Artritis idiopática juvenil: una revisión actualizada
Carolina María Díaz Guerra, MD1
María José Daniels García, MD2
Diana Carolina López Gulfo, MD3
Tatiana González Vargas, MD4
INTRODUCCIÓN
La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica más frecuente de la infancia y una de las principales causas de discapacidad a corto y largo plazo en la población pediátrica. Fue descrita por primera vez en 1897 por George Frederick Still, un pediatra inglés que describió los casos de 22 niños con diferentes patrones de artritis crónica asociada a linfadenopatías, fiebre y esplenomegalia. Esta enfermedad, a la que se le conoció más tarde como la enfermedad de Still, corresponde a lo que hoy llamamos AIJ de inicio sistémico.
La AIJ engloba un grupo de trastornos inflama torios articulares o sistémicos definidos por la Liga Internacional de Asociaciones de Reuma tología (ILAR) como aquellos que manifiestan artritis de al menos una articulación con una
persistencia de seis o más semanas en menores de 16 años. Esta enfermedad se caracteriza por el engrosamiento y la inflamación del revestimiento articular (membrana sinovial).
El término de AIJ fue aceptado por la ILAR en 1995 con el fin de unificar lo que antes se denominaba artritis reumatoide juvenil, por el American College of Rheumatology (ACR), y artritis crónica juvenil, por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Los criterios de la ILAR dividen la AIJ en siete categorías relati vamente homogéneas: oligoartritis, poliartritis con factor reumatoide (FR) negativo, poliartri tis con FR positivo, artritis sistémica, artritis psoriásica, artritis relacionada con entesitis y artritis indiferenciada. Esta clasificación, ade más, integra unos criterios de exclusión que buscan evitar que las categorías se superpongan ( Tabla 1).
1. Residente de pediatría, Universidad de Cartagena. ORCID: 0000-0002-0319-1442
2. Residente de pediatría, Universidad de Cartagena. ORCID: 0000-0002-9717-5709. majodaniels07@gmail.com
3. Pediatra, epidemióloga, Universidad del Sinú, Seccional Cartagena. ORCID: 0000-0001-8380-3885
4. Reumatóloga pediatra, Hospital Infantil “Casa del Niño”. ORCID: 0000-0002-1947-4893
Tabla 1. Clasificación
Categoría ILAR Definición
Oligoartritis
Artritis que afecta entre 1 y 4 articulaciones durante los primeros 6 meses de la enfermedad
Persistente: afecta ≤4 articulaciones durante el curso de la enfermedad
Extendida: afecta >4 articulaciones después de los 6 meses
Exclusiones: a, b, c, d, e
Poliartritis con FR negativo
Poliartritis con FR positivo
Artritis que afecta ≥5 articulaciones durante los primeros 6 meses de la enfermedad, más un FR negativo
Exclusiones: a, b, c, d, e
Artritis afecta ≥5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad, más ≥2 pruebas de FR positivas con al menos 3 meses de diferencia
Exclusiones: a, b, c, e
Artritis sistémica Artritis en una o más articulaciones, precedida de fiebre de al menos 2 semanas de duración, documentada como cotidiana, durante al menos 3 días y acompañada de al menos uno de los siguientes síntomas: erupción eritematosa evanescente, linfadenopatía generalizada, hepatomegalia, esplenomegalia, serositis
Exclusiones: a, b, c, d
Artritis psoriásica Artritis y psoriasis o artritis y al menos 2 de los siguientes síntomas: dactilitis, cambios psoriásicos en uñas u onicólisis, psoriasis en familiar de primer grado
Exclusiones: b, c, d, e
Entesitis relacionada con la artritis
Artritis y entesitis o artritis o entesitis y al menos 2 de los siguientes síntomas: sensibilidad en la articulación sacroilíaca (presente o histórica) y/o dolor lumbosacro inflamatorio, presencia de antígeno HLA-B27, aparición de artritis en un niño mayor de 6 años, uveítis anterior sintomática aguda, antecedentes de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroilitis con enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en un familiar de primer grado
Exclusiones: a, d, e
Artritis indiferenciada
Artritis que no cumple los criterios en ninguna categoría o en más de 1 de las categorías anteriores
Epidemiología
40%-50% de los casos de AIJ Predominante en mujeres
18%-30% de los casos de AIJ Predominante en mujeres
<5%
10% de los casos
15%-20% de los casos de AIJ
15%-20% de los casos de AIJ Predominante en hombres
Edad de inicio: 10 años
5% de los casos de AIJ
AIJ: artritis idiopática juvenil; ILAR: Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología; FR: factor reumatoide.
