Diabetes Review Argentina 7 - Agosto 2015 by Maximiliano Pantano

Nº 7 / AGOSTO 2015

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Clase de danza. Edgar Degas (1834 – 1917). Pintor y escultor francés | Pág. 98

Prevención farmacológica de la diabetes mellitus tipo 2

Educación diabetológica, desde la práctica diaria

Dra. Bárbara Arinovich

Dra. María Rosa Quintieri

Pág 04

Pág 42

Cirugía bariátrica en obesidad ¿Mejora la diabetes?

Algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo 2 - 2015

Dra. María del Carmen Basbus

Dr. Marcelo Slimel

Pág 07

Importancia de la variabilidad glucémica en el control de la diabetes tipo 2 Dr. Rodrigo Carnero

Pág 18

Pág 20

Tratamiento en el diabético internado Dr. Bruno Payeras Turuel

Pág 25

La fibrilación auricular y la diabetes ¿Causa o consecuencia? Dra. Cecilia Perel

Pág 32

Caso clínico Dra. Paola Pilutti

Pág 51

Dra. Liliana Usubiaga

Beneficio de uso de incretinas vs. sulfonilureas

La importancia de la entrevista motivacional en diabetes Dr. Francisco Carlos Furiato

Diabetes mellitus y autoinmunidad

Pág 14

Hipoglucemias Dra. Romina Difirma

Pág 44

Dra. Guadalupe Vanoli

Dr. Guillermo Bordoli

Dr. Gabriel Minuchin

Pág 85

Adherencia a la insulina: ¿declina con el mayor número de inyecciones? Pág 88

SGLT2 en el 2015 Dr. Edgardo Manuel Trinajstic

Pág 91

Pág 70

Pág 73

Caso clínico Pág 39

Pág 81

Principios para el cuidado de las personas con diabetes o con riesgo de padecerla.

Dr. Adrián Proietti

Corticoides y diabetes Dr. Santiago Lima

Dr. Alejandro R. Cristaldi

Pág 58

Diabetes mellitus tipo 2. Pre-Probióticos e incretinas Dr. Sergio Melo

Recomendaciones para el manejo de los factores de riesgo cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2

Pág 54

Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Una mirada hacia la prevención Dra. María de los Ángeles Veismann

ADA 2015

Controversias en nutrición, enfermedad cardiovascular y diabetes Dr. Fabio G. Zambon

Pág 77

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Pág 94

Diabetes Review Argentina

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ARTÍCULO ORIGINAL

PREVENCIÓN FARMACOLÓGICA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Especialista en medicina Interna UBA Especialista en nutrición UBA Especializada en diabetes SAD Consultorio de diabetes y nutrición

Dra. Bárbara Arinovich

El incremento de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) constituye uno de los principales problemas de salud pública. La intolerancia a la glucosa (IGT) y/o la glucemia alterada en ayunas (IFG) caracterizadas por hiperglucemia post prandial e hiperglucemias en ayuna moderada en rango no diabético, respectivamente, constituyen entidades con riesgo aumentado para desarrollar diabetes. [1] Prevenir o retardar la aparición de la diabetes en individuos que cursan diferentes estados de disglucemias en las que se incluyen IGT, IFG o ambas, se ha convertido en un importante objetivo en el esquema global de prevención de enfermedades. [2] La intervención denominada “cambios del estilo de vida” incluye estratégias probadas para prevenir la incidencia de diabetes, pero la adherencia a largo plazo se

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hace dificultosa, por lo cual su efectividad es limitada. Aquellas personas con disglucemias se encuentran con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que aquellas que presentan metabolismo glucémico normal. Prevenir la diabetes podría prevenir los eventos cardiovasculares independientemente de su efecto en otros factores de riesgo. [1-2] Se ha postulado que la intervención farmacológica ayuda a prevenir la diabetes y a reducir el peso de sus complicaciones crónicas. [3] Sin embargo, no hay aún fuerte evidencia que soporte que la intervención farmacológica temprana genere algún beneficio en reducir las complicaciones crónicas y/o la mortalidad, en comparación con el tratamiento precoz de pacientes con diabetes ya diagnosticada. [4]

Prevención farmacológica de la diabetes mellitus tipo 2

A continuación, se presentará la evidencia más significativa en cuanto a prevención de diabetes tipo 2 con tratamiento: Metformina: En el DPP (Diabetes Prevention Program) se enrolaron 3234 individuos con alto riesgo para desarrollar DM2, que presentaban glucemia en ayuna plasmática entre 95 y 125 mg/dl o en la prueba oral de tolerancia a la glucosa con 75 gr de glucosa valores entre 140 y 199 mg/dl.5 Estos participantes fueron randomizados en 3 grupos: cambios intensivos en el estilo de vida, metformina o placebo. El estudio mostró un 31% de reducción de desarrollar diabetes con metformina a lo largo de 2.8 años de segui-miento, similar para hombres, mujeres y todos los grupos étnicos. No evaluó riesgo cardiovascular, y el efecto adverso más común que se encontró fueron síntomas gastrointestinales. Un seguimiento a largo plazo de 20 años, realizado con los participantes del DPPOS (Outcomes Study) mostró una incidencia similar para desarrollar diabetes en todos los grupos una vez discontinuada la medicación, indicando que la metformina retarda el diagnóstico de diabetes pero no resuelve la progresión de la enfermedad. [6] Acarbosa: El STOP NIDDM (Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus) es un estudio randomizado que enroló 1429 pacientes con IGT a placebo o 100 mg de acarbosa 3 veces por día, siendo la reducción de riesgo de progresión a diabetes con acarbosa de 25% a 3.3 años de seguimiento. Esta efectividad fue independiente del sexo, edad e IMC. La reducción de eventos cardiovasculares post hoc fue del 49% y su principal efecto secundario fueron síntomas gastrointestinales. Este efecto persistió únicamente mientras se mantuvo el tratamiento pero no al discontinuar la droga. [7] Rosiglitazona: Los primeros beneficios se vieron en el DPP que mostró un 23% de descenso de conversión de IGT a diabetes con la primera droga de clase, la troglitazona, la cual debió ser discontinuada por hepatotoxicidad. En el DREAM (The Diabetes REduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) se randomizaron 5269 individuos con IGT y/o IFG sin antecedentes de enfermedad cardiovascular o insuficiencia renal a un tratamiento con ramipril o rosiglitazona.[8] El tratamiento con rosiglitazona consiguió una reducción del 62% en la progresión a diabetes

Dra. Bárbara Arinovich

en un seguimiento a 3 años. No se evidenciaron efectos en la rama ramipril. No hubo reducción del riesgo cardiovascular, y los efectos adversos evidenciados con Rosiglitazona fueron edema, ganancia de peso, falla cardiaca congestiva no fatal y riesgo de fractura, mientras que con ramipril fue tos. El DREAM ON (Ongoing Follow Up) un seguimiento pasivo con una media de 2.6 años de observación mostró un incidencia similar de progresión a diabetes en todos los grupos, indicando que la rosiglitazona demora el diagnóstico pero no revierte tampoco la fisiopatología de la diabetes. [9] Pioglitazona: En el ACT NOW un estudio randomizado de 602 participantes con IGT a quienes se les indicó pioglitazona o placebo por 2.4 años, se observó una disminución de la conversión a diabetes del 72% y al igual que el DREAM al suspender la droga la incidencia de diabetes fue similar a lo observado en el grupo placebo. Los efectos adversos más frecuentes con esta droga fueron edema, ganancia de peso, riesgo de fractura y aumento de riesgo de cáncer de vejiga.[10] Nateglinida: El estudio NAVIGATOR (The Nateglinide and Valsartan in Im-paired Glucose Tolerance Outcomes Research Trial) de 9306 pacientes con IGT randomizados a valsartan o nateglinida no mostró una reducción significativa de diabetes a 5 años de seguimiento, mientras que el valsartan mostró un 14% de reducción. No se evidenció reducción del riesgo cardiovascular para ambas drogas y los efectos adversos observados fueron hipoglucemia con nateglinida e hipotensión con valsartan.[11] Insulina Glargina: El estudio ORIGIN (The Outcome Reduction with Initial Glagine Intervention Trial) randomizó 12537 participantes con IFG, IGT o DM2 de corta evolución en asociación a otros factores de riesgo cardiovasculares para recibir Insulina Glargina en busca de una glucemia en ayunas ≤ 96 mg/dl o tratamiento estandarizado y un ácido graso omega 3 o placebo con un seguimiento de 6.2 años.[12] En el subgrupo de IGT o IFG el desarrollo de diabetes se redujo un 30%, no se evidencio reducción del riesgo cardiovascular y los efectos adversos más frecuentes fueron hipoglucemia y ganancia de peso.

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Orlistat: El estudio XENDOS (The Xenical in Prevention of diabetes in Obese Subjects) evaluó el efecto de orlistat comparado con modificaciones del estilo de vida en 3305 pacientes obesos con glucemias normales o IGT en un seguimiento de 4 años. Se observó una reducción significativa de la progresión a diabetes en el grupo IGT del 18.8% en el grupo orlistat, en comparación con 28.8% en el grupo con modificaciones del estilo de vida. También evidenció un efecto favorable en el perfil de riesgo cardiometabólico. Su efecto adverso más frecuente fue gastrointestinal.[13]

ber 3: 753-759, March 2007. [2]

NICE Programme Development Group. Preventing type 2 diabetes: risk

identification and interventions for individuals at high risk NICE Public Health Guidance 38. Available from URL: guidance.nice.org.uk/ph38; 2012. Accessed 21 February 2013. [3]

M. A. BethelW. Xu M. J. Theodorakis. Pharmacological interventions

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M. Mata-Cases, S. Artola, J. Escalada, P. Ezkurra-Loyola, J.C. Ferrer-

García, J.A. Fornos, J. Girbés, I. Rica. Consenso sobre la detección y el manejo de la prediabetes. Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clíni-

Terapia basada en incretinas: En relación a los agonistas del receptor GLP-1 y a los inhibidores del DPP IV no hay aún estudios clínicos completos a gran escala y de larga duración para poder establecer su utilidad en personas con IFG/IGT.3 En conclusión, no todos los agentes producen el mismo grado de reducción de progresión a diabetes y ninguno pudo demostrar durabilidad del efecto una vez discontinuada la droga, solamente se pudo generar un retardo en el tiempo de aparición o diagnóstico de la DM2, pero no una modificación en el curso de progresión de esta enfermedad. Actualmente ningún fármaco está indicado para la prevención de diabetes a pesar de que en las recomendaciones de la ADA se justifica el uso de metformina en pacientes con prediabetes (IGT o IFG) de riesgo muy elevado (obesidad con IMC ≥ 35 kg/m2, historia de diabetes gestacional, familiares de primer grado con DM2, hipertrigliceridemia, HDLc bajo, hipertensión, edad < de 60 años o HbA1c > 6%). [1] Para otros fármacos se debe considerar que hasta la fecha no hay argumentos suficientes para recomendar su uso, debido a sus costos, efectos secundarios y sus efectos no persistentes. [3] La elección de la intervención farmacológica para reducir o retrasar la progresión a diabetes en pacientes con alto riesgo se debe tomar teniendo en cuenta el balance riesgo beneficio que estas drogas podrían brindar.

cas de la Sociedad Española de Diabetes. Rev Clin Esp.; 215:117-29, 2015. [5]

Knowler WC, Barrett-Conner E, Fowler SE, Hammon RF, Lachin JM,

Walk-er EA, Nathan DM, the Diabetes Prevention Program Research Group: Re-duction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or met-formin. N Engl J Med 346: 393–403, 2002. [6]

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al. 10-year follow-up of

diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet; 374: 1677–1686, 2009. [7]

Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M.

Acar-bose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM random-ised trial. Lancet; 359: 2072–2077, 2002. [8]

Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Effect of rosiglitazone on the

frequen-cy of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fast-ing glucose: a randomised controlled trial. Lancet; 368: 1096–1105, 2006. [9]

Gerstein HC, Mohan V, Avezum A et al. Long-term effect of

rosiglitazone and/or ramipril on the incidence of diabetes. Diabetologia; 54: 487–495, 2011. [10]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC et al. Pioglitazone for

diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med; 364: 1104–1115, 2011. [11]

Holman RR, Haffner SM, McMurray JJ et al. Effect of nateglinide on

the in-cidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med; 362: 1463–1476, 2010. [12]

Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. Basal insulin and

cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med; 367: 319–328, 2012.

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Nathan D.M, Davidson M. B, Defronzo R A, Heine R.J, Henry R.R,

Pratley R, Bernard Zinman B. Impaired Fasting Glucose and Impaired Glucose Tolerance. Implications for care. Diabetes Care, Volume 30, Num-

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study of Orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabe-tes in obese patients. Diabetes Care; 27: 155–161, 2004.

ARTÍCULO ORIGINAL

CIRUGÍA BARIÁTRICA EN OBESIDAD ¿MEJORA LA DIABETES?

Médica especialista en endocrinología. Formada en el Hospital Italiano de Buenos Aires Presidente del Capítulo NOA de la SAD años 2013 al 2015 Directora médica de CIDEN (Centro Integral de Diabetes, Endocrinología y Nutrición) en San Salvador de Jujuy

Dr. María del Carmen Basbus

INTRODUCCIÓN Tanto la prevalencia de diabetes mellitus (DM) tipo 2 como la de obesidad han aumentado a nivel mundial y actualmente el único tratamiento que ha logrado reducir el peso a largo plazo es la cirugía bariátrica. [1-2-6] De los pacientes que se someten a cirugía bariátrica, 30% corresponden a pacientes con DM2. [3-4] Los pacientes que han sido sometidos a cirugía bariátrica han logrado una pérdida del exceso de peso entre el 50 y 70% e incluso han presentado una remisión de la diabetes de hasta un 77%. [5] La cirugía bariátrica que más ha presentado este beneficio ha sido el bypass gástrico en Y de Roux, por lo que es la técnica de elección en pacientes obesos y con DM. La cirugía bariátrica constituye un arma terapéutica que

requiere para su indicación criterios de selección estrictos que hacen referencia a la magnitud de la obesidad, la existencia de complicaciones y el fracaso de los tratamientos convencionales aplicados previamente. Es diferente de la cirugía metabólica, la cual se realiza sobre el tubo digestivo con el objetivo de conseguir la mejoría o remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) y patologías asociadas en pacientes que presenten IMC entre 30 y 34,9 kg/m2. Haré una revisión del tema para evaluar si estas cirugías (bariátrica y metabólica) mejoran la evolución de la diabetes. Cirugía bariátrica: Es el conjunto de procedimientos quirúrgicos utilizados para tratar la obesidad, a fin de lograr

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una disminución del peso corporal, y como alternativa al tratamiento con otros medios no quirúrgicos. Etimología: El término “bariátrica” deriva de la palabra griega “barýs”, que significa “pesado” o “pesadez”; y “peso que abruma”, y de “iatrikós”, que significa “relativo al tratamiento médico”. [7] Indicaciones: Actualmente se indica la cirugía bariátrica en aquellos pacientes que habiendo fracasado en reiterados planes de tratamiento médico multidisciplinarios, presentan IMC ≥40 kg/m2, o IMC entre 35 y 40 kg/m2, con patología asociada de relevancia médica como hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemias, apnea del sueño o patologías osteoarticulares. El paciente debe cumplir algunos requisitos para someterse a una intervención de este tipo. El criterio de edad entre 18 y 60 años está universalmente aceptado, pero no debe aplicarse tan rígidamente. Es cierto que antes de los 18 años el sujeto no está totalmente preparado, ni física ni mentalmente, para asumir esta nueva situación y que a partir de los 60 puede no estar en condiciones de soportar los enormes cambios nutricionales que se producen después de la cirugía. Sin embargo, en la actualidad existen casos reportados en adolescentes de 14 o 15 años, con IMC de 60 o 70. Por otra parte, puede haber pacientes con más de 60 años, en buen estado general, pero con obesidad importante y repercusiones graves, como apneas del sueño, en quienes estaría indicada la cirugía, a pesar de su edad. La cirugía bariátrica que está indicada en los pacientes con DM se conoce como cirugía metabólica, y a diferencia de la cirugía bariátrica, puede estar indicada en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2. El bypass gástrico en Y de Roux es la técnica de elección que ha demostrado una mejoría no solo en el peso, sino también en los niveles de la glicemia e insulinoresistencia en el postoperatorio.[6] Contraindicaciones Entre las contraindicaciones están: 1. Embarazo y lactancia 2. Edad menor de 18 años y mayor a 60 años: este es un criterio elástico como se explicó en las indicaciones. 3. La existencia de enfermedad subyacente grave, incluyendo las enfermedades psiquiátricas severas, neoplásicas y la

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adicción a tóxicos. 4. La valoración preoperatoria es fundamental para conocer si existe alguna alteración en el comportamiento alimentario y para la detección de posibles comorbilidades asociadas, como enfermedades cardiovasculares, apneas del sueño, etc. Dichas alteraciones metabólicas y psiquiátricas pueden complicar la evolución intra y postoperatoria. 5. El coeficiente intelectual bajo no contraindica la intervención en forma absoluta, pero obliga a plantear el tipo de intervención que se va a practicar, ya que la cirugía bariátrica de tipo restrictivo no sería el procedimiento de elección. 6. El comportamiento alimentario de tipo bulímico compulsivo es una contraindicación absoluta, a menos que se resuelva y permita que se reevalúe al paciente. Técnicas quirúrgicas: Las distintas técnicas quirúrgicas pueden clasificarse en restrictivas, malabsortivas y mixtas. 1. Entre las restrictivas que reducen la habilidad de consumir grandes cantidades de alimento: se destacan las gastroplastias (manga gástrica) y la banda gástrica hinchable, que no comprometen la absorción de nutrientes y quedan reservadas a pacientes que son grades comedores y poseen un índice de masa corporal inferior a 45 kg/m2. Su eficacia es variable e inferior a otras técnicas. 2. Las técnicas puramente malabsortivas, que reducen la captación intestinal de nutrientes, dentro de las cuales está

Esófago

Bolsa pequeña del estómago

Diafragma Movimiento de alimento

Resto del estómago Intestino delgado

Esta parte del estómago se retira

Estómago tubulizado Manga gástrica sleeve gástrico

Cirugía bariátrica en obesidad. ¿Mejora la diabetes?

el bypass yeyuno ileal, se han abandonado por las complicaciones nutricionales a que dan lugar. 3. Entre las técnicas mixtas, que combinan las dos anteriores, dentro de las cuales se destacan el bypass gástrico en el que se practica una anastomosis gastroyeyunal y que consigue una reducción del 60-70% del exceso de peso, la

Esófago

Bolsa

Intestino delgado Estómago

derivación biliopancreática, con mayor componente malabsortivo, que alcanza una pérdida del 75% del exceso de peso y el cruce duodenal. Con la reducción ponderal se observa una gran mejoría en las enfermedades asociadas a la obesidad como la diabetes, la hipertensión, la dislipemia o las apneas del sueño. La mortalidad operatoria se sitúa en torno al 12%. Las complicaciones más graves son peritonitis y trombosis. El seguimiento postoperatorio incluye una alimentación progresiva y la administración de suplementos vitamínicos con controles de por vida. Resultados Efectos de la cirugía bariátrica sobre la pérdida de peso: Con las técnicas malabsortivas o mixtas el paciente pierde más peso que con las técnicas restrictivas. Los pacientes con DM2 pierden menos peso que aquellos sin DM2. Una explicación para ese fenómeno es que los pacientes con DM2 utilizan insulina o antidiabéticos orales, con el consiguiente aumento de la insulina circulante, hormona anabólica por excelencia. [8-9] Reversibilidad de la DM2 después de la cirugía bariátrica El primer estudio[10] en describir el efecto de la cirugía bariátrica sobre la DM2 reportó que de 23 pacientes con DM2 utilizando insulina, 14 fueron capaces de discontinuar su uso y, en otros 7, la cantidad de insulina necesitada se

Dra. María del Carmen Basbus

redujo substancialmente. En los años siguientes, aparecieron muchos estudios, la mayoría de ellos observacionales. El bypass gástrico genera habitualmente un efecto antidiabético más fuerte que la manga gástrica. En promedio y a través de diferentes períodos de tiempo, el bypass gástrico alcanza una tasa de reversión de aproximadamente el 83% y la manga gástrica logra una tasa promedio de reversión del 62%. Predictores de reversibilidad Para ambos tipos de cirugía bariátrica, la extensión de la pérdida de peso es el predictor más importante de la remisión de la DM2. La DM2 controlada con dieta antes de la cirugía es un factor de pronóstico favorable. En contraste, el uso de insulina y un nivel alto de hemoglobina A1c son predictores negativos. [11 -12] Asimismo, los pacientes con antecedentes de DM2 de menos de 5 años de evolución tienen una chance

Con las técnicas malabsortivas o mixtas el paciente pierde más peso que con las técnicas restrictivas. mayor de revertir la DM después de una cirugía restrictiva, que los pacientes con antecedentes mayores a 5 años (83% vs. 33%). [12] La tasa más baja de reversión para los pacientes con DM2 de larga data se debe al deterioro progresivo de la reserva de células β y de su función durante la enfermedad. [13] Consecuentemente, es importante realizar tempranamente la cirugía para la obesidad severa en la DM2. El 21 de noviembre de 2014 se realizó el CONSENSO ARGENTINO DE CIRUGÍA METABÓLICA, en la ciudad de Buenos Aires. Se reunieron representantes de las tres sociedades, SAD (Sociedad Argentina de Diabetes), SAN (Sociedad Argentina de Nutrición) y SACO (Sociedad Argentina de Cirugía de la Obesidad) para presentar el documento trabajado durante el año 2014 sobre el 1º Consenso Argentino de Cirugía Metabólica. Los puntos más sobresalientes del consenso son:

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CRITERIOS DE SELECCIÓN BÁSICOS 1. Pacientes con diagnóstico de DM2 de ≥ 2 años de evolución. 2. Edad menor o igual a 65 años, salvo condición especial que lo haga particularmente recomendable 3. Hba1C > 8% durante 1 año (OPINION DE EXPERTOS) con fracaso al tratamiento farmacológico adecuado y combinado, con triple terapia farmacológica de acuerdo con las guías universalmente aceptadas, definido por la utilización de metformina, sulfonilureas, inhibidor de dpp-4, agonistas GLP-1, tiazolidinedionas, SGLT2i, insulinas y sus combinaciones de acuerdo con los estándares de cuidados médicos para la DM2. Dicho tratamiento debe ser llevado a cabo por especialistas en enfermedades endocrino-metabólicas. 4. Indicación quirúrgica realizada por médico especialista en enfermedades endócrinometabólicas (especialistas en endocrinología, nutrición, diabetología, etc.) en forma conjunta con equipo quirúrgico debidamente constituido y entrenado en CM. 5. IMC entre 30-34,9 kg /m2 6. Circunferencia de cintura: a. >102 cm para los hombres; b.> 88 cm para las mujeres; 7- Péptido C en ayunas > 1ng /dl 8- Compromiso y adherencia a la preparación y posibilidad de seguimiento con el equipo interdisciplinario. Punto que deberá ser evaluado por el equipo teniendo en cuenta el perfil psicológico del paciente y la accesibilidad para poder llevar a cabo los requisitos necesarios (consultas, suplementación, etc.).

CRITERIOS MAYORES 1. Hipertensión arterial (definida por la tensión arterial sistólica sostenida > 139 mmHg o una tensión arterial diastólica sostenida > 89 mmHg) con o sin tratamiento farmacológico 2. Dislipidemia con o sin tratamiento médico farmacológico definida por: a. Colesterol total > 200 mg/dl y/o b. Colesterol LDL > 100 mg /dl y/o c. Triglicéridos > 150 mg/dl y/o colesterol no-HDL > 130 mg./dl 3. Historia personal de enfermedad macro y microvascular. 4. Síndrome de Apnea Hipopnea de Sueño (SAHS) moderada-severa. Clasificación Consenso Argentino de Medicina Respiratoria 2013.

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Cirugía bariátrica en obesidad. ¿Mejora la diabetes?

Dra. María del Carmen Basbus

CRITERIOS MAYORES 1. Hiperinsulinemia de ayuno definida por insulinemia en ayunas mayor de 20 mcU/ml (en pacientes sin tratamiento con insulina exógena) 2. Espesor de la capa íntima media carotídea >1mm 3. Historia familiar de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) en familiares de primer grado (padre < 55 años y madre <65 años) 4. Enfermedad grasa del hígado no alcohólica (EGHNA) diagnosticada por enzimas hepáticas elevadas y/o imágenes por resonancia magnética (MRI) y/o de ecografía hepática.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Autoinmunidad positiva, definida por anti GAD. 2. Fragilidad clínica (Según Escala Edmonton) 3. Trastornos psiquiátricos 4. Historia de adicciones y abuso de sustancias

1. Cirugía Metabólica: Se denomina Cirugía Metabólica (CM) a la intervención que se realiza sobre el tubo digestivo con el objetivo de conseguir la mejoría o remisión de la Diabetes tipo 2 (DM2) y patologías asociadas en pacientes que presenten IMC entre 30 y 34,9 kg/m2. 2. Selección del paciente: Sobre la base de lo referido, definimos criterios de inclusión para la selección de los pacientes candidatos a CM. Los pacientes deben presentar los siguientes criterios de inclusión básicos más la presencia de 2 o más criterios mayores o 1 criterio mayor +2 o más criterios menores. Definición de resolución (remisión y recurrencia) de la DM2 Se considerarán como referencia los conceptos de remisión definidos en la declaración del consenso del grupo de expertos de ADA 2009 [14] y los criterios de recurrencia propues-

tos por Schauer y cols 2013. [15] Remisión: Glucemias menores al nivel de diagnóstico de diabetes en ausencia de terapia activa farmacológica o quirúrgica (por ej. dispositivos endoluminales). La remisión puede ser parcial o completa: • Remisión parcial: hiperglucemia menor al nivel de diagnóstico de diabetes (HbA1c <6,5% y glucemias en ayunas 100-125 mg/dl) durante al menos un año y en ausencia de terapia farmacológica. • Remisión completa: implica el retorno a valores de glucemia normales (HbA1c <6% y glucemias en ayunas menor a 100mg/dl) durante un año y en ausencia de terapia farmacológica. • Remisión prolongada: remisión completa que dura más de 5 años. Recurrencia: Glucemia o HbA1c en rango de diabetes (glucemia en ayunas ≥126mg % y HbA1C ≥6,5%) o necesidad de medicación para la diabetes después de haber tenido

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remisión completa o parcial. La evaluación clínica, nutricional y psicológica realizada por los integrantes del equipo interdisciplinario son similares a las realizadas a los pacientes con DM2 sometidos a cirugía bariátrica. Mecanismos de remisión de la DM2: Están descriptos diversos factores determinantes de la remisión de la DM2. Si bien la restricción calórica es importante para conseguir buenos parámetros metabólicos, la mejoría de los parámetros de la homeostasis glucémica se debe tanto a mecanismos relacionados a la pérdida de peso como a otros independientes de la pérdida de peso, propios del BPGYR. Dos factores contribuyen a la mejoría del control glucémico a los pocos días del BGYR: el aumento de la sensibilidad hepática a la insulina y la mejoría en la función de la céula β asociada a la secreción postprandial de GLP-1. Al progresar la pérdida de peso, mejora la sensibilidad periférica a la insulina. El aumento de la secreción de GLP1 colabora en la mejoría de la tolerancia a la glucosa, pero no sería el único factor causal. Cambios en la recirculación y concentración de acidos biliares, modificaciones en la microbiota intestinal, efectos de las citoquinas inflamatorias podrían contribuir a la mejoría del metabolismo de la glucosa post BGYR. Resultados: a) Morbimortalidad de pacientes con DM2 sometidos a cirugía electiva: En los estudios observacionales prospectivos y retrospectivos disponibles se ha observado una reducción en la mortalidad de 30-40% en sujetos con obesidad morbida en tratamiento quirúrgico vs tratamiento médico. La cirugía bariátrica en los pacientes obesos con DM2 tiene múltiples beneficios para la salud, incluyendo una reducción de la mortalidad por todas las causas. [16] Sin embargo, son pocos los estudios en la actualidad que evalúan el efecto de la cirugía metabólica sobre mortalidad específicamente en pacientes diabéticos, por lo se requiere mayor número de pacientes seguidos a largo plazo.

traron una remisión de DM2 22 veces mayor (RR 22.1 (IC 3.2-154.3; P= 0.002)) con tratamiento quirúrgico que con el convencional. [17] El estudio SOS mostró una remisión de la DM2 con tratamiento quirúrgico a los 2 años del 72% y a los 10 años de 36% (remisión prolongada). [18] A pesar de la declinación en la remisión de la diabetes a los 10 años, permaneció la reducción significativa en eventos macrovasculares. [19] Existen pocos estudios sobre la evolución de la enfermedad microvascular; los disponibles demuestran estabilidad o mejoría. [20] CONCLUSIONES La cirugía bariátrica, especialmente el bypass gástrico en Y de Roux lleva a una reversión o a una mejoría de la DM2. La cirugía bariátrica debe ser considerada en pacientes con DM2 pobremente controlada y un IMC mayor de 35. De hecho, este abordaje puede ser costo efectivo positivo. [21-22] Particularmente en pacientes con DM 2 con IMC entre 30 y 34,9 se debe tener en cuenta la llamada cirugía metabólica.

