INFLAMMATION
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Resumos comentados da literatura médica mundial. Volume 1 - Número 1
CONSELHO CIENTÍFICO
Papel e regulação da cicloxigenase-2 durante a inflamação
Prof. Dr. Adil Muhib Samara Professor Titular da Disciplina de Reumatologia da UNICAMP e PUCCAMP Prof. Dr. Márcio Passini G. de Souza Diretor do Pronto-Socorro do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da USP Prof. Dr. Nilson Roberto de Melo Professor Assistente Doutor da Disciplina de Ginecologia da USP; Presidente da Sociedade de Obstetrícia e Ginecologia do Estado de São Paulo (SOGESP)
NESSA EDIÇÃO Papel e regulação da cicloxigenase-2 durante a inflamação ........................ 1 Toxicidade gastrintestinal pelos antiinflamatórios não-hormonais ...... 2 Tratamento da dor na osteoartrite: o papel dos inibidores da COX-2 ..... 3 Efeitos gastrintestinais da terapia antiinflamatória não-esteróide .......... 5 Caracterização do rofecoxib como inibidor da isoforma cicloxigenase-2 e a demonstração da analgesia em um modelo de odontalgia ....................... 6 O dispositivo intra-uterino: um método de contracepção esquecido e difamado ..... 7 A inibição da cicloxigenase-2 pelo rofecoxib reverte a febre em seres humanos .......................................... 8
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As opiniões emitidas nesta publicação não refletem necessariamente a opinião de Merck Sharp & Dohme
Simon LS. Am J Med 1999;106(5B):37S-42S Comentários: Prof. Dr. Márcio Passini G. de Souza RESUMO
As prostaglandinas são formadas a partir do ácido araquidônico, pela ação da cicloxigenase (COX) e subseqüente sintetase. Recentemente, acredita-se que existam duas formas intimamente relacionadas de COX, que são agora conhecidas como COX-1 e COX-2. Embora as duas formas dessa enzima convertam o araquidonato em prostaglandinas, existem diferenças significativas em suas distribuições no corpo e no seu papel na saúde e na doença. A base para essas importantes diferenças está nos genes da COX-1 e da COX-2 e na sua regulação. A COX-1, a forma predominantemente constitutiva da enzima, manifesta-se por todo o corpo e é responsável por certas funções homeostáticas, como manter uma mucosa gástrica normal, influenciar o fluxo sangüíneo renal e auxiliar na coagulação do sangue, favorecendo a agregação plaquetária. Em contrapartida, a COX-2, a forma indutível, manifesta-se em resposta a estímulos inflamatórios e outros estímulos fisiológicos e fatores de crescimento e está envolvida na produção
das prostaglandinas que medeiam a dor e perpetuam o processo inflamatório. Todas as drogas antiinflamatórias não-esteróides convencionais (AINEs) inibem de forma não-específica tanto a COX-1 como a COX-2 em doses antiinflamatórias-padrão. Os efeitos benéficos dos antiinflamatórios e analgésicos ocorrem pela inibição da COX-2, mas a toxicidade gastrintestinal e a diátese hemorrágica leve ocorrem como resultado da inibição simultânea da COX-1. É importante que os médicos entendam inteiramente a base farmacológica das diferentes ações dos AINEs ao prescrevê-los para a dor e a inflamação. Esse entendimento é também importante para que os médicos possam avaliar de forma crítica o fundamento e os dados emergentes sobre os inibidores específicos da COX-2 e seu provável papel na medicina clínica. Os agentes que inibem a COX-2 enquanto poupam a COX-1 representam um desenvolvimento terapêutico e podem representar um importante avanço no tratamento da artrite reumatóide e da osteoartrite, bem como de várias outras condições.
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COMENTÁRIOS
No presente artigo, os autores fizeram uma pequena revisão bioquímica e fisiopatológica das cicloxigenases e prostaglandinas e das suas implicações clínicas. As prostaglandinas são o primeiro metabólito do ácido araquidônico e apresentam várias implicações fisiológicas. As cicloxigenases (COX-1e COX-2) são enzimas que atuam na formação das prostaglandinas. A COX-1, também chamada de cicloxigenase constitutiva, é responsável por diversas funções ho-
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meostáticas, como a manutenção da mucosa gástrica; além disso, influencia no fluxo renal e facilita a agregação plaquetária (pela ação do tromboxano A2). A COX-2 é sintetizada nos locais que ocorrem danos tissulares e seus metabólitos são relacionados com a indução à dor e à inflamação. Os AINHs agem, provavelmente, diminuindo a dor e a inflamação, bloqueando a formação de COX-2 e de prostaglandinas que aumentariam a permeabilidade vascular e levariam ao processo inflamatório e edema.
