E ES S TU PE D C O I C A U L R E
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Plavix highlights Setembro de 2001 número 01 - ano 1
RESUMOS
• Efeitos do Clopidogrel em adição à Aspirina em pacientes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST...................................... 1 • Efeito do pré-tratamento com clopidogrel e aspirina seguido de terapia de longo prazo em pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea: o estudo PCI-CURE ............................ 3
Efeitos do Clopidogrel em adição à Aspirina em pacientes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST. Investigadores do ensaio - O Clopidogrel em Angina Instável para Prevenir Eventos Recorrentes
RESUMO COMENTÁRIOS
• Prof. Dr. Leopoldo Piegas .................. 4 • Dr. Álvaro Avezum ........................... 5
ANEXO
• Relação dos médicos brasileiros que participaram do estudo CURE .......... 7
Apesar dos tratamentos atuais disponíveis, pacientes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST têm altas taxas de eventos vasculares importantes. Neste estudo foram avaliadas a eficácia e a segurança do agente antiplaquetário clopidogrel quando administrado junto com a aspirina nesses pacientes. O clopidogrel é um agente antiplaquetário oral da classe da tienopiridina, o qual inibe de modo seletivo e irreversível o receptor ADP da plaqueta. Foram randomizados 12.562 pacientes atendidos nas 24 horas após o início dos sintomas para receber clopidogrel (300 mg imediatamente, seguidos de dose única diária de 75 mg) (6.259 pacientes) ou placebo (6.303 pacientes) junto com aspirina por 3 a 12 meses.
mg_a.com@uol.com.br
As opiniões emitidas nesta publicação não refletem necessariamente a opinião de
O primeiro desfecho primário - um composto de mortes por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou derrame cerebral - ocorreu em 9,3% dos pacientes do grupo clopidogrel e em 11,4 % dos pacientes do grupo placebo (risco relativo com clopidogrel quando comparado ao placebo, 0,80; 95% de intervalo de confiança, 0,72 a 0,90; P<0,001). O segundo desfecho primário - o primeiro desfecho primário ou isquemia refratária - ocorreu em 16,5% dos pacientes do grupo clopidogrel e 18,8% dos pacientes do grupo placebo (risco relativo, 0,86, P<0,001). As porcentagens de pacientes que tiveram, no hospital, isquemia refratária ou grave, insuficiência cardíaca, e procedimentos de revascularização foram menores, de modo significante, com clopidogrel. Houve, de
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forma significante, mais pacientes com sangramento importante no grupo clopidogrel do que no grupo placebo (3,7% vs. 2,7%; risco relativo, 1,38; P=0,001), mas não houve, de modo significante, mais pacientes com episódios de sangramento com risco de vida (2,1% vs. 1,8%, P=0,13) ou acidente vascular cerebral hemorrágico. Nosso estudo demonstra o benefício da adição do clopidogrel ao regime de tratamento de pacientes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST que estejam recebendo aspirina e outros medicamentos. O tratamento com clopidogrel reduziu o risco de infarto do miocárdio e de isquemia recorrente, com uma tendência para menores taxas de AVC e morte por causas cardiovasculares. O clopidogrel preveniu uma variedade de eventos coronários isquêmicos entre eles, infarto do miocárdio e isquemia grave e refratária. Houve uma redução significante da incidência
de insuficiência cardíaca com o clopidogrel que foi quase da mesma magnitude que a redução da incidência de eventos isquêmicos, sugerindo que a redução da isquemia pode prevenir a insuficiência cardíaca. Ainda que tenha havido com o clopidogrel uma incidência maior de episódios de sangramento, não houve um excesso de sangramentos que tenham causado derrames, que tenham exigido intervenção cirúrgica ou o uso de inotrópicos, ou que tenha causado incapacidade permanente. CONCLUSÃO
O agente anti-plaquetário clopidogrel tem efeitos benéficos em pacientes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST. No entanto, o risco de sangramento importante está levemente aumentado nos pacientes tratados com o clopidogrel associado à aspirina. (N Engl J Med2001;345:494-502)
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clopidogrel 75 mg Previne mais eventos isquêmicos
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THE LANCET Efeito do pré-tratamento com clopidogrel e aspirina seguido de terapia de longo prazo em pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea: o estudo PCI-CURE Shamir R. Mehta, Salim Yusuf, Ron J. G. Peters, Michel E. Bertrand, Basil S. Lewis, Madhu K. Natarajan, Klas Malmberg, Hans-Jürgen Rupprecht, Feng Zhao, Susan Chrolavicius, Ingrid Copland e Keith A. A. Fox - Investigadores do ensaio Clopidogrel em Angina Instável para Prevenir Eventos Recorrentes - (CURE)
