CAPÍTULO 10. INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA Y PERSPECTIVAS FUTURAS DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER COLORRECTAL
ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Introducción 2. Inhibidores de la tirosina kinasa EGFR 2.1. Mecanismo de acción 2.2. Eficacia 2.3. Toxicidad
3. Inhibidores de la tirosina kinasa VEGFR 3.1. Mecanismo de acción 3.2. Eficacia 3.3. Toxicidad
4. Otros fármacos en estudio 4.1. S-1 4.2. Bortezomib
III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía
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I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo, el alumno conocerá cuales son los principales inhibidores de la tirosina kinasa (TKIs) dirigidos contra el dominio intracelular del EGFR o de los receptores del VEGF. Además tendrá información sobre otros fármacos, cuya actividad se está investigando en cáncer colorrectal, como el S-1 y el bortezomib. Sabrá cuales son los TKIs del EGFR más estudiados: gefitinib, erlotinib y lapatanib. Tendrá información relevante sobre sus mecanismos de acción, vía de administración, dosis, eficacia y toxicidad. También podrá consultar los principales TKIs de los receptores del VEGF: vatalanib, sorafenib, sunitinib y AZD 2171. Al igual que con los TKIs del EGFR, encontrará información sobre sus mecanismos de acción, vía de administración, dosis, eficacia y toxicidad. Por último, adquirirá algunas nociones sobre otros fármacos que se están investigando en cáncer colorrectal y sobre nuevos ensayos clínicos.
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II. Contenido 1. INTRODUCCIÓN El desarrollo racional de las terapias dirigidas contra dianas celulares ha sido posible gracias a un entendimiento más profundo de las bases moleculares del cáncer. Estos agentes alteran las vías que transmiten al núcleo una serie de señales de diferenciación, proliferación y supervivencia celulares. El ligando ó factor de crecimiento se une a su receptor, que está anclado en la membrana celular, y de esta manera lo activa. La activación del receptor desencadena una cascada de señales que finalmente llegan al núcleo, de donde saldrán las órdenes para la elaboración de proteínas involucradas en los fenómenos de proliferación, mitosis, apoptosis (= muerte celular programada), diferenciación, capacidad de invasión y supervivencia celulares. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y los receptores del VEGF son las dianas celulares más investigadas en el cáncer colorrectal. (Para más información consultar capítulo 7. Anticuerpos monoclonales en cáncer colorrectal). Los inhibidores de la tirosina kinasa (TKIs) son fármacos orales dirigidos contra el dominio intracelular de los receptores de los factores de crecimiento. También se conocen con el término “moléculas pequeñas”. Existen dos grandes familias de TKI, los que se dirigen al receptor de EGF y los que se dirigen a uno o varios receptores del VEGF.
Ligando
R
R Membrana celular
TK
TK
TKI
NUCLEO
Mecanismo de acción de los inhibidores de la tirosina quinasa
2. INHIBIDORES DE LA TIROSINA KINASA DEL EGFR 2.1. Mecanismo de acción EGFR (o HER1) es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa, que juega un papel fundamental en la carcinogénesis. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une a su receptor (EGFR) y transmite señales que conducirán a la apoptosis, el crecimiento celular, la formación de vasos sanguíneos, la invasión y las metástasis. La sobreexpresión de EGFR se asocia con agresividad tumoral, resistencia a la 1 quimioterapia (QT) y a la radioterapia, y peor supervivencia . Las terapias anti-EGFR pueden ser anticuerpos monoclonales o inhibidores de la tirosina kinasa. Aunque las dos clases de agentes anti-EGFR se dirigen al mismo receptor, existen importantes diferencias en su mecanismo de acción, que afectan a sus dosis, perfiles de toxicidad, vías de administración y 2 combinaciones con agentes de quimioterapia . Los principales TKI- EGFR son gefitinib, erlotinib y lapatinib. Gefitinib y erlotinib son TKIs del EGFR y el lapatinib es un inhibidor dual, que inhibe la TKI del EGFR y del HER2/neu (ver tabla 1). Todos se administran por vía oral.
