La Neurologia italiana 2 15

Periodico di aggiornamento e informazione in collaborazione con

clinica

Cefalee nell’anziano Inquadramento clinico delle forme primitive e secondarie

> Ennio Pucci, Riccardo Cremascoli, Alfredo Costa •

patologie rare

Leucoencefalopatie ereditarie Le forme con esordio clinico in età medio-avanzata

> Serena Nannucci, Ida Donnini, Leonardo Pantoni •

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Anno XI - n. 2 - 2015

SCLEROSI MULTIPLA

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Validazione dei punteggi predittivi della risposta a lungo termine alla terapia con IFN-beta

> M. Romeo, V. Martinelli, G. Comi et al.

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DEMENZE gli interventi non farmacologici sui sintomi comportamentali IPERURICEMIA quali effetti sul rischio cardiovascolare e renale DIABETE DI TIPO 2 le evidenze sul ruolo protettivo del consumo di caffè PSORIASI LIEVE-MODERATA progressi nel trattamento topico

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CLINICA

Le Miopatie metaboliche Approccio diagnostico e terapeutico

>s Antonio Toscano, Emanuele Barca, Mohammed Aguennouz, Anna Ciranni, Fiammetta Biasini, Olimpia Musumeci

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Profilassi dell’emicrania Principi generali e farmaci

>s Domenico D’Amico

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progetto grafico e impaginazione Elda Di Nanno Stampa Graphicscalve, Vilminore di Scalve (BG) Comitato scientifico Giuliano Avanzini, Milano Giorgio Bernardi, Roma Vincenzo Bonavita, Napoli Giancarlo Comi, Milano Ferdinando Cornelio, Milano Fabrizio De Falco, Napoli Paolo Livrea, Bari Mario Manfredi, Roma Corrado Messina, Messina Leandro Provinciali, Ancona Aldo Quattrone, Catanzaro Nicola Rizzuto, Verona Vito Toso, Vicenza

Comitato di redazione Giuliano Avanzini, Milano Alfredo Berardelli, Roma Giovanni Luigi Mancardi, Genova Roberto Sterzi, Milano Gioacchino Tedeschi, Napoli Giuseppe Vita, Messina

Sommario 6

clinica

Cefalee nell’anziano Inquadramento clinico delle forme primitive e secondarie

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Sebbene in linea generale la cefalea tenda a diminuire con l’età, alcune forme primarie sono più comuni negli anziani, quali per esempio la cefalea ipnica, l’aura senza emicrania, l’arterite a cellule giganti. Non esistono linee guida per il trattamento, ma vi è accordo sul fatto che la terapia debba essere personalizzata

Ennio Pucci, Riccardo Cremascoli, Alfredo Costa

14 patologie rare

Leucoencefalopatie ereditarie Le forme con esordio clinico in età medio-avanzata In questo articolo, gli Autori illustrano le caratteristiche cliniche e neuroradiologiche utili ai fini di una diagnosi differenziale delle diverse forme di leucoencefalopatia ereditaria in età medio-avanzata

Serena Nannucci, Ida Donnini, Leonardo Pantoni

28 Settimana mondiale del cervello L’importanza della dieta nelle malattie neurologiche

30 Formazione

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Le cefalee

Un manuale frutto del lavoro dei maggiori specialisti nazionali del settore, da consultare ogni giorno e al bisogno

rubrich e

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news dalla letteratura news farmaci news libri la neurologia italiana

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NEWS dalla letteratura M. Romeo, V. Martinelli, G. Comi et al.

Terapia con IFN-beta nella sclerosi multipla: uno studio sulla validazione dei punteggi predittivi della risposta a lungo termine nella pratica clinica quotidiana ❱❱❱ European Journal of Neurology 2015; 22 (6): 973-80 Nonostante la crescente disponibilità di farmaci sempre più innovativi, il trattamento con interferone-beta (IFN-beta) è un caposaldo nella terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). L’efficacia del trattamento tuttavia è limitata, in quanto alcuni pazienti evidenziano una scarsa risposta. In conseguenza una quota non indifferente di malati necessita di un cambio della terapia o di un aumento dei dosaggi per evitare lo sviluppo e l’accumulo di disabilità. Diventa prioritario pertanto identificare precocemente i pazienti con una risposta subottimale all’IFN-beta in modo da prevenire la possibilità che sia la lesione infiammatoria acuta sia il processo degenerativo portino verso una forma secondaria progressiva. I parametri clinici e di imaging possono entrambi identificare l’attività e la progressione di malattia nei pazienti trattati con IFN-beta. Nel 2009 è stato proposto il Rio score (RS) e successivamente il Rio score modificato (MRS), due sistemi di punteggio in grado di predire la risposta al trattamento con IFN-beta.

Scopo del presente lavoro è stato quello di validare l’uso di RS e MRS nel setting clinico quotidiano su un’ampia coorte di pazienti SMRR, trattati con IFN-beta in diverse formulazioni per 5 anni, e di valutare l’utilità di questi sistemi di punteggio nella predizione della progressione di malattia nei successivi 4 anni in due principali sottogruppi di pazienti, ovvero quelli pienamente responsivi al trattamento e quelli responsivi in modo subottimale. Lo studio ha arruolato 416 pazienti con EDSS ≤5,5 che sono stati trattati con IFN-beta per almeno 1 anno e che erano naïve a precedenti terapie immunosoppressive. Gli score RS e MRS sono stati utilizzati per classificare i partecipanti dopo 1 anno di trattamento. Una risposta subottimale a 5 anni è stata definita come una progressione confermata all’EDSS o come lo switch verso una terapia di seconda linea.

Lo score RS è stato ottenuto da una combinazione di criteri MRI e clinici valutati dopo il primo anno di IFNbeta: 1) criterio MRI: 1 punto per pazienti con >2 lesioni attive; 2) criterio per le recidive: 1 punto per pazienti con

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≥1 recidiva; 3) criterio EDSS: 1 punto per pazienti con un aumento allo score EDSS ≥1, mantenuto per almeno 6 mesi e confermato. Lo score MRS è stato ricavato dalla combinazione di criteri MRI e di recidiva valutati dopo il primo anno di terapia: 1) criterio MRI: 1 punto per pazienti con >4 nuove lesioni in T2; 2) criteri di recidiva: 1 punto per pazienti con 1 recidiva e 2 punti per pazienti con ≥2 recidive. Come si può notare lo score MRS è semplificato rispetto allo RS; non include infatti le lesioni Gd positive e la progressione EDSS come parametro clinico precoce, perché il suo riconoscimento rappresenta un’evidenza troppo tardiva di una perdita clinica irreversibile di funzione. Per i due sistemi è stato calcolato uno score totale (range 0-3) a seconda della classificazione dei pazienti in una di queste categorie: basso rischio (0), intermedio (1) o alto rischio (23) di scarsa risposta al trattamento dopo 1 anno di terapia. Nei successivi 4 anni, la risposta subottimale è stata definita come progressione della disabilità o switch verso una terapia di seconda linea a causa del peggioramento della malattia. Dei 416 partecipanti, 69 sono stati considerati responsivi in modo subottimale alla valutazione a 5 anni. Si è riscontrata una forte associazione tra la probabilità di risposta subottimale a 4 anni e score RS e MRS dopo 1 anno di terapia.

Un rischio maggiore di risposta subottimale è stato riscontrato per punteggi RS e MRS ≥2 (HR 3,0; P =0,002 e HR 5,0; P <0,0001). Secondo gli Autori, questo studio conferma nella pratica clinica quotidiana che questi punteggi, e in particolare lo MRS, sono in grado di predire la progressione della disabilità a lungo termine, e inoltre di riconoscere i pazienti clinicamente non attivi a lungo termine, con piena risposta persistente alla terapia con IFN-beta.

Concludendo, nel setting clinico reale il punteggio di Rio modificato dimostra migliore specificità e accuratezza rispetto al punteggio di Rio nell’individuare i soggetti che avranno una risposta subottimale al trattamento a lungo termine con IFN-beta.

R. Mechelli, C. Manzari, G. Ristori et al.

Particolari varianti genomiche del virus Epstein-Barr possono contribuire allo sviluppo della sclerosi multipla ❱❱❱ Neurology 2015; 84 (13): 1362-8 Nonostante la ricerca nel campo della sclerosi multipla (SM) nel nostro Paese sia particolarmente

NEWS vivace, le cause della patologia restano per lo più sconosciute. Quel che sembra ben delineato è che si tratti di una malattia multifattoriale, potenzialmente data dall’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali.

Per quel che riguarda i determinanti non genetici, alcuni sembrano mostrare una maggiore associazione con la sclerosi multipla. Tra questi ultimi, il virus di EpsteinBarr (EBV), un virus erpetico che infetta e persiste in forma latente nei linfociti B del sistema immunitario di circa il 95 per cento della popolazione mondiale, mostra una forte associazione con la malattia sulla base di evidenze epidemiologiche e sierologiche, ed è quello su cui disponiamo di maggiori informazioni.

Tuttavia resta da chiarire in che modo un virus così diffuso possa correlare con una malattia relativamente rara come è appunto la sclerosi multipla.

Un’ipotesi è che vi siano particolari genotipi del virus maggiormente associati con la malattia. In questo contesto si colloca il lavoro frutto della collaborazione tra diversi Istituti universitari nazionali (Roma, Bari, Milano, Novara), in cui i ricercatori hanno analizzato il genoma di EBV per cercare eventuali varianti genetiche del virus associate con la sclerosi multipla.

In particolare hanno studiato prima la regione più variabile del DNA virale (Epstein-Barr antigen nuclear 2, EBNA2) e poi l’intero genoma virale.

EBNA2 è molto importante per il successo delle strategie che il virus adotta per evitare di essere eliminato dall’organismo. Utilizzando tecniche altamente sofisticate di sequenziamento dei geni (PCR e metodo Sanger) è stato analizzato EBNA2 in 53 pazienti con SM e 38 donatori sani. Nei pazienti è stata effettuata anche una risonanza magnetica con gadolinio per evidenziare le lesioni, e una tipizzazione per l’antigene leucocitario umano.

L’analisi dei risultati ha mostrato che un eccesso di una variante virale, allele 1.2, correla in modo statisticamente significativo con il rischio di malattia (OR 5,13, CI 95 per cento 1,84-14,32; p =0,016). Inoltre, sono state identificate nuove varianti genetiche del gene virale EBNA2 associate con la malattia, e un’analisi genetica più approfondita ha evidenziato la presenza di varianti genetiche di EBNA2 più rare, ma queste erano presenti sia nelle persone SM che nei soggetti controllo.

I risultati ottenuti in questo lavoro dimostrano una forte associazione tra varianti genomiche specifiche del virus di Epstein-Barr e la sclerosi multipla, rafforzando ulteriormente l’idea che questo virus possa svolgere un ruolo importante nella patogenesi della malattia.

La ricerca ora dovrà proseguire su questa strada, e il passo successivo sarà comprendere in che modo le varianti del virus interagiscono con il genoma dell’ospite contribuendo allo sviluppo della malattia.

L. Mazzini, M. Gelati, A.L. Vescovi et al.

SLA: i risultati preliminari ottenuti nel primo gruppo di pazienti sottoposti a trapianto di cellule neurali staminali ❱❱❱ Journal of Translational Medicine 2015; 13 (1): 17; doi:10.1186/s12967-014-0371-2 La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una patologia per la quale non esistono al momento possibilità di cura. La terapia cellulare si delinea come approccio emergente. Lo studio qui presentato è relativo a una sperimentazione clinica di fase I, ancora in corso, condotta su un gruppo di 6 pazienti con SLA avanzata. I pazienti hanno ricevuto il trapianto intraspinale di cellule staminali neurali (cellule staminali fetali da aborti naturali in utero).

