Enfoque del paciente con talla baja en pediatría: puesta al día Susana Gómez Rojas, MD1 María del Pilar Pereira Gómez, MD2
El crecimiento somático es un proceso complejo, donde intervienen factores genéticos, nutricionales, psicosociales y hormonales, estrechamente relacionados entre sí. El sistema hormona de crecimiento (GH)/factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) es el principal responsable de este proceso, sin embargo, no es el único. Otras hormonas, como las tiroideas, los esteroides sexuales, la insulina y los glucocorticoides, ejercen efectos sobre el crecimiento. A través de los años y los avances en el conocimiento molecular, la placa de crecimiento ha adquirido un mayor protagonismo en el entendimiento del crecimiento lineal, como un mecanismo subyacente al eje GH/IGF-1. La placa de crecimiento contiene 3 capas conocidas
como zonas de reposo, proliferativa e hipertrófica. La GH actúa en la zona de reposo para inducir la proliferación y diferenciación de los condrocitos. La IGF-1 determina la diferenciación celular en las zonas proliferativas e hipertróficas, lo que aumenta la altura de las columnas de condrocitos, que luego calcifican la matriz circundante. La Figura 1 describe el control de los factores que controlan el desarrollo y remodelación ósea a lo largo de la vida.
CRECIMIENTO NORMAL Al nacer, el tamaño se influye más por la dieta materna y los elementos intrauterinos/ placentarios, que por factores genéticos. En la etapa posnatal, la velocidad de crecimiento (VC) es muy rápida, pero se ajusta a la trayectoria predicha genéticamente. Durante la infancia,
1. Pediatra, Universidad Militar Nueva Granada. Fellow Endocrinología Pediátrica, Universidad de Antioquia. Miembro de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo ACE. Medellín, Colombia 2. Pediatra, Universidad de Antioquia. Fellow Endocrinología Pediátrica, Universidad de Antioquia. Miembro de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo ACE. Miembro de la Sociedad Colombiana de Pediatría. Medellín, Colombia 3. Endocrinóloga Pediatra, Universidad de Antioquia. Docente, Programa de Pediatría y Endocrinología Pediátrica, Universidad de Antioquia. Docente, departamento de Pediatría, Corporación Universitaria Remington. Miembro de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo ACE. Medellín, Colombia
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INTRODUCCIÓN
Precop SCP
María Victoria Lopera Cañaveral, MD3
Enfoque del paciente con talla baja en pediatría: puesta al día
Figura 1. Regulación de la función de la placa de crecimiento.
Placa de crecimiento
Señales endocrinas: GH, IGF-1, hormonas tiroides y sexuales, glucocorticoides
Zona de reposo Zona proliferativa
Nutrición
Mecanismos intracelulares SHOX, RAS, GNAS, CUL7, radiación
Zona hipertrófica
Condrocito
Citocinas inflamatorias
Señales paracrinas NPR2 FGFR3 IGF-2 IHH Matriz extracelular Aggrecan Colágeno I, II, X
Medio extracelular
CUL7: culina 7; FGFR3: factor de crecimiento de fibroblastos-3; GH: hormona de crecimiento; GNAS: proteínas de unión a nucleótidos de guanina; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; IHH: proteína de erizo indio; NPR2: receptor de péptido natriurético 2; RAS: virus del sarcoma murino; SHOX: homeobox de baja estatura.
Precop SCP
Adaptada de: Baron J, Sävendahl L, De Luca F, Dauber A, Phillip M, Wit JM, et al. Short and tall stature: a new paradigm emerges. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(12):735-46. doi: 10.1038/nrendo.2015.165.
