Osteoporose & Rheuma Aktuell | Ausgabe 04/2013 by mdm-MedienDiensteMedizin-Verlagsgesellschaft mbH

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2013

OSTEOPOROSE & RHEUMA AKTUELL

ARTHROSE Lipidvesikel als neue Therapieoption gegen Arthroseschmerz OSTEOLOGIE Neue Möglichkeiten der Behandlung von Knochenmetastasen

mdm Verlag

OSTEOPOROSE Erweiterter Anwendungsbereich für Strontiumranelat

mdm Verlag für medizinische Publikationen

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Wir stellen uns der kortikalen Herausforderung! Und Sie? Starke Reduktion des Frakturrisikos am trabekulären und kortikalen Knochen 2,3,§

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* gesunder Knochen#. ** osteoporotischer Knochen#. # exemplarische Aufnahmen des Femurs. High-resolution peripheral CT © 2010 Elsevier Ltd. Reproduced with permission from: Zebaze RMD et al. The Lancet 2010; 375: 1729–1736. [online] Available at: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60320-0; High-resolution peripheral CT © 2010 Elsevier Ltd. Reproduced with permission from: Zebaze RMD, Ghasem-Zadeh A, Bohte A, et al. Intracortical remodelling and porosity in the distal radius and post-mortem femurs of women: a cross-sectional study. The Lancet 2010; 375: 1729–1736. § An allen gemessenen Skelettlokalisationen. In der FREEDOM-Studie war der primäre Endpunkt neue Wirbelkörperfrakturen. Denosumab verminderte das relative Frakturrisiko signifikant (WS: 68 %; Gesamthüfte: 40 %; nicht-vertebrale Lokalisationen: 20 %). Frakturen des Schädels, des Gesichts, der Mandibula, der Mittelhand und der Finger- und Zehenglieder wurden ausgeschlossen. Literatur: 1. Prolia® Fachinformation, Stand Juli 2013. 2. Baron D et al. Bone 2011; 48 (4): 677-692. 3. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009; 361: 756–765.

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Kurzinformation: Prolia® 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze. Wirkstoff: Denosumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Fertigspritze enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg/ml). Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (CHO) hergestellt wird. Sonstige Bestandteile: Essigsäure 99 %*, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)*, Sorbitol (E420), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. *Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet. Anwendungsgebiete: Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Prolia® vermindert signifikant das Risiko für vertebrale, nicht-vertebrale und Hüftfrakturen. Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko. Prolia® vermindert bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen. Gegenanzeigen: Hypokalzämie, Überempfindlichkeit gegen Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Gliederschmerzen; häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Ischiassyndrom, Katarakte, Obstipation, Hautausschlag; Ekzeme; gelegentlich: Divertikulitis, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes, Infektion der Ohren; selten: Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Hypokalzämie, Kieferosteonekrose, atypische Femurfrakturen. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Juli 2013.

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Inhalt

Ch. Günther

2013 OSTEOPOROSE & RHEUMA AKTUELL

Editorial

ARTHROSE S. Pickl

lipidvesikel als neue therapieoption gegen arthroseschmerz

OSTEOLOGIE W. Herrmann et al.

Beeinflussung des Knochenstoffwechsels durch Supplementierung mit B- und D-Vitaminen

H. Hoyer-Kuhn et al.

Fibröse Dysplasie: Diagnostik, Differentialdiagnosen und therapieansätze

L. Seefried et al.

aktuelle aspekte der hypophosphatasie

O. Semler et al.

Osteogenesis imperfecta: neues zu Genetik und Behandlung

E.M.W. Koch

neue Möglichkeiten der Behandlung von Knochenmetastasen

OSTEOPOROSE M. Runge

Osteoporose und Stürze älterer Menschen – der Muskel macht's

E.M.W. Koch

Erweiterter anwendungsbereich für Strontiumranelat

AKTUELL

BÜCHER

ABONNEMENT/IMPRESSUM

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

Strontiumranelat

Täglich geschützt1

Bei schwerer Osteoporose: – für Männer mit erhöhtem Frakturrisiko1 – und für postmenopausale Frauen mit hohem Frakturrisiko1

1 FACHINFORMATION PROTELOS® PROTELOS® 2 g – Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Wirkstoff: Ranelicsäure, Distrontiumsalz (Strontiumranelat) Zusammensetzung: Jeder Beutel enthält 2 g Ranelicsäure, Distrontiumsalz (Strontiumranelat). Sonstige Bestandteile: Aspartam (E951), Maltodextrin, Mannitol (Ph. Eur., E421) Anwendungsgebiete: Behandlung der schweren Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen. Behandlung der schweren Osteoporose bei erwachsenen Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Bei einer Entscheidung Strontiumranelat zu verschreiben sollte das individuelle Patientenrisiko berücksichtigt werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Akute venöse Thromboembolien (VTE) oder VTE in der Vorgeschichte, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie. Vorübergehende oder dauerhafte Immobilisierung aufgrund von z.B. postoperativer oder sonstiger längerer Bettruhe. Klinisch gesicherte, aktuell bestehende oder vorausgegangene ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder cerebrovaskuläre Erkrankung. Unkontrollierte Hypertonie. Nebenwirkungen: Insgesamt unterschieden sich die Raten der Nebenwirkungen unter Strontiumranelat nicht von Placebo. Die Nebenwirkungen waren meist leicht und vorübergehend. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Diarrhoe, welche hauptsächlich bei Behandlungsbeginn berichtet wurden, ohne späteren bemerkbaren Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Psychiatrische Erkrankungen: Häufigkeit nicht bekannt: Verwirrungszustand, Schlaflosigkeit. Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschm. (3,3% vs. 2,7%), Bewusstseinsstör. (2,6% vs. 2,1%), Gedächtnisschwund (2,5% vs. 2,0%); gelegentl.: Krampfanfälle (0,4% vs. 0,1%); Häufigkeit nicht bekannt: Parästhesie, Schwindel, Vertigo. Herzerkrankungen: Häufig: Myokardinfarkt (1,7% vs. 1,1%). Gefäßerkrankungen: häufig: venöse Thromboembolie (VTE) (2,7% vs. 1,9%). Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums u. Mediastinums: Häufigkeit nicht bekannt: bronchiale Hyperreaktivität. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Übelk. (7,1% vs. 4,6%), Diarrhoe (7,0% vs. 5,0%), dünner Stuhl (1,0% vs. 0,2%); Häufigkeit nicht bekannt: Erbrechen, abdominale Schmerzen, Reiz. d. Mundschleimhaut einschließl. Stomatitis u./od. Ulzeration im Mundbereich, gastroösophagealer Reflux, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit. Leber- u. Gallenerkrankungen: Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Serumtransaminase-Werte (in Verbindung m. Überempfindlichkeitsreakt. d. Haut), Hepatitis. Erkrankungen der Haut u. des Unterhautzellgewebes: häufig: Dermatitis (2,3% vs. 2,0%), Ekzeme (1,8% vs. 1,4%); selten: DRESS-Syndr.; sehr selten (in asiatischen Ländern selten): schwere Hautreaktionen wie SJS, TEN; Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreakt. d. Haut einschließl. Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angioödem, Alopezie. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- u. Knochenerkrankungen: Häufigkeit nicht bekannt: muskulo-skelettaler Schmerz einschließl. Muskelkrämpfe, Myalgie, Knochenschmerz, Arthralgie u. Schmerzen i. d. Extremitäten. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufigkeit nicht bekannt: Wassereinlagerung in Armen u. Beinen (peripheres Ödem), Pyrexie (in Verbindung m. Überempfindlichkeitsreakt. d. Haut), Unwohlsein. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufigkeit nicht bekannt: Knochenmarkdepression, Eosinophilie (in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreakt. der Haut), Lymphadenopathie (in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreakt. der Haut). Untersuchungen: häufig: Erhöh. d. Kreatinphosphokinase (CPK) (1,4% vs. 0,6%). Warnhinweise: PROTELOS® enthält eine Quelle für Phenylalanin, das für Patientinnen mit Phenylketonurie schädlich sein kann. PROTELOS® bei schwerwieg. allerg. Rkt. absetzen. Bei Anw. wurden Fälle schw. Hautreaktionen, einschl. SJS, TEN und DRESS berichtet. Bei Auftreten eines Ausschlags soll PROTELOS® unverzügl. u. dauerhaft abgesetzt werden. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot; 92284 Suresnes cedex, Frankreich Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel: +49 89 57095 01 Stand: Juni 2013

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EDItORIal

Liebe Leserinnen, liebe Leser, „Nu sei mer wieder mol su weit, is Gahr gieht still ze End, es kimmt de liebe Weihnachtszeit, mer stinne im Advent. Mei Harz dos is schie eigestimmt, und s' gibt noch viel ze tu, denn bis dor Heilige Ohmd ra kimmt, do kriecht mer halt ka Ruh.“ So heißt es in einem traditionellen Weihnachtslied von Max Wenzel (8.4.1879 – 4.9.1946) aus meiner erzgebirgischen Heimat, die man nicht zu Unrecht als Weihnachtsland schlechthin bezeichnet. Ja, das Jahr geht zu Ende und es gibt noch viel zu tun, u.a. Rückschau, aber auch Ausschau zu halten. Das Jahr 2013 brachte uns eine tolle “Osteologie 2013“ in Weimar, mit einem Patiententag, in dessen unmittelbarem Vorfeld auch das DVO-Patientenboard gegründet und mit dem Lied “Gemeinsam sind wir stark!“ auch begeistert besungen wurde. Dass der mdm Verlag alle Patientenbeiträge in den ersten beiden Heften dieses Jahres publizierte und den Board-Mitgliedern auch elektronisch zur Verfügung stellte, ist einmalig und gebietet mir noch einmal, herzlichen Dank zu sagen, zumal der Verlag dabei wirtschaftliche Aspekte unbeachtet ließ! Inzwischen hat das DVO-Patientenboard am 30. Oktober 2013 in Frankfurt/Main erfolgreich seine zweite Sitzung realisiert, auf der erstmals der Patiententag am Samstag, den 15. März 2014 anläßlich der “Osteologie 2014“ in München gemeinsam vorbereitet wurde. Das ist ein großer Fortschritt und zukünftig wird das Board zweimal im Jahr – mit jeweils zwei Abgeordneten – tagen, um noch schneller und effektiver auf dem gemeinsamen Weg voran- und dem Ziel, die Versorgung unserer Osteoporose-Patienten zu verbessern, näher zu kommen. Dass dazu – per Gesetz seit dem 11. Mai 2013 – ein/e Patient/in nicht erst eine Fraktur erleiden muss, damit die Kasse die Knochendichtemessung bezahlt, ist ein weiterer Schritt in die richtige Richtung, die durch die DVO-Leitlinien 2014, deren Verabschiedung auf der “Osteologie 2014“ geplant ist, eine wissenschaftlich orientierte Zentrierung erfahren wird. Was hat mich sonst noch bewegt? Natürlich inzwischen doch die prolongierte Bundestagswahl nach dem Motto „Was lange dauert, wird gut!“, was man nur hoffen kann, um auch das Wort des irisch-britischen Dramatikers und Politikers George Bernhard Shaw (1856 – 1950) „Politik ist das Paradies zungenfertiger Schwätzer“ zu widerlegen. Das täte vor allem auch der SPD gut, deren Mitglieder – Demokratie muss sein – nun einzeln darüber abstimmen, ob sie mitregieren oder lieber in der Opposition schmollen sollen. Dabei hat sie, die SPD, möglicherweise ein Wort ihres profilierten “Ur-Vaters“ Willy Brandt (1913 – 1992) überlesen, der formulierte: „Die Demokratie darf nicht so weit gehen, dass in der Familie darüber abgestimmt wird, wer der Vater ist.“ Es bleibt jedenfalls zunächst schwierig. Da habe ich es leichter, ist es doch meine alleinige Entscheidung, mich in diesem letzten Heft namentlich bei meinen Wunschautoren Frau Dr. Heike Hoyer-Kuhn, Frau Dr. Franca Genest, Frau Dr. Christine Hofmann, Frau Dr. Birgit Mentrup und Frau Dr. Regina Ebert und bei den Herren Dr. Oliver Semler, Dr. Kai Koop, Dr. Martin Runge, Dr. Lothar Seefried, Prof. Dr. Franz Jakob und Prof. Dr. Wolfgang Herrmann stellvertretend für die vielen großartigen Autoren für ihre exzellenten Beiträge zu bedanken, für deren Erstellung – exclusive Prof. Herrmann – wenig Zeit blieb, resultierten sie doch aus Vorträgen, die soeben erst auf der jährlich stattfindenden hervorragenden Veranstaltung “Knochen und Muskeln – Neue Welten 2013“ mit dem Motto “Herausforderungen der Zukunft: Sarkopenie und seltene Knochenerkrankungen“ am 15.-16.11.2013 auf der Festung Marienberg in Würzburg gehalten worden waren. Das ist halt im wahrsten Sinne des Wortes “Osteoporose aktuell“! Dank gilt auch – in immer sparsameren Zeiten – unseren Inserenten, ohne die eine Fortführung der Zeitschrift nicht möglich ist. Um auf den Ausgangspunkt, das anstehende Weihnachtsfest, zurückzukehren, darf ich Ihnen noch einen heimatlichsächsischen Buchtipp als Geschenkempfehlung mit in die Adventstage geben, der auch programmatisch für alle Osteologen zum Besuch der “Osteologie 2014“ sein sollte: “Nischd wie hin!“ In diesem Sinne wünsche ich Ihnen allen geruhsame Adventstage, ein gesegnetes Weihnachtsfest und ein gutes Jahr 2014. Herzlichst Ihr

Dr. med. Christian A.E. Günther Chefredakteur “Osteoporose & Rheuma aktuell“

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aRthROSE S. Pickl

Lipidvesikel als neue Therapieoption gegen Arthroseschmerz Die medikamentöse therapie der arthrose stellt den arzt immer wieder vor ein Dilemma: nichtsteroidale antiphlogistika lindern zwar den Schmerz, bergen aber für den Patienten gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken. Ein neuartiges Gel könnte künftig eine risikoarme Behandlung ermöglichen, da es rein physikalisch wirkt. Winzige Phospholipidvesikel dringen durch die haut bis in das Gelenk vor, lagern sich an den beschädigten Knorpel an und schmieren ihn. Studien bescheinigen dem Gel dabei, ebenso wirksam den Schmerz zu lindern und die Gelenkfunktion zu verbessern wie orales Celecoxib.

Die Gelenke schmerzen, sind steif und kaum beweglich – darüber klagen viele Arthrose-Patienten. Weltweit ist die chronische Gelenkerkrankung nach Rückenschmerzendie zweithäufigste Ursache für Arbeitsunfähigkeit. In Deutschland zeigen bis zu 35 Millionen Menschen arthrotische Zeichen und ca. 5 Millionen sind akut an Arthrose erkrankt. Dabei ist die Tendenz steigend, denn unsere Gesellschaft altert – und mit dem Alter steigt auch das Arthroserisiko. Doch die Therapieoptionen sind begrenzt, so Dr. Matthias Rother, Gräfelfing. Neben einer empfohlenen Änderung des Lebensstils mit Gewichtsreduktion und moderater körperlicher Aktivität würden hauptsächlich nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eingesetzt. Diese seien nicht bei jedem wirksam und aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen, möglicher Kontraindikationen und Arzneimittelwechselwirkungen längst nicht für alle Patienten geeignet. Daher bestehe ein großer Bedarf an innovativen Behandlungsmöglichkeiten. Diese therapeutische Lücke könnte möglicherweise ein neuartiges Gel (Flexiseq™) schließen, das keine pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffe aufweist und rein physikalisch wirkt, erklärte Rother.

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Abb. 1: Die extrem verformbaren Sequessome™ machen sich dünn und wandern so entlang der Zellen bis ins Gelenk.

Topische NSAR gehen ins Blut

netz der Haut aufgenommen zu werden (Cevc & Blume 1992; Cevc & Gebauer 2003). Aufgrund ihrer starken Was-

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

seraffinität dringen sie nach Verdunsten des Gels in die

empfiehlt zur Behandlung der Arthrose neben Paracetamol

Interzellularräume der Haut und die darunterliegenden

topische nichtsteroidale Antiphlogistika als Mittel der ersten

Gewebeschichten ein. Auf diese Weise gelangen sie in die

Wahl, wobei erst Tagesdosen von 3-4 g Paracetamol

Synovialflüssigkeit und wirken dort als Schmiermittel an der

schmerzlindernd seien, so Rother. Vergleichbares gelte

Oberfläche der beschädigten Knorpelstrukturen, deren

auch für topische NSAR, denn nur für eine Gabe von 4 g

natürliche Schmierung bei Arthrosepatienten stark reduziert

Diclofenac-Gel viermal täglich konnte eine gesicherte Wir-

ist. So werde der Schmerz gelindert und die Gelenkfunktion

kung nachgewiesen werden (Baraff et al. 2011). Bei solch

verbessert.

hohen Mengen könne jedoch nicht mehr von einer lokalen Wirkung ausgegangen werden, da bereits Blutspiegel des

Präklinische Studien zeigten, dass nach topischer Anwen-

Medikaments erzeugt werden, die im Bereich einer niedrig

dung markierte Phospholipide im Synovialspalt und auf der

dosierten Therapie mit oralen NSAR liegen (Kienzler et al.

Knorpeloberfläche nachweisbar waren (nach Hills & Monds

2010; Hinz et al. 2005). Untersuchungen zeigten, dass die

1998; s. Abb 2). Da bekannt sei, dass Phospholipide als bio-

Konzentration des topisch verabreichten Wirkstoffs im

logisches Schmiermittel in Gelenken dienten, könne dies

unbehandelten Kniegelenk vergleichbar hoch war wie im

die therapeutische Wirkung des Gels bei Arthrose erklären,

behandelten (Radermacher et al. 1991). Diese Ergebnisse

sagte Rother. Die Therapie beschränke sich damit auf das

lassen sich mit der Anatomie der Haut erklären, erinnerte

behandelte Gelenk. Für das in Deutschland entwickelte und

Rother: Das dichte Kapillargeflecht in der oberen Haut-

produzierte Gel steht jetzt nach ersten Erfolgen in Europa

schicht nimmt kleine Moleküle, die über die Haut angewen-

und Asien die weltweite Vermarktung an, wie Firmenchef

det werden (z.B. lipidlösliche NSAR), sehr effektiv auf und

John Mayo berichtete.

transportiert sie ab, so dass sie in den Blutkreislauf gelangen.

Ebenso wirksam wie orales Celecoxib

Polster für den geschädigten Knorpel

Obgleich das Gel kein Arzneimittel enthalte und daher als Medizinprodukt klassifiziert sei, wurde bei seiner Ent-

Dieses Prinzip lieferte die Grundidee für eine neue Techno-

wikklung ein umfangreiches klinisches Untersuchungspro-

logie zur lokalen Behandlung. Deutsche Forscher entwickel-

gramm durchgeführt, betonte Rother. Bis dato wurden mit

ten das Flexiseq™-Gel (TDT 064), das extrem verformbare

Flexiseq™ sechs große randomisierte, kontrollierte Doppel-

Phospholipidkügelchen, die so genannten Sequessome™,

blindstudien für Symptome abgeschlossen, die mit einer

enthält (s. Abb. 1). Sie sind zu groß, um durch das Kapillar-

Kniegelenksarthrose assoziiert sind (Ergebnisse sind oder

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ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 8

werden gerade publiziert) Alle Studien beschrieben die Aus-

55,1% bis 77,5% der Patienten auf die zweimal tägliche Gel-

wirkungen der Therapieformen auf Schmerzen, Funktion

Therapie an und die Arthroseschmerzen konnten um 39,8%

und Gelenksteifigkeit anhand der WOMAC-Skala (Western

bis 49,5% reduziert werden. Damit sei das Gel deutlich bes-

Ontario and McMaster Universities), so dass eine kombi-

ser wirksam als ein orales Plazebo, sagte Rother. Doch auch

nierte Analyse der Datensätze möglich war, erklärte Rother,

im Vergleich mit dem topischen Plazebo schneide das Gel

der an der größten Untersuchung mitgewirkt hatte.

gut ab, wie eine Metaanalyse von Zhang et al (Ann Rheum Dis 2008; 67 (12):1716-1723) vermuten lasse. Der Autor

In dieser zentralen Studie an 1.395 Patienten mit Gon-

untersuchte Placeboeffekte bei Arthrose anhand von 198

arthrose und moderaten Schmerzen verglich man Flexiseq™

randomisierten Studien und die Daten seiner Metaanalyse

mit oralem Celecoxib und oralem Plazebo für die Dauer von

legten nahe, dass die beobachtete Wirkung eine echte

zwölf Wochen (Conaghan et al. Rheumatology 2013; 52 (7):

Verbesserung für Patienten mit Arthrose darstelle, schloss

1303-12). Die Studie zeigte, dass die zweimal tägliche

Rother (standardisierte Differenz der Effektgröße für

Anwendung des Gels zu weniger Schmerzen und Steifheit

Schmerzen unter Flexiseq™ 1,15 vs 0,63 für topische

und einer besseren Gelenkfunktion führte, und zwar ähn-

Placebo-Anwendungen).

lich effektiv wie die zweimal tägliche Einnahme von 100 mg Celecoxib (s. Abb. 3). Der Mittelwert der Schmerzreduk-

Martyn Smith von Pro Bono Bio, deutscher Lizenznehmer

tion lag bei 39,8% für 2,2 g Gel, 37,8% für 4,4 g Gel, 40,4%

und Vermarkter des Gels, präsentierte die Ergebnisse einer

bei Celecoxib und 29,3% für orales Plazebo (WOMAC

Patientenumfrage einer deutschen Online-Plattform für

Schmerzskala). Die Gelenkfunktion sowie die Beweglichkeit

Senioren (www.Feierabend.de). 177 Arthrose-Patienten hat-

der Gelenke verbesserten sich ebenfalls in der zwölften

ten das Gel drei Wochen unter Alltagsbedingungen getestet

Woche nach der Behandlung: Die Gelenkfunktion um

und beurteilten Schmerz und Gelenksteifigkeit vor und

37,0% für 2,2 g Gel versus 38,2% für Celecoxib und 26,1%

nach der Therapie: 97% der Befragten berichteten, das Gel

für orales Plazebo; die Gelenksteifigkeit nahm ab (um 35,9%

mindere ebenso gut oder besser die Schmerzen wie andere

für 2,2 g Gel vs 37,9% für Celecoxib und 25,6% für orales

Arthrosepräparate; 99% berichteten gleiches hinsichtlich

Plazebo).

des Faktors Gelenksteifigkeit und 69% der Patienten sagten, sie würden es einem Freund weiterempfehlen.

Diese Resultate deckten sich mit den Studienergebnissen anderer Untersuchungen, in denen das Gel eine konsistente

Risikoarme Alternative zu NSAR

Wirksamkeit bei der Linderung von Schmerzen und eine Verbesserung der Gelenkfunktion bei Patienten mit Arthrose

Auch bei langfristiger Behandlung von bis zu 52 Wochen

des Kniegelenks zeigte (Stucki et al. 2007; Rother & Conag-

wies das Gel eine gute Verträglichkeit auf, schwerwiegende

han 2013, Kneer et al. 2013 in Druck). Insgesamt sprachen

unerwünschte Ereignisse, kardiovaskuläre oder renale

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Abb. 2: Die Phospholipidvesikel lagern sich auf der Knorpeloberfläche an (Fluoreszenzmarkierung).