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ARTÍCULO ORIGINAL

IMPORTANCIA DE LA VARIABILIDAD GLUCÉMICA EN EL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2

Especialista en medicina general Maestría en endocrinología Jefe de servicio endocrinología y diabetes en Instituto Médico Río Cuarto Coordinador de endocrinología y diabetes Instituto en Privado de Urología y Nefrología Río Cuarto Dr. Rodrigo Carnero

En personas con una tolerancia normal a la glucosa, los niveles de glucosa plasmática no superan habitualmente los 140 mg/dL tras las comidas, y recuperan los valores preprandiales en 2-3 horas. Cuando esto no sucede, hablamos de hiperglucemia posprandial (HPP). La IDF y otras organizaciones definen la tolerancia normal a la glucosa como una glucosa plasmática inferior a 140 mg/dL 2 horas después de una sobrecarga oral con 75g de glucosa (SOG). Esta referencia temporal es la utilizada habitualmente para la medición de la HPP, aunque el pico puede producirse entre 1 y 4 horas tras la ingesta. En personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la HPP es un fenómeno temprano en su historia natural, precediendo a la hiperglucemia en ayunas. [1-2] La hiperglucemia y la hiperlipemia posprandiales causan alteracio-

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nes consideradas aterogénicas: oxidación del colesterol LDL, alteración de la función endotelial, activación de la coagulación ("estado protrombótico"), aumento de la producción de citosinas proinflamatorias ("estado proinflamatorio") y estrés oxidativo. [3] La contribución de la glucemia en ayunas y la posprandial al control glucémico global es diferente dependiendo del nivel de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). [4] La contribución de la HPP se incrementa cuanto menor es el nivel de HbA1c. Así, en pacientes con HbA1c entre el 7,3 y el 8,4%, la hiperglucemia posprandial contribuye en más del 50% a la hiperglucemia diurna total.

Importancia de la variabilidad glucemica en el control de la diabetes tipo 2

Variabilidad glucémica Definición e implicancias fisiopatológicas Diferentes estudios han demostrado que las complicaciones asociadas a la DM se deben, parcialmente o en gran medida, a la disglucemia. En este concepto se incluyen actualmente no solo la hiperglucemia mantenida, sino también las fluctuaciones agudas de la glucemia. La variabilidad glucémica (VG) es una medida que cuantifica la frecuencia e intensidad de estas fluctuaciones (incluye, por tanto, la HPP), y puede contribuir a describir el control glucémico de forma adicional a la información aportada por los métodos clásicos para su valoración (glucosa en ayunas y/o posprandial y HbA1c). [5] Estudios recientes muestran que la variabilidad glucémica incrementa el estrés oxidativo en pacientes con DM2,[6] y ciertos parámetros inflamatorios en sujetos con síndrome metabólico. [7] Medir la variabilidad glucémica La identificación de la variabilidad glucémica constituye todo un reto en la práctica clínica diaria. Actualmente la automonitorización de la glucemia (self-monitoring of bloodglucose [SMBG]) constituye el mejor método para la evaluación de los niveles de glucemia de un paciente determinado. Sin embargo, aunque se acepta ampliamente el uso de la SMBG en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina, todavía existe controversia acerca de su uso en pacientes con DM2 en tratamiento con agentes orales. Un metaanálisis reciente demostró una reducción de un 0,4% en la HbA1c con la práctica de la SMBG frente a la no utilización de esta técnica. [8] La determinación de la desviación estándar de la concentración media de glucosa (DE) es la medida más simple de la variabilidad glucémica, y debe evaluarse junto con el valor promedio de la glucemia. Aunque se recomienda la realización de al menos tres glucemias diarias para los pacientes con DM en tratamiento con insulina, el cálculo de la DE requiere al menos cinco valores por día, aumentando la precisión con el incremento en el número de determinaciones. Tanto el MAGE (Mean amplitude of glycemic excursión: describe la media aritmética de las diferencias entre glucemias máximas y mínimas consecutivas) como la DE evalúan las excursiones hipoglucémicas de forma indirecta, frente al ADRR (average daily risk range) y la GRADE (glycemic risk assessment diabetes equation), que lo analizan

Dr. Rodrigo Carnero

directamente. [9] De todos ellos, tan solo el MAGE ha sido evaluado en relación con la calidad del control metabólico y el riesgo de desarrollo de complicaciones crónicas de la diabetes. [10] La introducción de la tecnología de CGM (monitor continuo de glucosa) podría ejercer un papel relevante en la descripción de la inestabilidad glucémica a corto plazo. Los sistemas de CGM fueron introducidos en 1999, y actualmente se han posicionado como una importante herramienta diagnóstica en el tratamiento de la diabetes. Los datos obtenidos pueden descargarse y analizarse de forma retrospectiva por

Estudios muestran que la variabilidad glucémica incrementa el estrés oxidativo en pacientes con DM2 el profesional sanitario, o visualizarse en tiempo real en el monitor del dispositivo por el propio paciente. Los sistemas de CGM ofrecen información sobre los niveles de glucosa en cada momento, y también de los patrones y las tendencias, como consecuencia del efecto de la medicación, las comidas, el estrés o el ejercicio físico. Estos sistemas miden la concentración de la glucosa en el líquido intersticial del tejido celular subcutáneo. Por ello, los valores resultantes presentan un tiempo de latencia de aproximadamente 10-13 minutos, frente a los valores obtenidos a partir de la glucemia capilar (o plasmática) que ocurren con anterioridad. Estos dispositivos de CGM generan gran cantidad de datos, y son muchos los profesionales y pacientes que se ven desbordados por la dificultad de integrar toda esta información. [11] HPP y VG objetivos del tratamiento en DM2 La relación que existe entre la glucemia en ayunas o la HbA1c y la macroangiopatía es más débil que la observada con la microangiopatía. Estos datos apoyan la hipótesis de que la glucemia en ayunas o la HbA1c no pueden explicar de forma exclusiva y completa las alteraciones glucémicas propias de la DM2 y su asociación con el incremento de riesgo cardiovascular y otras complicaciones crónicas. Las

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estrategias terapéuticas enfocadas a mejorar la HPP y la VG buscan obtener un perfil glucémico cercano al fisiológico, y no solo una glucemia media o una carga glucémica global (HbA1c) dentro de los rangos propuestos. La primera medida sugerida para mejorar la HPP es su monitorización. El autoanálisis de glucemia capilar (AAGC) ha demostrado mejorar la HbA1c (objetivo clínico prioritario con la evidencia científica actual) en programas estructurados en DM2 en los que los pacientes reciben la información necesaria sobre el modo de realizar el AAGC. Los objetivos de glucemia capilar propuestos varían en las diferentes guías clínicas de manejo de la DM2. Probablemente, en este aspecto es especialmente importante acordar objetivos individualizados coherentes con el objetivo de HbA1c. En relación con el manejo nutricional, parece razonable, y existen datos científicos que lo avalan, el uso de planes de alimentación con un bajo índice glucémico. Respecto del tratamiento farmacológico, aunque no existen pruebas definitivas de la superioridad de unas opciones frente a otras en el manejo de la DM2, es recomendable la utilización de fármacos que tengan un perfil de costoeficacia satisfactorio y que sean adecuados al momento de la historia natural en la que se encuentra el paciente. Algunos de ellos han mostrado una especial reducción de la glucemia posprandial y beneficios adicionales por la reducción de los cambios aterogénicos antes descritos en la HPP. La mayoría posee un mecanismo de acción y una farmacodinámica que hacen menos probables las hipoglucemias en el periodo posprandial tardío o interprandial (2-5 horas tras la ingesta), lo que puede disminuir también la VG. Los inhibidores de las alfaglucosidasas (acarbosa y miglitol) son una de las primeras opciones propuestas. El ensayo con acarbosa STOP-NIDDM, además de reducir la HPP y otros beneficios, demostró una reducción del 49% del riesgo de eventos cardiovasculares. [12] Esta podría ser una opción interesante en fases iniciales de la DM2, especialmente en obesos. Las glinidas (repaglinida y nateglinida) tienen un comienzo de acción más rápido y una vida media inferior a las sulfonilureas, mostrando reducciones interesantes de la HPP. Pueden asociarse con otros fármacos más dirigidos al control de la glucemia preprandial, como las insulinas basales y/o los

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insulinosensibilizadores. [13] Los análogos rápidos de insulina (lispro, aspart, glulisina) tienen un comienzo de acción más rápido y una vida media más corta que la insulina humana. Reducen la HPP y las hipoglucemias posprandiales tardías. [14] Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DDP-4) aumentan la forma activa del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y estimulan la secreción de insulina de forma glucosa dependiente. Mejoran la HPP con bajo riesgo de hipoglucemias y, por tanto, mejoran la VG. [15] Los análogos del GLP-1 (exenatida, liraglutida, lixisenatide) consiguen también estimular la secreción de insulina de forma glucosadependiente y pueden reducir peso. En comparación con otros regímenes, como la insulinoterapia basal aislada, han demostrado un mejor control posprandial y menos hipoglucemias. [16-17] Últimamente la introducción de los SGLT2 mejora la hiperglucemia através de la excreción de glucosa renal al bloquear el co-transporte de sodio-glucosa en el túbulo proximal renal, con bajo riesgo de hipoglucemias y una gran mejoría en la VG.

CONCLUSIONES La DM2 se caracteriza por la aparición de una hiperglucemia crónica como resultado de la hiperglucemia de ayuno y de la hiperglucemia posprandial. La mejor estrategia terapéutica debe combinar tratamientos con mayor impacto sobre la glucemia basal, como metformina, glitazonas o insulina basal, con otros que incidan especialmente en la reducción de las excursiones glucémicas excesivas, en particular los inhibidores de la DPP-4 y los análogos del receptor de GLP-1, así como los SLGT2. Siguiendo las evidencias más recientes, el tratamiento debe centrarse también precozmente en la hiperglucemia posprandial, para limitar el riesgo de las complicaciones crónicas de la diabetes. La hiperglucemia crónica induce una glicación proteica excesiva, que tiene un papel esencial en el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes. Finalmente, evita las fluctuaciones agudas de la glucosa después de las comidas puede reducirse potencialmente el estrés oxidativo y la disfunción endotelial.

Importancia de la variabilidad glucemica en el control de la diabetes tipo 2

Dr. Rodrigo Carnero

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ARTÍCULO ORIGINAL

HIPOGLUCEMIAS

Dra. Romina Difirma

Médica UAI Especialista en microbiología Postgrado en geriatría y gerontología y en diabetes y metabolismo (UCA) Master latino - americano en enfermedades cardiovasculares Cursando la maestría en endocrinología en la Universidad Austral

La hipoglucemia es un hecho muy común en todo paciente con diabetes mellitus (DM), y siempre secundaria a una sobredosificación absoluta o relativa de insulina o hipoglucemiantes orales. Como se ha demostrado recientemente, es considerada un factor de riesgo cardiovascular y además, si la hipoglucemia se prolonga en el tiempo y no es tratada oportunamente, conduce a daños severos del SNC. Se define hipoglucemia cuando sus niveles se encuentran por debajo de 70 mg/dl.

• • • • • • • • •

Desnutrición. Dietas hipocalóricas. Anorexia. Gastropatía diabética. Malabsorción. Enfermedad celíaca. Insuficiencia pancreática exócrina. Lactación. Hipotiroidismo, Addison, hipopituarismo. Insuficiencia renal.

Factores desencadenantes [2] • Ejercicio. • Reducción de porciones alimentarias. • Cambio de insulina, dosis, cambio en el sitio de aplicación.

Factores predisponentes [1] • Edad avanzada. • Múltiples episodios.

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Hipoglucemias

• • • • • • • •

Dra. Romina Difirma

Sulfonilureas. Agonistas de GLP1 asociados a sulfoniloureas/insulina. Gastroenteritis. Alcohol. Medicamentos. Suspensión de corticoides. Posparto. Apoplejía pituitaria.

Fisiopatogenia Cuando los niveles de glucosa descienden, se ponen en marcha una serie de mecanismos compensadores. Lo principal es el aumento del glucagón seguido por adrenalina y noradrenalina. En tanto el cortisol y la hormona de crecimiento aumentan en hipoglucemias sostenidas. En la diabetes del tipo I se pierde la capacidad de secretar glucagón, a esto se le suma la alteración en el sistema nervioso autónomo, lo que altera la respuesta adrenérgica. Entonces, el cuadro puede ser grave, ya que la glucosa es la principal fuente de energía para el cerebro, y a diferencia de otros tejidos, no puede utilizar ácidos grasos para obtenerla. Clínica: El nivel de glucemia para producir sintomatología varía con la edad, factores individuales y descenso. Manifestaciones clínicas Manifestaciones neuroglucopénicas: • Inquietud, nerviosismo, ansiedad, irritabilidad, agresividad. • Conducta irracional. • Mareo. • Alteraciones cognitivas. • Visión borrosa, diplopía. • Lenguaje balbuceante, disartria. • Lenguaje incoherente. • Afasia. • Hambre. • Debilidad generalizada. • Hipotermia. • Parestesias. • Hemiparesia o hemiplejía pasajera. • Convulsiones, coma, muerte. [3]

Manifestaciones del SNA: • Temblor. • Sudoración. • Palidez. • Palpitaciones. • Dolor abdominal. • Náuseas. • Vómitos. También pueden observarse alteraciones en ECG y EEG. Tratamiento De ser posible, debe averiguarse el tipo de insulina o hipoglucemiante que el paciente consume.

CUADROS LEVES

Sustancias o infusiones azucaradas

CUADROS MODERADOS

Solución dextrosada

CUADROS SEVEROS

Glucagón 1

Prevención: El enfoque preventivo es claramente empírico, es decir, que cada paciente merece una evaluación profunda y pormenorizada de todos los factores de riesgo para hipoglucemia. [4] "El corazón tiene sus razones que la razón desconoce". Cada paciente es único y el tratamiento debe dirigirse a él.

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ARTÍCULO ORIGINAL

LA IMPORTANCIA DE LA ENTREVISTA MOTIVACIONAL EN DIABETES

Médico especialista en nutrición y especializado en diabetes (SAD, AMA) Miembro titular de la Sociedad Argentina de Diabetes Ex médico de planta División Nutrición del Hospital de Clínicas José de San Martín Especialista en Medicina Familiar Dr. Francisco Carlos Furiato

INTRODUCCIÓN La incidencia que tienen las denominadas “Enfermedades Crónicas no Transmisibles” en la salud es actualmente determinante para la población mundial, lo cual se magnifica si tenemos en cuenta las proyecciones para los próximos años. La diabetes, con sus distintos tipos, tiene un rol importante, pues basta decir que la padece hoy entre un 5 y un 10 % de la población, con variantes según países y/o regiones. Uno de los hechos salientes es el escaso éxito en alcanzar un buen control metabólico: distintas estadísticas, aún en naciones desarrolladas, muestran un fracaso en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados; la falta de una buena adherencia a las pautas terapéuticas parece ser decisiva.

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En este contexto, resulta indiscutible la necesidad de apelar a todos los recursos a nuestro alcance para alcanzar los objetivos, y lograr una buena adhesión al tratamiento podría ser el inicio del camino que nos lleve a conseguirlo. Por otro lado, si bien el aprendizaje continuo forma parte de todas las actividades y profesiones, el caso de aquellas relacionadas con la salud es quizá el ejemplo más representativo, y donde la relación interpersonal es vital. Aún así, cuando la cuestión es el cambio de hábitos , costumbres y conductas para las cuales no se dispuso de guías y actualizaciones, puede resultar tarea no sencilla para todos, incluidos los profesionales de la salud, mucho más si se trata de la manera de lograr

La importancia de la entrevista motivacional en diabetes

que el paciente “nos haga caso “ y “acepte” lo que le indicamos , porque “es para su bien”. La entrevista motivacional Frecuentemente, en la práctica médica se busca lograr en los pacientes modificaciones en la dieta, actividad física o cumplimiento del tratamiento farmacológico, entre otros. Este paso es fundamental para lograr una adecuada prevención de riesgos y complicaciones. A pesar de ello, en muchas ocasiones no es fácil obtener resultados positivos. En general, la forma de motivar es a través del consejo médico, que se basa en la comunicación de información para persuadir al paciente y así obtener las modificaciones deseadas. Esta estrategia puede tener resultados en algunas personas. Sin embargo, la evidencia para el consejo médico en cambios de estilos de vida es débil, con rangos de éxito de alrededor del 2,5% - 10%. Una de las intervenciones que se ha propuesto para mejorar los resultados respecto de cambios de conducta y cumplimiento de los tratamientos es la entrevista motivacional. [1] La entrevista motivacional puede definirse de distintas maneras, pero podríamos resumir diciendo que es un paso previo y necesario para el inicio de un plan de tratamiento, que permite al profesional incrementar la motivación del paciente a cambiar, aumentando la conciencia no solo sobre sus riesgo de salud, sino también su capacidad para hacer algo al respecto, aumentando la probabilidad de que comience, continúe y adhiera a un plan determinado. Este método clínico fue descripto brevemente en 1983 para problemas de alcoholismo y ya a partir de 1990 se lo empezó a utilizar en muchos problemas de salud, en particular las ya mencionadas enfermedades crónicas, con ensayos clínicos

ENFOQUE TRADICIONAL INFORMATIVO Aconseja como un experto Coercitivo/Argumentativo Repite los consejos El profesional ordena Se suponen resultados rápidos

Dr. Francisco Carlos Furiato

ENFOQUE MOTIVACIONAL Estimula la motivación del paciente Apela a la reflexión Expone los distintos puntos de vista El profesional colabora Más lento, progresivo y de resultados más estables

y aleatorios, [2-3-4-5-6] que marcaron ventajas a favor de este método, comparado con el tradicional; las diferencias podrían resumirse en el siguiente cuadro: Algunas de las diferencias observadas en los resultados comparando uno y otro, fueron el peso, las mediciones de hemoglobina glicosilada, colesterol y triglicéridos. Los datos permiten concluir que ambas intervenciones propiciaron cambios conductuales que mejoraron el control glucémico, teniendo la entrevista motivacional un mayor efecto positivo en los aspectos emocionales de los pacientes. [6] En la literatura se reportan más de 200 experimentos clínicos de entrevista motivacional; se detallan hallazgos positivos en diversos problemas, incluida la diabetes, rehabilitación cardiovascular, trastornos de alimentación, la hipertensión, la reducción en el riesgo de infección, el manejo de enfermedades mentales crónicas, el tabaquismo y adicciones en general. Se encontró que el efecto fue mayor y más duradero cuando la entrevista motivacional se añadía a otro tratamiento activo. [7-8] El principio básico es que ya no resulta esperar el cambio solo del paciente, sino también la adaptación del profesional, hecho que nos resulta a veces tan dificultoso como a ellos. Una tendencia difícil de erradicar es aquella de hacer sentir culpable al paciente, suponiendo, erróneamente, que nos ayudará a conseguir las metas. Es cierto que la estrategia puede y debe adaptarse al perfil de paciente, pues así como están aquellos con los cuales uno debe escoger cuidadosamente el modo, la oportunidad y las palabras (para no sumirlo en una preocupación constante y que cuesta mucho superar en algunos casos), están también los que requieren un planteo un poco más agresivo. En general forma parte de toda entrevista de salud pre-

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guntar, informar y escuchar, pero se propone aquí orientar, hacer sentir al paciente como partícipe activo, y compartir la responsabilidad en los éxitos y los fracasos. Para ello se impone una actitud: • empática • no enjuiciadora • comprensiva • orientadora • paciente y tolerante • no autoritaria • abierta y humilde

Pese a que incluso intervenciones breves (de menos de 15 minutos) serían beneficiosas, todo parece indicar un efecto sinérgico entre esta modalidad y otras, por lo cual se desprendería que resultaría útil la complementación de métodos y la adaptación a circunstancias específicas.

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Entrevista motivacional: ¿cuál es su efectividad en problemas

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CONCLUSIÓN No todos los experimentos han sido positivos. Algunos han arrojado resultados nulos para la entrevista motivacional, como en el caso de los trastornos de la alimentación. [9] Incluso en experimentos multicéntricos, bien controlados, la entrevista motivacional ha funcionado en algunos sitios, pero en otros no. [10] Aparentemente, esto se debe a que algunos clínicos son más efectivos que otros para administrar el mismo tratamiento basado en este tipo de entrevista; aún en ensayos con resultados positivos, una proporción de pacientes no responde a la entrevista motivacional. Cabe aclarar, no obstante, que dicho método no requiere ser aplicado exclusivamente por especialistas de una rama específica, sino que por el contrario, puede y debe instruirse a todo el equipo de salud.

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Efectos de la entrevista motivacional en el tratamiento de la

diabetes mellitus tipo 2- Psicología y Salud, Vol. 23, Núm. 2: 183193, julio-diciembre de 2013 Burke BL, Arkowitz H, Menchola M. The efficacy of motivational interviewing: A meta-analysis of controlled clinical trials.- J Consult Clin Psychol. 2003;71(5):843-61. [7]

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PÁGINA 24

ARTÍCULO ORIGINAL

TRATAMIENTO EN EL DIABÉTICO INTERNADO

Médico endocrinólogo, especialista en diabetes Nutricionista universitario Médico de planta servicio de endocrinología y nutrición hospital Ángel C. Padilla, S. M. de Tucumán Coordinador equipo de obesidad – Hospital Ángel C Padilla Miembro de la sociedad de endocrinología y nutrición de Tucumán Miembro de la sociedad Argentina de diabetes Dr. Bruno Payeras Teruel

La diabetes es un trastorno metabólico frecuente que afecta a más de 340 millones de personas en todo el mundo.[1] Los pacientes con diabetes tienen 3 veces mayor probabilidad de hospitalización en comparación con aquellos sin diabetes.[2] La prevalencia de pacientes hospitalizados con DM se estima entre el 12.4 al 24%. [3] Muchos son los estudios controlados aleatorizados y observacionales que indican que la hiperglucemia hospitalaria, en pacientes con o sin un diagnóstico previo de diabetes, se asocia con un mayor riesgo de complicaciones y mortalidad, así como una estadía hospitalaria más prolongada, una tasa más alta de admisión en cuidados intensivos (UCI), y una mayor necesidad de cuidados después del alta hospitalaria. [4] También está bien establecido que el control de la glucemia

con los regímenes de insulina dirigidos a un objetivo reduce las complicaciones hospitalarias y la mortalidad en pacientes clínicos y quirúrgicos así como en pacientes críticamente enfermos.5 Fisiopatología de la hiperglucemia En situaciones de estrés metabólico las catecolaminas, el cortisol, la hormona de crecimiento tienden a elevar la glucemia. El estrés metabólico con la liberación de estas hormonas induce insulinoresistencia, y por los fenómenos de glucotoxicidad y lipotoxicidad pueden determinar insulinodeficiencia relativa, incapaz de mantener la homeostasis glucemica. El resultado será mayor proteólisis, lipolisis, glucogenolisis y neoglucogenesis. [6] (Figura 1)

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DÉfICIT ABSOLUTO O RELATIVO DE INSULINA AUMENTO DE HORMONAS CONTRARREgULADORAS

TEJIDO ADIPOSO

HÍGADO

LIPÓLISIS

MÚSCULO AMINOÁCIDOS LACTATO

ÁC GRASOS LIBRES GLICEROL

PROTEÓLISIS

Dextrosa e v

GLUCONEOGENéSIS

Glucocorticoides

GLUCOGENÓLISIS

UTILIzACIÓN GLUCOSA

Catecolamina s Citoquinas Nutrición enteral y parentera l

HIPERGLUCEMIA

EFECTOS CIRCULATORIOS MEDIO INTERNO Depleción de volumen Hipoperfusión Pérdida electrolitica Desequilibrio ácido - base

EFECTOS EN TEJIDOS Reducción de óxido nítric o Generación de superóxid o Disfunción endotelia l Activación plaquetaria Disregulación inmune Injuria mitocondria l

SéPSIS - FALLA MULTIORGÁNICA - MUERTE

(Figura 1)

Leonor Corsino, MD, MHS, FACE, Ketan Dhatariya, and Guillermo Umpierrez

Alteraciones asociadas a la hiperglucemia aguda Se ha observado un peor pronóstico en pacientes hiperglucémicos, independientemente de la patología que determinó su internación, ya sea en cuidados intensivos, unidad coronaria y en el postoperatorio de cirugía general. Estas observaciones realizadas en distintos centros no se limitan a pacientes con diabetes, lo que genera la sospecha de que la glucemia no es simplemente un marcador de enfermedad aguda, sino también podría ser responsable de alteraciones en el funcionamiento normal de los mecanismos de defensa del organismo ante una agresión.[7]

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Entre las alteraciones asociadas se describen las siguientes: Aumento del estado procoagulante: Disminución de la actividad fibrinolitica,aumento de PAI-1, aumento de la actividad plaquetaria, aumento del fibrinógeno y aumento del factor de Von Willebrand. Alteración de la actividad plaquetaria: La hiperglucemia se asocia a un aumento de la actividad y de la adhesividad de las plaquetas. Alteraciones inmunológicas: Alteraciones en los polimorfonucleares, alteraciones en la fagocitosis, defectos en la quimiotaxis, disminución en la actividad bactericida, dismi-

Tratamiento en el diabético internado

Dr. Bruno Payeras Teruel

nución de la fijación del complemento. Alteraciones inflamatorias: Se ha observado un aumento de los marcadores inflamatorios en paciente con Diabetes entre ellos: - Factor Nuclear Kappa B (NF – KB) - Factor de necrosis Tumoral alfa (TNF- α) - Interleuquinas (IL-6, IL-18)[8] Tratamiento de la hiperglucemia en la internación La hiperglucemia es un hallazgo frecuente en la internación, puede ocurrir en pacientes que ya tienen diagnóstico de diabe-

tes, diabéticos sin diagnóstico previo o solo en el marco de la internación revirtiendo luego de ella. La diabetes mellitus es la cuarta causa más frecuente de comorbilidad que complica los egresos hospitalarios, por otra parte se sabe que incrementa las internaciones de 2 a 4 veces más y, prolonga entre 1 a 3 días. En los últimos años distintos estudios (cuadro 1) intervencionistas sugieren que el control de la glucemia en pacientes con diagnóstico de diabetes reduce la morbimortalidad en los pacientes quirúrgicos, internados en salas de internación y en cuidados intensivos, sepsis, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV). [9-10-11-12]

ESTUDIO

ESCENARIO

POBLACIÓN

EVENTO CLÍNICO

Furnary, 1999

UCI

DM en cirugía cardíaca

65%

Infección

Furnary, 2003

UCI

DM bypass coronario

57%

Mortalidad

Krinsley, 2004

UCI

Mixta, no cardíaca

29%

Mortalidad

Malmberg, 1995

Médica/Quirúrgica UCC

Mixta

28%

Mortalidad (1 año)

Van den Berghe, 2001

UCI Quirúrgica

Mixta/Bypass coronario

42%

Mortalidad

Lazar, 2004

Sala de oper. y UCI

Bypass cornonario y DM

60%

Fib-A post-op (2 años)

Okabayashi, 2014

UCI Quirúrgica

Mixta

Infección sitio quirúrgico [13]

Umpierrez y Col

Médica/Quirúgica

Mixta

Mortalidad e ingreso a UTI

(Cuadro 1)

Manejo de la hiperglucemia durante la hospitalización

ADMISIÓN EN EL HOSPITAL Primeras 24 horas

Durante la hospitalización

Monitorización Educación Ajuste del tratamiento

(Cuadro 2)

¿Qué terapia? ¿Qué seguimiento? ¿Impartición educación?