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la VC disminuye hasta alcanzar una velocidad relativamente constante. Durante la pubertad se producen aceleraciones de crecimiento debido a los efectos sinérgicos del aumento de la secreción de esteroides gonadales y GH. Los valores de referencia de crecimiento normal para la edad se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1.Valores de velocidad de crecimiento normal para la edad. El primer valor corresponde al p10 y el segundo valor al p90 Velocidad de crecimiento normal para la edad < 1 años: 30-35 cm/año 2-4 años: 5,5 a 9 cm/año 4-6 años: 5 a 8,5 cm/año
TALLA BAJA Se define como talla baja (TB) aquella <2 de desviación estándar (DE) o < al percentil 3 (p3) para la edad, sexo y grupo étnico o talla normal para la curva poblacional, pero < 2 DE debajo de la curva de crecimiento correspondiente a la talla media parental (TMP) o VC < 1 DE o < p25 para la edad y el sexo mantenida por más de 2 años. La TB patológica se clasifica según la medición de los diferentes segmentos del cuerpo, como proporcionada, cuando el paciente
Desde los 6 años hasta la pubertad: -- Niños: 4 a 6 cm/año -- Niñas: 4,5 a 6,5 cm/año Durante la pubertad: 8 a 14 cm/año Elaboración propia.
conserva una proporción entre los diferentes segmentos corporales, o desproporcionada, cuando hay una pérdida de la concordancia entre los mismos.
Susana Gómez Rojas, María del Pilar Pereira Gómez, María Victoria Lopera Cañaveral
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Historia clínica El interrogatorio debe incluir antecedentes maternos y perinatales, consanguinidad, exposición a noxas o enfermedades maternas, edad gestacional y antropometría al nacimiento, que pueda explicar TB de inicio prenatal. Indagar sobre las enfermedades sistémicas crónicas o agudas, las cirugías, las fracturas, los hitos del neurodesarrollo, el consumo de fármacos, los antecedentes de patología oncológica, el tratamiento con radioterapia craneal o el trauma craneoencefálico. Interrogar por antecedentes familiares de TB, edad de menarca de la madre o de aparición de caracteres sexuales secundarios en el padre.
Examen físico La detección temprana de las alteraciones del crecimiento debe realizarse a través de una evaluación auxológica completa, que incluye:
Talla El paciente < 2 años se medirá en decúbito dorsal (longitud) y aquel > 2 años de pie (talla). Se debe vigilar que, en ambos casos, las piernas, la columna y el cuello estén completamente extendidos, mientras que la cabeza, en posición neutral, conserve el plano de Frankfurt (línea imaginaria que pasa por el canto externo
Talla media parental o talla genética objetivo
Debe medirse de forma objetiva a los 2 padres y realizar el cálculo, utilizando la siguiente ecuación: •• TMP para niñas: ([altura del padre – 13 cm] + altura de la madre cm) / 2 •• TMP para niños: ([altura de la madre + 13 cm] + cm de altura del padre) / 2. Luego se grafica en la curva de crecimiento y se dibuja un rango de 8,5 cm a cada lado de este valor calculado, que representa los percentiles 3 a 97 para la estatura adulta anticipada. Velocidad de crecimiento
Se expresa en centímetros por año y se calcula mediante la fórmula:
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La TB es el principal motivo de remisión a endocrinología pediátrica. Es difícil establecer la prevalencia de TB dado su carácter dinámico, pero se estima que puede estar alrededor del 3 %-5 %. La TB aislada es la causa más frecuente, esta representa el 60 % de las causas de TB e incluye la TB idiopática (TBI), la talla baja familiar (TBF) y el retardo constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD).
del ojo y por el centro del conducto auditivo externo). La talla se debe graficar idealmente en una curva de referencia poblacional según la edad y el sexo. En nuestro medio contamos con curvas de crecimiento colombianas, diseñadas con el fin de tener valores propios de crecimiento en los niños de acuerdo con su genética y medio ambiente.
(Talla actual en cm – talla en la última medición en cm/tiempo en meses entre las mediciones) x 12
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Idealmente se debe calcular en intervalos de 3-4 meses en < 2 años e intervalos superiores a 6 meses en > 2 años. Una VC normal es sugestiva de una variante normal de TB. En niños > 2 años se debe sospechar un fallo en el crecimiento, si la curva de talla es 2 DE hacia abajo, o la VC está por debajo de los valores de referencia mostrados en la Tabla 1, que representan los percentiles 10 a 90 para la edad.
