Apresentação
Decidir o tratamento correto a partir do diagnóstico de doenças infecciosas causadas por bactérias constitui um notável desafio para o médico, que deve sempre buscar a investigação mais abrangente possível de procedimentos nas atividades terapêuticas. Torna-se, então, fundamental o apoio de um material exclusivo para esse fim, que traga as melhores respostas para a cura de diversas patologias. Para tanto, o Medcel desenvolveu o Guia de Antibioticoterapia, um aliado indispensável na resolução das dúvidas e dos questionamentos cotidianos, pois foi elaborado por quem tem larga experiência no ideal de encontrar respostas para a solução de doenças infecciosas.
Autora
Carolina dos Santos Lázari Graduada em medicina pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/AIDS da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP no período de 2006 a 2012. Médica assistente da Enfermaria da mesma Divisão.
Índice
Capítulo 1 - Introdução ao uso clínico de antimicrobianos.....................11 1. Introdução.............................................................................................. 11 2. Definições............................................................................................... 12 3. Princípios básicos .................................................................................. 12 4. Falha terapêutica.................................................................................... 20 Capítulo 2 - Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos .............................................................................23 1. Aspectos morfológicos das bactérias..................................................... 23 2. Identificação das bactérias..................................................................... 26 3. Mecanismos de ação de antimicrobianos ............................................. 28 Capítulo 3 - Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas.......................33 1. Introdução.............................................................................................. 33 2. Classificação........................................................................................... 36 3. Reações adversas ................................................................................... 43 Capítulo 4 - Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas .......................45 1. Introdução.............................................................................................. 45 2. Classificação........................................................................................... 45 3. Aspectos farmacológicos........................................................................ 47 4. Espectro de ação.................................................................................... 48 5. Mecanismos de resistência.................................................................... 49 6. Uso clínico das drogas da classe............................................................. 52 7. Reações adversas e toxicidades.............................................................. 56 Capítulo 5 - Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos ....................59 1. Introdução ............................................................................................. 59 2. Mecanismo e espectro de ação ............................................................. 59 3. Mecanismos de resistência.................................................................... 60 4. Aspectos farmacológicos........................................................................ 61 5. Uso clínico.............................................................................................. 62 6. Efeitos adversos...................................................................................... 63
Capítulo 6 - Quinolonas.........................................................................65 1. Introdução.............................................................................................. 65 2. Mecanismo de ação................................................................................ 66 3. Mecanismos de resistência.................................................................... 66 4. Aspectos farmacológicos........................................................................ 67 5. Espectro de ação e uso clínico................................................................ 68 6. Uso clínico das drogas específicas.......................................................... 70 7. Efeitos adversos...................................................................................... 75 Capítulo 7 - Macrolídeos........................................................................77 1. Introdução.............................................................................................. 77 2. Eritromicina............................................................................................ 78 3. Espiramicina........................................................................................... 79 4. Azitromicina........................................................................................... 80 5. Claritromicina......................................................................................... 81 6. Efeitos adversos...................................................................................... 85 Capítulo 8 - Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios....................87 1. Glicopeptídios......................................................................................... 87 2. Oxazolidinonas ...................................................................................... 95 3. Lipopeptídios.......................................................................................... 99 Capítulo 9 - Aminoglicosídeos.............................................................. 101 1. Introdução............................................................................................ 101 2. Mecanismos de ação............................................................................ 101 3. Mecanismos de resistência.................................................................. 102 4. Aspectos farmacológicos...................................................................... 102 5. Espectro de ação e uso clínico.............................................................. 103 6. Uso clínico das drogas específicas........................................................ 105 7. Efeitos adversos.................................................................................... 109 Capítulo 10 - Polimixinas..................................................................... 111 1. Introdução............................................................................................ 111 2. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos................................... 111 3. Espectro de ação e uso clínico.............................................................. 112 4. Efeitos adversos.................................................................................... 113
Capítulo 11 - Tetraciclinas.................................................................... 115 1. Introdução............................................................................................ 115 2. Aspectos farmacológicos...................................................................... 115 3. Espectro de ação e uso clínico.............................................................. 116 4. Efeitos adversos.................................................................................... 118 5. Glicilciclinas: tigeciclina........................................................................ 118 Capítulo 12 - Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima.............................................................. 121 1. Introdução............................................................................................ 121 2. Sulfadiazina.......................................................................................... 122 3. Sulfametoxazol-trimetoprima............................................................... 122 Capítulo 13 - Antifúngicos.................................................................... 125 1. Introdução............................................................................................ 125 2. Anfotericina B ...................................................................................... 126 3. Azólicos................................................................................................. 130 4. Equinocandinas.................................................................................... 135 Capítulo 14 - Antivirais........................................................................ 139 1. Introdução............................................................................................ 139 2. Aciclovir e valaciclovir.......................................................................... 140 3. Ganciclovir e valganciclovir.................................................................. 141 4. Oseltamivir e zanamivir........................................................................ 142 5. Tratamento das hepatites virais........................................................... 144 Capítulo 15 - Antirretrovirais............................................................... 147 1. Introdução............................................................................................ 147 2. Ciclo de vida do HIV.............................................................................. 148 3. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV.......................... 150 4. Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos............ 151 5. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos..... 154 6. Inibidores de protease.......................................................................... 156 7. Inibidores de fusão............................................................................... 157 8. Inibidores de integrase......................................................................... 157 9. Inibidores de correceptor CCR5............................................................ 158
