Nº 8 / NOVIEMBRE 2015
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Meadow. Alfred Sisley (1839 - 1899) Pintor impresionista francobritánico. | Pág. 102
Dislipidemia en diabetes. Metas y drogas
Pie de Charcot: diagnóstico y tratamiento
Cirugía bariátrica en obesidad. ¿Mejora la diabetes?
Dra. María Ofelia Szyszkowsky
Dra. Gloria Viñes
Dr. Víctor Fabián Contreras Pág 70
Pág 04
Pág 43
Hipoglucemias: cómo prevenirlas
Sindrome metabólico y sus complicaciones en niños y adolescentes
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Dr. Javier Chiarpenello
Pág 13
Entrevista Dra. Silvia Gorban de Lapertosa
Pág 17
Pág 48
Hígado graso y diabetes mellitus tipo 2 Dra. Milagritos del Carmen Moreno
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Dra. Claudia Moya
Pág 56
Dra. Cecilia García
Pág 27
Diabetes tipo 2 infanto juvenil Dra. Paola Polo
Pág 34
Indicaciones de inhibidores de DPP-4 y de SGLT2 Dra. Jimena Soutelo
Pág 59
Pág 40
Dra. María Laura Cuello
Pág 65
Manejo de la hiperglucemia en la sala general Dr. Carlos Mariano Scolari Pasinato
Pág 67
Pág 88
Visión en estilos de vida y diabetes Dr. Salvador Gabriel Bayo
Hipoglucemia inducida por tumor poco frecuente
Pág 81
Individualizando el tratamiento de la diabetes Dr. Rodolfo Feldman
Insulinorresistencia y embarazo Dra. Ximena Peralta
Pág 76
Nuevos datos sobre glucagón Dra. Solange Houssay
Pág 20
Rol del riñón/SGLT
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EASD 2015 Pág 52
Automonitoreo glucémico El automonitoreo glucémico
Anticuerpos tiroideos y diabetes gestacional
Pág 92
¿Por qué la diabetes es diferente en el adulto mayor? Dr. Adrián González
Pág 94
Diagnóstico de NAFLD- NASH. El foco es el hígado Dr. Juan Carlos Pons
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ARTÍCULO ORIGINAL
DISLIPIDEMIA EN DIABETES METAS Y DROGAS
Médica Especialista en Nutrición Médica Especialista en Medicina Interna Especializada en Diabetes
Dra. María Ofelia Szyszkowsky
El impacto de la dislipidemia Las enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen la principal causa de morbimortalidad en el mundo actual. En el 2011 la Organización de las Naciones Unidas (ONU) llamó a combatir enérgicamente las enfermedades no transmisibles (ENT): ECV, cáncer, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas (EPOC), responsables de cerca del 67% de las muertes mundiales. Dentro de este grupo, la ECV y la diabetes representan más de la mitad de las causas de mortalidad mundial, ocasionando un alto nivel de discapacidad y elevado costo en el presupuesto sanitario de países desarrollados y especialmente en países emergentes, como los latinoamericanos.[1] Actualmente se producen 18 millones de infartos de miocar-
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dio en el mundo, y se espera para el 2030 un fuerte crecimiento de los mismos, potenciados por el notable incremento de la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico. Este impactante crecimiento se desarrollará en todo el mundo y fundamentalmente en los países de medianos ingresos, como el nuestro. En la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR), la prevalencia nacional de diabetes se incrementó de 8.4% (2005) a 9.6% (2009), afectando principalmente a mujeres, grupos etarios mayores, personas con menor nivel de ingresos y cobertura médica pública. El tratamiento actual de los pacientes con diabetes plantea, tanto al médico generalista como al especialista, el desafío de la alta carga aterogénica asociada a esta entidad y el incre-
Dislipidemia en diabetes. Metas y drogas
mento del riesgo de padecer ECV, que permanece como la principal causa de morbimortalidad en la diabetes.[2] El incremento del riesgo de padecer ECV presente en estos pacientes está vinculado con la prematura y extensa aterosclerosis, que a menudo involucra pequeñas y grandes arterias tanto proximales como distales, depende de la edad y del tiempo de exposición vascular a la diabetes, y de otros factores de riesgo, como la obesidad, que suma el considerable impacto de múltiples mecanismos aterogénicos. Aquellos con síndrome metabólico (SM), que representan más del 80% de los pacientes con diabetes, tienen un muy alto riesgo cardiovascular con respecto a los enfermos sin este síndrome. Este concepto ha sido sostenido por Gruñid y colaboradores, quienes acuñaron el término de riesgo CV equivalente o alto riesgo.[3] ¿Cómo se presenta la dislipidemia en el paciente diabético? Se estima que hasta el 80% de las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presenta una o más anomalías lipídicas.[4] En estos pacientes, la prevalencia de hipercolesterolemia aislada es similar a la de la población general, mientras que la hipertrigliceridemia (HTG) moderada y el descenso del HDLc es de 2 a 4 veces superior. El LDLc suele ser normal o levemente aumentado, con predominio de partículas pequeñas y densas y también hay mayor número de partículas aterogénicas (VLDLc, IDLc, y LDLc), que se refleja en el aumento de la apoproteína B (Apo B) y del no HDLc. Esta dislipidemia característica, presente en el SM y la DM2, se denomina dislipidemia aterogénica. Ni el colesterol total ni el LDLc cuantitativo están particularmente modificados, pero las moléculas de LDLc se presentan más pequeñas y densas y son más susceptibles a la oxidación. El LDLc oxidado es el factor central en la génesis de la aterosclerosis acelerada presente en el paciente con diabetes.[5,6] En individuos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) metabólicamente compensados y sin nefropatía, las concentraciones de lípidos son similares a las de la población general.
Dra. María Ofelia Szyszkowsky
¿Cuándo y cómo evaluar el perfil lipídico del paciente diabético? En los pacientes mayores de 18 años, deben evaluarse los lípidos al menos una vez al año o con mayor frecuencia si no se hallan dentro de los objetivos terapéuticos. El perfil lipídico debe efectuarse con 12 horas de ayuno, sin la medicación antidiabética y deben aguardarse 2 meses para su determinación si el paciente sufrió un proceso de descompensación aguda. El dosaje de LDLc debe realizarse con un método analítico, aun cuando los TG sean < 200 mg/dl. El cálculo del no HDLc representa el colesterol de las lipoproteínas que contienen Apo B. El índice CT/HDLc pronostica ECV con un valor > o igual a 4,5. El dosaje de Apo B se asocia con la proporción de LDLc pequeñas y densas, cuyo valor de referencia es 70-130 mg/dl y se limita su determinación a los pacientes con perfil lipídico francamente alterado o muy variable.[4] Riesgo global de ECV En las personas con diabetes que no presentan síntomas ni signos de ECV, debe estimarse el riesgo cardiovascular global. Existen tablas de predicción del riesgo de padecer un episodio cardiovascular grave en un período de 10 años, como la tabla de OMS/ISH, basada en la edad, el sexo, la presión arterial, el consumo de tabaco y el colesterol total (CT). También se utiliza el score basado en el UKPDS Risk Engine que agrega el valor de la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c). En pacientes que presentan ECV establecida o insuficiencia renal crónica (IRC) no resulta necesario realizar esta estratificación, ya que requieren intervenciones intensivas de cambios en el estilo de vida y tratamiento farmacológico adecuado.[7,8] Aunque las estatinas son bien toleradas en dosis bajas y moderadas en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios 1 y 2, tienen riesgo incrementado de miopatia en altas dosis y en aquellos con ERC en estadio 4 y 5.[1] Por tal motivo, deberá considerarse la situación de los pacientes en diálisis o con ICC en quienes se contraindica actualmente el tratamiento farmacológico.
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Objetivos terapeuticos VARIABLE LIPÍDICA PACIENTES ADULTOS (MG/ DL) Colesterol Total(CT)
<200
LDLc
<100 <70(*)
HDLc
>40 (hombre) >50 (mujer)
No HDLc
<130 <100(*)
TG
<150
Apo B
<90
<80(*)
(*) Pacientes con diabetes + FRCV (muy alto riesgo)
(Tabla 1)
Tratamiento de la dislipidemia aterogénica Sin duda el tratamiento de la dislipidemia para pacientes con diabetes mayores de 40 años son las estatinas. Sin embargo, los cambios en el estilo de vida pueden contribuir a la disminución del riesgo CV. Con respecto al plan de alimentación, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) editó las Guías de Nutrición para el mejor conocimiento de las recomendaciones a implementar.[9] El tratamiento no farmacológico debe ser permanente e individualizado. El aprendizaje práctico, las técnicas para el cambio conductual y la motivación resultan claves para lograr los cambios necesarios en el estilo de vida.[1] El plan de alimentación debe ser individual para alcanzar los objetivos de HbA1c. El valor calórico total (VCT) depende del índice de masa corporal (IMC) y de la situación biológica.[10,11] Se recomiendan: • Hidratos de carbono (HC): no deben exceder el 55% del VCT, dado que aumentan la glucemia post prandial, la insulinemia y los TG y disminuyen el HDLc. Seleccionar alimentos con HC complejos, fibras solubles e insolubles. En pacientes con tratamiento insulínico intensivo, el conteo de los HC es una estrategia para alcanzar el control glucémico. • Proteínas: 0.8-1 g/kg peso teórico/día; el 50% de alto valor biológico. • Grasas: aportar hasta el 30% del VCT. Los ácidos grasos saturados, por debajo del 7% del VCT. Los ácidos grasos trans menores del 1% del VCT (aumentan el CT, LDLc, Lp(a) y bajan el HDLc). Los ácidos grasos poliinsaturados
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(AGP), hasta el 10% del VCT. Los omega 3 del 0.6-1.2 % (disminuyen los TG y las VLDL), y los omega 6 del 5.0-8.8% (disminuyen el LDLc). La relación omega 3/omega 6 será de 1/5 a 1/4. Los ácidos grasos monoinsaturados aportan el resto del VCT (disminuyen el CT y el LDLc y elevan discretamente el HDLc). El aporte diario de colesterol será menor a 200 mg/día.[7,10,11] • Fibra: se recomiendan 14 g c/1000 calorías, de tipo soluble pues enlentecen la respuesta glucémica. Dietas ricas en fibra y bajas en grasas reducen el colesterol entre el 10-15%. • Edulcorantes: a base de azúcares de alcohol, hasta 10g/ día, y los no nutritivos son seguros, consumidos en los niveles establecidos. Se recomienda no usar fructosa porque aumenta los TG, desciende el HDLc y favorece la esteatosis hepática. • Alcohol: consumir moderadamente (< 15 g/día en la mujer y < 30 g/día en el hombre). Contraindicado en pacientes con hipertrigliceridemia. • Vitaminas y minerales: su aporte se debe cubrir con la alimentación completa. El consumo de sodio no debe superar los 2400 mg/día (6 g de NaCl). Actividad fisica: se recomienda realizar 3 a 5 días por semana (150 minutos/semana) de ejercicio aeróbico de moderada intensidad (del 50 al 70% de la FC máxima) o 90 minutos/ semana de ejercicio aeróbico de alta intensidad (mayor del 70% de la FC máxima). En ausencia de contraindicaciones y junto con el ejercicio aeróbico, realizar entrenamiento de resistencia, de intensidad moderada, 2 a 3 veces a la semana, 8 a 10 ejercicios para los grupos musculares principales, con 8 a 10 repeticiones. Requiere instrucción inicial y supervisión periódica.[12] Tabaco: provoca aumento de complicaciones micro y macro vasculares y de los niveles de TG y una disminución del HDLc. Se debe advertir sobre los riesgos del tabaquismo y aconsejar e implementar tratamientos para la cesación del hábito de fumar en toda persona con diabetes.[13] No obstante todas estas medidas, todos los pacientes mayores de 40 años deben recibir tratamiento farmacológico con estatinas. Tratamiento farmacológico Estatinas: drogas de primera línea Las estatinas son una de las clases farmacológicas que mayor impacto han causado en términos de eficacia y seguridad
Dislipidemia en diabetes. Metas y drogas
clínica, como drogas hipolipemiantes de primera línea en la prevención primaria y secundaria de la ECV aterosclerótica, desde su descubrimiento hace ya cerca de cuatro décadas. Inhiben competitivamente la enzima reguladora HMG-CoA reductasa, bloqueando el primer paso en la síntesis hepática de colesterol. En respuesta a la disminución de los niveles intracelulares de colesterol, aumenta la expresión de los receptores LDL de los hepatocitos, incrementándose la remoción de LDL de la circulación. Se produce así el descenso del nivel plasmático de colesterol. Son las drogas más efectivas para reducir el LDLc, lográndose descensos de hasta un 65%, independientemente del nivel basal del cual se parta. También reducen el nivel plasmático de TG en 15-30% y pueden aumentar el nivel de HDLc hasta un 15% del nivel basal de comienzo del tratamiento.[1] Las estatinas presentan, además de su efecto hipolipemiante, acciones colesterol-independientes o efectos pleiotrópicos: restauración de la función endotelial, disminución del estrés oxidativo, atenuación de la inflamación vascular y estabilización de las lesiones ateroscleróticas. También inhiben la función plaquetaria, disminuyendo su potencial trombogénico. Por su actividad anti-inflamatoria, disminuyen la proteína C reactiva ultrasensible (PCR us), que además de constituir un marcador de riesgo de futuros eventos CV, facilitaría la oxidación de las LDL. Son drogas por lo general bien toleradas, con un perfil de seguridad muy favorable y baja incidencia de efectos adversos serios. Se describieron diversos efectos secundarios menores como náuseas, constipación, insomnio, cefalea y cansancio. En relación a los efectos más importantes, se destacan la toxicidad muscular y hepática, como también las interacciones con otras drogas. Las afecciones musculares, aunque importantes, son mucho menos frecuentes que en lo que en general se supone. El efecto más serio es la rabdomiólisis, con elevación de la CK (creatinquinasa) por encima de 10.000 U/l con afección renal y hemoglobinuria. Aunque mialgias y miositis se describen entre un 5 a un 10% de los pacientes en tratamiento, la verdadera relación con el uso de estatinas no superaría el 3%. El efecto adverso de mayor precaución es la miopatia, principalmente descripta por el uso concomitante de otros
Dra. María Ofelia Szyszkowsky
fármacos, siendo las interacciones más comunes las observadas con niacina, fibratos, antifúngicos, antibióticos macrólidos, antihistamínicos, inmunosupresores o antirretrovirales. Las alteraciones de la funcionalidad hepática (aumento de AST y ALT) no son comunes, pero cuando estas elevaciones superan tres veces el límite máximo normal, se recomienda suspender la estatina, especialmente si se acompaña de aumento del nivel de bilirrubina por más de 2 veces el límite máximo normal. Este efecto adverso se observa en menos del 1,5% de los casos. Se puede volver a iniciar tratamiento nuevamente una vez normalizado el hepatograma o eventualmente usar otra estatina. Los efectos fisiológicos de las estatinas en la función de las células beta pancreáticas fueron motivo de intensa investigación. Basado en la evidencia actual, se puede concluir que las estatinas están asociadas con una modesta y dosis dependiente aparición de nuevos casos de diabetes, como efecto de clase y no de una droga en particular. Su asociación con alteración cognitiva y demencia permanece
LAS ESTATINAS PRESENTAN, ADEMÁS DE SU EFECTO HIPOLIPEMIANTE, ACCIONES COLESTEROL-INDEPENDIENTES O EFECTOS PLEIOTRÓPICOS menos establecida. En razón de su notable beneficio en prevención cardiovascular, no se requieren actualmente cambios en la conducta clínica práctica con respecto al empleo de las estatinas, aunque se recomienda precaución por su capacidad de incrementar la disglucemia, particularmente en aquellos pacientes con alto riesgo de incidencia de diabetes y/o en aquellos que requieran altas dosis de estatinas. Las estatinas son las drogas de elección para reducir el LDLc. De no alcanzar el objetivo terapéutico, la asociación con ezetimibe o resinas de intercambio aniónico es posible. (Tabla 2)
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DROGA
DOSIS DIARIA
EFECTO PRINCIPAL
EFECTOS ADVERSOS
CONTROL DE LABORATORIO
Atorvastatina
10 – 80 mg
Reduce LDLc
Eleva enzimas hepáticas,
Transaminasas y
Fluvastatina
20 –80 mg
CPK, miopatia y riesgo
CPK c/3 meses.
Lovastatina
10 – 80 mg
de rabdomiólisis.
Sí
Pravastatina
10 – 40 mg
Leve reducción TG
Contraindicadas en
transaminasas son
Sinvastatina
5 – 40 mg
Aumento HDLc
embarazo
>VN x 3, o CK es >
Rosuvastatina
5 – 40 mg
Fenofibrato
54 – 160 mg
Gemfibrozil
1200 mg
VN x 5, suspender. Reduce TG.
Dispepsia, constipación,
En pediatría:
Variable LDLc
colelitiasis, falla hepática,
transaminasas, CK
Variable HDLc
miosistis, anemia
y hemograma c/3
2 tomas
meses.
Ezetimibe
10 mg/día
Reduce LDLc
Niacina
500 – 2000 mg/día
Aumenta HDLc
Puede alterar la glucemia
Reduce TG y LDLc Secuestrantes
Reduce LDLc
de ác. biliares Colestiramina
Glucemia, TGO- TGP
Intolerancia gastrointes-
TG
tinal. 8 – 16 mg
Puede elevar TG
2 tomas Colestipol
5 – 30 g 2 tomas
Tabla 2. Tratamiento farmacológico
Cuando se hace necesaria la implementación de una terapia combinada para corregir el perfil lipídico de estos pacientes, la seguridad y eficacia a largo plazo de los fármacos resulta clave para lograr buena adherencia al tratamiento y alcanzar los objetivos propuestos. Los datos actuales sugieren que ezetimibe, secuestrantes de ácidos biliares y omega 3 parecen no incrementar los efectos adversos cuando se emplean solos o combinados con una estatina, especialmente en lo referido a miopatia. Las combinaciones de niacina o fenofibrato más estatinas a dosis moderadas parecen ser seguras y eficaces. Sin em-
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bargo, cuando se requiere el uso de estatinas en altas dosis, deberá realizarse un mayor control del tratamiento ya que estas asociaciones aumentan el riesgo de efectos secundarios (incremento de transaminasa hepáticas o miositis) y advertir al paciente en relación a intolerancia y efectos adversos.[1] Se recomienda medir las transaminasas hepáticas al inicio y a los 3 meses de tratamiento (la mayoría de las anormalidades hepáticas ocurren en el primer trimestre de inicio del tratamiento) y luego periódicamente cada 6 a 12 meses.[8] Dado el creciente énfasis actual en la importancia de corregir la dislipidemia aterogénica asociada a la DM2 y el SM, hubo renovado interés en el tratamiento con fibratos sobre la base
Dislipidemia en diabetes. Metas y drogas
Dra. María Ofelia Szyszkowsky
del análisis en subgrupos de los estudios VA- HIT, Helsinki Heart Study, y las terapias farmacológicas combinadas.[14,15] La terapia intensiva con estatinas no alcanza a neutralizar totalmente el riesgo CV residual asociado con la dislipidemia aterogénica, y los meta-análisis de estudios controlados aleatorios, demostraron que los principales fibratos reducen de manera significativa ese riesgo. El tratamiento combinado fibratos/estatinas es más eficaz en el logro de un control lipídico completo. Así quedó demostrado en el estudio ACCORD, donde el fenofibrato llevó a una reducción del riesgo CV en el subgrupo de pacientes con dislipidemia aterogénica.[16] Sin embargo, la mayoría de las guías de diabetes del mundo no avala el tratamiento combinado entre estatinas y fibratos, salvo indicaciones precisas, debido al incremento de los efectos adversos al sumar ambas drogas.
lipídicos (LDLc, HDLc y TG). El peor control glucémico se asoció con menor cumplimiento de los objetivos lipídicos recomendados.[21]
Entre los principales fibratos, el bezafibrato es el que parece poseer el efecto más fuerte sobre el HDLc y el fenofibrato el más débil. En el caso del bezafibrato podría esperarse una neutralización de los efectos adversos pro-diabéticos de las estatinas.[17] La concentración plasmática de estatinas se incrementa notablemente con gemfibrozilo, pero no con fenofibrato ni bezafibrato.[18] El gemfibrozilo, considerado un buen fármaco para monoterapia, dista de ser ideal en combinación con estatinas. En pacientes con dislipidemia mixta, el uso de terapia alternante (administración día por medio de atorvastatina y fenofibrato) resultaría igualmente efectiva, con menor incidencia de efectos adversos y más económica. Sin embargo, más estudios son necesarios para evaluar el resultado de este tipo de terapia.[19] La coadministración de fenofibrato y ezetimibe en pacientes con dislipidemia mixta y síndrome metabólico resultó más efectiva que su administración por separado, mostrando reducción de LDLc, no HDLc y Apo B e incremento de HDLc y reducción del riesgo CV. [20]
en la tabla 1 por la pertenencia a diferentes grupos. Se establecen cuatro categorías de pacientes que se benefician con las estatinas, que incluyen tres grupos con alto riesgo y uno de prevención primaria: • Pacientes con ECV • Sujetos con elevación primaria de la fracción LDLc > o igual a 190 mg/dl. • Individuos de mediana edad (40-75 años) con diabetes y LDLc > o igual a 70 mg/dl. • Individuos de mediana edad (40-75 años) con un riesgo estimado de ECV > o igual a 7.5% en 10 años y LDLc > o igual a 70 mg/dl. El tratamiento con estatinas de los pacientes que integran una de las 4 categorías debe implementarse como terapia de alta (reduce LDLc 50% ó más) o moderada intensidad (reduce LDLc 30-50%), de acuerdo a factores como edad, tolerancia, efectos colaterales y secundarios, y los efectos de la administración de otras medicaciones concomitantes. Las guías del ACC/AHA refuerzan la utilización de estatinas como terapia farmacológica preferida y no apoyan el uso rutinario de drogas no estatínicas en combinación con estatinas por no tener datos que demuestren fehacientemente el beneficio de dicho enfoque. Solo en pacientes con ECV, hipercolesterolemia familiar o diabetes, con intolerancia a las estatinas o en los que no se lograron las respuestas esperadas, admiten el tratamiento con drogas no estatínicas. Los ensayos con niacina y fibratos han sido controversiales y aconsejan su limitación a aquellos pacientes con alto riesgo
¿Alcanzamos los objetivos del tratamiento? Un estudio retrospectivo llevado a cabo en Argentina, en centros especializados, realizó una encuesta en pacientes con DM2 para evaluar el tratamiento de la dislipidemia. En la población estudiada, el 18.1% de los pacientes con DM2 presentaron valores óptimos en los tres objetivos
Nuevas guías 2013 sobre hipercolesterolemia En 2013, el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) presentaron las nuevas guías sobre el tratamiento de los niveles de colesterol sérico en los Estados Unidos. Estas guías presentan modificaciones sustanciales a la versión previa, el Panel de Tratamiento de Adultos-III, publicado en 2001 y modificado en 2004.[22] Se modifica, de esta manera, el abordaje terapéutico de los pacientes al reemplazar como criterio de tratamiento las metas de LDLc y otros valores del perfil lipídico enumerados
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en los que no pueden administrarse estatinas. Estas recomendaciones fueron avaladas por la ADA en 2015, estableciendo, además, que el uso asociado de estas drogas con estatinas no mostró un beneficio adicional en el RCV de los pacientes, respecto del uso exclusivo de estatinas en el tratamiento.[23]
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ARTÍCULO ORIGINAL
SINDROME METABÓLICO Y SUS COMPLICACIONES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición Hospital Provincial del Centenario. Centro de Endocrinología de Rosario.
Dr. Javier Chiarpenello
En las últimas décadas se produjo un incremento progresivo de la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes a nivel mundial, consecuentemente con este aumento se comenzaron a observar las complicaciones que ocasiona desde edades más tempranas. La obesidad es considerada la causa más importante de la insulinorresistencia, la cual genera daño a nivel vascular y metabólico (dislipemia, esteatosis hepática no alcohólica, síndrome metabólico, diabetes mellitus, hipertensión arterial, trastornos óseos y depresión, entre otros).[1,6] Algunos trabajos demostraron también que el hiperinsulinismo, secundario a la insulinorresistencia, determina un aumento en la prevalencia de lesiones a nivel de la glándula tiroides (nódulos o bocio).[1]
Se estima que uno de cada 5 niños con sobrepeso presenta síndrome metabólico (SM). No existe en la actualidad una definición aceptada universalmente de SM en la infancia y adolescencia, pero sí hay consenso en cuales son sus diferentes componentes. Como tales debemos considerar a la circunferencia de cintura, presión arterial, lípidos y glucemia. En el cuadro 1 se describen los criterios aceptados por las asociaciones más importantes y los puntos de corte de cada uno de ellos.[2] (Cuadro 1)
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COMPONENTES
CIRCUNFERENCIA DE CINTURA PRESIÓN ARTERIAL
AHA
IDF
IDF
12-19 años
6-9 años
10-15 años
≥ 90 percentil para
≥ 90 percentil para la
≥ 90 percentil o valor
edad, sexo y raza
≥ 90 percentil para
edad
de corte para adulto
Sistólica ≥ 130 mmHg o diastólica ≥ 85 mmHg
edad, sexo y talla
TRIGLICÉRIDOS
≥ 110 mg/dl
≥ 150 mg/dl
HDL COLESTEROL
≤ 10 percentil para
< 40 mg/dl
raza y sexo
GLUCEMIA PLASMÁTICA
≥ 100 mg/dl
100 mg/dl
Cuadro 1: Sindrome metabólico en niños y adolescentes. AHA: American Heart Association, IDF: International Diabetes Federation. AHA: deben estar presentes 3 de los 5 componentes; IDF: debe estar presente obesidad central y 2 de los otros 4 componentes.
