Fasciculo 1 2018 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias Lina María Castaño Jaramillo, MD1 Ana María Vélez Escobar, MD2 Andrés Felipe Escobar González, MD3

Generalidades y epidemiología La enfermedad falciforme es un grupo de alteraciones con al menos un gen de la β-globina afectado por la mutación falciforme, se caracteriza por una alteración en la hemoglobina (Hb) que se manifiesta con episodios de exacerbación aguda debido a fenómenos vaso-oclusivos recurrentes y complicaciones multiorgánicas a largo plazo. La anemia falciforme se da cuando ambos genes de la β-globina tienen la mutación falciforme (alteración homocigota para hemoglobina S [HbS]), estos representan alrededor del 65% de la enfermedad falciforme. Otras alteraciones incluyen la mutación falciforme en uno de los alelos asociado a otras alteraciones de la Hb en el otro alelo, como la hemoglobina C (Hb SC) que representa del 25%-30%, o la HbS-β-talasemia en un 5%-10% de los casos. Alrededor del 7% de la población mundial es portadora de al menos una mutación falciforme, es una enfermedad que tiene una distribución

mundial, con mayor prevalencia en África subsahariana, mediterráneo y oriente medio; lo que parece reflejar el factor protector del rasgo falciforme (solo 1 alelo alterado) frente a la malaria severa, principalmente en los lactantes. La mortalidad infantil en pacientes con anemia falciforme ha disminuido significativamente en las últimas décadas debido a los avances en profilaxis antibiótica, manejo de complicaciones y el tratamiento con hidroxicarbamida. Cada vez más pacientes alcanzan la vida adulta, pero con múltiples complicaciones multiorgánicas, por lo que aún persisten con una expectativa de vida hasta 30 años menor que la población general.

Fisiopatología Es una alteración monogénica con herencia mendeliana en la cual hay una mutación en el gen de la β-globina, con un cambio de tiamina por adenina, lo que da como resultado transcripción de valina en lugar de ácido glutámico, la cual es

1. Pediatra de la Universidad CES 2. Pediatra de la Universidad CES 3. Pediatra hematólogo del Hospital Pablo Tobón Uribe

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hidrofóbica y genera un tetrámero de Hb con 2 cadenas α y 2 cadenas falciformes (α 2/βS 2); este polimeriza y cambia su conformación a la forma drepanocítica en circunstancias de estrés oxidativo como estado de desoxigenación, pH bajo, deshidratación celular o altas concentraciones de HbS.

radicales libres generan disfunción endotelial y vasculopatía, que clínicamente se manifiesta con hipertensión pulmonar, priapismo, úlceras dolorosas y enfermedad vascular cerebral.

Las células en forma de hoz o drepanocitos generan vaso-oclusión e isquemia por disminución en la deformabilidad del eritrocito, y tendencia a agregarse; clínicamente, esto se manifiesta como crisis dolorosas, síndrome torácico agudo, accidentes cerebrovasculares, entre otros, dependiendo de la localización. La polimerización es reversible inicialmente, pero ante agentes nocivos repetitivos puede causar drepanocitosis irreversible de los glóbulos rojos. Además de la polimerización hay otros cambios que contribuyen a los fenómenos vaso-oclusivos como cambios en la estructura de la membrana, aumento en la viscosidad sanguínea, aumento de adherencia al endotelio vascular y mayor activación de leucocitos y plaquetas.

La Hb predominante después del período neonatal es la hemoglobina A (HbA), que está conformada por 2 cadenas de α-globina y 2 cadenas de β-globina. La gravedad de la enfermedad falciforme según el patrón de hemoglobina se presenta en la tabla 1.

Secundario a las alteraciones del citoesqueleto, por la polimerización de la HbS se produce una hemólisis intra y extravascular, la Hb libre genera toxicidad mediante radicales libres e inhibe la señalización del óxido nítrico; adicionalmente, se libera arginasa eritrocitaria que disminuye el sustrato para la síntesis de óxido nítrico; la depleción de óxido nítrico y la toxicidad por

Clasificación

Rasgo falciforme Cuando 1 sola cadena de β-globina está alterada, los pacientes son portadores de la mutación, clínicamente tienen niveles de Hb normal ya que retienen la capacidad de síntesis de HbA del alelo no alterado y la concentración de HbS es menor al 50%, es una condición benigna y los pacientes generalmente son asintomáticos. El rasgo falciforme tiene una protección para malaria grave, como se mencionó anteriormente, pero se debe informar a los pacientes la probabilidad de presentar enfermedad falciforme en su descendencia en caso de heredar del otro progenitor una alteración en la Hb. En lugares con tamización neonatal con electroforesis de Hb presentan el patrón FAS, con predominio de la hemoglobina fetal (HbF), seguido de la HbA y la HbS en menor cantidad.

Tabla 1. Gravedad de la enfermedad falciforme de acuerdo con el patrón de Hb Nivel de la enfermedad

Tipo

Enfermedad falciforme grave

Hb SS, HbS-β0-talasemia, HbS/Arab/Punjab/Harlem

Enfermedad falciforme moderada

Hb SC, HbS-β+-talasemia*

Enfermedad falciforme leve

HbS-β+-talasemia*, HbS/persistencia hereditaria de HbF

*El curso clínico varía según los niveles de HbA.

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

Hemoglobina SS (Hb SS)-anemia de células falciformes Se presenta cuando ambos padres tienen rasgo falciforme y el paciente hereda los 2 alelos con la mutación falciforme en ambas cadenas de β-globina, mutación homocigota. La electroforesis de Hb neonatal presenta patrón FS, con HbF y HbS como las únicas Hb circulantes. Es la forma que comúnmente se denomina anemia falciforme y presenta un curso clínico grave con múltiples complicaciones agudas y crónicas.

Hb SC Hay una mutación compuesta heterocigota, con una mutación de la Hb en cada alelo. La Hb SC no polimeriza como la HbS, pero altera el transporte de potasio y cloro intracelular, lo que favorece la deshidratación del eritrocito y mayores concentraciones de HbS intraeritrocitaria, que favorece la polimerización de la misma. La enfermedad falciforme con Hb SC se presenta con un curso menos grave que la anemia falciforme homocigota SS; la tasa de asplenia funcional es menor, por lo que tienen menor riesgo de infecciones bacterianas; pero el infarto y secuestro esplénico se pueden presentar como complicaciones incluso en la vida adulta. Presentan 50% menos crisis dolorosas, menos riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) y menos complicaciones crónicas. Se ha observado que presentan mayor incidencia de retinopatía periférica asociado con mayores niveles de hematócrito. El patrón de electroforesis de Hb al nacer es FSC (HbF como la principal forma circulante, seguida de HbS y, por último, HbC).

S-β-talasemia Se presenta cuando un alelo hereda la mutación falciforme y el otro alelo hereda la alteración de β-talasemia, con una ausencia o reducción en la producción de las cadenas de β-globina. Se divide en S-β 0-talasemia si hay ausencia completa de las cadenas de β-globina, estos

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pacientes tienen un curso clínico grave similar a la alteración homocigota con Hb SS. Se presenta con un patrón electroforético FS, con niveles de hemoglobina A 2 (HbA 2) elevados (>3,5%). Se denomina S-β+-talasemia cuando hay reducción en la producción, pero se mantiene alguna capacidad de síntesis de cadenas β-globina; el porcentaje de HbA en estos pacientes varía entre 5%-30%, se presentan con un curso clínico más benigno que la anemia falciforme y generalmente el diagnóstico es más tardío; también se asocia con mayor riesgo de retinopatía por mayores niveles de hematócrito. Se presenta en el período neonatal con un patrón FSA (HbF como la principal forma circulante, seguida de HbS y, por último, HbA).

S-α-talasemia La α-talasemia resulta de una producción alterada de las cadenas α-globina, lo que lleva a un exceso relativo de las cadenas β. En pacientes con la mutación falciforme, la cadena de β-globina asociada con mutación de α-talasemia en uno o ambos alelos se relaciona con menor severidad de la enfermedad falciforme, dado que la síntesis inefectiva de Hb por la mutación de la α-talasemia lleva menor cantidad de HbS en el glóbulo rojo, menor densidad y mejor deformabilidad eritrocitaria, menor hemólisis y mayores niveles de Hb. Sin embargo, no es claro si a largo plazo son mayores los beneficios por un nivel menor de HbS o los riesgos por la mayor viscosidad secundaria a mayores niveles de hematócrito.

Persistencia hereditaria de HbF Es una herencia compuesta heterocigota con un alelo con mutación falciforme y otro con persistencia de HbF. La HbF está compuesta por 2 cadenas de α-globina y 2 cadenas de γ-globina, este grupo de alteraciones no hacen el cambio a producción de la HbA del adulto. Las variaciones en el porcentaje de HbF generan muchas manifestaciones clínicas. La electroforesis de Hb neonatal presenta un patrón SFA2,

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con niveles de HbF entre 10%-40% y niveles de HbA 2 <3,5%.

la HbS; la mayoría de los pacientes presentan síntomas antes de los 2 años de vida.

Se han descrito otras hemoglobinopatías por mutación heterocigota compuesta como HbSδβ-talasemia, HbS-Lepore, HbS-HbD, HbS-Arab, con manifestaciones clínicas variables según la mutación asociada.

Hallazgos de laboratorio

Diagnóstico Se puede realizar un diagnóstico prenatal con muestra de DNA fetal por medio de biopsia de vellosidades coriónicas en pacientes con alto riesgo de enfermedad falciforme.

Generalmente se presenta con anemia leve a moderada, con frecuencia normocrómica, a menos que coexista con otras alteraciones como talasemia o deficiencia de hierro; los valores de hematócrito generalmente oscilan entre 20%30%; reticulocitosis con tendencia a macrocitosis; hiperbilirrubinemia indirecta; elevación de lactato-deshidrogenasa (LDH) y disminución de haptoglobina. El extendido de sangre periférica revela drepanocitos y se pueden ver cuerpos de Howell-Jolly secundarios a asplenia funcional.

En varios países del mundo, como en Estados Unidos, es rutinario el tamizaje neonatal para hemoglobinopatías debido a su alta incidencia y complicaciones tempranas. Se puede realizar utilizando sangre de cordón o de talón. Se procesa mediante electroforesis de Hb y, según el patrón circulante, se establece un riesgo (tabla 2).

En caso de haber sido transfundidos, se deben esperar 3 meses para realizar la electroforesis de Hb y evitar falsos negativos.

Los pacientes con sospecha de anemia de células falciformes se deben someter a electroforesis de Hb (tabla 3). Las manifestaciones clínicas se presentan generalmente después de los primeros 3 meses de vida, cuando cae la HbF y aumenta

Los síntomas se presentan generalmente después de los primeros 3 meses de vida, cuando cae la concentración de HbF y aumenta la HbS; la mayoría de los pacientes presentan síntomas clínicos antes de los 2 años de vida. La principal

anejo inicial del paciente con M sospecha de enfermedad falciforme

Tabla 2. Patrón electroforético en tamización neonatal Patrón

Diagnóstico

Normal

FS (no hay HbA)

Enfermedad falciforme* Hb SS (anemia falciforme), Hb S/β0-talasemia (presentan niveles de HbA2 >3,5%) o HbF/persistencia hereditaria de HbF

FAS

Rasgo falciforme

FSA

Hb S/β+-talasemia, manejo como enfermedad falciforme hasta confirmar

FSC

Hb SC

*Los pacientes con enfermedad falciforme deben iniciar profilaxis antibiótica con penicilina y recibir signos de alarma. Repetir electroforesis de Hb entre los 3-6 meses.

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Tabla 3. Patrón electroforético en enfermedad falciforme

Hb A (%)

Hb S (%)

Hb F (%)

Hb C (%)

HbA2 (%)

Normal

95-98

<2,5

Rasgo F

50-60

35-45

<3,5

Hb SS

85-95

2-15

<3,5

Hb SC

45-50

1-8

45-50

<3,5

Hb Sβ0

80-92

2-15

>3,5

Hb Sβ+

5-30

65-90

2-10

>3,5

causa de consulta a urgencias en los pacientes con enfermedad falciforme son las crisis dolorosas; esta y otras complicaciones agudas se explican con detenimiento en el próximo artículo (Complicaciones crónicas de la enfermedad de células falciformes). Los pacientes con enfermedad falciforme pueden requerir visitas a urgencias u hospitalización por causas específicas secundarias a su patología, o por enfermedades frecuentes en la enfermedad pediátrica; independientemente de la causa de ingreso hospitalario hay ciertos principios de tratamiento que se deben garantizar en los pacientes con enfermedad falciforme.

hídrico VO, se pueden implementar líquidos endovenosos, de los cuales se recomienda usar soluciones hipotónicas (solución salina 0,45%); contrario al mantenimiento hídrico en pacientes sin enfermedad falciforme, ya que pueden tener alteraciones renales para la excreción de sodio y tienen mayor predisposición a la hipernatremia con el uso de líquidos isotónicos. En cuanto al volumen hídrico, se debe garantizar al menos el volumen requerido para suplir el requerimiento corporal con líquidos de mantenimiento; pero cabe resaltar que no se debe sobrepasar más de 2 veces el valor del mantenimiento por el riesgo de edema pulmonar en estos pacientes.

Hidratación

Oxígeno suplementario

Es uno de los pilares fundamentales para evitar complicaciones adicionales durante la estancia hospitalaria. Si el paciente se presenta con euvolemia y tolera la vía oral (VO), esta debe ser la elección para mantener el estado de hidratación, garantizando un aporte adecuado de líquidos orales.

Se debe garantizar una adecuada oxigenación en pacientes con enfermedad falciforme, ya que la hipoxia favorece la polimerización de la HbS. Idealmente, se debe mantener una saturación de oxígeno (SatO2) por encima de 95%, y considerar su uso en pacientes sin hipoxemia que se presenten con dolor intenso, hipovolemia o taquipnea. Todo paciente con desaturación debe evaluarse para síndrome torácico agudo.

En caso de que el paciente se presente con hipovolemia, se debe realizar expansión hídrica con cristaloides isotónicos para garantizar la estabilidad hemodinámica. Luego de reestablecer la volemia o en los pacientes euvolémicos en los que no se garantiza un adecuado aporte

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Tromboprofilaxis Los pacientes con enfermedad falciforme tienen un estado basal procoagulante que predomina

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en la circulación de pequeños y medianos vasos. En general, los pacientes pediátricos con enfermedad falciforme no requieren profilaxis de anticoagulación, pero en casos de múltiples factores de riesgo procoagulantes se debe individualizar el caso.

Transfusión sanguínea En caso de que el paciente vaya a ser sometido a cirugía, se debe buscar una meta de Hb prequirúrgica entre 9 y 11 mg/dL. También se realiza transfusión en casos de anemia aguda sintomática, ECV agudo, falla multiorgánica o síndrome torácico agudo grave.

omplicaciones agudas de la C enfermedad falciforme Crisis vaso-oclusivas o crisis dolorosas Es la causa más frecuente de consulta a urgencias en pacientes con anemia falciforme y puede ser la manifestación inicial de esta patología. Se genera por polimerización de la HbS, que puede ser desencadenada (como se mencionó anteriormente) por baja tensión de oxígeno, pH bajo, altas concentraciones de HbS, deshidratación, infección, estrés, consumo de alcohol, hipoxemia o viajes en aviones no presurizados o por vía terrestre por el cambio de alturas. Sin embargo, la mayoría de los episodios no tienen un desencadenante claro. Los episodios pueden ocurrir desde los 6 meses; aproximadamente el 33% de los pacientes con enfermedad falciforme ha presentado un episodio doloroso al año, 66% a los 2 años y 90% a los 6 años. La frecuencia de crisis dolorosas se correlaciona con altos niveles de HbS y bajos niveles de HbF. Pueden afectar cualquier parte del cuerpo, aunque la espalda, pecho y extremidades son las más comúnmente afectadas. Clínicamente se

puede observar eritema, edema, dolor o ningún cambio evidente. La dactilitis es un episodio vaso-oclusivo de los pequeños huesos de manos y pies, que se presenta con edema doloroso, generalmente simétrico y se presenta con mayor frecuencia en lactantes; es un predictor de enfermedad severa en el futuro. El pilar fundamental del manejo de las crisis dolorosas es una analgesia pronta y adecuada. En episodios leves a moderados se recomienda iniciar con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el diclofenaco 0,5-1,5 mg/kg/ cada 8-12 horas o naproxeno de 5 a 7 mg/kg/ cada 8-12 horas. En casos de dolor severo se pueden usar opioides como la morfina (0,1 mg/ kg/dosis). Se debe reevaluar el dolor cada 15 a 30 minutos y, según la escala análoga del dolor, ajustar la dosis de los medicamentos. Siempre se deben utilizar como adyuvantes para el control del dolor las medidas no farmacológicas, como el calor local y la terapia física. Es importante mantener un estado de euvolemia y, en caso de deshidratación, se debe realizar una reanimación hídrica temprana con líquidos isotónicos. Se puede realizar por VO o vía intravenosa (IV), de ser necesario. Las crisis dolorosas no son indicación de transfusión sanguínea pues no mejoran el episodio doloroso. En pacientes hospitalizados por crisis dolorosa se debe estimular la espirometría incentiva para prevenir la aparición del síndrome torácico agudo secundario.

Fiebre e infecciones Las infecciones son la mayor causa de morbimortalidad en esta patología, ya que estos pacientes tienen mayor predisposición a infecciones por gérmenes encapsulados derivada del hipoesplenismo funcional, que se puede encontrar desde

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los 4 meses de vida, o la asplenia funcional por múltiples microinfartos esplénicos a repetición, que se presenta entre los 2 y los 4 años en la enfermedad falciforme homocigota. Las infecciones y los gérmenes más frecuentes son los siguientes: •• Bacteriemia: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella. •• Meningitis: Neisseria meningitidis, S. pneumoniae. H. influenzae. •• Neumonía: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella, S. pneumoniae. Virus respiratorios. El paciente se puede presentar al servicio de urgencias únicamente con fiebre, por esto todo episodio de fiebre en un paciente con anemia falciforme se debe tratar como urgencia médica; las familias deben tener clara la importancia de una consulta rápida al servicio de urgencias en la que se debe brindar una evaluación médica temprana y se realizan paraclínicos que incluyan hemograma con conteo de reticulocitos, leucograma con diferencial y hemocultivos. Se debe iniciar cubrimiento con antibióticos empíricos de amplio espectro. A continuación, se presentan los más frecuentemente utilizados (tabla 4). Se deben considerar los siguientes estudios complementarios, pero no se debe retrasar el inicio de terapia antibiótica empírica:

•• Uroanálisis y urocultivo en pacientes menores de 2 años o en los que refieran síntomas urinarios. •• Radiografía de tórax en caso de dolor torácico, taquipnea, hipoxemia o alteraciones en la auscultación pulmonar. •• Punción lumbar en caso de signos meníngeos. En caso de sospecha de infección osteoarticular, es importante tener presente la susceptibilidad a microorganismos como Salmonella y otros gérmenes gramnegativos por microinfartos a nivel del tracto gastrointestinal que favorecen la invasión de dichos microorganismos al torrente sanguíneo. La prevención de las infecciones se debe realizar garantizando un cubrimiento adecuado del esquema de vacunación, que es tema central de otro artículo de esta edición, y con la profilaxis antibiótica con penicilina oral, la cual puede disminuir hasta un 84% el riesgo de enfermedad invasiva por neumococo. Se debe administrar profilaxis antimicrobiana en todos los pacientes menores de 5 años, en los mayores de 5 años con antecedente de enfermedad neumocócica invasiva y pacientes esplenectomizados o con esquema de vacunación incompleto para neumococo. En caso de alergia a la penicilina, la profilaxis se puede continuar con Eritromicina (tabla 5). También se puede usar amoxicilina 10 mg/kg/ dosis cada 12 horas en pacientes que rechacen la penicilina por poca palatabilidad. En caso de alergia con reacción cutánea no inmediata,

Tabla 4. Antibióticos empíricos de amplio espectro más comunes Antibiótico

Dosis

Ceftriaxona

50-100 mg/kg/dosis (dosis máxima: 2 g) IV cada 24 horas

Vancomicina

15 mg/kg/dosis (dosis máxima: 1 g) IV cada 6 horas en pacientes con sospecha de meningitis o inestabilidad hemodinámica

Clindamicina

10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas en pacientes alérgicos a las cefalosporinas

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Tabla 5. Profilaxis antibiótica en pacientes con enfermedad falciforme Edad

Dosis

Menores de 3 años

Penicilina potásica 125 mg VO cada 12 horas

Mayores de 3 años

Penicilina potásica 250 g VO cada 12 horas

se puede usar cefalexina 250 mg VO cada 12 horas. En caso de reacción de hipersensibilidad inmediata a los betalactámicos, se puede usar eritromicina o trimetoprima-sulfametoxazol.

agudo, por lo que no se recomiendan rutinariamente excepto en los casos de asma asociada.

