MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS, FLUMIENSIS, ESSEKIENSIS ET MOSTARIENSIS UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U ZAGREBU, RIJECI, OSIJEKU I MOSTARU Eduard Vrdoljak, Mirko Šamija, Zvonko Kusić, Marija Petković, Damir Gugić, Zdenko Krajina/ KLINIČKA ONKOLOGIJA
MEDICINSKA NAKLADA – ZAGREB BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI Eduard Vrdoljak, Mirko Šamija, Zvonko Kusić, Marija Petković, Damir Gugić, Zdenko Krajina/ KLINIČKA ONKOLOGIJA Stručni urednici: prof. dr. sc. Eduard VRDOLJAK, redovni profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Splitu prof. dr. sc. Mirko ŠAMIJA, redovni profesor na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu akademik Zvonko KUSIĆ, redovni profesor u trajnom zvanju na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu prof. dr. sc. Marija PETKOVIĆ, redovni profesor na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Rijeci prof. dr. sc. Damir GUGIĆ, izvanredni profesor na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Osijeku prof. dr. sc. Zdenko KRAJINA, izvanredni profesor na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Osijeku Recenzenti: prof. dr. sc. Tanja ĆUFER prof. dr. sc. Ante BOLANČA prof. dr. sc. Miroslav SAMARŽIJA
CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem 836136
ISBN 978-953-176-595-4
Korištenje naziva sveučilišni udžbenik odobreno je: Odlukom Senata Sveučilišta u Zagrebu, klasa: 032-01/12-01/66, urbroj: 380-061-117-13-2, na sjednici održanoj 05. ožujka 2013. godine (Manualia universitatis studiorum Zagrabiensis); Odlukom Senata Sveučilišta u Rijeci, klasa: 602-09/12-01/31., urbroj 2170-57-05-12-3, na sjednici održanoj 14. prosinca 2012. godine; Odlukom Senata Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku, klasa: 612-10/12-01/20, urbroj: 2158-60-01-12-2, na sjednici održanoj 01. listopada 2012. godine; Odlukom Senata Sveučilišta u Mostaru, urbroj: 01-226/13, na sjednici održanoj 30. siječnja 2013. godine. © 2013 Medicinska naklada. Sva prava pridržana. Ova je knjiga zaštićena autorskim pravima i ne smije se ni djelomično reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati niti prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji način bez pismenoga dopuštenja autora i izdavača.
Eduard Vrdoljak, Mirko Šamija, Zvonko Kusić, Marija Petković, Damir Gugić, Zdenko Krajina
Klinička onkologija
MEDICINSKA NAKLADA ZAGREB, 2013.
Suradnici Marija Ban, dr. med., specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split prof. dr. sc. Lidija Beketić Orešković, specijalist onkologije i radioterapije, Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, KBC »Sestre milosrdnice«, Zagreb doc. dr. sc. Marijo Boban, specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split dr. sc. Tihana Boraska Jelavić, specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split Lidija Bošković, dr. med., specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split prof. dr. sc. Liana Cambj Sapunar, specijalist radiologije, Zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, KBC Split Krešimir Dolić, dr. med., specijalist radiologije, Zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, KBC Split prof. dr. sc. Nikola Đaković, specijalist onkologije i radioterapije, Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, KBC »Sestre milosrdnice«, Zagreb Darijo Hrepić, prof. fizike, KBC Split prof. dr. sc. Antonio Juretić, specijalist onkologije i radioterapije, Klinika za onkologiju, KBC Zagreb doc. dr. sc. Tomislav Omrčen, specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split mr. sc. dr. Branka Petrić Miše, specijalist onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split prof. dr. sc. Boris Ružić, specijalist urologije, Klinika za urologiju, KBC »Sestre milosrdnice«, Zagreb Ante Strikić, dr. med., specijalizant onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split dr. sc. Ivan Šamija, molekularni onkolog, Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, KBC »Sestre milosrdnice«, Zagreb prof. dr. sc. Fedor Šantek, specijalist onkologije i radioterapije, Klinika za onkologiju, KBC Zagreb Jelena Viculin, dr. med., specijalizant onkologije i radioterapije, Odjel za onkologiju i radioterapiju, KBC Split
V
Zahvala Autori zahvaljuju na pomoći i suradnji pri izradbi ovog udžbenika: • • • • • • • • • • • •
prof. dr. sc. Stipanu Jankoviću, Zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, KBC Split prof. dr. sc. Deniju Kareloviću, Klinika za ženske bolesti i porode, KBC Split prof. dr. sc. Katarini Vilović, Zavod za patologiju i sudsku medicinu, KBC Split prof. dr. sc. Snježani Tomić, Zavod za patologiju i sudsku medicinu, KBC Split prof. dr. sc. Miroslavu Šimuniću, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Split prof. dr. sc. Miroslavu Samaržiji, Klinika za plućne bolesti Jordanovac, Zagreb prof. dr. sc. Nenadu Vanisu, Klinika za gastrohepatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu doc. dr. sc. Anti Pundi, Odjel za nuklearnu medicinu, KBC Split dr. Bruni Roščić Despalatović, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Split dr. Ivanu Utrobičiću, Klinika za kirurgiju, KBC Split dr. Antoaneli Čarija, Odjel za kožne i spolne bolesti, KBC Split dr. Dariju Radoviću, Poliklinika Medikol, PET CT centar, Zagreb
VII
Sadržaj 1. Biologija raka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.
Genska osnova raka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Onkogeni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2.1. Tumorsupresorski geni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Tumorska angiogeneza, invazija i presađivanje. . 10 Imunosni sustav i rak. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.4. 4.5. 4.6.
2. Etiologija raka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.1. 2.2. 2.3.
Kemijska karcinogeneza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.1.1. Mehanizam kemijske karcinogeneze . . . . 15 Fizikalna karcinogeneza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2.2.1. Ionizirajuće zračenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.2.2. Ultraljubičasto zračenje . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Biološka karcinogeneza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.3.1. DNA virusi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.3.2. RNA virusi (retrovirusi) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3. Epidemiologija raka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7.