ADIPOSO VISCERAL
AUMENTO DEL TEJ.
La obesidad en esta población desencadena una serie de complicaciones que van a determinar una epidemia futura de diabetes mellitus y afecciones cardiovasculares, con lo cual se la debe tomar como un verdadero problema de salud pública y realizar un abordaje multidisciplinario. Veamos un poco más algunas características de cada uno de los componentes del SM antes de describir sus complicaciones. En relación a la obesidad abdominal, se sabe que constituye un factor de riesgo diabetogénico, con lo cual uno de los
Ácidos grasos libres
Músculo
Glucoutilización
Hígado
Producción de glucosa
Célula B
Secreción de glucosa
Sistema Vascular
Función endotelial
Proinflamatorios
Citoquinas
Adiponectina
objetivos de intervención en esta población es lograr una reducción del perímetro de cintura mediante la actividad física y el plan alimentario acorde a la edad del niño o adolescente. Objetivo nada fácil de cumplir dado que la sociedad moderna llevo en parte a un aumento del sedentarismo en la población infantil (por la llegada de los juegos en la computadora, menor actividad física y la ingesta de comidas rápidas o chatarra). En el gráfico 1 se representan las consecuencias del aumento del tejido adiposo abdominal. (Gráfico 1)
Antiinflamatorio
Gráfico 1: Consecuencias metabólicas del incremento del tejido adiposo visceral.
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Sindrome metabólico y sus complicaciones en niños y adolescentes
Como consecuencia de la obesidad se produce un incremento de la insulinorresistencia, a raíz de esto se desencadenan cambios metabólicos y hormonales entre los cuales podemos mencionar (por ser evaluado en diferentes estudios) el aumento en los niveles de tirotrofina (TSH) sérica1,4 y la presencia de alteraciones en la glándula tiroides (patrón heterogéneo y nódulos tiroideos). [1] El aumento en los niveles de tensión arterial es otro de los componentes del síndrome metabólico a evaluar, se estima una prevalencia de hipertensión de hasta un 11%2. El incremento de la grasa abdominal determina un incremento en la presión diastólica. En aquellos niños y adolescentes que presentan niveles de tensión arterial por encima de los valores de referencia considerandos normales para su edad es importante realizar un control cardiovascular y tomar las medidas necesarias que tengan como objetivo una normalización en los niveles de presión arterial (dietéticas, actividad física, descenso de peso, reducción en el aporte de sodio dietario (1-2 grs./día para niños menores de 8 años y no más de 1,5 grs./día para niños mayores2, etc.). Está demostrado que el descenso de peso determina una disminución de los niveles de la presión arterial diastólica.7 Reducir un 10% de peso genera una reducción de entre 8-10 mmHg de la tensión arterial diastólica, medida de bajo costo que genera un alto impacto metabólico. Las alteraciones del perfil lipídico constituyen otra de las consecuencias de la obesidad, con complicaciones a futuro aterogénicas. Como componentes del síndrome metabólico los mas relevantes, a la hora de tener en cuenta cuando evaluamos a estos pacientes, son el nivel de triglicéridos y del colesterol HDL. Diferentes trabajos evidenciaron que en los niños y adolescentes con obesidad existe un importante aumento de la hipertrigliceridemia y un descenso de los niveles del colesterol HDL (así como también un aumento del colesterol total y del colesterol LDL).[1] Se cree que la obesidad y el incremento de la insulinorresistencia son los desencadenantes de la dislipemia con acción aterogénica como consecuencia de un aumento en la síntesis hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triglicéridos (VLDL); además se encuentra afectada la actividad de la lipoproteinlipasa que cataboliza VLDL y forma partículas de HDL. Esto genera mayor aumento en el nivel de triglicéridos y descenso del colesterol HDL.[2]
Dr. Javier Chiarpenello
En una proporción, no despreciable, de niños obesos se encuentra un incremento en los valores de glucemia que junto con el hiperinsulinismo determinan un incremento en el índice HOMA como marcador de insulinorresistencia. Uno de los estudios demostró que el 12 % de los niños estudiados presentó niveles elevados de glucemia, pero lo interesante es que cuando se la relacionó con la insulinemia se encontró índice HOMA elevado en el 66% de los casos en niños desde los 6 años de edad.[1] Con lo cual es importante inculcarle a los niños con sobrepeso (y su entorno familiar) modificaciones en los hábitos alimentarios y de actividad física desde temprana edad, tratando de reducir en ellos la ingesta de alimentos con alto contenido de grasas y calorías.
LAS ALTERACIONES DEL PERFIL LIPÍDICO CONSTITUYEN OTRA DE LAS CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD Entre las consecuencias de la obesidad y el síndrome metabólico en la población pediátrica podemos mencionar también el aumento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD, por su sigla en inglés) que es la forma mas leve de esteatosis ocasionada por el depósito de triglicéridos en el hepatocito (en más del 5 % de los hepatocitos se debe demostrar la presencia de esteatosis macrovesicular, sin daño hepatocelular como lo es la dilatación de los hepatocitos), y si esta progresa desencadena la citoesteatohepatitis no alcohólica (NASH) en la cual hay inflamación y daño del hepatocito pudiendo terminar en la cirrosis.[1,8,9] La importancia de esto radica en que el hígado graso no alcohólico es la causa más común de enfermedad crónica hepática en la población pediátrica. En nuestro estudio encontramos que el 39% de los niños con obesidad estudiados presentaron esteatosis hepática evaluada por ecografía (pero solo el 13% presentó niveles elevados de TGP).[1,10] No podemos dejar de al menos nombrar que la expresión clínica de la insulinoresistencia a nivel de la piel la constituye la presencia de acantosis nígricans, la cual la debemos buscar en los pliegues (principalmente cuello, axilas, ingles).[1,11,12]
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Es de suma importancia que todas las entidades que interactúan ―de una manera u otra― en el sistema de salud, y en particular en la población infantil, tomen conciencia sobre la importancia de realizar intervenciones ―en forma conjunta― cuyo objetivo sea reducir el creciente incremento de la prevalencia de obesidad infantil― y las consecuentes complicaciones que esta determina―[1,11,13] a nivel mundial.
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ENTREVISTA
PROGRAMA DE EDUCACIÓN EN DIABETES. UNA EXPERIENCIA
Dra. Silvia Gorban de Lapertosa Profesora Titular de Nutrición, Cátedra de Nutrición y Educación para la Salud de la carrera de Licenciatura en Kinesiología y Fisiatría Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste. Profesora Adjunta Cátedra de Medicina I, Facultad de Medicina U.N.N.E. Directora Ejecutiva Hospital J.R.Vidal Provincia de Corrientes
¿En qué consiste el programa que está liderando? En formar jóvenes con capacidad de liderazgo portadores de diabetes mellitus tipo 1 para educar a pares y ser tutores de adultos mayores con diabetes.
¿Cómo fue la génesis del proyecto? Surgió por una invitación de diabetólogos de Nicaragua en el marco del Curso del Grupo Latinoamericano de Epidemiología de Diabetes que se realizó el año pasado en Managua y que permitió capacitar al equipo de salud en educación terapéutica para, luego de 2 dias de entrenamiento, aplicar en un encuentro con niños y jóvenes que denominamos Convivencia.
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En esta actividad aplicamos el aprendizaje por la experiencia. El paso a paso y el material se fue armando con el grupo por Wasap con participación de colegas de Bolivia, Paraguay y Perú.
¿Quiénes estuvieron involucrados en su desarrollo? La Dra. Roxana Barbero de Bolivia, con amplia experiencia en Campamentos con niños en Santa Cruz de la Sierra, Bolivia, la Dra. Edith Falcon de Paraguay, los Dres. Sergio Baez, Roberto Orozco y Tatiana Leiva de Nicaragua, Gloria Larrabure de Perú y yo. Luego, la experiencia siguió en Argentina y Paraguay con el apoyo de la Secretaría de Deportes de la Nación, Ministerio de Salud de Paraguay, FUPADI (Fundación Paraguaya de Diabetes), Sociedad Argentina de Diabetes, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional del Nordeste.
¿Cuáles son las claves del éxito? La coordinación de distintas organizaciones de la sociedad civil, el ámbito académico y científico y la participación horizontal del equipo de salud latinoamericano.
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¿Cuáles fueron los parámetros y objetivos propuestos al inicio del programa? Como objetivos generales: • Concientizar a jóvenes y niños de Argentina, Paraguay y Nicaragua sobre la importancia del autocontrol en diabetes mellitus tipo 1 • Motivar a la comunidad universitaria en su compromiso con la promoción de la salud y su rol en la salud poblacional. • Empoderar a un grupo de adolescentes portadores de diabetes tipo 1 con habilidades y capacidad de liderazgo para mejorar su calidad de vida y brindar apoyo a sus pares y ser tutores de adultos mayores. Como objetivos específicos: • Capacitar al equipo de salud en la planificación y ejecución de prácticas de educación terapéutica. • Identificar a jóvenes con actitudes y aptitudes básicas para el liderazgo. • Desarrollar entrenamientos dirigidos al fortalecimiento de habilidades y destrezas para: su cuidado y autonomía, contención de pares y liderazgo. • Generar espacios individuales y colectivos para el intercambio de experiencias. • Estimular la participación activa del entorno inmediato (familiar o escolar) en el proceso de formación y entrenamiento. • Incorporar la práctica de educación terapéutica en la currícula de la formación de los profesionales de la salud y de la Residencia de Medicina Familiar y Comunitaria.
¿Qué resultados se alcanzaron? Participaron en Nicaragua 110 integrantes del equipo de salud entre médicos, enfermeros, educadores, promotores de salud, nutricionistas y personas con diabetes tipo 1 y luego 47 jóvenes con diabetes 1. En Argentina una convivencia de 3 días en Chapadmalal con 80 jóvenes de todo el país, de donde surgen los 2 representantes de la Sociedad Argentina de Diabetes al
Programa de educación en diabetes. Una experiencia
Dra. Silvia Gorban de Lapertosa
Meeting de Young Leaders de la Federación Internacional de Diabetes a realizarse en Vancouver en noviembre/diciembre de este año. En Paraguay, se llevó a cabo la capacitación de 30 personas entre docentes, estudiantes de las carreras de Kinesiología y Medicina de la Facultad de Medicina de la UNNE, líderes con diabetes tipo 1, dirigentes de FUPADI, nutricionistas, enfermeros, profesores de educación a los que se sumaron dirigentes de GADIF y de la Asociación de Personas con Diabetes de Formosa y LEADI de Paraná. Participaron 96 padres y tutores y 80 niños y jóvenes con diabetes desde los 3 años. Aquí los grupos fueron conducidos por los líderes jóvenes con diabetes.
¿Cuáles fueron las correcciones que tuvieron que hacer durante el proceso? Se realizó una evaluación cualitativa inmediata pero es necesario elaborar HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN de las distintas dimensiones que permitan hacer los ajustes necesarios e ir adecuando las actividades y creando material didáctico.
¿Es replicable en otros territorios? ¿Qué se debe considerar para proyectar su implementación? Sí, es replicable, y ahora hemos presentado a las Jornadas de la SAD un proyecto binacional para obtener fondos para su implementación en un proyecto de formar líderes para la educación de pares.
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ARTÍCULO ORIGINAL
EL AUTOMONITOREO GLUCÉMICO
Dr. Víctor Commendatore Especialista en Endocrinología, Master en DM, Vicepresidente de la SAD período 2014 – 2015. Jefe del Servicio de Endocrinología, Diabetes y Nutrición del Hospital San Martín de Paraná, Entre Ríos.
INTRODUCCIÓN El monitoreo de la glucemia realizado por las personas con diabetes (DM) es considerado una de las piedras angulares del tratamiento, los resultados de este procedimiento son utilizados para medir la eficacia de la terapéutica y realizar los ajustes necesarios en el plan de alimentación, el ejercicio y la medicación y, de esta manera, alcanzar el mejor control metabólico posible. Antes de 1975, el monitoreo por parte de los pacientes consistía en el control de la cetonuria y la glucosuria[3], los médicos revisaban los valores de las ocasionales determinaciones glucémicas de laboratorio y los registros de glucosa urinaria realizados en el hogar. El propósito del monitoreo era proveer
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información al médico para guiar los cambios en la terapia, aliviar los síntomas debidos a las hipoglucemias, la poliuria, la polidipsia y la nicturia, alcanzando así objetivos glucémicos específicos pero de amplio rango. Desde esta fecha, han surgido importantes cambios respecto de los métodos y objetivos del monitoreo, por la mejoría técnica de los monitores de glucemia (MG) y por el incremento de evidencia firme respecto de que las complicaciones crónicas de la DM son el resultado de la hiperglucemia crónica. [4,5] A mediados de la década de los 80, el automonitoreo de glucemia capilar (AMG) realizado por los pacientes comenzó a reemplazar a los test urinarios de glucosa en el chequeo diario, al mismo tiempo se encontró que la determinación de proteínas glicadas era clínicamente útil para medir el promedio glucémi-
El automonitoreo glucémico
Dr. Victor Commendatore
co, tornándose gradualmente parte del control realizado por el médico. Actualmente hay evidencia A respecto de que todos los pacientes con DMT1 deben realizar AMG [3,4] también evidencia A en DMT2 insulinizados[7]y al menos evidencia B en DMT2[8]no insulinotratados; por lo que deberíamos instruir a todas las personas con DM para instrumentar correctamente esta práctica, con la frecuencia que su patología justifique.
mico entre 30 y 400 mgr/dl en el 100% de las determinaciones,[5] en el año 1996 fue más exigente aún y acotó el error tolerable a menos del 5% respecto del método de referencia dentro de un rango glucémico entre 30 y 400 mgr/dl en el 100% de las determinaciones;[9] aun en nuestros días hay equipos que no alcanzan estos estándares, lo cual no implica que no sean clínicamente efectivos.
¿Cómo evaluar los métodos de medición? Para realizar el AMG obviamente son necesarios los sensores de glucosa, y debemos conocer de qué manera evaluar su precisión y exactitud y si el error del método estudiado respecto del de referencia implica o no riesgo en la práctica clínica. Para evaluar los monitores tenemos cuatro opciones que, como veremos, se parecen bastante entre sí: 1. Consensos de asociaciones (evidencia E) 2. Grillas de análisis de error de Clarke y Parkes (evidencia E) 3. Coeficiente de correlación y determinación 4. Concordancia: Bland & Altman 5. Norma ISO 15197 (evidencia E)
Grillas de análisis de error de Clarke y Parkes Para desarrollar la grilla de análisis de error Clarke (GAE), se tomaron en cuenta los valores absolutos de la glucosa generados por el sistema de medición (AMG), los valores absolutos del método de referencia (MR), la diferencia relativa entre estos dos valores y la significancia clínica de esta diferencia,[10] por lo que se establecieron cinco zonas (gráfico 1) • A: clínicamente segura, desviación < 20% del AMG respecto al MR o ambos valores menores a 70 mg/dl. • B: desviación del AMG mayor al 20% respecto al MR, pero que no conduce a error de tratamiento. • C: desviación mayor al 20% que implica exceso de corrección de valores en realidad aceptables. • D: falla potencialmente peligrosa en detectar y tratar niveles de glucosa fuera del objetivo. • E: valores que absolutamente resultan en errores del tratamiento.
Consensos de asociaciones En el año 1987 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) estableció que el error tolerable debía ser menor al 10% respecto del método de referencia dentro de un rango glucé500
A
C
A
400 E 300 B
200 D
D
100
B E
C
0 0
100
200
300
400
500
(Gráfico 1)
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Respecto de la grilla de Parkes, esta no realiza un aporte significativo, dado que su propuesta reitera conceptos de la previamente descripta.[11] Si observamos, vemos que las grillas son ni más ni menos que gráficas de regresión a la media, en las que, cuanto más se aleja el resultado de 1, menos exactitud implica en las mediciones del método estudiado en relación al MR. Coeficientes de correlación, determinación y Bland & Altman Estos métodos estadísticos permiten establecer la relación entre una variable independiente y otra dependiente y pueden ser utilizados para comparar el método estudiado, en este caso el monitor de glucemia, versus el MR.[13] Norma ISO 15197 Establece en su versión del año 2003 que las desviaciones mayores a ± 20% en los resultados iguales o mayores a 75 mg/dL y mayores a 15 mg/dL en los resultados menores a 75 mg/dL no deben superar el 5% del total de las determinaciones[13]; su revisión del 2013 incrementa la exactitud respecto a los valores > 75 mgr/dl, exigiendo el 99% de los valores dentro del ± 15%.[14] Respecto de lo expuesto, concluimos que solo alguno de los monitores actualmente en el mercado alcanzan lo exigido por la ADA, no todos logran los parámetros de calidad de la ISO 15197, todos alcanzan buena correlación con concordancia variable y todos encuadran el 100% de sus resultados dentro de las zonas A y B de la GAE de Clarke. Esto implica que, según la opinión del autor, podríamos exigir a igual costo, aquellos sensores que alcanzan los mejores estándares, con la tranquilidad que, a pesar de lo anterior, cualquiera que tengamos sirve en nuestra práctica clínica. Concepto respecto del AMG “El automonitoreo es un procedimiento que se acuerda entre el médico y el paciente, para obtener información respecto al estado metabólico en diferentes situaciones, y sustentar las decisiones mediatas e inmediatas por parte del paciente y del equipo de salud dirigidas a alcanzar el mejor control posible y al que debe acceder toda persona con una indicación precisa”.[15]
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Objetivos • Integrar al paciente con el equipo terapéutico para que tenga una participación activa en el control y el tratamiento de su enfermedad. • Generar autoconfianza y autonomía, ya que permite corregir o afianzar conductas para la toma de decisiones. • Facilitar la comunicación entre el equipo de salud, el paciente y su entorno.[15] AMG en pacientes con DMT1 La reciente resolución N° 1156/2014 del Ministerio de Salud de la Nación, que establece la provisión de insumos correspondientes a la Ley Nº 23.753, modificada por Nº 26.914, ha representado un gran avance en el suministro de tiras reactivas para AMG en este grupo de pacientes, inicialmente otorga 1.500 anuales, cuatro por día y brinda la posibilidad de aumentar la entrega a 1.800 anuales, si se dieran situaciones especiales debidamente documentadas, tales como: • Tratamiento intensificado con riesgo frecuente de hipoglucemias. • Bomba de insulina. • Gestantes con diabetes pregestacional o gestacional con insulina o mujer con diabetes que planifica su embarazo. Por otro lado, el "Documento de Opiniones y Recomendaciones: Automonitoreo y monitoreo de glucosa y cetonas en la persona con diabetes", de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD),[15] establece un claro escalonamiento terapéutico en relación al uso racional de estos insumos, comenzando en no menos de tres al día y dejando el techo a criterio del especialista en consenso con el paciente. La ADA en su última toma de posición respecto del tema, hace referencia a la necesidad del AMG frecuente en los tratamientos intensificados, antes de las comidas y colaciones, ocasionalmente luego de la ingesta, antes de dormir y de hacer ejercicio, ante la sospecha de hipoglucemia, luego de tratarla, y antes de situaciones críticas tales como conducir un vehículo; lo que puede significar en la práctica de 6 a 10 controles al día o más. El incremento en la frecuencia del AMG fue significativamente asociado con HbA1c mejor controlada, 20.2% menor por cada control adicional al día y con menos complicaciones agudas.[16] El tratamiento actual de la DMT1 se sostiene sobre el AMG, dado que para determinar la conducta a seguir en múltiples
El automonitoreo glucémico
situaciones incluido el cálculo de las unidades de insulina a aplicarse, este dato es imprescindible. AMG en pacientes con DMT2 En el "Documento de Opiniones y Recomendaciones: Automonitoreo y monitoreo de glucosa y cetonas en la persona con diabetes" de la SAD,[15] se describe un escalonamiento adecuado respecto a la frecuencia del AMG en este grupo de pacientes, que va desde 2 o 3 controles a la semana en aquellos utilizando fármacos con bajo riesgo de hipoglucemia, hasta el necesario para el óptimo control en aquellos con tratamiento optimizado, similar a lo que se describe para los pacientes con DMT1. Existen numerosos trabajos que aportan evidencia respecto de la utilidad del AMG en estos pacientes en cuanto a su contribución a alcanzar los objetivos del tratamiento vi, además de haberse demostrado que, contrariamente a lo esperado, si se tienen en cuenta en la evaluación de costos aquellos derivados del tratamiento de las complicaciones agudas y crónicas, el método resulta costo-efectivo tanto en aquellos que usan como en los que no usan insulina.[7,17,18] AMG en diabetes gestacional (DG) También durante la DG, que es aquella que comienza o se diagnostica durante el embarazo, es fundamental el aporte del AMG, dado que permite conocer los valores de ayuno y posprandiales para decidir la conducta terapéutica, dándonos seguridad respecto a haber alcanzado o no los objetivos propuestos, y de ser necesario optimizar el tratamiento insulínico con múltiples controles y correcciones. En el documento citado,[15] se describen claramente los diferentes esquemas posibles. AMG durante la internación También para el manejo del paciente internado hoy es fundamental el AMG, en diferentes esquemas dependiendo de la patología y del eventual ayuno: • Cada 6 hrs. durante el ayuno. • Preprandiales en los pacientes que ingieren. • Cada hora en los que necesitan bomba de infusión para el buen manejo durante diferentes situaciones como la maduración pulmonar con corticoides, el IAM, el ACV, CAD, etc.
Dr. Victor Commendatore
Sitios alternativos de punción (SAP) Estos sitios ofrecen alternativas a la habitual punción en el pulpejo, prácticamente no hay espacio corporal donde no se haya realizado un trabajo intentando validarlo a tal objeto: antebrazo, muslo, abdomen, lóbulo de la oreja, eminencia tenar e hipotenar, raíz dorsal del pulgar, etc., pero solo los tres últimos han demostrado buena correlación aún en los momentos de rápida variabilidad glucémica respecto a la punción en el pulpejo, [19] posiblemente en relación a su similitud en el flujo sanguíneo de la red capilar, 33 ± 10 ml / gr / min a 20° C, muy superior a otros sitios como el antebrazo, muslo y abdomen con un flujo de solo 4-6 ml / gr / min a 19-22° C, [20] por lo que son recomendados universalmente como la mejor alternativa. [21] Manejo computarizados de datos Actualmente contamos con diferentes programas desarrollados por las diferentes empresas, que nos permiten bajar a una PC, guardar e imprimir los datos, pudiendo de esta manera identificar situaciones de peligro, como glucemias bajas borderline al despertar, estudiar la variabilidad glucémica, el riesgo potencial de hipo o hiperglucemias, de acuerdo a los índices de alta y baja, obtener la media, el rango y el desvío estándar del conjunto de determinaciones, etc. Establecer a golpe de vista de acuerdo a las gráficas subcategorías de pacientes: • Estable baja, sin riesgo de hipo o hiperglucemia • Inestable baja, alto riesgo de hipoglucemia • Estable alta, permanentemente hiperglucémico • Inestable alta, alto riesgo de picos hiperglucémicos. Lo cual no implica que el paciente deba abandonar el registro de sus datos, porque le permite tomar conciencia de los resultados y las variaciones que se producen de acuerdo a lo que decida durante su vida cotidiana. Conclusiones Recordando las palabras del Dr. José Costa Gil, concluimos que “con el AMG la persona con diabetes adquiere protagonismo, no hay otra afección con participación tan activa del paciente en el tratamiento, quien tiene la responsabilidad diaria de tomar decisiones que incidirán en los resultados”; esto sin duda por la posibilidad que da el AMG de tomar conciencia del estado actual y de la historia, adquiriendo la experiencia
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ARTÍCULO ORIGINAL
ROL DEL RIÑON / SGLT
Dra. Cecilia García
Medica especialista en Clínica Médica y en Diabetología de la Universidad Nacional de Córdoba. Posgrado en Obesidad de la Universidad de Favaloro. Miembro titular de la Sociedad Argentina de Diabetes. Ex miembro de la comisión directiva de la Sociedad Argentina de Diabetes Capítulo Córdoba Ex miembro del Comité de Genetica, Inmunologia y Prevención de la Diabetes. Directora médica de Centro de Salud CIMA, Villa de Merlo San Luis Médica de Fresenius Medical Care, Concarán. San Luis
Durante siglos, el riñón se ha considerado principalmente un órgano de eliminación y un regulador de la sal y del equilibrio iónico. A pesar de que una vez se pensó que era la causa estructural de la diabetes, y que en los últimos años ha sido ignorado como regulador de la homeostasis de la glucosa, actualmente es reconocido como un actor importante en el ámbito de la regulación del metabolismo glucídico. Durante el ayuno, el 55% de la glucosa proviene de la gluconeogénesis. Sólo 2 órganos tienen esta capacidad: el hígado y el riñón. Este último es responsable del 20% de la producción total de glucosa y del 40% de la producida por la gluconeogénesis. Hoy en día tenemos
una mejor comprensión de la fisiología del transporte de glucosa renal a través de transportadores específicos, como el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2 por sus siglas en inglés: Sodium Glucose Cotransporter). Papel del riñón en la homeostasis Un compuesto natural, floricina, se aisló a principios de 1800, y durante décadas desempeñó un papel importante en la diabetes y la investigación de la fisiología renal. Finalmente, en el nexo de estos descubrimientos antes mencionados, se reconoció el efecto de compuestos floricina-like en los transportadores de glucosa renal, lo que ha ofrecido un nuevo mecanismo
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para el tratamiento de la hiperglucemia. Esto ha llevado al desarrollo de varias modalidades terapéuticas potencialmente eficaces para el tratamiento de la diabetes. El transporte de azúcares por los enterocitos y por las células epiteliales del Túbulo Contorneado Proximal (TCP) se realiza mediante dos sistemas de transportadores: [1] 1. GLUT: son facilitadores pasivos del transporte de glucosa, siguen el gradiente de concentración de esta. 2. SGLT co-transportadores Na+/glucosa, introducen azúcares a las células utilizando el gradiente de Na+. Este gradiente de Na+ es generado por la bomba Na+/K ATPasa de la membrana basolateral de las células. [1,2] Se describen al menos seis subtipos de transportadores de este sistema. El SGLT1 es más frecuente en el intestino, ubicándose en el borde en cepillo de las células del intestino delgado, pero se lo ha detectado también en tráquea, riñón y corazón.[1] Es capaz de transportar glucosa y galactosa, teniendo más afinidad por esta última. A nivel renal se lo encuentra en el segmento distal (S3) del TCP. Se trata de un transportador de alta afinidad y baja capacidad.[3] Su mutación genera malabsorción de glucosa y galactosa.[2] El SGLT2 es una proteína
de 672 aminoácidos, que se expresa predominantemente en el primer segmento (S1) del TCP. Es el principal responsable de la reabsorción de la glucosa filtrada. Su mayor afinidad es por la glucosa, y es un transportador de alta capacidad y baja afinidad. Su mutación genera glucosuria severa.[2] El SGLT3 funcionaría más como un sensor de glucosa plasmática, como un canal de Na, sensible a glucosa plasmática. Se encuentra en neuronas colinérgicas y músculo esquelético.[2] De los SGLT4 a 6 aún no se dispone de información exacta. Fisiología de los cotransportadores SGLT Rol de los riñones en la homeostasis de la glucosa La glucemia es mantenida en alrededor 90 mg/dl (5mm/l) por un balance entre la absorción intestinal de glucosa, la glucogenolisis hepática, la gluconeogénesis (GNG) hepática y renal, y la reabsorción y excreción renal. Los riñones filtran diariamente aproximadamente 180 litros de plasma, los que contienen unos 160gr de glucosa. Esta glucosa filtrada a la luz del túbulo renal es reabsorbida en el segmento proximal, primero por los SGLT2 (aproximadamente el 90% de lo filtrado) y un 10% en la parte distal del TCP a través de los SGLT1(Figura 2). Una vez dentro
PAPEL DEL RIÑÓN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ( * !ŏĀŏ#ĥ a
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- Gluconeogénesis - Glucogenolisis
El riñón reabsorbe y recircula la glucosa.
