Metabolizam lijekova

MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U ZAGREBU Slobodan Rendić, Marica Medić-Šarić / METABOLIZAM LIJEKOVA I ODABRANIH KSENOBIOTIKA

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 1

1/2/2013 2:50:40 PM

MEDICINSKA NAKLADA BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI Slobodan Rendić, Marica Medić-Šarić / METABOLIZAM LIJEKOVA I ODABRANIH KSENOBIOTIKA

Stručna urednica dr. sc. MARICA MEDIĆ-ŠARIĆ, redovita profesorica u trajnom zvanju Autori dr. sc. SLOBODAN RENDIĆ, redoviti profesor u trajnom zvanju, u mirovini dr. sc. MARICA MEDIĆ-ŠARIĆ, redovita profesorica u trajnom zvanju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zavod za farmaceutsku kemiju Recenzenti dr. sc. IVANA ČEPELAK, redovita profesorica u trajnom zvanju dr. sc. SLOBODAN BARBARIĆ, redoviti profesor u trajnom zvanju dr. sc. BRANKA ZORC, redovita profesorica u trajnom zvanju

CIP zapis dostupan u računalnome katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem 827804 ISBN 978-953-176-587-9

Odlukom Senata Sveučilišta u Zagrebu broj: Klasa: 032-01/10-01/2; ur. broj: 380-04/38-12-4, na sjednici održanoj 19. lipnja 2012. odobreno je korištenje naziva sveučilišni udžbenik (Manualia universitatis studiorum Zagrabiensis) © Medicinska naklada, Zagreb, 2013.

Nijedan dio ove knjige ne smije se umnožavati niti reproducirati u bilo kojem obliku ili na bilo koji način, elektronski ili mehanički, uključujući fotokopiranje, osim za kratke citate, bez nakladnikova pismenog dopuštenja.

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 2

1/2/2013 2:50:41 PM

Slobodan Rendić, Marica Medić-Šarić

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika

MEDICINSKA NAKLADA ZAGREB, 2013.

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 3

1/2/2013 2:50:41 PM

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 4

1/2/2013 2:50:41 PM

Predgovor autora

Tijekom našeg dugogodišnjeg rada na Zavodu za farmaceutsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta (FBF) Sveučilišta u Zagrebu, a sa svrhom edukacije brojnih generacija studenata na FBF-u, ukazala se potreba za objavljivanjem prvog udžbenika iz kolegija Biokemija lijekova koji se predaje na našem fakultetu preko 30 godina. Odlučili smo napisati, a uz pomoć Sveučilišta u Zagrebu i izdati udžbenik koji će biti na korist sadašnjim i budućim generacijama studenata.

Začetke razvoja znanstvenog područja koje se naziva metabolizam lijekova nalazimo u istraživanjima znanstvenika krajem 19. stoljeća u Njemačkoj. Nagli razvoj ovog područja počeo je u 20. st., razvojem antibakterijske kemoterapije i otkrićem učinka azo-spoja Prontosilum Rubrum 30-tih godina te saznanjem da se ovaj lijek reakcijama biotransformacije prevodi u djelatan oblik sulfanilamid. Ovo je otkriće dovelo do razvoja koncepta metaboličke aktivacije ili bioaktivacije, kao i do sinteze velikog broja terapijski značajnih lijekova iz skupine sulfonamida. Pojam bioaktivacije se danas koristi za naznaku prevođenja lijeka ili neke druge kemijske tvari u toksičan, reaktivan metabolit ili intermedijar.

Teme koje se razmatraju su biološke i kemijske promjene te učinci ljekovitih i drugih kemijskih tvari i endobiotika na organizam kao posljedica metaboličkih procesa, dobivanje saznanja o kemijskim i biokemijskim procesima u koje se uključuju ljekovite tvari i njihovim mehanizmima, odnosima strukture i bioloških učinaka, značajkama enzima, enzimskih i transportnih sustava značajnih za toksične učinke i interakcije lijek-lijek i lijek-ostale kemijske tvari, primjena tehnologije rekombinantne DNA

| V

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 5

1/2/2013 2:50:41 PM

i korištenje relevantnih internetskih baza podataka. Priroda enzima i ostalih čimbenika uključenih u mehanizme određenih biokemijskih reakcija u ovom udžbeniku je obrađena uzimajući u obzir njihovu uključenost ili važnost u metabolizmu ksenobiotika i njihovoj ulozi kako u željenim tako i neželjenim učincima. Korištenje ovog udžbenika pretpostavlja prethodno poznavanje strukture i svojstava enzima, te mehanizama biokemijskih i organsko-kemijskih reakcija.