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Tabla 1. Dianas de los distintos TKIs del EGFR Molécula Gefitinib
Diana EGFR X
Erlotinib
X
Lapatinib
X
Diana Her2/neu (EGFR2)
X
2.2. Eficacia. En general, los TKIs EGFR no tienen una actividad destacada en cáncer colorrectal avanzado, a diferencia de lo que ocurre en otros tumores como cáncer no microcítico de pulmón (erlotinib) ó cáncer de mama (lapatinib). La eficacia de cada TKI se detalla en el apartado correspondiente. 2.3. Toxicidad Los principales efectos adversos de los TKIs de EGFR son rash cutáneo, diarrea, náuseas y vómitos, y astenia (= cansancio o fatiga) a) Gefitinib Gefitinib (ZD1839, Iressa®) es un inhibidor tirosin kinasa del EGFR, que tiene actividad 3,4 sinérgica cuando se combina con quimioterapia en modelos preclínicos de cáncer de colon . La dosis más utilizada habitualmente es 250 mg/día continuo. Varios ensayos clínicos han investigado gefitinib a dosis de 250 a 750 mg/día continuo 5,6 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Gefitinib no es activo en monoterapia , 7 8 asociado a capecitabina o a oxaliplatino . Más interesante es la combinación de gefitinib 500 mg/d + FOLFOX4 (IFOX), que produjo un 78% de respuestas en 27 pacientes sin QT previa y 9,10 un 33% en 27 pacientes pretratados con 5FU y/o irinotecan . Estos resultados precisan una confirmación posterior. Gefitinib + irinotecan tiene como toxicidades limitantes de dosis (TLD) la 11,12 neutropenia y la diarrea , que son efectos secundarios típicos del irinotecan. Aunque no existe acuerdo sobre la tolerancia de FOLFIRI + gefitinib, algunos autores lo consideran bastante tóxico. b) Erlotinib Erlotinib (OSI-774, Tarceva®) es una molécula pequeña, que inhibe de forma selectiva y reversible la TK del EGFR. La dosis más utilizada en monoterapia es 150 mg/día continuo. Actualmente está comercializado, según ficha técnica, en las siguientes indicaciones: Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastático tras fallo, al menos, a un régimen de quimioterapia previa. La dosis es 150 mg/dia. Cáncer de páncreas metastático, en combinación con gemcitabina, a dosis de 100 mg/dia. Como ocurre con el gefitinib, erlotinib en monoterapia no es activo en cáncer 13 14 colorrectal ni tampoco la combinación de erlotinib + capecitabina . En estudios fase I/II, 15 erlotinib en combinación con oxaliplatino y fluoropirimidinas (erlotinib + FOLFOX ó erlotinib + 16 XELOX ) no parece ser más eficaz que la QT sola. El estudio DREAM-OPTIMOX3 aleatorizó 38 pacientes a mFOLFOX + bevacizumab + erlotinib, mFOLFOX + bevacizumab, mXELOX + bevacizumab + erlotinib, ó mXELOX + bevacizumab. Los resultados preliminares presentados en ASCO 2007 demuestran que mXELOX + bevacizumab + erlotinib tiene una toxicidad destacada, 70% de toxicidad G3-4, y no es factible. En base a estos resultados, el estudio DREAM se ha rediseñado para evaluar erlotinib como tratamiento de mantenimiento con bevacizumab después de 6 ciclos de 17 mFOLFOX + bevacizumab o mXELOX + bevacizumab .
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Por último, se ha observado importante toxicidad con erlotinib + irinotecan , que puede deberse a que los dos fármacos se metabolizan parcialmente por el mismo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). c) Lapatinib Lapatinib (GW 572016, Tykerb®) es fármaco multidiana, que inhibe la tirosina kinasa del EGFR y del HER-2/neu. (El HER-2/neu es otro tipo de receptor de la membrana celular). El lapatinib (Tyverb®) ha sido aprobado en Suiza, primer país europeo en el que se comercializa, en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado, y en mujeres con cáncer de mama HER-2 positivo que no responden a tratamiento con trastuzumab (Herceptin®). La eficacia de lapatinib en cáncer colorrectal está por determinar.
