CAP 7 Anticuerpos monoclonales by Nolver Nolver

CAPÍTULO 7. ANTICUERPOS MONOCLONALES EN CÁNCER COLORRECTAL

ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Introducción 2. Tipos de anticuerpos monoclonales 2.1. Mecanismo de acción 2.2. Eficacia 2.3. Toxicidad

3. Anticuerpos anti-EGFR 3.1. Panitumumab 3.2. Cetuximab 3.3. Matuzumab 4. Anticuerpos anti-VEGF 4.1. Bevacizumab

5. Combinaciones de anticuerpos + quimioterapia

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

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I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo, el lector entenderá que son las dianas celulares y conocerá el papel que desempeñan en la diferenciación, proliferación, división y supervivencia celulares. También sabrá como funcionan los factores de crecimiento y sus receptores. Se familiarizará con las dianas celulares más importantes en cáncer colorrectal: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y los receptores del VEGF (VEGF-R). Además, tendrá información relevante sobre las terapias dirigidas contra las dianas celulares, especialmente los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de la tirosina quinasa. Entenderá cuales son sus mecanismos de acción, las similitudes y las diferencias entre estos dos tipos de tratamientos. Adquirirá conocimientos sobre los anticuerpos monoclonales anti-EGFR (panitumumab, cetuximab y matuzumab) y el anti-VEGF (bevacizumab). En lo referente al cetuximab, sabrá cuales son las dosis y la pauta de administración. Conocerá los resultados de los principales ensayos clínicos en primera y segundas líneas, y cuales son los estudios en marcha en cáncer de colon estadio III, es decir, como tratamiento adyuvante, en asociación con FOLFOX. Así mismo, encontrará datos interesantes sobre su eficacia en cáncer de recto como terapia preoperatoria asociado a quimioradioterapia. En cuanto al bevacizumab, podrá conocer sus dosis y pautas de administración. Adquirirá conocimientos sobre su eficacia en primera y segunda líneas, y los ensayos clínicos en adyuvancia en marcha o recién terminados. Por último, adquirirá conocimientos sobre ensayos de combinación de anticuerpos monoclonales y la justificación para realizarlos.

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II. Contenido En cáncer colorrectal metastático, la quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecan aumenta de forma significativa la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en comparación con el mejor tratamiento de soporte (para más información, consultar el capítulo 6. Quimioterapia del cáncer colorrectal). Sin embargo, se ha alcanzado un “plateau”, un “techo”, ya que la eficacia de la quimioterapia es limitada. Se necesitan nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción, como los anticuerpos monoclonales (MAB) o los inhibidores de la tirosina kinasa (TKI), que incrementen la actividad de los tratamientos médicos antitumorales.

1. INTRODUCCIÓN El conocimiento más profundo de las bases moleculares del cáncer ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas contra dianas celulares, que interfieren en la transmisión de la cascada de señales desde la membrana celular hasta el núcleo. Estas señales regulan los procesos de diferenciación, proliferación, división y supervivencia de la célula. Es decir, las células tumorales no tienen un “comportamiento independiente o anárquico”, sino que su capacidad de multiplicarse o de sobrevivir depende de la presencia, en el medio en el que viven, de una serie de moléculas conocidas como “factores de crecimiento”: Los factores de crecimiento, como su mismo nombre indica, son moléculas que favorecen el crecimiento de las células tumorales (ej: factor de crecimiento epidérmico, EGF) o de las células de los vasos sanguíneos (ej: factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF). Los factores de crecimiento necesitan unirse o acoplarse a unos receptores que poseen las células en su membrana, para transmitir las señales al interior de la célula y producir, de este modo, su efecto [ej: receptor del EGF (EGFR) y receptores del VEGF (VEGFR)]. R Los receptores de los factores de crecimiento tienen un dominio o parte extracelular y otro dominio intracelular con actividad tirosina kinasa. (Ver figura 1). Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra el factor de crecimiento propiamente dicho o contra el dominio externo del receptor del factor de crecimiento y lo bloquean. En cambio, los inhibidores de la tirosina kinasa se dirigen solo contra el dominio interno del receptor . Actualmente, las dianas mas importantes en cáncer colorrectal son el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, en tercer lugar, los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R).

2. TIPOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES Los dos tipos más importantes de MAB en cáncer colorrectal son los anti-EGFR y los anti-VEGF. Un tercer tipo de anticuerpos, los anti-VEGFR, está en fase de desarrollo. 2.1. Mecanismo de acción Como ya se ha comentado antes, los anticuerpos monoclonales se dirigen directamente contra el factor de crecimiento o contra el dominio extracelular del receptor, y de este modo bloquean la transmisión de la señal. En la figura 1 puede observarse como el Cetuximab se dirige contra el dominio externo del receptor del EGF y como el Bevacizumab se dirige contra el factor VEGF.

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EGF

Bevacizumab

Cetuximab

VEGF

R Membrana celular

NUCLEO

Mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales

Figura 1.

Terapias anti-EGFR El EGFR es un receptor que participa en la carcinogénesis, es decir, en el proceso de cancerización. Las señales dependientes del EGFR están involucradas en los procesos de proliferación celular, angiogénesis (= formación de nuevos vasos sanguíneos), apoptosis (= muerte celular programada o suicidio celular), invasión y capacidad de producir metástasis. La sobre-expresión de EGFR se asocia a un comportamiento más agresivo, con resistencia a 1 quimioterapia y radioterapia, y peor supervivencia . Las terapias anti-EGFR son de dos tipos: anticuerpos monoclonales (panitumumab, cetuximab, matuzumab) o inhibidores de la tirosina kinasa (gefitinib, erlotinib y lapatinib). Aunque estas dos clases de agentes anti-EGFR se dirigen contra el mismo receptor, su diferente mecanismo de acción condiciona una diferente dosificación, vía de administración, 2 eficacia y perfil de toxicidad . Terapias anti-VEGF El tumor necesita vasos sanguíneos que le aporten nutrientes y oxigeno para seguir creciendo. Para conseguirlo libera unas moléculas llamadas “factores proangiogénicos” que estimulan a las células endoteliales (células de los vasos sanguíneos) a multiplicarse. El VEGF es el más importante de estos factores proangiogénicos y se une a sus receptores para ejercer su función. Al igual que ocurre con las terapias anti-EGFR, las terapias anti-VEGF o anti-VEGFR pueden ser de dos clases: anticuerpos monoclonales (bevacizumab, Trap) o inhibidores de la tirosina kinasa (vatalanib, sunitinib, sorafenib, AZD 2171, etc). 2.2. Eficacia La eficacia de los anticuerpos monoclonales es superior cuando se combinan con la quimioterapia. La actividad de cada anticuerpo se detalla en el apartado correspondiente. 2.3. Toxicidad El tipo de toxicidad varía según la diana a la que se dirige el anticuerpo. Por ejemplo, el panitumumab y el cetuximab producen toxicidad cutánea porque las células de la piel expresan de forma fisiológica (= normal) el EGFR. En cambio, el bevacizumab puede causar hipertensión arterial, trombosis arterial o hemorragia, eventos relacionados con los vasos sanguíneos.

