Estudo Comentado - Journal of Clinical Oncology - Roberto Abramoff

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ARTIGO COMENTADO

2002 20 5:13751382

Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide R. Stupp, P-Y Dietrich, S O Kraljevic, A Pica, I Maillard, P Maeder, R Meuli, R Janzer, G Pizzolato, R O Mirimanoff, S Leyraz Journal of Clinical Oncology; 2002 vol 20 (5): 1375-1382

ABSTRACT PURPOSE: Temozolomide is a novel oral alkylating agent with demonstrated efficacy as secondline therapy for patients with recurrent anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme (GBM).

This phase II study was performed to determine the safety, tolerability, and efficacy of concomitant radiation plus temozolomide therapy followed by adjuvant temozolomide therapy in patients with newly diagnosed GBM. PATIENTS AND METHODS: Sixty-four patients were enrolled onto this open-label, phase II trial.

Temozolomide (75 mg/m²/d x 7 d/wk for 6 weeks) was administered orally concomitant with fractionated radiotherapy (60 Gy total dose: 2 Gy x 5 d/ wk for 6 weeks) followed by temozolomide monotherapy (200 mg/m²/d x 5 days, every 28 days for six cycles). The primary end points were safety and tolerability, and the secondary end point was overall survival.

RESULTS: Concomitant radiation plus temozolomide therapy was safe and well tolerated. Nonhematologic toxicities were rare and mild to moderate in severity. During the concomitant treatment phase, grade 3 or 4 neutropenia, thrombocytopenia, or both were observed in 6% of patients, including two severe infections with Pneumocystis carinii. During adjuvant temozolomide, 2% and 6% of cycles were associated with grade 3 and 4 neutropenia or thrombocytopenia, respectively. Median survival was 16 months, and the 1- and 2-year survival rates were 58% and 31%, respectively. Patients younger than 50 years old and patients who underwent debulking surgery had the best survival outcome.

CONCLUSION: Continuous daily temozolomide and concomitant radiation is safe. This regimen of concomitant chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy may prolong the survival of patients with glioblastoma. Further investigation is warranted, and a randomized trial is ongoing.

MG&A Comunicação Segmentada Ltda.

Diretor Responsável: Maurício C. Galvão Anderson MSc.; Revisão: Equipe MG&A; E-mail: mg_a.com@uol.com.br Esta publicação é fornecida como um serviço da Schering-Plough aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experiência e as opiniões do autor. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a Circular aos Médicos (bula) emitida pelo fabricante.

JOURNAL

OF C LINICAL O NCOLOGY / ARTIGO COMENTADO

COMENTÁRIOS Dr. Roberto Abramoff Oncologista Clínico do Centro Paulista de Oncologia, do Hospital São Luís Morumbi e da UNIFESP (Universidade Federal de São Paulo)

T

umores primários cerebrais compreendem somente 2% de todas as neoplasias do adulto e mais de 60% são gliomas malignos . O glioblastoma multiforme (WHO grau 4), é a forma mais comum e mais agressiva e pode desenvolver “de novo” ou menos freqüentemente progride através dos anos por transformação maligna de tumores de baixo grau.

Patogênicamente, a amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), a deleção do locus do gene INK 4a, a deleção de homólogo tensin e a fosfatase do cromossomo 10 (PTEN) são as mutações mais comuns encontradas no glioblastoma primário. Já a mutação do p53 e hiperexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) são indicativos de glioblastoma secundário. De qualquer modo, o glioblastoma primário ou secundário não podem ser distinguidos histopatologicamente e ambos tem uma apresentação clínica similar. A sobrevida média dos pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) é aproximadamente de 10 a 12 meses, ocorrendo numa média de idade de 54 anos e menos de 10% dos casos ocorrem em crianças. Em relação ao sexo 1,5 homem / 1,0 mulher e é duas vezes mais comum em afroamericanos.

Inicia-se freqüentemente no lobo temporal (32%) e frontal (31%). Os fatores prognósticos que influenciam na sobrevida inclui idade do diagnóstico, performance status (KPS) e extensão da ressecção.

As opções terapêuticas para pacientes com glioblastoma multiforme se baseiam ainda

em ressecção cirúrgica ou biópsia, seguida de radioterapia.

Os gliomas malignos recorrem virtualmente em todos os pacientes, principalmente naqueles com margem de ressecção menor que 2 cm. Nos pacientes com maior sobrevida observa-se um acometimento difuso de todo o parênquima cerebral sugerindo tratar-se não somente de uma doença local.