Síndrome torácico agudo

Los ECV son una causa importante de mortalidad y discapacidad en pacientes con anemia falciforme. Su pico de incidencia es entre los 4 y los 8 años de vida, con un riesgo de presentación hasta el 11% a los 20 años con un porcentaje de recurrencia de un 20% de los casos. La mayoría de los episodios son isquémicos, pero hasta un 10% pueden ser hemorrágicos.

Es una manifestación común y potencialmente fatal de la anemia falciforme, tiene un pico de incidencia en los preescolares y es la segunda causa de hospitalización en anemia falciforme. Se puede identificar un desencadenante en aproximadamente 30% a 40% de los casos, la principal causa es infección por gérmenes atípicos como C. pneumoniae, M. pneumoniae, virus respiratorios u otras bacterias. Otras causas son el infarto pulmonar, el embolismo graso, atelectasias o edema pulmonar. Clínicamente, se define como una opacidad pulmonar de nueva aparición en una radiografía de tórax asociado con una o más de las siguientes manifestaciones clínicas: fiebre, taquipnea, disnea, hipoxemia o dolor torácico. El tratamiento incluye mantenimiento de la euvolemia, evitando la sobrehidratación por riesgo de edema pulmonar; oxígeno suplementario buscando saturaciones >95% y uso de broncodilatadores en pacientes con antecedente de asma. Se debe iniciar el cubrimiento antibiótico con cefalosporinas de tercera generación más macrólidos para el cubrimiento de gérmenes atípicos y siempre tener una analgesia adecuada. Los esteroides sistémicos han tenido resultados controversiales en casos de síndrome torácico

ECV

La fisiopatología aún no es clara, pero se ha visto una hipertrofia de la capa íntima y media de las arterias en la circulación cerebral anterior. Las manifestaciones clínicas no varían respecto a otras causas de ECV, pero es importante tener en cuenta que hay alta probabilidad de lesiones isquémicas silentes con alteraciones neurocognitivas, tema que se explica a fondo en otro artículo de esta edición. Ante la sospecha de un ECV, se debe realizar un examen neurológico completo seguido de una neuroimagen urgente como una resonancia magnética o, de no ser posible, realizar una tomografía. Adicionalmente, se debe realizar hemograma, recuento de reticulocitos y porcentaje de HbS. El tratamiento agudo consiste en disminuir los valores de HbS con una transfusión de glóbulos rojos o una exanguinotransfusión, con metas de HbS a valores <30%, y mantener una Hb cercana a 10 mg/dL. Luego de un ECV, el paciente debe continuar el protocolo de transfusión mensual crónica de manera indefinida.

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Se ha demostrado que la velocidad de las arterias intracraneales medida con Doppler transcraneal puede predecir el riesgo de ECV en los próximos 3 años, por lo que se debe realizar un control anual en estos pacientes.

Anemia aguda Los pacientes con anemia de células falciformes generalmente mantienen niveles de Hb entre 6-9 mg/dL; en caso de presentar anemia grave o aguda con manifestaciones clínicas como palidez, fatiga, disminución de la actividad o alteración en el estado de conciencia se debe descartar crisis aplásica, secuestro esplénico o crisis hemolítica.

Crisis aplásica Es un paro transitorio en la eritropoyesis (10 a 14 días) generalmente secundario a infecciones virales, principalmente el parvovirus B19 en la infancia temprana, ya que en la adolescencia la mayoría tiene anticuerpos protectores. Otras infecciones relacionadas pueden ser S. pneumoniae, Salmonella o virus de Epstein-Barr (EBV). Al sospecharla se debe realizar paraclínicos en los que se observa anemia con reticulocitos disminuidos y se puede asociar con trombocitopenia. El manejo consiste en soporte transfusional, de ser necesario, mientras reinicia la producción de glóbulos rojos en la médula ósea; generalmente, los reticulocitos reaparecen en las primeras 2 semanas.

Secuestro esplénico Se da por un fenómeno vaso-oclusivo en el bazo con acumulación de los glóbulos rojos y puede ser la presentación inicial en el 20%-30% de los casos. Se presenta con caída marcada de la Hb, reticulocitosis y esplenomegalia rápidamente progresiva; puede asociarse con trombocitopenia y presentarse concomitantemente con infecciones. En algunos casos, puede llegar al choque hipovolémico por la gran cantidad de sangre acumulada en el bazo y es una manifestación potencialmente fatal. Puede ocurrir desde las

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5 semanas de vida, con principal riesgo en lactantes y preescolares que aún no presentan fibrosis esplénica secundaria a múltiples infartos. Los pacientes con anemia de células falciformes pueden presentar alteración en la función esplénica desde los primeros meses; al disminuir la función de filtración esplénica aparecen cuerpos de Howell-Jolly circulantes, un indicador en el extendido de sangre periférica de autoesplenectomización, que disminuye significativamente el riesgo de secuestro esplénico. El manejo inicial consiste en reanimación hídrica y soporte transfusional en caso de anemia severa, pero debe hacerse con cautela porque los glóbulos rojos pueden reingresar al torrente sanguíneo y aumentar la viscosidad. Algunos autores sugieren esplenectomía después de secuestro esplénico por el alto riesgo de recurrencia (hasta el 50%). Luego de la esplenectomía pueden incrementarse los fenómenos vaso-oclusivos, pero no hay evidencia de aumento en infecciones bacterianas.

Crisis hemolíticas Se refiere a la exacerbación aguda de la hemólisis. Esta complicación es rara y hay múltiples teorías al respecto: secuestro esplénico oculto con una respuesta de reticulocitos, eventos vaso-oclusivos agudos, infecciones o exposición a drogas.

Priapismo El priapismo consiste en una erección prolongada y dolorosa con mayor incidencia en la madrugada. Hay 2 patrones definidos: el patrón intermitente, que consiste en múltiples episodios autolimitados en un período definido; y un patrón refractario prolongado, que es aquel que dure más de 4 horas. Se pueden presentar a cualquier edad, pero es predominante en la adolescencia, teniendo en cuenta que hasta un 90% de los hombres con anemia falciforme habrán experimentado un episodio de priapismo antes de los 20 años.

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El manejo inicial consiste en analgesia y baños de asiento. Si persiste por más de 4 horas requiere consultar a un servicio de urgencias para aspiración de sangre del cuerpo cavernoso e irrigación con agonistas adrenérgicos (epinefrina diluida).

Si es refractario por más de 12 horas, se debe considerar el manejo quirúrgico. En los adultos puede haber infertilidad e impotencia por cambios cicatriciales secundarios a priapismo prolongado.

Lecturas recomendadas 1. Aidoo M, Terlouw DJ, Kolczak MS, et al. Protective effects of the sickle cell gene against malaria morbidity and mortality. Lancet. 2002;359(9314):1311-2. 2. Allison AC. Protection afforded by sickle-cell trait against subtertian malareal infection. Br Med J. 1954;1(4857):290-4. 3. Bainbridge R, Higgs DR, Maude GH, et al. Clinical presentation of homozygous sickle cell disease. J Pediatr. 1985;106(6):881-5. 4. Brozovic´ M, Davies SC, Brownell AI. Acute admissions of patients with sickle cell disease who live in Britain. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294(6581):1206-8. 5. Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med. 1997;337(11):762-9. 6. Ghosh K, Colah R, Manglani M, et al. Guidelines for screening, diagnosis and management of hemoglobinopathies. Indian J Hum Genet. 2014;20(2):101-19. 7. Hirst C, Owusu-Ofori S. Prophylactic antibiotics for preventing pneumococcal infection in children with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(11):CD003427. 8. McCavit TL. Sickle cell disease. Pediatr Rev. 2012;33(5):195-204.

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

1. La Hb predominante en pacientes sanos mayores de 6 meses es: a. HbA (2 cadenas α, 2 cadenas β). b. HbS (2 cadenas α, 2 cadenas β falciformes). c. HbF (2 cadenas α, 2 cadenas γ). d. HbA2 (2 cadenas α, 2 cadenas δ).

2. De la enfermedad falciforme, cuál de las siguientes afirmaciones es falsa: a. Es una mutación en el gen de la β-globina.

Examen consultado

b. Se puede presentar la mutación falciforme aislada (Hb SS) o asociada con otras alteraciones hematológicas como la talasemia, Hb SC y persistencia de HbF.

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c. Solo presentan complicaciones los pacientes con mutación homocigota. d. Las alteraciones hematológicas asociadas pueden cambiar el curso de la enfermedad.

3. Respecto al diagnóstico de la enfermedad falciforme, cuál de las siguientes afirmaciones es falsa: a. Se puede hacer diagnóstico prenatal en pacientes de alto riesgo de enfermedad falciforme. b. El tamizaje neonatal con electroforesis de Hb no es útil pues no se presenta HbS al nacer en pacientes con enfermedad falciforme. c. El diagnóstico debe hacerse con electroforesis de Hb. d. En caso de haber sido transfundido, se debe esperar 3 meses para depurar los eritrocitos del donante.

4. Respecto al estado de hidratación en pacientes con enfermedad falciforme, cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera: a. La vía de elección es la IV, incluso en pacientes con adecuada ingesta oral de líquidos. b. Se requiere 4 a 5 veces el volumen de mantenimiento basal para mantener una adecuada hidratación. c. En estos pacientes no es importante el estado de hidratación. d. En caso de hipovolemia, se deben utilizar líquidos isotónicos para realizar expansión hídrica.

Lina María Castaño Jaramillo, Ana María Vélez Escobar, Andrés Felipe Escobar González

5. En cuál de los siguientes casos está indicada la profilaxis antibiótica con penicilina oral para pacientes en enfermedad falciforme: a. Menores de 5 años. b. Antecedente de enfermedad neumocócica invasiva. c. Esplenectomía previa. d. Esquema de vacunación incompleto. e. Todas las anteriores.

6. Cuál de los siguientes no es un desencadenante de las crisis dolorosas: a. Grandes alturas. c. Temperaturas bajas. d. Viajes en aviones presurizados.

7. Cuál de los siguientes se reconoce más frecuentemente como desencadenante del síndrome torácico agudo: a. Infección por gérmenes atípicos. b. Infarto pulmonar. c. Embolismo graso. d. Edema pulmonar.

8. ¿Qué porcentaje de los ECV en los pacientes con anemia de células falciformes es de origen hemorrágico? a. 30%. b. 70%. c. 50%. d. 10%. e. 90%.

Examen consultado

b. Deshidratación.

Volumen 17 Número 1

Complicaciones crónicas de la enfermedad de células falciformes Juanita Uribe Londoño, MD1 Daniela Ayala Ramírez, MD2 Estefanía Gil Urrea, MD3 Andrés Felipe Escobar González, MD4

La enfermedad de células falciforme (ECF) es una de las anomalías genéticas más prevalentes a nivel mundial, con una tendencia creciente en los últimos años. Los efectos de la enfermedad a largo plazo con fenómenos vaso-oclusivos recurrentes, isquemia, lesión endotelial e inflamación crónica afectan diferentes órganos y tejidos, lo que explica la amplia variedad de complicaciones que pueden presentarse. En las últimas décadas, gracias a la mejoría de los protocolos de atención, se ha logrado aumentar la supervivencia de los pacientes, lo que ha llevado a encontrar de con más frecuencia las complicaciones crónicas de la enfermedad. En este artículo se explican en detalle dichas complicaciones.

Complicaciones oculares El ojo ofrece una oportunidad única de observación directa de los fenómenos vaso-oclusivos

1. Residente de pediatría, Universidad CES 2. Residente de pediatría, Universidad CES 3. Residente de pediatría, Universidad CES 4. Pediatra hematólogo Hospital Pablo Tobón Uribe

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que, de no ser diagnosticados oportunamente, puede llevar a pérdida parcial o total de la visión. La ECF compromete la circulación ocular en sus diferentes estructuras anatómicas: segmento anterior, que incluye la conjuntiva, córnea, esclerótica anterior, cámara anterior del iris, cámara posterior y cristalino; y el segmento posterior, conformado por la cavidad vítrea, el humor vítreo, la retina, la coroides y la esclerótica posterior.

Segmento anterior Lesiones conjuntivales La vaso-oclusión puede verse en la vasculatura conjuntival como lesiones en forma de sacacorchos o coma, de color rojo oscuro, que aparecen aisladas de otros vasos sanguíneos. Se observan principalmente en el limbo corneoescleral y son altamente sugestivas de la ECF en su forma heterocigota.

Juanita Uribe Londoño, Daniela Ayala Ramírez, Estefanía Gil Urrea, Andrés Felipe Escobar González

Hipema Es la ocupación de la cámara anterior del ojo por sangre. Cuando la sangre ingresa a este segmento luego de trauma o intervención quirúrgica, las características propias del humor acuoso como baja cantidad de oxígeno y pH ácido inducen y mantienen el ciclaje de los eritrocitos, lo que desencadena obstrucción de los conductos de drenaje. La producción del humor acuoso se mantiene a niveles normales, aumentando la presión intraocular (PIO) que reduce la presión de perfusión vascular y puede llevar a pérdida irreversible de la visión por ausencia de flujo sanguíneo local. También pueden encontrarse otras alteraciones como disminución de la PIO con pupilas dilatadas, inyección conjuntival y edema de la córnea. Tardíamente, se puede ver atrofia y despigmentación del iris, irregularidad de la pupila y cataratas. Diferentes estudios reportan una prevalencia de atrofia del iris que oscila entre 3,4% a 14,7% en pacientes con la enfermedad.

Segmento posterior Retinopatía falciforme no proliferativa Consiste en hemorragias retinianas en “placas de salmón” por su color rosado; son periféricas, superficiales y ovaladas con bordes bien delimitados. Al resolverse, dejan una cicatriz por depósito de hemosiderina. En caso de afectar las capas profundas de la retina, puede producir atrofia coriorretiniana periférica, que se observa con lesiones descritas como en “broche negro en figura de sol”.

Retinopatía falciforme proliferativa (RFP) La isquemia retiniana crónica estimula la angiogénesis. El tejido neovascular sangra fácilmente produciendo hemorragias a nivel del vítreo que podrían desencadenar desprendimiento de retina y pérdida de la visión secundaria. La RFP es más

común en la adultez temprana y en pacientes con hemoglobina C (Hb-SC), en quienes es hasta 3 veces más prevalente que en aquellos con hemoglobina SS (Hb-SS); por lo que es la excepción de la regla general en las complicaciones. Esta entidad puede mejorar espontáneamente hasta en el 32% de los ojos afectados. Los pacientes pueden presentar síntomas oculares leves que pasan desapercibidos e incluso ser completamente asintomáticos, por lo que el seguimiento anual luego de los 10 años de edad es de vital importancia; además, siempre se debe tener presente que ante cualquier síntoma como visión borrosa, dolor ocular, diplopía o destellos luminosos se debe consultar al oftalmólogo para hacer un examen detallado del ojo.

Complicaciones biliares y hepáticas Colelitiasis La hemólisis crónica produce altos niveles de bilirrubina que, al precipitarse, induce la formación de cálculos biliares; la presencia de estos tiene una relación directamente proporcional con el grado de hemólisis y la edad del paciente. La prevalencia en preescolares es alrededor del 12%, en adolescentes del 43% y en adultos puede ser hasta del 75%. En los pacientes asintomáticos se recomienda el manejo expectante, pero ante signos de colecistitis se debe realizar intervención quirúrgica.

Sobrecarga de hierro La sobrecarga de hierro se relaciona con el número de transfusiones y es más frecuente en pacientes en protocolo de transfusiones crónicas. Cada mL de sangre transfundida contiene entre 0,5 y 1 mg de hierro elemental, que se acumula en el sistema reticuloendotelial y puede llevar a fibrosis hepática y cirrosis hasta en el 18% de los afectados. En los pacientes que se encuentran

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en protocolo de transfusiones crónicas, se debe evaluar la sobrecarga de hierro anualmente con niveles de ferritina; en caso de estar por encima de 1000 ng/mL, es necesario realizar estudios imagenológicos y considerar el inicio de quelantes.

Enfermedad hepática crónica Puede ser secundaria a hemosiderosis por sobrecarga de hierro, hepatitis o fibrosis hepática por oclusiones microvasculares silentes. La hepatitis C era altamente prevalente antes del tamizaje viral en los bancos de sangre, pero en la actualidad es poco frecuente. La deficiencia de zinc asociada con la terapia quelante de hierro puede favorecer la encefalopatía hepática por inhibición del ciclo de la urea.

