FONDAMENTI DI CHIMICA ORGANICA- Capitolo 18 composti carbossilici acidi carbossilici e derivati by McGraw-Hill Education (Italy)

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Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

In questo capitolo si studierà la chimica del gruppo OH esaminando gli acidi carbossilici (RCOOH) e, in misura minore, i fenoli (PhOH) e gli alcoli (ROH). Ci si concentrerà sull’acidità degli acidi carbossilici e si riesamineranno alcuni dei fattori che determinano l’acidità, un argomento discusso già nel Capitolo 2. Quindi, si studieranno altre reazioni degli acidi carbossilici, che avvengono sul gruppo carbonilico prendendo in esame in maniera dettagliata la sostituzione nucleofila acilica, una reazione chiave degli acidi carbossilici e dei loro derivati. La sostituzione all’atomo di carbonio ibridato sp2 è una reazione generale che avviene con una gran varietà di nucleofili. Questa reazione permette l’interconversione di un derivato carbossilico in un altro. Ogni reazione descritta che coinvolge un composto carbonilico è una reazione di sostituzione nucleofila. Saranno anche discusse le proprietà e le reazioni chimiche dei nitrili, composti che contengono un legame triplo carbonio-azoto. I nitrili posseggono un atomo di carbonio che ha lo stesso numero di ossidazione degli acidi carbossilici e quindi subiscono delle reazioni che formano prodotti in stretta correlazione con questi ultimi.

18.1

Struttura e legame

18.1A

Struttura degli acidi carbossilici

Gli acidi carbossilici sono composti organici che contengono un gruppo carbossilico (COOH). Sebbene la struttura degli acidi carbossilici sia spesso abbreviata in RCOOH o RCO2H, occorre ricordare che l’atomo di carbonio centrale del gruppo funzionale è legato con un doppio legame a uno degli atomi di ossigeno e con un legame singolo all’altro. O R

O C

acido carbossilico

gruppo carbossi

L’atomo di carbonio di un gruppo carbossilico è contornato da tre gruppi, ed è quindi ibridato sp2 e trigonale planare, con angoli di legame di circa 120°. La distanza di legame CO di un acido carbossilico è minore di quella del suo legame CO. ibridato sp 2

1.21 Å 1.36 Å

O CH3

acido acetico

= 119°

Il legame CO è più corto di CO

Il termine “carbossi” (per un gruppo COOH) deriva da carbonil (CO) + idrossi (OH).

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Il legame singolo carbonio-ossigeno di un acido carbossilico è più corto di un legame singolo carbonio-ossigeno di un alcol. Ciò si spiega osservando l’ibridazione degli atomi di carbonio coinvolti. Nell’alcol, il carbonio è ibridato sp3, mentre nell’acido carbossilico è ibridato sp2. La maggiore percentuale di carattere s nell’ibrido sp2 accorcia il legame CO nell’acido carbossilico. O CH3

1.36 Å H

ibridato sp2 33% di carattere s più alta percentuale di carattere s legame più corto

18.1B

1.43 Å CH3

ibridato sp3 25% di carattere s più bassa percentuale di carattere s legame più lungo

Proprietà fisiche

Gli acidi carbossilici hanno interazioni dipolo-dipolo perché posseggono legami polari carbonio-ossigeno e ossigeno-idrogeno. Essi mostrano inoltre legami idrogeno perché posseggono un atomo di idrogeno legato a un atomo elettronegativo, l’ossigeno. Gli acidi carbossilici esistono spesso come dimeri, uniti insieme da due legami idrogeno intermolecolari. L’atomo di ossigeno carbonilico di una molecola è legato all’atomo di idrogeno di un’altra molecola. Gli acidi carbossilici sono, quindi, i composti organici più polari fin qui incontrati.

18.2 Nomenclatura Per gli acidi carbossilici vengono usati sia nomi IUPAC sia nomi comuni.

18.2A

Sistema IUPAC

Nella nomenclatura IUPAC gli acidi carbossilici sono contraddistinti dalla parola “acido” e da un suffisso aggiunto al nome della catena carboniosa più lunga; inoltre, si usano due diverse terminazioni del nome, a seconda che il gruppo carbossilico sia legato a una catena o a un anello. Per denominare un acido carbossilico usando il sistema IUPAC: [1] se il COOH è legato a una catena carboniosa, trovare la catena più lunga che contiene il gruppo COOH e mutare la desinenza -o dell’alcano con lo stesso numero di atomi di carbonio nel suffisso -oico. Premettere a questa parte del nome il termine acido. Se il gruppo COOH è legato a un anello, denominare l’anello e aggiungere all’inizio il termine acido e alla fine il termine carbossilico; [2] numerare la catena carboniosa o l’anello in modo che il gruppo COOH sia il C1, ma omettere questo numero dal nome. Applicare poi tutte le altre regole di nomenclatura.

Problema svolto 18.1

Dai il nome IUPAC a ciascuno dei seguenti composti. CH3

CH3

(a) CH3 CH CH CH2CH2COOH CH3

(b) CH3

CH3 COOH

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Soluzione (a)

[1] Trova e denomina la catena più lunga che contiene il COOH: CH3 CH3 CH

[1]

CH3

O CH

CH3 CH

CH2CH2 C OH

CH3

(b)

[2] Numera e denomina i sostituenti: C4 O CH

CH2CH2 C

CH3

acido esanoico esano (6 carboni)

C1 C5 due sostituenti metilici in C4 e C5

Il COOH dà un atomo di C alla catena più lunga

Risposta: acido 4,5-dimetilesanoico

Trova e denomina l’anello a cui è legato il COOH: CH3

Numera e denomina i sostituenti: C5 CH 3

CH3

[2]

CH 3

C2 CH 3

COOH C1 Numerare in modo da mettere il COOH in C1 e da dare al secondo sostituente (CH3) il numero più basso (C2)

COOH cicloesano + acido carbossilico (6 carboni)

Risposta: acido 2,5,5-trimetilcicloesancarbossilico

18.2B

Nomi comuni

Molti acidi carbossilici semplici hanno nomi comuni più frequentemente utilizzati dei loro nomi IUPAC. •

Un nome comune è formato usando un nome comune collettivo preceduto dal termine “acido” e seguito dal suffisso -ico.

La Tabella 18.1 elenca i nomi comuni collettivi per alcuni acidi carbossilici semplici. Questi nomi comuni collettivi sono usati nella nomenclatura di molti altri composti carbonilici (Capitolo 17). La collocazione dei sostituenti è definita nei nomi comuni da lettere greche. • •

Il carbonio adiacente al gruppo COOH è chiamato carbonio α. Il carbonio legato al carbonio α è il carbonio β, seguito dal carbonio γ, dal carbonio δ e così via lungo la catena. L’ultimo carbonio della catena è talvolta chiamato carbonio ω.

Il carbonio α nei sistemi comuni è contrassegnato, nel sistema IUPAC, dal numero 2. sistema IUPAC: iniziare qui la numerazione C1 C2 C3 C4 C5 HOOC

C C C C α

Sistema comune: iniziare da qui l’uso delle lettere greche

18.2C

Altri problemi di nomenclatura

Si conoscono anche molti composti che contengono due gruppi carbossilici. Nel sistema IUPAC, i diacidi sono denominati usando il prefisso “acido” e il suffisso “-dioico”. I

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tabella 18.1 Nomi comuni di alcuni semplici acidi carbossilici Numero di atomi di C

Struttura

Nome collettivo

Nome comune

O C

1 H

form-

acido formico

acet-

acido acetico

OH O

C CH3

OH O

propion-

C CH3 CH2

acido propionico

OH O

C CH 3 CH2 CH2

butir-

acido butirrico

valer-

acido valerianico

capro-

acido capronico

benzo-

acido benzoico

OH O

C CH 3 CH2CH2CH2

OH O

C CH 3CH 2CH2CH 2CH2

OH O C OH

tre diacidi piĂš semplici sono spesso identificati con i loro nomi comuni, come mostrato qui sotto. O

O HO

acido ossalico

O acido succinico

acido malonico

Sali metallici degli anioni carbossilato sono formati dagli acidi carbossilici in molte delle reazioni mostrate in questo capitolo. Per denominare il sale metallico di un anione carbossilato si devono unire tre parti: nome del catione metallico

nome collettivo comune o IUPAC

suffisso

-ato

(per un nome comune collettivo) o -oato (per un nome collettivo IUPAC)

La Figura 18.1 mostra due esempi.

18.3

Preparazione degli acidi carbossilici

La nostra discussione sulle reazioni degli acidi carbossilici inizia con una breve lista di reazioni di preparazione. A volte, queste reazioni sono state giĂ viste altrove. Molti

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

catione sodio

O CH 3

−

O Na

CH3CH 2

Figura 18.1

catione potassio

Denominazione di sali metallici di anioni carbossilato.

O− K+

collettivo + suffisso acet-ato

collettivo + suffisso propion-ato

acetato di sodio

propionato di potassio

gruppi funzionali possono essere utilizzati come materiale di partenza per preparare il prodotto, il gruppo carbossilico. Le reazioni che producono un gruppo funzionale particolare vengono chiamate reazioni di preparazione. In questo capitolo discuteremo reazioni in cui il gruppo carbossilico è il materiale di partenza, che può essere convertito in svariati prodotti. Occorre tenere in mente che le reazioni di un gruppo funzionale particolare seguono un tema comune. Per esempio, gli alcheni danno reazioni di addizione. Ne risulta che le reazioni di trasformazione di un gruppo funzionale sono più facili da imparare della lista dei metodi di preparazione, in cui gruppi funzionali molto diversi possono essere trasformati, attraverso reazioni molto diverse, per dare lo stesso tipo di prodotto. Dove abbiamo incontrato acidi carbossilici come prodotti di una reazione? Il carbonio carbonilico ha un alto stato di ossidazione perché ha tre legami carbonio-ossigeno. Quindi, gli acidi carbossilici vengono normalmente preparati attraverso reazioni di ossidazione. Qui sotto sono mostrati tre metodi di ossidazione. Due altri utili metodi per preparare acidi carbossilici sono presentati nel Capitolo 17. [1] Per ossidazione di alcoli 1° (Paragrafo 12.10B). Gli alcoli 1° sono convertiti in acidi carbossilici per reazione con Na2Cr2O7, K2Cr2O7 o CrO3 in presenza di H2O e di H2SO4. alcol 1° H Reazione generale

K2Cr2O 7

R C OH

H2SO4 , H2O

Ambedue i legami CH sono sostituiti da legami CO

[2] Per ossidazione di alchilbenzeni (Paragrafo 16.12A). Gli alchilbenzeni che hanno almeno un legame carbonio-idrogeno benzilico sono ossidati con KMnO4 ad acido benzoico. Reazione generale O CH 3 o

CH 2R o

CHR2

C KMnO4

Vi deve essere almeno un legame CH benzilico

L’acido benzoico è sempre il prodotto di reazione, qualunque sia l’alchilbenzene di partenza. [3] Per rottura ossidativa degli alchini (Paragrafo 12.9). Gli alchini interni e gli alchini terminali sono demoliti ossidativamente dall’ozono con formazione di acidi carbossilici.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Reazione generale

C O

[2] H 2O

O C OH

HO R

[1] O3

R C C H

R′

[1] O3

R C C R′

C O

[2] H2O

CO2

Con gli alchini interni vengono formate due molecole di acido carbossilico. Con gli alchini terminali il legame carbonio-idrogeno ibridato sp è convertito in CO2.

18.4

Reazioni degli acidi carbossilici – Caratteristiche generali

I legami polari carbonio-ossigeno e ossigeno-idrogeno, i doppietti elettronici di non legame sull’ossigeno e il legame π sono siti molto reattivi di un acido carbossilico e ciò rende complessa la sua chimica. Comunque, la parte più reattiva di un acido carbossilico è il suo legame polare ossigeno-idrogeno, che è facilmente rotto dalle basi. •

Gli acidi carbossilici reagiscono come acidi di Brønsted-Lowry, cioè come donatori di protoni. O

Una reazione acido–base di Brønsted–Lowry

R C

O H

H B+

R C −

legame polare OH

I doppietti elettronici di non legame sull’ossigeno generano siti ricchi di elettroni che possono essere protonati da acidi forti (HA). La protonazione avviene all’ossigeno carbonilico perché l’acido coniugato risultante è stabilizzato per risonanza (Possibilità [1]). Il prodotto della protonazione del gruppo OH (Possibilità [2]) non è stabilizzato dalla risonanza. Ne risulta che gli acidi carbossilici sono debolmente basici e che reagiscono con gli acidi forti mediante protonazione dell’ossigeno carbonilico. Questa reazione ha un ruolo importante in molte delle reazioni di questi composti. via preferita +

Possibilità [1] Protonazione del C O

O R

OH R

C +

+ A− OH +

tre strutture di risonanza per l’acido coniugato Possibilità [2] Protonazione del gruppo OH

O R

A−

OH 2

non è stabilizzato dalla risonanza

Infine, il legame polare carbonio-ossigeno rende il carbonio carbossilico elettrofilo e quindi gli acidi carbossilici reagiscono con i nucleofili. L’attacco nucleofilo avviene sul carbonio ibridato sp2 e ne consegue la rottura del legame π. δ− Attacco nucleofilo al carbonio carbossilico

+ C R δ + OH carbonio elettrofilo

O Nu−

−

R C Nu OH

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

18.5 Acidi carbossilici – Acidi forti di BrønstedLowry Gli acidi carbossilici sono acidi organici forti e quindi reagiscono facilmente con le basi Ricorda dal Paragrafo 2.3 di Brønsted-Lowry per formare anioni carbossilato. che più basso è il pKa più è R C

R C

forte l’acido.

Reazione generale acido-base

+ −

H B

O anione carbossilato

O H

Quali basi si usano per deprotonare un acido carbossilico? Come è stato riportato nel Paragrafo 2.3, l’equilibrio favorisce i prodotti di una reazione acido-base quando si formano la base e l’acido più debole. Poiché un acido più debole ha un pKa più alto, ne risulta la seguente regola generale: •

un acido può essere deprotonato da una base il cui acido coniugato abbia un pKa più alto.

Poiché il valore di pKa di molti acidi carbossilici è di circa 5, le basi il cui acido coniugato ha un valore di pKa maggiore di 5 sono sufficientemente forti da deprotonarlo. Per esempio, l’acido acetico (pKa = 4.8) e l’acido benzoico acetico (pKa = 4.2) possono essere deprotonati da NaOH e da NaHCO3, come mostrato nelle equazioni seguenti. Esempi O CH 3 C

O H

Na+ −OH base

O CH3 C

−

O Na

H2O acido più debole pKa = 15.7

acido acetico acido più forte pKa = 4.8 O

O H

Na+ HCO 3− base

acido benzoico

C −

H2CO 3

Na+ acido più debole pKa = 6.4

acido più forte pKa = 4.2

La Tabella 18.2 elenca alcune basi comuni che possono essere utilizzate per deprotonare gli acidi carbossilici. È da notare che anche una base debole come NaHCO3 è abbastanza forte da rimuovere un protone da RCOOH. Perché gli acidi carbossilici sono così forti come acidi? Ricordare che un acido forte ha una base coniugata debole, stabilizzata. La deprotonazione di un acido carbossilico forma una base coniugata stabilizzata per risonanza: l’anione carbossilato. Per esempio, per lo ione acetato (la base coniugata dell’acido acetico) si possono scrivere due strutture di risonanza equivalenti. Ambedue hanno una carica negativa su un atomo elettronegativo: l’atomo di ossigeno. Nell’ibrido di risonanza, quindi, la carica negativa è delocalizzata su due atomi di ossigeno. a

Tabella 18.2 Basi comunemente utilizzate per deprotonare gli acidi

Basicità crescente

Base

Acido coniugato (pKa)

Na+ HCO3−

H2CO3 (6.4)

NH3

NH4+ (9.4)

Na2CO3

HCO3− (10.2)

Na+ −OCH3

CH3OH (15.5)

Na+ −OH

H2O (15.7)

Na+ −

OCH2CH3

Na+ H−

CH3CH2OH (16) H2 (35)

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

O CH3 C

CH3 C O H

δ−

−

La carica (–) è delocalizzata su due atomi di O

CH3 C

−

δ acido acetico

Come la risonanza influenza l’acidità è stato discusso nel Paragrafo 2.5C.

due strutture di risonanza per l’acetato, la base coniugata

−

ibrido

I dati sperimentali confermano questa descrizione della risonanza dello ione acetato. L’anione acetato ha due legami carbonio-ossigeno di uguale lunghezza (1.27 Å), intermedia tra la lunghezza di un legame semplice carbonio-ossigeno (1.36 Å) e di un doppio legame carbonio-ossigeno (1.21 Å). δ− O 1.27 Å

CH3 C

L’anione acetato ha due legami CO equivalenti

δ− ibrido dell’acetato

La stabilizzazione per risonanza spiega perché gli acidi carbossilici sono più acidi di altri composti con legami OH come, per esempio, alcoli e fenoli. Infatti, il pKa dell’etanolo (CH3CH2OH) e del fenolo (C6H5OH) sono rispettivamente 16 e 10, ambedue più alti del pKa dell’acido acetico (4.8). O

CH3 C

CH 3CH2OH

O H fenolo pKa = 10

etanolo pKa = 16

acido acetico pKa = 4.8

Acidità crescente

Per capire l’acidità relativa dell’etanolo, del fenolo e dell’acido acetico occorre paragonare la stabilità delle loro basi coniugate e usare la regola seguente: •

L’ibrido di risonanza del fenossido mostra che la sua carica negativa è dispersa su quattro atomi (tre atomi di carbonio differenti e un atomo di ossigeno).