Esquema para la evaluación y manejo de la hiperglucemia [14]

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Objetivos de control glucémico Pacientes en áreas no intensivas

Pacientes en UCI

Inicio del tratamiento mg/dl

> 140

> 180

Objetivo de control mg/dl

Precomidas < 140 Al azar < 180 ( evidencia)

140 - 180 (no < 110)

Tratamiento habitual

Insulinoterapia SC

Insulinoterapia IV

Algoritmo de watts - Insulinoterapia EV en pacientes críticos Preparación: • Insulina regular 100 u en 100 ml de sol 0.9% NaCl • Dextrosa al 10 % a 60-100 ml/hora • Cloruro de potasio entre 1 a 2 meq/hora Algoritmo I

Algoritmo II

Algoritmo III Algoritmo IV

Glucemia U/h

< 70

(Cuadro 3) Tratamiento con agentes orales El papel de los agentes orales está limitado por los potenciales efectos adversos, el inicio lento de acción y la larga duración que condicionan la falta de flexibilidad para adaptarse a los requerimientos cambiantes a lo largo del día.[15]

Tratamiento con insulina intravenosa Las situaciones en las que está indicado el tratamiento con insulina EV son la cetoacidosis diabética y el coma hiperosmolar no cetosico, el enfermo crítico con ventilación mecánica, el infarto agudo de miocardio, el shock cardiogénico y otras enfermedades en los que el control glucémico se considera importante para su evolución, el perioperatorio en la cirugía mayor, especialmente en cirugía cardíaca y trasplante de órganos y la hiperglucemia exacerbada por el tratamiento con altas dosis de glucocorticoides o nutrición parenteral. La administración de insulina mediante bomba de infusión EV es el sistema recomendado por ser el más eficiente, seguro y fácil de utilizar para el control de la glucemia. Consiste en la administración de insulina rápida. Los protocolos son múltiples, pero los que utilizan escalas dinámicas para la administración de la insulina según las glucemias son los que suelen ofrecer mejores resultados en términos de control glucemico y baja frecuencia de hipoglucemias. [16]

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< 70

70-109

0.2

70-109

0.5

110-119

0.5

110-119

120-149

1.5

150-179

1.5

150-179

180-209

210-239

240-269

270-299

300-329

330-359

-> 360

> 360

Glucemia U/h

< 70

70-109

1.5

110-119

120-149

150-179

180-209

210-239

240-269

270-299

300-329

330-359

> 360

(Cuadro 4) Referencias: Bolo Inicial - GI. del momento/100 Ej: 326/100 3,2 UI Inicio infusión a 3,2 UI/h Luego, ajuste según algoritmo

bolo

El cambio de un algoritmo a otro se define si las glucemias no se encuentran dentro del objetivo buscado o si la glucemia no se modificó al menos 60 mg/dl dentro de la hora de realizado el ajuste. [17] La discontinuación de la infusión de la insulina y la transferencia a una pauta de insulina SC es tan importante como el inicio de la infusión. La vida media de la insulina EV es de 4-5 min, la acción biológica de unos 20 min y a los 30-60 min los valores son indetectables. Por tanto, para mantener valores de insulina adecuados en plasma y evitar una posible descompensación hiperglucémica, es imprescindible mantener la infusión EV al menos hasta 2h después de haber administrado la insulina SC de acción rápida (regular o análogos de rápida) o hasta 2-4 h después de la insulina NPH, NPL, glargina o detemir. La estimación de la dosis inicial de insulina SC se realiza sobre

Tratamiento en el diabético internado

la base de la tasa de infusión de las últimas 4-8h. Aunque no existen datos concluyentes, se suele recomendar iniciar con el 50–100% de la dosis estimada; lo más habitual es iniciar con el 75–80%. [18-19] Tratamiento con insulina subcutánea en la hospitalización Para iniciar el tratamiento con insulina SC, debemos tener en cuenta fundamentalmente la glucemia, el tipo de diabetes y el tratamiento previo de esta. [20] En los pacientes tratados previamente con dieta sola, si las glucemias son <150 mg/dl, se puede iniciar correcciones y posteriormente, si las dosis correctoras son frecuentes o las glucemias son >150mg/dl, establecer una pauta de insulina programada. Si la glucemia al ingreso está entre 150–200mg/dl iniciar la insulinoterapia con 0,3U/kg/día, y si es > 200mg/dl con 0,4U/kg/día. En los pacientes tratados previamente con dieta y agentes orales, si las glucemias son <150mg/dl podemos iniciar la pauta correctora (pacientes tratados con un solo agente oral y situación de bajo estrés) o bien la pauta de insulina programada (pacientes tratados con dos o más agentes orales y situación de estrés importante). Si las glucemias al ingreso están entre 150–200 mg/dl, iniciar insulinoterapia con 0,4U/kg/día; o bien con 0,5U /kg/día si la glucemia al ingreso es >200mg/dl. En los pacientes tratados con insulina la dosis inicial será 0,4 U/kg/día si la glucemia al ingreso es <150mg/dl, 0,5U/ kg/día si la glucemia al ingreso está entre 150–200 mg/dl y 0,6U/kg/ día si la glucemia al ingreso es > 200 mg/dl. Para la selección de la pauta de insulina, debemos considerar los componentes de la secreción fisiológica de la insulina. Las combinaciones de los diferentes preparados de insulina disponibles (cuadros 5 y 6) permiten diseñar múltiples opciones para su administración durante la hospitalización, entre ellas podemos citar: Insulina rápida SC únicamente (sliding scales): incluyen la administración de insulina rápida antes de las comidas o cada 4-6 hs (sliding scales) y son las pautas de administración de la insulina más utilizadas todavía, aunque no es efectiva en la internación. [21]

Dr. Bruno Payeras Teruel

Basal-bolo: son las pautas de administración SC que reproducen de forma más precisa la secreción fisiológica de la insulina, ya que permiten diferenciar claramente los requerimientos basales y prandiales. La sustitución de los requerimientos basales de insulina puede realizarse mediante análogos de insulina de acción lenta (insulina glargina una vez al día, insulina detemir en 2 dosis) o insulina NPH o NPL en 3-4 dosis para mitigar los picos. Para cubrir los requerimientos prandiales disponemos de la insulina rápida y de los análogos de acción ultrarrápida (insulina aspartica, glulisina y lispro), que tienen un perfil de acción más rápido y de menor duración. Pauta

Como utilizar

Correctora sola

Hiperglucemia inter- Aspart/glulisina/ minente moderada lispro (<150mg/dl)

Basal + correctora

Paciente que no toma alimentos por vía oral

Basal + prandial + correctora

Paciente estable que Glargina/detertoma alimentos por mir/NPH/NPL + vía oral aspart/glulisina/ lispro

Perfusión IV continua

Paciente crítico/ hiperglucemia severa

(Cuadro 5)

Ejemplo

Glargina/determir/NPH/NPL + aspart/glulisina/ lispro

Insulina regular IV

Selección de la pauta de insulina [14]

PÁGINA 29

Características de las principales insulinas Preparados de insulinas

Inicio de acción (h)

Pico (h)

Duración de la acción (h)

0,5 - 1

2-4

6-8

4-12

10-20

10-15 min

4-5

Lispro (Humalog pen®)

10-15 min

4-5

Aspart (Novorapid )

10-15 min

4-5

NPL (Humalog NPL )

1-3

4-12

10-16

Glargina (Lantus )

1-2

No pico

<24

Determir (Levemir®)

1-2

No pico

12-13

Mezclas fijas 50% NPL/50% lispro (Humalog Mix 50®)

5-15 min

Dual

10-16

75% NPL/25% lispro (Humalog Mix 25 )

5-15 min

Dual

10-16

70% NPH/30% aspart (Novomix 30®)

5-15 min

Dual

10-16

70% NPH/30% regular (Mixtard 30®)

30-60 min

Dual

10-16

Insulinas humanas Regular (Actrapid®, Humulina®) NPH (Insulatard NPH Plexpen Humulina NPH ) ®

Análogos Glulisina (Apidra®)

(Cuadro 6)

1-3

El tiempo de actuación de cualquier insulina puede variar en diferentes personas o a diferentes horas y dosis en una misma persona. Por este motivo, estos períodos solo se deben considerar como unas recomendaciones generales.

Esquema de tratamiento para el alta

Para planificar el tratamiento al alta del paciente, además del esquema previo a la internación, es fundamental conocer el grado de control glucémico previo mediante la determinación de la hemoglobina glicosilada. La HbA1C, además de ayudar a tipificar la hiperglucemia no conocida, [22] facilita la planificación del tratamiento al alta en los pacientes con diabetes previa. En los pacientes con buen control previo (HbA1C <7%), en ausencia de contraindicaciones al alta debe instaurarse el tratamiento previo a su internación, aunque dependiendo de la situación clínica del paciente puede ser necesario instaurar una pauta puente. En los pacientes con control deficiente (HbA1C es > 8%) con dieta y/o agentes orales, y cuando existe alguna contraindicación al tratamiento farmacológico previo, para la selección del tratamiento al alta debemos seguir el esquema recomendado para el seguimiento ambulatorio. Así, siguiendo el algoritmo para seleccionar las medidas

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terapéuticas propuesto por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study for Diabetes (EASD) [23] dependiendo del tratamiento previo, podemos aumentar la dosis de los fármacos que reciba, añadir un segundo fármaco oral o insulina en monodosis nocturna. En el momento del alta, el paciente o la familia deben recibir información sobre la medicación, la monitorización de la glucemia y el manejo de la hipoglucemia, así como el plan a seguir luego del alta.

Tratamiento en el diabético internado

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PÁGINA 31

ARTÍCULO ORIGINAL

LA FIBRILACIÓN AURICULAR Y LA DIABETES ¿CAUSA O CONSECUENCIA?

Cardiológa universitaria Especialista en hipertensión arterial Residencia en Fundación Favaloro

Dra. Cecilia Perel

INTRODUCCIÓN La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común en el mundo. La prevalencia de la FA se va ir incrementando con el paso de los años, estimándose que en los próximos 50 años será de 2.5 veces más frecuente. Simultáneamente, la diabetes mellitus (DM) se ha transformado en una enfermedad pandémica. [1] Los factores de riesgo independientes para desarrollar una FA crónica son: la hipertensión arterial (HTA), la insuficiencia cardiaca (ICC), la enfermedad valvular y la miocardiopatía. [2] Diferentes estudios han demostrado una asociación independiente entre DM y FA. Tanto la DM como la FA comparten antecedentes en co-

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mún como lo son la HTA, la ateroesclerosis y la obesidad. También, ambos son marcados predictores de mortalidad y de accidente isquémico cerebral (ACV). La DM es una de las enfermedades concomitantes mas frecuentes entre los pacientes portadores de FA. Ya en el estudio de Framingham se indicaba que la DM era un factor de riesgo independiente para la FA con un OR de 1.4 para hombres y 1.6 para las mujeres luego de 38 años de seguimiento. [3] En un análisis de 41436 residentes japoneses, [4] la prevalencia de DM en la población portadora de FA fue mayor que en el grupo control (20% versus 12%). El análisis multiva-

La fibrilación auricular y la diabetes ¿causa o consecuencia?

riado demuestra que la DM es un factor de riesgo independiente asociado a la FA (OR 1.46). En el estudio de cohorte observacional del registro de DM, la incidencia de FA en los pacientes con DM fue mayor que en los controles (9.1 versus 6.6%) para un seguimiento de 7.2 años, luego de ajustar por otros factores de riesgo, la DM fue asociada con un 26% riesgo incrementado para FA en el sexo femenino (HR 1.26), pero no fue un factor significativamente importante para el sexo masculino. [5] Un análisis retrospectivo del VALUE (evaluación del uso de valsartan como antihipertensivo a largo plazo) demostró que los pacientes con HTA que presentaban un nuevo diagnóstico de DM tenían un mayor índice de desarrollar nuevo episodio de FA comparada a la población no diabética (5.4% versus 3.8, HR=1.49). [6] Fisiopatología de la FA en la DM La miocardiopatía diabética implica cambios en la estructura y funcionalidad en el miocardio, observándose hipertrofia miocárdica, lipotoxicidad, estrés oxidativo, apoptosis celular, fibrosis insterticial, disfunción entre la contracción-relajación, disfunción en la reserva contráctil, disfunción mitocondrial y otros. [7] La inflamación podría jugar un rol en la generación, mantenimiento y la perpetuación en la FA. Los niveles de proteína creactiva (PCR) están aumentados en los pacientes con FA persistente, en comparación a los pacientes con FA paroxística (FAP) o en los controles, sugiriendo de esta manera, una asociación entre la inflamación y la FA. Las citoquinas e interleuquinas del tejido adiposo podrían jugar un rol en su desarrollo. [8-10] Diversas adipoquinas han sido asociadas con la FA, incluyendo a la adiponectina, la resistina, y a citoquinas proinflamatorias que están asociadas con la insulinoresistencia, y más recientemente la YKL 40, un marcador general de la inflamación. [11-13] La adiponectina, citoquina antiinflamatoria, se encuentra reducida en la obesidad y en la DM tipo 2. En un estudio de cohorte de Framingham, la concentración de resistina plasmática fue asociada significativamente con la incidencia de FA (HR 1.17, 95% CI 1.02-1.34, p=0.028). [14-15] Por otro lado, la YKL-40 se asocio a la recurrencia de FA luego de la ablación. [16] Por otra parte, el estrés oxidativo juega un papel importante

Dra. Cecilia Perel

en la perpetuación y mantenimiento de la FA. La hiperglucemia puede generar un estrés oxidativo sistémico en los tejidos y en los órganos a través de diferentes mecanismos. En el paciente con DM juega un rol particular en el remodelado auricular. Se especula que el estrés oxidativo mitocondrial puede ser la fuente principal de substratos de oxígeno reactivo (ROS) en el tejido auricular de estos enfermos. Disfunción autonómica como substrato arritmogénico La neuropatía cardiaca autonómica (CAN) es una de las manifestaciones más comunes de la neuropatía diabética autonómica, que incluso puede estar presente en la fase pre-diabética, y es un factor de riesgo independiente de morbi-mortalidad, pudiéndose [17-18] observar muerte súbita, arritmias cardiacas, isquemia miocárdica silente y enmascarar los síntomas de la hipoglucemia. [19] La hipoglucemia puede generar un efecto pro-arrítmico, modificando el intervalo QT, lo que podría justificar el observado incremento en la mortalidad secundario a la hipoglucemia. [20] El periodo refractario auricular se acorta ante la hipoglucemia en la aurícula izquierda y se prolonga bajo normo glucemia o hiperglucemia en la aurícula derecha. [21-22]

la diabetes mellitus se ha transformado en una enfermedad pandémica El riesgo de FA se ve incrementado en aquellos pacientes con difícil control glucémico y con mayor antigüedad de la enfermedad, [23] incluso el riesgo aumenta con valores más elevados de HbA1c, el aumento de 1% de la Hb glicosilada se asoció con un incremento del 1.14 de riesgo de FA. Aunque el rol exacto de la glucemia sobre la progresión de la CAN no se comprende completamente en la actualidad, varios estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso que genera el control glucémico sobre la función cardiovascular, al generar un retraso en la aparición de la CAN. En los pacientes con DM, portadores de la CAN se observa una disfunción tanto diastólica como una disfunción microvascular a nivel coronario. [24]

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Los nervios autonómicos cardiacos juegan un rol en la regulación de la frecuencia cardiaca. Un disbalance en el tono autonómico puede producir un efecto electrofisiológico que puede predisponer a la FA.[25] En los pacientes con DM con neuropatía autonómica se encuentra un predominio en el sistema simpático sobre el parasimpático. El control glucémico y los inhibidores del sistema renina angiotensina pueden influir favorablemente en la variabilidad de la frecuencia cardiaca en estos enfermos, sin neuropatía autonómica.[26] Tanto el nódulo AV como el nódulo sinusal son influenciados por el tono autonómico, y la estimulación vagal puede generar cambios marcados en la electrofisiología cardiaca, incluyendo un efecto heterogéneo en el periodo refractario atrial, en la actividad de marcapaseo y en la conducción AV. El aumento en el tono vagal puede contribuir a la generación de la llamada “FA vagal”, un fenómeno en el cual las anormalidades vagales pueden contribuir al desarrollo de la FA. [27] El electrocardiograma (ECG) es una herramienta accesible y rápida para evaluar la conducción cardiaca. El CAN puede producir un aumento en la duración de la onda P y de esta manera, ser utilizado para poder predecir el desarrollo de una FA. [28] Otro estudio de utilidad es la ergometría (PEG), donde un indicador de disfunción en la activación vagal sería la falta de descenso en la frecuencia cardiaca al finalizar el ejercicio. Es decir, aquel paciente con DM, con función ventricular conservada, que presenta una reducida recuperación de la frecuencia cardiaca post-ejercicio se asocia con mayor frecuencia a FA. [29] El estado pro-trombótico: ¿riesgo añadido de trombosis? Los individuos con FA tienen un significativo riesgo de complicaciones tromboembólicas, notablemente de ACV. También en los pacientes con DM el riesgo de ACV se encuentra entre el 3.6 y el 8.6% por año. [30] La DM predispone a la trombosis al afectar todos los componentes de la triada de Virchow. [31] Se observa un estado de hipercoagulabilidad con activación plaquetaria, un aumento en la producción y activación de los factores de la coagulación, hiperviscocidad y disminución en la fibrinolisis. [32] La hiperglucemia, per se, potencia la coagulación elevando los niveles del complejo trombina-antitrombina y del factor

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tisular (FT) soluble. Los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE) inducen la expresión del ARNm del FT generando un incremento en los niveles de FT. [33] El factor VII también se ve incrementado ante la hiperglucemia tanto en los pacientes con DM como en los controles sin DM, retornando a los valores basales una vez que se alcanza la normo glucemia. Además los AGE generan una fibrosis insterticial del miocardio auricular. Por otro lado aumenta la viscosidad plasmática en el paciente con DM y aun más con la falta de control glucémico. La insulina aumenta la producción del PAI -1 en los adipositos, por eso se encuentra en la hiperinsulinemia (propia de la insulinorresistencia) una alteración del estado fibrinolítico. [34] Además se observa un aumento en los niveles de tromboxano B, niveles alterados de adiponectina, y una activación plaquetaria en el receptor IIb/IIIa. Incluso se ha visto una correlación entre los niveles plasmáticos de adiponectina y la agregación plaquetaria en los pacientes con DM. [35]

CONCLUSIÓN La diabetes y la enfermedad cardiovascular parecerían ser dos caras de la misma moneda, pero los pacientes con diabetes también tienen mayor riesgo de arritmias, en particular de FA. Entre sus causas, se encuentran el disbalance autonómico, la isquemia silente, la conducción enlentecida, la repolarización auricular y ventricular heterogénea, y en algunos casos la extensión del daño miocárdico. La FA en los pacientes con DM debería ser tomada como un factor de riesgo en eventos finales y ser un determinante para el tratamiento agresivo del resto de los factores de riesgo una vez desarrollada la FA. En los distintos scores de riesgo tromboembólico, como el CHADS 2 y el CHA2DS2 VASc (36) se contabiliza a la DM con un punto. Una vez que se decide el inicio de anticoagulación, el RIN debe mantenerse entre 2 y 3, también puede utilizarse el inhibidor directo de trombina (dabigatran), o el inhibidor oral directo del factor Xa (rivaroxaban, apixaban) debe ser considerado debido a el riesgo de complicaciones hemorrágicas (clase II a, evidencia A) que presenta este grupo de pacientes. Los pacientes con DM tienen un riesgo 40% mayor de

La fibrilación auricular y la diabetes ¿causa o consecuencia?

desarrollar FA comparado a los no diabéticos. Además, los pacientes con DM y FA presentan un 61% de riesgo de mortalidad general, y de desarrollar ICC, ACV y enfermedad cardiovascular. Cabe destacar que hay ciertos factores clínicos y demográficos asociados a un mayor riesgo de desarrollar FA en los pacientes con DM como son: la edad, el sexo femenino, la raza blanca, la obesidad, la HTA, la hiperuricemia, el hígado graso no alcohólico, la presión de pulso aumentada, la disminución en la recuperación de la frecuencia cardiaca y la ICC.

Dra. Cecilia Perel

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update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012; Aug 24 (Epub ahead of print).

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*Byetta® no está indicado para el tratamiento de la obesidad, y la variación del peso es un criterio de valoración secundario en los estudios clínicos. 1. Datos de archivo, Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca. 2. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Interm. Med. 2005;143:559-569

CASO CLÍNICO

Médico especialista en clínica médica. Posgrado en diabetes Universidad Nacional de Cuyo Médico de planta del servicio de clínica medica, Hospital Domingo Sicoli. Lavalle, Mendoza. Médico clínico del programa de pacientes crónicos, en obra social de empleados públicos (OSEP). Lavalle, Mendoza. Dra. Paola Pilutti

Mujer de 75 años, ama de casa, vive con su esposo e hija. Consulta realizada en diciembre de 2014. Paciente que comienza 4 días previos a la consulta, de forma brusca y progresiva con: • Parestesias en pies que progresan hacia proximal. • Disminución de la fuerza muscular en miembros inferiores. • Dificultad para la marcha, con caída de su propia altura. Es evaluada en la guardia de un hospital por neurólogo que solicita resonancia de columna y analítica ambulatoriamente, los cuales no se llegan a realizar. Por progresión de los síntomas reitera la consulta en guardia 2 días posteriores a la primera consulta, donde es evaluada nuevamente por un neurólogo, quien encuentra a la paciente:

• Orientada, lenguaje conservado, pupilas y motor ocular externo conservados. • Sin compromiso de pares craneales. • Sin déficit motor en miembros superiores. • Sin compromiso de esfínteres. • Paresia de miembros inferiores a predominio proximal bilateral con dificultad para flexión-extensión de cadera, rodillas y pies. • Reflejos osteotendinosos abolidos en los 4 miembros. • Sensibilidad táctil superficial conservada, apalestesia distal en miembros inferiores. No presenta nivel sensitivo, hipoestesia en bota corta.

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Se realiza en guardia: 1. Analítica general con ionograma, glucemia, función renal, función hepática, calcemia, fosfatemia, magnesemia: normales. No se realizó acido fólico ni vitamina B12. 2. Tomografía axial computada de cerebro: atrofia global, no se observan lesiones agudas. 3. Tomografía axial computada de columna dorso-lumbar: no se observan lesiones agudas ni compromiso del canal vertebral medular. 4. Punción lumbar: Líquido céfalo raquídeo - examen físico: color, incoloro. Aspecto límpido. Coagulación no presenta. Líquido céfalo raquídeo - examen químico: glucosa: 73,7 mg/dl. Proteínas totales:0,41 g/l. Reacción pandy: negativa. Recuento de células: < 10/mm3. Líquido céfalo raquídeo - examen bacteriológico: leucocitos: 1 cada 10 campos. Hematíes: 2-3 por campo. Test de tinta china: no se observan levaduras capsulares. Coloración de gram: no se observan bacterias. No desarrollan bacterias. Se decide internación. Segundo día de internación, se recibe: 1. Serología para hepatitis B (HBS, anti HBC-core), serología para hepatitis C (hvc), serología para HIV, ag p24, VDRL: no reactivas. 2. Serología para citomegalovirus (CMV Ig M) no reactiva y (CMV Ig G) reactivo 190,3 u/ml. Serología para vírus Epstein- Barr (Ebv vca Ig M) no reactiva y (Ebv vca Ig G) reactivo 67,9 s/co. 3. Resonancia magnética nuclear de columna cervical: sin alteración. Antecedentes patológicos 1. Diabetes mellitus tipo 2: diagnóstico en el año 2000, en tratamiento actual con vildagliptina 50 mg más metformina 850 mg con almuerzo y cena. • Fondo de ojo: no retinopatía diabética. • Electrocardiograma: complejos de bajo voltaje. • No presenta enfermedad renal por diabetes: clearence de creatinina 158 ml/min, diuresis 3000 ml, microalbuminuria 10,11 mg/24 hs, uremia 0,30 mg/dl, creatinina 0.46 mg/dl • Hba1c entre 5,6% y 6,5%. Glucemia 92 mg/dl. • Neuropatía diabética: parestesias, calambres y sensibilidad

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alterada con monofilamento en miembros inferiores. • No arteriopatía periférica: pulsos periféricos positivos simétricos, no soplo carotideo. Doppler arterial de miembros inferiores: infiltración ateromatosa con placas planas sin estenosis. 2. Hipertensión arterial: diagnóstico en el año 2000, en tratamiento actual con valsartán 160 mg ½ comp cada 12 hs.. 3. Dislipidemia: diagnóstico en 2013, con tratamiento higiénicodietético. • Colesterol total 223 mg/dl, LDL 149 mg/dl, HDL 63 mg/ dl, trigliceridos 62 md/dl, transaminasa glutámico oxalacética ( GOT) 15 U/L , transaminasa glutámico pirúvica (GPT) 10 U/L, fosfatasa alcalina (FAL) 177 U/L, inicia rosuvastatina 10 mg/dia (2 meses) y no realizó control posterior de análisis. • Ecografía abdominal: colecistectomizada, hígado s/p. 4. No tiroideopatia: Tirotrofina-TSH 2.63 microUI/ml, anticuerpos antiperoxidasa tiroideos (ATPO) negativos. 5. Demencia vascular más Alzheimer tardío leve: diagnóstico en febrero de 2014 por médico neurogeriatra. En tratamiento actual con: sertralina 100 mg/ día, clonazepan 0.5 mg/día, memantina 10 mg/dia, donepecilo 5 mg/día. • Tomografía axial computada de cerebro: (2013) cisternas peritroncales y supraselares levemente aumentadas de volumen. Discreto aumento de la profundidad de los surcos cerebelosos. Espacios subaracnoideos ensanchados. Leucariosis. 6. Epigastralgia-dispepsia: sin diagnóstico etiológico, en tratamiento con ranitidina 150mg más domperidona 1 comprimido/día. 7. Artrosis: por radiografía de columna cervical (junio 2014), artrosis en pequeñas y grandes articulaciones, pinzamiento del 5° y 6° espacio. 8. Examen ginecológico, mamografía y ecografía ginecológica (mayo 2014) sin particularidades. Antecedentes quirúrgicos: 1. Colecistectomía laparoscópica 2. Prolapso (con malla) Antecedentes alérgicos, tabaco y alcohol: no refiere. Inmunizaciones: vacuna antigripal en mayo 2014.

Caso clínico

Dra. Paola Pilutti

Impresión diagnóstica de ingreso: 1- Polineuroradiculopatia ts1- enfermedad desmielinizante ts1a- síndrome de Guillain -Barre ts2 -infeccioso menos probable ts1a-viral ts1b- bacteriano Diagnóstico definitivo: Sindrome de Guillain- Barre: por la clínica, por la evolución y por disociación albuminocitológica en el líquido cefalorraquídeo. Se inicia tratamiento con inmunoglobulina 0.4 mg/k/día por 5 días, con buena respuesta. Se traslada a clínica privada para rehabilitación (47 días de internación). Electromiograma: compatible con polineuropatía axonomielinica, sensitivo-motora de los 4 miembros, con mayor afectación en miembros inferiores, donde es severa (estudio realizado a los 15 días de inicio de los síntomas aproximadamente).

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ARTÍCULO ORIGINAL

Educación Diabetológica, desde la práctica diaria

Médica especialista en clínica médica, medicina interna, nutrición y diabetes. Jefa del área de diabetes de cesan. Médica del staff de nutrición y diabetes de clínica monte grande. Participación activa del programa qualidiab osperyh. Miembro de la SAD y del comité de hipertensión y factores de riesgo. Dra. María Rosa Quintieri

¿Por qué educar? ¿A dónde apuntamos cuando hablamos de educación diabetológica en la práctica diaria? Mucho se ha escrito y se ha hablado acerca de este tema. Pero teniendo en cuenta, sobre todo el trabajo diario, el día a día con el paciente, educamos desde el inicio de la consulta médica, aunque sea brevemente definiendo: ¿Qué es la Diabetes? En el año 1919, ya se hablaba de educación diabetológica y a posteriori, en los años 1972, con los trabajos de Leona Miller

control retrasa las complicaciones crónicas. La diabetes es una enfermedad crónica, podemos hablar de control y no de curación, motivo por el cual, convivirá con el paciente durante toda su vida. La enfermedad es la misma, pero cada paciente debe ser tratado en forma individual, sobre la base de su historia actual, los antecedentes heredofamiliares, personales, el entorno social, etc. El entorno más cercano es su familia, maestros, alumnos, amigos, equipo de trabajo, los cuales deben ser de gran ayuda para este tipo de pacientes.

en el Hospital de Los Ángeles, se determinó una reducción significativa del número de internaciones y complicaciones. Posteriormente, en los años 1993 y 1998, a través del DCCT y del UKPDS, se llegó a las mismas conclusiones: el buen

¿Cómo debemos educar? Se debe constituir un equipo multidisciplinario, en la atención de estos pacientes conformado por:

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Educación diabetológica, desde la práctica diaria

• Médico clínico, que muchas veces hará el diagnóstico de enfermedad. • Médico diabetólogo • Licenciada en Nutrición • Enfermera • Psicólogo • Profesor de Educación Física, en una primera etapa. La educación diabetológica tiene como finalidad orientar al paciente a conocer su enfermedad, convivir con ella, aprender a lograr, desde su propia experiencia, a manejarla de la misma y de esa manera obtener metas claras e interrelacionarse con sus pares. No es fácil la adherencia de los pacientes, ya que siendo la diabetes una enfermedad crónica, puede resultar dificultosa. Previendo esto, es de gran beneficio la creación de grupos de pacientes a través de programas de educación. Es importante lograr estimularlos, ya que muchas veces el estado de ansiedad, angustia, frente a lo desconocido, genera dudas, contradicciones e incertidumbres. Las metas debe ser claras, tener en cuenta básicamente un plan alimentario, controles glucémicos diarios, actividad física y un tratamiento medicamentoso adecuado. Para esto existen programas de educación, como por ejemplo el QUALIDIAB, llevado a cabo en una obra social, del cual participo desde hace más de 8 años, en el cual los pacientes concurren a los cursos desde el inicio de la enfermedad. También se incluye a pacientes con factores de riesgo asociados: hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad. El programa consta de cuatro charlas, una vez por semana cada una, de aproximadamente dos horas de duración, para pacientes y familiares. Se les entrega material bibliográfico, folletos, glucómetros y se les indica cómo deben ser utilizados. Por último, la entrega de chequeras, que consisten en órdenes de prácticas, medicación e interconsultas brindadas por médico clínico, diabetólogo, Lic. en nutrición, psicólogo, oftalmólogo y cardiólogo, que se renovarán cada tres meses. El paciente tomará contacto nuevamente con su médico de cabecera quien será el encargado de indicar el plan terapéutico a seguir.