Deskriptivna epidemiologija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Analitička epidemiologija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Eksperimentalna epidemiologija . . . . . . . . . . . . . . . 19 Sklonost pogrješnom zaključku (engl. BIAS). . . . . 19 Registar za rak. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Kretanje raka u svijetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Epidemiologija raka u Hrvatskoj. . . . . . . . . . . . . . . . 20 3.7.1. Novodijagnosticirani i umrli od raka u 2008. godini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.7.2. Vodeća sijela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.7.3. Incidencija raka po županijama . . . . . . . . . 21
5. Multidisciplinarni pristup liječenju raka. . 29 5.1. 5.2. 5.3.
4.3.
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Primarna prevencija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.2.1. Pušenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.2.2. Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 4.2.3. Prehrambene navike . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 4.2.4. Izloženost karcinogenima na radnome mjestu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 4.2.5. Ultraljubičasto zračenje . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 4.2.6. lonizirajuće zračenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.2.7. Virusi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.2.8. Bakterije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.2.9. Lijekovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Kemoprevencija raka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Definicija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Koncept multidisciplinarnoga pristupa liječenju raka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
6. Molekularna i laboratorijska dijagnostika.33 6.1. 6.2. 6.3. 6.4.
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Molekularna dijagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Laboratorijska dijagnostika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Hormoni i amini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
7. Patološka i citološka dijagnostika. . . . . . . . 43 7.1.
Patološka dijagnostika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
8. Terapija u onkologiji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 8.1.
4. Prevencija i rana dijagnostika zloćudnih tumora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.1. 4.2.
Kirurška profilaksa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Sekundarna prevencija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Metode probira pojedinih zloćudnih tumora. . . . 26 4.6.1. Rak dojke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.6.2. Rak materničnoga vrata . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.6.3. Rak debeloga crijeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.6.4. Rak prostate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.6.5. Praćenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.6.6. Testiranja genske sklonosti . . . . . . . . . . . . . . 28
Radioterapija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 8.1.1. Uvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 8.1.2. Fizikalne osnove radioterapije . . . . . . . . . . . 49 8.1.2.1. Elektromagnetsko zračenje . . . . . . . . . . . . . 49 8.1.3. Radiobiološke osnove radioterapije . . . . . 54 8.1.3.1. 8.1.3.2. 8.1.3.3. 8.1.3.4.
Učinak zračenja na normalna tkiva. . . . Učinak zračenja na tumore. . . . . . . . . . . . »4 R« radioterapije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Oblici frakcioniranja zračenja . . . . . . . . .
55 55 55 56
8.1.4. Oblici radioterapije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 8.1.5. Radioterapijski uređaji . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 8.1.5.1. Teleradioterapijski uređaji . . . . . . . . . . . . 57
8.2.
8.1.6. Planiranje radioterapije . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 8.1.7. Ciljevi radioterapije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 8.1.8. Neželjene posljedice radioterapije . . . . . . . 63 Kemoterapija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 8.2.1. Uvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 8.2.2. Kinetika tumorskih stanica i kemoterapija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 8.2.3. Utjecaj veličine tumora na uspješnost kemoterapije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
IX
8.2.4. Podjela citostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
8.7.2. Genska terapija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 8.7.3. Nadomještanje promjena u onkogenima i tumorsupresorskim genima . . . . . . . . . . . . 92
8.2.4.1. Alkilirajući spojevi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 8.2.4.2. Antimetaboliti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.2.4.3. Antitumorski antibiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.2.4.4. Mitotički inhibitori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.2.4.5. Inhibitori topoizomeraze . . . . . . . . . . . . . . . . 68 8.2.5. Liječenje kombinacijom citostatika . . . . . . 69 8.2.6. Načini primjene citostatika . . . . . . . . . . . . . . 69 8.2.7. Otpornost tumora na kemoterapiju . . . . . 70 8.2.8. Neželjene posljedice kemoterapije . . . . . . 71 8.2.8.1. Supresija koštane srži. . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.2. Mučnina i povraćanje. . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.3. Stomatitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.4. Proljev. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.5. Alergijske reakcije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.6. Ispadanje kose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.7. Lokalni neželjeni učinci citostatika. . . . 8.2.8.8. Srčana toksičnost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.9. Plućna toksičnost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.10. Bubrežna toksičnost. . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.11. Neurološka toksičnost. . . . . . . . . . . . . . . . 8.2.8.12. Oštećenje funkcije spolnih žlijezda. . . . 8.2.8.13. Indukcija sekundarnih tumora. . . . . . . .
8.3.
8.4.
Aktivna nespecifična imunoterapija. . . Aktivna specifična imunoterapija . . . . . Pasivna imunoterapija. . . . . . . . . . . . . . . . TIL i LAK-stanice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.4.3.1. 8.4.3.2. 8.4.3.3. 8.4.3.4.
8.6. 8.7.
X
Bilateralna orhidektomija. . . . . . . . . . . . . Antiandrogeni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LHRH-agonisti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Potpuna androgenska blokada . . . . . . .
82 82 82 83
8.4.4. Hormonska terapija karcinoma maternice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Kirurško liječenje u onkologiji. . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 8.5.1. Uvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 8.5.2. Preventivna kirurška onkologija . . . . . . . . . 83 8.5.3. Dijagnostička kirurška onkologija . . . . . . . . 84 8.5.4. Kirurško liječenje zloćudnih bolesti . . . . . . 85 8.5.5. Kirurško liječenje primarnoga tumora . . . 86 8.5.6. Kirurško liječenje presadnica . . . . . . . . . . . . 87 8.5.7. Palijativno kirurško liječenje . . . . . . . . . . . . . 87 8.5.8. Uloga minimalno invazivnih i robotski asistiranih kirurških zahvata u kirurgiji zloćudnih bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 8.5.9. Ostale primjene kirurgije u onkologiji . . . 88 Intervencijska radiologija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Ostali oblici onkološkoga liječenja. . . . . . . . . . . . . . 91 8.7.1. Fotodinamička terapija . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
95 96
96 97
8.7.6.1. Podjela i način djelovanja inhibitora kinaza tirozina . . . . . . . . . . . . 99
8.7.7. Druge vrste ciljane terapije . . . . . . . . . . . . 101
9. Tumori središnjega živčanog sustava . . . 105 9.1. 9.2.
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Primarni tumori središnjega živčanog sustava. . 105 9.2.1. Najčešći primarni tumori mozga . . . . . . . 111 9.2.1.1. 9.2.1.2. 9.2.2.3. 9.2.2.4. 9.2.2.5. 9.2.2.6. 9.2.2.7. 9.2.2.8.