Complicaciones osteoarticulares Las alteraciones en los huesos y las articulaciones, secundarias a eventos vaso-oclusivos que llevan a infartos, son la causa más común de dolor crónico en los sujetos con ECF. Estas complicaciones pueden ocurrir en cualquier parte del hueso (epífisis, metáfisis o diáfisis) y en cualquier hueso del cuerpo; sin embargo, la cabeza femoral, el fémur, las vértebras y el húmero son particularmente vulnerables a los efectos de la enfermedad. Las infecciones crónicas también se consideran causa importante de complicaciones osteoarticulares. En esta población, los microorganismos encapsulados como la Salmonella spp. son más frecuentes.

general de aproximadamente 10% en pacientes con enfermedad falciforme y en aquellos homocigotos para la enfermedad (Hb-SS) puede alcanzar hasta un 50% de prevalencia en la cuarta década de la vida. Tienen mayor riesgo de NA en edades tempranas los pacientes con enfermedad falciforme-talasemia. En la NA, los infartos iniciales ocurren en las regiones subcondrales, donde la circulación colateral es mínima y la hipoxia es máxima. Los infartos producen necrosis de la epífisis, microfracturas y colapso óseo con destrucción articular. La cabeza femoral es el área ósea más afectada, pero otras articulaciones como el hombro pueden verse comprometidas. El dolor es usualmente el primer síntoma de un infarto agudo del hueso, suele empeorar con el movimiento y al cargar peso sobre la articulación afectada. En la cadera, el dolor se presenta en la región inguinal, muslo, glúteo, rodilla o incluso región lumbar. En caso de sospecha de NA, la imagen recomendada es la resonancia magnética (RMN), ya que los cambios radiológicos se presentan tardíamente y la tomografía no permite evaluar adecuadamente los tejidos cartilaginosos. Actualmente, no hay medicamentos que eviten las anormalidades estructurales, mejoren el proceso de cicatrización o eviten los infartos. El tratamiento se enfoca en el manejo del dolor (que se explorará en otro artículo de esta edición) y la terapia física para mejorar el rango de movimiento y fortalecimiento muscular.

La anemia crónica genera aumento de la eritropoyesis con expansión de la médula ósea, que se aprecia clínicamente con ensanchamiento frontal, turricefalia y deformidades vertebrales. Este ensanchamiento promueve adelgazamiento óseo y osteoporosis secundaria.

El manejo quirúrgico, que incluye la descompresión de la cabeza femoral, el uso de osteotomías y la artroplastia total de cadera, se reserva como último recurso debido a las altas tasas de complicaciones.

Necrosis avascular (NA)

Úlceras en miembros inferiores

La NA es una de las complicaciones más frecuentes a nivel óseo. Presenta una prevalencia

Las úlceras en miembros inferiores suelen presentarse en pacientes mayores de 10 años;

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especialmente aquellos de sexo masculino y homocigotos para la enfermedad (Hb-SS), con una prevalencia de 2,5%. Son consideradas un marcador de severidad y mortalidad temprana, y pueden ser la primera complicación de la enfermedad, aunque también es común encontrarlas asociadas con otras patologías como hipertensión pulmonar (HP). Su etiología es multifactorial, debido a fenómenos de vaso-oclusión, disfunción endotelial con menores niveles de óxido nítrico, inflamación, estrés oxidativo, trombosis y retraso en la curación. Los niveles altos de hemoglobina y la presencia de la deleción del gen α se consideran factores protectores. Se presentan de forma espontánea o posterior a trauma, principalmente en la superficie maleolar medial o lateral; su tamaño, cantidad y profundidad pueden variar. Además, tienden a recurrir debido a una cicatrización inadecuada secundaria a una circulación deficiente. Son muy dolorosas y llevan a limitación física e impacto negativo a nivel físico y social. El tamaño de la úlcera no se relaciona con la intensidad de los síntomas. Por ser lesiones abiertas, tienen riesgo de sobreinfección principalmente por Staphylococcus aureus, diferentes especies de Pseudomonas, Streptococcus y Bacteroides. Según su profundidad, pueden llegar a complicarse con osteomielitis. La prevención es una de las medidas que más impacto tiene sobre esta complicación; es importante el uso de zapatos cómodos para evitar traumas y la inspección de los miembros inferiores en cada visita médica. Ante el menor síntoma se debe solicitar apoyo de expertos. El manejo estándar consiste en aplicar agentes tópicos y apósitos húmedos o secos. Algunos pacientes deben ser sometidos a desbridamiento de la lesión para mejorar las características del tejido y los síntomas asociados. Siempre se debe garantizar una analgesia adecuada para lograr buen control del dolor. El tratamiento antibiótico debe utilizarse solo en caso de evidencia

de infección. Las trasfusiones seriadas aceleran el proceso de curación en las úlceras de difícil manejo; sin embargo, no hay recomendaciones claras respecto a su uso.

Crecimiento y pubertad Es frecuente que los pacientes con ECF presenten talla y peso bajos para la edad. Este hallazgo se ha reportado hasta en 84% en pacientes con Hb-SS y es más común en la población masculina, debido a un gasto energético aumentado en reposo, mayor tasa catabólica proteica, mayor producción de hemoglobina y mayor consumo miocárdico de oxígeno. Adicionalmente, cursan con niveles elevados de interleucina 6 (IL-6) (que suprime el apetito) e hiporexia, usualmente como consecuencia de las crisis dolorosas. Las condiciones socioeconómicas también afectan el óptimo aporte de macro y micronutrientes. En estos pacientes siempre se debe garantizar un aporte nutricional adecuado. Se recomienda la suplementación diaria con ácido fólico 1 mg/día para suplir las demandas que se generan por la eritropoyesis aumentada; además, la suplementación con multivitamínicos sin hierro, pues se ha evidenciado deficiencias de vitamina A, C, E, zinc y selenio. El déficit de vitamina D es común, lo que puede llevar a osteoporosis; sin embargo, no es el único factor que ha sido asociado con este desenlace. Hasta ahora no hay recomendaciones acerca de su uso profiláctico, pero se recomienda suplementar en caso de déficit según las recomendaciones para la población general. La pubertad está retrasada en 1 a 2 años en ambos sexos. En las niñas se ha visto retraso en el crecimiento mamario y la menarca, mientras que en los niños se ha encontrado menor tamaño testicular y baja concentración de testosterona. Al inicio de la pubertad, las niñas experimentan algún grado de mejoría en talla y peso. La maduración esquelética está retrasada en 1,4 años en ambos sexos.

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Complicaciones crónicas de la enfermedad de células falciformes

Complicaciones renales El compromiso renal en la EFC se considera un marcador de mortalidad e incluye una variedad de desórdenes tubulares y glomerulares. La hemoglobina S (HbS) tiende a polimerizarse en la médula renal por la baja presión local de oxígeno, el pH bajo y osmolaridad alta, lo que produce trombosis y oclusión de la vasa recta, que genera necrosis papilar e infarto renal, con ulterior fibrosis intersticial. La primera manifestación de compromiso renal se presenta a nivel tubular desde el primer año de vida. La hipostenuria, debida a la pérdida de nefronas yuxtamedulares profundas, impide la concentración de la orina y predispone a depleción del volumen intravascular en condiciones de disminución de la ingesta hídrica, que además los hace susceptibles a insuficiencia renal aguda (IRA). Adicionalmente, pueden presentar déficit en la acidificación urinaria, acidosis metabólica hiperclorémica e hiperpotasémica; sin embargo, es menos frecuente dado que los segmentos corticales de los túbulos colectores generalmente no se afectan. A nivel glomerular, la teoría más aceptada es que el aumento del flujo renal, secundario a la producción de prostaglandinas y óxido nítrico como respuesta a la isquemia medular, genera hiperfiltración glomerular, que es el primer paso para el daño glomerular. La alteración histopatológica más frecuente es la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, seguida de glomerulonefritis membranoproliferativa, microangiopatía trombótica y glomerulopatía de ECF específica. Entre el 4%-18% de los pacientes eventualmente desarrolla enfermedad renal crónica (ERC) en la edad adulta. La primera manifestación de daño glomerular es la microalbuminuria, que se define como una excreción urinaria de albúmina mayor de 30 mg/g en 2 de 3 muestras de orina espontánea, o 30-299 mg de albúmina en orina de 24 horas. La relación proteinuria/creatinuria no debe usarse debido a que estos pacientes

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presentan hipersecreción de creatinina en el túbulo renal proximal. También es frecuente la hematuria, resultado de la necrosis papilar y microtrombosis peritubular; sin embargo, puede deberse a infecciones, masas, vasculitis y otros, que deben descartarse antes de atribuirla a la ECF. Generalmente es macroscópica y asintomática. Adicionalmente, los pacientes con ECF pueden cursar con hipertensión arterial (HTA), que se relaciona con el grado de anemia. En concordancia con lo anterior, la Academia Americana de Pediatría recomienda la búsqueda activa de nefropatía anualmente a partir de los 10 años, con exámenes de microalbuminuria, creatinina y citoquímico de orina. La presencia de microalbuminuria o elevaciones de la creatinina ameritan la evaluación por nefrología. Siempre se debe mantener un buen estado de hidratación. Se recomienda iniciar antihipertensivos cuando el paciente presente cifras tensionales mayores al percentil 95 para la talla, edad y sexo; o mayor del percentil 90 en caso de nefropatía, cardiopatía o vasculopatía asociadas. Si se evidencia proteinuria más hipertensión, se prefieren los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), teniendo en cuenta el riesgo aumentado de presentar hiperpotasemia. En los pacientes que presenten solo proteinuria, no hay indicaciones claras en cuanto al uso de los IECA, por lo que la decisión debe individualizarse en compañía de nefrología. La hidroxicarbamida y las transfusiones han mostrado tener beneficios para la disminución de la proteinuria.

Complicaciones cardiopulmonares Las complicaciones cardiopulmonares crónicas generan un alto grado de morbimortalidad. En algunas series se ha reportado que las alteraciones a nivel pulmonar son la segunda causa de hospitalización luego de las crisis dolorosas. A

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continuación, se detallan las características de las complicaciones más comunes.

HP Se presenta en un tercio de los pacientes y se asocia directamente con mayor mortalidad y otras complicaciones como enfermedad cerebrovascular isquémica, enfermedad renal, hepática y úlceras en miembros inferiores. Se define como una presión media de la arteria pulmonar mayor a 25 mm Hg, medida directamente con cateterismo cardíaco derecho. Su etiología es multifactorial, causada por estrechez del lumen vascular y rigidez de la pared arterial secundaria a depleción de óxido nítrico por hemólisis, tromboembolismo pulmonar crónico, fibrosis pulmonar e hipoxemia. La ecocardiografía es una herramienta que permite estimar de manera indirecta la presión pulmonar; hasta el momento, no existe evidencia suficiente para recomendar la detección temprana con ecocardiografía en pacientes asintomáticos; sin embargo, se recomienda realizar un estudio inicial a los 5 años con seguimiento cada 2 años o, en caso de haber síntomas, para la detección temprana de alteraciones cardiovasculares. Los hallazgos sugestivos de HP deben confirmarse mediante cateterismo cardíaco derecho. El péptido natriurético cerebral aumenta el valor predictivo positivo de la ecocardiografía y estratifica el riesgo de mortalidad con valores mayores a 160 pg/mL. La tomografía de tórax también es útil para evaluar cambios anatómicos.

cardíaco secundario a anemia crónica, la sobrecarga de volumen, vasculopatía y sobrecarga de hierro son las explicaciones a este hallazgo. Inicialmente, hay una hipertrofia excéntrica que ulteriormente genera disfunción diastólica y sistólica por estrés recurrente de la pared. En el examen físico se evidencia desviación del punto de máximo impulso, latido hipercinético y soplo sistólico ampliamente irradiado. Por su parte, la disfunción ventricular derecha se presenta en pacientes con HP y síndrome torácico agudo recurrente. Estos pacientes pueden presentar signos de sobrecarga sistémica. En caso de que la anemia esté exacerbando los síntomas, el tratamiento debe hacerse con un manejo transfusional adecuado, seguido de un protocolo general para el manejo de falla cardíaca (diuréticos, inotrópicos y vasopresores). La falla renal y la HP son factores de mal pronóstico en la evolución de la insuficiencia cardíaca y siempre deben controlarse.

Cardiopatía isquémica Es poco frecuente en pacientes pediátricos. Se produce por embolismo graso recurrente secundario a infarto medular en las crisis dolorosas, daño endotelial crónico, crisis vasooclusivas coronarias y estado procoagulante. La coronariografía es normal, pero hay defectos perfusionales en la RMN y menor tolerancia al ejercicio en pruebas de esfuerzo.

Arritmias El control de la enfermedad con hidroxicarbamida y transfusiones para mantener valores de HbS menores a 20% son el pilar del tratamiento; en aquellos que persisten sintomáticos, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y el Bosentán han demostrado ser efectivos.

Disfunción ventricular Las cavidades izquierdas son las afectadas con mayor frecuencia. El aumento del gasto

Las arritmias más comunes son la prolongación el QT, arritmia ventricular, bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado y cambios inespecíficos del ST y la onda T. Suelen estar asociadas directamente con disfunción ventricular y riesgo de muerte súbita. Hasta el momento, no se ha establecido tamización para esta alteración; sin embargo, es de gran utilidad tener un registro electrocardiográfico basal en pacientes con síntomas cardíacos.

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Complicaciones crónicas de la enfermedad de células falciformes

Hipertensión arterial sistémica (HAS) Los pacientes afectados por la ECF presentan una hipertensión relativa con respecto al grado de anemia, debida a enfermedad vaso-oclusiva microvascular y aumento en los depósitos de hierro. Este hallazgo se asocia con enfermedad renal, HP y presión de llenado ventricular elevada, situación que produce peores desenlaces clínicos. En las complicaciones renales se encuentran las recomendaciones para el tratamiento.

Asma La hiperreactividad bronquial se presenta hasta en el 70% de los pacientes, ligada a procesos de hemólisis, aumento de niveles de inmunoglobulina E (IgE) e IL-13. La hipoxemia secundaria favorece la aparición más temprana de síndrome torácico, crisis dolorosas y la muerte temprana; es por esto que la búsqueda activa de asma a partir de los 6 años debe realizarse con espirometría si se presentan manifestaciones clínicas compatibles, con el fin de realizar un control

de la enfermedad. El tratamiento se realiza de la misma forma que en pacientes sin ECF, escalonado según la severidad.

Enfermedad pulmonar crónica por anemia falciforme Los pacientes con ECF pueden presentar fibrosis pulmonar con alteración restrictiva secundaria, principalmente aquellos con síndrome torácico agudo frecuente. En caso de síntomas pulmonares, la espirometría debe realizarse para buscar el patrón restrictivo. Se consideran factores de riesgo comunes la presentación de un primer síndrome torácico agudo antes de los 4 años de edad, episodios recurrentes de este, crisis dolorosas previas y necrosis aséptica de cabeza de fémur.

Desórdenes de la respiración e hipoxemia nocturna Los pacientes con hipoxemia nocturna tienen mayor riesgo de complicaciones

Tabla 1. Recomendaciones para el seguimiento de complicaciones crónicas en el paciente con ECF Complicaciones

Recomendaciones

Oculares

Valoración oftalmológica cada año después de los 10 años. Si hay síntomas, complicaciones oculares o RFP, se debe remitir al oftalmólogo.

Biliares y hepáticas

Colelitiasis asintomática: observación. Colelitiasis más colecistitis: colecistectomía por laparoscopia. Medir ferritina anual en pacientes con protocolo de trasfusiones crónicas.

Osteoarticulares

Si sospecha NA, se debe realizar RMN. Evitar el sedentarismo.

Úlceras en miembros inferiores

Zapatos cómodos. Inspección de miembros inferiores en cada visita médica.

Crecimiento y pubertad

Nutrición adecuada. Ácido fólico 1 mg/día, multivitamínicos sin hierro permanente, vitamina D.

Alteración renal

Buena hidratación oral. Uroanálisis, creatinina y microalbuminuria cada año a partir de los 5 años. Proteinuria luego de los 10 años. Si es negativo, repetir cada año; si es positivo, remitir a nefrólogo.

Cardiovasculares

Ecocardiograma cada 2 años desde los 5 años; antes en caso de síntomas. Electrocardiograma basal y repetir de acuerdo con los síntomas.

Pulmonares

Espirometría en pacientes con clínica de asma o disnea. Si hay sospecha de SAHOS, se debe realizar polisomnografía.

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vaso-oclusivas, cardiovasculares y neurológicas; por tanto, en caso de tener clínica sospechosa de síndrome de apnea hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) como ronquido nocturno, somnolencia diurna, cefalea matutina, fraccionamiento del sueño y en aquellos

con crisis torácicas y dolorosas recurrentes debe realizarse polisomnografía. En la tabla 1 se presentan las recomendaciones para el seguimiento médico en pacientes con ECF.

Lecturas recomendadas 1. Aguilar C, Vichinsky E, Neumayr L. Bone and joint disease in sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(5):929-41. 2. Bennett EL. Understanding growth failure in children with homozygous sickle-cell disease. J Pediatr Oncol Nurs. 2011;28(2):67-74. 3. Chaturvedi S, DeBaun MR. Evolution of sickle cell disease from a life-threatening disease of children to a chronic disease of adults: The last 40 years. Am J Hematol. 2016;91(1):5-14. 4. DeBaun MR, Frei-Jones MJ, Vichinsky EP. Hemoglobinopatías. En: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme III JW, et al (editores). Nelson. Tratado de pediatría. 20.a edición. Barcelona: Elsevier; 2016. pp. 2442-52. 5. Ebert EC, Nagar M, Hagspiel KD. Gastrointestinal and hepatic complications of sickle cell disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(6):483-9. 6. Emerson GG, Lutty GA. Effects of sickle cell disease on the eye: clinical features and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(5):957-73. 7. Gladwin MT, Sachdev V. Cardiovascular abnormalities in sickle cell disease. J Am Coll Cardiol. 2012;59(13):1123-33.

9. Minniti C, Delaney K, Gorbach A, et al. Vasculopathy, inflammation and blood flow in leg ulcers of patients with sickle cell anemia. Am J Hematol. 2014;89(1):1-6. 10. Powars D, Weidman JA, Odom-Mayon T, et al. Sickle cell chronic lung disease: prior morbidity and the risk of pulmonary failure. Medicine (Baltimore). 1988;67(1):66-76. 11. Sachdev V, Kato GJ, Gibbs JS, et al. Echocardiographic markers of elevated pulmonary pressure and left ventricular diastolic dysfunction are associated with exercise intolerance in adults and adolescents with homozygous sickle cell anemia in the United States and United Kingdom. Circulation. 2011;124(13):1452-60. 12. Vichinsky E. Overview of the clinical manifestations of sickle cell disease. UptoDate [internet] 2016 [acceso el 4 de junio de 2017]. Disponible en: https://www-uptodate-com.bdigital.ces.edu. co:2443/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-sickle-cell-disease?source=search_ result&search=SICKLE%20CELL%20DISEASE& selectedTitle=2~150#H3840405080. 13. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Management of sickle cell disease, summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014;312(10):1033-48.

8. Gladwin MT, Vichinsky EV. Pulmonary complications of sickle cell disease. N Engl J Med. 2008;359(21):2254-65.

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Complicaciones crónicas de la enfermedad de células falciformes

9. ¿Cuál es la única complicación crónica que se ve más frecuentemente en los pacientes heterocigotos para la enfermedad falciforme -Hb-SC? a. HP b. Daño renal c. Crisis dolorosas d. RFP e. Falla hepática

10. De los siguientes microorganismos, cuál se asocia más frecuentemente con infecciones crónicas osteoarticulares: a. Serratia marcescens

Examen consultado

b. Salmonella spp.