Dra. María Rosa Quintieri

¿Cuál es el estímulo? Concurrir a la consulta cada tres meses con su médico de cabecera, siempre que el paciente no tenga alguna intercurrencia, y realizar los controles clínico/bioquímicos adecuados y obtener la medicación/tiras reactivas que será cubierta en un 100% por su obra social. El grado de participación y adherencia es muy bueno, ya que además de recibir el beneficio descripto anteriormente, logran respuestas a muchas de sus inquietudes. La relación medico/paciente es más personalizada y el seguimiento en cuanto a la evolución es pautado: • Presentación de planilla a los seis meses de la primera consulta, con los siguientes datos: Peso actual, BMI, TA, CC, medicación que recibe, automonitoreos glucémicos y datos de laboratorio. • Al año de la primera consulta y así sucesivamente.

CONCLUSIÓN Estoy convencida que la interacción paciente/profesionales de la salud/obras sociales/prepagas, etc. debe ir en aumento buscando como objetivo primario, de este gran trabajo en equipo, eficientizar el nivel de la calidad de la prestación médica integral que se le brinda a los pacientes. Nunca deberemos olvidar: son el fin de nuestra misión.

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ARTÍCULO ORIGINAL

Algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo II - 2015

Médico especialista en diabetes Coordinador docente de la primera residencia universitaria privada de clínica médica Miembro del comité editorial de la revista EPROCAD desde 1995. Integrante advisory board de la revista avances en diabetología (España) desde 2008 Concurrente servicio de endocrinología y nutrición del Hospital Clínico Universitario de Valencia (1999-2015) Coordinador del programa de diabetes de la obra social de la Provincia del Chaco

Dr. Marcelo Slimel

(In.S.S.Se.P.) desde (2004 - 2015)

INTRODUCCIÓN Hasta el año 2012, estaba disponible en la literatura una amplia gama de estrategias para la gestión en diabetes. Por ejemplo, si uno en verdad quería hacer un ejercicio mediante la búsqueda en PubMed, se daba cuenta de que el término de búsqueda “control de la diabetes” iba a dar lugar a > 24.000 citas. Siguiendo con esta línea de pensamiento, William T. Cefalu, MD en su editorial del Diabetes Care de junio de 2012, afirmaba lo siguiente: “Alguna vez, todos hemos escuchado el dicho: Si usted quiere mantener un amigo, no hable de religión o de política.” En lo que respecta a la gestión específica de la diabetes tipo 2, podemos alterar esta frase un poco y sugerir:

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“Si usted quiere mantener un colega, ¡nunca le hable de directrices para la diabetes!” [1] Es por ello que en el año 2012, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), en forma conjunta, lanzaron las primeras directrices para el manejo de la diabetes. Tituladas “La gestión de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2: un enfoque centrado en el paciente”. [1] Este esfuerzo resultó de una petición realizada tanto por la ADA y comités ejecutivos EASD y representó el producto final de años de trabajo. [1] El aspecto más atractivo de esa nueva declaración de postura es que, más que cualquier otra pauta previamente reportada

Algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo II - 2015

hasta la fecha, destaca claramente que “una talla no sirve para todos.” Otra área que se recalca en la declaración de posición fue la necesidad de tener en cuenta las preferencias del paciente en este proceso. Como se indica específicamente, “la participación de los pacientes en la toma de decisiones médicas constituye uno de los principios básicos de la medicina basada en la evidencia, que obliga a la síntesis de la mejor evidencia disponible en la literatura con la experiencia del clínico y las propias inclinaciones del paciente.” [1] Esta declaración de consenso fue necesaria, debido a una variedad cada vez mayor de medicamentos hipoglucemiantes y la creciente incertidumbre respecto de su selección y secuenciación adecuadas. [2] Debido a la insuficiente investigación comparativa de la efectividad de los resultados del tratamiento a largo plazo con muchos de estos medicamentos, la publicación de 2012 fue menos prescriptiva que informes de consensos preliminares. Se describió previamente la necesidad de individualizar los objetivos y estrategias de tratamiento, haciendo énfasis en la atención centrada en el paciente y la toma de decisiones compartida, y esto continúa siendo nuestra posición, aunque ahora hay más pruebas cabeza a cabeza que muestran una ligera variación entre los agentes con respecto a los efectos reductores de la glucosa. Sin embargo, estas diferencias son a menudo pequeñas y es poco probable que reflejen cualquier efecto diferencial definitivo en un paciente individual. [2] Sin embargo, a pesar de la buena acogida de estas directrices de 2012, la ADA y EASD solicitaron una actualización de la declaración de posición incorporando nuevos datos de los ensayos clínicos recientes. Entre junio y septiembre de 2014, se discutieron los cambios. Se consideró innecesario realizar una modificación completa, centrándose en aquellas áreas donde las revisiones fueron sugeridas por una base de pruebas cambiantes. Por tanto, este nuevo consenso solo aportó una adición a la posición de 2012. [2] Epidemiología Alrededor del 10% de la población de Estados Unidos tiene diabetes. Se espera que la prevalencia aumente dramáticamente en los próximos 40 años, esto es debido probablemente a una población con más propensión a desarrollar diabetes tipo 2, el aumento de los grupos minoritarios que tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 y las personas con

Dr. Marcelo Slimel

diabetes que viven más tiempo. [3] Se estima que, para 2050, 20% a 33% de la población de los Estados Unidos tendrá diabetes. Los datos más recientes del CDC informan que 29,1 millones de estadounidenses (9,3% de la población) tienen diagnóstico de diabetes, mientras que 8,1 millones de personas tienen diabetes y están sin diagnosticar. [3] Fisiopatología En el año 2009, De Fronzo 4 describía la rápida evolución del conocimiento de las diversas vías fisiopatológicas relacionadas con el desarrollo de la diabetes. Este hecho lo resumía explicando que se había pasado del “triunvirato” al “octeto ominoso”, haciendo referencia al papel relevante que parecían tener en la alteración hidrocarbonada el riñón (por aumento de la reabsorción de glucosa), el intestino delgado y las células alfa (por disminución del efecto

29,1 millones de estadounidenses (9,3% de la población) tienen diagnóstico de diabetes incretina y el aumento de la producción de glucagón) y la disfunción de neurotransmisores en el sistema nervioso central, asociado a los componentes clásicos de la insulinorresistencia (disminución de la producción de insulina, aumento de la producción hepática de glucosa, disminución de la captación de glucosa por el músculo esquelético y aumento de la lipólisis). [4] Afirmó luego que hemos aprendido, en la historia natural de la diabetes, que la insuficiencia de las células β se produce mucho antes de que haya aparecido diabetes tipo 2 y hay cada vez más pruebas de que las intervenciones terapéuticas que frenan o retrasan la progresión de la insuficiencia de las células β pueden conducir a un control glucémico más duradero. Los antidiabéticos actualmente disponibles apuntan a múltiples mecanismos fisiopatológicos presentes en la diabetes de tipo 2, pero el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 sigue siendo pobre, con ~ 50% de estos individuos en los Estados Unidos que tienen un nivel de A1C > 7,0%. [4] (Figura 1)

PÁGINA 45

Objetivos glucémicos El control glucémico sigue siendo un foco importante en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, este debe ser siempre en el contexto de un programa integral de reducción de factores de riesgo cardiovascular, incluyendo el abandono del tabaco y adopción de otros hábitos de vida saludable, control de la presión arterial, manejo de los lípidos con prioridad a las estatinas y, en algunas circunstancias, terapia antiplaquetaria. [2] Los estudios han determinado de manera concluyente que la reducción de la hiperglucemia disminuye la aparición y progresión de las complicaciones microvasculares. Sin embargo, el impacto del control de la glucemia en las complicaciones cardiovasculares sigue siendo incierto; un beneficio más modesto es probable que esté presente, pero posiblemente surja solo después de muchos años de mejora del control. [2] Opciones terapéuticas Inhibidores cotransportador sodio-glucosa 2 El cambio más importante en las opciones de tratamiento

desde la publicación de la declaración de 2012 ha sido la disponibilidad de una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes, los inhibidores cotransportador sodio-glucosa 2 (inhibidores de SGLT2). Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del SGLT2 en la nefrona proximal, reduciendo así la reabsorción de glucosa, incrementando la excreción de glucosa urinaria por hasta 80 g/día. Debido a que esta acción es independiente de la insulina, los inhibidores del SGLT2 se pueden usar en cualquier etapa de la diabetes tipo 2, incluso después de que la secreción de insulina haya disminuido significativamente. [5] La dapagliflozina y canaglifozina son los dos primeros fármacos inhibidores de SGLT2 disponibles en los Estados Unidos. Están indicados para el tratamiento de la DM2, con base a estudios de monoterapia frente a placebo, y como tratamiento adicional para los pacientes que no alcancen los objetivos del tratamiento de HbA1c con la monoterapia con metformina. La monoterapia con canaglifozina produjo un ∆HbA1c de -0.77% a -1.03%, junto con el cambio de peso corporal de -2.5 a -3.4 kg en dosis de 100 mg y 300 mg al

PATOGÉNESIS DE LA DIABETES TIPO 2: 2009 TZDs GLP1 RA

TZDs GLP1 RA Secreción insulina

Efecto incretina

Lipólisis

Células GLP1 RA DPP4i

HIPERGLUCEMIA

SGLT2i reabsorción de glucosa

Secreción glucagón TZDs GLP1 RA

TZDs MET GLP1 RA

GLP1 RA

HGP

Disfunción de neurotransmisores

(Figura 1)

PÁGINA 46

captación de glucosa

Algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo II - 2015

día, respectivamente, en comparación con placebo. [5] Otras posibles ventajas adicionales consisten en la disminución de la presión arterial sistólica y diastólica en el orden de ~2-4 / ~1-2 mmHg. Su uso también se asocia con reducciones en los niveles de ácido úrico en plasma y albuminuria, aunque el impacto clínico de estos cambios en el tiempo es desconocido. [2] Los efectos secundarios del tratamiento con inhibidores de SGLT2 incluyen infecciones micóticas genitales, con tasas de alrededor del 11%, más altas en las mujeres y un 4% más altas en los hombres en comparación con el placebo; en algunos estudios, se demostró un ligero incremento en las infecciones del tracto urinario. También poseen un efecto diurético, y así se pueden producir síntomas relacionados con la depleción de volumen. En consecuencia, estos agentes deben utilizarse con precaución en los adultos mayores, en cualquier paciente que esté recibiendo un diurético, y/o con un estado de volumen extravascular disminuido. También se pueden producir pequeños aumentos reversibles de la creatinina sérica. [2-5] El aumento de la excreción de calcio en la orina se ha observado y la Food and Drug Administration (FDA) sugirió el seguimiento de las fracturas de las extremidades superiores de los pacientes con canaglifozina. Mínimos aumentos en el colesterol LDL (~ 5%) se han observado en algunos ensayos, se desconocen sus implicancias. Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de SGLT2 son menos eficaces cuando la tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) es <45-60 ml / min / 1,73 m 2. [2-5] Los datos a largo plazo sobre prevención de complicaciones microvasculares y macrovasculares aún son desconocidos; ensayos de seguridad cardiovascular están actualmente en curso.[5] Las tiazolidinedionas (TZD) A las TZD se las miraba como el tratamiento ideal de la DMT2 que finalmente no lo fueron. [5] En estudios de monoterapia o combinadas con SU o insulina, tanto la pioglitazona 15-45 mg como rosiglitazona 2 a 8 mg, produjeron un ∆HbA1c versus placebo de hasta -1.6%, en los puntos finales de diferentes estudios. [58] Las TZD han mostrado efectos pleiotrópicos no glucémicos sobre numerosos marcadores de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, como la reducción del grosor de la íntima media de la arteria carótida en la ecografía carotídea. Además de numerosos efectos saludables de las TZD sobre los marcadores de inflamación, trombosis, y salud endotelial, el uso de estos agentes

Dr. Marcelo Slimel

atrajo el interés generalizado entre los investigadores y clínicos interesados en la prevención de las complicaciones microvasculares y ateroscleróticas de la DMT2. [60-65] La pioglitazona ha mostrado cierta utilidad en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD). Preocupaciones previas, de que las tiazolidinedionas (TZD) − en particular, la pioglitazona − están asociadas con cáncer de vejiga en gran medida se han disipado por evidencia posterior. [2-5]

Por el contrario, la evidencia es confluente que estas drogas causan o agravan el edema y la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) . En general, cuando se utiliza como monoterapia, una TZD se asocia con edema en un 2% a un 5% de los usuarios; si se combina con otro agente oral, el riesgo aumenta al 6% al 8% y, si se combina con insulina, el riesgo alcanza el 15%. Esto fue demostrado por diferentes estudios: ADOPT, comparando la magnitud y duración de la respuesta de la glucemia en la diabetes tipo 2 con rosiglitazona, metformina o glibenclamida como monoterapia oral, la rosiglitazona identificada como la respuesta más duradera en materia de HbA1c, pero no tenía ninguna ventaja con respecto a la incidencia de los eventos cardiovasculares. RECORD, ensayo de 4.447 pacientes con DM2 que comparó la Rosiglitazona más Metformina o SU, versus la combinación de metformina y SU, específicamente para los resultados cardiovasculares. Análisis de datos del registro identificaron un mayor riesgo de ICC entre los usuarios de rosiglitazona, pero ninguna ventaja significativa con respecto a la enfermedad microvascular, u hospitalización relacionadas con evento cardiovascular o muerte 2-5. Con los exámenes posteriores que llegan a conclusiones similares, aunque en menor magnitud de los riesgos, la rosiglitazona prácticamente desapareció del uso clínico. Por último, las TZD se asociaron con pérdida de masa ósea, lo que se traduce en un riesgo de fractura de aproximadamente el 50% más de con el tiempo. El aumento y la disminución de la popularidad de la clase TZD representa una nueva era de conciencia en que la eficacia sobre la glucemia ya no debe ser el único factor determinante para la aprobación de un medicamento, su comercialización, y su prescripción. [2-5] Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 La regulación hormonal del metabolismo de la glucosa se extiende mucho más allá de los efectos fisiológicos de la

PÁGINA 47

insulina y el glucagón. Hormonas incretinas, es decir el péptido

hay datos para crecientes para extender la prescripción a individuos

similar al glucagón 1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP),

con enfermedad renal crónica leve-moderada, pero estable (ERC).

han sido reconocidas desde hace tiempo por su rol clave en la

Muchos médicos continúan prescribiendo metformina incluso

homeostasis de la glucosa. Como resultado, las terapias basadas en

cuando el FGe cae a menos de 45 a 60 ml/min /1,73 m2, tal vez con

incretinas se han convertido en valiosos agentes farmacológicos

ajustes de dosis para dar cuenta de la depuración renal reducida del

para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM).[6]

compuesto. Un criterio para detener el fármaco es un FGe <30 ml/

En la actualidad, cinco inhibidores de la DPP-4 fueron aprobados

min/1,73 m2. [2]

en los Estados Unidos y/o en Europa: sitagliptina, saxagliptina,

En circunstancias en que la metformina está contraindicada o no

alogliptin, linagliptina y vildagliptina. Todos, menos vildagliptina

es tolerada, uno de los agentes de segunda línea puede ser utilizado,

(dos tomas al día), se administran una vez al día y causan la inhi-

aunque las opciones se vuelven más limitadas si la insuficiencia renal

bición de la enzima DPP-4, que degrada GLP-1. Un inhibidor de

es la razón de evitar el uso de metformina. En estas circunstancias,

la DPP-4, una vez por semana, omarigliptin (MK-3105, 25 mg), se

no es aconsejable utilizar sulfonilureas, sobre todo gliburida (cono-

encuentra en desarrollo por Merck Sharp & Dohme60.

cida como glibenclamida en nuestro país y Europa), debido al riesgo

[4]

Un ensayo (SAVOR-TIMI 53) que implicó al inhibidor dipeptidil

de hipoglucemia. Los inhibidores de la DPP-4 son probablemente

peptidasa 4 (DPP-4) saxagliptina no encontró riesgo cardiovas-

una opción preferible, aunque, con la excepción de linagliptina, se

cular global o beneficio (aunque el seguimiento fue solo un poco

requieren ajustes de la dosificación. [2]

más de 2 años) en comparación con placebo. Sin embargo, más de tratamiento activo (3,5% vs. 2,8%, p = 0,007). Alogliptina, otro

Para avanzar hasta combinación doble y triple terapia combinada

inhibidor de la DPP-4, tampoco evidenció exceso de riesgo cardio-

Si bien los inhibidores de SGLT2 fueron aprobados como mono-

vascular demostrable durante un período aún más corto (18 meses)

terapia, se utilizan principalmente en combinación con metformina

en pacientes de alto riesgo. [6]

y/o otros agentes. Dada su eficacia demostrada y la experiencia

Un área de preocupación con esta clase de drogas, así como la otra

clínica hasta la fecha, son opciones razonables como agentes de se-

categoría basada en la incretina, el péptido similar al glucagón 1

gunda o tercera línea. Similar a la mayoría de las combinaciones, la

(GLP-1) agonistas de los receptores, ha sido la seguridad pancreá-

eficacia puede ser menos que aditiva cuando se utilizan inhibidores

tica con respecto a la posible pancreatitis y neoplasia de páncreas.

de SGLT2 en combinación con inhibidores de la DPP-4 (asocia-

Las pautas de prescripción de estos medicamentos incluyen adver-

ción no aprobada en Argentina). No hay datos disponibles sobre

tencias sobre su uso en personas con antecedentes de pancreatitis.

el uso de inhibidores de SGLT2 en combinación con agonistas del

Si bien esto es razonable, emergiendo de datos observacionales, dos

receptor de GLP-1; una recomendación basada en la evidencia para

grandes ensayos con inhibidores de la DPP-4 han encontrado un

esta combinación no se puede hacer por el momento. [2]

aumento estadísticamente no significativo de las tasas de enferme-

Como se señaló en la declaración de posición original, la terapia de

dad pancreática.

combinación inicial con metformina más un segundo agente puede

hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca ocurrieron en el grupo

[6]

permitir a los pacientes lograr objetivos de HbA1c con mayor

Estrategias de implementación Tratamiento farmacológico inicial

rapidez que la terapia secuencial. En consecuencia, este enfoque

La metformina sigue siendo el fármaco óptimo para la monotera-

de HbA1c muy por encima del objetivo, en los que es poco pro-

pia. Su bajo costo, historial de seguridad comprobado, neutralidad

bable alcanzar con éxito con monoterapia. Un umbral razonable

de peso y sus beneficios sobre los resultados cardiovasculares han

para esta consideración es una HbA1c ≥ 9% (≥75 mmol/mol). Por

puede ser considerado en aquellos individuos con niveles iniciales

asegurado su lugar como la droga de elección inicial.

[2]

Cada vez hay

supuesto, no existe una probada ventaja global para el logro de un

más pruebas de que los puntos de corte de corriente para la seguri-

objetivo glucémico más rápidamente por una cuestión de semanas

dad renal en los EE.UU. (contraindicado si el suero creatinina ≥1.5

o incluso meses. En consecuencia, siempre y cuando el seguimiento

mg / dl [≥133 mmol / L] en hombres o 1,4 mg / dl [124 mmol /

del paciente se pueda asegurar, la terapia secuencial rápida es una

L] en las mujeres) puede ser demasiado restrictiva. En consecuencia,

alternativa razonable, incluso en aquellos con niveles basales de

PÁGINA 48

Dr. Marcelo Slimel

Algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo II - 2015

HbA1c en este rango. [2]

la diabetes de larga duración, una disminución significativa en la ca-

Terapia de combinación inyectable

pacidad secretora de insulina pancreática domina el cuadro clínico. [2]

En ciertos pacientes, el control de la glucosa sigue siendo pobre a

En cualquier paciente que no alcance los objetivos de HbA1c a pe-

pesar del uso combinado de tres fármacos antihiperglucémicos. Con

sar de la terapia oral intensiva, la insulina basal debe ser considerada un componente esencial de la estrategia de tratamiento. Después de

GUÍA ADA/EASD 2015

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO INICIAL

ESTILO DE VIDA SALUDABLE, CONTROL DE PESO, INCREMENTO DE ACTIVIDAD FÍSICA Y EDUCACIÓN DIABETÓLOGA

METFORMINA Elevada

Hipoglucemia

Bajo riesgo

Peso

Neutro/pérdida

Efectos 2˚

GI/acidosis láctica

Coste

Bajo

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA,c en~3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia DOBLE TERAPIA

Metformina +

SulfonilureasG

litazonasI

Metformina + DPP4

Metformina +

SGLT2

agonistasGLP1

INSULINA basal

Elevada

Intermedia

Elevada

Muy elevada

Hipoglucemia

Moderado

Bajo

Alto riesgo

Peso

Aumento

Neutro

Bajo

Pérdida

Aumento

Efectos 2˚

Hipoglucemia

Edema, IC, fx

Raros

GU,deshidra.

Hipoglucemia

Coste

Bajo

Alto

Variable

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA,c en~3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia TRIPLE TERAPIA

INTENSIFICACIÓN TRATAMIENTO INSULÍNICO

Metformina +

SulfonilureasG +

TZD

IDDP4

IDPP4

TZD

IDPP4

SGLT2

IDPP4

insulina

SGLT2

aGLP1

insulina

aGLP1

insulina

litazonasI

Metformina +

DPP4 +

SGLT2 +

agonistasGLP1 +

INSULINA basal +

Si el objetivo de HbA1c no se logra después de~3 meses con terapia triple (1), comenzar inyectables; (2) GLP-1-RA, añadir insulina basal; o (3) optimizar insulina basal, añadir GLP-1-RA, o insulina pre comida. En pacientes refractarios considere agregar TZD o SGLT2-1

METFORMINA +

INSULINA BASAL + INSULINA PRE COMIDAS O GLP-1-RA (Figura 2)

Terapia antihiperglucémica en la diabetes tipo 2: recomendaciones generales.

PÁGINA 49

la insulina basal (por lo general, en combinación con metformina y, a

drogas que no se muestran (inhibidores de α-glucosidasa, colesevelam,

veces, un agente adicional), la declaración de posición 2012 aprobó la

bromocriptina, pramlintida) pueden ser juzgados en situaciones espe-

adición de una a tres inyecciones de un análogo de insulina de acción

cíficas, pero en general no se recomiendan por su modesta eficacia, la

rápida dosificado antes de las comidas.

[2]

Como alternativa, la decla-

frecuencia de administración, y/o limitadas a los efectos secundarios.

ración mencionó que, en pacientes seleccionados, las formulaciones

En los pacientes intolerantes, o con contraindicaciones para la metfor-

más simples (pero algo menos flexibles) de insulinas premezcladas de

mina, se debe considerar como droga inicial a alguna de las represen-

acción rápida e intermedia en proporciones fijas también podrían ser

tadas en “terapia dual” y proceder en consecuencia. Se recomienda la

consideradas. En los últimos 3 años, sin embargo, se ha demostrado

posibilidad de iniciar el tratamiento con una combinación doble cuan-

la eficacia de la combinación de agonistas del receptor de GLP-1 con

do la HbA1c es ≥9% (≥75 mmol/mol) para lograr mayor rapidez del

insulina basal, la mayoría de los estudios que evidencian una eficacia

objetivo. La insulina tiene la ventaja de ser eficaz cuando otros agentes

igual o ligeramente superior a la adición de insulina prandial, con el

no pueden ser y debe ser considerada una parte de cualquier régimen

beneficio de la pérdida de peso y menos hipoglucemias. Los datos

de combinación cuando la hiperglucemia es grave, especialmente si el

disponibles sugieren ahora que, o bien un agonista de receptor GLP-

paciente es sintomático o si cualquier característica catabólica (pérdida

1 o insulina prandial podrían ser utilizadas en esta configuración, sien-

de peso, cetosis) es evidente. El punto de corte para iniciar la terapia

do el primero posiblemente más seguro, al menos para los resultados a

inyectable en combinación con insulina se debe tener en cuenta

corto plazo. Por consiguiente, en aquellos pacientes con insulina basal

cuando la glucemia es ≥300-350 mg/dL (≥16.7-19.4 mmol / L) y/o la

con uno o más agentes orales cuya diabetes sigue sin controlarse, la

HbA1c ≥ 10-12% (≥86-108 mmol/mol). Potencialmente, si resuelve

adición de un agonista de GLP-1 podría ser vista como una progresión

glucotoxicidad, el régimen puede ser posteriormente simplificado.

lógica del régimen de tratamiento, sobre todo para individuos obesos o

Siglas: DPP-4-i, inhibidor DPP-4; fxs, fracturas; GI, gastrointestinales;

en aquellos que pueden no tener la capacidad de manejar las compleji-

GLP-1-RA, GLP-1 agonista del receptor; GU, genitourinario; HF,

dades de un régimen de insulina multidosis. [2]

insuficiencia cardíaca; Hypo, hipoglucemia; SGLT2-i, inhibidor de

Se muestran las secuencias potenciales de la terapia antihiperglucémica

SGLT2; SU, sulfonilurea.

para pacientes con diabetes tipo 2, la transición usualmente es vertical, de arriba a abajo (aunque el movimiento horizontal dentro de etapas

BIBLIOGRAFÍA

de terapia también es posible, dependiendo de las circunstancias).

[1]

En la mayoría de los pacientes, comenzar con los cambios de estilo

the Study of Diabetes Position Statement : Due Diligence Was

American Diabetes Association-European Association for

de vida; se añade monoterapia con metformina, o poco después, del

Conducted Diabetes Care June 2012 35 : 6 1201 - 1203

diagnóstico, a menos que existan contraindicaciones. Si el objetivo de

[2]

HbA1c no se logra después de ~ 3 meses, se recomienda considerar

PatientCentered Approach : Update to a Position Statement of the

una de las seis opciones de tratamiento combinado con metformina:

American Diabetes Association and the European Association for

una sulfonilurea, TZD, inhibidor de la DPP-4, inhibidor de SGLT2,

the Study of Diabetes : Diabetes Care January 2015 38 : 1 140 -

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015 : A

agonista de los receptores GLP-1, o insulina basal. (Se debe aclarar que

149

el orden en la tabla, no se utilizó para denotar preferencias sino que se

[3]

determinó en base a la disponibilidad histórica de la clase y la vía de ad-

Diabetes Management . Med Clin N Am 99 (2015) xv

ministración, con los inyectables a la derecha y la insulina en el extremo

[4]

derecho.) La elección de los medicamentos se basa en las preferencias

Muhammad Abdul-Ghani, MD, and Eugenio Cersosimo, MD

Douglas S. Paauw, MD, MACP, Editor Consulting. Foreword Ralph A. DeFronzo, MD, Curtis L. Triplitt, PharmD, CDE,

del paciente, las características de la enfermedad y de las drogas, con el

Diabetes Spectrum Volume 27, Number 2, 2014

objetivo de reducir las concentraciones de glucosa y reducir al mínimo

[5]

los efectos secundarios, especialmente la hipoglucemia. Los secreta-

Options for Type 2 Diabetes Mellitus. Med Clin N Am 99 (2015)

Stephen A. Brietzkex MD. Oral Antihyperglycemic Treatment

gogos de acción rápida (meglitinidas) se pueden utilizar en lugar de las

87-106

sulfonilureas en pacientes con horarios de comida irregulares o que

[6 ]

desarrollan hipoglucemia postprandial tardía con sulfonilureas. Otras

Med Clin N Am 99 (2015) 107–129

PÁGINA 50

Joshua J. Neumiller, PharmD, CDE. Incretin-Based Therapies.