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Figura 1: homeostasis de la glucosa
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Glucosa reabsorbida āĉĀŏ#ĥ a
Rol del riñon / SGLT
Dra. Cecilia García
Figura 2
de la célula, la glucosa regresará al plasma vía GLUT que se halla en la región basocelular, por gradiente de concentración 4,5 (Figura 1).
Existe evidencia que indica que la reabsorción de glucosa a nivel renal está aumentada en pacientes con diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2.[6] En cultivos de células del TCP humanas, se observa sobreexpresión de SGLT2 y de GLUT en condiciones de hiperglucemia. Algunos autores postulan que los estados de hiperglucemia crónica generarían sobreexpresión de ambos transportadores, tanto de su expresión como de su actividad 6. Queda aún aclarar si este aumento de transportadores revierte al disminuir la glucemia. La GNG renal en condiciones fisiológicas como patológicas produce 15 a 55g de glucosa diaria.[1,3] Fisiológicamente los riñones contribuyen al 20% del total de la glucosa en ayunas y, durante el ayuno nocturno, proveen 40% de la glucosa endógena.[1,2,3,4] En el túbulo proximal (TP) el fluido filtrado en el glomérulo se reabsorbe de un 55 a un 60%. El transporte activo de Na en el TP permite que el agua y otros solutos sean reabsorbidos pasivamente en forma isosmótica respecto del plasma; esto ocurre con casi toda la glucosa y los minoácidos filtrados. Las células del TP tienen dos membranas con diferente permeabilidad y características de
LA DIABETES ALTERA LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
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- Gluconeogénesis - Glucogenolisis
Aumento de la reabsorción y recirculación de la glucosa
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Figura 3: alteración en la homeostasis de la glucosa.
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transporte: la luminal separa la célula de la luz tubular contiene proteínas transportadoras transmembrana, facilitando la entrada de solutos a la célula y, en menor grado, la secreción de solutos; la basolateral separa la célula del intersticio y los capilares peritubulares, contiene la bomba Na/K ATPasa y transportadores y canales que permiten que los solutos reabsorbidos regresen a la circulación sistémica. Filtración y reabsorción renal de glucosa Aproximadamente 180L de plasma son filtrados diariamente en el glomérulo del adulto sano, que contienen alrededor de 162gr de glucosa que son reabsorbidos casi totalmente en el TP. La reabsorción de glucosa aumenta linealmente con el aumento de su concentración hasta un umbral teórico de 198mg/dl o 11mmol/L saturando el sistema de transporte
y el exceso de glucosa filtrada aparece en orina; este umbral es variable de nefrona en nefrona resultando en pequeñas diferencias en niveles de reabsorción entre los túbulos individuales, apareciendo glucosuria cuando se llega a la capacidad máxima de transporte. [2,5,6] El umbral, actual en el cual aparece glucosuria, es ligeramente menor a 198 mg/ dl y la diferencia entre umbral actual y teórico se denomina “splay” en la curva.[5,6,10] La tasa de transporte máximo de glucosa (TmG) promedia 375 mg/min en adulto sano, mientras que la carga de glucosa filtrada se define como el producto de la concentración plasmática de glucosa y la tasa de filtración de esta (TFG) 5,6,10,12, ante un TmG de 375 mg/min y una TFG de 125 ml/min, la excreción de glucosa en orina ocurriría con una glucemia de 300mg/dl (125mil/min x 3mg/mL/300mg/dl);
800 Filtrada
Eliminada
600
Flujo de glucosa (mg/min)
Reabsorbida
400
Tm 375mg/min
Splay
Tm 200
UMBRAL
0 0
200
400 Glucosa plasmática (mg/dl)
Figura 4
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600
800
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pero la glucosuria ocurre con glucemias mayores a 180-200 mg/dl, o sea, mucho antes de saturarse la capacidad de reabsorción tubular. Esta desviación de la TmG en la curva se denomina “splay” o “aplanamiento”.[2,5] (Figura 4) Los riñones tienen un sistema adaptativo, involucrando los cotransportadores de sodio-glucosa SGLT1 y SGLT2 para recuperar la glucosa filtrada y retribuirla a la circulación casi totalmente, excretándose menos del 1% de los 180g/día filtrados. El movimiento de la glucosa en contra de su gradiente de concentración, desde el lumen a través de reborde en cepillo de la membrana apical, es llevado a cabo a través de los SGLT.[1,2,8,9] SGLT1 y SGLT2 están en la membrana luminal renal y cuentan con el gradiente de Na generado por la bomba Na-K ATPasa de la membrana basolateral. [3,5,8,9] El SGLT2 es un transportador de baja afinidad y alta capacidad, ubicado en las porciones proximales de TP (segmentos S1 y S2) y reabsorbe más del 90% de la glucosa filtrada. El SGLT1 es un transportador de alta afinidad y baja capacidad, localizado distalmente (segmento S3) que reabsorbe el remanente filtrado. [2,3,5,8,9,11] La glucosa ingresa a la célula con el Na+, por los SGLTs, y el transporte de glucosa a través de la membrana basolateral y hacia los capilares peritubulares lo realizan los GLUTs, por difusión pasiva. Los GLUT2 predominan en las porciones proximales y GLUT1 en los sectores más distales del TP. [2,3,5,8,9] Los cotransportadores SGLT2 y GLUT2 coexpresados en el sector proximal del TP reabsorben casi la totalidad de la glucosa filtrada, sin consumo energético por gradiente de Na, entre la luz tubular y la célula tubular generado por la bomba Na-K ATPasa, denominado “transporte activo secundario” [13,14]
Perfil farmacológico de los inhibidores del cotransportador sodio/glucosa 2 Los SGLT2 median la reabsorción de glucosa, su inhibición genera glucosuria, por ello este grupo farmacológico ejerce sus funciones de antidiabético oral por un mecanismo no dependiente de la célula beta.[13] Hasta esta revisión tres agentes dapagliflozina, canagliflozina y empaglifozin han sido aprobados por la FDA para su uso clínico, de los cuales solo el primero fue aprobado para su comercialización en Argentina. En Japón también se
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encuentra aprobado un nuevo SGLT2 la ipragliflozina. Dapagliflozina: es un potente inhibidor selectivo del cotransportador de sodio glucosa, con afinidad 1.000 a 3.000 veces mayor por el SGLT2; la dosis recomendada es 10mg, tiene una biodisponibilidad del 78% en condiciones habituales, pudiéndose administrar en forma concomitante con la comida. No obstante la biodisponibilidad cae al 50% con una ingesta hipergrasa y el tmax se retrasa aproximadamente una hora. Se fija a albúmina en un 91% presentando una vida media de 12,9hs. Además de glucosuria del orden de los 70g/día, genera aumento transitorio de la natriuresis (sin cambios en la natremia) y en la excreción de ácido úrico (disminuye la uricemia, pero no es significativo). [14,15] La eliminación es renal, hasta un 2% como droga inalterada. Las dosis experimentales superiores a 50mg observaron eliminación en heces de hasta un 21%, del cual el 15% se observó cómo droga inalterada. [14,15] No existe evidencia de la utilización en insuficiencia renal avanzada, con o sin hemodialisis, por cuanto el grupo no constituye una indicación de esta droga. En insuficiencia renal moderada, los estudios clínicos han observado elevación de la parathormona y la fosfatemia a 52 semanas con un riesgo aumentado de fracturas en el grupo dapagliflozina vs placebo. Con filtrado glomerular menor a 60ml/min tiene menor eficiencia.[14,15] En insuficiencia hepática existe evidencia de aumento en las concentraciones de dapagliflozina en un 40-67% con 10mg en comparación con sujetos sanos, por cuanto no se recomienda su indicación en insuficiencia hepática sever.[14,15] Canagliflozina: es un inhibidor selectivo del cotransportador de sodio glucosa (SGLT2), con una dosis recomendada de 100mg y una dosis tope de 300mg; tiene una biodisponibilidad de 65% en condiciones habituales, pudiéndose administrar en forma concomitante con la comida. Se fija a albumina en un 98% presentando una vida media de eliminación de 10,6 hs a la dosis de 100 mg y 13,1hs con dosis de 300mg. En dosis de 300mg pre-comida presenta como acción adicional la inhibición de la absorción intestinal de glucosa con efecto en glucemia postprandial no dependiente de la glucosuria. La administración con comida grasa no afecta su biodisponibilidad. [16,17,18] La eliminación es fecal casi del 50%, 40% como droga
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inalterada luego 10% como metabolito hidroxilado U Oglucuronido. La eliminación renal, aproximadamente un 33%, fundamentalmente como 3-O-glucuronido y menos del 1% como droga inalterada. Esta droga puede utilizarse sin modificación de dosis en insuficiencia renal levemoderada, teniendo en cuenta el monitoreo periódico de la potasemia y está contraindicada en pacientes con clearence <45 ml-min.[16,17,18] No está recomendada en individuos con intolerancia a la lactosa o malabsorción de glucosagalactosa. También se han observado con canagliflozina aumentos de la fosfatemia y mayor riesgo de fracturas en individuos expuestos vs placebo.[16,17,18] Empaglifozina: se presenta en forma de comprimido oral, disponible en 10mg y 25mg, en dosis única diaria. El mecanismo de acción de la empagliflozina es la inhibición selectiva y reversible del SGLT-2, lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. La eliminación aumentada de glucosa renal produce diuresis osmótica, y resulta además en una pérdida de calorías, contribuyendo a la reducción de peso corporal, siendo la eficacia dependiente del grado de conservación de la función renal. No debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal terminal ni en diálisis, puesto que no se espera que sea eficaz en estos pacientes. [20] Con respecto a su farmacocinética, la empagliflozina se absorbe de forma rápida, alcanzándose la concentración máxima (Cmax) a las 1,5horas tras la administración de la dosis. Su absorción no se ve afectada por la administración con las comidas. Su distribución en los tejidos es amplia, con una unión a proteínas del 86%. La principal ruta de eliminación es la glucuronidación, con escasa participación de los citocromos. Aproximadamente un 41% y un 54% de la dosis administrada se excretan en heces y orina, respectivamente y su semivida de eliminación es de 12,4 horas.[20] Utilidad clínica de los ISGLT2 La utilidad clínica de estas drogas se ha observado en numerosos trabajos clínicos; en monoterapia y en terapias combinadas demostraron una mejoría de la HbA1c ligeramente por debajo del 1% (0,4-1,2%). La mayoría de estos trabajos fue hecho con pacientes que presentaban HbA1c
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de inicio no mayores a 8%. [21,22,23] Se observaron descensos mayores de la HbA1c en estudios realizados en pacientes con valores de inicio de entre 10 y 12%, llegando a disminuir hasta 2,88%. [19] Estos resultados fueron similares en su uso combinado con metformina, sulfodrogas, tiazolidindionas y con insulina. Al utilizarlas en combinación con insulina, en terapias triples con una droga insulino sensibilizadora como metformina o tiazolidindionas se observó una reducción de la HbA1c de alrededor del 0,7%, asociando esto a una reducción de la dosis de insulina en un 50%; estos resultados no dependían del tiempo de evolución de la enfermedad. [23] Esto es importante a tener en cuenta al momento de utilizar estas drogas con insulina, ya que en la práctica clínica se debe regular la dosis de insulina periódicamente. Los beneficios en el control metabólico corresponden a una disminución de la glucemia en ayunas y postprandial.[26] Diferentes estudios demostraron disminuciones desde 25 hasta 55 mg/dl de los valores de glucemia en ayunas, y de 38 a 64 mg/dl de glucemia a las 2 horas de una curva de glucosa. Estudios con canagliflozina evaluaron la función de la célula beta mediante test de comidas múltiples y se observó que, cuando se asociaba a metformina, se incrementaba la secreción de insulina en aproximadamente un 50%.[6] Estas drogas demostraron otros efectos beneficiosos, además del control sobre la glucemia, en reducir la presión arterial sistólica y diastólica de 5 y 2 mmHg respectivamente. Esto estaría dado por una pequeña diuresis osmótica de alrededor de 200 a 400 ml/día observada los primeros días de tratamiento, y posiblemente también por una acción local de inhibición del sistema renina angiotensina que se produce al aumentar la entrada de sodio al aparato yuxtaglomerular. En estudios animales, observaron prevención de proteinuria y disminución de la hiperfiltración. [24,26] Otro efecto clínico beneficioso es una pérdida de peso relacionada a la pérdida de glucosa por orina y su equivalente en calorías diarias. [20,21] La eficacia de estos inhibidores es dependiente de la función renal, al disminuir el filtrado glomerular hay una progresiva disminución de la glucosuria y, por ende, su capacidad de disminuir la glucemia. Con un filtrado glomerular de entre 60 y 90ml/min, la glucosuria disminuye un 40% y la reducción de la HbA1c baja un 22% aproximadamente y la reducción de la glucemia en ayunas
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se reduce a la mitad (de 24,5 a 12,9mg/dl). Si el filtrado glomerular cae entre 30 y 59ml/min, la glucosuria se reduce un 80% y la disminución de la glucemia en ayunas y de la HbA1c es insignificante, 4mg/dl y 0,11% respectivamente. [24]
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ARTÍCULO ORIGINAL
DIABETES TIPO2 INFANTO JUVENIL
Dra. Paola Polo Médica Endocrinóloga. Ex Jefa de Residentes Servicio de Endocrinología. Hospital Teodoro Alvarez Año: 1998 Consultorio de Endocrinología y Diabetes Instituto TIEMPO Coordinadora de los Consultorios Externos de Endocrinología y Diabetes Sanatorio Güemes Médica Concurrente del Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital de Clínicas "José de San Martín” Miembro titular de la Sociedad Argentina de Diabetes.
Hasta hace un tiempo se consideraba a la diabetes tipo 2 una patología propia de la edad adulta, sin embargo en los últimos años su prevalencia en la edad infanto juvenil se ha visto incrementada en forma dramática y progresiva, esto sucede en estrecha relación con la epidemia de obesidad que afecta a este grupo etario. Definiciones La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad metabólica que se caracteriza por hiperglucemia crónica y trastornos del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. Todo esto es debido a un defecto tanto en la secreción de insulina como en su actividad. La obesidad fue definida en 1997 por la OMS como una enfermedad caracterizada por el exceso de grasa corporal. El índice más aceptado actualmente para evaluar la obesidad infanto juvenil es el índice de masa corporal (IMC). Un IMC
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mayor al percentilo 85 y menor al 95 se considera sobrepeso, y cuando el IMC es mayor al 95 hablamos de obesidad.[1,2] La OMS recomienda las tablas de referencia internacionales (1995) del National Center for Health Statistics (NCHS) para evaluar a los niños y adolescentes.[3] Prevalencia La prevalencia de diabetes tipo 2 es difícil de evaluar dado que depende de identificar de manera correcta qué tipo de diabetes presenta el paciente. La presencia de obesidad en un niño que desarrolla DM1 puede inducir a error y, por el contrario, un cuadro de DM2 puede debutar con cetoacidosis. En las guías publicadas en 2015 de la Asociación Americana de Diabetes se informó que el centro para control y prevención de enfermedades indicó que, asumiendo un incremento anual del 2,3%, la prevalencia de diabetes tipo 2 en los menores de 20 años de edad se cuadriplicará en 40 años.[4]
Diabetes tipo 2 Infanto Juvenil
La enfermedad se presenta con mayor frecuencia entre los 10 a 14 años y en las niñas con mayor frecuencia que en los niños (1,5:1-2:1) y, en general, un año antes debido al inicio más temprano de la pubertad. Sinha et al. demostraron mayor insulinorresistencia e intolerancia a la glucosa cuanto mayor era el grado de obesidad y una prevalencia de diabetes 2 del 4% en los obesos.[5] En el hospital Garrahan se investigó la prevalencia de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en 498 niños y adolescentes obesos asintomáticos, evaluándolos con la prueba de tolerancia a la glucosa, observándose intolerancia en 44 pacientes (8,8%) y diabetes tipo 2 en 7 (1,4%). Entre los indios pimas la prevalencia de DM2 en niños y jóvenes se incrementó desde 1967~1976 a 1987~1996 de 2,4 a 3,8% y 2,7 a 5,3% en varones y mujeres, respectivamente.[6] El estudio SEARCH para diabetes en jóvenes entre 1349 casos de diabetes, y utilizando los datos clínicos, niveles de peptido-C y auto anticuerpos para determinar el tipo de diabetes encontró: 11 (0,01 por 1000) con DM2 entre los 0 y 9 años. Cuando consideraron los jóvenes de 10 a 19 años, la mayor prevalencia de DM2 se observó entre indígenas americanos (1,7 por 1000), afroamericanos (1,05 por 1000), isleños del pacifico asiático (0,54 por 1000), hispanos (0,48 por 1000) y blancos no hispanos (0,19 por 1000).[7] Mazza y col, en Argentina, evaluaron con PTOG a 427 niños obesos asintomáticos y de 10,7+/- 3,5 años, hallando una prevalencia de 7,0 y 1,6% de tolerancia disminuida a la glucosa DM2 respectivamente.[8] En relación a la historia familiar, encontramos que la diabetes se encuentra presente en un alto porcentaje, 45~85% tiene al menos un padre con diabetes y el 74~100% un familiar de primer o segundo grado. Etiopatogenia La etiología de la diabetes tipo 2 es heterogénea, con una susceptibilidad genética presente, pero que necesita de factores ambientales (obesidad y sedentarismo) que desencadenen los dos causales principales, la insulinorresistencia y la disminución en la secreción de insulina por la célula beta. La disminución en la actividad de la insulina en los tejidos periféricos, principalmente hígado y músculo, se compensa con una mayor producción pancreática de insulina, por esto, en la etapa previa, cuando hay intolerancia a la glucemia,
Dra. Paola Polo
muchos pacientes presentan hiperinsulinismo. Con el tiempo falla esta compensación y comienza a elevarse la glucemia de ayuno dando lugar a la diabetes.[9,10] Durante la pubertad, la hormona de crecimiento junto con las hormonas esteroides son responsables del estado de insulinorresistencia fisiológico necesario para el crecimiento, esto provoca un ambiente propicio para la aparición de diabetes 2 en individuos predispuestos genéticamente, y explica el pico de DM2 que se evidencia en la pubertad. En varios estudios se ha descripto una correlación directa entre obesidad (grasa visceral) con el hiperinsulinismo basal y post estímulo y una relación inversamente proporcional con respecto a la sensibilidad a la insulina.[11,12] Está demostrado que la obesidad afecta de manera adversa al metabolismo de la glucosa, provocando hiperinsulinismo. En los niños obesos se observó que el metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina es un 40% menor que en los no obesos. Además se encontró asociación entre el desarrollo de diabetes y la presencia de ovarios poliquísticos en la adolescencia, al igual que con el bajo peso al nacer. La diabetes materna es un factor de riesgo específico para el desarrollo posterior de la enfermedad. En los indios pimas se demostró que tanto la macrosomía (mayor de 4,5 kg) como el bajo peso al nacer (menor 2,5kg), se asocian con un incremento en el riesgo de padecer diabetes tipo 2. Y además se observó que el 45% de los niños de madres pimas diabéticas desarrollaron DBT entre los 20 y 24 años.[13,14] Presentación clínica La mayoría de los niños y adolescentes se encuentra asintomático al diagnóstico, sin embargo, algunos presentan los síntomas típicos: poliuria, polidipsia, polifagia y fatiga, generalmente con cetonuria negativa.[15,16,17] El 85% de los niños con DM2 presenta sobrepeso u obesidad, siendo estos los principales factores modificables en la población pediátrica con esta patología. La obesidad se asocia a hiperinsulinismo que se evidencia a nivel de la piel con acantosis nígricans, máculas hiperpigmentadas (piel negra y rugosa) en cuello, pliegues y axila; el 90% de los diabéticos 2 la presenta. Histológicamente se caracteriza por papilomatosis e hiperqueratosis y el color
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negro es debido al mayor contenido de queratina.[18] En el examen clínico se debe valorar: peso, talla, IMC, tensión arterial, existencia de acantosis y examen de fondo de ojos. La presencia de vaginitis y balanitis también es frecuente en niños y adolescentes con diabetes 2. A nivel de laboratorio los análisis recomendados son: glucosa plasmática en ayuno y posprandial de 2 hs, insulinemia, perfil lipídico completo, hepatograma, creatinina y microalbuminuria. En aquellos casos en que resulte difícil definir el tipo de diabetes puede agregarse péptido C y anticuerpos (anti-islotes, anti-decarboxilasa del ácido glutámico, antiinsulina, y transmembrana tirosin fosfatasa). Además deben evaluarse problemas adicionales como la poliquistosis ovárica y las comorbilidades asociadas a la obesidad, tales como apnea del sueño, esteatosis hepática, complicaciones ortopédicas e inquietudes sicosociales.
Diagnóstico Los criterios diagnósticos son los mismos que para la edad adulta. Los mismos fueron publicados por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 1997:[19,20] 1. Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso), más un valor de glucosa plasmática obtenido al azar igual o superior a 200 mg/dl (11,1 mol/l). 2. Glucosa plasmática en ayunas igual o superior a 126 mg/ dl (7,0 mmol/l) en dos oportunidades. Se define como ayuno a la ausencia de ingesta calórica durante un mínimo de ocho horas. 3. Glucosa plasmática mayor de 200 mg/dl dos horas después de la carga durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa en dos oportunidades. El siguiente algoritmo describe los elementos a tener en cuenta cuando se evalúa a estos pacientes.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO OBESO SÍ
NO
Péptido C Insulina Alto
Anticuerpos
Ayunas
Bajo
NO
Anticuerpos SÍ
NO
Tipo1
Idiopático Tipo 1
SÍ
Péptido C Insulina
Tipo2
Bajo
Alto
MODY
DBT2
Ayunas
Tipo1
Fuente: Diabetes tipo 2 en niños y adolescentes; Consenso de la Asociación Americana de Diabetes; Diabetes Care, marzo 2000
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Diabetes tipo 2 Infanto Juvenil
Factores de riesgo Historia de diabetes tipo 2 en familiares de primer o segundo grado. Etnias (aborígenes, asiáticas, afroamericanas, latinas). Condiciones asociadas con insulinorresistencia: • Acantosis nígricans • Hipertensión • Dislipemia • Síndrome de ovario poliquístico. Tratamiento El tratamiento no farmacológico, plan alimentario y actividad física, constituye la base terapéutica de la diabetes, sobre todo en este grupo etareo. Por lo tanto es primordial promover tanto un cambio alimentario familiar hacia una dieta más sana y variada, como la actividad física regular para toda la familia. [21] El objetivo final con respecto al peso es alcanzar un IMC normal, un <puntaje Z1 o < Pc 85. La intervención nutricional persiste como el fundamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y en particular en niños y adolescentes, la presencia de obesidad y los requerimientos nutricionales en la etapa de desarrollo y crecimiento las convierten en un elemento decisivo para alcanzar los objetivos terapéuticos. Rusell y colaboradores evaluaron en 2008 a un grupo de 139 niños y adolescentes, y observaron que el plan nutricional representa el apego más bajo, cuando se lo compara con el ejercicio y los fármacos.[23] Las recomendaciones nutricionales para el control del peso y la glucemia incluyen: individualizar el plan (preferencias, creencias, disponibilidad y costos), limitar los refrigerios (alto contenido de azúcar, grasas y calorías), aplicar un programa detallado y enseñar la identificación y el recuento de carbohidratos. La actividad física complementa al plan alimentario y contribuye al desarrollo psicofísico del niño y adolescente. Los datos de los estudios controlados han demostrado que la actividad física mejora la sensibilidad a la insulina en los jóvenes obesos. El ejercicio deberá ser constante, y debe tenerse en cuenta las preferencias, habilidades y el estado físico, recomendándose muy especialmente los deportes grupales.