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c. Clostridium difficile d. Candida albicans e. Bacteroides fragilis

11. En un niño con ECF y úlcera de 2 x 2 cm en el maléolo interno derecho, sin signos de infección, ¿cuál tratamiento no estaría indicado? a. Apósitos húmedos b. Analgesia c. Antibióticos orales d. Cicatrizantes tópicos e. Uso de calzado cómodo

12. ¿Cuál es la razón para suplementar ácido fólico (1 mg/día) en todos los niños con ECF? a. Eritropoyesis aumentada b. Mejora los eventos vaso-oclusivos c. Ayuda a la absorción de vitamina D d. Evita la hiporexia e. Disminuye el consumo energético

Juanita Uribe Londoño, Daniela Ayala Ramírez, Estefanía Gil Urrea, Andrés Felipe Escobar González

13. Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a las complicaciones crónicas renales es falsa: a. La hipostenuria es uno de los primeros hallazgos presentes b. Se consideran un marcador de mortalidad c. La primera manifestación del daño glomerular es la hipertensión d. La hematuria puede ser frecuente y es multicausal e. La relación proteinuria/creatinuria no debe utilizarse

b. Presión media de la arteria pulmonar >25 mm Hg, medida directamente con cateterismo cardíaco. c. Presión media de la arteria pulmonar >25 mm Hg, medida directamente con ecocardiografía. d. Presión media de la arteria pulmonar <25 mm Hg, medida directamente con cateterismo cardíaco. e. Presión media de la arteria pulmonar <22 mm Hg, medida directamente con ecocardiografía.

15. Si un niño con antecedente de ECF se presenta al servicio de urgencias con una crisis asmática, ¿cuál es el manejo recomendado? a. Transfusión sanguínea b. Inicio de hidroxicarbamida c. Tratamiento de acuerdo con guías de asma d. Líquidos venosos abundantes e. Transfusiones, líquidos e hidroxicarbamida de primera línea

16. ¿Cuál de las siguientes opciones es falsa? a. Medir ferrita anual en pacientes con protocolo de transfusiones crónicas. b. Recomendar buena hidratación oral. c. Realizar uroanálisis, creatinina y microalbuminuria cada año a partir de los 5 años. d. Ordenar ecocardiograma cada 2 años desde los 5 años o antes en caso de síntomas. e. Hacer espirometría en todos los pacientes.

Examen consultado

14. ¿Cómo se define la hipertensión pulmonar en los pacientes con ECF? a. Presión media de la arteria pulmonar >22 mm Hg, medida directamente con cateterismo cardíaco.

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Consecuencias neurocognitivas de la anemia de células falciformes María José Jiménez, MD1 Tatiana Mora, MD2 José Name Guerra, MD3

Introducción La anemia de células falciformes (ACF) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes, con consecuencias en múltiples sistemas. Una de las complicaciones más temidas es el compromiso vascular cerebral, cuyos efectos son catastróficos para el individuo que padece la enfermedad. Se reconoce ampliamente el accidente cerebrovascular (ACV) como una entidad frecuente, con estrategias de prevención del mismo claramente establecidas. Recientemente, se ha venido prestando mayor atención a las consecuencias de la vasculopatía cerebral silente que, aunque no genera síntomas tan exacerbados, contribuye de manera significativa con las alteraciones neurocognitivas que presentan estos pacientes.

Origen de las alteraciones cognitivas en los pacientes con ACF Patogénesis de la vasculopatía cerebral No existen datos claros acerca de las causas de la vasculopatía cerebral en los pacientes con ACF, al parecer son múltiples factores los

que interactúan y predisponen a ACV y otros eventos neurológicos. Una de las hipótesis más aceptadas plantea que la vasculopatía cerebral resulta de la inflamación crónica y la adhesión anormal de los glóbulos rojos y los leucocitos, lo que genera una hiperplasia de la íntima con una oclusión progresiva de las grandes arterias cerebrales. En estos pacientes, los reticulocitos, drepanocitos, leucocitos y plaquetas tienen un aumento del potencial de adhesión al endotelio a través de diversos receptores subendoteliales y endoteliales, y de factores plasmáticos. Esta adhesión anormal ocurre en las vénulas postcapilares, donde el estrés de cizallamiento es lo suficientemente bajo como para permitir ese rodamiento y adhesión a la pared vascular. Estos eventos desencadenan isquemia al enlentecer el flujo en los vasos sanguíneos. Además, hay un daño postisquémico inducido por los episodios recurrentes de vaso-oclusión y reperfusión. También, los glóbulos blancos parecen jugar un papel importante en la fisiopatología de la vasculopatía cerebral. El estado de activación crónica de estas células secundaria a la inflamación propia de la ACF genera una activación aumentada de L-selectina, que se

1. Residente de Pediatría Universidad CES 2. Pediatra de la Universidad CES. Neuróloga Infantil de la Universidad de Antioquia 3. Neurocirujano de la Universidad de Göttingen

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une a diversos ligandos en la célula endotelial. Específicamente, en el endotelio de la microvasculatura existen diferentes receptores de adhesión, que promueven la adhesión de los glóbulos rojos. Se han estudiado múltiples variantes de la molécula de adhesión endotelial vascular 1 (VCAM1) y se ha encontrado que algunas aumentan el riesgo de eventos vasculares y, por el contrario, que algunas son protectoras para los mismos. Incluso, se ha planteado que los eventos benéficos de la terapia transfusional podrían estar relacionados con la alteración del funcionamiento de la biología del receptor VCAM1. La presencia de diversas citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1) pueden promover la expresión del mismo. En pacientes asintomáticos con ACF, la saturación microvascular de oxígeno ha sido reportada como 20%-30% menor comparado con individuos sanos, lo que demuestra cierto grado de hipoxia cerebral persistente en estos pacientes. Es precisamente esta misma hipoxia la que genera un aumento de la expresión de múltiples receptores de adhesión vascular en el endotelio cerebral. Las concentraciones disminuidas de oxígeno activan el factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF1), que produce una expresión en sus genes blancos, los cuales están involucrados con la angiogénesis, inflamación, regulación del tono vasomotor, proliferación celular y apoptosis. Por una parte, según diversos estudios, la hemoglobina (Hb) baja, la hemólisis acelerada y la ausencia de α-talasemia son predictores independientes de eventos tanto micro como macrovasculares en estos pacientes. Como resultado de la anemia, ocurre la hiperemia, hipervolemia y vasodilatación de la vasculatura cerebral buscando mantener una entrega de oxígeno adecuada, por lo que los mecanismos vasomotores de autorregulación cerebral se encuentran al límite y generan riesgo de isquemia ante cualquier evento que disminuya el flujo sanguíneo o aumente las demandas metabólicas del cerebro.

Por otra parte, la hemólisis activa interfiere con el metabolismo del óxido nítrico: disminuye su cantidad y, por consiguiente, aumenta la resistencia vascular, la inflamación y los factores procoagulantes. La presencia de α-talasemia se relaciona con una mayor deformabilidad del eritrocito, mayor hemoglobina fetal (HbF), menos hemólisis y, por ende, menos anemia. Aunque con menor certeza, lo contrario parece ocurrir con la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa concomitante, cuya tasa de hemólisis es más acelerada y produce las consecuencias ya mencionadas. Las características hemodinámicas del flujo sanguíneo cerebral juegan un papel fundamental en la vasculopatía cerebral. Las velocidades altas en la arterial cerebral media y la carótida interna, evidenciadas en el Doppler transcraneal, se relacionan directamente con un aumento de riesgo de ACV. En un principio, se creía que esta aceleración de flujo era secundaria a la hiperemia y a las estenosis ya establecidas; sin embargo, se ha encontrado que esta aceleración está presente incluso antes de que la estenosis se haga evidente. Algunos autores han planteado que el hematócrito bajo, con la menor viscosidad de la sangre que esto implica, genera una disminución en la expresión del óxido nítrico sintasa, afectando así la producción de óxido nítrico y, con esto, la capacidad de regulación del flujo sanguíneo cerebral, además del aumento de la inflamación y coagulación. La fisiopatología de las alteraciones vasculares cerebrales es compleja y existe aún mucho desconocimiento. A lo largo de los años, el enfoque de la investigación se ha concentrado principalmente en conocer aquellos factores biológicos que predisponen a los eventos en los grandes vasos cerebrales, por las catastróficas consecuencias que traen consigo. Sin embargo, los esfuerzos recientes han reconocido el papel fundamental que juega el daño en la microvasculatura, los infartos silentes, en la calidad de vida y la funcionalidad de estos pacientes.

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ACV clínico Los ACV son una de las consecuencias más devastadoras de la ACF. Las áreas más comúnmente afectadas son los lóbulos frontales y parietales, que son irrigados por la arteria carótida interna, la arteria cerebral anterior y la arteria cerebral media. En estas situaciones, la vasculopatía de las grandes arterias juega un papel fundamental; sin embargo, no explica todos los casos de ACV en estos pacientes. Sin el tratamiento médico adecuado, aproximadamente el 11% de los menores de 20 años y un 25% de los menores de 45 años tendrá una ACV. Se calcula que el riesgo del mismo se aumenta 333 veces con respecto al riesgo que tiene un niño sin ACF y, si se tiene en cuenta el resultado anormal del Doppler transcraneal, este riesgo puede llegar a ser hasta 3000 veces mayor. Los ACV pueden ser isquémicos o hemorrágicos, los primeros son más frecuentes entre los 2-9 años con un segundo pico después de los 29 años. Los ACV hemorrágicos son menos frecuentes y ocurren predominantemente entre la edad de 20-29 años, teniendo una alta mortalidad (30%, comparada con una mortalidad del 7% en los casos de ACV isquémico). Parece haber una fuerte correlación entre el genotipo y el riesgo de sufrir un ACV, siendo este más importante en los pacientes con hemoglobina SS (Hb-SS) o HbS-β0-talasemia. Otros factores que se han asociado con ACV se describen en la tabla 1. Actualmente, el principal método de estratificación de riesgo es el Doppler transcraneal que, por medio del uso de ultrasonido, es capaz de medir la velocidad del flujo sanguíneo en los grandes vasos cerebrales. Aquellos pacientes con valores de velocidad-flujo media ponderada en el tiempo en la arteria carótida interna y la arteria cerebral media (>170 cm/s) tienen un riesgo aumentado de ACV; dicho riesgo es especialmente marcado en los pacientes con velocidades >200 cm/s, en quienes asciende al 40%. Adicionalmente, datos recientes han demostrado que un flujo

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sanguíneo anormalmente lento (<70 cm/s) en las arterias intracraneales principales también tienen un riesgo aumentado de eventos cerebrovasculares.

Tabla 1. Factores de riesgo para eventos vasculares cerebrales Tipo de ACV Isquémico

Factor de riesgo • Episodio previo de isquemia cerebral transitoria • Anemia • Episodio reciente de síndrome torácico agudo • Hipertensión • Presencia de infartos cerebrales silentes • Hipoxemia nocturna

Hemorrágicos

• Anemia • Leucocitosis

Infartos cerebra- • Historia de crisis convulsivas les silentes • Crisis dolorosas frecuentes • Leucocitosis

Estos eventos suelen presentarse con signos clínicos claros, déficit neurológico focal y crisis focales. El déficit motor posterior al evento puede recuperarse, pero el deterioro cognitivo y las crisis epilépticas tienden a persistir en el tiempo. En algunos casos, con afectación menos extensa por compromiso de vasos sanguíneos de menor calibre, pueden presentarse signos neurológicos sutiles. Existe riesgo de recurrencia del evento especialmente durante el primer año. La terapia transfusional crónica es la primera línea de profilaxis de ACV, con un subgrupo de pacientes que se benefician del tratamiento con hidroxicarbamida. Algunos individuos con ACF desarrollan el síndrome de moyamoya, que se caracteriza por estenosis bilaterales y oclusión de las arterias alrededor del polígono de Willis, y desarrollo de

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circulación colateral. El síndrome de moyamoya está asociado tanto con la presencia de infartos cerebrales como con hemorragia intracerebral. Estos pacientes necesitan casi siempre una intervención quirúrgica, ya que pueden tener ACV recurrentes aún con terapia transfusional crónica.

Infartos cerebrales silentes A pesar de las evidentes y devastadoras complicaciones de los ACV clínicos, muchos eventos vasculares pueden pasar completamente desapercibidos. Los infartos silentes se identifican únicamente por medio de neuroimágenes sin estar acompañados de una historia clínica compatible con ACV o isquemia cerebral transitoria. A pesar de que su nombre los describe como silentes, en realidad no lo son porque contribuyen de manera muy importante a las alteraciones neurocognitivas y comportamentales. El enfoque de este tipo de infartos ha ido cambiando a medida que se han encontrado nuevas condiciones y efectos que los caracterizan. Además, es un área de incertidumbre: por su naturaleza asintomática, la verdadera incidencia es desconocida. Se afirma que son la complicación neurológica más frecuente en los pacientes con ACF, presente en aproximadamente 25% de los pacientes menores de 6 años y aproximadamente 33,3% en menores de 14 años. El método diagnóstico más sensible para la detección de los mismos es la resonancia magnética cerebral. Existe actualmente un intenso debate acerca de la frecuencia y tipo de intervenciones que se deben realizar para la tamización en pacientes con ACF sin y con antecedente de ACV clínico, o alteraciones en las neuroimágenes compatibles con eventos silentes. También es un área de controversia las intervenciones que están realmente justificadas en aquellos pacientes con esta condición. Los costos y la necesidad de sedación en niños pequeños hacen que algunos autores rechacen la tamización con resonancia magnética cerebral en todos los pacientes con ACF; sin embargo, existen algunos centros alrededor del mundo donde si se realiza.

Dadas las dificultades para calcular adecuadamente su frecuencia, es difícil establecer cuáles son los factores de riesgo asociados y existen pocos estudios que los evalúen. Algunos elementos relacionados son los niveles elevados de leucocitos, niveles de Hb <8 mg/dL, hipertensión arterial (HTA) y sexo masculino. Aún no se ha encontrado una relación clara entre los resultados anormales del Doppler transcraneal y la ocurrencia de estos eventos; por tanto, aunque su indicación es clara en la estratificación del riesgo de ACV clínico, no tiene utilidad en el reconocimiento de los pacientes en riesgo de infartos silentes. A pesar de esto, es importante aclarar que el hallazgo de infartos cerebrales silentes aumenta el riesgo de ACV clínico en los pacientes con ACF. A pesar de la ausencia de signos y síntomas localizadores en los infartos cerebrales silentes, se han reconocido unas claras consecuencias neurocognitivas. Estos pacientes tienen un menor coeficiente intelectual (CI) comparado con pacientes sin infartos cerebrales silentes. Además, se han descrito múltiples áreas en las que estos pacientes tienen dificultades como son la atención selectiva, la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento, el razonamiento abstracto y la compresión verbal. En relación con lo anterior, los niños con infartos cerebrales silentes tienen el doble de probabilidad de tener dificultades académicas que los pacientes que no los presentan. Los déficits cognitivos en estos pacientes se relacionan en magnitud y características con el tamaño y la región cerebral afectada, respectivamente. A la luz de la evidencia, es clara la necesidad de medidas de tratamiento y prevención para los infartos cerebrales silentes, aunque actualmente no hay ninguna terapia establecida. Los resultados preliminares de diferentes estudios parecen favorecer el uso de terapia transfusional crónica para frenar la progresión del daño neurológico en pacientes con infartos silentes reconocidos. Además, hay investigaciones en curso que evalúan el posible rol de la hidroxicarbamida y el

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trasplante de médula ósea en la prevención de estos eventos. Actualmente, dada la poca evidencia, el tratamiento para los pacientes que no cumplen los criterios para profilaxis primaria para ACV clínico y se encuentran en riesgo o tienen infartos silentes establecidos se individualiza según las circunstancias específicas.

Causas no biológicas de deterioro cognitivo Es clara la asociación que existe entre los eventos vasculares y el deterioro cognitivo en los pacientes con ACF. Dado que existen niños con ACF sin alteraciones cerebrovasculares que desarrollan dificultades cognitivas, es importante considerar el impacto de otros factores en la cognición de estos pacientes. Es aquí donde juegan un papel importante los factores sociales, económicos y culturales que rodean a esta población. Dicha enfermedad tiene una incidencia elevada en las personas con ascendencia africana, una población que ha sido reconocida a lo largo de la historia como vulnerable. Datos en Estados Unidos demuestran que el 27% de la población afrodescendiente en ese país vive bajo la línea de pobreza. Algunos datos de algunas ciudades colombianas como Cali muestran que el 36% de este grupo vive bajo la línea de pobreza y probablemente esta cifra sea mucho mayor en otras ciudades y otros departamentos, con el agravante de que vivir bajo la línea de pobreza en Colombia implica carencias mucho más importantes. En los grandes centros de hematología en Estados Unidos se ha demostrado que, efectivamente, el 50% de los pacientes con ACF vive en condición de pobreza. En Colombia, donde el acceso a los servicios de salud es más difícil y las condiciones socioeconómicas de la población son inferiores, no es incorrecto inferir que las condiciones del ambiente pueden ser un factor aún más importante para los diversos desenlaces en los sistemas orgánicos comprometidos en la enfermedad, dentro de estos la condición cognitiva y neuropsicológica.

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En la actualidad, son claros los efectos de la condición socioeconómica en el desarrollo cerebral, con diferencias en las habilidades cognitivas incluidas el lenguaje, la función ejecutiva y la memoria; también es importante el impacto en el CI y en el rendimiento académico. Entonces, la mayoría de los pacientes con ACF debe lidiar con una doble carga, es decir, los efectos biológicos propios de su enfermedad adicionados a unas condiciones de vida ya de por sí difíciles. Para entender la relación que existe entre los factores sociales y económicos con el desarrollo de habilidades cognitivas, algunos investigadores han evaluado el funcionamiento parental y su comportamiento como posibles mecanismos. Los padres con bajos ingresos económicos están frecuentemente enfrentados al desempleo, problemas de salud y falta de recursos vitales. Los hogares de familias en estado de pobreza están frecuentemente marcados por el hacinamiento, el ruido y el caos con el estrés psicológico y los posibles síntomas depresivos que esto conlleva. En muchas oportunidades, estas condiciones generan incapacidad de los padres para tener interacciones adecuadas con sus hijos, las cuales están marcadas por la falta de consistencia, apoyo y sensibilidad hacia las necesidades de los niños, lo que impacta negativamente en su condición cognitiva y sus capacidades sociales. Adicionalmente, los afroamericanos reportan con frecuencia la exposición a discriminación racial como un estresor significativo, cuya relación con resultados adversos como pobre salud física y mental está claramente establecida. En contraste, la resiliencia de algunos niños que han crecido en ambientes de alto estrés puede estar relacionada con actitudes parentales que respondan adecuadamente a las necesidades del niño. Las madres que tienen una alta capacidad para responder ante las necesidades de sus hijos tienen mayor probabilidad de desarrollar métodos de enseñanza que se centran en el niño y que estimulan el desarrollo cognitivo, compensando los efectos de la pobreza y el estrés.