ARTÍCULO ORIGINAL

DIABETES MELLITUS Y AUTOINMUNIDAD

Médica clínica endocrinóloga Ex docente clínica médica UNC Miembro de la S.A.D

Dra. Liliana Usubiaga

Dentro de la clasificación de los tipos de Diabetes, sobre todo la DM tipo 1 hay algunas que comparten como etiopatogenia una alteración autoinmune, a lo que recientemente se le agregaron también como posibles causas factores inflamatorios como la alta concentración local de óxido nítrico, los radicales del oxígeno, ciertas citoquinas y los factores genéticos asociados, sobre todo, con los defectos del Sistema de Histocompatibilidad mayor (MHC). Independientemente de esto, existe consenso de que sigue siendo la autoinmunidad el principal desencadenante de la enfermedad. Como suele también afectar otros órganos, es común que

coexistan 2 o más enfermedades autoinmunes en un mismo individuo. Enfermedades autoinmunes más frecuentes • Enfermedad de Addison • Dermatomiositis • Tiroiditis de Hashimoto • Miastenia Gravis • Artritis reactiva • Sindrome de Sjogren • Diabetes mellitus tipo 1 • Psoriasis

PÁGINA 51

• Celiaquia • Enfermedad de Graves • Esclerosis Múltiple • Anemia perniciosa • Artritis reumatoidea • Lupus eritematoso sistémico • Vitiligo Las enfermedades más comúnmente asociadas en una misma persona según las estadísticas son: diabetes mellitus tipo I, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de graves, celiaquía, artritis reumatoide, vitiligo y psoriasis. Accionar del sistema inmunólogico normal En general, los antígenos son degradados en el interior de la célula donde se producen péptidos que son transportados hasta la superficie por unidades transportadoras (TAP), que unidas a moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad I o II (MHC), según corresponda, son presentados en la superficie a los linfocitos T citotoxicos (Tc), por células presentadoras (APC) como los macrófagos-monocitos. Los Tc reconocen los péptidos de superficie y los APC secretan Interleuquinas I (IL-I), que a su vez producen una estimulación funcional y proliferativa de los linfocitos Tc, los que, al encontrarse posteriormente con otras células propias con la misma expresión de membrana, producen la lisis de la célula blanco. En un organismo con su sistema inmune sano este daño celular T-dependiente se restringe a una población pequeña de células y se detiene por mecanismos regulatorios supresores que impiden que más células blanco sufran apoptosis. Esto explica que, en estado de salud, el sistema inmune ejerce vigilancia celular y molecular identificando continuamente los antígenos propios. Etiopatogena de autoinmunidad en diabetes La autoinmunidad generalmente se asocia con la DM tipo 1, pero también se demostró que existe en otros tipos como la Diabetes LADA, pacientes con diabetes tipo 2 con rápido progreso al uso de insulina, y otros más en estudio. Si se altera alguno de los delicados mecanismos del reconocimiento discriminativo entre lo propio y lo extraño y/o la

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regulación supresora, se produce una autoagresión descontrolada, extensa e irreversible de una o varias líneas celulares. Lo que puede afirmarse con bastante certeza es que la DM tipo 1 es una enfermedad órgano-específica con un importante componente de autoagresión celular (T-dependiente), acompañado de una serie de autoanticuerpos (marcadores humorales) detectables en la circulación. La tolerancia hacia varios de los componentes propios de las células B pancreáticas productoras de insulina se puede quebrar luego de instalado un fenómeno infamatorio local (insulinitis), seguido del ataque de linfocitos Tc. Pero además intervienen otros agentes ambientales como microorganismos coinfectantes, ciertos alimentos y productos tóxicos y la contribución de la constitución genética principalmente a través del MHC. Marcadores humorales asociados a DM tipo 1 1) Ac anticélulas del islote (ICA): preceden en años a la aparición de los síntomas clínicos y luego desaparecen paulatinamente. Reaccionan contra el citoplasma de todas las células del islote pancreático. Los componentes principales son sialogangliosidos y proteínas asociadas a membranas. Desaparecen virtualmente luego de 5-10 años del debut. 2) Los autoanticuerpos anti insulina (IAA): la aparición de estos anticuerpos es anterior al tratamiento con insulina, se producen como consecuencia de la liberación de insulina en concentraciones anormalmente altas desde los gránulos donde se almacena, tras la lisis de las células beta. También se liberan los precursores hormonales inmaduros como la pre-proinsulina, proinsulina y otros polipéptidos derivados del péptido C. Una vez iniciada la terapia insulínica, pueden aparecer anticuerpos contra esa insulina exógena aún la de mejor calidad, constituyendo una importante interferencia, por lo que se hace difícil establecer la presencia de este marcador. 3) Los autoanticuerpos anti GAD (GADA): este anticuerpo (ac) se fabrica contra el antígeno GAD (Glutamil Acid decarboxylase), sobre todo la variante GAD65 que se encuentra en el sistema nervioso y en las células Beta pancreáticas. Este ac. constituye el marcador más precoz de la DM tipo 1, ya que se detecta hasta 8 a 10 años antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad. No varía con la edad de los debutantes, ni decae demasiado con el tiempo. Puede

Diabetes mellitus y autoinmunidad

Dra. Liliana Usubiaga

aparecer en otros desórdenes autoinmunes endocrinos, sobre todo con tiroiditis autoinmune. 4) Ac. Anti tirosina-fosfatasa IA-2 (IA-2A): la tirosina-fosfatasa IA-2 solo se encuentra en la membrana de las células y se expone ante la lisis de esta. 5) ZnT8: es un autoantígeno contra el transportador catiónico para Zn. Se detectó en el 60 a 80% de los pacientes con reciente diagnóstico de DM tipo 1. La utilización de los marcadores de mayor prevalencia no solo aumentan la sensibilidad combinada superior al 90%, sino a un valor predictivo positivo del 100% para un período de evolución de 5 años hasta la expresión clínica de la DM tipo 1.

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Ruiz, Maximino. Diabetes Mellitus 34-69

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ARTÍCULO ORIGINAL

Beneficio de uso de incretinas vs. sulfonilureas

Médica especialista en medicina interna, diabetes y nutrición. Médica especialista en diabetes y nutrición SwissMedical. Médica de familia de DIBA. Ex jefe de residente clínica médica Hospital Ramos Mejía Ex concurrente unidad de nutrición y diabetes del Hospital Ramos Mejía Miembro SAD Dra. Guadalupe Vanoli

A pesar de los avances en las opciones de tratamiento de la diabetes tipo 2, el control glucémico óptimo muchas veces no es alcanzado. La hipoglucemia y el aumento de peso suelen interferir en la aplicación de tratamientos intensivos a largo plazo. Los tratamientos actuales se han centrado en aumentar la disponibilidad de insulina circulante (ya sea por la administración directa de insulina como a través de agentes que promueven la secreción de insulina), mejorar la sensibilidad a la insulina, retrasar la absorción de carbohidratos del tracto gastrointestinal o aumentar su excresión urinaria. Dentro de los agentes que promueven la secreción de insulina contamos con las incretinas (análogos de GLP 1 e inhibidores de la enzima DPP 4) y sulfonilureas. Existe una amplia controversia a la hora de indicar fármacos de uno u otro grupo,

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que se halla centrada en sus efectos adversos de los mismos. Sulfonilureas Las sulfonilureas han sido analizadas como clase en cuanto a su incidencia de hipoglucemias, aumento de peso y efecto en el preacondicionamiento isquémico miocárdico. Sin embargo, existen dos tipos de sulfonilureas: las sulfonilureas pancreático específicas: gliclazida y glipizida; y no pancreático especifícas: glibenclamida y glimepirida, las cuales además de potenciar la secreción de insulina vía células beta, presentan efecto cardiovascular y sobre el músculo liso vascular. En un reporte reciente se mostró que no había diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad a 30 días y a 1 año posterior a un IAM en usuarios de sulfonilureas, sugiriendo que la mortalidad no se ve influida por la elección del tipo de

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sulfodroga. Sin embargo, se ha demostrado que la mortalidad total y cardiovascular fue menor cuando se compara gliclazida y glimepirida versus glibenclamida. Hay una variedad de mecanismos propuestos para explicar el aumento de riesgo de mortalidad cardiovascular que se centran en el acondicionamiento isquémico miocárdico, los efectos de los receptores SUR sobre el corazón y la mayor incidencia de hipoglucemias. Las hipoglucemias podrían ser el principal factor en la mortalidad. En este punto habría que marcar una profunda diferencia entre los distintos tipos de sulfonilureas: siendo la glibenclamida la que produce hipoglucemias más frecuentes y profundas. [1] En el estudio UKPDS se ha demostrado que el uso continuo de sulfonilureas por 10 años se asocia con 2 veces mayor riesgo de mortalidad cardiovascular que los que no utilizaron este grupo de drogas. También se observó que la combinación de metfomina con sulfonilureas se asoció con un riesgo cardiovascular 3 veces mayor que la metformina sola. Se responsabiliza de esto a las hipoglucemias, que son 14 veces más frecuentes en el grupo asignado a sulfonilureas que con metformina sola, y 6 veces más que con placebo. [2] Las sulfonilureas como la gliclazida que son selectivas para los receptores SUR pancreáticos sobre los cardiacos, y que además generan menos hipoglucemias que otras drogas del mismo grupo, no aparentan estar asociadas con un incremento de la mortalidad cardiovascular comparada con metformina y otras medicaciones para la diabetes. Sumado a lo anterior las sulfonilureas se asocian con un aumento de peso de entre 3-5 Kg. y un aumento de la presión sistólica de 1,2 Mm de Hg. [2] Incretinas Las incretinas constituyen el nuevo grupo de drogas que promueven la secreción de insulina que han revolucionado el tratamiento de la diabetes en los últimos años. Dentro de este grupo contamos con los análogos de GLP 1 y los inhibidores de DPP4. Ambos grupos cuentan con una efectividad aceptable en el control glucémico, con un descenso promedio de la HbA1c de 1% para los análogos de GLP1 y del 0,8% para los inhibidores de DPP4. Presentan un efecto neutro a negativo en el peso y no se correlacionan con una mayor incidencia de hipoglucemias.

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Análogos GLP-1 El exenatide 2 mcg semanal y liraglutide a 1,8 mcg redujeron la HbA1c en un 0,2% y 0,24% respectivamente más que la insulina glargina. El exenatide 2mcg semanal produce una reducción mayor de HbA1c que el exenatide 10 mcg 2 veces al día, sitagliptina y pioglitazona. Liraglutide 1,8 mcg reduce la HbA1c 0,33% más que el exenatide 10mcg 2 veces por día. [3] Los análogos de GLP1 han demostrado un descenso de peso que se registra entre 1,3 a 5,1 k. Se podría deber en parte al enlentecimiento del vaciamiento gástrico y su efecto adverso más frecuente, las náuseas y los vómitos, que se encuentran presentes en el 10 al 50% de los pacientes. La incidencia de náuseas se puede reducir con la titulación de la dosis. También este efecto es menor si se utilizan drogas de acción prolongada.

Los pacientes obesos presentan un aumento de la activación de áreas del cerebro relacionadas con el apetito Existe un mecanismo central que interviene en la sensación de saciedad. Existe evidencia que muestra que los pacientes obesos presentan un aumento de la activación de áreas del cerebro relacionadas con el apetito y la recompensa en respuesta a ver alimentos. Se ha evidenciado que la administración endovenosa de exenatide produce activación del receptor GLP 1 que reduce la respuesta cerebral de la ínsula, amígdala y putamen a la exposición de de imágenes de alimento en pacientes obesos normoglucémicos y obesos diabéticos. [4] En cuanto a la hipoglucemia puede ocurrir cuando los GLP1 son administrados en conjunto con otras medicaciones hipoglucemiantes (sulfonilureas). Se ha reportado un aumento de la incidencia de pancreatitis aguda en asociación con el uso de análogos de GLP1. Su presencia o sospecha de la misma es indicación de discontinuación del tratamiento. De todas maneras, existe evidencia insuficiente para aseverar que esta asociación tenga relación causal.

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Inhibidores de DPP4 Los inhibidores de DPP4 han demostrado tener una eficacia similar en el control glucémico. En los estudios realizados head to head han demostrado una dismución promedio de HbA1c de 0,8% con una amplia seguridad terapéutica. Los DPP4 son ligeramente menos potentes que las sulfonilureas pero iguales de efectivos que metformina y tiazolidinodionas en relación con la reducción glucémica y de la Hba1c, pero con mayor margen de seguridad. La combinación de inhibidores de DPP4 con metfomina en un solo comprimido ha mostrado mejores resultados aún, ya que la metformina produce upregulation del nivel de GLP1 y, por ende, potencia el efecto incretina de los inhibidores DPP4. Otra explicación posible es que la combinación en una sola píldora mejora la compliance de los pacientes. Los DPP4 tienen una influencia neutra en el peso. El perfil de seguridad de los DDP4 y de la combinación de DPP4 con metformina ha sido reportado similar al placebo. Los efectos adversos más frecuentemente reportados son la nasofaringitis, infección del tracto respiratorio alto y cefalea. En un metanálisis del tratamiento con sitagliptin y vildagliptin no se ha demostrado aumento de la incidencia de hipoglucemias comparado con el grupo control. Se ha observado aumento de la incidencia de hipoglucemia únicamente cuando se asocia DPP4 con sulfonilureas. En los últimos años se han presentado muchos trials donde se demuestra el efecto protector de las incretinas a nivel cardiovascular. En estudios realizados en pacientes diabéticos que padecen de enfermedad coronaria, se ha demostrado a través de el ecostress con dobutamina que la sitagliptina mejoró la función cardiovascular y la perfusión miocárdica. Los DPP4 han demostrado efectos en los lípidos postprandiales. En un estudio realizado con vildagliptin a 4 semanas demuestra una mejoría en los niveles de triglicéridos postprandiales y de la apolipoproteína B48. También se reduce la secreción intestinal de triacilglicerol. [5] Si bien se ha reportado pancreatitis aguda en la asociación con DPP4, no hay información suficiente como para reportar asociación causal. La pancreatitis debe ser considerada como diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal severo persistente. Los DPP4 deben ser discontinuados si la pancreatitis se confirma, y no deben ser recomenzados.

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CONCLUSIÓN El tratamiento con drogas del grupo de las incretinas es una de las herramientas básicas disponibles para el tratamiento de la diabetes en la actualidad. Este tratamiento es tan efectivo como otras drogas antidiabéticas orales y a su vez son más seguras que las sulfonilureas cuando se compara la incidencia de eventos hipoglucémicos. Cuando la consideración es si utilizar GLP1 o DPP4, se debe tener en cuenta otros parámetros como edad, tiempo de evolución de enfermedad, peso, compliance y factores económicos. En pacientes ancianos mayores, se podría considerar la utilización de los DPP4 por su efecto neutro en la ingesta calórica y menor efecto sobre la pérdida de masa muscular y masa proteica total. Los pacientes jóvenes con diabetes tipo 2, con obesidad abdominal y con perfil metabólico anormal, podrían ser un mejor target para la indicación de análogos de GLP1, por el beneficio con la pérdida de peso y la mejoría del perfil metabólico. [5]

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Somos Expertos en Diabetes PORQUE PORQUE INNOVAMOS INNOVAMOS PORQUE PORQUE AVANZAMOS AVANZAMOS PORQUE PORQUE CUIDAMOS CUIDAMOS

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Forxiga®, Certificado ANMAT N° 57.249; Onglyza®, Certificado ANMAT N° 55.313; Kombiglyze®, Certificado ANMAT N°56.293; Byetta® Certificado ANMAT N° 52.603; Forxiga® y Byetta® son especialidades medicinales registradas por Bristol-Myers Squibb Argentina S.R.L.; Domicilio: Av. Del Libertador 101, piso 6º, Vicente López, Pcia. de Buenos Aires.

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Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica. Una mirada hacia la prevención

Especialista en clínica médica. Especialista en nutrición Miembro de la Asociación de Medicina Interna, Sociedad Argentina de Nutrición, Sociedad Argentina de Diabetes Médica nutricionista del Sanatorio Santa Isabel. Auditora de DIABESIS. Programa de gerenciamiento médico de patologías crónicas. Farmacias ABC Dra. María de los Ángeles Veismann

INTRODUCCIÓN La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es la causa más frecuente de enfermedad hepática en occidente. La prevalencia es del 20 al 46% en la población de países desarrollados pudiendo ser algo menor en países asiáticos. En EE.UU. la población de origen hispánico y los afroamericanos muestran mayor prevalencia en forma independiente del índice de masa corporal y de la insulino resistencia (IR).[1] Estudios epidemiológicos de grandes grupos poblacionales han encontrado que los pacientes con EHGNA tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), enfermedad cardiovascular (ECV), nefropatía crónica (NC) y cáncer colorectal.[2]

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Definición La enfermedad hepática grasa no alcohólica es definida como la acumulación anormal de grasa en hígado superando el 5 al 10% del peso total del órgano en ausencia de otras etiologías reconocidas como causantes de la alteración.[3] A nivel histológico la enfermedad se diagnostica cuando la acumulación lipídica afecta a más del 5% de los hepatocitos.[1] Presenta distintos grados yendo desde el simple depósito macrovacuolar de grasa intrahepatocitaria (esteatosis simple) hasta la necro-inflamación, balonización hepatocitaria y fibrosis constituyendo el cuadro de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).[4] La EHGNA rara vez puede presentarse en pacientes con diabe-

Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Una mirada hacia la prevención

tes tipo 1 pero debe distinguirse de la hepatopatía por acumulación de glucógeno que es la causa más frecuente de hepatomegalia y disfunción hepática en pacientes con DMT1.[5] La EHGNA es más frecuente en varones, en personas con DBT2 y tiene un pico de incidencia alrededor de la sexta década de vida.6,7 En América del Norte, del Sur, Europa, Asia y Australia el 3 al10% de los niños con peso corporal normal presentan EHGNA, con una relación varón:mujer de 2 a 1. La prevalencia en niños obesos llega al 80% en países industrializados.[8] Fisiopatología La EHGNA en general se presenta en el contexto del síndrome metabólico. La patogénesis del síndrome metabólico y de sus componentes es compleja pero la obesidad central y la insulino resistencia (IR) son reconocidas como importantes factores causales. La obesidad central puede ser fácilmente diagnosticada mediante la determinación del perímetro abdominal.* La insulino resistencia es más difícil de diagnosticar pero no es un requerimiento esencial para el diagnóstico del síndrome. Por otra parte la obesidad central tiene una asociación independiente con la insulino resistencia y otros componentes del síndrome metabólico.[9] La patogenia de la EHGNA implica múltiples mecanismos que todavía no son bien conocidos. La adopción de estilos de vida inadecuados, la acumulación de grasa abdominal y la predisposición genética se encuentran en el inicio y persistencia del trastorno. La EHGNA se asocia frecuentemente con diabetes mellitus tipo 2 y con la obesidad.[1] La influencia de factores genéticos, perinatales y de estilo de vida condicionantes de la EHGNA ha sido ampliamente demostrada en niños con esta patología.[8] El incremento del tejido adiposo en sí mismo no explica su rol patogénico en la enfermedad hepática. En forma conjunta la distribución de la grasa a nivel visceral (obesidad central), y el estado inflamatorio crónico son fundamentales en la patogénesis de la EHGNA.[10] La insulino resistencia sistémica como estado pro inflamatorio, caracterizado por el incremento plasmático de citoquinas,

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como el factor de necrosis tumoral y la interleukina-6, el aumento de los ácidos grasos libres y la hiperglucemia son factores claves en el daño hepático y la aparición de EHGNA. El aumento de ácidos grasos libres circulantes observado en pacientes con EHGNA y en DMT2 conduce a una mayor producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y estimula la gluconeogénesis hepática aumentando aún más la glucemia y la insulino resistencia. [1] También la acumulación grasa en hígado produce un aumento en la secreción de hepatoquinas que aumentan la insulino resistencia a través del estímulo de la gluconeogénesis y disminución de la síntesis de glucógeno. La inflamación crónica hepática conduce a la activación de las células estrelladas con incremento en la producción de matriz colágena, fibrogénesis, potencial aparición de cirrosis y en algunos casos de hepatocarcinoma. [10] Las dietas con alto contenido de grasas saturadas y fructosa junto a factores genéticos pueden incrementar la acumulación lipídica hepática y el riesgo de fibrosis. [10-11] Nuevas y crecientes evidencias demuestran la íntima relación entre la inflamación crónica, la obesidad abdominal, el síndrome metabólico, la DMT2, la enfermedad cardiovascular y las complicaciones metabólicas microvasculares de la diabetes. Esto orientaría hacia nuevas estrategias terapéuticas en diabetes con drogas que puedan tener un efecto pleiotrópico y antiinflamatorio. [12] Las dietas inadecuadas también pueden producir disbacteriosis intestinal con hepatotoxicidad por ácidos biliares secundarios generados por el metabolismo bacteriano. La disbacteriosis puede aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta (por fermentación de los carbohidratos de la dieta) y de endotoxinas fundamentalmente en forma de lipopolisacáridos que junto con aumento de la permeabilidad intestinal condicionan un estado pro-inflamatorio estimulando la progresión de la EHGNA. [13] Un mecanismo similar podría estar implicado en pacientes con enfermedad celíaca y EHGNA en los que el aumento de la permeabilidad intestinal y mayor pasaje de endotoxinas a la circulación portal producen un estado inflamatorio crónico. [14]

* El año 2010, la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) publicó el consenso de "Epidemiología, Diagnóstico, Prevención y Tratamiento del Síndrome Metabólico en Adultos", con base en la información de estudios en América Latina, en el cual se considera al perímetro abdominal de corte para diagnóstico de síndrome metabólico en varones con más de 94 cm y mujeres con más de 88 cm de cintura. Rev Asoc Latinoam Diab. 2010;18(1):25-44

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Diagnóstico Rara vez la EHGNA alcohólica es sintomática. En general, se sospecha ante un estudio ecográfico hepático solicitado de rutina. Deben descartarse otras causas de acumulación grasa intrahepatocitaria, entre ella el consumo excesivo de alcohol (mujeres> 20 g/d, hombres > 30 g/d), la nutrición parenteral, la hepatitis C, la enfermedad de Wilson, la desnutrición, las lipodistrofias, las abetalipoproteinemias y algunos medicamentos (ej., metotrexate, amiodarona, corticoides). Las causas de esteatosis microvesicular como el síndrome de Reye, hígado graso del embarazo, síndrome HELLP, enfermedades metabólicas, medicamentos como antirretrovirales y ácido valproico también deberían ser descartadas. [1-3] Las alteraciones del hepatograma son infrecuentes, suele aparecer aumento de fosfatasa alcalina y gamma glutamiltranspeptidasa. Las transaminasas solo se encuentran elevadas en el 20% de los pacientes y su normalidad o alteración no tienen ninguna correlación con el grado de enfermedad hepática. [1] Aunque la biopsia hepática es el único método categórico para el diagnóstico de EHGNA, permitiendo evaluar la presencia de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y eventual fibrosis, no es una técnica empleada rutinariamente. La ecografía hepática es una técnica aceptable para el diagnóstico de esteatosis moderada a severa con la limitación de que es operador dependiente y no sensible en grados de esteatosis leve. El aumento de ecogenicidad hepática en ausencia de otras causas de hepatopatía permite presumir el diagnóstico de esteatosis especialmente en poblaciones con factores de riesgo para la misma. La tomografía computada no es recomendable en el contexto clínico habitual. La resonancia magnética hepática con espectroscopía es el método más preciso para la medición

de la proporción de grasa en el tejido hepático. [1-6] La elastografía por impedancia (Fibroscan®) puede ser considerada como un método diagnóstico particularmente por su valor predictivo negativo para fibrosis y cirrosis pero no puede ser utilizada en pacientes obesos. La combinación de este método con índices que utilizan marcadores serológicos como FIB-4* aumentaría su capacidad diagnóstica. [17] Evolución En la evolución de la EHGNA intervienen varios factores. La coexistencia de una enfermedad hepática de otra etiología (alcoholismo, hepatitis C, etc.) es uno de los mayores condicionantes en su progresión. En ausencia de hepatopatía de otra causa, se considera que la DMT2, la obesidad, la edad mayor de 50 años, el nivel de insulino resistencia, la sobrecarga férrica y los factores genéticos son los mayores condicionantes de su evolución hacia formas avanzadas. [18-19] DE LA DIABETES AL DAÑO HEPÁTICO PROGRESIVO Diabetes Mellitus tipo 2 Sobrecarga férrica Insulino resistencia Esteatosis PTEN*

HEPATOCITO

La EHGNA, especialmente en su forma necroinflamatoria denominada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), además de producir un incremento en la insulino resistencia hepática y periférica, produce dislipemia aterogénica y libera una miríada de moléculas pro inflamatorias, vasoactivas y trombogénicas que pueden desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular y renal crónica que se encuentra en estos pacientes. [15]

Apoptosis Estrés oxidativo Adipoquinas/citoquinas Daño del ADN

EHNA Fibrosis Cirrosis Hepatocarcinoma Muerte de causa hepática

*PTEN: homólogo de fosfotasa y tensina, proteína que actúa como parte de un proceso que indica a la célula de tener su división y disparar su autodestrucción (apoptosis)

*Ecuación que incluye edad, recuento de plaquetas y valores de transaminasas. Valores y cálculos en línea ingresando a http://www.hepatitisc.uw.edu/ page/clinical-calculators/fib-4

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Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Una mirada hacia la prevención

En forma global alrededor de un 30 a un 40% de los pacientes con EHGNA evoluciona hacia la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). [20] Alrededor de un 20% de los pacientes con EHNA evoluciona a la cirrosis y de estos el 40% puede presentar descompensación hepática.[1] Los pacientes con fibrosis hepática presentan mayor mortalidad global, mortalidad de causa cardiovascular y de causa hepática. [21] (Figura 1) EHGNA y diabetes La DMT2 y la EHGNA tienen como factor etiológico en común a la insulino resistencia. A su vez esta es un componente fundamental del síndrome metabólico. La EHGNA duplica el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2 en forma independiente de otros componentes del síndrome metabólico. [1-22-23]

DEL HÍGADO GRASO A LA DIABETES Insulino Resistencia Inicial

Lipotoxicidad sobre la célula beta pancreática

Hígado graso Fetuina-A*, Protein quinasa C*, fibrosis hepática, IL-6*

Insulino Resistencia Prolongada Diabetes Mellitus tipo 2

*Fetuina-A: proteína sintetizada en hígado, posee propiedades opsónicas y afinidad por el calcio. *Proteinquinasa C: familia de enzimas que traducen señales promotoras de hidrólisis de lípidos. *IL-6: citoquinas que interviene en el proceso inflamatorio, producida en sitios de inflamación crónica, implicada en la aparición de diabetes mellitus. Se ha propuesto que discretas elevaciones de la alaninoaminotransferasa (ALAT o TGP), aun dentro del rango de la normalidad, pueden predecir la aparición de DMT2. Cuando la EHGNA y la DMT2 coexisten la evolución clínica de

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ambas es peor, la progresión hacia la esteatohepatitis es frecuente y la mortalidad cardiovascular y general es mayor.[1] En un estudio de cohorte en Suecia en pacientes con EGHNA confirmada por biopsia con una media de seguimiento de 13,7 años la mayoría desarrolló diabetes o intolerancia a la glucosa en el largo plazo. [20] (Figura 2) EHGNA y enfermedad cardiovascular Como se mencionó previamente, los pacientes con EHGNA habitualmente tienen elementos diagnósticos del síndrome metabólico y también otros factores de riesgo cardiovascular. Un metaanálisis reciente realizado en pacientes con EHGNA diagnosticada por imágenes o biopsia encontró varios marcadores de ateroesclerosis subclínica como aumento del índice íntima-media en carótida, aumento de calcificación coronaria, disminución de la vasodilatación dependiente del flujo, aumento de la rigidez vascular. Esto permite concluir que la prevalencia de enfermedad vascular en pacientes con EHGNA con o sin diabetes se encuentra elevada. [24-25] En el Third National Health and Examination Survey (NHANES-III) sobre más de 11000 adultos de Estados Unidos la EHGNA tuvo asociación significativa con el aumento de prevalencia de enfermedad cardiovascular pero no fue predictiva de riesgo de mortalidad por todas las causas o causa específica en un período de 14 años de seguimiento.[26] Los pacientes con DMT2 y EHGNA presentan mayor riesgo para enfermedad coronaria, cerebrovascular y arteriopatía periférica independientemente de los factores de riesgo tradicionales para enfermedad cardiovascular y del tratamiento de la diabetes. [27] Otros autores han publicado hallazgos en que la EHGNA se asocia en forma independiente con severidad de la enfermedad arterial.[28-29-30 ] También se han encontrado alteraciones del metabolismo miocárdico y aumento de la grasa epicárdica en pacientes con EHGNA.[25-31] Niños con sobrepeso u obesidad con esteatosis hepática presentan disfunción diastólica de VI en el ecocardiograma según algunos estudios.[32-33] En pacientes con diabetes tipo 2 con hígado graso sin antecedentes de enfermedad cardiovascular de otra causa se ha detectado disfunción diastólica de VI con correlación entre el grado de esteatosis hepática y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo,[34] mayor riesgo de fibrilación

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auricular,[35] mayor prevalencia de prolongación del Qtc como predictor de arritmias ventriculares severas y muerte súbita.[36] EHGNA, RIESGO DE DBT, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y RENAL El depósito graso en hígado en la EHGNA incrementa aproximadamente dos veces el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 El depósito de lípidos en hígado (ej. di-acil glicerol) altera la cadena de señales de la insulina (insulino resistencia) que contribuye al metabolismo hepático anormal. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la diabetes mellitus tipo 2 incrementan el riesgo de carcinoma hepatocelular Los mecanismos que favorecen la aparición de carcinoma hepatocelular también están presentes en la obesidad y en la insulinoresistencia, dos frecuentes factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 La severidad de la EGHNA se asocia en forma directa con un aumento en la prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular, en forma independiente de otros factores de riesgo reconocidos Alguna evidencia indica que la presencia y severidad de la EGHNA se asocia con incremento en la prevalencia e incidencia de enfermedad renal crónica en forma independiente de múltiples factores de riesgo renales y cardíacos. Las implicancias clínicas de estos hallazgos sugieren que los pacientes con EGHNA pueden beneficiarse con un seguimiento más estricto y tratamiento precoz para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y renal.

