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Harpagophytum procumbens no tratamento da Osteoartrose Profa. Dra. Sigrun Chrubasik

Profa. Dra. Sigrun Chrubasik • Especialista em medicina interna e farmacologia clínica • Professora visitante da Universidade de Hadassah em Jerusalém, Israel • Professora honorária da Universidade de Sydney • Coordenadora da Unidade de Fitoterapia na Universidade de Freiburg, Alemanha • Possui mais de 70 artigos publicados e foi Chefe por 5 anos consecutivos da International Association for the Study of Pain Special Interest Group on Rheumatic Pain

Harpagophytum procumbens no tratamento da Osteoartrose Harpagophytum procumbens é uma planta tradicional da farmacopéia, usada na África para tratar várias doenças, principalmente as dores músculo-esqueléticas. A Dra. Sigrun Chrubasik, da Universidade de Friburgo, Alemanha, iniciou nos anos 1990 uma pesquisa de longo prazo, primeiro para determinar as dosagens dos principais componentes da planta, e segundo, para avaliar em estudos duplo-cegos controlados por placebo ou por medicamentos antiinflamatórios sintéticos, a eficácia e a segurança dos medicamentos à base de Harpagophytum procumbens.

Nesta entrevista ela faz o balanço dos estudos realizados e destaca as principais vantagens desta planta, que é eficaz no tratamento dos dores decorrentes da Osteoartrose do joelho, do quadril, da coluna e das dores lombares não especificas, e que apresenta efeitos adversos mínimos, ao contrário das AINEs sintéticos.

Os medicamentos com harpagosídeo, um dos mais notáveis componentes desta planta, são hoje uma opção segura e eficaz no tratamento das dores decorrentes da Osteoartrose.

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MH Entrevista Apsen • março de 2009

Harpagophytum procumbens, opção eficaz e segura no tratamento da Osteoartrose A diminuição dos efeitos adversos é um das vantagens dos medicamentos derivados desta planta, que podem ser utilizados em tratamentos de longa duração.

- Como surgiu seu interesse em pesquisar Harpagophytum procumbens na Osteoartrose? Há quanto tempo iniciou a sua pesquisa?

Dra. Sigrun Chrubasik - Iniciei minha pesquisa em 1994 pela análise das medicações com Harpagophytum procumbens disponíveis no mercado farmacêutico alemão. Existiam na época 36 formulações com dosagem muito variável do produto. Usei a formulação com a dose mais elevada para realizar o primeiro estudo clínico que foi publicado em 1996 na revista Phytomedicine.

- Uma vez que o mecanismo de ação do Harpagophytum procumbens é abrangente – inibições da COX-2, 5-LOX, síntese de óxido nítrico, inibição do TNFα e das metaloproteinases, entre outros, quais seriam os benefícios terapêuticos no tratamento da Osteoartrose?

Dra. Sigrun Chrubasik - O efeito do produto é certamente o resultado de vários mecanismos de ação. Muitos estudos in vitro, desde 2000, mostraram que as formulações com Harpagophytum procumbens interagem com a cascata inflamatória, incluído as citocinas. Foi observada também in vitro uma diminuição significativa das metaloproteinases da matriz em condrocítos isolados e uma inibição da elastase, dependente da dose [1-5].

- Em sua experiência clínica, pode afirmar que em termos de eficácia, o Harpagophytum procumbens é tão eficaz quanto os AINEs sintéticos?

Dra. Sigrun Chrubasik - Sim, absolutamente. Realizei um estudo que foi publicado em 2003 [6], comparando um extrato hídrico de Harpagophytum procumbens com um inibidor da COX-2 (rofecoxibe). Neste estudo piloto randomizado e duplo cego, 2 grupos de 44 pacientes com lombalgia crônica receberam 60 mg/dia de harpagosídeo durante 6 semanas, ou 12,5 mg/dia de rofecoxibe, que era apresentado na época como um antiinflamatório não esteróide com menos efeitos adversos do que os AINEs clássicos. Todos os

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pacientes podiam usar um tratamento complementar de tramadol no caso de insuficiência de efeito do Harpagophytum procumbens como do AINE. Os resultados deste ensaio piloto demonstraram que o Harpagophytum procumbens não é inferior a um potente antiinflamatório sintético como refocoxibe, em termos de eficácia.