Udžbenik obrađuje metaboličke reakcije endobiotika, danas aktualnih lijekova i drugih važnijih, u svakodnevnom životu prisutnih, ksenobiotika. Pregled najvažnijih metaboličkih reakcija započinje s povijesnim činjenicama da bi se u nastavku obrađivali enzimski i koenzimski sustavi navedenih reakcija, stereoselektivnost i stereospecifičnost reakcija biotransformacije te važnost i uloga transportnih sustava za učinak lijekova. Udžbenik je u osnovi podijeljen na pet temeljnih poglavlja. Prvi dio obuhvaća uvod, metabolizam i biotransformacije ksenobiotika i endobiotika te reakcije tzv. I. faze metabolizma. Drugi dio obuhvaća reakcije tzv. II. faze metabolizma (reakcije konjugacije). Podjela reakcija biotransformacije na reakcije I. i II. faze se smatra povijesnom podjelom, te se danas predlaže podjela prema kemijskim značajkama reakcija na: oksidacije, redukcije, konjugacije i reakcije s nukleofilnim skupinama (hidroliza i glutation).

Treći dio obrađuje stereoselektivnost metabolizma lijekova, prolijekove, transportne proteine, indukcije i inhibicije biotransformacija te interakcije lijek-lijek i lijek ostali ksenobiotici. Četvrti dio vrlo pregledno prikazuje biotransformacije odabranih fizioloških tvari i lijekova, a peti dio donosi pregled biotransformacija i toksičnosti lijekova i ostalih ksenobiotika. Za bolje razumijevanje ovog udžbenika na kraju dajemo pojašnjenja nekih pojmova koji se koriste u tekstu. Za daljnja upoznavanja s temama ovog udžbenika čitatelji se upućuju na citiranu literaturu te ostale dostupne literaturne ili internetske izvore.

Knjiga je namijenjena studentima diplomskog i poslijediplomskog studija FBF-a Sveučilišta u Zagrebu, kao i studentima farmaceutskih fakulteta u Splitu i Mostaru, medicinskih fakulteta, te ostalih studija prirodnih znanosti koji se bave istraživanjima na području učinaka i sudbine endobiotika i ksenobiotika različitog porijekla u ljudskom organizmu i drugim biološkim sustavima, te znanstveno-stručnim djelatnicima koji se bave istraživanjima na područjima obrađenih tema.

Autori zahvaljuju recenzentima prof. dr. sc. Ivani Čepelak, prof. dr. sc. Slobodanu Barbariću i prof. dr. sc. Branki Zorc na konstruktivnim i dobronamjernim primjedbama i sugestijama te vrlo korisnoj raspravi i suradnji uopće. Posebno zahvaljujemo našim mladim suradnicima doc. dr. sc. Željku Debeljaku, spec. med. biokem. i dr. sc. Mirzi Bojiću, mr. pharm. na pažljivom čitanju teksta i plodonosnim raspravama koji su s puno dobre volje i entuzijazma sudjelovali u crtanju struktura lijekova i ksenobiotika te mehanizama reakcija biotransformacije. Uz njihovu pomoć sve je bilo brže i lakše. Gospođi Željki Barić zahvaljujemo na strpljenju pri lekturi i tehničkoj pomoći.

Na kraju, sve skupa ne bi bilo moguće bez razumijevanja i pomoći koju su nam pružile naše obitelji. dr. sc. Slobodan Rendić, redoviti profesor u trajnom zvanju, u mirovini dr. sc. Marica Medić-Šarić, redovita profesorica u trajnom zvanju

VI |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 6

1/2/2013 2:50:41 PM

Predgovor F. Petera Guengericha (na engleskom jeziku)

Mammals have mechanisms for dealing with the high load of natural products encountered in food each day, e.g. alkaloids, terpenes, etc. When these compounds enter cells, they can be removed by either metabolism or by export pumps. Cells (even microorganisms) use both mechanisms in dealing with food and (for our purposes) drugs, which often resemble (or are) natural products.

Who do we study the biochemistry of drug metabolism? Most drugs (and prospective drugs, i.e. drug candidates) are metabolized. What we have is a situation where a single compound is studied as a potential drug and may exhibit remarkable properties in isolation (in vitro). However, when it is metabolized (in vivo setting) we now have a mixture of related, new compounds with potentially very different biological properties.

How fast the biotransformation of a drug or drug candidate occurs is important, particularly if products are inactive. For instance, if a drug is intended for only short use (e.g. anesthetic) then rapid metabolism would be desirable; the opposite would be the case for many drugs used for chronic allergies (e.g. antihistamines). What the products are may be extremely important in understanding toxicity issues (e.g., acetaminophen (paracetamol)). If the pathways of metabolism of a drug candidate are established, the compound can be chemically modified (if efficacy can be maintained) to avoid toxicity and rapid metabolism problems through logically-selected changes, which can be examined experimentally in test systems. Many examples of successful applications of such processes abound in drug development.

| VII

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 7

1/2/2013 2:50:41 PM

Sometimes drug metabolites may have higher target activity than the original drug (or even similar efficacy but other desirable properties) and can be developed as new drugs, “back-ups,” or “second generation” drugs in the same program (an example is fexofenadine). Another practical issue is interindividual drug responses due to drug metabolism (pharmacogenetics), as well as the inhibition of drug metabolism by foods (e.g. grapefruit).

Chapters 1 to 4 of this series cover the basic oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, and other reactions and enzymes of drug metabolism. These form the basis for chapters 5 to 9, which considers five important topics where these apply: stereoselectivity of metabolism, use of pro-drugs, drug transport, induction and inhibition, and drug-drug interactions. Chapter 10 contains examples of transformations of physiological compounds and drugs, with chapter 11 relating this to toxicology.