(Tabla 1) EHGNA y enfermedad renal Varios estudios han encontrado disminución del filtrado glomerular y/o proteinuria en pacientes con enfermedad grasa hepática con o sin DMT2 excluyendo otros factores de riesgo para enfermedad renal y otras enfermedades hepáticas. La prevalencia de enfermedad renal crónica en pacientes con EHGNA se encuentra aproximadamente entre un 20 al 55%. En pacientes con biopsia hepática se encontró correlación entre el grado de enfermedad hepática y el estadio de la enfermedad renal en forma independiente de otros factores de riesgo incluyendo la presencia de cirrosis hepática.[37-38-39] (Tabla 1) Tratamiento Cambios en el estilo de vida Los cambios en el estilo de vida están referidos a modificaciones en la alimentación y en la actividad física. Un

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descenso de peso corporal del 5 al 7% y 150 minutos por semana de actividad física aeróbica han demostrado mejoría del cuadro incluyendo alguna mejoría histológica. Esta intervención disminuye el peso corporal, la insulino resistencia y los niveles de transaminasas pero no ha probado mejoría de la fibrosis, morbilidad ni mortalidad a largo plazo. [41-42] Por otra parte, en el Diabetes Prevention Program se observó que la modificación en el estilo de vida a largo plazo retarda o previene la aparición de diabetes. [41] En relación a la enfermedad cardiovascular, las mejoras en la calidad y cantidad de vida pueden ser sustanciales si se instrumentan medidas para reducir el peso corporal, la obesidad, los malos hábitos en la alimentación y se incorpora la actividad física en forma regular. No se han encontrado diferencias en la reducción de la grasa hepática de acuerdo a la cantidad o intensidad del ejercicio aeróbico realizado. Todos los regímenes aeróbicos reducen la grasa hepática y el tejido adiposo visceral sin pérdida significativa de peso corporal. [43] Los cambios en el estilo de vida siempre deben ser indicados estableciendo claramente sus objetivos de reducción de peso corporal y aumento de actividad física aeróbica. En pacientes imposibilitados de lograr los objetivos deberá adecuarse un tratamiento individualizado para el cual no existen pautas definitivas. [44] Los cambios en estilo de vida incluyen el diseño de un plan personalizado de alimentación y actividad física apoyados por una terapia conductivo-conductual. No existe hasta el momento una guía que establezca en forma taxativa la composición de la dieta ni del plan de ejercicios más adecuados para realizar estos cambios. Los mayores limitantes para el cambio de estilo de vida son la aceptación y el cumplimiento por parte del paciente. [45] En la revisión de Cochrane de 2011, debido a los diseños de los estudios publicados, no se pudo extraer una conclusión definitiva sobre el rol de los programas de cambios de estilo de vida ni del orlistat en el tratamiento de la EHGNA. [46] Vitamina E La vitamina E (α-tocoferol) está indicada en pacientes sin diabetes, no cirróticos con esteatohepatitis comprobada histológicamente. Requiere validación para uso a largo plazo y en niños y la dosis más adecuada. Si bien mejora el componente inflamatorio, no se ha probado acción sobre

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la fibrosis, ni la morbimortalidad a largo plazo. [3] En niños el agregado de vitamina E a los cambios de estilo de vida produce una mejora significativa en el nivel de transaminasas y del metabolismo de la glucosa con una moderada mejora de la balonización hepatocitaria. [8]

después de 96 semanas de seguimiento. El ezetimibe es una droga con adecuado perfil de seguridad con beneficios en pacientes con EHGNA aunque la evidencia actual es insuficiente. Su uso se encontraría justificado en pacientes, con hipercolesterolemia que además presentan EHGNA. [51]

Pioglitazona Aunque el uso de esta droga ha demostrado mejoría de la enfermedad grasa hepática, su uso ha sido limitado por sus potenciales efectos secundarios. Produce disminución de la insulino resistencia, de los niveles de transaminasas, inflamación y fibrosis aunque se asocia con aumento del peso corporal. No ha probado modificar la morbi-mortalidad relacionada con la EHGNA a largo plazo. [1-47]

TODOS LOS REGÍMENES AERÓBICOS REDUCEN LA GRASA HEPÁTICA Y EL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL

Metformina Aunque esta droga es ampliamente empleada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y posee una comprobada reducción de la insulino resistencia, no ha demostrado una acción terapéutica definida en la enfermedad grasa hepática. Una revisión sistemática de 8 estudios randomizados y controlados no encontró ninguna mejoría en la histología hepática en pacientes tratados con metformina.[48] El consenso actual es que la metformina puede tener un efecto beneficioso transitorio reduciendo los niveles de transaminasas elevadas, aunque no se considera de indicación para el tratamiento de la EHGNA propiamente dicha, es indicación para el tratamiento de la DMT2 y la reducción de la insulino resistencia en algunos pacientes seleccionados. [47] Ácido ursodesoxicólico El ácido ursodesoxicólico (UDCA) no es eficaz como monoterapia y solo ha demostrado disminución del componente inflamatorio en la enfermedad grasa hepática cuando se lo utiliza en dosis altas con efectos secundarios no evaluados. [49] En la revisión de cuatro estudios randomizados realizada en 2007, los ácidos biliares no mostraron mejoría significativa del hepatograma y los estudios por imágenes fueron insuficientes para obtener alguna conclusión. [50] Ezetimibe Un estudio prospectivo realizado con 45 pacientes con EHGNA reveló beneficios bioquímicos, metabólicos e histológicos

Estatinas La elevación del colesterol es frecuente en pacientes obesos o con DMT2. Las estatinas tendrían un efecto reductor del colesterol intrahepático y del metabolismo lipídico alterado. [52] En una revisión de la bibliografía sobre 653 estudios publicados hasta marzo de 2013, dos de ellos randomizados con pequeño número de pacientes los autores concluyen que las estatinas tienen un posible rol en la mejora de los niveles de transaminasas y en el grado de esteatosis determinada por ecografía. La acción sobre otros factores de riesgo vascular asociados con la EHGNA como hiperlipemia, DMT2 y síndrome metabólico puede justificar el uso de estatinas en estos pacientes. [53] Las estatinas en el contexto de EHGNA no han mostrado incremento de sus efectos adversos. [54] Por lo tanto el uso de las estatinas puede considerarse en pacientes con diagnóstico de EHGNA/EHNA con hipercolesterolemia apuntando a la reducción del riesgo cardiovascular. [55] Pentoxifilina Aunque su mecanismo de acción permitiría esperar una disminución de la actividad inflamatoria, en una revisión sistemática realizada en 2011 la utilización de pentoxifilina pareció disminuir los niveles de transaminasas pero sin acción sobre la citoquinas ni mejoría histológica en pacientes con EHNA. [56] Orlistat En pacientes con diagnóstico histológico de EHGNA, una dieta de 1400 cal/día, 800UI/día de vitamina E y orlistat 120 mg tres veces al día durante 36 semanas logró reduc-

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ción de la esteatosis hepática. En los que lograban por lo menos un 9% de reducción del peso corporal se obtuvo mejoría de la necroinflamación. En este estudio se realizó biopsia hepática inicial y de control. No ha demostrado mejoría de la esteatosis en otras situaciones. [57] Propuestas de nuevos tratamientos Asociaciones de vitamina E En un estudio que incluyó pacientes con esteatohepatitis no alcohólica diagnosticada por biopsia la asociación de UDCA (12–15 mg/kg día) con vitamina E (800 IU día) mostró disminución de los niveles de transaminasas y de la esteatosis al cabo de dos años de tratamiento. [58] No hay estudios que avalen la asociación de vitaminas con efecto antioxidante como vitamina E y C en el tratamiento de la EHGNA. [59] Antagonistas de los receptores de la angiotensina II La inflamación crónica del hígado parece aumentar la expresión local de los receptores de renina angiotensina contribuyendo al ciclo vicioso esteatosis-necroinflamación-fibrosis. El losartán ha mostrado efecto antifibrótico y mejoría de la esteatosis y necroinflamación en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. [60-61] En modelos animales el telmisartán mostró reducción de peso, reducción de la hiperinsulinemia, triglicéridos séricos, esteatosis, fibrosis e infiltración macrofágica hepática. [62] Pre y probióticos Como se mencionó previamente, las modificaciones del contenido bacteriano intestinal puede incrementar la permeabilidad intestinal con activación de citoquinas y la absorción de endotoxinas que actuarían sobre la enfermedad grasa hepática. La modificación terapéutica de la flora intestinal podría revertir este mecanismo. La asociación de Lactobacillus bulgaricus con Streptococcus thermophilus versus placebo demostró mejoría de los niveles de transaminasas. [63] El Bifidobacterium longum administrado en forma conjunta con fructoligosacáridos disminuyó los niveles de TNF-α, de proteína C-reactiva, de la aspartato amino transferasa (ASAT o TGO), de insulinoresistencia, de endotoxinas séricas y la esteatosis hepática. [64] La fórmula probiótica Lepicol (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus

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delbrueckii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus y Bifidobacterium bifidum) logró la reducción de la grasa hepática y de los niveles de la ASAT. [65] En un metanálisis publicado en 2013 se encontró que los probióticos pueden tener una acción significativa en la disminución de los niveles de las transaminasas, el colesterol total, el TNF-α y la insulino resistencia, con virtual efecto positivo en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica. [66] Ácidos biliares no UDCA Los ácidos biliares no UDCA podrían incrementar la sensibilidad a la insulina a través de la estimulación del receptor farnesoide X e intervenir en la fisiopatología de la enfermedad grasa hepática. [67] Recientemente el estudio FLINT comparó 25mg de ácido obeticólico (OCA) vs placebo en un tratamiento durante 72 semanas a pacientes con esteatohepatitis. Se observó mejoría incluyendo la fibrosis. La fase de tratamiento fue concluida con anticipación en parte debido a la mejoría histológica obtenida en los pacientes tratados. Los efectos adversos fueron prurito y aumento del colesterol LDL. Los beneficios y efectos adversos de este tratamiento deben ser evaluados en otros estudios. [68] No existe a la fecha evidencia definitiva sobre acciones beneficiosas de los ácidos biliares no UDCA en el tratamiento del hígado graso no alcohólico. [69] Omega-3 Los Omega-3 están constituidos por un grupo de ácidos grasos presentes en peces marinos que poseen la primera unión no saturada en la tercera posición del carbono omega. Se supone que poseen una acción reductora de los triglicéridos y de mejora del perfil lipídico con prevención de la insulino resistencia, prolongación del tiempo de sangría, reducción del recuento y adhesividad de plaquetas. Este tipo de ácidos como el alfa linolénico, eicosapentaenoico y docosahexaenoico tienen potencial acción beneficiosa en el síndrome metabólico y en la enfermedad cardiovascular. [70] Aunque no se han obtenido evidencias concluyentes, se ha observado mejoría de la esteatosis y de la esteatohepatitis. [71-72-73] L-carnitina La L-carnitina modula el perfil lipídico, el metabolismo de la glucosa, el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria.

Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Una mirada hacia la prevención

En un estudio con L-carnitina diseñado para evaluar sus efectos sobre la remisión de la EHGNA se administró 1g de L-carnitina después del desayuno y cena junto a la indicación de cambios en estilo de vida durante 24 semanas. Se logró mejoría de los niveles de transaminasas, colesterol total, colesterol LDL y HDL, triglicéridos, glucemia, insulinoresistencia, niveles de INF alfa y en la histología hepática. [74] Grelina La grelina es un polipétido secretado por la mucosa gástrica que interviene en la regulación del apetito. Experimentalmente en modelos animales se ha encontrado que la administración de grelina disminuye el daño hepático inducido por la EHGNA, el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis hepatocitaria. [1] Incretinas Las denominadas incretinas son péptidos que estimulan la liberación de insulina por parte de la célula beta del páncreas en respuesta a la ingesta de nutrientes. Las incretinas se utilizan para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Las incretinas más importantes son los agonistas del receptor del péptido análogo de glucagon-1 (Glucagon-like peptide-1 GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) enzima que actúa degradando el GLP-1. El GLP-1 es segregado por las células L en íleon en presencia de alimento, incrementa la sensibilidad a la insulina, inhibe el vaciamiento gástrico e incrementa la saciedad por acción central. [75] La actividad sérica de la DPP-4 y su expresión hepática se encuentran elevadas en varias enfermedades del hígado y sus inhibidores producen reducción de la grasa hepática a través de un mecanismo desconocido. Los inhibidores de la DPP-4 tienen una acción neutra sobre el peso corporal. [76-77] Los análogos de GLP-1 pueden tener un efecto beneficioso sobre la esteatosis hepática actuando como insulino-sensibilizadores y en forma directa estimulando los receptores GLP-1 en los hepatocitos además de su acción reductora sobre el peso corporal. [77] Exenatide y liraglutide son agonistas del receptor de GLP1 desarrollados para el tratamiento de la DM2 enfocados inicialmente en el control de la glucemia. Sin embargo, se han informado propiedades pleitrópicas, reguladoras del apetito, reductoras del peso corporal y efectos beneficiosos a nivel

Dra. María de los Ángeles Veismann

cardiovascular. [78] Ambos fármacos muestran mejoría de los niveles de transaminasas y de la histología de los pacientes con EHNA. [77-78] Exenatide En ratas que recibieron exenatide durante 12 semanas se encontró reducción del contenido graso hepático. Esta reducción probablemente esté relacionada con el menor aporte de ácidos grasos a través de la porta. Exenatide aumenta la expresión de genes lipolíticos incluyendo la lipasa hormonosensible, carnitina palmitoiltransferasa-1, Acetil-CoA deshidrogenasa de cadena larga y acetil-CoA oxidasa 1. También aumenta la expresión de catalasa y superóxido dismutasa. [79] La expresión de receptores GLP-1 se encuentra reducida en el hígado con EHNA. En ratas con inducción de esteatohepatitis mediante ingesta de dieta con alto contenido de grasas, exenatide ejerció un efecto directo sobre los hepatocitos activando genes implicados en la β-oxidación de los ácidos grasos y aumentando la sensibilidad a la insulina. [80] Bajo la hipótesis de que exenatide reduce la inflamación en el hígado y en la pared vascular se realizó un estudio experimental en ratas donde se confirmó esta reducción mediante la disminución del reclutamiento y la activación de macrófagos. [81] Liraglutide La FDA aprobó el uso de liraglutide en dosis de 3 mg día para el tratamiento de la obesidad en pacientes con diabetes tipo 2. Este análogo del GLP1 incluido dentro de los insulino sensibilizadores reduce los niveles de alanina amonotransfereasa (ALAT o TGP) y muestra tendencia a reducir la esteatosis en pacientes con EHGNA. Estos efectos se han vinculado a la reducción de peso y al mejor control glucémico. [82] Otros mecanismos implicados en la mejoría de la esteatohepatitis se relacionarían con la reducción de la lipogénesis “de novo”, mejora de la lipólisis y de la inflamación en el tejido adiposo. [83] Liraglutide fue evaluado en un grupo de pacientes japoneses con DM2 y EHGNA. En este estudio se demostró su acción como factor independiente en la reducción de más del 5% corporal. Además de su eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2 ha demostrado mejoría en los marcadores indirectos de esteatosis hepática similares a los

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obtenidos con pioglitazona pero sin el aumento de peso producido por esta droga. [84] Sitagliptina Por su parte, el inhibidor de la DPP4 sitagliptina ha logrado mejoras de los niveles de transaminasas, pero se desconoce si esto tiene un correlato con mejoría a nivel histológico. [85] Evaluada en un grupo de pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 en dosis de 25 a 50 mg día durante 24 semanas, se encontró disminución del contenido graso hepático mediante resonancia magnética con espectroscopía. [86] CONCLUSIÓN La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es la hepatopatía crónica más frecuente en los países occidentales. Su incremento se encuentra estrechamente relacionado con la adopción de estilos de vida inadecuados que incluyen regímenes alimentarios hipercalóricos con dietas ricas en grasas saturadas, hidratos de carbono de absorción rápida y sedentarismo. La adopción de estos hábitos aumentan las probabilidades de aparición de obesidad central y síndrome metabólico. La obesidad central se acompaña de disfunción del tejido adiposo, de insulino resistencia y de un estado inflamatorio crónico. En forma independiente de otros factores de riesgo la presencia de EHGNA aumenta la probabilidad de aparición de diabetes mellitus tipo2, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal y de algunas neoplasias. En busca de más y mejores intervenciones preventivas el diagnóstico de la enfermedad hepática grasa no alcohólica debería ser siempre tenido en cuenta ya que en la práctica puede llegarse al él con una aproximación aceptable utilizando métodos no invasivos y de hecho es un hallazgo frecuente en ecografías hepáticas independientemente de los motivos de su indicación. Su presencia debería orientar al médico a la búsqueda de las condiciones metabólicas relacionadas y también a descartar otras etiologías de enfermedad grasa hepática, como el consumo excesivo de alcohol y el uso de ciertos medicamentos. Descartadas las otras causas de enfermedad grasa hepática el enfoque se debería orientar hacia las alteraciones metabólicas que la condicionan, la consideración del aumento de riesgo de aparición de diabetes mellitus tipo 2, de enfermedad cardiovascular y de enfermedad renal. Una sistemática diagnóstica

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destinada a la detección de otros factores de riesgo y de enfermedad subclínica debería ser tenida en cuenta en estos pacientes como una forma de estratificación de riesgo y de orientación para controles periódicos e intervenciones terapéuticas específicas en forma precoz. Aunque hasta el momento no exista una guía de intervenciones que se haya constituido en un tratamiento específico para la enfermedad grasa hepática, no existen dudas de que los cambios en el estilo de vida, aunque con objetivos difíciles de lograr, actúan sobre las alteraciones fisiopatológicas y contribuyen a disminuir el riesgo metabólico global del paciente. Por otra parte, una adecuada elección de los fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y la dislipemia puede ejercer un efecto beneficioso también sobre la patología hepática. Queda por evaluar el beneficio que podrían ejercer en forma conjunta la asociación de varios de estos fármacos y de los cambios de estilo de vida sobre la enfermedad hepática. Una potencial disminución de la grasa hepática ejercida por estas intervenciones contribuiría a reducir el círculo vicioso que vincula la enfermedad hepática con el aumento de la insulino resistencia y el estado proinflamatorio del tejido graso disfuncional.

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Abstract

PÁGINA 69

ARTÍCULO ORIGINAL

Diabetes Melllitus tipo 2 Pre-Probióticos e incretinas

Médico especialista en terapia intensiva, diabetes y diabesidad Sub jefe de UTI Hospital Blas Dubarry, Mercedes, Bs.As. Miembro titular de SAD, FAD, ALAD.

Dr. Sergio Melo

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa el 90% de los casos de diabetes, siendo su principal causa etiológica la obesidad. Se incorpora el término de diabesidad para definir aquellos pacientes que presentan las dos patologías. La DM2, que era considerada la diabetes del adulto, comienza a verse en niños y adolescentes, aumentando su prevalencia a pasos agigantados, como consecuencias a la exposición de una vida sedentaria, el consumo de carbohidratos refinados y grasas saturadas. La mayoría de los pacientes con diabesidad no logran mantener los niveles glucémicos adecuados, lo que aumenta el riesgo de complicaciones (daño vascular, cardiopatías, oftalmopatías, neuropatías, nefropatías, etc.). La hiperglucemia crónica lleva a un deterioro orgánico generalizado,

PÁGINA 70

potencialmente incapacitante, lo que se traduce en un fracaso terapéutico y un alto costo sanitario. Es sabido que un descenso del 5% del peso corporal en pacientes obesos y con sobrepeso permite disminuir el riesgo de complicaciones, al liberar receptores de insulina y mejorar la tolerancia a la glucemia. Pero la mayoría de los pacientes no logran este objetivo, primordialmente porque no existe un compromiso con la adhesión de la dieta a largo plazo. En los últimos años se ha puesto énfasis en el control metabólico basados en potenciar la acción de las hormonas gastrointestinales GLP1 y GIP, conocidas como incretinas. La GLP1 es sintetizada dentro de las células L enteroendócrinas, principalmente en íleon y colon, su liberación es consecuencia tanto de la estimulación neurohumoral como

Diabetes mellitus tipo 2 pre-probióticos e incretinas

de la presencia de alimentos en la región proximal del intestino delgado,[1] la acción más importante de esta hormona es estimular la secreción de insulina durante las comidas, siendo capaz de normalizar el perfil glucémico, tanto en la reducción de la glucemia basal como posprandial. También inhiben la motilidad gástrica, lo que atenúa el vaciamiento gástrico, generando mayor nivel de saciedad, acompañando una reducción de la ingesta de alimentos. Estas cualidades las convierte en la propuesta terapéutica más adecuada para la diabesidad. Pero nos enfrentamos a dos desventajas. La primera es su vida media muy corta, aproximadamente dos minutos, es rápidamente degradada por la acción de la DPP-4 (dipeptidilpeptidasa 4). Otro punto controversial es que la microflora intestinal esta alterada en la diabesidad, lo que reduce la producción de GLP1 por las células enteroendócrinas. En la microbiota intestinal de los pacientes obesos, hay predominio de las especies Firmicutes sobre las especies Bacteroides. Especie que está relacionada con la descomposición de polisacáridos difíciles de digerir, aumentado su absorción que en condiciones de equilibrio de la flora intestinal serían indigeribles. Los Firmicutes están también relacionados con el estado inflamatorio basal de las células intestinales, acentuando aún más el déficit en la secreción de las hormonas enterogástricas que ya están disminuidas por la DM2, estableciéndose un círculo vicioso entre la microbiota intestinal, la disminución de la secreción de incretinas, el desarrollo de obesidad y la DM2. La liberación de GLP1 en las células L enteroendócrinas está mediada por la presencia de AGCC (ác grasos de cadena corta), procedentes de la fermentación bacteriana. Su liberación estimula la secreción de insulina en las célulasß pancreáticas y aumenta la sensibilidad de la insulina en los tejidos diana (hígado, músculo). Modificando la microflora intestinal podemos contribuir al desarrollo de nuevas especies más beneficiosas y reduciendo las bacterias perjudiciales. Con la incorporación de prebióticos y probióticos en la dieta podemos lograr este objetivo. Los prebióticos y probióticos son cepas bacterianas no patógenas que modifican la flora intestinal. Gibson y Roberfroid definieron los prebióticos como los ingredientes alimenticios no digeribles que afectan benefi-

Dr. Sergio Melo

ciosamente al huésped mediante la estimulación selectiva del crecimiento y /o actividad de una o un número limitado de bacterias en el colon.[2] Los probióticos son alimentos que contienen microorganismos vivos con efectos beneficiosos para la flora intestinal. Los más comúnmente utilizados son lactobacillus bulgaris, estreptoccocus termophilus, bifidobacterium bifidum, lacto-

La DM2, que era considerada la diabetes del adulto, comienza a verse en adolescentes y niños bacillus casei, presentes en los lácteos fermentados. Entre los beneficios atribuidos a los pre y probióticos encontramos que aumentan la colonización de bifidobacterium y lactobasillus, disminuyendo la presencia de cepas perjudiciales, su fermentación produce AGCC. Tienen efecto sacietogénico, resultado de la producción de péptidos anorexigénicos (GLP-1, Glucagon) y disminuye los péptidos orexigénicos (Grelina). Lo que se traduce en la disminución del apetito y por decantación la pérdida de peso. Tiene efectos beneficiosos sobre los lípidos en sangre. Si sumamos a estos factores dietéticos los fármacos inhibidores de la DPP-4, lograremos concentraciones adecuadas de hormonas incretinas en sangre, prolongando su vida media, haciendo uso de los beneficios de las incretinas. En la práctica cotidiana, con un gran número de pacientes con diabesidad, después de observar logros y fracasos en los tratamientos se tomó una muestra de 100 pacientes de entre 35 y 60 años de edad, de ambos sexos, con características similares. IMC superior a 32%, DM2, niveles lipídicos en sangre por encima de los límites normales, HbA1c > 7,5%, insulina plasmática basal >15uUI/ml, HTA, falta de adhesión a la dieta y fracaso con otras drogas. En todos los casos se les realizó una antropometría (peso, talla, circunferencia de cintura), y se determinaron HbA1c, glucemia en ayunas, colesterol total, LDLc, HDLc, TGL, insulina plasmática basal, PA.

PÁGINA 71

Los pacientes fueron sometidos a una dieta con la siguiente composición: • Hidratos de carbono: 55% del total de las calorías. • Proteínas: 15% del total de las calorías. • Grasas totales: 30% del total de las calorías (de las cuales, grasas saturadas <7%; monoinsaturadas > 13%; polinsaturadas 10% del total de las calorías, colesterol < 200mg/d) Pasos del programa de Educación para el control del colesterol. • Fibra: 20g/d. Con alto contenido de pre y prebióticos. (A través de vegetales, semillas, granos y lácteos fermentados). Se medicaron con inhibidores de la DPP4 en dos tomas diarias. Se incluyó la indicación de ejercicio físico aeróbico en forma diaria. Este plan terapéutico fue pautado con los pacientes en 3 meses con monitoreo semanal. En la primera semana se observó una reducción < al 3% en el 30% de los pacientes sin cambios significativos en el resto. La PA disminuyó 1 a 2 mmHg, en aquellos pacientes que

tuvieron cambios favorables en el peso corporal. El 80% de los pacientes no reportaron cuadros de hiperglucemias. En la semana 4 la mayoría de los pacientes reportaron un mayor nivel de saciedad, disminución de ansiedad entre las comidas y entre los pacientes de sexo femenino pérdida de los síntomas de constipación experimentados previos al tratamiento. El 45% de los pacientes logró una glucemia en ayunas entre 95 – 100mg. A las 6 semanas de tratamiento la CC se observó disminuida en el 85% de los pacientes entre 5 y 8 cm. Mientras que el peso se vio afectado favorablemente en un 5 a 10% inferior al peso de inicio. Los niveles de glucemia en ayunas no superaron los 110mg% en la totalidad de los pacientes. A las 12 semanas se obtuvieron los resultados esperados en el 86% de los pacientes. El IMC disminuyó en comparación con la medición inicial un 8 a 15%. La PA se logró descender entre 2 y 5mm Hg. También se halló la reducción de los niveles de colesterol total, LDLc y TGL y un aumento del HDLc. Se lograron niveles de insulina basal entre 10 y 14 uUl/ml.

BIBLIOGRAFÍA Principales efectos de las incretinas [1]

Células diana

Acción incretina

Páncreas

Estimula liberación de insulina inducida por la presencia de glucosa. Suprime la secreción de glucagón. Inhibe la apoptosis de células beta. Aumenta la masa de las células beta.

Gastrointestinales

Aumento del tiempo del tránsito de los alimentos por el tracto gastrointestinal.

SNC

Mayor poder de saciedad.

Corazón

Disminuye la HTA. Efectos beneficiosos sobre el GC

Tejido adiposo

Acción lipogénica similar a la insulina.