Outro estudo publicado em 2000, por Chantre et al. [7] também na revista Phytomedicine, mostrou a não inferioridade de Harpagophytum procumbens quando comparado com a diacereína. Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, comparou um medicamento à base de Harpagophytum procumbens com diacereína 100 mg/dia, durante 4 meses, no tratamento de 122 pacientes com Osteoartrose do joelho e do quadril. A dor espontânea melhorou significativamente nos 2 grupos, sem diferença de eficácia entre os dois tratamentos, segundo a escala escolhida de avaliação da dor.

MH - Uma vez que o mecanismo Significantemente ao final do tratamento, os de ação do Harpagophytum propacientes do grupo Harpagophytum procumcumbens é abrangente – inibições bens usaram menos medicamentos antálgicos da COX-2, 5-LOX, síntese de óxido adicionais. A frequência dos efeitos adversos foi significantemente menor no grupo do menítrico, inibição do TNF-α e das medicamento à base de Harpagophytum procumtaloproteinases, entre outros - quais bens. Por exemplo, o efeito adverso mais citado seriam os benefícios terapêuticos no foi a diarréia, que ocorreu em 8,1% no grupo do medicamento à base de Harpagophytum tratamento da Osteoartrose? procumbens e 26,7% do grupo diacereína. O Dra. Sigrun Chrubasik - O efeito estudo demonstrou que Harpagophytum prodo produto é certamente o resultacumbens é comparável a diacereína em termos do de vários mecanismos de ação. de eficácia e superior em termos de segurança.

Muitos estudos in vitro, desde 2000, mostraram que as formulações com Harpagophytum procumbens interagem com a cascata inflamatória, incluindo as citocinas.

MH - De acordo com as evidências na literatura internacional e suas pesquisas, por quanto tempo em média o paciente com Osteoartrose utiliza Harpagophytum procumbens?

Dra. Sigrun Chrubasik - A melhoria obtida com o tratamento inicial se mantém quando o tratamento é prolongado. Para comprovar isso, realizemos um estudo [8] com os mesmos grupos de pacientes que receberam Harpagophytum procumbens vs. rofecoxibe. Trinta e oito pacientes do grupo Harpagophytum procumbens e trinta e cinco pacientes du grupo rofecoxibe receberam um tratamento de 60 mg de Harpagophytum procumbens por dia durante 54 semanas. A dor, o uso eventual de outras antálgicos, a mobilidade, a saúde geral e os eventos adversos foram avaliados a partir do diário dos pacientes e de consultas realizadas a cada 6 semanas. Quarenta e três pacientes alcançaram o prazo de 54 semanas de tratamento. Não foram observadas diferenças convincentes entre os pacientes que eram do grupo Harpagophytum procumbens e os do

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grupo rofecoxibe, em termos de dor, uso de tratamentos adicionais ou avaliação objetiva por questionário. No total, sobre os 21.760 paciente-dias, as percentagens de dias sem dor, ou com dor leve, moderada, grave ou insuportável foram de 28%, 39%, 22%, 8,5% e 1,5%, respectivamente. Poucos pacientes necessitaram tratamento adicional e apenas 3 pacientes apresentaram pequenas reações adversas. A conclusão deste estudo é que Harpagophytum procumbens é bem tolerado no tratamento a longo prazo, qualquer que seja o tratamento antiinflamatório inicial.

Em outro estudo [9], foram recrutados 114 pacientes (56 com lombalgia crônica não específica, 37 com Osteoartrose do joelho e 21 com dor artrósica do quadril) que receberam uma dose diária de harpagosídeo 60 mg/dia durante 54 semanas. Os sintomas foram avaliados a cada 6 semanas por questionário, para observar a evolução da dor e os eventuais tratamenMH - Qual o perfil do paciente para tos adicionais. Foi comprovada por este estudo o uso do Harpagophytum procumuma melhoria significativa dos sintomas em bens? todos os grupos, e uma diminuição substancial Dra. Sigrun Chrubasik - Em minha do uso de antálgicos adjuvantes. Também os efeitos adversos foram mínimos. opinião, o paciente adequado para MH - Qual o perfil do paciente para o uso do Harpagophytum procumbens?