La sperimentazione è stata autorizzata dall’ISS ed è condotta secondo la normativa internazionale vigente (EMA) con cellule prodotte in stretto regime GMP, certificate dall’AIFA. L’obiettivo è verificare la sicurezza della procedura; nel corso dello studio è stato anche seguito il decorso della patologia, al fine di valutare eventuali modifiche rispetto all’evoluzione naturale. A distanza di 18 mesi dal trapianto, i risultati mettono in evidenza come non si sia verificato un aumento della progressione della patologia, e l’assenza di eventi avversi significativi correlabili alla procedura chirurgica o alle cellule che sono state trapiantate.

Gli Autori pur riconoscendo questi positivi risultati, sottolineano come sia prematuro trarre conclusioni sulla potenziale efficacia terapeutica; il numero di pazienti infatti è limitato e il grado di malattia è molto avanzato. I dati preliminari qui presentati confermano la possibilità di condurre una sperimentazione clinica con staminali cerebrali utilizzando cellule completamente scevre da problematiche etiche. E inoltre, forniscono l’esempio per un approccio di terapia cellulare sicuro che potrebbe essere utilizzato in studi su campioni più ampi e di fase più avanzata, data la buona riproducibilità della metodica. Lo studio si concluderà a breve, con il trattamento degli ultimi pazienti per un totale di 18 soggetti trapiantati. la neurologia italiana

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clinica

CEFALEE nell’ANZIANO Inquadramento clinico delle forme primitive e secondarie Sebbene in linea generale la cefalea tenda a diminuire con l’età, alcune forme primarie sono più comuni negli anziani, quali per esempio la cefalea ipnica, l’aura senza emicrania, l’arterite a cellule giganti.

Non esistono linee guida per il trattamento, ma vi è accordo sul fatto che la terapia debba essere personalizzata

Ennio Pucci1,2, Riccardo Cremascoli2, Alfredo Costa1,2 1. Centro per lo studio delle cefalee – Consorzio universitario per lo studio dei disordini adattativi e cefalee (UCADH). IRCCS Fondazione Istituto neurologico nazionale “C. Mondino”, Pavia; 2. Dipartimento di Scienze del Sistema nervoso e del comportamento, Università di Pavia, Pavia

L

a cefalea è una delle patologie più comuni in medicina generale così come in clinica neurologica. È sempre stata considerata come un disturbo frequente e disabilitante nei giovani.

Infatti la prevalenza del mal di testa declina sicuramente con l’avanzare dell’età, soprattutto oltre i 60 anni (1), ma non è comunque raro che i pazienti anziani presentino tale patologia (2,3). Il 10 per cento delle donne e il 5 per cento degli uomini riferisce ancora forti mal di testa all’età di 70 anni (4). Non solo la prevalenza, ma anche l’eziologia e la presentazione della cefalea variano con l’età, il che spiega la necessità di un’attenzione particolare per le cefalee secondarie o inusuali, tipiche dei pazienti anziani, caratterizzate da possibile prognosi peggiore (5). Un mal di testa di nuova insorgenza o un cambiamento del pattern di cefalea in questa fascia di età comporta un alto indice di sospetto per malattie organiche. Inoltre, la frequente presenza di malattie croniche concomitanti e l’eccessivo uso di analgesici possono aggravare un presistente mal di testa o dare origine a nuova cefalea, complicando ulteriormente la gestione clinica dei pazienti anziani (6).

Devono essere fatte attente considerazioni diagnostiche e un’ampia diagnosi differenziale. Cefalee secondarie possono originare da malattie organiche sottostanti come l’arterite a cellule giganti, lesioni espansive cerebrali, malattie cerebrovascolari o anomalie metaboliche (7). È anche importante ricordare che esistono cefalee non comuni, sia primarie che secondarie, che si presentano più comunemente nella popolazione anziana.

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Epidemiologia La prevalenza della cefalea nella popolazione generale in 1 anno è stata stimata intorno al 46 per cento, con una prevalenza nel corso della vita del 64 per cento (8). Esiste tuttavia solo un numero limitato di studi riguardo la prevalenza negli anziani (9-13). Rispetto ai maschi, le femmine tendono ad avere più mal di testa in tutte le fasce d’età e, di conseguenza, tra gli anziani di età superiore a 75 anni, la prevalenza della cefalea è risultata essere del 55 per cento nelle donne rispetto al 22 per cento nei maschi (1,14). Come atteso, i tassi di prevalenza più elevati sono stati segnalati tra la popolazione più giovane e con alta prevalenza femminile (66 per cento femmine e 55 per cento nei pazienti maschi di età compresa tra 55-74 anni; femmine 92 e 74 per cento maschi, in giovani adulti di età compresa tra 21-34 anni). In studi riguardanti la popolazione anziana il sesso femminile e la minore età sono stati indicati quali fattori di rischio per la cefalea; l’emicrania e le forme secondarie sono state associate a ipertensione, la cefalea tensiva e le secondarie con il diabete e la cefalea di tipo tensivo con l’ischemia miocardica (15). Anche se il mal di testa di solito inizia in giovane età, la comparsa de novo nella popolazione sopra i 65 anni può essere osservata nel 5,4 per cento dei pazienti (12). Inoltre, tutti i sottotipi di cefalea si osservano tra gli anziani. Tuttavia, l’emicrania si verifica meno frequentemente (4,6 per cento) rispetto alla cefalea di tipo tensivo (16-27 per cento) (1,11). Diversi fattori demografici e

sociali influenzano la prevalenza del mal di testa. La prevalenza della cefalea nelle zone rurali dell’Ecuador è risultata sensibilmente inferiore (6,8 per cento tra gli anziani) rispetto alla letteratura occidentale (16).

I dati relativi al mal di testa tra gli anziani nel sud-est asiatico mostrano che la cefalea di tipo tensivo rappresentava il più comune sottotipo (45,7 per cento) tra gli anziani, mentre l’emicrania senza aura (54,7 per cento) era più comune nei giovani adulti. Inoltre, i pazienti più anziani soffrivano maggiormente di cefalea cronica quotidiana rispetto ai pazienti più giovani (17). Allo scopo di verificare se il declino della prevalenza con l’età fosse associato con l’eliminazione di fattori legati al lavoro, all’aumento di altri problemi di salute o all’uso concomitante di farmaci antidolorifici, alcuni Autori hanno condotto uno studio su un campione di 5.000 adulti (18). La prevalenza della cefalea è stata simile nei lavoratori e nei pensionati intervistati, a seconda della fascia di età. Chi soffre di mal di testa era più propenso a consultare il proprio Medico di medicina generale per qualsiasi motivo (oltre il mal di testa) rispetto a chi non ne era affetto, e questo era vero per ogni fascia d’età.

Gli Autori hanno concluso che né il pensionamento dal lavoro né la presenza di altri problemi di salute erano in grado di spiegare il declino della prevalenza della cefalea con l’età.

Oltre alla cefalea episodica, anche la cefalea cronica si può riscontrare negli anziani. In un recente studio sono stati valutati mediante apposito questionario aspetti psicologici, cognitivi e riguardanti la qualità della vita di pazienti anziani con cefalea cronica (19). Sembrerebbe che la frequenza del mal di testa abbia un impatto sulla qualità di vita legata alla salute negli anziani, e che l’intensità del dolore al collo, e la disabilità che ne deriva, è un fattore importante da considerare nella gestione delle persone anziane con cefalea cronica.

Cefalee primarie nell’anziano Tutti i tipi di cefalee primarie si osservano tra gli anziani. L’emicrania è sempre più frequente nelle donne rispetto agli uomini (3:1), ma il rapporto diminuisce gradualmente a 2:1 (20,21). Nella maggior parte dei casi, gli attacchi di emicrania senza aura progressivamente diminuiscono in durata, intensità e frequenza fino a scomparire in età avanzata (22). Allo stesso tempo, l’emicrania senza aura assume sempre più le caratteristiche di una cefalea di tipo tensivo, il che rende più difficile la diagnosi differenziale. Nelle femmine, ma non nei maschi, aumentano la durata del mal di testa, la prevalenza di dolore unilaterale e pulsante, fotofobia e fonofobia mentre l’aggravamento con l’attività fisica diminuisce con l’età (23). Gli emicranici più anziani riferiscono crisi di intensità medio-lieve della durata di 4-12 ore, mentre solo pochi pazienti hanno nausea, senza vomito (24). L’emicrania con aura è rara negli anziani (1-2 per cento), ma i pazienti con diagnosi di questo tipo durante la loro gioventù possono sviluppare fenomeni benigni, chiamati inizialmente “emicrania acefalalgica” e successivamente “equivalenti emicranici” (25), tali per cui in età avanzata non compare la fase di dolore, ma solo l’aura (di solito la forma nota come aura tipica senza emicrania secondo la classificazione dell’International Headache Society-ICHDIII beta) (26). Possono verificarsi per la prima volta nel 75 per cento dei pazienti con emicrania con aura dopo i 65 anni. La maggior parte delle persone presentano aura visiva con o senza altri tipi di sintomi auratici.

Le aure visive sono più solite presentarsi da sole, descritte come linee a

tabella 1

Le cause più comuni di cefalee secondarie nell’anziano

Arterite a cellule giganti (GCA) Malattie cardio-cerebrovascolari Lesioni occupanti spazio Farmaci Nevralgia del trigemino Cefalea a eziologia metabolica Spondilosi cervicale Malattie oculari zig-zag scintillanti, luci scintillanti oppure offuscamento della vista. Il successivo sintomo più comune dell’aura geriatrica sono le parestesie, seguite da afasia e disartria. Questi fenomeni devono essere distinti da attacchi ischemici transitori (TIA), così come da altri disturbi transitori quali l’embolia, le malformazioni artero-venose, le crisi epilettiche parziali, la transitoria perdita visiva monoculare a causa di fenomeni vascolari o di altro tipo, le vasculiti (26,27). Accertamenti in presenza di sintomi sospetti per aura di nuova insorgenza dovrebbero includere una neuroimmagine del cervello e delle arterie carotidi, monitoraggio Holter, ecocardiogramma ed eventualmente il pannello coagulativo e l’elettroencefalogramma. Mentre un attacco emicranico può verificarsi per la prima volta solo in pochi pazienti anziani (28), una cefalea secondaria deve sempre essere sospettata (Tabella 1). Una comparsa preferenzialmente notturna di crisi è documentata per l’emicrania senza aura a tutte le età, suggerendo una relazione tra emicrania e meccanismi del sonno; questa relazione aumenta con l’età, senza predilezione di sesso, suggerendo il possibile coinvolgimento di un deterioramento dei meccanismi cronobiologici della regolazione del sonno (29).

Come accennato in precedenza, la cefalea tensiva è la forma primaria più frequente negli anziani, interessando il 18,3-51,8 per cento degli individui (30). La cefalea episodica di tipo tensivo diminuisce con l’età mentre la forma cronica aumenta intorno ai 60 anni per poi diminuire nell’età più avanzata (10). Riguardo la forma tensiva con l’aumentare dell’età sono stati riportati un aumento della frequenza della crisi e della loro durata, un aumento della variabilità nella sede del dolore, una maggiore frequenza di nausea e un aumento del consumo di analgesici (31). In una significativa percentuale di anziani, l’insorgenza della cefalea di tipo tensivo segue eventi avversi psicologici (difficoltà economiche, problemi di salute, morte di un parente, pensionamento) (31).

La cefalea a grappolo (CH) è rara negli anziani, soprattutto dopo la sesta decade, ma può iniziare occasionalmente a questa età in entrambi i sessi (5,30). Sembrerebbe che le caratteristiche cliniche della CH siano simili negli anziani e nei pazienti più giovani (12).