PÁGINA 72

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ARTÍCULO ORIGINAL

CORTICOIDES Y DIABETES

Médico especialista en medicina interna (UNLP) Magister en diabetes (USAL) Servicio de clínica médica Hospital Rossi de La Plata CEDIAB Instituto Medico Platense

Dr. Santiago Lima

CASO 1 Paciente LC de 20 años de edad con diagnóstico previo de lupus eritematoso sistémico (LES) que cursa una reactivación, lo que motivó la indicación de glucocorticoides (GC). Consulta por hiperglucemia > 200 mg/dl y síntomas de

INTRODUCCIÓN

descompensación diabética.

contrarnos frente a sus efectos indeseables, de los cuales solo trataremos los relacionados con el metabolismo de hidratos de carbono. En el primer caso clínico se presentó la denominada diabetes esteroidea, situación de hiperglucemia en rango de diabetes que aparece o da comienzo en un paciente no diabético. En el segundo, en cambio, se trata de la hiperglucemia inducida por GC, o sea la descompensación metabólica que ocurre en un pacientes con diabetes

CASO 2 Paciente MG de 45 años de edad con diagnóstico de hipotiroidismo, vitíligo y DM1 al que se le diagnostica enfermedad de Addison asociado a su síndrome poliglandular autoinmune, por lo que requiere el uso de GC, lo cual descompensa su estado metabólico.

Los GC son una herramienta terapéutica cada vez más utilizada en prácticamente todas las especialidades de la clínica médica. Esto aumenta las posibilidades de en-

PÁGINA 73

preexistente por el uso de los GC. Finalmente existe una situación particular que es el inicio de Diabetes Mellitus (DM) en la etapa post-trasplante conocida como NODAT (new onset diabetes after trasplant) Prevalencia La prevalencia de la diabetes esteroidea oscila en distintos estudios entre un 5 y un 25%, [2-3] aunque su valor se estima que sea mucho mayor. En pacientes trasplantados tiene una incidencia del 24% cuando el órgano transplantado es el hígado, 60% para pulmón, 29% en el caso del corazón y 17% riñon,[4-5] Puede ocurrir en cualquier momento de la vida y se puede considerar un marcador futuro para el desarrollo de Diabetes Mellitus (DM). Existen factores predisponentes como son la presencia de factores de riesgo clásicos para DM, sin embargo el factor determinante es el tipo y la dosis de GC utilizado y el tiempo de la utilización.[6] Fisiopatología El mecanismo por el cual los GC alteran el metabolismo de la glucosa se explica por un doble componente: • Existe una mayor insulinoresistencia determinada por el aumento de ácidos grasos liberados al torrente sanguíneo lo cual disminuye la utilización de la glucosa a nivel muscular así como una interferencia en la cascada de segundos mensajeros del receptor de insulina y translocación de GLUT4. [7] • Por otro lado se ha demostrado in vitro una menor secreción de insulina inducida por GC [8] Ambos efectos generan un patrón de hiperglucemia caracterizado por una escasa afectación de la glucemia de ayuno y una mayor repercusión sobre las glucemias postprandiales a partir del mediodía. Este patrón es dependiente de la dosis, del GC empleado (Tabla 1) y su duración estará directamente relacionada con la duración del efecto.[9-10] GC

POTENCIA (mg)

DURACIÓN

Hidrocortisona

8hs

Prednisolona

16-36hs

Metilprednisolona

18-34hs

Dexametasona

0.75

35-54hs

Berametasona

0.75

26-54hs

(Tabla 1)

PÁGINA 74

Monitoreo En pacientes sin diagnóstico previo de DM hay estudios que avalan la utilización del automonitoreo glucémico, con el fin de detectar precozmente valores elevados de glucemia. A tal fin se recomienda realizar al menos un monitoreo diario 2 h postalmuerzo o cena. Si las glucemias son < 180mg/dl continuaremos con el mismo monitoreo diario. Si las glucemias superan los 180 mg/dl se debe indicar una prueba de laboratorio capaz de realizar el diagnóstico de diabetes en estas condiciones. Cuando el método empleado es la glucemia de ayunas la sensibilidad diagnóstica es baja, por lo tanto lo ideal es solicitar una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con 75 g de glucosa (basal y a los 120 minutos). En pacientes con diagnóstico preexistente de diabetes y en tratamiento con insulina insistiremos en controles (4) pre-comidas y algunos post-comidas con el fin de ajustarlo. Los objetivos glucémicos no difieren de los establecidos por la Asociación Americana de Diabetes siendo 80 -130 mg/dl antes de las comidas y < a 180 mg/dl 1 a 2 h después de comer. Los tratamientos con GC más utilizados son aquellos en los cuales se utiliza un GC de duración intermedia con dosis altas de inicio y una reducción progresiva posterior. Habitualmente son administrados de mañana con el fin de mimetizar el ritmo de secreción fisiológica del cortisol, aunque pueden ser administrados 2 veces al día. Este tipo de tratamiento condiciona una escasa alteración de la glucosa de ayuno pero

(Gráfico 1) repercute en forma significativa sobre las excursiones postprandiales hacia la tarde/noche. (Gráfico 1) El efecto hiperglucemiante permanecerá mientras la terapia esteroidea esté en curso y una vez iniciado el descenso requerirá ajuste del tratamiento.

Corticoides y diabetes

Dr. Santiago Lima

Alternativas terapéuticas Estas dependerán del estado metabólico previo que tenga el paciente y del grado de hiperglucemia generado por los corticoides. Terapia no insulínica Esta pauta de tratamiento podrá ser utilizada en pacientes sin diagnóstico previo de DM o en aquellos con buen control metabólico previo que noten elevación de sus niveles glucémicos, siempre y cuando sus niveles estén por debajo de 200 mg/dl. Existen distintas alternativas que por su perfil de acción hipoglucemiante postprandial, inicio de acción inmediato y baja posibilidad de hipoglucemia nocturna pueden ser utilizados: • GLINIDAS: por su inmediato inicio de acción, corto efecto y posibilidad de titulación podría ser una alternativa válida, además fueron consideradas como las más seguras junto a la insulina en las guías de NODAT en trasplante renal. • SULFONILUREAS: inicio de acción rápido pero con duración más prolongada, la gliclazida podría ser la mejor opción de este grupo. • INCRETINAS: tanto los inhibidores de la dipeptil peptidasa IV (iDPPIV) como los análogos de GLP1 por su perfil de acción predominante sobre la glucemia postprandial, sumado a su efecto glucodependiente podrían ser de gran utilidad y seguridad en este grupo de pacientes aunque existe poca evidencia al respecto. • METFORMINA: por su efecto predominante sobre glucemia basal e inicio de acción lento si el tratamiento con esteroides es de corta duración no sería una alternativa eficaz. Terapia insulínica Es el tratamiento de elección ante hiperglucemias por encima de 200 mg/dl, ya que es la alternativa más flexible al cuDOSIS DE DOSIS DE DOSIS DE INSULINA NPH/ PREDNISONA DEXAMETASONA GLARGINA/DETERMIR

<40mg

<8mg

0.4 UI/kg/dia

30mg

6mg

0.3 UI/kg/dia

20mg

4mg

0.2 UI/kg/dia

10mg

2mg

0.1 UI/kg/dia

brir el componente basal, prandial y eventuales correcciones. Para calcular la dosis total debemos pensar en dos variables como son el peso del paciente y la dosis de GC que se utilizará variando en el rango de 0.15-0.4UI/kg peso. (Tabla 2) En pacientes en los que se utilicen GC en una dosis matinal, se podrá indicar insulina NPH administrada como monodosis a la mañana, ya que de esta manera el pico de acción coincidirá con el momento de mayor hiperglucemia. En aquellos pacientes en los cuales los GC se administren en dos dosis repartiremos la dosis calculada de insulina en 2/3 de mañana y 1/3 de noche. En pacientes que utilicen glucocorticoides de acción prolongada o intraarticulares los análogos de insulina ultralenta ( glargina o detemir) serán de elección. Una vez establecida la pauta de insulina basal, iremos titulándola según las glucemias pre-cena (en el caso de una dosis matinal) y pre-desayuno y pre-cena (en el caso de dos dosis). Otro esquema válido es la administración solamente de insulinas de acción rápida o ultrarrápida con las comidas, justamente para mejorar el perfil de hiperglucemia posprandial. En los pacientes tratados con insulina previamente se ajustará el esquema teniendo en cuenta monitoreos glucémicos más frecuentes a predominio posprandial, para aumentar las correcciones precomidas. CONCLUSIÓN El uso cada vez más frecuente de los GC hace que la Diabetes esteroidea, la hiperglucemia inducida por GC y la NODAT formen parte de la práctica diaria. Sin embargo, están infravaloradas debido a que en muchos casos el control de los pacientes tratados con GC se continúa haciendo mediante la solicitud de glucemia de ayunas. La prueba de sobrecarga si bien se realiza de mañana, por el momento es el mejor método. Otro también recomendado en una guía de la Clínica Mayo es la realización de una glucemia de laboratorio al azar (prefentemente después del mediodía). Ya que la hemoglobina glucosilada A1c se modificará lentamente no es válida para un diagnóstico precoz. Esto junto a la falta de evidencia respecto de la repercusión de esta hiperglucemia en órganos blanco, la falta de guías para el manejo de esta situación nos obliga a tener

(Tabla 2)

PÁGINA 75

claro cuál es el mecanismo fisiopatológico que nos llevará a obtener mejores resultados a la hora de tratarlos.

[7]

van Raalte DH, Ouwens DM, Diamant M. Novel insights into

glucocorticoidmediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? Eur J Clin Invest 2009; 39: 81–93. [8]

COMENTARIO Finalmente respecto de los casos que sirvieron como disparadores del artículo podemos decir que en el primero de ellos la paciente utilizó 40mg de meprednisona, iniciamos con NPH a la mañana y luego requirió NPH de noche y correciones prandiales con insulina ultrarrápida. A medida que se inició el descenso de la dosis de GC, la insulina se fue disminuyendo hasta suspenderla, una vez que los corticoides estuvieron por debajo de 4mg En el segundo caso el paciente ya utilizaba 3 dosis de NPH (>de 50UI) pero con correcciones prandiales que no respetaban el efecto predominantemente vespertino. Lo que se modificó en primer lugar fue la distribución de la insulina NPH (con dosis mayores a la mañana y al mediodía). También se aumentaron las dosis prandiales de almuerzo, merienda y cena logrando un mejor control metabólico.

Linssen MM, van Raalte DH, Toonen EJ, et al. Prednisolone-

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PÁGINA 76

CASO CLÍNICO

Médico. UBA Especialista en clínica médica y terapia intensiva Residencia, jefatura e instructoría de clínica médica en el Hospital General de Agudos Enrique Tornú

Dr. Guillermo Bordoli

Paciente de 62 años, de sexo masculino, con antecedentes de tabaquismo severo, que consulta por parestesias en miembros inferiores y visión borrosa por momentos. Refiere que son importantes las cantidades de hidratos de carbono que consume diariamente y nota que en su orina ve espuma como sobrenadante, además su sed se incrementó progresivamente en las últimas semanas. De sus familiares dice que uno de sus abuelos había sido diabético y que a un hermano mayor del padre lo tuvieron que amputar por problemas de circulación. No refiere otro antecedente significativo ya que su último contacto con un médico había sido en el servicio militar a los 18 años.

Había consultado al cirujano vascular el que le había solicitado un doppler vascular en miembros inferiores sin diagnóstico y le había aconsejado ir a un oftalmólogo para que le recete lentes. Además de aconsejarle que consulte con un neumonólogo para dejar de fumar. En la consulta se detecta hiperglucemia de más de 300 mg%, colesterol total de 350 mg% y LDL de 200 mg%, función renal y hepatograma normal. TA 130/85 mmHg, BMI 35. Se diagnostica diabetes, obesidad y dislipemia. Se sospecha resistencia a la insulina, confirmada en un laboratorio

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posterior porque los resultados muestran un nivel elevado de hemoglobina glicosilada, insulinemia basal, glucosa basal y postprandial, además de HOMA elevado. Por los valores hallados se indica dieta con bajo contenido de hidratos de carbono, calorías y lípidos por lo que se lo deriva a la nutricionista para la confección de una dieta acorde. Se indican cambios en el estilo de vida incorporando la actividad física y se inicia tratamiento oral con Metfomina 500 mg c/ 12 hs y un inhibidor de DPP4 como la Saxagliptina 5 mg por día. Con respecto a la dislipemia se indicó Rosuvastatina 10 mg por noche. Se lo instruye en el automonitoreo de glucemias, citándolo periódicamente para seguir su respuesta y sobre todo el de las indicaciones y la curva de peso.

BIBLIOGRAFÍA [1]

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Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in

individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD

Es frecuente, sobre todo en diagnósticos tardíos de diabetes mellitus, hallar un cuadro con afección de varios órganos concomitantes. El mismo nos tiene que orientar a un origen común provocado por la falta de un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado. Este paciente presenta signos de neuropatía diabética que se acompañaba de alteraciones en el electromiograma por lo que se le indicó Acido Tióctico. Lamentablemente, los daños que produce la diabetes son definitivos pero la normoglucemia evita que avancen. Estabilizando las cifras de glucemia cercanos a 100 mg% y una hemoglobina glicosilada (HbA1c), por debajo de 7% evitaremos futuras complicaciones.

trial - M Espeland - Diabetes care, 2007 - Am Diabetes Assoc [6]

lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol. 2004 Jan 15;93(2):154-8. [7]

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The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and

therapeutic implications for type 2 diabetes -Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov; 48(5): 643–648. [9]

El paciente concurre a la consulta un mes después del inicio del tratamiento. El peso había disminuido en 5 kg, aunque refirió dificultades en cumplir estrictamente las indicaciones de la nutricionista. Cumple la toma de medicación y los valores de laboratorio mejoraron con una glucemia en ayunas de 145 mg % y los datos del automonitoreo son aceptables. Refiere sentirse mejor, con la desaparición de la visión borrosa y la disminución de las parestesias. Se aumenta la dosis de Metformina a 1000 mg c/ 12 hs, conservando la dosis de 5 mg diarios de Saxagliptina y 10 mg de Rosuvastatina. Continuará con el automonitoreo y se le solicitan nuevos controles de laboratorio. Lo fundamental es concientizar al paciente para que tome real dimensión de su enfermedad por lo que debemos empoderarlo para que el resto de su vida sea él el que consulte a tiempo.

Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density

Insulin resistance: the fundamental trigger of type 2 diabetes.

L. C. Groop - Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 1, Issue Supplement s1, pages 1–7, May 1999

RESÚMENES | CONFERENCIAS DESTACADAS

ADA 2015 75 SESIÓN CIENTÍFICA DE LA ASOCIACIÓN AMERICANA DE DIABETES

JUNIO 2015 | BOSTON | EEUU

ADA 2015

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Médico especialista consultor en clínica médica. Mar del Plata

Dr. Alejandro R. Cristaldi

Simposio ¨Cardiovascular Risk Factor Management in Diabetes Mellitus - Where are we in 2015? La Dra. Sherita Hill Golden, del John Hopkins University School of Medicine, explicó que el abordaje médico de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 debe salir del modelo "glucocéntrico" para convertirse en un abordaje más amplio visto desde el riesgo cardiovascular global. Sin duda alguna la prevalencia e incidencia de Diabetes Mellitus tipo 2 crece a

nivel mundial principalmente a expensas de subgrupos como adultos mayores, mujeres y población de bajo nivel educativo tal como se ha demostrado en un estudio llevado a cabo en EEUU por la Encuesta Nacional de Salud (NHIS) donde se evaluaron 664.969 personas desde 20 a 79 años durante el periodo 1980 a 2012 y publicado en la revista JAMA de 2014. [1] Para catalogar a los pacientes diabéticos, se sugiere utilizar el score de riesgo con el que más familiarizado uno se encuentre y, de esta manera, determinar objetivos a cumplir en el control de los factores de riesgo cardiovascular.

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Las guías de la ADA recomiendan utilizar el score de riesgo desarrollado conjuntamente por la ACC (American College of Cardiology) y la AHA (American Heart Asociation) que se pueden visualizar en la página web my.americanheart.org. Para el abordaje de la disminución del riesgo cardiovascular global en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 recomendó seguir el A.B.C. del control: A: A1C - AAS. B: Blood Pressure (presión arterial). C: Colesterol.

A La presentación en el manejo de las metas glucémicas en diabetes fue dictado por la Dra. Deborah Wexler del Massachusetts General Hospital. El primer objetivo de control de los factores de riesgo cardiovascular es llevar el valor de la hemoglobina glicosilada a las metas deseadas según la antigüedad de la diabetes, edad del paciente y la presencia de enfermedad cardiovascular establecida. En pacientes diabéticos de reciente inicio y jóvenes sin daño de órgano blanco (DOB) puede perseguirse una hemoglobina glicosilada menor a 6%, si hay daño establecido o más de 10 años de evolución será de 6%. Mediana

edad sin DOB < 6,5%, con daño establecido 6,5% a 7%. En los ancianos es aceptado entre 7% y 8%. Con respecto a la anti agregación plaquetaria, la aspirina está solo indicada (recomendación A) a cualquier edad en prevención secundaria con dosis entre 75 mg a 162 mg/ día. Solo está indicado clopidrogrel 75 mg/día en aquellos diabéticos alérgicos a la aspirina. [2] En prevención primaria puede indicarse en personas con un riesgo cardiovascular global mayor a 10% en 10 años, hombres diabéticos mayores a 50 años y mujeres mayores a 60 años. [3]

B La presentación del abordaje de hipertensión arterial en diabetes fue dictada por la Dra. Suzanne Oparil de la Universidad de Alabama, Birmingham. La presión arterial elevada en diabéticos es el principal factor de riesgo cardiovascular que determinará la aparición de daño de órgano blanco en el futuro del paciente no controlado. El número necesario de pacientes tratados (NNT) de su hipertensión arterial en diabéticos para prevenir un evento es de 34 comparado con hipercolesterolemia que es de 44 y cumplir con las metas de control glucemia es de 118 pacientes. El primer estudio más concluyente de los

LA A1C Y EL ABCD DEL MANEJO DE LA GLUCEMIA EN EL DBT2: ENFOQUE PERSONALIZADO DE UN MÉDICO Edad

Complicaciones 0>10 años A 1C Objetivo

Joven

<6,5

Mediana edad

<6,5

Anciano

6,5 - 7

7-8

Opciones de tratamiento farmacológico

Diabetes/metabolism. Research and Review a Volumen s6

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Recomendaciones para el manejo de los factores de riesgo cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2

resultados del control de la presión arterial en diabéticos fue el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) que se llevó a cabo desde 1977 a 1991 involucrando a 5102 pacientes, donde el grupo de estricto control de la presión arterial demostró una drástica disminución de lesiones micro vasculares y macro vasculares. Los resultados demostraron un 20% de disminución en las muertes relacionadas con la diabetes, 40% de disminución en las complicaciones derivadas de la diabetes retinopatía, neurópata y neurópata diabéticas, 40% de disminución en vasculopatía periférica de miembros inferiores, 15% de disminución en los infartos agudos de miocardio. Por cada 10 mmHg de caída en la presión sanguínea sistólica, hubo aproximadamente un 12% de disminución en muertes relacionadas con la diabetes, complicaciones derivadas de la diabetes en la vista, riñones y nervios y ataques cardiacos. [4] El objetivo de descenso de la presión arterial en los pacientes diabéticos debe ser menos de 140/90 mmHg para la mayoría de los pacientes, excepto para aquellos pacientes jóvenes con diabetes de reciente inicio y sin daños de órgano

Dr. Alejandro R. Cristaldi

blanco cuyo objetivo puede llevarse a menos de 130/80 mmHg obteniendo beneficios tales como mayor nefroprotección. El objetivo de una presión menor a 140/90 puede observarse en el estudio ACCORD donde fueron evaluados un total de 4733 pacientes con un alto riesgo cardiovascular para sufrir eventos donde no se evidencian diferencias en daño de órgano blanco en los dos grupos, uno cuyo objetivo fue menor a 140 mmHg de presión sistólica y el otro con un objetivo menor a 120 mmHg respectivamente. [5]

C El manejo de lípidos en pacientes diabéticos fue presentado por la Dra. Jennifer G. Robinson de la Universidad de Iowa. Ante la presencia de un paciente con diabetes, como profesional debe uno preguntarse quién no se beneficiará del tratamiento con estatinas dado que la mayoría de los pacientes diabéticos las van a requerir. El rastreo periódico del perfil lípidos debe hacerse desde el diagnóstico inicial de diabetes y con una periodicidad de 1 a 2 años, sobre todo, en mayores

Recomendaciones para el tratamiento con estatinas en personas con diabetes Edad

Factores de riesgo

Dosis recomendada de estatina*

Seguimiento

<40 años

Ninguno Factores de riesgo CV ** Enfermedad CV***

Ninguno Moderado o alto Alto

Anualmente o según sea necesario para controlar el cumplimiento

40-75 años

Ninguno Factores de riesgo CV Enfermedad CV

Ninguno Alto Alto

Según sea necesario para controlar el cumplimiento

>75 años

Ninguno Factores de riesgo CV Enfermedad CV

Moderado Moderado o alto Alto

Según sea necesario para controlar el cumplimiento

* Complementaria a recomendaciones sobre cambio de hábitos de estilo de vida. ** Factores de riesgo CV incluyen LDL colesterol > 100mg/dl (2.6 mmol/L), presión arterial alta, tabaquismo y sobrepeso y obesidad. *** Enfermedad CV incluye aquellos con eventos cardiovasculares previos o síndromes coronarios agudos.

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de 40 años. Las últimas guías de ACC/AHA de Lípidos de 2013 [6] concluyen que la única estrategia estudiada en los grandes ensayos ha sido la de utilizar estatinas a dosis fijas para la reducción de eventos cardiovasculares, a pesar de las recomendaciones previas de “cuánto más bajo, mejor”, aproximaciones según el riesgo calculado, etcétera.

ficio pleotrópico de ellas. Sin embargo, en pacientes diabéticos es recomendado seguir las últimas guías de la ADA 2015 [8] donde clasifica a los pacientes en 3 grupos según edad y factores de riesgo asociados, indicando a todos modificaciones en el estilo de vida.

Por ello, se remarcan los siguientes puntos: • Solo las estatinas han demostrado disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares en forma concluyente. Además, se han evaluado únicamente dosis fijas y su eficacia ha sido definida según la potencia de la estatina. • En estas últimas guías y sobre la base de diferentes estudios no se han encontrado datos que apoyen el manejo de este tipo de pacientes acorde a un objetivo claro de LDL. • Recomiendan utilizar una nueva ecuación para el cálculo del riesgo cardiovascular y así poder aproximarse con mayor precisión al paciente que más se beneficie de un tratamiento con estatinas. En estas guías se destacan cuatro grupos de riesgo donde estaría indicado el uso de estatinas, a dosis fijas y en función de la evidencia las clasifican en potencia elevada (capacidad de reducción de LDL >50%: rosuvastatina 20 mg, atorvastatina 40-80 mg) o moderada (capacidad de reducción de LDL 30-50%: dosis más bajas de rosuvastatina y atorvastatina, simvastatina 20-40 mg): • Enfermedad cardiovascular establecida. • Prevención primaria en pacientes con LDL-c >190 mg/dL. • Pacientes con diabetes mellitus entre 40-75 años y LDL-c 70-189 mg/dL. • Riesgo calculado a 10 años >7,5%. A pesar de lo expresado más arriba acerca de las estatinas por las guías de la AHA/ACC de 2013, recientemente se ha publicado el estudio IMPROVE IT [7] donde se evaluaron a más de 18.000 pacientes tratados con estatinas un grupo y otro adicionándoles a estas ezetimibe lo que se traduce en la reducción gradual de los niveles de colesterol LDL y la mejora de los resultados cardiovasculares. La reducción del colesterol LDL a niveles por debajo de los objetivos anteriores proporcionan un beneficio adicional. Esto también puede interpretarse, no como un efecto de droga, sino por reducción aun mayor del LDLc que puede obtenerse con mayores dosis de estatinas más potentes y sumando el bene-

BIBLIOGRAFÍA

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ADA 2015

PRINCIPIOS PARA EL CUIDADO DE LAS PERSONAS CON DIABETES O CON RIESGO DE PADECERLA THE NATIONAL DIABETES EDUCATION PROGRAM (NDEP)

Médico especialista en medicina interna. Especialista en diabetología. Médico del servicio de medicina interna del Hospital Universitario de Mendoza. Universidad Nacional de Cuyo.

Dr. Gabriel Minuchin

Desarrollo y uso de los Principios de la Guía El objetivo planteado por el NDEP es reducir la carga de Diabetes Mellitus (DM) y prediabetes facilitando herramientas probadas para prevenir y/o retardar la aparición de la diabetes y/o sus complicaciones. Se basa en 3 estrategias: 1. Cambios conductuales: programas para desarrollar y mantener hábitos saludables. 2. Cambios clínicos: compartir recursos y programas para mejorar efectividad en el manejo de la DM. 3. Cambios en la comunidad: compartir herramientas y recursos para mejorar el pronóstico de salud.

Objetivos de tratamiento: El objetivo de control glucémico es lograr HbA1c < a 7%. La cantidad de pacientes que logran dicho objetivo ha sido menor en los últimos 5 años en comparación con lustros anteriores. Es clara la necesidad del tratamiento individualizado. Se recomienda considerar objetivos lo más cercanos a la normalidad sin hipoglucemias significativas en pacientes con DM2 de corta duración, poca comorbilidad y larga expectativa de vida. También, ser menos estrictos en pacientes con historia de hipoglucemia severa, expectativa de vida limitada, coexis-

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tencia de comórbidas, complicaciones avanzadas o DM2 de larga duración en donde se hace más difícil el logro de las metas. Esta decisión es dinámica según cambie la condición del paciente. Sabemos, según el estudio ACCORD, que el paciente con mejor control glucémico logró una disminución significativa en ciertos objetivos como mortalidad, Infarto Agudo de Miocardio (IAM) no fatal y muerte cardiovascular (CV). Recordemos, a su vez, el estudio UKPDS y su efecto de “memoria metabólica”, demostrado en el grupo que realizó control intensificado, en donde se vio mejoría en complicaciones microvasculares, macrovasculares y mortalidad por toda causa luego de 8,5 años de finalizado el ensayo. La decisión debe ser compartida con el paciente sobre la base del manejo glucémico: debe estar de acuerdo con el objetivo planteado y tener suficiente información de las ventajas y desventajas de los medicamentos utilizados luego de que el tratamiento con metformina y modificaciones en estilo de vida falla en lograr objetivos, ya sea por intolerancia a dicho fármaco o fallo secundario.

Se aconseja: control de TA en cada visita; control domiciliario de TA en pacientes con TA limítrofe o elevada en la consulta. Adoptar medidas de tratamiento higiénico-dietéticas: reducción de sodio dietario (Dieta DASH), reducción de peso, evitar consumo excesivo de alcohol, realizar 40 minutos de ejercicio de intensidad moderada a vigorosa al menos 3 días/ semana. Estas medidas deben ser consideradas sin medicamentos cuando la TA se encuentra entre 130-139 y 80-89. Considerar inicio de tratamiento farmacológico con tiazidas, bloqueadores de calcio, IECA o ARA. Habitualmente se requieren 2 o más agentes para lograr los objetivos. Recordar que IECA y ARA están contraindicados durante embarazo. Tabaquismo: El porcentaje de pacientes fumadores se ha mantenido estable en la última década. Cesación del tabaquismo: el tabaquismo aumenta a más del doble el riesgo CV en DM; mientras menos se fume, menor es dicho riesgo. Quienes dejan de fumar disminuyen significativamente la probabilidad de muerte precoz. Hay muchas estrategias para ayudar a los pacientes en la cesación tabáquica: medicamentos, consejería, programas, líneas de ayuda telefónica, etcétera.

Prevención de enfermedad Cardiovascular Hipertensión arterial: El logro de control de valores de TA sí va en continuo crecimiento a través de los años, tanto en diastólica como sistólica. El control de TA más estricto (144/82) vs menos estricto (154/87) en UKPDS demostró, independientemente del medicamento utilizado (captopril o atenolol), una reducción en mortalidad total, ACV y complicaciones microvasculares; aunque se observó que luego de finalizado el estudio y que ambos grupos igualaban los valores de TA, la reducción en la aparición de eventos se perdía. El estudio ACCORD solamente demostró disminución significativa de ACV fatal y no fatal en aquellos que lograron < 120 de TA sistólica vs 130-140 mm de Hg, planteándose sobre la base de estos resultados objetivos de TA por debajo de 140/90 en los pacientes con DM y por debajo de 130/80 en pacientes diabéticos con nefropatía. El tratamiento debe basarse en una decisión compartida con el paciente según: nivel de riesgo CV y presencia de enfermedad renal.