I have enjoyed working in the field of drug metabolism and the relevant enzymology for the past 37 years and seeing how laboratory findings can find important applications in drug development and use.

The authors and I hope that you will also find this field interesting and relevant.

Professor F. Peter Guengerich, PhD Vanderbilt University, Nashville, USA November 2011

VIII |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 8

1/2/2013 2:50:41 PM

Predgovor F. Petera Guengericha (na hrvatskom jeziku)

Sisavci posjeduju mehanizme čija je uloga da se bave svakodnevnim unosom velike količine sastojaka hrane u organizam, npr. alkaloidi, terpeni, itd. Nakon što se ove tvari unesu u stanice, mogu se ukloniti ili metabolizmom ili crpkama koje omogućavaju njihov iznos iz stanica. Stanice sisavaca (ali i mikroorganizama) koriste oba mehanizma kada je u pitanju hrana i (u ovom slučaju) lijekovi koji često odgovaraju po strukturi ili su prirodni sastojci.

U koju svrhu se provode studije metabolizma lijekova? Većina lijekova (i budućih lijekova, tzv. „lijekova-kandidata“) uključuje se u metaboličke reakcije u stanicama. Tijekom ispitivanja možemo se naći u situaciji da tvar koja se ispituje kao mogući lijek iskazuje izuzetna svojstva u izoliranim uvjetima (tzv. in vitro uvjeti). Međutim, kada se ispitivana tvar uključi u metabolizam (tzv. in vivo uvjeti) može nastati smjesa strukturno sličnih, novih spojeva koji mogu iskazivati vrlo različita biološka svojstva.

Važna značajka je brzina biotransformacije lijeka ili lijeka-kandidata, posebice ako se biotransformacijom prevodi u inaktivnu tvar. Na primjer, ako je lijek namijenjen za primjenu kratkog učinka (npr. lokalni anestetici), tada je poželjan brz metabolizam. Nasuprot tome spor metabolizam je poželjan kod lijekova koji se koriste za primjenu kod kroničnih alergija (npr. antihistaminici). Poznavanje produkata koji nastaju metaboličkim reakcijama, izuzetno je važno za razumijevanje pojava toksičnih učinaka (kao npr. u slučaju acetaminofena, odnosno paracetamola). Nakon što se postignu saznanja o metabolizmu lijeka-kandidata, spoj se može kemijski promijeniti selektivnim promjenama strukture (uz zadržavanje

| IX

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 9

1/2/2013 2:50:41 PM

učinka) kako bi se uklonila toksičnost i neželjena svojstva kao posljedice brzog metabolizma, što se može ispitati korištenjem raspoloživih metoda ispitivanja. Poznati su mnogi primjeri uspješne primjene ovakovih postupaka, tijekom razvoja novih lijekova. U nekim slučajevima metaboliti lijekova imaju snažniji učinak od lijeka koji se primjenjuje, ili zadržavaju isti učinak, ali uz poželjnija druga svojstva.

Takovi metaboliti se mogu razviti kao novi lijekovi ili kao tzv. „druga generacija“ lijekova iz istog programa (npr. razvoj antihistaminika feksofenadina). Druga praktična primjena je dobivanje saznanja o mogućim razlikama učinka lijekova među osobama, a koje mogu biti povezane upravo s razlikama u metabolizmu lijeka (farmakogenetika), ali i dobivanje saznanja o mogućim inhibicijama metaboličkih reakcija hranom (npr. sa sokom grejpa).

Prvi dijelovi ovog udžbenika (poglavlja 1 do 4) opisuju osnove reakcije oksidacija, redukcija, hidroliza, konjugacija, te nekih drugih reakcija i enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova. Ova poglavlja čine osnovu za sljedeći dio (poglavlja 5 do 9) koji se bavi s pet važnih poglavlja: stereoselektivnost metabolizma, korištenje prolijekova, transport lijekova, indukcije i inhibicije te interakcije lijek-lijek i lijek-ostali ksenobiotici. Poglavlje 10 donosi primjere metaboličkih transformacija fizioloških tvari i lijekova, a poglavlje 11 daje primjere povezanosti metaboličkih reakcija s toksičnim učincima.

Bilo mi je zadovoljstvo raditi na području metabolizma lijekova i povezanim enzimskim sustavima, tijekom proteklih 37 godina, dobivajući saznanja na koji način laboratorijska istraživanja nalaze važnu primjenu pri razvoju i primjeni lijekova. Autori i ja nadamo se da će i čitateljima ovo područje biti zanimljivo i poučno.

U studenom 2011.

Prof. dr. F. Peter Guengerich Vanderbilt University, Nashville, USA

X |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 10

1/2/2013 2:50:41 PM

Sadržaj

I. DIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1. Uvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1. Značaj istraživanja metabolizma lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.

Metabolizam i biotransformacije lijekova i nekih ksenobiotika i endobiotika. . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.

Reakcije I. faze – Oksidoredukcijske reakcije i reakcije hidrolize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.1. Oksidacije (biooksidacije). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.1.1.