Toxicidade gastrintestinal pelos antiinflamatórios não-hormonais Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. N Engl J Med 1999; 340:1888-1899. Comentários: Prof. Dr. Adil Muhib Samara
RESUMO
Os antiinflamatórios não-hormonais (AINHs) estão entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Acredita-se que, nos Estados Unidos, sejam feitas 70 milhões de prescrições de AINHs por ano e que sejam vendidos, sem receita médica, aproximadamente 30 bilhões de comprimidos anualmente. A prevalência de efeitos adversos gastrintestinais pelo uso de AINHs varia de 5% a 50%, enquanto o risco anual de complicações gastrintestinais graves é de 13/1.000 pacientes com artrite reumatóide (AR) e de 7,3/1.000 pacientes com osteoartrite (OA). Essa prevalência representa a 15ª causa de morte nos Estados Unidos (cerca de 16.500 pessoas/ano, semelhante à mortalidade verificada com a AIDS, o que configura uma “epidemia silenciosa”).
Deve-se ter especial atenção para os fatores de risco de efeitos adversos gastrintestinais, destacando-se a idade avançada (acima de 65 anos), histórico de úlcera péptica ou sangramento gastrintestinal, o uso de altas doses de AINHs (incluindo o uso de mais de um AINH), o uso concomitante de corticosteróides ou anticoagulantes, a existência de doenças sistêmicas graves, o tabagismo e o etilismo crônico. A importância da infecção concomitante pelo H. pylori está sendo objeto de diversos estudos. Na maioria dos casos, a lesão da mucosa gastroduodenal é superficial e autolimitada, mas a possibilidade de evolução para úlcera péptica, hemorragia e perfuração gástrica ou intestinal deve ser analisada e prevenida cuidadosamente. Na patogênese da lesão da mu-
O maior problema dos AINHs está relacionado ao sistema digestivo, pois a COX-1 também é inibida, assim como a formação da prostaglandina homeostática, causando desconforto gastrintestinal, gastrites, ulcerações e sangramentos. Dessa forma, é imperioso e apropriado o interesse científico nos inibidores específicos para a COX-2. Estes deveriam possuir ação antiinflamatória e analgésica sem causar os efeitos colaterais dos AINHs inibidores da COX-1. ■
cosa gastroduodenal estão envolvidos efeitos tópicos (ação direta dos AINHs sobre a mucosa), efeitos indiretos (excreção biliar e refluxo duodenogástrico de metabólitos ativos dos AINHs) e sistêmicos (modulados pela inibição da síntese das prostaglandinas, indispensáveis para a preservação da integridade da mucosa). As prostaglandinas são produzidas a partir do ácido araquidônico, por ação da enzima cicloxigenase, que apresenta duas isoformas: a cicloxigenase 1 (COX-1, constitutiva, importante para a integridade da mucosa gastroduodenal, agregação plaquetária e função renal) e a cicloxigenase 2 (COX-2, indutível por estímulos inflamatórios e mitogênicos). É sugerido que os AINHs exerçam suas propriedades antiinflamatórias pela inibição da COX-2, enquanto seus efeitos adversos (principalmente gastrintestinais e renais) ocorram como resultado da inibição da COX-1. No tratamento da síndrome dispéptica associada ao uso de AINHs, destacam-se três drogas: o misoprostol, os bloqueadores H2 e os inibidores da bomba de prótons. Dentre esses, os inibidores da bomba de prótons têm se mostrado, em estudos in-
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ternacionais comparativos, mais eficazes e de ação mais rápida do que o misoprostol e os bloqueadores H2. Na prevenção de toxicidade gastrintestinal relacionada ao uso dos AINHs, assume especial importância o desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2, que poderiam permitir uso mais prolongado dos AINHs devido à marcante redução na capacidade de causar efeitos colaterais. Os inibidores altamente seletivos da COX-2, já disponíveis no mercado, são o celecoxib e o rofecoxib. COMENTÁRIOS