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Terapia hipolipemiante: en el estudio 4S, en el subgrupo de pacientes diabéticos se vio una significativa reducción de eventos coronarios mayores en aquellos que recibieron simvastatina vs los que recibieron placebo. Diversos estudios han demostrado en diabéticos que la terapia con estatinas con dosis moderada a intensa puede reducir eventos CV: más que lograr niveles específicos de LDL-C se observó disminución del riesgo con reducción de 30 a 40% con respecto a los valores basales. En pacientes con DM de más de 40 años de edad, con otro factor de riesgo CV añadido, el tratamiento con estatinas de moderada a elevada intensidad redujo el riesgo CV independientemente el nivel de LDL-C basal. Indicaciones: • Modificaciones en estilo de vida en todos los pacientes. • Estatinas en todos los pacientes con DM y ECV. • Estatinas en todo DM > 40 años sin ECV. • Se desconoce si el tratamiento con estatinas se debe usar en DM tipo 1< de 40 años, con el objetivo de prevención primaria de ECV.

Principios para el cuidado de las personas con diabetes o con riesgo de padecerla

• La evidencia más fuerte para el uso de estatinas es en individuos con DM entre 40 y 75 años. • La adición de otros medicamentos no ha demostrado reducción del riesgo CV en DM2. • Estatinas están contraindicadas en mujeres embarazadas o con intenciones. Controversias: • ¿Cuán precoz debe ser el comienzo de la terapia con estatinas? Se debe comenzar con tratamiento una vez que se decide que el paciente se beneficiará. • ¿Cuán potente y a qué dosis debe usarse la estatina? En pacientes con DM2 y riesgo CV inferior a 7,5% a 10 años se debe indicar terapia de intensidad moderada y en aquellos cuyo riesgo es superior a 7,5% el tratamiento debe ser de intensidad alta. • ¿Debe haber un objetivo? El objetivo primordial es decidir el tratamiento. • ¿Se debe hacer un seguimiento con LDL-C y C no HDL? Una vez decidido, no es necesario hacer un seguimiento con lipidograma; considerarlo como una herramienta para lograr mayor adherencia. •¿Qué se debe hacer con los intolerantes a estatinas? ¿Disminuir dosis? ¿Usar estatina alternativa? ¿Usar tratamiento intermitente? ¿Adicionar otra clase de medicamentos? En aquellos que presentan efectos adversos se plantea cambio a una estatina de mayor potencia pero con dosis menor o disminuir dosis o indicarla a días alternos. No se ha demostrado disminución del riesgo CV con otra clase de fármacos. Antiagregación plaquetaria: Se recomienda terapia antiplaquetaria en adultos diabéticos con historia de enfermedad aterosclerótica CV. En hombres mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 con otro factor de riesgo CV se debe considerar bajas dosis de AAS como estrategia de prevención como así también en aquellos con diabetes sin otro factor de riesgo CV y que presenten riesgo superior a 10% a 10 años. Para determinar el riesgo, existen muchos calculadores de riesgo; se recomienda especialmente utilizar el UKPDS Risk Engine debido a que tiene en consideración el valor de control glucémico, usando la HbA1c como una variable de riesgo y el riesgo calculado es a 10 años.

Dr. Gabriel Minuchin

En aquellos en que no se logran los objetivos de TA y lípidos con tratamiento farmacológico, se debe investigar sobre la adherencia adecuada al tratamiento. Usar estrategias que mejoren la adherencia redundará en mejor pronóstico, productividad y calidad de vida. Optimizando el auto-manejo del paciente: educación Es fundamental que el paciente con DM o en riesgo de padecerla esté informado para poder tomar decisiones sobre su enfermedad y/o de los factores de riesgo. El automanejo es importante porque en el 99% de las decisiones interviene el paciente directamente, también, reconocer porque impacta en las decisiones y a su vez en el pronóstico de salud, mejorando la calidad de vida. La educación en el automanejo es útil al basarse en las necesidades del paciente, porque incluye la realidad social y cultural, y compromete a los individuos activamente en la búsqueda del objetivo. Se aconseja tomar decisiones compartidas y estar atentos a las necesidades planteadas por los pacientes y animarlos en la participación de actividades grupales. Reconocer que los cambios conductuales son dinámicos. Al comienzo de la entrevista, interrogar sobre las preocupaciones y problemas relacionados con la enfermedad, cómo se ve afectada la vida diaria, si existen prácticas culturales o religiosas que afectan su cuidado. Al finalizar: preguntar sobre cuál es el concepto que considera más importante que se habló en la entrevista y cuál es el conocimiento clave del día. Se recomienda enfocar la educación hacia el conocimiento y la adherencia como objetivo fundamental. Focalizar el cambio más reciente para fortalecer cambios posteriores. Cuidados centrados en el paciente La empatía es la característica más importante percibida por los pacientes y fundamental a la hora de lograr objetivos, sobre todo en cambios conductuales. Tener en cuenta que las discusiones de opciones requieren tiempo y esfuerzo y es clave para la satisfacción del paciente y redunda en mayor logro de objetivos. Se recomienda, además, respetar valores, preferencias y necesidades expresadas por el paciente, intentar buscar una comunicación efectiva; desarrollar planes de cuidado personalizados y contar con un equipo multidisciplinario con actitud colaborativa.

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ADA 2015

Adherencia a la insulina: ¿Declina con el mayor número de inyecciones?

Dr. Adrián Proietti

Médico endocrinólogo, encargado del área de tratamiento intensificado y tecnología aplicada a la diabetes del Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) Coordinador de internación diabetes y endocrinología (HIBA) Miembro de la comisión directiva de la escuela de graduados de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD) Coordinador del curso de tecnología aplicada al control y tratamiento de la diabetes (SAD)

En realidad, frente a la lectura del título de la conferencia parece ser algo obvio que a un mayor número de aplicaciones de insulina los pacientes presenten una reducción en la adherencia a ella, pero vamos a ver que a veces lo que parece ser obvio no siempre lo es. En primer lugar, deberíamos definir adherencia, es decir cuando un paciente se aplica más del 80% de sus inyecciones, siendo adherencia relativa cuando se reduce al mayor número de aplicaciones. Algunos autores definen a la adherencia a través de una fórmula: Adherencia a la insulina = Insulina aplicada = Insulina prescripta

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Esto significa que un paciente que regularmente omite u olvida una aplicación tanto de la insulina basal como de la prandial, ese paciente lo definiríamos como no adherente, por lo tanto, con este análisis nos encontramos en serios problemas.

Adherencia a la insulina: ¿Declina con el mayor número de inyecciones?

¿Y cómo medimos, entonces, la adherencia relativa, contabilizando el número absoluto de inyecciones omitidas?¿A través del porcentaje de inyecciones omitidas?, ¿o bien en una forma semicuantitativa? con la siguiente escala: ¿Cuán frecuente saltea inyecciones? 1.Nunca. 2.Raramente. 3.A veces. 4.Frecuente Siendo esta última, de alguna u otra manera, muy subjetiva.

Dr. Adrián Proietti

Pero a qué se debe la pérdida de adherencia específicamente, es debido a: ¿> N° inyecciones por sí mismo? O se debe a otros factores coexistentes como son los costos adicionales, disconfort de la aplicación; rechazo a las agujas, temor a hipoglucemia, en relación- medioambiente por ejemplo laboral, colegio, descuidos, olvidos, etcétera. Ahora, la pérdida de adherencia no solamente ocurre con la insulina, como vemos en el siguiente gráfico, frente a

EL PORCENTAJE DE DOSIS DE MEDICAMENTOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES TOMADAS DISMINUYE A MEDIDA QUE EL NÚMERO DE DOSIS DIARIAS SUBE

60 40 20 0

Una vez

Dos veces

Tres veces

Paes AH, et al. Diabetes Care. 1997;20: 1512-1517 una toma de antidiabéticos orales, la adherencia alcanza el objetivo por definición alrededor del 80%, cuando se suma un segundo comprimido, se deteriora y con un tercero la declinación es franca. En una encuesta a través de internet en 502 adultos con Diabetes Mellitus (DM) tipo 1 y DM2 en los Estados Unidos, se pudo evaluar cuáles eran significativamente los factores de riesgo para predecir una pérdida de adherencia a la insulina y estos fueron: • Menor escolaridad • Menor ingreso económico • DM2 • Jóvenes • > N° de inyecciones En otra publicación en Diabetic medicine 2012, se realizó una encuesta a través de internet en donde participaron: 1250 médicos (600 especialistas, 650 generalistas), una

encuesta telefónica de 1530 pacientes en tratamiento con insulina (I) siendo 180 c/DM1, 1350 c/DM2. Los países participantes fueron China, Francia, Japón, Alemania, España, Turquía, Reino Unido y los Estados Unidos. El 33% de los pacientes reportaron omisión o sea no adherencia al menos 1 día en el último mes (promedio 3.3 días). El 73% de los médicos reportó que un paciente típico no utilizó la I tal cual fue realizada la prescripción (4.3 días/mes para I.basal, 5.7 días/mes para I. prandial). Dadas todas estas características, es casi otra obviedad que los objetivos poblacionales no se obtengan, como vemos en el gráfico siguiente en donde (2011 Database analysis of 27897 adult patients with diabetes on insulin) el 80% de los pacientes se encuentra por encima de 7% de A1c, probablemente un buen objetivo para la mayoría de pacientes con DM2.

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Es evidente que la adherencia a la insulina declina con el mayor número de inyecciones, como podemos explicar el siguiente cuadro: Mujer, de 30 años de edad con historia de DM1 de 15 años de evolución, con A1c de 9%, con frecuencia de omisión de su tratamiento tanto de insulina prandial como basal pero que luego de 8 meses sin ir a la consulta aparece nuevamente en el consultorio con un embarazo de

BIBLIOGRAFÍA Clinical Therapeutics/Volume 36, Number 8, 2014 Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2014 Atlanta. GA: U,S, Department of Health and Human Services; 2014

Porcentaje de los pacientes

Diabetes care 33:240-245. 2010 35%

20% < 7.0% 47% < 8.0%

80% no a < 7.0% (53% no a < 8.0%)

30% 25% 20% 10% 5% 0

20.4%

26.5%

20.4%

32.7%

<7%

>7% or 8%

>8% or <9%

>9%

Rango HbA1c

6 semanas de evolución, refiriendo no tener más olvidos ni omisiones en relación a sus aplicaciones diarias, agregando además inyecciones en ingestas no regladas, ¿alguien se olvidó de recordarle a esta paciente que el incremento en el número de inyecciones deteriora la adherencia? Claramente otros factores como son la motivación generan cambios en la adherencia a dichos tratamientos. Para terminar cito al cirujano pediátrico el Doctor C. Everett Koop, MD. 1916-1989 el cual desarrollo muchos cambios en salud pública en USA: "Las medicinas no funcionan en los pacientes que no las toman" y esto claramente es así pero, si nos ubicamos en el lugar del paciente, que es el más afectado por los tratamientos intensivos, podríamos decir: Dime y olvidaré, enséñame y recordaré, facilita mi participación y comprenderé…

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ADA 2015

SGLT2 EN EL 2015

Médico. Diploma de honor. Universidad Nacional de Cuyo. Especialista en diabetes y nutrición y en terapia intensiva. Presidente capítulo Cuyo de la SAD 2007 - 2008. Docente de medicina Interna en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo. Director del curso de relación médico paciente I y de instructor hospitalario en

Dr. Edgardo Manuel Trinajstic

la práctica final obligatoria. Hospital Diego Paroissien (Maipú, Mendoza), clínica Santa Rosa (Guaymallén, Mendoza) y práctica privada.

El umbral glucosúrico es de 10-11 mMol/l (180 a 198 mg%) en la mayoría de los adultos, pero puede variar significativamente en diferentes situaciones fisiológicas o patológicas. Incluso puede variar en una misma persona en diferentes etapas de la vida. Por ejemplo, los niños tienen una menor capacidad de reabsorción de glucosa, mientras que los obesos tienen elevado umbral de reabsorción, independientemente de los efectos sobre la glucemia. En el embarazo el umbral disminuye a aproximadamente la mitad, un efecto de magnitud semejante al logrado con SGLT2 o al que está presente en la glucosuria renal familiar tipo A. Esto podría ser interpretado como una compensación a la insulinorresistencia fisiológica del embarazo. Se ha observado que la disminución del umbral renal de reabsorción de glucosa, presente en embarazos normales, no sucede en los casos de diabetes

gestacional. Así, la ausencia de un menor umbral glucosúrico es un factor más que contribuye a la hiperglucemia en presencia de un cuadro de insulinorresistencia; cambios en la reabsorción de glucosa pueden influir en el desarrollo de diabetes gestacional. A pesar de que la glucosuria renal familiar es considerada una alteración benigna, se ha observado que la presencia de glucosa en el lumen de la rama descendente gruesa distal al túbulo contoneado proximal resulta en la acumulación de gránulos de glucógeno intracelular en células epiteliales (lesiones de Armani Ebstein). A pesar de esto, la glucosuria renal familiar es una condición benigna y la deshidratación y cetosis son poco frecuentes (se presentan solo en situaciones de ayuno prolongado o embarazo). Notablemente, la gluco-

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suria no afecta la función tubular distal ni la función renal en el largo plazo. En un gran número de pacientes diabéticos la capacidad tubular proximal de reabsorción de glucosa está incrementada. Este paradójico incremento de la reabsorción en situación de hiperglucemia puede alcanzar hasta 2 mMol/l, reteniendo en promedio 60 mg de glucosa por día, valor de trascendencia biológica si lo comparamos con los 30 g/día correspondientes a la producción hepática de glucosa. No sucede lo mismo con la inhibición de la reabsorción de glucosa que con la inhibición de la reabsorción de sodio. Hasta donde sabemos, la glucosuria no disminuye con el tiempo, por lo menos hasta 4 años de seguimiento. En contraste, la natriuresis es transitoria (algo parecido a lo que sucede con el uso de diuréticos tiazídicos) por la presencia de mecanismos compensatorios distales que re-establecen un nuevo balance. Un elemento importante a considerar es lo que ocurre con la hiperfiltración, fenómeno que precede en años a la microalbuminuria. La hiperglucemia lleva a un aumento de la presión intraglomerular en cada nefrona aislada, lo que en finalmente lleva a un estado de hiperfiltración. En presencia de un incremento de la absorción de sodio y glucosa mediados por SGLT2, se reduce la llegada de sodio al túbulo contorneado distal y se inhibe la retroalimentación túbuloglomerular fisiológica, con la consiguiente disminución de la resistencia de la arteriola aferente. Esto aumenta la presión intraglomerular y lleva a una mayor hiperfiltración. Esta hiperfiltración puede ser reducida por inhibidores de SGLT2 en modelos experimentales de diabetes. En modelos humanos la administración de inhibidores de SGLT2 reduce la hiperfiltración en 3-8 ml/min, pero esto no sucede en la deleción o inhibición de SGLT2 en ratón no diabético, lo que lleva a sostener la hipótesis de que la filtración solo disminuye si hay una hiperfiltración previa. Uno de los actores más importantes en la fisiopatología de la nefropatía diabética es el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRRA). El bloqueo de SRAA por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o por bloqueantes de los receptores de la angiotensina II tipo I (ATI) ha mostrado que reduce la albuminuria y la incidencia de insuficiencia renal. La activación del SRAA puede contribuir

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a la sobre-regulación del mecanismo de transporte sodioglucosa en el túbulo contorneado proximal, ya sea por un mecanismo indirecto a través de la inducción de factores de crecimiento (y la consiguiente hipertrofia tubular) o por un mecanismo directo de la angiotensina II sobre los receptores ATI. Hay datos que sugieren que esto puede ser inhibido por bloqueo del SRAA. Es estados de depleción de volumen, la activación del SRAA produce un incremento en la reabsorción de sodio y agua. En situaciones de hipervolemia, su inhibición produce natriuresis y pérdida de agua. El principal sensor de sodio a nivel tubular distal es la mácula densa, que a través del sensado de la concentración de sodio en la luz tubular, es capaz de activar el SRAA intrarrenal. La inhibición de SGLT2 produce una modesta reducción de la volemia asociada a la diuresis osmótica, contribuyendo potencialmente a la activación sistémica del SRAA. Al mismo tiempo, el aumento de sodio que llega a la mácula densa puede ser medido en sentido opuesto por los riñones, gatillando la vía que aumenta la natriuresis por inhibición del SRAA intrarrenal. No está claro cómo estos cambios pueden modificar la evolución de la nefropatía diabética. El bloqueo sistémico del SRAA puede resultar altamente ventajoso cuando se asocia al bloqueo de los SGLT2. Un estudio muestra que la combinación experimental de ambas drogas resulta en un mayor efecto nefroprotector que cada una en forma aislada. Todos estos datos necesitan ser confirmados por estudios a más largo plazo. El estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo de nefropatía diabética. La diabetes está asociada con la activación de enzimas que directamente liberan especies reactivas de oxígeno, incluyendo la NADPH oxidasa y xantino oxidasa. La disfunción mitocondrial también lleva a la generación de especias reactivas de oxígeno a nivel renal, y esto interviene en la progresión de nefropatía. Los inhibidores de los SGLT2 reducen la expresión de estos marcadores de estrés oxidativo in vivo e in vitro, sugiriendo un efecto más allá del control glucémico, del peso y de la TA. Por otro lado, elevados niveles de ácido úrico están propuestos en el mecanismo de daño microvascular. Además de la excreción de ácido úrico a través de los transportadores URAT1, otro mecanismo uricosúrico está dado por los transportadores GLUT9 (isoforma 2), que funcionan como

SGLT2 en el 2015

Dr. Edgardo Manuel Trinajstic

antitransportadores, intercambiando glucosa de la luz tubular por ácido úrico intracelular. Al generar una mayor concentración de glucosa en la luz tubular, los inhibidores de los SGLT2 actúan como uricosúricos, aumentando a la disponibilidad de sustrato para el anti transporte con ácido úrico. En cuanto a la insuficiencia cardíaca, los inhibidores de los SGLT2 están aún en observación, si bien hasta el momento los datos los muestran como drogas seguras desde el punto de vista cardiovascular. Fisiológicamente, el consumo energético del cardiomiocito es a expensas de la glicólisis y no de la oxidación de ácidos grasos. Aunque es conocido el ingreso de glucosa a la célula cardíaca a través de GLUT1 y GLUT4, parece que en un corazón enfermo (disfunción sistólica, enfermedad coronaria e hipertrofia ventricular izquierda) los SGLT1 pueden tener mayor relevancia. En condicio-nes de enfermedad, los miocitos expresan SGLT1 en mayor concentración, y su importancia funcional es puesta en relevancia porque la captación de glucosa puede ser inhibida por floricina, inhibidor no selectivo de SGLT1 y SGLT2. Así, en situaciones patológicas, la sobre regulación de SGLT1 podría favorecer la entrada de glucosa a la célula. Consistente con la hipótesis de que esto solo es importante en situaciones de enfermedad, está el hecho de que la floricina no reduce la captación de glucosa en corazón de ratón sano, pero sí lo hace en presencia de cardiomiopatía. Esto resalta la necesidad de contar con estudios que definan claramente el papel cardiovascular de los SGLT2 en el futuro, muchos de los cuales están en curso (CANVAS, CANVAS-R, CREDENCE, EMPA REG OUTCOMES, DECLARE.)

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ADA 2015

Controversias en nutrición, enfermedad cardiovascular y diabetes

Jefe servicio nutrición y diabetes, sanatorio de la Trinidad Mitre Titular unidad evaluación tecnologías sanitarias, OSECAC.

Dr. Fabio G. Zambon

Grasas saturadas: ¿comer o no comer en base a la evidencia actual? Alice Lichtenstein, Tufts University La expositora comenzó con una referencia histórica. Algunos estudios antiguos sugerían que reemplazar en la dieta cierto porcentaje de grasas saturadas por ácidos grasos poliinsaturados, conllevaba un menor riesgo cardiovascular. Pero con el correr del tiempo, en cierto punto el mensaje cambió de reducir las grasas saturadas a disminuir las grasas totales, que fueron reemplazadas por un mayor aporte porcentual de hidratos de carbono. Recordó que la mayoría de la evidencia bibliográfica apoya la

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recomendación de restringir grasas saturadas y reemplazarlas por ácidos grasos poli-insaturados, no aumentar los hidratos de carbono. De este modo desacreditó la tendencia en boga en EE.UU. durante años recientes, de hacer hincapié en dietas con alto contenido de carbohidratos, sin adecuado sustento científico. Nutrición, Hipertrigliceridemia y Diabetes. ¿Cuál es la recomendación adecuada? Wahida Karmally, Columbia University La Dra. Wahida Karmally, investigadora de la Columbia University, recordó inicialmente las recomendaciones para

Controversias en nutrición, enfermedad cardiovascular y diabetes

el manejo de la dislipemia que la Asociación Americana de Diabetes formuló en sus Standards of Care in Diabetes para el año 2015: [1] 1. Modificar el estilo de vida: 1.1. Disminución de grasas saturadas, grasas trans, y colesterol; 1.2. Aumento de ácidos grasos omega-3, fibra soluble y esteroles vegetales. 1.3. Pérdida de peso (si está indicado); y aumento de la actividad física. (Recomendaciones tipo A). 2. Intensificar los cambios en el estilo de vida y optimizar el control glucémico en aquellos pacientes con triglicéridos ≥150 mg/dl y/o HDL bajo (<40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres). (Recomendaciones tipo C). 3. Para los pacientes con triglicéridos en ayunas ≥500 mg/ dl, evaluar causas secundarias y considerar el inicio de tratamiento médico (preferiblemente con fibratos) para reducir el riesgo de pancreatitis. (Recomendación tipo C). 4. Para los pacientes de todas las edades con diabetes y enfermedad cardiovascular, añadir estatinas de alta intensidad (Rosuvastatina o Atorvastatina) a la terapia de estilo de vida. (Recomendación tipo A). 5. La terapia de combinación (estatina + fibrato o estatina + niacina) no ha demostrado proporcionar beneficio cardiovascular adicional por encima de la terapia con estatinas solas y en general no se recomienda. (Recomendación tipo A). PRÁCTICA NUTRICIONAL

RESPUESTA EN TG

Pérdida de peso (5% a 10% del peso corporal total)

20%

Implementar dieta mediterránea vs dieta hipograsa

10-15%

Agregar PUFA (EPA/DHA) (por gramo)

5-10%

Dr. Fabio G. Zambon

A continuación, se refirió a diversas modificaciones en la dieta destinadas a tratar la hipertrigliceridemia, y qué porcentaje de descenso podía esperarse con cada una: [2] Dietas para prevención cardiovascular: Mediterránea (PREDIMED), OmniHeart y DASH Lawrence Appel, John Hopkins School of Medicine El Dr. Lawrence Appel comenzó recordando que la dieta DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) enfatiza un mayor consumo de frutas, vegetales y lácteos descremados; y también incluye cereales integrales, nueces, pollo y pescado. [3] Es reducida en grasas saturadas, carnes rojas, azúcar y bebidas azucaradas, mientras que no recomienda ni consumo de alcohol ni el uso de aceite de oliva. La dieta OmniHeart, por otra parte, es una versión de la DASH en la cual algunos hidratos de carbono son reemplazados por grasas monoinsaturadas (aceite de oliva) y proteínas de fuentes diversas. [4] Tampoco recomienda el consumo de alcohol. La dieta PREDIMED, por último, fue evaluada en un ensayo clínico randomizado controlado que se llevó a cabo en múltiples centros médicos de España. [5] Fue financiado por el Instituto de Salud Carlos III, el organismo público encargado de coordinar la investigación sanitaria española. Se incluyeron 7447 pacientes de alto riesgo cardiovascular. El seguimiento originalmente planeado sería desde 2003-2010, pero el estudio se finalizó anticipadamente por los resultados muy positivos que se vieron con la intervención. El outcome 1rio fue un compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular.

Reducir HC reemplazar 1% del VCT con MUFA/PUFA

1-2%

Eliminar grasas Trans reemplazar 1% del VCT con MUFA/PUFA

Constaba de 3 brazos: • Control: dieta hipograsa, se desalentaba el uso de aceite de oliva o de nueces. • Dieta Mediterránea + aceite de oliva extra virgen (Med+AOEV): > 4 cucharadas soperas al día. • Dieta Mediterránea + nueces (Med+N): se agregaban 15 g de nueces y 7.5 g de almendras.

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Ninguno de los 3 brazos planteaba una restricción en el valor calórico total de la dieta. Tras una media de seguimiento de 4.8 años, el cociente de riesgo (hazard ratio) con ajuste multivariable fue de 0.70 (IC95%:0.54-0.92) para el grupo Med+AOEV (96 eventos), y de 0.72 (IC95%:0.54-0.96) para el grupo Med+N (83 eventos), versus el grupo control donde se produjeron 109 eventos. Esto significaba una reducción de riesgo absoluto de 3 eventos CV mayores por cada 1000 personas/año. No se observaron efectos adversos relacionados con las dietas. La intervención probó ser especialmente más efectiva en los pacientes que además tenían antecedentes de diabetes, hipertensión arterial o dislipemia.

• Recordar a los pacientes que los efectos beneficiosos de la actividad física sobre el colesterol LDL, HDL, y la presión arterial son dosis dependientes. • Hacerlo disfrutable. • Cambiar cuando se aburra. • Ejercitarse junto a un amigo • Usar una app o dispositivo para monitorear la cantidad diaria de actividad física que hace.

BIBLIOGRAFÍA [1]

Integrando las nuevas Guías AHA/ACC con los estilos de vida. Aplicación al mundo real Joy Hayes, Minneapolis Heart Institute Foundation

American Diabetes Association: Standards of medical care in

diabetes 2015. Diabetes Care. 2015 Jan;38 Suppl:S4. doi: 10.2337/ dc15-S003. [2]

Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg

HN, Goldberg AC, Howard WJ, Jacobson MS, Kris-Etherton PM,

Esta última presentación, dictada por la Educadora en diabetes y Licenciada en Nutrición Joy Hayes, de la Minneapolis Heart Institute Foundation, fue eminentemente práctica. Llamó a jerarquizar el espíritu en lugar de la letra de las recomendaciones que les hacemos llegar a los pacientes. A enfocarse en lo global, y no discutir sobre nutrientes individuales. Enfatizó la necesidad de individualizar los consejos para cada persona, haciendo que sean entendibles, que signifiquen algo para él o ella, ayudándolos a encontrar motivación interna: “¿qué es lo más importante para Ud?”.

Lennie TA, Levi M, Mazzone T, Pennathur S; on behalf of the American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Nursing, and Council on the Kidney in Cardiovascular Disease. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:2292–2333. [3]

Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, et al. Effects

on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary

Respecto a qué tipo de actividad física recomendar, se basó en los Standards of care in diabetes de la ADA1: • Al menos 150 minutos/semana de actividad aeróbica de moderada intensidad (50-70% de la frecuencia cardíaca máxima, en al menos 3 veces/semana con no más de 2 días consecutivos sin ejercicio. (Recomendación de tipo A). • Reducir el tiempo sedentario, no permanecer sentado más de 90 minutos sin levantarse. (Recomendación de tipo B). • Si no hay contraindicaciones, hacer ejercicios de resistencia al menos 2 veces/semana (Recomendación de tipo A). Pero al momento de “bajar a la tierra” estas recomendaciones generales, sugirió las siguientes soluciones para la vida real:

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Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):310. [4]

Appel LJ, Sacks FM, Carey VJ, et al. Effects of protein,

monounsaturated fat, and carbohydrate intake on blood pressure and serum lipids: results of the OmniHeart randomized trial. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2455-64. [5]

Estruch,R et al. Primary prevention of cardiovascular disease

with a mediterranean diet. N Engl J Med 2013; 368:1279-1290.

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1841 - 1927

Edgar Degas: Clase de danza Fue un pintor y escultor francés. Es conocido por su visión particular sobre el mundo de la danza; más de la mitad de sus obras representan a danzantes, capturando escenas sutiles y bellas, en obras al pastel. Es considerado como uno de los fundadores del impresionismo, aunque Degas rechazaba el nombre y prefería llamarlo realismo o arte realista. Degas es considerado uno de los más destacados dibujantes en la historia en cuanto al dominio de la representación del movimiento dentro de sus pinturas, especialmente dentro de sus obras de bailarinas, carreras de caballos y desnudos. Los retratos realizados por Degas han sido descritos como memorables debido a

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la complejidad psicológica y su capacidad de proyectar la soledad humana dentro de sus pinturas. Al inicio de su carrera, Degas se inclinaba por la vocación de la pintura histórica. Debido a sus múltiples estudios en el arte clásico y entrenamiento riguroso, Degas tenía las habilidades necesarias para dedicarse al arte histórico. Sin embargo, a sus treinta años de edad decide cambiar de curso y comienza a retratar escenas contemporáneas con métodos clásicos, adquiridos de sus estudios como pintor histórico, convirtiéndose en pintor clásico moderno.

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