Alkoholi, aldehidi, ketoni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.1.1.1. Primarni alkoholi i aldehidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.1.1.2. Sekundarni alkoholi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.1.1.3. Tercijarni alkoholi, ketoni i kiseline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1.2.

Hidroksilacije (monooksigenacije). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1.2.1. Zasićeni ugljikovodici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.1.2.2. Nezasićeni ugljikovodici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.1.2.3. Sustav heteroatom-ugljik i heteroatom-heteroatom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3.1.2.4. Ostale oksidacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

| XI

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 11

1/2/2013 2:50:41 PM

3.2. Redukcije (bioredukcije). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

3.2.1.

Karbonilne skupine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

3.2.2.

Skupine s dušikom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

3.2.3.

Ostale skupine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

3.2.4.

Reduktivna i oksidativna dehalogenacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

3.3. Hidrolize. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 3.3.1.

3.3.3.1. Esteri karboksilnih kiselina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 3.3.2.

Esteri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Amidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 3.3.2.1. Tercijarni amidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

3.3.3.

Ostali spojevi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

3.3.3.1. Hidroliza heterocikličkog prstena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123

3.3.3.2. Hidrolitička deaminacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

3.3.3.3. Hidroliza anorganskih estera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

3.3.3.4. Hidroliza epoksida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

3.3.3.5. Manje zastupljene reakcije hidrolize. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

3.4. Manje zastupljene metaboličke reakcije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

3.4.1.

Ciklizacija i stvaranje nove veze. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

3.4.2.

Povezivanje dviju molekula. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

3.4.3.

Dekarboksilacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

3.5. Enzimi oksido-redukcijskih reakcija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 3.5.1.

Enzimi citokrom P450 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

3.5.1.1. Mehanizam reakcija kataliziranih enzimom citokrom P450. . . . . . . . . . . . . . 149

3.5.1.2. Pregled reakcija koje kataliziraju enzimi citokrom P450. . . . . . . . . . . . . . . . 154

3.5.2.

Peroksidaze. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

3.5.3.

Molibden-hidroksilaze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

3.5.3.1. Pregled supstrata koje kataliziraju molibden hidroksilaze . . . . . . . . . . . . . . . 164 3.5.4.

Flavin-monooksigenaze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 3.5.4.1. Mehanizam oksigenacije supstrata enzimima flavin-monooksigenaza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

II. DIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 4. Reakcije II. faze – Metilacije, konjugacije s a-aminokiselinama i endogenim aminima (N-acilacije), acetilacije, sulfokonjugacije, glukuronidacije i reakcije s reduciranim oblikom glutationa, GSH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

4.1. Metilacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 4.1.1.

Mehanizam metilacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

XII |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 12

1/2/2013 2:50:41 PM

4.1.2.

Primjeri supstrata u reakcijama metilacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

4.2. Konjugacije s a-aminokiselinama i endogenim aminima (N-acilacije). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

4.2.1.

Mehanizam konjugacije s aminokiselinama. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

4.2.2.

Primjeri supstrata u reakcijama konjugacije s aminokiselinama . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

4.3. Acetilacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

4.3.1.

Mehanizam acetilacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

4.3.2.

Primjeri supstrata u reakcijama acetilacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

4.4. Sulfokonjugacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 4.4.1.

Mehanizam sulfokonjugacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

4.5. Glukuronidacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

4.5.1.

Mehanizam glukuronidacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

4.5.2.

Primjeri supstrata u reakcijama glukuronidacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

4.6. Reakcije s reduciranim oblikom glutationa, GSH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

4.6.1.

Mehanizam reakcije konjugacije s glutationom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

4.6.2.

Reakcije i primjeri supstrata u kojima sudjeluje glutation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

III. DIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 5.

Stereoselektivnost metabolizma lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

5.1. Značajke stereoselektivnosti metabolizma lijekova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

5.2. Stereokemijski aspekti metabolizma lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

5.2.1.

Stereoselektivnost prema supstratu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 5.2.1.1. Primjeri supstrata u reakcijama stereoselektivnosti prema supstratu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

5.2.2.

Stereoselektivnost prema produktu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 5.2.2.1. Primjeri supstrata u reakcijama stereoselektivnosti prema produktu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257

5.2.3.

Stereoselektivnost prema supstratu i produktu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

5.2.4.

Inverzija konfiguracije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

5.2.5.

Streoselektivnost i toksični učinci biotransformacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

5.2.6.

Regioselektivnost reakcija biotransformacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

5.3. Stereoselektivnost vezanja na serumske proteine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

6. Prolijekovi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267

6.1. Reakcije hidrolize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

6.1.1.

Primjeri prolijekova koji dolaze u formi estera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

6.1.2.

Primjeri prolijekova koji dolaze u formi amida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

6.2. Primjeri prolijekova i razlozi njihove pripreme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

| XIII

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 13

1/2/2013 2:50:41 PM

7.

Transportni proteini. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

7.1. Lijekovi-supstrati, inhibitori i aktivatori P-glikoproteina (P-gp, MDR1), MRP i drugih transportera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

8.