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EPIDEMIOLOGÍA
Segmentos corporales
Estos permiten establecer la proporcionalidad del crecimiento. El segmento inferior (SI)
Enfoque del paciente con talla baja en pediatría: puesta al día
corresponde a la distancia de la sínfisis púbica al suelo; mientras que el segmento superior (SS) se calcula al restar el segmento inferior a la talla del paciente. Luego se calcula la relación entre el SS y SI. Este varía según la edad, como se muestra en la Figura 2.
Figura 2. Relación entre el segmento superior e inferior normal para la edad.
Segmento superior (SS) Sínfisis púbica Segmento inferior (SI)
Lactantes 1,7
< 7 años >1
> 7-10 años Igual a 1
> 10 años <1
La envergadura se mide con los brazos en extensión completa y abducción de 90, y varía según la edad, como se muestra en la Figura 3.
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Figura 3. Envergadura o brazada normal para la edad.
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Elaboración propia.
Perímetro cefálico
Se debe medir en todos los niños menores de 4 años y realizar medición según los parámetros de referencia. Estadio puberal de acuerdo con la clasificación de Tanner
Es fundamental correlacionar la VC con el estadio puberal. Como se describió previamente, se espera una aceleración de crecimiento en esta etapa. En las niñas, el estirón puberal se da alrededor de los 10 años, mientras que en los niños es de alrededor 12 años, esto aporta aproximadamente el 13 %-14 % de la talla final en los individuos colombianos. Búsqueda activa de signos de enfermedad crónica
Cualquier enfermedad sistémica, crónica o aguda (digestiva, renal, cardiopulmonar, infecciosa, hematológica, reumatológica), al igual que tratamientos farmacológicos crónicos (corticoides, derivados anfetamínicos) y el déficit nutricional, pueden comprometer el ritmo de crecimiento del niño y causar TB.
Laboratorios
Envergadura
Infancia: la talla es igual a la envergadura Adolescencia: Niños: la envergadura es 2 cm mayor que la talla Niñas: la envergadura es 4 cm mayor que la talla Elaboración propia.
En la evaluación inicial de la TB se deben realizar estudios encaminados a la búsqueda de las causas más frecuentes, que alteran el crecimiento según la sospecha clínica luego de una anamnesis y un examen físico completo (Figura 4): Estudios de primera línea
Hemograma completo, pruebas de función tiroidea, renal y hepática, electrólitos, gases venosos o capilares (en menores de 5 años),
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Figura 4. Algoritmo diagnóstico de la talla baja. Talla < -2 DE (p > 3) Velocidad de crecimiento < -1 DE (p < 25) Talla < -2 DE de la talla diana o predicción de la talla adulta <-2 DE de la talla diana
Anamnesis y examen físico
Paraclínicos iniciales: edad ósea, hemograma,VSG, creatinina, BUN, uroanálisis, ionograma, gases capilares (< 5 años), TSH, T4 libre, IGF-1
Historia clínica no sugerente y estudios iniciales normales No
Sí
Posible talla baja patológica
Posible talla baja idiopática Con antecedente de TBF Con antecedentes de RCCD Con antecedentes de TBF y RCCD Sin antecedentes
¿Talla baja proporcionada?
Serie ósea completa Metabolismo fosfocálcico (calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, hormona paratiroidea, 25 hidroxivitamina D)
Talla baja proporcionada
Inicio de la talla baja
Prenatal Pequeño para la edad gestacional Enfermedad placentaria Enfermedad materna Infección Tóxicos Síndrome dismórfico
Posnatal Uso de glucocorticoides Malnutrición Enfermedad crónica (gastrointestinal, cardiopulmonar, renal, hematológica, reumatológica, neurológica, infecciosas)
Tratar la causa según corresponda
Estudio molecular según sospecha
BUN: nitrógeno ureico en la sangre; DE: desviación estándar; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina 1; RCCD: retardo constitucional del crecimiento y desarrollo; TBF: talla baja familiar; TSH: hormona estimulante de la tiroides;VSG: velocidad de sedimentación globular. Adaptada de: Guerrero J, González Casado I. Manual de diagnóstico y terapéutica en Endocrinología Pediátrica. Ergon; 2020.
uroanálisis y coprológico; siempre incluir una edad ósea (EO) para evaluar la madurez esquelética. La IGF-1, en conjunto con la VC, se consideran los parámetros de mayor utilidad en
el estudio del déficit de la GH (GHD); teniendo en cuenta siempre que los valores de referencia de IGF-1 varían según la edad, género, estado nutricional y puberal. El estudio dinámico de
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Talla baja desproporcionada Displasia ósea Raquitismos, hipofosfatasia Alteración vertebral
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Sí
No
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la secreción de GH (pruebas de estímulo) no se incluye dentro de los laboratorios iniciales y no debe realizarse en todos los pacientes.
