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Periodico di formazione e informazione per il Medico di famiglia Anno XLIII n. 4 - 2017

Oncologia mutazioni nei geni BRCA e rischio di neoplasie Psichiatria l’uso di benzodiazepine non correla con un aumento della mortalità Prevenzione CV ALLHAT-LLT mette in dubbio i benefici delle statine negli over 75 Sanità il segretario FIMMG presenta le prossime sfide per la Medicina generale

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Periodico di formazione e informazione per il Medico di famiglia Anno XXXVIII n. 6 - 2012

DEMENZE gli interventi non farmacologici sui sintomi comportamentali IPERURICEMIA quali effetti sul rischio cardiovascolare e renale DIABETE DI TIPO 2 le evidenze sul ruolo protettivo del consumo di caffè PSORIASI LIEVE-MODERATA progressi nel trattamento topico

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CLINICA

Le Miopatie metaboliche Approccio diagnostico e terapeutico

> Antonio Toscano, Emanuele Barca, Mohammed Aguennouz, Anna Ciranni, Fiammetta Biasini, Olimpia Musumeci

TERAPIA

Profilassi dell’emicrania Principi generali e farmaci

> Domenico D’Amico

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4.2017

sommario

Il rischio di tumore mammario e ovarico aumenta in presenza di alcune mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2: è una tematica attuale all’attenzione sia dei mass media che della comunità scientifica internazionale, con implicazioni non solo in ambito clinico, ma anche etico e sociale. Quando fare il test di mutazione BRCA? Quando procedere alla chirurgia preventiva? Sono queste le domande alle quali attualmente si cerca di rispondere sulla base delle evidenze epidemiologiche e cliniche. In questo numero, con il contributo di due esperte in materia, abbiamo voluto affrontare il tema che riteniamo di interesse per il MMG, dato il suo ruolo di interlocutore privilegiato con il paziente

Letti per voi

nutrizione Assunzione di potassio e rischio cardiovascolare Le evidenze epidemiologiche Gli Autori prendono in esame i dati attuali della letteratura e i possibili meccanismi attraverso cui un’adeguata assunzione di potassio possa conferire protezione cardiovascolare, nello specifico nei confronti del rischio di stroke

approfondimenti Il rischio genetico di neoplasie I tumori correlati a mutazioni BRCA Quali mutazioni espongono a un aumentato rischio di tumore, e quale strategia seguire nelle pazienti che ne sono portatrici? In queste pagine cerchiamo di fare il punto su questo complesso e delicato argomento

Intervista a Liliana Varesco La consulenza genetica Quando e per quali pazienti

Intervista ad Alberta Ferrari Mutazioni BRCA1 e BRCA2

Tommaso Filippini, Chiara Salvia,

Come influiscono sul rischio di tumore

Marco Vinceti

Farminforma

professione Dalla formazione in Medicina generale alla proposta di un nuovo Atto di indirizzo Intervista al segretario FIMMG Silvestro Scotti Folco Claudi

MEDICO e PAZIENTE | 4.2017 |

Periodico di formazione e informazione per il Medico di famiglia Numero 4.2017 - anno XLIII

Periodico della M e P Edizioni Medico e Paziente srl Via Dezza, 45 - 20144 Milano - Tel./Fax 024390952 info@medicoepaziente.it

Direttore editoriale Anastassia Zahova Per le informazioni sugli abbonamenti telefonare allo 024390952 Redazione Folco Claudi, Piera Parpaglioni, Cesare Peccarisi Redazione WEB Alessandro Visca

Registrazione del Tribunale di Milano n. 32 del 4/2/1975 Filiale di Milano. L’IVA sull’abbonamento di questo periodico e sui fascicoli è considerata nel prezzo di vendita ed è assolta dall’Editore ai sensi dell’art. 74, primo comma lettera CDPR 26/10/1972 n. 633. L’importo non è detraibile e pertanto non verrà rilasciata fattura. Stampa: Graphicscalve, Vilminore di Scalve (BG) I dati sono trattati elettronicamente e utilizzati dall’Editore “M e P Edizioni Medico e Paziente” per la spedizione della presente pubblicazione e di altro materiale medico-scientifico. Ai sensi dell’art. 7 D. LGS 196/2003 è possibile in qualsiasi momento e gratuitamente consultare, modificare e cancellare i dati o semplicemente opporsi al loro utilizzo scrivendo a: M e P Edizioni Medico e Paziente, responsabile dati, via Dezza, 45 - 20144 Milano.

Comitato scientifico

Progetto grafico e impaginazione Elda Di Nanno

Prof. Vincenzo Bonavita Professore ordinario di Neurologia, Università “Federico II”, Napoli

Segreteria di redazione Concetta Accarrino

Dott. Fausto Chiesa Direttore Divisione Chirurgia Cervico-facciale, IEO (Istituto Europeo di Oncologia)

Direttore Commerciale Carla Tognoni carla.tognoni@medicoepaziente.it

Prof. Sergio Coccheri Professore ordinario di Malattie cardiovascolari-Angiologia, Università di Bologna

Hanno collaborato a questo numero: Alberta Ferrari, Tommaso Filippini, Chiara Salvia, Silvestro Scotti, Liliana Varesco, Marco Vinceti Iconografia di pag. 1 e pag. 17: Archivio fotografico 123rf.com

Prof. Giuseppe Mancia Direttore Clinica Medica e Dipartimento di Medicina Clinica Università di Milano - Bicocca Ospedale San Gerardo dei Tintori, Monza (Mi) Dott. Alberto Oliveti Medico di famiglia, Ancona, C.d.A. ENPAM

Direttore responsabile Sabina Guancia Scarfoglio

Come abbonarsi a medico e paziente Abbonamento annuale ordinario Medico e paziente € 15,00 Abbonamento annuale sostenitore Medico e paziente € 30,00 Abbonarsi è facile: w basta una telefonata 024390952 w un fax 024390952 w o una e-mail abbonamenti@medicoepaziente.it Numeri arretrati € 10,00

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e n i l n o

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Epidemiologia

L’aumento pandemico dell’obesità, del sovrappeso e delle malattie correlate negli ultimi 25 anni: il GLOBAL BURDEN OF DISEASE Study aggiorna i dati

algrado l’attenzione dedicata al problema obesità e le iniziative intraprese in vari Paesi, l’emergenza continua a crescere su scala mondiale. Usando cifre e metodi del Global Burden of Disease (GBD) Study, un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati provenienti da 195 Paesi, riguardanti un totale di 68,5 milioni di persone,

per stimare l’andamento del sovrappeso, dell’obesità e del carico di malattie e mortalità correlate, tra il 1990 e il 2015. Pubblicato sul New England, lo studio mostra che la prevalenza dell’obesità, più che raddoppiata dal 1980, è ora del 5 per cento nei bambini e del 12 per cento negli adulti, un andamento che rispec-

Psichiatria

chia la tendenza, su scala globale, del diabete tipo 2. Al 2015, è stato calcolato un totale di 107,7 milioni di bambini e di 603,7 milioni di adulti obesi. Tra i fatti che preoccupano, come nota anche l’editoriale di commento allo studio, vi è l’obesità quasi triplicata nei giovani e nella prima fascia adulta di Paesi emergenti a medio reddito come Cina, Brasile, Indonesia. Un esordio precoce che rischia di trasformarsi in un’alta incidenza cumulativa di diabete tipo 2, ipertensione, malattia renale cronica e in un carico di cronicità spalmato su un lungo percorso di vita. La notizia positiva (ma non scevra da preoccupazioni) è infatti che gli obesi oggi sono più sani e vivono

n ampio studio retrospettivo, su una coorte di oltre un milione 250mila pazienti censiti nel database di una assicurazione sanitaria statunitense, non ha riscontrato un aumento di rilievo statistico della mortalità da tutte le cause tra gli adulti che avevano iniziato una terapia con benzodiazepine rispetto ai soggetti non in trattamento, nel corso di un follow up di 6 mesi. Tuttavia un aumento lieve, statisticamente significativo, del rischio di mortalità associato con l’inizio del trattamento è stato osservato in follow up più lunghi, nei soggetti giovani o che assumevano composti a breve durata d’azione e nel confronto con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SRRI). Vediamo i dati: nel follow up a 6 mesi, i decessi registrati erano 5.061 tra coloro che avevano iniziato un trattamento con benzodiazepine e 4.691 nei controlli (9,3 vs 9,4 eventi per mille persone/anno; HR 1,00, 95 per cento CI 0,96 – 1,04). Un aumento del rischio di mortalità dal 4 per cento (95 per cento CI 1 - 8) al 9 per cento (95 per cento CI 2- 7) dopo l’inizio del trattamento è stato osservato in follow up di 12 e 48 mesi e nei sottogruppi di pazienti più giovani o che avevano iniziato un agente short acting. Nel confronto con SRRI, l’uso di benzodiazepine era associato con un aumento del rischio di mortalità del 9 per cento (95 per cento CI 3 - 16). Secondo gli Autori, se un effetto sulla mortalità da tutte le cause esiste, è probabile che sia nettamente inferiore e di minore rilevanza clinica rispetto a quanto riportato in studi precedenti, che mostravano aumenti del rischio fino a tre volte o più anche per trattamenti di breve durata. La correlazione tra assunzione di benzodiazepine e rischio di mortalità da tutte le cause rimane oggetto di discussione. I meccanismi biologici implicati non sono chiari. Manca la specificità dell’effetto sulla mortalità e i riscontri provengono da studi e analisi con limiti importanti e fattori confondenti. Non è dimostrato un aumento del rischio di mortalità nei soggetti con più di 65 anni e per benzodiazepine long acting. A sostegno dello studio in questione, gli Autori sottolineano l’ampiezza e la composizione della popolazione esaminata, simile a quella di una routine ambulatoriale, l’accuratezza dei dati medici sui pazienti forniti (in forma anonima) dal database assicurativo e l’approccio multiplo adottato nell’analisi. (p.p.)