3. INHIBIDORES DE LA TIROSINA KINASA DEL VEGFR El VEGF tiene varios receptores a los que puede unirse. El receptor 1 (VEGFR1) y el receptor 2 (VEGFR2) están involucrados en la formación de vasos sanguíneos. Un tercer receptor, el VEGFR3, juega un papel destacado en el proceso de formación de vasos linfáticos ó linfangiogénesis. Los inhibidores tirosina kinasa del VEGFR mas estudiados, en la actualidad, son vatalanib, sorafenib, sunitinib y AZD 2171. A excepción del vatalanib, la eficacia del resto de los TKIs del VEGFR está pendiente de determinar en los ensayos clínicos aleatorizados recién terminados o en marcha. Todos se administran por vía oral. a) Vatalanib Vatalanib (PTK/ZK, PTK787/ZK 222584) es una molécula pequeña con actividad antiangiogénica que inhibe la señal de todos los receptores del VEGF, incluido el VEGFR3. El 19 PTK no afecta directamente a la proliferación de las células tumorales , ya que su mecanismo de acción consiste en inhibir reversiblemente el crecimiento de las células endoteliales. La dosis más empleada es 1250 mg/día continuo. Dos ensayos clínicos han comparado FOLFOX + PTK/ZK (1.250 mg/d) vs FOLFOX4 + placebo en primera y segunda línea. En pacientes no tratados previamente, el CONFIRM1 (Colorectal Oral Novel Therapy for the Inhibition of Angiogenesis and Retarding of Metastases) no demostró mejoría en la supervivencia libre de progresión (SLP) con FOLFOX4 + PTK vs FOLFOX4 solo (HR: 0.88; p= 0.118), aunque la tasa de respuestas (RR) alcanzó significación 20 estadística (HR: 0.83; p= 0.026) . El CONFIRM2, que incluyó 855 pacientes pretratados, no pudo demostrar diferencias en la supervivencia global (SG) (12.1 vs 11.8 meses, HR: 0.94; p= 0.51), ni en la tasa de 21 respuestas (18.5% vs 17.5%) entre el grupo de PTK/ZK y el grupo placebo . Sin embargo, la SLP fue mejor con PTK (5.5 vs 4.1 meses; HR: 0.83; p= 0.026). Los dos estudios, CONFIRM1 y CONFIRM2, no alcanzaron su objetivo principal (supervivencia global), por lo que se consideran negativos. Un meta-análisis de los dos CONFIRM mostró que el efecto de PTK/ZK en la SLP fue moderado en la población global incluida, pero destacado en los pacientes con LDH elevada (niveles de LDH > 1.5 x LSN) (HR: 22 0.67; p= 0.010 en CONFIRM1 y HR: 0.63; p < 0.001 en CONFIRM2) . Los efectos secundarios grado 3-4 más frecuentes son hipertensión, diarrea, astenia, náuseas y vómitos, y mareo. b) Sorafenib Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar®), un TKI múltiple, interfiere con el crecimiento tumoral y la angiogénesis al dirigirse contra Raf kinasa, los receptores VEGF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). La dosis más utilizada es 400 mg/12 horas continuo. En tumores sólidos avanzados, sorafenib se ha investigado en combinación con 23 24 oxaliplatino o irinotecan en dos estudios fase I, con un número pequeño de pacientes. Las toxicidades principales del sorafenib son síntomas gastrointestinales, dermatitis y astenia. En cáncer de células renales resistente a tratamiento estándar, el sorafenib fue evaluado en un estudio randomizado (estudio TARGET), doble ciego, que incluyó 903 pacientes. La aleatorización fue a sorafenib (n= 451) o a placebo (n=450). La supervivencia libre de progresión fue de 5.5 meses para sorafenib y de 2.8 meses para placebo, p < 0.001. 25 Además, sorafenib redujo el riesgo de muerte, p = 0.02 . La Agencia Europea del