Há 100 anos, o ácido acetilsalicílico foi apresentado ao mundo como o primeiro AINH. Com o seu uso prolongado, houve aumento importante no número de descrições de toxicidade gastrintestinal grave, por ve-
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zes evoluindo para morte. Sendo assim, tornou-se imperioso o desenvolvimento de substâncias que atuassem na dor e na inflamação causando mínimo ou nenhum efeito na mucosa do tubo digestivo. Quando se opta pela utilização de um AINHs por médio a longo prazo, é fundamental que o clínico procure descobrir e compensar os fatores de risco para toxicidade gastrintestinal. Incentivar o paciente a parar de fumar e a beber com moderação, bem como tratar o H. pylori e compensar as doenças sistêmicas preexistentes, são fatores adjuvantes para o aumento da tolerabilidade aos AINHs. O uso associado de drogas protetoras de mucosa (sucralfate, misoprostol) e/ou drogas anti-secretórias (bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons) tem se mostrado eficaz no tratamento da síndrome dispéptica causada pe-
Tratamento da dor na osteoartrite: o papel dos inibidores da COX-2 Lane NE. J Rheumatol 1997;(Suppl 49)24:20-24. Comentários: Prof. Dr. Adil Muhib Samara
RESUMO
A osteoartrite é a mais freqüente causa de dor entre as doenças músculoesqueléticas. Acredita-se que 70% da população norte-americana com mais de 65 anos de idade apresente evidências radiológicas da doença, com importantes implicações clínicas e econômicas. A relação entre dor articular e inflamação na osteoartrite ainda não está totalmente esclarecida. Geralmente, os achados clínicos de inflamação si-
novial são leves ou estão ausentes na doença precoce, sendo mais observados nos casos mais avançados, mas a correlação entre dor articular e evidência histológica de sinovite é pobre. As causas da dor articular na osteoartrite são diversas, destacando-se o estiramento da cápsula articular, as microfraturas trabeculares, a irritação periosteal, o pinçamento de estruturas periarticulares por osteófitos, a bursite, a tendinite, as lesões ligamentares associadas e o espasmo muscular.
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los AINHs, porém o seu uso prolongado como forma de prevenção dessa toxicidade é discutível e pode aumentar muito o custo do tratamento. Com a descoberta das duas isoformas da enzima cicloxigenase, foi dado um importante passo para a compreensão mais ampla dos mecanismos de ação dos AINHs. A capacidade de exercer um efeito antiinflamatório benéfico, aliada à menor toxicidade (tanto gastrintestinal quanto renal), parece estar diretamente associada à inibição seletiva da enzima COX-2. Essa significativa diminuição da capacidade de causar efeitos colaterais demonstrada pelos AINHs que inibem seletivamente a COX-2 é a responsável pelo crescente sucesso desses novos compostos, com destaque para o rofecoxib – no mercado nacional e internacional. ■
Os objetivos do tratamento da osteoartrite consistem no controle da dor e da inflamação, na preservação e melhora da função articular e na educação do paciente e de sua família sobre a natureza crônica da doença e de seu tratamento. No início do tratamento, é comum o uso de analgésicos, tais como o acetaminofeno. Embora o acetaminofeno seja eficaz no tratamento da dor articular leve a moderada, parece ser eficaz apenas a curto prazo, pois muitos pacientes acabam requerendo analgésicos mais potentes ou antiinflamatórios nãohormonais (AINHs) para o controle da dor. Os AINHs são tão eficazes quanto o acetaminofeno no tratamento da dor leve a moderada na osteoartrite, mas seus efeitos antiinflamatórios parecem permitir que o paciente obtenha melhora da função articular e recuperação articular mais rápida após atividades.
