entrevista
novembro de 2007 www.medicinahoje.com.br
Spiriva adia de 100 dias a ocorrência da primeira exacerbação O estudo MISTRAL, publicado em 2006, foi o primeiro estudo de duração de um ano, que observou o efeito do tiotrópio (Spiriva) sobre as principais complicações da DPOC, as exacerbações. Essas complicações devidas a infecções, tabagismo ou de causas desconhecidas, aumentam drasticamente a mortalidade e pioram a qualidade de vida dos pacientes. Spiriva adia as ocorrências de exacerbações, diminui o número de dias de crise, o uso de tratamentos farmacológicos e de serviços de saúde. Nas páginas seguintes, o Dr. Daniel Dusser comenta os principais resultados do estudo que ele conduziu na França.
Prof. Dr. Daniel Dusser, MD, PhD, Pneumologista, Chefe do departamento cardiopulmonar do Hospital Cochin, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Professor da Faculté de Médecine Cochin Port-Royal, Universidade de Paris V, Membro da American Thoracic Society e da European Respiratory Society. O Dr. Daniel Dusser foi o principal investigator do estudo Mistral, no qual participaram 177 centros na França e 1010 pacientes com DPOC.
MH Entrevista Spiriva • novembro de 2007
A DPOC é um dos maiores problemas de saúde pública, no mundo inteiro. No Brasil, a DPOC mata cada ano 34.000 pessoas e é responsável de 233.000 internações, com um custo global avaliado em R$ 490 milhões por ano. O principal responsável da DPOC é a poluição ambiental, e principalmente o tabagismo. As exacerbações são episódios clínicos de piora dos sintomas respiratórios. Os principais fatores de risco são as infecções, a poluição e os eventos cardiovasculares. As exacerbações representam um fator importante de mortalidade e de morbidade. O brometo de tiotrópio (Spiriva) é um broncodilatador anticolinérgico de efeito local, indicado para a manutenção da DPOC e das doenças associadas (bronquite crônica, enfisema), da dispnéia associada, e para a prevenção das exacerbações. Spiriva é utilizado em tratamento continuo, uma vez por dia, independentemente do tratamento dos episódios de exacerbações e do uso de outros tratamentos broncodilatadores de curta ou longa duração. Os principais benefícios de Spiriva são a diminuição da ocorrência e da duração dos episódios de exacerbações e o recurso aos serviços de saúde. A indicação de Spiriva melhora a qualidade de vida do paciente e diminui significativamente as despesas de saúde.
Estudo MISTRAL
Spiriva diminui as principais complicações da DPOC O estudo Mistral demonstrou a importância do tratamento por tiotrópio (Spiriva) para diminuir os fatores de risco de mortalidade, melhorar a qualidade de vida e diminuir os custos de tratamento em pacientes com DPOC.
O efeito do tiotrópio sobre exacerbações e fluxos aéreos em pacientes com DPOC The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD
D. Dusser, M-L. Bravo, P. Iacono, on behalf of the MISTRAL study group Eur Respir J 2006;27:547–555
Dr. Daniel Dusser
- Como explicar a um paciente o que é uma exacerbação? Este estudo randomizado, duplo-cego, com grupo paralelo de um ano comparou, o efeito do tiotrópio 18 µg uma vez ao dia (n = 500) e placebo (n = 550) sobre as exacerbações, o uso dos recursos de saúde e as limitações dos fluxos em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). O número médio ± DP de exacerbações durante o ano anterior foi 2,14 ± 1,40, a média semanal do volume do pico de fluxo expiratório (PFE) de manhã foi 259,6 ± 96,1 L.min-1, e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) foi 1,37 ± 0,45 L. O tiotrópio retardou significativamente a ocorrência da primeira exacerbação em 100 dias, reduziu em 17% a proporção de pacientes sofrendo mais de uma exacerbação, diminuiu em 35% o número de exacerbações e em 37% o número de dias de exacerbações vs. placebo. Tiotrópio diminuiu também o uso dos recursos de saúde vs. placebo, como mostrado pela redução significativa do uso de tratamentos respiratórios complementares, antibióticos e corticóides via oral, e o número de consultas. A média semanal de manhã do PFE melhorou significativamente com tiotrópio vs. placebo desde a primeira semana até o final do estudo. Ao final do estudo, tiotrópio melhorou significativamente a FEV1 pré-dose, a capacidade vital lenta, a capacidade vital forçada, e a capacidade inspiratória vs. placebo. Em conclusão, tiotrópio reduziu as exacerbações e o uso associado dos recursos de saúde, melhorou os fluxos aéreos durante tratamento de um ano em pacientes portadores de DPOC.