Nebenwirkungen waren in keiner Studie zu beobachten. Als

Dosis, so Seidel. Erst im Juli 2013 habe ein Rote-Hand-Brief

unerwünschte Nebenwirkungen traten bei 6-17% der

aufgrund entsprechender Studienergebnisse auf eine neue

Patienten leichte bis mäßige, vorübergehende Hautirritatio-

Empfehlung im Umgang mit Diclofenac hingewiesen. So sei

nen – meist im Bereich der Kniekehle – auf (Erythema,

das Mittel kontraindiziert bei Patienten mit bestehender

trockene Haut, Ausschlag). Das Nachfetten der behandelten

Herzinsuffizienz, ischämischer Herzerkrankung, peripherer

Areale zwischen den Anwendungen könne dem entgegen-

Arterienerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung.

wirken, empfahl Rother.

Gerade für ältere Patienten, die besonders häufig unter Arthrose leiden, treffen oft mehrere dieser Einschränkungen

Die Sicherheit einer langfristigen medikamentösen Schmerz-

zu. Bei Ihnen könne der Einsatz von NSAR und Coxiben

therapie ist ein wichtiges Thema, weiß auch Prof. Egbert

eine verheerende Wirkung haben, da sie das Risiko poten-

Seidel vom Zentrum für Physikalische und Rehabilitative

ziell ernsthafter oder sogar tödlicher Nebenwirkungen ber-

Medizin des Sophien- und Hufeland-Klinikums, Weimar. Er

gen, betonte er. Werde die NSAR-Höchstdosis eingesetzt, so

behandelt in seinem Zentrum viele ältere, multimorbide,

verdoppele sich sogar das Risiko, an einem Herzversagen zu

chronische Schmerz- und Arthrosepatienten und schätzt die

versterben, wie eine kürzlich im Lancet veröffentlichte

Therapien mit NSAR oder Opiaten bei dieser Patientenklien-

Metaanalyse von 754 Studien zeigen konnte (Lancet Mai

tel als kritisch ein, da sie die Komplikationsgefahr erhöhen

2013; online veröffentlicht). Besonders gefährlich sei auch

können. „NSAR sollten nur in der geringstmöglichen Dosis

das gastrotoxische Potential der NSAR und Seidel warnte:

und für den kürzestmöglichen Zeitraum eingenommen wer-

„Eine gastrointestinale Blutung bemerken Sie zunächst

den,“ zitierte Seidel die aktuellen Behandlungsempfehlun-

nicht“.

gen. Doch die Realität sehe oftmals anders aus. Da NSAR größtenteils ohne Rezept erworben und eingesetzt werden,

Konservative Therapie mit progressivem Gel

nehmen auch Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie kardiovaskulären, gastrointestinalen oder nephrologischen

Das arzneimittelfreie Gel (Flexiseq™) erweitert das Instru-

Erkrankungen unkontrolliert diese für sie potenziell gefähr-

mentarium zur konservativen Therapie der Arthrose, glaubt

lichen Medikamente ein, leider häufig auch in überhöhter

Seidel. Ziel der konservativen Therapie sei es, die Alltags-

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Abb. 3: Die klinische Wirksamkeit von Flexiseq™ ist vergleichbar mit der von Celecoxib.

funktionen wiederherzustellen und dem Patienten damit ein Stück Lebensqualität zurückzugeben. Die Therapie bestand bislang aus Gewichtsreduktion, Bewegung, Beseitigung von Risikofaktoren (z.B. belastende Sportarten, Fehlbildungen), physikalischer Therapie und Orthopädietechnik (z.B. Hilfsmittel für Statikveränderungen wie Spezialschuhe). Durch das neue Präparat könne auch bei multimorbiden geriatrischen Patienten mit Gonarthrose zusätzlich zu anderen Therapieformen eine deutliche Schmerzreduktion erzielt werden. „Wir behandeln teilweise Patienten, die 21 Medikamente einnehmen, so dass das Nebenwirkungspotential der Therapie entscheidend ist“, schilderte Seidel seine Erfahrungen aus der klinischen Praxis. Er empfahl, die Patienten zu motivieren, das Gel mindestens zwei bis drei Wochen anzuwenden, da oft noch ab der vierten Woche nach Behandlungsbeginn eine deutliche Schmerzreduktion einsetze. Doch auch für jüngere Patienten sei das Gel seiner Meinung nach gut geeignet – so könne es sich künftig für Leistungssportler bewähren, deren Gelenke starken Belastungen ausgesetzt sind.

■

[Quelle: Internationale Einführungspressekonferenz Flexiseq™ anlässlich des Deutschen Kongresses für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU) am 25. Oktober 2013; Veranstalter: Pro Bono Bio]

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OStEOlOGIE Prof. Dr. Wolfgang herrmann Universitätsklinikum des Saarlandes Klinische Chemie und laboratoriumsmedizin Gebäude 57 66421 homburg/Saar

Beeinflussung des Knochenstoffwechsels durch Supplementierung mit B- und DVitaminen Wolfgang Herrmann1, Susanne H. Kirsch1, Vera Kruse1, Rudolf Eckert2, Stefan Gräber3, Jürgen Geisel1, Rima Obeid1 1

Klinische Chemie und laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, homburg/Saar

Geriatrische Rehaklinik, St. Wendel

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universitätsklinikum des Saarlandes, homburg/Saar

Osteoporose ist eine bei älteren Personen weit verbreitete Erkrankung, die bei den Betroffenen zu starken gesundheitlichen Beeinträchtigungen und extensiver ärztlichen Behandlung führen kann (1-3). Der häufig vorkommende Mangel an Vitamin D3 zählt zu den etablierten Risikofaktoren für Osteoporose (4-6), aber auch ein Mangel an B-Vitaminen wird als Risikofaktor für Osteoporose diskutiert (7;8). Jüngere Publikationen beziffern den Vitamin D-Mangel weltweit auf etwa 1 Milliarde Menschen (9). In den industrialisierten ländern der westlichen hemisphäre wird bei etwa 50% der älteren Personen (≥65 Jahre), aber auch bei jüngeren Individuen häufig ein Vitamin D-Mangel oder eine Vitamin D-Insuffizienz gefunden (10;11). Daneben weisen ältere Personen auch eine hohe Prävalenz an Vitamin B-Mangel auf, der zu hyperhomocysteinämie (hhcy) führt; diese ist ebenfalls ein wichtiger Risikofaktor für Osteoporose und Knochenfrakturen (12;13).

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Schlüsselwörter

Monaten die Knochenumsatzmarker wie auch homocystein und die Vitaminspiegel gemessen.

Vitamin D, Osteoporose, Knochenmarker, Parathormon, homocystein, B-Vitamine, Sclerostin, Osteocalcin,

Ergebnisse: Vitamin D [25-hydroxy-Vitamin D;

knochenspezifische alkalische Phosphatase, tartrat-

25(Oh)D] war im Plasma in beiden Gruppen zu Studien-

resistente saure Phosphatase

beginn erniedrigt [Mittelwert 39,9 (16,0) oder 39,4 (15,8) nmol/l (ng/ml)] während Parathormon (Pth)

Abkürzungen

erhöht war (66,7 oder 72,7 pg/ml). 25(Oh)D und Pth korrelierten invers. Ein Jahr tägliche Supplementa-

BaP: knochenspezifische alkalische Phosphatase, BMD:

tion mit Vitamin D3 (1.200 IE) steigerte 25(Oh)D im

Knochendichte, BMI: Body Mass Index, Ca: Calciumcar-

Plasma um +100,3% resp. +81,2%, während Pth um

bonat, GC-MS: Gaschromatographie-Massenspektrome-

-30,7% resp. -36,7% gesenkt wurde. Die aktivität der

trie, hhcy: hyperhomocysteinämie, holotC: holotrans-

knochenalkalischen Phosphatase verringerte sich signi-

cobalamin, OC: Osteocalcin, PInP: aminoterminales

fikant um -3,9% (Gruppe a) bzw. -12,0% (Gruppe B),

Propeptid des Kollagens typ I, Pth: Parathormon,

Osteocalcin um -30,7% bzw. -49,4% und die tartrat-

RanKl: Rezeptor-aktivator-nF-Kappa-B ligand, RDa:

resistente saure Phosphatase 5b um -1,9% bzw.

empfohlene tägliche diätetische aufnahme, thcy:

-31,1%. Plasma-homocystein war in beiden Gruppen

Gesamt-homocystein, tRaP5b: tartratresistente saure

zu Studienbeginn erhöht (12,7 bzw. 12,5 µmol/l) und

Phosphatase 5b, UPlC-MS/MS: Ultra-Performance-

wurde durch die B-Vitaminsupplementation (Gruppe a)

Flüssigkeitschromatographie-tandem-Massenspektro-

um -28,3% auf 9,1 µmol/l in den normalbereich abge-

metrie, 25(Oh)D: 25-hydroxyvitamin D.

senkt. Die Verminderung des Plasma-homocysteins hatte keinen zusätzlichen Effekt auf die Knochenumsatz-

Zusammenfassung

marker. Darüber hinaus korrelierten Sclerostin und BaP zu Studienbeginn positiv mit holotranscobalamin

Hintergrund: Ein Mangel an B- und D-Vitaminen wird

(holotC, aktives Vitamin B12).

bei älteren Menschen sehr häufig gefunden und ist mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose wie auch für

Schlussfolgerung: Die Vitamin D3-Supplementation

weitere altersassoziierte Erkrankungen korreliert. Eine

über 1 Jahr mit täglich 1.200 IE (mit oder ohne

Supplementation dieser Vitamine bedeutet daher eine

zusätzliche B-Vitamine) senkte signifikant den Knochen-

vielversprechende Präventionsstrategie gegen derartige

umsatz. Der erhöhte Knochenumsatz als osteoporoti-

Erkrankungen.

scher Risikofaktor wurde somit vermindert. Die Vitamin D3-Supplementation (täglich 1.200 IE) normalisierte

Studienziel: In einer doppelblinden Interventionsstudie

Pth, der sekundäre hyperparathyreoidismus wurde

über 1 Jahr wurde die Wirkung einer Supplementation

beseitigt. Die zusätzliche Supplementation mit B-Vitami-

mit Vitamin D und B-Vitaminen auf den Knochenstoff-

nen normalisierte homocystein und beseitigte dadurch

wechsel studiert.

die hyperhomocysteinämie als etablierten Risikofaktor für Osteoporose. Die deutliche absenkung von homo-

Studienaufbau: Gesunde ältere Probanden (n=93; >54

cystein in Gruppe a kann durch eine verbesserte Kolla-

Jahre) wurden, randomisiert zugeordnet, über ein Jahr

genvernetzung die Knochenstabilität günstig beeinflus-

entweder täglich mit Vitamin D3 (1.200 IE), Folsäure

sen.

(500 µg), Vitamin B12 (500 µg), Vitamin B6 (50 mg) und Calciumcarbonat (456 mg) (Gruppe a) oder nur Vitamin D3 plus Calciumcarbonat (Gruppe B) supplementiert. Es wurden zu Studienbeginn und nach 12

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Vitamin D3 spielt eine zentrale Rolle bei der Mineralisation

positiven Wirkungen einer Vitamin D3-Supplementation

des Knochens durch Regulation des Calciumcarbonat- (Ca)

werden daher großenteils der Suppression des sekundären

und Phosphathaushaltes (14). Vitamin D-Mangel führt zu

Hyperparathyreoidismus zugeordnet (27).

sekundärem Hyperparathyreoidismus, Rachitis, gesteigertem “Bone Turnover” (Knochenumsatz), milder Osteomalazie

Bezüglich der erforderlichen Höhe der Vitamin D3-Konzen-

und erhöhtem Frakturrisiko (15;16). Der Vitamin D-Mangel

tration im Serum hinsichtlich seiner protektiven Wirkung

besitzt darüber hinaus Korrelationen zu einer großen

auf den Knochen gibt es sehr unterschiedliche Mitteilun-

Anzahl voneinander unabhängiger Erkrankungen wie Karzi-

gen; dennoch lassen sich derzeit folgende Bereiche definie-

nomen (Kolonkarzinom, Prostatakarzinom oder Brustkrebs),

ren, die weithin akzeptiert sind (18;25;28). Da die intestina-

Autoimmunerkrankungen, Infektionen, kardiovaskuläre

le Ca-Absorption zunimmt, wenn die 25(OH)D-Konzentra-

Erkrankungen oder Bluthochdruck (17-19).

tion im Serum von 50 auf 75 nmol/l (20 auf 30 ng/ml) ansteigt, wurde dieser Bereich als relativer Vitamin D-

International besteht noch keine einheitliche Festlegung zur

Mangel eingestuft. Spiegel <50 nmol/l (<20 ng/ml) gelten

optimalen diätetischen Vitamin D-Aufnahme und dem Vita-

als absoluter Vitamin D-Mangel und Konzentrationen >75

min D-Spiegel [25-Hydroxy-Vitamin D-Konzentration,

nmol/l (>30 ng/ml) bedeuten eine ausreichende Vitamin D-

25(OH)D] im Serum, der erforderlich ist, um einen optima-

Versorgung (bezogen auf das Frakturrisiko, die Häufigkeit

len Schutz gegen die Entwicklung von assoziierten Erkran-

von Stürzen sowie ein geringeres Risiko für zahlreiche weite-

kungen zu erzielen (20). Aus den gegenwärtigen Daten lässt

re Erkrankungen).

sich ableiten, dass eine protektive Vitamin D-Aufnahme etwa 5-fach über der empfohlenen täglichen diätetischen

Klinische wie epidemiologische Studien haben darüber

Dosis (Recommended Dietary Allowance, RDA) liegen sollte.

hinaus niedrige Serumspiegel von B-Vitaminen und

Für Vitamin D sind das etwa 1.000 IE täglich (18;21). In kli-

dadurch bedingt hohen Plasmakonzentrationen an Gesamt-

nischen Studien wurden verschiedene Biomarker verwendet,

Homocystein (tHcy) mit verminderter BMD sowie erhöhter

um den Vitamin D-Bedarf zu ermitteln, wie beispielsweise

Knochenfragilität als typische osteoporotische Symptome in

der Parathormon (PTH)-Spiegel und die Auswirkungen auf

Verbindung gebracht (29-32). Experimentelle in vivo und in

den Knochenstoffwechsel (22;23). Eine nationale Studie in

vitro Studien belegen eine direkte Wirkung von tHcy auf

den USA (The National Health and Nutrition Examination

den Knochen und den Knochenstoffwechsel (33-35). HHcy

Survey III, NHANES III), die 13.432 jüngere (20-49 Jahre)

erhöht zwar das Frakturrisiko, hat aber eine geringe Auswir-

wie ältere Personen (>50 Jahre) einschloss, berichtete eine

kung auf die BMD (13;29;30). Es ist weiterhin in Studien

Assoziation zwischen Vitamin D und Knochendichte (BMD)

durch Bestimmung von Biomarkern des Knochenstoffwech-

(24). Höhere 25(OH)D-Serumspiegel waren mit einer höhe-

sels (Auf- und Abbaumarker) gezeigt worden, dass sich bei

ren BMD assoziiert. Andere große epidemiologische Studien

HHcy das Gleichgewicht des Knochenan- und -abbaus in

haben bei älteren Personen eine signifikante Assoziation

Richtung Knochenresorption verschiebt (13;31;32;36). Im

zwischen der 25(OH)D-Serumkonzentration und dem Hüft-

Einklang mit diesen Daten stehen Beobachtungen aus in

frakturrisiko zeigen können (25;26). In Patientenstudien

vitro Studien mit humanen Osteoklasten, die bei abneh-

wurde die Wirkung von Vitamin D3 auf den Knochenstoff-

menden Konzentrationen an B-Vitaminen (Folat, B6, B12)

wechsel untersucht und gefunden, dass Vitamin D3-Supple-

und ansteigendem tHcy im Kulturmedium einen deutlichen

mentation den PTH-Spiegel im Serum senkt, dadurch den

Anstieg ihrer Aktivierung zeigten (33). Carmel et al. (37)

Knochenumsatz herabsetzt und die BMD erhöht (4). Die

fanden bei Vitamin B12-defizienten Patienten im Vergleich

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mit Kontrollen verminderte Serumspiegel an den Knochen-

kum des Saarlandes, Homburg/Saar rekrutiert. Die Randomi-

anbaumarkern knochenspezifische alkalische Phosphatase

sierung wurde durch das Institut für Biometrie mit Hilfe

(BAP) und Osteocalcin (OC). Es ist auch gezeigt worden,

einer speziellen Software durchgeführt. Ältere Männer und

dass Hcy durch Bindung an Kollagen im Knochen akkumu-

Frauen (>50 Jahre) wurden eingeschlossen. Klinische Aus-

liert (38). HHcy bewirkt auf diese Weise eine Störung der

schlusskriterien waren: Nierenfunktionsstörungen, kürz-

Kollagenvernetzung und damit eine Beeinträchtigung der

licher Schlaganfall oder koronares Ereignis innerhalb der

Qualität der extrazellulären Knochenmatrix (38;39). Nur

letzten 3 Monate, eine bestehende Krebserkrankung, Antifo-

wenige in vivo Studien untersuchten bislang die Wirkung

lattherapie, Ileumresektion, B-Vitamin-Behandlung, mega-

einer Supplementation mit B-Vitaminen auf das Frakturrisi-

loblastäre Anämie und die Notwendigkeit einer osteologi-

ko, die BMD, den Knochenstoffwechsel sowie den Knochen-

schen Therapie. Abbruchkriterien waren eine Indikation für

umsatz (13). Die Bedeutung der B-Vitamine für die Kno-

eine Supplementierung mit hohen Dosen Vitamin B, koro-

chengesundheit ist u.a. in Studien an Patienten mit

nare oder vaskuläre Ereignisse oder Operationen während

perniziöser Anämie gezeigt worden, die eine niedrige BMD,

der Studienteilnahme.

ein erhöhtes Frakturrisiko und einen gesteigerten BoneTurnover aufwiesen (40;41). Aufgrund ihres Lebensstils

Insgesamt konnten 111 Probanden rekrutiert werden; aus

haben Vegetarier sehr häufig einen niedrigen Vitamin B12-

einem Rehabilitationssportprogramm für Patienten mit

Status und dadurch bedingt höhere Konzentrationen an

koronaren Herzkrankheiten, aus einer geriatrischen Rehakli-

Plasma-tHcy und an Knochenmarkern, die auf einen gestei-

nik in St. Ingbert, aus einem Altersheim in Homburg/Saar

gerten Knochenumsatz hinweisen (36). In der Literatur fin-

und über eine Annonce in einer lokalen Zeitschrift. Von

den sich Arbeiten, die bei Vegetariern eine verminderte

den 111 Probanden konnten 93 in die Studie eingeschlos-

BMD berichten (41;42), während andere Autoren diese

sen werden. Gruppe A beinhaltete 48 Probanden [medianes

nicht fanden (43).

Alter (10.-90. Perzentile): 68 (54-83) Jahre, 15 Männer], Gruppe B 45 Probanden [medianes Alter: 71 (58-86) Jahre,

Studien, die über einen längeren Zeitraum die Wirkung

24 Männer]. Insgesamt 65 Personen haben die Studie abge-

einer kombinierten Supplementation mit B- und D-Vitami-

schlossen.

nen bei älteren Menschen bezüglich der Beeinflussung des Knochenstoffwechsels untersucht haben, sind derzeit nicht

Probanden der Gruppe A nahmen täglich 500 µg Folsäure,

verfügbar. Wir haben in dieser doppelblinden Interventions-

500 µg Vitamin B12, 50 mg Vitamin B6, 456 mg Ca und

studie über 1 Jahr die Veränderung der Knochenaufbau-

1.200 IE Vitamin D3 oral ein, Gruppe B erhielt 456 mg Ca

sowie -abbaumarker, aber auch des tHcy und der B-Vitamine

und 1.200 IE Vitamin D3. Blutproben wurden unter nüch-

verfolgt. Die BMD wurde nicht betrachtet, da 1 Jahr Inter-

ternen Bedingungen zu Studienbeginn und nach 12 Mona-

vention für eine signifikante Änderung der BMD zu kurz ist.

ten der Supplementierung entnommen. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission des Saarlandes geneh-

Material und Methoden

migt. Alle Teilnehmer haben schriftlich ihr Einverständnis zur Studienteilnahme bestätigt.

Studiendesign Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte und

Blutentnahme und Analytbestimmung

doppelblinde Untersuchung. Die Probanden wurde zwi-

Nüchtern-Blutproben wurden mittels venöser Punktion ent-

schen August 2009 und August 2010 am Universitätsklini-

weder in Röhrchen ohne Antikoagulantien oder in Röhr-

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Charakteristik der Studienteilnehmer zu Studienbeginn

Gruppe a

Gruppe B

(B, D, Ca)

(D, Ca)

n=48

n=45

alter, J

68,0 (54,2-82,8)

70,5 (58,0-85,6)

0,089

BMI, kg/(m²)

26,3 (23,0-31,5)

26,2 (21,8-32,0)

0,383

Frauen, n (%)

33 (69%)

21 (47%)

0,037*

alkoholkonsum, n (%)

21 (44%)

16 (35%)

0,530*

Statintherapie, n (%)

9 (19%)

11 (24%)

0,616*

0,80 (0,60-1,28)

0,90 (0,60-1,29)

0,867

104 (94-125)

106 (88-137)

0,590

albumin, g/l

44,0 (41,0-46,8)

44,0 (40,9-47,0)

0,589

CRP, mg/l

1,50 (0,60-5,28)

1,05 (0,60-4,78)

0,211

208 (149-254)

200 (142-261)

0,688

53 (35-79)

47 (26-85)

0,288

Variable

Serum Kreatinin, mg/dl Glukose, mg/dl

Cholesterin, mg/dl holotC, pmol/l

p-Wert

Die Daten sind Mediane (10.-90. Perzentile). P-Werte gemäß Mann-Whitney-U-test. *: P-Werte gemäß Chi-Quadrat-test. Gruppe a: 500 µg Folsäure, 500 µg B12, 50 mg B6, 456 mg Ca und 1.200 IE D3 pro tag. Gruppe B: 456 mg Ca und 1.200 IE D3 pro tag. BMI: Body Mass Index, CRP: C-Reaktives Protein, holotC: holotranscobalamin.

Tabelle 1: Charakteristik der Studienteilnehmer zu Studienbeginn.

chen mit EDTA gesammelt. Blutproben ohne Antikoagulans

(DiaSorin Deutschland GmbH, Dietzenbach). tHcy im

wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, um eine

Plasma wurde mittels modifizierter Gaschromatographie-

vollständige Gerinnung zu gewährleisten. Danach wurden

Massenspektrometie (GC-MS)-Methode nach Stabler et al.

sie für 10 Minuten bei 2.000 g und 4°C zentrifugiert. Plas-

(44) bestimmt. Gesamtvitamin B12 wurde durch einen

maproben wurden innerhalb von 30 Minuten für 10 Minu-

Chemilumineszenz-Immunoassay (ADVIA Centaur XP,

ten bei 2.000 g und 4°C zentrifugiert. Serum und Plasma

Firma Siemens) quantifiziert. Die Bestimmung von Holo-

wurden sofort abgetrennt und aliquotiert. Alle Blutproben

transcobalamin (holoTC) erfolgte mittels Mikropartikel-

wurden sofort bei -70°C bis zur Analyse gelagert.