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La relación entre los factores maternos y del medio ambiente se ha estudiado específicamente en los pacientes con ACF, con la limitante de que estos estudios se desarrollan generalmente con muestras pequeñas y otras ambigüedades metodológicas. Sus resultados demuestran que la condición materna y sus métodos de crianza impactan diferentes áreas de la condición cognitiva y neuropsicológica. Por una parte, para algunas áreas de funcionamiento no se encontró relación negativa; pero por otra parte, se demostró que el estrés económico y la depresión materna son los factores que más impacto tienen en la función cognitiva de los pacientes con ACF. Tal y como sucede en otras enfermedades crónicas, los pacientes con ACF están expuestos a múltiples hospitalizaciones, muchos días de ausentismo escolar y crisis dolorosas frecuentes que pueden jugar un papel importante en el deterioro cognitivo. Precisamente como consecuencia de la enfermedad, existe alto estrés en el hogar, no solo por la condición de salud del niño, sino también por la carga económica que esto implica.

Consecuencias de la enfermedad en la cognición de los pacientes con ACF Neurodesarrollo Las dificultades cognitivas y motoras en los pacientes con ACF se manifiestan desde temprana edad. Son pocos los estudios que se han enfocado en las alteraciones neurofuncionales de estos pacientes los primeros años de vida. Por medio de escalas que evalúan el neurodesarrollo, como el índice de desarrollo mental y motor de Bayley, se ha logrado determinar la presencia de un retraso en el neurodesarrollo en aproximadamente 25% de los pacientes con ACF, incluso antes de los 2 años de edad. El principal factor de riesgo asociado es la presencia de crisis dolorosas frecuentes y recientes, lo que denota probablemente mayor severidad de la

enfermedad. Dado que estas crisis representan episodios vaso-oclusivos, estos a su vez pueden estar presentándose en el cerebro en desarrollo. También es importante la presencia de velocidades aceleradas en el Doppler transcraneal como factor de riesgo para alteraciones en el neurodesarrollo, además de hallazgos patológicos en la resonancia magnética, aún sin signos clínicos. Estos déficits son más pronunciados en pacientes con un menor nivel socioeconómico; sin embargo, son también importantes en niveles socioeconómicos altos. Es preocupante que la mayoría de los pacientes con alteraciones del neurodesarrollo pase desapercibida, aún en el contexto de alta exposición a la atención médica que reciben por su enfermedad. Por tanto, aquellos pacientes diagnosticados con ACF requieren, además de todas las intervenciones necesarias para su enfermedad, una evaluación del desarrollo en cada visita desde que se inicia su seguimiento los primeros años de vida.

Aspectos neuropsicológicos CI El CI es una medida de la función intelectual global y requiere que varias cualidades cognitivas actúen juntas. Múltiples estudios han reportado menores puntajes de CI en los pacientes con ACF y estos se relacionan directamente con el grado de compromiso cerebral. Los pacientes con infartos silentes tienen puntuaciones de CI 6 puntos por debajo en comparación con los pacientes que no los presentan. La alteración es más importante en los pacientes con ACV clínicos, quienes tienen puntuaciones 10 puntos por debajo de los pacientes con infartos cerebrales silentes. Adicional a esto, aun los pacientes con resonancia magnética normal y ACF tienen CI 7 puntos por debajo en comparación con niños sanos. La escala de inteligencia de Wechsler, usada para determinar el CI, considera inteligencia promedio al puntaje de 90-109, promedio bajo:

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80-89, limítrofe: 70-79, y muy baja: <70 puntos. Teniendo en cuenta los datos de múltiples estudios, en promedio los pacientes con ACV clínicos tienen puntajes de CI de 65,9-76,9. El puntaje promedio de los pacientes con infartos cerebrales silentes es de 70,6-93,12. Todo esto comparado con el grupo de individuos sanos, en quienes el CI estaba entre 88-108,9. Se han estudiado los factores biológicos asociados con una disminución en el CI y se ha encontrado que la severidad de la anemia es un factor importante. También se ha relacionado con la talla baja, probablemente secundaria a un pobre estado nutricional, que genera alteraciones en el desarrollo cerebral.

Atención y función ejecutiva La atención y función ejecutiva son procesos complejos que influencian casi todos los otros dominios cognitivos. Las funciones ejecutivas incluyen la inhibición, la planeación, organización, procesamiento secuencial, toma de decisiones, razonamiento, flexibilidad mental y memoria de trabajo. Los déficits en estas áreas están asociados frecuentemente con la presencia y la severidad de la lesión cerebral. Están presentes en el 53% de los pacientes con infartos silentes, en 13% de los pacientes con ACF, pero sin infarto y rara vez encontrado en los pacientes sanos. La atención sostenida y la memoria de trabajo son especialmente vulnerables en los niños con ACF. El compromiso del circuito frontocortical en estos niños genera dificultades que responden a demandas cognitivas complejas.

Memoria Los déficits en la memoria parecen estar limitados a los pacientes con ACV clínico; dentro de este grupo es más evidente la alteración en la memoria visoespacial que las alteraciones en la memoria verbal. La relación entre la localización de la lesión y las habilidades de memoria muestra que aquellos pacientes con infartos corticales izquierdos tienen mayores déficits en la memoria

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auditiva verbal y visoespacial, mientras que los que tienen infartos corticales derechos tienen déficit únicamente en la memoria visoespacial.

Lenguaje Existen alteraciones en el lenguaje de los pacientes que se correlacionan con el tamaño de las lesiones cerebrales, pero que pueden estar presentes aun sin anormalidades en las neuroimágenes. Un posible factor asociado con las alteraciones en el lenguaje es las dificultades que existen en el procesamiento auditivo.

Comorbilidad psiquiátrica Se ha descrito la presencia de varios tipos de enfermedad mental en los pacientes con ACF, especialmente depresión y ansiedad. Específicamente en la población pediátrica, existen pocos estudios que evalúen la presencia de enfermedad mental. La presencia de síntomas depresivos se ha descrito hasta en el 86% de los pacientes; la ideación suicida podría tener asociación con severidad de la enfermedad, hospitalizaciones y crisis dolorosas frecuentes, se encuentra presente en el 25% de los pacientes en algunos reportes.

Funcionamiento escolar La presencia de déficits cognitivos, los estresores psicosociales propios de la enfermedad y las condiciones familiares y económicas afectan el rendimiento escolar de los pacientes con ACF. Se estima que un 40% de los pacientes han repetido un año escolar en algún momento de sus vidas. Estos pacientes tienen dificultades predominantemente en las áreas de matemáticas y lenguaje. La obtención de malas calificaciones se ha visto asociado con hospitalizaciones frecuentes. Dependiendo del país y el sistema educativo en el que se encuentre el paciente, se ven diferencias en el uso de servicios de educación especial: en Estados Unidos, hasta el 37% de los pacientes con ACF los reciben, en comparación con África, donde esta cifra asciende apenas al 10%.

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Los pacientes con el genotipo Hb-SS expresan mayores dificultades escolares, con el 75% necesitando los servicios de educación especial. El ausentismo escolar también es prominente y este es más significativo en los pacientes con enfermedad Hb-SS, cuyo promedio de días ausentes es de 30 por año, en comparación con la enfermedad Hb-SC, cuyo promedio es de 20 días por año. El bajo rendimiento académico junto con la carga propia de la enfermedad hace más propensos a los pacientes con ACF a no terminar sus estudios y a no cursar estudios universitarios.

Desempleo En Estados Unidos, se calcula que la tasa de desempleo en pacientes adultos con ACF oscila entre el 28%-52%. Estas cifras están muy por encima de la tasa de desempleo nacional y de la tasa de desempleo en la población afrodescendiente. Para estas personas, el estresor económico de no generar sus propios ingresos empeora las condiciones biológicas de la enfermedad, por disminución de la adherencia a los tratamientos, las citas médicas y la atención tardía de las complicaciones de la enfermedad. Los estudios han relacionado la frecuencia de las crisis vasooclusivas con la incapacidad de mantener un empleo fijo. Un estudio reciente exploró la asociación entre la disfunción cognitiva en adultos con ACF y la tasa de desempleo, y encontró que aquellos pacientes con puntuaciones bajas en diversas pruebas neuropsicológicas se encontraban desempleados más frecuentemente. El CI promedio del grupo de pacientes desempleados fue de 78.4, comparado con 95,6 del grupo de los pacientes que se encontraban trabajando. En este estudio se encontró una relación importante en el uso de opioides con la tasa de desempleo, esto puede ser un indicador sensible de la frecuencia de episodios dolorosos y la utilización de los servicios de salud. Además, este uso elevado de opioides tiene correlación con diversos déficits neuropsicológicos. Estos resultados tienen importantes implicaciones para

la educación y el entrenamiento vocacional de los pacientes con ACF. El manejo adecuado de los factores de riesgo para deterioro cognitivo y el reconocimiento temprano de los déficits establecidos para poder brindar el apoyo y la terapia adecuada a estos pacientes tendrá un impacto finalmente en la capacidad de mantener un trabajo que satisfaga sus necesidades no solo económicas sino también sociales, de autoestima y autosuficiencia.

La importancia de la evaluación neuropsicológica Debido a la alta incidencia de los déficits anteriormente descritos y su impacto en la calidad de vida, el rendimiento escolar y, finalmente, el funcionamiento en la vida adulta, la realización de la evaluación neuropsicológica por un neuropsicólogo entrenado es una herramienta de gran utilidad. Algunos autores la han propuesto incluso como estrategia de tamización para infartos cerebrales silentes. Lo que sí es claro es el beneficio para orientar los esfuerzos y las intervenciones terapéuticas no farmacológicas y farmacológicas que puedan ayudar a mejorar las áreas del funcionamiento cognitivo comprometidas y el rendimiento académico y social de los pacientes con déficits establecidos.

Tratamiento para los déficits cognitivos, comportamentales y académicos A pesar de que las dificultades cognitivas en los pacientes con ACF no se limitan únicamente a aquellos que han sufrido ACV clínicos, los pocos estudios de rehabilitación cognitiva se han concentrado en esta población. Las investigaciones se han centrado en la rehabilitación de la función de la memoria, con énfasis en la importancia de esta para el desempeño adecuado no solo escolar, sino también en las actividades cotidianas. Aquellos pacientes que recibieron rehabilitación neuropsicológica con estrategias

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de entrenamiento para la memoria mostraron menores dificultades en el aprendizaje, en comparación con aquellos que recibieron únicamente tutorías académicas generales. Aunque los estudios de la rehabilitación cognitiva de estos pacientes se limitan a las áreas previamente descritas, se puede inferir que las estrategias de rehabilitación neuropsicológica usadas en otros grupos de pacientes puedan ser útiles en los pacientes con ACF, haciendo énfasis, además, en que esta no debe limitarse únicamente a los pacientes con ACV clínico. Dentro del sistema educativo, deben considerarse los servicios de educación especial y apoyos vocacionales desde temprana edad en estos pacientes. No se ha estudiado la utilidad del tratamiento farmacológico en estos pacientes. El beneficio terapéutico de los medicamentos estimulantes en los pacientes con déficits en la atención se ha demostrado en múltiples poblaciones pediátricas incluyendo niños sanos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, niños con lesiones cerebrales adquiridas y niños con cáncer. Por tanto, podría inferirse que estos medicamentos pueden ser útiles en los pacientes con ACF y déficits en estas áreas; sin embargo, debido a la falta de ensayos clínicos que evalúen su seguridad y eficacia, deben usarse con precaución.

Intervenciones médicas El uso de hidroxicarbamida ha mostrado una reducción de las complicaciones secundarias a la enfermedad dentro del funcionamiento cognitivo;

también ha mostrado resultados positivos con mejores puntuaciones en pruebas neuropsicológicas en los pacientes, lo que tiene relación con una mejor entrega de oxígeno cerebral y una disminución en la actividad de la enfermedad. Se ha confirmado una disminución clara en la tasa de eventos cerebrovasculares en los pacientes tratados con terapia transfusional crónica, que a su vez se traduce en menor deterioro cognitivo. El trasplante de médula ósea es otra área de intenso estudio y uno de los grandes posibles beneficios que se han planteado es la menor proporción de deterioro cognitivo en estos pacientes.

Conclusiones Las alteraciones neurocognitivas en los pacientes con ACF son frecuentes, aparecen desde temprana edad y son a menudo ignoradas. El grado de vasculopatía cerebral y los marcadores de actividad de la enfermedad se relacionan de manera directa con el deterioro neuropsicológico, pero no son el único determinante de la misma. Las dificultades psicosociales y económicas a las que se ven enfrentados estos niños contribuyen de manera significativa al bajo rendimiento escolar. La importancia de esto radica en las consecuencias a futuro para la calidad de vida y el funcionamiento integral en la vida adulta, que a su vez tendrá impacto en la severidad de la enfermedad, el uso de los servicios de salud y las complicaciones. Por estas razones, es necesaria la identificación temprana para poder realizar intervenciones tanto médicas como no médicas que impacten a futuro estos desenlaces.

Lecturas recomendadas 1. Berkelhammer LD, Williamson AL, Sanford SD, et al. Neurocognitive sequelae of pediatric sickle cell disease: a review of the literature. Child Neuropsychol. 2007;13(2):120-31.

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2. Connes P, Verlhac S, Bernaudin F. Advances in understanding the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anaemia. Br J Haematol. 2013;161(4):484-98.

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3. Daly B, Kral MC, Tarazi RA. The role of neuropsychological evaluation in pediatric sickle cell disease. Clin Neuropsychol. 2011;25(6):903-25. 4. Glass P, Brennan T, Wang J, et al. Neurodevelopmental deficits among infants and toddlers with sickle cell disease. J Dev Behav Pediatr. 2013;34(6):399-405.

6. Kawadler JM, Clayden JD, Clark CA, et al. Intelligence quotient in paediatric sickle cell disease: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol. 2016;58(7):672-9. 7. Wang W, Enos L, Gallagher D, et al. Neuropsychologic performance in school-aged children with sickle cell disease: a report from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. J Pediatr. 2001;139(3):391-7.

5. Islam MS, Anoop P. Current concepts in the management of stroke in children with sickle cell disease. Childs Nerv Syst. 2011;27(7):1037-43.

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Consecuencias neurocognitivas de la anemia de células falciformes

17. Acerca de la vasculopatía cerebral, es falso que: a. Resulta de la inflamación crónica y la adhesión anormal de las diferentes células sanguíneas. b. La hipoxia genera expresión de diferentes receptores de adhesión vascular en el endotelio cerebral. c. La adhesión anormal está presente más frecuentemente a nivel de las arterias.

Examen consultado

d. Además del daño isquémico, juega también un papel fundamental la lesión por reperfusión.

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18. Acerca de la incidencia de ACV en los pacientes con ACF, es verdadero que: a. Un paciente con ACF tiene 333 veces más riesgo de sufrir ACV que un niño que no la padece. b. El 5% de los menores de 20 años tendrá ACV en algún momento. c. El resultado anormal del Doppler transcraneal no se relaciona con el riesgo de sufrir ACV. d. Es infrecuente. e. A los 45 años, el 50% de los pacientes han tenido un ACV.

19. Acerca de los infartos cerebrales silentes, es falso que: a. Son infartos que se identifican únicamente por medio de neuroimágenes sin estar acompañados de una historia clínica compatible con ACV o isquemia cerebral transitoria. b. Son la complicación neurológica más frecuente en pacientes con ACF. c. Ocurren en un 25% de los pacientes antes de los 6 años. d. El estudio de elección para su detección es la tomografía de cráneo. e. Contribuyen de manera muy importante con las alteraciones neurocognitivas en los pacientes con ACF.

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20. En cuanto a las alteraciones del neurodesarrollo en los pacientes con ACF, es verdadero que: a. Son infrecuentes. b. Casi siempre se diagnostican tempranamente. c. Se relacionan con la presencia de crisis dolorosas frecuentes. d. Se relacionan únicamente con el nivel socioeconómico.

21. De las siguientes afirmaciones, cuál es falsa: a. Aproximadamente, un 40% de los pacientes con anemia de células ha repetido un año escolar en algún momento de sus vidas. b. El acceso a los servicios de educación especial depende del país y el nivel socioeconómico del paciente. c. El ausentismo escolar es más frecuente en pacientes con enfermedad Hb-SC. d. Las tasas de desempleo en los pacientes con ACF pueden llegan hasta el 50%.

Examen consultado

e. Los pacientes no requieren una evaluación detallada del neurodesarrollo en cada visita.

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Vacunación en pacientes con enfermedad de células falciformes Luis Felipe Hurtado Guerra, MD1 Claudia Beltrán Arroyave, MD2 Carlos Aguirre Muñoz, MD3

Generalidades La enfermedad de células falciformes es un trastorno autosómico recesivo que ocurre por una mutación en un gen que codifica la hemoglobina B, formando hemoglobina S (HbS). Resulta de una mutación sin sentido (GAG a GTG), en la que hay sustitución del aminoácido glutamina por valina. Cuando la hemoglobina S se expone a hipoxemia, a hipotermia o a acidosis, entre otros factores, se polimeriza. En esta forma causa lesión de los eritrocitos, aumenta su densidad, disminuye su deformabilidad, aumenta su adhesividad y acorta su vida media. Además, se ha demostrado que los ciclos repetidos de polimerización y despolimerización de los glóbulos rojos inducen cambios en la membrana eritrocitaria, aumentando su adhesión al endotelio. Las manifestaciones clínicas de la anemia de células falciformes son universales, pero la gravedad está influenciada en gran parte por el fenotipo de hemoglobina falciforme (p. ej.,

hemoglobina SS [HbSS] frente a hemoglobina C falciforme [HbSC]). Como principio general, los pacientes homocigotos para HbS (HbSS) y β0-talasemia falciforme tienen manifestaciones más graves que una HbSC y HbS-β+-talasemia (HbSB+), exceptuando la retinopatía, que ocurre más frecuentemente en HbSC.

Complicaciones agudas •• Infección. •• Anemia grave. •• Fenómenos vasculares oclusivos (crisis dolorosa, accidente cerebrovascular [ACV], síndrome torácico agudo, priapismo, entre otros).

Complicaciones crónicas •• •• •• •• ••

Dolor crónico. Anemia. Déficit neurológico y crisis convulsivas. Falla renal crónica e hipertensión. Hepatotoxicidad (por medicación o sobrecarga férrica transfusional).

1. Residente de segundo año de pediatría. Universidad de Antioquia 2. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas. Profesora de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia 3. Pediatra, virólogo. Profesor de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia

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Lina María Castaño Jaramillo, Ana María Vélez Escobar, Andrés Felipe Escobar González

•• Retinopatía proliferativa. •• Osteomielitis y úlceras crónicas.

Problema La infección es una de las principales causas de morbimortalidad en la enfermedad de células falciformes. Los mecanismos incluyen asplenia funcional, disminución de la perfusión tisular, presencia de catéteres implantables (p. ej., transfusiones crónicas) e hipoventilación. Los infartos esplénicos a repetición conducen al paciente a una asplenia funcional, típicamente entre los 2 y 4 años de edad, lo que incrementa el riesgo de infección por bacterias encapsuladas (1); sin embargo, el hipoesplenismo funcional se puede ver tan temprano como a los 4 meses de edad. Las infecciones virales (parvovirus, Zika, influenza) tienden a ser más virulentas en estos niños posiblemente por inducción de ciclaje de los glóbulos rojos y mayor respuesta inflamatoria (2).