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Edad ósea
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Es una ayuda diagnóstica fundamental en el abordaje de un paciente con TB. Los métodos más utilizados para evaluarla son el Atlas de Greulich y Pyle y el método Tanner-Whitehouse. No debe realizarse en niños menores de 5 años, dado que los métodos utilizados para su evaluación no son fiables por debajo de esta edad. En niños con crecimiento normal, la EO suele ser igual a la edad cronológica, sin embargo, un avance o retraso de hasta 18 meses se considera dentro del rango normal. La EO puede estar retrasada, como en el caso del RCCD, el GHD y las enfermedades sistémicas, también puede estar retrasada en pacientes con tratamiento crónico con glucocorticoides o por desnutrición. Por el contrario, una EO avanzada está más a favor de trastornos genéticos específicos, como la deficiencia de homeobox de baja estatura (SHOX). Fenotipo
Es fundamental determinar si el paciente tiene TB de forma aislada o junto con otras anomalías físicas o del desarrollo, que puedan sugerir un síndrome definido. Solicitar cariotipo a toda niña con TB asociada con rasgos dismórficos o que tenga TB de causa no clara, para descartar el síndrome de Turner; y a los varones con alteraciones genitales, rasgos dismórficos o retraso psicomotor. En el caso de una TB desproporcionada solicitar una serie ósea completa (cráneo, columna vertebral total, pelvis y huesos largos) y evaluar el metabolismo fosfocálcico (calcio, fósforo, hormona paratiroidea intacta, fosfatasa alcalina, 25 hidroxivitamina D) para descartar displasias esqueléticas, las cuales pueden explicar más del 20 % de los casos de retraso del crecimiento atribuido a TBI o a ser pequeño para
la edad gestacional (PEG). Esta proporción es mayor cuando la altura de los padres es < -2 DE. Si existen otros déficits hormonales asociados (hipopituitarismo) o defectos de la línea media, ante la sospecha clínica de alguna anomalía estructural del sistema nervioso central o de tumor intracraneal, deben realizarse neuroimágenes.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Variantes normales del crecimiento Estas variantes son de exclusión después de una evaluación, seguimiento y estudios paraclínicos completos, conformadas por la TBF y el RCCD. Los pacientes con TBF tienen padres con TB, pero sin patologías asociadas. La talla adulta promedio de la población colombiana es de 172,3 cm para hombres y 159,4 cm para mujeres. Una talla parental de > 2 DE por debajo de este promedio se asocia con una VC adecuada, y una EO acorde con la edad cronológica, nos encaminaría a un diagnóstico de TBF. En el caso del RCCD, los niños experimentan una desaceleración del crecimiento en los primeros años de vida, con crecimiento por debajo de su carril familiar. Luego, la VC se normaliza con el inicio de la pubertad. En la mayoría de los casos se alcanza una talla adulta normal, aunque ligeramente por debajo de la media objetivo. A menudo hay antecedentes de desarrollo sexual tardío en uno, ambos padres u otros miembros de la familia.
Otras causas de TB En la Tabla 2 encontramos algunas de las diferentes causas de TB.