Enzym-Immunoassays (Abbott Diagnostics, Wien, Österreich). Gesamt-Folat im Serum wurde mittels Ultra-Perfor-

Die Serumkonzentrationen von OC, BAP und der tartrat-

mance-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektro-

resistenten sauren Phosphatase 5b (TRAP5b) wurden mittels

metrie (UPLC-MS/MS)-Methode als Summe aus 5-Methylte-

Enzymimmunoassay (EIA) (MicroVue) von Quidel Corpora-

trahydrofolat (5-MethylTHF), 5-FormylTHF, 5,10-Methe-

tion (San Diego, USA), die Plasmakonzentrationen von

nylTHF, THF und freier Folsäure ermittelt (45).

intaktem PTH mit dem EIA von Biomerica Inc. (Irvine, USA) und die Sclerostinkonzentration im Serum mit dem EIA

Berechnungen und Statistik

von TECO (Sissach, Schweiz) bestimmt. Die Quantifizierung

Statistische Analysen wurden mittels SPSS (Statistical Packa-

von 25(OH)D geschah mit dem Immun-Liaison System

ge for the Social Sciences, Version 19.0) durchgeführt. Die

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B-Vitaminmarker und tHcy zu Beginn und nach 1 Jahr Supplementierung

Start

nach 1 Jahr

p-Wert

Vitamin B12, pmol/l (156-672)

290 (173-534)

459 (315-862)

<0,001

thcy, µmol/l (<12,0)

12,7 (7,6-18,9)

9,1 (6,0-14,1)

<0,001

Gesamt-Folat, nmol/l (7,4-30,4)

16,8 (7,2-37,0)

50,5 (21,7-74,0)

<0,001

Gruppe B (D, Ca), n=31

293 (167-456)

261 (169-360)

0,068

Vitamin B12, pmol/l

12,5 (8,5-21,1)

14,0 (8,7-22,3)

0,042

thcy, µmol/l

20,0 (7,2-49,5)

15,5 (6,7-37,8)

0,105

Variable (Referenzbereich)

Gruppe A (B, D, Ca), n=34

Gesamt-Folat, nmol/l

Die Daten sind Mediane (10.-90. Perzentile). P-Werte gemäß t-test für verbundene Stichproben. Gruppe a: 500 µg Folsäure, 500 µg B12, 50 mg B6, 456 mg Ca und 1.200 IE D3 pro tag. Gruppe B: 456 mg Ca und 1.200 IE D3 pro tag. thcy: Gesamt-homocystein.

Tabelle 2: B-Vitaminmarker und tHcy zu Beginn und nach 1 Jahr Supplementierung.

Ergebnisse sind als Mediane (10.-90. Perzentile) angegeben.

in Tabelle 2 dargestellt. In beiden Gruppen lag zu Studien-

Unterschiede in kontinuierlichen Variablen zwischen zwei

beginn eine erhöhte mediane Konzentration von tHcy im

unabhängigen Gruppen wurden mittels Mann-Whitney-

Plasma vor (Normalbereich <12,0 µmol/l), die als moderate

U-Test ermittelt, Unterschiede zwischen kategorialen Varia-

HHCY eingeordnet wurde (Gruppe A: 12,7 µmol/l, Gruppe

blen mittels Chi-Quadrat-Test. Der T-Test für verbundene

B: 12,5 µmol/l). Eine Normalisierung des erhöhten tHcy

Stichproben wurde benutzt, um Unterschiede zwischen zwei

konnte nur in Gruppe A durch B-Vitaminsupplementation

verbundenen Variablen innerhalb einer Behandlungsgruppe

erreicht werden. Die Plasmakonzentration von tHcy wurde

zu untersuchen. Mit Hilfe des Spearman-Rho-Tests wurden

durchschnittlich um -28,3% auf 9,1 µmol/l gesenkt (Tabelle

Korrelationen zwischen den verschiedenen Variablen unter-

2). In Gruppe B stiegen die erhöhten tHcy-Konzentrationen

sucht. P-Werte <0,05 wurden als statistisch signifikant ange-

weiter an, von 12,5 auf 14,0 µmol/l (+12,0%, p=0,042).

sehen.

Somit betrug die Differenz beider Gruppen am Studienende 4,9 µmol/l tHcy. Die medianen Konzentrationen von Vita-

Ergebnisse

min B12, und Gesamt-Folat lagen zu Studienbeginn in beiden Gruppen im Normalbereich. Erwartungsgemäß erhöh-

Die Ausgangsdaten der Studienteilnehmer sind in Tabelle 1

ten sich nach B-Vitaminsupplementierung die Konzentratio-

aufgelistet. Alter, Body Mass Index (BMI) und Routinelabor-

nen von Vitamin B12 (p<0,001) und Gesamt-Folat

werte unterschieden sich nicht zwischen den beiden

(p<0,001) signifikant in Gruppe A.

Behandlungsgruppen, jedoch waren signifikant mehr Frauen in Gruppe A vertreten (69% vs. 47% in Gruppe B, p =

Die Konzentrationen von 25(OH)D und PTH vor und nach

0,037). Vier der Probanden gaben einen Diabetes mellitus

der Supplementierung sind in Abbildung 1 dargestellt. Zu

Typ 2 an (2 in Gruppe A und 2 in Gruppe B).

Studienbeginn gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Jedoch fanden sich zu Studienbe-

Die Konzentrationen der B-Vitaminmarker und tHcy zu Stu-

ginn in beiden Gruppen niedrige Serumkonzentrationen

dienbeginn und nach 12 Monaten Supplementierung sind

von 25(OH)D, die mit einem erhöhten PTH-Spiegel (Norm-

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Abb.1: 25(OH)D- und PTH-Konzentrationen zu Beginn (Start) und nach 1 Jahr Supplementierung. 25(Oh)D-Konzentrationen waren verfügbar von 21 Probanden in Gruppe a und 17 Probanden in Gruppe B, Pth-Konzentrationen von 29 Probanden in Gruppe a und 30 Probanden in Gruppe B. P-Werte wurden mittels t-test für verbundene Stichproben kalkuliert.

bereich: 8,0-69,0 pg/ml) korreliert waren. Die Supplementie-

bzw. um +25,5% oder 0,14 ng/ml in Gruppe B (s. Abb. 2b).

rung von 1.200 IE Vitamin D3/Tag über ein Jahr führte in

Die Korrelationen der Knochenmarker und Vitamine zu Stu-

beiden Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der media-

dienbeginn sind in Tabelle 3 dargestellt. Es wurde eine

nen 25(OH)D-Konzentrationen [Gruppe A: +100,3% (von

inverse Korrelation von PTH mit 25(OH)D gefunden (R=-

39,9 auf 79,9 nmol/l); Gruppe B: +81,2% (von 39,4 auf 71,4

0,486). Der Knochenabbaumarker TRAP5b korrelierte positiv

nmol/l)] (s. Abb. 1). Die medianen PTH-Konzentrationen

mit den Knochenaufbaumarkern OC und BAP. Darüber hin-

hingegen wurden durch die Vitamin D-Supplementation

aus korrelierten Sclerostin und BAP positiv mit holoTC.

signifikant gesenkt [Gruppe A: -30,7% (von 66,7 auf 46,2 pg/ml); Gruppe B: -36,7% (von 72,7 auf 46,0 pg/ml)].

Diskussion

Die Knochenaufbaumarker (BAP und OC), der Knochenab-

Über den Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin D-

baumarker TRAP5b und Sclerostin, das die Osteoblastenakti-

Spiegeln und einer Erhöhung des Frakturrisikos herrscht

vität inhibiert, zeigten nach 1 Jahr Supplementierung mit

mittlerweile Konsens (24;25). Ein chronischer Vitamin D-

Vitamin D signifikante Veränderungen (s. Abb. 2). Die

Mangel hat einen sekundären Hyperparathyreoidismus zur

medianen Konzentrationen der Knochenaufbaumarker BAP

Folge, der den Knochenabbau fördert (4;46). PTH wirkt

und OC (s. Abb. 2a) verringerten sich nach Vitamin D-

systemisch und bewirkt zusammen mit Vitamin D3 eine

Supplementation über 1 Jahr signifikant in Bezug zu den

rasche Anhebung der Ca2+-Spiegel im Plasma. PTH induziert

Ausgangswerten: BAP -3,9% in Gruppe A und -12,0% in

eine Steigerung der renalen Ca2+-Reabsorption, stimuliert die

Gruppe B, OC -30,7% in Gruppe A und -49,4% in Gruppe B.

renale 25-Hydroxyvitamin D-1-alpha-Hydroxylase und

TRAP5b blieb in Gruppe A relativ unverändert (-1,9%,

induziert die Knochenresorption. Literaturdaten zeigen, dass

p=0,166), in Gruppe B erfolgte eine signifikante Absenkung

eine regelmäßige Versorgung mit Vitamin D3 zur Abnahme

um -31,3% (s. Abb. 2b). Sclerostin erhöhte sich nach 1 Jahr

der PTH-Plasmaspiegel, einem veränderten Knochenumsatz

Supplementierung um +36,5% oder 0,19 ng/ml in Gruppe A

und einer Zunahme der BMD führt (4). Die günstigen Effek-

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Abb.2a-b: Knochenaufbau- (A) und Knochenabbaumarker (B) zu Beginn und nach 1 Jahr Supplementierung. BaP- und OC-Konzentrationen waren verfügbar von 31 Probanden in Gruppe a und 28 Probanden in Gruppe B, tRaP5b- und SclerostinKonzentrationen von 29 Probanden in Gruppe a und 25 Probanden in Gruppe B. P-Werte wurden mittels t-test für verbundene Stichproben kalkuliert.

te einer Vitamin D3 Supplementierung auf den Knochen-

chenaufbaus wie auch des -abbaus bedeutet.

stoffwechsel werden der Unterdrückung des sekundären Hyperparathyreoidismus zugeordnet (27), die auch in der

Die Serumkonzentrationen des Knochenabbaumarkers

vorliegenden Studie gezeigt werden konnten.

TRAP5b sanken innerhalb von 1 Jahr ebenfalls signifikant (s. Abb. 2b). TRAP5b besitzt eine hohe Sensitivität und Spe-

Eine tägliche Supplementation von 1.200 IE Vitamin D3

zifität für die Osteoklastenaktivität. Irie et al. (48) beschrei-

führte in unserer Studie zu einer signifikanten Senkung des

ben TRAP5b als prognostischen Faktor für die BMD post-

PTH-Spiegels (s. Abb. 1). Der sekundäre Hyperparathyreoi-

menopausaler Frauen und beobachteten eine positive Korre-

dismus war somit reversibel. Die Veränderungen der Kno-

lation zwischen TRAP5b und BAP. In unserer Untersuchung

chenaufbaumarker waren in beiden Gruppen vergleichbar,

korrelierten zu Studienbeginn TRAP5b und BAP ebenfalls

unabhängig von der B-Vitamin-Supplementierung (s. Abb.

positiv. Durch die Gabe von Vitamin D3 sanken die

2a). Die OC-Konzentrationen waren nach 1 Jahr Vitamin D-

TRAP5b- und BAP-Werte und können als Verbesserung der

Supplementation deutlich gefallen. Prestwood et al. fanden

Knochenqualität eingeordnet werden.

nach sechswöchiger Kur mit 1.000 IE Vitamin D3 plus 1.500 mg Ca pro Tag bei älteren Frauen eine Abnahme des OC

Die Serumkonzentration von Sclerostin stieg im Beobach-

Serumspiegels um -20%, des N-Telopeptids im Urin um

tungszeitraum in Gruppe A um +36,5% und in Gruppe B

-50% und eine Abnahme der BAP um -10% (47). Diese

um +25,5%. Sclerostin ist ein Glykoprotein und wird von

Daten decken sich mit dem Ergebnis unserer Studie, in der

Osteozyten sezerniert. Sclerostin antagonisiert das Bone

eine Supplementation von 1.200 IE Vitamin D3 und 456

Morphogenetic Protein bzw. das Wingless-Protein, das die

mg Ca über ein Jahr zur Abnahme von OC um -45,1% in

Wingless-Int-1-Signalkaskade blockiert (49). Die Osteo-

Gruppe A und -35,6% in Gruppe B führte. Die Abnahme

blasten werden dadurch in Aktivität und Differenzierung

von OC deutet auf eine generelle Verlangsamung des Kno-

gehemmt und ihre Apoptose gefördert. Die Sclerostin-

chenumsatzes hin, die sowohl eine Verlangsamung des Kno-

Expression wird durch PTH inhibiert. In einer Studie mit

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 20

Korrelationen der Knochenmarker zu Studienbeginn in allen Teilnehmern

BAP

TRAP5b

0,417

BaP

0,565

Sclerostin

25(Oh)D holotC

PTH

-0,486 0,302

0,270

Die Daten sind Korrelationskoefﬁzienten. Die Korrelationsanalysen gemäß Spearman-Rho-test. nur signiﬁkante Korrelationen (p<0,05) sind dargestellt.

Tab. 3: Korrelationen der Knochenmarker zu Studienbeginn in allen Teilnehmern.

18-monatiger Behandlung mit PTH wurde ein sinkender

che Supplementierung mit B-Vitaminen hatte jedoch kei-

Sclerostin-Spiegel gefunden (50). Mirza et al. beschreiben

nen signifikanten Einfluss auf die Knochenmarker. Unsere

eine negative Korrelation zwischen Sclerostin und PTH bei

Ergebnisse passen daher zu den Ergebnisse früherer klini-

postmenopausalen Frauen (51). Studien, die den Einfluss

scher Studien, wo nach ein oder zwei Jahren kein Effekt

einer Vitamin D3-Supplementierung auf Sclerostin untersu-

einer B-Vitamin-Supplementierung auf den Knochenstoff-

chen, sind derzeit nicht verfügbar. Gatti et al. fanden bei

wechsel beobachtet werden konnte (53;54). Jedoch zeigten

postmenopausalen Frauen eine Abnahme des Sclerostins um

Probanden mit tHcy-Ausgangsspiegeln >15 µmol/l eine

nahezu -30% nach 36 Monaten Behandlung mit monoklo-

Erhöhung der BMD der Lendenwirbelsäule und eine Sen-

nalen Antikörpern gegen den Liganden des Rezeptor-Aktiva-

kung von OC- und PINP-Konzentrationen um etwa -50%

tor-NF-Kappa-B (RANKL) (52). Diese Literaturdaten legen

nach einer B-Vitamin-Behandlung (53). In einer großen

den Schluss nahe, dass bei Vitamin D-Mangel der anabole

doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Sato et al.

Effekt durch das steigende PTH verstärkt und der Sclerostin-

(57) wurde eine deutliche Reduktion des Frakturrisikos (um

Spiegel wiederum gesenkt wird. Unsere Studie an Senioren

-75%) und eine Verbesserung der BMD nach einer 2-jähri-

bestätigt die Literaturdaten. Vitamin D-Supplementation

gen Supplementierung von Folsäure und Vitamin B12 bei

senkte den PTH- und erhöhte den Sclerostin-Spiegel.

628 hemiplegischen Schlaganfallpatienten mit einer tHcyPlasmakonzentration von 19,9 µmol/l zu Studienbeginn

Nur wenige Arbeiten haben bislang die Auswirkungen

berichtet (55). Die bisherigen Studienergebnisse weisen

einer Supplementierung mit B-Vitaminen auf Marker des

somit darauf hin, dass die zusätzliche längerfristige Gabe

Knochenauf- und -abbaus untersucht (13). Der Einfluss von

von B-Vitaminen zu Vitamin D3 und Ca einen Benefit für

B-Vitaminen und HHcy auf den Knochenstoffwechsel ist

Patienten besonders mit höheren Hcy-Spiegeln darstellen

weniger offensichtlich. HHcy und niedrige Vitamin B-

kann.

Spiegel beeinflussen den Knochenstoffwechsel nach in vitro Studien direkt über Stimulation der Osteoklastenaktivität,

Bei HHcy kann Hcy durch Kollagenbindung im Knochen

wohingegen die Aktivität der Osteoblasten kaum beeinflusst

akkumulieren und über eine gestörte Kollagenquervernet-

wird (33-35). In der vorliegenden Studie wurden in der

zung eine ungünstige Auswirkungen auf die extrazelluläre

Gruppe, die B-Vitamine erhielt, die medianen Konzentratio-

Knochenmatrix haben (38;39). Es wurde berichtet, dass

nen von tHcy von 12,7 auf 9,1 µmol/l gesenkt. Die zusätzli-

B-Vitamin-Mängel mit einer Verminderung der enzymati-

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 21

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Weltpremiere ! schen Quervernetzung und einer Erhöhung der nicht-

Die neue Generation

enzymatischen Quervernetzung im menschlichen Knochen im Zusammenhang stehen (56). Es lässt sich schlussfolgern, dass sich HHcy über eine Stimulierung der Knochenresorption und eine Störung der Kollagenquervernetzung ungünstig auf die Knochenqualität auswirken kann.

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Zusammenfassend führte eine Supplementierung mit Vita-

besondes atmungsaktiv

min D3 und Ca mit und ohne Kombination von B-Vitami-

bis zu 95° waschbar

nen über ein Jahr in beiden Studiengruppen zu einer signifi-

bei jeder Temperatur

kanten und beinahe identischen Reduktion des Knochen-

zu trocknen

umsatzes. Die Vitamin D3-Dosierung von 1.200 IE/Tag über

ultra leicht

1 Jahr reduzierte effektiv und signifikant die PTH-, OC-,

in Sets erhältlich

BAP- und TRAP5b-Konzentrationen, der Sclerostinspiegel wurde erhöht. Eine zusätzliche Supplementierung von BVitaminen zu Vitamin D3 und Ca führte zu keinen weiteren Änderungen bei den untersuchten Knochenumsatzmarkern.

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Jedoch kann die Senkung des tHcys (besonders bei Personen mit HHcy) die Kollagenquervernetzung verbessern und auf diesem Weg zu einer verbesserten Knochenstabilität beitragen.

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Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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OStEOlOGIE Dr. med. heike hoyer-Kuhn Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln Kerpener Straße 62 50931 Köln

Fibröse Dysplasie: Diagnostik, Differentialdiagnosen und Therapieansätze H. Hoyer-Kuhn, O. Semler, Spezialambulanz für Skelettdysplasien, Klinik für Kinderund Jugendmedizin, Uniklinik Köln Die fibröse Dysplasie (FD) wurde erstmals 1937 durch albright, McCune und Bruch als Osteitis fibrosa disseminata beschrieben (1). Schon damals wurde beschrieben, dass diese Erkrankung gehäuft in Kombination mit endokrinologischen Erkrankungen auftritt. Jaffe und lichtenstein beschrieben im Weiteren, dass die durch albright beschriebenen knöchernen Veränderungen als einzelne läsionen oder als multiple läsionen auftreten und unabhängig endokrinologischer Begleitprobleme vorhanden sein können (2, 3). Die Erkrankung wurde durch sie mit dem terminus fibröse Dysplasie beschrieben, welcher bis heute beibehalten wurde.

Heute wird die fibröse Dysplasie (OMIM 174800) als eine genetische, nicht-erbliche Erkrankung des Knochens und des Knochenmarks beschrieben. Die Erkrankung entsteht im Inneren des Knochens und nicht in der Corticalis. Unter den angeborenen Skeletterkrankungen mit erhöhter Frakturneigung ist die fibröse Dysplasie mit einer Inzidenz von 1:4.000 bis 1:10.000 eine seltene Erkrankung. Das führende Symptom ist zumeist der Knochenschmerz, aber auch die pathologische Fraktur oder die zystisch-ossäre Raumforderung können das erste Leitsymptom der Erkrankung sein. Je nach Ausprägungsgrad gibt es eine monoostotische Verlaufsform, welche nur eine einzelne Knochenläsion beschreibt, oder aber die poliostotische Verlaufsform, bei welcher Läsionen in verschiedenen Knochen vorliegen.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

(Quelle: Archiv der Kinderradiologie Uniklinik Köln, Leitung Priv.-Doz. Dr. med. F. Körber)

ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 25

Abb. 1a-b: Polyostotische FD bei einer 7-jährigen Patientin. a) ausgeprägter Befall im Bereich des Schädels. b) Varusdeformität des Femurkopfes.

In der Regel treten die Läsionen bereits in der Kindheit bzw.

Symptome wie Cafe-au-lait Flecken auf, sowie eine Hyper-

Jugend auf. Symptome wie Knochenschmerzen können sich

thyreose, Pseudopubertas präcox (vor allem bei Mädchen

aber auch erst im Erwachsenenalter bemerkbar machen. Der

durch Ovarialzysten), ein renaler Phosphatverlust und sel-

Phänotyp der Erkrankung variiert stark und reicht von

ten ein Morbus Cushing. Diese Sonderform der FD (d.h.

Patienten mit nur einer knöchernen Läsion, welche als

knöcherne Läsionen in Verbindung mit den oben geschil-

Zufallsbefund im Rahmen anderer Diagnostik sichtbar wird,

derten Endokrinopathien) wird auch als Mc Cune Albright

bis hin zu Patienten, welche eine poliostotische Verlaufs-

Syndrom bezeichnet (OMIM#174800).

form in Kombination mit Endokrinopathien entwickeln. Die monoostotische Form tritt zumeist im Adoleszentenal-

Differentialdiagnosen

ter auf, wohingegen die poliostotische Form sich eher in der frühen Kindheit manifestiert. Perinatal auftretende Läsio-

Bezogen auf die 3 Leitsymptome der FD müssen die häu-

nen sind extrem selten und betreffen die Wachstumsfugen.

figsten Differentialdiagnosen des Knochenschmerzes, der

Die knöchernen Veränderungen treten gehäuft in Tibia,

cystisch-ossären Raumforderung und der pathologischen

Hüftkopf und den Rippen oder im Gesichtsschädelbereich

Fraktur in der diagnostischen Aufarbeitung eines jeden

auf. Bei Befall der Hüftknochen kommt es in der Regel

Patienten berücksichtigt werden. Die häufigsten Differenti-

durch das rasche Wachstum des veränderten Gewebes zu

aldiagnosen sind in der Tabelle 1 dargestellt. Entscheidend

einer Coxa vara, welche dann durch auftretende pathologi-

ist primär die Abgrenzung zu einem malignen Knochentu-

sche Frakturen in eine Hirtenstabform (“Shepherds Crook

mor, welche zumeist primär radiologisch erfolgen kann (s.u.

Deformity“) übergehen kann. Bei Läsionen im Gesichtsbe-

Abschnitt Diagnostik). Als fibröse benigne ossäre Verände-

reich kommt es zu einer Gesichtsschädelasymmetrie und

rung muss immer eine Abgrenzung zwischen FD, nicht-

einer typischen „Facies fibrodysplastica“ (Makrocephalie,

ossifizierendem Fibrom (NOF, metaphyseal cystische Läsion,

Mittelgesichtserweiterung, Hypertelorismus), welche auch

zumeist in der Adolsezenz) und einem ossifizierendem

als Pseudocherubismus beschrieben wird (s. Abb. 1). Neben

Fibrom (OF, intracorticale diaphyseale fibröse Dysplasie,

den knöchernen Veränderungen treten häufig extraskeletale

zumeist erste 5 Lebensjahre) stattfinden.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 26

Differentialdiagnosen der Leitsymptome der fibrösen Dysplasie

Leitsymptom

Knochenschmerzen

Pathologische Fraktur

Cystisch-ossäre Raumforderung

Differentialdiagnosen

tumoren

Osteolysen (tumor)

Maligne:

hypophosphatasie

Umbaustörungen

Osteosarkom

Fibröse Dysplasie

(Fibröse Dysplasie)

langerhans Zell histiozytose

Osteogenesis imperfecta

Primäre Synthesestörungen

Benigne:

Sekundäre Osteoporose

(Osteogenesis imperfecta,

Osteoidosteom

Rachitis

hypophosphatasie)

Knochenzyste

Rachitis

Ossiﬁzierendes Fibrom

Sekundäre Synthesestörungen

nicht-ossiﬁzierendes Fibrom

(Cerebralparese)

Chondroblastom

Battered Child

Osteoblastom

Tabelle 1: Differentialdiagnosen der Leitsymptome der fibrösen Dysplasie.

Genetik und Pathophysiologie

tionen immer de-novo entstehen, so dass eine Weitervererbung nicht erfolgt.