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O principal fator limitante do uso crônico de AINHs em pacientes com osteoartrite é a sua toxicidade sistêmica (gastrintestinal, renal, plaquetária e broncoespasmo). Sendo assim, o AINH ideal deve combinar a eficácia terapêutica na região articular afetada com um mínimo de efeitos adversos. Recentemente, foi sintetizado um novo grupo de compostos químicos que nos colocam mais próximos de atingir esses objetivos: os AINHs inibidores específicos da COX-2. Foi descoberto que existem duas isoformas da enzima cicloxigenase: a COX-1 e a COX-2. A ativação da enzima COX-1 promove a liberação de prostaglandinas envolvidas em diversos processos fisiológicos, tais como a prostaciclina, o tromboxano e a PGE2; é a inibição da enzima COX-1 (fisiológica) a responsável pelos efeitos colaterais dos AINHs, tais como dispepsia, disfunção renal, disfunção plaquetária e broncoespasmo. A produção da enzima COX-2 é aumentada somente durante o processo inflamatório, levando a maior extensão e intensidade da inflamação. A grande maioria dos AINHs inibe as duas isoformas da enzima cicloxigenase, embora alguns compostos inibam preferencialmente a COX-2. Com o desenvolvimento dos inibidores específicos da COX-2, os AINHs poderão ser utilizados com maior segurança no tratamento da osteoartrite.
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gio de insuficiência articular, associado a diversos fatores biomecânicos, incluindo a presença de enzimas degradadoras da cartilagem e do osso subcondral, responsáveis pelo desencadeamento de inflamação localizada nas articulações afetadas. A osteoartrite não deve ser considerada simplesmente uma mera conseqüência da idade avançada, mas sim o resultado de fatores genéticos e ambientais que podem contribuir para o desencadeamento da degradação óssea e cartilaginosa em uma fase tardia da vida, durante a qual a habilidade de renovar os diferentes tecidos orgânicos está comprometida. O tratamento da osteoartrite tem como objetivos primordiais a melhora da dor e a manutenção de uma função articular adequada às atividades do paciente. No tratamento da dor, o uso crônico de analgésicos, como o paracetamol e o acetaminofeno, tem se mostrado eficiente a curto prazo em casos leves a moderados. Já nos casos crônicos, a maioria dos pacientes requer o uso associado de um AINH. No entanto, significativo número de indivíduos com osteoartrite está incluído no grupo de pacientes com fatores de risco para toxicidade aos AINHs. Como exemplos, podemos citar os principais fatores de risco para toxicidade gastrintestinal: idade acima de 65 anos, histórico de úlcera péptica, uso concomitante de corticosteróides e/ou anticoagulantes, tabagismo e etilismo crônico. Entre os
fatores de risco para insuficiência renal reversível, incluem-se: idade acima de 65 anos, hipertensão arterial crônica, insuficiência cardíaca congestiva e uso concomitante de diuréticos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina. Nesses pacientes, o medicamento ideal deve ter propriedades analgésicas e antiinflamatórias sem causar a toxicidade sistêmica associada ao uso dos AINHs convencionais. Os AINHs específicos para a inibição da enzima COX-2, tais como o celecoxib e o rofecoxib, representam um passo importante no desenvolvimento de medicamentos que aliam eficácia terapêutica com baixa incidência de efeitos colaterais a médio e a longo prazo. O rofecoxib tem demonstrado ser eficicaz tanto em casos de dor aguda (como na odontalgia e na dismenorréia, em dose única diária de 50 mg no primeiro dia e 25 mg a 50 mg nas doses subseqüentes) quanto na dor crônica (como na osteoartrite, em dose única diária de 12,5 mg a 25 mg). Como qualquer medicação de uso crônico, a posologia de manutenção deve ser a menor possível, suficiente para controlar a dor do paciente. A especificidade para a inibição da enzima COX-2 garante ao rofecoxib maior segurança no tratamento de pacientes com fatores de risco para a utilização de AINHs convencionais, mas não se deve negligenciar a monitorização adequada dos efeitos colaterais nesse grupo. ■
COMENTÁRIOS