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3. ANTICUERPOS ANTI-EGFR Los principales anticuerpos monoclonales anti-EGFR son el panitumumab, el cetuximab y el matuzumab. 3.1. Panitumumab El panitumumab se trata de forma monográfica en el capítulo 8. 3.2. Cetuximab El cetuximab (IMC-C225, Erbitux®) es una inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une selectivamente al EGFR, con mayor afinidad que sus ligandos naturales. El cetuximab reduce 3 la expresión del EGFR e interfiere con la transmisión de varias vías de señalización . Vía: El cetuximab se administra por vía intravenosa. 2

Forma de administración y dosis: La primera dosis, dosis de carga de 400 mg/m , se administra en una infusión de 2 horas y el paciente permanece durante una hora más en observación para vigilar si se producen reacciones de hipersensibilidad (= alergia). Las 2 siguientes dosis, dosis de mantenimiento de 250 mg/m semanal, se administran en infusión de una hora. Toxicidad: Los principales efectos adversos del cetuximab son la toxicidad cutánea, en forma de rash acneiforme, sequedad de piel y alteraciones periungueales, y las reacciones de hipersensiblidad (que son infrecuentes). Toxicidad cutánea: El rash acneiforme, que se relaciona con la presencia del EGFR en la piel y en los folículos pilosos, aparece hasta en el 80% de los pacientes. En la mayoría de los casos es grado 1-2, siendo de grado 3 solo en un 10-14%. La toxicidad cutánea grado 4 es muy rara. Generalmente el rash aparece durante la primera semana, alcanza su máxima intensidad en las 3 primeras semanas, y luego va disminuyendo paulatinamente. En las siguientes semanas se pueden observar fisuras cutáneas, eczema, alteraciones de las uñas, hiperpigmentación, cambios en el pelo, crecimiento de las pestañas y conjuntivitis.

Foto 1. Rash acneiforme por cetuximab Los grados de toxicidad cutánea se detallan en la tabla 1. La limitación de esta clasificación es que no tiene en cuenta la intensidad de los síntomas. Por ejemplo, un paciente con intensos síntomas de prurito, tirantez, dolor, etc y un rash acneiforme que afecte a < 50% del cuerpo (típicamente la cara, el cuero cabelludo y el tórax), se clasificaría como grado 2. En cambio, un paciente con un rash asintomático que ocupa > 50% de la superficie corporal sería un grado 3.

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Tabla 1. Toxicidad cutánea Grado Definición 0 No toxicidad cutánea 1 Erupción macular o papular sin síntomas asociados 2 Erupción macular o papular o eritema con prurito u otros síntomas asociados. Lesiones descamativas u otro tipo de lesiones que afectan a < 50% de la superficie corporal 3 Eritrodermia generalizada sintomática o erupción macular, papular, o vesicular. Lesiones descamativas que afectan a > 50% de la superficie corporal 4 Lesiones exfoliativas generalizadas o dermatitis ulcerativa Reacciones de hipersensibilidad (HSR): Las HSR se definen por un conjunto de síntomas que incluyen edema laríngeo, broncoespasmo o hipotensión. Los síntomas suelen aparecer durante la primera perfusión y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas o en perfusiones posteriores. En general, la tasa de HSR grado 3-4 del cetuximab es < 3%. En el estudio BOND-1 que se comenta más adelante, solo 4 (1.2%) de los 329 pacientes tratados con cetuximab experimentaron reacciones de hipersensibilidad (HSR) grado 3 o 4. En otro estudio de 800 pacientes con cáncer colorrectal, la mitad randomizados a recibir cetuximab, la tasa de 4 cualquier tipo de reacción a la infusión fue del 4%, y de reacciones grado 3-4 fue solo del 0.5% En cambio, una revisión reciente de 88 pacientes incluidos en ensayos clínicos y 55 pacientes tratados fuera de ensayo en Carolina del Norte y Tennessee refiere una mayor tasa 5 de HRS . En el grupo de ensayos clínicos, las HSR grado 3-4 fueron un 22%, significativamente superior a lo referido en cualquier ensayo clínico. Todas las HSR ocurrieron durante la primera infusión. Un hallazgo interesante es que se encontró una relación fuerte entre el antecedente de alergia previa y la probabilidad de HSR, que hay que confirmar en estudios prospectivos. Incluso en los pacientes sin historia de alergia, la tasa de HSR grado 3-4 fue 8%. La premedicación del cetuximab se realiza con antihistamíicos + corticoides. Eficacia: La tasa de respuestas (RR) del cetuximab como agente único es del 10-15%. Además, es capaz de revertir la resistencia al irinotecan y de mejorar la actividad de FOLFIRI o FOLFOX en cáncer colorrectal metastático. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) aprobó su indicación para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastático que expresan EGFR, tras el fallo a quimioterapia basada en irinotecan. a) En segunda/tercera líneas El cetuximab fue aprobado por la FDA en base a los resultados del estudio BOND-1 (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody), que investigó el cetuximab como agente único o en combinación con irinotecan en 329 pacientes cuyos tumores habían progresado a tratamiento previo con irinotecan y expresaban EGFR6. La combinación de cetuximab e irinotecan consiguió mejores tasas de respuestas y de estabilizaciones que el cetuximab en monoterapia. También el tiempo a la progresión fue más favorable para la combinación. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global, lo que pudo deberse al “crossover” o cruce de los pacientes, a la progresión, entre las ramas de tratamiento. (Tabla 2). Tabla 2. Estudio BOND-1: Eficacia