Exclusiones: a: psoriasis o antecedentes de psoriasis en pacientes o familiares de primer grado; b: artritis en un niño HLAB27 positivo que comienza después del sexto cumpleaños; c: antecedentes de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroilitis con enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Reiter o uveítis anterior aguda en el paciente o en un familiar de primer grado; d: presencia de inmunoglobulina MRF en al menos 2 ocasiones con al menos 3 meses de diferencia; e: presencia de AIJ sistémica.
Adaptada de: Crayne CB et al. Pediatr Clin North Am. 2018;65(4):657-74; Belot A. Joint Bone Spine. 2018;85(2):139-41.
Carolina María Díaz Guerra, María José Daniels García, Diana Carolina López Gulfo, Tatiana González VargasEPIDEMIOLOGÍA
La AIJ, incluyendo todos los subtipos, ocurre en aproximadamente 1 de cada 1000 niños. Por su parte, la incidencia de la AIJ oligoarticular se encuentra alrededor de 1 caso por cada 10.000 niños al año, siendo la categoría más frecuente (50%-60%), seguida de la AIJ poliarticular con FR negativo (11%-28%), la artritis sistémica (10-20%, más frecuente en América del Norte y Europa), la artritis psoriásica (2%-15%) y la artritis relacionada con entesitis (1%-7%). Sin embargo, aproximadamente el 20% de los niños con artritis crónica no cumplen los criterios para ninguna categoría, por lo cual, esta se clasifica como artritis indiferenciada. En cuanto al sexo, varía con respecto a la categoría, con un predominio de las formas oligoarticulares y poliarticulares en las pacientes de sexo feme nino, mientras que las artritis relacionadas con entesitis ocurren, en su mayoría, en los de sexo masculino. En el subtipo sistémico la frecuencia es igual en ambos sexos.
PATOGÉNESIS
La AIJ constituye un grupo heterogéneo de enfermedades con antecedentes genéticos y fisiopatológicos presumiblemente distintos, pero que comparten en común el proceso inflamatorio articular. Se considera de origen multifactorial: las condiciones ambientales desempeñan un papel desencadenante y la susceptibilidad genética un factor predispo nente, y su interacción establece y mantiene el desequilibrio entre las células reguladoras y las efectoras.
El aumento de la prevalencia de autoinmunidad entre los familiares de primer grado de pacientes con AIJ, junto con los informes anteriores de agregación familiar de AIJ y de tasa de concordancia de gemelos monocigóticos del 25%-40%, sugiere que los factores genéticos desempeñan un papel importante en la inmunopatogénesis. El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
ha sido reconocido durante mucho tiempo como el contribuyente más importante en la susceptibilidad de desarrollar la AIJ. Un análisis de genotipado de esta región reveló una fuerte asociación entre el aminoácido antígeno leu cocitario humano (HLA) DRB1 en la posición 13 y la presencia de AIJ.
Las células del sistema inmunitario están amplia mente implicadas en la patogenia de la AIJ; los linfocitos T, los monocitos y los neutrófilos son atraídos hacia las articulaciones y segregan mediadores que perpetúan la inflamación y atenúan la regulación inmunitaria. La impor tancia de cada una de las citocinas varía entre los subtipos de enfermedad. Los resultados de los ensayos terapéuticos apoyan el papel del factor de necrosis tumoral (TNF) en la ana tomía patológica de las formas de poliartritis de la AIJ, y el de la interleucina (IL) 1β y la IL-6 en la AIJ sistémica (AIJS), así como en algunos pacientes con AIJ poliarticular.
La AIJS se considera un trastorno autoinflamatorio en un sentido amplio, se acompaña de inflamación sistémica que surge de la inmunidad innata anormal y la sobreproducción de cito quinas inflamatorias como la IL-1, la IL-6 y la IL-18, que están estrechamente relacionadas con la condición clínica. A medida que la AIJS progresa, puede producirse hipercitocinemia (tormenta de citocinas) y los pacientes pueden presentar como complicación el síndrome de activación macrofágica (MAS).