Dra. Paola Polo
Se considera un tratamiento exitoso cuando se logra un cese de excesiva ganancia de peso, con un crecimiento normal, y se alcanzan valores de glucemia en ayunas <126 mg/dl y hemoglobina A1c < 7%.[22] Tratamiento farmacológico La ADA estableció en su último consenso que, dado que la fisiopatologia de la diabetes 2 del adulto tiene gran similitud con la de niños y adolescentes, es razonable asumir la utilidad de las drogas hipoglucemiantes utilizadas en el tratamiento de éstos.[22] Se considera como droga de primera elección la metformina, que al ser un insulinosensibilizador, presenta un menor riesgo de hipoglucemias que las sulfonilureas, disminuye los niveles de LDL y TG, normaliza la ovulación en adolescentes con poliquistosis ovárica y con respecto al peso lo desciende o no lo modifica. Si al cabo de 3-6 meses no se obtienen los resultados deseados, se debe considerar adicionar una sulfonilurea, secretagogos de insulina (metiglinida), inhibidores de las alfa glucosidasas o bien, insulina.[22] Con respecto a las comorbilidades y complicaciones crónicas (hipertensión, dislipidemia, nefropatia y retinopatia) deben ser evaluadas y tratadas sobre la base de las guías y recomendaciones para diabéticos tipo 1. Conclusiones La diabetes tipo 2 es una enfermedad emergente, progresiva y global en la población juvenil y, por lo tanto, representa un grave problema en la salud pública. Los pacientes, por lo general, son obesos y la prevalencia es mayor en el sexo femenino, con un pico en la edad puberal. La aparición de la enfermedad se relaciona estrechamente con la herencia, el estado nutricional al nacer, la presencia de poliquistosis ovárica, las dietas ricas en hidratos de carbono refinados y grasas y el sedentarismo. Se debe hacer hincapié en la prevención identificando los grupos de riesgo, con el fin de implementar estrategias educativas que permitan alcanzar hábitos saludables y permanentes tanto en ellos como en su grupo familiar.
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2015;38
ARTÍCULO ORIGINAL
INDICACIONES DE INHIBIDORES DE DPP-4 Y DE SGLT2
Medica Endocrinóloga (UBA) Especializada en Diabetes. Médica de Planta del Servicio de Endocrinología del Hospital Churruca Visca a cargo de la Sección Diabetes, del Servicio de Endocrinología del Hospital Churruca Visca. Docente de la Unidad Docente Hospitalaria del Hospital Churruca Visca.
Dra. Jimena Soutelo
Los inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4), también denominadas “gliptinas”, son drogas que actúan inhibiendo la actividad de la enzima DPP-4 (dipeptil peptidasa-4) en plasma periférico, lo cual previene la inactivación de la incretina, péptido glucagon simil (siglas en inglés GLP-1) en la circulación periférica. El incremento de GLP-1 estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Ambos efectos producen una disminución en la producción hepática de glucosa e incremento en la utilización de glucosa. En consecuencia, disminuye la glucemia en ayuno, glucemia post prandial y la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Los iDPP-4 también reducen la degradación enzimática del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).
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Este efecto contribuye a incrementar la secreción de insulina en respuesta a la glucosa y, por lo tanto, mejora el control glucémico. Tanto el incremento de la secreción de insulina como la reducción de la secreción de glucagón ocurren de manera glucosa dependiente, lo cual explica el bajo riesgo de hipoglucemia asociado a estas drogas. El primer iDPP-4 que alcanzó el mercado fue la sitagliptina, seguido de la vildagliptina y, más recientemente, la saxagliptina, alogliptina y linagliptina. Las gliptinas se dividen en peptidomiméticos y no pepetidosmiméticos. La vildagliptina y la saxagliptina son componentes péptidos símiles, mientras que los no peptidosmiméticos pueden tener mayor relevancia, ya que son más selectivos para la DPP-4 y difieren en su
Indicaciones de Inhibidores de DPP-4 y de SGLT2
capacidad para inhibir a la enzima y su afinidad de unión a la misma. Todas ellas demostraron tener similar eficacia es su acción anitihiperglucémica. Las gliptinas pueden ser indicadas en el tratamiento como monoterapia. En pacientes con diabetes tipo 2 que no han logrado un buen control con dieta y actividad física, y como también en pacientes que no toleran la metformina, se ha demostrado una reducción de la HbA1c entre 0.5-1%. También se ha comprobado una buena eficacia y tolerancia en esquema dual y triple, es decir, pueden ser combinadas con metformina, sulfonilureas o glitazonas.
LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 PUEDEN PRESENTAR ALTERACIONES HEPÁTICAS. Asimismo, la eficacia y seguridad de los iDPP-4 con insulina en pacientes con DBT tipo 2 ha sido confirmada en recientes trabajos, mejorando el control glucémico sin incrementar el riesgo de hipoglucemia y limitando la ganancia de peso. Las gliptinas pueden indicarse en pacientes con diabetes tipo 2 de cualquier edad, inclusive en adultos mayores. La baja incidencia de hipoglucemia y la toma fácil de la medicación han demostrado ser una alternativa eficaz y segura en esta población, sin importar el tiempo de duración de la enfermedad y el uso concomitante de otras medicaciones. Además, al tener un efecto neutro sobre el peso también puede ser utilizada en pacientes sin interesar el índice de masa corporal. Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden presentar alteraciones hepáticas. Las gliptinas han sido ampliamente estudiadas en individuos con un grado leve a moderado de disfunción hepática sin mostrar efectos adversos. No se han observado incrementos en las enzimas hepáticas en monoterapia ni en combinación con otros antidiabéticos orales. Sin embargo, no deben ser prescriptas a pacientes con cirrosis avanzada. Si bien los iDPP-4 difieren en su farmacocinética, la mayoría de ellos se excretan por vía renal. Por ello, se requiere disminuir la dosis en los pacientes con falla renal, excepto con la linagliptina, la cual que se excreta casi exclusivamente por vía biliar. Para concluir podemos aseverar que las gliptinas pueden ser prescriptas como monoterapia, combinadas con otro antidiabético oral (ADO) y en pacientes de cualquier edad y peso. Se
Dra. Jimena Soutelo
debe tener presente la función hepática y renal para reducir su dosis y/o desaconsejar su uso. Existen algunas controversias en cuanto a la seguridad cardiovascular de los iDPP-4. Estudios experimentales demostraron un efecto anti-aterogénico. Además, se observó una disminución leve de la presión arterial y del perfil lipídico, lo que sumado a una mejora del control glucémico hace pensar en una reducción de la enfermedad cardiovascular. No obstante, los diferentes estudios diseñados para evaluar la eficacia cardiovascular no han demostrado superioridad como tampoco inferioridad (Savor-timi, Examine, Tecos). El estudio Savor-timi mostró un incremento de la hospitalización por falla cardiaca HR 1.27 (IC: 1.15-1.18 p 0.002). Esta diferencia apareció dentro del primer año de tratamiento en pacientes con filtrado glomerular (FG) < 60 ml/min, y/o elevación de los niveles basales de la prohormona del péptido natriurético cerebral N-terminal. La hospitalización por falla cardíaca no fue encontrada en los estudios Examine y Tecos. Otra controversia es la presencia de pancreatitis y cáncer de páncreas. Si bien los últimos estudios SAVOR, TECOS y EXAMINE no encontraron diferencias significativas sobre pancreatitis ni cáncer de páncreas, se desaconseja estas drogas en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Los inhibidores del transporte de sodio glucosa tipo 2 (iSGLT2) son una nueva clase de antidiabéticos orales, caracterizados por 3 drogas aprobadas: canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Estas drogas también son denominadas de forma genéricas como “gliflozinas”. El mecanismo de acción es por inhibición de la reabsorción de glucosa en el riñón. Los SGLT2 son transportadores de glucosa dependientes de sodio que se localizan en el túbulo proximal y son responsables de la reabsorción del 90% de la glucosa. Los iSGLT2 actúan independientemente de la secreción y/o acción de insulina, ofreciendo un menor riesgo de hipoglucemia como monoterapia y en combinación con otros antidiabéticos orales (ADO), incluida las sulfonilureas. Asimismo, pueden ser utilizados tanto en pacientes con reciente diagnóstico como en aquellos que presentan una enfermedad de muchos años. Las gliflozinas pueden ser indicadas como monoterapia en pacientes que no toleran la metformina, reduciendo la
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HbA1c entre 0.54-0.66%. También combinados a otros ADO (HbA1c -0.70 %). Como han demostrado tener beneficio para reducir el peso corporal (-2kg), se puede prescribir en pacientes con sobrepeso u obesos. También se ha observado un descenso de la presión arterial por la acción osmótica de la glucosuria. Se desaconseja su uso en pacientes con FG < 60 ml/min, ya que la excreción de glucosa renal depende tanto del filtrado glomerular como de la concentración de glucosa plasmática. La capacidad de los iSGLT2 para incrementar la excreción de glucosa está atenuada en pacientes con una disminución del FG.
diabetes es un “traje a medida”. La combinación de estas variables y el buen juicio del profesional serán las herramientas para lograr el mejor tratamiento.
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ARTÍCULO ORIGINAL
PIE DE CHARCOT: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Dra. Gloria Viñes
Médica (UBA) Especialista en Medicina Interna, Diabetología (SAD) y Nutrición (UBA) Jefa de la Sección Nutrición y Diabetes del Hospital Privado de Comunidad. Mar del Plata Miembro Titular SAD, ALAD Integrante de Comité de “Epidemilogia y Diabetes” (SAD). Ex Secretaria del Comité de trabajo de la SAD. “Epidemiología y Diabetes”. 2007-2009 Coordinadora del Comité de Trabajo “Nefropatia Diabetica” SAD.
La diabetes es, en la actualidad, la representante de la neuroartropatía, así como lo fue la sífilis en el siglo XIX. En 1868 Charcot describió esta enfermedad en los pacientes con tabes dorsal, como la “artropatía de los atáxicos”. La prevalencia de neuroartropatía de Charcot, también llamada osteoartropatía diabética, oscila entre 0,16 [1] y 2,4 %.[2] Es difícil de determinar debido a que el diagnóstico se hace teniendo en cuenta un alto índice de sospecha y se da en centros especializados. En la población diabética, en general, es poco común. Se presenta en pacientes con diabetes de larga data, alrededor de 15 años, que presentan neuropatía periférica y tienen
alrededor de 60 o 70 años. Aunque también pueden estar afectados pacientes jóvenes. Ocurre tanto en la diabetes tipo1 como en la tipo2. [3] PATOGENIA: La patogenia de esta patología no es clara, pero probablemente sea ocasionada por la combinación de factores vasculares y mecánicos a partir de la neuropatía diabética periférica. La falta de la sensibilidad propioceptiva secundaria a neuropatía periférica produce laxitud de los ligamentos, aumento de la movilidad articular, inestabilidad y daño por un trauma menor.
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Patogenia de la neuroartropatía de Charcot Neuropatía Motora
Neuropatía Automática
Deformidad Mecánica
Osteopeni aI
Neuropatía Sensoria l
Insensibilidad
suele estar ocasionada por las deformidades del pie. Las articulaciones más afectadas son las del pie y tobillo. Especialmente, tarso y tarsometatarsianas.[5] Generalmente, la artropatía es indolora y, si hay dolor, siempre es menor que la afectación que se ve en la radiografía. (Fotos 1 y 2)
Fractura s Deformidades Movilidad Articular Limitada Articulación de Charcot
Otra teoría propone que la neuropatía autonómica ocasiona cambios vasomotores y predispone a la formación de shunts arteriovenosos. Esto reduce el flujo sanguíneo en piel y huesos, pese a que estos pacientes tienen pulsos “saltones” en ambos pies. [4] Independientemente del mecanismo que inicie esta patología, hay una fase reabsortiva inicial a la que le sigue una fase de reparación hipertrófica. DIAGNÓSTICO: La sospecha clínica de esta patología es muy importante. Debemos sospechar artropatía de Charcot en todo paciente con diabetes que consulta por calor, edema y rubor de un pie con neuropatía periférica y diabetes de larga data. Generalmente la piel está sin lesiones y no se encuentra puerta de entrada. Sin embargo, puede haber ulceración que
Foto 2- Pese a la utilización del calzado ortopédico, se pueden producir ulceraciones al deambular
Los métodos diagnósticos se focalizan en excluir otras patologías consideradas como diagnósticos diferenciales, la más importante es la artritis séptica. Los hallazgos radiológicos son variables, dependiendo del estadio y sitio de la artropatía. En la enfermedad aguda temprana, la radiografía simple muestra cambios inespecíficos o leves, evidenciando sólo edema de los tejidos blandos, pérdida del espacio articular u osteopenia. Las calcificaciones arteriales son signo de neuropatía autonómica más que de arteriopatía periférica. (Foto 3)
Foto 3. En este paciente, calcificaciones arteriales, signo de neuropaFoto 1- Pie de Charcot: Aspecto del pie con deformidad e inestabilidad del tobillo y retropie.
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tía autonómica más que de arteriopatía periférica.
Pie de Charcot: Diagnóstico y tratamiento
Dra. Gloria Viñes
En el antepié, puede predominar la reabsorción ósea, que conduce a osteólisis de las falanges con desaparición parcial o completa de las cabezas de los metatarsianos lo que da aspecto de “punta de lápiz” y las falanges proximales pueden agrandarse y adquirir aspecto de copa o mortero. En el medio y retropié se puede ver fragmentación, esclerosis y neoformación ósea, subluxaciones y dislocación. (Fotos 4, 5, 6, 7, 8)
Foto 6
Foto 4 Foto 7
Foto 5
Foto 8
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Las fracturas de stress son difíciles de diagnosticar y se puede utilizar la resonancia magnética nuclear (RMN). Las imágenes de la artropatía neuropática son muy similares a las de la osteomielitis. La RMN con contraste puede aportar elementos diagnósticos adicionales. [6] El uso de gadolinio está relativamente contraindicado en pacientes con nefropatía diabética que tengan compromiso de la función renal moderada a severa. En pacientes con implantes de metal o con otras contraindicaciones a la RMN, como ejemplo marcapasos, se puede usar tomografía de emisión de positrones (PET).[7] Pero aun no hay estudios que nos digan la sensibilidad y especificidad de esta prueba como diagnóstico diferencial entre neuroartropatía y osteomielitis.
tengan insuficiencia renal en quienes está contraindicada la utilización de bifosfonatos, aunque no se comprobó el beneficio clínico. [10] El tratamiento con bifosfonatos no está aprobado por las autoridades regulatorias para el uso en pie de Charcot agudo, su uso debe evaluarse cuidadosamente y recordar que no cambia los tiempos sobre la descarga que debemos hacer en el pie afectado. La corrección quirúrgica es mejor evitarla y se reserva para casos muy puntuales para alinear la articulación especialmente cuando las úlceras recurrentes ponen el riesgo el pie. [11]
Diagnósticos diferenciales: Hay muchas causas de dolor articular que afectan tanto a diabéticos como a no diabéticos. Debemos pensar entre los diagnósticos diferenciales: artritis séptica, gota, artropatía por cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis), celulitis, osteoartritis, trombosis venosa profunda, osteomielitis.
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TRATAMIENTO: La respuesta al tratamiento depende del estadio en el cual se hace el diagnóstico. Si el paciente se presenta con edema, rubor y calor del pie, de reciente comienzo, responde mejor al tratamiento que el que viene con deformidad articular crónica donde ya hay desintegración de los huesos del pie con un daño irreversible. Tratamiento agudo: En el estadio temprano, cuando hay calor, rubor y edema, es importante que el paciente, que en general no siente dolor, comprenda que no debe apoyar el pie, lo que debe mantenerse hasta que el calor, y edema desaparezcan. Esto puede ser durante varios meses, por lo menos dos. Para reiniciar el apoyo debe hacerlo gradualmente monitoreando la temperatura del pie comparándolo con el pie contralateral y esto puede necesitar 5-6 meses. Los bifosfonatos orales pueden ser útiles. Hay poca evidencia sobre el beneficio con alendronato o con pamidronato endovenoso y no hay evidencia sobre el beneficio del ácido zolendrónico. [8,9] También se intentó el uso de calcitonina intranasal en la artropatía aguda de Charcot sin resultados que demuestren beneficios. Podría ser utilizada en pacientes que además
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ARTÍCULO ORIGINAL
HIPOGLUCEMIAS: CÓMO PREVENIRLAS
Especialista Jerarquizado en Endocrinología Jefe de la Unidad de Endocrinología del Hospital I. Iriarte de Quilmes. Bs. As. Miembro de la Sociedad Argentina de Endocrinología y de la Sociedad Argentina de Diabetes. Dr. Miguel Ángel Bedoya
En la diabetes mellitus, la hipoglucemia es, sin duda, una permanente preocupación del paciente, de su medio familiar y del equipo de salud. Un paso limitante importante de la terapéutica. Uno de los objetivos prioritarios del tratamiento de esta enfermedad es la reducción de sus complicaciones crónicas. No obstante, no podemos desjerarquizar la seguridad y calidad de vida del presente. Y es entonces donde la hipoglucemia adquiere relevancia, siendo, de hecho, la emergencia endocrinológica más frecuente. En pocas patologías como en la diabetes se da el viejo aforismo médico de “Ciencia y Arte”, en virtud de que, si bien se deben marcar las pautas correctas del tratamiento, no se pueden desatender las circunstancias particulares de cada
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paciente (edad, actividad laboral, hábitos y realidad socioeconómica, entre otras), llevando esto al desarrollo de un tratamiento personalizado y adaptado a cada caso. La glucemia es el producto de una ecuación compleja, en donde la constante, aunque modificable, es el tratamiento instituido, y las múltiples variables, son los alimentos, sus horarios, la actividad física, y las tensiones emocionales, entre otras. La glucosa es el principal nutriente celular, en especial del sistema nervioso. El cerebro, en reposo, consume aproximadamente 10gr. de glucosa/hora, habiendo una pequeña reserva de glucógeno en las células de la glia. Esto explica que los descensos glucémicos impacten directamente en la actividad del SNC pudiendo, la no recuperación pronta de
Hipoglucemias: Como prevenirlas
una hipoglucemia severa, generar daño celular y muerte. Ante una hipoglucemia (aún descensos leves menores a 70mg/ml) la respuesta contrarreguladora es desarrollada por un conjunto de hormonas que, escalonada o simultáneamente, ejercen efectos hiperglucemiantes. En un páncreas con reserva insulínica, la primer respuesta, generada por la Adrenalina, es la inhibición de la liberación de Insulina. Glucagón y adrenalina son la primer línea de reacción, liberando reservas de glucosa, seguidas luego por el cortisol y la hormona de crecimiento, las que aumentan la resistencia insulínica, todos estos mecanismos regulados por el hipotálamo, receptor de estímulos aferentes. Las fallas o respuestas insuficientes de esta contrarregulación llevan a la Hipoglucemia y su correlato clínico. De la misma manera que la glucosa es el producto de ingesta, glucogenólisis y neoglocogénesis, por un lado, y el consumo por el otro, desde el punto de vista fisiopatológico, la hipoglucemia es el resultado negativo de dichas variables Para ello, entre las múltiples causas de hipoglucemia se destacan: 1. Fármacos: hipoglucemiantes orales, insulinas (dosis – tipos y sitios de aplicación), beta bloqueantes, anticoagulantes. 2. Hábitos alimenticios irregulares o ayunos prolongados 3. Actividad física intensa 4. Alcohol 5. Cirugía Bariátrica (que obliga a replantear el tratamiento) 6. Menstruación (menor demanda de insulina por descenso de la progesterona) 7. Insuficiencia hepática e insuficiencia renal. Un apartado especial merece el tratamiento intensificado con insulina, dato ya resaltado por el DCCT, en donde el grupo sometido a dicho tratamiento aumentaba las Hipoglucemias en tres veces vs el grupo convencional (no obstante este hecho no contrapone a esta terapéutica, obliga a extremar precauciones). El criterio de diagnóstico de la hipoglucemia es discutible. Clásicamente se la considera con valores glucémicos menores a 70mg/dl. No obstante, las respuestas clínicas son variables entre distintos pacientes e intra-paciente. Aunque habitualmente, la clínica se manifiesta, en algunos casos no. Por ejemplo, en pacientes con reiteradas hipoglucemias los
Dr. Miguel Ángel Bedoya
umbrales son más bajos y presentan lo que denominamos hipoglucemia apercibida, esto se debe a alteración en la regulación adrenérgica entre otros factores. También puede ocurrir lo opuesto, en casos en que los controles habituales son elevados, percibir síntomas de hipoglucemia con valores mayores de 100 mg/dl, a este cuadro se lo denomina hipoglucemia relativa. Clásicamente el diagnóstico se basa en la Triada de Whipple: sintomatología, laboratorio y respuesta clínica a los hidratos, mientras que por su magnitud se las clasifica en leves o moderadas, si es reconocida y corregida por el mismo paciente, o grave, si impone participación de terceros. La sintomatología, muy variada, es consecutiva a la respuesta contrainsular. Los síntomas se agrupan en adrenérgicos o neurogénicos (palpitaciones, sudoración fría, pilo erección, temblores), que suelen ser suficiente alarma para su corrección, o neuroglucopénicos (alteraciones visuales, mareos, confusión, incoordinación), que pueden, de no corregirse, llevar al coma, daño neurológico y muerte. En referencia a esto, no sólo vale considerar la gravedad del evento, sino también, la reiteración de episodios de menor magnitud. La pérdida de los síntomas neurogénicos priva al paciente de los mecanismos correctivos precoces, aumentando por tanto, los riesgos del episodio. Esta situación puede revertirse si, transitoriamente, se flexibilizan los esquemas terapéuticos, permitiendo una paulatina recuperación de los mecanismos reaccionales. La hipoglucemia se debe corregir siempre, sea cual fuese su magnitud, aún sin confirmación diagnóstica. Se debe reducir su riesgo a través de un manejo racional, artesanal del tratamiento, contemplando las circunstancias particulares del paciente. No es lo mismo tratar un adolescente o un anciano, un paciente con vida sedentaria o un trabajador con actividad física intensa, incluyendo en ello los horarios laborales. Se deben contemplar los factores predisponentes. Los más destacados son: insulinoterapia intensificada, sulfonilureas en ancianos (pueden ser más severas por su potencia y rapidez de acción), actividad física intensa (reforzar hidratos previos), quienes vivan solos (en especial en horarios nocturnos) y los viajes. Todo esto se amplifica en pacientes con mayor labilidad glucémica (niños y jóvenes), quizás debido a alteraciones de la contrarregulación, y en extremo en los
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pacientes que llegan a la hipoglucemia sin aviso. habitualmente, si la hipoglucemia es leve o moderada, es corregida por el paciente con la ingesta de hidratos de carbono., en especial simples, de rápida absorción. Si en 15’ los niveles glucémicos no se modifican, se repite la corrección. Si el episodio reviste mayor gravedad, que obliga a la participación de terceros, el glucagón IM (proveer su tenencia y evitarlo en diabetes mellitus 2 por poseer reserva pancreática que podría exagerar la respuesta), o la solución glucosada parenteral o en bolo (glucosado hipertónico 25gr IV) son los recursos. Luego de la administración de glucagón o de que el paciente ingiere los hidratos simples, es fundamental completar el tratamiento con la ingesta sólida de hidratos de carbono complejos. Superada la crisis, las funciones cognitivas no se recuperan plenamente hasta pasados los 30’, por lo que no se debe autorizar acciones complejas inmediatas, como conducir vehículos, por ejemplo. Ante una hipoglucemia es obligado el análisis de su causa. ¿Baja ingesta de hidratos de carbono?, ¿aumento del consumo?, ¿confusión de dosis de insulina o hipoglucemiantes orales?, ¿extrema rigidez del paciente o del médico? Hallar su respuesta evitará su repetición. Una situación especial es la hipoglucemia del anciano. Los pacientes añosos tienen menos percepción del cuadro clínico, por alteración o desaparición de la sintomatología adrenérgica y recuperación más tardía. Son factores de riesgo la insulinoterapia, especialmente por uso de insulinas de corta acción, las sulfonilureas, ya mencionadas, la polifarmacia, ACV secuelares e insuficiencia renal. A su vez, la hipoglucemia aumenta el riesgo de caídas, con sus potenciales consecuencias, sea por dificultades visuales, trastornos de la marcha y del equilibrio, sarcopenia y polineuropatía periférica. Es frecuente que pacientes añosos vivan y duerman solos, lo que aumenta el riesgo y dificulta la corrección. Caso inverso, es la permanencia en geriátricos, por habituales descuidos del personal. Todo lo expuesto obliga a modificar las pretensiones terapéuticas, aceptándose niveles de Hb. Glicosilada de hasta 8% en estos pacientes. Otra situación particular es la Hipoglucemia nocturna. Por la noche fisiológicamente domina el tono vagal, que lleva a bradicardias. La hipoglucemia aumenta el desarrollo de arrit-
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mias, favoreciendo la aparición de eventos cardio-vasculares agudos pudiendo, inclusive, conducir a la llamada “muerte en la cama”. La dificultad de reconocer los síntomas de alarma durante el sueño habitualmente produce temor. Es muy angustiante para el paciente despertar en un servicio de guardia. Otra situación especial es la hipoglucemia en los niños, en quienes un simple cambio de la conducta puede ser suficiente aviso del evento. Estas hipoglucemias pueden generar graves consecuencias en el desarrollo cognitivo futuro, dependiendo para ello no solo de la severidad del cuadro, sino también de sus repeticiones y especialmente, de la precocidad de los episodios.
