CAP 6 Quimioterapia del cancer colorrectal by Nolver Nolver

CAPÍTULO 6. QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL

ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Introducción 2. Tipos de fármacos 3. Fluoropirimidinas 3.1. 5 Fluororacilo 3.2. Capecitabina 3.3. UFT 3.4. S1

4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 6. Otros citostáticos 6.1. Raltitrexed 6.2 Permetrexed

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

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I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo, el alumno conocerá cuales son los citostáticos con actividad en cáncer colorrectal que se emplean actualmente en la práctica clínica habitual y que constituyen la base para estudiar nuevos esquemas de quimioterapia y/o de anticuerpos monoclonales. Sabrá porque el 5Fluorouracilo es el agente de quimioterapia más empleado, en que consiste la modulación bioquímica, que es la administración en bolo y la infusión continua. Tendrá información sobre los distintos regímenes de 5FU, con su dosificación e intervalo de administración. Conocerá la tasa de respuestas, el tiempo a la progresión y la supervivencia que consiguen los tratamientos con 5FU + leucovorín y el beneficio que producen en adyuvancia. También sabrá cuales son las fluoropirimidinas orales comercializadas en España (y la mayoría de los Países) y sus ventajas frente al 5FU/LV bolo, tanto en adyuvancia como en enfermedad avanzada. Tendrá unas nociones básicas sobre una nueva fluoropirimidina oral, S1, que está en fase de desarrollo en cáncer colorrectal. En lo referente al oxaliplatino, aprenderá su actividad en monoterapia en primera y segunda líneas. Sabrá porque la combinación de oxaliplatino con fluoropirimidinas se considera la rama control de muchos ensayos clínicos que se están llevando a cabo actualmente. Podrá consultar los diferentes regímenes, FOLFOX o XELOX, con sus dosis e intervalos. En cuanto al irinotecan, adquirirá conocimientos sobre su eficacia en primera y segunda líneas, y los resultados de tres ensayos clínicos en adyuvancia. Se familiarizará con los principales esquemas que incluyen irinotecan y entenderá porque se recomienda su combinación con 5FU en infusión continua. Por último, dentro del otros citostáticos, adquirirá unos conocimientos relevantes sobre el raltitrexed y el permetrexed en el ámbito del cáncer de colon.

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II. Contenido 1. INTRODUCCIÓN La historia natural del cáncer colorrectal (CCR) se ha modificado notablemente gracias a la quimioterapia y a los anticuerpos monoclonales, nuevos fármacos dirigidos contra determinadas dianas celulares. El 5Fluorouracilo (5FU) fue el primero de los citostáticos empleados para el tratamiento del cáncer de colon, junto con la mostaza nitrogenada y la vincristina. Posteriormente la mostaza nitrogenada y la vincristina se abandonaron tras comprobase su falta de actividad en esta enfermedad. En la década de los 90 se demostró la eficacia del oxaliplatino, el irinotecan y las fluoropirimidinas orales (FPO). Más recientemente, el cetuximab y el bevacizumab se han incorporado al arsenal terapéutico del cáncer colorrectal y también otros anticuerpos monoclonales, como el panitumumab.

2. TIPOS DE FÁRMACOS Las fluoropirimidinas, el oxaliplatino y el irinotecan son los citostáticos más empleados en el tratamiento del cáncer colorrectal. El raltitrexed se utiliza menos, pero tiene la ventaja de que no es cardiotóxico a diferencia del 5FU y sus análogos.

Las fluoropirimidinas son una familia de citostáticos, pertenecientes al grupo de los antimetabolitos, que se utilizan desde hace más de 40 años para el tratamiento del CCR. El 5 Fluorouracilo y la flurodeoxiuridina (FUDR) son las principales fluoropirimidinas de uso parenteral. Las fluoropirimidinas orales son profármacos del 5FU y de ellas la capecitabina y el UFT son las que están comercializadas en España y otros países.

5FU

Capecitabina

UFT

El oxaliplatino es un platino de la tercera generación, cuya eficacia fue inicialmente demostrada en modelos de leucemia P-388 y L1210 resistente al cisplatino. Presenta una actividad sinérgica con el 5Fluorouracilo, las fluoropirimidinas orales y la radioterapia. El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa I, enzima que actúa sobre el DNA. Su metabolito principal es el SN-38.