La histología del tejido articular muestra una membrana sinovial engrosada que es intensa mente vascular, una hiperplasia marcada de sinoviocitos en la capa de revestimiento y una infiltración densa de células inflamatorias que comprende linfocitos T, macrófagos, células dendríticas y, en algunos casos, linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales (NK). La capa sinovial hipertrófica se encuentra intensamente vascularizada y, probablemente, está relacionada con el aumento en la producción de factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), la osteopontina y las quimiocinas angiógenas.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
El síntoma más específico es la rigidez de las articulaciones, que empeora con la inactivi dad, como dormir o estar sentado durante largos períodos. Los padres pueden informar una disminución de la actividad o el juego. La rigidez suele mejorar a lo largo del día gracias al aumento de la actividad o a duchas de agua tibia. La hinchazón es otro síntoma específico de la artritis, pero, a menudo, no se identifica correctamente. Suele haber dolor en las arti culaciones, de leve a moderada intensidad, especialmente en reposo. El dolor articular puede estar ausente, especialmente en los niños más pequeños; no es necesario que haya dolor para diagnosticar la AIJ. De hecho, si el dolor en las articulaciones es la única queja en ausencia de rigidez, hinchazón o limitaciones de actividad, la probabilidad de artritis es baja.
Debido a la heterogeneidad clínica de la AIJ, en 2011 se dio a conocer la clasificación de los subtipos propuesta por el consenso de la ILAR. Estos están basados en fenotipos, pre disposiciones genéticas, fisiopatología, hallaz gos de laboratorio, curso de la enfermedad y pronóstico, como se describe a continuación:
• AIJ oligoarticular (40%-50%): es la más frecuente, predomina en el sexo femenino, afecta ≤4 articulaciones. Puede ser de dos tipos: persistente, cuando afecta ≤4 arti culaciones a lo largo de la enfermedad, o extendida, cuando afecta ≥4 articulaciones en los primeros seis meses de enfermedad. Se manifiesta con dolor y edema de una articulación, sobre todo, en miembros inferiores, los cuales inician de forma súbita o insidiosa, acompañados o no de rigidez matutina y cojera. Las articulaciones grandes, como las rodillas, los codos, las muñecas y los tobillos, son las más comúnmente
afectadas, aunque también pueden verse afectadas las pequeñas articulaciones, como las de la mano. La oligoartritis se presenta clásicamente con artritis en las extremidades inferiores, especialmente la rodilla. En cuanto a la serología, los anticuerpos antinucleares (ANAS) pueden ser positivos y le confieren al paciente mayor riesgo de desarrollar uveítis.
• AIJ poliarticular (18%-30%): se define como la artritis que afecta ≥5 articulaciones. Se puede subclasificar en dos tipos: con FR negativo, la cual se presenta en un 13%-35% de las AIJ poliarticulares, su inicio tiene dos picos de presentación, en niñas menores de 10 años y de forma más tardía en la adolescencia, puede acompañarse de manifestaciones como fiebre, pérdida de peso y anemia. En segundo lugar, se encuentra la AIJ con FR positivo (dos resultados positivos con al menos 3 meses de diferencia), que usualmente tiene un curso más agresivo, con mayores erosiones articulares y deformidades.
• AIJ de inicio sistémico (4%-17%): se habla de una triada clásica: artritis, fiebre y erupción cutánea. No es necesario que la tríada clásica ocurra simultáneamente, ya que la fiebre y la erupción son los síntomas cardinales del compromiso sistémico, mientras que la artritis puede ocurrir antes del inicio de los síntomas sistémicos, simultáneamente con estos o después de ellos. Usualmente los pacientes lucen enfermos, presentan mialgias y artralgias generalizadas. La artritis está defi nida por presencia de derrame articular en presencia de dos o más síntomas, los cuales son: disminución del rango de movimiento articular, dolor durante el movimiento y calor a la palpación en una o más articulaciones. Se acompaña, además, de adenomegalias, hepato- o esplenomegalia, o serositis. Esta AIJ tiene mayor probabilidad de desarrollar el síndrome de activación macrofágica como complicación.