La forma cronica di CH di solito si verifica più tardi nella vita; in alcuni casi può essere sintomatica, o comorbida, con malattie comuni dell’età avanzata, come la dissecazione carotidea, aneurismi arteriosi, malformazioni vascolari, meningiomi, adenomi ipofisari o di altro tipo, lesioni

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clinica espansive, glaucoma o uveite (2). La cefalea ipnica è una rara forma di cefalea primaria che colpisce le donne più che gli uomini. È tipica delle persone anziane, compare infatti quasi esclusivamente in soggetti oltre i 60 anni, con una prevalenza di circa lo 0,1 per cento tra tutte le cefalee primarie (6,7). w Comorbidità e trasformazione delle cefalee primarie negli anziani La comorbidità è un problema rilevante della cefalea, in particolare per l’emicrania, a tutte le età; tuttavia pone particolari problemi nella gestione clinica del mal di testa negli anziani (32). Le comorbidità più importanti sono rappresentate da disturbi cardio-cerebrovascolari, disturbi psichiatrici ed epilessia. Negli anziani, l’emicrania non sembra essere associata con ipertensione e non è associata con un aumentato rischio di malattie cardiache; inoltre, l’emicrania non è un fattore di rischio per ictus e l’associazione di emicrania e ictus può essere considerata una coincidenza nella maggioranza dei casi (33). La depressione negli anziani può anche influire sull’evoluzione dell’emicrania, facilitando la sua trasformazione in una cefalea cronica quotidiana (CDH) e influenzando le strategie terapeutiche (34). La prevalenza della CDH negli anziani sembra essere di circa il 4 per cento, simile a quella della popolazione generale, indicando che la prevalenza di questa condizione non diminuisce con l’età; nei pazienti anziani con CDH la presenza di caratteristiche emicraniche suggerisce una peggior prognosi rispetto a forme con caratteristiche tensive (35). Un fattore noto per facilitare la cronicizzazione del mal di testa è l’uso eccessivo di analgesici, che è molto frequente tra gli anziani vista l’alta frequenza di condizioni dolorose come l’artrite, l’osteoporosi, la neuropatia diabetica, la fibromialgia, problemi muscolo-scheletrici, i disturbi oromandibolari e la nevralgia erpetica (36).

Cefalee secondarie comuni negli anziani Ci sono numerose cause di cefalea secondaria; oltre 100 sono elencate nella seconda edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee-ICHD-III beta (26); molte di queste cause possono essere trovate negli anziani. w Arterite a cellule giganti (GCA) La GCA è un’arterite necrotizzante granulomatosa sistemica che colpisce le arterie craniali di media e grande dimensione, in particolare dell’albero carotideo. Essa si verifica prevalentemente in individui di età media e avanzata (3-9 per cento ogni 100.000 pazienti; rapporto femmine: maschi 3:1), con un’età media di insorgenza di 70 anni (37).

L’associazione con l’aplotipo HLA-DR4 e gli alleli del locus HLADRB1 e la segnalazione di GCA in più membri di una stessa famiglia mostrano che fattori genetici possono svolgere un ruolo importante. I meccanismi alla base di questa malattia sono probabilmente immunologici, cellulo-mediati, “antigene-driven” in risposta a un antigene autologo. La cefalea è il sintomo iniziale più frequente e comune (70-90 per cento dei pazienti) (2). Il dolore può essere intermittente o costante.

La compressione locale, come ad esempio indossare un cappello o appoggiare la testa su un cuscino, può esacerbare il dolore. Sebbene la

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tabella 2

I sintomi più frequenti nell’arterite a cellule giganti (GCA)

Cefalea Febbre elevata VES elevata Anemia Altri sintomi: fatica, mialgia, artralgia, depressione, claudicatio muscoli lingua/deglutizione, tosse/ raucedine, sensibilità scalpo regione temporale, anoressia, calo ponderale, sudorazione, dolore intenso regione temporale maggior parte dei medici associ la GCA con il dolore temporale, il mal di testa può essere diffuso o localizzato a qualsiasi regione della testa compresa la regione occipitale. Sintomi visivi come amaurosi, diplopia e perdita della vista sono le più significative, e potenzialmente gravi, manifestazioni precoci di GCA. Polimialgia reumatica, con dolore muscolare, claudicatio della mandibola e rigidità articolare, è presente nel 25 per cento dei pazienti. Una sintesi dei sintomi più frequenti di GCA è riportata in Tabella 2.

Il reperto di laboratorio più consistente è la VES elevata mentre tensione e indurimento delle arterie temporali sono frequenti riscontri clinici.

La biopsia dell’arteria temporale, attualmente gold standard diagnostico, deve essere eseguita entro 48 ore dall’inizio del trattamento con steroidi, solitamente molto efficace (37). w Malattie cardio-cerebrovascolari L’incidenza della cefalea in individui con ipertensione non è superiore rispetto a controlli non ipertesi (38). Tuttavia, una cefalea diffusa, che dura diverse ore, può essere causata dall’ipertensione grave (pressione diastolica superiore a 130 mmHg). Mal di testa si verifica in circa il 25 per cento dei casi di ictus ischemico, specialmente nel caso di infarti corticali o infarti di grandi dimensioni; è meno comune negli infarti lacunari, e può precedere l’evento ischemico di giorni o settimane (2).

Il dolore tende a essere unilaterale e omolaterale al lato della lesione.

La fisiopatologia non è chiara, ma la cefalea può essere considerata secondaria alla vasodilatazione di vasi sensibili al dolore, con liberazione di sostanze vasoattive quali la sostanza P, citochine, ossido di azoto e bradichinine che portano alla stimolazione di afferenze nocicettive trigemino-vascolari. L’incidenza di cefalea in corso di ictus emorragico è di circa il 40-60 per cento. Essa si verifica più frequentemente nei pazienti con ematomi cerebellari, occipitali e lobari di grandi dimensioni. La frequenza della cefalea causata da un TIA è molto variabile.

La cefalea è spesso associata negli anziani a ematomi subdurali, con un’incidenza crescente in rapporto alla durata del mal di testa. Cefalea si verifica in più dell’80 per cento dei pazienti con ematomi subdurali cronici. L’esatta incidenza di infarto miocardico acuto che si presenta esclusivamente con mal di testa è sconosciuta, ma è probabilmente più comune di quanto ritenuto in precedenza. L’infarto miocardico acuto dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale di un improv-

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clinica

Trattamenti farmacologici tabella 3a che sono causa di cefalea Nitrati (nitroglicerina, nitroprussiato di sodio, nitrato di amile) Calcioantagonisti (nimodipina, nifedipina) Bloccanti recettori istamina Teofillina e broncodilatatori (aminofillina) Isosorbide mono e dinitrato Antibiotici (trimetoprim-sulfametossazolo, tetracicline) Amantadina Levodopa Dipiridamolo, atropina Antiaritmici (digossina, amiodarone) Chemioterapici (tamoxifene, ciclofosfamide) Ormoni (estrogeni, progestinici) Mannitolo, idralazina Agenti erettogeni (sildenafil) Barbiturici Disulfiram Cimetidina, ranitidina Ormoni tiroidei Steroidi Caffeina Fenotiazina, litio, imipramina

viso, forte, mal di testa in un paziente anziano senza storia di cefalea cronica. w Lesioni occupanti spazio Gli anziani hanno una maggiore incidenza di patologie intracraniche rispetto ai giovani adulti (2). Mal di testa come unica manifestazione di un tumore encefalico si verifica solo nell’1 per cento dei pazienti con tale patologia. Si verifica come presentazione fino alla metà dei pazienti con tumori cerebrali e si sviluppa nel corso della malattia nel 60 per cento dei casi. La cefalea può comparire con o senza elevazione della pressione endocranica e indipendentemente dalla velocità di crescita delle lesioni. Il dolore è solitamente diffuso, ma può sovrapporsi alla sede del tumore. Meccanismi ipotizzati coinvolti nello sviluppo della cefalea includono la trazione su vasi cerebrali sensibili al dolore, ernia transitoria del giro ippocampale, trazione su nervi cranici o aumento della pressione intracranica. Più comunemente, il dolore derivante da

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Farmaci e sostanze il cui uso tabella 3b eccessivo è associato a MOH Analgesici Oppiacei Caffeina Stupefacenti Note: Questi farmaci determinano una cefalea da uso eccessivo di farmaci (MOH) secondo i criteri IHS, presente anche nei soggetti anziani.

Gli stessi farmaci che possono causare cefalea sono anche alla base di una possibile trasformazione in cefalea cronica quotidiana (CDH).

CDH: 4% soggetti anziani (simile alla popolazione generale)

un tumore encefalico ricorda una forma di tipo tensivo ed è descritto come “dolore sordo” o costrittivo-gravativo; raramente ricorda l’emicrania. Il “classico” mal di testa da neoplasia dell’encefalo, una cefalea mattutina grave associata a nausea e vomito, si verifica solo nel 17 per cento dei pazienti. Con lesioni occupanti spazio diverse dai tumori al cervello, come ematomi subdurali e ascessi cerebrali, la cefalea è più frequente e intensa, e si verifica spesso nelle fasi iniziali (2). w Farmaci Il mal di testa può essere un effetto avverso di diversi farmaci o essere causato da un loro uso eccessivo. Gli anziani hanno spesso patologie coesistenti che richiedono un trattamento con più farmaci, alcuni dei quali possono causare cefalea con caratteristiche non specifiche (36). I farmaci più frequentemente causa di cefalea (2) comprendono principalmente i nitrati e poi calcioantagonisti, bloccanti dei recettori dell’istamina, teofillina e broncodilatatori, FANS, antibiotici (trimetoprim-sulfametossazolo, tetracicline), sedativi, stimolanti, amantadina, levodopa, dipiridamolo, β-bloccanti, antiaritmici, chemioterapici (ad esempio, tamoxifen, ciclofosfamide), ormoni (estrogeni e progestinici) e agenti erettogeni (Tabella 3A). Vale la pena ricordare che i pazienti anziani non sono immuni dalla cefalea da uso eccessivo di farmaci (MOH). Questa è una forma di mal di testa distinta e riconosciuta dai criteri ICHD III-beta (26) e comprende cefalea associata a uso eccessivo di caffeina, analgesici, oppiacei, stupefacenti (Tabella 3B). w Nevralgia del trigemino La nevralgia del trigemino è comune negli anziani, con un’età media di esordio di circa 50 anni e un rapporto femmine:maschi di 2:1. La maggioranza dei pazienti con nevralgia del trigemino “idiopatica” presenta una compressione della radice del trigemino da parte di un’arteria (cerebellare superiore o cerebellare anteriore-inferiore) o di una vena.

Altre cause di nevralgia del trigemino secondaria sono più frequenti nei pazienti con una più bassa età di esordio. w Cefalea a eziologia metabolica La IHS definisce “metabolica” una forma di cefalea che si verifica durante un disturbo del metabolismo e scompare entro 7 giorni dopo il

trattamento adeguato dello stesso (26). Un mal di testa “metabolico” può essere secondario a malattia polmonare ostruttiva cronica con ipercapnia e ipossia, insufficienza renale cronica, anemia, insufficienza cardiaca e apnea del sonno ostruttiva o centrale (2). La dialisi può anche portare cefalea, probabilmente attraverso un meccanismo osmotico. w Spondilosi cervicale La cefalea cervicogenica è probabilmente sovrastimata quale eziologia di cefalea negli anziani, anche perché i cambiamenti radiografici da spondilosi cervicale sono comuni in questa fascia d’età. Le caratteristiche principali di questo mal di testa includono dolore occipitale e nucale, limitazione articolare del movimento del collo e lo spasmo dei muscoli cervicali. w Malattie oculari Le malattie oculari sono frequenti negli anziani e una valutazione oculistica è necessaria in presenza di dolore oculare o frontale di nuova insorgenza, soprattutto se il disturbo è associato a occhi rossi, calo del visus transitorio/costante o diplopia (2). Oltre al glaucoma, spesso associato a cefalea acuta o cronica a volte molto intensa, anche la neurite ottica va considerata come possibile causa di cefalea negli anziani.