δ− O

−

δ−

ogni fattore che stabilizza una base coniugata A:− rende l’acido di partenza H-A più acido.

L’etossido, base coniugata dell’etanolo, ha una carica negativa su un atomo di ossigeno, ma non vi sono altri fattori che stabilizzano l’anione. Quindi, l’etossido è meno stabile dell’acetato e per conseguenza l’etanolo è un acido più debole dell’acido acetico. −

CH3CH2OH

CH 3CH2O

etanolo

etossido

nessuna ulteriore stabilizzazione per risonanza

Come l’acetato, il fenossido (C6H5O−, la base coniugata del fenolo) è stabilizzato per risonanza. Nel caso del fenossido, però, vi sono cinque strutture di risonanza che disperdono la carica negativa su quattro atomi differenti (tre atomi di carbonio differenti e un atomo di ossigeno).

ibrido Fenossido, la base coniugata OH

−

O −

fenolo

−

Cinque strutture di risonanza delocalizzano la carica negativa su quattro atomi

Il fenossido è più stabile dell’etossido, ma meno stabile dell’acetato, perché l’acetato ha due atomi di ossigeno, elettronegativi, su cui la carica negativa è delocalizzata, mentre il fenossido ne ha solo uno. Inoltre, le strutture di risonanza 2-4 del fenossido hanno la carica negativa sul carbonio, un atomo meno elettronegativo

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

−

Energia

−

Energie relative delle cinque strutture di risonanza del fenossido e del suo ibrido.

−

δ−

contribuenti minori all’ibrido di risonanza (energia più alta)

−

Figura 18.2

contribuenti maggiori all’ibrido di risonanza (energia più bassa)

δ−

ibrido energia più bassa

δ−

dell’ossigeno. Ne risulta che le strutture 2-4 sono meno stabili delle strutture 1 e 5, che hanno la carica negativa sull’ossigeno. Inoltre, le strutture di risonanza 1 e 5 hanno anelli aromatici intatti, mentre le strutture 2-4 non hanno anelli aromatici intatti. Anche questo rende le strutture 2-4 meno stabili di 1 e 5. La Figura 18.2 riassume queste informazioni sul fenossido mostrando le energie relative approssimate delle sue cinque strutture di risonanza e del suo ibrido. Ne risulta che la stabilizzazione per risonanza della base coniugata è importante nel determinare l’acidità ma il numero assoluto delle strutture di risonanza non è significativo. Per predire la stabilità relativa della base coniugata bisogna valutare il loro contributo relativo. • •

A causa dei loro legami OH; RCOOH, ROH e C6H5OH sono più acidi della maggior parte degli idrocarburi organici. Un acido carbossilico è un acido più forte di un alcol o di un fenolo perché la sua base coniugata è meglio stabilizzata per risonanza.

La relazione tra acidità e stabilità della base coniugata è riassunta nella Figura 18.3 per l’acido acetico, il fenolo e l’etanolo. Poiché gli alcoli e i fenoli sono acidi più deboli degli acidi carbossilici, per deprotonarli sono necessarie basi più forti. Per deprotonare C6H5OH (pKa = 10) è necessaria un base coniugata con pKa > 10.

Figura 18.3

Acidità crescente O

CH3 C

CH3CH 2OH O H

acido acetico pKa = 4.8

etanolo pKa = 16

fenolo pKa = 10

più acido

−

O CH 3 C

meno acido B

CH 3CH 2O

−

acetato [+ un’altra struttura di risonanza]

fenossido [+ quattro altre strutture di risonanza]

Tieni a mente che, sebbene gli acidi carbossilici siano acidi organici forti, essi sono comunque molto più deboli degli acidi inorganici forti come HCl e H2SO4, che hanno valori di pKa < 0.

−

etossido [nessun’altra struttura di risonanza] meno stabile

più stabile Stabilità crescente della base coniugata

Riassunto: relazione tra acidità e stabilità della base coniugata per l’acido acetico, il fenolo e l’etanolo. L’acetato è la base coniugata più stabile perché ha due strutture di risonanza equivalenti, ambedue con una carica negativa su un atomo di ossigeno. Il fenossido ha solo un atomo di ossigeno in grado di accettare la carica negativa. Le due strutture di risonanza che contengono un anello aromatico intatto e collocano la carica negativa su un ossigeno sono contribuenti maggiori all'ibrido. La risonanza stabilizza il fenossido ma non così tanto come stabilizza l'acetato. L’etossido è la base coniugata meno stabile perché non ha stabilizzazione per risonanza.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Quindi, tra le basi elencate nella Tabella 18.2 solo NaOCH3, NaOH, NaOCH2CH3 e NaH sono abbastanza forti. Per deprotonare CH3CH2OH (pKa = 16) solo NaH è abbastanza forte.

18.6 Effetti induttivi negli acidi carbossilici alifatici Il pKa di un acido carbossilico è influenzato dai gruppi vicini se essi donano o attraggono induttivamente densità elettronica. • •

I gruppi attrattori di elettroni stabilizzano la base coniugata, rendendo un acido carbossilico più acido. I gruppi donatori di elettroni destabilizzano la base coniugata, rendendo un acido carbossilico meno acido.

L’acidità relativa di CH3COOH, ClCH2COOH e (CH3)3COOH illustra questi principi. Acidità crescente CH 3 O C CH O H

CH3 C

Cl CH2 C

O H

O H acido 2-cloroacetico pKa = 2.8

acido acetico pKa = 4.8

acido 2,2-dimetilpropanoico pKa = 5.1

più acido

meno acido

B O

Cl CH2 C O

B CH3 O C − CH O

O CH3 C

−

CH3 C

−

più stabile

meno stabile Stabilità crescente della base coniugata

• Il rapporto tra effetti induttivi e acidità è stato già studiato nel Paragrafo 2.5B.

ClCH2COOH è più acido (pKa = 2.8) di CH3COOH (pKa = 4.8) perché la sua base coniugata è stabilizzata da un effetto induttivo di attrazione di elettroni da parte dell’atomo di cloro, elettronegativo. (CH3)3CCOOH è meno acido (pKa = 5.1) di CH3COOH perché i tre gruppi CH3, polarizzabili, donano densità elettronica e destabilizzano la base coniugata.

•

Anche il numero, l’elettronegatività e la collocazione dei sostituenti influenzano l’acidità. •

Maggiore è il numero dei sostituenti elettronegativi, più forte sarà l’acido. ClCH 2 COOH pKa = 2.8

Cl3C COOH pKa = 0.9

Cl2CH COOH pKa = 1.3

Acidità crescente Aumento del numero di atomi di cloro, elettronegativi

•

Più elettronegativo è il sostituente, più forte sarà l’acido. ClCH2 COOH pKa = 2.8

FCH2 COOH pKa = 2.6 acido più forte

F è più elettronegativo di Cl

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

•

Più vicino al gruppo COOH è il gruppo attrattore di elettroni e più forte sarà l’acido. Cl

Cl ClCH 2CH 2CH2COOH acido 4-clorobutanoico pKa = 4.5

CH 3CHCH 2COOH

CH3CH2CHCOOH

acido 3-clorobutanoico pKa = 4.1

acido 2-clorobutanoico pKa = 2.9

Acidità crescente Prossimità crescente del Cl al COOH

18.7

Acidi benzoici sostituiti

Ricorda dal Capitolo 16 che i sostituenti su un anello benzenico donano o attraggono densità elettronica, a seconda della somma del loro effetto induttivo e del loro effetto mesomero. Questi stessi effetti determinano anche l’acidità degli acidi benzoici sostituiti. Vi sono due regole da tenere in mente. [1] I gruppi donatori di elettroni destabilizzano una base coniugata, rendendo un acido meno acido. Un gruppo donatore di elettroni destabilizza una base coniugata donando densità elettronica all’anione carbossilato carico negativamente. Un acido benzoico sostituito con un gruppo donatore di elettroni ha un pKa più alto dell’acido benzoico (pKa = 4.2). D = Gruppo donatore di elettroni D

O C

O H Questo acido è meno acido dell’acido benzoico

−

D destabilizza l’anione carbossilato

pKa > 4.2

[2] I gruppi attrattori di elettroni stabilizzano la base coniugata, rendendo un acido più acido. Un gruppo attrattore di elettroni stabilizza una base coniugata rimuovendo densità elettronica dall’anione carbossilato, carico negativamente. Un acido benzoico sostituito da un gruppo attrattore di elettroni ha un pKa più basso di quello dell’acido benzoico (pKa = 4.2). W = Gruppo attrattore di elettroni W

O C

C O H Questo acido è più acido dell’acido benzoico

−

W stabilizza l’anione carbossilato

pKa < 4.2

Come dedurre quali gruppi su un anello benzenico sono donatori e quali sono attrattori di elettroni? Sono state studiate le caratteristiche dei gruppi donatori e attrattori di elettroni nel Capitolo 16 e si è mostrato come queste caratteristiche influenzano la velocità della sostituzione elettrofila aromatica. Questi principi possono ora essere estesi agli acidi benzoici sostituiti.

391

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Figura 18.4 Come i più comuni gruppi donatori e attrattori di elettroni influenzano sia la velocità della reazione di un anello benzenico con gli elettrofili sia l’acidità degli acidi benzoici sostituiti. I gruppi che donano densità elettronica attivano l’anello benzenico verso l'attacco elettrofilo e rendono un acido benzoico meno acido. Comuni gruppi donatori di elettroni sono i gruppi R o i gruppi che hanno un atomo di azoto o di ossigeno (con un doppietto elettronico) legati all’anello benzenico. I gruppi che attraggono densità elettronica disattivano l’anello benzenico verso l'attacco elettrofilo e rendono un acido benzoico più acido. Comuni gruppi attrattori di elettroni sono gli alogeni o i gruppi con un atomo Y (con una carica positiva piena o parziale) legati all’anello benzenico.

Sostituente

Effetto nella sostituzione elettrofila

Effetto sull’acidità degli acidi benzoici sostituiti

− NH 2 [NHR, NR 2] gruppi donatori di elettroni

− OH gruppi attivanti

− OR

Questi gruppi rendono un acido benzoico meno acido

− NHCOR −R −X

Acidità crescente

392

[X = F, Cl, Br, I]

− CHO − COR gruppi attrattori di elettroni

− COOR gruppi disattivanti

− COOH

Questi gruppi rendono un acido benzoico più acido

− CN − SO 3H − NO 2 +

− NR 3

Gruppi donatori di elettroni D

• attivano il benzene per l’attacco elettrofilo • rendono un acido benzoico meno acido

Gruppi attrattori di elettroni W

• disattivano il benzene per l’attacco elettrofilo • rendono un acido benzoico più acido

La Figura 18.4 illustra come i più comuni gruppi donatori e attrattori di elettroni influenzano sia la velocità della reazione di un anello benzenico con gli elettrofili sia l’acidità degli acidi benzoici sostituiti.

Problema svolto 18.2

Metti i seguenti tre acidi carbossilici in ordine di acidità crescente COOH

O 2N

CH3O A acido benzoico

COOH

B acido p-metossibenzoico

C acido p-nitrobenzoico

Soluzione Acido p-metossibenzoico (B): il gruppo OCH3 è un gruppo donatore di elettroni perché la sua donazione di elettroni per risonanza è più forte della sua attrazione di elettroni per effetto induttivo (Paragrafo 16.6). Questo destabilizza la base coniugata perché vi è una donazione di elettroni verso l’anione carbossilato già carico negativamente. Quindi, B è meno acido dell’acido benzoico A.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

393

Due delle possibili strutture di risonanza della base coniugata di B O

CH 3O

O −

−

CH 3O

B acido p-metossibenzoico

Due cariche (−) su atomi vicini destabilizzano la base coniugata

Acido p-nitrobenzoico (C): il gruppo NO2 è un gruppo attrattore di elettroni sia per risonanza sia per effetto induttivo (Paragrafo 16.6). Questo stabilizza la base coniugata rimuovendo densità elettronica dall’anione carbossilato carico negativamente. Quindi, C è più acido dell’acido benzoico A. Due delle possibili strutture di risonanza della base coniugata di C

O O

−

C acido p-nitrobenzoico

N O

−

Due cariche opposte su atomi vicini stabilizzano la base coniugata

Risposta Con questa analisi, l’ordine di acidità è B < A < C.

18.8

Acidi solfonici

Sebbene siano molto meno comuni degli acidi carbossilici, gli acidi solfonici costituiscono un utile gruppo di acidi organici. Gli acidi solfonici hanno la struttura generale Ricorda dal Paragrafo 9.10 che il gruppo CH3C6H4SO2 RSO3H. L’acido solfonico più usato è l’acido p-toluensolfonico. Esempio

Struttura generale

O R

è chiamato gruppo tosile, abbreviato con le lettere Ts. Per questa ragione l’acido p-toluensolfonico (chiamato anche acido tosilico o tosico) è abbreviato come TsOH.

O H

CH 3

O H

TsOH

O acido solfonico

acido p-toluensolfonico

Gli acidi solfonici sono acidi molto forti (valori di pKa circa −7) poiché le loro basi coniugate sono stabilizzate per risonanza e tutte le strutture di risonanza delocalizzano una carica negativa sull’ossigeno. La base coniugata di un acido solfonico è chiamata anione solfonato. O R

O O H + B

O acido forte pKa circa −7

−

S O

H B

−

Tre strutture di risonanza Tutte hanno una carica negativa sull’ossigeno

Poiché gli anioni solfonato sono basi molto deboli, esse costituiscono ottimi gruppi uscenti nelle reazioni di sostituzione nucleofila, come visto nel Paragrafo 9.10.

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394

Capitolo 18

18.9 Il Capitolo 23 tratta la sintesi degli amminoacidi e la loro conversione in proteine.

Amminoacidi

Gli amminoacidi, uno dei quattro tipi di piccole biomolecole con importanti funzioni biologiche nella cellula, danno anche luogo a reazioni di trasferimento di protone.

18.9A Una lista completa dei 20 amminoacidi naturali si trova nella Figura 23.2.

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Introduzione

Gli amminoacidi contengono due gruppi funzionali, un gruppo amminico (NH2) e un gruppo carbossilico (COOH). Nella maggior parte degli amminoacidi naturali il gruppo amminico è legato al carbonio α e quindi questi sono chiamati α-amminoacidi. Gli amminoacidi sono i componenti delle proteine, biomolecole che costituiscono muscoli, unghie e molti altri tessuti biologici. gruppo carbossilico

COOH gruppo amminico

H2N C H R

carbonio α

α-amminoacido Il nostro organismo può sintetizzare solo 10 dei 20 amminoacidi di cui necessita per la sintesi proteica. I 10 amminoacidi rimanenti, chiamati amminoacidi essenziali, devono essere ricavati dalla dieta e assunti pressocché giornalmente. Diete che includono prodotti di origine animale forniscono tutti gli amminoacidi necessari. Poiché nessuna pianta ha tutti gli amminoacidi essenziali, le diete vegetariane devono essere bilanciate con cura.