Oxaliplatino

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Irinotecan y su metabolito SN-38

3. FLUOROPIRIMIIDINAS El principal mecanismo de acción del 5FU y, por tanto, de las fluoropirimidinas orales es la inhibición de la timidilato sintetasa (TS), enzima clave en la síntesis del DNA. Otros mecanismos de acción involucran al RNA y a la síntesis de proteínas. 3.1. 5Fluorouracilo El 5FU, principal representante de las fluoropirimidinas, es un componente básico de muchos regímenes de quimioterapia. Vía: El 5FU puede administrarse por vía oral (vo), intravenosa (iv) o intraarterial (ia). La vía oral prácticamente no se utiliza, porque la absorción del 5FU oral es errática. La más utilizada es la vía intravenosa aunque, en algunos regímenes de quimioterapia intraarterial (HAI) para metástasis hepáticas, el 5FU se administra a través de la arteria hepática. El FUDR se utiliza sobre todo en esquemas de HAI. Formas de administración: El 5FU puede usarse en monoterapia o combinado con otros citostáticos y/o con moduladores bioquímicos, como el leucovorin (LV). Existen varias pautas de administración: 

La administración en “bolo” consiste en una inyección rápida (< 5 minutos). Tiene como principales inconvenientes que la eficacia del 5FU es más limitada, porque el 5FU se degrada rápidamente, y que la toxicidad es mayor que con la infusión.



Una estrategia para aumentar la actividad y/o reducir los efectos secundarios del 5FU en bolo es la infusión en 24, 48 ó 120 horas ó durante periodos más prolongados de tiempo. Es lo que se conoce “infusión continua” (ic).

Imagen 1. Inyección en bolo



Imagen 2. Infusor

La administración del 5FU en infusión continua requiere la colocación de una vía central (catéter) para evitar la flebitis de las venas periféricas. El 5FU se introduce dentro el globo amarillo del infusor (ver imagen 2), que se conecta al catéter.

Catéter central

Imagen 3. Rx Tórax PA. Catéter central

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Imagen 4. RxT lateral. Catéter central

En adyuvancia, el 5-FU/LV en bolo (Clínica Mayo o Roswell Park) durante 6-8 meses aumenta la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) en estadio III (= ganglios positivos) de cáncer de colon, con una reducción de la mortalidad por cáncer del 22%1,2 30% cuando se compara con observación tras resección del tumor primario . El 5FU en 3,4,5 infusión continua no consigue mejor supervivencia que el 5FU bolo, aunque se tolera mejor . En primera línea de CCR metastático, se han comparado diversas pautas de 5FU:  Bolo o infusión continua: En 1998 un meta-análisis de seis estudios aleatorizados con 1.219 pacientes tratados con 5FU en infusión continua o en bolo demostró una tasa de respuestas (RR) mejor para 5FU ic (22% vs 14%) con una supervivencia similar entre las 6 dos pautas de administración (12.1 vs 11.3 meses) . 

Modulación bioquímica: Un modulador bioquímico es un fármaco sin actividad antitumoral directa pero que incrementa el efecto biológico del 5FU. El leucovorin es el más empleado. Un meta-análisis de 1.381 pacientes de 9 ensayos randomizados demostró claramente que la modulación de 5FU bolo con LV es superior en tasa de respuestas a 5FU bolo sin LV (23% vs 11%). Sin embargo, este beneficio no se ha traducido en un aumento significativo 7 de la supervivencia global (11.5 vs 11 meses, respectivamente) . Por tanto, el 5FU/LV fue el tratamiento estándar del CCR hasta disponer del oxaliplatino, el irinotecan y las FPO.