78 79
80 81
93 94 94 94 94 94
8.7.5. Laserska terapija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 8.7.6. Liječenje malim molekulama . . . . . . . . . . . . 99
75 75 76 77
8.4.3. Hormonska terapija raka prostate . . . . . . . 81
8.5.
8.7.4.1. Vrste hipertermijskog liječenja. . . . . . . . 8.7.4.2. Biološki učinci hipertermije. . . . . . . . . . . 8.7.4.3. Hipertermijski učinak na zdrave i zloćudne stanice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.7.4.4. Zajednička primjena hipertermije s drugim oblicima specifičnoga onkološkog liječenja . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormonska terapija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 8.4.1. Uvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 8.4.2. Hormonska terapija raka dojke . . . . . . . . . . 78 8.4.2.1. Ablativna terapija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4.2.1. Kompetitivna terapija . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4.2.1. Terapija inhibitorima sinteze estrogena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4.2.1. Aditivna terapija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Molekularna kemoterapija. . . . . . . . . . . . Zaštita matičnih stanica koštane srži . . Imunogensko liječenje . . . . . . . . . . . . . . . Prijenos genskog materijala. . . . . . . . . . . Ekspresija gena specifičnih za tumor. . Onkoliza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.7.4. Hipertermija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
71 71 72 72 72 72 72 73 73 73 73 73 73
Imunoterapija u liječenju raka. . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 8.3.1. Uvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 8.3.2. Tumorski biljezi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 8.3.3. Vrste i primjena imunoterapije . . . . . . . . . . 75 8.3.3.1. 8.3.3.2. 8.3.3.3. 8.3.3.4.
8.7.3.1. 8.7.3.2. 8.7.3.3. 8.7.3.4. 8.7.3.5. 8.7.3.6.
9.3.
Astrocitomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Oligodendrogliomi. . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Ependimomi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Meduloblastomi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Adenomi hipofize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Kraniofaringeom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Tumori germinativnih stanica. . . . . . . . 112 Meningeomi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
9.2.3. Tumori kralježnične moždine . . . . . . . . . . 113 Moždane presadnice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
10. Tumori dišnoga sustava i sredoprsja. . . 115 10.1. Tumori timusa i sredoprsja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 10.2. Rak pluća. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 10.2.1. Rak pluća nemalih stanica . . . . . . . . . . . . . 122 10.2.2. Rak pluća malih stanica . . . . . . . . . . . . . . . 122 10.2.3. Karcinoid pluća . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 10.3. Maligni pleuralni mezoteliom . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
11. Tumori probavnoga sustava. . . . . . . . . . . 126 11.1. 11.2. 11.3. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7. 11.8.
Tumori jednjaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori želudca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori jetre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori žučnih vodova i žučnoga mjehura . . . . . Tumori gušterače. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori tankoga crijeva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori debeloga crijeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori analnog otvora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
126 129 131 133 135 137 137 141
12. Tumori mokraćnoga sustava . . . . . . . . . . 143 12.1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
12.2. Rak bubrega. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 12.3. Tumori bubrežne nakapnice, mokraćovoda i mokraćnoga mjehura. . . . . . . . . . 146
13. Tumori endokrinog sustava. . . . . . . . . . . 150 13.1. 13.2. 13.3. 13.4.
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Tumori hipofize. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Tumori štitnjače . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 Tumori nadbubrežne žlijezde. . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 13.4.1. Hiperkortizolizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 13.4.2. Hiperaldosteronizam . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 13.4.3. Tumori kore nadbubrežne žlijezde koji izlučuju spolne hormone . . 157 13.4.4. Feokromocitom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 13.5. Neuroendokrini tumori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 13.5.1. Karcinoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 13.5.2. Endokrini tumori gušterače . . . . . . . . . . . 161 13.5.3. Gastrinom (Zollinger-Ellisonov sindrom) . . . . . . . . . . 161 13.5.4. Inzulinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 13.5.5. VIPom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 13.5.6. Glukagonom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 13.5.7. Somatostatinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 13.5.8. Multiple endokrine neoplazije (MEN) . . 162
14. Tumori ženskoga spolnog sustava. . . . . 163 14.1. 14.2. 14.3. 14.4. 14.5.
Rak stidnice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rak rodnice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rak materničnoga vrata. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rak endometrija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rak jajnika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
163 166 168 172 175
19.3. Melanom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
20. Solidni zloćudni tumori dječje dobi. . . . 227 20.1. 20.2. 20.3. 20.4. 20.5.
Neuroblastom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nefroblastom (Wilmsov tumor). . . . . . . . . . . . . . . . Rabdomiosarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Retinoblastom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatoblastom i hepatocelularni karcinom. . . .
227 230 231 234 236
21. Tumori nepoznata primarnog sijela. . . . 239 21.1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2. Planocelularni karcinom nepoznata primarnog sijela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3. Adenokarcinom ili slabo diferencirani karcinom nepoznata primarnog sijela . . . . . . . . . 21.4. Zloćudni melanom nepoznata primarnog sijela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.5. Planocelularni karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.6. Adenokarcinom ili slabo diferencirani karcinom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.7. Maligni melanom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.8. Tumori zametnog epitela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
239 240 241 241 241 241 242 242
22. Imunosupresija i rak. . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 22.1. 22.2. 22.3. 22.4. 22.5.
22.6. 22.7.