Dr. Daniel Dusser - Falamos de exa-
cerbações (ou de agudizações) quando o paciente apresenta um conjunto de sintomas associando um aumento da dispnéia, da tosse e secreções mais purulentas ou mais abundantes. O diagnóstico é essencialmente clínico. O paciente reconhece bem ele mesmo a chegada da crise, obrigando a aumentar a dosagem do tratamento broncodilatador, e, nas formas mais graves, necessitando consultar o médico o ir ao setor de emergência do hospital. Então é a conjunção de uma agravação dos sintomas clínicos (tosse, dispnéia, expectoração), além das variações habituais (geralmente superior ou igual a 48 horas), e a necessidade de uma intervenção terapêutica específica que define a exacerbação.
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Figura 1 - Estudo MISTRAL - Proporção de pacientes com uma ou mais de uma exacerbação.
Mistral, constatamos que esse prazo, muitas vezes, ultrapassa 2 meses. É considerável para a vida cotidiana dos pacientes e para a qualidade de vida. Se uma segunda exacerbação ocorre neste tempo, vários estudos já mostraram que a qualidade de vida pode ficar perturbada durante seis meses. Também, após uma exacerbação, observamos um aumento da obstrução brônquica e da distensão torácica que precisam em média de 3 semanas par voltar ao estado anterior, mas temos que saber que no prazo de 3 meses, 10% dos pacientes não retornam aos valores de base. - Qual a importância de se evitar uma exacerbação no paciente?
- Após uma exacerbação, quanto tempo o paciente necessita para voltar às suas atividades habituais? Dr. Daniel Dusser - As exacerbações têm efeitos muito prolongados do ponto de vista clínico, podendo persistir de 3 semanas até vários meses. A tosse e a dispnéia voltam a valores normais em um intervalo mínimo de 3 semanas, mas, no estudo
“A redução das exacerbações se torna um objetivo terapêutico essencial da DPOC.”
Figura 2 - Estudo MISTRAL - Redução do número de exacerbações/paciente/ano.
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Dr. Daniel Dusser - Além das consequências duráveis das exacerbações sobre os sintomas e a qualidade de vida, sabemos hoje que as exacerbações podem aumentar a velocidade de decréscimo do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1). Ainda mais, as exacerbações graves necessitando uma hospitalização influenciam diretamente o risco de mortalidade a 5 anos: ele passa de 30% a 50% após 1 ou 2 exacerbações graves e a 75% após 3 ou 4 exacerbações graves. Assim, em função das consequências duráveis das exacerbações sobre os sintomas e a qualidade de vida, e de sua influência deletéria sobre a história natural da doença e a mortalidade, a redução das exacerbações se torna um objetivo terapêutico essencial da DPOC.
Figura 3 - Estudo MISTRAL - Redução do número de dias de exacerbação/paciente/ano.
- No estudo Mistral, qual foi o resultado em relação ao tempo para a primeira exacerbação? Dr. Daniel Dusser - Nós estudamos as exacerbações, exprimindo-as de todas as maneiras possíveis: por número de exacerbações por paciente e por ano, por número de dias de crises, por percentagens de pacientes que apresentaram crises. O resultado é que o tratamento por tiotrópio, em relação ao placebo, retarda de 100 dias a ocorrência da primeira exacerbação, o que é um resultado extremamente positivo. - Como selecionaram os pacientes?
“O tratamento por tiotrópio, em relação ao placebo, retarda de 100 dias a ocorrência da primeira exacerbação, o que é um resultado extremamente positivo.”