Los regímenes más empleados de 5FU han sido:  bolo: el régimen de la Clínica Mayo (ya abandonado por su toxicidad) y el Roswell Park  infusión continua: esquemas de “de Gramont”, TTD y AIO La tabla 1 recoge los esquemas de 5FU + LV mas empleados. Algunos combinan el bolo con la infusión como el de “de Gramont”, otros solo emplean el bolo o la infusión continua. Tabla 1. Regímenes de 5-FU Régimen Clínica Mayo

Administración Bolo

Dosis

Intervalo 2

5-FU iv 425 mg/m /d x 5 días +

Cada 4-5 semanas

LV iv 20 mg/m /d x 5 días Machover

Bolo

5-FU iv 370 mg/m /d x 5 días + 2

LV iv 200 mg/m /d x 5 días Roswell Park

Bolo

Cada 4 semanas

5-FU iv 500 mg/m /semana +

Semanal x 6

LV iv 500 mg/m /semana De Gramont (LV5FU2) De Gramont modificado TTD AIO

cada 8 2

Bolo + infusión continua

5-FU 400 mg/m bolo + 600 mg/m ic 22 2 horas + LV 200 mg/m , d 1-2

Bolo + infusión continua

5-FU 400 mg/m bolo + 2.400 mg/m ic 46 2 h + LV 400 mg/m , d 1

Infusión continua

5-FU 3.5 gr/m ic 48 horas

Infusión continua

5-FU 2.600 mg/m ic 24 horas +

Cada 14 días

Semanal Semanal x 6

LV 500 mg/m /semanal Lockich

Infusión continua

5-FU 300 mg/m /día

Continuo

5-FU: 5-fluorouracilo. LV: leucovorin. iv: intravenoso. d: día. TTD: Grupo Español de Tratamiento de Tumores Digestivos, AIO: Arbeitsgemeinchaft Intersnistische Onkologie

Toxicidad: El 5FU tiene un perfil de tolerancia diferente si se administra en bolo o en ic.  bolo: neutropenia.  infusión continua: síndrome mano-pie y conjuntivitis.  bolo o infusión continua: nauseas y vómitos, diarrea, mucositis y dermatitis. La alopecia es poco frecuente. La neurotoxicidad y la cardiotoxicidad son infrecuentes (2-5%).

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3.2. Capecitabina La capecitabina (Xeloda®) es una fluoropirimidina oral, que mimetiza la infusión continua de 2 5FU y se activa selectivamente en el tumor. La dosis en monoterapia es 1.250 mg/m /12 h, días 1-14 cada 3 semanas 8

En adyuvancia, el estudio X-ACT aleatorizó 1.987 pacientes con carcinoma de colon estadio III a 5FU/LV bolo (Clínica Mayo) (6 ciclos) o capecitabina (8 ciclos). La capecitabina fue, al menos, tan eficaz como 5FU/LV con mejor supervivencia libre de recaída y tendencia a mejor SLE y SG. La capecitabina fue mejor tolerada. 9,10

En primera línea de CCR metastático, dos estudios fase III confirman que la capecitabina tiene, al menos, la misma eficacia que 5FU/LV bolo (Clínica Mayo), pero con menos toxicidad. Un análisis de los datos conjuntos de estos dos estudios fase III, que incluye información de más de 1.200 pacientes, muestra una mejor tasa de respuesta con capecitabina que con 5FU/LV (25.7% vs 16.7%, p < 0.0002). El tiempo a la progresión, la duración de la respuesta y 11 la SG fueron equivalentes en los dos grupos de tratamiento (Figura 1,2 y Tabla 2).

Figura 1. Tiempo a la progresión

Figura 2. Supervivencia global

La capecitabina tuvo un perfil de tolerancia más favorable, con menor incidencia de náuseas, mucositis, diarrea y alopecia (p < 0.001), junto con menos ingresos hospitalarios por toxicidad. También la neutropenia febril y la sepsis fueron estadísticamente menores con la capecitabina. Tabla 2. Estudios fase III de capecitabina frente 5FU/LV bolo en CCR avanzado: Eficacia Autor Van Cutsem

N 9

Esquema

301 Capecitabina 18.9% 301 5FU/LV bolo 15% 10 Hoff 302 Capecitabina 24.8% 303 5FU/LV bolo 15.5% 11 Twelves 603 Capecitabina 25.7% 604 5FU/LV bolo 16.7% RR: tasa de respuesta. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia 5Fluorouracilo. LV: leucovorin.