I cereali, come il grano, il riso e il granoturco sono bassi in lisina e i legumi, come fagioli, piselli e arachidi sono bassi in metionina, ma una combinazione di questi cibi contiene tutti gli amminoacidi necessari. Così una dieta di tortillas di granoturco e fagioli o riso e pasta di fagioli contiene tutti gli amminoacidi necessari. Lo stesso un sandwich di pane bianco con il burro di arachidi.

I 20 amminoacidi naturali che si trovano nelle proteine differiscono nella natura del gruppo R legato al carbonio α. L’amminoacido più semplice, chiamato glicina ha R = H. Quando il gruppo R è diverso da H il carbonio α è un centro stereogenico e sono possibili due enantiomeri. Amminoacido più semplice, R = H

Per R diverso da H sono possibili due enantiomeri

COOH H glicina non vi sono centri stereogenici

NH 2

H2N C H H L

COOH

amminoacido

HOOC D

R H

amminoacido

Nelle proteine vi è solo questo isomero

Gli amminoacidi esistono in natura come uno solo di questi stereoisomeri. Eccetto il caso di R = CH2SH, il centro stereogenico del carbonio α ha la configurazione S. Un sistema di nomenclatura più vecchio denomina l’enantiomero naturale di un amminoacido come l’isomero L e il suo enantiomero non naturale come isomero D. Il gruppo R di un amminoacido può essere H, alchile, arile o una catena alchilica che contiene un atomo di azoto, di ossigeno, di zolfo. Esempi rappresentativi sono mostrati nella Tabella 18.3. Tutti gli amminoacidi hanno nomi comuni, che sono abbreviati in tre lettere o in una lettera. Per esempio, la glicina è spesso scritta con l’abbreviazione di tre lettere gly o di una lettera G. Queste abbreviazioni sono mostrate nella Tabella 18.3.

18.9B

Proprietà acido-base

Un amminoacido è sia un acido sia una base. • •

Il gruppo NH2 ha un doppietto elettronico di non legame ed è quindi una base. Il gruppo COOH ha un protone acido ed è quindi un acido.

Gli amminoacidi non sono mai composti neutri privi di carica. Essi esistono come sali e hanno quindi punti di fusione elevati e sono molto solubili in acqua. •

Il trasferimento di un protone dal gruppo carbossilico acido al gruppo amminico basico forma un sale chiamato zwitterione, che contiene sia una carica positiva sia una negativa.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tabella 18.3 Amminoacidi rappresentativi COOH Struttura generale:

H2N C H R

Gruppo R

Nome

Abbreviazione di tre lettere

Abbreviazione di una lettera

glicina

gly

CH3

alanina

ala

CH2C6H5

fenilalanina

phe

CH2OH

serina

ser

CH2SH

cisteina

cys

CH2CH2SCH3

metionina

met

CH2CH2COOH

acido glutammico

glu

(CH2)4NH2

lisina

lys

carica (+) e (−) sullo stesso composto

un acido una base COOH

trasferimento protonico

H2N C H R

COO − +

H3N C H zwitterione

un sale

Questo sale è la forma neutra di un amminoacido

Questa forma neutra di un amminoacido non esiste

In realtà, un amminoacido può esistere in tre forme differenti, a seconda del pH della soluzione acquosa in cui è disciolto. Quando il pH di una soluzione è circa 7, l’alanina (R = CH3) esiste nella sua forma zwitterionica (forma A), che non ha carica totale. In questa forma il gruppo carbossilico ha una carica negativa, cioè è un anione carbossilato e il gruppo amminico ha una carica positiva (un catione ammonio). catione ammonio

COO −

anione carbossilato

H 3N C H

Questa forma esiste a pH ≈ 7

CH 3 alanina A uno zwitterione neutro

Se si aggiunge un acido forte per abbassare il pH (minore o uguale a 2), l’anione carbossilato è protonato e l’amminoacido ha una carica totale positiva (forma B). Aggiungi acido COO

−

H 3N C H CH 3 A

H+

COOH +

H 3N C H

Questa forma esiste a pH ≤ 2

CH 3 B in totale una carica (+1)

Quando si aggiunge una base forte per alzare il pH (maggiore o uguale a 10), il catione ammonio è deprotonato e l’ amminoacido ha una carica totale negativa (forma C).

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Aggiungi base COO − HO

−

COO −

H NH 2 C H

H2N C H

CH3

Questa forma esiste a pH ≥ 10

C in totale una carica (−1)

Quindi, l’alanina esiste in una di queste tre forme differenti, a seconda del pH della soluzione in cui è dissolta. Se il pH della soluzione è gradualmente alzato da 2 a 10, avviene il seguente processo. • • •

A pH basso l’alanina ha una carica totale (+) (forma B). Quando il pH aumenta fino a circa 7 il gruppo carbossilico è deprotonato e l’amminoacido esiste come zwitterione senza carica totale (forma A). A pH alto, il catione ammonio è deprotonato e l’amminoacido ha una carica totale (−) (forma C).

Queste reazioni sono riassunte nella Figura 18.5

18.9C

Punto isoelettrico

Poiché in un amminoacido protonato vi sono almeno due protoni differenti rimuovibili, è necessario riportare un valore di pKa per ciascuno di essi. Per esempio, il valore di pKa del protone carbossilico dell’alanina è 2.35 e quello del protone ammonico è 9.87. La Tabella 23.1 elenca questi valori per tutti e 20 gli amminoacidi. •

Maggiore informazione sul punto isoelettrico può essere trovata nel Paragrafo 23.1.

Il pH al quale l’amminoacido esiste essenzialmente nella sua forma neutra è chiamato il suo punto isoelettrico, abbreviato pI.

Generalmente, il punto isoelettrico è la media dei due valori di pKa dell’amminoacido: Punto isoelettrico

Per l’alanina:

18.10

= pI =

pI =

pKa (COOH) + pKa (NH3+) 2 2.35 + 9.87

6.12 pI (alanina)

Derivati degli acidi carbossilici

I composti carbonilici che contengono un gruppo acilico legato a un atomo elettronegativo includono gli acidi carbossilici, come pure i derivati che si possono ottenere da essi: i cloruri acilici, le anidridi, gli esteri e le ammidi.

Figura 18.5

pH decrescente

Riassunto delle reazioni acido-base dell’alanina. COOH +

H 3N C H CH 3 B carica totale (+1)

HO − H+

COO − +

H 3N C H CH 3 A neutro

pH crescente

HO − H+

COO − H2N C H CH 3 C carica totale (−1)

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Struttura generale

Z = OH

O R

acido carbossilico

R = CH3 acido acetico

gruppo acilico

Z = atomo elettronegativo

Z = Cl

cloruro acilico

O Z = OCOR

R = CH3 cloruro di acetile

anidride R = CH3 anidride acetica O Z = OR′

OR′

estere

R = R′ = CH 3 acetato di metile

O Z = NR′2

NR′2

R′ = H o alchil ammide

R = CH3 , R′ = H acetammide

Le anidridi contengono due gruppi carbonilici uniti a un singolo atomo di ossigeno. Le anidridi simmetriche hanno due gruppi uguali legati al composto carbonilico e le anidridi miste hanno due gruppi differenti. Sono note anche delle anidridi cicliche. O

O CH3

O O

I due gruppi R sono gli stessi

I due gruppi R sono differenti

anidride simmetrica

anidride mista

anidride ciclica

Le ammidi sono classificate in 1a, 2a o 3a in funzione del numero di atomi di carbonio direttamente legati all’atomo di azoto. O R

O N

H ammide 1a 1 legame C N

R′

H ammide 2a 2 legami C N

R′

R′ ammide 3a 3 legami C N

Esteri ciclici sono chiamati lattoni, mentre ammidi cicliche sono dette lattami. La grandezza dell’anello è indicata da una lettera greca. Un’ammide ciclica con un anello a quattro termini è detta β-lattame, perché il carbonio in posizione β rispetto al carbonile è legato all’eteroatomo. Un estere ciclico con un anello a cinque termini è chiamato β-lattone.

397

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Lattoni – Esteri ciclici O

O carbonio in γ

β γ-lattone La sostituzione nucleofila acilica è stata discussa già nel Capitolo 17, quando R− e H− agivano da nucleofili. Questa reazione di sostituzione è di tipo generale per una grande varietà di nucleofili e rende possibile la formazione di molti prodotti di sostituzioni.

Lattami – Ammidi cicliche

O carbonio in δ

γ δ-lattone

α carbonio in β

β-lattame

N CH 3 carbonio in γ γ-lattame

Tutti questi composti contengono un gruppo acilico legato a un atomo elettronegativo Z che può fungere da gruppo uscente. Come risultato, questi composti subiscono una reazione detta di sostituzione nucleofila acilica. Ricordiamo dal Capitolo 17 che aldeidi e chetoni non subiscono una reazione di sostituzione nucleofila, perché questi composti non hanno nessun gruppo uscente legato al carbonio carbonilico. O

Sostituzione nucleofila Reazione generale Z

Nu− Z

Z−

Nu sostituisce Z

= OH, Cl, OCOR, OR′, NR′2

Il risultato finale è che Nu sostituisce Z (una reazione di sostituzione nucleofila, Meccanismo 18.1). Questa reazione è spesso chiamata sostituzione nucleofila acilica per distinguerla dalle reazioni di sostituzione nucleofila sul carbonio ibridato sp3 discusse nel Capitolo 7. I derivati degli acidi carbossilici differiscono grandemente tra loro nella reattività con i nucleofili. L’ordine di reattività deriva dalla capacità come gruppo uscente del gruppo Z legato al carbonio carbonilico. Ricorda dal Paragrafo 7.6 che, più debole è la base, migliore è come gruppo uscente.

•

Migliore è il gruppo uscente Z, più reattivo sarà RCOZ nella sostituzione nucleofila acilica.

Ne deriva la seguente serie: Aumento della capacità come gruppo uscente −

−

NH 2

Capacità come gruppo uscente

−

OR′

Cl −

simile

Ordine di reattività

NH2

OR′

meno reattivo

più reattivo

Aumento della reattività

Meccanismo 18.1 Sostituzione nucleofila – Un processo a due stadi O R

O Z

[1]

−

O Z

Nu−

ibridato sp3 attacco nucleofilo

[ Z = OH, Cl, OR, NH2 ]

[2]

+ Z−

prodotto di sostituzione

perdita di un gruppo uscente

• Nello Stadio [1], il nucleofilo (:Nu−) attacca il carbonile, elettrofilo, e forma un intermedio ibridato sp3. Questo stadio è identico al corrispondente stadio nell'addizione nucleofila. • Lo Stadio [2] è differente. Poiché l’intermedio contiene un atomo elettronegativo Z, Z può agire da gruppo uscente. Perché questo avvenga, un doppietto elettronico dell’ossigeno formerà nuovamente il legame π, e Z si allontanerà con il doppietto elettronico che costituiva il legame CZ.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

•

I cloruri acilici (RCOCl), che hanno il migliore gruppo uscente (Cl−), sono i derivati degli acidi carbossilici più reattivi. Le ammidi (RCONH2), che hanno il peggior gruppo uscente (−NH2), sono le meno reattive. Gli acidi carbossilici (RCOOH) e gli esteri (RCOOR′), che hanno gruppi uscenti di basicità simile (−OH e −OR′), hanno reattività intermedia.

L’addizione nucleofila e la sostituzione acilica nucleofila hanno il primo stadio in comune (l’attacco nucleofilo al carbonio carbonilico, elettrofilo) per formare un intermedio tetraedrico. Differiscono nella successiva reazione dell’intermedio. Le aldeidi e i chetoni non possono dare sostituzione perché non hanno un gruppo uscente legato al carbonio ibridato sp3 formato nella fase intermedia. La sostituzione nucleofila su un’aldeide formerebbe infatti H:−, una base estremamente forte e quindi un gruppo uscente molto debole e piuttosto improbabile. Un’aldeide non dà sostituzione nucleofila… O Aldeide

O R

O H

Nu−

18.11

−

+ Nu

−

...poiché si formerebbe un gruppo uscente molto debole

ibridato sp 3

Struttura e legame dei derivati degli acidi carbossilici

Le due caratteristiche più importanti di ogni gruppo carbonilico, indipendentemente dagli altri gruppi a esso legati, sono le seguenti: Ibridazione sp2 ∼120°

δ+ δ− C O

planare trigonale carbonio elettrofilo

• •

Il carbonio carbonilico è ibridato sp2 ed è planare trigonale, il che rende questo atomo relativamente poco ingombrato. L’ossigeno elettronegativo polarizza il gruppo carbonilico, rendendo l’atomo di carbonio elettrofilo.

I derivati degli acidi carbossilici (RCOZ) contengono tutti quanti un atomo Z con coppie di elettroni non condivise e questo rende possibile la scrittura di tre formule di risonanza per RCOZ, in confronto alle due strutture di risonanza che si potevano scrivere per aldeidi e chetoni (Paragrafo 17.1). Queste tre strutture di risonanza stabilizzano RCOZ delocalizzando la densità elettronica. Infatti, le due strutture di risonanza 2 e 3 contribuiscono notevolmente all’ibrido di risonanza, stabilizzando in maniera notevole RCOZ.

O R

C 1

O Z

−

C + 2

O R

C 3

δ−

−

O +

+ C δ R δ+ Z ibrido di risonanza

La basicità di Z determina quanto questa struttura contribuisca all’ibrido di risonanza

•

Più è basico Z, più è in grado di donare la sua coppia di elettroni non condivisa e, di conseguenza, più la Struttura 3 contribuisce all’ibrido di risonanza.

399

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tabella 18.4 Valori di pKa degli acidi coniugati (HZ) per i comuni gruppi Z Struttura

Gruppo uscente (Z–)

Acido coniugato (HZ)

pKa

RCOCl cloruro acilico

Cl−

HCl

–7

RCOOCOR anidride

RCOO−

RCOOH

3-5

−OH

H2O

15.7

RCOOR′ estere

−OR′

R′OH

15.5 -18

RCONR′2 ammide

−NR′ 2

R′2NH

38-40

RCOOH acido carbossilico

Aumento dell’acidità di HZ

dei composti acilici (RCOZ)

Aumento della basicità di Z

400

Per determinare la basicità relativa del gruppo uscente Z, possiamo confrontare i valori di pKa per i corrispondenti acidi coniugati HZ, che sono indicati nella Tabella 18.4. Dai valori risulta il seguente ordine di basicità: Ordine di basicità

Cl− base più debole

RCOO−

−

OR′

basicità paragonabile

NR′2

base più forte

Basicità crescente

La basicità di Z determina la stabilità relativa dei derivati degli acidi carbossilici; in particolare si può indicare il seguente ordine di stabilità. O O O O O O Più Meno ∼ stabilizzato C C C C C C stabilizzato R Cl R O R R OH R OR′ R NR′2 dalla dalla risonanza ammide risonanza cloruro acilico anidride acido carbossilico estere simili Stabilità crescente

Il cloruro acilico risulta il meno stabile dei derivati degli acidi carbossilici a causa del fatto che Cl− è la base più debole. Un’ammide è il derivato degli acidi carbossilici più stabile perché −NR′2 è la base più forte. •

Riassumendo: come la basicità di Z aumenta, la stabilità di RCOZ aumenta a causa dell’aumento della stabilizzazione che deriva dalla risonanza.

18.12

Nomenclatura dei derivati degli acidi carbossilici

Il nome dei derivati degli acidi carbossilici è formato dal nome dell’acido carbossilico progenitore, come discusso precedentemente. Tenete a mente che i nomi comuni acido formico, acido acetico e acido benzoico sono praticamente sempre usati per gli acidi progenitori, così questi nomi sono utilizzati anche per i loro derivati.