- Como conscientizar o paciente de que ele deve utilizar corretamente a medicação para que se evitar a progressão da doença?
Dr. Daniel Dusser - O estudo Mis-
tral foi um estudo multicêntrico (177 centros na França), duplo cego, com grupo paralelo, comparando os efeitos do triotrópio e do placebo em 2 grupos semelhantes, nos quais participaram um total de 1010 pacientes. Todos os participantes, na maioria homens, tinham mais de 40 anos e portadores de DPOC, com VEF1 < 65%, todos antigos ou
Figura 4 - Estudo MISTRAL - Redução das internações.
Dr. Daniel Dusser - A interrupção do tabagismo é claramente é o mais difícil de se obter em alguns pacientes. Entretanto, isso é o objetivo principal e a única medida associada à diminuição da mortalidade, como já foi mostrado. Como em todas as doenças crônicas, a permanência do tratamento de base é essencial para se beneficiar da eficácia do tratamento. De modo geral, os pacientes são bastante aderentes ao tratamento broncodilatador em razão dos benefícios que eles constatam.
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Figura 5 - Estudo MISTRAL - Tratamentos por antibióticos/paciente/ano.
atuais tabagistas. Selecionamos pacientes que sofreram pelo menos um episódio de exacerbação durante o ano anterior ao estudo, mas nenhum nas seis semanas que precederam o estudo. No total, 60,7% dos pacientes tinham sofrido duas ou mais episódios de exacerbação e 16,9% dos pacientes foram hospitalizados. Os critérios de exclusão foram: antecedentes de asma, rinite alérgica ou atópica, infecção respiratória recente, uso regular diurno de oxigênio, uso de corticóides nas seis semanas anteriores ao estudo com dosagem superior a 10 mg de prednisona ou similar. Também, não incluímos os pacientes com outra patologia suscetível de agravar-se em razão da participação no estudo, ou que poderia influir nos resultados. - Qual foi a redução do número de exacerbações? E do número de dias com exacerbação? Dr. Daniel Dusser - O tratamento com tiotrópio reduziu em 17% o número de pacientes com episódios de exacerbação, diminuiu em 35% o número de exacerbações, e em 37% o número de dias de exacerbações
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em comparação com o grupo controle. Temos de insistir no fato que nosso estudo foi o primeiro realizado sobre um período de um ano. Também nosso estudo é o primeiro que usou uma definição bem clara das exacerbações, com separação bem definida entre as formas leves, moderadas e graves. Evidentemente, estávamos mais interessados nos resultados referentes às exacerbações moderadas a graves. Isso é importante, porque se o tiotrópio tinha sido útil somente para proteger o paciente contra exacerbações leves, ele não apresentaria muito interesse. Ao contrário, se ele permite de prevenir eficazmente os episódios de exacerbações moderadas a graves, os que custam mais caro e são responsáveis por risco vital ao paciente,
monitorizados nos pacientes hospitalizados com exacerbação grave ou em função da prescrição do médico investigador. A exacerbação moderada foi definida com pelo menos 3 sintomas clínicos, excluindo a exacerbação grave. A exacerbação leve foi definida pela presença de um ou dois sintomas clínicos. Para poder comparar nossos resultados com os de estudos anteriores, analisamos também nossos dados usando uma classificação mais geral baseada na utilização dos recursos de saúde e dos tratamentos. Assim, a exacerbação grave é definida como a que necessita uma hospitalização; a exacerbação moderada a que necessita um tratamento a base de corticóides e antibióticos; e os outros eventos são classificados com exacerbação leve. Quaisquer que sejam as defini-
“O tiotrópio é eficaz para prevenir todas as exacerbações, mas principalmente as exacerbações moderadas a graves.” então, sim, nesse caso ele apresenta um grande interesse. E efetivamente foi mostrado em nosso estudo, que demonstrou que o tiotrópio é eficaz para prevenir todas as exacerbações, mas principalmente as exacerbações moderadas a graves. A exacerbação grave foi definida como um episódio necessitando uma hospitalização ou com um ou vários dos critérios seguintes: variação de FEV1 e/ou PFE superior a 30% a partir da linha de base durante mais de 2 dias consecutivos; variação da PaO2 superior a 100 mmHg (≥ 1,33 kPa) e inferior a 60 mmHg (≤ 7,98 kPa); aumento da PaCO2 entre 5 mmHg (≥ 0,66 kPa) e 45 mmHg (5,98 kPa). FEV1, PFE e gazes arteriais foram
Figura 6 - Estudo MISTRAL - Tratamentos por corticóides por via oral/paciente/ano.