Indukcije i inhibicije reakcija biotransformacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

8.1. Indukcija enzimske aktivnosti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

8.1.1.

Indukcija enzima citokrom P450 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

8.1.2.

Indukcija aktivnosti ostalih enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

8.1.2.1. Indukcija aktivnosti enzima b-laktamaze kod G(–)-bakterija. . . . . . . . . . . . . 291

8.2. Inhibicija enzimske aktivnosti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

8.2.1.

Inhibicija enzima citokrom P450 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

8.2.2.

Inhibicija aktivnosti enzima i primjena u terapiji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294

9.

Interakcije lijek-lijek i lijek-ostali ksenobiotici. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

9.1. Farmakokinetičke interakcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

9.1.1.

Učinak na apsorpciju lijeka u probavnom sustavu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

9.1.2.

Učinak na distribuciju lijeka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

9.1.3.

Učinak na biotransformaciju lijeka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

9.1.4.

Učinak na eliminaciju lijeka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

9.2. Farmakodinamičke interakcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

9.3. Primjeri interakcija lijekova s prirodnim pripravcima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

9.4. Povlačenje lijekova s tržišta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

IV. DIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 10.

Reakcije biotransformacije fizioloških tvari i lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

10.1. Reakcije biotransformacije fizioloških tvari. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

10.1.1. Noradrenalin i adrenalin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

10.1.2. Steroidni hormoni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

10.1.3. Purinske baze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

10.1.4. Folna kiselina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

10.2. Reakcije biotransformacije odabranih lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

10.2.1. Amfetamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

10.2.2. Aminopirin, amidopirin, aminofenazon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

10.2.3. Antipirin (fenazon). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

10.2.4. Diazepam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

10.2.5. Heksobarbiton. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

10.2.6. Imipramin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

10.2.7. Indometacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321

XIV |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 14

1/2/2013 2:50:41 PM

10.2.8. Kloramfenikol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

10.2.9. Klorpromazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

10.2.10. Kodein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324

10.2.11. Lidokain (lignokain). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

10.2.12. Metadon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326

10.2.13. Prokainamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327

10.2.14. Propranolol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

10.2.15. Trimetoprim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

10.2.16. Acetilsalicilna kiselina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

10.2.17. Sildenafil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

10.2.18. Kofein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332

10.2.19. Terfenadin i feksofenadin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333

V. DIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 11.

Biotransformacija i toksičnost odabranih lijekova i ksenobiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

11.1. Biotransformacija i toksičnost lijekova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

11.1.1. Halotan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

11.1.1.1. Biotransformacija halotana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

11.1.1.2. Toksični učinci halotana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339

11.1.2. Izoniazid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

11.1.2.1. Biotransformacija izoniazida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342

11.1.2.2. Toksični učinci izoniazida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342

11.1.3. Fenacetin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

11.1.3.1. Biotransformacija fenacetina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

11.1.3.2. Toksični učinci fenacetina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

11.1.4. Paracetamol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346

11.1.4.1. Biotransformacija paracetamola. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346

11.1.4.2. Toksični učinci paracetamola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346

11.1.5. Sulfametoksazol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

11.1.5.1. Biotransformacija sulfametoksazola. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

11.1.5.2. Toksični učinci sulfonamida (sulfametoksazola) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

11.1.6. Karbamazepin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

11.1.6.1. Biotransformacija karbamazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

11.1.6.2. Toksični učinci karbamazepina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

11.1.7. Estradiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

11.1.7.1. Biotransformacija estradiola. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

| XV

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 15

1/2/2013 2:50:41 PM

11.1.7.2. Toksični učinci estradiola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

11.1.8. Nikotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

11.1.8.1. Biotransformacija nikotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

11.1.8.2. Toksični učinci nikotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

11.2. Biotransformacija i toksičnost odabranih ksenobiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

11.2.1. Benzen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356

11.2.1.1. Biotransformacija benzena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

11.2.1.2. Toksični učinci benzena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358

11.2.2. Benzo[a]piren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

11.2.2.1. Biotransformacija benzo[a]pirena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

11.2.2.2. Toksični učinci benzo[a]pirena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

11.2.3. 2-Aminofluoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

11.2.3.1. Toksični učinci 2-aminofluorena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

11.2.4. Trikloretilen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366

11.2.4.1. Biotransformacija trikloretilena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366

11.2.4.2. Toksični učinci trikloretilena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368

11.2.5. Toluen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369

11.2.5.1. Biotransformacija toluena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369

11.2.5.2. Toksični učinci toluena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370

Pojmovi i definicije koji se koriste u udžbeniku. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 Abecedno kazalo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Kratice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Životopisi autora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

XVI |

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 16

1/2/2013 2:50:41 PM

I. DIO

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 1

1/2/2013 2:50:41 PM

Također se i osobe s genetskim nedostatkom ili promijenjenom aktivnošću enzima (što rezultira poremećajima u odvijanju reakcija biotransformacije) nazivaju spori metabolizatori (engl. poor metabolizers), a ne slabi biotransformatori (engl. poor biotransformers).