Dra. Sigrun Chrubasik - Em minha opinião, o paciente adequado para receber um tratamento à base de Harpagophytum procumbens é o paciente com Osteoartrose dolorosa e o paciente com Artrite Reumatóide, sendo bem entendido que neste ultimo caso o Harpagophytum procumbens é utilizado para substituir os AINEs, não para substituir as Drogas Modificadoras do Curso da Doença (DMCDs).

receber um tratamento a base de Harpagophytum procumbens é o paciente com Osteoartrose dolorosa e o paciente com Artrite Reumatóide, sendo bem entendido que neste último caso o Harpagophytum procumbens é utilizado para substituir os AINEs, não para substituir as Drogas Modificadoras do Curso da Doença (DMCDs).

MH – Pode comentar a relação custo x benefício do Harpagophytum procumbens no tratamento da Osteoartrose, com respeito à sua eficácia terapêutica e perfil de efeitos adversos?

Dra. Sigrun Chrubasik - Se comparamos os custos secundários do tratamento, induzidos pelos efeitos adversos dos medicamentos, tais como despesas de hospital, de cirurgia e de medicamentos contra os efeitos adversos gastrintestinais dos AINEs, o custo global de Harpagophytum procumbens é significantemente inferior. A relação benefício/risco é maior do que no caso dos AINEs. O risco de efeitos adversos é muito baixo, como mostramos recentemente em uma revisão da literatura [10]. Identificamos 28 estudos clínicos com Har-

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pagophytum procumbens, nos quais foram observados 20 efeitos adversos diferentes. Em nenhum dos estudos duplo-cego o número de efeitos adversos após a administração de Harpagophytum procumbens foi superior aos do placebo. Efeitos adversos de intensidade leve ocorrem em aproximadamente 3% dos pacientes, na forma de eventos gastrintestinais, principalmente. Não existe relação de toxicidade devida ao uso crônico do medicamento. Agora, as doses usadas em estudos são as doses mínimas, e como o tratamento de longo prazo pode ser preconizado, é urgente realizar mais estudos de segurança.

MH - Na Alemanha se utiliza muitos fitomedicamentos. O Harpagophytum procumbens segue esta tendência?

MH - Qual seria a vantagem do Harpagophytum procumbens em relação aos inibidores seletivos da COX-2?

Dra. Sigrun Chrubasik - Apesar do fato que os inibidores da COX-2 foram lançados por apresentarem menos efeitos gastrintestinais e outros do que os AINEs clássicos, sabemos hoje que não é bem o caso, e que os efeitos adversos são sempre um problema, com qualquer AINE sintético. A clara vantagem de Harpagophytum procumbens é a ausência de efeito adverso sobre a mucosa gastrintestinal.

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Dra. Sigrun Chrubasik - A Alemanha está em uma situação contraditória: o mercado da fitoterapia está crescendo muito, mas os produtos fitoterapêuticos não são mais reembolsados ou pagos pelo sistema de previdência social, justamente por causa deste crescimento. Por esta razão, muitos pacientes que não podem comprar os medicamentos são obrigados de usar os AINEs sintéticos, apenas por razões econômicas.

MH - Qual seria a vantagem do Harpagophytum procumbens em relação aos inibidores seletivos da COX-2?

Dra. Sigrun Chrubasik - Apesar do fato que os inibidores da COX-2 foram lançados por apresentarem menos efeitos gastrintestinais e outros do que os AINEs clássicos, sabemos hoje que não é bem o caso, e que os efeitos adversos são sempre um problema, com qualquer AINE sintético. A clara vantagem de Harpagophytum procumbens é a ausência de efeito adverso sobre a mucosa gastrintestinal.

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Referências bibliograficas 1. Fiebich BL, Heinrich M, Hiller K-O, Kammerer N. Inhibition of TNF synthesis in LPS-stimulated primary human monocytes by Harpagophytum extract SteiHap 69. Phytomedicine 2001;8:28-30.

2. Chrubasik S, Fiebich B, Black A, Pollak S. Treating low back pain with an extract of Harpagophytum that inhibits cytokine release. Eur J Anaesthesiol 2002, 19:209.