Die FD ist eine Erkrankung, welche durch eine große phänotypische Variabilität gekennzeichnet ist. Ursächlich sind

Diagnostik

Mutationen auf dem Chromosom 20.q13 im GNAS Gen, welche für die alpha-Untereinheit der stimulatorischen G

Zur Diagnostik der FD gehört als Goldstandard die

Proteine kodiert. Es handelt sich um aktivierende Mutatio-

Röntgen-Aufnahme. Zumeist sind die Röhrenknochen

nen – in der Regel Missense Mutationen, welche durch Ver-

dia-/metaphyseal, selten epiphyseal betroffen. Die Läsionen

änderung nur einer Base entstehen. Da die Mutation pos-

erscheinen zystisch, mattscheibenartig mit ausgedünnter

tzygotisch auftritt, entsteht ein Mosaik der somatischen

Corticalis. Endostal kann es zu Erosionen kommen, eine

Zellen. Dementsprechend entstehen die Mutationen immer

Periostreaktion erscheint hingegen nicht. Am proximalen

de-novo. Die betroffenen Zellen zeigen eine Aktivierung

Femur ist charakteristisch eine Hirtenstab-Varusdeformität

ihrer G Proteine und folglich eine erhöhte Menge an cycli-

zu identifizieren.

schem AMP (cAMP). Zur Beurteilung des Ausmaßes der FD kann zusätzlich eine Bei der Entscheidung, ob eine genetische Untersuchung

Szintigraphie oder im Kindes- und Jugendalter, um Strah-

durchgeführt werden soll, muss bedacht werden, dass der

lung zu vermeiden, eine MRT Untersuchung durchgeführt

Nachweis der ursächlichen Mutation zwar die einzige Mög-

werden. Auch die Beurteilung von Läsionen von Wirbelsäu-

lichkeit darstellt, die Diagnose FD absolut zu sichern,

le, Becken und Gesicht lässt sich anhand einer MRT Unter-

jedoch über die phänotypische Variabilität keine Aussagen

suchung besser durchführen als im konventionellen Rönt-

gemacht werden können. Auch bezüglich eines Wiederho-

gen. Bei 70% der Betroffenen mit einer poliostotischen

lungsrisikos erbringt diese Analyse keinen Nutzen, da Muta-

Form zeigen sich begleitenden Endokrinopathien, so dass in

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regelmäßigen Abständen Haut, Gonadenfunktion, Anzei-

pathie (Hypophosphatämie, Frühzeitige Pubertät, Cushing

chen für eine verfrühte Pubertät, Schilddrüsenstatus, Phos-

Syndrom, Wachstumhormonexzess, Schilddrüse) stellen die

phatwerte, Wachstumshormonfunktion und Cortisolsynthe-

Ziele der durchgeführten Therapien dar. Zusammengefasst

se evaluiert werden sollten. Im Kindes- und Jugendalter sind

beruht die Behandlung auf den Säulen: Schmerztherapie,

halbjährliche Vorstellungen zur Verlaufsbeobachtung von

antiresorptive Therapie und nur selten eine operative Maß-

Körperlängenentwicklung und Pubertät empfehlenswert.

nahme.

Histologisch stellt sich die Fibröse Dysplasie in Form von

Medikamentös werden nicht-steroidale Antiphlogistika ab

dichtem, kollagenem Bindegewebe dar, welches durch proli-

Kindesalter eingesetzt sowie antiresorptive Substanzen wie

ferierte Fibroblasten gebildet wird. Hauptsächlich betroffen

Bisphosphonate, welche sowohl zur Schmerzreduktion als

ist die Spongiosa, die Corticalis ist meist nur bei fortge-

auch zur Steigerung der Knochenstabilität einen positiven

schrittenen Prozessen infiltriert und dann durch das gebil-

Beitrag leisten (4, 5).

dete Gewebe ersetzt. In diesem Gewebe finden sich unregelmäßig angeordnete, faserreiche Knochentrabekel, die

Der Einsatz und positive Effekt neuerer Medikamente wie

sowohl gitterartig als auch länglich geschwungen in C-,Y-

Denosumab (6) (monoklonaler vollhumaner Antikörper

oder O-Form vorkommen können. Diese werden allerdings

RANKL) und Tocilizumab (humaner monoklonaler AK für

nur sehr spärlich von flachen Osteoblasten überdeckt.

IL-6 Rezeptor) wurden bis dato nur anhand von Einzelfällen

Radiär in die Trabekeloberfläche eingelagerte Kollagenfasern

beschrieben.

sind ein typisches Merkmal der Fibrösen Dysplasie. Gelegentlich kommt es an ihnen zu einer gerichteten Resorption

Die operative Therapie wird nur in seltenen Fällen einge-

von innen nach außen (dissecting resorption). Gestalt und

setzt. Sie dient im Wesentlichen zur Korrektur von Defor-

Häufigkeit dieser Trabekel stehen in Abhängigkeit zur Loka-

mitäten, Korrekturen bei Beinlängendifferenzen, Fixierung

lisation der FD. Osteoblastensäume finden sich – wenn –

einer Fraktur, Entfernung eines dysplastischen Areals, wel-

eher im Randbereich der Veränderung. Auch Zysten, osteo-

ches zu Komplikationen geführt hat, Entlastung von Ner-

klastenartige Riesenzellen und knorpelige Proliferate sind

ven-, Gefäß-Lungenkompressionen. Bei chirurgischen Inter-

vorzufinden.

ventionen wird die Knochenläsion entfernt und evtl. ersetzt durch Knochenspäne oder mit Osteosynthesematerial ver-

Therapeutische Optionen

sorgt.

Um den Betroffenen nach Abschluss der Pubertät, wenn die

Die fibröse Dysplasie gehört mit einer Häufigkeit von

Aktivität der Erkrankung bei einem großen Teil der Betroffe-

1:10.000 zu den seltenen Erkrankungen. Da die Aussicht auf

nen aufgrund des abgeschlossenen Wachstums und der

ein selbständiges Leben als Erwachsener maßgeblich durch

generellen Verlangsamung des Knochenstoffwechsels

eine gute medizinische Versorgung im Kindes- und Jugend-

abnimmt, ein möglichst selbständiges Leben zu ermög-

alter bestimmt wird, ist eine Koordination der entsprechen-

lichen, ist eine intensive Betreuung durch ein interdiszipli-

den therapeutischen Maßnahmen in den ersten 15 Lebens-

näres Team in der Kindheit der Betroffenen von entschei-

jahren wichtig. Definierte Leitlinien für die Behandlung der

dender Bedeutung. Die Schmerzbehandlung, die Minimie-

Betroffenen existieren nicht, so dass die erfolgreiche Betreu-

rung des Frakturrisikos und die Vermeidung von metaboli-

ung der Patienten von der Expertise und Erfahrung der

schen Konsequenzen bei Vorliegen einer Begleitendokrino-

betreuenden Ärzte abhängt. Deshalb ist es wichtig, die

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ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 28

Literatur

4. Chapurlat RD et al.

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Albright, F. et al. (1937). Syndrome

characterized by osteitis fibrosa dis-

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588-604 3. Lichtenstein. L. (1938). Polyostotic fibrous dysplasia. Arch Surg, 36, 874-898.

Betroffenen in Zentren zu bündeln, damit hier die Erfahrungen zusammengetragen werden können. Hierbei geht es nicht nur darum, die Betroffenen und ihre Familien adäquat über die Vererbung und Prognose zu informieren. Wichtig ist es vielmehr, die therapeutischen Maßnahmen abzustimmen. Neben der medizinischen Versorgung ist eine umfassende Schulung und psychologische Unterstützung der Patienten und ihrer Eltern von großer Bedeutung. Eine weitere Aufgabe der Zentren ist die Weiterentwicklung und Individualisierung der Therapie und die Überprüfung der Sicherheit der derzeitigen Behandlung. Dies ist jedoch nur möglich, wenn die behandelnden Ärzte eine Vielzahl von Patienten überschauen und so Unterschiede im therapeutischen Ansprechen und in der Ausprägung der Erkrankung beobachten können.

■

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen. Danksagung: Die Autoren danken Frau Priv.-Doz. Dr. med. Friederike Körber, Leiterin der Kinderradiologie der Uniklinik Köln, für das freundliche Überlassen des Bildmaterials.

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Weitere Literatur bei den Autoren.

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OStEOlOGIE Dr. med. lothar Seefried Orthopädisches Zentrum für Muskuloskelettale Forschung Brettreichstraße 11 97074 Würzburg

Aktuelle Aspekte der Hypophosphatasie F. Genest, Ch. Hofmann, B. Mentrup, R. Ebert, F. Jakob, L. Seefried

Die hypophosphatasie wurde als eigenständige Entität erstmalig 1948 durch den kanadischen arzt John C. Rathbun (Rathbun 1948) beschreiben und wird daher bis heute in vielen lehrbüchern noch als RathbunSyndrom bezeichnet. Es handelt sich bei der Erkrankung um eine seltene, genetisch determinierte Stoffwechselstörung aufgrund von Mutationen im alPl Gen (OMIM 171760) auf Chromosom 1p36.1-34, das für das gewebsunspezifische Isoenzym der alkalischen Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline Phosphatase, tnSalP bzw. tnaP) kodiert.

Die Mutationen bedingen eine verminderte Aktivität der Alkalischen Phohphatase und konsekutiv einen vermehrten Anfall der natürlichen Substrate des Enzyms. Dank vermehrter wissenschaftlicher Anstrengungen um die Hypophosphatasie ist die Zahl bisher identifizierter krankheitsrelevanter Mutationen in einer dazu fortlaufend gepflegten Datenbank (www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php) auf inzwischen 276 angestiegen. Überwiegend handelt es sich um Missense Mutationen (ca. 74%), teilweise auch kleinere Deletionen (ca. 11%) oder Splice und Nonsense Mutationen. Hinzu kommen 15 bekannte Polymorphismen des ALPL-Gens (Mornet, Beck et al. 2011). Diese große Zahl an unterschiedlichen Mutationen mit sehr unterschiedlichen Auswirkungen auf die TNAP Aktivität gilt als ein wesentlicher Grund für die große klinische Heterogenität des Krankheitsbildes. Die Erkrankung wird traditionell als autosomal-rezessive Erbkrankheit angesehen. Tatsächlich haben viele der schwer betroffenen Patienten (unterschiedliche) Veränderungen auf beiden Allelen und sind damit in der Regel compound heterozygot. Inzwischen konnte aber auch gezeigt werden,

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dass einige der Mutationen einen so genannten dominant-

phatase Aktivität im Serum – wenngleich auch hier Ausnah-

negativen Effekt zeigen, d.h. dass auch Patienten mit nur

men zumindest pathophysiologisch denkbar sind. Vor die-

einem betroffenen Allel symptomatisch sein können (Lia-

sem Hintergrund sollen nachfolgend einige wesentliche

Baldini, Muller et al. 2001; Lia-Baldini, Brun-Heath et al.

aktuelle Aspekte der Hypophosphatasie dargestellt werden,

2008; Fauvert, Brun-Heath et al. 2009). Derartige Mutatio-

insbesondere auch um für das Krankheitsbild zu sensibilisie-

nen bedingen trotz des Vorhandenseins eines nicht betrof-

ren.

fenen Wildtyp-Allels die Bildung eines nur teilweise oder nicht funktionalen Enzyms und damit das Auftreten klini-

Pathophysiologie

sche Symptome einer unzureichenden TNAP-Aktivität. Somit sind letztlich auch heterozygote Mutationsträger mit

Insgesamt kodiert das menschliche Genom vier Isoenzyme

einem gesunden Allel zumindest teilweise nicht mehr nur

der alkalischen Phosphatase, von denen 3 im Bereich Chro-

als Carrier, sondern in Abhängigkeit von der vorliegenden

mosom 2q34-37 liegen. Im einzelnen sind dies die gewebe-

Mutation durchaus auch als von der Erkrankung Betroffene

spezifisch exprimierten Enzyme Plazenta-AP (ALPP), die

anzusehen. In Fortführung dieser Überlegungen ist zu kon-

Keimzell-AP (ALPPL-2) und die Intestinale AP (ALPI). Das

statieren, dass letztlich die Grenze zwischen mild betroffe-

bei der Hypophosphatasie betroffene ALPL-Gen liegt auf

nen Patienten mit nur einer Mutation und asymptomati-

Chromosom 1p36.1-34, umfasst 12 Exons und erstreckt sich

schen Anlageträgern sehr unscharf ist.

über 50kb. Es kodiert für eine Phosphomonoesterase mit 507 Aminosäuren, die insbesondere die hydrolytische Spal-

Allgemein akzeptierte Schätzungen auf Grundlage einer

tung von anorganischem Pyrophosphat (PPi) katalysiert.

mehr als 50 Jahre alten Arbeit gingen in der Vergangenheit

Weitere Substrate sind Pyridoxal-5-Phosphat (Vitamin B6)

davon aus, dass etwa 1 von 100.000 lebend geborenen Kin-

und Phosphoethanolamin. Es sind drei Transkript-Varianten

dern betroffen ist (Fraser 1957). Wie viele Personen aber tat-

bekannt, wobei jedoch nur die Variante 1 für ein funktiona-

sächlich Symptome zeigen, ist jedoch letztlich unklar. Für

les Enzym zu kodieren scheint.

den europäischen Raum ist nach einer aktuellen Veröffentlichung (Mornet, Yvard et al. 2011) von einer Prävalenz von

Die Expression dieser Alkalischen Phosphatase kann in ver-

1:300.000 bei den schweren kindlichen sowie von 1:6.730

schiedenen Geweben nachgewiesen werden, weshalb sie

bei den nicht potentiell letalen Formen auszugehen. Die

auch als gewebsunspezifisch bezeichnet wird (Tissue non-

vermutlich nicht unerhebliche Dunkelziffer an undiagnosti-

specific Alkaline Phosphatase, TNSALP). Die TNAP ist ein

zierten Fällen ist hierbei allerdings noch unberücksichtigt,

Ectoenzym, das nach posttranslationaler Modifikation über

zumal die relative Seltenheit der Erkrankung und daher feh-

einen C-terminal gelegenen Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol

lende „Awareness“ dazu führt, dass sie im medizinischen

(GPI)-Rest in der Plasmamembran verankert wird (Seetha-

Alltag häufig diagnostisch verkannt wird. Dies ist angesichts

ram, Tiruppathi et al. 1987). Das funktionsfähige Enzym

der phänomenologischen Heterogenität der Erkrankung

entsteht durch Dimerisierung von zwei Polypeptidketten

durchaus eine Herausforderung. Gerade die phänomenolo-

unter Beteiligung von zwei Zink-Atomen (bilden die kataly-

gische Heterogenität und das weite Spektrum möglicher

tischen Zentren) und einem Magnesium-Ion als Co-Faktor

Symptome ohne eindeutige, charakteristische klinische

(hat vermutlich strukturierende Wirkung). Das Enzym kann

Befunde macht die Diagnostik im Einzelfall schwierig. Die

durch die Phospholipase D am GPI Anker gespalten werden

einzige im Prinzip bei allen Patienten festzustellende Auffäl-

und wird damit in die Zirkulation freigesetzt.

ligkeit ist die verminderte Aktivität der Alkalischen Phos-

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Hauptexpressionsorte des Enzyms sind Leber, Niere und

Unregelmäßigkeiten aufweist (Barvencik, Beil et al. 2011).

Knochen und jenseits der oben erwähnten anderen AP-

Ferner kann es zu einer Störung in der Strukturierung des

Isoenzyme ist letztlich die TNAP im Normalfall für weit

Zahnzements und einer defizitären Entwicklung des Zahn-

mehr als 90% der im Serum gemessenen AP-Aktivität ver-

halteapparats kommen (van den Bos, Handoko et al. 2005),

antwortlich. Als wesentliche und aktuell am besten

was wiederum mit einem erhöhten Risiko für parodontale

erforschte physiologische Funktion der TNAP wird – mit

Probleme und Karies einher geht.

Blick auf den Knochen – ihre Rolle bei der Skelettmineralisierung angesehen. Die Bedeutung und genaue Funktion der

Der vermehrte Anfall von Stoffwechselprodukten der

TNAP in anderen Geweben ist demgegenüber noch unzurei-

TNSALP, neben PPi beispielsweise auch Pyridoxalphosphat

chend erforscht. Aufgrund ihrer Lokalisation an der Plasma-

(Vit. B6) und Phosphoethanolamin, spiegelt sich in entspre-

membran osteoblastärer Zellen geht man davon aus, dass

chend erhöhten Werten dieser Substanzen im Blut und

die TNSALP bei der Kristallisierung von Hydroxylapatit im

Urin, aber auch in den verschiedenen Geweben, und so

Knochen eine wesentliche Rolle spielt, indem sie durch die

könnte eine Akkumulation in der Muskulatur beispielsweise

Bereitstellung von ionischem Phosphat die Entstehung von

mit ursächlich sein für die bei HPP nicht selten beobachte-

Hydroxylapatitkristallen und damit der anorganischen

ten muskulären Beschwerden. Pathophysiologisch begünstig

Grundsubstanz des Knochens ermöglicht (Fedde, Cole et al.

die erhöhte Konzentration von anorganischem Pyrophos-

1990; Hessle, Johnson et al. 2002).

phat im Gewebe eine Ausfällung von Pyrophosphat und Kalzium zu Kalzium-Pyrophosphat-Dihydrat Kristallen

Im Umkehrschluss liegt daher nahe, dass es bei einer Muta-

(CPPD-Kristallen). Letztere induzieren – ebenso wie das

tion des ALPL-Gens und damit einer konsekutiv gestörten

Pyrophosphat selbst – Entzündungsprozesse mit nachfol-

bzw. verminderten Aktivität des Enzyms zu einer unzurei-

gend gesteigerter Prostaglandinausschüttung (Girschick,

chenden Knochenmineralisation kommt – einerseits durch

Schneider et al. 2006; Beck, Morbach et al. 2009), was sicher

die unzureichende Bereitstellung von Pi, andererseits aber

eine der Ursachen der von HPP-Patienten häufig berichte-

auch durch den vermehrten Anfall von PPi, das seinerseits

ten, als entzündlich empfundenen Beschwerden darstellt

als sehr potenter Inhibitor der Skelettmineralisierung fun-

und damit auch nachvollziehbar macht, warum das Krank-

giert. Es sei an dieser Stelle erwähnt, dass an dem komple-

heitsbild wiederholt auch im Sinne einer rheumatologi-

xen Mechanismus der Mineralisierung jenseits der TNAP

schen Erkrankung interpretiert wird.

weitere Enzyme beteiligt sind. So katalysiert ENPP1 (Ektonukleotid Pyrophosphatase/Phosphodiesterase) die hydrolyti-

Gerade bei den schweren, bereits im Kindesalter manifesten

sche Abspaltung von Pyrophosphat aus Nucleosid-Triphos-

Verlaufsformen der Hypophosphatasie sind häufig auch

phaten, ANKH (Ankylosis Protein, progressive homolog)

neurologische Symptome auffällig. Dies reicht von allgemei-

reguliert den transmembranären Transport von Pyrophos-

ner Unruhe bis hin zu kindlichen Krampfanfällen. Letztere

phat und PHOSPHO1 ist von Bedeutung für die Abspaltung

werden allgemein als Vit B6 abhängig angesehen, da die zel-

von Pi aus Phosphoethanolamin und Phosphatidylcholin in

luläre Aufnahme des Vitamins eine vorherige Dephosphory-

Matrixvesikeln. In Übereinstimmung mit der Erkenntnis

lierung von Pyridoxalphosphat zu Pyridoxal erfordert. Ent-

einer Störung dieser Regulation bei Hypophosphatasie

sprechend erfolgt auch die Behandlung in diesen Fällen mit

konnte in einer aktuellen histologischen Studie gezeigt wer-

nicht phosphoryliertem Pyridoxal. Nachdem Vitamin B6

den, dass bei Erwachsenen HPP-Patienten entsprechend

relevant ist für die Synthese verschiedener Neurotransmitter

auch die Trabekularstruktur des Knochens signifikante

wie etwa GABA oder Serotonin und die TNAP eine Rolle

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spielt bei der neurologischen Entwicklung, wird nachvoll-

Die sog. infantile bzw. frühkindliche Form wird nach gängi-

ziehbar, dass Störungen dieser Regulation auch über das

ger Graduierung in den ersten 6 Lebensmonaten manifest

Kindesalter hinaus klinisch relevant bleiben können; hier

und ist ebenfalls meist durch einen schweren Verlauf

könnte ein Grund liegen, warum auch erwachsene HPP

gekennzeichnet. Meist liegen ausgeprägte Rachitis-Zeichen,

Patienten gehäuft über depressive Symptome, Nervosität

eine prämature Kraniosynostose, Irritierbarkeit, Krampf-

und Ängstlichkeit berichten (Balasubramaniam, Bowling et

anfälle, muskuläre Hypotonie, Schluckstörungen und eine

al. 2010; Negyessy, Xiao et al. 2011; Hanics, Barna et al.

Nephrokalzinose bei Hyperkalziurie und/oder Hyperkalzä-

2012).

mie vor. Gerade aufgrund letztgenannter Symptome kommt es auch bei dieses Form nicht selten zu sehr schweren bzw.

Manifestationsformen

fatalen Verläufen mit hydrostatischem Hydrozephalus, Chiari I Malformation und einer Syringomyelie. Aufgrund

In Abhängigkeit vom Alter bei Diagnosestellung und der

des charakteristischen Krankheitsbildes und der schweren

Klinik werden verschiedene Verlaufsformen der Hypophos-

Ausprägung werden diese frühkindlichen Formen in der

phatasie unterschieden (Beck, Stenzel et al. 2009; Hofmann,

Pädiatrie jedoch relativ zuverlässig erkannt.