18.12A

Introdurre la nomenclatura di un cloruro acilico – RCOCl

I cloruri degli acidi carbossilici sono nominati dal nome del gruppo acilico e aggiungendo il termine cloruro. Si possono utilizzare due metodi diversi.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

[1] Per i cloruri degli acidi aciclici: cambiare il suffisso -ico dell’acido carbossilico progenitore con il suffisso -ile. [2] nel caso il gruppo COCl sia legato a un anello, cambiare il termine acido carbossilico nel termine carbonil cloruro. carbonio in α o carbonio O in posizione 2 (C2) C C Cl Cl CH 3CH 2CH

Nomenclatura di cloruri acilici

CH 3

CH 3 deriva dall’acido acetico

2-metanbutanoil cloruro o α-metilbutirril cloruro

cicloesancarbonil cloruro

cloruro di acetile

18.12B

deriva dall’acido 2-metilbutanoico o α-metilbutirrico

deriva dall’acido cicloesancarbossilico

Assegnare la nomenclatura a un’anidride

Anidridi simmetriche sono nominate cambiando il nome dell’acido progenitore con il termine anidride. Anidridi miste, che derivano da due acidi carbossilici diversi, sono nominate invece mettendo in ordine alfabetico il nome dei rispettivi acidi carbossilici progenitori e cambiando la parola acido nel termine anidride. Anidride mista

Anidride simmetrica

CH 3

O O

CH 3

La parola anidride significa senz’acqua. La rimozione di una molecola d’acqua da due molecole di acido carbossilico dà luogo alla formazione di un’anidride.

O OH

una molecola

di H2O è rimossa [deriva dall’acido acetico]

[deriva dall’acido acetico e dall’acido benzoico]

anidride acetica

anidride acetico benzoica

O R

O O

anidride

+ H2O

18.12C

Assegnare la nomenclatura di un estere – RCOOR′

Un estere contiene due gruppi alchilici e a entrambi deve essere assegnato un nome: si tratta del gruppo acilico (RCO) e del gruppo alchilico (indicato con R′) che sono Gli esteri sono spesso scritti come RCOOR′, con il gruppo legati all’atomo di ossigeno. [1] Assegnare il nome al gruppo R′ considerandolo un gruppo alchilico. Questo nome diventerà la prima parte del nome dell’estere. [2] Assegnare il nome al gruppo acilico, sostituendo la particella ico che deriva dal nome dell’acido progenitore con il suffisso -ato. Nominare gli esteri

gruppo O alchilico

O gruppo etile

OR′

gruppo acilico [1] Nome del gruppo alchilico [2] Nome del gruppo acilico

CH 3

OCH2CH3

O C

CH3 O C CH3

deriva dall’acido acetico etil acetato

CH3 deriva dall’acido cicloesancarbossilico

t-butil cicloesancarbossilato

gruppo t-butile

alchilico o arilico (R′) scritto a destra. Invece, quando si assegna la nomenclatura a un estere, nel nome dell’estere il gruppo R′ è scritto per primo.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

La chimica nel quotidiano Aromatizzanti Esteri a basso peso molecolare hanno un caratteristico, gradevole, odore di frutta (vengono anche detti “eteri di frutta”, pur non essendo degli eteri) e il profumo di molti fiori. Molti esteri sono presenti in natura come aromatizzanti, alcuni di essi sono elencati nella Tabella 18.S1. Inoltre, un reagente, molto utilizzato nella sintesi organica asimmetrica, come l’ossidazione enantioselettiva degli alcheni a epossidi (epossidazione asimmetrica di Sharpless, vedi il Paragrafo 5.13A), è l’estere etilico dell’acido tartarico, il dietiltartrato (DET). Il (+)-DET è ottenuto a partire dall’acido tartarico, un acido dicarbossilico di origine naturale presente nell’uva e venduto come sottoprodotto della lavorazione del vino. Ci sono due diversi dietiltartrati isomerici chirali, definiti come (+)-DET e (−)-DET, ottenuti rispettivamente dall’acido tartarico (+)-(R,R) o (−)-(S,S). HO H CH3 CH2O2C

H OH

OH H

HO CH3 CH2O2C

CO2 CH2CH3

(+)-(R,R)-dietiltartrato (+)-DET

CO2 CH2CH3

(−)-(S,S)-dietiltartrato (−)-DET

Grappolo d'uva. (Foto: © Image Source RF.)

Tabella 18.S1 Nome

Aroma

Struttura

Formiato di etile

HCO2CH2CH3

Acetato di isopentile Acetato di ottile

Rum

CH3CO2CH2CH2CH(CH3)2

Banana

CH3CO2CH2(CH2)6CH3

Arancia

CH3(CH2)2CO2CH3

Butanoato di metile Butanoato di etile

Mela

CH3(CH2)2CO2CH2CH3

Ananas

CO2CH3

2-amminobenzoato di metile

Uva NH2

18.12D

Assegnare la nomenclatura a un’ammide

Il nome delle ammidi 1a si ottiene individuando il corrispondente acido carbossilico da cui derivano e sostituendo le particelle terminali del nome degli acidi, -ico, -oico e -ilico, con il suffisso -ammide. O

Nomenclatura delle ammidi 1a

O CH3

C2 NH2

NH2

O C NH2

deriva deriva dall’acido acetico dall’acido benzoico acetammide

CH3

benzammide

deriva dall’acido 2-metilciclopentancarbossilico 2-metilciclopentancarbossiammide

Nel caso della nomenclatura di ammidi 2a o 3a sono richieste due operazioni. Bisogna indicare il gruppo o i gruppi alchilici legati all’atomo di azoto e il gruppo acilico. Per indicare il nome di ammidi secondarie o terziare bisogna procedere nella maniera seguente.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

403

[1] Assegnare il nome del gruppo alchilico (o gruppi) legato all’atomo di azoto. Si utilizza il prefisso “N” che precederà il nome di ciascun gruppo alchilico, in modo da indicare che questi gruppi sono legati all’atomo di azoto. Questa indicazione costituirà la prima parte del nome. [2] Per le ammidi terziarie, si deve usare il prefisso di se i due gruppi alchilici legati all’atomo di azoto sono uguali. Se i due gruppi alchilici legati all’atomo di azoto sono differenti, si utilizza l’ordine alfabetico. È necessario scrivere “N” per ognuno dei gruppi alchilici presenti, anche se essi sono identici. [3] Si indica infine il nome del gruppo acilico sostituendo le radici -ico, -oico e -ilico con il suffisso -ammide. O O Nomenclatura delle ammidi 2a e 3a

R′ H

R′(H) [1] Assegnare il nome al gruppo (i) R′ e inserire il prefisso N prima di questo nome [2] Assegnare il nome al gruppo acilico (RCO−)

18.12E

gruppo etilico

N-etilformammide

CH3

NHCH 2CH3

deriva dall’acido formico

due gruppi deriva metilici dall’acido benzoico N,N-dimetilbenzammide

Assegnare la nomenclatura a un nitrile

I nitrili sono composti che contengono un gruppo CN, legato a un gruppo alchilico. I nitrili non posseggono un gruppo carbonilico, così essi sono strutturalmente distinti dagli acidi carbossilici e dai loro derivati. L’atomo di carbonio del gruppo ciano, comunque, ha lo stesso stato di ossidazione del carbonio carbonilico del derivato di un acido carbossilico, così esistono delle analogie nel comportamento chimico tra questi due gruppi. Struttura generale. Nitrili O R C N

R C N gruppo ciano

Entrambi i composti posseggono un atomo di carbonio con tre legami ad atomi più elettronegativi

In maniera differente dagli altri derivati degli acidi carbossilici, la nomenclatura dei nitrili è assegnata considerandoli derivati di alcani. Per assegnare il nome a un nitrile utilizzare le regole IUPAC. •

Trovare la catena più lunga di atomi di carbonio che contiene il gruppo CN e, individuato il nome dell’alcano progenitore, aggiungere la parola nitrile. Numerare la catena assegnando il numero 1 al gruppo CN, ma omettere questo numero dal nome.

Nomi comuni per i nitrili sono derivati dai nomi dei corrispondenti acidi carbossilici soNell’assegnare il nome al stituendo la particella terminale -ico con il suffisso -nitrile. nitrile, il gruppo CN Se il gruppo CN funge da sostituente è chiamato gruppo ciano. Nome IUPAC per un nitrile C2

CH 3CH 2 C (4 atomi di C)

Nome comune di un nitrile

C1 CN

CH 3 butano + nitrile

2-metilbutanonitrile

CN come sostituente O

CH 3 C

deriva dall’acido acetico acetonitrile

CN C2 2-cianocicloesanone

Nella Tabella 18.5 vengono riassunti i punti più importanti riguardo la nomenclatura dei derivati degli acidi carbossilici.

costituisce il primo atomo di carbonio della catena più lunga.

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404

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tabella 18.5 Sommario: nomenclatura dei derivati degli acidi carbossilici e dei nitrili Composto

Nome terminale

Esempio

cloruro acilico

ile o carbonil cloruro anidride

ammide

C 6H 5

etil benzoato OCH 2CH3

N-metilbenzammide

O C6H5

Problema svolto 18.3

anidride benzoica

O C6H5

nitrile

ato

ammide

O C6H5

estere

benzoil cloruro

O C6H5

anidride

Nome

NHCH 3

C6H5 C

benzonitrile

Assegna il nome IUPAC per ognuno dei seguenti composti: CH3

(a)

CH3

(b) CH3CH2CH2CH C

CH3CH2CHCH 2CHCOCl

OCH(CH 3)2

Soluzione (a) Il gruppo funzionale è un cloruro acilico legato a una catena di atomi di carbonio, per cui il nome del composto terminerà con il e si aggiungerà la parola cloruro. [2] Assegna nome e posizione ai sostituenti

[1] Trova la catena più lunga di atomi di carbonio contente il gruppo COCl e indica il nome

CH 3

CH 3CH 2CHCH 2CHCOCl

C4 acido esanoico (6 atomi di C)

CH 3

CH 3CH 2CHCH2CHCOCl

esanoil cloruro

C2 C1

Risposta: 2,4-dimetilesanoil cloruro

(b) Il gruppo funzionale presente è quello di un estere, così il nome terminerà in ato. [1] Trova il nome della catena più lunga di atomi di carbonio che contiene il gruppo carbonilico

CH 3

[2] Assegna nome e posizione ai sostituenti

CH3

CH 3CH2CH 2CH C OCH(CH 3)2 acido pentanoico (5 C′)

CH 3CH 2CH 2CH C pentanoato

C1 OCHCH 3 CH3

gruppo isopropilico Risposta: isopropil 2-metilpentanoato Il nome del gruppo alchilico legato all’atomo di ossigeno è inserito per primo nel nome dell’estere

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

18.13

405

Riduzione di acidi carbossilici e loro derivati

La riduzione degli acidi carbossilici e dei loro derivati (RCOZ) è complessa, perché la natura dei prodotti dipende dalle caratteristiche sia del gruppo uscente (Z) sia del riducente. Gli idruri metallici sono i riducenti più utili. L’idruro di litio e alluminio è un riducente forte e reagisce con tutti i composti carbonilici. Vengono anche usati altri due agenti di riduzione simili, ma meno forti. [1] L’idruro di diisobutilalluminio [(CH3)2CHCH2]2AlH, abbreviato come DIBAL-H, ha due voluminosi gruppi isobutile, che rendono questo reagente meno reattivo di LiAlH4. Nelle riduzioni via idruro, l’atomo di idrogeno è donato come H:−. [2] L’idruro di litio tri-t-butossialluminio LiAlH[OC(CH3)3]3 ha tre atomi di osLiAlH4 è un riducente forte. sigeno elettronegativi, che lo rendono meno nucleofilo di LiAlH4.

DIBAL-H e LiAlH[OC(CH3)3]3 sono reagenti più deboli e più selettivi.

OC(CH 3)3 Al H

−

Li + H Al OC(CH3)3

[(CH3)2CHCH 2]2AlH

LiAlH[OC(CH 3)3]3

OC(CH3)3 idruro di diisobutilalluminio idruro di litio tri-t-butossialluminio DIBAL-H

18.13A

Riduzione dei cloruri acilici e degli esteri

I cloruri acilici e gli esteri possono essere ridotti ad aldeidi o ad alcoli 1° a seconda del reagente utilizzato. O

Cloruro acilico R

[H]

O Estere R

• •

RCH 2OH

aldeide

alcol 1°

OR′

LiAlH4 converte RCOCl e RCOOR′ in alcoli 1°. Un riducente più debole (DIBAL-H o LiAlH[OC(CH3)3]3) converte a bassa temperatura RCOCl o RCOOR′ in RCHO. forte riducente Riduzione dei cloruri acilici

[1] LiAlH4 [2] H2O

O CH 3CH2

CH3CH2CH2OH

[1] LiAlH[OC(CH3)3]3 [2] H2O

alcol 1°

CH 3CH2

aldeide

debole riducente

Nella riduzione di un cloruro acilico, Cl− agisce come gruppo uscente. forte riducente

Riduzione degli esteri

[1] LiAlH4 O CH3CH2CH2

[2] H2O

CH 3CH2CH 2CH 2OH + CH 3OH

alcol 1°

OCH 3 O

[1] DIBAL-H [2] H2O debole riducente

CH3CH2CH2

+ CH3OH

aldeide

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406

Capitolo 18

Meccanismo 18.2 Parte [1]

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Riduzione di RCOCl e RCOOR′ con un idruro metallico

La sostituzione nucleofila forma un’aldeide. gruppo uscente O C

[1]

−

H3 Al

−

[2]

Z = Cl, OR′

−

H sostituisce Z

aldeide

+ AlH3

Parte [2]

prodotto di sostituzione

• L’attacco nucleofilo di H:− (da LiAlH4) nello Stadio [1] forma un intermedio tetraedrico con un gruppo uscente Z. • Nello Stadio [2] il legame π si riforma e Z− esce. Il risultato finale dell’addizione di H:− e dell’eliminazione di Z− è la sostituzione di H con Z.

L’addizione nucleofila forma un alcol 1°. O

O R

−

H3Al

R [3]

−

H + AlH3

H OH [4]

−

alcol 1° prodotto di addizione

Questo intermedio non ha gruppi uscenti

• L’attacco nucleofilo di H:− (da LiAlH4) nello Stadio [3] forma un alcossido. • La protonazione dell’alcossido con H2O nello Stadio [4] forma il prodotto di riduzione, un alcol. Il risultato finale degli Stadi [3] e [4] è l’addizione di H2.

Nella riduzione di un estere, il gruppo CH3O− si comporta da gruppo uscente ed è poi protonato a formare CH3OH. Il Meccanismo 18.2 spiega perché sono possibili diversi prodotti. Questo meccanismo può essere diviso concettualmente in due parti: la sostituzione nucleofila per formare un’aldeide e l’addizione nucleofila sull’aldeide per formare un alcol 1°. Il meccanismo generale è illustrato usando LiAlH4 come reagente. Con riducenti più deboli come DIBAL-H o LiAlH[OC(CH3)3]3 la reazione si ferma dopo che un equivalente di H:− è stato introdotto e il prodotto è un’aldeide. Con un riducente più forte, come LiAlH4, si introducono due equivalenti di H:− e si forma un alcol 1°.

18.13B

Riduzione di acidi carbossilici e ammidi

Gli acidi carbossilici sono ridotti ad alcoli 1° con LiAlH4. LiAlH4 è un riducente troppo forte per fermare la reazione allo stadio di aldeide, ma reagenti più deboli non sono in grado di attaccare gli acidi carbossilici. La riduzione con LiAlH4 è quindi l’unica riduzione utile degli acidi carbossilici. Riduzione di un RCOOH Reazione generale

O R

[1] LiAlH4 OH

[2] H2O

RCH 2OH alcol 1°

O Esempio CH3CH2CH2

[1] LiAlH4 OH

[2] H2O

CH3CH2CH2CH2OH

Due legami CO sono sostituiti con due legami CH

A differenza della riduzione di tutti gli altri derivati degli acidi carbossilici con LiAlH4, che dà alcoli 1°, la riduzione delle ammidi con LiAlH4 dà ammine.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

407

Riduzione di un’ammide Reazione generale

H(R′)

[1] LiAlH4

RCH2 N H(R′) ammina H(R′)

[2] H2O

H(R′)

Ambedue i legami CO sono sostituiti da legami CH

Ambedue i legami carbonio-ossigeno sono ridotti a legami carbonio-idrogeno da LiAlH4 e ogni atomo di idrogeno o gruppo R legato all’azoto dell’ammide vi rimane legato anche nel prodotto. Poiché −NH2 (o −NHR o −NR2) è peggior gruppo uscente rispetto a Cl− o −OR, −NH2 non viene mai perso durante la riduzione e, quindi, il prodotto finale è un’ammina. Esempio O

O CH 3CH2

[1] LiAlH4 NH2

[2] H2O

CH3CH2CH2 NH2

NHCH3

[1] LiAlH4

CH2NHCH3

[2] H2O

Il processo illustrato nel Meccanismo 18.3 con RCONH2 come materiale di partenza è un po’ differente dalle riduzioni degli altri derivati degli acidi carbossilici. La riduzione di Le immine e i composti correlati sono stati trattati un’ammide procede con la formazione intermedia di un’immina, un composto che connel Capitolo 17. tiene un doppio legame carbonio-azoto, che è ulteriormente ridotto ad ammina.