Mal di testa insoliti negli anziani w Nevralgie autonomico-trigeminali Le nevralgie autonomico-trigeminali (TAC) sono un gruppo di cefalee primarie caratterizzate da attacchi unilaterali di dolore a livello cranico, intenso, di breve durata con associate caratteristiche craniche autonomiche come iniezione congiuntivale, lacrimazione, congestione nasale, rinorrea e/o edema palpebrale (26). Una forma comune è la CH, la cui incidenza negli anziani è stata menzionata in precedenza. Le TAC non comuni che più spesso colpiscono la popolazione anziana sono caratterizzate da attacchi unilaterali di breve durata, con cefalea neuralgiforme, iniezione congiuntivale e lacrimazione (SUNCT) o con caratteristiche craniche autonomiche (SUNA). L’età media di insorgenza è di circa 50 anni, ma casi di sindrome SUNCT sono stati riportati in soggetti sia anziani che molto anziani (38). I maschi sono colpiti più spesso (1,5 M: 1 F). Il dolore è forte, unilaterale, acuto, lancinante, localizzato prevalentemente in sede orbitaria, sovraorbitaria o alle regioni temporali. Gli attacchi possono avvenire anche in gruppi di coltellate (fino a 200 attacchi al giorno) e di solito durano da 5 a 240 secondi. Quando nei pazienti manca sia l’iniezione congiuntivale che la lacrimazione il termine usato è SUNA piuttosto che SUNCT, ma sono probabilmente la stessa malat-

tia. SUNCT/SUNA vengono regolarmente confuse con la nevralgia del trigemino a causa della breve durata e della qualità del dolore. w Cefalea da tosse primaria La cefalea da tosse primaria è caratterizzata da brevi parossismi di dolore a seguito di colpi di tosse o altre manovre di Valsalva (26). Il dolore aumenta rapidamente e poi diminuisce gradualmente nel giro di 1-30 s. La cefalea da tosse primaria è generalmente un disturbo dei pazienti anziani, mentre la cefalea da tosse secondaria tende a presentarsi nei pazienti più giovani. Più giovane è il paziente tanto maggiore deve essere la preoccupazione per una causa secondaria. Cause secondarie, che devono essere sempre ricercate, sono il più delle volte lesioni della fossa cranica posteriore, la più comune delle quali è la malformazione di Chiari con o senza idrocefalo. Altre cause includono idrocefalo acuto ostruttivo, ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri), aumento secondario della pressione intracranica da tumore, ascesso o ematoma subdurale, irritazione meningea da sangue subaracnoideo, infiltrato infiammatorio, cancro, ipotensione intracranica spontanea o iatrogena, aneurismi e malattia arteriosa dei vasi extra- o intracranici (7).

La diagnosi necessita della tomografia computerizzata (CT) dell’encefalo, di un’angiografia TC venosa mirata a evidenziare una malattia dei seni venosi del cranio e una risonanza magnetica con e senza gadolinio per lo studio dei vasi intra- ed extracranici. In genere queste forme di mal di testa sono di durata limitata e guariscono spontaneamente. Tuttavia l’indometacina e la sottrazione di un alto volume tramite puntura lombare sembrano essere trattamenti efficaci in quanto capaci di ridurre la pressione intracranica.

Conclusioni Sebbene in generale la cefalea diminuisca con l’età, certe forme primarie sono più comuni negli adulti anziani. Queste includono l’aura tipica senza emicrania, la cefalea ipnica, la SUNCT, l’arterite a cellule giganti e la cefalea da tosse primaria. Le cefalee secondarie diventano di maggior preoccupazione nella popolazione geriatrica e il mal di testa può comparire nei casi di trauma cranico, ictus, tumori cerebrali e anomalie metaboliche. Non esistono linee guida per il trattamento delle cefalee primarie nell’anziano. Tuttavia vi è un consenso generale che l’approccio al trattamento dei soggetti anziani dovrebbe essere individualizzato, non solo a causa della frequente presenza di malattie concomitanti, ma anche perché l’invecchiamento produce cambiamenti fisiologici che riducono la tolleranza ai farmaci e aumentano la probabilità di effetti collaterali.

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Patologie rare

Leucoencefalopatie ereditarie Le forme con esordio clinico in età medio-avanzata In questo articolo, gli Autori illustrano le caratteristiche cliniche e neuroradiologiche utili ai fini di una diagnosi differenziale delle diverse forme di leucoencefalopatia ereditaria in età medio-avanzata

Serena Nannucci, Ida Donnini, Leonardo Pantoni Dipartimento NEUROFARBA, Sezione Neuroscienze, Università degli Studi di Firenze, Firenze

S

ebbene le più comuni forme di leucoencefalopatia siano acquisite (vascolari, infiammatorie/immunomediate, infettive, metaboliche o neoplastiche), ne esistono anche di geneticamente determinate, la maggior parte delle quali presenta un esordio clinico in età infantile o giovane-adulta. Queste patologie sono tutte annoverabili tra le malattie rare.

Nell’età medio-avanzata, la leucoencefalopatia di più frequente riscontro è sporadica, causata da una microangiopatia ipertensione-correlata [Pantoni, 2010]. Tuttavia, il miglioramento delle conoscenze cliniche e delle tecniche di indagine genetica ha permesso, negli ultimi anni, di incrementare il numero complessivo delle leucoencefalopatie ereditarie identificate anche in fasce di età più avanzata. Di queste, alcune hanno un esordio clinico tipico in età medio-avanzata, altre possono diventare sintomatiche più tardivamente rispetto al fenotipo classicamente descritto. Il riconoscimento di tali forme è importante per le potenziali ripercussioni sia sull’iter diagnostico-terapeutico, evitando accertamenti non necessari e trattamenti farmacologici inadeguati, sia sul nucleo familiare del paziente, in termini di counseling genetico e diagnosi precoce per intraprendere, quando possibile, terapie adeguate per prevenire o rallentare la progressione del quadro clinico.

Inquadramento clinico La complessità di tale argomento è ulteriormente alimentata, in taluni casi, dalla difficoltà a identificare con precisione l’età di esordio, poiché alcune manifestazioni cliniche di lieve entità possono esordire anche anni prima che la diagnosi sia ipotizzata o confermata. Inoltre, è ne-

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cessario considerare che, in casi di leucoencefalopatia con esordio non tipico in età medio-avanzata, il fenotipo clinico in questa fascia d’età può differire anche significativamente da quello proprio dell’età infantile o giovanile. Infine, soltanto in pochi casi la presenza di caratteristiche cliniche o neuroradiologiche peculiari può aiutare a identificare specifiche forme di malattia della sostanza bianca. In un numero ancora minore di casi, sono stati formulati criteri diagnostici o creati strumenti di screening [van der Knaap et al, 2006A; van der Knaap et al, 2006B; Pescini et al, 2012].

Da quanto sopra descritto emerge la crescente necessità di riassumere in modo sistematico le attuali conoscenze sulle caratteristiche cliniche, neuroradiologiche e relative alla modalità di trasmissione di queste leucoencefalopatie ereditarie, al fine di ottimizzarne l’iter diagnostico. A tale scopo, abbiamo rivisto la letteratura pubblicata dal 1990 al 2013 sulle malattie ereditarie che possono presentarsi con leucoencefalopatia e avere un esordio tipico o possibile in età medio-avanzata, considerando i 45 anni come limite inferiore di età, in accordo con la categorizzazione per età usata da PubMed [Nannucci et al, 2014].

Abbiamo così individuato 24 malattie che soddisfano i suddetti criteri di ricerca. I geni responsabili, il fenotipo e le caratteristiche distintive sono raggruppati nelle tabelle 1 e 2 distinguendo le diverse forme tra quelle con esordio tipico in età più avanzata (Tabella 1A, 1B) e quelle il cui esordio clinico in tale fascia d’età è meno comune (Tabella 2A, 2B) [Nannucci et al, 2014]. Basandosi sulle caratteristiche cliniche e neuroradiologiche, le tabelle 3 e 4 rappresentano una sorta di check list utile nella pratica clinica per orientarsi tra le varie forme di leucoencefalopatia che possono essere sospettate per la prima volta

in età medio-avanzata, per semplificarne l’iter diagnostico e guidare la selezione dei test genetici da eseguire [Nannucci et al, 2014].

Caratteristiche neuroradiologiche Sebbene la presenza di alterazioni della sostanza bianca sia una conditio sine qua non per la diagnosi delle leucoencefalopatie ereditarie, in molte di queste forme sono presenti altre caratteristiche di neuroimaging potenzialmente utili per una diagnosi differenziale. Anche alcuni aspetti delle lesioni della sostanza bianca, quali la localizzazione, possono essere indicativi di una specifica patologia e pertanto devono essere attentamente considerati. Infine, è necessario specificare che, per molte delle malattie ereditarie della sostanza bianca con esordio non tipico nell’età medio-avanzata, scarsi sono i dati neuroradiologici e la maggior parte dei dati disponibili è relativa all’età infantile. Qui di seguito riportiamo gli aspetti neuroradiologici di maggior aiuto nel distinguere tra loro alcune leucoencefalopatie ereditarie a esordio in età medio-avanzata. w Infarti cerebrali, lesioni simil-infartuali e dilatazione degli spazi perivascolari Le lesioni ischemiche sono tipiche delle leucoencefalopatie ereditarie dell’età medio-avanzata a patogenesi vascolare. In molti casi, tali forme sono dovute a una malattia dei piccoli vasi cerebrali, con una prevalenza di infarti di tipo lacunare. È questo il caso della Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) e Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CARASIL), in cui si riscontrano frequentemente lesioni lacunari multiple, prevalentemente localizzate nei gangli della base, nel talamo e nel tronco encefalo [Chabriat et al, 2009; Hara et al, 2009; Fukutake, 2011]. Infarti lacunari sono presenti anche in altre malattie quali la Familial British Dementia (FBD) e la microangiopatia cerebrale associata a mutazioni del gene COL4A1 [Mead et al, 2000; Lanfranconi e Markus, 2010].

Nella Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Dutch type (HCHWA-D) sono descritti piccoli infarti corticali e sottocorticali [Maat-Schieman et al., 2005]. Infarti cerebrali principalmente localizzati nelle regioni posteriori sono frequenti nella malattia di Fabry. Essi hanno una patogenesi eterogenea poiché secondari a lesioni sia di piccolo che grosso vaso [Fellgiebel et al, 2006].

Nella Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (MELAS), possono verificarsi lesioni corticosottocorticali, tipicamente localizzate nelle regioni posteriori cerebrali, che presentano un aspetto simil-infartuale, in assenza tuttavia di una chiara distribuzione vascolare [McFarland et al., 2010]. Tali anomalie, corrispondenti ad aree di iperemia alla RM di perfusione, si associano a episodi clinici simil-ictali, e possono evolvere in lesioni vere e proprie oppure risolversi completamente [McFarland et al., 2010].