Durante muito tempo, o termo “osteoartrose” foi utilizado como sinônimo de “doença articular degenerativa”, definindo um quadro de degeneração óssea e cartilaginosa associado a fatores mecânicos e envelhecimento. Modernamente, muitos autores têm preferido utilizar o termo “osteoartrite” para definir esse está-
Para solicitar o artigo original de algum dos resumos comentados, entre em contato com a Atlântica Editora. R. Benjamim Garcez, 110 12940-000 – Atibaia / SP opinion.leader@atinet.com.br
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Efeitos gastrintestinais da terapia antiinflamatória não-esteróide Raskin JB. Am J Med 1999;106(5B):3S-12S. Comentários: Prof. Dr. Nilson Roberto de Melo
RESUMO
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) são amplamente prescritos para o tratamento de muitas doenças, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, artrite por gota, desconforto articular e muscular associado com o lupus eritematoso sistêmico, além de outras doenças músculo-esqueléticas. Seus benefícios são atribuídos à capacidade de inibir a cicloxigenase-2 (COX-2), porém podem ser acompanhados por considerável toxicidade. Os efeitos inconvenientes dos AINEs são atribuídos à inibição da enzima constitutiva cicloxigenase-1 (COX-1), com supressão concomitante da síntese de prostanóides (substâncias que medeiam funções homeostáticas fundamentais). Seus efeitos colaterais incluem supressão da hemostasia pela inibição da agregação plaquetária, efeitos adversos em pacientes com insuficiência cardíaca e cirrose e naqueles com certas doenças renais, além da interferência em certas terapias anti-hipertensivas envolvendo diuréticos ou bloqueadores beta-adrenérgicos. Talvez o fato mais relevante seja o de que os AINEs bloqueiam as propriedades protetoras da mucosa gastrintestinal e limitantes da secreção ácida das prostaglandinas, freqüentemente conduzindo a erosões e ulcerações gastrintestinais, com possibilidade de hemorragia e perfuração. Essas complicações podem ser reduzidas por meio da identificação dos pacientes sob risco, com o uso pru-
dente dos AINEs, monitorização funcional cuidadosa e, em caso de toxicidade gastrintestinal, com a administração concomitante de misoprostol ou omeprazol. Entretanto, essas estratégias aumentam a complexidade do tratamento. Além disso, os efeitos colaterais podem ser significativamente reduzidos com o uso dos inibidores específicos da COX-2, que são novos agentes que aliviam a dor e a inflamação sem a tendência a causar eventos adversos acarretados pela inibição da COX-1. COMENTÁRIOS
Os AINEs são medicamentos amplamente usados em muitas doenças por praticamente todas as especialidades médicas, o que os torna, talvez, os medicamentos mais prescritos na medicina. Lamentavelmente, quando se recomenda o uso de um antiinflamatório não-esteróide, são inibidas as duas isoformas da COX. Não se deve olvidar que a COX-1, conhecida como enzima constitutiva, é importante para a fisiologia normal do endotélio, do estômago, dos rins, além da função plaquetária. Por outro lado, as células de uma área com inflamação produzem citotoxinas que, por sua vez, estimulam a síntese da COX-2, que
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é uma enzima indutível, produtora de prostaglandinas que se associam à dor, à inflamação e à febre. O objetivo da administração do AINE é reduzir a dor e a inflamação, porém ao bloquear tanto a COX-1 quanto a COX-2, pode-se atingir o objetivo (bloqueio da COX-2) e, ao mesmo tempo, provocar efeitos deletérios como conseqüência da inibição da COX-1, tais como insuficiência renal, aumento do risco de sangramento causado pela inibição das plaquetas, além de lesão gastroduodenal, que é o principal efeito colateral grave desses medicamentos e que algumas vezes pode surgir sem sintomas de alerta. Os efeitos adversos GI causados pelos AINEs resultam em gastos elevados tanto nos Estados Unidos como na Europa, constituindo problema importante, principalmente se levarmos em consideração que o risco de sua ocorrência é maior durante os primeiros três meses de tratamento e que eles podem aparecer sem sinais prévios indicativos da gravidade do problema. Mediante essas considerações, parece-nos mais adequada a utilização de AINEs que sejam inibidores específicos da COX-2, pois eles podem levar ao desaparecimento da dor e da inflamação sem acarretar efeitos adversos importantes, além de simplificar o tratamento, uma vez que agentes normalmente usados em associação com inibidor da COX-1, tais como misoprostol e omeprazol, deixam de ser ministrados. ■