Cetuximab + irinotecan

23%

0.007

32%

TTP (m) 4.1

p 0.007

SG (m) 8.6

P 0.48

Cetuximab 11% 22% 1.5 6.9 RR: tasa respuesta. EE: estabilización. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia global. m: meses.

Las figuras 2 y 3 muestran las curvas de tiempo a la progresión y de supervivencia global del estudio BOND 1.

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Tiempo a la progresión

Supervivencia global

Cunningham et al. NEJM 2004; 351: 337-345.

Figura 2. Tiempo a la progresión BOND-1

Figura 3. Supervivencia global BOND-1

En cuanto a la toxicidad, se observaron reacciones de hipersensibilidad grado 3-4 en 1.2% de los casos, náuseas y vómitos en 6% y diarrea en 14%. Aproximadamente el 80% de los pacientes desarrollaron un rash acneiforme, aunque no lo suficientemente severo como para suspender el tratamiento. b) En primera línea Lógicamente, el siguiente paso fue comparar la quimioterapia de primera línea (FOLFOX o FOLFIRI) + cetuximab frente a la misma QT (FOLFOX o FOLFIRI) + placebo. Este 7 era el objetivo inicial del estudio fase III CALBG 80203 , cuyos resultados preliminares se presentaron en ASCO 2006. Originalmente estaba planeado reclutar 2.200 pacientes, pero se cerró prematuramente después de incluir solo 238 por la aprobación del bevacizumab (Avastin®) en Estados Unidos. La asociación de cetuximab a la QT de primera línea aumentó la tasa de respuesta frente a la QT + placebo (49% vs 33%; p= 0.014), pero esta diferencia no se tradujo en un aumento de la SLP. Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra es difícil extraer conclusiones. 8 En cambio, sí se pueden extraer importantes conclusiones del estudio CRYSTAL , presentado recientemente en ASCO 2007, que comparó FOLFIRI + cetuximab frente a FOLFIRI solo en 1.217 pacientes con cáncer colorrectal avanzado que expresaban EGFR. La SLP fue significativamente mejor para la rama de FOLFIRI + cetuximab que para FOLFIRI (8.9 vs 8.0 meses, respectivamente; p= 0.036). La tasa de respuestas también fue estadísticamente superior en el grupo de cetuximab (46.9% vs 38.7%; p= 0.005). El tratamiento fue, en general, bien tolerado. El estudio fase II ACROBAT asoció FOLFOX + cetuximab, obteniendo una tasa de 9 respuestas superior al 80%, con un adecuado perfil de tolerancia . El ensayo clínico fase II OPUS comparó FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX en 337 pacientes con tumores que expresaban EGFR, demostrando que la adicción del cetuximab aumenta la tasa de respuesta y 10 de control (respuestas + estabilización) (ver tabla 3). Tabla 3. Principales estudios de QT + cetuximab en primera línea N CALGB 80203