Un altro reperto radiologico di possibile riscontro in alcune leucoencefalopatie vascolari ereditarie a esordio in età medio-avanzata è la presenza di spazi perivascolari dilatati. Nella microangiopatia cerebrale associata a mutazioni del COL4A1, questi si rilevano comunemente nei gangli della base o, più raramente, a livello della giunzione corticosottocorticale [Lanfranconi e Markus, 2010]. Nella CADASIL sono di

comune riscontro alla giunzione cortico-sottocorticale dei poli temporali, tanto da essere considerati da alcuni Autori la caratteristica più tipica della malattia stessa [Chabriat et al., 2009]. w Emorragie Le lesioni emorragiche sono di frequente rilievo nelle leucoencefalopatie ereditarie dell’età medio-avanzata secondarie a malattia dei piccoli vasi cerebrali. La loro localizzazione è di aiuto nella diagnosi differenziale poiché riflette il processo patologico sottostante. Micro-sanguinamenti (micro-bleeds evidenziabili con sequenze gradient echo) e macro-emorragie lobari e cortico-sottocorticali sono tipici di tutte le forme familiari di angiopatia amiloide cerebrale a eccezione della FBD e della Familial Amyloidosis of Finnish type (FAF) [Palsdottir et al., 1988; Kiuru et al., 1999; Mead et al., 2000; Greenberg et al., 2003; Maat-Schieman et al., 2005]. Nella microangiopatia cerebrale associata a mutazioni del COL4A1, microsanguinamenti multipli o ampie emorragie sono riscontrabili nei gangli della base, nel talamo, nel tronco encefalo e a livello della giunzione cortico-sottocorticale [Lanfranconi e Markus, 2010]. Anche nella CADASIL sono state recentemente descritte emorragie a sede profonda, aspetto che non era considerato tipico della malattia [Rinnoci et al., 2013]. w Localizzazione delle lesioni della sostanza bianca e altre caratteristiche neuroradiologiche peculiari Specifiche localizzazioni delle alterazioni della sostanza bianca possono aiutare a identificare alcune leucoencefalopatie ereditarie a esordio clinico in età medio-avanzata (Tabella 4). In molti pazienti affetti da CADASIL, le alterazioni della sostanza bianca coinvolgono tipicamente anche i poli dei lobi temporali e la capsula esterna [Chabriat et al., 2009]; iperintensità dei peduncoli cerebellari medi sono reperto tipico dell’Adult onset autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD) e della Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS) [Dos Santos et al., 2012; Hagerman et al., 2013]. Le calcificazioni giriformi occipitali, note anche come “a binario”, sono tipiche dell’angiopatia amiloide cerebrale ereditaria tipo Iowa [Greenberg et al., 2003]. Le cisti porocefaliche (esito evolutivo di emorragie avvenute in epoca antenatale), associate a spazi perivascolari dilatati multipli, sono tipiche della microangiopatia cerebrale associata a mutazioni del COL4A1 [Lanfranconi e Markus, 2010]. Anche aneurismi intracranici, collocati principalmente nel circolo anteriore, sono comuni in questa forma di leucoencefalopatia [Douglas et al., 2006; Plaisier et al., 2007; Lanfranconi e Markus, 2010]. Una degenerazione cistica (a contenuto fluido) della sostanza bianca emisferica e un aspetto a raggiera del parenchima cerebrale residuo sono tipici della Vanishing white matter disease dell’età infantile [van der Knaap et al., 2006B]; tali caratteristiche possono invece essere assenti o di minima entità nei pochi pazienti descritti con esordio clinico in età medio-avanzata [Labauge et al., 2009]. Similmente nella leucodistrofia metacromatica, la sostanza bianca affetta mostra un tipico aspetto tigroide, con aree di relativo risparmio dal cosiddetto aspetto “a pelle di leopardo” [Duyff e Weinstein, 1996]. Lesioni sottocorticali, principalmente localizzate nei lobi frontali e parietali e definite simil-tumorali perché mostrano impregnazione di mezzo di contrasto e presentano un edema perilesionale, sono tipiche della Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy (RVCL) [Jen et al., 1997; Ter-

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Patologie rare

tabella 1. Caratteristiche genetiche, cliniche, neuroradiologiche e laboratoristiche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio dei sintomi tipico in età medio-avanzata Malattia

Gene (cromosoma), modalità di trasmissione

Caratteristiche cliniche

Caratteristiche neuroradiologiche

Caratteristiche distintive

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL)

NOTCH3 (19q12), AD

Ictus, TIA, decadimento cognitivo, emicrania con aura, disturbi psichiatrici, sindrome pseudobulbare, crisi epilettiche, emorragia cerebrale (rara)

Diffusa iperintensità della SB sottocorticale coinvolgente capsula esterna e poli temporali, infarti lacunari, microsanguinamenti, dilatazione degli spazi perivascolari alla giunzione cortico-sottocorticale nei lobi temporali

Imag: iperintensità della SB sottocorticale coinvolgente capsula esterna e poli temporali; ipointensità rotondeggianti alla giunzione cortico-sottocorticale nei lobi temporali Isto/Lab: GOM e accumulo di proteina NOTCH3 nella biopsia cutanea

Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CARASIL)

HTRA1 (10q25), AR

Ictus, sindrome pseudobulbare, decadimento cognitivo, lombalgia acuta, spondilite deformante, ernie discali, alopecia, cambiamenti di personalità

Diffusa iperintensità della SB sottocorticale (talora coinvolgente capsula esterna e polo temporale), infarti lacunari

Clin: lombalgia acuta, spondilite deformante, ernie discali, alopecia prematura e diffusa

Familial British Dementia (FBD)

BRI (13q14), AD

Triade tipica: demenza progressiva, tetraparesi spastica, atassia cerebellare; crisi epilettiche, cefalea, depressione, emorragia cerebrale (rara)

Iperintensità focali o confluenti della SB, +++ intorno ai corni frontali e occipitali dei ventricoli laterali, infarti lacunari, atrofia del CC, lesioni emorragiche (non comuni)

Clin: triade tipica Isto/Lab: fibrille di peptide amiloide ABri nella biopsia cerebrale

Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Dutch type (HCHWA-D)

Proteina precursore dell’amiloide β (AβPP) (21), AD

Emorragie lobari ricorrenti, demenza, crisi epilettiche

Iperintensità diffusa della SB periventricolare e sottocorticale, emorragie lobari (con tendenza a risparmiare il lobo frontale), microsanguinamenti alla giunzione cortico-sottocorticale (rari in cervelletto, mai in gangli della base, talamo o tronco encefalo), piccoli infarti corticali o sottocorticali

Isto/Lab: fibrille amiloidi di Aβ42 nella biopsia cerebrale

Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Icelandic type (HCHWA-I)

Cistatina C (20), AD

Emorragie cerebrali ricorrenti, demenza, cefalea, crisi epilettiche, ictus ischemico (raro)

Ipertintensità diffusa della SB, multipli micro- e macrodepositi di emosiderina

Isto/Lab: depositi di proteina amiloide cistatina C nella biopsia cutanea

Demenza, disturbi del linguaggio, cambiamenti di personalità, crisi epilettiche, mioclonie, emorragia cerebrale, episodi di confusione mentale dopo anestesia generale

Estesa iperintensità della SB (più grave posteriormente), calcificazioni giriformi occipitali, depositi emosiderinici corticali e sottocorticali, possibile aspetto simil-displasico delle arterie carotidi esterne

Imag: calcificazioni occipitali giriformi o “a binario”; aspetto simil-displasico delle arterie carotidi esterne Isto/Lab: calcificazioni rotondeggianti nella membrana basale capillare nella biopsia cutanea

Paralisi faciale, neuropatia periferica, ipopallestesia, paralisi bulbare atrofica, atassia della marcia, distrofia corneale lattice, cecità, decadimento cognitivo, disturbi psichiatrici, cutis laxa, disfunzione renale, disturbi di conduzione cardiaca

Iperintensità diffusa della SB emisferica (+++ in lobi frontali e ponte) e focale della SB cerebellare; iperintensità dei cordoni posteriori del midollo spinale

Clin: coinvolgimento midollare, distrofia corneale lattice

Demenza e grave angiopatia Proteina precursore dell’amiloide β (AβPP) amiloide cerebrale da (21), AD mutazioni della proteina precursore dell’amiloide tipo Iowa (compresa la FOCHS-LADD)

Familial Amyloidosis of Finnish type (FAF)

16

Gelsolina (9), AD

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A

B

tabella 1. Caratteristiche genetiche, cliniche, neuroradiologiche e laboratoristiche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio dei sintomi tipico in età medio-avanzata Malattia

Gene (cromosoma), modalità di trasmissione

Caratteristiche neuroradiologiche

Leucoencefalopatia diffusa autosomica dominante con sferoidi neuroassonali

Recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSFR1) (5q), AD

Disturbi psichiatrici, decadimento cognitivo, crisi epilettiche, disturbi dell’equilibrio, atassia, incontinenza urinaria

Iperintensità irregolari e a margini sfumati della SB più pronunciate nelle regioni fronto-parietali; atrofia corticale (+++ fronto-parietale) e del CC

Isto/Lab: sferoidi neuroassonali

Adrenoleucodistrofia X-linked (forma cerebrale dell’adulto, adrenomieloneuropatia e forma femminile)

ABCD1 (Xq28), recessiva X-linked

Paraparesi spastica, atassia sensitiva, disturbi sfinterici, impotenza, neuropatia periferica sensitivo-motoria prevalentemente assonale, disturbi comportamentali, decadimento cognitivo, malattia di Addison, insufficienza testicolare

Iperintensità della SB di vario grado (+++ in regioni frontali e parieto-occipitali) con degenerazione walleriana dei tratti corticospinali in tronco encefalo e capsula interna; atrofia cerebellare con o senza iperintensità della SB cerebellare

Clin: malattia di Addison, insufficienza testicolare Imag: degenerazione walleriana dei tratti corticospinali in tronco encefalo e capsula interna Isto/Lab: aumento dei livelli plasmatici e tissutali di VLCFA

Adult-onset autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD)

Lamina B1 (LMNB1) (5q23), AD

Disautonomia, disturbi piramidali, atassia cerebellare, decadimento cognitivo

Iperintensità diffusa e simmetrica della SB (+++ in lobi frontali e parietali, peduncoli cerebellari medi), atrofia di CC, tronco encefalo e midollo spinale

Imag: iperintensità dei peduncoli cerebellari medi

Adult Polyglucosan Body Disease (APBD)

Enzima ramificante il glicogeno (GBE1) (3p12), AR

Vescica neurologica, tetraparesi, disturbi dell’equilibrio, neuropatia sensitiva distale degli arti inferiori, decadimento cognitivo

Iperintensità diffusa della SB emisferica (+++ lobi occipitali, braccio posteriore della capsula interna, margini mediali dei peduncoli cerebellari inferiori e medi), atrofia corticale moderata, atrofia grave di CC, cervelletto, tronco encefalo e midollo spinale

Imag: iperintensità dei margini mediali dei peduncoli cerebellari medi e inferiori Isto/Lab: corpi poliglucosani nella biopsia cutanea

X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS)

FMR1 (50-200 triplette CGG), X-linked

Maschi: atassia cerebellare, parkinsonismo, decadimento cognitivo, disturbi psichiatrici, disautonomia, neuropatia periferica. Femmine: insufficienza ovarica primaria

Iperintensità multifocale della SB, iperintensità dei peduncoli cerebellari medi e intorno ai nuclei dentati; atrofia corticale cerebrale e cerebellare, atrofia del CC e del ponte

Imag: iperintensità dei peduncoli cerebellari medi

Caratteristiche cliniche

Caratteristiche distintive

Note: AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; CC, corpo calloso; Clin, clinica; FOCHS-LADD, Familial occipital calcifications, hemorrhagic strokes, leukoencephalopathy, arterial dysplasia, and dementia; Imag, neuroimaging; Isto/Lab, Istologia/laboratorio; GOM, granular osmiophilic material; SB, sostanza bianca; TIA, transient ischemic attack; VLCFA, very long chain fatty acids; +++, prevalentemente Fonte: modificata da Nannucci et al., 2014

windt et al., 1998; Richards et al., 2007]. Lesioni analoghe, tipicamente localizzate a livello del tronco encefalo, sono state descritte anche nella malattia di Alexander, nella quale in alcuni casi, possono essere la sola o la preponderante manifestazione neuroradiologica [van der Knaap et al., 2006A; Balbi et al., 2010]. Tra le caratteristiche più distintive e pressoché costanti di questa malattia inoltre, rientrano anomalie di segnale o atrofia del tronco encefalo e del midollo spinale cervico-dorsale [van der Knaap et al., 2006A]. Un altro segno molto suggestivo di malattia di Alexander è la presenza di ghirlande ventricolari, caratterizzate dall’impregnazione di mezzo di contrasto lungo la parete ventricolare [van der Knaap et al., 2006A]. Nei pazienti affetti da xantomatosi cerebrotendinea, sono comuni nelle immagini T2-pesate sia iper- che

ipointensità (queste ultime negli stadi avanzati di malattia) a livello dei nuclei dentati cerebellari, dovute a deposito di calcio o emosiderina, e iperintensità simmetriche del globo pallido e delle colonne dorsolaterali del midollo spinale [Moghadasian et al., 2002]. Iperintensità simmetriche dei gangli della base, del talamo e del tronco encefalo sono invece tipiche della sindrome di Leigh [McKelvie et al., 2012].