L’uso di benzodiazepine non è associato con un aumento significativo del rischio di mortalità da tutte le cause, secondo uno studio condotto sul database di un’assicurazione statunitense

● Patorno E, Glynn RJ, Levin R et al. BMJ 2017; 358: j2941

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più a lungo rispetto ai decenni passati, grazie alla migliore gestione della malattia e dei fattori di rischio, come rivela il mix di prevalenza dell’obesità in aumento e di tassi di mortalità e di disabilità correlate fermi o in diminuzione. Nel 2015, stimano i ricercatori, l’eccesso di peso ha causato nel mondo circa 4 milioni di morti e 120 milioni di disability-adjusted life-years (DALYs). A livello globale, il 40 per cento circa di questi decessi e il 37 per cento dei DALYs riguardano soggetti non obesi (BMI tra 18 e 25). Oltre due terzi dei decessi sono da imputare alle malattie cardiovascolari, sebbene anche il tasso di mortalità legato a queste patologie sia in diminuzione. L’indagine mostra inoltre che alcuni concetti sono da rivedere: uno è che i rischi di outcome legati all’obesità siano uniformi tra le popolazioni. Per esempio, per ciascun livello di BMI, gli Asiatici mostrano un maggiore rischio assoluto di diabete e di ipertensione e gli Afroamericani un rischio minore di malattie cardiovascolari, rispetto ad altri gruppi. Allo stesso modo, il rischio relativo di morte associato a ciascuna patologia cronica varia tra le popolazioni, come mostra il caso del Messico, dove il rischio relativo di morte associato al diabete eccede di gran lunga quello registrato in Europa o negli Stati Uniti. Tre indicazioni per il futuro: sistemi di sorveglianza efficienti e continui, coorti in una maggiore varietà di popolazioni e piattaforme di studio per stabilire quali interventi funzionano a livello locale e perché. (p.p.)

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Cardiologia

e le statine in prevenzione primaria sono state associate con una riduzione della morbilità cardiovascolare (CV), l’effetto sulla mortalità da tutte le cause non è ancora chiaro e poche evidenze supportano l’impiego di questi farmaci negli ultra settantacinquenni. Un’analisi post hoc sul Lipid Lowering Trial, branca dello studio ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ha preso in esame i dati dei pazienti tra i 65 e i 74 anni e degli over 75, che erano stati trattati random con pravastatina o con un semplice intervento sullo stile di vita (usual care, UC). Per l’end point primario della mortalità da tutte le cause nei 6 anni del follow up, il tasso di decessi tra i partecipanti dai 65 ai 74 anni era 15,5 per cento nei gruppo con pravastatina e 14,2 per cento nel gruppo UC (HR 1,08, 95 per cento CI 0,85 – 1,37, P =0,55). Per i soggetti con più di 75 anni, vi era un aumento non significativo del tasso di mortalità nel gruppo con pravastatina (24,5 per cento) rispetto al gruppo UC (18,5 per cento) (HR 1,34, 95 per cento CI 0,98 – 1,84, P =0,07). Come notano gli Autori, l’impiego di statine in età avanzata può produrre effetti sfavorevoli sullo stato di salute tali da oltrepassare il possibile beneficio cardiovascolare. Negli anziani aumenta il rischio di problemi muscolo-scheletrici, come miopatie, mialgie, debolezza muscolare, lesioni e artropatie. Alcune evidenze suggeriscono un’associazione tra assunzione di statine e disturbi cognitivi, che aggravano la fragilità e la disabilità. Gli scarsi dati sulla prevenzione primaria in soggetti con più di 75 anni forniti da studi come PROSPER, JUPITER e HOPE-3 riportano modesti benefici del trattamento con statine su outcome CV compositi, ma nessun beneficio significativo sulla mortalità da tutte le cause. È in corso lo studio australiano STAREE (Statins in Reducing Events in the Elderly) con arruolamento di soggetti ultra settantenni e completamento previsto nel 2022. Come suggerisce un editoriale a commento dell’analisi condotta sull’ALLHAT-LLT, i recenti dati sul possibile aumento del tasso di mortalità e i rischi associati all’uso delle statine dovrebbero essere considerati con attenzione prima di prescrivere o proseguire il trattamento nei pazienti in età avanzata. (p.p.)

Statine in prevenzione primaria dopo i 75 anni: benefici non dimostrati e tendenza verso l’aumento della mortalità da tutte le cause, secondo un’analisi post hoc dello studio ALLHAT-LLT

● Han BH, Sutin D, Williamson JD et al. JAMA Intern Med 2017; 177: 955-65. Curfman G. JAMA Intern Med 2017; 177: 966

Disturbi del sonno

L’applicazione di CPAP e di un supplemento notturno di ossigeno migliora la vitalità, lo stato cognitivo e la funzione fisica negli individui con OSA e coronaropatia o fattori di rischio CV

soggetti con apnee ostruttive del sonno (OSA) hanno una qualità di vita correlata alla salute (HRQL) assai ridotta e numerose limitazioni dovute a sonnolenza diurna, fatica, depressione e disfunzioni cognitive. L’applicazione di pressione positiva continua alle vie aeree (CPAP) è un approccio standard per l’OSA da moderata a severa, con un limite di utilizzo a causa dell’intolleranza ai dispositivi. La supplementazione notturna di ossigeno (NSO) è ampiamente usata per correggere l’ipossiemia di questi pazienti. Un’analisi

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sui soggetti arruolati nell’HeartBEAT Study ha valutato l’impatto di entrambi i trattamenti sulla HRQL e sui sintomi depressivi, rispetto a un semplice intervento educativo sullo stile di vita sano (HLSE). Un punto finora poco indagato e con scarsi dati disponibili. 318 pazienti con indice apnea/ ipopnea da 15 a 50 eventi/ora, con malattia coronarica (CHD) o con almeno 3 fattori di rischio maggiori per CHD, sono stati randomizzati a CPAP, NSO o HLSE. I parametri allo studio sono stati misurati con noti questionari di autovalutazione, al ba-

sale e a 12 settimane (ShortForm-36 per la HRQL e Patient Health Questionnaire-9 per la depressione). Nel gruppo CPAP è stato osservato un miglioramento significativo rispetto al gruppo NSO della salute mentale (P =0,02) e di uno score composito riguardante le funzioni mentali (P =0,02). Lo stesso gruppo è migliorato meno rispetto al gruppo NSO nella funzione fisica (P =0,008). Rispetto al gruppo HLSE, la vitalità e i sintomi depressivi sono migliorati con CPAP, ma non con NSO. I dati sostengono l’impiego di CPAP per migliorare la vitalità, la sonnolenza, le funzioni mentali e sociali e i sintomi depressivi nei soggetti con OSA e con CHD stabilizzata o con fattori di rischio, e alla NSO per ottenere un beneficio sulla funzione fisica percepita dal paziente. (p.p.) ● Lewis EF, Wang R, Punjabi N et al. Am Heart J 2017; 189: 59 - 67

I QUADERNI

di Medico & Paziente

A partire dal mese di gennaio 2017 è disponibile il secondo Quaderno dedicato al DIABETE

Come ricevere i Quaderni di Medico e Paziente Tutti gli abbonati di Medico e Paziente riceveranno gratuitamente il Quaderno Chi sottoscrive un nuovo abbonamento alla rivista Medico e Paziente al costo di 20,00 euro riceverà gratuitamente il Quaderno In assenza di abbonamento è possibile richiedere il Quaderno versando un contributo di 9,00 euro comprensivo di spese di spedizione Le modalità di pagamento sono le seguenti:

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medicina

nutrizione

Assunzione di potassio e rischio cardiovascolare Le evidenze epidemiologiche Gli Autori prendono in esame i dati attuali della letteratura e i possibili meccanismi attraverso cui un’adeguata assunzione di potassio possa conferire protezione cardiovascolare, nello specifico nei confronti del rischio di stroke Tommaso Filippini, Chiara Salvia, Marco Vinceti Centro di Ricerca in Epidemiologia Ambientale, Genetica e Nutrizionale (CREAGEN), Sezione di Sanità Pubblica del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena

l potassio è un minerale essenziale che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’osmolarità e nella distribuzione dei fluidi intra ed extra-cellulari, partecipando alla regolazione dell’equilibrio acido-base e della pressione sanguigna.