Kaposijev sarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 Limfoproliferativne bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Non-Hodgkinov limfom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Primarni limfomi središnjega živčanog sustava.246 Hodgkinov limfom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Karcinomi povezani s AIDS-om. . . . . . . . . . . . . . . . 247 Karcinom cerviksa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 Karcinom anusa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
15. Tumori muškoga spolnog sustava . . . . . 180
22.8.
15.1. 15.2. 15.3. 15.4.
23. Paraneoplastični sindrom. . . . . . . . . . . . . 248
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Rak prostate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Rak sjemenika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Rak penisa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
16. Rak dojke. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 17. Tumori mekih tkiva i kostiju. . . . . . . . . . . 203 17.1. 17.2. 17.3. 17.4. 17.5. 17.6. 17.7.
Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumori mekih tkiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Liposarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinalni stromalni tumor. . . . . . . . . . . . Tumori kosti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Osteosarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ewingov sarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
203 203 206 207 207 207 209
18. Tumori glave i vrata. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 19. Tumori kože. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 19.1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 19.2. Karcinomi kože. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
23.1. Endokrinološke manifestacije zloćudne bolesti.248 23.1.1. Ektopični adrenokortikotropni hormonski sindrom (ektopični ACTH-sindrom) – Cushingov sindrom . 248 23.1.2. Sindrom neadekvatnoga lučenja antidiuretičkoga hormona (SIADH) . . . . 249 23.1.3. Onkogena osteomalacija . . . . . . . . . . . . . . 249 23.1.4. Hipoglikemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 23.1.5. Hiperkalcijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 23.2. Hematološke manifestacije zloćudne bolesti. . . 250 23.2.1. Eritrocitoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 23.2.2. Granulocitoza i granulocitopenija . . . . . 250 23.2.3. Eozinofilija i bazofilija . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 23.2.4. Trombocitoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 23.2.5. Tromboflebitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 23.2.6. Nebakterijski trombotički endokarditis 250 23.3. Bubrežne manifestacije zloćudne bolesti . . . . . . 251 23.3.1. Bolesti glomerula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 23.4. Kožne manifestacije zloćudne bolesti. . . . . . . . . . 251 23.4.1. Promjene epidermalne proliferacije i keratinizacije (papuloskvamozne promjene) . . . . . . . . 251
XI
23.4.2. 23.4.3. 23.4.4. 23.4.5. 23.4.6. 23.4.7. 23.4.8.
Promjene boje i debljine kože . . . . . . . . . 251 Neutrofilične dermatoze . . . . . . . . . . . . . . 251 Krvnožilne kožne abnormalnosti . . . . . . 251 Bulozne promjene kože . . . . . . . . . . . . . . . 252 Dermatomiozitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 Promjene vlasišta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 Kožni tumori povezani sa solidnim tumorima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 23.5. Neurološke manifestacije zloćudne bolesti. . . . . 252
24. Hitna stanja u onkologiji. . . . . . . . . . . . . . 253 24.1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 24.2. Hitna stanja uzrokovana rastom i širenjem tumora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 24.2.1. Sindrom gornje šuplje vene . . . . . . . . . . . 253 24.2.2. Perikardijalni izljev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 24.2.3. Pritisak na kralježničnu moždinu . . . . . . 256 24.2.4. Moždane presadnice . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 24.2.5. Masivna hemoptiza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258 24.2.6. Akutna opstrukcija velikoga dišnog puta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258 24.2.7. Urinarna opstrukcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 24.2.8. Gastrointestinalna opstrukcija i/ili perforacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 24.2.9. Prijeteća fraktura kosti . . . . . . . . . . . . . . . . 260 24.3. Hitni metabolički poremećaji uzrokovani rakom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 24.3.1. Hiperkalcijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 24.3.2. Hiponatrijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 24.3.3. Lambert-Eatonov sindrom . . . . . . . . . . . . 262 24.3.4. Tromboembolijske komplikacije raka . . 262 24.4. Hitna stanja kao posljedica onkološkog liječenja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 24.4.1. Febrilna neutropenija . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 24.4.2. Sindrom lize tumora . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 24.4.3. Trombocitopenija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 24.4.4. Reakcije preosjetljivosti . . . . . . . . . . . . . . . 265 24.4.5. Hemoragijski cistitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
25. Potporno i simptomatsko liječenje i palijativna medicina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 25.1. 25.2. 25.3. 25.4. 25.4. 25.5.
Bol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anoreksija i kaheksija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dispneja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mučnina i povraćanje. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neutropenija, anemija i trombocitopenija . . . . . Pristup terminalnom bolesniku. . . . . . . . . . . . . . . .