Manifestaciones clínicas infecciosas Las infecciones bacterianas más comunes incluyen bacteriemia, meningitis, osteomielitis e infecciones pulmonares (neumonía y síndrome torácico agudo). Los organismos más frecuentemente encontrados son (3): •• Bacteriemia: por microorganismos encapsulados, especialmente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b. Otros agentes implicados son Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella Typhi y Neisseria meningitidis. •• Meningitis: por microorganismos encapsulados como en la bacteriemia. La meningitis se presenta frecuentemente en el contexto de una bacteriemia y debe ser distinguida de otros eventos como enfermedad cerebrovascular isquémica o hemorrágica.

•• Neumonía y síndrome torácico agudo: el diagnóstico de síndrome torácico agudo es clínico y requiere la evidencia de una nueva opacidad en la radiografía de tórax que comprometa al menos un segmento pulmonar, diferente de una atelectasia; además, debe tener uno o más de los siguientes: -- Dolor torácico -- Temperatura >38,5 °C -- Taquipnea, sibilancias, tos o dificultad respiratoria -- Hipoxemia •• La causa puede ser determinada en más del 40% de los casos, siendo las principales el infarto pulmonar (16%), seguido de embolismo graso, con o sin infección. Con respecto a la etiología, se debe resaltar que, en la población pediátrica, particularmente en los menores de 9 años, la etiología infecciosa tiende a ser más alta, llegando incluso al 35%. Los microorganismos principales son: Mycoplasma pneumoniae (9%), Chlamydia pneumoniae (9%), Legionella (3%) y virus respiratorios (11%); mientras que los encapsulados en este contexto son menos comunes.

Prevención de las infecciones Las 2 medidas principales para prevenir la infección en niños con enfermedad de células falciformes son la vacunación para todos los pacientes y la profilaxis con penicilina para los menores de 5 años (4). Esta segunda estrategia no se considera en este artículo. Se debe educar a los padres para el reconocimiento temprano de infecciones que pueden presentarse solo con fiebre, por lo que ante este hallazgo se debe insistir en la consulta médica para la realización de un examen físico completo, hemocultivos e iniciar tratamiento con antibióticos empíricos contra los microorganismos más frecuentes hasta descartar o confirmar la infección bacteriana.

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

Inmunización Es una de las piedras angulares en la prevención de infección en la enfermedad de células falciformes. Los niños afectados deben recibir el esquema de vacunación completo recomendado según la edad, con consideraciones especiales para S. pneumoniae, virus de influenza, y N. meningitidis. Como la vacunación contra H. influenzae tipo b se incluye rutinariamente en el programa ampliado de inmunizaciones (PAI), no se hace mención aparte sobre esta, pero se recalca la importancia de contar con el esquema completo.

Enfermedad neumocócica La vacunación ha mostrado impacto en la incidencia de enfermedad neumocócica en niños con enfermedad de células falciformes (5). Para cumplir este propósito, en los Estados Unidos de América (EUA) se dispone de la vacuna conjugada de 13 serotipos (PCV13) y la vacuna no conjugada de polisacáridos u oligosacáridos de 23 serotipos de neumococo (PPSV23). El PAI colombiano aplica una vacuna de 10 serotipos conjugados; las vacunas PCV13 y PPSV23 están disponibles para pacientes con circunstancias especiales o con factores de riesgo de enfermedad grave por neumococo. La administración de la PCV13 se puede iniciar desde las 6 semanas de edad e induce una respuesta inmunológica efectiva durante los 2 primeros años de vida. La PPSV23 no induce una respuesta inmunogénica en menores de 2 años de edad, ya que el sistema inmune la procesa a esta edad sin participación de los linfocitos T, por lo que los títulos de inmunoglobulina G (IgG) que induce son bajos, efímeros y de baja afinidad, y no genera inmunidad de memoria. Según las guías de la Asociación Americana de Pediatría (AAP) en 2012 y los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) en 2010, las recomendaciones con respecto a las vacunas son (6, 7):

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•• La vacuna conjugada (PCV13) se administra en 4 dosis antes de los 24 meses de edad, en el mismo esquema que se les da a todos los niños. Las primeras 3 dosis se administran a los 2, 4 y 6 meses de edad. Se deben aplicar con un intervalo mínimo de 4 semanas; la cuarta dosis se puede administrar a los 12 a 15 meses de edad, pero al menos 2 meses después de la tercera dosis. •• La vacuna PPSV23 se administra en 2 dosis: la primera a los 24 meses de edad (al menos 2 meses después de la última dosis de PCV13), la segunda dosis de PPSV23 se aplica 5 años después de la primera. En Colombia se administran 3 dosis de la vacuna conjugada de 10 serotipos, así: a los 2, 4 y 12 meses.

Reatrapamiento En pacientes menores de 5 años quienes no han recibido el esquema completo de vacunación, según lo expuesto, se recomiendan dosis de recaptura. El tiempo y número de aplicaciones depende del número total de dosis PCV13 o PPSV23 que el niño haya recibido durante los primeros 5 años. Para niños con anemia de células falciformes, el esquema de reatrapamiento, según los CDC y la AAP en los diferentes escenarios, es el siguiente (8, 9): •• Pacientes entre 24 meses y 71 meses (antes de los 6 años), que recibieron 3 dosis de PCV13 antes de los 24 meses deben recibir 1 dosis de PCV13, una dosis de PPSV23 a los 2 meses y luego cada 5 años. •• Pacientes entre 24-71 meses que recibieron menos de 3 dosis antes de los 24 meses de edad deben recibir 2 dosis de PCV13 separadas por un intervalo de 8 semanas para luego recibir la vacuna PPSV23. •• Niños entre los 6 y 18 años que no hayan recibido ninguna vacuna contra neumococo deben recibir 1 dosis de PCV13 seguida por la vacunación con PPSV23.

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•• Si el niño recibió la vacuna de PPSV23 antes de la aplicación de la PCV13, deberá esperar un año antes de la aplicación de esta vacuna. Como en Colombia la vacuna incluida en el PAI es la de 10 serotipos, se propone que si el paciente recibió el esquema completo (3 dosis), se debe aplicar 1 dosis de PCV13 y después de los 2 años iniciar el esquema con PPSV23.

Esplenectomía electiva

temporada de la gripe 2016-2017, el Advisory Comittee on Inmmunization Practice (ACIP) y la AAP desaconsejaron su uso debido a la falta de eficacia durante y después de la temporada de influenza de 2013-2014 en los EUA. Se recomienda la vacunación anual contra influenza para todos los individuos con enfermedad de células falciformes, iniciando desde los 6 meses de edad. Estos pacientes deben recibir la vacuna IIV en vez del LAIV.

Las guías no son muy enfáticas con respecto al momento de practicar la esplenectomía electiva para pacientes con secuestro esplénico agudo. En cualquier caso que se programe una cirugía electiva a un niño con anemia de células falciformes, la recomendación es administrar PCV13 en esquema completo al menos 2 semanas antes de la esplenectomía, si las condiciones del paciente lo permiten.

La inmunización universal de toda la población mayor de 6 meses tiene el potencial de reducir la incidencia de la enfermedad y sus complicaciones asociadas, y disminuir el número de días de ausencia al trabajo y actividades académicas. Su única contraindicación es la reacción alérgica grave a la vacuna.

Influenza

La enfermedad meningocócica es una de las infecciones más devastadoras, con altas tasas de mortalidad y secuelas. Tiene 2 formas principales de presentación: meningococemia con o sin meningitis, ambas con rápida evolución y elevada mortalidad. La enfermedad meningocócica causa unos 500 000 casos de enfermedad invasora y alrededor de 50 000 muertes anuales. Solo el 10% de los casos no tienen factores de riesgo. Además de la asplenia funcional o anatómica debida a la enfermedad de células falciformes, otros factores de riesgo son la edad menor a 12 meses, el estatus socioeconómico bajo, el uso de drogas ilícitas por vía intravenosa, el déficit de fracciones terminales del complemento (C5-C9, properdina, factor H y D) y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

En la mayoría de las personas sanas, la infección por el virus de la influenza es una enfermedad autolimitada y sin complicaciones, pero ciertos grupos poblacionales como los niños con anemia de células falciformes tienen riesgo incrementado de adquirir una forma grave de la enfermedad. Se ha considerado la vacuna como la mejor medida de prevención contra este agente. En el momento se tienen aprobados para este propósito 2 tipos de vacunas: la influenza inactivada (IIV) y el virus vivo atenuado (LAIV). Las IIV son preparaciones inactivadas de subviriones (split product) derivados de cultivos en huevos de gallina embrionados. Estas vacunas causan menos reacciones adversas y se prefieren para su uso en niños menores de 12 años. La LAIV4 (FluMist™) es una vacuna tetravalente que se administra por vía nasal. Está autorizado para su uso en personas sanas no embarazadas de 2 a 49 años de edad. Sin embargo, para la

Meningococo

En Latinoamérica se reportaron 5599 casos de enfermedad meningocócica de 2006 a 2011. El serogrupo B predomina en la región andina (Colombia, Venezuela, Perú, Ecuador y Bolivia), causante del 70% de los casos; seguido por los

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serogrupos C y Y, con un 15% cada uno. En Colombia, de los 274 casos reportados de 2003 a 2012, el 70% fue por el Serogrupo B. Hay varias vacunas disponibles contra el meningococo: •• Vacuna de polisacáridos tetravalente, no conjugada (A, C, W, Y) Menomune™/MPSV4 disponible desde hace décadas solo para mayores de 2 años. •• Vacuna tetravalente conjugada con toxoide diftérico Menactra™-MenACWY-DT, disponible en los EUA desde 2005 y CRM197/ Menveo™, aprobada desde 2010. •• Vacuna tetravalente conjugada con toxoide tetánico MenACWY-TT. •• Combinación de serogrupos C y el Y con H. influenzae tipo b (MenHibrix™, HibMenCY) aprobado en 2012 para niños de 6 semanas a 18 meses. •• Vacuna contra el serogrupo B (Trumenba™, MenB-FHbp, Bexsero™) aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para personas de 10 a 25 años de edad.

enfermedad de células falciformes. Se administra una serie de 2 dosis de la tetravalente conjugada (MCV4, Menactra™ o Menveo™) con un intervalo de 2 meses, empezando desde los 2-10 años; posteriormente, se aplicará un refuerzo cada 5 años. Por una parte, los pacientes que van a recibir Menactra™ deben completar el esquema con PCV13, respetando un intervalo de mínimo 4 semanas entre la vacunación con PCV13 y la primera dosis de Menactra. Por otra parte, el Menveo™ o MenHibrix™ se pueden aplicar antes o después de la PCV13. En EUA, los pacientes mayores de 10 años reciben el serogrupo B. Su eficacia en niños asplénicos no se ha demostrado claramente, pero se recomienda su aplicación por el alto riesgo de enfermedad invasiva por este agente en este grupo de pacientes.

Variante de síndromes falciformes HbSC

En diferentes países se han adoptado políticas variables basadas en las tasas locales de la enfermedad, los recursos disponibles y la interpretación de los datos sobre la eficacia de la vacuna y la rentabilidad. En Colombia, aún no se incluye ninguna de estas vacunas en el PAI ya que la prevalencia es baja y la distribución de los serogrupos es cambiante, con predominio del serogrupo B (alrededor del 60% de los aislamientos), seguido por los serogrupos C y W (el 40% restante). Se recomienda vacunar a todos los pacientes asplénicos, incluyendo a los pacientes con

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Los pacientes con enfermedad de células falciformes con hemoglobina SC tienen menos probabilidad de desarrollar enfermedad por infección bacteriana invasiva que los que tienen HbSS, pues mantienen cierto grado de función esplénica. Además, los pacientes con bacteriemia desarrollan menos sepsis o choque séptico. Aun así, estos pacientes se deben instruir también acerca de la importancia de la fiebre y el esquema de vacunación similar. Lo único para considerar es que, a diferencia de la HbSS o HbSB0, a estos pacientes no se les da penicilina profiláctica.

Lina María Castaño Jaramillo, Ana María Vélez Escobar, Andrés Felipe Escobar González

Lecturas recomendadas 1. Rogers ZR, Wang WC, Luo Z, et al. Biomarkers of splenic function in infants with sickle cell anemia: baseline data from the BABY HUG Trial. Blood. 2011;117(9):2614. 2. Wong WY, Powars DR, Chan L, et al. Polysaccharide encapsulated bacterial infection in sickle cell anemia: thirty year epidemiologic experience. Am J Hematol. 1992;39(3):176-82. 3. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan, AN et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014;312(10):1033-48. 4. Halasa NB, Shankar SM, Talbot TR, et al. Incidence of invasive pneumococcal disease among individuals with sickle cell disease before and after the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine. Clin Infect Dis. 2007;44(11):1428-33. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Licensure of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and recommendations for use among children - Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(9):258-61.

DW, et al (editores). Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29.a edición. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2012. pp. 571-81. 7. Nuorti JP, Whitney CG; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of pneumococcal disease among infants and children - use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-11):1-18. 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among children aged 6-18 years with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013 Jun 28;62(25):521-4. 9. Ferdinands JM, Olsho LE, Agan AA, et al. Effectiveness of influenza vaccine against life-threatening RT-PCR-confirmed influenza illness in US children, 2010-2012. J Infect Dis. 2014;210(5):674-83.

6. American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infection. En: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

22. Hay un preescolar de 3 años de edad con anemia de células falciformes (fenotipo SS). Ha recibido esquema de vacunación completo según el PAI. El esquema de vacunación contra neumococo recomendado para este niño es: a. 1 dosis de PCV13 y después PPSV23 (al menos 8 semanas de intervalo); posteriormente, continuar con PPSV23 cada 5 años. b. 2 dosis de PCV13, separadas por 8 semanas; posteriormente, continuar con PSSV23, la primera dosis al menos 8 semanas aparte de la última PCV13 y, finalmente, cada 5 años.

Examen consultado

c. A esta edad, continuar PSSV23 cada 5 años es suficiente.

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23. En ese mismo paciente, la recomendación en cuanto a la vacunación contra meningococo es: a. Se ordena una dosis de la vacuna de serotipo B. b. Se ordenan 2 dosis de la vacuna de 4 serotipos. c. Se ordena una dosis de la vacuna de 4 serotipos. d. No se considera necesario por ser mayor de 2 años.

24. De los siguientes microorganismos los más relacionados con complicación en la enfermedad de células falciformes son: a. Plasmodium falciparum, Leptospira interrogans, Shigella flexneri. b. S. aureus, virus de influenza, M. pneumoniae. c. Streptococcus pnumoniae, H. influenzae, S. typhi.

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25. En cuanto a vacunación contra neumococo, es cierto que: a. En niños mayores de 2 años, se debe aplicar primero la vacuna contra 23 serotipos antes que la vacuna conjugada. b. Si se aplica primero la vacuna conjugada, se debe esperar mínimo 1 año hasta la aplicación de la vacuna de polisacáridos.

26. De las siguientes recomendaciones sobre vacunación en pacientes con anemia de células falciformes, es falso que: a. Se recomienda la aplicación anual de la vacuna de influenza. b. Si el paciente fue llevado a esplenectomía, las vacunas no son eficaces, por lo que no se recomiendan. c. No se recomienda la vacunación universal para meningococo.

Examen consultado

c. Si se aplica primero la vacuna de polisacáridos, se debe esperar mínimo 1 año para aplicar la vacuna conjugada.

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Manejo del dolor crónico en el paciente con enfermedad falciforme Vanessa Garzón Ruíz, MD1 Mussatyé Elorza Parra, MD2

Introducción La drepanocitosis es una enfermedad genética frecuente, caracterizada por la presencia de una hemoglobina anormal (hemoglobina S) en los eritrocitos, debido a la sustitución del aminoácido valina por un ácido glutámico en la sexta posición de la cadena β-globina. Esto conduce a cambios en la solubilidad y estabilidad de la hemoglobina en situaciones de baja saturación de oxígeno, agregándose la hemoglobina S desoxigenada en polímeros rígidos que dan forma de hoz al glóbulo rojo. Cuando se agrega un gran número de eritrocitos falciformes se dificulta el flujo sanguíneo, hecho que ocasiona episodios vaso-oclusivos dolorosos. La isquemia consiguiente produce lesiones tisulares y necrosis celular, que causa dolor nociceptivo, el cual puede manifestarse tanto de forma episódica como persistente. El dolor es la razón más común por la que los pacientes con anemia falciforme buscan atención médica. Sin embargo, su frecuencia es subestimada ya que a medida que van creciendo los pacientes, van aprendiendo a realizar por sí mismos el manejo en el hogar.

El tratamiento del dolor crónico debe ser individual según las perspectivas del paciente, causas del dolor, duración e intensidad. El uso de un plan de tratamiento individualizado, que pueda ponerse a disposición del pediatra y demás especialistas tratantes, es útil para reducir tanto el número de episodios como su intensidad, y así dar al paciente y su familia una mayor autonomía en el tratamiento del dolor en el hogar.

Definición y clasificación La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) lo define como una experiencia sensorial y emocional desagradable que se relaciona con un daño tisular real o potencial, y hace énfasis en la naturaleza física y emocional del dolor. La incapacidad de comunicar el dolor en los niños no niega la posibilidad de que se esté sufriendo y, por tanto, necesite de un tratamiento analgésico apropiado; entonces, el dolor siempre será subjetivo. El dolor se puede clasificar según el mecanismo fisiológico (nociceptivo o neuropático), su duración (crónico, agudo o intercurrente), su

1. Médica y cirujana, Universidad CES. Residente de segundo año de Pediatría, Universidad CES 2. Médica y cirujana, Universidad de Antioquia. Pediatra, Universidad de Antioquia. Intensivista, Universidad CES. Cuidados paliativos pediátricos, UNIR

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Vanessa Garzón Ruíz, Mussatyé Elorza Parra

etiología (maligna o no maligna) y su localización anatómica. El dolor neuropático resulta del daño del sistema nervioso, que puede ser periférico o central, y se asocia con diferentes tipos de disfunción sensorial, tales como alodinia, hiperalgesia, hipoalgesia, parestesias, disestesias, hiperestesias o hipoestesias. El dolor nociceptivo, por el contrario, resulta de un estímulo que provoca un daño tisular, activando receptores específicos del dolor (nociceptores); puede ser somático (nociceptores presentes en los tejidos superficiales o profundos) o visceral (nociceptores en órganos internos). El dolor crónico es un dolor continuo o recurrente, usualmente mayor de 30 días. Puede aparecer también como un dolor agudo que se prolonga o reaparece debido a la persistencia de estímulos nocivos o a la exacerbación repetida de una lesión. Puede afectar negativamente todos los aspectos de la vida cotidiana como la actividad física, la asistencia a la escuela, el sueño, las interacciones familiares o las relaciones sociales, y puede producir angustia, ansiedad, depresión, insomnio, fatiga o cambios de humor, tales como irritabilidad y una actitud negativa frente al dolor. El dolor recurrente es la razón principal de la hospitalización relacionada con la enfermedad falciforme y se considera crónico cuando está presente casi todos los días durante los últimos

6 meses. El dolor persistente en la enfermedad falciforme es más frecuente en adolescentes que en niños menores, lo que se ve reflejado con el aumento en el uso de opioides; y generalmente más común en adultos que en niños. A medida que aumenta la frecuencia y la intensidad del dolor crónico en estos niños, puede producirse un ciclo de adaptación inadecuado y, por ende, un empeoramiento del dolor.