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Medicamento (EMEA) ha aprobado el sorafenib para pacientes con cáncer de células renales avanzado que han fracasado a un tratamiento previo basado en interferón alfa o interleukina 2 o que no son candidatos a estos tratamientos. En hepatocarcinoma avanzado no susceptible de tratamientos locorregionales, un estudio multicéntrico fase III (estudio SHARP), ha comparado sorafenib 400 mg/12h frente a 30 placebo en 602 pacientes . En el análisis intermedio con 318 eventos, se observa un beneficio en la supervivencia global (46.3 vs 34.4 semanas, p= 0.005) y en el tiempo a la progresión (24 vs 12 semanas, p= 0.000007) para sorafenib vs placebo, respectivamente). La EMEA ha emitido un informe favorable para considerar el sorafenib como un fármaco huérfano en el tratamiento del hepatocarcinoma, lo que no significa exactamente su autorización comercial porque para eso se necesita tener más datos sobre su actividad y seguridad. c) Sunitinib Sunitinib (SU11248, Sutent®) es una TKI multidiana con actividad contra VEGFR, PDGFR y otras dianas (KIT, RET y FLT3). Sunitinib ha sido aprobado recientemente por la EMEA y la FDA para el cáncer renal avanzado y para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tras fallo a imatinib. Las dosis más utilizadas son 37.5 o 50 mg/día en distintas pautas de administración. En pacientes con tumores sólidos avanzados, se ha investigado sorafenib en 26 27 combinación con FOLFOX o FOLFIRI , con diferentes pautas del sorafenib (dos semanas sí y dos de descanso, cuatro semanas sí y dos de descanso, o continuo). Está en marcha un estudio fase III para comparar FOLFIRI + sunitinib frente a FOLFIRI solo. Las toxicidades más importante son astenia, nauseas y vómitos, mareo, hipertensión y diarrea (generalmente leves). d) AZD2171 AZD2171 es un inhibidor potente y selectivo de los 3 receptores del VEGF. Recientemente se ha realizado un estudio aleatorizado doble ciego, fase II/III, para comparar AZD2171 + FOLFOX6 vs FOLFOX6 + bevacizumab en primera línea de cáncer colorrectal. Otro estudio fase II randomizado compara estos dos esquemas en segunda línea. Sus efectos secundarios más frecuentes son diarrea, hipertensión, astenia, rash cutáneo y disminución del apetito.
4. OTRAS FÁRMACOS EN ESTUDIO Otros fármacos en estudio en cáncer colorrectal incluyen agentes de quimioterapia, como S1, y fármacos con nuevos mecanismos de acción, como bortezomib. a) S-1 S-1 es una nueva fluoropirimidina oral (tegafur, CDHP y oxonato potásico) diseñada para aumentar la inhibición de la DPD (enzima que metaboliza el 5FU y otras fluoropirimidinas). Un estudio fase II evaluó la eficacia y toxicidad de S-1 en monoterapia en 21 pacientes 28 tratados previamente con quimioterapia basada en oxaliplatino y en irinotecan . La tasa de respuestas fue 21%, con una SLP de casi 3 meses (11 semanas). La tolerancia fue buena. Otro estudio fase II, IRIS, trató 40 pacientes no tratados previamente. La RR fue 50% y 29 el control de la enfermedad (RC, RP y estabilización) 94.4% . c) Bortezomib Bortezomib (Velcade®) es un inhibidor proteosómico, que conduce a la apoptosis celular. Está aprobado por la EMEA para el tratamiento del mieloma múltiple como monoterapia, en pacientes que han recibido, al menos, un régimen previo y ya han sido sometidos a transplante de médula ósea o no son candidatos al mismo. La EORTC ha realizado un estudio fase I de Bortezomib + FOLFOX4 (EORTC 16029) 30 en 15 pacientes con cáncer colorrectal no tratados previamente . La dosis recomendada para 2 estudios fase II es 1 mg/m iv, días 1, 8 y 15 cada 28 días.