268 271 272 272 274 275
26. Rehabilitacija u onkologiji . . . . . . . . . . . . 277 26.1. Neurološki deficiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 26.1.1. Ozljede kralježnične moždine . . . . . . . . . 278 26.1.2. Oštećenje perifernoga živčanog sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 26.2. Miopatije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 26.3. Koštane presadnice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 26.4. Sindrom radijacijske fibroze. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 26.4.1. Tumori središnjega živčanog sustava . . 280 26.4.2. Tumori glave i vrata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 26.4.3. Hodgkinov limfom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 26.4.4. Tumori dojke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 26.5. Limfedem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 26.10. Rehabilitacijske intervencije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
27. Alternativno liječenje u onkologiji. . . . . 283 27.1. Integrativni model u onkologiji. . . . . . . . . . . . . . . . 283 27.2. Osnovni pojmovi vezani uz komplementarne metode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 27.3. Najvažnije komplementarne metode koje se danas primjenjuju. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 27.3.1. Autogeni trening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 27.3.2. Vizualizacija (guided imagery) . . . . . . . . . 285 27.3.3. Meditacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 27.3.4. Joga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 27.3.5. Biofeedback (biološka povratna sprega) 286 27.3.6. Uloga liječnika (opće prakse/onkologa) 286
28. Psihosocijalni pristup bolesniku sa zloćudnom bolešću . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 28.1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 28.2. Psihička odstupanja u bolesnika sa zloćudnom bolešću . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 28.3. Emocionalna potpora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 28.3.1. Potpora obitelji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 28.3.2. Emocionalna potpora izvan kruga obitelji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 28.4. Uloga liječnika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 28.5. Adjuvantno liječenje. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 28.6. Liječenje metastatske bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 28.7. Liječenje povratka bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 28.8. Bolesnik u terminalnoj fazi bolesti. . . . . . . . . . . . . 290
29. Uloga liječnika obiteljske medicine u sveobuhvatnome pristupu onkološkom bolesniku. . . . . . . . . . . . . . . . 291 Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 Pojmovno kazalo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
XII
Predgovor U rijetko kojem području medicine nailazimo svakodnevno na toliko promjena, inovacija, novih spoznaja, ali i nepoznanica kao u onkologiji. Malo je i primjera gdje znanstvenici od molekularne pa sve do kliničke razine tako blisko i temeljito surađuju, težeći zajedničkom cilju kao što je to slučaj u dijagnostici i terapiji zloćudnih tumora. Rijetko se gdje u medicini susreće takva potreba za timskim radom u kojem predstavnik baš svake specijalnosti kliničke onkologije, kirurške onkologije, internističke onkologije, obiteljske medicine, radiologije, patologije, citologije, eksperimentalne onkologije, epidemiologije, palijativne skrbi – ima svoje, potpuno ravnopravno mjesto u timu, uz najviši i najzahtjevniji oblik suradnje, onaj bez prave hijerarhije prema važnosti. Ravnopravne članove time povezuje jedino krajnji zajednički cilj, a to je što više pomoći bolesniku sa zloćudnim tumorom. S obzirom na to da se gotovo svi liječnici, bez obzira na struku i užu specijalnost, u svom radu susreću s onkološkom pro blematikom, svaki je primoran biti onkolog. Stoga je važno da svaki liječnik zna da je kod onkoloških, kao uostalom i kod svih drugih bolesti, osnovni cilj izliječiti bolesnika, ali i da postoje stanja kad su i liječnik i bolesnik svjesni da to nije moguće. Zato u zbrinjavanju onkoloških bolesnika do izražaja dolaze različiti psihološki, socijalni, etički, ali i emotivni izazovi. Etički zahtjevi koji se postavljaju pred liječnika vrlo su specifični za ovo područje medicine, a najteže je donositi odluke u situacijama za koje ne postoje jasna pravila i utvrđena stajališta. Liječnik mora istodobno zadržati otvorenost i kritičnost prema različitim pristupima i ne smije, bez jasnih razloga, odbaciti ni jedan čimbenik kojim bi na bilo koji način mogao pomoći bolesniku pa makar se to odnosilo i na neznatno poboljšanje kakvoće života. Posebno je složen, i često mučan, psihosocijalni izazov koji se postavlja pred liječnika u svakodnevnom kontaktu s bolesnikom i njegovom obitelji, posebice kad se radi o bolesnicima u terminalnoj fazi ili pak bolesnicima s neizlječivim vrstama raka. Važno je naglasiti da liječnik koji se bavi onkologijom mora prepoznati ulogu teorijske i eksperimentalne onkologije koja je danas sve češće temelj kliničkoj nadogradnji i implementaciji novih terapijskih modaliteta. Upravo zahvaljujući takvoj sprezi tijekom proteklih desetljeća postignut je vrlo zamjetan napredak u liječenju i prognozi bolesnika sa zloćudnom bolešću. Danas se na rak više ne gleda kao na smrtnu presudu već kao i na mnoge kronične bolesti, dakle, bolest od koje se može umrijeti, ali i s kojom se može dugo i kvalitetno živjeti, a više od polovine bolesnika i potpuno izliječiti. Svrha je ovog udžbenika pružiti racionalni sažetak golemog teorijskog i praktičnog znanja koje se desetljećima prikupljalo u borbi protiv raka i na taj način pomoći studentima medicine i liječnicima drugih, neonkoloških specijalnosti u razumijevanju većine problema vezanih uz bavljenje tom vrlo specifičnom, ali istodobno i interdisciplinarnom i izazovnom granom medicine. Radosni smo što su ugledni profesori Sveučilišta u Zagrebu i Ljubljani pozitivno ocijenili ovu knjigu, a Sveučilišta u Zagrebu, Rijeci, Splitu, Osijeku i Mostaru prihvatila su je kao udžbenik za studente medicine. Naša radost i ponos su veliki i zbog činjenice da je ovo zapravo prvi udžbenik kliničke onkologije na hrvatskom jeziku. Zahvalni smo svim suradnicima, pokroviteljima, sponzorima, prijateljima i našim obiteljima za pomoć i podršku u radu na ovom projektu. Na kraju, dragi studenti, želimo vas izvijestiti da je ova knjiga za vas višestruko jeftinija zato što su se autori odrekli honorara, a tisak knjige pomogle tvrtke Novartis i Roche, kojima ovom prigodom zahvaljujemo. Urednici
XIII
KLINIČKA ONKOLOGIJA samodostatnost s obzirom na signale rasta izmicanje apoptozi
neosjetljivost na signale koji inhibiraju rast
tumorska angiogeneza
tkivna invazija i presađivanje neograničen potencijal umnažanja
Slika 1-1. Ključna obilježja raka (modificirano iz: Hanahan D i Weinberg RA. Cell 144:646-74, 2011.)