3. Jang MH, Lim S, Han SM, Park HJ, Shin I, Kim JW, Kim NJ, Lee JS, Kim KA, Kim CJ: Harpagophytum procumbens suppresses lipopolysaccharide-stimulated expressions of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in fibroblast cell line L929. J Pharmacol Sci 2003, 93:367-71.

4. Schulze-Tanzil G, Hansen C, Shakibaei M. Effect of a Harpagophytum procumbens DC extract on matrix metalloproteinases in human chondrocytes in vitro.

Arzneimittelforschung 2004;54:213-20.

5. Boje K, Lechtenberg M, Nahrstedt A. New and known iridoid- and phenylethanoid glycosides from Harpagophytum procumbens and their in vitro inhibition of human leukocyte elastase. Planta Med 2003;69:820-5.

6. Chrubasik S, Model A, Black A, Pollak S. A randomized double-blind pilot study comparing Doloteffin and Vioxx in the treatment of low back pain. Rheumatology 2003;42:141–8.

7. Chantre P, Cappelaere A, Leblan D, Guedon D, Vandermander J, Fournie B. Efficacy and tolerance of Harpagophytum procumbens versus diacerhein in treatment of osteoarthritis. Phytomedicine 2000;7(3):177-83.

8. Chrubasik S, Künzel O, Thanner J, Conradt C, Black A. A 1-year follow-up after a pilot study with Doloteffin for low back pain. Phytomedicine 2005;12(1-2):1-9.

9. Chrubasik S, Chrubasik O, Künzel O, Black A. Patient-perceived benefit during one year of treatment with Doloteffin. Phytomedicine 2007;14(6):371-6.

10. Vlachojannis J, Roufogalis BD, Chrubasik S. Systematic review on the safety of Harpagophytum preparations for osteoarthritic and low back pain. Phytotherapy Research 2008;22(2):149-52.

report Realização Medicina Hoje Tel.: 11 8115-3636 mg_a.com@uol.com.br

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Editor: Dr. Jean-Louis Peytavin Comercial: Mauricio Galvão An­­­­derson Direção-arte: Cristiana Ribas

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Ação antiinflamatória, analgésica e inibidora das metaloproteinases no tratamento crônico da Osteoartrose1-8 Reduz a intensidade da dor na Artrose; 1-5 Melhora a flexibilidade articular; 1-5

Uso Adulto 1 comprimido de 400 mg 3 x ao dia, após as refeições.

Apresentação Comprimidos revestidos gastro-resistentes contendo 400 mg de extrato seco padronizado a 5% de Harpagophytum procumbens, correspondente a 20 mg de harpagosídeo.

Contra-indicação principal Nos casos de hipersensibilidade ao Harpagophytum procumbens ou aos componentes da formulação do produto.

Interação medicamentosa principal Possíveis interações com drogas antiarrítmicas e anti-hipertensivas não devem ser excluídas. Podem ocorrer também interações com drogas antidiabéticas, por causa do seu efeito hipoglicemiante.

Referências Bibliográficas: 1. Chantre P, Cappelaere A, Leblan D, et al. Efficacy and tolerance of Harpagophytum procumbens versus diacerhein in treatment of osteoarthritis. Phytomedicine 2000 7(3): 177-83. 2. Brendler T, Gruenwald J, Ulbricht C, Basch E Devil´s Claw (Harpagophytum procumbens DC): an evidence-based systematic review by the Natural Standard Research Collaboration Journal of Herbal Pharmacotherapy 2006 6(1): 89-126. 3. Lieblan D, Chantre P, Fournié B Harpagophytum procumbens in the treatment of knee and hip osteoarthritis. Four-month results of a prospective, multicenter, double-blind trial versus diacerhein. Joint Bone Spine 2000 67: 462-7. 4. Chrubasik JE, Roufogalis BD, Chrubasik S Evidence of effectiveness of Herbal Antiinflammatory drugs in the treatment of painful Osteoarthritis and chronic low back pain. Phytotherapy Research 2007 21: 675-83. 5. Stewart KM, Cole D The commercial harvest of devil´s claw (Harpagophytum spp.) in southern Africa: The devil´s in the details. Journal of Ethnopharmacology 2005 100: 225-36. 6. Chrubasik S, Eisenberg E Treatment of rheumatic pain with kampo medicine in Europe.