Capítulo 16 - Antimicrobianos contra tuberculose............................... 159 1. Introdução............................................................................................ 159 2. Rifampicina........................................................................................... 159 3. Isoniazida.............................................................................................. 160 4. Pirazinamida......................................................................................... 161 5. Etambutol............................................................................................. 161 6. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose............. 162 Capítulo 17 - Antiparasitários.............................................................. 165 Capítulo 18 - Antibioticoprofilaxia cirúrgica......................................... 169 1. Introdução............................................................................................ 169 2. Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico..................................... 171 3. Administração das drogas.................................................................... 173 4. Recomendações específicas................................................................. 175
Capítulo 1
Introdução ao uso clínico de antimicrobianos 1. Introdução Até 1936, não havia medicamentos que fossem realmente efetivos no tratamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes. A partir desse ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento de infecções com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fim. Em 1942, foi introduzido na prática clínica o uso de penicilina G, substância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em 1928. Novas substâncias com atividade microbicida foram sendo descobertas em seguida e, finalmente, na década de 1960, foram desenvolvidos compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou muito a capacidade de produção e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto na sobrevida da população foi significativo, e a perspectiva de erradicação de todas as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada. Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e micro-organismos a partir dos quais foram extraídos
Descoberta
Contexto
Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma subs1929 tância produzida pelo fungo Penicillium notatum. 1932 Atividade antibacteriana das sulfas in vivo. Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com atividade anti1938 a 1942 bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina). 1941 Utilização da penicilina, pela 1ª vez, em infecções humanas. 1943
Uso terapêutico da penicilina na prática clínica.
Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomiceto, o Streptomyces griseus. Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalosporium 1953 acremonium. 1956 Obtenção da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces orientalis. Início da produção dos antibióticos semissintéticos, após a obtenção 1959 do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em laboratório. Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphylococ1960 a 1961 cus produtores de penicilinase, importante causa de infecções intra-hospitalares naquele momento. 1962 Obtenção da 1ª cefalosporina semissintética, a cefalotina. Obtenção da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora 1963 purpurea. 1944
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Guia de Antibioticoterapia
No entanto, o pensamento de uso inesgotável de antimicrobianos fez que houvesse aumento substancial da sua prescrição e, consequentemente, acarretou seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado à pressão seletiva imposta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, dificultando progressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da prática médica a partir da introdução dos antimicrobianos. No final da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococcus, gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida. A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistência, inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múltipla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande dificuldade terapêutica e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coletivas. Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades críticas, prolongamento do período de internação e necessidade de uso de drogas de maior custo. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antibióticos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamento das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.
2. Definições
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Segundo o conceito original, antibióticos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas naturalmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas substâncias foram estudadas em nível molecular, com determinação de seus sítios ativos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéticos ou semissintéticos, que foram denominados quimioterápicos. Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibióticos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos).
3. Princípios básicos A eficácia da terapia anti-infecciosa está diretamente relacionada à escolha do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, relacionados tanto ao paciente quanto a características do ambiente envolvido e das opções existentes.
Capítulo 2
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos 1. Aspectos morfológicos das bactérias As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material genético permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constituído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na reprodução sexuada e na variabilidade genética desses micro-organismos. Diferenciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmática. O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essencial à compreensão dos sítios de ação dos antimicrobianos, dos mecanismos pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das características fenotípicas que tornam algumas bactérias resistentes a essas drogas.
A - Parede celular A parede celular é uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plasmática da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteção a agressões mecânicas e variações osmolares do meio. É composta por peptidoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quantidades e com características moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria. Os peptidoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais – ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglucosamina – ligados a oligopeptídios de aminoácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em conformação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas entre os oligopeptídios, o que resulta na estrutura final do peptidoglicano (em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manutenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chamadas transpeptidases. A síntese de peptidoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmática. Na face extracitoplasmática da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interligadas pela reação de transpeptidação, isto é, formam ligações cruzadas
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Guia de Antibioticoterapia
que se ancoram em oligopeptídios, sendo catalisadas pela enzima transpeptidase. A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e é essa característica que permite sua classificação pelo método de coloração de gram. As bactérias gram-negativas possuem uma única camada de peptidoglicano na parede celular e uma membrana posicionada externamente à parede, de natureza físico-química semelhante à membrana plasmática, onde estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnação por corantes basofílicos é pobre e o aspecto à microscopia ótica após a coloração é eosinofílico (“rosa”).
Figura 1 - Diferenças morfológicas do envoltório de bactérias gram-positivas e gram-negativas
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As bactérias gram-positivas apresentam várias camadas de peptidoglicanos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada por corantes basofílicos mesmo após as etapas de lavagem do método, com aspecto final “azul” na coloração. São desprovidas de membrana externa. Essas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade entre gram-positivos e gram-negativos às diversas classes de antimicrobianos, daí a importância do conhecimento da classificação pela coloração de gram de determinada bactéria para a escolha terapêutica adequada.
B - Membrana plasmática e membrana externa A membrana plasmática da célula procariótica tem características físico-químicas semelhantes às da célula eucariótica e constitui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana. Sua principal função é a permeabilidade seletiva, isto é, a regulação de tro-