Meccanismi d’azione fisiologici del potassio Le differenti concentrazioni di sodio e potassio attraverso le membrane cellulari dipendono dalla loro permeabilità agli ioni e dall’attività della pompa Na+/K+-ATPasi che trasporta attivamente potassio all’interno dalla cellula a concentrazioni di circa 30 volte superiori a quella plasmatica o del liquido interstiziale [1, 2]. La rapida fuoriuscita di potassio per apertura di canali ionici induce un cambiamento nel potenziale di membrana, determinando un’iperpolarizzazione intracellulare. Questi canali svolgono un ruolo fondamentale in molti eventi di cell signaling, tra cui la regolazione della trasmissione nervosa, del tono della muscolatura liscia e del flusso sanguigno [3, 4]. In riferimento alla vasodilatazione endotelio-dipendente, inoltre, non solo il potassio, ma anche il sodio e l’interazione tra questi due elementi possiedono una rilevante importanza. La ritenzione di sodio riduce infatti la sintesi di ossido nitrico, un potente vasodilatatore arteriolare, e nello stesso tempo un aumento del potassio serico determina la stimolazione della pompa Na+/K+ATPasi e l’apertura dei canali del potassio con conseguente

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vasodilatazione. L’iperpolarizzazione endoteliale a sua volta favorisce la riduzione del calcio citosolico delle cellule della muscolatura liscia vasale, favorendo ulteriormente la vasodilatazione [5]. In alcuni studi sperimentali è stato infatti osservato come la deplezione del potassio riduca la vasodilatazione endotelio-dipendente [6, 7]. Il potassio è inoltre coinvolto nella regolazione del sistema nervoso simpatico, determinando l’aumento del riassorbimento di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche, condizione che favorisce il rilassamento della muscolatura liscia vasale e aumenta il flusso sanguigno [3, 8]. Tale attività è stata correlata con l’effetto ipotensivante e di riduzione del rischio di stroke che può essere attribuito al potassio [9, 10]. Un ruolo ulteriore del potassio nella regolazione della pressione arteriosa si realizza direttamente a livello renale. L’aumento del potassio plasmatico inibisce infatti il rilascio di renina, e tramite la regolazione del gradiente transmembrana nelle cellule renali dei dotti collettori riduce il riassorbimento del sodio [6, 8]. Oltre all’effetto ipotensivante, sono stati suggeriti altri potenziali effetti del potassio sul rischio di stroke, tra cui un effetto protettivo del potassio sulla formazione e sulla progressione di lesioni ateromasiche e sulla formazione di trombi [11]. Il potassio sembra infine avere un ruolo nella diminuzione della disfunzione endoteliale [12] e della generazione di radicali liberi [13]. Tutti questi meccanismi potrebbero essere coinvolti nell’effetto protettivo nei confronti del rischio di

ipertensione e di ictus esercitato dall’assunzione di quantità ‘moderate’, cioè adeguate sul piano nutrizionale, di potassio. I possibili meccanismi d’azione del potassio sulla pressione arteriosa e sul rischio di stroke sono riassunti in Figura 1.

• Il potassio è un minerale essenziale che interviene a diversi livelli nella regolazione di molti processi fisiologici. • Il potassio viene principalmente introdotto con la dieta. La dose giornaliera attualmente raccomandata per il soggetto sano è dell’ordine di 3.500 mg; tuttavia in buona parte della popolazione si riscontrano livelli di assunzione subottimali. • L’associazione tra assunzione di potassio e rischio di stroke potrebbe essere rappresentata con un andamento a U, in cui si evidenzia un effetto protettivo maggiore per livelli sovrapponibili alla dose raccomandata; per un’assunzione superiore, ci potrebbe essere addirittura un aumento di tale rischio.

Le fonti di potassio Il potassio viene assunto principalmente per via alimentare, ed è presente in natura soprattutto nella frutta, verdura, cereali (soprattutto quelli integrali), latte e derivati e caffè. Un’altra fonte è rappresentata dall’acqua potabile e ovviamente da eventuali supplementi alimentari contenenti potassio, che in alcuni casi possono costituire una fonte rilevante dell’assunzione di questo minerale [14]. Vari studi hanno valutato l’apporto totale di potassio nella popolazione italiana, documentando un’assunzione media giornaliera di circa 3 grammi [15-18]. In particolare, un’indagine condotta su un campione di oltre 8.000 soggetti di età compresa tra 25 e 79 anni ha valutato l’assunzione di potassio mediante la somministrazione di un questionario alimentare nonché attraverso l’escrezione nelle urine delle 24 ore [16]. Tale indagine ha documentato un apporto medio giornaliero di circa 3 g, più elevato per gli uomini (3,2 g/die) rispetto alle donne (2,8 g/die) utilizzando entrambe le metodologie [16].

Figura 1 Meccanismi attraverso i quali il potassio potrebbe ridurre il rischio di stroke h potassio

i formazione e/o progressione i formazione i generazione i disfunzione trombi radicali liberi endoteliale lesioni ateromasiche

apertura i attività h attività canali K+ sistema pompa simpatico Na+/K+-ATPasi di membrana

h rilassamento muscolo liscio vasale

h natriuresi

h rilascio NO

iperpolarizzazione endoteliale

iCa2+ citosolico nelle cellule muscolari lisce

h vasodilatazione

ipressione arteriosa irischio stroke

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medicina

nutrizione

adulti residenti in Emilia Romagna ha studiato l’assunzione di potassio e le sorgenti alimentari maggiormente responsabili di tale apporto. I risultati di questo studio Uomini Donne hanno evidenziato una situazione non lontana da quella europea, mettendo tuttavia Italia Europa Italia Europa in evidenza un minore apporto di potassio Pane e cereali 13,9 13,9 11,3 12,1 da parte di pane e cereali (8,9 per cento) Verdura 15,2 12,2 16,8 14,3 a favore di verdura (34,8 per cento) e Patate 4,9 6,3 2,0 4,4 frutta (16,6 per cento), seguiti da carne Legumi 0,4 0,5 0,4 0,3 (14,3 per cento), latticini (7,3 per cento), bevande (5 per cento alcoliche, 3,6 per Frutta 18,6 11,0 21,4 13,3 cento non alcoliche), e in misura minore Carne e derivati 15,3 14,1 13,2 11,1 pesce (1,9 per cento) [21]. Per quanto Uova 0,1 0,2 0,2 0,2 riguarda le singole categorie di verdure, è Pesce e frutti di mare 3,0 3,9 2,7 3,7 stato osservato che i tuberi come le patate Latte e derivati 6,4 11,2 8,8 13,3 e le carote siano molto ricchi di potassio, ma anche altri ortaggi come la zucca, le Dolci 1,3 1,4 1,7 1,7 zucchine, i cetrioli, tutti i tipi di cavolo, gli Zuccheri 0,8 1,1 1,0 1,4 spinaci e i pomodori, infine i legumi, in Grassi 0 0,2 0 0,1 particolare la soia e i fagioli. Altri alimenti Bevande alcoliche 7,0 5,7 2,4 2,6 particolarmente ricchi di questo minerale Bevande non alcoliche 8,7 12,8 12,4 14,9 sono risultati essere tutti i tipi di frutta secSalse 3,3 2,0 2,6 1,7 ca, in particolare noci, pinoli e mandorle, mentre tra la frutta fresca naturalmente Zuppe 0,4 1,1 0,5 1,3 banane, ma anche kiwi e ciliegie [21, 22]. Fonte: European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study [20]. Una recente indagine traversale che ha valutato i comportamenti alimentari su campioni casuali di popolazione generale residente in tutte I risultati sono stati simili in un sottogruppo di soggetti le regioni italiane ha evidenziato un consumo adeguato di ipertesi [19]. verdura e di frutta rispettivamente solo nel 30 e nel 55 per In uno studio multicentrico che ha coinvolto 10 Paesi eurocento dei soggetti [16]. Inoltre dall’analisi dei cambiamenti pei (Danimarca, Francia, Germania, Grecia, Italia, Norvegia, nei comportamenti alimentari più recenti confrontati con Spagna, Svezia, Paesi Bassi e Regno Unito) partecipanti quelli degli anni Sessanta è emerso che il consumo di ceall’EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), è stata indagata la variazione nell’apporto di reali, patate e legumi si è ridotto di circa la metà, mentre il alcuni minerali tra cui il potassio [20]. L’EPIC è uno studio consumo di carni, formaggi, latte e, in particolare, di dolci di coorte volto a investigare l’associazione tra dieta, stile di è più che raddoppiato [16]. vita e incidenza di tumore. A tale coorte, composta da quasi 400.000 soggetti, è stato chiesto di compilare un questionaAssunzione di potassio e malattie rio alimentare al fine di valutare l’assunzione giornaliera dei cardiovascolari: evidenze vari nutrienti (Tabella 1). Per quanto riguarda il potassio, epidemiologiche per entrambe le popolazioni è emerso come una quota rilevante provenga dai cereali (dall’11,3 al 13,9 per cento) e Numerosi studi epidemiologici hanno preso in esame la dalla carne (dall’11,1 al 15,3 per cento). Per la popolazione relazione tra assunzione di potassio e rischio di malattie italiana in particolare, è stato rilevato un apporto maggiore cardiovascolari, con riferimento soprattutto ai possibili effetti di potassio da frutta e verdura rispetto alla media europea, benefici di questo minerale sui livelli pressori, sull’insorgennella quale invece è stata riscontrata un’elevata assunzione za di vera e propria ipertensione e sul rischio di stroke [23, tramite le bevande non alcoliche. In generale l’apporto di 24]. Una ridotta assunzione di potassio è stata inoltre assopotassio è risultato maggiore negli uomini grazie soprattutto ciata ad altri effetti sfavorevoli sulla salute umana, tra cui un al contributo di verdure, cereali, carne e bevande non alcomaggior rischio di diabete mellito, nefrolitiasi e alterazioni del tessuto osseo, anche se le evidenze epidemiologiche a liche, mentre nelle donne in aggiunta alle categorie precetale proposito sono certamente più deboli di quelle relative denti anche frutta e latticini hanno rappresentato sorgenti agli effetti cardiovascolari [14, 22, 25, 26]. particolarmente rilevanti di potassio [20]. Con riferimento all’effetto ipotensivante, in una recente Uno studio condotto su un campione di circa 3.000 soggetti