LA HIPOGLUCEMIA AUMENTA EL DESARROLLO DE ARRITMIAS Sabido es de la necesidad del manejo integral del paciente diabético. En ello además de las habituales recomendaciones farmacológicas, dietarias y de actividad física, son relevantes la educación del paciente y de su medio y la provisión de recursos esenciales. La educación, por medio de distintos procederes, es vital, entre otras razones, para contrarrestar la variabilidad glucémica, informando y concientizando al paciente de sus riesgos. A su vez, en referencia a los recursos, se convierten en un factor crítico de la asistencia, especialmente en poblaciones vulnerables, las cuales no siempre acceden en tiempo y forma a ellos, dificultando así su correcto control y tratamiento. ¿Es parte de nuestra responsabilidad participar al respecto? Por último, abunda información científica que demuestra que la mejora de los distintos factores de riesgo cardiovasculares reducen las complicaciones crónicas de esta enfermedad. No obstante, queda demostrado que con la sola mejora de los niveles glucémicos no se logra reducir la mortalidad en diabetes. Más aún, la hipoglucemia, por sí sola es un factor de riesgo importante. Todo lo expuesto nos lleva a proceder con un manejo racional, artesanal y personalizado del paciente, buscando ese delicado equilibrio entre reducir riesgos futuros y presentes, y al apasionante desafío ético de procurar mejorar la calidad de vida del paciente con diabetes.
Hipoglucemias: Como prevenirlas
Dr. Miguel Ángel Bedoya
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ARTÍCULO ORIGINAL
HÍGADO GRASO Y DIABETES MELLITUS TIPO 2
Médica Especialista en Clínica Médica, Nutrición y Diabetología Unidad de Hipertensión Arterial del Sanatorio Dr. Julio Méndez y del Instituto Argentino de Diagnóstico y Tratamiento.
Dra. Milagritos del Carmen Moreno
El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la causa más común de enfermedad hepática crónica en la actualidad. En países desarrollados afecta al 30% de la población adulta y se espera que en el futuro esta prevalencia se incremente de la mano de la creciente epidemia de sobrepeso y de obesidad. Se estima que dos tercios de la población en estos países tiene un índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 kg/m2 debido al sedentarismo y los malos hábitos alimentarios. La prevalencia de HGNA en obesos puede llegar hasta el 90-95% en algunas series. Estudios recientes demostraron que HGNA es un factor predictor de enfermedad cardiovascular independientemente de la presencia de otros factores de riesgo convencionales. Existe una clara relación entre HGNA y obesidad y entre
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HGNA y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) independiente de la obesidad, donde la insulinorresistencia juega un rol central. Cerca del 70% de pacientes con DMT2 desarrollan HGNA en algunos estudios. Esta relación es esperable ya que comparten factores de riesgo, mecanismos fisiopatológicos y complicaciones similares. Además los pacientes con diabetes e HGNA tienen mayor incidencia de nefropatía, retinopatía y enfermedad cardiovascular. La prevalencia de HGNA aumenta con la edad tanto en niños como en adultos siendo más frecuente en la cuarta década de la vida. El diagnóstico de HGNA en los hombres suele ser realizado antes de los 50 años, a diferencia de las mujeres en las que suele detectarse después la menopausia. El HGNA se define como la acumulación de grasa en el
Hígado graso y diabetes mellitus tipo 2
hígado (debe comprometer más del 5% de los hepatocitos o del volumen total del hígado), acompañada o no de valores anormales de enzimas hepáticas y en ausencia de otras causas como consumo de alcohol, fármacos o enfermedades hereditarias. Incluye entidades con diferente histología y presentación clínica como el hígado graso simple (EH), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la fibrosis, la cirrosis y el hepatocarcinoma. Patogenia de HGNA La estrecha relación entre HGNA y DMT2 es esperable debido a que la insulina se libera directamente a la circulación portal haciendo su primer pasaje por el hígado. A su vez, la obesidad visceral produce disfunción del tejido adiposo con lipotoxicidad que promueve insulinoresistencia y disfunción pancreática. Los mecanismos fisiopatogénicos de HGNA son complejos y
DE ESTEATOSIS A DIABETES
Factores genéticos, estilo de vida, sobrepes o
INSULINORRESISTENCI A
Dra. Milagritos del Carmen Moreno
no están completamente aclarados. Se proponen 2 hipótesis: la primera describe que la acumulación de triglicéridos en el hígado está dada por la insulinorresistencia sistémica. La insulinorresistencia sistémica está presente en los pacientes portadores de síndrome metabólico y la hiperglucemia en ayunas y post prandial resultante se asocia a la esteatosis hepática. Por otro lado, el HGNA empeora la insulinorresistencia sistémica y puede llevar a DMT2 a individuos susceptibles. La segunda hipótesis acusa al stress oxidativo producto del exceso de triglicéridos acumulados en el hepatocito como causantes de la injuria. La inducción de CYPE1 hepático promueve el stress oxidativo y la peroxidación de lípidos. Por otro lado, el síndrome metabólico es considerado un estado inflamatorio donde hay un aumento en plasma de citokinas pro inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α y la interleukina 6. Estas citokinas conjuntamente con el aumento de ácidos grasos libres y la hiperglucemia contribuyen a la injuria hepática.
DE DIABETES A LA ENFERMEDAD PROGRESIVA HEPÁTICA
Insulinorresistencia Esteatosi s Apoptosis del hepatocito Stres oxidativo Citokina s Daño ADN Sobrecarga de hierro
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA FIBROSIS CIRROSIS HEPATOCARCINOMA COLANGIOCARCINOMA INSULINORRESISTENCI A
MUERTE DE CAUSA HEPÁTICA
DIABETES TIPO 2
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A pesar de que muchos casos de HGNA permanecen asintomáticos, un 30% de ellos progresa a EHNA relacionado con la presencia de mayor estrés oxidativo y citokinas proinflamatorias que resultan en daño mitocondrial, inflamación y fibrosis. Cerca del 20% de casos de HGNA progresan a cirrosis y de estos pacientes el 40% desarrollan falla hepática. La DMT2 y la insulinorresistencia se relaciona con el deterioro de la función hepática y con mayor grado de apoptosis del hepatocito en pacientes con EHNA. Anatomía patológica El gold estándar para el diagnóstico y estadificación es la biopsia hepática que muestra la infiltración del hepatocito por triglicéridos. El grado de esteatosis puede ser leve: 5-32% de infiltración, moderada 33-65% de infiltración y severa: 66-100% de infiltración. La biopsia es útil para evaluar el grado de esteatosis, inflamación lobular, balonización hepatocelular y el grado de fibrosis. La EHNA se diagnostica por la presencia de esteatosis, injuria celular con balonización y apoptosis e inflamación lobular. La fibrosis puede clasificarse en 4 estadios: fibrosis perisinusoidal, fibrosis perisinusoidal y periportal, fibrosis en puente y cirrosis. Existen diversas escalas para evaluar el grado de esteatosis en presencia o ausencia de fibrosis. Cuadro clínico y evaluación diagnóstica En general el HGNA es asintomático aunque algunos pacientes pueden presentar astenia, dolor en hipocondrio derecho y hepatomegalia. El diagnóstico es en la mayoría de los casos accidental al realizar una imagen abdominal por otra razón. El diagnóstico de HGNA es de exclusión al descartar en primer lugar historia de consumo excesivo de alcohol, causas medicamentosas, enfermedades hereditarias y metabólicas, embarazo y hepatitis C crónica. Un 20% de los pacientes pueden presentar elevación asintomática de las enzimas hepáticas γ glutamil transferasa y alanino amino tranferasa (ALT). La tasa aspartato amino transferasa (AST)/ALT mayor de 1 es sugestivo de fibrosis avanzada y cirrosis, aunque pacientes con grados severos de inflamación y fibrosis pueden tener hepatograma normal. La ecografía hepática es el método más frecuentemente usado para el diagnóstico, tiene una sensibilidad del 91% y una
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especificidad del 93%, un valor predictivo positivo del 89% en pacientes con, al menos, 30% de esteatosis. Es operador dependiente y en sujetos obesos la sensibilidad puede ser menor al 40%. La tomografía computada tiene una sensibilidad del 73-100% y una especificidad del 95-100%, en pacientes con, al menos, un 30% de infiltración grasa. La resonancia magnética nuclear y la resonancia magnética por espectroscopía detectan contenido graso de hasta el 3% y son los de mayor sensibilidad y especificidad, esta última puede además cuantificar el contenido graso. Ninguno de estos métodos detecta la presencia de fibrosis. La elastografía de transición hepática o fibroscan es un método no invasivo basado en ultrasonido, para la determinación del grado de fibrosis con una alta sensibilidad. La biopsia hepática es el gold estándar para el diagnóstico de HGNA y EHNA, evalúa la severidad y pronóstico de la enfermedad. Es un método costoso y puede tener complicaciones como sangrado y muerte, pero son poco frecuentes.
LA BIOPSIA HEPÁTICA ES EL GOLD ESTÁNDAR PARA EL DIAGNÓSTICO DE HGNA Y EHNA Tratamiento Actualmente no existen guías para el tratamiento del HGNA. El tratamiento se centra en disminuir los factores de riesgo para HGNA Y EHNA como la insulinorresistencia y la obesidad con el objetivo de disminuir la progresión y alcanzar la regresión. Cambios del estilo de vida Todos los componentes del síndrome metabólico mejoran con los cambios del estilo de vida. Muchos estudios demostraron el efecto beneficioso de la dieta y ejercicio en los niveles de transaminasas. Un 7% de reducción de peso corporal con dieta y ejercicio se asoció a mejorías significativa de la esteatosis, inflamación lobular, balonización y del Score de actividad de HGNA. El ejercicio regular aun sin cambios significativos del peso corporal mejora la esteatosis y la insulinoresistencia. La metformina, que mejora la insulinosensibilidad y disminuye la gluconeogénesis y la producción de triglicéridos, no
Hígado graso y diabetes mellitus tipo 2
Dra. Milagritos del Carmen Moreno
ha demostrado ser beneficiosa en el HGNA. La pioglitazona demostró en varios estudios que mejora la histología del HGNA y retrasa la progresión de la fibrosis. El uso de estatinas se asoció a mejoría de la histología en EHNA al igual que el fenofibrato. La cirugía bariátrica y la consecuente pérdida de peso mostró una mejoría significativa de la esteatosis.
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ARTÍCULO ORIGINAL
AUTOMONITOREO GLUCÉMICO
Especialista en Endocrinología. Universidad de Buenos Aires. Especialista en Clínica Médica. Htal Churrusca-Visca Endocrinóloga del Hospital Interzonal "Oscar Allende" Mar del Plata, Instituto Médico Playa Grande, Consultorios Integrales MDK Vocal suplente de la Comisión Directiva de la Sociedad de Endocrinología y Metabolismo de Mar del Plata Miembro de la Sociedad Argentina de Endocrinología. Dra. Claudia Moya
El automonitoreo glucémico (AMG) es un componente muy importante de la educación diabetológica y posibilita el óptimo uso de las demás alternativas terapéuticas tanto farmacológicas así como de las intervenciones en actividad física y estilos de vida. El beneficio que se pueda obtener dependerá de la capacidad del profesional (médico o educadores) para lograr que el paciente interprete los datos que le ofrece el AMG y generar una acción acorde a ese dato en un momento dado ya sea no tomar ninguna conducta y solo registrar el valor como determinar algún tratamiento en el momento o a futuro; por lo tanto, el entrenamiento definirá la utilidad del AMG. Entre las ventajas de la técnica mencionaremos que le permite al paciente tomar conciencia de su enfermedad,
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evidenciarla gráficamente la misma, sentir que puede tomar un rol activo en su manejo, puede darle cierto grado de independencia al poder definir la autorregulación de su control así como la sensación gratificante cuando logra descender los valores glucémicos. También debemos considerar las desventajas: como la ansiedad que puede provocar por sí mismo o si no puede interpretar los resultados, sentimiento de culpa cuando son desfavorables y los efectos adversos como el dolor del pinchazo que generalmente es por mal uso de la técnica. De la relación costo-beneficio se tratará en otro párrafo.
Automonitoreo glucémico
Dra. Claudia Moya
Evidencia Demostrar la efectividad en el control glucémico que justifique el uso del automonitoreo en la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), para -de esta manera- recomendarlo de rutina, tiene importantes limitaciones desde el momento que no se puede establecer una rama ciega en investigación. Además, no se puede justificar la mejoría del control metabólico solo por el AMG, ya que depende también en gran medida de los fármacos y los hábitos alimentarios y la actividad física. Por otro lado, el efecto motivador que genera en los pacientes sometidos a un estudio de investigación de este tipo no se puede soslayar, los trabajos que se intentaron tienden a enrolar pacientes altamente seleccionados lo que no se puede aplicar en la práctica diaria. De manera que los estudios observacionales son de más fácil diseño y aplicabilidad.
Técnica Es importante instruir correctamente al paciente sobre el uso de cada glucómetro no solo al comienzo del tratamiento sino a lo largo de la vida del paciente, la punción tiene que ser indolora o solo una mínima molestia. Se han propuesto sitios alternativos de punción diferentes al pulpejo de los dedos como la eminencia tenar, hipotenar, raíz dorsal del pulgar, brazo, antebrazo, muslo, pantorrilla, abdomen y lóbulo de la oreja. Pero debido a las características de la circulación sanguínea de los capilares y al tipo de anastomosis sólo existe correlación entre la eminencia tenar, hipotenar y los pulpejos de las manos. Por otro lado actualmente la mayoría de los glucómetros requieren cantidades cada vez más pequeñas de sangre para procesar, en el orden de las microgotas (0,6 uL).
Relación costo-beneficio A pesar de las limitaciones que expusimos, la evidencia disponible en metaanálisis dice que el AMG “no tiene un efecto clínicamente relevante en el control de los pacientes con DM tipo 2 que no estén tratados con Insulina” si se considera el descenso de Hemoglobina Glicosilada y la prevención de las hipoglucemias, como objetivo. Además, el AMG en esta población de pacientes estaría asociado con mayores costos. Se ha demostrado que el AMG es útil para pacientes con DM tipo 2 que no reciben Insulina pero que han sido recién diagnosticados y en el año posterior, luego su beneficio es escaso y no relevante para el control de la hemoglobina glicosilada.
Frecuencia y distribución Dependerá no solo del status del paciente sino de los objetivos glucémicos individualizados en cada caso. Hay múltiples recomendaciones por las diferentes sociedades pero en general se consideran:
Recomendación La IDF recomienda ofrecer el AMG a los enfermos con DM 2 recién diagnosticados y solo como parte de su educación diabetológica. Deberían disponer también de AMG los pacientes en tratamiento con insulina y con hipoglucemiantes orales para evaluar hipoglucemias, para ver los cambios en el control de la glucosa como resultado de la medicación y del estilo de vida, para monitorear los cambios durante las enfermedades intercurrentes y dar seguridad durante actividades como conducir.
DM 1 Si el paciente tiene buen control metabólico: mínimo de 3 controles diarios pre desayuno, almuerzo y cena. Se puede agregar un control pre merienda así como controles post prandiales (en una, dos o tres ingestas principales) en caso que sea un paciente lábil o tenga una bomba de infusión de insulina. Se puede recomendar previo, durante o posterior al ejercicio también y por supuesto ante síntomas de hipoglucemias. Si se sospecha hipoglucemia nocturna asintomática u oligosintomatica: un control entre las 02 - 03 hs. DBT2 Es un grupo heterogéneo de pacientes donde es muy difícil hacer una recomendación y el AMG estará más relacionado con el tipo de tratamiento y el estado de la enfermedad ya que en casos avanzados donde se altera la contrarregulación glucémica el riesgo de hipoglucemias es mayor en: • En pacientes con dieta y ejercicio: un control por mes. • Pacientes con dieta y medicación vía oral con bajo riesgo de hipoglucemias (metformina, inhibidores DPP-IV,
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tiazolidinedionas, agonistas del GLP-1, etc): 4 o 5 controles por semana. • En pacientes con sulfonilureas: se agrega un control más al día. Si el paciente no alcanza los objetivos glucémicos se pueden intensificar los controles evaluando los pre y post prandiales en distintos momentos del día en días diferentes. • En tratamiento con una dosis de insulina lenta: 2 controles por día (ayunas y otro post prandial) y uno antes de acostarse por semana. • Con insulinas premezclas: una medición en ayunas y una post prandial usando un patrón escalonado en días diferentes. • Con insulinas y sulfonilureas o glinidas: pueden requerir controles adicionales por el riesgo de hipoglucemias. • Con insulina basal-bolo: los mismos controles que para los pacientes con DM 1.
dos postprandiales diarios, agregando uno a la madrugada al menos una vez por semana para descartar hipoglucemias nocturnas. Si el tratamiento con insulina es con dos o más dosis de insulina lenta y correcciones pre comidas: controlar antes del desayuno, almuerzo, merienda y cena para definir la dosis de insulina correctiva y se puede hacer un control post prandial en diferentes comidas o bien en todas las comidas en caso de que el control sea más intensificado. Nuevamente si se sospecha de hipoglucemias nocturnas controles a las 03 hs una o más veces por semana.
Esta de más aclarar que lo ideal es adecuar los monitoreos al “perfil o tendencia” que tenga cada paciente, por ejemplo, si un paciente tiene tendencia a presentar hipoglucemias a la madrugada o pre desayuno: apuntalar los controles antes de acostarse y a la mañana (además de evaluar el plan alimentario y el tratamiento para modificar en lo posible esa tendencia). AMG post prandiales: se solicitan entre una hora y media a dos horas de la comida, más precisamente de haber comenzado a comer. Cuando un paciente no logra el valor de hemoglobina glicosilada aceptable según los objetivos y presenta controles preprandiales o en ayunas normales se deben evaluar las glucemias post prandiales para modificar el tratamiento. En el caso de los enfermos que hacen correcciones previo a las comidas, la información de los monitoreos post prandiales ayuda a ajustar tanto el plan alimentario como la tabla de correcciones utilizada y a conocer la cantidad de insulina a utilizar por cada 15 o 10 gr de hidratos de carbono para quienes hacen conteo, es muy valiosa esta información pero será utilizada retrospectivamente y a manera de aprendizaje individualmente ya que se sugiere no corregir las glucemias post prandiales dado que la posibilidad de hipoglucemia son mayores en caso de hacerlo. DM y embarazo: si la mujer embarazada se encuentra sólo tratada con plan alimentario, con un control pre prandial y otro post prandial, en diferentes momentos, por día, sería adecuado. Si la paciente embarazada recibe como tratamiento una o dos dosis de insulina lenta: un control antes del desayuno y
ingirió; actividad física realizada previamente; medicación y tiempo desde que se administró por lo que a la hora de analizar los resultados lo ideal es hacerlo conjuntamente con el paciente y así obtener un mejor rédito.
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Por último tener presente todos los factores de los que depende la glucemia de un momento dado: la ingesta de carbohidratos, tipo y cantidad; tiempo que ha transcurrido desde que se
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ARTÍCULO ORIGINAL
INSULINORRESISTENCIA Y EMBARAZO
Médica Fundacion Barcelo Diabetología y Geriatría Cedimba. Centro de investigación Dim
Dra. Ximena Peralta
La insulinorresistencia (IR), esa disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus funciones, es una compleja alteración celular que afecta a múltiples sistemas orgánicos y predispone a severos defectos metabólicos. La IR no solo es importante por las alteraciones dermatológicas y de la fertilidad que acarrea, sino por las innumerables complicaciones a lo largo de la vida de la mujer, evidenciadas en múltiples estudios en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) entre ellas: esterilidad 1 o 2, trastornos del ciclo menstrual, hiperandrogenismo, obesidad, abortos, diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo, dislipidemias, diabetes mellitus tipo II, enfermedades cardiovasculares y cánceres ginecológicos hormonodependientes, entre otras.
Los sensibilizadores de la insulina como la metformina (que disminuye la producción hepática de glucosa), las tiazolindionas (roziglitazona y pioglitazona) que aumentan el consumo muscular de glucosa, constituyen la terapia moderna del SOP que, en mayor o menor medida, parecen resolver simultáneamente cada una de las facetas de este síndrome. En términos prácticos, el reconocimiento de la IR en mujeres con SOP es importante en la mujer que busca fertilidad, ya que el síndrome metabólico asociado a la IR incrementa factores de riesgo para complicaciones durante la gestación y post-gestacional.
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Insulina: fisiología La insulina es una hormona proteica producida en las células beta de los Islotes de Langerhans del páncreas. Es liberada como pro-insulina (dos cadenas de aminoácidos unidas por puentes disulfuro) que, al ser hidrolizada, libera insulina biológicamente activa y el péptido C, inactivo (como marcador). La insulina es una hormona que aumenta el nivel energético intracelular, hipoglucemiante y anabólica, est relacionada al metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos, los iones y los aminoácidos, la hiperglucemia es el principal estímulo para su liberación. Las células beta del páncreas y el hígado poseen los GLUT 2 y los adipocitos los GLUT 4, transportadores celulares que funcionan como verdaderos glucostatos.
se sabe que es la causante del aumento de la resistencia a la insulina durante el embarazo. En el páncreas materno se producen cambios muy significativos desde el punto de vista del funcionamiento, debido a las necesidades nutricionales del feto. El tamaño de los islotes aumenta después del tercer mes de gestación, periodo durante el cual la sensibilidad a la insulina disminuye considerablemente debido, en parte, a la acción anti-insulínica de la HLPH. Por lo tanto, la hiperinsulinemia postprandial obedece a un mecanismo meramente compensatorio. El páncreas fetal aparece a las 4 semanas de gestación. Los contenidos de insulina y glucagón del páncreas fetal van aumentando a medida que progresa el embarazo y son muy altos que en el adulto. En contraposición, la insulinemia fetal es baja y no responde a
Los factores que regulan la liberación de insulina son: 1) sustancias ricas en aminoácidos y grasas. 2) estímulos hormonales como el glucagón, enterohormonas, prostaglandinas, somatotrofina, somatostatinas, prolactina, glucocorticoides. 3) estímulos nerviosos: vagal, efecto B2 adrenérgico, adrenalina y noradrenalina. 4) fármacos: sulfonilureas, teofilina, drogas colinérgicas. [2,3] Su receptor es una glicoproteína que se encuentra en la mayoría de las células del cuerpo, pero sus principales funciones se producen en el hígado. La disminución del número, afinidad o funcionalidad, depende de los niveles de insulina y crea situaciones clínicas de alteración en la sensibilidad a la insulina,[2] su transcripción es inhibida por las concentraciones de insulina. [3]
los cambios de la glucosa fetal. Cuando el feto está expuesto a altas concentraciones de glucosa materna, se observa hipertrofia de las células Beta y aumenta la secreción de insulina fetal. [4]
Modificaciones endocrinas durante el embarazo Durante el embarazo la unidad fetoplacentaria secreta proteínas y hormonas esteroideas en la madre alterando su estado endocrino de la misma. Estos cambios son adaptativos y permiten que la madre nutra al feto. La hormona lactógeno placentaria humana (HLPH), también denominada somatotrofina, alcanza concentraciones que son detectadas en suero recién a las 4 o 5 semanas de embarazo. Si bien no tiene la capacidad de crecimiento de la hormona del crecimiento (GH), es al igual que ésta, diabetogénica. No se conocen totalmente las funciones pero
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Modificaciones metabólicas durante el embarazo Son múltiples los cambios que la madre sufre en su metabolismo debido al desarrollo del feto y sus anexos. Al metabolismo de los hidratos de carbono se le ha dedicado una especial atención, dado que se ha considerado que el embarazo es un factor diabetogénico en potencia. Durante el embarazo normal, la glucosa y los nutrientes son suministrados al feto de una manera bien regulada. La transferencia de glucosa al feto se realiza por difusión facilitada, determinada por su gradiente materno fetal de la misma; el nivel de glucemia fetal suele ser 10 a 20 miligramos menor que el materno; la transferencia excesiva de glucosa altera la embriogénesis. Durante el primer y segundo trimestre de la gestación, la hiperfagia materna estimula aumento de peso, el depósito de grasa y el aumento del índice de masa magra. Además, hay un incremento marcado de los niveles de leptina e insulina. La sensibilidad de la insulina en los tejidos es normal o se encuentra aumentada y, debido al consumo de glucosa por la placenta y al crecimiento fetal, la madre se encuentra predispuesta a la hipoglucemia del ayuno. Durante el tercer trimestre del embarazo, la sensibilidad de los
Insulinorresistencia y embarazo
tejidos maternos a la insulina disminuye (insulina-resistencia fisiológica), la utilización de glucosa por los tejidos maternos es menor, a pesar del aumento marcado de la producción de insulina y de la secreción de insulina estimulada por la glucosa. La resistencia a la insulina promueve, entonces, la lipolisis y la cetonemia del ayuno, así como la hiperglucemia e hiperinsulinemia postprandial, con lo cual hay mayor oferta de nutrientes al feto. [5] Casi todas las gestantes responden a estos cambios produciendo la debida cantidad de insulina; sin embargo, es conocido que de 3 al 6 % de las embarazadas no pueden aumentar en forma apropiada su producción presentando diabetes gestacional, tendiendo a esta alteración aquellas que tienen antecedentes familiares directos de diabetes, son obesas o presentan IR preconcepcional. [6] Diagnóstico de IR? De IR en SOP? I. Clínico La frecuencia de encontrar una patología metabólica (diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia) en la familia de pacientes con SOP es 2,7 veces mayor que en familias de mujeres sin SOP, lo cual sugiere un componente genético en la etiología de la enfermedad metabólica de este síndrome,[10] de allí la importancia de interrogar sobre los antecedentes familiares, adrenarca precoz o exagerada, esterilidad primaria, aumento rápido de peso durante la adolescencia. Son datos personales que orientan que las pacientes obesas con SOP pueden ser insulina resistentes (IR). Por otro lado, las mujeres delgadas oligomenorreicas con SOP presentan a menudo IR, sobre todo si no tienen aumento de la LH basal. [3,12] La obesidad ejerce su efecto ya sea agravando la resistencia a la insulina preexistente, [12] y por último, puede asociarse a un aumento del tono opioide, el cual modula tanto la secreción de gonadotrofinas como de insulina por el páncreas. [14] Finalmente, datos clínicos que indirectamente nos alertan sobre un probable estado de IR como: la presencia de acantosis nigricans, redistribución central de la grasa corporal con un BMI aumentado o una cintura > 80 cm, hipertensión arterial (PAS > 120 y PAD > 90 mmHg), un índice cintura cadera aumentado (Derman 1995), o manifestaciones dermatológicas de hiperandrogenismo (acné, alopecia, hirsutismo).