Fisiopatología En la actualidad se considera una enfermedad con compromiso endotelial-vascular. La hemólisis de los drepanocitos secundario al mecanismo de falciformación/vaso-oclusión produce una disfunción endotelial importante por mecanismos como el aumento de la hemoglobina libre, la desregulación del metabolismo de la arginina, el aumento del estrés oxidativo, disminución local de óxido nítrico y liberación de mediadores inflamatorios (interleucina 1 [IL-1], bradicinina, histamina y sustancia P, así como prostaglandina E2 e I2). Varios de estos mediadores liberados estimulan nociceptores de las terminaciones nerviosas libres asociadas con fibras sensitivas C y Aδ, que facilitan la transmisión de estímulos dolorosos. Los pacientes con enfermedad falciforme pueden presentar múltiples tipos de dolor dependiendo de las estructuras lesionadas (tejidos blandos, huesos,

Tabla 1. Tipos de dolor y síndromes frecuentes Tipo de dolor Nociceptivo

Neuropático

Síndromes frecuentes

Somático profundo

CVO, infarto óseo, priapismo, dactilitis, dolor incidental

Somático superficial

Úlceras cutáneas, dolor incidental

Visceral

Infarto de vísceras, apendicitis, secuestro esplénico, pancreatitis, colecistitis, úlcera gástrica

Periférico

CVO

Central

Evento cerebrovascular, sensibilización central

Mixto

CVO

CVO: crisis vaso-oclusivas.

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Manejo del dolor crónico en el paciente con enfermedad falciforme

vísceras o vasa nervorum), por lo que los tipos de dolor van a depender de la presentación clínica y la fisiopatología que los origina (tabla 1). La naturaleza intensa y repetitiva de los eventos vaso-oclusivos y el consiguiente daño crónico de tejidos o huesos probablemente conducen a la experiencia del dolor crónico en estos pacientes a través de un proceso llamado sensibilización central, que representa una forma de actividad de plasticidad sináptica funcional que puede ocurrir después de intensos estímulos repetitivos nocivos. La sensibilización central con su respuesta al dolor aumentada se produce por procesos complejos que implican cambios en los neurotransmisores, receptores, canales iónicos y vías de señalización en la médula espinal y neuronas corticales que cambian la respuesta provocada por los estímulos sensoriales normales, incluyendo aquellos que usualmente evocan sensaciones inocuas, resultando en una sensación de dolor persistente. Otros cambios en la experiencia de los trastornos del dolor crónico se producen como resultado de

cambios de conectividad anatómicos y funcionales en varias regiones cerebrales, que se pueden revertir con el tratamiento (figura 1).

Clínica El dolor en estos pacientes puede comenzar tan temprano como en el primer año de vida y experimentan un aumento en la frecuencia durante toda su infancia hasta la adolescencia y la adultez. La mayoría de los episodios son relativamente cortos, típicamente de 2 a 3 días; de intensidad moderada; localizado en varios sitios del cuerpo, en promedio 3 o más sitios; generalmente en miembros inferiores, región lumbar, pared torácica y abdomen. Sin embargo, un número pequeño de pacientes pasan de un patrón de episodios esporádicos de dolor agudo en sus primeros años de la adolescencia a un patrón frecuente y recurrente. Estos pacientes experimentan dolor originado por complicaciones en hueso, tejidos blandos

Figura 1. Mecanismos para el desarrollo de dolor crónico.

Expansión de médula ósea CVO recurrentes

Nociceptores periféricos

SNC

Inflamación crónica

Daño tisular/óseo

Dolor agudo recurrente

Cambios estructurales y funciones del SNC

Sensibilización al dolor

Amplificación del dolor

Influenciado por la edad, genética, factores psicológicos y hormonales

Dolor crónico

SNC: sistema nervioso central. Modificado de: Dampier C. Filadelfia: Elsevier; 2014. pp. 997-1002.

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y órganos internos. El crecimiento hepático o esplénico por la acumulación de líquido y células sanguíneas puede conducir a dolor crónico por estiramiento capsular o infarto pericapsular. Otros síntomas de dolor relacionados con complicaciones de la enfermedad incluyen dolor en el sitio de las úlceras en piel y tejidos blandos asociados (poco común en niños), y dolor en el sitio de la cabeza humeral o femoral por necrosis avascular. La necrosis avascular puede ocurrir en niños mayores, adolescentes y adultos en la articulación de la cadera (cabeza femoral) u hombro (cabeza humeral), y frecuentemente es bilateral (40%-60%). Del mismo modo, puede ocurrir la persistencia de dolor lumbar por colapso vertebral o fracturas. Estas complicaciones crean una injuria persistente e irreversible, y contribuyen de forma significativa al dolor. Al igual que otras condiciones crónicas, el dolor en estos pacientes también se asocia con enfermedad psiquiátrica comórbida más comúnmente con depresión mayor y trastorno de ansiedad. El dolor neuropático, que puede incluir componentes de sensibilización central, lesión del nervio periférico o hiperalgesia, aumenta con la edad y es probable que no sea diagnosticado.

Diagnóstico Los criterios de dolor crónico basados en la duración de la persistencia del dolor debido a un evento desencadenante son particularmente problemáticos en una condición como esta, en la que se presentan patrones de dolor recurrente con frecuencia. La Sociedad Americana del Dolor (APS) ha propuesto los siguientes criterios diagnósticos de dolor crónico en pacientes con enfermedad de células falciforme: 1. Diagnóstico de enfermedad falciforme confirmado por pruebas de laboratorio. 2. Reportes de dolor persistente presentes en la mayoría de los días durante los últimos 6

meses, ya sea en una sola localización o en múltiples localizaciones. 3. Presencia de al menos 1 de los siguientes signos: -- La palpación de la región de dolor reproduce el dolor. -- El movimiento de la región de dolor provoca dolor focal. -- Disminución en la amplitud de movimientos o debilidad en la región de dolor reportada. -- Evidencia de úlcera cutánea en la región del dolor reportada. -- Evidencia de anormalidades en la imagen hepatobiliar o esplénica (infarto esplénico o pancreatitis crónica) consistentes con la región del dolor reportada. -- Evidencia de anormalidades en imágenes consistentes con infarto óseo o necrosis avascular en la región de dolor reportada. 4. No hay otro diagnóstico que explique mejor los signos y síntomas observados.

Factores desencadenantes Los factores que pueden empeorar la gravedad del dolor son el uso insuficiente de analgésicos opioides debido a los efectos adversos o preocupación por parte del paciente a generar dependencia a estos, alteraciones en el metabolismo de opioides, presencia de dolor neuropático y problemas psicológicos. Otros factores que pueden exacerbarse por el mismo dolor, como el insomnio y disminución en la ingesta de alimentos, pueden contribuir con su empeoramiento. También juegan un papel importante la temperatura fría, deshidratación, sobreesfuerzo y cambios hormonales tales como el inicio de la menstruación. La exposición al humo del cigarrillo, el viento, la contaminación del aire y la exacerbación del asma también han sido implicados. La mayoría de estos pacientes toman conciencia de los desencadenantes del dolor

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Manejo del dolor crónico en el paciente con enfermedad falciforme

vaso-oclusivo y desarrollan estrategias para evitarlos o minimizarlos.

de hemoglobina no deben utilizarse para justificar la suspensión de analgésicos o el uso de una dosis más baja.

Evaluación clínica del dolor

La evaluación de la intensidad del dolor depende de la edad del individuo. Los preescolares pueden mostrar irritabilidad o dolor a la palpación, pero pueden no ser capaces de dar una descripción verbal. La gravedad del dolor puede evaluarse usando una herramienta como la escala de Wong-Baker FACES para niños pequeños, o una escala analógica visual para adolescentes y adultos (figura 2).

El dolor crónico en pacientes con enfermedad falciforme puede estar intercalado por la desaparición y reaparición de episodios agudos. Una evaluación exhaustiva es importante para establecer los sitios y la gravedad del dolor, así como comorbilidades y factores que lo exacerben, como la infección y empeoramiento de la anemia. Se debe preguntar si el dolor es típico o atípico en comparación con los episodios previos. Generalmente, la localización del dolor varía en cada paciente y en el mismo individuo en cada episodio.

Tratamiento El manejo del dolor grave es más efectivo cuando lo realiza un equipo multidisciplinario que proporciona tanto intervenciones farmacológicas como no farmacológicas que estén dirigidas a las necesidades psicológicas y físicas asociadas con el dolor.

La mejor herramienta que se puede usar para la evaluación del dolor es el informe que el paciente y su familia realicen sobre este. La ausencia de hemólisis o la estabilidad del nivel

Figura 2. Escala de Wong-Baker FACES. Escalas analógicas visuales Escala de dolor

Sin dolor

Poco dolor

4 Dolor moderado

Dolor fuerte

Dolor muy fuerte

10 Dolor insoportable

Escala de caras de Wong-Baker

0 No duele

1 Duele poco

Mdoficado de: http://wongbakerfaces.org.

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2 Duele un poco más

Duele más

Duele mucho

5 El peor dolor

Vanessa Garzón Ruíz, Mussatyé Elorza Parra

Tratamiento farmacológico Las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012 sobre el manejo de dolor crónico en niños proponen una estrategia bifásica, dependiendo de la intensidad del dolor. En los niños con dolor leve, las opciones iniciales son acetaminofén y el ibuprofeno; mientras que en niños con dolor moderado a grave se debe considerar la posibilidad de administrar un opioide y, en este caso, la morfina es el fármaco de elección. En caso de dolor persistente, la medicación debe administrarse con una pauta regular y no “a demanda”; entonces, los niños deben recibir analgésicos a intervalos regulares, añadiéndoles “dosis de rescate” en caso de dolor intermitente e intercurrente. Los medicamentos deben administrarse por la vía más simple, más eficaz y menos dolorosa; la vía oral (VO) es la más cómoda y económica. Las dosis de analgésicos opioides deben ajustarse de forma individualizada y progresiva hasta que se encuentre la dosis adecuada, basada en la respuesta del paciente al fármaco. No hay dosis específicas o máximas predecibles en casos individuales. La dosis correcta debe determinarse con la colaboración del paciente para lograr el mayor alivio posible con efectos colaterales aceptables.

atención domiciliaria con un adecuado acceso a analgésicos puede llegar a disminuir las visitas a los servicios de urgencias por dolor no complicado hasta en un 84%. Para los individuos que no están recibiendo tratamiento con opioides de forma crónica, el manejo del dolor en el hogar se realiza de acuerdo con el nivel del dolor. Si el dolor es leve, se utilizan analgésicos no opioides y se escala de acuerdo con la respuesta obtenida. Cuando el dolor es grave, se requiere terapia con opioides para lograr un mejor control del dolor. Para las personas con dolor crónico que ya están recibiendo opioides, el manejo del dolor en el hogar debe comenzar con la dosis de opioides que ha logrado alivio durante los episodios previos y se va intensificando a partir de esta dosis. Las personas que requieren opioides de acción prolongada de forma regular deben tener un medicamento adicional de acción corta para el dolor intercurrente. Los medicamentos no opioides para el tratamiento ambulatorio son el acetaminofén y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que se usan como se mencionó anteriormente en pacientes con dolor leve. El acetaminofén bloquea la ciclooxigenasa (COX) a nivel central, su dosis recomendada es 10-15 mg/kg cada 6 horas y la dosis acumulada diaria no debe exceder 75 mg/ kg en lactantes y 100 mg/kg en niños mayores.

Manejo en el hogar El escenario más frecuente para el manejo del dolor agudo y crónico en los pacientes con enfermedad falciforme es su casa. Se deben adaptar planes de tratamiento individualizado, considerando síntomas diarios, la presencia de dolor crónico, la tolerancia a los opioides y los efectos secundarios. El plan debe incluir el uso de opioides de acción corta y de acción prolongada, hidratación, terapias adyuvantes, intervenciones para tratar los efectos secundarios de los opioides e instrucciones sobre cuándo buscar atención médica. Un plan integral de

El verdadero beneficio de los AINE en la enfermedad de células falciformes es incierto. Pequeños estudios observacionales han mostrado resultados inconsistentes. El flujo sanguíneo a los riñones en individuos con enfermedad falciforme es altamente dependiente del aumento en la producción de prostaglandinas y los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas aumentando el riesgo de insuficiencia renal aguda (IRA). Por tanto, el uso de estos medicamentos debe limitarse en pacientes que se beneficien de su uso basado en experiencias previas, con una duración máxima de 4 días. El AINE preferido

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en los niños es el ibuprofeno, debido a que es igualmente efectivo y tienen pocos efectos adversos comparados con otros AINE. La dosis recomendada es 4-10 mg/kg cada 6-8 horas. Los opioides reducen el dolor interactuando con uno o más receptores de opioides en el sistema nervioso (µ, κ y δ). La elección del opioide está basado en la intensidad y duración del dolor, los efectos adversos asociados y la experiencia previa del paciente con estos. La terapia con opioides incluye combinaciones de acetaminofén-hidrocodona, agentes de liberación prolongada como la morfina (no disponible en Colombia), OxyContin (oxicodona de liberación extendida, no disponible en Colombia), y fentanilo transdérmico (usado en mayores de 4 años); o agentes con vida media prolongada como la metadona, junto con agentes de acción corta para el dolor intercurrente. Se pueden usar combinaciones de opioides con acetaminofén, pero deben limitarse a una duración fija de tiempo, por ejemplo 48 a 72 horas, para evitar la toxicidad del medicamento, y el enmascaramiento de la fiebre debido a una infección. La morfina es el opioide más usado en niños con dolor grave y está disponible en presentación VO, subcutánea (SC) e intravenosa (IV). En el mercado hay disponibilidad de comprimidos orales de morfina de liberación inmediata, que se utilizan para ajustar las dosis de morfina como “dosis de rescate” y para definir la dosis basal adecuada para controlar el dolor; además, son indispensables para el tratamiento del dolor intercurrente. Debe administrarse cada 4 horas. Debe recordarse que interacciona con fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa. El parche transdérmico de fentanilo tiene una acción de duración prolongada, que proporciona analgesia continua en niños con dolor grave intolerantes a los medicamentos orales. No debe usarse como opioide inicial debido a su inicio de acción prolongado (12-16 horas antes

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de que se alcance la concentración mínima efectiva en sangre y los niveles permanezcan constantes) y tampoco para dolor que aumenta de intensidad, debido a que su vida media larga lo hace difícil de titular. Debe iniciarse en el hospital bajo supervisión médica por el riesgo de depresión respiratoria y completarse 36-48 horas de observación. Su estructura molecular es muy diferente a la de la morfina, por esto se considera el fármaco de elección cuando se necesita cambiar de opioide. La oxicodona tiene propiedades similares a la morfina, pero es más potente y tiene una vida media más prolongada. Las ventajas de la oxicodona de liberación controlada incluyen un menor tiempo de inicio del alivio del dolor (comúnmente <40 minutos) y una mayor duración de la acción (aproximadamente 12 horas). Los valores comparables para la morfina de liberación controlada son aproximadamente de 2 horas para el inicio y de 8 a 12 horas de duración. La metadona es ligeramente más potente que la morfina; además, es bloqueante del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que explica su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático. Es un fármaco altamente lipofílico, su biodisponibilidad es del 85% y su vida media plasmática varía entre 8-90 horas. La duración de su efecto analgésico oscila entre 4-8 horas. Requiere una administración menos frecuente comparada con otros opioides. Debido al gran volumen de distribución, durante los primeros días se necesitan dosis más altas, hasta que se saturan los tejidos; una vez que la saturación sea completa, basta una dosis diaria menor. Si se sigue con la dosis diaria inicial, es probable que se produzca sedación en unos cuantos días, posiblemente seguida de depresión respiratoria e incluso muerte. Para pacientes que reciben metadona de forma puntual, la equivalencia entre morfina y metadona es 4:1 (morfina: metadona). Sin embargo, en los casos en los que se usa metadona de

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forma prolongada, esta es de 10 a 30 veces más potente que la morfina. Este factor hace que la metadona sea un fármaco de segunda línea en el cambio de opioide. La hidromorfona tiene propiedades similares a la morfina, pero es más liposoluble, lo que aumenta su potencia 5 veces. Es un fármaco bastante hidrosoluble, su biodisponibilidad varía entre el 35% y 80% de la dosis administrada, y la vida media del fármaco es corta: 1,5-3 horas. En el cambio de morfina a hidromorfona, la razón debe ser de 5:1 (es decir, la dosis de hidromorfona debe ser 1/5 de la dosis de morfina) y, por el contrario, en el cambio de hidromorfona a morfina la razón debe ser de 1:4 (es decir, la dosis de morfina debe ser 4 veces mayor que la de hidromorfona). La eficacia de las dosis orales es de menos de la mitad de las dosis parenterales (que puede llegar a ser de tan solo 1/5). Puede que sea necesario aumentar las dosis orales hasta 5 veces la dosis IV. La codeína es un opioide “débil” con amplia disponibilidad que se ha recomendado para controlar el dolor moderado. Sin embargo, plantea problemas bien conocidos de seguridad y eficacia relacionados con la variabilidad genética de su biotransformación. La codeína es un profármaco que se convierte en su metabolito activo, la morfina, por acción de la enzima CYP2D6. La eficacia del profármaco depende de la cantidad de metabolito activo que se forme. La expresión variable de las enzimas implicadas en la biotransformación del profármaco puede generar considerables diferencias interindividuales e interétnicas en la tasa de conversión y la concentración plasmática del metabolito activo. En el feto, la actividad de la CYP2D6 es nula o inferior al 1% de sus valores en el adulto. Aunque aumenta luego del parto, se calcula que en menores de 5 años todavía no supera el 25% de los valores del adulto. En consecuencia, el efecto analgésico es escaso o nulo en recién nacidos y niños pequeños. En un estudio de 73

niños con enfermedad falciforme para los que la codeína era ineficaz, 42 (58%) tenían alelos de función reducida en CYP2D6. Por tanto, la codeína solo debe utilizarse para las personas que se sabe que tienen control efectivo del dolor con este agente. El tramadol es otro analgésico con efectos opioides que se ha utilizado en el control del dolor moderado, aunque no hay datos sobre su eficacia y seguridad en niños. No está recomendada su administración en menores de 12 años y se debe recordar que es uno de los opioides que tienen dosis techo. Algunos autores consideran que su perfil farmacológico puede ser de utilidad para el dolor neuropático. La dosis y el intervalo se ajustan para obtener alivio del dolor y evitar efectos adversos inaceptables. La dosis requerida varía con la gravedad del dolor, tipo de dolor y tolerancia preexistente a los opioides. En pacientes que no hayan recibido opioides previamente, se puede comenzar con la dosis recomendada por la OMS; se debe evaluar el efecto analgésico en los siguientes 30-45 minutos en los casos de administración enteral. Si la dosis administrada ha sido efectiva, el paciente ha mejorado, tiene menos dolor o este ha desaparecido, se debe establecer una pauta de administración regular. Si se ha utilizado morfina VO, se pauta la misma dosis administrada cada 6 horas VO. Se indica dosis de rescate (50%-100% de la dosis inicial) en caso de que aparezca dolor entre las dosis pautadas. Si la dosis administrada no ha sido efectiva (el dolor sigue siendo moderado/ intenso), debe repetirse la misma dosis de opioide administrada inicialmente (segunda dosis). En los casos en los que sea necesario la administración de más de una dosis de opioide en 1 hora, debe considerarse aumentar la dosis de opioide en un 50%. En los casos en los que no se consigue controlar o mejorar el dolor intenso en 1-2 horas con o sin la aparición de efectos secundarios, se debe

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considerar, en primer lugar, cambio de la vía de administración; en segundo lugar, cambio de opioide y, en tercer lugar, valoración de la administración de un opioide en perfusión continua vía parenteral. Después de la titulación del dolor, el objetivo es mantener el efecto analgésico a través de la administración del opioide de una forma sencilla y poco incómoda para el niño. Después de establecer la pauta de analgesia basal, debe explicarse a la familia y al niño que en caso de dolor debe administrarse una dosis extra de morfina (dosis de rescate), que debe ser de morfina de

liberación inmediata y debe ser 1/6 o 10% de la dosis total diaria. Si hay necesidad de más de 3 dosis de rescate en un período de 24 horas, la dosis diaria inicial debe sumarse a las dosis de rescate utilizadas para recalcular la nueva dosis basal. El aumento máximo de la dosis es del 50% en 24 horas en pacientes ambulatorios. En la tabla 2 se expone la equivalencia de dosis entre la morfina VO de liberación inmediata con respecto a otros opioides. Antes de pensar en cambiar un opioide por otro en un paciente es fundamental que se haya hecho un ajuste óptimo de la dosis; solo

Tabla 2. Tabla de conversión equivalente de dosis total diaria de morfina VO Fármaco

Relación

Morfina: hidromorfona

5:1

Morfina: oxicodona

1.5:1

Morfina: metadona

4:1

Morfina: fentanilo transdérmico

45 mg/día de morfina = parche 12,5 µg/h 90 mg/día morfina = parche 5 µg/h 180 mg/día morfina = parche 50 µg/h 270 mg/día morfina = parche de 75 µg/h 360 mg/día morfina = parche de 100 µg/h

Tabla 3. Dosis de opioides según edad y presentación Vía enteral

Fármaco (VO)

1-12 meses

1-2 años

2-12 años

Liberación inmediata

Morfina

80-200 µg/kg cada 4 h.