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III. Mensajes clave 1. Los inhibidores de la tirosina kinasa, o moléculas pequeñas, son fármacos orales dirigidos contra el dominio intracelular de los receptores de los factores de crecimiento. Existen dos grandes familias: los TKIs del EGFR y los TKIs del VEGFR. 2. Los principales TKIs del EGFR son gefitinib, erlotinib y lapatinib. Sus efectos adversos más destacados son rash cutáneo, diarrea, náuseas y vómitos, y astenia. 3. Gefitinib no es activo cuando se administra en monoterapia, ni asociado a capecitabina u oxaliplatino. La eficacia de gefitinib + FOLFOX4 (IFOX) debe ser confirmada en nuevos estudios. No existe consenso sobre la tolerancia de irinotecan + gefitinib. 4. Erlotinib en monoterapia no tiene actividad en cáncer colorrectal ni tampoco cuando se combina con capecitabina. La adicción de erlotinib no parece aumentar la eficacia de la QT basada en oxaliplatino. Se ha observado importante toxicidad con erlotinib + irinotecan. 5. Los inhibidores TKIs del VEGFR mas investigados son vatalanib, sorafenib, sunitinib y AZD 2171. 6. En los estudios CONFIRM1 y CONFIRM2, el valatanib no aumentó la supervivencia global de los pacientes tratados con valatanib + FOLFOX frente a FOLFOX + placebo, en primera o segunda línea. 7. El sunitinib y el AZD2171 se están investigando en combinación con FOLFOX o FOLFIRI en estudios fase III, que determinarán su actividad en cáncer colorrectal. También se está valorando la eficacia del sorafenib. 8. S-1 es una nueva fluoropirimidina oral con una actividad preliminar muy interesante.
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IV. Bibliografía 1
Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 7: 2958-2970; 2001. 2 Marshall J. Clinical implications of the mechanism of epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer 15;107(6):1207-1218 ; 2006. 3 Magne N, Fischel JL, Dubreuil A, et al. ZD1839 (Iressa) modifies the activity of key enzymes linked to fluoropyrimidine activity: rational basis for a new combination therapy with capecitabine. Clin Cancer Res 9(13):4735-4742; 2003. 4 Blanke CD. Gefitinib in Colorectal Cancer: If Wishes Were Horses. J Clin Oncol 23 (24): 54465449; 2005. 5 Rothenberg ML, LaFleur B, Levy DE, et al. Randomized phase II trial of the clinical and biological effects of two dose levels of Gefitinib in patients with recurrent colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol 23: 9265-9274; 2005. 6 Mackenzie MJ, Hirte HW, Glenwood G, et al. A phase II trial of ZD 1839 (Iressa) 750 mg per day, an oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic colorectal cancer. Invest New Drugs 23(2):165-170; 2005. 7 Grávalos C, Escudero P, Jimeno A, et al. Phase I/II trial of capecitabine and gefitinib in patients with advanced colorectal cancer after failure of first-line therapy. Eur J Cancer Suppl 3(2): 198-199; 2005 (abstr 700). 8 Kinder HL, Friberg G, Skoog L, et al. Phase I/II trial of gefitinib and oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer. Am J Clin Oncol 28(4):340-344; 2005. 9 Fisher GA, Kuo T, Cho CD et al. A phase II study of gefitinib in combination with FOLFOX4 (IFOX) in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Clin Soc Oncol 249; 2004 (abstr 3514). 10 Kuo T, Cho CD, Halsey J et al. Phase II study of gefitinib, fluoruracil, leucovorin and oxaliplatin therapy in previously treated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 23: 5613-5619; 2005. 11 Chau I, Massey A, Higgins L, et al. Phase I study of gefitinib in combination with irinotecan I patients with fluoropyrimidine refractory advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 23 (16S):263; 2005 (abstr 3572). 12 Arnold D, Constantin C, Seufferlein T, et al. Phase I study of gefitinib in combination with nd rd capecitabine and irinotecan for 2 and/or 3 line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 23 (16S):293; 2005 (abstr 3691). 13 Oza AM, Townsley CA, Siu LL, et al: Phase II study of erlotinib in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22:196; 2003 (abstr 785). 