• Artritis relacionada con entesitis: (3%-15%): se presenta con inflamación de ligamentos y tendones en los sitios de inserción al hueso (entesopatía) y con una mayor afectación del
Carolina María Díaz Guerra, María José Daniels García, Diana Carolina López Gulfo, Tatiana González Vargastendón de Aquiles, usualmente asimétrica y recurrente. La edad de presentación es alrededor de los 10 años. Se define como una artritis o entesitis con al menos dos de los siguientes criterios: a) dolor a la palpa ción de la articulación sacroilíaca o dolor lumbosacro, b) HLA-27 positivo, c) artritis en varones mayores de 6 años, d) uveítis anterior aguda y e) antecedente en primer grado de espondilitis anquilosante, sacroilitis, AIJ relacionada con entesitis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), síndrome de Reiter y uveítis anterior aguda.
• Artritis psoriásica juvenil (5%-10%): suele ser leve y se caracteriza por presencia de artritis y psoriasis o artritis y al menos dos criterios: a) dactilitis o b) cambios psoriásicos en la piel y las uñas. Usualmente manifiesta ANAS y HLA-27 positivo, y un mayor riesgo de uveítis. Puede involucrar cualquier arti culación, mas, en particular es característica la afectación de interfalángica distal que se manifiesta con “dedo en salchicha”.
• AIJ indiferenciada (5%): es el tipo menos común. Usualmente no cumple criterios en los otros 5 tipos de AIJ o tiene características de más de una categoría.
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
La AIJ es un diagnóstico de exclusión, por lo que deben descartarse otras afecciones que se presentan con manifestaciones clínicas similares, incluidas enfermedades del tejido conectivo (por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico), traumatismos, infecciones (por ejemplo, osteomielitis, enfermedades virales, enfermedad de Lyme) y neoplasias malignas. Para este fin, la clasificación se basa típicamente en la presencia de síntomas clínicos y marca dores serológicos asociados con cada subtipo previamente descrito.
Los hallazgos del examen físico son primordiales e incluyen signos de artritis (dolor, sensibilidad, rigidez e hinchazón de las articulaciones) y hallazgos extraarticulares (como erupciones,
linfadenopatía, fiebre, dactilitis o cambios en las uñas). Recientemente se ha desarrollado y validado el pGALS ( pediatric Gait, Arms, Legs, Spine), una herramienta simple para la exploración del sistema musculoesquelético.
Los estudios de laboratorios que deben prac ticarse en los pacientes en que se sospecha una AIJ incluyen:
• autoanticuerpos;
• factor reumatoide;
• anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP);
• ANAS;
• anticuerpos antivimentina citrulinada.
Estudios de imágenes
Las radiografías pueden ser útiles para excluir diagnósticos diferenciales, pero rara vez son útiles para establecer el diagnóstico de AIJ. En los niños con AIJ de larga duración mal controlada, los cambios radiográficos pueden mostrar osteopenia periarticular, estrechamiento del espacio articular, maduración prematura y erosiones óseas. El ultrasonido puede evaluar el engrosamiento sinovial, el derrame articular, la tenosinovitis, la entesitis y las erosiones óseas. La evaluación ecográfica del engrosamiento sinovial y la sinovitis es particularmente importante para el diagnós tico. La resonancia magnética es el estándar diagnóstico y puede mostrar signos de sino vitis, incluidos un engrosamiento sinovial, un aumento del líquido intraarticular y el edema de la médula ósea.
Estudios adicionales
Antígeno HLA-B27, proteína relacionada con mieloide (MRP), niveles de velocidad de sedi mentación globular (VSG), proteína C-reactiva (PCR), recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, enzimas hepáticas, ferritina, transaminasas, aldolasa, dímero D, fibrinógeno, triglicéridos e IL-18.
TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento de pacientes con AIJ son controlar los signos y síntomas inflamatorios para prevenir daños estructurales del esqueleto inmaduro del niño, evitar condiciones comórbidas y toxicidad por fármacos, y opti mizar la función, el crecimiento y el desarrollo de los afectados. Se recomienda individualizar las decisiones terapéuticas en función de las características de los pacientes, que incluyen la categoría de la enfermedad (por ejemplo, oligoartritis, poliartritis o artritis sistémica), gravedad de la artritis, distribución y número de las articulaciones afectadas. (por ejemplo, afectación de la columna cervical o la cadera) y presencia de manifestaciones extraarticulares (por ejemplo, características sistémicas, uveítis, psoriasis o síndrome de activación de macró fagos inminente [MAS]) o comorbilidades (por ejemplo, osteoporosis, retraso del crecimiento o infección). Existen diferentes enfoques para dirigir y escalar la terapia; el más usado es el descrito por el ACR, que define niveles de actividad de la enfermedad teniendo en cuenta variables tanto clínicas como paraclínicas ( Tabla 2). Actualmente se disponen de las medidas farmacológicas y no farmacológicas descritas a continuación:
Medidas no farmacológicas
El manejo de la AIJ implica un enfoque multi disciplinario que parte de las recomendaciones de practicar actividad física (ciclismo, natación, etc.), incluir al paciente en programas de tera pia ocupacional y fisioterapia, y mantener una dieta saludable y una suplementación de calcio y vitamina D.
Medidas farmacológicas
AINE
Terapia de primera línea en pacientes sintomáticos. Su mecanismo de acción consiste en bloquear la producción de prostaglandinas
inhibiendo la enzima ciclooxigenasa 1 y 2 para así proporcionar un efecto antiinflamatorio y analgésico. Su función es disminuir el dolor y el edema y mejorar contracturas. Los AINE se emplean en pacientes con una sola articulación afectada y una actividad leve de la enfermedad. Su respuesta se evidencia de dos a cuatro semanas después del inicio y se prefieren dosis bajas para minimizar los efectos adversos. No modifican la evolución de la enfermedad ( Tabla 3).
Esteroides
Tienen un potente efecto inmunosupresor y antinflamatorio, útil en pacientes con uveítis crónica, artritis con FR positivo y AIJ oligoarti cular. Pueden utilizarse de forma oral, intrave nosa e intraarticular (por ejemplo, acetato de triamcinolona) tanto en articulaciones pequeñas como en grandes, y logran remisiones a largo plazo en el 50% de los pacientes, además, previenen el desarrollo de contracturas en flexión. En el ámbito sistémico, los pulsos de esteroides están indicados en pacientes con enfermedad poliarticular grave o AIJS en dosis de 10-15 mg/kg dosis cada 24 horas siempre bajo monitorización. En general, su uso debe darse durante cortos periodos de tiempo y como terapia puente, hasta lograr la efectividad de los fármacos antirreumáticos controlado res de la enfermedad y siempre tomando en consideración sus eventos adversos.
Fármacos modificadores de la enfermedad
En cuanto a los f ármacos modificadores de la enfermedad (DMARD), se debe iniciar terapia con estos cuando hay presencia de actividad moderada o severa de la enfermedad, carac terísticas de mal pronóstico, AIJ psoriásica y poca respuesta a los AINE en la AIJ oligoarti cular. El metotrexato (MTX) es el tratamiento convencional más utilizado por su eficacia para lograr el control de la enfermedad debido a su disponibilidad mundial, bajo costo y efectos tóxicos aceptables. El MTX es un inhibidor de
Carolina María Díaz Guerra, María José Daniels García, Diana Carolina López Gulfo, Tatiana González VargasTabla 2. Grupos de tratamiento, clasificaciones de pronóstico y nivel de actividad de la enfermedad en artritis idiopática juvenil
Grupo de tratamiento Clasificación ILAR Características de pobre pronóstico
Artritis de ≤4 articulaciones
Oligoartritis persistente Artritis psoriásica
Artritis relacionada con entesitis Artritis indiferenciada
Artritis de la cadera o vértebras cervicales
Artritis del tobillo o la muñeca y elevación de marcadores inflamatorios
Daño radiológico
Artritis de ≥5 articulaciones Oligoartritis extendida Poliartritis FR ( ) Poliartritis FR (+)
Artritis psoriásica Artritis relacionada con entesitis Artritis indiferenciada
Artritis sacroilíaca activa Artritis relacionada con entesitis o artritis psoriásica con evidencia clínica e imagenológica de artritis sacroilíaca activa
Artritis sistémica con características sistémicas activas (sin artritis activa)
Artritis sistémica con artritis activa (sin características sistémicas activas)
Artritis sistémica (fiebre, AIJS, no artritis)
Artritis de la cadera o vértebras cervicales FR (+)
Daño radiológico
Daño radiográfico de cualquier articulación
6 meses de enfermedad sistémica activa (fiebre, aumento de marcadores inflamatorios o necesidad de tratamiento con glucocorticoides sistémicos)
Artritis sistémica (con artritis activa) Artritis de la cadera Daño radiológico
cumplir un criterio
de: Jacobson JL et al. J Pediatr Health Care. 2018;32(5):515-28.