Dra. Ximena Peralta
II. Bioquímico Índice de Legro (Glucemia basal / Insulina basal) y al obtener valores menores de 4,5 es indicativo de IR. También Berona y Cols. propusieron el índice de HOMA (Homeostasis Model Assessment) (Glucemia X Insulina / 405) como indicativo de IR al obtener valores mayores a 2. El HOMA presenta una mejor correlación con la PTOG (Prueba de tolerancia oral a la glucosa) y su secreción de insulina paralela. Según la OMS los valores de insulina basal mayores de 20 mUI/ml son indicativos de IR. Otros autores mencionan valores mayores de 10 y otros entre 12- 19 como indicativos. [7,15] Por lo tanto una determinación basal de insulina no siempre es suficiente o, al menos, debe ser evaluada en el contexto del valor de la glucemia que tiene la paciente. Algunos autores recomiendan que con valores de insulina basal de entre 10 y 16 mUI/ml se deba realizar una PTOG (Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa). Esta prueba se determina en ayunas. Se realiza determinación de glucemia basal y post-ingesta de 75g de glucosa. Valores de referencia según la OMS, glucemia menor de 140 a los 120 minutos e insulina menor de 100 a los 120 minutos. Es indicativo de IR cuando la insulina supera las 100 mUI/ml en cualquier momento de la curva y, para algunos autores, es relevante cuando la insulina supera las 70 mUI/ml en la detección de los 30’. En que casos está recomendando realizar el HOMA. No hay aval para el uso de estas mediciones de IR en forma individual para determinar riesgo ni tratamiento Insulinorresistencia: Primer trimestre del embarazo De hecho, las mujeres con SOP e insulinorresistencia presentan dificultad para lograr el embarazo, siendo la causa más común de infertilidad endocrinológica; a pesar de ello, existen aquellas pacientes que consiguen embarazarse, con tratamiento o espontáneamente, y pueden presentar complicaciones graves durante su embarazo. La más frecuente durante el primer trimestre es el aborto espontáneo, presentando una tasa de entre 30 y 36%, cifra que duplica o triplica a la esperada en la mujer no IR, que es de 10 a 15%. El porcentaje que se eleva al 82% en las pacientes con SOP que tienen antecedente de abortos recurrentes. [16] Algunos autores han tratado de dilucidar las
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causas de esta asociación, y tratan de explicarla en relación a las siguientes alteraciones consecuentes al estado de IR: • Hiperandrogenismo • Niveles aumentados de LH • Obesidad • Receptividad endometrial • Insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensadora Insulinorresistencia: segundo y tercer trimestre Las pacientes IR que logran completar el primer trimestre de embarazo presentan un riesgo latente de desarrollar complicaciones obstétricas graves como la DG (Diabetes Gestacional) y la HIE preeclampsia. El embarazo aumenta los requerimientos y la secreción de insulina, al tiempo que aumenta la IR, provocando un funcionamiento elevado de
de 2,55 g/d durante todo el embarazo es capaz de reducir la secreción de insulina y en unas 10 veces (31 a 3%) la tasa de abortos. [32] Conclusión La paciente con Síndrome de Ovario Poliquístico, insulinorresistente, presenta alteraciones metabólicas y de diferentes sustancias como: PAI 1, SHBG, IGF 1, IGF BP3, que son fundamentales en los procesos de ovulación, implantación, angiogénesis placentaria, etc., predisponiendo a este grupo de pacientes a sufrir alteraciones durante el curso de su embarazo, como abortos, diabetes gestacional, HIE, y enfermedad cardiovascular futura. Es indispensable, por lo tanto, sospechar esta situación clínica desde lo preconcepcional y concepcional precoz, para poder aplicar la conducta terapéutica oportuna, reduciendo los riesgos
las células beta del páncreas y promoviendo el desarrollo de DG. La mayor parte de las embarazadas normales son capaces de contrarrestar la resistencia periférica, mediante un aumento significativo de la secreción de insulina basal. Aquellas que no logran realizar esta compensación se transforman en intolerantes a la glucosa en grados variables, haciéndose evidente esta alteración entre las 26 y 30 semanas de gestación, por el aumento de las hormonas de contra regulación y el aumento de los requerimientos de insulina. Las mujeres que desarrollan DG tienen un deterioro de aproximadamente el 67% de las células betas del páncreas comparadas con las mujeres normales. [21] Dado que generalmente las mujeres con SOP tienen obesidad, IR e HI, factores de riesgo para DG, se ha encontrado en diferentes series un aumento de esta patología desde un 3,25% de la población general a un 20-41% en mujeres con SOP. [22,23] Pacientes que presentan niveles elevados de glucemia, insulina y HOMA, ya durante las 16-18 semanas de gestación, tienen mayores posibilidades de desarrollar
mencionados. Los trabajos concuerdan que la metformina disminuye las complicaciones durante el embarazo. Sin embargo, no encontramos un criterio en cuanto a la dosis terapéutica y el tiempo de uso de esta droga durante el embarazo, ya que algunos autores mencionan administrar dosis de entre 1,5 a 2,5 g/d, unos hasta las 12 semanas de gestación y otros hasta las 32 semanas. No existe aun el soporte de la medicina basada en la evidencia, que rija nuestra conducta terapéutica ante este grupo de pacientes durante el curso de su embarazo.
PTOG alterada, probablemente porque las células beta del páncreas se ven superadas por la IR del embarazo sumado a la IR pregestacional.
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ARTÍCULO ORIGINAL
HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR TUMOR POCO FRECUENTE
Servicio de Enfermedades Endocrino-Metabólicas. Hospital N.S. del Carmen, Mendoza.
Dra. María Laura Cuello
Resumen El tumor fibroso solitario hepático es una neoplasia mesenquimal extremadamente rara. La edad media de presentación es de 54 años, con predilección por el sexo femenino. La hipoglucemia es una característica clínica asociada a tumores mesenquimales pero hasta la fecha son pocos los casos publicados en la literatura. Caso clínico Paciente de 78 años de edad, con antecedentes de EPOC, ex tabaquismo, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca. Refiere además lesión hepática de más de veinte años de evolución, sin diagnóstico al momento de la consulta médica. Es derivada a nuestro hospital por presentar en los últi-
mos cinco meses hipoglucemias sintomáticas, a predominio matutino, aumentando en frecuencia en el último mes y con buena respuesta a la ingesta de hidratos de carbono simples. No refiere consumo de alcohol ni drogas hipoglucemiantes, ayunos prolongados, cambios en la dieta ni en la medicación. Al examen físico paciente con sobrepeso (IMC 26,11), normotensa. Se palpa borde hepático nodular, duro, fijo. analítica de ingreso: Hto 33,5%. Hb 10,49 g/dl. GB 6500 (C0/S69/L17%). Plaq 192000. TP 84%. TTPK 42,8 seg. Gluc 174 mg/dl, (con dextrosa). Uremia 17 mg/dl. Creatininemia 0,46 mg/dl. GOT 49/ GPT 38/ FAL 481/ γGT 873 UI/l. Alfafetoproteina (AFP) 4.2 U/ml (VN menor a 7).
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Se realiza test de ayuno, el cual finaliza a las cinco horas de iniciado con hipoglucemia sintomática. Glucemia 32 mg/dl. Insulinemia de 1 (hipoglucemia de ayuno no dependiente de insulina). Péptido C 0,15 UI. Se inicia plan alimentario normocalórico con 50% de HC complejos, 15gr de fibras/día, fraccionada (cada 2 hs), con buena respuesta, no repitiendo hipoglucemias. Estudios solicitados: ecografía. Imagen de 14 x 10 cm en segmentos IV y VIII, con ecoestructura heterogénea con área central de mayor ecogenicidad y vascularización intralesional. TAC abdominal: formación expansiva de 13 x 12 x 12 cm con realce heterogéneo postcontraste EV, que desplaza venas hepáticas, permeables, sin evidencia de infiltración, con lesión neoproliferativa primaria. RMN de abdomen de alto campo: imagen heterogénea de tipo expansiva, en segmentos IV, V y VIII, hiperintensa en T2 y STIR con realce con contraste con compromiso biliar, compatible con hepatocarcinoma. Sin compromiso vesicular ni adenomegalias. Se realiza biopsia hepática que informa proliferación fusocelular vinculable a tumor fibroso solitario. No se observan células atípicas.
Conclusión El fibroadenoma hepático solitario es un tumor raro que causa hipoglucemia. La localización obliga a hacer diagnóstico diferencial con el hepatocarcinoma, que también es causa de hipoglucemia. En ambos tumores, el mecanismo de la hipoglucemia es no dependiente de insulina, pero el pronóstico y tratamiento es completamente diferente, con muy buena respuesta a la disminución de masa tumoral en el primer caso, y con mal pronóstico en el segundo.
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ARTÍCULO ORIGINAL
MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA SALA GENERAL
Dr. Carlos Mariano Scolari Pasinato
Médico Especialista en Clínica Médica (Universidad Nacional de Rosario) Instructor del Servicio de Clínica Médica del Sanatorio Delta, Rosario Prov. de Santa Fe. Médico de Consultorio Externo de Clínica Médica y Diabetes "Clínica Florida", Rosario Prov. de Santa Fe. Socio Adherente Sociedad Argentina de Diabetes.
Se define hiperglucemia dentro del medio hospitalario a cualquier valor de glucemia mayor a 140 mg/dl. Esta situación no solo se ve en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus (DM) sino también en aquellos individuos sin el diagnóstico de la enfermedad que presentan hiperglucemia por stress asociado a patologías agudas. Se calcula una incidencia de hiperglucemia de aproximadamente 35% en distintas series de estudios observacionales. Para la diferenciación entre pacientes con DM y aquellos en riesgo de presentarla la American Diabetes Association (ADA) recomienda la medición de la hemoglobina glicosilada (Hb A1c), donde valores por encima de 6,5% indicarían la presencia de DM y valores entre 5,7 y 6,4% riesgo de padecer DM. El control intensivo de la glucemia se asocia a disminución del riesgo
de infección, complicaciones y tiempo de internación. Para el monitoreo de las glucemias se recomienda la medición de las mismas por métodos de glucemia capilar, al ser menos invasivos y haber demostrado los mismos seguridad en sus resultados. Lo ideal es tomar las mediciones antes de las comidas (desayuno, almuerzo y cena) y bedtime. En aquellos pacientes que tienen indicación de nada por boca o se encuentran con terapia de nutrición enteral (NE) o parenteral (NP) se sugiere controles cada 4 a 6 horas. Los objetivos de glucemia que se recomienda son de menos de 140 mg/dl antes de las comidas y menor de 180 mg/dl postprandial. Esto se debe ajustar al paciente y su patología, ya que en pacientes severamente enfermos y con alto riesgo de hipoglucemia seremos menos estrictos en los controles
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(se recomienda controles menores a 200 mg/dl). Desde ya que la mayor limitante para la obtención de estos valores es el riesgo de hipoglucemia, la cual debe evitarse modificando los esquemas de tratamiento a tales fines. Para el manejo de la hiperglucemia hospitalaria se utiliza de preferencia insulina, ya que no hay experiencia en el manejo de esta situación con drogas por vía oral o agentes no insulínicos subcutáneos, siendo la vía de elección la subcutánea (SC). En aquellos pacientes con DM en tratamiento con agentes orales, estos deben ser suspendidos durante la internación y los que estén realizando terapia con insulina, estas debe ajustarse el plan según su condición clínica a los fines de evitar eventos de hipo e hiperglucemia. El régimen de insulina de elección para el control de la hiperglucemia es el denominado basal bolos, que comprenden un esquema con insulina basal (NPH, detemir o glargina) con un componente prandial (insulina regular, lispro, glulisina o aspártica) más corecciones según escala de sensibilidad. La dosis basal se coloca en horarios fijos una (glargina o levemir) o dos (NPH o levemir) por día. La dosis prandial se indica antes de desayuno, almuerzo y cena (30 minutos antes en el caso de insulina regular y 15 minutos o inmediatamente antes de comer en el caso de los análogos rápidos lispro, glulisina o aspártica). Las correcciones son dosis de insulina que se suman a la dosis prandial del esquema de insulinizacion según el valor de glucemia capilar que presente el paciente en ese momento. No deben confundirse con el llamado "sliding scale insulin" que se refiere a dosis de insulina para corregir hiperglucemias sin tener en cuenta los horarios de las comidas, plan de insulinización o sensibilidad del paciente a la insulina. Existen distintos protocolos para el cálculo de la dosis total de insulina, tomándose por lo general el peso del paciente como el indicador de la dosis inicial. En pacientes con DM 2 en tratamiento con insulina se puede mantener el mismo esquema que realiza en domicilio o disminuir la dosis total si se presenta con baja ingesta, falla renal o valores de glucemia menores a 100 mg/dl. En aquellos en tratamiento con agentes orales y/o agentes no insulínicos SC, estos deben suspenderse y rotar tratamiento a insulina SC. La dosis inicial de insulina puede ser de 0,2 a 0,3 U/kg de peso del paciente, en mayores de 70 años o filtrado glomerular menor a 60 ml/min (calculado por MDRD o CKD EPI).
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En pacientes que no presentan las características anteriores se puede iniciar con 0,4 U/kg de peso del paciente si presenta glicemias entre 140 - 200 mg/dl, o 0,5 U/kg de peso del paciente si presenta glicemias entre 201 - 400 mg/dl. La dosis total calculada debe dividirse en 50% de dosis basal y 50% de dosis prandial. Las dosis de corrección o suplementarias de insulina se suman a las prandiales, teniendo como referencia escalas suplementarias de insulina, las cuales se dividen en dosis usuales, pacientes insulino-sensibles y pacientes insulinorresistentes. Si el paciente se alimenta sin dificultaGlucemia (mg/dl)
Insulino Sensible
Usual
Insulino Resistentes
>141-180
2
4
6
181-220 221-260 261-300 301-350 351-400 >400
4 6 8 10 12 14
6 8 10 12 14 16
8 10 12 14 16 18
Origen: Management of Hyperglycemia in Hospitalized Patients in Non-Critical Care Setting: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
des, se toma como referencia las dosis usuales; en aquellos que se alimentan con dificultades, mayores de 70 años o función renal alterada se toma las dosis insulino-sensibles; y en pacientes que reciben tratamiento con dosis mayores a 80U/día de insulina previamente o en tratamiento con corticoides se rigen por las dosis insulino-resistentes. Las dosis deben ser guiadas por los valores de glucemia capilar que se le realizan al paciente, realizando cambios de dosis según sus resultados, cada 48 a 72 hs en relación a la dosis basal y cada 24 - 48 hs en las dosis prandiales. Si se presentan valores por encima de los objetivos en todas las mediciones, lo habitual es aumentar la dosis basal en un 15 - 20% de la previa; en cambio, si los valores fuera de los objetivos se encuentran en algún momento especial del día o las dosis suplementarias son mayores se ajusta la dosis prandial implicada. El efecto adverso más frecuente de esta terapia es la hipo-
Manejo de la hiperglucemia en la sala general
glucemia, definida por un valor de glucemia menor a 70 mg/ dl. Es indispensable reconocer los síntomas y signos de las mismas para realizar su correcto tratamiento. En aquellos pacientes con valores por debajo de 70 mg/ml y que se encuentran lúcidos y pueden tragar se recomienda el uso de carbohidratos de rápida absorción por via oral. En pacientes que se encuentran alertas, pero no pueden ingerir nada por boca, se sugiere 20 ml de dextrosa al 50% EV y comenzar con una infusión de dextrosa al 5% a 100 ml/hora. Si el paciente presenta alteración del estado de conciencia asociado a valores de hipoglucemia, se indica 25 ml de dextrosa al 50% y se inicia goteo EV de dextrosa a 5% a 100 ml/hora; de no contar con un acceso venoso se puede indicar glucagon 1 mg intramuscular, hasta en dos oportunidades. Se debe controlar los valores de glucemia cada 15 minutos y repetir el esquema hasta obtener valores de glucemia mayores a 80 mg/dl. Los pacientes de unidades de cuidados críticos (Unidad de Terapia Intensiva o Unidad Coronaria) requieren control de glucemia con protocolos de infusión continua de insulina por vía endovenosa (EV). Cuando son derivados a sala general, se suspende la infusión EV y se pasa a un régimen SC, tomando como referencia la dosis de insulina EV realizada en las últimas 6 horas del día previo al alta y utilizando entre un 60 a 80% de la dosis calculada. La indicación del plan SC y su comienzo se debe realizar 2 horas previo a la suspensión de la infusión EV. En aquellos pacientes sin historia previa de DM y con requerimientos de insulina menores a 1 U/hora no requieren plan de insulina SC cuando son derivados a la sala general. Una vez controlada la circunstancia que motivó la internación del paciente, se debe evaluar si debe seguir o cambiar el tratamiento con insulina al alta hospitalaria/sanatorial. Para tomar esta decisión puede ser de utilidad contar con una medición de HbA1c. Pacientes con valores iguales o menores de 7% pueden continuar con su tratamiento habitual, si es que no presentan contraindicaciones. En aquellos con valores superiores se debe intensificar el tratamiento de base (hipoglicemiantes orales, agentes no insulinicos SC y/o insulina). En pacientes con hiperglicemias sintomáticas y severas se aconseja tratamiento con insulina (basal o basal bolo). Se debe aprovechar el tiempo de internación para fomentar medidas de autocuidado y brindar educación diabetológica
Dr. Carlos Mariano Scolari Pasinato
tanto al paciente como a su familia. Las indicaciones al alta deben ser dadas por escrito y tomándose el tiempo necesario para que sean entendidas e interpretadas correctamente; como así también enseñar a los pacientes a reconocer los signos y síntomas de hipoglucemia y cómo tratarlos. Para lograr el objetivo de un buen control glucémico en los pacientes internados en sala general, es fundamental el trabajo en equipo, donde cada integrante (ecónamas, mucamas, nutricionistas, camilleros, enfermeras y médicos) cumple un rol importante.
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ARTÍCULO ORIGINAL
CIRUGÍA BARIÁTRICA EN OBESIDAD ¿MEJORA LA DIABETES?
Médico Cardiólogo y Magister en Diabetes Instituto Cardiovascular de Buenos Aires Cardiología Preventiva - Hospital Dr. Cosme Argerich Centro de Nefrología y Diálisis, Fressenius Medical Care, San Justo Pvcia. de Buenos Aires, Argentina. Miembro titular del Consejo Argentino de Hipertensión Arterial (SAC) Dr. Víctor Fabián Contreras
Se define a la obesidad como un aumento en la grasa corporal total, medida por el índice de masa corporal (IMC) y se calcula por el peso en kilogramos dividido por la altura al cuadrado, expresada en metros. Existe un amplio consenso en considerar como obesidad un IMC igual o superior a 30. Esta condición está asociada a un aumento en el desarrollo de varias co-morbilidades como: diabetes 2, hipertensión arterial, apnea obstructiva del sueño, dislipidemia, enfermedad coronaria, enfermedad osteo articular, depresión y cáncer. La obesidad severa se asocia con un riesgo 7 veces mayor de desarrollar diabetes mellitus 2 (DM2), la prevalencia de DM2 y obesidad en nuestro país es del 10 y 21% respectivamente según la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo
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(2013). Si bien el incremento de la obesidad es mayor que el de nuevo diagnóstico de DM2, ambas patologías están en constante crecimiento, considerándose "epidemias mellizas". La obesidad mórbida (IMC ≥ 40) se asocia a una menor calidad y disminución en la expectativa de vida de hasta 12 años, en un sujeto de 25 años de edad portador de la misma. A pesar del desarrollo de nuevos fármacos y de las intervenciones en el estilo de vida, la pérdida de peso en los obesos a largo plazo ha sido infructuosa. En las últimas cinco décadas diferentes tipos de by pass gástricos denominados en conjunto cirugía bariátrica /cirugía metabólica se han desarrollado pudiendo mejorar y potencialmente remitir la diabetes relacionada con la obesidad.
Cirugía bariátrica en obesidad. ¿Mejora la diabetes?
Dr. Víctor Fabián Contreras
Cirugía bariátrica, diferentes procedimientos, en diabetes 2 Se han practicado una multitud de procedimientos bariátricos, siendo los más comunes: 1. Banda gástrica ajustable 2. Gastrectomía vertical en manga 3. By pass gástrico en Y de Roux.
momento (Tabla 1) muestran una remisión de diabetes entre del 70 al 90%, con criterios para HbA1C que varían entre < 7 a < 6 % y con un seguimiento máximo de 2 años, por lo que debemos aguardar para concluir en el tiempo cuántos pacientes con cirugía vs tratamiento médico permanecen con remisión completa y duradera.
Las 2 primeras son restrictivas, mientras que la última es principalmente mal absortiva y restrictiva y se la considera el “gold stándard” para el tratamiento de la obesidad y la DM. Existe además otro procedimiento fundamentalmente mal absortivo, como es la derivación bilio pancreática. Sabemos que la diabetes es una enfermedad crónica, degenerativa y progresiva, en donde el objetivo del tratamiento médico es evitar −o al menos retrasar o hacer menos discapacitantes− las complicaciones micro y macrovasculares que conlleva esta patología. La diabetología intervencionista, como algunos autores denominan al abordaje quirúrgico, cambia este paradigma ya que se propone la remisión de la DM2.
¿Remisión o mejoría de la DM2? Se define como remisión completa de la DM2 al mantenimiento de glucemias < a 100 mg/dl y HbA1c < de 6% en el post quirúrgico, sin tratamiento farmacológico para la afección. Será una remisión duradera si permanece por más de 5 años y parcial si el paciente permanece con glucemias alteradas en ayunas y HbA1c > de 6 y < de 6,5%. Los estudios randomizados y controlados realizados hasta el
¿Cuáles son los mecanismos fisiológicos que favorecen la remisión de la DM2 post cirugía? Hormonas intestinales: El aumento del GLP 1 (secretado por las células L del intestino delgado distal) es el mecanismo involucrado por la exposición rápida de los nutrientes al intestino delgado, esto es lo que ocurre en el bypass gástrico en que luego del paso por el estómago remanente (pouch gástrico) el alimento saltea el intestino proximal. Existe además una hipótesis objetivada en experimentación en ratas de la existencia de factores anti incretinas secretados en el duodeno y porción proximal de yeyuno de los sujetos diabéticos, al producirse el by pass del alimento en esta porciones disminuiría la secreción de estos factores, favoreciendo el cociente incretinas / antiincretinas, mejorando así la sensibilidad a la insulina. Restricción calórica y pérdida de peso: Este mecanismo se observa tanto en las cirugías restrictivas como en las mixtas. La reducción del 30% del peso corporal predice una mejoría en la sensibilidad a la insulina en un 50%. La reducción de peso mejora el cociente ente factores de insulino-sensibilidad/ insulinorresistencia, aumentando los niveles de adiponectina y disminuyendo citokinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α o la interleukina 6. Sustancias orexígenas/anorexígenas que estimulan hipotalamo: La grelina es un péptido secretado por el estómago que actúa a nivel hipotalámico estimulando el apetito, al reducir la secreción en las intervenciones que disminuyen la superficie del estómago expuesto al alimento, disminuyen significativamente los niveles de este factor humoral. Es por esto que el by pass gástrico se puede considerar además una “neurocirugía” en sentido figurado, ya que actúa disminuyendo péptidos orexígenos. Como contrapartida en el by pasas gástrico aumentan los niveles de neuropéptido Y secretados por el intestino delgado, el cual tiene una acción central anorexígena, resultando así en una disminución de la ingesta.