Part 1. Harpagophytum procumbens. The Pain Clinic 1999 11(3): 171-8. 7. Grant L, McBean DE, Fyfe L, Warnock AM A review of the biological and potential therapeutic actions of Harpagophytum procumbens. Phytotherapy Research 2007 21: 199-209.

8. Warnock M, McBean D, Suter A, et al. Effectiveness and safety of Devil´s Claw tablets in patients with general Rheumatic Disorders. Phytotherapy Research 2007 21: 1228-33.

Cód: 40.393 – JAN/2009

Posologia

ARPADOL – Harpagophytum procumbens 400 mg Extrato seco 5%. FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÕES: USO ORAL. Comprimidos revestidos gastro-resistentes de 400 mg. Caixas com 30 comprimidos. USO ADULTO. COMPOSIÇÃO: Cada comprimido revestido gastro-resistente contém: 400 mg; Harpagophytum procumbens extrato seco 5%... 400 mg; Excipientes* qsp... 1 cpr; *Excipientes: Celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio. Correspondência em marcador: 400 mg de Harpagophytum procumbens extrato seco 5% corresponde a 20 mg de harpagosídeo. Indicações: O medicamento Arpadol, extrato seco de Harpagophytum procumbens, está indicado como antiinflamatório e analgésico para quadros reumáticos tais como artrites e artroses, assim como lombalgias, mialgias e demais quadros ósteo-mio-articulares. Contra-indicações: Nos casos de hipersensibilidade ao Harpagophytum procumbens ou aos componentes da formulação do produto. O medicamento não deve ser usado em pacientes que apresentam úlceras gástricas e duodenais, intestino irritável e litíase vesicular. Posologia: O produto ARPADOL é apresentado na forma de comprimidos revestidos gastro-resistentes de 400 mg. ARPADOL deve ser ingerido depois das refeições e a via de administração proposta é a via oral, com o auxílio de quantidade suficiente de líquido. Adultos: A posologia recomendada de extrato seco de Harpagophytum procumbens 400 mg (com 5% de harpagosídeo) é de um comprimido três vezes ao dia. Advertências: Pacientes portadores de doenças cardíacas e que fazem uso de terapias hipo/hipertensivas devem ter cuidado com a ingestão de doses excessivas devido a possível cardioatividade. Pacientes com obstrução nas vias biliares devem ter aconselhamento médico. Pacientes diabéticos, apesar de não haver relatos específicos na literatura científica, devem evitar o seu uso devido a uma possível ação hipoglicemiante.

Portanto, doses excessivas podem interferir com terapias cardíacas ou antidiabéticas. Gravidez: Devido a evidências de atividade ocitócica em animais, o medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação sem acompanhamento médico.

Também está contra indicado para gestantes, visto que pode estimular as contrações uterinas. Amamentação: O médico deve avaliar o risco/benefício do uso de ARPADOL. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno. Interações medicamentosas: Possíveis interações com drogas antiarrítmicas e anti-hipertensivas não devem ser excluídas. Podem ocorrer também interações com drogas antidiabéticas, por causa do seu efeito hipoglicemiante. Devido à citação de que o Harpagophytum procumbens pode aumentar a acidez estomacal, existe a possibilidade da diminuição da efetividade de antiácidos, inibidores da bomba de prótons e bloqueadores H2; púrpura foi relatada em um paciente com administração conjunta de warfarina e Harpagophytum procumbens, sugerindo potencialização do efeito anticoagulante e remetendo a avaliação cuidadosa dessa associação e mesmo ajuste de dose da warfarina. Reações Adversas: Riscos a saúde e efeitos colaterais nas doses terapêuticas não têm sido relatados com freqüência. Efeitos adversos como diarréia, dores abdominais, vômito, flatulência, perda do paladar, dor de cabeça frontal, dispepsia e zumbidos foram relatados em poucos casos. Um estudo demonstrou que o efeito adverso mais comum foi a diarréia, que diminui espontaneamente após o 2-3º dia de tratamento. Reg. MS nº1.0118.0606. APSEN FARMACÊUTICA S/A.

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Reduz a necessidade de AINEs e analgésicos1