Considerazioni conclusive Alla luce di quanto sopra riportato, ogni volta che un paziente giunge all’attenzione del neurologo con una possibile forma di leucoencefalopatia ereditaria a esordio clinico in età medio-avanzata, è la combina-

la neurologia italiana

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Patologie rare zione delle caratteristiche clinico-neuroradiologiche e della modalità di trasmissione genetica che riveste un ruolo chiave nel guidare la diagnosi differenziale e la scelta dei test genetici più appropriati, limitando così tempi e costi che molti di questi test ancora oggi comportano. Con questa revisione proponiamo uno strumento da utilizzare nella pratica clinica per stimare una scala di probabilità diagnostica, sulla cui base selezionare le analisi genetiche da effettuare in prima istanza o in seconda battuta, qualora il primo screening risulti negativo. Una più ampia conoscenza

delle leucoencefalopatie ereditarie a esordio clinico in età medio-avanzata, che sono rare se singolarmente considerate, ma la cui prevalenza è verosimilmente sottostimata, potrebbe migliorarne il riconoscimento e aumentare il numero dei pazienti con diagnosi. Questo potrebbe inoltre, rappresentare uno stimolo per promuovere la ricerca nell’ambito delle leucoencefalopatie ereditarie, atta a migliorare la comprensione dei meccanismi alla base di tali malattie, con potenziali ricadute anche in termini di strategie terapeutiche [Helman et al., in press].

Tabella 2. Caratteristiche genetiche, cliniche, neuroradiologiche e laboratoristiche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio dei sintomi possibile, ma non tipico in età medio-avanzata Malattia

Gene (cromosoma), modalità di trasmissione

Caratteristiche cliniche

Caratteristiche neuroradiologiche

Caratteristiche distintive

Microangiopatia associata a mutazioni del gene COL4A1 (include anche la Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms, and Muscle Cramps -HANAC)

COL4A1 (13q34), AD

Emorragie cerebrali, ictus ischemico (raro), emicrania con aura, emorragie retiniche, malformazioni oculari a tipo Axenfeld-Rieger, glomerulopatia e cisti renali, crampi muscolari, fenomeno di Raynaud, aritmie cardiache

Iperintensità della SB di grado variabile con possibile prevalenza posteriore, microsanguinamenti sottocorticali, macroemorragie cerebrali, infarti lacunari, spazi perivascolari dilatati, aneurismi cerebrali intracranici, cisti porocefaliche

Imag: cisti porocefaliche, spazi perivascolari dilatati combinati con emorragie cerebral Altro: cisti renali

Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy (RVCL) (include HERNS, retinopatia vascolare ereditaria e vasculopatia cerebroretinica)

TREX1 (3p21), AD

Perdita progressiva del visus, deficit neurologici focali, decadimento cognitivo, crisi epilettiche, ictus, disturbi psichiatrici, emicrania, disfunzione renale, fenomeno di Raynaud

Lesioni sottocorticali similtumorali (impregnate di m.d.c., circondate da edema) +++ frontoparietali; iperintensità della SB profonda, multifocale o soltanto periventricolare, in assenza di lesioni simil-tumorali

Imag: lesioni sottocorticali simil-tumorali

Malattia di Alexander

Proteina acidica fibrillare Paresi spastica, sindrome gliale (GFAP) (17q21), bulbare o pseudobulbare, AD atassia cerebellare, anomalie dell’oculomotricità, mioclono palatale, disautonomia

Iperintensità della SB +++ frontale (non comune in adulti), grave atrofia bulbare e del midollo spinale cervico-dorsale; impregnazione di m.d.c. del rivestimento ependimale ventricolare (ghirlande), SB frontale, chiasma ottico, fornice, gangli della base, talamo, nuclei dentati, corteccia cerebellare; lesioni similtumorali in tronco encefalo (rare)

Clin: mioclono palatale Imag: grave atrofia bulbare e del midollo spinale cervico-dorsale; ghirlande periventricolari Isto/Lab: fibre di Rosenthal nella biopsia cerebrale

Leucodistrofia metacromatica

Arilsulfatasi A (ASA) (22q13) o saposina B (10), AR

Disturbi psichiatrici, allucinazioni, decadimento cognitivo, paraparesi spastica, atassia cerebellare, crisi epilettiche, neuropatia periferica

Iperintensità della SB bilaterale diffusa, più evidente in sede periventricolare; risparmio di aree di SB nei centri semiovali con aspetto “tigroide” o “a pelle di leopardo”

Imag: aspetto “tigroide“ o “a pelle di leopardo” della SB emisferica cerebrale Isto/Lab: ridotta attività di arilsulfatasi A

Vanishing white matter disease

Eukaryotic translation initiation factor (EIF2B1-5) (rispettivamente su 12q24, 14q24, 1p34, 2p23, 3q27), AR

Atassia cerebellare, spasticità, decadimento cognitivo, episodi di rapido e grave deterioramento neurologico provocato da stress; disturbi psichiatrici, disgenesia e insufficienza ovarica, cataratta, epatosplenomegalia, pancreatite, ipoplasia renale

Rarefazione bilaterale e simmetrica e degenerazione cistica della SB emisferica, rimpiazzata da fluido; aspetto “a raggiera” o “a strisce” della restante SB; atrofia cerebellare e del tronco encefalo

Clin: episodi di rapido e grave deterioramento neurologico provocato da stress Imag: degenerazione cistica diffusa della SB emisferica, aspetto “a raggiera” o “a strisce” della restante SB Isto/Lab: oligodendrociti di aspetto schiumoso

Malattia di Krabbe (o leucodistrofia a cellule globose)

β-galattocerebrosidasi (GALC) (14q31), AR

Tetraparesi spastica, atassia, cecità, sordità, neuropatia sensitivo-motoria demielinizzante, decadimento cognitivo, piede cavo

Iperintensità simmetrica o asimmetrica della SB coinvolgente tratti corticospinali, regioni parietooccipitali e splenio del corpo calloso

Isto/Lab: Bassi livelli di β-galattocerebrosidasi in leucociti circolanti; cellule globose nella biopsia cerebrale

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A

Tabella 2. Caratteristiche genetiche, cliniche, neuroradiologiche e laboratoristiche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio dei sintomi possibile, ma non tipico in età medio-avanzata Malattia

Gene (cromosoma), modalità di trasmissione

Caratteristiche cliniche

Caratteristiche neuroradiologiche

Caratteristiche distintive

Malattia di Fabry

α-galattosidasi A (GALA), X-linked

Fenotipo comune: maschile, angiocheratomi, acroparestesie urenti, ipoidrosi, cornea verticillata, disturbi gastrointestinali, sordità, angiopatia cardiaca, renale e del sistema nervoso centrale, disturbi psichiatrici.

Fenotipo adulto: coinvolgimento cardiaco e renale, ictus criptogenico, decadimento cognitivo

Iperintensità diffusa della SB, dolicoectasia vertebro-basilare, infarti cortico-sottocorticali e lacunari, atrofia cerebrale diffusa, possibile iperintensità del pulvinar in sequenze T1-pesate, incremento significativo di flusso ematico cerebrale nelle regioni posteriori alla PET

Clin: angiocheratomi, acroparestesie, cornea verticillata Imag: iperintensità del pulvinar in sequenze T1pesate Isto/Lab: deficit di α-galattosidasi A in plasma e leucociti

Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Strokelike episodes (MELAS)

DNA mitocondriale (mutazione A3243G, 80%), materna; DNA nucleare, mendeliana

Episodi simil-ictali, emicrania, nausea/vomito, crisi epilettiche, decadimento cognitivo, disturbi psichiatrici, miopatia, cardiomiopatia, sordità, diabete mellito, bassa statura, oftalmoparesi

Lesioni corticali simil-infartuali acute/croniche senza distribuzione vascolare, iperintense in DWI e iperemiche alla pMRI, +++ nelle regioni posteriori. Elevati livelli cerebrali di lattati in spettroscopia.

Progressiva atrofia corticale e cerebellare. Iperintensità diffusa della SB (talora)

Clin/Imag: combinazione di sintomi simil-ictali e lesioni cerebrali senza distribuzione vascolare

Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers syndrome (MERRF)

DNA mitocondriale (mutazione 8344A>G, 80%), materna; DNA nucleare, mendeliana

Mioclono, crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate, atassia cerebellare, decadimento cognitivo, debolezza muscolare, sordità, cardiomiopatia (talora)

Atrofia cerebrale, pallidale e cerebellare; iperintensità di SB e corpo striato in sequenze T2-pesate

Clin: epilessia mioclonica

Xantomatosi cerebrotendinea

Cytochrome P-450 enzyme sterol 27-hydroxylase (CYP27A1), AR

Xantomatosi tendinea, diarrea cronica, cataratta, atassia cerebellare, paraparesi spastica, crisi epilettiche (più comuni in adulto), neuropatia periferica, decadimento cognitivo, disturbi psichiatrici, arteriopatia aterosclerotica sistemica, osteoporosi, anomalie epatiche, ipotiroidismo (talora)

Iperintensità della SB periventricolare, iper- o ipointensità (depositi di emosiderina o calcio) dei nuclei dentati e della SB; iperintensità del globo pallido e delle colonne dorso-laterali del midollo spinale; calcificazioni dei plessi corioidei; atrofia cerebrale, cerebellare, tronco encefalica e del corpo calloso

Clin: xantomatosi tendinea (+++ del tendine di Achille) Imag: Iper- o ipointensità dei nuclei dentati

Sindrome di Leigh

Molto eterogenea (DNA mitocondriale e nucleare), materna o mendeliana

Eterogenea (in parte dipendente dal tipo di mutazione): da gravi sintomi neurologici (decadimento cognitivo, parkinsonismo e sindrome pseudobulbare, vomito, anomalie dell’oculomotricità, crisi epilettiche, mioclono, alterato stato di coscienza, disfunzione respiratoria) a quasi totale assenza di sintomi

Iperintensità simmetrica, focale o diffusa, della SB cerebrale e cerebellare, dei gangli della base, talamo e tronco encefalo; atrofia della sostanza grigia corticale o sottocorticale con ampliamento ventricolare

Imag: iperintensità simmetrica dei gangli della base, talamo e tronco encefalo

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

DNA mitocondriale (mutazione G11778A), materna

+++ maschile, perdita del visus centrale (acuta/subacuta, bilaterale, senza dolore), tremore posturale, neuropatia periferica, miopatia, disturbi del movimento (distonia), disturbi di conduzione cardiaca

Iperintensità multifocale della SB (non comune), +++ in regioni periventricolari

Clin: neuropatia ottica bilaterale, acuta o subacuta, senza dolore oculare

B

Note: AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; Clin, clinica; DWI, diffusion weighted imaging; HERNS, Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke; Imag, neuroimaging; Isto/Lab, istologico/laboratoristico; m.d.c., mezzo di contrasto; PET, positron emission tomography; pMRI, perfusion magnetic resonance imaging; SB, sostanza bianca; +++, prevalentemente Fonte: modificata da Nannucci et al., 2014

la neurologia italiana

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Patologie rare

Tabella 3. Caratteristiche cliniche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio clinico in età medio-avanzata TIA/ictus ischemico

Emorragia cerebrale

Cefalea o emicrania

Crisi epilettiche

Disturbi cognitivi

CADASIL (AD)

+

-/+

+

-/+

+

CARASIL (AR)

+

-

-

-

+

RVCL (AD)

+

-

+

+

+

Microangiopatia associata a mutazioni COL4A1 (AD)