Tabella 1 Fonti alimentari di assunzione del potassio. Percentuale relativa all’assunzione di potassio tramite la dieta

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Tabella 2 Studi di coorte che misurano il rischio di stroke in base all’assunzione di potassio con la dieta Paese

Partecipanti

Range età

Numero totale stroke

Durata follow-up (anni)

Intake medio K (g/die)

RR (IC 95%)*

USA

859

50-79

2,5

0,60 (0,44 – 0,82)

Hawaii, USA

7.591

46-65

408

2,1

0,72 (0,53 – 0,99)

Bazzano, 2001

USA

9.805

25-74

927

2,0

0,76 (0,60 – 0,97)

Green, 2002

USA

5.600

≥65

473

7,3

3,3

0,65 (0,44 – 0,85)

Studio Khaw, 1987 Lee, 1988

Geleijnse, 2007

Paesi Bassi

5.531

≥55

181

5,5

3,6

1,17 (0,86 – 1,58)

Svezia

26.556

50-69

3.381

13,6

4,9

0,92 (0,82 – 1,03)

Giappone

58.730

40-79

986

12,7

2,2

0,83 (0,60 – 1,14)

Weng, 2008

Taiwan

1.772

≥40

132

10,6

3,1

0,59 (0,39 – 0,89)

Larsson, 2011

Svezia

34.670

49-83

1.680

10,4

3,1

0,89 (0,72 – 1,10)

O’Donnell, 2011

Multicentrico

28.880

≥55

1.282

4,7

2,9

0,68 (0,49 – 0,92)

O’Donnell, 2014

Larsson, 2008 Umesawa, 2008

Multicentrico

101.887

35-70

872

3,7

2,1

0,97 (0,72 – 1,31)

Seth, 2014

USA

90.137

50-79

3.046

11,1

2,6

0,88 (0,79 – 0,98)

Slujis, 2014

Paesi Bassi

36.094

21-70

631

3,7

0,95 (0,68 – 1,33)

Adebamowo, 2015a

USA

180.864

25-55

3.780

25,8

2,9

0,91 (0,78 – 1,06)

Adebamowo, 2015b

USA

42.669

40-75

1.547

3,5

0,93 (0,75 – 1,15)

Paesi Bassi

7.795

28-75

172

10,5

3,6

1,33 (0,79 – 1,87)

Kieneker, 2016

Note: *RR, rischio relativo del modello più aggiustato

revisione sistematica abbiamo valutato l’effetto della supplementazione di potassio in soggetti adulti ipertesi [9]. Gli studi considerati in tale rassegna e metanalisi erano i trial randomizzati controllati che hanno preso in esame l’effetto sulla pressione arteriosa della supplementazione con potassio (a una dose media di 60-64 mmol/die cioè circa 2.3452.500 mg/die) in soggetti ipertesi o con moderati rialzi pressori, trattati per un periodo di almeno quattro settimane. È stato in tal modo osservato come la supplementazione con potassio determini una riduzione della pressione arteriosa sistolica di 4,48 mmHg (intervallo di confidenza (IC) al 95 per cento 3,07-5,90) e della pressione arteriosa diastolica di 2,96 mmHg (IC 95 per cento 1,10-4,82), senza tuttavia evidenziare una chiara relazione dose-risposta. L’effetto ipotensivante è apparso più marcato nei soggetti con un maggiore consumo di sodio, non in trattamento farmacologico antipertensivo, e in coloro che avevano una ridotta assunzione ‘basale’ di potassio, inferiore cioè a 90 mmol (3.500 mg) su base giornaliera. Tale effetto ipotensivante non è stato invece riscontrato negli studi condotti in soggetti normotesi [9, 14, 23]. Numerosi sono anche gli studi, peraltro tutti di tipo osservazionale, che hanno valutato l’effetto dell’assunzione di potassio sul rischio di ictus, complessivamente inteso o in relazione ai sottotipi emorragici e ischemici [27]. Abbiamo riassunto le caratteristiche di tali studi, complessivamente

pari a 16 e condotti dal 1987 al 2016 in diversi Paesi, nella Tabella 2 [10]. In totale questi studi hanno preso in esame 639.440 soggetti dai 25 a oltre 80 anni di età, con una durata media del follow-up pari a oltre 12 anni. Molto variabile è risultata essere in questi studi l’assunzione media di potassio, oscillante da 2 a quasi 5 grammi al giorno. Nella Tabella 2, per ogni studio abbiamo riportato il rischio di stroke caratterizzante i soggetti con maggiore assunzione di potassio rispetto al sottogruppo caratterizzato dall’assunzione più ridotta (cosiddetto modello highest vs. lowest). Per ogni studio abbiamo inoltre estratto il rischio relativo (RR) del modello biostatistico ‘multivariato’ più completo, al fine di tenere in considerazione l’effetto di altri fattori di rischio cosiddetti di confondimento. Il grafico riportato in Figura 2 illustra i risultati della metanalisi dei risultati di questi studi, evidenziando come nei soggetti con più elevata assunzione di potassio l’incidenza di stroke sia ridotta del 13 per cento rispetto alla categoria con assunzione più bassa. Il rischio relativo complessivo (summary RR) è infatti pari a 0,87, con IC 95 per cento pari a 0,80-0,94, pur tenendo conto cioè “aggiustando” per gli altri fattori di rischio tra i quali, elevati livelli pressori o la presenza di ipertensione. Abbiamo inoltre effettuato un’analisi dose-risposta sulla base di una metodologia biostatistica denominata restricted cubic spline [28] al fine di valutare la variazione progressiva MEDICO e PAZIENTE | 4.2017 |

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nutrizione

Figura 2 Forest-plot degli studi di coorte che hanno preso in esame il rischio di stroke in relazione all’assunzione di potassio RR (ic 95%)

Riferimento bibliografico

0,5

Figura 3 Associazione dose-risposta tra assunzione di potassio e rischio di ictus. Il rischio relativo (RR) è stato calcolato utilizzando come categoria di riferimento un’assunzione di potassio di 25 mmol/die. Le linee tratteggiate indicano gli intervalli di confidenza al 95 per cento.

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% pesata

del rischio con il variare dell’assunzione di potassio (Figura 3). Tale risultato mette in evidenza come il rischio di stroke si riduca fino a raggiungere un plateau a partire da assunzioni di potassio pari a 90 mmol/ die (3.500 mg), da considerarsi pertanto ottimale in linea con quanto recentemente definito da parte dell’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare [14], e come a livelli di assunzione superiori non si verifichino ulteriori riduzioni del rischio. Al contrario, l’analisi multivariata suggerisce come incrementi dell’assunzione di potassio sensibilmente superiori a tale valore “di riferimento” possa portare addirittura a un incremento del rischio di stroke. Di conseguenza, la relazione con il rischio di questa patologia potrebbe assumere una forma a U, evento non del tutto inusuale in epidemiologia nutrizionale, pur essendo assai più evidente l’incremento di rischio documentabile per introduzioni deficitarie di potassio rispetto a quello evidenziabile ad assunzioni molto elevate.

Considerazioni conclusive In conclusione, le evidenze epidemiologiche attualmente disponibili suggeriscono come per evitare effetti sfavorevoli sulla salute, in particolare sul sistema cardiovascolare, è opportuno che l’introduzione giornaliera di potassio tramite la dieta nel soggetto “sano” sia dell’ordine di 90 mmol (3.500 mg), un valore superiore a quello che attualmente caratterizza buona parte della popolazione italiana. Occorre pertanto adottare eventuali modificazioni dietetiche tese a ottimizzare l’assunzione di questo minerale, in modo particolare nei soggetti con livelli pressori più elevati della norma, tenendo al contempo presenti i rischi che possono associarsi a un’eccessiva assunzione di questo minerale, in modo particolare nei soggetti caratterizzati da una ridotta funzionalità renale.

