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12th World Congress on Pain 19 de agosto de 2008 Glasgow, Escócia Prof. Dr. Gordon Irving
Mecanismos da dor e novas abordagens terapêuticas No sistema nervoso periférico e no corno dorsal da medula espinhal podem existir múltiplos mecanismos celulares, incluído nas células gliais, que são alterados e contribuem para a manifestação da dor. Diretor médico do Swedish Pain and Headache Center, Professor associado da University of Washington School of Medicine.
De acordo com as estimativas do CDC (Centers for Disease Control and Prevention), 1 em cada 3 crianças nascidas nos Estados Unidos no ano 2000 vai desenvolver diabetes tipo 2. Atualmente, mais de 18 milhões de adultos têm a doença no país, dos quais pelo menos 5,2 milhões não estão diagnosticados e, conseqüentemente, não têm ciência do elevado risco que apresentam de complicações. O diabetes não só é a 5ª principal causa de morte entre as mulheres e a 6ª entre os homens como também está entre as 10 principais razões que levam um paciente a procurar um médico. Sobram números para comprovar a necessidade premente de que medidas sejam tomadas para prevenir, identificar e tratar os fatores de risco, realizar MH Report • outubro de 2008
Figura 1 – Objetivos potenciais na transmissão periférica da dor.
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triagens adequadas e oferecer um tratamento agressivo da doença. Sob tal perspectiva, a neuropatia periférica diabética (NPD) vem ganhando cada vez mais destaque. O impacto da NPD nos mais variados aspectos da vida do paciente é considerável. Estudo de Tölle et al. [1] analisou 140 pacientes em seis países europeus e identificou interferência (efeitos negativos) na funcionalidade, apesar de 91% estarem recebendo medicação adequada. Além disso, quanto mais intensa a dor, maiores eram os escores de interferência, o prejuízo no emprego, o número de visitas ao médico e piores as avaliações do estado de saúde. Mudanças no estilo de vida são definitivamente uma das medidas mais eficazes para a redução do risco do paciente, algo entre 45% e 58%, de acordo com a literatura médica. Por outro lado, a terapêutica está entre as mais difíceis de serem implantadas. Esta certeza, contudo, não pode fazer com que o médico simplesmente abdique de tentar. Para o especialista, uma abordagem que pode dar certo é conversar com o paciente sobre os riscos de um determinado hábito – fumar, por exemplo – e fazer com que ele próprio progressivamente defina pequenas metas – reduzir o número de cigarros – de maneira a incluí-las na implementação do tratamento e contornar uma possível rejeição imediata relacionada a uma meta rígida – como parar completamente de fumar de uma só vez.
alterações funcionais no sistema nervoso central ou periférico”, afirmou. Além disso, tanto no nociceptor periférico ou como no corno dorsal da medula espinhal podem existir múltiplos mecanismos celulares que são alterados e contribuem para a manifestação da dor, isto é, receptores mu opióides e as subunidades ����������������������� α���������������������� 2-�������������������� δ������������������� dos canais de cálcio no corno dorsal. Medula espinhal
Os neurônios no corno dorsal da medula espinhal colhem informação transmitida a eles tanto pelos nociceptores periféricos (ascendentes) quanto por diversas regiões cerebrais (descendentes). Conseqüentemente, essa área é crucial para a modulação dos sinais da dor. O processamento neural da dor envolve o sistema nervoso periférico, a medula espinhal e o cérebro. Nesse contexto, “o corno dorsal da medula espinhal surge como um potencial alvo das terapias farmacológicas na medida em que se trata de uma área onde o estímulo nociceptivo pode ser modificado por um estímulo descendente a partir do cérebro, células gliais e interneurônios”, disse. Há diversos tipos de neurônios que fazem sinapses com neurônios da região, entre eles: nociceptores, aferentes descendentes do cérebro, interneurô-
nios gabaérgicos, e também as células gliais. Cabe acrescentar que a atividade de uns pode afetar os efeitos de outros. Irving afirmou que alguns estudos têm sugerido que as fibras A��������������� β�������������� inibem a descarga dos neurônios do corno dorsal em lâmina V pela ativação dos interneurônios inibitórios em lâmina II. De modo inverso, os neurônios nociceptivos (C, A��������������������������� δ�������������������������� ) parecem inibir os neurônios inibitórios. “Evidências recentes sugerem que as células microgliais da espinha participam ativamente em resposta à dor. A visão tradicional das células gliais postula que elas seriam principalmente células de sustentação para os neurônios e quiescentes durante uma resposta neuronal. Entretanto, as células gliais têm receptores que são capazes de responder à atividade neuronal”, pontuou. Somado a isso, as células gliais têm diversos mediadores moleculares que são neuroativos (citocinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento). Diversas horas após a lesão do nervo, marcadores como CD11b, TLR4 e CD14 podem ser liberados da microglia. Os receptores microgliais também são superexpressados após a lesão do nervo (e.g., receptor da quimiocina CX3CR1, receptor de ATP P2X4). O bloqueio ou a supressão destes receptores, por sua vez, parece diminuir a dor neuropática. De modo similar, a injeção intratecal de micro-
Figura 2 – Objetivos potenciais na medula espinhal.