-/+

+

+

-

-

-

-/+

+

+

+

HCHWA-D (AD)

-

+

-

+

+

HCHWA-I (AD)

-/+

+

+

+

+

Demenza e grave angiopatia amiloide cerebrale da mutazioni della proteina precursore dell’amiloide tipo Iowa (AD)

-

+

-

+

+

Familial Amyloidosis of the Finnish type (AD)

-

-

-

-

+

Leucoencefalopatia diffusa autosomica dominante con sferoidi neuroassonali (AD)

-

-

-

+

+

Vanishing white matter disease (AR)

-

-

-

-

+

Malattia di Krabbe (AR)

-

-

-

-/+ nell’adulto

+

Malattia di Alexander (AD)

-

-

-

-/+ nell’adulto

-/+ nell’adulto

Leucodistrofia metacromatica (AR)

-

-

-

+

+

Adrenoleucodistrofia X-linked (X-linked)

-

-

-

-

+

ADLD (AD)

-

-

-

-

+

APBD (AR)

-

-

-

-

+

Malattia di Fabry (X-linked)

+

-

-

-

+

MELAS (materna)

(episodi simil-ictali)

-

+

+

+

MERRF (materna)

-

-

-

+

+

Xantomatosi cerebrotendinea (AR)

-

-

-

+

+

X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (X-linked)

-

-

-

-

+

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (materna)

-

-

-

-

-

Sindrome di Leigh (materna o mendeliana)

-

-

-

+

+

Malattia (modalità di trasmissione)

Familial British Dementia (AD)

Note: AD, autosomica dominante; ADLD, Adult-onset autosomal Dominant Leukodystrophy; APBD, Adult Polyglucosan Body Disease; AR, autosomica recessiva; CADASIL, Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; CARASIL, Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; HCHWA-D, Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Dutch type;

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numero 2 · 2015 la neurologia italiana

Disturbi psichiatrici

Disturbi motori

Atassia

Anomalie oculari

Disfunzione renale

+

+

-

-

-

-

+

+

-

-

-

Lombalgia, spondilosi, ernia discale, alopecia

+

-

-

+

+

Fenomeno di Raynaud

-

-

-

+ (a tipo Axenfeld-Rieger)

+

Crampi muscolari, aritmie cardiache, fenomeno di Raynaud

+

+

+

-

-

Triade (demenza, tetraparesi spastica, atassia cerebellare)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

-

-

-

-

Episodi di confusione mentale dopo anestesia generale

+

+

+

+ (distrofia corneale lattice)

+

Paralisi faciale, cutis laxa, neuropatia periferica, disturbi di conduzione cardiaca

+

+

+

-

-

-

Caratteristiche cliniche distintive

+

+

+

+

+

Episodi di rapido e marcato deterioramento neurologico provocato da stress, disgenesia e insufficienza ovarica, epatosplenomegalia, pancreatite

-

+

+

+

-

Sordità, neuropatia sensitivo-motoria demielinizzante, piede cavo

-

+

+

+

-

Mioclono palatale, disautonomia

+

+

+

-

-

Neuropatia periferica

+

+

+

-

-

Disturbi sfinterici, impotenza, neuropatia sensitivo-motoria +++ assonale, malattia di Addison, insufficienza testicolare

-

+

+

-

-

Disautonomia

-

+

+

-

-

Vescica neurologica

+

-

-

+ (cornea verticillata)

+

Angiocheratomi, acroparestesie urenti, ipoidrosi, sordità

+

-

-

+

-

Miopatia, cardiomiopatia, sordità, diabete mellito

-

-

+

-

-

Debolezza muscolare, sordità

+

+

+

+

-

Xantomi tendinei, diarrea cronica, neuropatia periferica, osteoporosi, anomalie epatiche, ipotiroidismo

+

+

+

-

-

Disautonomia, neuropatia periferica, insufficienza ovarica primaria

-

+

-

+

-

Neuropatia periferica, miopatia, disturbi di conduzione cardiaca

-

+

+

+

-

Episodi di alterato stato di coscienza, disturbi respiratori

HCHWA-I, Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Icelandic type; MELAS, Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes; MERRF, Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers syndrome; RVCL, Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy; +, presente; -,assente; -/+, possibile, ma non tipico; +++, prevalentemente Fonte: modificata da Nannucci et al., 2014

la neurologia italiana

numero 2 · 2015

21

Patologie rare

Tabella 4. Caratteristiche neuroradiologiche delle leucoencefalopatie ereditarie con esordio clinico in età medio-avanzata Malattia

Iperintensità della sostanza bianca Sopratentoriale

Cerebellare

Tronco-encefalica

Midollare

CADASIL

+

-

+

-

CARASIL

+

+

+

-

RVCL

+

-

-

-

Microangiopatia associata a mutazioni COL4A1

+

-

-

-

FBD

+

-

-

-

HCHWA-D

+

-

-

-

HCHWA-I

+

-

-

-

Demenza e grave angiopatia amiloide cerebrale da mutazioni della proteina precursore dell’amiloide tipo Iowa

+

-

-

-

FAF

+

+

+

+

Leucoencefalopatia diffusa AD con sferoidi neuroassonali

+

-

-

-

Vanishing white matter disease

+

-/+

-/+

-

Malattia di Krabbe

+

-

+

-

-/+ nell’adulto

-/+ nell’adulto

-/+ nell’adulto

-/+ nell’adulto

Leucodistrofia metacromatica

+

-

-

-

Adrenoleucodistrofia X-linked

+

+/-

+

-

Adult-onset autosomal Dominant Leukodystrophy

+

+

+

+

Adult Polyglucosan Body Disease

+

+

+

-/+ (giunzione bulbomidollare)

Malattia di Fabry

+

-

-

-

MELAS

-/+

-

-

-

MERRF

+

-

-

-

Xantomatosi cerebrotendinea

+

+

-

+

X-associated Tremor/Ataxia Syndrome

+

+

-

-

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

-/+

-

-

-

Sindrome di Leigh

+

+

+

-

Malattia di Alexander

Note: AD, autosomica dominante; CADASIL, Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; CARASIL, Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; FAF, Familial Amyloidosis of the Finnish type; FBD, Familial British Dementia; HCHWA-D, Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Dutch type; HCHWA-I,

22

numero 2 · 2015 la neurologia italiana

Infarti

Lesioni emorragiche

Caratteristiche neuroradiologiche distintive

Non lacunari

Lacunari

Macro-emorragie

Micro-emorragie

-

+

-/+

+

Iperintensità della SB del polo temporale e della capsula esterna

-

+

-

-

-

-

-

-

-

Lesioni simil-tumorali con impregnazione di m.d.c. ed edema perilesionale

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Cisti porocefaliche, aneurismi intracranici cerebrali

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Calcificazioni giriformi o “a binario”, aspetto simil-displasico delle arterie carotidi esterne

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Degenerazione cistica della SB emisferica, aspetto a raggiera della restante SB

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Atrofia bulbare e midollare cervicodorsale, ghirlande periventricolari con impregnazione di m.d.c.

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Aspetto “tigroide” e “a pelle di leopardo” della SB nei centri semiovali

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Degenerazione walleriana dei fasci corticospinali in tronco encefalo e capsula interna, atrofia midollare

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Iperintensità dei peduncoli cerebellari medi

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Iperintensità dei margini mediali dei peduncoli cerebellari medi e inferiori

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Dolicoectasia vertebro-basilare, iperintensità del pulvinar in T1

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Lesioni corticali simil-infartuali nelle regioni posteriori con iperemia alla pMRI

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Iper- o ipointensità dei nuclei dentati

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Iperintensità dei peduncoli cerebellari medi

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Iperintensità simmetrica di gangli della base e talami

Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis of Icelandic type; MELAS, Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes; MERRF, Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers syndrome; m.d.c., mezzo di contrasto; pMRI, perfusion magnetic resonance imaging; RVCL, Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy; SB, sostanza bianca; +, presente; -, assente; -/+, possibile, ma non tipico Fonte: modificata da Nannucci et al., 2014

la neurologia italiana

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Patologie rare

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• Richards A, van den Maagdenberg AM, Jen JC, Kavanagh D, Bertram P, Spitzer D, Liszewski MK, Barilla-Labarca ML, Terwindt GM, Kasai Y, McLellan M, Grand MG, Vanmolkot KR, de Vries B, Wan J, Kane MJ, Mamsa H, Schäfer R, Stam AH, Haan J, de Jong PT, Storimans CW, van Schooneveld MJ, Oosterhuis JA, Gschwendter A, Dichgans M, Kotschet KE, Hodgkinson S, Hardy TA, Delatycki MB, Hajj-Ali RA, Kothari PH, Nelson SF, Frants RR, Baloh RW, Ferrari MD, Atkinson JP. C-terminal truncations in human 3’-5’ DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy. Nat Genet 2007; 39: 1068-70.

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numero 2 · 2015 la neurologia italiana

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DEMENZE gli interventi non farmacologici sui sintomi comportamentali IPERURICEMIA quali effetti sul rischio cardiovascolare e renale DIABETE DI TIPO 2 le evidenze sul ruolo protettivo del consumo di caffè PSORIASI LIEVE-MODERATA progressi nel trattamento topico

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NEWS farmaci Neuropatie compressive Destior® Bridge, un’opzione per l’acuto e il mantenimento

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l trattamento delle neuropatie compressive (quali radicolopatie, sindrome del tunnel carpale, sindrome del canale di Guyon) si focalizza generalmente sul trattamento a breve termine dell’infiammazione. Tuttavia, nonostante la flogosi sia alla base del dolore e dell’impedimento funzionale, questo approccio non copre tutti i meccanismi responsabili dei sintomi neuropatici.

Nelle neuropatie compressive i mediatori dell’infiammazione e del dolore causano anche alterazioni a lungo termine nei neuroni, indicate come neuroinfiammazione (1): queste includono l’aumento dell’espressione di proteine, enzimi e fattori di trascrizione proinfiammatori (2). L’infiammazione inoltre favorisce lo stress ossidativo (3), cioè aumenta la produzione di specie chimiche (radicali) fortemente ossidanti.

La neuroinfiammazione è rilevante soprattutto nell’acuzie, mentre lo stress ossidativo tende a perdurare anche nel lungo termine causando iperalgesia, alterazioni sensoriali e ipofunzione motoria a distribuzione dermatomerica.

IL RAZIONALE DELL’ASSOCIAZIONE ACIDO R(+) TIOCTICO-BOSWELLIA L’associazione di principi attivi antiflogistici e antiossidanti trova un razionale forte nelle neuropatie compressive. Destior® Bridge è un’associazione di acido R(+) tioctico, antiossidante e neuroprotettivo, e di estratto di Boswellia serrata in formulazione fosfolipidica (Casperome®), dalle proprietà antiflogistiche (4).

L’acido R(+) tioctico, cofattore di alcuni enzimi mitocondriali, ha spiccate proprietà antiossidanti: oltre a ripristinare il pool degli antiossidanti cellulari, riduce direttamente i radicali. L’enantiomero R(+), l’unico prodotto per via endogena ed esistente in natura, ha assorbi-

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mento intestinale e attività farmacologica maggiore rispetto all’enantiomero S(-) e alla miscela racemica (5).

L’acido tioctico racemo è efficace nelle radicolopatie compressive (6-7), nella sindrome del tunnel carpale (8), e nella polineuropatia diabetica (9): tuttavia l’enantiomero destrogiro si è mostrato più efficace della miscela racemica nelle radicolopatie e nella sindrome del tunnel carpale (10-11), e anche l’osservazione diretta dei tessuti di modelli animali indica un maggiore effetto neuroprotettivo dell’acido R(+) tioctico rispetto al racemo (12-13).

L’estratto di Boswellia serrata ha un’azione antinfiammatoria e un buon profilo di tollerabilità. I costituenti attivi, in particolare l’acido beta-boswellico, inibiscono la lipossigenasi (analogamente ai corticosteroidi) e limitano l’attività del fattore di trascrizione NFkB e dei geni proinfiammatori da esso regolati (IL-1β, iNOS, iPGE2S) (2).