Esquemas

238

SLP (m) similar

FOLFOX o FOLFIRI + cetuximab 49% 0.014 ns FOLFOX o FOLFIRI 33% CRYSTAL 1.217 FOLFIRI + cetuximab 47% 0.005 8.9 0.03 FOLFIRI 39% 8.0 OPUS 337 FOLFOX + cetuximab 46% 0.06 nr nr FOLFOX 36% RR: tasa respuesta. EE: estabilización. TTP: tiempo a la progresión. SG: supervivencia global. m: meses. ns: no significativo. nr: no reportado.

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El Grupo Español para el Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD) está comparando FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX solo en pacientes con metástasis hepáticas irresecables de inicio. El TTD también ha realizado un estudio fase II, TTD-04-01, que ha evaluado cetuximab en monoterapia en pacientes ancianos. La tasa de respuestas es 15%, 11 con un control de la enfermedad (respuestas + estabilizaciones) del 54% . c) En adyuvancia en cáncer de colon El estudio europeo PETACC 8 está valorando el impacto en la supervivencia de asociar cetuximab al FOLFOX4 frente a FOLFOX4 (tratamiento estándar actualmente) en pacientes con cáncer de colon estadio III, con edades comprendidas entre 18 y 75 años. Otro estudio de diseño similar se está realizando en Estados Unidos. d) En neoadyuvancia en cáncer de recto El cetuximab es sinérgico con la radioterapia (RT). Al menos, cinco estudios han evaluado la eficacia y tolerancia de cetuximab, asociado a 5FU o capecitabina, y/o oxaliplatino, 12,13,14,15,16 junto con RT pélvica . El número de pacientes es limitado y los resultados requieren confirmación en ensayos clínicos randomizados fase III. En la tabla 4 se resumen estos estudios, especificando la tasa de respuestas completas patológicas en la pieza quirúrgica. Es decir, el porcentaje de pacientes en los que no quedaba tumor viable después del tratamiento preoperatorio. Tabla 4. RCP con Quimioterapia con Cetuximab y Radioterapia preoperatoria N Fase Esquema Dosis RT (Gy) Cheng 21 I Cetuximab + 5FU ic 50.4 Bertolini 66 II Cetuximab + 5FU ic 50-50.4 Machiels 20 I Cetuximab + capecitabina 45 Arnold 60 I/II Cetuximab + CAPOX 45 Hong 40 II Cetuximab + CPT11 + 50.4 capecitabina

RCP 11% -10% 9% 2 pts

RT: radioterapia. RCP: respuesta completa patológica. 5FU ic: 5Fluorouracilo en infusión continua. CAPOX: capecitabina y oxaliplatino,

Comentarios  Los primeros ensayos clínicos se realizaron en pacientes cuyos tumores expresaban el EGFR, pero posteriormente se comprobó una actividad similar en los tumores que no 17,18 expresan el EGFR por inmunohistoquímica . 19



Algunos datos sugieren que el desarrollo del rash puede ser un marcador de actividad y que una mayor toxicidad cutánea se correlaciona con mejor supervivencia. En el estudio EVEREST se escalaba la dosis de cetuximab hasta conseguir toxicidad cutánea, 2 comprobando que el cetuximab puede incrementarse hasta 500 mg/m y que aumentar la 20 dosis hasta la aparición del rash puede mejorar la tasa de respuestas .



Aunque no existen factores predictivos concluyentes de eficacia y resistencia al cetuximab, varios autores han comunicado que el aumento del número de copias del gen 21,22 EGFR se correlaciona con mayor eficacia y que la mutación de K-ras se asocia a 23 resistencia al cetuximab .

3.3. Matuzumab Matuzumab (EMD72000) es un anticuerpo monoclonal que se une al EGFR y bloquea 24 el ligando natural EGF . Su efecto secundario más frecuente es el rash acneiforme. Actualmente está siendo investigado en una variedad de tumores, incluido el cáncer colorrectal.