Girschick et al. 2013), wobei die Grenzen im Einzellfall sehr schwer zu ziehen sind, so dass eine definitive Zuordnung zu

Die kindliche Form der Hypophosphatasie ist demgegen-

einer der nachfolgend dargestellten Subgruppen im klini-

über bereits schwieriger zu diagnostizieren, da sich erste

schen Alltag oft schwierig ist und in der Regel auch keine

Symptome, wie etwa Kleinwuchs bzw. Gedeihstörung, Zei-

direkte therapeutische Relevanz hat.

chen einer Rachitis, verzögerter Laufbeginn, ein auffälliges Gangbild (Watschelgang), Muskelschwäche, chronische

Die perinatalen Formen zeigen meist einen schweren Ver-

Schmerzen insbesondere der unteren Extremitäten, vorzeiti-

lauf. Infolge einer extremen Hypomineralisation des Skeletts

ger, atraumatischer Zahnverlust, Appetitlosigkeit/Übelkeit

– häufig bereits in-utero manifest – sind die Kinder teilweise

und Verdauungsprobleme erst nach dem ersten Lebensjahr

nicht lebensfähig oder es kommt in Folge der massiven

ausbilden und nicht als pathognomonisch für die Hypo-

Knochen- und Schädeldeformitäten und Störungen des Kal-

phosphatasie anzusehen sind, sondern eine sorgfältige diffe-

zium/Phosphat-Metabolismus, der schwer zu therapieren-

rentialdiagnostische Bewertung erfordern.

den Krampfanfälle sowie einer Lungenhypoplasie zu einem Versterben des Neugeborenen nach wenigen Lebenstagen

Die adulte Form stellt eine Herausforderung in der Diagno-

oder -wochen (Hofmann, Liese et al. 2013). Es sind aber

sefindung dar. Meist finden sich bei den Betroffenen bei

auch Fälle beschrieben, bei denen pränatal sonografisch

sorgfältiger Anamneseerhebung retrospektiv gerade in Kind-

schwere Krankheitszeichen mit Verkrümmungen und Ver-

heit und früher Jugend unspezifische, aber eben doch HPP-

kürzungen der Gliedmaßen oder ein Polyhydraminon vor-

typische Symptome. Im jungen Erwachsenenalter sind viele

lagen, welche sich aber bis zum Geburtstermin soweit

dieser Patienten symptomarm, während es dann im weite-

zurückgebildet hatten, dass die Kinder überlebten. In

ren Verlauf wieder vermehrt zu dann teilweise auch schwe-

Abgrenzung zu den letalen Verläufen werden solche Fälle

ren Symptomen wie einer erhöhten Frakturgefährdung auf

teilweise auch als milde/benigne perinatale Hypophosphata-

Grundlage der gestörten Knochenformation und Mineralisa-

sie bezeichnet.

tion oder chronischen muskulären und/oder entzündlichen Weichteilschmerzen. Daneben finden sich Probleme durch Weichteilverkalkungen (Tendinosis calcarea, Chondrokalzi-

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nose) eine unspezifische Osteoarthropathie, Ermüdungsfrak-

der ärztlichen Praxis. Hinzu kommt häufig eine generelle

turen, Gelenkversteifungen, nicht zuletzt auch an der Wir-

Muskelschwäche mit abnehmender Leistungsfähigkeit sowie

belsäule (Nackensteifigkeit/Pseudo-Meningitis), sowie Nie-

allgemeine Erschöpfung und Müdigkeit. Oft lässt sich

renfunktionsstörungen bzw. das Auftreten von Nierenstei-

jedoch im frühen Stadium noch keine verringerte Knochen-

nen. Sehr häufig finden sich auch Probleme seitens der

dichte nachweisen. Gleiches gilt im späteren Verlauf auch

Zähne und des Zahnhalteapparats.

für allmählich entstehende Loosersche Umbauzonen. Die durch die Ablagerung von Calciumpyrophosphat-Dihydrat-

Eine Sonderform in diesem Kontext stellt die sog. Odonto-

kristallen (CPPD) ausgelösten Entzündungszeichen treten

hypophosphatasie dar. Sie ist charakterisiert durch eine iso-

meist schon früher in Form von gichtartigen Beschwerden

lierte Zahn-/Kieferproblematik mit vorzeitigem Verlust der

sowie Bewegungseinschränkungen der Wirbelkörper, welche

Zähne und/oder ausgeprägtem Karies infolge von Störungen

an einen M. Bechterew erinnern können, zu Tage. Durch

im Bereich des Zahnhalteapparats ohne Assoziation zu knö-

die Manifestation nicht nur am Periost, sondern auch im

chernen Defekten des Skelettsystems oder anderweitige Stö-

Markraum wird die Entwicklung von Knochenmarködemen

rungen (Reibel, Maniere et al. 2009).

nicht nur durch die defizitäre Knochenqualität, sondern auch als Folge der Entzündungsreaktion begünstigt. Häu-

Diagnostik

figste Lokalisation dieses Problems sind die Fußknochen, speziell die Metatarsalia. Charakteristischerweise wird von

Die klinische Diagnostik der HPP stellt aufgrund der hetero-

den Patienten oft ein „wandernder Schmerz“ beschrieben,

genen Symptomatik und der variablen Verlaufs- und Mani-

welcher seine Lokalisation innerhalb von Tagen wechseln

festationsformen eine besondere Herausforderung dar. Die

kann. Gerade solche Beschwerden, die auf den ersten Blick

schwerwiegenden kindlichen Formen mit den teils vital

unspezifisch und diffus erscheinen mögen, sind nicht unty-

bedrohlichen Symptomen erzwingen letztendlich meist eine

pisch bei erwachsenen HPP Pateinten. Weitere häufig

rasche Diagnosestellung (Hofmann, Girschick et al. 2013).

berichtete, nicht-skelettspezifische Symptomen sind Verdau-

Zudem findet sich bei diesen Formen noch eine recht gute

ungsbeschwerden, Appetitlosigkeit und/oder Übelkeit, Kopf-

Übereinstimmungen von AP Aktivität und Schweregrad der

schmerzen, Nackenbeschwerden, rasche muskuläre Ermüd-

Manifestation sowie eine recht gute Genotyp-Phänotyp Kor-

barkeit bzw. eine unspezifische muskuläre Schmerzhaftig-

relation. Bei den adulten Manifestationsformen hingegen

keit, chronische Erschöpfung und allgemein verringerte

korreliert das Ausmaß und der Schweregrad der Erkrankung

Leistungsfähigkeit. Zusätzlich kann es zu psychischen Auf-

nur sehr bedingt mit der Restaktivität des Enzyms und

fälligkeiten und Stimmungsbeeinträchtigungen kommen

erlaubt damit letztlich auch Stand heute zunächst keine

wie etwa innere Unausgeglichenheit, Schlafstörungen und

Rückschlüsse bzgl. der Frage der individuellen Mutation

depressive Verstimmungen.

bzw. ob eines oder beide Allele betroffen sind und ob alternativ ein dominant-negativer Effekt vorliegt.

Den spezifischen Befund liefert in der Regel die RoutineLabordiagnostik. Wie erwähnt sind unter Normbedingun-

Die meisten Betroffenen leiden an einer allgemeinen Schwä-

gen über 90% der Serum-AP Aktivität auf die TNAP zu-

chung der Knochenstruktur sowie an generalisierten ent-

rückzuführen und ein Wert unter der alters- und

zündlichen Prozessen in Knochen und Gelenken. Dement-

geschlechtsspezifischen unteren Normgrenze sollte entspre-

sprechend sind meist Schmerzen bzw. steife und auch

chend gewürdigt werden. Die differentialdiagnostische

hypertherme Gelenke die ersten präsentierten Symptome in

Betrachtung erniederigter AP-Werte umfasst jenseits der

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Hypophosphatasie im wesentlichen eine Behandlung mit

erwähnten, am entzündlichen Schmerzgeschehen ursäch-

Antiresorptiva (Bisphosphonate, Denosumab), die Einnah-

lich beteiligten CPPD-Kristalle in der Bildgebung nicht zur

me von Kontrazeptiva bzw. eine Hormonersatzbehandlung,

Darstellung kommen und diese damit auch keine Aus-

selten auch einen Vitamin-C-Mangel, eine Hypothyreose,

schlussdiagnsotik erlaubt. Bei begründetem Verdacht für

Zinkmangel oder eine Anämie (Fedde, Cole et al. 1990;

akut-entzündliche Veränderungen in den periartikulären

Whyte, Landt et al. 1995). Dies bedeutet im Umkehrschluss,

Weichgeweben oder einem Knochenmarködem bzw. einer

dass eine erniedrigte AP zwar noch nicht beweisend für eine

sich abzeichnenden Insuffizienzfraktur ist letztlich die MRT

Hypophosphatasie ist, aber bei entsprechender Klinik und

das Bildgebungsverfahren der Wahl.

begründetem Verdacht weiter abgeklärt werden sollte. Das histologische Bild der Hypophosphatasie ist gekennDer nächste folgerichtige Schritt in der Diagnostik ist dann

zeichnet durch die in der immunhistochemischen Untersu-

die Bestimmung der aufgrund des Phosphatasemangels ver-

chung reduzierte bzw. weitgehend fehlende AP Aktivität

mindert abgebauten Substrate Phosphoethanolamin (PEA)

und damit verbunden durch eine Mineralisierungsstörung

und Pyridoxalphosphat (PLP) im Serum/Urin. Derartige

mit einem gesteigerten Anteil von nicht-mineralisiertem

Untersuchungen werden inzwischen von den meisten über-

Osteoid. Morphologisch zeigen sich die Osteoblasten und

regionalen Laboratorien angeboten. Zu beachten ist einer-

Osteoklasten unauffällig, wobei nach einer aktuellen Unter-

seits das Risiko falsch hoher PLP Werte bei Einnahme von

suchung die Zahl der Osteoblasten relativ erhöht ist. In der

B6-haltigen Vitaminpräparaten oder falsch-niedriger Werte

gleichen Arbeit wurde auch gezeigt, dass im Vergleich zu

bei inadäquater Probenaufbereitung / Asservierung (z.B.

knochengesunden Kontrollen oder beispielsweise auch

lichtgeschützte Verarbeitung). Im Einzelfall sollte man sich

anderen Formen der Osteomalazie bei Hypophosphatasie

vor Gewinnung der Probe über die Modalitäten der Asser-

eine veränderte trabekuläre Mikroarchitektur vorliegt

vierung und des Versands mit dem Labor verständigen.

(Barvencik, Beil et al. 2011).

Nicht selten liegt begleitend eine Hypercalcämie, Hypercalciurie oder eine Hyperphosphatämie vor, welche jedoch

Management und Therapie

weder pathognomonisch noch diagnostisch beweisend sind. Eine allgemein verfügbare, kausale Therapie der HypophosDie Bildgebung – mit Blick auf den Knochen speziell das

phatasie existiert bislang nicht, d.h. die Behandlung ist pri-

Röntgen – ist bei der Hypophosphatasie letztlich in keiner

mär symptom- und beschwerdeorientiert. Ein im Alltag in

Weise pathognomonisch und eignet sich nicht für die

vielen Fällen durchaus hilfreicher und nebenwirkungsfreier

grundlegende diagnostische Abklärung. Vielmehr ist der

erster Schritt zur Reduktion der am ehesten durch die Aus-

Zweck die Detektion muskuloskelettaler Komplikationen der

fällung von Pyrophosphaten induzierten Schmerzsympto-

Erkrankung, in erster Linie natürlich die Frakturdiagnostik.

matik ist eine Reduktion der alimentären Phosphatzufuhr

Auffällig ist dabei häufig eine generalisierte Mineralisations-

gerade bei Patienten mit ohnehin hohen Phosphatspiegeln,

störung, ähnlich dem Bild einer Rachitis bzw. Osteomalazie.

da anorganisches Phosphat seinerseits die AP Aktivität und

Nicht selten findet man auch sog. Loosersche Umbauzonen

Expression reduziert (Coburn, Mahuren et al. 1998).

bzw. Pseudofrakturen. Im Gelenkbereich finden sich etwas gehäuft Verkalkungen von Weichteilstrukturen, etwa im

Prinzipiell sollte die HPP nicht als eine Form einer Osteo-

Sinne einer Tendinosis calcarea, speziell an der Schulter,

malazie im Sinne eines Vitamin D Defizits gesehen und ent-

oder einer Chondrokalzinose der Kniegelenke – wobei die

sprechend auch nicht mit hohen Vitamin D Dosen behan-

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delt werden. Ein nicht selten vorliegendes Vitamin D Defizit

mehrter Anfall im Gewebe mit verantwortlich ist für die

kann und sollte hingegen durchaus mit einer niedrig dosier-

Beschwerden der Patienten. Andererseits ist eine Hemmung

ten Supplementation adressiert werden, wobei sorgfältig

des ohnehin bereits reduzierten Knochenremodeling auch

darauf geachtet werden sollte, keine Hyperkalzämie zu indu-

aus pathophysiologischen Erwägungen nicht sinnvoll. Ent-

zieren bzw. das Calcium-Phosphat Produkt nicht in kritische

sprechend bedingt eine BP Behandlung bei HPP nach bishe-

Bereiche anzuheben und das ohnehin erhöhte Risiko einer

rigen Daten konsekutiv eher vermehrte Probleme (Deeb,

Nephrokalzinose nicht weiter zu steigern.

Bruce et al. 2000; Whyte 2010).

Mit Blick auf den Bewegugnsapparat ebenfalls sinnvoll und

Grundsätzlich denkbar sind osteoanabole Behandlungsver-

hilfreich sind physiotherapeutische und und physikalische

fahren. In der Tat wurden kasuistisch wiederholt positive

Behandlungsmaßnahmen. Inwiefern dadurch jenseits eines

Effekte einer vorübergehenden Behandlung mit Teriparatid

allgemeinen roborierenden Effektes im Falle der HPP auch

(rekombinantes PTH 1-34) berichtet. Es kommt hierunter

eine Verbesserung der Knochenstruktur und/oder ein appo-

recht reproduzierbar zu einer leichten Steigerung der AP

sitionelles Knochenwachstum erreicht werden kann, bleibt

Restaktivität, was sich wiederholt als hilfreich beispielsweise

weiteren Untersuchungen vorbehalten.

bei der Behandlung von Frakturen bei HPP erwiesen hat. Allerdings ist dieser Effekt nur temporär nachweisbar, eine

Bezüglich der bei vielen Patienten im Alltag teilweise recht

im Osteoporose-Kontext übliche antiresorptive Konsolidie-

stark einschränkenden Knochen- und Muskelschmerzen

rungstherapie im Anschluss nicht sinnvoll (siehe oben) und

kommen symptomatisch NSAR zum Einsatz. Bei Kindern

die Gesamtbehandlungsdauer für den genannten Wirkstoff

konnte gezeigt werden, dass eine derartige antiinflammato-

eng begrenzt. Insofern ist es sinnvoll, sich diese Option für

rische Therapie neben einer Linderung der Beschwerden

entsprechend kritische Situationen offen zu halten und

auch eine vorübergehende Verbesserung der Muskelkraft

nicht ohne Not einzusetzen (Whyte, Mumm et al. 2007;

und der Gehstrecke bewirken kann (Girschick, Seyberth et

Camacho, Painter et al. 2008; Gagnon, Sims et al. 2010).

al. 1999; Girschick, Schneider et al. 2006). Speziell bei

Kürzlich konnte auch gezeigt werden, dass auch eine

Erwachsenen ist das Ansprechen auf die einzelnen Wirkstof-

Behandlung mit dem derzeit in klinischer Prüfung für

fe dabei sehr unterschiedlich, so dass in der Regel patienten-

die Behandlung der Osteoporose befindlichen Prinzip der

individuell das am besten geeignete Präparat identifiziert

Sclerostin-Inhibition grundsätzlich auch bei HPP Patienten

werden muss. Die Einnahme sollte nach Möglichkeit unter

angewandt werden kann. Die Therapie zeigte keine schwer-

Berücksichtigung des Spektrums unerwünschter Arzneimit-

wiegenden, auf die Behandlung zurückzuführenden uner-

telwirkungen, im Kontext der HPP speziell mit Blick auf die

wünschten Reaktionen und führte konsistent zu einer Stei-

Nierenfunktion, nur als Bedarfsmedikation erfolgen.

gerung der knochenspezifischen AP Aktivität sowie konsekutiv auch der Knochendichte (Seefried, Baumann et al.

Das häufig erhöhte Frakturrisiko bei HPP sollte nicht im

2013)

Sinne einer Osteoporose interpretiert und behandelt werden. Speziell eine Behandlung mit Bisphosphonaten sollte

Behandlungsansätze mit Transplantation von Knochenfrag-

nach heutigem Kenntnisstand bei HPP unterbleiben. Che-

menten oder kultivierten Osteoblasten bzw. die Transfusio-

misch handelt es sich dabei um Diphosphat-Analoga, bei

nen von Blut von Patienten mit Morbus Paget brachten kei-

denen der Sauerstoff der P-O-P Verbindung durch Kohlen-

nen Erfolg und sind als historisch zu bewerten (Whyte, Val-

stoff ersetzt ist, letztlich also eine Verbindung, deren ver-

des et al. 1982; Whyte, McAlister et al. 1984; Whyte, Kurtz-

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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defects in adult hypophosphatasia –

berücksichtigt und damit per se ausgesprochen erfolgver-

a clinical and histological analysis."

sprechend erscheint. Es handelt sich bei dem Präparat um

Osteoporos Int.

ein gentechnisch hergestelltes, rekombinantes Fusionspro-

tein aus der Ektodomäne von TNSALP, der konstanten

Beck, C., H. Morbach, et al. (2009).

Region der humanen IgG Fc Domäne und einem terminalen

"How can calcium pyrophosphate

Aspartat-Motif, das eine Verankerung des Enzyms auf der

crystals induce inflammation in

Knochenoberfläche ermöglicht. Die Substanz wurde und

hypophosphatasia or chronic inflam-

wird bislang im Rahmen klinischer Studien insbesondere

matory joint diseases?" Rheumatol

bei schweren, (früh-)kindlichen Formen der Hypophospha-

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tasie eingesetzt und zeigt dabei sehr positive Effekte speziell

hinsichtlich der Mineralisierungsstörung und gerade bei den

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Chirurgische Maßnahmen im Bereich des Skeletts sollten in

Anbetracht der Mineralisierungsstörung grundsätzlich

Cahill, R. A., D. Wenkert, et al.

defensiv indiziert werden. Die Frakturheilung verläuft in der

(2007). "Infantile hypophosphatasia:

Regel deutlich verzögert. Sofern erforderlich, sollten etwa

transplantation therapy trial using

bei Frakturen der langen Röhrenknochen oder bei notwen-

bone fragments and cultured oste-

digen Korrekturosteotomien daher intramedulläre Kraft-

oblasts." J Clin Endocrinol Metab

träger gegenüber Platten und Schrauben bevorzugt werden.

92(8): 2923-2930.

Eine Schwächung des Knochens durch senkrecht zur Belas-

tungsachse eingebrachte Kraftträger (z.B. Schrauben) sollte

Camacho, P. M., S. Painter, et al.

vermieden werden, da diese bei HPP-Patienten eine Soll-

(2008). "Treatment of adult hypo-

bruchstelle darstellen. Dies gilt sowohl, wenn die Schraube

phosphatasia with teriparatide."

in-situ verbleibt, als auch nach Entfernung derselben. Unter

Endocr Pract 14(2): 204-208.

diesem Aspekt sollten auch intramedulläre Kraftträger mög-

lichst in dem Bewusstsein eines dauerhaften Verbleibs ein-

Coburn, S. P., J. D. Mahuren, et al.

gebracht werden. Grundsätzlich ist bei jedem operativen

(1998). "Alkaline phosphatase (EC

Eingriff zu entsprechender Umsicht geraten, da die Kno-

3.1.3.1) in serum is inhibited by

chen der HPP-Patienten durchaus sehr spröde sein kön-

physiological concentrations of inor-

nen.

■

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ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 38

OStEOlOGIE PD Dr. med. J. Oliver Semler Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln Kerpener Straße 62 50931 Köln

Abb. 1: Sechs Tage alter Säugling mit einer schweren Form einer Osteogenesis imperfecta mit typischen Deformierungen der Ober- und Unterschenkel. Eine pränatale Rippenfraktur zeigt bereits eine Kallusbildung

Osteogenesis imperfecta: Neues zu Genetik und Behandlung K. Knoop, H. Hoyer-Kuhn, O. Semler, Spezialambulanz für Skelettdysplasien, Uni-Kinderklinik Köln Gehäufte Frakturen bei Kindern durch inadäquate traumata müssen umfassend diagnostiziert werden, um den Betroffenen die bestmögliche therapie anbieten zu können. Grundsätzlich ist zwischen Mineralisierungsstörungen (Rachitis) und verschiedenen Formen einer Osteoporose zu unterscheiden. Unter den angeborenen Skeletterkrankungen mit erhöhter Frakturneigung ist die Osteogenesis imperfecta mit einer Inzidenz von 1:20.000 die häufigste Erkrankung.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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In Deutschland gibt es ca. 5.000 Betroffene in allen Alters-

für das Kollagen kodierenden Genen COL1A1 oder COL1A2

stufen mit unterschiedlichen Verlaufsformen der Erkran-

entsteht. Veränderungen dieser Gene sind bei ca. 85% der

kung. Das führende Symptom ist die reduzierte Knochen-

Betroffenen die Ursachen für die Erkrankung und unterlie-

masse und als Folge rezidivierende Frakturen bei inadäqua-

gen einem autosomal-dominanten Erbgang. Abweichungen

ten Traumata. Frakturen und Deformierungen der langen

in der Basensequenz können zu Stoppmutationen und

Röhrenknochen können vorgeburtlich oder im Verlauf der

somit zu einem quantitativen Kollagenmangel führen. Diese

ersten Lebensmonate auftreten. Bei milden Formen kann es

Mutationen verursachen in der Regel einen eher milden

auch erst im Kindesalter oder zu Pubertätsbeginn zu Fraktu-

Krankheitsverlauf. Weitere typische Mutationen, die zu

ren kommen. Der Phänotyp der Erkrankung variiert stark

einer OI führen, bewirken eine qualitative Störung. Die

und reicht von Patienten mit nur einigen wenigen Fraktu-

Tripelhelix der Kollagenmoleküle kann sich aufgrund der

ren im Pubertätsalter bis zu Formen, bei denen u.a. durch

Glyzinmutationen nicht adäquat bilden und es kommt zu

Rippenserienfrakturen und Deformierungen des Brustkorbs

einem Funktionsverlust. Mutationen, die zu diesen struktu-

eine pulmonale Insuffizienz mit letalem Verlauf in den

rellen Veränderungen führen, sind meist ursächlich für

ersten Lebenswochen nicht zu verhindern ist. Neben dem

schwere Verlaufsformen.

erhöhten Frakturrisiko kommt es besonders bei schwereren Verlaufsformen häufig in der 2. Lebensdekade zur Ent-

In den letzten Jahren wurden in einigen weiteren Genen

wicklung einer ausgeprägten Kyphoskoliose mit entspre-

kausale Mutationen bei Patienten identifiziert, die klinisch

chenden Einschränkungen für die inneren Organe und die

eine OI aufwiesen. Hierbei ist die Mutation, die für die

pulmonale Kapazität. Bei schwereren Verlaufsformen zeigen

Sonderform der OI Typ 5 ursächlich ist, eine Besonderheit,

Röntgenbilder schon unmittelbar postpartal die typischen

da es die einzige Mutation neben den Mutationen in

skelettalen Befunde der OI (s. Abb. 1).

COL1A1/A2 ist, die einem dominanten Erbgang folgt. Eine spezifische Mutation in der 5´-UTR Region des IFITM5-

Neben den Beeinträchtigungen der Knochen können weite-

Gens verändert die Funktion eines Osteoblasten-spezifi-

re extra-skelettale Symptome auftreten. Hierzu zählt eine

schen Transmembran-Rezeptors und ist die Ursache für

Schwäche des Bandapparates, die häufig eine Luxationen

diese Form der OI, die klinisch durch eine hyperplastische

auch der großen Gelenke begünstigt, eine Blauverfärbung

Kallusbildung gekennzeichnet ist. Die weiteren inzwischen

der Skleren (bei ca. 50% der Betroffenen), ein Kleinwuchs

als ursächlich für eine OI beschriebenen Gene folgen einem

sowie im späteren Leben eine Schwerhörigkeit. Zusätzlich

rezessiven Erbgang. Die detaillierte Aufstellung ist aus der

sind manche Patienten von einer Dentinogenesis imperfecta

Tab. 1 zu entnehmen.

betroffen. In seltenen Fällen kommt es auch zu einer Beteiligung der Stützgewebe im Gefäßsystem mit einer erhöhten

Bei der Entscheidung für eine genetische Untersuchung

Anfälligkeit der Patienten für Hämatome, Aneurysmata und

muss bedacht werden, dass der Nachweis der ursächlichen

Klappeninsuffizienzen.

Mutation die einzige Möglichkeit darstellt, nach der Geburt eines betroffenen Kindes das Wiederholungsrisiko für

Pathophysiologie und Genetik

zukünftige Kinder zu präzisieren. Erwachsene mit OI können durch eine molekulargenetische Testung das Wiederho-

Die OI weist sich nicht nur im Phänotyp, sondern auch im

lungsrisiko unter ihren Nachkommen ermitteln, das je nach

Genotyp auf. Bisher galt die OI als eine Erkrankung der Kol-

Vererbungsmodus und Familienkonstellation 50% oder

lagensynthese, die ausschließlich durch Mutationen in den

auch weit unter 1% betragen kann. Die Kenntnis der kausa-

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

ora_2013-04_final_03_01 15.12.13 12:04 Seite 40

len Mutation in einer Familie ist zudem die Voraussetzung

wirkstoff Neridronat durchgeführt, da in Deutschland kein

für die Option einer genetischen Pränataldiagnostik sowie

für diese Patientengruppe zugelassenes Präparat existiert.

in Zukunft einer individualisierten Therapie entsprechend der pathophysiologischen Ursache der erhöhten Frakturnei-

Besonders wirksam ist die Bisphosphonattherapie in der

gung.