Prva metabolička reakcija ispitana u čovjeka (Alexander Ure, godine 1841.) bila je pretvorba benzojeve kiseline u hipurnu kiselinu (slika 2-1). Benzojeva kiselina je tada bila predložena za terapiju gihta.

COOH

CONHCH2COOH

+

NH2CH2COOH

benzojeva kiselina

glicin

hipurna kiselina

Slika 2-1. Pretvorba benzojeve kiseline.

Daljnji poticaj istraživanjima na području metabolizma lijekova, ranih 60-tih godina XX. stoljeća, prikazan je u radovima B. B. Brodia, National Institute of Health, Bethesda, SAD i R. T. Williamsa (osnivač znanstvenog područja metabolizma ksenobiotika), St. Mary’s Hospital Medical School, London (slika 2-2) i uvođenjem koncepta podjele reakcija biotransformacije na reakcije I. faze i reakcije II. faze.

aktiv

B

acija

inak tivac ija

inaktivacija

A inak tivac ija

C

B’

I. faza

II. faza

oksidacija, redukcija, hidroliza

sinteza

Slika 2-2. Bifazična priroda metabolizma ksenobiotika prema R. T. Williamsu (1959. g.).

Prema R. T. Williamsu u reakcije I. faze svrstavaju se reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize. Ovim reakcijama mijenjaju se značajke postojećih ili se uvode nove funkcionalne skupine u strukturu lijeka (npr. –OH, –NH2, –SH i –COOH). Reakcije II. faze uključuju reakcije metilacije, konjugacije s α-aminokiselinama (taurin, glicin ili glutaminska kiselina), acetilacije, sulfokonjugacije, glukuronidacije, konjugacije s reduciranim oblikom glutationa, GSH (sinteza merkapturnih kiselina) (slika 2-2, tablice 2-1A i 2-1B).

8 | Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 8

1/2/2013 2:50:42 PM

Tablica 2-1A. Biotransformacije lijekova – reakcije I. faze.

Reakcije*

Koenzim (kofaktor)

Enzimi

Primjeri lijekova

alkohol-dehidrogenaze (ADH)

etanol etambutol vitamin B6

NAD(P)+

aldehid-dehidrogenaze (ALDH)

kloralhidrat

NAD(P)H, O2

citokromi P450 (CYP)

velik broj lijekova različite strukture

NAD(P)H, O2

flavinmonooksigenaze (FMO)

lijekovi s heteroatomima

NAD+, O2

ksantin-oksidoreduktaza (XOR)

hipoksantin alopurinol 6-deoksiaciklovir merkaptopurin

O2

aldehid-oksidaze (AO)

nikotin 6-metilpurin

O2

monoamino-oksidaze (MAO)

tiramin sumatriptan primakin

NADPH

citokromi P450 (CYP)

halotan

alkohol-reduktaze (alkohol-dehidrogenaze) (ADH)

kloralhidrat

aldo-keto-reduktaze (AKR)

varfarin metadon

FAD

ksantin-oksidoreduktaze (XOR)

nitrazepam metronidazol

NAD(P)H

nitro-reduktaze (NR)

kloramfenikol

karboksil-esteraze (CES)

acetilsalicilna kiselina prokain prokainamid kokain heroin

citokromi P450 (CYP)

fosfatidilkolin barnidipin

NAD+

3.1. OKSIDACIJE

NAD(P)H 3.2. REDUKCIJE

3.3. HIDROLIZE NADPH, O2

*broj ispred pojedine reakcije označava broj poglavlja u kojem se opširnije piše o navedenim reakcijama

Metabolizam i biotransformacije lijekova i nekih ksenobiotika i endobiotika | 9

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 9

1/2/2013 2:50:43 PM

Tablica 7-2. Nastavak Naziv proteina

Simbol gena

Engleski naziv

Fiziološki supstrat

Lijekovi-supstrati β-laktami kaptopril fosinopril bestatin harman i derivati oktopamin tiramin amfetamin i derivati

PEPT1, PEPT2

SLC15A1, SLC15A2 (2 gena)

solute carrier family, oligopeptide co-transport system

oligopeptidi

DAT

SLC6A3

solute carrier family dopamine transporter

dopamin noradrenalin serotonin

NET

SLC6A2

solute carrier family, noradrenaline transporter

noradrenalin dopamin

SERT

SLC6A4

solute carrier family, serotonin transporter

serotoin dopamin

MCT1– MCT14

SLC16A1–SLC16A14 (14 gena)

solute carrier family, monocarboxylic acid transporters

monokarboksilati L-laktat niacin piruvat propionat

amfetamin i derivati deksfenfluramin MDMA feneticilin mesalazin probenecid simvastatin ketoprofen

Glyt1, Glyt2

SLC6A5, SLC6A­9 (2 gena)

solute carrier family, glycine transporters

glicin

sarkozin

GAT1

SLC16A1

GABA

GABA

ASBT

SLC10A2

žučne soli i konjugati LDL-kolesterol

aciklovir valildeoksikolat

GLUT1– GLUT14

SLC2A1– SLC2A1­4

solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter)