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4. ANTICUERPOS ANTI-VEGF La angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos juega un papel muy importante en el desarrollo de los tumores, o tumorogénesis, y en la progresión de la enfermedad. El proceso de angiogénesis está estrechamente regulado por una serie de factores pro- y antiangiogénicos. El VEGF es el factor de crecimiento proangiogénico mejor conocido y desempeña un rol muy destacado en el cáncer colorrectal. El principal MAB antiangiogénico es el bevacizumab. En la figura 4 se esquematizan los receptores del VEGF y en la figura 5 se puede observar en que consiste el fenómeno de angiogénesis.

Figura 4. Receptores del VEGF

Figura 5. Fenómeno de angiogénesis

4.1. Bevacizumab El bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, comercializado desde el 2004. Vía: El bevacizumab administra por vía intravenosa. Forma de administración y dosis: La primera dosis se administra en una infusión de 90 minutos. Si la tolerancia es buena, las siguientes dosis se infunden en 60 o 30 minutos. En cáncer colorrectal, la dosis de bevacizumab es 5 mg/kg cada 14 días ó 7.5 mg/kg cada 21 días. Sin embargo, estas dosis se doblan en otros tumores y algún ensayo clínico en cáncer de colon utiliza dosis de 10 mg/kg cada 14 días. Toxicidad: La hipertensión arterial, el sangrado, la embolia arterial, la proteinuria y la perforación gastrointestinal son los efectos secundarios más importantes del bevacizumab. Los efectos secundarios graves son infrecuentes. Eficacia: La actividad del bevacizumab ha sido estudiada en primera y segunda líneas. En monoterapia su actividad es bastante limitada, por lo que emplea combinada con quimioterapia. El bevacizumab está aprobado por la EMEA en combinación con 5FU/LV o 5FU/LV/irinotecan como tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastático. A continuación se describen los estudios más importantes con bevacizumab en cáncer colorrectal a) En primera línea con QT basada en irinotecan AVF2107: En 2004, se publicaron los resultados de un estudio randomizado fase III que comparó IFL [irinotecan, 5FU bolo y leucovorin (LV)] + bevacizumab frente a IFL + placebo en 25 923 pacientes con cáncer colorrectal avanzado . La supervivencia global fue 20.3 meses para IFL + bevacizumab versus 15.6 meses con IFL + placebo, p < 0.001 (ver figura 6).

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Nota: IFL era el régimen de quimioterapia estándar de primera línea en Estados Unidos cuando se inició este ensayo, pero luego se abandonó por su elevada toxicidad. Por esta razón, la mayoría de los ensayos clínicos que se realizaron posteriormente emplean irinotecan con 5FU en infusión continua (ej: FOLFIRI).

Ensayo fase III de IFL ± Bev en CCR metastásico (AVF2107g): supervivencia Mediana supervivencia (meses) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Bev: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001

Probabildad de sobrevivir

1.0 0.8 0.6

IFL + Bev IFL + placebo

0.4 0.2 0

15.6 0

IC= intervalo de confianza

20.3

20 Supervivencia (meses)

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Figura 6. Supervivencia global de IFL + Bev frente a IFL + placebo 26