T
erapia com antiplaquetários é um tratamento importante que reduz as complicações isquêmicas em pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP). Eventos isquêmicos depois de uma ICP são principalmente resultado de um processo dependente das plaquetas que resulta em trombose no local da ruptura mecânica da placa e embolização de trombos de plaquetas na microcirculação coronária. Apesar do uso da aspirina (pré-tratamento) antes da ICP, existe ainda um risco substancial de eventos cardíacos isquêmicos após a intervenção coronária percutânea. No presente estudo a nosso objetivo foi o de descobrir se, junto com a aspirina, o pré-tratamento com clopidogrel seguido de terapia de longo prazo após a ICP é superior à estratégia de nenhum pré-tratamento e terapia de curto prazo por somente 4 semanas após ICP. O clopidogrel é um agente antiplaquetário oral da classe da tienopiridina, o qual inibe de modo seletivo e irreversível o receptor ADP da plaqueta. Foram estudados 2.658 pacientes com síndrome aguda coronária sem elevação do segmento ST submetidos à ICP no estudo CURE, colocados randomicamente em tratamento duplo-cego com clopidogrel (n= 1.313) ou placebo (n=1.345). Os pacientes foram pré-tratados com aspirina e clopidogrel por 6 dias em média antes da ICP, durante a admissão inicial ao hospital, e por uma média de 10 dias no total. Após a ICP, a maioria dos pacientes (>80%) em ambos os grupos recebeu tienopiridina, de modo aberto, por 4 semanas, após o que a droga do estudo foi reiniciada e administrada por 8 meses, em média. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou revascularização urgente da artéria-alvo nos 30 dias após a ICP. A análise estatística principal foi pela intenção de tratar. A análise do estudo mostrou que não houve nenhum
abandono. No grupo clopidogrel 59 (4,5%) pacientes tiveram o desfecho primário, comparados a 86 (6,4 %) do grupo placebo (risco relativo de 0,70 [95% ICI 0,50-0,97], p=0,03). A administração de longo-prazo de clopidogrel após ICP esteve associada a uma taxa menor de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou qualquer revascularização (p=0,03). Globalmente, (incluindo eventos antes e depois da ICP) houve uma redução de 31% de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio (p=0,002). Houve menos uso do inibidor de glicoproteína IIb/IIIa no grupo clopidogrel (p=0,001). No acompanhamento, não houve nenhuma diferença significativa em sangramento importante entre os dois grupos (p=0,64). Nosso estudo mostrou que, em pacientes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST submetidos à ICP, o clopidogrel reduz a cerca de um terço o risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio, quando comparado ao placebo. Este benefício foi consistentemente observado no período anterior à ICP, nas 4 semanas depois da ICP, durante o qual >80% dos pacientes de ambos os grupos receberam tienopiridina, e nos meses subseqüentes quando a medicação do estudo e placebo foram, de modo duplocego, administrados por 8 meses, em média. CONCLUSÃO
Com base nos resultados revelados pela análise estatística, pacientes com síndrome coronária aguda, sem elevação do segmento ST, recebendo aspirina, a estratégia de pré-tratamento adicional com clopidogrel seguido de terapia de longo prazo com este medicamento é eficaz na redução de eventos cardiovasculares importantes, comparado ao placebo, sem diferenças significantes entre os dois grupos quanto a episódios de sangramento. (Lancet 2001;358:627-633)
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O clopidogrel em angina instável para prevenir eventos recorrentes - CURE Prof. Dr. Leopoldo Soares Piegas Professor Livre-Docente da FMUSP Diretor Clínico do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
A
ativação e agregação das plaquetas são fenômenos capitais no desencadeamento e perpetuação dos mecanismos trombóticos que ocorrem na síndrome isquêmica aguda, angina instável e infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST. O clopidogrel, derivado tienopiridínico, tem importante efeito antiplaquetário, mesmo em pacientes recebendo aspirina. É um potente inibidor da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina. O Estudo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events) avaliou o emprego do clopidogrel (75 mg/dia) na síndrome isquêmica aguda (angina instável/infarto sem supradesnivelamento do segmento ST). Foram incluídos 12.562 pacientes dentro das primeiras 24 h após o início da dor torácica. Desses, 94% tinha alteração eletrocardiográfica, e 25%
Plac %
Clop %
# Pacientes
6.303
6.259
1º Co-Primário Óbito CV IM AVC
11,47 5,49 6,68 1,40
2º Co-Primário Isquemia Refrat.