TTP SG (m) (m) 5.2 13.2 4.7 12.1 4.3 12.5 4.7 13.3 4.6 12.9 4.7 12.8 global. m: meses. 5FU:

Toxicidad de las FPO: Se han descrito neutropenia, trombopenia, dermatitis, síndrome manopie, anorexia, astenia, nauseas y vómitos, diarrea, mucositis, hiperbilirrubinemia, neurotoxicidad y cardiotoxicidad pero, en general, se toleran bien.

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3.3. UFT El UFT es un profármaco oral del 5FU, compuesto de ftorafur (TF) y uracil en un ratio molar de 12 1:4 . Se absorbe rápidamente después de su administración oral, pasa a la circulación sistémica y alcanza su concentración plasmática máxima en una hora, aproximadamente. 13 Luego el UFT es metabolizado por dos vías diferentes y se transforma en 5FU . En adyuvancia, el estudio del NSABP C-06 no observó diferencias estadísticamente significativas en la SLE (66.9% vs 68.3%, p=0.79) entre UFT/LV y 5FU/LV bolo ni en la SG (78.7% en las dos ramas, p= 0.88) en 1.608 pacientes con estadios II y III de cáncer de colon. En primera línea de CCR metastático, el UFT/LV tiene una eficacia similar a la del 5FU/LV bolo 14,15 (Clínica Mayo) . La tasa de respuestas, el tiempo a la progresión y la SG (figura 3) no muestran diferencias significativas (tabla 3).

Figura 3. Supervivencia global (estudio Douillard)

Sin embargo, la tolerancia al UFT/LV fue mejor que la del 5FU/LV bolo, con menor incidencia de neutropenia febril y mucositis, aunque la hiperbilirrubinemia fue más frecuente con UFT. Tabla 3. Eficacia de UFT/LV frente a 5FU bolo/LV en primera línea de cáncer colorrectal Autor N Ramas RR TTP SG (%) (meses) (meses) Carmichael 380 5FU/LV bolo cada 5 semanas 9 3.3 10.3 2 UFT 300 mg/m /d + LV 90 mg/d x 28 d* 10.5 3.4 12.2 Douillard 816 5FU/LV bolo cada 4 semanas 14.5 3.8 13.4 2 UFT 300 mg/m /d + LV 90 mg/d x 28 d* 12 3.5 12.4 *cada 5 semanas. RR: tasa de respuesta. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia global. m: meses. 5FU: 5Fluorouracilo. LV: leucovorin.

3.4. S1 S1 es una FPO, desarrollada en Japón, formada por tegafur (TF) y dos moduladores de la actividad del 5-FU, el 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP) y el oxonato (OXO) potasio en una relación molar de 1:0.4:1. Después de su ingesta oral, el TF es convertido gradualmente en 5FU. CDHP es un inhibidor reversible de la DPD (200 veces más potente que el uracil), mientras que el oxonato potasio inhibe el enzima orotato fosforibosil transferasa, principal 16 responsable de la activación del 5FU en el cáncer de colon . 2

En un estudio fase I, la DMT fue 45 mg/m para pacientes no tratados previamente con 2 quimioterapia y 40 mg/m para los pretratados. La diarrea fue la TLD en los dos grupos. En 17 monoterapia, las dosis recomendadas para los estudios fase II son : 2  40 mg/m (2 veces/día x 28 días, cada 5 semanas) para pacientes no tratados previamente con quimioterapia o solo mínimamente tratados. 2  35 mg/ m (2 veces/día x 28 días, cada 5 semanas) en pacientes muy tratados. S1 posee actividad antitumoral (RR 49%) en cáncer gástrico en estudios fase II. También se ha 18 referido eficacia en tumores de cabeza y cuello, mama y colorrectal . Están planeados estudios aleatorizados en cáncer de colon para determinar el papel del S1.