18.13C

Reagenti utilizzati per la riduzione – Un riassunto

Molti idruri metallici disponibili riducono una grande varietà di gruppi funzionali. Occorre tenere in mente che LiAlH4 è un riducente così forte che riduce non selettivamente la maggior parte dei gruppi funzionali polari. Tutti gli altri idruri metallici sono meno

Meccanismo 18.3 Parte [1]

Riduzione di un’ammide ad ammina con LiAlH4

Riduzione di un’ammide ad ammina. −

−

O R

−

H AlH3 N H H

[1]

+ H2

Parte [2]

AlH3 [2] R

AlH3 NH [3]

AlH3

O R

−

C NH H + AlH3

−

H3 Al H

R [4]

C NH H immina + − OAlH3

• Nella Parte [1] l’ammide è convertita in un’immina attraverso una serie di stadi: trasferimento di protone, attacco nucleofilo di H:−. • Un’immina è simile a un composto carbonilico. Il suo doppio legame carbonio-azoto, polarizzato, la rende suscettibile di attacco nucleofilo.

Riduzione di un’immina ad ammina. H

R C NH

−

H3 Al H

[5]

−

C NH

H + AlH3

H OH [6]

C NH2 H ammina

−

+ OH

• L’attaco nucleofilo di H:− (da LiAlH4) nello Stadio [5], seguito dalla protonazione dell’anione azotato intermedio, forma l'ammina. Il risultato totale degli Stadi [5] e [6] è l’addizione di H2 all’immina intermedia.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tabella 18.6 Un riassunto degli idruri metallici riducenti Reagente forte

Reagenti meno forti

Reagente

Materiale di partenza

LiAlH4

RCHO

→

RCH2OH

R2CO

→

R2CHOH

RCOOH

→

RCH2OH

RCOOR′

→

RCH2OH

RCOCl

→

RCH2OH

RCONH2

→

RCH2NH2

RCHO

→

RCH2OH

R2CO

→

R2CHOH

LiAlH[OC(CH3)3]3

RCOCl

→

RCHO

DIBAL-H

RCOOR′

→

RCHO

NaBH4

Prodotto

forti e ciascuno di essi ha una particolare reazione che mette in luce la sua ridotta reattività. I reagenti e il loro uso sono riassunti nella Tabella 18.6.

18.14

Nucleofili nella sostituzione nucleofila acilica

Come accennato in precedenza la reazione caratteristica dei derivati degli acidi carbossilici è la reazione di sostituzione nucleofila acilica. Questa è una reazione generale che avviene sia con nucleofili carichi (Nu:−) sia con nucleofili neutri (HNu:). Sostituzione nucleofila Reazione generale

Nu sostituisce Z O R

Nu− o HNu

−

+ Z o H– Z

gruppo uscente

nucleofilo

• •

I derivati degli acidi carbossilici (RCOZ) reagiscono con nucleofili perché essi posseggono un atomo di carbonio elettrofilo e non stericamente impedito. Avviene una sostituzione e non un’addizione perché i derivati degli acidi carbossilici (RCOZ) posseggono un gruppo uscente Z legato all’atomo di carbonio carbonilico.

18.14A Il meccanismo della reazione di sostituzione nucleofila acilica è stato presentato nel Paragrafo 18.10.

Meccanismo

Il meccanismo generale per le reazioni di sostituzione nucleofila acilica prevede un processo a due stadi: attacco nucleofilo seguito dalla perdita del gruppo uscente, come è mostrato nel Meccanismo 18.4. Il risultato generale dell’addizione di un nucleofilo e dell’eliminazione del gruppo uscente è la sostituzione del gruppo uscente con il nucleofilo. Ricorda che, come già visto, la sostituzione nucleofila avviene con carbanioni (R−) e idruri (H−) che agiscono da nucleofili. Comunque, anche una vasta gamma di nucleofili all’ossigeno e all’azoto può partecipare a questa reazione. Nucleofili all’ossigeno −

Nucleofili all’azoto O

H2O

ROH

R C O

−

NH 3

RNH2

R2NH

Se la reazione di sostituzione nucleofila acilica avviene attraverso l’impiego di nucleofili che portano eteroatomi, si ottiene la conversione di un derivato di un acido carbossilico in un altro, come mostrato nei due esempi successivi.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Meccanismo 18.4

Meccanismo generale – Sostituzione nucleofila acilica

O R

C Nu

O Z

C Z

[1]

[2]

Nu intermedio tetraedrico

−

attacco nucleofilo

• Nello Stadio [1] il nucleofilo attacca il gruppo carbonilico, rompendo il legame π e formando un nuovo legame carbonio-nucleofilo CNu. • Nello Stadio [2], l’eliminazione del gruppo uscente forma il prodotto di sostituzione.

−

prodotto di sostituzione

perdita del gruppo uscente

[Z = Cl, OCOR, OH, OR′, NR′2]

Esempi

nucleofilo O CH 3

C CH3 NH2 ammide 1a O

sottoprodotto

NH3

O C

prodotto

CH3OH, H +

OCH 3

HCl

H2O

estere

In ogni reazione di sostituzione nucleofila acilica si ottiene la sostituzione del gruppo uscente con il nucleofilo, indipendentemente dall’identità o dalla carica del nucleofilo. Per poter indicare il prodotto che si ottiene da qualsiasi reazione di sostituzione nucleofila acilica occorre: trovare l’atomo di carbonio ibridato sp2 legato al gruppo uscente; identificare il nucleofilo; sostituire il gruppo uscente con il nucleofilo. Con nucleofili neutri un protone deve essere eliminato in modo da ottenere un prodotto di sostituzione neutro.

• • •

18.14B Reattività relativa degli acidi carbossilici e dei loro derivati Come discusso nel Paragrafo 18.10 gli acidi carbossilici e i loro derivati differiscono notevolmente nella reattività nei riguardi di nucleofili. L’ordine di reattività segue la facilità Ricorda che il migliore gruppo uscente sarà la di uscita del gruppo uscente Z. •

Migliore è il gruppo uscente, più RCOZ sarà reattivo nei riguardi della reazione di sostituzione nucleofila acilica.

Alla fine si ha questa tendenza generale: increasing leaving group ability Facilità di eliminazione crescente Proprietà del gruppo uscente

−

NH 2

−

RCOO −

OR′

Cl−

simili Ordine di reattività

NH 2

≈ OH

OR′

O R

più reattivo

meno reattivo Reattività crescente

base più debole. La basicità relativa dei gruppi uscenti comuni Z è indicata nella Tabella 18.4.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

In base a quest’ordine, i composti acilici più reattivi (cloruri acilici e anidridi) possono essere convertiti in quelli meno reattivi (acidi carbossilici, esteri e ammidi). La reazione inversa è di solito molto più difficoltosa. Per spiegare questo comportamento, ricordate che il nucleofilo si addiziona al carbonile formando un intermedio tetraedrico che contiene due potenziali gruppi uscenti, o :Nu− o :Z−. Il gruppo che verrà successivamente eliminato è quello, tra questi due, che uscirà più facilmente. Quindi, in una reazione in cui si forma un prodotto di sostituzione, Z− deve essere un migliore gruppo uscente, il che rende il prodotto di partenza RCOZ un composto acilico molto reattivo.

O C

[1]

−

Perché la reazione avvenga, Z deve essere un migliore gruppo uscente rispetto a Nu

C Z

Nu−

i due possibili gruppi uscenti

attacco nucleofilo

Per valutare se una reazione di sostituzione nucleofila acilica possa avvenire, paragonate l’abilità del nucleofilo di fungere da gruppo uscente rispetto al gruppo che deve essere eliminato, come è mostrato nel Problema svolto 18.4.

Problema svolto 18.4

Determina se le due reazioni di sostituzione nucleofila acilica mostrate potranno o no avvenire. O

(a) CH3

? Cl

CH3

OCH2CH3

(b) C6H5

NH2

? C 6H 5

C 6H 5

Soluzione (a) La conversione di CH3COCl in CH3COOCH2CH3 richiede la sostituzione di Cl− con − OCH2CH3. Poiché Cl− è una base più debole e quindi un migliore gruppo uscente che − OCH2CH3, questa reazione avviene. (b) La conversione di C6H5CONH2 a C6H5COOCOC6H5 richiede la sostituzione d −NH2 con − OCOC6H5. Poiché −NH2 è una base più forte e quindi un peggiore gruppo uscente di −OCOC H , questa reazione non avviene. 6 5

Per riassumere: • •

la sostituzione nucleofila avviene quando un gruppo uscente :Z− è una base più debole e quindi un migliore gruppo uscente rispetto al nucelofilo :Nu− che attacca; i composti acilici più reattivi possono essere convertiti nei composti acilici meno reattivi attraverso la reazione di sostituzione nucleofila acilica.

18.14C Impara l’ordine di reattività dei derivati degli acidi carbossilici. Tenere quest’ordine bene a mente ti aiuterà nel classificare un grande numero di reazioni.

Un sommario di reazioni specifiche

I successivi paragrafi saranno dedicati a esempi specifici di reazioni di sostituzione nucleofila acilica attraverso l’impiego di eteroatomi come nucleofili. Ci sono molte reazioni e può essere facile fare confusione, a meno che non si impari l’ordine di reattività dei derivati degli acidi carbossilici. Tieni presente che ogni reazione che interessa un gruppo acilico coinvolge una reazione di sostituzione nucleofila. In questo testo tutte le reazioni di sostituzione nucleofila sono raggruppate in funzione del derivato dell’acido carbossilico che è utilizzato come composto di partenza. Inizieremo con la reazione dei cloruri degli acidi, i composti acilici più reattivi e procederemo man mano andando a discutere i derivati degli acidi carbossilici meno reattivi, terminando con le ammidi. I cloruri degli acidi subiscono molte reazioni, perché essi hanno il miglior gruppo uscente tra tutti i composti acilici, mentre le ammidi subiscono solo una reazione, che deve avvenire in condizioni piuttosto drastiche perché le ammidi contengono un gruppo uscente piuttosto debole. In generale esamineremo la sostituzione nucleofila acilica con quattro differenti nucleofili, mostrati nell’equazione seguente.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Esempio di sostituzione nucleofila acilica O −

O C

R Z

anidridi R

acidi carbossilici OH

R′OH R

esteri OR′ O

NH3 o R′NH2 o R′2NH

H2O o −OH

O R

o R

NH2

O o NHR′

NR′2

ammidi 1a, 2a e 3a

Queste reazioni sono utilizzate per sintetizzare anidridi, acidi carbossilici, esteri e ammidi, ma non sono utilizzate per preparare cloruri acilici. I cloruri acilici sono i composti acilici più reattivi (essi hanno il migliore gruppo uscente) e quindi non possono essere preparati facilmente attraverso reazioni di sostituzioni nucleofile. Essi possono essere preparati dagli acidi carbossilici utilizzando dei reagenti particolari discussi nel Paragrafo 18.18A.

18.15

Reazioni dei reagenti organometallici con i derivati degli acidi carbossilici

I reagenti organometallici reagiscono con i derivati degli acidi carbossilici (RCOZ) per formare due prodotti differenti, a seconda della natura sia del gruppo uscente Z sia del reagente R-M. Le reazioni più utili sono effettuate con gli esteri e i cloruri acilici, formando chetoni o alcoli 3°. O R

Z = Cl o OR′

•

[2] H2O

[1] R′′ M R

R′′

R′′ chetone

alcol 3°

Tieni sempre in mente che RLi e RMgX sono reagenti molto reattivi, mentre R2CuLi è molto meno reattivo. Questa differenza di reattività rende possibili le reazioni selettive.

18.15A

Reazioni di RLi e RMgX con gli esteri e i cloruri acilici

Sia gli esteri sia i cloruri acilici formano alcoli 3° quando vengono trattati con due equivalenti di composti di Grignard o reagenti di organolitio. Nel prodotto sono formati due nuovi legami carbonio-carbonio. Il meccanismo di questa reazione di addizione somiglia al meccanismo della riduzione dei cloruri acilici o degli esteri con idruri metallici, discussa nel Paragrafo 18.13A. Il meccanismo è concettualmente diviso in due parti: la sostituzione nucleofila per formare un chetone, seguita dall’addizione nucleofila a formare un alcol 3°, come mostrato nel Meccanismo 18.5. I reagenti di organolitio e i reagenti di Grignard sono reattivi e quindi formano sempre un alcol 3° quando reagiscono con gli esteri e con i cloruri acilici. Appena si forma il chetone per addizione di un equivalente di reagente a RCOZ (Parte [1] del meccanismo), esso reagisce con un secondo equivalente di reagente e forma un alcol 3°. Questa reazione è più limitata dell’addizione di Grignard alle aldeidi e ai chetoni, perché con essa possono essere preparati soltanto quegli alcoli 3° che hanno due gruppi

411

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Capitolo 18

Meccanismo 18.5 Parte [1]

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Reazione di R″MgX o R″Li con RCOCl e RCOOR′

La sostituzione nucleofila forma un chetone. • L’attacco nucleofilo di (R″)− (da R″MgX) nello Stadio [1] forma un intermedio tetraedrico con un gruppo uscente Z. • Nello Stadio [2] si riforma il legame π e Z− esce. Il risultato totale dell’addizione di (R″)− e dell'eliminazione di Z− è la sostituzione di R″ con Z. • Poiché il prodotto della Parte [1] è un chetone, esso può reagire con un secondo equivalente di R″MgX per formare nella Parte [2] un alcol, per addizione nucleofila.

gruppo uscente O

O R

[1]

−

O Z

R′′

R′′ MgX

R′′

−

R′′ sostituisce Z chetone prodotto di sostituzione

+ MgX + Z = Cl, OR′

Parte [2]

[2]

L’addizione nucleofila forma un alcol 3°. O

O R

R′′

R [3]

R′′ MgX

−

H OH R′′

R [4]

R′′ MgX +

• L’attacco nucleofilo di (R″)− (da R″MgX) nello Stadio [3] forma un alcossido. • La protonazione dell’alcossido da parte di H2O nello Stadio [4] forma un alcol 3°.