Phase des Skelettwachstums. Nach der Pubertät nimmt die Knochenfestigkeit physiologisch zu und es kommt kaum

Therapeutische Optionen

noch zu pathologischen Frakturen. Deshalb kann die Bisphosphonatgabe bei den meisten OI-Patienten nach der

Um den Betroffenen nach Abschluss der Pubertät, wenn die

Pubertät beendet werden. Die Wiederaufnahme der Thera-

Knochenbrüchigkeit physiologisch abnimmt, ein möglichst

pie im Erwachsenenalter ist bei Patienten mit chronischen

selbständiges Leben zu ermöglichen, ist eine intensive

Skelett- und Rückenschmerzen indiziert. Die Frage, welche

Betreuung durch ein interdisziplinäres Team in der Kindheit

Rolle eine kontinuierliche Bisphosphonattherapie zur Pro-

der Betroffenen von entscheidender Bedeutung. Die

phylaxe der Altersosteoporose spielt, kann zum jetzigen

Behandlung beruht auf den Säulen: Medikamentöse

Zeitpunkt nicht beantwortet werden.

Therapie, orthopädische Maßnahmen und Physiotherapie/ Rehabilitation.

Chirurgische Behandlung Das Ziel chirurgischer Maßnahmen zur Frakturversorgung

Medikamentöse Behandlung

sollte die Schmerzfreiheit und die Positionierung des Kno-

Für Patienten mit mittleren oder schweren Verlaufsformen

chens in einer möglichst achsengerechten Stellung sein,

einer OI, die pro Jahr zwei oder mehr Frakturen der langen

damit der frakturierte Knochen schnell Kallus bilden und

Röhrenknochen erleiden, hat sich eine Behandlung mit Bis-

zusammenwachsen kann. Wenn es nicht zu einer Disloka-

phosphonaten bewährt. Durch die Bindung an die Kno-

tion der Knochenfragmente gekommen ist, kann die Thera-

chenoberfläche werden die Osteoklasten in ihrer Aktivität

pie meist konservativ durch Ruhigstellung mit einem Gips-

gehemmt und somit kann eine Zunahme der Knochenmas-

verband oder einer Schiene erfolgen.

se erreicht werden. Daraus resultiert eine bessere Knochenfestigkeit und es kommt zu einer Abnahme chronischer

Sollten ausgeprägte Deformierungen oder eine dislozierte

Knochenschmerzen. Im Kindes- und Jugendalter kann

Fraktur vorliegen, so ist eine operative Versorgung indiziert.

durch eine regelmäßig durchgeführt intravenöse Bisphos-

Bei einem noch wachsenden Knochensystem sollte eine

phonattherapie ein Wiederaufbau deformierter Wirbelkör-

Versorgung mit einem Teleskopnagel erfolgen. Der auszieh-

per erzielt werden.

bare Nagel besteht aus zwei ineinander geschobenen Teilen, einem massiven männlichen Teil und einem weiblichen

Verschiedene Untersuchungen haben in den vergangenen

Anteil, der als Hülse konstruiert ist. Diese beiden Anteile

Jahren gezeigt, dass besonders, solange sich das Skelettsys-

werden ineinander geschoben und können sich während

tem noch in der Entwicklung befindet, eine Therapie mit

des Wachstums des Knochens auseinander ziehen. Dadurch

intravenösen Bisphosphonaten gut wirkt. Für orale Bisphos-

„wächst der Nagel mit dem Patienten mit“ und Reoperatio-

phonate ist bisher nur ein geringer Effekt auf die Knochen-

nen können reduziert werden. Der eingebracht Teleskopna-

flächendichte, nicht aber auf die Frakturrate belegt. Derzeit

gel kann über viele Jahre im Knochen verbleiben und ver-

wird die Behandlung in Deutschland überwiegend mit dem

bessert im Endergbenis die Mobilisierung und die Selbstän-

in Italien für Patienten mit OI zugelassenen Bisphosphonat-

digkeit der Patienten.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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Erweiterte Sillence-Klassifikation der OI-Typen und ihre klinisch-genetischen Merkmale

Typ

Ursächliches Gen

Vererbung

Besonderheiten (Auswahl)

COl1a1/2

leichteste Verlaufsform, in der Regel <10 Frakturen bis zur Pubertät

COl1a1/2

Intrauterin letal oder in den ersten lebensmonaten letal wegen Rippenserienfrakturen und lungenhypoplasie

III

COl1a1/2

Schwerste lebensfähige Form mit aD-Vererbung, viele Frakturen auch nach der Pubertät, Körperlänge meist <100 cm

IV V

COl1a1/2

IFItM5

spez. Mutation VI

SERPInF1

Variabler Schweregrad; meist keine Frakturen nach der Pubertät hyperplastische Kallusbildung, u.U. Verknöcherung der Membrana interosseus, ansonsten mittlerer Schweregrad

Meist asymptomatisch bei Geburt, dann progrediente Frakturen ab 6. lebensmonat; schlechtes ansprechen auf Bisphosphonate. Überaktivierung der Osteoklasten

VII

CRtaP

Störung der posttranslationalen Kollagenmodiﬁkation

VIII

lEPRE1

Störung der posttranslationalen Kollagenmodiﬁkation

PPIB

Störung der posttranslationalen Kollagenmodiﬁkation

SERPInh1

Störung der posttranslationalen Kollagenmodiﬁkation

FKBP10

In der türkischen Population aufgrund eines „Founder-haplotyps“ gehäuft in Kombination mit Epidermolysis bullosa; zum teil mit Gelenkkontrakturen im Sinne eines Bruck-Syndroms assoziiert.

BMP1

“high bone mass OI“ aufgrund des ausfalls der Protease, die das COl1 C-Propeptid abtrennt.

COl1a1/2

spez. Mutation

„high bone mass OI“ aufgrund einer Mutation der COl1-C-Propetid-Schnittstelle.

SP7

Bisher nur ein Patient beschrieben.

PlOD2

teils klassischer OI-Phänotyp, teils OI mit Gelenkkontrakturen im Sinne eines Bruck-Syndroms

tMEM38

Schwere Verlaufsform. Mutation beeinﬂusst Zelldifferenzierung

PlS

X-chromosomal gebundene Form mit Übergang zur juvenilen und adulten Osteoporose

aD = autosomal-dominant, aR = autosomal-rezessiv, spez. = speziﬁsche Mutation, ? = unklassiﬁziert Tabelle 1: Erweiterte Sillence-Klassifikation der OI-Typen und ihre klinisch-genetischen Merkmale.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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Physiotherapeutische Behandlung

Interdisziplinärer Therapieansatz

Die vermutlich wichtigste Säule in der Betreuung von OI-

Die Osteogenesis imperfecta gehört mit der Häufigkeit von

Patienten ist die Stärkung der Muskulatur und das Erlernen

1:20.000 zu den seltenen Erkrankungen. Da die Aussichten

von Bewegungsübergängen durch regelmäßige Physiothera-

auf ein selbständiges Leben als Erwachsener maßgeblich

pie, häusliches Training oder Rehabilitation. Neben der

durch eine gute medizinische Versorgung im Kindes- und

Unterstützung der motorischen Entwicklung der Patienten

Jugendalter bestimmt werden, ist eine Koordination der ent-

ist die Nutzung adäquater Hilfsmittel ein wichtiger Bestand-

sprechenden Maßnahmen in den ersten 15 Lebensjahren

teil der Therapie. Das selbstständige Ein- und Aussteigen aus

wichtig. Definierte Leitlinien für die Betreuung der Betroffe-

einem Rollstuhl muss genauso trainiert werden wie das Ver-

nen existieren nicht, so dass die Betreuung der Patienten

wenden eines Rollators oder anderer Gehhilfsmittel oder

von der Expertise und Erfahrung der betreuenden Ärzte

das Treppensteigen mit Unterarmgehstützen. Bei physiothe-

abhängt. Deshalb ist es wichtig die Betreuung Betroffener in

rapeutischen Maßnahmen ist es wichtig, dass sie immer

Zentren zu bündeln, damit hier die Erfahrungen zusammen-

wieder an die aktuelle Mobilität des Patienten angepasst

getragen werden können. Hierbei geht es nicht nur darum,

werden. Rezidivierende Frakturen führen häufig dazu, dass

die Betroffenen und ihre Familien adäquat über die Verer-

Patienten Bewegungsabläufe neu erlernen müssen, die sie

bung und Prognose zu informieren. Wichtig ist es, die the-

früher bereits erlernt hatten. Hierbei ist auch der Verlust

rapeutischen Maßnahmen aufeinander abzustimmen, um

von Muskelkraft durch immer wiederkehrende Immobilisa-

den Betroffenen zu einem Höchstmaß an Unabhängigkeit

tionsphasen zu berücksichtigen. Wichtig ist es aber auch,

zu verhelfen. Neben der medizinischen Versorgung ist eine

neue Bewegungsabläufe und höhere motorische Funktionen

umfassende Schulung der Patienten und ihrer Eltern von

auszuprobieren, damit die Betroffenen nicht hinter ihren

großer Bedeutung.

eigentlichen Fähigkeiten zurückbleiben, weil die Eltern oder Therapeuten zu ängstlich sind, Neues auszuprobieren.

Weitere Aufgaben der Zentren sind die Weiterentwicklung und Individualisierung der Therapie sowie die Überprüfung

Ein neuer Trainingsansatz, der derzeit einen immer breite-

der Sicherheit der derzeitigen Behandlung. Dies ist jedoch

ren Einsatz findet, ist die Nutzung von seitenalternierenden

nur möglich, wenn die behandelnden Ärzte eine Vielzahl

Vibrationssystemen zur Aktivierung der Muskulatur. Über

von Patienten überschauen und so Unterschiede im thera-

monosynaptische Reflexe, die auf Rückenmarksniveau ver-

peutischen Ansprechen und in der Ausprägung der Erkran-

schaltet werden, resultiert eine Aktivierung der jeweiligen

kung beobachten können.

■

Agonisten/Antagonisten. Dieses Training dient der Kräftigung der Muskulatur sowie der Verbesserung der Muskelin-

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass sie sich bei der

teraktion und eignet sich auch für OI-Patienten, die mit

Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen lei-

intramedullären Marknägeln versorgt sind.

ten ließen und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen.

Um die Motivation zu einem regelmäßigen Training aufrecht zu erhalten kann auch bei Jugendlichen ein Medizinisches Geräte-Training mit adaptierten Gewichten sinnvoll sein.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

Literatur bei den Autoren.

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OStEOlOGIE E.M.W. Koch

Neue Möglichkeiten der Behandlung von Knochenmetastasen Kombinierte anwendung von Radiofrequenz-ablation und Radiofrequenz-Kyphoplastie Knochenmetastasen – besonders auch im Bereich der Wirbelsäule – werden häufig bereits diagnostiziert, bevor der Primärtumor nachgewiesen werden konnte. als häufigste Primärtumore kommen Myelom (bis 95%), Prostatakarzinom (bis 75%), Mammakarzinom (bis 75%) und gastrointestinale tumore (50%) infrage. Grundsätzlich muss bei etwa 30% der Patienten mit dem nachweis eines soliden tumors mit dem auftreten von Metastasen gerechnet werden.

Die Bildung von Metastasen erfolgt nach Absiedlung von Krebszellen über das Blut zunächst im Knochenmark. Der dann eintretende raumgreifende Prozess führt zu Störungen der Knochenmineralisation und damit zu einem Verlust an Stabilität. Über mehrere pathophysiologische Mechanismen werden die Osteoklasten besonders stark aktiviert. Im Allgemeinen überwiegt der Anteil der osteolytischen Tumore mit ca. 71% sehr deutlich im Vergleich zu den osteoblastischen Tumoren (8%); Mischformen finden sich in etwa 21%. Besonders betroffen sind die Wirbelsäule (LWS), aber auch die Oberschenkelknochen und das Becken. Die Entstehung von Metastasen im Knochen ist mit einer schmerzhaften Symptomatik und mit einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität verbunden. Als weitere Komplikation bei der Metastasierung muss die KnochenFraktur angesehen werden.

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Abb. 1: STAR™ Ablationssystem. Das erste speziell für Tumormetastasen im Wirbelkörper entwickelte RadiofrequenzAblationssystem, bestehend aus MetaSTAR™ RF-Generator und dem bipolaren SpineSTAR™ Ablationsinstrument.

Abb. 2: Spitze des SpineSTAR™ Ablationsinstrumentes. Konzipiert, um konstante und vorhersagbare Verfahrensergebnisse zu liefern. Thermoelemente am Schaft des Instruments überwachen die thermische Ausbreitung an der Peripherie des Ablationsbereichs. Die verlängerbare Elektrode wurde entwickelt, um die Impedanz während der RadiofrequenzAbgabe zu minimieren, und dient gleichzeitig als Osteotom zur Navigation im Wirbelkörper.

Diagnostik

Therapie

Zur Diagnostik von Knochenmetastasen gehören konventio-

Die Therapie von Knochenmetastasen beruht zu einem

nelle Röntgenaufnahmen, CT, MRT und Skelettszintigram-

sehr großen Teil auf Palliativmaßnahmen. Zu den Medika-

me sowie zur Differentialdiagnostik die histologische Unter-

menten, die bei der Behandlung sowohl allgemein als

suchung von Biopsiematerial.

auch direkt auf die Metastasen bezogen eingesetzt werden, gehören Chemotherapeutika, Anti-Hormone und Bisphos-

Bei den herkömmlichen Verfahren der Vertebroplastie oder

phonate/Strontiumranelat. Die direkte Behandlung der

Ballon-Kyphoplastie werden für die Gewinnung von Biop-

Metastasen umfasst Strahlentherapie, Radionuklide und

siematerial besondere Instrumente eingesetzt, wodurch sich

chirurgische Eingriffe. Die Behandlungsmaßnahmen bezie-

höhere Ausgaben ergeben. Demgegenüber bietet das neuere

hen sich auf 3 Hauptziele: Lokale Tumorkontrolle, Schmerz-

Verfahren der Radiofrequenz-Kyphoplastie (DFine Europe

behandlung (palliativ), Wiederherstellung/Erhaltung der

GmbH, Mannheim) im dazugehörenden Operationsinstru-

Stabilität.

mentarium ein Set zur Entnahme von Biopsien ohne zusätzlichen Aufwand bzw. Kosten. Damit ergibt sich eine bessere

Zur Tumorkontrolle gilt neben der Chemotherapie die

und kostengünstigere Möglichkeit, auf Basis des histologi-

Tumorablation mit nachfolgender Zementaugmentation als

schen Ergebnisses eine gezielte Behandlung einzuleiten.

ein Mittel der ersten Wahl, wodurch auch eine signifikante Schmerzreduktion erreicht werden kann.

In einer Studie an 40 Patienten, die mit Hilfe der Radiofre-

Der Stabilität dienen heutzutage vorrangig die minimal-

quenz-Kyphoplastie versorgt wurden, konnten auf diese

invasiven Augmentationsverfahren, besonders unter

Weise 14 Tumore in den behandelten Wirbelkörpern nach-

Anwendung der Radiofrequenz-Kyphoplastie. Die kombi-

gewiesen werden, wobei ein Teil der Frakturen zuvor nicht

nierte Anwendung von Radiofrequenz-Ablation und Radio-

dem Metastasierungsprozess zugeordnet worden war (Bleeck

frequenz-Kyphoplastie weist eine Reihe von besonderen

2013).

Vorteilen auf:

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 das Risiko eines Zementaustritts wird geringer,

 der Tumor wird durch die Radiofrequenz-Energie und

schiedlicher Zentren. Das gesamte Spektrum der Versorgung

nicht durch die exotherme Reaktion des Zements mit

plinäre Kooperation der unterschiedlichen Organtumorzen-

eventuell möglicher Freisetzung von toxischen Substan-

tren mit den Organ-übergreifenden Instituten wie Patholo-

zen zerstört,

gie, Radiologie, onkologischen Fachärzte und Hausärzten.

 der Wirbelkörper kann nach der Tumorablation kom-

von Patienten inkl. Nachbeobachtung erfordert interdiszi-

Zurzeit sind etwa 36% der Arztpraxen an keinem dieser Zen-

plett mit Zement aufgefüllt werden, was die Basis für

tren beteiligt. Allerdings beteiligt sich ein großer Teil der

weiteres Wachstum darstellt,

Praxen an Tumorkonferenzen, die zum größten Teil in Kli-

 die Zementauffüllung verdrängt die evtl. vorhandene restliche Tumormasse.

niken mit Maximalversorgung stattfinden. Auch OnlineTumorkonferenzen werden von immer mehr behandelnden Ärzten in Anspruch genommen.

Das navigierbare STAR™ Tumor-Ablationssystem (s. Abb. 1) wurde speziell für die Behandlung von Tumor-Metastasen

Fazit

im Wirbelkörper entwickelt. Es besteht aus dem MetaSTAR™ RF-Generator und dem bipolaren SpineSTAR™ Ablations-

Zu den modernen Maßnahmen, die sich als aussichtsreiche

instrument und ermöglicht einen kontrollierten unipediku-

Option bei Wirbelsäulen-Metastasen darstellen, gehört

lären Zugang und die Ausbildung multipler Ablationszonen

heute die Kombination der Radiofrequenz-Ablation mit der

unter kontrollierter Energieabgabe.

Radiofrequenz-Kyphoplastie. Diese Methode bietet sich als neue zielgerichtete Maßnahme bei der Behandlung von

Die einmalige Behandlung von Wirbelsäulen-Metastasen

strahlenresistenten Tumoren oder beim Erreichen der

erfolgt mit Hilfe eines minimal-invasiven Eingriffs. Die RF-

Strahlendosis-Grenze an. Dabei zeigt sie sich vollständig

Energie erhitzt und zerstört die metastasierten Tumorzellen.

kompatibel mit den aktuellen Behandlungsalgorithmen und

Dabei messen Temperatursensoren innerhalb des STAR™

dient besonders der Verbesserung der Lebensqualität betrof-

Tumor-Ablationssystems kontinuierlich in Echtzeit die Tem-

fener Patienten.

■

peratur, wodurch das Risiko von Überhitzungen sehr gering gehalten wird (s. Abb. 2). Bisher wurden mehr als 1.000 Läsionen in 150 Zentren behandelt. Die Ablationen kamen an 1 bis 5 Lokalisationen zur Anwendung. Die mittlere Dauer des Eingriffs betrug

[Quellen: Vorträge und Demonstrationen auf dem Wirbelsäulen-Kongress, 5-7. Dezember 2013 in Frankfurt. Bleeck 2013. Tumore der Wirbelsäule – Ein unterschätztes Problem bei der Kyphoplastie von Kompressionsfrakturen. 22.-25. Oktober 2013. Berlin. Kurth 2013. STAR™ – Eine neue Rolle der Wirbelsäulenchirurgie in der Behandlung von Wirbelsäulentumoren. Breakfast Session 06.12.2013. You must kill the tumor first. DWG 2013, Frankfurt a.M. Overkmap 2013. Herausforderung Tumorablation im Klinischen Alltag: Integration in die Algorithmen, Vernetzung der Therapeuten. Breakfast Session 06.12.2013. You must kill the tumor first. DWG 2013, Frankfurt a.M.]

6 Minuten (1-20). In 98% erfolgte anschließend eine Augmentation mit Radiofrequenz-Kyphoplastie. Als direkte klinische Wirkung zeigte sich eine Reduktion der Schmerzintensität um ca. 70% innerhalb von 4 Tagen nach dem Eingriff. Zur Etablierung dieses erfolgversprechenden Systems gehört eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit unter-

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OStEOPOROSE M. Runge aerpah-Kliniken Esslingen-Kennenburg Kennenburger Str. 63 73732 Esslingen

Osteoporose und Stürze älterer Menschen – der Muskel macht's

Neuromuskuläre Grundlagen

Dabei sind zwei Fakten zu beachten: Viele Sportarten bringen mehr Risiko und mehr Verschleiß als Nutzen, und ein

Die Osteoporose gehört nach Einschätzung der WHO zu

aktiver Alltag ist wichtig, aber für sich allein kein ausrei-

den 10 wichtigsten Volkskrankheiten, findet aber auffallend

chendes Bewegungsprogramm.

weniger ärztliches und öffentliches Interesse als epidemiologisch vergleichbare Krankheiten. Jede zweite Frau und jeder

Der erste Punkt ist jedem klar, der Sport treibt oder beim

fünfte Mann erleiden eine durch Osteoporose bedingte

Sport mit offenen Augen und Ohren zuschaut. Selbst in der

Fraktur. Nach deutschen epidemiologischen Daten werden

abgeschwächten Form des Gesundheitssports, z.B. beim Jog-

aber nur circa 20% der Osteoporosepatienten leitlinienge-

gen, liegt von einem bestimmten Alter an das Risiko sehr

recht behandelt. Diese Quote wäre beim Diabetes mellitus

nahe am Nutzen. Ein Marathonlauf ist also klare Überdosie-

oder Hochdruck unvorstellbar. Dies ist auch deshalb unver-

rung und somit generell nicht gesund, sondern beweist

ständlich, weil – ebenfalls im Vergleich zu anderen Krank-

allenfalls, wie gesund die Teilnehmer sind – jedenfalls

heiten – hervorragende Behandlungsmöglichkeiten der

gesünder als der erste Marathonläufer, der die eilige Bot-

Osteoporose bestehen.

schaft vom Sieg der Griechen jubelnd mit dem Leben bezahlte.

Dieser Artikel ist ein Plädoyer, Muskelaufbau und Sturzprävention systematisch in die Vorbeugung und Behandlung

Der zweite Punkt, dass für Knochenaufbau und Sturzpräven-

der Osteoporose einzubeziehen, und zwar detaillierter als

tion der Alltag keine hinreichend Übung ist, verlangt eine

mit der allgemeinen Empfehlung, Bewegung sei gesund. Es

nähere Erklärung. Ein aktives Leben im Alltag macht sehr

gibt eine Reihe von Bewegungsformen, die zwar sehr sinn-

wohl einen wichtigen Unterschied, aber eben nicht für die

voll und wichtig für Herz und Kreislauf sind, die aber für

genannten zwei Ziele. Um aber den Alltagsbewegungen und

den Knochenerhalt und Knochenaufbau nur eine geringe

den Ausdaueraktivitäten zuerst die gebührende Anerken-

Rolle spielen. Um es ein wenig zuzuspitzen: Schwimmen,

nung zu zollen, sei dies vorangestellt: Nach neueren Unter-

Radfahren oder Walking sind für die Knochen uninteres-

suchungen genügt es bereits, 15 Minuten am Tag flott zu

sant, und wer mit zwei Stöcken durch die Gegend mar-

gehen, um messbare Lebensverlängerungen zu erreichen.

schiert, wird seine Balance nicht verbessern. Für die allge-

Die bisherige Forderung, mindestens 150 Minuten pro

meine Gesundheit ist tatsächlich erst einmal nahezu jede

Woche Ausdauertraining zu betreiben, wurde durch die

Form von Bewegung günstig, für Knochenaufbau und Sturz-

neuen Untersuchungen erweitert und nach unten korrigiert,

vermeidung sind aber ganz spezielle Übungen nötig.

dabei bringen jeweils 15 Minuten mehr pro Tag eine weitere Verbesserung der Lebenserwartung (Wen et al 2011). Zur

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Zeit sammeln sich Daten, dass die sitzende Lebensweise per

Osteoporose, Stürze und Frakturen

se eine negative Auswirkung auf die Lebenserwartung und Gesundheit hat (Duvivier et al 2013, Ekbom-Blak et al 2013,

Die Osteoporose führt zu schweren chronischen Schmerzen,

Dunston et al 2013), unabhängig von separaten sportlichen

zu Deformierungen des Körpers, zum Verlust der Selbstän-

Aktivitäten. In diesem Sinne ist jede Treppe und jeder Weg

digkeit bis hin zu Pflegebedürftigkeit und zum vorzeitigen

zu Fuss ein kleiner Gewinn.