Figura 7 - Estudo MISTRAL - Consultas ao médico não programadas/paciente/ano.
significativa. Ao contrário, o Veterans Study de 6 meses realizado com pacientes mais idosos, portadores de DPOC mais severas e tratados por tiotrópio, tinha mostrado uma diminuição significativa do número de hospitalizações. O custo das exacerbações é geralmente muito elevado, e o fato de reduzir em 35% a duração dos episódios diminui substancialmente os custos. - Qual a importância da medição do VEF1 no paciente com DPOC?
Dr. Daniel Dusser - O VEF1 é um critério importante, porque permite classificar a severidade das DPOC, mas não “O custo das exacerbações é é suficiente. O geralmente muito elevado, e VEF1 não é suficientemente ligao fato de reduzir em 35% a do ao prognóstiduração dos episódios diminui co e à sobrevida substancialmente os custos.” dos pacientes. É então um critério importante, mas não sufições utilizadas, os resultados foram ciente para avaliar uma DPOC. semelhantes no que se refere à redução das exacerbações, principalmen- Frente aos resultados obtidos no estudo, quando o tiotrópio deve ser te as moderadas e graves. indicado ao paciente com DPOC?
- Qual o impacto das exacerbações no custo do tratamento de um paciente com DPOC? Como o uso de tiotrópio pode influir neste custo? Dr. Daniel Dusser - O estudo exato
dos custos é muito difícil, O que podemos dizer é que o tratamento com tiotrópio diminui significativamente o número de consultas médicas, o consumo de medicamentos para o tratamento dos episódios de exacerbações como antibióticos e corticóides. Foi observada no decorrer do estudo uma diminuição do número de hospitalizações, mas que não foi
Dr. Daniel Dusser - Devemos administrá-lo a partir do estádio GOLD-2, quer dizer quando o VEF1 passa abaixo da barra dos 80%, em pacientes sintomáticos. O estudo Mistral mostrou que o tiotrópio utilizado na prevenção das exacerbações funciona bem tanto nas formas moderadas como nas formas graves, quando o VEF1 está a mais ou menos 50% dos valores de base. É importante porque, quando comparamos a eficácia de tiotrópio com a das associações de broncodilatadores de longa duração e corticóides, esses
últimos são eficazes na prevenção das exacerbações somente na formas graves de DPOC, enquanto o tiotrópio é ativo mais precocemente, nas formas moderadas. - Alguns médicos esperam para utilizar o tiotróprio em estádios mais avançados da doença, qual é a sua opinião sobre isso? Dr. Daniel Dusser - A indicação é bem clara. Existe um benefício na administração do tiotrópio a partir do estádio GOLD-2, isto é, segundo as recomendações do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, o estádio que caracteriza a DPOC moderada, definida pela relação VEF1/CVF < 70% e VEF1 entre 50% e 80% do valor de base. - O efeito do tratamento diminui com a administração em longo prazo ? Dr. Daniel Dusser - Não, e isso é um das vantagens do tiotrópio. O seu efeito sobre a broncodilatação se mantém no decorrer do tempo, qualquer seja a duração da sua utilização, o que não é o caso dos β2-agonistas de longa duração cuja eficácia parece se reduzir com o tempo, segundo alguns estudos.
Figura 8 - Estudo MISTRAL - Ligações telefônicas com médico/pacientes/ano.
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Figura 9 - Tratamento e estádios da DPOC.