BICC-C: El estudio BICC-C se diseñó originalmente para evaluar, en 430 pacientes, 3 esquemas de irinotecan y fluoropirimidinas, con o sin celecoxib: - FOLFIRI: irinotecan, 5FU en infusión continua y LV - m-IFL: irinotecan, 5FU bolo y LV (modificado respecto al IFL original) - Irinotecan y capecitabina Después de la aprobación del bevacizumab en Estados Unidos en el año 2004, el estudio se modificó para incluir el bevacizumab y se randomizaron 117 pacientes a recibir FOLFIRI o IFL modificado (m-IFL) más 5.0 mg/kg o 7.5 mg/kg de bevacizumab. Antes de añadir el bevacizumab, la SLP de FOLFIRI era 8 meses vs 6.2 meses de m-IFL (p= 0.01). Datos preliminares de la segunda etapa del estudio mostró una SLP similar en las dos ramas, pero la SG fue superior para FOLFIRI + Bev vs m-IFL + Bev (no alcanzada vs 18.7 meses, respectivamente; p = 0.01) En resumen, la primera parte del BICC-C demostró que FOLFIRI es más activo que IFL modificado. Y la segunda parte que FOLFIRI + Bev tiene una supervivencia más prolongada que m-IFL + Bev. Celecoxib no mejoró la eficacia ni redujo la toxicidad de la quimioterapia. b) En primera línea con QT basada en oxaliplatino N016966: En este estudio fase III, 1.401 pacientes fueron randomizados a XELOX o FOLFOX, con una segunda aleatorización a bevacizumab o placebo. Los resultados presentados en ASCO 2007 confirman que XELOX no es inferior a FOLFOX4 en supervivencia libre de progresión (8 vs 8.5 meses, HR: 1.01) y supervivencia 27 global (19.8 vs 19.6 meses, HR: 0.99) (figuras 7 y 8) . La adicción del bevacizumab a la QT basada en oxaliplatino aumentó 28 significativamente la SLP en comparación con QT + placebo (9.4 vs 8 meses; p = 0.0023) . El beneficio de asociar bevacizumab es más destacado con XELOX que con FOLFOX. Por último, XELOX + bevacizumab no es inferior a FOLFOX + bevacizumab en la SG (21.4 vs 21.2 meses, respectivamente) (figura 9). La tasa de respuestas fue 49% para FOLFOX/FOLFOX + Bev y 46% para XELOX/XELOX + Bev.

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XELOX no es inferior a FOLFOX-4 en SLP

XELOX no es inferior a FOLFOX-4 en supervivencia global

FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab

FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab n=1017, 695 eventos

n=1017, 919 eventos XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab n=1017, 886 eventos

1.0 0.9

XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab n=1017, 692 eventos

1.0 0.9

0.8

0.7

0.6

HR = 0.99 [97.5% CI: 0.88–1.12] (ITT)

0.6

HR = 1.01 [97.5% CI: 0.91–1.12] (ITT)

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

8.0

0.1

8.5

0.0 0

19.6

19.8

0.0

Meses

Meses X

X/P

X/BV

X/P

X/BV

F/P

F/BV

F/P

F/BV

Figura 7. XELOX vs FOLFOX: SLP

Figura 8. XELOX vs FOLFOX: SG

XELOX+bevacizumab no es inferior a FOLFOX-4+bevacizumab en SG FOLFOX+bevacizumab n=349, 209 eventos XELOX+bevacizumab n=350, 211 eventos

1.0 0.9 0.8

HR = 0.99 [97.5% CI: 0.80–1.23] (ITT)

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

21.2

21.4

0.0 0

20 Meses

35 X

X/P

X/BV

F/P

F/BV

Figura 9. XELOX + Bev vs FOLFOX + Bev: SG

c) En segunda línea 29 El ensayo clínico fase III E3200 investigó la eficacia de FOLFOX4 + bevacizumab (rama A) frente a FOLFOX4 solo (rama B) o frente a bevacizumab solo (rama C) en 829 pacientes con cáncer colorrectal tratados previamente con irinotecan y 5FU. La adicción de bevacizumab al FOLFOX4 aumentó la tasa de respuestas, la SLP, la supervivencia global y la supervivencia a 1 año (ver tabla 5). La figura 10 muestra las curvas de supervivencia. Tabla 5. Eficacia de FOLFOX + Bev en 2ª línea FOLFOX4 + Bev FOLFOX4 (n= 287) (n= 285) RR 22.7% 8.6% SLP (m) 7.3 4.7 SG (m) 12.9 10.8 Superv. A 1 año 56% 43%