OH R′′

−

R′′

due gruppi R′′ identici alcol 3° prodotto di addizione

Questo intermedio non ha gruppo uscente

alchilici uguali legati al carbonio alcolico. Tuttavia è una reazione utile perché forma due nuovi legami carbonio-carbonio. O Reazione generale R

R′′Li o R′′MgX

H2O

(2 equivalenti)

OH R

C R′′ R′′

alcol 3°

Z = Cl o OR′

O Esempi

CH3

nuovo legame C C

OH CH3CH2MgCl Cl

H2O

(2 equivalenti)

nuovo legame

CH3 C CH 2CH 3

nuovo legame

CH 2CH3

O C

OCH2CH3

H2O

CH3MgI (2 equivalenti)

OH C CH 3 CH3

Problema svolto 18.5

nuovo legame C C

Quale estere e quale reagente di Grignard sono necessari per preparare il seguente alcol? OH C

CH 2CH2CH 3

CH 2CH 2CH3

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Soluzione Un alcol 3° formato da un estere e un reagente di Grignard deve avere due gruppi R identici, che vengono ambedue da RMgX. Il resto della molecola viene dall’estere. OH C

CH 2CH2CH3

Questi due gruppi R uguali devono venire da RMgX

CH2CH2CH3

XMg CH2CH2CH 3

O C

(2 equivalenti)

OR′ Tutti gli altri atomi di C vengono dall’estere R′ = qualsiasi gruppo alchilico

Controllando nella direzione sintetica: O C

O C

OR′

CH2CH2CH3

CH3CH2CH2 MgX

CH3CH2CH2 MgX secondo equivalente

primo equivalente

18.16

H2O

CH2CH2CH3

Reazioni dei cloruri degli acidi

I cloruri degli acidi reagiscono con nucleofili per formare dei prodotti di sostituzione, con formazione di HCl come sottoprodotto di reazione. Una base debole come la piridina è aggiunta nella miscela di reazione per rimuovere questo acido forte e la reazione tra piridina e HCl porta alla formazione di un sale di ammonio. O

Reazione generale R

O Cl

+ H Nu

H Cl sottoprodotto

Nu sostituisce Cl +

piridina N

−

Il cloruro dell’acido reagisce con nucleofili all’ossigeno per formare anidridi, acidi carbossilici ed esteri. nucleofilo

prodotti

O [1]

+ Cl

−

O R′ anione carbossilato

+ Cl

H2O piridina

O [3] R

−

anidridi

R′

O [2]

acidi carbossilici

N H

−

O + Cl

R′OH piridina

esteri

+ OR′

N H

−

413

18txtI.qxp_SMITH_2013 03/05/18 15:15 Pagina 414

414

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

I cloruri degli acidi reagiscono con ammoniaca e con ammine 1a e 2a per formare ammidi 1a, 2a e 3a, rispettivamente. Sono utilizzati due equivalente di NH3 o ammine. Un equivalente agisce da nucleofilo per sostituire Cl e formare il prodotto di sostituzione, mentre il secondo equivalente reagisce come base con il sottoprodotto HCl, formando dei sali di ammonio. prodotto

nucleofilo

O [1]

NH 3 (2 equivalenti)

+ NH 2

HCl +

NH 3

−

NH 4 Cl

ammide 1a

O [2]

+ R′NH 2 (2 equivalenti)

+ HCl R′NH 2

NHR′

−

R′NH 3 Cl

ammide 2a O

O [3]

R′2NH (2 equivalenti)

NR′2

HCl R′2 NH

− R′2NH 2 Cl

ammide 3a

Per esempio, la reazione di un cloruro dell’acido con dietil ammina forma l’ammide 3a N,N-dietil-m-toluammide, conosciuta con la sigla DEET. Il DEET è un ingrediente attivo nei repellenti degli insetti che sono attivi contro mosche e zanzare. O C

O C

Cl +

H N(CH2CH 3)2

CH2CH3

dietilammina CH3

+ (CH 3CH2)2NH2 Cl−

CH3 N,N-dietil-m-toluoammide (DEET)

Con un carbossilato che agisce da nucleofilo il meccanismo seguito è quello generale a due stadi: attacco nucleofilo seguito dalla fuoriuscita del gruppo uscente, come mostrato nel Meccanismo 18.6. La sostituzione nucleofila con un nucleofilo neutro (H2O, R′OH, NH3 e così via) richiede uno stadio addizionale per il trasferimento di un protone. Per esempio, la reazione di un cloruro di un acido con H2O che agisce da nucleofilo, converte un cloruro acilico in un acido carbossilico attraverso un meccanismo a tre stadi (Meccanismo 18.7). Lo stesso processo a tre stadi può essere scritto per ogni nucleofilo neutro che reagisce con un cloruro acilico.

Meccanismo 18.6

O R

Conversione dei cloruri degli acidi in anidridi

+ Cl

−

R′ [1]

−

C O C R′ Cl intermedio tetraedrico

attacco nucleofilo

O [2]

R′

anidride

perdita di un gruppo uscente

+ Cl

−

• Nello Stadio [1] avviene l’addizione nucleofila di R′COO− con formazione di un intermedio tetraedrico. • Nello Stadio [2], l’eliminazione del gruppo uscente (Cl−) forma il prodotto di sostituzione, l’anidride.

18txtI.qxp_SMITH_2013 03/05/18 15:15 Pagina 415

415

Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Meccanismo 18.7

Conversione di un cloruro acilico ad acido carbossilico O

O R

C Cl

[1]

−

H2O

[2]

−

C Cl

[3]

acido carbossilico

−

H N

• Nello Stadio [1], l’attacco nucleofilo dell’acqua forma un intermedio tetraedrico. • La rimozione di un protone seguita dall’eliminazione del gruppo uscente Cl− (Stadi [2] e [3]) forma il prodotto di sostituzione, un acido carbossilico.

La chimica nel quotidiano Capsaicina La capsaicina è un composto aromatico della famiglia dei “vanilloidi”, cioè derivati della vanillina, ed è la responsabile del caratteristico piccante di molti peperoncini come jalapeño e habañero. È anche il principio attivo degli spray al peperoncino, usati nella difesa personale, e uno degli ingredienti dei mangimi utilizzati per allontanare uccelli non graditi o scoiattoli. Sebbene, in seguito al contatto con bocca, pelle o altre mucose, la prima sensazione sia un forte bruciore, le ripetute applicazioni desensibilizzano la zona eliminando la sensazione di dolore. Per questo motivo la capsaicina è anche presente in molte creme utilizzate per il trattamento del dolore cronico. Dal punto di vista chimico è un’ammide ottenuta per reazione tra un acido alifatico e una benzilammina che reagiscono per dare la capsaicina attraverso una classica reazione di sostituzione nucleofila acilica.

O O

NH2

+ Cl

HO O O

N H

HO Peperoncini. (Foto:© iodrakon/Getty Images RF.)

18.17

capsaicina

Reazioni delle anidridi

Le anidridi sono meno reattive dei cloruri acilici; ciò nonostante esse reagiscono facilmente con la maggior parte dei nucleofili per formare dei prodotti di sostituzione. La reazione di sostituzione nucleofila delle anidridi non è differente dalla reazione degli altri derivati degli acidi carbossilici, sebbene le anidridi contengano due gruppi carbonilici. La sostituzione nucleofila avviene a uno dei due gruppi carbonilici, mentre il secondo gruppo carbonilico diventa parte del gruppo uscente. Reazione generale R

O R

+ H Nu

Nu sostituisce RCOO

+ Nu

C R HO sottoprodotto

+ H C

18txtI.qxp_SMITH_2013 03/05/18 15:15 Pagina 416

416

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Le anidridi non possono essere utilizzate per preparare un cloruro acilico perché RCOO− è una base più forte e quindi un gruppo uscente peggiore di Cl−. Comunque, le anidridi possono essere utilizzate per preparare tutti gli altri derivati acilici. La reazione con acqua e alcoli forma gli acidi carbossilici e, rispettivamente, gli esteri. La reazione con due equivalenti di NH3 o ammine produce ammidi 1a, 2a e 3a. In queste reazioni una molecola di acido carbossilico (o un sale di un acido carbossilico) è sempre ottenuta come sottoprodotto. nucleofilo

prodotto O

H2O

acido carbossilico sottoprodotto

R′OH

OR′

estere O

O C

sottoprodotto

NH3 (2 equivalenti)

+ RCOO − NH4+

NH2

ammide 1a

Sostituendo NH3 con un ammina

sottoprodotto

si ottiene rispettivamente un’ammide 2a e un’ammide 3a

La conversione di un’anidride in un’ammide mostra il meccanismo della sostituzione nucleofila acilica quando viene utilizzata un’anidride come composto di partenza (Meccanismo 18.8). Accanto agli stadi usuali di addizione nucleofila ed eliminazione del gruppo uscente, occorre che ci sia anche uno stadio addizionale di trasferimento protonico.

18.18

Reazioni degli acidi carbossilici

Gli acidi carbossilici sono acidi organici forti. Poiché le reazioni acido-base sono molto veloci, ogni nucleofilo che sia anche una base forte reagirà con un acido carbossilico rimuovendo un protone, prima che qualsiasi reazione di sostituzione nucleofila possa avvenire. Due reazioni possibili per gli acidi carbossilici

Reazione acido-base

[1]

O H

Nu−

[2]

−

+ H Nu Questa reazione è veloce con molti nucleofili

−

Attacco nucleofilo

C R δ + OH

Nu−

−

C Nu OH

Meccanismo 18.8 Conversione di un’anidride in un’ammide

O R

[1]

−

C O

O C

O R

[2]

−

C O

NH3

H2N

H2N NH3

[3]

O + NH2

−

ammide 1a

+ NH 4+

• Nello Stadio [1], l’attacco nucleofilo dell’NH3 forma un intermedio tetraedrico. • La rimozione di un protone seguita dall’eliminazione del gruppo uscente, RCOO− (Stadi [2]-[3] ), forma il prodotto di sostituzione.

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417

Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

O [1]

∆

O R

Reazione di sostituzione nucleofila acilica di acidi carbossilici.

(Paragrafo 18.18A)

(Paragrafo 18.18B)

O anidride ciclica

[3]

R Cl cloruro acilico O

O [2]

Figura 18.6

SOCl2

R′OH H2SO4

O R

(Paragrafo 18.18C)

OR′

estere O [4] R

[1] NH3 [2] ∆

O [5]

O C R NH 2 ammide

R′NH2 DCC

(Paragrafo 18.18D)

O R

NHR′ ammide

Una reazione acido-base (Reazione [1]) avviene con NH3, OH− e ammine, tutti nucleofili molto comuni che sono utilizzati nella reazione di sostituzione nucleofila acilica. Ciò nonostante, gli acidi carbossilici possono essere convertiti in una grande varietà di altri derivati acilici utilizzando dei reagenti particolari, attraverso una catalisi acida o, talvolta, utilizzando delle condizioni di reazione piuttosto drastiche. Queste reazioni sono indicate nella Figura 18.6 e discusse in maniera dettagliata nei Paragrafi 18.18A-18.18D.

18.18A

Conversione di RCOOH in RCOCl

Gli acidi carbossilici non possono essere convertiti nei cloruri degli acidi utilizzando Cl− come nucleofilo, perché il nucleofilo che attacca, Cl−, è una base più debole del gruppo uscente, −OH. Gli acidi carbossilici possono essere convertiti nei cloruri degli acidi utilizzando il cloruro di tionile, SOCl2, un reagente che è stato illustrato nel Paragrafo 9.9 dove era usato per convertire gli alcoli in cloruri alchilici. O

Reazionengenerale R

Esempio

SOCl2 OH

O C

+ Cl

SO2

HCl

O OH

SOCl2

Questa reazione converte un derivato acilico meno reattivo (un acido carbossilico) in un derivato più reattivo (un cloruro acilico). Questo è possibile perché il cloruro di tionile converte il gruppo OH dell’acido in un migliore gruppo uscente e perché lo stesso cloruro di tionile fornisce il nucleofilo (Cl−) in grado di sostituire il gruppo uscente. Gli stadi di questo processo sono illustrati nel Meccanismo 18.9.

18.18B

Conversione di RCOOH in (RCO)2O

Gli acidi carbossilici non possono essere facilmente convertiti nelle anidridi, ma alcuni acidi di-carbossilici possono essere convertiti in anidridi cicliche per riscaldamento ad alte

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418

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Meccanismo 18.9 Conversione di un acido carbossilico in un cloruro acilico Stadio [1] e [2]

Conversione del gruppo OH in un buon gruppo uscente.

O R

Cl + OH

S O

[1] R

O H

Stadio [3] e [4]

O −

• La reazione del gruppo OH con SOCl2 forma un intermedio che perde un protone nello Stadio [2]. Questo processo a due stadi converte il gruppo OH in OSOCl, che è un buon gruppo uscente.

[2]

+ HCl

buon gruppo uscente

Sostituzione del gruppo uscente con Cl.

[3] O

O R

−

C O

[4]

Cl intermedio tetraedrico

Cl−

• L’attacco nucleofilo di Cl− e la perdita del gruppo uscente (SO2 + Cl−) dà luogo alla formazione del cloruro acilico.

O R

+ SO2 + Cl−

cloruro acilico

temperature. Questa è una reazione di disidratazione perché viene persa una molecola d’acqua dal diacido. O

O OH

∆

H2O

18.18C

∆

O +

H2O

Conversione di RCOOH in RCOOR′

Il trattamento di un acido carbossilico con un alcol in presenza di un catalizzatore acido forma un estere. Questa reazione è nota con il nome di esterificazione di Fischer. O

Esterificazione di Fischer Reazione generale

+ OH

R′OH

H2SO4 R

+ OR′

H2O

Questa reazione è una reazione di equilibrio. In accordo con il principio di Le Châtelier, la reazione è spostata verso destra quando si usa un eccesso di alcol oppure rimuovendo l’acqua che si forma. O

Esempi

CH3

CH3CH2OH

H2SO4 CH3

+ OCH 2CH3

H2O

acetato di etile

O C

+ OH

CH 3OH

H2SO4

O C

+ OCH 3

H2O

benzoato di metile

Il meccanismo della esterificazione di Fischer coinvolge i due stadi usuali della sostituzione nucleofila acilica che sono: addizione di un nucleofilo seguita dall’eliminazione di un gruppo uscente. Poiché la reazione è catalizzata dagli acidi, ci sono due stadi addizionali di protonazione e deprotonazione. Come già visto, il primo stadio di ogni meccanismo, che coinvolge un prodotto di partenza contenente un atomo di ossigeno e un acido, consiste nella protonazione dell’atomo di ossigeno, come mostrato con un acido del tutto generale HA nel Meccanismo 18.10. L’esterificazione di un acido carbossilico avviene in presenza di un acido ma non in presenza di una

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Meccanismo 18.10 Parte [1]

Esterificazione di Fischer – Conversione acido-catalizzata di un acido carbossilico in un estere

Addizione del nucleofilo R′OH. H A

O R

[1]

[2]

[3]

C OH

R′OH

R′O

A−

C OH

R′O

+ H A

addizione nucleofila

Parte [2]

• La protonazione nello Stadio [1] rende il gruppo carbossilico più elettrofilo. • L’addizione nucleofila di R′OH forma un intermedio tetraedrico e la perdita di un protone forma un prodotto di addizione neutro (Stadi [2] e [3]).

Eliminazione del gruppo uscente H2O. OH R

H A

A−

O H

C OH

C OH2

R [4]

R′O

[5]

R′O −

OR′

[6]

+ H2O

OR′ estere

+ H A

perdita di H2O

• La protonazione di un gruppo OH nello Stadio [4] forma un buon gruppo uscente che è eliminato dello Stadio [5]. • La perdita di un protone nello Stadio [6] forma un estere.

base. La base rimuove un protone da un acido carbossilico, formando un anione carbossilato, che non reagisce con un nucleofilo elettron-ricco. Entrambe le specie sono elettron-ricche

O R −

O O H +

−

OH agisce come base, non come nucleofilo

R′OH O

−

OR′

+ H2O

L’esterificazione intramolecolare di acidi idrossicarbossilici porta alla formazione di lattoni a cinque e a sei termini. O OH

H2SO4

O + H2O

H2SO4

H2O

carbonio in γ

18.18D

γ-lattone

carbonio in δ

δ-lattone

Conversione di RCOOH in RCONR′2

La conversione diretta di un acido carbossilico in un’ammide con NH3 o con un’ammina è molto difficile, sebbene un composto carbonilico più reattivo venga trasformato in un derivato meno reattivo. Il problema è che gli acidi carbossilici sono acidi e NH3 e le ammine sono basi, quindi questi reagenti vanno incontro a una reazione acido-base per formare un sale di ammonio, prima che avvenga la reazione di sostituzione nucleofila. O

O R

419

O H acido

NH 3 base

[1]

−

NH 4+

[2]

sale di ammonio di un anione carbossilato

reazione acido-base

∆ R

+ NH2

ammide 1a

disidratazione

H2O

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420

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Scaldando la reazione ad alte temperature (>100 °C), i sali di ammonio degli acidi carbossilici vanno incontro a una reazione di disidratazione che forma un’ammide, sebbene le rese siano basse. Di conseguenza la conversione di un RCOOH in RCONH2 richiede due stadi. Le ammidi si preparano molto più facilmente dai cloruri acilici e dalle anidridi, come discusso nei Paragrafi 18.16 e 18.17.

[1] Reazione acido-base di RCOOH con NH3 per formare un sale di ammonio. [2] Disidratazione ad alte temperature (>100 °C). O

O C

[1] NH3

NH 2

[2] ∆

18.19

H2O

Reazioni degli esteri

Gli esteri possono essere convertiti negli acidi carbossilici e nelle ammidi. •

Gli esteri sono idrolizzati con acqua in presenza sia di acidi sia di basi per formare rispettivamente degli acidi carbossilici o dei carbossilati. O

Idrolisi degli esteri Reazione generale

•

H2O OR′

C − + R′OH C R O R OH acidi carbossilici anione carbossilato (reazione condotta (reazione condotta in acidi) in basi) o

(H+ o −OH)

Gli esteri reagiscono con NH3 e ammine per formare ammidi 1a, 2a e 3a. Reazione con nucleofili all’azoto

O R

OR′

O o

R NH 2 (con NH3)

R NHR′′ (con R′′NH2)

+ R′OH C R NR′′2 (con R′′2 NH)

ammide 1a

ammide 2a

ammide 3a

18.19A Idrolisi degli esteri in ambiente acido acquoso Il primo stadio nella reazione di idrolisi degli esteri catalizzata da acidi è la protonazione dell’ossigeno. Si tratta dello stesso stadio comune a ogni meccanismo di reazione che coinvolge i composti organici contenenti ossigeno quando vengono fatti reagire con un acido.