D-glukoza D-fruktoza

D-glukoza D-manoza D-fruktoza kvercetin-3-O-glukozid

SLC23A1, SLC23A2

solute carrier family 23

askorbinska kiselina

askorbinska kiselina i derivati

SLC19A2

solute carrier family 19 (thiamine transporter)

tiamin

tiamin

SLC5A6

solute carrier family 5 (sodium-dependent vitamin transporter)

biotin

SLC27A1–SLC27A6 (6 gena)

solute carrier family 27 (fatty acid transporter)

dugolančane nezasićene masne kiseline

SVCT1, SVCT2 THTR

SMVT

FATP1– FATP6

solute carrier family GABA transporters solute carrier family 10 (sodium/bile acid cotransporter family)

MDMA

biotin pantotenat lipoat biotin-sakvinavir kompleks kamptotecin-PEG-biotin kompleks flufenazin klorpromazin almotriptan

LTC4 (leuokotrien C4), cAMP (ciklički adenozinmonofosfat), MDMA (3,4-metilendioksimetamfetamin, ekstazi), GABA (g-aminomaslačna kiselina), LDL (lipoprotein niske gustoće), PEG (polietilenglikol)

284 | Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 284

1/2/2013 2:51:43 PM

8.

Indukcije i inhibicije reakcija biotransformacije

Jedna od važnih značajki enzima koji kataliziraju reakcije biotransformacije ksenobiotika, u jetri i drugim tkivima, je mogućnost indukcije ili inhibicije (povećanja odnosno smanjenja) aktivnosti enzima. Često su indukcije ili inhibicije selektivne za određene enzime koji onda specifično povećavaju ili smanjuju biotransformacije određenih ksenobiotika. Učinak indukcija i inhibicija aktivnosti enzima koji kataliziraju biotransformacije, može se iskazati povećanjem (ili smanjenjem) terapijskog i/ili toksičnog učinka ksenobiotika.

Njemački znanstvenik H. Remmer sa suradnicima, godine 1964. zapazio je da je kod štakora anestezija heksobarbitonom duže trajala ukoliko je anestetik primijenjen istovremeno s jednokratnom dozom fenobarbitona. Međutim, davanje fenobarbitona kroz duže vrijeme, prije primjene hekosbarbitona (u trajanju od jednog tjedna) skratilo je dužinu trajanja anestezije heksobarbitonom (mjereno kao vrijeme spavanja).

Ova zapažanja su po prvi puta opisala pojavu inhibicije (jednokratnom primjenom fenobarbitona) odnosno indukcije (višekratnom primjenom fenobarbitona) metabolizma lijekova. Danas su poznati mnogi ksenobiotici (uključujući i lijekove) koji mogu uzrokovati kvantitativne i kvalitativne promjene u metabolizmu drugih ksenobiotika i endogenih tvari upravo ovim procesima. Prema tome indukcija enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova očituje se kao povećanje, a inhibicija kao smanjenje metabolizma lijeka uzrokovanog primjenom druge tvari ili drugog lijeka.

| 285

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 285

1/2/2013 2:51:43 PM

10.2.18. Kofein

O

Demetilacija je najznačajnija metabolička reakcija kofeina, a kataliziraju je brojni enzimi citokrom P450. Glavni metabolički put, pretežito kataliziran s CYP1A2, je N3-demetilacija (reakcija 1) kojom nastaje paraksantin. Demetilacijom na N7-atomu (reakcija 3) nastaje teofilin, a na N1-atomu (reakcija 2) teobromin. Navedene reakcije demetilacije mogu se provesti katalitičkim učinkom različitih enzima citokrom P450, no pretežito uz CYP1A2, te se ova reakcija, u kliničkim uvjetima, koristi za in vivo određivanje aktivnosti enzima CYP1A2 u jetri. Hidroksi-metabolit kofeina nastaje oksidacijom na C8 (reakcija 4) pretežito uz enzime CYP1A2 i CYP3A4.

Zbog značajnog sudjelovanja enzima CYP1A2 u metabolizmu kofeina, moguća je pojava neželjenih učinaka (aritmije) kod primjene kofeina s inhibitorima ovog enzima (npr. fluvoksamin i propafenon).

H3C

CH3 N

N

O

N

N H

paraksantin (1,7-dimetilksantin)

O

O H3C

7

3

teobromin (3,7-dimetilksantin) 3

CH3

O H3C

kofein (1,3,7-trimetilksantin)

O 4 O H3C O

N

CH3

8

N

N

N

2

N

N

O

O

CH3

1

N

HN

1

CH3

N N

H N N

CH3 teofilin (1,3-dimetilksantin)

CH3 N

N

OH N

N CH3

hidroksi-metabolit kofeina

Reakcije

Enzimi

1

demetilacija (N3–)

CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

2

demetilacija (N1–)

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

3

demetilacija (N7–)

CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

4

hidroksilacija (C8–)

CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5 Slika 10.2-18. Biotransformacija kofeina – psihostimulans.