Tod. Wenn die Diagnose z.B. bei einer 60jährigen Patientin gestellt wird, sind fächerübergreifende Behandlungskonzep-

Beim Älterwerden geht es aber um ganz bestimmte Schlüs-

te erforderlich, die im Durchschnitt mehr als 25 Jahre

selfunktionen, deren Versagen zu Sturz oder Fraktur führen.

umfassen. Für den Arzt und Patienten ist das eine große

Es sind im Einzelnen die Balance zur Seite, die blitzschnelle

Herausforderung.

Entwicklung von Muskelleistung beim Stolpern, und die Kraftspitzen vor allem rund um das Hüftgelenk. Das motori-

Die Osteoporose älterer Menschen ist in erster Linie eine

sche Lernen hat aber eine unabänderliche Regel: Nur genau

Muskelerkrankung – mit dieser bewusst einseitigen Formu-

das, was geübt wird, verbessert sich auch, im Fachausdruck:

lierung sollen Komponenten der Osteoporose herausgestellt

Motorisches Lernen ist hoch situationsspezifisch.

werden, die gerade bei der langfristigen Betreuung der Patienten mit Osteoporose neben der medikamentösen

Beim Ausdauertraining geht es um Herz und Kreislauf und

Behandlung eine Rolle spielen. In diesem Übersichtsartikel

die Verbesserung der Lebenserwartung. Damit ist aber noch

soll die Bedeutung der Sturzrisikodiagnostik und der ratio-

nicht gesagt, wie die Qualität dieser zugewonnen Jahre ist.

nalen Bewegungsempfehlung im Mittelpunkt stehen. Zur

Um aktiv auf den eigenen Beinen zu bleiben, um Knochen-

vertiefenden Auseinandersetzung kann gerne ein Literatur-

festigkeit zu erhalten und Stürze zu vermeiden, ist der

verzeichnis und ergänzende Literatur beim Autor angefor-

Erhalt von Muskelkraftspitzen, Schnelligkeit und Balance

dert werden.

resp. Koordination wichtig. Und diese Eigenschaften werden durch üblichen Alltag und übliches Ausdauertraining

Erfreulicherweise sind die hervorragend aufgearbeiteten

nicht hinreichend verbessert. Wie haben im Hinblick auf

Leitlinien der deutschsprachigen Osteologischen

Bewegung und Muskulatur zwei Baustellen, die gleicherma-

Gesellschaften im Internet allgemein zugänglich

ßen bedient werden müssen: die rote und die weiße Musku-

(www.dv-osteologie.org). Gerade die Kitteltaschenversion

latur. Für eine vernünftige Planung von Gesundheit beim

der DVO-Leitlinien 2009 ist eine hilfreiche Zusammenfas-

Älterwerden ist diese Unterscheidung von unerlässlicher

sung von Diagnostik und Therapie. Unter klarem Verweis

Wichtigkeit.

auf diese Übersicht darf ein Übersichtsartikel wie dieser sich auf ausgesuchte Besonderheiten konzentrieren.

Um den für die Verhinderung und Behandlung der Osteoporose wesentlichen Punkt ganz nach vorne zu stellen:

Ein Blick in verschiedene Lehrbücher lässt erkennen, dass

Erst hohe Muskelkraftspitzen sind für die Knochen der

die Ätiopathogenese der Osteoporose ein nebeliges Gebiet

natürliche Anreiz, sich im ständigen Ab- und Anbau ausrei-

darstellt, das unterschiedlich und meist vage eingeteilt wird.

chend zu verstärken. Und es lohnt sich, die Knochenfestig-

Der Name “postmenopausale Osteoporose“ suggeriert die

keit zu erhalten. Und zur Verhinderung von Stürzen bedarf

Dominanz des Östrogenmangels, aber warum mit dem 70.

es Muskeln, die gleichzeitig kräftig, schnell und genau arbei-

Lebensjahr aus einer postmenopausalen eine “Involutions-

ten.

osteoporose“ wird und welche Rolle die Östrogene bei der

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männlichen Osteoporose spielen, ist den Lehrbüchern nur

Wenn altersassoziiert Muskelmasse und Muskelkraft ver-

unscharf zu entnehmen. Auch die Rolle der D-Hormone ist

stärkt abnehmen, wird dies in der modernen Geriatrie als

zwar in der Therapie gut etabliert, in der Ätiopathogenese

“Sarkopenie“ (griech. Muskelmangel) konzeptualisiert. Weil

aber wenig genau definiert. Am besten ist der Zustand, der

die Sarkopenie demographisch zunehmend größere Bevölke-

mit dem Begriff Osteoporose beschrieben wird, als Syndrom

rungsgruppen betrifft, wird sie auch für die ärztliches Ver-

mit einer individuell unterschiedlichen, multifaktoriellen

sorgung ein Megathema. Sarkopenie und Osteoporose sind

Ätiologie zu klassifizieren. Die Risikofaktoren der Osteopo-

“pathogenetische Zwillinge“.

rose (s. Tab. 1) helfen, die individuelle Konstellation der Pathogenese einzukreisen.

Wie in den Leitlinien der DVO sorgfältig zusammengetragen, haben wir belastbare Daten über die Wirkung der

Allgemeiner Konsens herrscht, dass die klinische Manifesta-

Osteoporose-Medikamente auf Knochenfestigkeit und

tion der Osteoporose die signifikant erhöhte Frakturquote

Frakturhäufigkeit. Dieses Thema wird hier nur kursorisch

ist, hervorgerufen durch die Kombination von verminderter

erwähnt. Summarisch können wir feststellen, dass es mit

Knochenfestigkeit und erhöhter Sturzgefahr. Alle Behand-

verschiedenen Medikamentengruppen gelingt, die Kno-

lungen haben sich an diesem Maßstab zu messen. Oft wird

chenfestigkeit, Knochenmasse und dadurch das Frakturrisi-

Osteoporose definiert als „Skeletterkrankung mit erhöhter

ko um 50% zu reduzieren, und das mit einer NNT, die deut-

Frakturgefahr aufgrund verminderter Knochenfestigkeit“.

lich günstiger ist als z.B. in der Hypercholestrinämiebehand-

Diese Definition weist inhaltliche Verkürzungen auf, da Sturz-

lung (s. www.dv-osteologie.org). Einen Pferdefuß haben

gefahr und Muskelfunktionen nicht einbezogen werden.

diese Daten allerdings: Sie belegen die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie für 3 bis 5 Jahre. Punkt. Danach

Wenn man beachtet, dass 90 Prozent der extravertebralen

folgt allgemein ein arbiträres Vorgehen. Auch hieraus ergibt

und ca. 50 Prozent der vertebralen Frakturen bei einem

sich die Notwendigkeit einer konsequent lebensbegleiten-

Sturz entstehen, muss die altersassoziierte, sarkopenisch und

den, fachlich fundierten Behandlung des neuromuskulären

sensomotorisch bedingte Sturzgefahr systematisch in ein

Systems.

Osteoporosekonzept integriert werden, als Sturzrisikoassesment und daraus abgeleiteten genauen Anweisungen zum

Zusammenfassend ruht eine umfassende, langjährige

Bewegungstraining.

Behandlung der Osteoporose auf fünf Säulen: 1) Der medikamentösen Behandlung von Knochenfestig-

Seit Julius Wolff und Harold Frost (Wolffsches Gesetz, Mechanostat, s. Abb. 1) wissen wir, dass sich die Knochen kontinuierlich entsprechend der maximalen Krafteinleitung durch die habituellen Spitzenkräfte der Muskeln aufbauen. Die durch Muskelkraftspitzen hervorgerufenen Knochenver-

keit und Knochenmasse, 2) dem Muskelerhalt, genauer dem Erhalt osteoanaboler Muskelkraftspitzen, 3) der Sturzprävention, d.h. dem kontinuierlichen Training der Balance,

formungen um 0,15 Prozent ihrer Ausgangslänge sind das

4) der knochengesunden Ernährung

entscheidende osteoanabole, die neuromuskuläre Koordina-

5) und der psychosozialen Führung durch Ärzte und ergän-

tion und posturale Kontrolle (Haltungskontrolle) das sturzverhindernde Prinzip. Osteoporosebehandlung bedeutet also neben Erhalt der Knochenfestigkeit Erhalt von Muskelkraft und Haltungskontrolle.

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zende Instanzen wie z.B. Selbsthilfegruppen.

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Die Behandlung chronischer Schmerzen, die bekanntlich

diagnostik empfehlen die Leitlinien neben klinischer Unter-

zum Muskel- und Knochenabbau führen, ist hier unter

suchung und Basislabor eine DXA-Osteodensitometrie und

„Muskelerhalt“ subsummiert. Schmerz führt zur Vermei-

bei klinischen Hinweisen wie oben betont eine Röntgenauf-

dung von Bewegungen, besonders zur Vermeidung von kräf-

nahme von BWS und LWS in 2 Ebenen. Den erheblichen

tigen Bewegungen, und trägt so wesentlich zum Knochen-

Nutzen einer zusätzlichen pQCT-Untersuchung darzustel-

abbau bei. Der Erhalt der Muskulatur wird in Zukunft unter

len, fehlt hier leider der Raum. Mit Hilfe der pQCT-Untersu-

dem Begriff „Sarkopenie“ für die ärztliche Versorgung Älte-

chung (= periphere Quantitative Computertomographie)

rer ein Zentralthema werden. Dabei sollte auf den Erhalt der

können mit minimaler Strahlenbelastung (1 mikroSievert,

„weißen Muskulatur“ (IIa- und IIX-Fasern) besonderer Wert

also viel weniger als die tägliche natürliche Strahlenmenge)

gelegt werden.

zusätzlich zur DXA-Methode wertvolle Informationen über den Knochen und die Muskeln gesammelt werden.

Ein aufrüttelnder epidemiologischer Befund, der für die ärztliches Früherkennung eine zentrale Bedeutung hat, ist

Aus Alter, Geschlecht und DXA-T-Wert ergibt sich die Indi-

die Unterdiagnostik der Wirbelkörperfrakturen. In allen

kation zur spezifischen medikamentösen Therapie. Die

internationalen Studien, bei denen zu Beginn alle Teilneh-

DVO-Tabelle (s. Kitteltaschenversion der LL) gibt die

mer eine konventionelle Röntgenuntersuchung der BWS

Schwellen der DXA-T-Werte an, ab denen ein Risiko von

und LWS in 2 Ebenen erhalten, wird festgestellt, dass zwei

mehr als 30% in 10 Jahren besteht, sich eine Fraktur von

Drittel der gefundenen Wirbelfrakturen vorher nicht

Wirbelsäule oder hüftnahem Femur zuzuziehen. Entspre-

bekannt waren.

chend einer definierten Reihe von Risikofaktoren wird diese Therapieschwelle angehoben.

Daraus ergibt sich als gemeinsame Aufgabe für Patienten und Ärzte: Jeder stärkere Rückenschmerz, der einige Tage

Rational begründete Bewegungsprogramme

anhält, erfordert eine konventionelle Röntgenuntersuchung der BWS und LWS zur Diagnostik allfälliger Wirbelkörper-

Wie oben begründet, spielt die ärztliche Verordnung und

frakturen. Aus der klinischen Erfahrung des Autors ergibt

Empfehlung von Bewegung neben Ernährung und medika-

sich die Empfehlung, die simple Untersuchung des Klopf-

mentöser Behandlung eine zentrale Rolle. Der Konsens über

schmerzes der Wirbelsäule Dornfortsatz für Dornfortsatz

die positive Wirkung von Bewegung auf die Knochen wird

ernst zu nehmen. Diese Untersuchung hat eine hohe Tref-

schnell brüchig, wenn es über eine allgemeine Empfehlung

ferquote. Bei Röntgenuntersuchungen des Thorax aus ande-

hinaus darum geht, welche Art von Bewegung in welcher

rer Indikation sollte ebenfalls vermehrt auf Wirbelfrakturen

Dosierung zu verordnen ist.

geachtet werden. Nachdenklich sollte machen, dass bei einer ganzen Reihe Die Behandlung der Osteoporose ist umso wirkungsvoller,

von Sportarten ein erhöhtes Osteoporoserisiko festgestellt

je früher sie beginnt. Dies erfordert eine systematische

wurde, nämlich bei Langstreckenläufern, Schwimmern und

Beachtung der Risikofaktoren. Der vom Autor benützte, an

Radfahrern. Dies gilt für Leistungssportler und Amateure,

den DVO-Leitlinien angelehnte Risikofragebogen ist in Tab.

Frauen und Männer, Kinder und Erwachsene in gleicher

1 dargestellt. In der Kurzfassung der Leitlinien ist die Liste

Weise. Wenn eine Tour de France-Mannschaft weniger Kno-

der in der Literatur belegten Risikofaktoren aufgeführt, die

chenmasse hat als eine Kontrollgruppe von Büroarbeitern,

eine entsprechende Basisdiagnostik erfordern. Als Basis-

sollte dies nachdenklich machen (1). Bei anderen Sportarten

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Risikofragebogen Osteoporose (adaptiert an DVO-LL 2009, Runge 2012)

name, Vorname:

Datum:

Geburtsdatum:

Geschlecht: M = Mann F = Frau

Größe:

jetzt

früher

Gewicht

BMI

Falls zutreffend: In welchem Jahr war Ihre letzte Regelblutung?

Osteoporose-Risikofaktoren

nein

haben Sie jemals einen Wirbelkörperbruch erlitten?

❑

Knochenbruch nach dem 50. lebensjahr? Wann?

❑

hatte Ihre Mutter oder ihr Vater eine Schenkelhals-/hüftfraktur?

❑

Sind Sie im letzten Jahr gestürzt? Wie oft?

❑

Waren Sie lange Zeit immobil/nicht gehfähig?

❑

Rauchen Sie?

❑

länger als 3 Monate Cortison mehr als 7,5 mg eingenommen?

❑

Besteht oder bestand ein chronisch-entzündliches Rheuma?

❑

hatten Sie eine OP / Störung der Eierstöcke / hoden?

❑

hatten Sie eine Billroth II OP des Magens?

❑

Besteht oder bestand eine Schilddrüsenerkrankung?

❑

Besteht ein Diabetes mellitus?

❑

hormonerkrankung (nebenniere/nebenschilddrüse/hypophyse)?

❑

Besteht oder bestand eine chronische nierenerkrankung?

❑

Besteht oder bestand eine chronische Darmentzündung?

❑

nehmen Sie selten Milch oder Milchprodukte zu sich?

❑

Behandlung mit heparin oder Marcumar?

❑

Behandlung mit antiepileptischen Medikamenten?

❑

Behandlung mit aromatasehemmern (Mamma-Carcinom)?

❑

Behandlung mit antiandrogenen (Prostata-Carcinom)?

❑

Sind Sie mehr als 4 cm kleiner geworden?

❑

Tab.1 Risikofragebogen Osteoporose (adaptiert an DVO-LL 2009, Runge 2012).

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Regelkreis Muskel-Knochen

Die ”Fünf Esslinger”

Führungsgröße = maximale Muskelkraft Soll Osteocyt

Regler

ist

Regelgröße: Verformung Δl/l

Sensor Regelstrecke: Festigkeit n/m

Stellgröße

Stellglieder: Osteoblast Osteoklast agenten modulieren Empﬁndlichkeit (hormone)

Abb. 1: Regelkreis Muskel-Knochen.

Abb. 2: Die "Fünf Esslinger“.

wird hingegen regelmäßig eine signifikant erhöhte Kno-

Die Hälfte der vertebralen und nahezu sämtliche nicht-

chenmasse und Knochenfestigkeit festgestellt, nämlich bei

vertebralen Frakturen von Femur, Humerus, Radius und

Gewichthebern und allen Sportarten mit Sprungelementen.

Becken sind sturzbedingt. Der Sturz aus Stand und Gang steht dabei ganz im Vordergrund, weshalb der Sturzrisiko-

Welche Art von Bewegung macht also den Knochen fester,

diagnostik und Sturzprävention ein Platz in der hausärzt-

nach welchen Regeln reagiert der Knochen auf Bewegung?

lichen Diagnostik und Therapie eingeräumt wird (s. Haus-

Erkenntnishilfe erhalten wir durch einige „experimenta

ärztlich-geriatrisches Basisassessment GOP 03240). Der loko-

naturae“ mit bestimmten pathologischen Zuständen, die

motorische Sturz als chronisches, multifaktorielles und

regelmäßig zur Osteoporose führen. Bei Paresen, Muskel-

damit fächerübergreifendes Ereignis ist ein Paradebeispiel

atrophien (z.B. arthrosebedingt) oder anderen Muskeler-

für den fächerübergreifenden ärztlichen Auftrag und Kom-

krankungen baut sich der Knochen in genau den Regionen

petenz. Das literaturbasierte Esslinger Sturzrisikoassessment

ab, in denen die Muskeln keine Kraft mehr auf ihn ausüben.

ergibt individuelle Daten, um die sturzbezogenen Risikofaktoren einer Patientin / eines Patienten quantifizierend zu

Die Antwort hierauf ist im Prinzip seit mehr als 100 Jahre

erfassen, in eine Übungsplanung einzubauen und in ihrem

bekannt. 1892 hat der Berliner Anatom Julius Wolff das

Effekt zu evaluieren (6,7; Anfragen auch an

„Wolffsche Gesetz“ formuliert, das bei jeder Betrachtung

mrunge@udfm.de).

eines Knochens auf dem Röntgenschirm als Muster erkannt werden kann: Die Form folgt der Funktion. Die Knochenbälkchen bilden sich genau im Verlauf der Krafteinleitung.

Bewegung als Mittel zur Sturzvermeidung und Erhöhung der Knochenfestigkeit

In der Nachfolge H. Frosts (2,3,4,5) haben zahlreiche Grundlagenforscher und klinische Forscher im Rahmen des

Vorweg ein Wort zur Schmerztherapie. Schmerz vermindert

Utah-Paradigmas diesen Zusammenhang bestätigt und den

nicht nur direkt die Lebensqualität, sondern wirkt über die

Regelkreis herausgearbeitet, nach dem die Natur bei Mann

Muskelatrophie auch sturzfördernd und knochenabbauend.

und Maus die Knochenfestigkeit regelt. Muskel und Kno-

Eine effektive Schmerztherapie ist integraler Bestandteil

chen bilden eine Einheit, die Architektur und damit die

eines Osteoporosemangements.

Festigkeit des Knochens werden determiniert von den habituellen Muskelkraftspitzen (s. Abb.1).

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Ein Osteoporose-Bewegungsprogramm hat zwei Zielsetzun-

gramm entwickelt, dass den Kriterien Rechnung trägt, auf

gen: Aufbau und Erhalt der Kraftspitzen, um das Ausmaß

die es bei der Sturz- und Frakturvermeidung ankommt, und

der anabolen Knochenverformung zu gewährleisten, und

dessen Übungsanweisungen im Detail im Manual dargestellt

Aufbau und Erhalt der neuromuskulären und posturalen

werden (Bestellungen unter mrunge@udfm.de, für die

Kompetenz, um Stürze zu vermeiden. Einzelheiten solcher

Zusendung eines Probeexemplars bitte Postanschrift ange-

Programme wurden an andere Stelle ausführlich dargestellt

ben, s. Abb. 2).

(8,9). Die Vermittlung dieses Bewegungsprogrammes ist eine Die ärztliche Verordnung von Bewegung sollte mit dersel-

wichtige und lohnenswerte Aufgabe für Selbsthilfegruppen

ben Sorgfalt und Liebe zum Detail erfolgen, wie es für Medi-

und bürgerschaftliches Engagement. In unserer Klinik wur-

kamente selbstverständlich ist. Immer noch werden Radfah-

den bisher mehr als 400 Übungsleiter ausgebildet, und eine

ren, Walking oder Schwimmen als geeignete Bewegungsfor-

Etablierung des Programmes in die Fläche erfolgt zuneh-

men für Osteoporosepatienten empfohlen, obwohl seit Jah-

mend Dank der Zusammenarbeit mit dem Schwäbischen

ren gut belegt ist, dass alle drei genannten Sportarten keine

Turnerbund und dem VdK Sozialverband. Eine Internet-

starke Wirkung auf den Knochenaufbau haben. Der Kno-

Suche unter den drei kombinierten Stichwörtern „Fünf Ess-

chen braucht als permanenten Wachstumsreiz Verformun-

linger“, „STB“ und „Runge“ belegt die erfolgreiche Akzep-

gen in einer Größenordnung, die durch diese Bewegungsfor-

tanz des Programmes. Zur Zeit bieten mehr als 42 Vereine

men nicht erreicht werden.

des Schwäbischen Turnerbundes Übungsgruppen zu den „Fünf Esslingern“ an.

Um ein Beispiel für die notwendige Detailtiefe zu nennen: Die evolutionsbiologisch einzigartige humane Glutaeal-

Bewegung hilft, aber nicht jede Bewegung gegen alles.

muskulatur kontrolliert in exzentrischen Aktivitäten

Die ärztlichen Chancen, durch detaillierte Beratung das

Schwerkraft und Fliehkraft bei der Gewichtsverlagerung auf

Schicksal seiner Osteoporosepatienten positiv zu beeinflus-

ein Bein, diese Muskeln sind deshalb das konkurrenzlose

sen, sind jedenfalls groß und nachhaltig. Dabei besteht die

punctum saliens bei der Sturzvermeidung. Deshalb stehen

ärztliche Kunst auch bei der Empfehlung von Bewegungs-

sie im Mittelpunkt eines frakturvermeidenden Bewegungs-

programmen in der Fähigkeit, die Adhärenz der Teilnehmer

programmes. Es ist zwingend erforderlich, Muskelkraft und

zu erhalten. Die objektive Messung des neuromuskulären

vor allem Muskelleistung (Leistung = Kraft mal Geschwin-

Status ist sicher auch ein Element der Überzeugung und

digkeit) dieser Muskelgruppen zu üben, z.B. durch Aufste-

Motivation. Organisierte Gruppen sind ein weiterer Ansatz.

hen aus tiefer Hocke und Hüpfen auf einem Bein (!). Bei

Patienten über Jahre hindurch bei der (therapeutischen)

zweibeinigem Hüpfen ergibt sich kein Drehmoment der

Stange zu halten, ist zwar manchmal vergebliche Liebes-

Abduktoren. Zur Übungsanweisung gehört, wie hart, wie oft

müh, nicht selten von Erfolg gekrönt, immer aber Ziel ärzt-

und mit welchen Inkrement beim Übungsaufbau gearbeitet

lichen Bemühens.

werden soll. Wer philosophische Tröstung und Beistand für diese AufgaWir haben aufbauend auf der Mechanostattheorie, der

be benötigt: Peter Sloterdijk beschreibt und interpretiert in

Hebelmechanik des menschlichen Körpers, dem geriatri-

seinem großartigen Buch „Du mußt dein Leben ändern“ die

schen Sturzrisikoassessment und eigenen empirischen Stu-

Kulturgeschichte und psychosozialen Hintergründe auto-

dien unter dem Namen "Fünf Esslinger“ ein Bewegungspro-

plastischer und endorhetorischer Anthropotechniken, in

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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schlichtem Deutsch ausgedrückt: Er erklärt, wie wir uns

den Betroffenen, die lebensbegleitend ihre Bewegungs-

durch Wiederholungen und Übungsspiralen fortwährend

muster so aufbauen müssen, dass die Knochen fest und die

selber formen. Viele seiner Gedanken sind nicht nur ein-

Bewegungen sicher bleiben. Der Lohn für diese Mühe ist

drücklich formuliert, sondern auch ungemein praktisch:

groß: Der Gewinn von vielen zusätzlichen Lebensjahren, die

„Die kleinen menschlichen Kräfte können Unmögliches

nicht passiv erduldet werden müssen, sondern aktiv gestal-

bewirken, wenn sie mit dem längeren Weg der Übung mul-

tet werden können.