Bevacizumab (n= 234) 3.3% 2.7 10.2 44%

p* < 0.0001 < 0.0001 0.0011

RR: tasa de respuestas, SLP: supervivencia libre de progresión, SG: supervivencia global; m: meses. FOLFOX4 + Bev vs FOLFOX4

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Supervivencia libre de progresión

Supervivencia global FOLFOX4 + Bev FOLFOX4 Bevacizumab

Figura 10. Estudio E3200: SLP y SG

d) En adyuvancia en cáncer de colon El estudio internacional AVANT ha randomizado a 3.450 pacientes, con estadios II de alto riesgo o III, a recibir XELOX o FOLFOX4, con o sin bevacizumab. Otro estudio de diseño similar se está realizando en Estados Unidos.

5. COMBINACIONES DE ANTICUERPOS CON O SIN QUIMIOTERAPIA Teniendo en cuenta que los mecanismos patogénicos de VEGF y EGFR se complementan, el siguiente paso lógico es combinar el bevacizumab con los anticuerpos antiEGFR. Datos preclínicos demuestran que la inhibición del VEGF y del EGFR aumenta la actividad antitumoral. El estudio BOND 2 evaluó la seguridad y eficacia de asociar cetuximab y bevacizumab, 30 con o sin irinotecan . Los pacientes debían estar en progresión tras quimioterapia basada en irinotecan. No se permitía la administración previa de bevacizumab, cetuximab u otros fármacos dirigidos contra las dianas VEGF o EGFR. Los pacientes que recibieron cetuximab + bevacizumab tuvieron una tasa de respuestas del 20%, con una mediana de tiempo a la progresión de 5.6 meses. Estos resultados parecen ser superiores a los obtenidos con bevacizumab o cetuximab como agentes únicos. El estudio CALGB 80405 evaluará la combinación de los regimenes utilizados habitualmente en primera línea, con bevacizumab o con cetuximab, Se randomizarán 2.289 pacientes a recibir FOLFOX o FOLFIRI con cetuximab, con bevacizumab o con la combinación de ambos.

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III. Mensajes clave 1. El conocimiento profundo de las bases moleculares del cáncer ha contribuido al desarrollo de terapias dirigidas contra dianas celulares, como los anticuerpos monoclonales y los inhibidores tirosina kinasa. que interfieren en la transmisión de la cascada de señales desde la membrana celular hasta el núcleo. 2. Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra el factor de crecimiento o contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento. En cambio, los inhibidores de la tirosina kinasa se dirigen contra el dominio intracelular del receptor. 3. Las dianas celulares más importantes en cáncer colorrectal son el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R). 4. Los principales anticuerpos monoclonales anti-EGFR son el panitumumab, el cetuximab y el matuzumab. 5. El principal anticuerpo monoclonal antiangiogénico es el bevacizumab. 6. El cetuximab aumenta la eficacia de la quimioterapia en cáncer colorrectal avanzado. Se está estudiando su valor al asociarlo a FOLFOX como tratamiento adyuvante en estadio III de cáncer de colon. 7. Los principales efectos adversos del cetuximab son la toxicidad cutánea (muy frecuente) y las reacciones de hipersensiblidad (infrecuentes). 8. El bevacizumab aumenta la eficacia de la quimioterapia en cáncer colorrectal avanzado. También se está estudiando como tratamiento adyuvante en cáncer de colon estadio II de alto riesgo y estadio III. 9. La hipertensión arterial, el sangrado, la embolia arterial, la proteinuria y la perforación gastrointestinal son los efectos secundarios más importantes del bevacizumab. Los efectos secundarios graves son infrecuentes. 10. Actualmente se están comparando la QT con cetuximab y la QT con bevacizumab, y las combinaciones de los dos anticuerpos con QT (estudio CALGB 80405).

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IV. Bibliografía 1

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