Genética En la última década, el desarrollo de técnicas genéticas ha propiciado un aumento en el diagnóstico de patologías desconocidas. Tras la exclusión de trastornos nutricionales,
Susana Gómez Rojas, María del Pilar Pereira Gómez, María Victoria Lopera Cañaveral
Tabla 2. Causas del hipocrecimiento Etiología del hipocrecimiento Talla baja idiopática -- Talla baja idiopática con antecedente de TBF -- Talla baja idiopática con antecedente de RCCD Talla baja patológica -- Con proporciones corporales normales: Inicio prenatal -- Restricción del crecimiento intrauterino, pequeño para la edad gestacional, idiopático -- De origen fetal: alteraciones cromosómicas, síndromes genéticos -- Origen materno: tóxicos, drogas, alcohol, infecciones Inicio posnatal -- Malnutrición -- Enfermedad sistémica crónica o recurrente: cardiopatías, neuropatías (fibrosis quística), hepatopatías; gastrointestinales (celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino corto); nefropatías, anemia crónica -- Endocrinopatía: hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipercortisolismo, déficit de GH, hiperaldosteronismo, pseudohipoparatiroidismo, exceso de hormonas sexuales -- Enfermedades metabólicas: errores innatos del metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos -- Psicosocial: deprivación emocional, anorexia nerviosa, depresión -- Iatrogénicas: tratamiento con glucocorticoides, quimioterapia, radioterapia
-- Enfermedades óseas metabólicas: raquitismo -- Alteraciones vertebrales congénitas o adquiridas GH: hormona de crecimiento; RCCD: retardo constitucional del crecimiento y desarrollo; SHOX: homeobox de baja estatura; TBF: talla baja familiar. Adaptada de: Guerrero J, González Casado I. Manual de diagnóstico y terapéutica en Endocrinología Pediátrica. Ergon; 2020.
hormonales, inflamatorios o sistémicos, o displasias y síndromes esqueléticos, se debe sospechar causas genéticas. Estudios recientes han demostrado que un número significativo de niños pequeños sanos tiene una causa monogénica, que determina su TB, especialmente aquellos con diagnóstico de TBF. Los genes asociados con TB aislada incluyen variantes heterocigotas en genes implicados en el desarrollo de la placa de crecimiento (Tabla 3).
TRATAMIENTO El tratamiento de la TB debe dirigirse al control de la causa desencadenante o a tratar específicamente la patología que este causando el problema del crecimiento. La mayoría de los casos de TB corresponde a variantes normales del crecimiento, que no requieren tratamiento farmacológico específico. Las indicaciones de uso de la terapia con GH recombinante
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-- Acondroplasia, hipocondroplasia, colagenopatías tipo II, displasia espondiloepifisiaria, displasia mesomélica (defectos del gen SHOX), mucopolisacaridosis, mucolipidosis, osteogénesis imperfecta, hipofosfatasia
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Con desproporción de los segmentos corporales -- Displasias esqueléticas/osteocondrodisplasias (alteraciones constitucionales del hueso/cartílago)
Enfoque del paciente con talla baja en pediatría: puesta al día
Tabla 3. Genes asociados con la talla baja Genes asociados con la talla baja
Precop SCP Volumen 21 Número 1
Características clínicas
Frecuencia
SHOX
XD
Puntuación de Rappold > 7
2 %-15 % en TBI
NPR2
AD
Similar a SHOX, sin Madelung
2 %-3 % en TBI
NPPC (CNP)
AD
Talla baja proporcional, manos pequeñas
IHH
AD
Talla baja proporcional, braquidactilia
Pocos casos
ACAN
AD
Edad ósea avanzada, osteocondritis disecante
1,4 % en TBI 2,5 % de TBF
PAPPA-2
AR
Niveles elevados de IGF-1 e IGFBP-3
N/A
FGFR3
AD
Características variables de la displasia esquelética
N/A
STAT5B
AD
Fenotipo de insensibilidad leve a GH con eccema
N/A
GHR
AD
Fenotipo de insensibilidad leva a GH (niveles bajos de IGF-1 y GHBP)
N/A
GH1
AD
Asociado con GHD en la misma familia
N/A
IGF1R
AD
La mayoría nace PEG con niveles elevados de IGF-1
N/A
IGFALS
AR
Talla baja desproporcionada, deficiencia de IGF-1 e IGFBP-3
N/A
GHS-R
AD/AR
Asociado con GHD en la misma familia
N/A
PEG y retraso del crecimiento posnatal, es común la disglucemia
N/A
IGF1
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Herencia genética
AD
2 casos
ACA: agrecano; AD: autosómica dominante; AR: autosómico recesivo; FGFR3: factor de crecimiento de fibroblastos-3; GH: hormona de crecimiento; GHBP: proteína de unión a la hormona del crecimiento; GHD: déficit de la hormona del crecimiento; GHS-R: receptor de secretagogos de hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina 1; IGFALS: proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; IGFBP-3: proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina; IHH: proteína de erizo indio; N/A: no disponible; NPPC: precursor del péptido natriurético C; NPR2: receptor de péptido natriurético 2; PAPPA-2: papalisina 2; PEG: pequeño para la edad gestacional; SHOX: homeobox de baja estatura; STAT5B: transductor de señales y activador transcripcional 5B; TBF: talla baja familiar; TBI: talla baja idiopática; XD: dominante ligado a X. Adaptada de: Polidori N, Castorani V, Mohn A, Chiarelli F. Deciphering short stature in children. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2020;25(2):69-79. doi:10.6065/apem.2040064.032.