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MEDICO e PAZIENTE | 4.2017 |

medicina

approfondimenti

A cura di Folco Claudi

Il rischio genetico di neoplasie I tumori correlati a mutazioni BRCA Quali mutazioni espongono a un aumentato rischio di tumore, e quale strategia seguire nelle pazienti che ne sono portatrici? In queste pagine cerchiamo di fare il punto su questo complesso e delicato argomento

RCA: fino a poco tempo fa questa sigla significava poco o nulla per la maggior parte delle persone. Poi tutti i media hanno parlato del caso di Angelina Jolie, la famosa attrice statunitense che nei primi mesi del 2014 si è sottoposta a un intervento di doppia mastectomia preventiva. Ed ecco che l’acronimo iniziò a circolare anche su mezzi di comunicazione non specialistici e a essere familiare al largo pubblico: Jolie era risultata positiva a una specifica mutazione a carico del gene BRCA1 che, insieme con la mutazione del gene BRCA2, espone a un notevole rischio di tumore della mammella e dell’ovaio. Dello stesso polimorfismo erano portatrici la madre, una nonna e una zia, già morte per carcinoma mammario: da questo la decisione di un’asportazione delle mammelle a scopo profilattico.

L’evento ebbe così grande risonanza oltreoceano che si parlò di “effetto Angelina Jolie”: negli Stati Uniti, il numero di test per la mutazione BRCA effettuati aumentò in breve tempo del 60 per cento, da 0,71 per 100mila abitanti a 1,13 per 100mila. Seguirono molte polemiche, spesso basate su prese di posizione ideologiche, ma non mancarono dibattiti e interventi di esperti che cercavano di spiegare in termini divulgativi perché potesse essere opportuno adottare misure così drastiche come gli interventi di asportazione di organi a fini preventivi, portando all’attenzione non solo del grande pubblico, ma anche della classe medica il problema della difficile gestione delle neoplasie in soggetti con un elevato rischio genetico e della necessità di accompagnare le pazienti nella delicata decisione di quale opzione scegliere. A distanza di tre anni, i tempi sembrano ora maturi per

le mutazioni di brca1 e brca2 sono circa un centinaio. la maggior parte di queste ha come conseguenza l’aumento del rischio di neoplasie maligne

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tracciare un quadro aggiornato della situazione.

La mutazione BRCA è l’acronimo di Breast Related Cancer Antigens: si tratta infatti di due diversi geni, indicati come BRCA1 e BRCA2, che codificano per due versioni diverse della proteina per la suscettibilità al carcinoma mammario. A carico di questi geni si conoscono finora alcune centinaia di mutazioni, che per la maggior parte hanno come conseguenza l’aumento del rischio di neoplasie maligne. Gli studi hanno dimostrato in modo convincente che la prevalenza generale delle mutazioni oncogeniche a carico dei due geni BRCA1 e BRCA2 può variare ampiamente nelle diverse popolazioni considerate. Esiste però un intervallo di riferimento della prevalenza nella popolazione generale, stimato in 0,2-0,3 per cento. La prevalenza tuttavia aumenta al 3 per cento circa nella popolazione di tutte le pazienti con tumore della mammella, al 6 per cento in quelle con tumore della mammella di età inferiore a 40 anni, per arrivare al 20 per cento delle donne con una fami-

liarità per questa neoplasia [1]. Nonostante questa prevalenza piuttosto bassa nella popolazione generale, è dimostrato che la penetranza - ovvero il rischio di sviluppare un tumore della mammella nei soggetti portatori delle mutazioni BRCA1 e BRCA2 - è elevato, specialmente se c’è una familiarità [1]. Una donna con una mutazione deleteria di BRCA1 svilupperà entro i 70 anni un tumore della mammella con una probabilità variabile tra il 50 e il 65 per cento e un tumore dell’ovaio con una probabilità del 35-46 per cento. Nel caso di una mutazione di BRCA2, la probabilità di neoplasie maligne è del 40-57 per cento per il tumore della mammella e del 13-23 per cento per il tumore ovarico [2]. Inoltre, una paziente affetta da tumore del seno associato a mutazione di BRCA ha un rischio che può arrivare al 40 per cento di sviluppare un nuovo tumore primario dello stesso tipo e del 6-12 per cento di sviluppare un tumore ovarico se non viene trattata con tamoxifene o non si sottopone a ovariectomia [3]. Le neoplasie correlate a mutazioni di BRCA tipicamente comprendono non solo tumori delle stesse ovaie, ma anche tumori peritoneali e i molto rari

tumori delle tube di Fallopio. Il tumore della mammella correlato a BRCA, in media, colpisce con più frequenza in un’età più giovane rispetto a quello sporadico: l’insorgenza premenopausale ricorre infatti nel 79 per cento dei casi contro il 65. Spesso si è affermato che il tumore BRCA correlato è anche più aggressivo di quello sporadico: in effetti è associato più spesso a fattori prognostici negativi, ma studi su specifiche popolazioni non hanno mostrato differenze significative in termini di sopravvivenza complessiva e di sopravvivenza libera da malattia [4].

che vengono seguite dai centri di riferimento per questo tipo di tumori. Abbiamo perciò chiesto quali sono i criteri di comportamento per la gestione delle pazienti con sospetta mutazione a due delle principali esperte nazionali in questo campo, la dottoressa Liliana Varesco, Responsabile UOS Centro Tumori Ereditari, IRCCS San Martino di Genova e Alberta Ferrari, chirurga senologa del Policlinico San Matteo di Pavia e cofondatrice dell’Associazione italiana di persone mutate BRCA (aBRCAdabra).

Il test e la chirurgia preventiva

1. Lippi G, Mattiuzzi C, Montagnana M. BRCA population screening for predicting breast cancer: for or against? Ann Transl Med 2017;5(13):275 2. Chen S, Parmigiani G. Meta-Analysis of BRCA1 and BRCA2 Penetrance. J Clin Oncol 2007. 25:1329-1333 3. Weitzel J, Lagos V, Cullinane C et al. Limited Family Structure and BRCA Gene Mutation Status in Single Cases of Breast Cancer. JAMA 2007; 297(23): 2587-95. 4. Veronesi A, de Giacomi C, Di Magri M et al. Familial breast cancer: characteristics and outcome of BRCA 1–2 positive and negative cases. BMC Center 2005; 5, 70

Considerato il quadro clinico ed epidemiologico del rischio, si impongono due grandi questioni, e cioè: Quando fare il test? Quando procedere alla chirurgia preventiva, sia essa di mastectomia o di ovariectomia? Purtroppo al momento non esistono linee guida nazionali specifiche su questo argomento, nonostante siano state richieste a gran voce dall’Associazione nazionale italiana dei senologi chirurghi (Anisc), ma soltanto best practice

Bibliografia

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intervista

La consulenza genetica Quando e per quali pazienti Intervista a Liliana Varesco ❱ Dott.ssa Varesco, in quali casi una donna arriva alla consulenza genetica per il test di mutazione BRCA? Per rispondere a questa domanda devo fare una premessa: non c’è un accordo unanime sulle modalità di accesso al test. A livello internazionale, molti convengono che sia ragionevole proporre alle pazienti di fare il test quando soddisfano i criteri che secondo la letteratura corrispondono a un rischio che vi sia effettivamente una mutazione almeno del 10 per cento: in altre parole, si procede quando la probabilità di una mutazione è concreta.

Liliana Varesco Responsabile UOS Centro Tumori Ereditari, IRCCS San Martino – IST, Genova

❱ Per il tumore della mammella invece quali sono i criteri? La diagnosi di tumore non basta per il sospetto di mutazione di BRCA, perché questo tipo di neoplasia è quasi 10 volte più frequente di quello dell’ovaio, e quindi la maggior parte dei casi non è di tipo ereditario. Le spie sono una malattia sotto i 50 anni, cioè prima della menopausa; la presenza di più eventi nella stessa persona, per esempio un tumore che colpisce prima una mammella e poi l’altra; la presenza di un particolare istotipo chiamato triplo negativo; la presenza di più casi in consanguinei, per esempio, due sorelle entrambe con tumore della mammella sotto i 50 anni sono eleggibili alla consulenza e al test. Infine, il test è indicato anche quando i casi di tumore della mammella in donne parenti di primo grado tra di loro nello stesso ramo famigliare (nonna, madre, figlia) sono 3 o più, indipendentemente dall’età di insorgenza della malattia.

❱ A che cosa è dovuta questa variabilità?

❱ E nel caso di una paziente sana?

Al fatto che gli strumenti che abbiamo a disposizione sono ancora imperfetti: è importante dirlo perché sono frutto degli studi di questi ultimi anni. Raccogliere dati epidemiologici è piuttosto complesso: occorre infatti condurre uno studio di coorte prospettico, per vedere che cosa succede a donne sane che scoprono di essere mutate BRCA. L’unico studio di questo tipo ora disponibile, condotto nel Regno Unito, è caratterizzato da un periodo di osservazione ancora breve; pertanto gli intervalli di confidenza sono ampi e la numerosità dei sottogruppi è limitata. Per questo motivo, le nostre società scientifiche di riferimento hanno chiesto fortemente un osservatorio nazionale per poter raccogliere dati anche nel nostro Paese.