O papel da quimioterapia adjuvante para GBM está ainda em processo de estabelecimento, exceto no grupo de melhor prognóstico e principalmente nos portadores de astrocitoma anaplásico (jovens com doença residual mínima e bom KPS). Alguns estudos recentes tem focado na estratégia de radiação, particularmente com alteração de dose ou fracionamento e novos agentes quimioterápicos. Quimioterapia adjuvante melhora a taxa de sobrevida em 2 anos mas a sobrevida média permanece inalterada, exceção ao Astrocitoma Anaplásico onde houve claro aumento de sobrevida.

Temozolomida é um agente alquilante derivado da Imidazotetrazina que em ph fisiológico sofre conversão espontânea em MTIC (metabólito ativo) e após alquilação de DNA em múltiplos locais preferencialmente o O6–alquilguanina e produção de metabólito final AIC excretado pelos rins. É administrado via oral com 100% de biodisponibilidade.

Acumula em todos os tecidos do corpo, cruza a barreira hematoencefálica e age em concentrações efetivas no SNC. Apresenta um perfil de toxicidade baixo sendo a mielossupressão e particularmente a trombocitopenia os fatores limitantes.

JOURNAL

OF C LINICAL O NCOLOGY / ARTIGO COMENTADO

Estudos pré-clínicos indicaram sinais de sinergia com uso concomitante de temozolomida e radioterapia em pacientes com glioma de alto grau. Vários estudos clínicos estão sendo realizados para identificar o papel do Temodal no tratamento adjuvante associado com o tratamento radioterápico (considerado até então tratamento padrão), com resultados promissores semelhantes ao avaliados neste artigo.

Foram tratados 64 pacientes com GBM, com doses diárias de Temodal 75mg/m²/dia (incluindo os finais de semana) concomitante a radioterapia fracionada (30 x 2 Gy de segunda a sexta-feira) e após 4 semanas de intervalo iniciaram-se 6 ciclos de Temodal 200 mg/m² por 5 dias a cada 4 semanas.

O estudo demonstrou tratar-se de um esquema bem tolerado, com neutropenia e trombocitopenia graus 3 e 4 ocorrendo em somente 6% dos pacientes, na fase concomitante à radioterapia para ambos os eventos. Dois pacientes nesta fase de radioterapia concomitante, e, recebendo também corticoterapia, desenvolveram infecção oportunista pelo Pneumocystis Carinii, na presença de neutropenia e linfocitopenia. Após introdução de profilaxia com inalações de pentamidina nenhuma nova infecção oportunista foi observada.

Quanto à linfocitopenia os mesmos autores refletem que a freqüência do evento em tratamentos com temozolomida pode ser em parte pela também freqüente co-administração de corticosteróides.

Stupp e colaboradores num seguimento de 3 anos, 10 pacientes ainda permaneciam vivos (15,6%), com uma sobrevida mediana de 15,8 meses (de 10,4 a 18,3 meses) que quando comparados com a média histórica de 10 meses (de 9 a 12 meses) demonstram um real benefício em sobrevida e ainda a sobrevida

em 2 anos de 28% sendo o dobro dos controles históricos.

Quando estratificamos por subgrupos, os pacientes com idade inferior a 50 anos e submetidos a ressecções ótimas foram os que mais se beneficiaram do tratamento proposto.

Com base neste estudo, o European Organization for Research and Treatment of Cancer –EORTC– em colaboração com o National Cancer Institute of Canada –NCIC– realizou um estudo de fase III comparando radioterapia adjuvante padrão com químio-radioterapia com o mesmo esquema empregado neste estudo, com resultados previstos para publicação no decorrer desse ano.

Concluímos que o esquema proposto neste estudo, Temodal concomitante à radioterapia e Temodal como monoterapia adjuvante, é seguro com um perfil de toxicidade baixo e com resultados animadores quando comparados aos controles históricos. Esperamos os resultados dos estudos de fase III para podermos estabelecer um novo tratamento padrão para os pacientes portadores de tão grave patologia.

BIBLIOGRAFIA 1. De Angelis LM : Medical progress: Brain Tumors. NEJM 344:114-123, 2001.

2. Chinot O Jr, Honoré S, et cols.: Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standart radiotherapy and chemotherapy.JCO.19:2449-2455, 2001.

3. Stupp R, Hegi M, recent developments in the management of malignant glioma. Educational Book: ASCO. 779788,2003.