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4. OXALIPLATINO El oxaliplatino es un agente alquilante con un mecanismo de acción similar a la de otros derivados del platino, pero con un espectro de actividad antitumoral diferente. Se administra iv en infusión de 2 horas. Su actividad es superior cuando se combina con 5FU (esquemas FOLFOX) o con capecitabina (esquemas XELOX o CAPOX). En adyuvancia, el estudio Multicenter International Study of Oxalilplatin/5-Fluoruracil in the 19 Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) ha demostrado que la adicción de oxaliplatino al 5FU/LV reduce un 23% el riesgo de recidiva en estadio II y III de cáncer de colon. 2.246 pacientes (40% con estadio II y 60% estadio III) fueron randomizados a recibir FOLFOX4 o 5FU/LV en infusión + bolo. Con una mediana de seguimiento de 56.2 meses, la SLE a 3 años es 76.4% para FOLFOX4 y 69.8% para LV5FU2 (∆ 6.6%) y la SG es 80.2% y 77%, respectivamente (∆ 3.2%). En primera línea de CCR metastático, y en segunda línea, el oxaliplatino como agente único es 20,21 activo, con una tasa de respuestas de 10-24% en estudios fase II . Más interesante es la combinación de oxaliplatino con 5FU/LV bolo + infusión continua (FOLFOX). En primera línea, FOLFOX4 es superior a 5FU/LV, tanto en tasa de respuestas (50% vs 22%, p= 0.0001) como en tiempo a la progresión (TTP) (8.2 vs 6.0 meses, 22 p=0.0003) . La supervivencia global es 16.2 frente a 14.7 meses (p= 0.12). Las figuras 4 y 5 muestran las curvas de supervivencia libre de progresión (SLP) y SG.

Figura 4. SLP

Figura 5. SG

El Oxaliplatino y Capecitabina, XELOX, consigue resultados similares al FOLFOX4 en primera línea de CCR metastático, aunque la tasa de respuestas de XELOX suele ser ligeramente inferior a la de FOLFOX4 sin que la diferencia llegue a alcanzar significación estadística. Actualmente, FOLFOX sigue siendo la rama estándar en muchos ensayos clínicos aleatorizados que comparan quimioterapia con o sin un determinado anticuerpo monoclonal, aunque otros utilizan XELOX como grupo control. La tabla 4 recoge los distintos esquemas de oxaliplatino y 5FU ic, o de oxaliplatino y capecitabina habitualmente empleados. Tabla 4. Esquemas de oxaliplatino y fluoropirimidinas Esquema

Oxaliplatino 2 (mg/m ) 85 d1

A. folínico 2 (mg/m ) 200, d 1-2

5FU bolo 2 (mg/m ) 400 d1-2

FOLFOX6 m

100 d1

400 d1

FOX Oxa/5FU ic TTD XELOX

130 d1 85 d1

---

130 d1

FOLFOX4

5FU ic 2 (mg/m ) 600 ic 22 h, d1-2 2400-3000 ic 46 h d1 250 ic 24 h, d1-21 2250 ic 48 h 2

Capecitabina 1000 mg/m /12h d1-14

Intervalo 14 d 14 d 21 d 14 d 21 d

Toxicidad: Neutropenia y trombopenia. Náuseas/vómitos. Neuropatía sensitiva: reversible y aguda (disestesias por el frío) y subaguda/crónica (parestesias distales) acumulativa y limitante de dosis. La neumonitis intersticial y las reacciones de hipersensiblidad son poco frecuentes.

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5. IRINOTECAN El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa I, enzima que actúa sobre el DNA. En adyuvancia, tres estudios fase III han confirmado que el irinotecan en combinación con 5FU 23 24 25 /LV no es superior a 5FU/LV. Tanto el PETACC3 , el ACCORD 02 como el CALBG C89803 han obtenido resultados negativos en sus objetivos principales. En primera línea de CCR metastático, a diferencia de lo que ocurre en situación de adyuvancia, 26 la combinación de irinotecan + 5FU + LV es superior a 5FU/LV solo . En segunda línea, el irinotecan produce, en pacientes refractarios a 5FU, una supervivencia 27 más larga que el 5FU en infusión continua o el mejor tratamiento de soporte (tabla 5). Tabla 5. Estudios randomizados de irinotecan en primera y segunda línea Autor Douillard