L’idrolisi degli esteri in ambiente acquoso è una reazione reversibile di equilibrio che può essere spostata verso destra utilizzando un grande eccesso di acqua. O CH3

+ OCH2CH3

H2O

H2SO4 CH3

+ OH

CH3CH2OH

Il meccanismo dell’idrolisi di esteri in acidi (come mostrato nel Meccanismo 18.11) è inverso rispetto alla sintesi degli esteri da un acido carbossilico (vedi Meccanismo 18.10). Perciò, il meccanismo consiste nell’addizione del nucleofilo e nell’eliminazione del gruppo uscente, i due stadi comuni a tutti i meccanismi di sostituzione acilica, ma avvengono anche parecchi trasferimenti di protoni, poiché la reazione è catalizzata dagli acidi.

18.19B Idrolisi degli esteri in basi acquose La parola saponificazione deriva dal latino sapo, che significa “sapone”. Il sapone è preparato per idrolisi di esteri contenuti in grassi per trattamento con basi acquose, com’è spiegato nel Paragrafo 18.20A.

Gli esteri sono idrolizzati in basi acquose dando luogo alla formazione di anioni carbossilato. L’idrolisi basica di esteri è chiamata anche saponificazione. O C

O OCH 3

−

OH H2O

O−

anione carbossilato

CH3OH

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Meccanismo 18.11 Parte [1]

Reazione acido-catalizzata di idrolisi di un estere ad acido carbossilico

Addizione nel nucleofilo H2O. +

O R

OR′

[1]

H A

H2O

C OR′

[2]

OR′

A−

[3]

C OR' OH + H A

A−

attacco nucleofilo

Parte [2]

421

• La protonazione nello Stadio [1] rende il carbonio carbonilico più elettrofilo. • L’attacco nucleofilo di H2O forma un intermedio tetraedrico e la successiva perdita di un protone forma il prodotto neutro di addizione (Stadi [2]-[3]).

Eliminazione del gruppo uscente R′OH. H A [4]

OH R

C OR′

OH R

O H

[5]

OR′

OH + R′OH

OH H − + A

A− [6]

• La protonazione del gruppo OR′ nello Stadio [4] forma un buon gruppo uscente (R′OH) che è eliminato nello Stadio [5]. • La perdita di un protone nello Stadio [6] forma l’acido carbossilico.

O R

OH acido carbossilico + H A

perdita di R′OH

Il meccanismo di questa reazione è il solito meccanismo generale delle reazioni di sostituzione nucleofila acilica presentato nel Paragrafo 18.14 – addizione del nucleofilo seguita dall’eliminazione di un gruppo uscente – con l’aggiunta di uno stadio addizionale che coinvolge un trasferimento protonico (Meccanismo 18.12). L’anione carbossilato è stabilizzato dalla risonanza e questa stabilizzazione sposta l’equilibrio verso la formazione dell’anione. Quando la reazione risulta completata e si è formato l’anione carbossilato, questo può essere protonato con un acido forte per formare il corrispondente acido carbossilico. O R

−

OR′

H2O

O C

−

acido forte

R O R O anione stabilizzato dalla risonanza

R′O H

Uno dei due atomi − di ossigeno deriva da OH

Si rompe questo legame

Meccanismo 18.12

O R −

C OH

Idrolisi promossa da basi di un estere ad acido carbossilico

[1] OR′

−

[2]

C OR′ OH

intermedio tetraedrico

addizione nucleofila

perdita di R′O−

[3] O H +

−

OR′

−

anione carbossilato

+ R′OH trasferimento protonico

• Gli Stadi [1] e [2] danno come risultato l’addizione del nucleofilo −OH, che è seguita dall’eliminazione del gruppo uscente –OR′. Questi due stadi, che danno luogo alla formazione dell’acido carbossilico, sono reversibili a causa dell’uguale stabilità dei reagenti e dei prodotti. • Successivamente, poiché l’acido carbossilico è un acido organico piuttosto forte e il gruppo uscente (−OR′) è una base forte, avviene una reazione acido-base descritta nello Stadio [3] che forma l’anione carbossilato.

18txtI.qxp_SMITH_2013 03/05/18 15:15 Pagina 422

422

L’idrolisi è promossa da basi, non catalizzata da basi, perché la base (−OH) è il nucleofilo che si addiziona all’estere e quindi viene a far parte del prodotto finale. Quindi la base partecipa alla reazione e non è rigenerata successivamente.

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Qual è l’origine dei due atomi di ossigeno del prodotto? Il legame COR′ dell’estere è rotto e quindi il gruppo OR′ diventerà l’alcol che si ottiene dalla reazione di idrolisi come sottoprodotto. Uno degli atomi di ossigeno dell’anione carbossilato invece deriva da −OH (il nucleofilo).

18.20

Applicazione: idrolisi dei lipidi

Gli esteri naturali sono i trigliceridi. Alla classe dei triacilgliceroli appartengono i lipidi che comprendono i grassi di origine animale e vegetale. • •

Ogni triacilglicerolo è un triestere, che contiene tre lunghe catene idrocarburiche. Triacilgliceroli insaturi contengono uno o più doppi legami nella loro lunga catena idrocarburica, mentre i triacilgliceroli saturi non ne hanno. O O

R O O

Il gruppo R contiene 11-19 atomi di C R′

R′′

[I tre gruppi estere sono marcati in rosso]

O triacilglicerolo il più comune tra i lipidi

18.20A Sintesi del sapone Il sapone è preparato per idrolisi basica o saponificazione di un triacilglicerolo. Scaldando un grasso di origine animale o vegetale con idrossido di sodio acquoso si idrolizzano i tre esteri e si ottiene il glicerolo e i sali sodici dei tre acidi grassi. Questi sali di carbossilati sono chiamati saponi e sono in grado di pulire lo sporco grazie alla presenza nella molecola di due regioni strutturalmente differenti. La coda apolare scioglie il grasso e l’olio mentre la testa polare è solubile in acqua. La maggior parte dei triacilgliceroli ha due o tre gruppi R differenti nella catena idrocarburica, così i saponi sono miscele di due o tre sali di carbossilati. O Saponi – Sali di acidi grassi a lunga catena R

OH O

O R′ R′′

Tutti i saponi sono sali di acidi grassi. La differenza principale tra i vari saponi consiste nell’aggiunta di altri ingredienti che comunque non alterano le capacità pulenti del sapone: coloranti per il colore, essenze per un piacevole profumo e oli per una maggiore lubrificazione. (Foto: © Jill Braaten.)

O triacilglicerolo

O NaOH

OH +

H2O OH

Na+ −O

O R

Na+ −O

O R′

Na+ − O

R′′

Per esempio:

glicerolo

O Na+ −O teste polari

code apolari

Na+ Struttura 3-D

I saponi sono preparati prevalentemente dal lardo (del maiale), dalla stearina (ottenuta da mucche o pecore), dall’olio di cocco e di palma. Tutti i saponi agiscono allo stesso modo, ma talvolta essi hanno differenti proprietà che derivano dai lipidi da cui hanno origine. La lunghezza della catena degli atomi di carbonio dell’acido grasso e il numero di insaturazioni possono modificare le proprietà dei saponi per una certa entità.

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423

Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

La chimica nel quotidiano Il sapone Il sapone è noto al genere umano da almeno duemila anni. Riferimenti storici descrivono la sua preparazione fin dal primo secolo e documentano la presenza di una sua produzione a Pompei. Le molecole dei saponi hanno due parti distinte: • •

una parte idrofila, composta da ioni e chiamata testa polare; una parte idrofoba, costituita da una catena carboniosa di legami non polari CC e CH, chiamata coda non polare.

Sciogliendo il sapone nell’acqua si formano le micelle, gocce sferiche che hanno le teste ioniche sulla superficie e le code non polari impaccate insieme nella parte interna (Figura 18.S1). Il sapone scioglie i grassi e l’olio quando si miscela con l’acqua, e le code idrocarburiche non polari solubilizzano lo sporco all’interno della micella. La testa polare del sapone resta sulla superficie della micella per interagire con l’acqua (Figura 18.S2).

Molecola di sapone

Na+ −O Testa polare

Coda non polare Interno non polare

Sapone + Esterno polare solvatato da H2O

Micella di sapone

H2O

Figura 18.S1

Micelle di sapone in H2O

Solubilizzazione del sapone nell’acqua.

Figura 18.S2 Sezione trasversale di una micella di sapone con una particella di grasso disciolta all’interno. Grasso

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

La chimica nel quotidiano Aspirina L’aspirina, commercializzata per la prima volta a fine 1800, è uno dei farmaci da banco più usati, ed è oggi utilizzata regolarmente da oltre 100 milioni di persone in tutto il mondo. Benché siano venduti farmaci con nomi commerciali diversi, il principio attivo è per tutti lo stesso, cioè l’acido acetilsalicilico, che rappresenta il composto più noto di un gruppo di derivati chiamati salicilati. Sebbene l’aspirina sia stata utilizzata per la prima volta in medicina per la sua attività analgesica (antidolorifica), antipiretica e antinfiammatoria, oggi è comunemente utilizzata come agente anti-piastrinico nel trattamento e nella prevenzione di attacchi cardiaci e di ictus. L’aspirina, o acido acetilsalicilico, è un composto sintetico, che non si trova in natura. Viene preparata dal fenolo, un prodotto dell’industria petrolifera, e da anidride acetica, in ambiente basico, attraverso una procedura in due passaggi. Si ottiene così il corrispondente estere, l’acido acetilsalicilico (Figura 18.S3). L’aspirina è quindi sintetizzata attraverso una procedura semplice, da reagenti facilmente reperibili e a basso costo.

Figura 18.S3

Sintesi dell’aspirina. OH

[1] NaOH

O (CH3CO)2O

[2] CO2

fenolo

acido

[3] H3O+ O

aspirina O

Come per molti farmaci, sull’aspirina avviene una reazione di trasferimento di protoni dopo l’ingestione. Il suo protone più acido è l’H legato all’ossigeno, che in presenza di una base viene facilmente rimosso. Questa reazione acido-base è importante perché, dopo l’ingestione, l’aspirina raggiunge prima lo stomaco e poi l’intestino. Nell’ambiente acido dello stomaco, l’aspirina rimane nella sua forma neutra, mentre nell’ambiente basico dell’intestino tenue viene deprotonata per formare la sua base coniugata, in forma ionica. Allo stesso modo, nell’ambiente debolmente basico del sangue, l’aspirina esiste principalmente come base coniugata, in forma ionica, e viene trasportata nel flusso sanguigno ai tessuti. O

O O

O + O

B O

O aspirina acido acetilsalicilico forma neutra

−

O base coniugata forma ionica Questa forma è presente nell’intestino.

Questa forma è presente nello stomaco.

Una volta che l’aspirina ha raggiunto il sito di destinazione, la sua base coniugata deve essere ri-protonata per formare l’acido neutro, che può passare attraverso la parte interna non polare della membrana cellulare, dove è in grado di inibire la sintesi delle prostaglandine. Quindi, all’interno del corpo umano, l’aspirina è soggetta a reazioni acido-base e queste reazioni sono fondamentali nel determinarne le proprietà e l’azione analgesica. L’aspirina è diventato uno dei farmaci più diffusi e ampiamente utilizzati per le sue elevate proprietà analgesiche e antinfiammatorie, e inoltre è un farmaco a basso costo e facilmente reperibile. La storia dell’aspirina risale al 1763 quando il reverendo Edmund Stone descrisse l’effetto analgesico, ottenuto masticando la corteccia dell’albero di salice. È oggi noto che alcuni salicilati sono presenti nella corteccia di salice (Figura 18.S4) e nei fiori di olmaria (o regina dei prati), e fra questi è presente la salicina, che è strutturalmente correlata all’aspirina. Altri salicilati:

O −

+ O Na

acido salicilico (isolato da olmaria)

salicilato di sodio (un carbossilato dal sapore dolce)

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

OH HO

OH O

HO O

OH salicina salice

La parola aspirina deriva dal prefisso a- per l’acetile e -spir dal nome latino spirea della pianta Spirea ulmaria. Sia l’acido salicilico sia il salicilato di sodio (il suo sale di sodio) erano analgesici ampiamente usati nel diciannovesimo secolo, ma entrambi avevano effetti collaterali indesiderati. L’acido salicilico provoca irritazione alle mucose della bocca e dello stomaco, mentre il salicilato di sodio risulta troppo dolce per gran parte dei pazienti. L’aspirina, preparata per sintesi, è stata messa in commercio per la prima volta nel 1899 dopo che Felix Hoffmann, un chimico tedesco dell’azienda farmaceutica Bayer, sviluppò una sintesi realizzabile a livello commerciale. Il lavoro di Hoffmann era stato stimolato da ragioni personali: suo padre infatti soffriva di artrite reumatoide e non era in grado di tollerare il sapore dolce del salicilato di sodio.

Aspirina, acido arachidonico e prostaglandine In che modo l’aspirina allevia il dolore e riduce l’infiammazione? L’aspirina blocca la sintesi delle prostaglandine, acidi grassi a 20 atomi di carbonio con un anello a cinque termini, responsabili del dolore, dell’infiammazione e di un’ampia varietà di altre funzioni biologiche. La prostaglandina F2α (PGF2α) contiene il tipico scheletro carbonioso di una prostaglandina. Benché l’aspirina sia l’antidolorifico e l’agente antinfiammatorio più utilizzato al mondo, il suo meccanismo d’azione è rimasto sconosciuto fino agli anni ‘70.

PGF2α una prostaglandina

Le prostaglandine non sono immagazzinate nelle cellule, ma sono sintetizzate dall’acido arachidonico, un acido grasso polinsaturo con quattro doppi legami a stereochimica cis. A differenza degli ormoni, che vengono trasportati nel circolo sanguigno ai loro siti di azione, le prostaglandine agiscono nel punto in cui vengono sintetizzate. L’aspirina agisce bloccando la sintesi delle prostaglandine dall’acido arachidonico, inattivando la ciclossigenasi, un enzima che converte l’acido arachidonico in PGG2, un precursore instabile di PGF2α e di altre prostaglandine. L’aspirina riduce quindi il dolore e diminuisce l’infiammazione perché impedisce la sintesi delle prostaglandine, responsabili di entrambe queste risposte fisiologiche. Sono stati gli studiosi John Vane, Bengt Samuelsson e Sune Bergstrom che hanno identificato il meccanismo e nel 1982 hanno condiviso il premio Nobel in Fisiologia o Medicina per le loro scoperte in questo campo.

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426

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

18.21

Reazioni delle ammidi

Poiché le ammidi posseggono il peggiore gruppo uscente di tutti i derivati degli acidi carbossilici, esse sono le meno reattive. Infatti le ammidi reagiscono attraverso una sola reazione significativa. Se trattate in condizioni drastiche, le ammidi sono idrolizzate in ambiente acido o basico per formare acidi carbossilici o anioni carbossilato. Idrolisi delle ammidi Reazione generale

H+ O

H2O

NR′2 R′ = H o alchile R

R −

R′2NH 2

R′2NH

OH R

O−

In ambiente acido, l’ammina che si ottiene come sottoprodotto è protonata e sotto forma di sale di ammonio, mentre in basi, si ottiene un’ammina libera. Esempi O CH3

H2O

NH2

CH3

H+

NH 4+

CH3NH2

H2O

NHCH3

−

O−

La relativa perdita di reattività delle ammidi è importante nelle proteine, che sono polimeri di amminoacidi legati attraverso dei legami ammidici. Le proteine sono stabili in soluzione acquosa e in assenza di acidi o basi, così possono esplicare le loro varie funzioni nell’ambiente acquoso cellulare senza che questo porti alla loro rottura. L’idrolisi dei legami ammidici nelle proteine richiede l’intervento di specifici enzimi. Il meccanismo dell’idrolisi di un’ammide in un ambiente acido è esattamente lo stesso meccanismo dell’idrolisi di un estere in ambiente acido (Paragrafo 18.19A), con la differenza che i gruppi uscenti coinvolti sono differenti. Il meccanismo dell’idrolisi delle ammidi in ambiente basico è il solito meccanismo a due stadi per la reazione di sostituzione nucleofila acilica – addizione del nucleofilo seguita dalla perdita di un gruppo uscente – con l’aggiunta di uno stadio in cui è coinvolto un trasferimento di protoni. L’acido carbossilico che si ottiene inizialmente reagisce ulteriormente nelle condizioni basiche per formare un anione carbossilato stabilizzato dalla risonanza, reazione che sposta l’equilibrio verso il completamento della reazione. Il Meccanismo 18.13 è schematizzato per un’ammide 1a.