kretačke mutacije u različitim genima nađene u različitim uzorcima raka čine različite mehanizme postizanja tih ključnih obilježja raka. Rak se klinički najčešće očituje kao nakupina velikoga broja zloćudno preobraženih stanica čiji se broj zbog nekontrolirane stanične diobe progresivno povećava. Međutim, različiti dokazi upućuju na to da je rak monoklonskog podrijetla, što znači da nastaje zloćudnom transformacijom samo jedne zdrave stanice. Sam je proces nastanka raka od zdravih stanica složen, dugotrajan i odigrava se u više koraka. Proces kojim iz zdravoga tkiva u više koraka nastaje rak, nazivamo tumorskom progresijom. Za razumijevanje tumorske progresije važno je otkriće matičnih stanica raka. Matične stanice raka čine manji dio stanica raka koje imaju obilježja slična matičnim stanicama, sposobnost samoobnavljanja i diferenciranja u druge stanice raka. Smatra se da samo one mogu potaknuti razvoj novog raka kad ih se presadi u novog domaćina. Otkriće matičnih stanica raka ima važne implikacije za liječenje raka. Pretpostavlja se da lijek koji je sposoban uništiti većinu stanica raka, ali ne i matične stanice raka, ne će dovesti do izlječenja jer će se rak obnoviti iz preživjelih matičnih stanica, dok bi lijek koji uništi sve matične stanice raka mogao dovesti do izlječenja, čak i ako velik broj drugih stanica raka preživi. Osim mutacija, dakle promjena u slijedu baza DNA, pokazalo se da su nastanak i progresija raka povezani i s epigenetskim promjenama, kao što je meti-
2
lacija DNA. Epigenetske su promjene nasljedne promjene ekspresije gena koje nisu povezane s promjenama u slijedu baza DNA. Ulogu u nastanku i progresiji raka imaju i mikro-RNA (miRNA) molekule, posebna vrsta malih nekodirajućih molekula RNA koje sudjeluju u regulaciji ekspresije gena. Ulogu u nastanku raka imaju i mehanizmi povezani sa skraćivanjem krajeva kromosoma, telomera. Telomere su krajevi kromosoma koji se u svakoj staničnoj diobi malo skrate. Kad se telomere skrate više od određene granične duljine, pokrenu se mehanizmi koji onemogućuju daljnju diobu stanice. Kako takav mehanizam omogućuje da se stanica podijeli samo ograničen broj puta prije nego uđe u stanje u kojem se više ne dijeli, za stanice raka važno je da izbjegnu taj mehanizam kako bi se mogle neograničeno dijeliti. Pokazalo se da je u 85 do 90% svih analiziranih stanica raka, a za razliku od većine zdravih stanica (uz iznimku zametnih stanica i aktiviranih limfocita), aktivan enzim telomeraza koji omogućuje produljivanje telomera, što stanicama raka osigurava neograničen broj dioba.
1.2.
Onkogeni
Onkogeni su prvi geni za koje se pokazalo da imaju središnju ulogu u nastanku raka. Oni su promijenjena inačica normalnih staničnih gena koje nazivamo proto-onkogenima i koji sudjeluju u regulaciji normalne stanične proliferacije i diferencijacije. Proto-onkogeni su uključeni u prijenos signala u stanici i svi su evolucijski dobro očuvani, što upućuje na njihovu važnu ulogu u bitnim staničnim procesima. Putevi prijenosa signala u stanici način su na koji se stanični rast, dioba, diferencijacija i preživljenje usklađuju s uvjetima u okolišu stanice. Signali koje stanica prima iz okoliša često su u obliku malih molekula, čimbenika rasta, koje se najčešće vežu za receptore na staničnoj membrani. Time ih aktiviraju, što dovodi do prijenosa signala putem brojnih drugih molekula u stanici sve do transkripcijskih čimbenika koji potiču ekspresiju određenih gena. Čest način na koji se signal prenosi unutar stanice jest fosforilacija proteina i za mnoge se proto-onkogene pokazalo da su geni za tirozin-kinaze, proteine koji mogu fosforilirati tirozinske ogranke drugih proteina. U ljudskom je genomu nađeno 518 različitih gena za protein-kinaze od kojih 90 za tirozin-kinaze (sl. 1-2.).
Biologija raka
Slika 1-2. Ljudski kinom. Svih 518 gena za različite protein-kinaze prisutnih u ljudskom genomu prikazano je u obliku evolucijskoga stabla prema srodnosti. TK označuje skupinu tirozin-kinaza, dok su ostalo uglavnom različite serin/treonin-kinaze (preuzeto iz: Weinberg RA. The biology of cancer. 2007.).
3
KLINIČKA ONKOLOGIJA
• transrektalni ultrazvuk: metoda je, također, niske osjetljivosti i specifičnosti (sl. 4-8.) PSA: metoda je prihvatljiva, specifičnost je 91%, a osjetljivost 71%; velika europska studija s PSA-probirom, pokazala je da se probirom temeljenim na PSA smrtnost od raka prostate smanjuje za oko 20%.
Praćenje
4.6.5.
Pod praćenjem se zapravo misli na traganje za rakom u bolesnika koji imaju veći rizik za njegov razvoj, npr. redovite kolonoskopije u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili obiteljskim nasljednim nepolipoznim rakom debeloga crijeva ili češće mamografije u bolesnica s pozitivnom obiteljskom anamnezom raka dojke.
Testiranja genske sklonosti
4.6.6.
Slika 4-8. Zajedno s digitorektalnim pregledom i određivanjem PSA u serumu transrektalni ultrazvuk je metoda probira za rak prostate.
Tablica 4-1. Preporuke American Cancer Society za provedbu probira (screening) u asimptomatskih pojedinaca s uobičajenim rizikom za razvoj raka TEST ILI METODA
DOB (god.) UČESTALOST
testiranje stolice na 50 i više okultno krvarenje i fleksibilna sigmoidoskopija
stolica na okultno krvarenje jednom godišnje, fleksibilna sigmoidoskopija svakih 5 godina
kolonoskopija
50 i više
svakih 5 godina
digitorektalni pregled i određivanje za prostatu specifi čnog antigena (PSA)
50 i više ako jednom godišnje je očekivano trajanje života bar 10 godina
PAPA-test i ginekološki pregled
18 i više
godišnje do 3 uzastopna normalna nalaza, potom ovisno o odluci liječnika
samopregled dojke 20 i više
jednom mjesečno
klinički pregled dojke
20–39 40 i starije
svake 3 godine jednom godišnje
mamografija
40 i starije
jednom godišnje
fizikalni pregled radi 20–39 otkrivanja raka* 40 i stariji
svake 3 godine jednom godišnje
*uključuje pregled štitnjače, testisa, jajnika, limfnih čvorova, usne šupljine i kože; savjetovanje glede pušenja, izlaganja suncu, načina prehrane, čimbenika rizika, spolnosti te čimbenicima okoliša i radne sredine.