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ESTUDIO
CARACTERÍSTICAS
RESULTADO
REMISIÓN DE LA DIABETES
DIXON Y COL.
ERC. No ciego. N = 60 pacientes obesos con inicio reciente de DM2 Tratamiento médico vs BG. Seguimiento: 2 años
Pérdida de peso -1,7% ± 5,2% en el grupo tratamiento médico y -20,7% ± 8,6% en el grupo quirúrgico
13% en el grupo TM, 73% en el grupo quirúrgico.
MINGRONE Y COL.
Un solo centro no cegado. ERC N = 60. pacientes obesos severos. DMT2 de al menos 5 años de duración y HbA1c> 7,0%. Terapia
Pérdida de peso -4,7% ± 6.3% con el tratamiento médico, -33,3% ± 7.8% con BGYR y -33,8%
0% TM, 75% BGYR, 95 % DBP.
médica convencional vs BG BGYR o DBP Seguimiento: 2 años
± 10,1% con DBP.
SCHAUER Y COL
Un solo centro no cegado, ERC en obesos con DM2 no controlada. N = 150 terapia médica vs BGYR o GM. Seguimiento: 12 meses
Pérdida de peso -5.4 ± 8.0 kg en el grupo de terapia médica, -29.4 ± 9.0 kg en el grupo BGYR y -25.1 ± 8.5 kg en el grupo GM
Grupo de terapia médica 12%, 42% en el grupo BGYR, 37 % grupo GM.
IKRAMUDDIN Y COL.
No cegado. ERC en DM2 obesos con HbA1c superior al 8%, con una duración promedio de 9 años N = 120 terapia médica vs BGYR Seguimiento: 12 meses
Diferencia en la pérdida de peso entre los grupos quirurgico y médico -17,1 ± 5,6 kg. % de cambio de peso en tto. médico vs quirúrgico -7,9 ± 2 vs - 26 ± 2
75% del grupo BGYR, 32% en el grupo médico (remisión definido como HbA1c <7%)
LIANG Y COL.
ERC en DM2 obesos N = 108. BGYR en comparación con la atención estándar con o sin terapia de exenatida Seguimiento: 12 meses
Reducción en el IMC (kg / m2 Tto estándar vs exenatida vs DGYR: -0.56 ± 1.66 vs -3.44 ± 1.21 vs -5.97 ± 0.9E1
90% en el grupo BGYR. 0 % de los pacientes que recibieron la atención estándar con o sin exenatida.
(Tabla 1) ERC: Ensayos randomizados y controlados; DM2: diabetes mellitus tipo 2; N: Número de sujetos; BG banda gástrica laparoscópica; BGYR: bypass gástrico en Y de Roux; GM: gastrectomía de manga; DBP: derivacion Bilio-pancreática. TM: Tratamiento médico.
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Cirugía bariátrica en obesidad. ¿Mejora la diabetes?
Complicaciones del post operatorio inmediato y a largo plazo Las complicaciones inmediatas más comunes son infecciones, vómitos, sangrados y fugas (“leaks”) de las anastomosis. En una revisión reciente un metanálisis de los estudios randomizados y controlados mostró tasas de mortalidad en el peri y post operatorio de 0,08 y 0,31 % respectivamente. Las complicaciones tardías más comunes son anemia y deficiencias de hierro y calcio. Por razones que se desconocen, la tasa de suicidios es más alta en los pacientes sometidos a cirugía, los trastornos psicológicos aparecen como una complicación por lo que el equipo de seguimiento debe incluir profesionales que se dediquen a este aspecto, tanto en la selección de pacientes como en su seguimiento. La masiva pérdida de peso suele cambiar el esquema corporal, quedando colgajos de piel sobrante, problema que se puede solucionar mediante cirugía, lo cual produce una mejoría estética y psicológica de los pacientes. Criterios de inclusión y exclusión para cirugía bariátrica en diabéticos Inclusión 1. IMC > 35 kg/m2 con obesidad ≥ de 5 años de evolución y con fracaso de tratamientos conservadores. 2. 18 a 65 años 3. Evaluación psicológica positiva de la adherencia del paciente a los controles pre y posquirúrgicos, a los cuidados en la alimentación y suplementación de vitaminas, minerales y demás medidas que se necesiten en el seguimiento.
Dr. Víctor Fabián Contreras
registro nacional de cirugía bariátrica del Reino Unido entre 2010 y 2013 mostraron evidencia que este tratamiento es costo efectivo con una buena selección de los pacientes. La cirugía bariátrica que más se utiliza en la actualidad es el by pass gástrico en Y de Roux, ya que al ser una técnica mixta, incorpora varios mecanismos que coadyuvan en la remisión de la “diabesidad”. Existe alguna evidencia, aunque aún no hay datos suficientes, del mejoramiento de la neuropatía y nefropatía post cirugía. Se reportan además mejorías en comorbilidades que muy probablemente contribuirán al descenso del riesgo cardiovascular global (80 % de resolución de dislipemia y 50% de remisión de la hipertensión arterial). El seguimiento a más largo plazo de los estudios randomizados y controlados contra los tratamientos médicos convencionales confirmará el verdadero impacto de este revolucionario tratamiento.
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Exclusión 1. Enfermedades concomitantes que limiten la expectativa. 2. Falta de compresión de los riesgos y beneficios de la intervención y de la necesidad de adherir a los tratamientos y cambios en el estilo de vida luego de la cirugía. 3. Enfermedad psiquiátrica no controlada o abuso de drogas o alcohol.
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Conclusiones La cirugía bariátrica se está posicionando como el tratamiento de primera línea para lograr la remisión de la DM2 en obesos mórbidos que no responden al tratamiento convencional. Datos de más de 18.000 pacientes incluidos en el
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ARTÍCULO ORIGINAL
ANTICUERPOS TIROIDEOS Y DIABETES GESTACIONAL
Médico especialista en Endocrinología y Nutrición. Docente Adscripto de Medicina Interna de la UBA. Miembro titular de la Sociedad Argentina de Diabetes, Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, Sociedad Argentina de Nutrición
Dr. Joaquín E. Argonz
La diabetes mellitus gestacional (GDM) es definida como aquella entidad que se presenta con cualquier grado de intolerancia a la glucosa de inicio o primer reconocimiento durante el embarazo.[1] El rango de prevalencia puede ir del 1.7 en países desarrollados al 20% en algunos países asiáticos. [2] A medida que transcurre un embarazo normal, se producen una serie de modificaciones hormonales de los niveles de estrógenos y progesterona que promueven la secreción de insulina favoreciendo la síntesis de glucógeno e inhibe la glucógenolisis y la gluconeogénesis. A partir de la semana 7 con el concomitante incremento de la hormona lactógeno, placentaria y del cortisol plasmático materno se incrementa la resistencia insulínica que prosigue hasta incrementarse un 50% en el 3er trimestre. Por lo tanto, entre las semanas 26 y
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la 32 se genera la situación de menor sensibilidad insulínica con mayor hiperinsulinemia. Según la clara interpretación fisiológica de Camaño[3] en su reciente trabajo de diabetes gestacional, es probable que la reducción en el transporte de glucosa mediado por la insulina en el músculo esquelético resulte de un deficitario acoplamiento entre la activación del receptor insulínico y la traslocación de los GLUT 4 en la superficie celular. La insulinorresistencia se ve también potenciada por el incremento de los ácidos grasos libres que provienen de la lipólisis. Hacia la semana 32 se le suma el aumento de la secreción de la progesterona, otra hormona antiinsulínica.[3] La GDM es causada por una disfunción de la célula beta y por insulinoresistencia, entidad que parece más consistente
Anticuerpos tiroideos y diabetes gestacional
para explicar la aparición de GDM que la de la disminución de la secreción de insulina.[4] La GDM se asocia con una serie de complicaciones, como aborto espontáneo, macrosomía fetal, trauma del recién nacido y otras anomalías metabólicas neonatales, hipoglucemia neonatal, mortalidad neonatal, síndrome de distress respiratorio, hipocalcemia, policitemia, hiperbilirrubinemia. Por otro lado, las madres con diabetes gestacional pueden desarrollar diabetes tipo II, hipertensión crónica y otras afecciones en otros casos. [5,6] La disfunción tiroidea es una de las más comunes enfermedades endocrinas que pueden afectar a las mujeres en edad reproductiva. La prevalencia de hipotiroidismo clínico durante el embarazo va del 03% al 05% y el subclínico entre 2 y 5% respectivamente. La causa mundial de hipotiroidismo gestacional más frecuente sigue siendo la deficiencia endémica de iodo y en poblaciones sin deficiencia es la tiroiditis crónica autoinmune. En los últimos años se han presentado numerosos estudios epidemiológicos que hacen referencia a una relación estrecha entre la presencia de anticuerpos antitiroperoxidasa o ATP0 y anticuerpos antitiroglobulina o ATG y riesgo de GDM con una prevalencia de presentación de entre el 10 y 15 % [7] y sugieren que la presencia de anticuerpos antitiroideos generaría un aumento de citokinas proinflamatorias que traerían insulinoresistencia por un mecanismo todavía incierto. En un meta-análisis previo importante de casos de hipotiroidismo subclínico en embarazadas y GDM se identificó que el riesgo de GDM en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico es significativamente mayor que en embarazadas eutiroideas. La disfunción tiroidea en el embarazo es no sólo un tipo de complicación común gestacional sino también una afección que puede traer diversas y severas complicaciones durante el embarazo como muerte fetal, abortos espontáneos, anemia, pre-eclampsia, desprendimiento de placenta, nacimiento prematuro, etc. Otro estudio reciente exhibió un interesante incremento en el riesgo de desarrollar una GDM en casos de embarazadas con disfunción tiroidea con autoinmunidad positiva v.s negativa.[8] Una mujer con anticuerpos antitiroideos positivos durante el embarazo debe controlarse periódicamente los niveles de TSH para ser mantenidos en niveles basales sobre todo en
Dr. Joaquín E. Argonz
el primer trimestre para no incrementar el riesgo de padecer una GMD. [9] Un reciente y exhaustivo meta-análisis de 20 trabajos seleccionados de 167 publicaciones potencialmente relevantes sugieren una relación significativa pero no una asociación estrecha entre la presencia de anticuerpos antitiroideos positivos y el riesgo de GDM, dado que estos anticuerpos antitiroideos en el primer trimestre del embarazo no arrojaron un valor predictivo de riesgo de GDM.[10] Se podría concluir que la presencia de anticuerpos antitiroideos no incrementan el riesgo de GDM en mujeres embarazadas con función tiroidea normal.
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RESÚMENES | CONFERENCIAS DESTACADAS
EASD 2015 15 AL 18 DE SEPTIEMBRE
ESTOCOLMO | SUECIA
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EASD 2015
NUEVOS DATOS SOBRE GLUCAGÓN
Especialista en Clínica Médica Especialista Universitaria en Nutrición Especializada en Diabetes (Sociedad Argentina de Diabetes, SAD) Subdirectora de la Escuela de Especializados en Diabetes de la SAD. Docente de la Cátedra de Nutrición de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
Dra. Solange Houssay
Médica del Servicio de Nutrición y Diabetes del Hospital Enrique Tornú del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Médica del Servicio de Nutrición y Diabetes de Clínica San Camilo, Buenos Aires, Argentina.
Conferencia El nuevo rol central del glucagón en la regulación de la glucemia
mas gluconeogénicas clave estimulando la producción hepática de glucosa. Con la ingesta de una comida mixta en no diabéticos, se pro-
Profesor Dr Tony Lam. Profesor de Fisiología de la Universidad de Toronto, Canadá.
La ingesta de proteínas reduce la glucemia posprandial. Este efecto es agudo y está mediado por acción del glucagón a nivel cerebral. (Figura 1) El glucagón posee un efecto agudo y otro crónico. El glucagón reduce la producción hepática de glucosa luego de la ingesta proteica a nivel del hipotálamo y en animales de experimentación, la dieta alta en proteínas reduce la excursión glucémica posprandial en forma aguda. Por otro lado, el glucagon en forma crónica estimula la transcripción de las enzi-
Figura 1
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duce un aumento de la insulinemia que reduce la producción de glucagón limitando las hiperglucemias posprandiales. En las personas con diabetes tipo 2 el aumento de la insulinemia no reduce la producción de glucagón y se produce hiperglucemia posprandial al agregarse la glucosa absorbida desde el intestino a la producción hepática de glucosa que se mantiene en niveles similares al ayuno. En el ayuno y en la obesidad la glucosa ingerida no regula la homeostasis glucídica. La acción hipotalámica del glucagón suprime la producción de glucosa. Entonces, una comida mixta aumentaría en mayor medida la excursión posprandial de glucosa en relación a una comida proteica por acción del glucagón a nivel central. Es conocido que la insulina, la leptina y el GLP-1 (péptido similar al glucagon de tipo 1) indican al hipotálamo medio basal reducir la producción hepática de glucosa. Recientemente se ha documentado el rol del glucagón de reducir la producción de glucosa actuando en el hipotálamo medio basal, en contraste con su efecto estimulador de la gluconeogénesis a nivel hepático. Esta inhibición de la producción hepática de glucosa mediada por glucagón requiere la activación del AMPc (adenina monofosfato cíclico) y de la PKA (proteína kinasa A); y la activación de canales de potasio sensibles al ATP. En modelos de roedores alimentados con dietas hipergrasas, se produce resistencia al efecto reductor de la glucemia posprandial mediado por el glucagón a nivel central. La señalización intracelular del glucagón involucra la activación de la PKA y los canales de potasio sensibles al ATP que al fosforilarse activarían una descarga vagal a través del centro vagal dorsal del hipotálamo, reduciendo la glucemia posprandial. (Figura 2)
Efecto agudo del glucagón a nivel central en el hipotálamo basal medial y a través del nervio vago para reducir la glucemia posprandial. Este efecto se contrapone al efecto estimulador de la gluconeogénesis que ocurre en el hígado.
Conclusiones • El Centro Vagal Dorsal sensa glucagón para suprimir la producción de glucosa. • La señalización de glucagón cerebral media el efecto de la elevada ingesta proteica en la homeostasis glucídica. • El efecto reductor de la glucosa posprandial no ocurre en la obesidad y en la diabetes. • Hay resistencia al glucagón en varias situaciones metabólicas, especialmente en el ayuno y con dietas ricas en grasas. • Hay un rol fisiológico en la regulación de la glucemia posprandial por la acción cerebral del glucagón.
BIBLIOGRAFÍA Glucagon signalling in the dorsal vagal complex is sufficient and necessary for high-protein feeding to regulate glucose homeostasis in vivo. LaPierre MP, Abraham M, Yue J et al. Embo Reports Oct 2015, 16(10):1299-1307. Hypothalamic glucagon signaling inhibits hepatic glucose production. Mighiu, P, Yue J, Filippi B et al. Nature Medicine Jun 2013,19 (6):766-772.
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Nuevos datos sobre glucagón
Dra. Solange Houssay
Conferencia
La acción del glucagón es esencial para la génesis de hiperglucemia en la DM1. La deficiencia de insulina no produce diabetes sin glucagón. En ratones con receptores de glucagon anulados y diabetes inducida por estreptozotocina, no se produce hiperglucemia, y la glucemia permanece en niveles normales y estables, a diferencia de la diabetes severa y la cetoacidosis diabética que se produce en los controles diabéticos tipo 1 con receptores de glucagón intactos. Por lo tanto, no se desarrolla diabetes aún en ausencia de insulina si no hay glucagón.
El glucagón es un factor clave para el desarrollo de diabetes Doctora Yan Lee Universidad de Texas
El glucagon se encuentra elevado en todo tipo de diabetes: diabetes tipo 1 (DM1), diabetes tipo 2 (DM2), diabetes mellitus gestacional (DMG), y en la lipodistrofia generalizada. Hay interacciones fundamentales entre el glucagón y la insulina en la glucorregulación.
Si introducimos receptores de glucagon a través de adenovirus conteniendo ARN mensajero que codifica para receptores de glucagón, desarrollan hiperglucemia severa y a los 15
En ratones insulinodeficientes, por destrucción de las células beta con estreptozotocina la glucemia, se eleva severamente hasta llegar a la cetoacidosis diabética. En ratones con knock out de receptores de glucagón, la destrucción de las células beta no produce hiperglucemia. (Figura 1)
Glucosa (mg/dl)
800
días, cuando los adenovirus desaparecen espontáneamente, la glucemia se normaliza. (Figura 2)
SIN EL EFECTO DEL GLUCAGÓN, NO HAY HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES INSULINODEFICIENTE Controles
600
400 Knock out R Gcg 200
0 0
2
4
6
Knock out Receptores de Glucagon ( ) vs Controles ( ) Figura 1: Young Lee, 2011
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INTERACCIÓN DEL GLUCAGON Y LA INSULINA EN LA GLUCORREGULACIÓN EN RATONES DEFICIENTES DE INSULINA Y CON ELIMINACIÓN DE LOS RECEPTORES DE GLUCAGON
mRNA Gcgr/36B4
500 400 300
1
200 Normoglycemia 0
0
5
10
STZ Injection GcgR mRNA ( ) | Glucosa (
Adv-GcgR Injection
15
Glucosa (mg/dL)
600
2
100 0
Días
)
Figura 2: Young Lee, 2012
Cuando los receptores de glucagón se vuelven a expresar en el hígado, la glucemia se eleva nuevamente en ratones insulinodeficientes. Si medimos los mediadores del efecto diabetogénico del glucagon en el hígado podemos medir en forma indirecta el efecto del glucagon. El glucagón actúa a través de la Proteína Kinasa A (PKA), la cual fosforila al CREB (elemento de unión respondedor al AMPc). La forma activa de CREB (P) induce mayor transcripción de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK), enzima clave en la regulación de la gluconeogénesis con el consiguiente aumento de la producción de glucosa hepática. Por lo tanto, la CREB (P) y la PEPCK constituyen un buen marcador surrogante de mayor efecto de glucagón. El glucagón es esencial para la glucorregulación en diabetes tipo 1 y, si bien hace 40 décadas se conoce la importancia de la hiperglucagonemia en la génesis de la hiperglucemia y de
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la elevada variabilidad de los valores glucémicos en la diabetes tipo 1, la insulinoterapia continua siendo la única opción de tratamiento disponible para este tipo de diabetes. Las elevadas excursiones glucémicas se deben al glucagón. Las células beta liberan insulina, produciendo un primer pico secretorio a los 15 minutos de la ingesta y estas elevadas concentraciones bañan a las células alfa y suprimen la secreción de glucagón. La elevada relación insulina/glucagón es una señal para el hígado de reservar y guardar nutrientes. Los tejidos periféricos, por otra parte reciben poca insulina. El destino de las inyecciones subcutáneas de insulina es totalmente distinto, llegando poca cantidad de insulina al páncreas a diferencia de lo que ocurre fisiológicamente. La baja relación insulina/glucagón determina que el hígado continúe produciendo glucosa en exceso, que se suma a la proveniente de la ingesta, dando origen a hiperglucemias posprandiales. Por otra parte, los tejidos periféricos regados de dosis eleva-
Nuevos datos sobre glucagón
Dra. Solange Houssay
MECANISMOS DE VOLATIDAD GLUCÉMICA EN DIABETES TIPO 1
A
B
2000-4000 mU/ml
Circulación Esplácnica
100 mU/ml
Circulación Esplácnica Circulación Sistémic a
Circulación Sistémic a
Insulina secretada
Insulina inyectada
Figura 3: La hiperglucagonemia en la diabetes tipo 1 es consecuencia de la ruta no fisiológica de administración de la insulina. A: glucorregulación mediada por insulina y glucagón en una persona sin diabetes, que secrega insulina. B: glucorregulación mediada por la insulina inyectada en la circulación sistémica en una persona insulinodeficiente.
das de insulina consumen cantidades importantes de glucosa derivando en hipoglucemia entre comidas. (Figura 3) En ratas diabéticas por estreptozotocina si bloqueamos el glucagón suprimiendo las células alfa con metroleptina, no se produce hiperglucemia. Por lo tanto, no hay hiperglucemia en ausencia de glucagón. La insulina no puede afectar el metabolismo de la glucosa si se eliminan los receptores de glucagón. Las ratas con supresión de glucagón, son sanas y movedizas; en cambio, las ratas diabéticas por eliminación de sus células betas con estreptozotocina presentan síntomas osmóticos de hiperglucemia, se ven enfermas y no se movilizan. Administrando una única inyección de anticuerpos contra los receptores de glucagon, que tienen una duración de acción de 10 días, se logra la euglucemia con HbA1c en valores normales en ausencia de insulina, en ratas diabéticas por estreptozotocina. (Figura 4)
¿Qué ocurre en modelos de diabetes tipo 2? Si comparamos los islotes de langhergans en diabetes tipo 1 en relación a diabetes tipo 2, en la diabetes tipo 1 solamente se observan células alfa y en diabetes tipo 2 hay muchas células beta y también se observan células alfa. (Figura 5) La administración de una inyección de anticuerpos contra glucagón en modelos de diabetes tipo 2 restaura la normoglucemia y normaliza la curva de tolerancia oral a la glucosa y la HbA1c. También mejora la sensibilidad a la insulina evaluada mediante el clamp euglucémico hiperinsulinémico y la prueba de tolerancia al piruvato (una medida de la tasa de gluconeogénesis). (Figura 6) Con insulina solamente continúa habiendo gluconeogénesis a menos que se bloquee el glucagón. Por lo tanto, la acción del glucagón es indispensable para el desarrollo de las anormalidades metabólicas de la diabetes y se puede normalizar la glucemia y la sensibilidad a la insulina mediante el bloqueo del glucagón.
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INSULINOTERAPIA VERSUS SUPRESIÓN DE GLUCAGON EN RATAS CON DIABETES TIPO 1 700
Glucosa (mg/dl)
600 500 400 300 200 100 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 1 5
16
17
18 1 9
Días Supresión exclusiva de glucagon
Mejor esquema de insulina disponible
Figura 4: May - Yun Wang
Diabético tipo 1
Diabético tipo 2
GLUCAGON
INSULINA
Figura 5: Lilio Orci, Ph.D
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Nuevos datos sobre glucagón
Dra. Solange Houssay
ROL DEL RECEPTOR DE GLUCAGON EN LA DIABETES TIPO 2 Adv-GcgR Injection 16
500 12
400 300
8
200 4
100 0
Insulina plasmática (mg/ml)
Glucemia (mg/100ml)
600
0 Normal
db/db
db/db
db/db
Lep R GcgR
Lep R GcgR
Lep R GcgR
Lep R GcgR
Glucemia
Insulina plasmática
Figura 6. La inyección de adenovirus con plásmidos que codifican receptores de glucagón restaura la diabetes
Young Lee el all, 2014
en ratas diabéticas con knock out de receptores de glucagón. Referencias: Normal: ratas no DM, db/db: ratas DM con knock out de receptores de leptina, Lep R: receptor de Leptina, GcgR: receptor de glucagon.
Comparación entre la monoterapia con insulina versus bloqueo del glucagón Parámetro
Monoterapia con insulina
Bloqueo del glucagon
Control Glucémico
Variabilidad Extrema
Euglucemia Estable
HbA1c
>6%
<5%
Hipoglucemia
Frecuentes
Excepcionales
Insulina
Resistencia
Sensibilidad
Conclusión 1. El glucagon es indispensable para el desarrollo de hiperglucemia e insulinoresistencia. 2. El bloqueo de los receptores de glucagon normaliza la glucemia y la HbA1c en diabetes tipo 1 y en diabetes tipo 2. 3. El bloqueo de los receptores de glucagon mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la variabilidad glucémica. 4. El bloqueo de los receptores de glucagon permite lograr un mejor control con menos hipoglucemias.
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EASD 2015
INDIVIDUALIZANDO EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES DIABETES TIPO 1 ¿CUÁL ES EL TARGET GLICÉMICO ÓPTIMO?
Dr. Rodolfo Feldman
Simposio Dr. Carmine Fanelli Universidad de Perugia. Italia
Desarrollo de la exposición Primero: mostrar la evidencia científica que avala un target glicémico que prevenga las complicaciones de la diabetes tipo 1. Segundo: factores que requieren ajustes del target glicémico Tercero: acercamiento al target glicémico óptimo. El primer estudio que mostró evidencia que con un control óptimo de la diabetes se podrían prevenir las complicaciones fue el DCCT. Se estudiaron 1441 pacientes con diabetes tipo 1, por 6.5 años, en dos grupos, uno con terapia convencional. Con 1 a 2 inyecciones de insulina por día (media de HBA!c 9.1%), y
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otro con terapia intensificada. Con 3 o más inyecciones de insulina por día o utilización de infusor continuo de insulina (media de HBA1c 7.2%) Este estudio mostró, en los pacientes con terapia intensificada, una reducción de la microangiopatía, la retinopatía, neuropatía y microalbuminuria, pero con un aumento en 3 veces de episodios de hipoglicemia, comparada con terapia convencional. La disminución del riesgo relativo de retinopatía, micro y macroalbuminuria y neuropatía. Aumento de más de 3 veces de hipoglicemias incluyendo coma y convulsiones. También se evidenció aumento de peso, con una media de 4.6 kg. Al finalizar el DCCT, se continuó con un estudio de seguimiento observacional, el EDIC, que mostró estabilización de los valores de HBA1c en ambos grupos con una media de 8%. D11.