In questo caso l’accesso è sempre in considerazione di una storia familiare di tumore: si valutano gli eventuali casi di tumore nelle consanguinee di primo grado – in breve nella madre e nelle sorelle – ma anche in una zia paterna, perché se la mutazione si propaga attraverso i maschi non si evidenzia. In definitiva, se ci sono due casi in queste parenti al di sotto dei 50 anni o almeno tre casi a ogni età, si può consigliare di approfondire la questione con il genetista, chiedendo di coinvolgere anche la parente malata, se in vita; diversamente, se ci sono solo due casi in soggetti oltre i 50 anni non c’è motivo di fare il test.

❱ Quindi a livello operativo come ci si regola? Come le dicevo, ci si basa su recenti studi, ma le interpretazioni variano da paese a paese, da regione a regione e anche da un istituto all’altro. Per esempio, nella mia Regione, la Liguria, c’è l’accesso al test per la mutazione BRCA per tutte le donne che abbiano avuto una diagnosi di carcinoma dell’ovaio, indipendente dall’età e dalla presenza di familiarità, mentre in tante altre regioni ancora questo non c’è.

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Il problema della presa in carico nel tempo delle persone ad alto rischio è ancora affrontato in modi diversi, ma spesso non lo è affatto. È importante quindi che vengano attivati programmi regionali in cui la presa in carico si realizzi

❱ Quindi con paziente sana e parente malata, come si procede? È importante cercare la mutazione dove pensiamo che ci possa essere effettivamente: partiamo perciò dalla persona malata che ha le caratteristiche più forti; nella paziente sana e a rischio, il test viene consigliato solo se la mutazione viene riscontrata nella parente colpita dal tumore. C’è poi il caso di una donna sana le cui parenti malate sono già morte: che fare? La questione è molto

intervista

❱ Quale messaggio possiamo lanciare ai

dibattuta. In molti centri tendono a non fare il test BRCA, perché è facile che non porti a nulla: se anche il test è negativo, ugualmente non si è sicuri che il tumore non possa essere dovuto a un’altra mutazione ereditata. Io sono di opinione diversa, perché privilegio la possibilità di avere una percentuale anche piccola di donne in cui la mutazione è presente, e in quel caso poter ragionare in concreto sulle scelte di riduzione del rischio.

Medici di Medicina generale riguardo alle mutazioni BRCA e alla chirurgia preventiva? La mia idea è che i medici di famiglia non possano ignorare questa problematica, per la quale occorre una formazione un po’ critica e non episodica, perché si tratta di una materia complicata. Dovrebbero anche astenersi da giudizi personali sull’opportunità di fare una scelta o un’altra: è vero che per tanti aspetti ci sono dei punti di domanda, ma ciò che sappiamo è ritenuto sufficiente per poter offrire alle persone delle opzioni che possiamo sì considerare estreme (la rimozione di organi sani), ma che sono al momento l’unico modo che abbiamo per ridurre significativamente la probabilità che si sviluppi un tumore in soggetti in cui questa probabilità è molto alta (60-90 per cento nella vita). Nel dubbio è sempre meglio inviare la paziente a una consulenza genetica.

❱ Poniamo il caso in cui in una paziente sia stata riscontrata la mutazione BRCA1 o 2: come continua la consulenza genetica? Innanzitutto occorre sottolineare che gli scenari che si aprono con i diversi possibili risultati vengono presentati e discussi prima che la donna decida di fare il test. Se poi si riscontra una positività, non siamo più nel campo delle ipotesi, ma di una possibilità concreta di malattia e quindi occorre ridiscutere con la paziente le opzioni, ribadendo che la mutazione comporta un alto rischio di malattia, e la si aiuta a capire che cosa vuol fare. A questo punto nel caso della mammella si aprono due strade: la sorveglianza intensa o l’intervento chirurgico di rimozione del seno. Nel caso dell’ovaio viene raccomandato di togliere le tube e le ovaie intorno a 40 anni, una volta soddisfatto il desiderio di maternità perché le lesioni di piccole dimensioni non si vedono e, nel caso, ci sono poi molte difficoltà a gestire la malattia ovarica. Andare in menopausa in età relativamente giovane invece diminuisce moltissimo il rischio di ammalarsi. Non è una scelta facile, però, e occorre aiutare le donne a gestire gli effetti negativi della menopausa precoce, utilizzando la terapia ormonale sostitutiva in modo adeguato, ma anche agendo sugli stili di vita. Il problema della presa in carico nel tempo delle persone ad alto rischio è ancora affrontato in modi diversi (ad esempio in alcuni centri è disponibile anche un infermiere dedicato che fa da filo rosso e cerca di seguire le donne nel loro iter, prendendo gli appuntamenti con i vari medici che intervengono nel percorso di cura: il senologo, il chirurgo plastico ecc.), ma spesso non lo è affatto: è importante quindi che vengano attivati programmi regionali in cui la presa in carico si realizzi.

Mutazioni BRCA1 e BRCA2 Come influiscono sul rischio di tumore Intervista ad Alberta Ferrari ❱ Dott.ssa Ferrari, qual è il rischio di andare incontro a un tumore una volta accertata una mutazione BRCA?

Alberta Ferrari Responsabile PDTA “Donna a rischio genetico” SSD SENOLOGIA Breast Cancer Centre Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

La stima più recente, e quindi considerata più attendibile, riguarda una popolazione anglosassone, quindi molto simile alla nostra: si parla di un rischio d’insorgenza di tumore della mammella nell’arco della vita del 60 per cento sia per la mutazione BRCA1 sia per quella di BRCA2; in altre parole, sei donne mutate su 10 andranno incontro alla malattia. Per quanto riguarda invece il tumore dell’ovaio, il rischio è del 60 per cento per la BRCA1 e del 20 per cento circa per la BRCA2. Sottolineo però che si tratta di stime medie: ci possono essere dei sottotipi di mutazioni che esprimono più l’ovaio o più la mammella. Per questo motivo, bisogna

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intervista

fare riferimento alla famiglia, per vedere se nelle parenti ci sono stati casi di tumori.

❱ E come cambia il rischio considerando i dati dei familiari? Se in una famiglia tutte le donne con mutazione si sono ammalate e magari sono anche morte, è presente evidentemente un sottotipo molto aggressivo: in questo caso è probabile che il suo rischio sia più vicino all’80 per cento che non al 60. Al contrario, poi, ci sono famiglie che individuiamo meno facilmente perché si ammalano meno persone, in cui probabilmente il rischio della donna è più vicino al 40 per cento; tutto questo per dire che all’interno delle stime medie ci sono ampie oscillazioni: noi intercettiamo quelle più gravi, diciamo così, che si esprimono in modo più evidente.

❱ Qual è l’interazione tra le mutazioni BRCA e altri tipi di fattori di rischio o di fattori protettivi, come per esempio la gravidanza? Nel caso del tumore della mammella, sappiamo che aver avuto figli e averli allattati è un fattore protettivo, però nel mondo occidentale, dove una donna in genere fa uno, due o tre figli, pesa poco rispetto alla mutazione BRCA... in altre parole, se si guardano le casistiche di tumore associato a mutazione, si tratta generalmente di donne in cui gli altri fattori di rischio hanno avuto un’influenza limitata. Cioè in altre parole non hanno problemi di sovrappeso, hanno avuto figli eccetera...

❱ E per quanto riguarda i fattori di rischio ambientale? In termini generali, la mutazione conferisce un rischio molto più alto, ma seguendo il rischio di popolazione per esempio, le stime di cui parlavamo prima riguardano la popolazione anglosassone, e questo va sottolineato perché conta anche l’esposizione a fattori di rischio ambientali: se infatti si verifica che le donne polacche hanno un rischio di tumore sporadico che è la metà di quello occidentale, la stessa cosa vale per le donne con mutazione BRCA.

❱ Quando si procede all’intervento chirurgico preventivo in caso di accertata presenza di una mutazione BRCA?

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È fondamentale che se il Medico di famiglia si pone come punto di riferimento della paziente, segua gli stessi criteri che vengono osservati durante l’iter di consulenza da parte degli specialisti. Non bisogna mai sbilanciarsi sulla scelta da fare, che spetta a una donna ben informata

Una volta accertata la mutazione BRCA1 o BRCA2 inizia un percorso decisionale: la chirurgia è una delle opzioni per ridurre il rischio, con i suoi pro e i suoi contro, da controbilanciare con le altre opzioni. L’intervento per l’ovaio è consigliato tra 35 e 40, cioè non troppo tardi, ma neppure troppo presto, poi se una paziente non vuole andare in menopausa così presto può fare l’intervento a 45, se non ci sono stati casi in famiglia. Nel caso del rischio senologico, invece, il grande spartiacque è se optare per la chirurgia preventiva oppure puntare sulla diagnosi precoce con esami ravvicinati basati sulla risonanza magnetica, iniziando in età giovanile, cioè dai 35 anni o anche prima, se ci sono stati casi precoci in famiglia: e si può andare avanti così per qualche anno o per tutta la vita.

❱ A suo giudizio uno screening per la mutazione su tutta la popolazione generale avrebbe senso? In un editoriale pubblicato circa due anni fa, la genetista americana Mary Claire King, che ha scoperto il gene BRCA1 nel 1994, ha fatto proprio una proposta simile: fare lo screening a tutte le donne trentenni. Si tratta chiaramente solo di una proposta, ma in ogni caso si può constatare che negli Stati Uniti i criteri delle linee guida si allargano sempre più.