la enzima dihidrofolato reductasa, interfiere en la síntesis del ADN y de la producción de citocinas. Su efecto inicia entre los primeros 2 y 3 meses, con una media de 8 meses para lograr remisión completa en la AIJ oligoarticular. La dosis recomendada es de 10-15 mg/m2 /semana. Otra opción terapéutica es la leflunomida, la cual inhibe la síntesis del ADN (pirimidina) y la proliferación de los linfocitos. Los estudios no han demostrado que sea superior que
el MTX y tiene más efectos adversos. Es embriotóxico y teratogénico, por eso la FDA no la recomienda en mujeres en edad fértil. Las dosis recomendadas son de 10 mg para niños con 10-20 kg, 15 mg para aquellos con 20-40 kg y 20 mg para mayores de 40 kg. Otros medicamentos como la sulfasalazina, la hidroxicloroquina, la azatioprina y la ciclosporina no han mostrado eficacia y tienen mayor riesgo de eventos adversos en pediatría.
Tabla 3. AINE usados en el manejo de artritis idiopática juvenil
Medicamento Edad Dosis Comentarios
Naproxeno >2 años 7,5 mg/kg/dosis, máximo 1 g/día Muy efectivo, riesgo de pseudoporfiria
Ibuprofeno >3 meses 10 mg/kg/dosis de 3 veces al día, máxima dosis 2,4 g/día
Piroxicam Por peso <15 kg: 5 mg 16-25 kg: 10 mg 26-45 kg: 15 mg >46 kg: 20 mg Una dosis diaria Máx.: 20 mg/día
Adaptada de: Viswanathan V et al. Indian J Pediatr. 2016;83(1):63-70.
AINE débil, puede causar meningitis aséptica
Mayor toxicidad gastrointestinal No es tratamiento de primera línea. Debe ser revisado después de 2 semanas periódicamente
Agentes biológicos
El pronóstico de los pacientes con AIJ ha cambiado drásticamente en las últimas décadas, gracias a la introducción de agentes biológicos a principios de la década de los dos mil. Los agentes biológicos se utilizan ampliamente en el tratamiento de niños con todas las formas de AIJ refractarios a corticoides y DMARDS.
• Los inhibidores del TNF- α (adalimumab, etanercept e infliximab) fueron los primeros agentes biológicos usados en AIJ dirigidos a pacientes con AIJ poliarticular refractaria a DMARD (la respuesta se evalúa entre 3 y 4 meses tras el inicio de la terapia) para modificar la progresión de la enfermedad inflamatoria. El adalimumab y el infliximab son anticuerpos monoclonales, mientras que el etanercept es un antagonista soluble del receptor del TNF. El etanercept fue el primer agente biológico aprobado por la FDA para el tratamiento de la AIJ poliarticular en niños mayores de 2 años con actividad moderada a severa, a inicios del año 2000, y el adalimumab en mayores de 4 años, en 2008.
• El inhibidor de la IL-6 (tocilizumab) fue aprobado por la FDA en mayores de 2 años
en casos de AIJS o AIJ poliarticular con alta actividad de la enfermedad. El tocilizumab ha demostrado resultados positivos: un ensayo aleatorizado, controlado y multicéntrico involucró a 112 niños con edades de 2 a 17 años con AIJS activa e inadecuada respuesta a esteroides y AINE que fueron aleatorizados en dos grupos, uno recibió tocilizumab y el otro placebo en dosis cada 2 semanas durante 12 semanas. El resultado principal (respuesta de más del 30% en la escala del ACR y ausencia de fiebre) se cumplió en el 85% de los pacientes que recibieron toci lizumab en comparación con el 24% de los que recibieron placebo.
• Otros estudios han reportado el uso del inhibidor de la IL-1β (canakinumab) y el inhibidor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con mayor recuento de neutrófilos, AIJS activas y refractarios a la terapia inicial y menos articulaciones afectadas ( Tabla 4).