Meccanismo 18.13 Idrolisi delle ammidi in ambiente basico O R −

C OH

[1] NH 2

−

C NH 2

OH intermedio tetraedrico

addizione nucleofila

[2] R

[3] O H

−

NH 2

−

+ NH 3 −

perdita di NH 2

trasferimento protonico

• Gli Stadi [1] e [2] danno luogo all’addizione del nucleofilo −OH seguita dall’eliminazione del gruppo uscente −NH2. • Poiché l’acido carbossilico è un acido organico forte e il gruppo uscente (−NH2) è una base forte, avviene una reazione acido-base nello Stadio [3] da cui si ottiene un anione carbossilato.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Perché avvenga l’idrolisi delle ammidi, l’intermedio tetraedrico deve perdere − NH2, una base molto forte e quindi un gruppo uscente molto debole se paragonato a − OH (Stadio [2]). Questo significa che la perdita di − NH2 spesso non avviene. Invece, la maggior parte delle volte, risulta più facile la perdita di − OH che porta alla riformazione del composto di partenza. Quando, in maniera occasionale, − NH2 è eliminato, immediatamente l’acido carbossilico prodotto è convertito nell’anione carbossilato, composto a minore energia. Questa reazione dello Stadio [3] sposta l’equilibrio verso la formazione del carbossilato.

18.22 Sommario delle reazioni di sostituzione nucleofila acilica Per aiutare a organizzare e ricordare tutte le reazioni di sostituzione nucleofila acilica che possono avvenire al carbonio carbonilico, tenete a mente i seguenti principi. • •

Migliore è il gruppo uscente, più reattivo sarà il derivato dell’acido carbossilico. Il composto acilico più reattivo può essere sempre convertito in un altro meno reattivo. Il processo inverso non è sempre possibile.

Da quanto detto deriva il seguente ordine di reattività: RCONR′2

≈

RCOOH

RCOOR′

(RCO)2O

RCOCl

Reattività crescente

18.23

Nitrili

Terminiamo questo capitolo con la chimica dei nitrili (RCN). I nitrili contengono un carbonio con lo stesso grado di ossidazione di un composto acilico che è il soggetto principale di questo capitolo. Inoltre, le reazioni chimiche dei nitrili illustrano alcuni dei concetti che sono stati discussi precedentemente in questo stesso capitolo e nel Capitolo 17. I nitrili sono preparati facilmente per mezzo di reazioni SN2 tra alogenuri metilici e alogenuri alchilici 1° non impediti e −CN. Questa reazione addiziona un atomo di carbonio all’alogenuro alchilico e forma un nuovo legame carbonio-carbonio. Reazione generale R

−

C N

SN2

C N

+ X−

nuovo legame CC Esempio −

CH3

C N

SN2

CH3 C N

+ Cl−

Poiché i nitrili non hanno gruppi uscenti, essi non subiscono delle reazioni di sostituzione nucleofila acilica come quella dei derivati degli acidi carbossilici. Poiché il gruppo ciano contiene un atomo di carbonio elettrofilo che è inserito in un legame multiplo, un nitrile reagisce con nucleofili per mezzo di reazioni di addizione nucleofila. La natura del nucleofilo determina la struttura del prodotto. carbonio elettrofilo R

− δ+ δ C N

I nucleofili attaccano qui

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428

Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Le reazioni dei nitrili con acqua, idruri e reagenti organometallici come nucleofili sono indicate di seguito:

[1] R

C N

H2O H o −OH +

[1] LiAlH4

C N

idrolisi

riduzione

O C R H aldeide

[2] H2O

18.23A

CH 2 NH 2 ammina

C N [1] DIBAL-H

[3] R

C − R O anione carbossilato

R OH acido carbossilico

[2] H2O [2] R

[1] R′MgX o R′Li

reazione con R′–M

C R R′ chetone

[2] H2O

Idrolisi dei nitrili

I nitrili sono idrolizzati con acqua in presenza di acidi o basi per ottenere degli acidi carbossilici o degli anioni carbossilato. In questa reazione, i tre legami CN sono sostituiti da tre legami CO. Idrolisi di nitrili Reazione generale

C N

H2O +

−

(H o OH) R OH acidi carbossilici (con acidi)

Esempi

H2O, H

CH3 C N

C N

C − R O anione carbossilato (con basi)

CH3

OH O C

H2O, −OH

O−

Il meccanismo di queste reazioni coinvolge la formazione di un tautomero dell’ammide. Si possono disegnare due tautomeri per ogni composto carbonilico e i tautomeri per un’ammide 1a sono i seguenti: Tautomeri delle ammidi

O R

H −

• CN • legame OH tautomero acido immidico

Ricorda dal Capitolo 11 che i tautomeri sono isomeri costituzionali che differiscono nella posizione di un doppio legame e di un protone.

• •

OH o H+ R

N H

Forma più stabile

• CO • legame NH tautomero ammidico

L’ammide è la forma più stabile dei tautomeri, poiché ha un legame CO e un legame NH. Il tautomero acido immidico è meno stabile, perché ha un legame CN e un legame OH.

Il tautomero acido immidico e l’ammide sono interconvertiti per trattamento con acidi o basi, in maniera analoga alla tautomeria cheto-enolica degli altri composti carbonilici. Infatti i due tautomeri delle ammidi sono uguali ai due tautomeri cheto-enolici, eccetto per l’atomo di azoto che sostituisce un atomo di carbonio legato al gruppo carbonilico.

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Tautomeri dei chetoni (Paragrafo 11.8)

O R

−

429

OH o H

CH2

forma più stabile

• CC • legame OH

• CO • legame CH

tautomero enolico

tautomero chetonico

Il meccanismo dell’idrolisi dei nitrili in ambiente acido e basico consiste in tre stadi: [1] addizione nucleofila di H2O o −OH per formare il tautomero acido immidico: [2] tautomerizzazione che porta alla formazione dell’ammide, e [3] idrolisi dell’ammide per formare RCOOH o RCOO−. Il meccanismo per l’idrolisi basica di RCN a RCOO− è mostrato di seguito nel Meccanismo 18.14.

18.23B Riduzione dei nitrili

Ricorda dal Capitolo 11 che i tautomeri cheto-enolici sono in equilibrio, e che la forma chetonica è quella che possiede un contenuto minore in energia. La forma chetonica e quindi la forma favorita nella maggioranza dei casi.

I nitrili sono ridotti con idruri metallici ad ammine 1a o ad aldeidi, in funzione del riducente utilizzato. •

Il trattamento di un nitrile con LiAlH4 seguito dal trattamento con H2O addiziona due equivalenti di H2 al triplo legame, formando un’ammina 1a. Reazione generale

Esempio

•

[1] LiAlH4

R C N

ammina

[1] LiAlH4

(CH3)3C C N

addizione di due equivalenti di H2

R CH2NH2

[2] H2O

(CH3)3C CH2NH2

[2] H2O

Il trattamento di un nitrile con un riducente più blando come il DIBAL-H (diisobutilalluminioidruro) seguito da H2O forma un’aldeide.

Meccanismo 18.14 Idrolisi basica di un nitrile Parte [1]

Addizione del nucleofilo (−OH) per formare un acido immidico. −

[1]

C N

H OH

[2]

−

Tautomerizzazione dell’acido immidico ad ammide. O H R

−

OH [3]

−

O NH

H OH −

[4]

anione stabilizzato dalla risonanza + H2O

Parte [3]

• L’attacco nucleofilo di −OH seguito dalla protonazione forma un acido immidico.

acido immidico

addizione nucleofila

Parte [2]

+ NH2

ammide

−

• La tautomerizzazione avviene in una sequenza a due stadi: deprotonazione seguita da riprotonazione.

Idrolisi dell’ammide 1a ad anione carbossilato. O

H2O, −OH

C R NH2 parecchi stadi ammide (Paragrafo 18.21)

O C − R O anione carbossilato

NH3

• La conversione dell’ammide nell’acido carbossilico avviene in una sequenza multi stadi che è stata mostrata nel Paragrafo 18.21.

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

Reazione generale

R C N

Esempio

C N

[1] DIBAL-H [2] H2O

O addizione di un equivalente di H2

C R H aldeide O

[1] DIBAL-H

[2] H2O

Il meccanismo di entrambe le reazioni coinvolge l’addizione nucleofila di un idruro (H−) a un triplo legame CN polarizzato. Con il LiAlH4, due equivalenti di idruro sono aggiunti in maniera sequenziale per dare un dianione (Stadi [1]-[2]), che viene poi protonato con H2O per formare l’immina nello Stadio [3], come indicato nel Meccanismo 18.15. Con DIBAL-H, l’addizione nucleofila di un equivalente di idruro forma un anione (Stadio [1]) che è protonato con dell’acqua per ottenere un’immina, come mostrato nel Meccanismo 18.16. Come descritto nel Paragrafo 17.14A, le immine sono idrolizzate in acqua per formare le aldeidi.

Meccanismo 18.15

Riduzione di un nitrile con LiAlH4 H

R R C N

C N

[1]

−

R C N

[2]

H − − H3 Al H H3Al H primo equivalente secondo equivalente

Meccanismo 18.16

2 H2O

2−

[3]

H R C NH2

2 −OH

H + 2 AlH3

Riduzione di un nitrile con DIBAL-H H O H

R R C N

[1]

C N H

−

[2]

C NH

H2O

più stadi H (Paragrafo 17.14A)

C O

immina

DIBAL-H = R2Al H

−

CONCETTI CHIAVE Fatti generali • •

Gli acidi carbossilici contengono un gruppo carbossilico (COOH). L’atomo di carbonio centrale è ibridato sp2 ed è trigonale planare (18.1). Gli acidi carbossilici sono identificati dai termini acido -oico, acido carbossilico o acido -ico (18.2).

Reazione generale acido-base degli acidi carbossilici (18.5) O

O B

R C O H pKa ≈ 5

R C O

−

anione carbossilato

+ H B

• Gli acidi carbossilici sono particolarmente acidi perché gli anioni carbossilato sono stabilizzati dalla risonanza. • Perché l’equilibrio favorisca i prodotti, la base deve avere un acido coniugato di pKa > 5. Le basi più comuni sono elencate nella Tabella 18.2.

Fattori che influenzano l’acidità Effetti di risonanza Un acido carbossilico è più acido di un alcol o di un fenolo perché la sua base coniugata è stabilizzata dalla risonanza più efficacemente (18.5).

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

O R C

ROH

OH pKa ≈ 5

pKa = 10

pKa = 16-18

Acidità crescente

Effetti induttivi L’acidità aumenta con la presenza di gruppi attrattori di elettroni (come gli alogeni, elettronegativi) e diminuisce con la presenza di gruppi donatori di elettroni (come gruppi alchilici polarizzabili) (18.6). Acidi benzoici sostituiti • Gruppi donatori di elettroni (D) rendono un acido benzoico sostituito meno acido dell’acido benzoico. • Gruppi attrattori di elettroni (W) rendono un acido benzoico sostituito più acido dell’acido benzoico. COOH

COOH

W più acido pK a più basso pKa < 4.2

pKa = 4.2

meno acido pK a più alto pK a > 4.2

Acidità crescente

Altri fatti • •

Un acido solfonico (RSO3H) è un acido forte perché forma per deprotonazione una base coniugata debole, stabilizzata per risonanza (18.8). Gli amminoacidi hanno un gruppo amminico sull’atomo di carbonio α al gruppo carbossilico [RCH(NH2)COOH]. Gli amminoacidi esistono come zwitterioni a pH circa uguale a 7. Se si aggiunge acido si forma una specie con una carica totale (+1) [RCH(NH3)COOH]+. L’aggiunta di una base forma una specie con una carica totale (−1) [RCH(NH2)COO]− (18.9).

Caratteristiche generali della sostituzione nucleofila acilica • Aumento della basicità del gruppo uscente (18.11). • Aumento della stabilizzazione per risonanza (18.11).

O R

O Cl

cloruro acilico

O C

anidride

∼

acido carbossilico

O OR′

estere

NR′2

ammide

• Aumento dell’abilità di uscita del gruppo uscente (18.14B). • Aumento di reattività (18.14B).

• •

•

La reazione caratteristica dei composti aventi la struttura RCOZ è la sostituzione nucleofila acilica (18.10). Il meccanismo consiste in due stadi (18.14A). [1] Addizione di un nucleofilo per formare un intermedio tetraedrico. [2] Eliminazione di un gruppo uscente. Un composto acilico più reattivo può essere impiegato per preparare un composto acilico meno reattivo. Eseguire il contrario non è sempre possibile (18.14B).

Reazione di sostituzione nucleofila acilica [1]

Reazioni da cui si preparano i cloruri acilici (RCOCl).

Partendo da RCOOH (18.18A). O

O R

[2]

SOCl2

SO2

Reazioni da cui si ottengono le anidridi [(RCO)2O].

[a] Partendo da RCOCl (18.16): O R

−

R′

O O

R′

Cl −

HCl

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Capitolo 18

Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

[b] Partendo da acidi carbossilici (18.18B): O

O OH

∆

H2O

O anidride ciclica

[3]

Reazioni che producono acidi carbossilici.

[a] Partendo da RCOCl (18.16): O

H2O

piridina

N H

Cl−

[b] Partendo da (RCO)2O (18.17):

O +

H 2O

[c] Partendo da RCOOR′ (18.19): O R

O +

OR′

H2O

(H+ o −OH)

O o

(con acidi)

O−

R′OH

(con basi)

[d] Partendo da RCONR′2 (R′ = H o alchile, 18.21): O

H2O, H+ R

O C

NR′2

[4]

R′2 NH 2

R′2 NH

H2O, −OH

R′ = H o alchile

O–

Reazioni da cui si ottengono gli esteri (RCOOR′).

[a] Partendo da RCOCl (18.16): O C

O Cl

R′OH

piridina

OR′

N H

−

[b] Partendo da (RCO)2O (18.17):

O +

R′OH

OR′

RCOOH

[c] Partendo da RCOOH (18.18C): O R

[5]

R′OH

H2SO4 R

OR′

H2O

Reazioni da cui si ottengono le ammidi (RCONH2). [Le reazioni sono indicate utilizzando NH3 come nucleofilo per formare RCONH2. In maniera del tutto analoga le reazioni avverranno con R′NH2 per formare RCONHR' e con R'2NH per formare RCONR′2.]

[a] Partendo da RCOCl (18.16): O

O R

+ NH 3 (2 equivalenti)

NH 2

NH 4+ Cl−

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Capitolo 18 Composti carbossilici: acidi carbossilici e derivati

433

[b] Partendo da (RCO)2O (18.17):

O + NH 3 (2 equivalenti)

RCOO− NH 4+

NH2

[c] Partendo da RCOOH (18.18D): O R

[1] NH3

[2] ∆

NH 2

H2O

O R

R′NH2

DCC

NHR′

H2O

[d] Partendo da RCOOR′ (18.19): O R

O OR′

+ NH 3 (2 equivalenti)

NH2

R′OH

Sintesi dei nitrili (18.23) I nitrili sono preparati per reazioni di sostituzione SN2 utilizzando alogenuri alchilici non impediti come composti di partenza. −

R X + R = CH 3 , 1°

X−

R C N

S N2

Reazioni dei nitrili (18.23) [1]

Idrolisi (18.23A).

R C N

[2]

−

H2O (H o OH)

R OH (con acidi)

C − R O (con basi)

Riduzione (18.23B). [1] LiAlH4 [2] H2O R C N [1] DIBAL-H [2] H2O

R CH2NH2 ammina 1° O C R H aldeide

18txtI.qxp_SMITH_2013 03/05/18 15:15 Pagina 434