(HChr) en niños y adolescentes en Colombia se describen en la Tabla 4. El tratamiento con HChr es seguro, pero algunos pacientes pueden presentar efectos adversos, como aumento del riesgo de hipertensión endocraneal idiopática, deslizamiento epifisiario, empeoramiento de la escoliosis previa, insulinorresistencia, alteraciones de la tolerancia a la glucosa, entre otros efectos más raros, por lo cual se debe
formular por el endocrinólogo pediatra, según la indicación del paciente.
CASO CLÍNICO Preadolescente de 13 años que consulta por TB. Siempre ha sido el más bajo del salón. Ha sido sano y buen estudiante. La curva muestra un
Susana Gómez Rojas, María del Pilar Pereira Gómez, María Victoria Lopera Cañaveral
Tabla 4. Indicaciones de la hormona de crecimiento en Colombia Indicaciones de la hormona de crecimiento en Colombia Déficit de la hormona de crecimiento Síndrome de Turner Síndrome de Prader-Willi Enfermedad renal crónica en < 18 años Recién nacido pequeño para la edad gestacional sin reatrapaje Elaborada por los autores.
patrón de crecimiento estable en el percentil 3 a partir de los 3 años.
Antecedentes personales
Historia familiar Talla de la madre 160 cm, tuvo la menarca a los 14 años. Talla del padre 180 cm. Tiene una hermana de 6 años, sana.
Revisión de sistemas Tiene sentido del olfato normal. Ya usa desodorante.
Examen físico Aspecto general sano. Estatura 142 cm (p3), peso 32 kg (p25), índice de masa corporal (IMC) 16 (p10). Envergadura 140 cm. Relación segmento SU/SI 1, fondo de ojo normal, no tiene bocio, cardiopulmonar normal. No tiene vello axilar ni púbico, pene de aspecto normal, testículos en escroto de 3 mL.
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EXAMEN CONSULTADO
23. Con los datos dados de la historia clínica, ¿cuál es el diagnóstico más probable? a. Déficit de la hormona de crecimiento. b. Talla baja familiar. c. Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo. d. Displasia esquelética. 24. ¿Cuál es la talla media parental de este paciente? a. 175,5 cm. b. 180 cm. c. 165,5 cm. d. 176,5 cm. 25. ¿Cuál de los siguientes datos es más relevante para la sospecha diagnóstica del paciente? a. La edad de la menarca de la madre. b. La talla media parental. c. El estadio puberal del paciente. d. A y C son ciertas.
26. ¿Qué exámenes solicitaría para el enfoque diagnóstico? a. Hemograma,VSG, creatinina, BUN, uroanálisis, ionograma, IGF-1, edad ósea. b. Hemograma,VSG, creatinina, ionograma, BUN, uroanálisis, TSH, T4 libre, IGF1, edad ósea. c. Prueba de la hormona de crecimiento. d. Serie ósea. 27. ¿Cómo esperaría encontrar la edad ósea en este paciente? a. Acorde con la edad cronológica. b. Retrasada. c. Adelantada. d. No tiene indicación de edad ósea.