El perfil de seguridad de la terapia biológica hasta el momento es aceptable, en especial para los anti-TNF, sin embargo, estos últimos se asocian con un mayor riesgo de tuberculosis, por lo tanto, es obligatoria la búsqueda de infecciones oportunistas (frecuencia del 29,4%-30,1%) antes
Carolina María Díaz Guerra, María José Daniels García, Diana Carolina López Gulfo, Tatiana González VargasTabla 4. Biológicos usados en el manejo de artritis idiopática juvenil
Medicamento/ mecanismo de acción
Etanercept (4-17 años) Bloqueador del FNT-I
Vía Dosis Frecuencia Efectos adversos/ comentarios
SC 0,8 mg/kg Máx.: 50 mg cada semana
1 vez por semana
Irritación en el sitio de la inyección, exantema, aumento de la frecuencia de infecciones y depleción de anticuerpos
Infliximab Inhibidor del FNT-α
IV 6 mg/kg en infusión IV Semanas: 0 y 2, luego cada 4-6 semanas
Dolor de cabeza, mareo, irritación nasal y de garganta, irritación en el sitio de la inyección. Puede combinarse con MTX
Adalimumab (4-17 años) Inhibidor del de FNT
SC 24 mg/m2
Cada 14 días Aumenta el riesgo de sepsis, infecciones oportunistas, tuberculosis, enfermedades desmielinizantes y reacciones similares al lupus
Abatacept
Agente bloqueador del camino coestimulador de células presentadoras de antígenos y células T
Tocilizumab (>2 años) Anti-IL6
IV 10 mg/kg
Máx.: 1 g
Semanas: 0 y 2, luego cada 4-6 semanas
Dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, fiebre. Los efectos adversos serios incluyen neumonía, reacciones alérgicas, malignidad (no está claro)
IV <30 kg: 8 mg/kg >30 kg: 12 mg/kg
Cada 14 días Infecciones respiratorias altas, rinitis, además de los mismos efectos producidos por etanercept
Rituximab Bloqueador CD20
IV 2 dosis 750 mg/m2 Máx.: 1 g con 2 semanas de diferencia 375 mg/m2 cada semana
Adaptada de: Viswanathan V et al. Indian J Pediatr. 2016;83(1):63-70.
2 veces por semana durante 4 semanas (alternante)
Toma 3 semanas para funcionar. Reacciones infusionales y susceptibilidad de desarrollar infecciones
del inicio de la terapia. Otros eventos adversos frecuentes que deben tenerse en cuenta son los trastornos gastrointestinales (11,5%-19,6%).
En la forma de AIJ oligoarticular se recomienda la infiltración intraarticular con glucocorticoides junto con AINE y, en caso de que no haya mejoría, debe iniciarse MTX oral. En el subtipo artritis relacionada con entesitis, se
recomienda el uso temprano de inhibidores de TNF- α , sobre todo en aquellos pacientes con compromiso axial temprano (sacroilíacas y columna vertebral), ya que en ocasiones el MTX no logra controlar la enfermedad. Los pacientes con uveítis asociada a la AIJ, en caso de falta de respuesta al tratamiento tópico con glucocorticoide, ciclopléjicos y MTX, el antiTNF de primera elección sería el adalimumab o,
en su defecto, el infliximab, que han mostrado mejor respuesta en esta complicación que el etanercept. En la forma de AIJ poliarticular se recomienda iniciar el MTX con corticoides sistémicos que pueden acompañarse de AINE e infiltraciones intraarticulares de las articulaciones recalcitrantes. Por último, en la forma de AIJ de inicio sistémico, el tratamiento clásico han sido los glucocorticoides por vía oral (prednisona 1-2 mg/kg al día).
PRONÓSTICO
La AIJ es una enfermedad crónica. Un tercio de los pacientes presentan síntomas hasta la edad adulta; sin embargo, con el tratamiento adecuado el riesgo de desarrollar deformidades en la mano, las extremidades o la columna es bajo. La tasa de mortalidad ha disminuido de 1%-4% hasta 0,3%-1% debido al uso de nuevos fármacos como los DMARD y la terapia biológica, que impactan en la calidad de vida y en la morbilidad de la enfermedad. El manejo idealmente debe ser multidisciplinario, enfocándose en los controles periódicos con oftalmología por el alto riesgo de alteraciones oculares y de discapacidad visual.