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Caracterização do rofecoxib como inibidor da isoforma cicloxigenase-2 e a demonstração de analgesia em um modelo de odontalgia Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I et al. Departamento de Pesquisa Clínica, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, EUA. Clin Pharmacol Ther 1999;65(3):336-47. Comentários: Prof. Dr. Márcio Passini G. de Souza
RESUMO
Os medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), tais como a aspirina, o ibuprofeno e a indometacina, inibem as isoformas constitutiva (COX-1) e indutível (COX-2) da cicloxigenase. A indução da COX-2 após estímulos inflamatórios levou à hipótese de que a inibição da COX-2 é a responsável, principalmente, pelas propriedades terapêuticas dos AINEs. Método: linhagens celulares de ovário de hâmster chinesas (OHC) que manifestam cada isoforma COX foram usadas para caracterizar a seletividade in vitro do rofecoxib. Doses únicas orais de rofecoxib e indometacina foram, então, avaliadas em indivíduos com o uso de ensaios específicos para as isoformas COX ex vivo (tromboxano sérico B2 [TXB2] e prostaglandina E2 estimulada por lipopolissacarídeo (LPS) no sangue total e ensaios da atividade da COX-1 e da COX-2, respectivamente). Um estudo duplocego, de grupos paralelos, comparou a eficácia analgésica do rofecoxib ao placebo e ao ibuprofeno em 102 pacientes com odontalgia. Resultado: o rofecoxib apresentou seletividade 800 vezes maior sobre a COX-2 com o uso de células de OHC que expressam a COX-1 e a COX-2 humanas. Em seres humanos, a inibição dependente da dose e da concentração da prostaglandina E2 estimulada por LPS foi observada com o rofecoxib
(IC50 [concentração estimada para produzir inibição de 50%], 0,77 mmol/l) e com a indometacina (IC50, 0,33 mmol/l). Enquanto a indometacina inibiu o TXB2 (IC 50, 0,14 mmol/l), não se observou inibição com o rofecoxib mesmo em doses de até 1.000 mg. No estudo sobre odontalgia, o alívio total da dor (TOTPAR) nas 6 horas após a dose foi similar entre o rofecoxib 50 mg e 500 mg e o ibuprofeno 400 mg (P>0,20). Todos os tratamentos ativos mostraram melhora maior do que o placebo (P<0,001). Conclusões: o rofecoxib inibiu a COX-2 sem evidência de inibição da COX-1, mesmo em doses orais de até 1.000 mg; contudo, o rofecoxib apresentou atividade analgésica indistingüível daquela observada com o ibuprofeno, um inibidor não-seletivo das isoformas de COX. Esses resultados corroboram a hipótese de que os efeitos analgésicos dos AINEs derivam principalmente da inibição da COX-2. COMENTÁRIOS
Os autores realizaram esse estudo complexo para demonstrar a inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2) sem inibição da cicloxigenase-1 (COX-1) pelo rofecoxib, mesmo em dose única por via oral maior do que 1.000 mg (a dose terapêutica recomendada para osteoartrite é de 12,5 mg/dia em tomada única).
Para isso, induziram com lipopolissacárideo a produção de prostaglandina E2(PGE2) no sangue total de voluntários sadios e inibiram essa PGE2 pela administração de doses crescentes de indometacina (sabidamente inibidora das duas COX – COX-1 e COX-2), de rofecoxib e de placebo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, cruzado, ocorreu inibição dependente da dose da PGE2 pelos dois AINEs e não pelo placebo (resultados estatisticamente significativos). Eles compararam com a inibição da produção de tromboxano B 2 (TXB2), que reflete a atividade da COX-1 nas plaquetas, no sangue total coagulado. Observaram que a indometacina inibiu a produção do TXB2 de forma dependente da dose e que o rofecoxib comportou-se como o placebo, não inibindo a produção do TXB2, independentemente da dose administrada. Na segunda parte do trabalho, em um estudo duplo-cego, 102 pacientes com odontalgia (por extração do segundo molar) receberam rofecoxib, ibuprofeno (que inibe as duas COXs) e placebo. O alívio total da dor nas primeiras seis horas foi semelhante com o ibuprofeno em dose única de 400 mg e com o rofecoxib em dose única de 50 mg e de 500 mg (P<0,001), o que reforça a hipótese de que o efeito analgésico de 50 mg de rofecoxib é decorrente da inibição da COX-2. ■