Neuroplasticidade na periferia
Gordon Irving destacou que as mudanças nos nociceptores periféricos podem contribuir para a transmissão de sinal no sistema nervoso central. Há múltiplos mecanismos na periferia que delimitam a sensibilização e a hiperexcitabilidade do nociceptor e, possivelmente, contribuem para a dor neuropática, em particular, a periférica diabética. “O tratamento da dor neuropática é, freqüentemente, complicado, visto que os mesmos sintomas, como a dor espontânea, podem ser causados por 2
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glia ativada por ATP induz a alodinia mecânica (resposta nociceptiva a uma estimulação normalmente inócua). Estes dados sugerem, de acordo com o palestrante, que as microglias estão envolvidas na mediação da hipersensibilidade à dor. Modulação da transmissão
É preciso levar em conta na compreensão e no tratamento da dor a questão da modulação da transmissão da dor, mais especificamente, o envolvimento da serotonina (5-HT) e da noradrenalina (NA) no processamento da dor, em particular no caminho descendente inibidor da dor. Ambas as substâncias são parte do sistema analgésico endógeno do corpo, que inibe a transmissão dos sinais de dor ascendentes da periferia, e estão envolvidas na dor modulada diretamente em nível do corno dorsal na medula espinhal. Especificamente a 5-HT tanto inibe quanto facilita a percepção da dor. Por um lado, a substância inibe a dor via o braço inibitório descendente do caminho modulatório descendente, por outro, ela facilita a percepção da dor via o braço facilitador descendente do caminho modulatório descendente. Já a NA inibe a percepção da dor via o braço inibitório descendente do caminho modulatório descendente, mas não parece estar envolvida no aspecto facilitador da percepção da dor no caminho modulatório descencente. Os caminhos inibitórios descendentes recebem contribuições de múltiplas regiões do cérebro, incluindo a matéria cinzenta pariaquedutal (PAG), a medula rostro-ventral (RVM) e o pontine tegmentum dorsolateral (DLPT). Neste caso, podem existir também contribuições do córtex pré-frontal e do sistema límbico, e estes caminhos podem ser responsáveis pela liberação de opióides endógenos, 5-HT e NA. Neurotransmissores-chave
Gordon Irving destacou, ainda, alguns dos principais mecanismos enMH Report • outubro de 2008
Transmissão da dor periférica Diversos neuroquímicos podem ser liberados após a lesão do tecido, muitos dos quais aumentam a sensibilidade do nociceptor sem ativá-lo diretamente – em outras palavras, pela redução do limiar de ativação. Gordon Irving citou como exemplos a bradicinina e a expressão de seu receptor, B1, juntamente com a prostanglandina E2 e seu receptor. Nesse contexto, cabe ressaltar que os prostanóides são componentes-chave da resposta inflamatória e são sintetizados a partir do ácido araquidônico (AA) via cicloxigenase (COX-2), que, por sua vez é ativada pelo fator de necrose tumoral e pela interleucina 1β. Uma vez tendo ocorrido uma lesão, o dano pode provocar a expressão dos canais de Na+ nas fibras C e a liberação de substâncias como o fator de crescimento do nervo (NGF), o ácido araquidônico (AA), a bradicinina (BK), as prostaglandinas (PGE2) e as citocinas (interleucinas), o que acaba por provocar adaptações no nociceptor periférico que servem para aumentar a excitabilidade do nociceptor. A liberação e as ações subseqüentes destes neuroquímicos podem resultar em sensibilização periférica, que é um estado de hiperexcitabilidade do nociceptor, e cuja conseqüência é o aumento da sensibilidade à dor no local da lesão ou inflamação Outro mecanismo que poderia resultar em hiperexcitabilidade é a superexpressão de canais de sódio após uma lesão; alternativamente, um mecanismo indireto levando à hiperexcitabilidade é a liberação do fator de crescimento do nervo (NGF) proveniente das fibras C lesionadas. Já as citocinas podem ser liberadas pelas células antiinflamatórias ativadas (macrófagos) localizadas nas fibras nervosas. Assim como as quimiocinas, elas podem agir nos neurônios e células gliais de suporte para alterar as propriedades delas ou os padrões de expressão do gene. Por fim, as proteinas kinases possuem diversas ações. No nociceptor, considera-se que elas fosforilam os canais de sódios para torná-los mais excitáveis e/ou reduzir o limiar de ativação deles.
volvidos na transmissão central. A dor mediada por não nociceptores é causada por estímulos sensoriais que, geralmente, produzem uma sensação suave e revelam uma mudança no funcionamento dos neurônios centrais. Além disso, a sensibilização central imediata é um aumento dependente de atividade na eficácia sináptica devido à fosforilação e ao tráfico de canais iônicos para a membrana e, eventualmente, a resposta aos normalmente estímulos subliminares é elevada. A sensibilização central na medula espinhal pode ser mediada por neurotransmissores, neuropeptídeos, tipos de receptores e mecanismos sinalizadores intracelulares. As endomorfinas 1 e 2 são dois peptídeos opióides en-
dógenos com afinidade e seletividade para o receptor mu opióide. Essas endomorfinas afetam a percepção da dor assim como os processos autonômicos e cognitivos. Já os receptores de glutamato, especificamente os receptores de NMDA, desempenham um papel importante na plasticidade sináptica e estão implicados na facilitação do sistema nervoso central no processamento da dor. Referência 1. Tölle T, Xu X, Sadovsky AB. Painful diabetic neuropathy: a cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns. J Diabetes Complications 2006;20:26-33. 3
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