❱ Quale ruolo potrebbe avere il Medico di Medicina generale in tutto questo? I medici di famiglia hanno ruolo importantissimo perché conoscono i loro pazienti, quindi se ci sono delle famiglie in cui notano più casi di tumore della mammella o dell’ovaio, o anche di prostata e pancreas, sono nella posizione ideale per inviare i pazienti alla consulenza genetica... l’identificazione della popolazione a rischio da parte del generalista consapevole sarebbe l’ideale. È fondamentale però che se il medico di famiglia si pone come punto di riferimento della paziente, segua gli stessi criteri che vengono osservati durante l’iter di consulenza da parte degli specialisti: non bisogna mai sbilanciarsi sulla scelta da fare, che spetta a una donna ben informata che ha elaborato bene tutte le informazioni; in altre parole, le informazioni devono essere oggettive e non direttive.

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In autunno riflettori puntati sull’innovazione tecnologica

Medica 2017

Molte le novità che attendono i visitatori della più grande fiera internazionale medico-sanitaria che si terrà nel mese di novembre a Düsseldorf

al 13 al 16 novembre prossimo Düsseldorf ospita uno degli eventi più interessanti e attesi da quanti si occupano di sanità. L’economia legata alla salute sta vivendo rapidi cambiamenti, e a tanta dinamicità si ispirano i contenuti, le conferenze e i forum che fanno da cornice all’edizione 2017 della più importante fiera medico-sanitaria del mondo, con oltre 5.000 espositori di 68 nazioni diverse.

tradizione e futuro nelle cure naturali: l’azienda italiana approda in Germania aboca

L’

attenzione verso le cure naturali sta crescendo sempre più e in una sempre maggiore quota della popolazione. Si tratta di un cambiamento sociale e culturale, che richiede tra l’altro un’alfabetizzazione sanitaria nei confronti dei prodotti naturali, al fine di poter “autogestire” la propria salute in maniera consapevole. Una sfida che ha raccolto Aboca partecipando a metà settembre a Expopharm 2017 (13-16 settembre Düsseldorf), con un focus su “tradizione e innovazione”. I visitatori dello stand Aboca hanno potuto sperimentare la profondità della relazione uomo-mondo vegetale partendo dalle origini di questa “alleanza” grazie a un’installazione museale allestita ad hoc da Aboca Museum. Il mercato tedesco, particolarmente ricettivo nei confronti dei prodotti naturali e biologici, rappresenta per Aboca un interlocutore principe. L’azienda italiana, leader nazionale nella produzione di dispositivi medici e integratori alimentari a base di complessi molecolari vegetali, ha aperto nel 2016 a Mannheim, nel Land di Baden-Württemberg, la sua filiale tedesca Aboca Deutschland Gmbh. A ulteriore conferma della sua forte penetrazione territoriale, la società opera con una struttura commerciale a controllo diretto che conta 11 venditori, 9 brand commercializzati, uno staff dedicato alla formazione scientifica dei farmacisti, un piano investimenti progressivo e strutturato in ambito marketing e comunicazione, e un primo obiettivo di almeno 3.000 farmacie servite direttamente. Un modello di presenza sul territorio già sperimentato con successo negli altri tre Paesi esteri nei quali l’azienda opera con sedi in loco, ovvero Spagna, Francia e Polonia.

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nico per i suoi oltre dieci milioni di assicurati. Attraverso un’App o un browser di internet e un codice di sicurezza gli iscritti possono richiamare da un archivio centrale i dati relativi alla propria salute e ai trattamenti sanitari personali. Interfacce standardizzate consentiranno lo scambio dei dati interni al proprio fascicolo sanitario elettronico con i sistemi informatici degli ambulatori medici o degli ospedali. Di questo si discuterà ampiamente in occasione

La digitalizzazione investe tutti i campi dell’assistenza sanitaria. Le applicazioni per smartphone, tablet, computer presentate nei contesti medici per cui esse hanno rilevanza sono sempre più numerose, così come i wearables, i dispositivi medici indossabili, e incontrano un sempre maggiore grado di accettazione anche da un punto di vista pratico. Una delle principali assicurazioni sanitarie tedesche per esempio, sta sviluppando un dossier elettro-

Gilead Nuova associazione farmacologica per l’epatite C

l Chmp dell’Ema ha espresso parere positivo per l’autorizzazione all’immissione in commercio per la combinazione di sofosbuvir (400 mg), velpatasvir (100 mg) e voxilaprevir (100 mg), un regime sperimentale a singola compressa per il trattamento dei pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV). I dati disponibili supportano l’uso della combinazione SOF/VEL/VOX nei pazienti con e senza cirrosi compensata e con tutti i genotipi (GT1-6) dell’infezione da HCV, indipendentemente da una precedente terapia, inclusi il trattamento di 8 settimane di pazienti DAA (antivirali ad azione diretta)naïve senza cirrosi e il trattamento di 12 settimane di pazienti che avevano precedentemente fallito la terapia con un regime contenente DAA.

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dell’edizione di quest’anno. Altro “tema caldo” è quello dell’intelligenza artificiale, che interessa e muove sempre più il comparto della salute, e giustamente è stata inserita al primo posto nell’agenda del ciclo di conferenze Medica Health It Forum di quest’anno. Ciò che inizialmente sembrava essere solo fantascienza ha oggi raggiunto la soglia dell’applicabilità concreta e plausibile. Rivoluzionari sembrano essere gli sviluppi ottenuti nella diagnostica per immagini. Le prime applicazioni dell’intelligenza artificiale in questo ambito sono a un passo dall’introduzione sul mercato e riguardano il rilevamento automatizzato di possibili formazioni tumorali attraverso dati d’immagine, generati in modo digitale da sistemi di tomografia computerizzata o di tomografia a risonanza magnetica.

o scorso luglio, la Commissione europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio dell’associazione triplice fissa ICS/ LABA/LAMA (beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato/glicopirronio bromuro, Trimbow®) per il trattamento dei pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il parere positivo del Chmp dell’Ema si basa sui dati ottenuti da 12 studi di efficacia e sicurezza che hanno coinvolto oltre 7.000 pazienti. Due di questi studi sono stati recentemente pubblicati sul Lancet, ovvero TRILOGY e TRINITY. Nel primo, la triplice fissa è risultata superiore alla terapia combinata a dose

novartis Maculopatie: cambiano (in positivo) le prospettive dei pazienti italiani

a cecità evitabile rappresenta una sfida per la società e per il Sistema sanitario. Stando ai dati la degenerazione maculare senile (DMS) è una delle principali patologie croniche nei pazienti con età superiore ai 65 anni; altrettanto significativo è l’impatto dell’edema maculare diabetico. In Italia i pazienti con maculopatie sono circa 65mila, con un’incidenza di 50mila nuovi casi/anno. Il peso economico non può essere trascurato: tra pensioni e indennità, l’INPS spende ben 113 milioni all’anno per i pazienti affetti da cecità evitabile. È quanto emerge dall’Osservatorio italiano sui costi della cecità legale, promosso da Novartis e curato dal CEIS dell’Università Tor Vergata di Roma, che è nato proprio con l’obiettivo di misurare l’impatto sulle prestazioni assistenziali e previdenziali. Il quadro che è stato presentato in un incontro a Milano lo scorso 16 giugno, è allarmante; ci sono tuttavia segnali positivi che fanno ben sperare per il futuro. Tra il 2013 e il 2014 è stata osservata una riduzione di circa l’8 per cento del numero di prestazioni INPS per maculopatie e retinopatie. Tale inversione di tendenza potrebbe essere legata all’introduzione proprio in quel periodo, delle terapie anti-VEGF che sono in grado di rallentare la progressione della patologia purché attuate tempestivamente e in modo continuato. Per favorire l’appropriatezza terapeutica da un lato e la sostenibilità dall’altro, Novartis ha siglato con l’Aifa un accordo sulla rimborsabilità per ranibizumab (Lucentis®): nello specifico l’azienda concorre fino ai prossimi due anni alla spesa per il farmaco nelle strutture che lo adotteranno in modo appropriato.