COMPLICACIONES
Uveítis
Una de las complicaciones más importantes asociadas con la AIJ es la uveítis anterior cró nica, que se manifiesta por la inflamación del iris y el cuerpo ciliar; a veces, se la denomina iritis o iridociclitis. La gravedad y el curso de la enfermedad de la uveítis pueden no ser parale los a los de la artritis y puede desarrollarse en ausencia de artritis activa o incluso antes de su presentación clínica inicial (es decir, antes del diagnóstico de la AIJ). Se asocia por orden de frecuencia con las categorías oligoarticulares y poliarticulares con FR negativo, en especial con la artritis relacionada con entesitis y
HLA-B27 positivo; otros factores de riesgo son el sexo femenino y la presencia de ANAS positivos. El inicio de la uveítis es insidioso y, con frecuencia, asintomático, por lo que las evaluaciones oculares periódicas son necesarias para un reconocimiento temprano a fin de prevenir secuelas como cataratas, glaucoma, queratopatía en banda, edema macular cistoide persistente y, en última instancia, discapacidad visual y ceguera, que ocurren, sobre todo, si el paciente no recibe un tratamiento oportuno.
Destrucción articular y discapacidad
La artritis no controlada puede progresar a contracturas, rango de movimiento limitado y deformidades óseas, lo que finalmente causa una discapacidad significativa, especialmente si se afectan las articulaciones de las manos, las muñecas o los tobillos. La inflamación crónica de las articulaciones puede provocar erosiones óseas y estrechamiento del espacio articular debido a la destrucción del cartílago. El daño articular en la artritis de la articulación temporomandibular puede manifestarse como micrognatia, retrognatia, asimetría y desviación de la mandíbula. La artritis de la columna cer vical puede provocar subluxación atlantoaxial, erosiones y fusión espinal. La destrucción articular es mucho menos común en pacientes con afectación oligoarticular que en aquellos con las formas poliarticulares.
Alteraciones del crecimiento
Son una complicación bien conocida de la AIJ y pueden ser tanto generalizadas como localiza das. Tanto las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF, IL-1 e IL-6) como los glucocorti coides sistémicos que se usan ocasionalmente para el tratamiento de la artritis interfieren con el factor de crecimiento similar a la insulina, lo que provoca una restricción general del crecimiento y una reducción de la altura. Con el advenimiento de terapias inmunomoduladoras efectivas, las anomalías generalizadas del crecimiento, como la baja estatura, son menos
Carolina María Díaz Guerra, María José Daniels García, Diana Carolina López Gulfo, Tatiana González Vargasfrecuentes. Se pueden presentar alteraciones del crecimiento localizadas secundarias a la inflamación crónica que se pueden manifestar de dos formas: mayor crecimiento de la extremidad afectada secundario a la sobreestimulación del centro de osificación o, por el contrario, un cierre prematuro de la placa epifisaria, que tiene como resultado un miembro más corto. La anomalía del crecimiento localizada más común es una discrepancia en la longitud de la extremidad causada por un mayor crecimiento debido a la artritis de la rodilla. También se pueden ver afectadas el tobillo y la muñeca.
Síndrome de activación macrofágica
Se presenta por una sobreactivación y pro liferación de macrófagos y linfocitos T con
actividad hemofagocítica acompañada de una tormenta de citoquinas, lo cual genera manifestaciones multiorgánicas como bicitopenia, hepatoesplenomegalia, disfunción hepática, encefalopatía, alteración en la coagulación, niveles altos de ferritina, LDH, triglicéridos y reactantes de fase aguda y disminución o consumo del fibrinógeno, además de elevación de marcadores como CD63 y el receptor de IL-2. La presentación en la mayoría de los casos es subclínica, solo 10%-20% tienen manifes taciones claras, lo que retrasa el diagnostico oportuno, con una alta tasa de mortalidad de 8%-20%. Por esta razón, es importante el reconocimiento rápido y el manejo oportuno con dosis altas de corticoesteroides con o sin ciclosporina y, en algunos casos, el uso de terapia biológica.
LECTURAS RECOMENDADAS
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