BULA RESUMIDA: SPIRIVA® (brometo de tiotrópio). USO ADULTO. FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES: Cápsula contendo pó para inalação: embalagem com 30 cápsulas. Cápsula contendo pó para inalação: embalagem com 10 e 30 cápsulas acompanhada de HANDIHALER®. COMPOSIÇÃO: Cada cápsula para inalação contém: Tiotrópio 18 mcg (Correspondente a 22,5 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado). INDICAÇÕES: Tratamento de manutenção de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema, da dispnéia associada e para a prevenção de exacerbações. CONTRA-INDICAÇÕES: Pacientes com história de hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados, p.ex. ipratrópio ou oxitrópio, ou a qualquer componente que faça parte da sua formulação. PRECAUÇÕES: SPIRIVA® é um broncodilatador de manutenção de dose única diária e não deve ser utilizado para o tratamento de resgate em episódios agudos de broncoespasmo. Após a administração de SPIRIVA® em pó para inalação podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediatas. Assim como outros fármacos anticolinérgicos, SPIRIVA® deve ser utilizado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática ou obstrução do colo vesical. Medicamentos inalatórios podem provocar o aparecimento de broncoespasmo paradoxal. Assim como outros fármacos excretados predominantemente por via renal, a administração de SPIRIVA® deve ser monitorada cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal (depuração de creatinina ≤ 50 ml/min). Os pacientes devem ser instruídos quanto à correta administração das cápsulas de SPIRIVA®. Eles devem ser alertados no sentido de evitar o contato do fármaco com os olhos. Dor ou desconforto nos olhos, visão embaçada, visão de halos ou imagens coloridas em associação com olhos avermelhados decorrentes de congestão conjuntiva e edema de córnea podem ser sinais de glaucoma de ângulo fechado. Desenvolvendo-se qualquer desses sintomas, os pacientes devem procurar um especialista imediatamente. Soluções mióticas não são consideradas um tratamento efetivo. SPIRIVA® não deve ser utilizado mais do que uma vez ao dia. As cápsulas de SPIRIVA® devem ser usadas somente com o HANDIHALER® que acompanha o produto. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não há estudos para se recomendar o uso concomitante de tiotrópio com outros medicamentos anticolinérgicos. Embora não se tenham realizado estudos para avaliar eventuais interações medicamentosas, o tiotrópio em pó para inalação tem sido utilizado concomitantemente com outros fármacos sem terem sido observadas manifestações de reações adversas associadas ao fármaco. Incluem-se broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteróides orais e
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inalatórios, comumente utilizados no tratamento de DPOC. REAÇÕES ADVERSAS: Os efeitos indesejáveis relacionados abaixo foram atribuídos à administração de SPIRIVA® baseandose em fatos razoáveis que sugerem uma relação causal. As freqüências indicadas abaixo relatam incidências independentes da avaliação de causalidade em qualquer caso individual. A informação é baseada em um conjunto de dados de estudos clínicos controlados com períodos de tratamento de 4 semanas a 1 ano. Esses estudos envolveram 2706 pacientes em estudos controlados por placebo e 3696 pacientes em estudos controlados por placebo e por substância ativa, os quais foram tratados com SPIRIVA. Distúrbios gastrintestinais - ≥ 1% e < 10%: secura da boca, em geral leve e freqüentemente resolvida com a continuidade do tratamento. ≥ 0,1% e < 1%: constipação. Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais - ≥ 1% e < 10%: tosse, irritação da garganta e outras irritações locais (similar a outras terapias inalatórias). ≥ 0,1% e < 1%: rouquidão, sangramento nasal. Distúrbios cardíacos - ≥ 0,1 % e < 1%: taquicardia. ≥ 0,01 % e < 0,1 %: taquicardia supraventricular, fibrilação atrial*, palpitações*. Distúrbios renais e urinários - ≥ 0,1% e < 1%: dificuldade de urinar e retenção urinária (normalmente em homens com fatores de predisposição). Distúrbios do Sistema Nervoso - Vertigem*. Alterações do tecido subcutâneo e da pele e distúrbios do sistema imune - ≥ 0,01% e < 0,1%: erupção cutânea*, urticária, prurido, angioedema e outras reações de hipersensibilidade*. A maioria das reações adversas mencionadas acima pode ser atribuída às propriedades anticolinérgicas de SPIRIVA®. Podem ocorrer outros efeitos anticolinérgicos como visão embaçada e glaucoma agudo*. Assim como ocorre com outras terapias inalatórias, pode ocorrer broncoespasmo paradoxal. *Nenhum risco adicional vs. placebo conforme observação do conjunto dos dados clínicos experimentais. POSOLOGIA: A dosagem recomendada é a inalação do conteúdo de uma cápsula de SPIRIVA® uma vez ao dia, com o auxílio do HANDIHALER®, sempre no mesmo horário. As cápsulas de SPIRIVA® não devem ser deglutidas. Pacientes idosos podem utilizar SPIRIVA® nas doses recomendadas. Pacientes com função renal comprometida podem utilizar SPIRIVA® nas doses recomendadas. Entretanto, assim como com outros fármacos excretados predominantemente por via renal, o uso de SPIRIVA® deve ser monitorado cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal. Pacientes com função hepática comprometida podem utilizar SPIRIVA® nas doses recomendadas. A segurança e a eficácia de tiotrópio, pó para inalação, não foram estabelecidas em pacientes pediátricos e, portanto, SPIRIVA® não deve ser utilizado em crianças. Observação: as cápsulas de SPIRIVA® não devem ser expostas (nem no blíster e nem no HANDIHALER®) a temperaturas superiores a 25°C, isto é, elas não devem ser expostas à luz do sol e ao calor. As cápsulas de SPIRIVA® contêm somente uma pequena quantidade de pó, e desse modo, as cápsulas são apenas parcialmente preenchidas. As cápsulas de SPIRIVA® devem ser usadas dentro de 9 dias após a abertura do blíster.
SUPERDOSAGEM: Altas doses de SPIRIVA® podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. Entretanto, não ocorreram reações adversas anticolinérgicas sistêmicas após inalação de dose única de até 282 mcg de tiotrópio por voluntários sadios. Observou-se conjuntivite bilateral em associação com secura da boca, após repetidas inalações de doses únicas diárias de 141 mcg de tiotrópio, em voluntários sadios, que foram resolvidas durante o tratamento. A única reação adversa atribuída ao tiotrópio, em estudos com múltiplas doses em pacientes com DPOC recebendo uma dose diária máxima de 36 mcg de tiotrópio durante quatro semanas, foi secura da boca. A ocorrência de intoxicação aguda, devido à ingestão oral de cápsulas de tiotrópio é improvável, devido à baixa biodisponibilidade oral. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado. Resp. Técn.: Farm. Laura M. S. Ramos, CRF-SP nº 6.870. SPIRIVA® cápsulas: MS-1.0367.0137. Fabricado por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein, Alemanha. HANDIHALER®: MS-10036780001. Fabricado por: RPC Formatec Mellrichstadt – Alemanha. Importado e distribuído por: Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Rod. Regis Bittencourt (BR116), km 286 - Itapecerica da Serra – SP. CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10. (ref.: BPI 0251-02 20040420). VERSÃO: SPIRI-R-050826-1. Informe seu paciente: ao persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. SPIRIVA® (brometo de tiotrópio) é um produto de pesquisa Boehringer Ingelheim e é comercializado em parceria com a Pfizer. SAC – Serviço de Atendimento ao cliente - 0800 701 66 33 – Caixa Postal 60542 – CEP 05804-970 – São Paulo/SP. Referências bibliográficas: 1. Powrie D.J. et al: Effect of tiotropium on sputim and serum inflammatory markers and exacerbations on COPD. Eur Respir J 2007;30: 4728; 2. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217224. 3. Dusser D, Bravo M-L and Iacono P, on behalf of the MISTRAL study group. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur Respir J. 2006;27:547-555. 4. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJ, Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127(3):809-817. 5. Vincken W, Noord JA van, Greefhorst APM, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-216.
Realização Medicina Hoje Tel.: 11 3816-6192.
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