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fissa ICS/LABA (uno dei trattamenti standard in questa patologia) su un ampio numero di parametri clinici, che includono le esacerbazioni e la funzione respiratoria, mantenendo al contempo un buon profilo di sicurezza. In TRINITY (che è stato pubblicato la scorsa primavera), la tripla fissa ha mostrato efficacia superiore rispetto allo standard tiotropio per quel che riguarda la funzionalità respiratoria e le riacutizzazioni. La triplice associazione fissa sarà disponibile in pMDI (pressurized metered dose inhaler), uno spray da somministrare due volte al giorno e con l’indicazione per il trattamento di mantenimento nei soggetti affetti da BPCO.

chiesi BPCO: dall’Europa via libera alla triplice terapia ICS/LABA/LAMA

Premio Galeno 2017

I vincitori dell’edizione di quest’anno

o scorso 22 giugno a Milano nella splendida sede di Palazzo Giureconsulti si è tenuta la cerimonia finale di assegnazione del Premio Galeno 2017. Ed ecco i vincitori di questo importante riconoscimento. Il premio per l’innovazione è stato assegnato a Ocaliva® (acido obeticolico) di Intercept Pharma (categoria Farmaco di sintesi chimica), a Praxbind® (idarucizumab) di Boehringer Ingelheim (categoria Farmaco biologico), a Strimvelis® (frazione cellulare arricchita di cellule autologhe CD34+ che contiene cellule CD34+ trasdotte con un vettore retrovirale contenente la sequenza di cDNA che codifica per l’adenosina deaminasi umana) di GSK (categoria Farmaco orfano), a Gardasil 9® (vaccino HPV-9 valente) di MSD (categoria Farmaco immunologico) e a Gilenya® (fingolimod) di Novartis (categoria Real World Evidence). La giuria ha assegnato una menzione speciale a Zepatier® (elbasvir/ grazoprevir) di MSD (categoria Farmaco di sintesi chimica). Il premio per la ricerca è stato assegnato ex aequo ai giovani ricercatori Matteo Di Minno, dell’Università di Napoli Federico II e Irene Paterniti, dell’Università degli Studi di Messina.

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A cura di Folco Claudi

Dalla formazione in Medicina generale alla proposta di un nuovo Atto di indirizzo Intervista al segretario FIMMG Silvestro Scotti Dottor Scotti, in questi primi sei mesi del suo mandato, le sfide per FIMMG sono state numerose e in diversi campi. Possiamo fare un bilancio, per quanto provvisorio?

Dalla formazione al problema del ricambio generazionale, alla proposta di un nuovo atto di indirizzo, e la presa in carico dei pazienti cronici: sono queste le sfide che attendono la medicina generale (MG) nel prossimo futuro

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Sia nella fase di avvicinamento al congresso sia successivamente ci sono stati episodi abbastanza significativi che hanno avuto come centro focale, come si può immaginare, il rinnovo dell’ACN. Siamo passati da una determinazione della legge di bilancio che ha ri-individuato le quote economiche riferite al rinnovo dei contratti del pubblico impiego e dell’area convenzionata che ha trovato conferma nell’approvazione da parte del Consiglio dei Ministri del DPCM relativo. Formalmente, s’individua, anche rispetto alla quota economica, l’ambito del triennio su cui bisognerà individuare la valenza del nuovo contratto, con il “trascinamento” degli arretrati degli anni precedenti. A latere di questo, verso la fine di novembre si è arrivati anche alla revisione della legge Madia sul pubblico impiego, in cui sono previsti strumenti che sottolineano che il contratto dev’essere considerato sotto il profilo di una negoziazione vera, differente da quello che era stato l’atteggiamento della vecchia legge 165 del Ministro Brunetta: si passa da una contrattualità quasi imposta legislativamente a una dichiarazione di legge che, per quanto riguarda l’area

convenzionata, sottolinea come la nostra rimanga un’azione libero-professionale, all’interno dei limiti di una convenzione stessa, che ne descrive l’ambito di riferimento.Questa normativa chiaramente apre uno scenario alla trattativa, insieme alla pubblicazione dei LEA e del Piano vaccinale e le circolari successive, che definiscono in maniera molto chiara il ruolo della Medicina sul territorio e in particolare della Medicina di famiglia rispetto ai vaccini, e determinano, a nostro avviso, la necessità si superare un Atto d’indirizzo proposto dalle Regioni datato a più di due anni fa.

Quindi si arriverà a un nuovo Atto d’indirizzo? Noi chiediamo un nuovo atto d’indirizzo in cui questi nuovi criteri proposti vengano messi in evidenza, così come gli obiettivi che in questo momento sembrano più significativi. In fondo anche la valorizzazione dei LEA e il loro combinato disposto in riferimento alla nuova legge sulla responsabilità professionale, in cui si definiscono le linee guida buone prassi, hanno bisogno di un contratto in cui questi indicatori diventino indicatori professionali per la Medicina generale; l’attuale struttura del compenso della Medicna generale è invece molto legata alla captatio dei pazienti. Noi ci auguriamo invece che venga rafforzata la capacità della Medicina di famiglia di essere

e n i l n o

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un regolatore dei LEA rispetto all’accesso alle prestazioni e di essere un soggetto in grado di prendere in carico il paziente a partire dalla prevenzione per arrivare alla presa in carico monoprofessionale prima e multiprofessionale poi, quando se ne evidenzi la necessità. È chiaro però che il contratto deve affrontare anche il problema del ricambio generazionale.

dell’individualità medica, cioè per creare quella cellula iniziale che si può correlare con le organizzazioni complesse, mantenendo però un’omogeneità delle prestazioni che sia utile nella grande metropoli come nel piccolo paesino.

Come si lega questo problema con la formazione nella MG?

C’è stata la necessità di applicare il Decreto ministeriale n. 70 sugli indicatori ospedalieri: può sembrare c’entri poco, ma non è così, e le spiego perché. All’interno degli indicatori c’è un riferimento all’integrazione ospedale-territorio, e allora io mi chiedo: è possibile definire degli indicatori per l’ospedale senza definire analoghi indicatori per il territorio? Che senso ha? Come si organizzano omogeneamente indicatori e obiettivi se di fatto non si parla la stessa lingua? Formalmente, gli ospedali si stanno organizzando in qualche caso per intensità di cura; e allora anche il territorio dovrà organizzarsi sullo stesso modello, e il percorso che prima ho esposto, che parte dall’organizzazione individuale, per poi diventare complessa monoprofessionale e poi complessa multiprofessionale, può derivare da una presa in carico a vari livelli, prima di parlare di una presa in

Noi diamo la nostra disponibilità a fare in modo che i tre anni dei giovani del corso di formazione in MG vengano integrati, ove vi sia la possibilità, nei percorso professionale: questo migliorerebbe di fatto la loro borsa di studio e li metterebbe in un processo continuo e progressivo dalla formazione al lavoro, anche perché non possiamo più permetterci che passino sei anni, nella migliore delle ipotesi, dal bando di concorso all’introduzione di un medico. Nei prossimi sei anni ci sarà una tale carenza che i 600 medici formati ogni anno saranno assolutamente insufficienti. È necessario che in altre sedi si ragioni sulla possibilità d’investire sull’aumento delle borse di studio; e sappiamo che ci sono soggetti che sono pronti a investire, primo tra tutti l’ENPAM, che ha dichiarato la volontà d’investire nei lavoratori e nel lavoro e quindi nel corso di formazione.

E rispetto invece alle organizzazioni professionali della Medicina generale, quali sono le prospettive? Nell’ambito della legge Balduzzi si era parlato prevalentemente dell’organizzazione complessa della MG, che porta a mettere insieme figure professionali diverse; si è parlato poco invece di come bisogna organizzare la “cellula base”, considerando che l’Italia è fatta da paesini che hanno a volte una popolazione molto dispersa sul territorio: a nostro avviso, in questa fase la combinazione tra la riduzione dei medici e la difficoltà di ricambio potrebbe creare le condizioni per valutare la riorganizzazione

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Altri nodi affrontati in questi primi sei mesi?

carico da parte dell’ospedale. È chiaro che questo dev’essere condizionato – e ne abbiamo l’opportunità – da obiettivi contrattuali simili tra la dipendenza ospedaliera e quella convenzionata territoriale, perché sarebbe paradossale fare altrimenti.

La prospettiva è quindi di una presa in carico graduale anche dei pazienti cronici, anche con un forte impegno da parte dei MMG, non è così? I dati di cui stiamo parlando sono indiscutibili: ogni giorno ci sono notizie sulla carenza di medici, decine di notizie sulla cronicità e sulla necessità che hanno i cittadini di raggiungere le prestazioni: la MG è pronta anche ad assumersi un impegno sulla diagnostica di primo livello per esempio con l’ecografia e con la spirometria; al riguardo, stiamo ragionando con l’AIFA sulla presa in carico delle broncopneumopatie croniche per cercare di ridurre il peso del percorso dei piani terapeutici, cercando anche di fare in modo che non sia il paziente a girare tra i professionisti, ma siano questi ultimi a dialogare tra loro sui contenuti. Speriamo quindi che si arrivi alla consapevolezza che occorre investire in questa direzione.

Il futuro della Medicina generale si discute a Cagliari Alcuni dei temi toccati dal dottor Silvestro Scotti in questa intervista sono ampiamente trattati in occasione del 74 Congresso FIMMG-METIS, che dal 2 al 7 ottobre riunisce a Domus De Maria (Cagliari) nello splendido complesso di Chia Laguna, medici e rappresentanti delle Istituzioni. “Dalla prestazione alla performance” è il titolo del meeting che si delinea ricco di contenuti e abbraccia tutti gli ambiti della Medicina generale e della professione del MMG: dal nuovo ACN al valore della vaccinazione quale diritto individuale e sociale, al ricambio generazionale e alla “crisi” della Medicina generale. Seminari e workshop sono dedicati inoltre, alle patologie di più comune riscontro quali asma, diabete, dolore, BPCO, ai quali si affiancano corsi teorici e pratici.