■

tipliziert werden.“ Wenn wir unseren Patienten diesen Gedanken nahebringen und zudem durch fachlich fundierte Anleitungen das WIE erklären können, haben wir unseren Teil beigesteuert. Der schwierigere Teil liegt natürlich bei Anzeige -

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OStEOPOROSE E.M.W. Koch

Erweiterter Anwendungsbereich für Strontiumranelat Strontiumranelat (SR) eignet sich wegen seines spezifischen Wirkmechanismus besonders für die langfristige Osteoporosetherapie bei weiblichen und bei männlichen Patienten. Darüber hinaus haben sich hinweise ergeben, dass Strontiumranelat die heilung osteoporotischer Frakturen beschleunigen kann. neuere Erkenntnisse weisen auch darauf hin, dass dieser Wirkstoff positive Wirkungen bei Osteoporose-Patienten mit begleitender arthrose ausübt.

Mit Strontiumranelat (Protelos®) steht ein seit langem bewährter Arzneistoff zur Verfügung, der zunächst hauptsächlich zur Behandlung von Frauen mit postmenopausaler Osteoporose erfolgreich angewendet wurde. Als Wirkstoff enthält das Präparat das Di-Strontiumsalz der Ranelicsäure; diese Verbindung mit hohem Strontiumanteil wird bei guter Magenverträglichkeit nach oraler Aufnahme gut resorbiert. Die Strontiumverbindung steigert sowohl den Knochenaufbau als auch die Kollagensynthese und die Vermehrung von Prä-Osteoblasten. Daraus folgt eine erhöhte Anzahl und eine verstärkte Dicke der Trabekel. Außerdem senkt Strontiumranelat die Calcium-Freisetzung aus den Knochen und die Aktivität der Osteoklasten. Diese Wirkungen sind vorrangig durch die Beeinflussung des Calcium-Sensing-Rezeptors (CaSR) zu verstehen. Strontium-Ionen wirken agonistisch am CaSR, der in der Nebenschilddrüse und auch im Knochengewebe nachgewiesen wurde. Der CaSR ermöglicht die Regulation der Calcium-Homöostase, so dass die Calcium-Ionen ihre Wirkung ausüben können. Die Aktivierung des Rezeptors in der Nebenschilddrüse fördert die Sekretion von Calcitonin. Als multifunktioneller Rezeptor werden durch CaSR mehrere unterschiedliche Prozesse reguliert, wozu Ionen-Transport, Sekretion von PTH, von Calcitonin und von einigen Hor-

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monen gehören. CaSR reguliert auch die Zellproliferation,

Placebo auf die radiologische Reduktion der Progression bei

die Differenzierung der Zellen und die Apoptose.

Patienten mit Kniearthrose geprüft. Als weitere Zielgrößen waren Schmerzlinderung und Verbesserung der Funktionen

Als weitere Erklärung für die Wirkungen von SR kommt die

festgelegt worden.

hohe Affinität des resorbierten Strontiums zum Knochen und damit der Einbau von Strontium in den Apatitkristall

Von den 1.683 randomisierten Patienten wurden 1.371 in

des neugebildeten Knochens infrage. Das pharmakologische

die Intention-to-treat-Analyse eingeschlossen. Als radiologi-

Ansprechen des CaSR auf Strontiumranelat führt damit zu

sche Progression wurde ein Knorpelverlust von mindestens

einer Adjustierung der physiologischen Vorgänge bei der

0,5 mm festgelegt. Diesbezüglich waren beide Strontium-

Neubildung von Knochengewebe sowie Knorpelgewebe und

ranelat-Dosierungen dem Placebo gegenüber signifikant

auch zu einem signifikanten Schutz vor Frakturen.

überlegen. Nach 3 Jahren ergab sich ein Unterschied von 25,6 zu 33,1% (p=0.043). Besonders bedeutungsvoll für die

Inzwischen hat sich Strontiumranelat auch bei der Behand-

Patienten war der Rückgang der Schmerzen unter der akti-

lung von männlichen Patienten mit schwerer Osteoporose

ven Behandlung. Dabei ergab sich, dass die Dosis von 2 g

mit erhöhtem Frakturrisiko bewährt. Es zeigte in vitro auch

mit -52 mm dem Placebo (-41 mm) überlegen (p=0,045) war

einen Effekt an Chondrozytenkulturen mit Anstieg der

(WOMAC Score). Damit konnte belegt werden, dass Stronti-

Typ-II-Kollagensynthese und der hochmolekularen Proteo-

umranelat bei Osteoporose-Patienten mit einer begleitenden

glykansynthese sowie eine Verbesserung der IGF1-stimulier-

Arthrose (ca. 30%) Vorteile über die Osteoporose-Wirkung

ten Proteoglykansynthese.

hinaus aufweisen kann.

Der duale Charakter der Wirkung von Strontiumranelat

Als weiterer Vorteil für Strontiumranelat (Protelos®) hat sich

führt dazu, dass dieser Wirkstoff sowohl den Knochenabbau

herausgestellt, dass dieser Wirkstoff bei einem sofortigen

hemmt als auch den Knochenaufbau aktiviert. Dementspre-

Einsatz nach einer frischen Fraktur auch eine schnellere

chend kann es nachfolgend langfristig erfolgreich eingesetzt

Abheilung bewirken kann. Hierzu wurde eine Doppelblind-

werden, wenn Substanzen, die nur den Knochenabbau

Studie gegen Placebo über 24 Wochen bei 217 Patienten mit

hemmen, nicht mehr verwendet werden sollten. Diese Art

distaler Radiusfraktur durchgeführt. Durch Anwendung von

der Sequenztherapie hat sich nachweislich in vielen Unter-

Strontiumranelat wurde die Zeitspanne bis zur kompletten

suchungen bewährt.

radiologischen Heilung um 9 Tage (99 v. 108 Tage) verkürzt. Ebenso konnten positive Wirkungen bei Patienten mit

Bei den Osteoporosestudien SOTI und TROPOS wurden in

Pseudoarthrosen nachgewiesen werden. In einer klinischen

einer zusätzlichen Auswertung mit 4.224 Patienten die

Prüfung an 40 Patienten mit Frakturen der oberen und

Röntgenbilder der Wirbelsäule hinsichtlich einer Wirbelsäu-

unteren Extremitäten und des Schlüsselbeins mit unvoll-

lenarthrose analysiert, wobei sich unter der Strontiumrane-

ständiger Abheilung bewirkte die Verordnung von Stronti-

lat-Behandlung eine geringere Progression sowie eine Ver-

umranelat nach 6 Monaten in 40% der Fälle eine vollständi-

besserung der Rückenschmerzen ergaben. In der Folge

ge Ausheilung, und auch bei den übrigen Patienten zeigte

wurde die SEKOIA-Studie, eine internationale, doppelblinde,

sich eine deutliche Besserung.

■

randomisierte 3-Jahresstudie an 1.683 Patienten durchgeführt. Damit wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 2 Dosierungen Strontiumranelat (1 g und 2 g täglich) versus

[Quelle: Symposium Servier, DKOU Kongress, 24.10.13 in Berlin; Referenten: F. Buttgereit, Berlin, F. Jacob, Würzburg, A. Kurth, Ratingen]

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aKtUEll

217 Millionen verlorene Arbeitsstunden in Deutschland aufgrund verspäteter Behandlungen neue Studie präsentiert Interventionsmaßnahme, die unnötige krankheitsbedingte ausfälle maßgeblich reduziert täglich könnten in der EU eine Million mehr Beschäftigte zur arbeit gehen, wenn sie Zugang zu frühzeitiger Behandlung bei Muskel- und Skeletterkrankungen (Musculoskeletal Disorders, MSDs) hätten. Für Deutschland allein lassen sich die Verluste aufgrund verspäteter Interventionen auf 217 Millionen arbeitsstunden beziffern. Dies sind Ergebnisse einer Studie der Work Foundation, die auf dem 5. Fit for Work Kongress in Brüssel vorgestellt wurden. Unter der Schirmherrschaft der litauischen EU- Ratspräsidentschaft diskutierten am 16. Oktober über 100 Gesundheitsexperten aus verschiedenen Mitgliedsstaaten die neuesten Entwicklungen im Bereich der MSDs.

Muskel- und Skeletterkrankungen gelten als die EU-weit

ger medizinischer Intervention für Beschäftigte mit MSDs

häufigste Ursache für krankheitsbedingte Ausfälle: 44 Milli-

derzeit keine Priorität hat“, sagte Professor Stephen Bevan,

onen Beschäftigte leiden an MSDs wie Rückenschmerzen

Gründungspräsident der Fit for Work Koalition, die sich für

oder Verspannungen in Nacken, Schultern oder Armen. Die

gesundheitsfördernde Bedingungen für Arbeitnehmer ein-

Fehlzeiten und Produktivitätsausfälle verursachen jährlich

setzt. Mitglieder in der Koalition sind praktizierende Ärzte,

Kosten in Höhe von bis zu 240 Milliarden Euro. Das ent-

Patientenverbände, Ökonomen und Forscher. „Tausende

spricht 2% des EU-weiten Bruttoinlandprodukts. Die Studie

Beschäftigte sind unnötig lange krank oder fallen dauerhaft

„Reducing Temporary Work Absence Through Early Intervention:

aus, obwohl bewährte Maßnahmen dabei helfen könnten,

The case of MSDs in the EU” fordert deshalb die EU-

ihre Genesung zu beschleunigen und sie früher an den

Mitgliedsstaaten dazu auf, zwischen Regierungsbehörden,

Arbeitsplatz zurückzubringen“, fügte Bevan hinzu.

Arbeitgebern und Medizinern koordinierte Maßnahmen zu ergreifen, um das Problem anzugehen. Dadurch könnten

An einer Klinik für frühzeitige Interventionen bei MSDs in

Kosten in Milliardenhöhe eingespart und die Leiden von

Madrid wurde ein zweijähriger Modellversuch erfolgreich

Millionen Betroffenen verringert werden.

durchgeführt. 13.000 Betroffene wurden nach fünf Krankheitstagen untersucht und behandelt. Dadurch gelang es

„Unsere Analyse hat ergeben, dass der Zugang zu frühzeiti-

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der Madrider Klinik, die temporären Fehlzeiten der Arbeit-

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Abb. 1: Fehltage in Folge von MSDs sowie Anzahl der zusätzlich zur Verfügung stehenden Beschäftigten bei einer Reduzierung der Fehltage um 25% in zwölf EU-Mitgliedstaaten (entspricht 70% der in der EU Beschäftigten). Da die Kategorisierung von Patienten bei Frühinterventionsdienstleistungen in den ländern erheblich variiert, basieren die hier erhobenen Daten auf einer vorsichtigen Schätzung zur Verbesserung der Gesamtsituation um 25% statt um die in der Madrider Klinik erzielten 39%. nichtsdestoweniger wäre die Zahl verhinderter ausfälle auch bei dieser konservativen Schätzung erheblich und zeigt die signifikante Wirkung, die ein breiterer Zugang zu früher EU-weiter Intervention erzielen würde.

nehmer um 39% und Fälle dauerhafter Arbeitsunfähigkeit

betonen auch deutsche Teilnehmer des Fit-for-Work-Sum-

um 50% zu reduzieren. Auf Grundlage der hier gewonnenen

mits die Wichtigkeit dieser Thematik.

Daten hat die Fit for Work Europe Koalition eine Hochrechnung erstellt, die einen vergleichbaren Erfolg für zwölf

So sagt Dr. Anette Wahl-Wachendorf, Vizepräsidentin des

EU-Mitgliedstaaten in Aussicht stellt.

Verbands Deutscher Betriebs- und Werksärzte e.V.: „Betriebs-

„Wenn dieses Vorgehen in der gesamten EU wiederholt

die sonst nicht zum Arzt gehen. Sie beraten im Rahmen

würde, könnten unseren Schätzungen zufolge täglich bis zu

von Vorsorgeuntersuchungen regelmäßig und frühzeitig.

eine Million Beschäftigte, die derzeit ausfallen, am Arbeits-

Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit frühzeitiger

platz zur Verfügung stehen“, sagte Bevan. „Dies würde zu

Gesundheitsförderung." Dieter Wiek, Präsident der Deut-

einem deutlichen Produktivitätsschub führen sowie Lohn-

schen Rheuma-Liga NRW e.V., ergänzt: „Als langjähriger

fortzahlungen im Krankheitsfall spürbar reduzieren. Und

Patient und in der Selbsthilfe tätiger Ehrenamtlicher ist es

das zu einer Zeit, in der die Mitgliedsstaaten gezwungen

mir seit Jahren ein Anliegen, dass die Arbeitsfähigkeit von

sind, zu sparen und ihr Wirtschaftswachstum anzukurbeln.“

Betroffenen rheumatischer oder muskuloskelettaler Erkran-

ärzte haben in etwa 20% der Fälle Zugang zu Beschäftigten,

kungen erhalten bleibt. Hierzu hat der Fit for Work KonDie Studie unter Federführung von Prof. Juan Jover hat

gress einen Beitrag geleistet, weil die verschiedenen Akteure

gezeigt, dass bei einer Implementierung des Madrider

des Gesundheitsbereiches zusammengebracht wurden. Nur

Modells in Deutschland, wo jährlich 217 Millionen Arbeits-

durch Prävention, Intervention und effektive Kooperation

fehltage aufgrund von MSDs verzeichnet werden, bei kon-

schaffen wir es, die Implikationen schwerer Krankheitsver-

servativer Kalkulation (Verbesserung der Gesamtsituation

läufe zu mindern und ermöglichen den Betroffenen ökono-

um 25% statt um die in der Madrider Klinik erzielten 39%)

mische und soziale Teilhabe.“

■

über 300.000 Menschen mehr pro Tag als Arbeitskräfte zur Verfügung stehen könnten (s. Abb. 1). Dementsprechend

[Quelle: The Work Foundation]

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BÜChER Ch. Günther

Bernd-Lutz Lange und Tom Pauls: "Nischd wie hin – Unsere sächsischen Lieblingsorte" aufbau Verlag Berlin, 2013

“Nischd wie hin“ ist ein geflügeltes sächsisches Wort, das Anwendung findet, wenn es etwas unbedingt mitzuerleben, mitzusehen oder auch mitzuerhaschen gibt, wobei ich bei letzterem nicht nur an etwaige, sehr seltene Bananenlieferungen in einen der staatlichen DDR-Läden denke, an die sich beide Autoren, sächsische Urgesteine, sicher auch noch gut erinnern können. Bernd-Lutz Lange (dessen “Das Leben ist ein Purzelbaum“ wir bereits vorstellten), geboren 1944 im sächsischen Ebersbach und in Zwickau aufgewachsen, studierte nach einer Gärtner- und Buchhändlerlehre an der Fachschule für Buchhändler in Leipzig, war 1966 Gründungsmitglied des Kabaretts „academixer“ und eroberte mit Partnern wie Gunter Böhnke und Katrin Weber die Kabarett-Bretter dieser Welt, um im späteren Leben auch erfolgreicher Autor zu werden. Tom Pauls erblickte 1950 das Leipziger Licht der Welt und ist ein Schauspieler und Kabarettist, der das über Sachsen hinaus bekannte „Zwinger Trio“ mitbegründete. Er war bis 1990 am sächsischen Staatsschauspiel tätig und schuf die inzwischen durch ihn legendär gewordene Bühnenfigur der „Ilse Bähnert“, deren Namen auch eine Stiftung trägt, die sich für den Erhalt und die Förderung der sächsischen Sprache einsetzt. Vor einiger Zeit konnte er sich einen Traum

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erfüllen und als Prinzipal sein eigenes Theater im Peter-

durfte unzählige Male auf den berühmten Schreckenberg

Ulrich-Haus in Pirna eröffnen, wobei ich an dieser Stelle

schauen, der durch die reichlichen Silberfunde manch

schon empfehle: Nischd wie hin! Auch er ist inzwischen

wirtschaftlichen Schrecken beendete (Hat ‘nen Sack voll

erfolgreicher Autor und ebenso wie Bernd-Lutz Lange ein

Schreckenberger, bist ‘n reicher Annaberger!) und Annaberg

echter Botschafter unserer wunderschönen sächsischen Hei-

zu einer der bedeutendsten Städte Sachsens werden ließ.

mat. Deshalb lag es nahe – getreu dem Motto, dass geteilte

Doch das Silber ging dereinst zur Neige …

Freude, doppelte Freude sei –, dass beide ihre Lieblingsorte in Sachsen, wo die hübschen Mädchen auf den Bäumen

Außerdem verbindet sich bei mir mit St. Annen, dieser

wachsen (sollen), einer großen Leserschaft vorstellen woll-

wunderbaren Hallenkirche – erbaut von 1499-1525 – eine

ten.

besonders wertvolle Erinnerung. In meiner Penne-Zeit war ich auch Mitglied im Schulchor (bis zum Stimmwechsel

Es ist ihnen – textlich flankiert vom Dresdner Autor Mario

Sopran, später Bass), der von unserem wunderbaren Musik-

Süßenguth, fotografisch ergänzt durch Gabi Waldek und

lehrer Hans Hinkel geleitet wurde, dem ich rückblickend

Amac Garbe sowie zeichnerisch veredelt durch Ulrich Forch-

meine musische Erziehung verdanke. Seine bei allen Cho-

ner – mit diesem Text- und Bildband der Extraklasse gelun-

risten beliebte Art führte dazu, daß der Chor bei einem

gen, das Herz der Leser zum „Nischd wie hin“ zu entflam-

DDR-weiten Wettbewerb mit 11.000 Chören im Jahre 1952

men, denn – so der Klappentext –: „Mit Witz, Ortskenntnis

den ersten Platz belegte und der berufliche Werdegang von

und tiefer Verbundenheit zur Heimat porträtieren die Auto-

Hans Hinkel gesichert schien.

ren ihre sächsischen Lieblingsorte: reizvolle Landschaften, alte Schlösser,oder Herrenhäuser, die sie seit ihrer Kindheit

Doch es sollte anders kommen, da es dem bekennenden

und Jugend oder im Laufe der Jahre entdeckt haben. Dabei

Christen auf Dauer nicht möglich war, die Balance zwischen

finden nicht nur weltbekannte Bauwerke wie das Blaue

der eigenen Überzeugung und der staatlich verordneten Ide-

Wunder, die Dome in Zwickau und Freiberg oder das in die-

ologie des Marxismus-Leninismus zu halten, so dass er seine

sem Jahr 200. Jubiläum gefeiert habende Völkerschlacht-

Mitarbeit verweigerte, wenn es gegen sein Gewissen ging.

Denkmal in Leipzig Erwähnung, sondern es ist vor allem ihr

Deshalb erhielt er 1968 Berufsverbot und musste Schule

privater Blick, der die Aufmerksamkeit der Leser auf leicht

und Chor verlassen, doch die friedliche Wende bescherte

zu übersehende Kleinode lenkt: Waldcafes, romantische

ihm ein ganz persönliches Wunder: 1992 trafen sich 132

Parks und Häuser, die Geschichten zu erzählen vermögen.

seiner – nun nicht mehr ganz jungen – Chorsänger, um

Und da beide dem Genusse zugetan sind, bleiben ihnen

unter ihrem alten Hans Hinkel die alten Lieder wieder zu

kulinarische Köstlichkeiten nicht verborgen.“

singen. So erklang – quasi in einem „Konzert nach 40 Jahren“ – am 19. Juli 1992 in der St. Annen-Kirche zu Anna-

Ich habe mich als sächsischer und in Leipzig studiert und

berg wieder das „Ave verum“ von W.A. Mozart, das wir spä-

gearbeitet habender Landsmann in diesem Buch an vielen

ter dann auch zur Beerdigung (gest. 18. Juni 2002) unseres

Stellen wiedergefunden und damit z.T. auch eine Rückkehr

inzwischen beruflich rehabilitierten und mit dem Bundes-

in die Jugend geschenkt bekommen, wobei es mich

verdienstkreuz ausgezeichneten Chorleiters mit tiefster

besonders bewegte, dass das wunderbare Buch auf seinen

innerer Rührung sangen. Wir treffen uns – schon Tradition

313 Seiten mit „Annaberg und St. Annen“ schließt, habe

geworden – noch heute zweimal im Jahr unter Leitung

ich doch dort – im Internat der „Erweiterten Oberschule

seines Schülers KMD a.D. Christian Drechsler im „Hans-

(EOS) Johannes R. Becher“ 1964 mein Abitur abgelegt und

Hinkel-Chor“.

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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Wenn ich von der St. Annen-Kirche spreche, denke ich

So kann ich all unseren Lesern, die die Thomaskirche noch

noch an eine andere Kirche, die die beiden Autoren –

nicht gesehen und den Thomanerchor (und natürlich auch

warum auch immer (zu DDR-Zeiten hätte man gesagt: „Die

den Dresdner Kreuzchor) noch nicht gehört haben, nur

Genossen wer’n sich schon was dorbei gedacht hamm!“) –

zurufen: Nischd wie hin, und … auch hin zur nächsten

nicht erwähnt haben: Die Thomaskirche zu Leipzig, Haupt-

Buchhandlung, um die textlich und bildlich gebündelte

wirkungsstätte J.S. Bachs vom 31.05.1723 bis zum

Liebe zu Sachsen ihren Liebsten zu Weihnachten zum

28.07.1750, wo er auch, nach vorheriger zweimaliger

Geschenk zu machen, denn Weihnachten ist das Fest der

Umbettung, im Altarraum seine – hoffentlich nun ewige –

Liebe und das Fest des Buches.

Ruhe gefunden hat. Ein Ort, an dem seit dem 20.März 1212 der inzwischen weltberühmte und 800 Jahre alte, aber jung

Dass ich mich schon auf eine Fortsetzung vielleicht unter

gebliebene Thomanerchor zur Ehre Gottes singt und der

dem Motto „Liebe auf den zweiten Blick…“ freue, versteht

den Auftakt zu einem Gedicht bildet, das ich dem Chor

sich von selbst. Ich wünsche eine amüsante und lehrreiche

widmen durfte:

Lektüre!

Das Thomanerlied – eine Liebeserklärung zum 800. Geburtstag 1) Hier sitz ich nun, ich kleiner Wicht am für mich heiligsten Ort der Welt. Und in mir brennt ein zartes Licht, das er in mir erhellt. 2) Der große BACH hier ewig ruht, sein Geist erfüllt den Raum. Mit seinen Werken er Wunder tut und hilft der Menschheit zu erfüllen einen Traum. 3) Den Traum, daß immer Frieden sei und Menschen sich mit Freud vertragen. Uns hilft der Allmächtige dabei, dann der Himmel schon auf Erdentagen. ... 230) Und auch ewig wird währen die 800-jährige Liebe zu „meinen“ Thomanern – ich jauchze „Hurra!“, verneig‘ mich vor BACH, der stets weckt seeligste Triebe, doch sein größtes Werk: „SOLI DEO GLORIA!"

Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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Osteoporose & Rheuma aktuell 4 | 2013

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“There’s a way to do it better.” - Thomas A. Edison -

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