14 Vicent M, Kerr I, Dingle B, Mackenzie MJ. Preliminary results form a randomized phase II study of capecitabine (X) versus erlotinib (E) versus X+E in first-line metastatic colorectal cancer. Gastrointestinal Cancer Symposium ASCO 243; 2007 (abstr 318). 15 Hanauske AR, Cassidy J, Sastre J, et al. Phase Ib dose escalation study of erlotinib in combination with infusional 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 13: 523-531; 2007. 16 Deford JP, Beale P, Van Cutsem, et al. A phase Ib dose-escalation trial of erlotinib, capecitabine and oxaliplatin in metastatic colorectal conacer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 266; 2004 (abstr 3585). 17 Tournigand C, Lledo G, Delord J, et al. Modified (m) Folfox7/bevacizumab (B) or modified (m) XELOX/bevacizumab with or without erlotinib in first-line metastatic colorectal cancer (MRCR): Results of feasibility phase of the DREAM-OPTIMOX3 study (GERCOR). J Clin Oncol 25; 187s; 2007 (abstr 4097). 18 Messersmith WA, Laheru DA, Senzer NN, et al. Phase I Trial of Irinotecan, Infusional 5Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFIRI) with Erlotinib (OSI-774): Early Termination Due To Increased Toxicities. Clin Cancer Res 10: 6522–6527; 2004. 19 Hess-Stumpp H, Haberey M, Thierauch KH. PTK 787/ZK 222584, a tyrosine kinase inhibitor of all known VEGF receptors, represses tumor growth with high efficacy. Chembiochem 6(3):550-557; 2005. 20 Hecht JR, Trarbach T, Jaeger E, et al. A randomised, double blind, placebo controlled, phase III study in patients with metastatic adenocarcinoma of colon or rectum receiving first-line
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chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin and PTK787/ZK 222584 or placebo (CONFIRM1). J Clin Oncol 23 (16S); 2005 (LBA3). 21 Kohne C, Bajetta E, Lin E, et al. Results of an interim analysis of a multinational randomized, double-blind, phase III study in pts with previously treated metastatic colorectal cancer receiving FOLFOX4 and PTK/ZK 222584 (PTK/ZK) or placebo (CONFIRM2). J Clin Oncol 24(18S): 148; 2006 (abstr 3508). 22 Major P, Trarbach T, Lenz H, et al. A meta-analysis of the two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III studies in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving FOLFOX4 and PTK/ZK to determine clinical benefit on progression-free survival (PFS) in high LDH pts. J Clin Oncol 24(18S): 153 (abstr 3529); 2006. 23 Kupsch P, Henning BF, Passarge K, Richly H, Wiesemann K, Hilger RA, et al. Results of a phase I trial of sorafenib (BAY 43-9006) in combination with oxaliplatin in patients with refractory solid tumors, including colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 5(3):188-196; 2005. 24 Mross K, Steinbild S, Baas F, et al. Results from an in vitro and a clinical/pharmacological phase I study with the combination irinotecan and sorafenib. Eur J Cancer 43(1):55-63; 2007. 25 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma.. N Engl J Med. 356(2):125-134; 2007. 26 Leong S, Eckhardt SG, Chan E, et al. A phase I study of sunitinib in combination wiht modified FOLFOX 6 (mFOLFOX6) chemotherapy. Gastrointestinal Cancer Symposium ASCO 226; 2007 (abstr 285). 27 Starling N, Cunningham D, Vazquez F, et al. A phase I study of sunitinib in combination with FOLFIRI chemotherapy in treatment-na茂ve, metastatic colorectal cancer. Gastrointestinal Cancer Symposium ASCO 226; 2007 (abstr 319). 28 Cho B, Choi H, Jeung H, et al. Phase II study of S-1 monotherapy in metastatic colorectal cancer after failure of both irinotecan and oxaliplatin-containing regimen. J Clin Oncol 24; 170s; 2006 (abstr 3597). 29 Komatsu Y, Yuki S, Akita H, et al. Phase II clinical study of combination therapy with irinotecan and S-1 (IRIS) for inoperable recurrent advanced colorectal cancer: Hokkaido Gastrointestinal Cancer Study Group study HGCSG-0302). J Clin Oncol 24; 170s; 2006 (abstr 3589). 30 Lacombe DA, Caponigro F, Anthoney A, et al. A phase I study of bortezomib in combination with 5FU/LV plus oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer: EORTC 16029. J Clin Oncol 25: 186s; 2007 (abstr 4090).
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