Gli estratti di B. serrata hanno dato risultati favorevoli nelle tendinopatie (14) e nell’osteoartrosi (15); sul tessuto nervoso Boswellia mostra effetti neuroprotettivi (16) ed è “orphan drug” nel trattamento dell’edema peritumorale cerebrale (17).

In Destior® Bridge l’estratto di B. serrata è presente in una formulazione fosfolipidica (Casperome®) che aumenta la biodisponibilità dei costituenti attivi rispetto all’estratto libero (18).

LO SCHEMA TERAPEUTICO: ATTACCO E MANTENIMENTO Lo schema terapeutico per il trattamento delle neuropatie compressive con Destior® Bridge prevede una fase di attacco con l’associazione fissa dei due principi attivi per 15 giorni (acido R(+) tioctico 600 mg/die; Casperome® 500 mg/die); a questa segue una fase di mantenimento con solo acido R(+)

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tioctico (acido R(+) tioctico 600 mg/ die) per almeno 30 giorni.

La fase di attacco di 15 giorni con l’associazione fissa agisce in modo intensivo sia sulla neuroinfiammazione che sullo stress ossidativo, entrambi rilevanti nell’acuzie. La fase di mantenimento con solo acido R(+) tioctico contrasta lo stress ossidativo e i suoi effetti che tendono a perdurare anche nel lungo termine.

Destior® Bridge ha dimostrato efficacia nel controllo dei sintomi, nel miglioramento della funzione e nel miglioramento della qualità della vita nella lombocrurosciatalgia e nella cervicobrachialgia compressiva, ottenendo migliori risultati rispetto al trattamento con il solo acido R(+) tioctico (19).

Bibliografia 1. Sandireddy R et al. Int J Endocrinol, 2014; 2. Siemoneit U et al. Br J Pharmacol, 2011; 3. Naik AK et al. Eur J Pain, 2006; 4. Ernst E. BMJ, 2008; 5.Hermann R et al. Clin Pharmacol, 2014; 6. Memeo A, Loiero M. Clin Drug Investig, 2008; 7. Buzzi G et al. Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia, 2012; 8. Di Geronimo G et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009; 9. Han T et al. Eur J Endocrinol, 2012; 10. Lazzaro F et al. Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia, 2012; 11. Lazzaro F, Loiero M. Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia, 2013; 12. Innocent NE et al. Italian Journal of Anatomy and Embryology, 2011; 13. Tomassoni D et al. Biomed Res Int, 2013; 14. Lazzaro F. Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia, 2014; 15. Cameron M, Chrubasik S. Cochrane Database Syst Rev, 2014; 16. Moussaieff A et al. Brain Res, 2012; 17. Ema, 2007; 18. Hüsch J et al. Fitoterapia, 2013; 19. Lazzaro F, Loiero M. Giornale Italiano di Ortopedia e Traumatologia, 2015; 41: 80-89.

la nuova versione del sito e n i l n o www.medicoepaziente.it cambia volto!

Il nuovo sito si presenta come una galassia, che ha come centro la figura del Medico di Medicina generale. www.medicoepaziente.it non è un portale generico, e nemmeno la versione elettronica della rivista, ma un aggregatore di contenuti, derivanti da una pluralità di fonti, che possano essere utili al Medico di Medicina generale nel suo lavoro quotidiano.

www.medicoepaziente.it

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NEWS farmaci Sclerosi multipla L’Aifa approva la rimborsabilità per dimetilfumarato

U

lteriori passi avanti nella terapia della sclerosi multipla sono stati compiuti, e anche in Italia è ora disponibile il trattamento orale con dimetilfumarato (Biogen Idec). Lo scorso gennaio l’Aifa ne ha approvato la rimborsabilità in classe A per i pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), che come noto rappresenta la forma più comune della malattia. Il dimetilfumarato agisce con un meccanismo completamente diverso: è l’unico farmaco ad aver dimostrato di attivare il pathway del fattore Nrf-2. L’azione di dimetilfumarato è dunque, quella di contrastare l’infiammazione e lo stress ossidativo causato dalla malattia, potenziando proprio la via Nrf-2. Altro aspetto importante e innovativo è quello della sicurezza: in parallelo all’efficacia, il farmaco ha un buon profilo di tollerabilità. Il profilo efficacia-sicurezza pertanto rende agevole sia l’utilizzo che il monitoraggio della terapia. Per quel che riguarda l’impatto sulla malattia, il dimetilfumarato ha dimostrato di ridurre le recidive, la progressione della disabilità e le lesioni cerebrali, prevenendo anche l’atrofia cerebrale. L’introduzione del farmaco nel nostro Paese (già utilizzato da più di 135mila soggetti con SMRR nel mondo) rappresenta un’opportunità per molti pazienti.

Distrofie muscolari

Da uno studio italiano progressi nella terapia cellulare

L

e distrofie muscolari sono patologie per le quali a oggi non esiste una terapia risolutiva, sebbene vi siano numerosi sforzi della ricerca orientati in tal senso. In studi iniziati alla Sapienza di Roma e proseguiti all’Università degli Studi di Milano, è stata isolata e caratterizzata per la prima volta una classe di progenitori cellulari associati ai vasi sanguigni, ovvero i mesoangioblasti. Negli ultimi anni, il gruppo di ricerca della Statale di Milano ha scoperto che queste cellule sono in grado di differenziare in muscolo scheletrico e, se iniettate per via sistemica, riescono ad attraversare la parete dei vasi sanguigni per partecipare alla rigenerazione delle fibre muscolari danneggiate nelle prime fasi della malattia. I dati sull’effettiva efficacia nel processo di rigenerazione finora però erano poco convincenti. Un nuovo lavoro di ricerca dell’Ateneo milanese, coordinato da Graziella Messina, ha scoperto il ruolo centrale che un particolare gene, PW1/Peg3, svolge nel determinare l’effettiva efficacia dei mesoangioblasti nella rigenerazione delle fibre muscolari, aprendo così la via a nuove possibilità per la sperimentazione di questi progenitori cellulari nella terapia delle distrofie muscolari. I ricercatori hanno osservato che il gene PW1/Peg3 è espresso ad alti livelli in popolazioni di mesoangioblasti che differenziano bene in muscolo scheletrico mentre è assente in mesoangioblasti che non sono in grado di differenziare sia in vitro che in vivo quando trapiantati in topi distrofici. È stato inoltre osservato che quando PW1/Peg3 è assente, i mesoangioblasti non sono più in grado di attraversare la parete dei vasi sanguigni se trapiantati per via sistemica.

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Settimana mondiale del cervello

L’importanza della dieta nelle malattie neurologiche L’appuntamento annuale con la Settimana mondiale del cervello si è da poco concluso (16-22 marzo).

Per questa quinta edizione è stato scelto significativamente un tema molto vicino a Expo Milano 2015, ovvero “Nutrire il cervello: dieta e malattie neurologiche”. La tematica come sottolinea la SIN, Società che in Italia promuove l’evento, riveste un ruolo centrale nelle malattie neurologiche e specialmente in ambito preventivo. Come ha precisato Aldo Quattrone, presidente SIN, alla conferenza di presentazione dell’evento (Milano, 11 marzo) “Il ruolo della prevenzione è cruciale nel caso delle malattie neurodegenerative; in ambito neurologico la prevenzione passa in primo luogo attraverso un corretto nutrimento del cervello”. Si conferma il ruolo centrale della dieta mediterranea, come “elisir” nell’ambito della prevenzione di patologie sia degenerative che cerebrovascolari.

Studi di popolazione hanno dimostrato che un’alimentazione mediterranea è in grado di ridurre l’incidenza della malattia di Alzheimer. Gli antiossidanti presenti in frutta e verdura contrastano l’accumulo di radicali liberi prodotti dalle interazioni della proteina beta amiloide con le strutture cellulari.

Per quel che riguarda le patologie cerebrovascolari, in tutte le più recenti linee guida viene sottolineata l’importanza in prevenzione primaria di una dieta di tipo mediterraneo. Sodio, alcol e grassi saturi vanno consumati con moderazione perché associati a un maggiore rischio vascolare. Effetti protettivi si associano al consumo di omega-3, fibre, vitamine B6 e B12 e all’assunzione di calcio e potassio.

NEWS libri Formazione

Le Cefalee

S

pesso le parole più semplici racchiudono i concetti più profondi. Così è per il titolo di questo libro, semplicemente “Le Cefalee”, appena edito da Raffaello Cortina con il contributo dei maggiori esperti italiani del settore a partire dal primo Autore Fabio Frediani che è il presidente eletto dell’Anircef, l’Associazione neurologica italiana per la ricerca nelle cefalee, all’ultimo, Gian Camillo Manzoni, dell’Università di Parma, che si potrebbe definire l’highlander didattico delle cefalee: già Autore nel 2001 delle “Cefalee nella Pratica Clinica”, uno dei primi volumi che inaugurava la serie di questo tipo di trattazioni, lo ritroviamo tre anni dopo, ad esempio, ancora nel “Manuale delle Cefalee” e poi a seguire in una serie di altri libri sull’argomento.

Ma fra i tanti volumi a cui ha dato il suo contributo, questo ha certamente una marcia in più e non solo perché fra gli altri Autori che gli si affiancano ci sono anche Vincenzo Bonavita, che non ha bisogno di presentazioni dato che fu anche presidente della SIN ed è presidente onorario Anircef come peraltro il terzo Autore Gennaro Bussone, fondatore del centro cefalee del Besta di Milano e direttore scientifico della FICEF (Fondazione Italiana Cefalee).

Il vero atout di questo libro deriva dal fatto che è frutto degli incontri dell’ASC, l’Associazione per lo Studio delle Cefalee, la scuola fondata 16 anni fa da Bussone e Manzoni per riunire a scadenze fisse i cefalologi di tutta Italia al fine di migliorare il trattamento di questa malattia e insegnare alle nuove generazioni ciò che i maestri hanno imparato in anni di pratica clinica, tant’è che il quarto Autore del volume è Gerardo Casucci, segretario nazionale dell’ASC. Sulla falsa riga delle lezioni che i docenti dell’ASC hanno

Registrazione del Tribunale di Milano n. 781 del 12/10/2005 - Filiale di Milano. L’IVA sull’abbonamento di questo periodico e sui fascicoli è considerata nel prezzo di vendita ed è assolta dall’Editore ai sensi dell’art. 74, primo comma lettera CDPR 26/10/1972 n. 633. L’importo non è detraibile e pertanto non verrà rilasciata fattura.

tenuto fino a oggi, il libro affronta tutti gli aspetti di questa proteiforme patologia e fornisce al lettore un corso di aggiornamento personalizzato da consultare ogni giorno e al bisogno, con dati che non può trovare in nessun altro volume redatto secondo le consuete regole dei testi scientifici. È inutile elencare i capitoli dell’indice degli argomenti che ormai chiunque può facilmente reperire sul sito internet di Raffello Cortina Editore, quanto piuttosto è importante sottolineare lo spirito che anima le pagine del volume: la fusione della ricerca clinica con l’esperienza clinica quotidiana, in funzione dell’informazione e della comunicazione che trascende il singolo interessando tutta la comunità e che, come riassume nelle ultime righe del libro Vincenzo Bonavita citando Pinker, è la chiave per capire chi siamo.

Una frase di Frank Outlaw che va per la maggiore sul Web recita “Guarda i tuoi pensieri: essi diventano parole.

Guarda le tue parole: esse diventano azioni. Guarda le tue azioni: diventano abitudini. Guarda le tue abitudini: diventano il tuo carattere. Guarda il tuo carattere: diventa il tuo destino”.

Nel pensiero dei docenti dell’ASC c’è il destino dei pazienti cefalalgici e quel pensiero è racchiuso nelle parole di questo libro.

Cesare Peccarisi

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