Línea

387

Esquema

RR (%) 49 31

TTP (m) 6.7 4.4

SG (m) 17.4 14.1

Irinotecan/5-FU/LV (de Gramont o AIO)* 5-FU/LV (de Gramont o AIO) Saltz 693 1 IFL 39 7.0 14.8 5-FU/LV bolo 21 4.3 12.6 2 CPT 125 mg/m /s x 4 cada 6 21 4.2 12.0 29 Rougier 267 2 CPT11 --10.8 LV5FU2 8.5 Cunningham 279 2 CPT11 + BSC --36% ** BSC 13.8%** 2 2 2 * Irinotecan 180 mg/m + LV5-FU2 cada 14 días o Irinotecan 80 mg/m + 5-FU 2,3 gr/m em infusión de 24 2 2 2 2 horas + LV 500 mg/m , semanal.IFL: Irinotecan 125 mg/m + 5-FU bolo 500 mg/m iv + LV 20 mg/m iv, semanal x 4, cada 6 semanas. BSC: Mejor tratamiento de soporte. ** supervivencia global a 1 año

La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) diseñó un estudio aleatorizado, protocolo 40015, en primera línea de cáncer colorrectal avanzado, para comparar FOLFIRI frente a CPT11 + capecitabina (CAPIRI), con una segunda randomización a recibir o 28 no celecoxib . Se reclutaron 85 de los 692 pacientes planeados porque el estudio se cerró al observarse 8 (9.4%) muertes no relacionadas con progresión tumoral. Los autores concluyen 2 que esta combinación de Capecitabina 1.000 mg/m /12 horas durante 14 días + Irinotecan 250 2 mg/m día 1, cada 21 días, no es factible por su elevada toxicidad 2

Por tanto, el esquema de XELIRI (Capecitabina 1.000 mg/m /12 h d1-14 + Irinotecan 250 2 mg/m día 1, cada 21 días) precisa una revisión de las dosis y una confirmación previa de que su toxicidad sea tolerable, antes de recomendarlo para la práctica diaria. El régimen IFL también ha sido abandonado por su elevada toxicidad. Las combinaciones de irinotecan con 5FU emplean el 5FU en infusión continua. Tabla 6. Esquemas de irinotecan y fluoropirimidinas Esquema IFL FOLFIRI

Irinotecan 2 (mg/m ) 125 d1

A. folínico 2 (mg/m ) 20

5FU bolo 2 (mg/m ) 500

5FU ic 2 (mg/m ) ---

180 d1

400 d1

2400 ic 46 h d1

Intervalo Semanal x 4, cada 6 14 d

Toxicidad: La toxicidad hematológica del irinotecan es la neutropenia. Entre los efectos secundarios no hematológicos destacan las náuseas y vómitos, la diarrea y la alopecia. Algunos pacientes presentan un síndrome colinérgico, que suele controlarse adecuadamente con atropina subcutánea.

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6. OTROS CITOSTÁTICOS Los principales inhibidores de la TS, además del 5FU, son el raltitrexed y el permetrexed. 6.1. Raltitrexed El raltitrexed (Tomudex®) es un análogo quinazolina cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la la timidilato sintetasa. El 5FU y el raltitrexed poseen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas distintas, y su perfil de toxicidad es diferente. En monoterapia la dosis de 2 raltitrexed es 3.0 mg/m iv en infusión de 15 minutos cada 21 días. En adyuvancia, el estudio PETACC 1 demostró que el raltitrexed es inferior a 5FU/LV bolo, con mayor toxicidad, en estadio III de cáncer de colon. En primera línea de CCR metastático, el raltitrexed ha sido evaluado extensamente. 29 Cunningham y col han revisado la eficacia y perfil de tolerancia de 9 ensayos fase II/III que incluyen más de 1.300 pacientes. En la tabla 7 se detallan los 4 estudios fase III. Tabla 7. Eficacia de Raltitrexed frente a 5FU/LV en primera línea de cáncer colorrectal Autor

Ramas

RR P TTP SG (%) (meses) (meses) 30 Cunningham 439 Raltitrexed 19 0.48 3.1 10.1 5FU/LV (C. Mayo) 17 3.6 10.2 (ns) 31 Pazdur 378 Raltitrexed 14 0.60 4.8 9.7 5FU/LV (C. Mayo) 15 5.3 12.7 32 Cocconi 452 Raltitrexed 19 0.90 3.9 10.9 5FU/LV (Machover) 18 5.1 12.3 (ns) 33 Maughan 905 Raltitrexed 18 0.20 4.8 -5FU/LV (de Gramont) 23 5.8 (ns) 5FU (Lokich) 25 RR. tasa de respuestas. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia global. 5FU: 5fluorouracilo. LV: leucovorin. ns: no significativo.