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O dispositivo intra-uterino: um método de contracepção esquecido e difamado Dardano KL, Burkman RT. Am J Obst Gynecol 1999;181(1):1-5. Comentários: Prof. Dr. Nilson Roberto de Melo RESUMO
Cerca de 90% das mulheres sob risco de gestação não-planejada nos Estados Unidos utilizam métodos contraceptivos e menos de 1% delas são usuárias do dispositivo intra-uterino (DIU). O mecanismo de ação do DIU é controverso, mas vários estudos sugerem que a interferência com a migração ou com a função dos espermatozóides e com a fertilização são os mecanismos prováveis. O mais importante é que não há evidência de que o dispositivo intra-uterino aja como um abortivo. O DIU que libera levonorgestrel pode oferecer algumas novas abordagens terapêuticas para o tratamento de certas doenças ginecológicas, tais como o sangramento uterino disfuncional, a adenomiose e o mioma do útero. O DIU de cobre de segunda geração é muito eficiente e de longa duração e pode permanecer no organismo feminino durante 10 anos. O risco de doença inflamatória pélvica (DIP) com o uso do DIU parece ser extremamente baixo por conseqüência da melhor seleção de usuárias. As mulheres que não têm risco para DIP ou doenças sexualmente transmissíveis são as candidatas ideais ao uso do DIU, embora ele possa ser utilizado em nulíparas e naquelas com ginecopatias selecionadas, visto que os dispositivos intra-uterinos atuais são muito mais adequados do que os do passado. Deve-se mencionar que, quando há o desejo de contracepção de longa duração ou doenças que contra-indiquem a anticoncep-
ção hormonal, tais como histórico de tromboembolismo venoso, dislipidemia grave, doença hepática, tumores dependentes de estrogênio, hipertensão arterial mal-controlada, o DIU pode ser o método mais adequado. COMENTÁRIOS
O DIU é um método pouco utilizado nos Estados Unidos e no Brasil, porém muito utilizado nos países europeus e em vários países latino-americanos e asiáticos. Provavelmente, o pouco uso nos dois primeiros países citados deve-se ao fato de que nos Estados Unidos, na década de 70, descobriu-se que o DIU Dalkon Shield facilitava a ascensão bacteriana por causa de sua cauda, causando aumento na incidência da doença inflamatória pélvica, o que chegou a causar algumas mortes. No caso do Brasil, talvez um dos obstáculos para sua utilização resida na falta de treinamento da técnica de inserção. O DIU apresenta amplo e variado mecanismo de ação, possibilitando com isso uma alta eficácia, porém algumas entidades insistem em considerá-lo abortivo. Na realidade, a Organização Mundial de Saúde, em publicação de 1987, mostrou que isso não é verdade. Atualmente, existe o DIU de cobre de segunda geração que, além de apresentar maior eficácia do que os de primeira geração, tem maior duração e, por essa razão, pode ser uma ótima alternativa à laqueadura tubária, que é considerado um método definitivo e que
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apresenta vários aspectos negativos. O DIU de levonorgestrel tem duração de 5 anos, apresenta excelente eficácia e pode ser utilizado em várias situações com o intuito de reduzir o sangramento menstrual e de evitar lesões pré-malignas endometriais, porém tem o inconveniente de possibilitar o aparecimento de alterações menstruais. No tocante à infecção, acredita-se que a contaminação da cavidade endometrial possa ocorrer no momento da inserção do DIU, porém a infecção que surge 3 a 4 meses depois da inserção é decorrência de doença sexualmente transmissível (DST) e não conseqüência da utilização do DIU. Portanto, é adequado que esse método não seja utilizado em mulheres que tenham vários parceiros sexuais, as quais estão mais expostas às DST. O agravante do quadro infeccioso é que, em geral, evolui para doença inflamatória pélvica (DIP), causando processo aderencial na pelve, além de obstrução ou alteração tubária, podendo levar à esterilidade. Na vigência de DIP, além da terapia com antibióticos, deve-se lançar mão do uso de antiinflamatórios, com o intuito de minorar o processo aderencial e a possibilidade de infertilidade, além de propiciar ação analgésica. O problema é que o uso prolongado de antiinflamatórios pode causar efeitos colaterais, principalmente no aparelho digestivo, tais como gastrite e úlcera gástrica, que são muito freqüentes. Por esse motivo, aconselha-se atualmente o emprego de antiinflamatórios não-hormonais, que inibam especificamente a enzima cicloxigenase-2 (COX-2), permitindo assim a ação antiinflamatória e analgésica sem causar os efeitos colaterais relacionados ao aparelho digestivo, comuns aos antiinflamatórios que não têm essa especificidade. Além disso, esses novos antiinflamatórios oferecem comodidade posológica, como no caso do rofecoxib, que é administrado em dose única diária. ■