332 | Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 332

1/2/2013 2:51:49 PM

10.2.19. Terfenadin i feksofenadin Terfenadin, antagonist histaminskih H1-receptora, kod viših doza uzrokuje po život opasne aritmije, što dolazi do izražaja kod primjene lijeka sa snažnim inhibitorima CYP3A4 enzima (ketokonazol i drugi antimikotici sa strukturom derivata imidazola, eritromicin i dr.), ili oštećenja jetre. Najznačajnija reakcija u njegovom metabolizmu je oksidacija (reakcije 1 i 3), katalizirana pretežito enzimom CYP3A4, do aktivnog metabolita feksofenadina. Zbog navedenih nuspojava terfenadin je 1997. godine povučen s tržišta i zamijenjen s feksofenadinom. Reakcijom N-dealkilacije (reakcija 2) prelazi u inaktivan azaciklonol.

OH C

N

CH3

CH2 CH2 CH2 CH

C

OH

CH3

2 C

CH3

NH

OH azaciklonol (desalkilterfenadin)

terfenadin 1 OH C

N

CH3

CH2 CH2 CH2 CH

C

OH

CH2OH

CH3

hidroksiterfenadin 3 OH C

N

OH

CH3

CH2 CH2 CH2 CH

C

COOH

CH3

feksofenadin (karboksiterfenadin)

Reakcije

Enzimi

1

hidroksilacija tercijarnog butila

CYP2D6, CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F12

2

dealkilacija (N–)

CYP3A4

3

oksidacija u feksofenadin

CYP3A4

Slika 10.2-19. Biotransformacija terfenadina i feksofenadina.

Reakcije biotransformacije fizioloških tvari i lijekova | 333

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 333

1/2/2013 2:51:49 PM

U

vitamini

ubikinon 90 UDP-galaktoza 217 UDP-glukoza 217 UDP-glukoza-dehidrogenaza 218, 219 UDP-glukoza-pirofosforilaza 218, 219 UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) 10, 12-14, 52, 119, 176, 209, 213-223, 225-234, 254, 287, 288, 290, 314, 317, 318, 320-325, 328- 330, 346, 347, 349-354, 357, 361, 362, 364, 365, 367, 369 UDP-ksiloza 217 Ure A. 8 ureidi 120 uridindifosfat-glukoza (UDPG) 218, 219,404 uridindifosfat-glukuronska kiselina (UDPGA) 176, 211, 213, 216-221, 227, 233, 234, 346, 404 urokloralna kiselina 212, 220

• vitamin B3 60, 185, 191, 227, vidi: nikotinamod

• vitamin A 87, vidi: retinol

• vitamin B5 19, vidi: pantotenska kiselina • vitamin B6 9, 10, vidi: piridoksin • vitamin B9 179, 311, vidi: folna kiselina • vitamin C 10, 87, 160, vidi: askorbinska kiselina • vitamin D 10, 137, 138, 141, 147 • vitamin E 87, 160 • vitamin K 90, 127, 160, vidi: menadion

W Wilkinson G.R. 176 Williams R.T. 8, 133

Z V valaciklovir 274, 275, 283 valildeoksikolat 284 valproična kiselina 157, 194, 214, 215, 283 valpromid 127 valsartan 282 vanilin 163, 214 vanilinbademova kiselina 304 varfarin 9, 90, 91, 252, 254, 259-261, 265, 286, 296-298 verapamil 55, 281-283, 292, 293 vinblastin 281, 282 vinkristin 281

zalcitabin 282 zaprinast 282 zebularin 283 zidovudin (ZDV) 103, 215, 221, 282, 283 vidi: azidotimidin ziprasidon 167 zolmitriptan 78 zomepirak 215

Ž žučne kiseline 10, 13, 24, 138, 141, 175, 208, 209, 213, 214, 216, 217, 234, 282-284

400 | Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 400

1/2/2013 2:51:56 PM

Kratice

AADC – arilacetamid-deacetilaze AAF – 2-acetilaminofluoren ABC transporteri – članovi superporodice trans­membranskih proteina (engl. ATP-Binding Cassette Transporters, ABC Transporters) ACHE – acetilkolin-esteraza 7-ACK – 7-aminocefalosporanska kiselina ADH – alkohol-dehidrogenaza ADME – Apsorpcija-Distribucija (raspodjela)Metabolizam-Eliminacija (izlučivanje) (engl.

Absorption-Distribution-Metabolism-Excretion) ADP – adenozin-difosfat Ah-receptor – aromatski ugljikohidratni receptor AKR – aldo-keto-reduktaza ili aldo-keto-oksidoreduktaza

ALDH – aldehid-dehidrogenaza ALR – aldehid-reduktaza AMP – adenozin-monofosfat AO – aldehid-oksidaza 6-APK – 6-aminopenicilanska kiselina APS – adenozin-5ꞌ-fosfosulfat 5-ASA – 5-aminosalicilna kiselina ASK – acetilsalicilna kiselina ASMT – acetilserotonin-O-metiltransferaza AT – aciltransferaza ATP – adenozin-trifosfat AZT – azidotimidin AZOR – azo-reduktaza BHA – butilhidroksianisol BHMT – betain-homocistein-S-metiltransferaza | 401

Metabolizam lijekova i odabranih ksenobiotika.indd 401

1/2/2013 2:51:56 PM