28
U obiteljima s nasljednim sindromima povezanima s obolijevanjem od raka provode se genska ispitivanja radi otkrivanja mutacija pojedinih gena. To su kod raka dojke i jajnika geni BRCA1 i BRCA2, kod familijarne adenomatozne polipoze gen APC, kod multiple endokrine neoplazije tipa 1 gen MEN1, kod multiple endokrine neoplazije tipa 2 gen MEN2, kod von Hippel-Lindauova sindroma gen VHL, kod retinoblastoma gen Rb1, kod Li-Fraumenijeva sindroma gen p53, a kod melanoma geni P16 i CDK4. Ti su testovi skupi, izvode se jednom, i to na ciljanim skupinama bolesnika. Ako su pozitivni, bolesnicima se preporučuje primarna prevencija raka: kemoprofilaksa (npr. tamoksifen kod raka dojke) ili kirurška profilaksa (mastektomija, ovariektomija) ili sekundarna prevencija: češće mamografije, kolonoskopije i sl.
!
Što se ne smije zaboraviti
• Prevencija zloćudnih bolesti može se podijeliti na primarnu i sekundarnu. • Pojedine zloćudne bolesti povezane su s određenim čimbenicima okoliša, karcinogenima prisutnima na radnome mjestu te s pušenjem, alkoholom i lošim prehrambenim navikama. • Primarna prevencija obuhvaća mjere koje sprječavaju nastanak raka i otklanjaju uzročne čimbenike zloćudne bolesti npr. prestanak pušenja (aktivnog i pasivnog), promjena prehrambenih navika. • Sekundarna prevencija obuhvaća rano otkrivanje i liječenje predzloćudnih stanja i zloćudne bolesti u ranoj fazi. • Od mjera sekundarne prevencije najvažniji je probir (screening). • Kod raka dojke metoda probira je mamografija, kod raka materničnoga vrata PAPA-test, kod raka debeloga crijeva test na okultno krvarenje, a kod raka prostate mjerenje vrijednosti za prostatu specifičnog antigena (PSA).
5. P O G L A V L J E
Multidisciplinarni pristup liječenju raka 5.1.
Uvod
Multidisciplinarni pristup liječenju raka uključuje integrirani pristup zdravstvene zaštite u kojemu medicinski i srodni stručnjaci razmatraju sve relevantne mogu ćnosti liječenja bolesnika s rakom te razvijaju individualne planove za liječenje pojedinačnog bolesnika.
5.2.
Definicija
Multidisciplinarnost u liječenju raka izraz je koji se rabi da bi se opisale povezanost i suradnja liječnika različitih specijalnosti u prevenciji, dijagnostici, liječenju i praćenju bolesnika sa zloćudnom bolešću. Svrha je multidisciplinarnoga pristupa unaprjeđenje ukupne skrbi o bolesniku s rakom (poboljšanje rezultata liječenja uz manju učestalost neželjenih posljedica liječenja) od samog početka (sl. 5-1.).
5.3.
Koncept multidisciplinarnoga pristupa liječenju raka
Koncept multidisciplinarnog pristupa u liječenju raka nije nov. Potencijal za poboljšanje rezultata liječenja bolesnika s rakom prepoznan je prije više od 40 godina. Tako je npr. nekoliko studija liječenja raka dojke pokazalo poboljšanje kliničkog ishoda u bolesnica s ranim rakom dojke ako se o njima skrbio multidisciplinarni tim. Potreba za formiranjem multidisciplinarnog tima nastala je poradi povećanja kompleksnosti liječenja raka, bez obzira na lokalizaciju, zahtijevajući kvalitetnu procjenu i provjeru raznih pitanja kao što su radiološke snimke, patološki nalazi, novi biobiljezi, uloga genetičkog testiranja, napredak kirurških tehnika, suvremene opcije specifičnoga onkološkog liječenja, kao što su neoadjuvantna radiokemoterapija, neoadjuvantna imunoterapija, poboljšanje tehnika zračenja ... Svaki specijalist u timu savjetuje plan liječenja prema svojem području stručnosti tako da su odgovornosti podjednako podijeljene među članovima tima. Definirati i složiti se koja je opcija liječenja najbolja za bolesnika, izazov je za svakog člana tima pojedinačno, osobito kad postoji nekoliko različitih strategija liječenja ili po-
29
KLINIČKA ONKOLOGIJA
bolesti primjenjuje se kombinacija vanjskoga zračenja u dozi od 40 do 50 Gy i intrakavitarne ili intersticijske brahiterapije u dozi od 30 do 40 Gy (sl. 14-6.). Usporedo s radioterapijom, radi pospješenja rezultata liječenja, često se primjenjuje kemoterapija temeljena na cisplatinu.
Slika 14-6. Intersticijska brahiradioterapija raka rodnice.
Praćenje bolesnica i prognoza Nakon primijenjene terapije, kirurške i/ili radioterapije, bolesnice se moraju pratiti poput onih s primarnim tumorom materničnoga vrata ili rodnice. Petogodišnje preživljenje ovisi o kliničkome stadiju u kojem je bolest dijagnosticirana. Za I. stadij iznosi oko 70%, za II. stadij 45%, za III. stadij 30%, a za IV. stadij oko 15%.
!