19,02 9,4
elevação dos marcadores bioquímicos de necrose. Além do clopidogrel (ou seu placebo) associado à aspirina, esses pacientes receberam o tratamento padrão para essa indicação (heparina IV, 46%; heparina de baixo peso molecular, 56%; betabloqueadores, 78%; bloqueadores dos canais de cálcio, 50% e redutores de colesterol 46%). Esses pacientes foram seguidos por um período médio de 9 meses, variando de 3 a 12 meses de tratamento. Foram avaliados no estudo dois objetivos primários (1º Co-primário: óbito cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral; 2º Co-primário: óbito cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e isquemia refratária) cujos resultados são mostrados no quadro abaixo: As complicações encontradas foram raras. Trombocitopenia, 0,43% no grupo placebo e 0,40% no grupo clopidogrel (NS); neutropenia, 0,10% placebo e 0,13% clopidogrel (NS). Hemorragias maiores embora mais freqüentes com clopidogrel (3,6% vs 2,7%; RR=1,34; p=0,003) não se constituíram em risco de vida (2,1% vs 1,8%; RR=1,15; p=0,27). Hemorragias menores estiveram mais associadas ao uso de clopidogrel (15,3% vs 8,6%; RR=1,78; p < 0,0001). O Estudo CURE concluiu que o clopidogrel nessa população reduz o risco de: a) óbito cardiovascular, infarto e AVC em 20% (p < 0,00005) b) óbito cardiovascular, infarto, AVC e isquemia refratária em 14% (p = 0,0004)
RR
CI
p
9,28 5,06 5,19 1,20
0,80 0,92 0,77 0,85
0,72-0,89 0,79-1,07 0,66-0,89 0,63-1,16
0,00005
16,68 8,8
0,86 0,93
0,79-0,94 0,83-1,04
0,0004
CV = cardiovascular; IM = infarto do miocárdio; AVC = acidente vascular cerebral
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Esse benefício foi alcançado às custas de um pequeno (risco absoluto de 1%) porém significativo excesso de hemorragias maiores, porém não aumentando o risco de óbito. As aplicações clínicas do CURE deverão resultar em modificações dos esquemas tradicionais de tratamento da angina instável e do infarto sem supradesnivelamento do segmento ST, tanto na fase aguda quanto no acompanhamento tardio, visto que o clopidogrel quando associado ao tratamento convencional é capaz de reduzir o número de óbitos e de eventos cardíacos maiores nessa população. Assim pacientes que cheguem as unidades de emergência com angina instável e infarto sem supra-
desnivelamento do segmento ST deverão de imediato receber clopidogrel na dose em bolus de 300 mg (o que equivale a 4 comprimidos) e, a seguir, 75 mg diários além da aspirina e do tratamento convencional recomendado para essa indicação. Quanto mais precoce for iniciado o tratamento, maior benefício terão os pacientes ao receberem clopidogrel, visto que após 2 horas da dose em bolus já se observa redução no número de eventos. Em cada mil pacientes tratados, num período de 9 meses, previnem-se 28 eventos maiores com clopidogrel em cima da medicação efetiva (aspirina, heparina, betabloqueadores, nitratos e inibidores da ECA).