La tolerancia fue buena en la mayoría de los pacientes, pero hubo varias muertes tóxicas, principalmente por neutropenia y diarrea. Una serie de recomendaciones pueden minimizan la incidencia de toxicidad severa, como el cálculo de la función renal previo a cada ciclo, el ajuste de dosis en presencia de insuficiencia renal y la monitorización estrecha de la toxicidad. Toxicidad: Anemia, neutropenia y trombopenia. Fiebre, síndrome pseudogripal, náuseas, vómitos, astenia/letargo, diarrea, dolor abdominal y aumento de transaminasas, pero no produce cardiotoxicidad, siendo ésta su principal ventaja sobre el 5FU. 6.2. Pemetrexed El pemetrexed (MTA= Alimta®), tiene actividad prometedora en varios tumores, incluyendo el 2 cáncer colorrectal. En monoterapia, la dosis es 500 mg/m cada 21 días. Es un antifolato “multidiana” (= multitarget) que inhibe varias enzimas importantes en el metabolismo de los folatos: la TS, la hidrofolato reductasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa. Existen pocos estudios de pemetrexed en cáncer de colon. La tasa de respuestas es 15-17%, cifras similares al UFT/LV, raltitrexed o 5FU/LV bolo. El tiempo a la progresión es muy parecido. Tabla 8. Estudios fase II de Pemetrexed en primera línea de cáncer colorrectal Autor N Ramas RR TTP SG (%) (meses) (meses) 34 2 John 46 600 mg/m iv (10 min) cada 21 días 15% 4.4 16.2 35 2 Cripps 32 600 mg/m iv (10 min) cada 21 días 17.2% 3.3 500 (después de los primeros 9 pts) RR: tasa de respuestas. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia global.

Toxicidad: En el desarrollo clínico inicial se observó toxicidad severa por déficit de folatos y 36 vitamina B12 . Sin embargo, la intensidad y frecuencia de los efectos adversos se han reducido de forma significativa al añadir suplementos vitamínicos y de folatos.

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III. Mensajes clave 1. Las fluoropirimidinas, el oxaliplatino y el irinotecan son los citostáticos más empleados en el tratamiento del cáncer colorrectal. El raltitrexed se utiliza menos. 2. El 5FU, principal representante de las fluoropirimidinas, es un componente básico de muchos regímenes de quimioterapia. Puede administrarse en bolo, infusión continua o ambos. 3. En adyuvancia, no se ha demostrado una ventaja en supervivencia con el 5FU en infusión continua frente al bolo aunque es menos tóxico. 4. La capecitabina es, al menos, igual de eficaz que 5FU/LV Clínica Mayo tanto en estadio III como en estadio IV, primera línea. Su perfil de tolerancia es mejor. 5. También el UFT/LV tiene una actividad similar al 5FU/LV (Clínica Mayo) en adyuvancia y en primera línea de CCR avanzado pero con menor toxicidad. 6. La combinación de oxaliplatino con 5FU/LV es superior a 5FU/LV, tanto en situación de adyuvancia como de metástasis. Otra combinación muy empleada es XELOX, que consiste en la combinación de oxaliplatino con capecitabina. 7. La combinación de irinotecan con 5FU/LV no ha demostrado aumentar la supervivencia en estadios II y III de cáncer de colon frente a 5FU/LV. Sin embargo, en primera y segunda líneas consigue mejores tasas de respuestas y supervivencia. 8. El raltitrexed, un inhibidor de la timidilato sintetasa, tiene la ventaja de no producir cardiotoxicidad, a diferencia de las fluoropirimidinas. No ha demostrado beneficio sobre el 5FU/LV en adyuvancia. 9. El S1 y el permetrexed están siendo investigados en cáncer colorrectal avanzado. 10. FOLFOX, XELOX y FOLFIRI son los regímenes de quimioterapia empleados hasta hoy en día como rama control en los ensayos clínicos.

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IV. Bibliografía 1

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