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A inibição da cicloxigenase-2 pelo rofecoxib reverte a febre em seres humanos Schwartz JI, Chan CC, Mukhopadhyay S et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:653-660 Comentários: Prof. Dr. Adil Muhib Samara
RESUMO
O papel da cicloxigenase-2 na gênese da febre em macacos e seres humanos foi avaliado utilizando-se inibidores da COX-1 e da COX-2 (diclofenaco e ibuprofeno) e um inibidor específico da COX-2 (rofecoxib). Foi induzida febre em macacos utilizando-se lipopolissacarídeo por via endovenosa; após a indução, foram utilizados por via oral rofecoxib, diclofenaco ou veículo (metocelulose 1%). Tanto o rofecoxib quanto o diclofenaco reverteram a febre 70 a 90 minutos após a administração da dose. A seguir, foi realizado estudo duplo-cego, randômico, envolvendo 94 pacientes com febre de origem viral, que receberam rofecoxib (12,5 mg e 25 mg), ibuprofeno (400 mg) ou placebo; houve significativa redução da febre nos grupos rofecoxib e ibuprofeno. Como conclusão, a inibição específica da COX-2 pelo rofecoxib resulta em atividade antipirética tanto em macacos quanto em seres humanos, semelhante àquela observada com os inibidores da COX-1 e da COX-2 (diclofenaco e ibuprofeno).
inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que não é encontrada na maioria dos tecidos nas situações fisiológicas normais, mas sim induzida localmente em resposta a inúmeros estímulos, notadamente inflamatórios. Já o mecanismo de controle da febre pelos AINHs ainda não está totalmente compreendido. Observa-se que a febre é um sintoma freqüente das infecções agudas. A febre associada com pirógenos exógenos (tanto bacterianos quanto virais) parece ocorrer após uma cascata de eventos que inclui a síntese e a liberação de pirógenos endógenos (como as interleucinas 1 e 6), capazes de ativar a COX, gerando prostaglandina E2 no sistema nervoso central. O papel importante das prostaglandinas na via final indutora da febre foi evidenciado inicialmente quando se observou que os AINHs não-específicos (inibidores tanto da COX-1 quanto da
COX-2) foram capazes de reverter efetivamente a febre em modelos animais e humanos. O presente estudo reforça a hipótese de que é a isoforma COX-2 que está primariamente envolvida na gênese da febre. O rofecoxib, inibidor específico da COX-2, mostrou-se eficaz no controle da febre tanto em modelos animais (comparado ao diclofenaco) quanto em humanos (comparado ao ibuprofeno). Uma vez estabelecido que são as prostaglandinas derivadas da COX-2 as principais responsáveis pela gênese da dor, da febre e da inflamação, torna-se ainda mais importante a utilização de AINHs que inibem especificamente a COX-2, como o rofecoxib. A inibição da COX-1, enzima constitutiva expressa em numerosos tecidos (mucosa gástrica, plaquetas, endotélio e rins) e responsável por muitas funções fisiológicas (proteção da mucosa gástrica e manutenção da função renal), acarreta efeitos colaterais potencialmente graves, indicando que o uso de AINHs não-específicos (inibidores tanto da COX-1 quanto da COX-2) deve ser progressivamente substituído pelos AINHs específicos para a COX-2, que mantêm a eficácia clínica aliada a uma significativa diminuição dos efeitos colaterais dos AINHs. ■
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COMENTÁRIOS
Os AINHs, além de suas importantes ações no controle da dor e da inflamação, também podem ser utilizados como medicamentos antipiréticos. Essas ações analgésicas e antiinflamatórias estão associadas à
* Marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Maiores informações à classe médica: www.vioxx.com.br