Što se ne smije zaboraviti
liziranih tumora materničnoga vrata. Drugi etiološki čimbenici povezani s infekcijom HPV-om jesu loši socijalno-ekonomski uvjeti življenja, rano prvo seksualno iskustvo, promiskuitet i rađanje većega broja djece. Istraživanja pokazuju da je najvažniji čimbenik nastanka raka materničnoga vrata infekcija HPVom. Pušenje je jedini etiološki čimbenik koji ne ovisi o infekciji HPV-om, a uzročno-posljedično je povezan s većom učestalošću raka materničnoga vrata. Učestalost je raka materničnoga vrata različita u različitim dijelovima svijeta. Dok je rak materničnoga vrata najčešći tumor žena u Južnoj Americi, Africi i u Aziji, tek je na četvrtom mjestu po učestalosti u zemljama Europe i Sjeverne Amerike. Učestalost se kreće od 10 na 100.000 žena u Europi i SAD-u do 100 na 100.000 žena u nekim dijelovima Azije i Ju žne Amerike (sl. 14-7.) U Hrvatskoj je 2008. oboljelo 379 žena od raka materničnoga vrata, a 184 je umrlo od iste bolesti. Za razliku od drugih ginekoloških tumora i mnogih drugih solidnih tumora, rak materničnoga vrata najčešće se pojavljuje u žena u njihovim 20. i 30. godinama života. Drugi vršak učestalosti pojavljuje se u 40. i 50. godini života. Slijedeći navedeno, uspješno liječenje raka materničnoga vrata imat će veliki utjecaj na preživljenje, broj produljenih – spašenih godina života oboljelih bolesnica. Najveći napredak u smanjenju smrtnosti od raka materničnoga vrata napravljen je uvođenjem PAPAtesta (sl. 14-8.). Rano otkrivanje raka materničnoga vrata, u njegovu preinvazivnom stadiju, dovelo je do gotovo 100%-tne izlječivosti. Ipak, još uvijek se 2/3 svih tumora materničnoga vrata na svjetskoj razini
• Rak rodnice rijetko se pojavljuje, većinom u 6. desetljeću života. • Najčešće je riječ o sekundarnoj novotvorini. • Zbog ograničenih mogućnosti kirurgije, osnovu terapijskoga pristupa čini radioterapija.
14.3.
Rak materničnoga vrata
Etiologija i epidemiologija Rak materničnoga vrata je uzročno-posljedično povezan s infekcijom humanim papilomavirusima (HPV), osobito podtipovima 16 i 18. Vrijedno je navesti da se DNA HPV-a pronađe u više od 95% ana-
168
< 7,0
< 12,9
< 20,2
< 29,6
< 56,3
Slika 14-7. Incidencija raka materničnoga vrata u svijetu (izvor: globocan.iarc.fr).
Tumori ženskoga spolnog sustava spekulum u rodnici
maternica
debelo crijevo špatula
maternični vrat
Slika 14-8. Ginekološki pregled s uzimanjem VCE obriska.
otkrije u lokalno uznapredovalom, inoperabilnom stadiju bolesti. Poruka je da je život žena, što se raka materničnoga vrata tiče, u njihovim rukama i u rukama njihovih ordinarijusa. One same moraju biti svjesne svoje odgovornosti za zdravlje i znati za mogu ćnosti PAPA-testa, a liječnici ordinarijusi spoznaju o vrijednosti PAPA-testa moraju širiti i sve žene u reproduktivnoj dobi slati na redovite kontrole ginekologu – jednom godišnje. Moguće rješenje problema raka materničnoga vrata nazire se u programu cijepljenja žena protiv HPV-a. Naime, više je randomiziranih studija nedvojbeno pokazalo da cijepljenjem adolescentica HPV vakcinama sprječava pojavu prekanceroza (CIN i VIN). Stoga, u mnogim je zemljama zapadnog svijeta cijepljenje protiv HPV-a 16 i 18 postalo standardom za mlade žene.
va ili melene. Kod metastatske bolesti klinička slika ovisi o sijelu presadnica. Presadnice se najčešće nalaze u paraaortalnim limfnim čvorovima, kostima, jetri i u plućima. Dijagnostički postupak i određivanje stadija bolesti Ginekološki pregled PAPA-testom osnova je za postavljanje dijagnoze predinvazivnih stadija bolesti. Bimanualni ginekološki pregled praćen uzimanjem bioptičkog materijala najvažniji je test za postavljanje dijagnoze uznapredovalog raka materničnoga vrata. Kolposkopija može pomoći u postavljanju dijagnoze ranih stadija invazivnog raka (sl. 14-8). U svrhu provjere lokoregionalne proširenosti bolesti, obvezno je u bolesnice s rakom materničnoga vrata napraviti rektoskopiju i cistoskopiju. Na taj se način isključuje zahvaćanje sluznica navedenih organa rakom materni čnoga vrata, odnosno isključuje se IV a stadij bolesti. U svrhu bolje definicije lokoregionalne proširenosti obvezno je napraviti CT abdomena i zdjelice. Svrha je tog pregleda definirati moguću zahvaćenost zdjeličnih i paraaortalnih limfnih čvorova tumorom te moguće širenje tumora u jetru i u druge trbušne organe. Intravenska urografija obvezan je dijagnostički test kojemu je svrha definirati moguću tumorom izazvanu opstrukciju protoka mokraće. Ona dovodi do klasificiranja bolesti u stadij III b.
Klinička slika Preinvazivni tumori i rani invazivni rak nemaju simptome. Otkrivaju se isključivo ginekološkim pregledom i PAPA-testom. Prvi simptom invazivnog raka materničnoga vrata jest nepravilno vaginalno krvarenje, najčešće postkoitalnog tipa. U uznapredovalijim stadijima bolesti pojavljuje se jači iscjedak, najčešće neugodna mirisa (sl. 14-9.). Znakovi uznapredovale bolesti jesu bol u maloj zdjelici, anemija, hidronefroza i posljedična uremija te otekline nogu. Kao posljedica širenja bolesti u mokraćni mjehur može se razviti hematurija, a kao posljedica širenja bolesti u rektum može doći do začepa, prolje-
Slika 14-9. Lokalno uznapredovali rak materničnoga vrata stadija III (zahvaća donju trećinu rodnice.
169