Estudo CURE e PCI-CURE Uma intervenção terapêutica relevante para a prática clínica das síndromes coronárias agudas
(1). Portanto, há a necessidade de investigação de novas estratégias para redução do risco de eventos cardiovasculares a curto e longo-prazo em SCA. As tienopiridinas (Ticlopidina e Clopidogrel) são agentes antiplaquetários que inibem a agregação plaquetária induzida por ADP. O Estudo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina Recurrent Events) foi planejado para testar a hipótese de que o tratamento com Clopidogrel + Aspirina ser superior à Aspirina isolada, quando iniciado precocemente e mantido a longo-prazo na prevenção de eventos cardiovasculares relevantes, em pacientes com SCA sem elevação de segmento ST. A tabela I mostra os resultados em termos de benefício do estudo CURE, incluindo a demonstração da relevância clínica do Clopidogrel (NNT = Número Necessário para Tratar: Quantos pacientes devem ser tratados com Clopidogrel para que um evento relevante seja prevenido) e a tabela II mostra os resultados em termos de segurança (sangramento), incluindo a análise do NNP (Número Necessário para Prejudicar: Quantos pacientes devem ser tratados com Clopidogrel para que ocorra uma complicação hemorrágica) (2).
Dr. Álvaro Avezum Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Coordenação Nacional do Estudo CURE
A
lém da aspirina, existem poucas terapêuticas antitrombóticas orais com eficácia comprovada em pacientes com síndromes coronárias agudas sem supradesnível de segmento ST. A despeito do tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem supradesnível de ST com aspirina e heparina, a incidência de óbito cardiovascular e novo infarto do miocárdio permanece substancial durante a fase aguda da hospitalização (6-8%). Adicionalmente, a incidência destes eventos permanece alta durante o seguimento a longo-prazo, entre 6-8% por ano durante os dois anos seguintes
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clopidogrel 75 mg Previne mais eventos isquêmicos
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TABELA I Desfecho
Clopidogrel n=6259
Placebo n=6303
RRR% (IC 95%)
p
NNT
Primário I Óbito CV + IM
582 (9,3%)
719 (11,4%)
20 (10-28)
< 0,001
48
Primário II Óbito CV + IM+ Angina refratária
1035 (16,5%)
1187 (18,8%)
14 (6-21)
< 0,001
43
RRR=Redução Relativa de Risco
TABELA II Desfecho
Clopidogrel N=6259
Placebo N=6303
RR(IC 95%)
p
NNP
Sangramento maior
231 (3,7%)
169 (2,7%)
1,38 (1,13-1,67)
0,001
100
Sangramento maior com risco de vida Sangramento menor
135 (2,2%) 322 (5,1%)
112 (1,8%)
1,21 0,95-1,56) 0,16
NA
153 (2,4%)
2,12 (1,75-2,56)
< 0,001
37
Clopidogrel N=1313
Placebo N=1345
RRR% (IC 95%)
p
NNT
59 (4,5%)
86 (6,4%)
30 (13-40)
0,03
53
RR=Risco Relativo; NA=Não Aplicável
TABELA III Desfecho Objetivo primário (entre ICP e 30 dias) Objetivo primário (entre ICP e final) Óbito CV + IM (entre ICP e final)
240 (18,3%)
292 (21,7%) 79 (6,0%)
O efeito do pré-tratamento com Clopidogrel e aspirina seguido por tratamento a longo-prazo em pacientes submetidos a intervenções coronárias percutâneas (ICP) foi avaliado no Estudo PCI-CURE (3). Um total de 2.658 pacientes com SCA sem supradesnível de ST submetidos a ICP no Estudo CURE foram randomizados para Clopidogrel ou Placebo. Os pacientes foram tratados previamente com Aspirina + Clopidogrel ou Placebo, ambos os grupos receberam tienopiridinas durante cerca de quatro semanas após a
17 (1-30)
0,03
108 (8,0%)
29 15 (0-44)
0,04 50