Individualizando el tratamiento de la diabetes
Dr. Rodolfo Feldman
EL EFECTO DEL TRATAMIENTO INTENSIVO DE LA DIABETES EN EL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DE LAS COMPLICACIONES A LARGO PLAZO EN LA DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE
El grupo de investigación de prueba de control de la diabetes y las complicaciones* Convencional
N = 1441 T1D M Intensivo > 3 inyecciones/día o ISCI vs Convencional 1-2 inyecciones/dia
10
La hemoglobina glucosilada (% )
DCCT
9
2%
8
7 Intensiv o
6
5 0
1
2
3
45
6
7
8
9
1
0
Año de estudio
Fuente: The New England - Journal of medicine - 1993
El EDIC de 1994 a 2011 muestra que se mantiene la reducción de microalbuminuria, macroalbuminuria, neuropatía y retinopatía. El control intensificado de la diabetes 1 reduce la retinopatía RR 0.27. Nefropatía RR0.56 y Neuropatía RR 0.35 la hipoglicemia severa aumenta a RR 1.5
DCCT / EDIC: LECCIONES APRENDIDAS El control intensivo de la glucosa debe comenzar temprano en el curso de la diabetes Los beneficios se observan después de muchos años
Entonces la pregunta sería: ¿qué valores de glicemias son necesarios para reducir las complicaciones y reducir al mínimo el riesgo de hipoglicemia?
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2015 Recomienda HBA1c <7 Glicemia capilar/plasmática preprandial 80 a 130 mg/dl Glicemia capilar/plasmática postprandial<180 Pero se debe ser flexible según cada individuo
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Los niveles de glicemias deben ser individualizados basados en: - historia de hipoglicemias severas - hipoglicemia no reconocida - condiciones de comorbilidades (declinación de función renal) - enfermedad cardiovascular conocida o complicaciones microvasculares avanzadas - desórdenes alimentarios - corta expectativa de vida - consideraciones individuales de cada paciente
Es mayor en ancianos, en pacientes con mayor duración de diabetes y cuando se ha sufrido hipoglicemias severas en los años previos.
En estos casos se puede considerar tratamiento no intensificado con valores de HBA1c <8% Glicemias capilares/plasmática preprandiales 120 a 150mg/dl Glicemia capilares/plasmática postprandiales 150 a 200mg/dl
Acercamiento para el reconocimiento de hipoglicemia en paciente con hipoglicemias asociadas a falla del sistema autónomo (HAAF) La mejor aproximación para mejorar el reconocimiento de la hipoglicemia en individuos con hipoglicemia no reconocida o con uno o más episodios de hipoglicemia severa es aumentar el target glicémico para prevenir futuras hipoglicemias, por varias semanas para tratar de revertir parcialmente la hipoglicemia no reconocida y reducir el riesgo de futuros episodios.(A)
Diabetes Care january 2015 vol 38 Los antecedentes más relevantes en este aspecto son las hipoglicemias severas e hipoglicemias no reconocidas.
Consecuencias de hipoglicemias en diabetes tipo 1 Es la complicación más frecuente del tratamiento intensificado - reduce la calidad de vida - produce temor a la terapia hipoglucémica - produce mayor mortalidad - produce mayor gasto en diabetes - produce impacto negativo en el trabajo, vida social, conducción, práctica de deportes, actividades de ocio, sueño. Una alteración importante es la hipoglicemia no reconocida. La hipoglicemia no reconocida es la imposibilidad de percepción de los síntomas de alarma de hipoglicemia a las concentraciones de fisiológicas de glucosa. Por lo que el individuo no corrige o demora la corrección de la hipoglicemia, por lo que ésta es más severa. Los pacientes con esta alteración tienen seis veces más hipoglicemias severas. Prevalencia de hipoglicemia no reconocida. La incidencia en Diabéticos tipo 1 es del 36%.
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Las hipoglucemias están asociadas a la alteración en la contrarregulación de glucosa e hipoglicemia no reconocida y a la falla del sistema autónomico, cuyos factores prediscponentes son: hipoglicemia severa, Hba1 baja, sueño y ejercicio
Fuente: ADA Standard of Medical Care in Diabetes 2015
Enfoque para restaurar el reconocimiento de la hipoglicemia en pacientes con HAAF - monitoreo - educación al paciente - intervención dietética - consejos para el ejercicio - ajuste de medicación Si comparamos insulina NPH con análogos, glargina y detemir, éstos son más fisiológicos y producen menos hipoglicemias nocturnas, ya que la insulina NPH hace un pico inicial. Los nuevos análogos: degludec, pegylated lyspro y glargina 300, presentan menor incidencia de hipoglicemias nocturnas. Estudios muestran que la calidad de vida es afectada por las complicaciones y no por el tratamiento intensificado para mejorar el control glucémico
Individualizando el tratamiento de la diabetes
Dr. Rodolfo Feldman
Conclusión Cuál es el target glicérico optimo? - HBA1c < 7% para la mayoría de los pacientes - En presencia de condiciones particulares HBA1c <8% Pacientes con tendencia a hipoglicemias Pacientes con comorbilidades - la selección del target glicémico debe ser individualizado para cada paciente para evitar hipoglicemias severas y prevenir la hipoglicemia no reconocida - Nuevas insulinas y tecnologías mejoran la eficacia y seguridad del control glucémico y la calidad de vida de las personas con diabetes. - Educación por el diabetólogo y los miembros del equipo de diabetes y especialistas seleccionados. - Educación del paciente para el automonitoreo, reemplazo de insulina a dosis fisilógica, con MDI o terapia con bomba y evitar/corregir las hipoglicemias - La interacción continua entre el paciente y el equipo de diabetología es la llave requerida para alcanzar los objetivos a largo plazo, para prevenir las complicaciones y mantener una buena calidad de vida.
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EASD 2015
VISIÓN EN ESTILOS DE VIDA Y DIABETES
Dr. Salvador Gabriel Bayo
Acceso a espacios abiertos (aire libre) asociados con sobrepeso y obesidad en niños El soprepeso y la obesidad en niños incrementan el riesgo de convertirse en sobrepeso y obesidad en adultos, y son, por lo tanto, un importante factor de riesgo para desarrollo de diabetes tipo 2; siendo sobrepeso u obesidad características asociadas a medio ambiente, padres y situación socioeconómica. El objeto de este estudio fue evaluar la asociacion de las características del medio ambiente durante los 3 y 5 años en su obesidad o sobrepeso a los 7. Además se evaluó la influencia del comportamiento de los padres y en una parte final de este análisis la influencia de la situacion socioeconómica. Conclusión: el no acceso a parques o espacios abiertos a la edad de 3 a 5 años asociados al pobre nivel de educación en sus hogares incrementa sobrepeso y/o obesidad a la edad de 7 años. También la asociación de vivir en barrios con escasos espacios verdes y alta educación incrementan sobrepeso y/u obesidad en niños. La conclusión que se muestra es que el límite al acceso a espacios verdes es asociado con futuro
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sobrepeso y/u obesidad a pesar de su nivel de educación.
Asociasión entre duración de sueño e insulinosensibilidad Mas de 10 años y 30 docenas de estudios reportados entre la relación de sueños cortos y disturbios en el metabolismo de la glucosa. Estudio multicéntrico que incluyeron casi 1300 pacientes mujeres y hombres clínicamente sanos. Sueño y actividad física fueron evaluados con acelerómetro por 3 a 8 días. La insulinosensibilidad fue medida por clamp hiperinsulinemiaeuglucemia. Otros marcadores de síndrome metabólicos se incluyeron como glicemia plasmática en ayunas, insulina, glicemia e insulina post sobrecarga 2 horas, circunferencia abdominal, bmi y tensión arterial. Conclusión: sueños de corta y larga duración son débilmente asociados a cambios de insulinosenbilidad y marcadores de la homoestasis de la glucosa en la población clínicamente sana.
Visión en estilos de vida y diabetes
Hábito de fumar materno durante el embarazo es asociado a una pobre aptitud aeróbica en sus descendientes en edad adulta joven El estudio se realizó con 508 madres que fumaron durante su embarazo y la evaluación de sus descendientes cuando entraron en el servicio militar. La asociación de peso, test de cooper (12 minutos de correr) y evaluación por cuestionario. Conclusión: el hábito de fumar materno durante la lactancia tiene a largo plazo un impacto negativo en la aptitud física aeróbica de sus descendientes, observados durante 19 años de seguimiento. La cesación del hábito de fumar y una adecuada ganancia de peso debe aconsejarse a las pacientes embarazadas para alcanzar beneficios. Dieta general y características de individuo con alto consumo de bebidas previamente asociadas con riesgo de diabetes tipo 2 El consumo de varias bebidas fue asociado con riesgos de diabetes tipo 2; alto consumo de café y té fueron asociados con descenso de riesgo de diabetes y el alto consumo de azúcar, bebidas azucaradas con alto riesgo. La relación entre jugos y bebidas con edulcorantes o azúcar artificial son inconclusos. Conclusión: el estudio observó que el alto consumo de bebidas que fueron previamente asociadas a riesgos de diabetes tipo 2 está fuertemente asociado con las características de la dieta general.
Dr. Salvador Gabriel Bayo
tarismo, tiempo de caminata, número medio o promedio de breaks o intervalos por día. Conclusión: los pacientes que tenían diabetes tipo 2 fueron asociados significativamente con un promedio de 22.5 minutos sedentarios más por día. BMI durante la edad temprana adulta en relación con riesgo de diabetes en la etapa tardía de la adultez Estudio de más de 430.000 pacientes en China. Fueron reportando data a la edad de 25 años sobre peso, información socio demográfica, estilo de vida e historia personal y familiar de enfermedades; recolectado con cuestionario electrónico. Conclusión: el sobrepeso en edad temprana adulta es asociado con alto y elevado riesgo de diabetes en etapa tardía de la adultez. Esta asociación es independiente de la historia familiar de diabetes y de la obesidad adulta.
Medición objetiva de patrones de comportamiento sedentario según el estado de diabetes La actividad física juega un rol en el desarrollo y manejo de la diabetes tipo 2, además, está creciendo el interés del rol del comportamiento sedentario, sin embargo, los estudios son escasos. En este estudio se examinó la diferencia de comportamiento sedentario entre pacientes con diabetes tipo 2, con prediabetes (intolerancia a la glucosa) y sin diabetes. Se incluyeron 2530 pacientes (entre 40 y 76 años) midiéndose actividad física con acelerómetro 24 hs por día durante 7 días colocado en el muslo derecho. Se calculó el tiempo de seden-
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EASD 2015
¿POR QUÉ LA DIABETES ES DIFERENTE EN EL ADULTO MAYOR?
Médico Especialista en clínica médica y en Endocrinología. Médico del Servicio de Endocrinología del Hospital Español de Rosario Miembro del DAPS, Comité de Aspectos Psico Sociales de la Diabetes; SAD, Sociedad Argentina de Diabetes; Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario. Dr. Adrián Gonzáez
Conferencia Problemas con la farmacoterapia en el adulto mayor Profesora Melanie J. Davies Profesor de Medicina de la Diabetes de la Universidad de Leicester. Inglaterra.
La diabetes es diferente en el adulto mayor porque su fisiopatología es más compleja: (declinación de la función de la célula beta, con disminución de la secreción de insulina, aumento de la insulinorresistencia acompañada o no de obesidad, disminución de la masa muscular y cambios en la farmacodinamia de
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los medicamentos); además se acompaña de un aumento de las comorbilidades: enfermedad cardiovascular, deterioro renal y hepático, alteraciones cognitivas, necesidad en múltiples oportunidades de ayuda en el hogar debido a su situación social y al aislamiento; y de la necesidad de conseguir un equilibrio entre la reducción del riesgo y la calidad de vida del paciente. Prevalencia de diabetes según la edad y el género en Inglaterra y Gales. (Figura 1) Muestra el incremento de enfermedad con el aumento de la edad del paciente, sobre todo en edad mayor a 60 años, y es más importante el crecimiento en el sexo masculino.
¿Por qué la diabetes es diferente en el adulto mayor?
Dr. Adrián Gonzalez
DBT 2 EN EL ANCIANO 90 85-90 80-84 75-79 70-74
Grupo de edad (años)
65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 10-14 5-9 0-4
20% 1
5% 1
0% 5
%
0% 5
%
10%
15%
20%
Predominio
Femenino
Masculino
Figura 1: Debido a las limitaciones con registros de pacientes de los datos de las prácticas de GP, la edad y el género de los pacientes con diabetes tipo 2 prevalencia se calculó utilizando las estimaciones de población a mediados de los años para 2011 por grupos de edad y sexo. Como resultado, la figura 2 puede mostrar una subestimación de la prevalencia de diabetes tipo 2
A la hora de elegir el mejor fármaco para disminuir la glucosa en el adulto mayor se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. Objetivos glicémicos 2. Adherencia 3. Comorbilidades 4. Capacidad 5. Contraindicaciones 6. Problemas renales 7. Efectos secundarios de los fármacos 8. Hipoglicemias 9. Polifarmacia 10. Base de evidencia
Se menciona en forma especial la escasa base de datos de los tratamientos para disminuir la glucosa en el adulto mayor: • Solo el 0,6 % de los estudios están dirigidos específicamente al adulto mayor. • El 31% de los estudios, excluye pacientes mayores a 65 años. • La mayoría, o casi todos los estudios excluyen a los mayores de 75 años de edad. Los objetivos glicémicos en el adulto mayor se expresan en la Figura 2.
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OBJETIVO GLUCÉMICO FUNCIONALMENTE INDEPENDIENTE
Demencia vascular Enfermedad de Alzheimer
La hipoglucemia severa provoca el deterioro cognitivo y la demencia
El objetivo habitual HbA1c es 7,0-7,5%/53-59 mmol/mol. FUNCIONALMENTE DEPENDIENTES El objetivo habitual HbA1 es 7,0-8,0%/53-64 mmol/mol. - Frágil/Demencia Objetivo HbA1 hasta 8,5%/70 mmol/mol puede ser apropiado Los cuidadores y/o familiares. deben ser educados para reconocer los indicadores sutiles de hipoglucemia. END OF LIFE CARE Evita el hipo o hiperglucemia. No hay necesidad de los objetivos de HbA1c. Figura 2
De las diferentes drogas de segunda línea en el tratamiento de la diabetes tipo II del adulto mayor, luego de la metformina, y en relación a la producción de hipoglicemias, se constata que las insulinas, sulfonilureas y meglitinidas provocan mayor riesgo de hipoglicemias; siendo las TZD, inhibidores de DPP4, análogos de GLP1, inhibidores de la alfa glucosidasa e inhibidores de los SGLT2, los de menor riesgo. Algunas de las consecuencias de las hipoglicemias en el adulto mayor son: a) Eventos cardíacos, incluidos arritmias. b) ACV. c) Convulsiones. d) Caídas que llevan a fracturas u otro tipo de lesiones. e) Confusión. Con respecto a este último punto se expresa una relación bidireccional entre disfunción cognitiva e hipoglicemia. (Figura 3)
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Función cognitiva
RR 2.3 (1.9-2.7) RR 1.6 (1.4-1.7 ) Las personas mayores con deterioro cognitivo tienen un gran riesgo de hipoglucemia
relación bidireccional
Figura 3: Adaptado de brian frier duk 2014, biessels GJ et al 2006 (1): 67-74
Un estudio poblacional entre adultos mayores (>65 años ) y adultos de mediana edad (40 a 64 años), en relación a las hipoglicemias mostró: (Figura 4) • Pronunciada reducción de los síntomas autonómicos y neuroglucopénicos en el grupo de mayor edad. • La respuesta reguladora hormonal no difiere en ambos grupos. • Profunda prolongación del tiempo de reacción en los adultos con mayor edad • La combinación de la hipoglicemia asintomática y la disfunción cognitiva son factores críticos en el tratamiento del adulto mayor con diabetes II. El gráfico sobre hospitalización de emergencia en adultos mayores nos muestra los elevados porcentajes que tienen las insulinas y los antidiabéticos orales como causales del ingreso a las salas de emergencias. (Figura 5)
¿Por qué la Diabetes es diferente en el adulto mayor?
Dr. Adrián Gonzalez
Los síntomas autonómicos de mayor edad > 65 años vs 39-64 años
A
Síntomas neuroglucopénicos de mayor edad < 65 años frente a 39-64 años
B
14
síntomas neu roglucopénicos
síntomas autonómicos
12 10 8 6 4 2 0 Línea de bas eH
ypoR
ecuperación
12 10 8 6 4 2 0 Línea de bas eH
ypoR
ecuperación
Adultos > 39-64 años Adultos mayores > 65 años
Figura 4
35
Número estimado de hospitalizaciones anuales (N = 99.628)
N˚ de hospitalizaciones cada 10.000 visitas de medicación ambulatoria
30 Medicamentos
25
n˚
Proporción de visitas al departamento de emergencia que resulta en hospitalizacion % (95% CI)
%
Medicamentos más comúnmente implicados †
20
15
warfarina
33.171
3.3 (28.0 -38.5)
46.2
Insulinas
13.854
13.9 (9.8 -18.0)
40.6
Agentes antiplaquetarios orales
13.263‡
13.3 (7.5-19.1)
41.5
Hipoglicemiantes orales
10.656
10.7 (8.1-13.3)
51.8
10
5
0
Warfarina
InsulinaA
gentes Agentes Analgésicos antiplaquetarios hipoglicemiantes opioides orales orales
Agentes frecuentemente implicados
Digoxina
HEDISC
riterios de Beers
Criterios de Beers excluyendo digoxina
De alto riesgo o de medicamentos potencialmente inapropiados
Figura 5: Budnitz DS et al N Engl J Med 2011
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El control glicémico y el uso de medicación hipoglucemiante en adultos mayores con diabetes II y demencia demostró que: • El 52% de los pacientes tienen un control glicémico óptimo con Hba1c < 7. • Entre los pacientes bien controlados, el 75% usaba sulfonilureas e insulina. • Muchos pacientes adultos mayores con diabetes II y demencia tienen alto riesgo de hipoglicemias asociadas con el tratamiento intensivo de su diabetes. • La intensificación de la terapia podría no ser del todo apropiada. Estamos sobretratando a las personas mayores con diabetes. Los daños del descenso intensivo de la glucosa probablemente excedan a los beneficios para los pacientes adultos de edad avanzada con estados de salud complejos o muy complejos. Conclusiones • Asegurar la evaluación correcta del paciente y tener en cuenta las comorbilidades. • Establecer un apropiado objetivo glicémico. • Asegurar que los pacientes de edad avanzada no sean sobretratados y poder considerar suspender las drogas. • Evaluar las nuevas oportunidades de tratamientos farmacológicos, acompañadas de una cuidadosa revisión de seguridad, riesgos y beneficios en pacientes adultos mayores. • Abogar por más ensayos clínicos en este grupo de pacientes para mejorar la base de prueba y así los resultados.
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EASD 2015
DIAGNÓSTICO DE NAFLD- NASH. EL FOCO ES EL HÍGADO
Dr. Juan Carlos Pons
EASD 2015 51 St. Annual Meeting. 16/9/2015 Estocolmo H Yki Jarvinen Finland
NAFLD (solo esteatosis) está relacionada con obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (DBT2). Se presenta en un 20-30 % de los adultos. Es diagnosticada por ultrasonido incidentalmente según el grado de esteatosis en quienes tienen síndrome metabólico obesidad y diabetes tipo 2. NASH (esteatohepatitis no alcohólica) es una enfermedad metabólica, heterogénea, con daño estructural del parénquima hepático, a menudo silenciosa, presenta muy pocos síntomas, se parece a una enfermedad hepática causada por alcohol, pero se presenta en personas que no consumen alcohol. No es originada por virus ni por medicación.
Presenta inflamación, esteatosis, algún grado de fibrosis y puede derivar en una cirrosis y en hepatocarcinoma. Su prevalencia se manifiesta en un 5% en adultos principalmente entre 45 y 69 años, puede ser diagnosticada solamente por biopsia hepática. Existen genotipos especiales en estudios del gen PNPLA3 variante genética l148M que se están ensayando desde el año 2008 en estudios de NAFLD. Esta variante del gen esta frecuentemente asociada al incremento del contenido graso del hígado, independientemente del IMC (índice de masa corporal). Los portadores de la variante no presentan insulinorresistencia, hiperinsulinismo ni hipertrigliceridemia. La variante es funcional e incrementa el contenido de grasa hepática por inhibición de la lipolisis o estimulación de la síntesis de triglicéridos. Se presenta en un 30-50% de la población en USA, México, China, Japón y en Europa. (Más de 14 estudios en 2014).
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Características de los portadores de la variante del gen
En los pacientes portadores de síndrome metabólico y diabetes tipo 2
• Poseen incremento de riesgo de NASH. • Tienen riesgo aumentado de realizar cirrosis. • Tienen riesgo de desarrollar hepatocarcinoma. Existe otra variante del gen TM6SF2 E16K causante de NAFLD (Esteatosis hepática) Se presenta en un 14% de americanos radicados en Europa; 17% de daneses llevan esta variante. • Presentan NAFLD, pero no insulinorresistencia. • Bajos niveles de triglicéridos. • En estudios con ratones se observa disminución de la síntesis de VLDL.
• Solicitar enzimas hepáticas (GOT-GPT-FALC). • Controlar antecedentes personales y familiares de HTA, ECV, y DBT 2, realizar estudios de lípidos. • IMC y circunferencia de cintura. • Glucemia en ayunas HBa1C y prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). • GOT, GPT, GGT albúmina y recuento plaquetario. • Dosaje de ferritina, transferrina y saturación de transferrina. • Descartar enfermedad celiaca y enfermedades tiroideas. • Test de enfermedades hepáticas raras como Enfermedad de Wilson, otras autoinmunes y otras como déficit de alfa tripsina. NAFLD es la causa más común de elevación enzimas hepáticas.
¿Por qué deberían los diabetólogos estar interesados en estudios con NAFLD? • Predice la DBT2 independientemente de la obesidad (sobre 20 estudios prospectivos), el 80% de pacientes diabéticos tienen NAFLD. • Predice la DBT2 y la enfermedad cardiovascular independientemente de la obesidad (sobre 12 estudios prospectivos) • Solamente predice NASH y fibrosis. • Es la causa más común de hepatocarcinoma. • Predice requerimiento de insulina independientemente de la obesidad. Esteatosis descubierta incidentalmente (ecografías, TAC- RMN) Excluir otras causas de esteatosis siempre: • Desnutrición y anorexia nerviosa. • Exceso de alcohol. • Hepatitis B/C. • Esteatosis asociada a drogas (esteroides, metotrexato, tamoxifeno y amiodarona)
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Elastografía de transición • Es una técnica rápida no invasiva (lleva 5 minutos su realización) que mide la rigidez hepática o el grado de fibrosis. • Relaciona la velocidad de onda con la fibrosis (sobre 8 estudios prospectivos). • Puede excluir fibrosis avanzada. • Solo fracasa en un 20% de pacientes con obesidad. • Puede llegar a reducir el número de biopsias de hígado. ¿Debería haber tests para estudiar las variantes genéticas I148M y TM6F2 E167 K? Los portadores de estas variantes genéticas tienen un incremento de contenido graso en hígado y riesgo aumentado de NASH. Estas variantes genéticas pueden ser consideradas en la selección de pacientes para estudios clínicos, pero no de rutina. El mayor riesgo es la presencia del gen con la variante PNPLA3 l148M.
Diagnóstico de NAFLD- NASH. El foco es el hígado
Dr. Juan Carlos Pons
Cuadro 1: Elastografía de transición
El costo-efectividad del screening no está establecido. Pensar siempre en el hígado cada vez que se examine un paciente con DBT 2, por todo lo antes citado.
BIBLIOGRAFÍA EASD 2015, 51 ST Annual Meeting, 16 Sept, Stocckholm.Diagnosis of Nafld-Nash. H. Yki Jarvinen- Finland.
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1839 - 1899
ALFRED SISLEY: MEADOW Sisley fue eminentemente un pintor paisajista, que se distinguió de sus colegas impresionistas por la decisiva intervención en sus cuadros de los elementos más imponderables: el agua, la nieve, el cielo, la niebla, de tal forma que ha sido considerado, junto a Monet, como uno de los impresionistas más puros. Entre 1872 y 1880 realizó lo mejor de su producción: paisajes de gran espontaneidad de los alrededores de París, de Marly, Louveciennes, Bougival, Sèvres, Saint-Cloud o Meudon. Paisajes soleados que contrastan con sus célebres inundaciones de Marly, en las que no pierde igualmente su connotación intimista y poética.
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Nunca alcanzó el renombre de la mayor parte de sus compañeros impresionistas y vivió en la miseria a partir del momento en que dejó de recibir la ayuda económica de su acomodada familia. Esta situación se produjo a causa del hundimiento del negocio familiar en 1871. Falleció cómo había vivido, en la pobreza, antes de poder contemplar como sus cuadros, que en angustiosos momentos de penuria había vendido a precios irrisorios, al poco de su muerte, comenzaban a ser apreciados por la crítica y el público y alcanzaban elevadas cotizaciones en el mercado artístico.
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