ICP e continuaram recebendo Clopidogrel ou Placebo + Aspirina durante um seguimento mediano de oito meses. O objetivo primário do Estudo PCI-CURE foi desfecho composto óbito cardiovascular, infarto do miocárdio, ou revascularização da lesão alvo de urgência, 30 dias após a ICP. Os resultados são apresentados na tabela III: Em resumo, o tratamento das SCA sem supradesnível de segmento ST com Clopidogrel associado à Aspirina, promove redução significativa e relevante de eventos
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cardiovasculares, como óbito cardiovascular e infarto do miocárdio, havendo um excesso de complicações hemorrágicas maiores e menores, sem que ocorra um excesso em complicações hemorrágicas com risco de vida. O pré-tratamento com Clopidogrel em adição à Aspirina em pacientes com SCA sem supradesnível de ST submetidos a ICP é eficaz em reduzir eventos isquêmicos relevantes até 30 dias após a ICP. Complementarmente, o tratamento a longo-prazo (m = 8 meses) após a ICP esteve associado com redução de óbito cardiovascular e infarto do miocárdio, não havendo excesso de sangramento maior ou com risco de vida, havendo apenas um excesso de sangramento menor (2,1% vs 3,5% - RR 95% CI: 1,68 (1,08-2,68) entre a ICP e o final do seguimento. Conclui-se pelo exposto acima que o Clopidogrel é uma intervenção terapêutica comprovadamente eficaz, segura e clinicamente relevante no cenário das SCA sem supradesnível de ST, tanto para tratamento clínico como
highlights também adjuvante a curto e longo-prazo das ICP. 1. Yusuf S, Flather M, Pogue J et al, for OASIS Registry Investigators. Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina. (Lancet 1998;352:507-14). 2. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation (N Engl J Med 2001; 345:494-502). 3. Mehta S, Yusuf S, Peters R, et al, for the CURE Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study (Lancet 2001;358:627-33).
Médicos brasileiros e respectivos Centros de Pesquisa que participaram do Estudo CURE Os nomes indicam respectivamente o Investigador Principal e o Investigador Associado. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (SP) Dr. Ari Timerman Dr. Rui Fernando Ramos Hospital Universitário Pedro Ernesto (RJ) Dr. Denilson Campos de Albuquerque Dr. Roberto Esporcatte Instituto de Cardiologia (SC) Dr. Mário Coutinho Dr. Ilnei Pereira Filho Santa Casa de Misericódia de Pelostas (RS) Dr. José Antonio Miranda Abrantes Dr. Edgar Costa Schramm Santa Casa de Misericódia de Porto Alegre (RS) Dr. Paulo Ernesto Leães Dr. Celso Blacher Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (RJ) Dr. Sergio Salles Xavier Dr. Roberto Coury Pedrosa Hospital São Lucas da PUC-RS (RS) Dr. Luiz Carlos Bodanese Dr. Euler Roberto Manenti Clínica Pró-Cardíaco (RJ) Dr. Roberto Bassan Dr. Fernando Oswaldo Dias Rangel
Hospital Panamericano (SP) Dr. Antonio C. do Amaral Baruzzi Dra. Magaly Marçula Hospital São Paulo - EPM da Unifesp (SP) Dr. Antonio Carlos De C. Carvalho Dr. Manes Roberto Erlichman Hospital Português (BA) Dr. José Péricles Esteves Dr. Valmir Pereira Souza Hospital Madre Teresa (MG) Dr. Roberto Luiz Marino Dr. Walter Rabelo Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul (RS) Dr. Oscar Dutra Dr. Renato Vaz Hospital das Clínicas da Fac. Med. Ribeirão Preto - USP (SP) Dr. José Antonio Marin Neto Dr. Renato Barroso Pereira De Castro Instituto Do Coração - Hosp. Clínicas Fac. Med. USP (SP) Dr. José Calros Nicolau Dr. Roberto Rocha Giraldez Fundação Baihana de Cardiologia (BA) Dr. Álvaro Rabelo Júnior Dr. Nelson Lobo
ÂŽ
clopidogrel 75 mg Previne mais eventos isquĂŞmicos