200-400 µg/kg cada 4h

200-500 µg/kg cada 4h

Liberación inmediata

Hidromorfona

30 µg/kg/dosis (máximo 2 mg/ dosis) cada 3-4 h

30 µg/kg/ dosis (máximo 2 mg dosis) cada 3-4 h

Liberación inmediata

Oxicodona

50-125 µg/kg cada 4h

125-200 µg/kg cada 4 125-200 µg/kg cada 4 h (máximo 5 mg) h (máximo 5 mg)

Metadona (1)

Todas las edades: 100-200 µg/kg cada 4 h las 2-3 primeras dosis, seguidas de 100-200 µg/kg cada 6-12 h; inicialmente. Máximo 5 mg/ dosis

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se debe considerar la posibilidad de realizar el cambio cuando la dosis del fármaco administrado se haya ajustado adecuadamente, pero la respuesta analgésica sea insuficiente y los efectos colaterales, intolerables. En caso de cambio de opioides en niños con dolor persistente, se consideran alternativas a la morfina el fentanilo, la hidromorfona, la metadona y la oxicodona (tabla 3).

horas hasta su suspensión. Los fármacos empleados en pediatría para el tratamiento del síndrome de abstinencia por opioides son la metadona, clonidina y dexmedetomidina.

Para el mantenimiento suele ser necesario reducir la dosis en un 50% 2-3 días después de haber alcanzado la dosis eficaz. A partir de entonces, los aumentos de dosis se realizan a intervalos de 1 semana o más, de un 50% como máximo.

La acción agonista de los receptores µ produce enlentecimiento del tránsito intestinal, con la consecuente aparición de estreñimiento. Este efecto no depende de la dosis administrada. Está indicado iniciar tratamiento para el estreñimiento de forma preventiva desde el momento de la prescripción del opioide; el tratamiento de elección se basa en la combinación de un ablandador fecal con un estimulante del peristaltismo. Los enemas y supositorios no se deben utilizar.

Síndrome de abstinencia: prevención y tratamiento La abstinencia es el conjunto de síntomas (físicos y psíquicos) provocado por la reducción o suspensión brusca de la dosis habitual de una sustancia de la que se tiene dependencia. El síndrome de abstinencia por opioides se manifiesta con ansiedad, agitación psicomotriz, llanto intenso, insomnio, aumento del tono muscular, temblor, movimientos coreoatetoides, vómitos, diarrea, anorexia, taquipnea, taquicardia, fiebre, sudoración e hipertensión. La escala de elección en pediatría para valorar el síndrome de abstinencia es Withdrawal assesment tool1 (WAT-1). Las puntuaciones superiores a 3 puntos se asocian con aparición del síndrome de abstinencia con una sensibilidad del 87% y especificidad del 88%. En los casos de retirada del tratamiento, se debe realizar un descenso de dosis progresivo. En caso de un tratamiento corto (7-14 días), se puede reducir la dosis original en un 10%-20% cada 8 h, aumentando gradualmente el intervalo entre dosis. En caso de tratamiento prolongado (>14 días), la dosis no debe reducirse en más de un 10%-20% a la semana. Algunos autores sugieren cambiar el opioide utilizado por metadona y, ulteriormente, reducir la dosis un 20% cada 48

Efectos adversos de los opioides Náuseas, vómito y constipación

Las náuseas y el vómito suelen aparecer durante los primeros días. Si se necesita tratamiento para las náuseas, se prefiere un antagonista selectivo del receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT) (ondansetrón) debido a las propiedades no sedantes de estos agentes.

Retención urinaria Es secundario al aumento del tono de los esfínteres con reducción del reflejo de vaciamiento vesical. Por lo general, es transitorio durante los primeros días del uso de opioides.

Sedación, confusión y delirio Son más frecuentes al inicio del tratamiento, son efectos dosis-dependientes. Es importante en estos pacientes distinguir los cambios en el SNC inducidos por el opioide de las complicaciones cerebrovasculares de la enfermedad falciforme. En los casos en los que la sedación no es deseable, aparece delirio o confusión, como primera medida se debe reducir la dosis del opioide en un 25%; si la sedación persiste, se debe cambiar de opioide.

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Depresión respiratoria La acción agonista sobre receptores µ produce inhibición del centro respiratorio. Similar al anterior, el efecto es dosis-dependiente. Es el evento más grave asociado con el uso de opioides, aunque es infrecuente a dosis terapéuticas.

Prurito La acción agonista µ en las células del sistema inmune produce la liberación de histamina que en ocasiones causa prurito, broncoespasmo y vasodilatación periférica. Tiende a desaparecer después de 1-2 semanas del inicio del tratamiento con opioides. El tratamiento está basado en el uso de antihistamínicos no sedantes, rotación de opioide o la adición de un antagonista del receptor 5-HT, por ejemplo, ondansetrón.

Efectos adversos a largo plazo Tolerancia Es un estado adaptativo del organismo que implica disminución del efecto de un fármaco. En el caso de los efectos adversos, la tolerancia se desarrolla con relativa rapidez en el prurito y retención urinaria. Con el efecto analgésico, se manifiesta por el acortamiento en la duración de la acción o por una disminución en la intensidad de la respuesta.

Dependencia física Es un efecto fisiológico involuntario que genera síntomas luego de la interrupción del tratamiento con opioides o con la administración de un fármaco antagonista.

Adicción Se caracteriza por la presencia de comportamientos como el control deficiente del uso del medicamento, uso compulsivo y ansiedad por recibir el fármaco. Se ha demostrado que la

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prevalencia de este trastorno en pacientes con enfermedad falciforme es similar o más baja con respecto a la población en general, con tasas que varían entre 0%-9%.

Dolor neuropático Los pacientes con un componente neuropático del dolor pueden beneficiarse de la adición de medicamentos dirigidos contra este tipo de dolor. El dolor neuropático puede aumentar de intensidad del dolor crónico. La metadona puede ser eficaz debido al antagonismo de NMDA, considerándose el opioide de elección en el tratamiento del dolor neuropático que responde mal a opioides. Sin embargo, lo más indicado en los casos de dolor neuropático moderado y grave es iniciar tratamiento con morfina más gabapentinoides o antidepresivo tricíclico.

Terapia no farmacológica A pesar del uso amplio de opioides, el dolor no siempre se controla adecuadamente con el tratamiento convencional, por lo que los pacientes recurren a otros métodos para controlar el dolor. Se han realizado estudios en población pediátrica que evalúan el uso de la medicina alternativa y complementaria en pacientes con enfermedad falciforme, encontrándose que el 54% de los padres usan algún tipo de medicina alternativa en sus hijos, siendo la más usada en un 42% la terapia bioenergética (oración, salud espiritual y energética). Las terapias adyuvantes son un componente importante del manejo del color crónico, cuyo objetivo es complementar los analgésicos en lugar de reemplazarlos. Estas intervenciones deben adaptarse a las necesidades del individuo y de la familia, y pueden cambiar con el tiempo.

Soporte psicológico Como con cualquier otra condición que produce dolor crónico, el dolor en estos pacientes

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puede estar asociado con estrés psicosocial, que contribuye con la depresión y el aislamiento social. Esto es especialmente cierto durante la transición de la atención pediátrica a la atención de adultos. El apoyo psicosocial debe adecuarse a las necesidades del individuo y puede incluir enfoques cognitivos conductuales, ejercicios de relajación o de respiración, yoga o autohipnosis. Para el dolor crónico, los relajantes musculares y la autohipnosis se han recomendado en la guía de manejo del paciente con enfermedad falciforme de la National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI).

Terapias locales Algunas personas pueden beneficiarse de terapias no farmacológicas adicionales como el masaje de tejido profundo. Es importante destacar que las compresas frías deben evitarse en el establecimiento de dolor agudo vaso-oclusivo, ya que el frío puede precipitar la enfermedad.

Tratamiento del insomnio El insomnio puede ser un problema grave que puede exacerbarse por la ansiedad y el control inadecuado del dolor, y a su vez puede contribuir a la angustia emocional y la percepción del dolor.

Estrategias para la reducción de episodios de dolor Tener episodios frecuentes o prolongados de dolor es un factor clave para predecir morbimortalidad. Las 2 principales terapias farmacológicas disponibles para reducir los episodios de dolor son la hidroxicarbamida y L-glutamina. Para los individuos con episodios de dolor frecuente, se recomienda el uso de hidroxicarbamida más L-glutamina. La hidroxicarbamida aumenta los niveles hemoglobina fetal, de óxido nítrico y reduce el recuento de leucocitos y la adhesividad de neutrófilos al endotelio vascular, lo que contribuye

a la disminución del fenómeno vaso-oclusivo. Ha demostrado reducir las complicaciones y puede incrementar la expectativa de vida en los pacientes con enfermedad falciforme. Puede tomar semanas a meses para ser efectiva, por lo que se usa para prevenir complicaciones y no para tratarlas en un contexto agudo. Su uso también está relacionado con un nivel del dolor más bajo, menor uso de analgésicos y menor probabilidad de consultar al servicio de urgencias para el control del dolor. Para los lactantes menores de 9 meses se recomienda si hay enfermedad sintomática (dactilitis y episodios de dolor agudo) y en los lactantes mayores a 9 meses, niños y adolescentes, se recomienda su uso, independiente de la gravedad de la enfermedad. La hidroxicarbamida se inicia a bajas dosis y se aumenta gradualmente a una dosis que no cause una toxicidad hematológica grave. Se puede administrar una dosis única diaria, pero también puede dividirse en varias dosis al día, según preferencia del paciente. En lactantes menores de 1 año con buena función renal, se prefiere usar una dosis de 15 mg/kg/día debido a que los lactantes tienden a tener un recuento más bajo de neutrófilos que los niños mayores y pueden experimentar una neutropenia profunda por efectos mielosupresores a dosis más altas. Para niños mayores de 1 año, se recomienda una dosis inicial de 20 mg/kg/día. Los pacientes con enfermedad renal en estado terminal o depuración de creatinina <60 mL/ min deben usar la mitad de la dosis (7,5 mg/ kg/día). La dosis se aumenta cada 8 semanas, incrementando 5 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 35 mg/kg/día. La L-glutamina oral (PGLG-01, una glutamina farmacéutica) fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en el 2017 para la reducción de episodios de dolor en individuos con enfermedad falciforme. La evidencia acumulada de ensayos clínicos indica que el tratamiento con glutamina puede disminuir la

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incidencia de eventos vaso-oclusivos relacionados con enfermedad falciforme en individuos tratados con y sin hidroxicarbamida, sin efectos adversos significativos. Entonces, se recomienda el uso

de glutamina para pacientes que tienen eventos vaso-oclusivos repetidamente. Sin embargo, se reconoce que se requieren estudios adicionales para confirmar su eficacia a largo plazo.

Lecturas recomendadas 1. Dampier C, Palermo TM, Darbari DS, et al. AAPT Diagnostic criteria for chronic sickle cell disease pain. J Pain. 2017;18(5):490-8.

7. McClish DK, Smith WR, Dahman BA, et al. Pain site frequency and location in sickle cell disease: the PiSCES project. Pain. 2009;145(1-2):246-51.

2. Dampier C. The Management of pain from sickle cell disease. En: Benzon HT, Rathmell JP, Wu CL, et al (editores). Practical management of pain. 5.a edición. Filadelfia: Elsevier; 2014. pp. 997-1002.

8. Williams H, Tanabe P. Sickle cell disease: a review of nonpharmacological approaches for pain. J Pain Symptom Manage. 2016;51(2):163-77.

3. Gupta A, Rosenquist R. Use of opioids in the management of chronic non-cancer pain. UpToDate [internet] 2017 [acceso el 30 de agosto de 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/ contents/use-of-opioids-in-the-management-ofchronic-non-cancer-pain. 4. DeBaun MR, Vichinsky EP. Vaso-occlusive pain management in sickle cell disease. UpToDate [internet] 2017 [acceso el 30 de agosto de 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/ vaso-occlusive-pain-management-in-sickle-celldisease. 5. Steinberg MH. Mechanisms of vaso-occlusion in sickle cell disease. UpToDate [internet] 2017 [acceso el 30 de agosto de 2017]. Disponible en: https:// www.uptodate.com/contents/mechanisms-of-vasoocclusion-in-sickle-cell-disease. 6. Field JJ, Vichinsky EP, DeBaun MR. Overview of the management and prognosis of sickle cell disease. UpToDate [internet] 2017 [acceso el 30 de agosto de 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/ contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-sickle-cell-disease?search=Overview%20 of%20the%20management%20and%20prognosis%20of&source=search_result&selectedTitle =1~150&usage_type=default&display_rank=1.

Precop SCP

9. Smith WR, Ballas SK, McCarthy WF, et al. The association between hydroxyurea treatment and pain intensity, analgesic use, and utilization in ambulatory sickle cell anemia patients. Pain Med. 2011;12(5):697-705. 10. Organización Mundial de la Salud. Directrices de la OMS sobre el tratamiento farmacológico del dolor persistente en niños con enfermedades médicas. Ginebra: OMS; 2012. 11. Carvajal Valdy G, Díaz Araya A, Chacón Prado L. Manejo del dolor en la drepanocitosis. Revista médica de Costa Rica y Centroamérica. 2011;68(597):229-34. 12. U. S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health. Evidence-based management of sickle cell disease: expert panel report, 2014. Estados Unidos: National Heart, Lung and Blodd Institute; 2014. 13. Universidad internacional de la rioja. Tratamientos farmacológicos en cuidados paliativos pediátricos. UNIR [internet] 2017 [acceso 30 de agosto de 2017]. Disponible en: http://tv.unir.net/seccion.php?id=4 7&cat=1748&sub=2107&off=0.

Vanessa Garzón Ruíz, Mussatyé Elorza Parra

27. Con respeto a los fármacos opioides es cierto que: a. Todos los opioides son opiáceos. b. El efecto analgésico se debe a su acción agonista sobre los receptores opioides: µ, κ y δ. c. El uso de morfina no se recomienda en menores de 12 años.

Examen consultado

d. La codeína es el opioide de elección.

28. La dosis de opioide depende de: a. Del tipo de opioide y del peso del paciente exclusivamente. b. Es una dosis estándar en el caso de la codeína. c. El tipo de opioide, la edad, el peso del niño, la situación clínica y la existencia de antecedentes de uso de opioides. d. Todas son falsas.

29. Es cierto que la morfina: a. Es el opioide de elección en pediatría. b. Está indicada su administración para el tratamiento del dolor moderado a grave. c. Interacciona con fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como los demás opioides. d. Todas las anteriores son ciertas.

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Manejo del dolor crónico en el paciente con enfermedad falciforme

30. Sobre el uso de opioides, la OMS recomienda: a. Usar la escalera analgésica de 3 escalones. b. Usar la escalera analgésica de 2 escalones. c. Administrar codeína para la tos en la infancia.

31. Con respecto al síndrome de abstinencia por opioides, es cierto que: a. Se produce al suspender de forma progresiva la administración de opioides, por ejemplo: reducciones del 20% cada 48 horas, si el niño recibe opioides desde hace más de 14 días. b. Se trata con clonidina, metadona, benzodiacepinas, entre otros fármacos. c. Nunca produce crisis convulsivas. d. Todas son falsas.

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Examen consultado

d. Titular con tramadol en los casos de dolor moderado.

Tratamiento para la anemia de células falciformes Andrés Felipe Escobar González, MD1 Diana Carolina Vásquez Pino, MD2

El tratamiento a largo plazo de la anemia de células falciformes está basado principalmente en el uso de hidroxicarbamida y la terapia con transfusiones crónicas, ya que son las únicas que han demostrado ser modificadoras de la enfermedad.

Hidroxicarbamida En niños sanos, la producción de hemoglobina fetal (HbF) comienza a disminuir en el período postnatal y la hemoglobina A (HbA) comienza a ser predominante; sin embargo, en niños con anemia de células falciformes, la HbF se reemplaza por hemoglobina S (HbS) en lugar de la HbA luego del nacimiento y es ese cambio el responsable de la polimerización y ciclaje de los glóbulos rojos, con la consecuente presencia de las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad. El beneficio del tratamiento con hidroxicarbamida es el aumento de la concentración de HbF, con la consecuente disminución en la concentración de HbS en el interior de los eritrocitos. Se ha observado que entre 30% y 40% de glóbulos rojos en un paciente con anemia de células falciformes contienen HbF; estas pueden aumentar a 76% con hidroxicarbamida.

La hidroxicarbamida es un agente antineoplásico y antiviral que inhibe la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) a nivel celular. Su principal blanco de acción es la ribonucleótidoreductasa (RNR), una enzima encargada de catalizar la reducción de los difosfatosribonucleósidos a sus desoxirribonucleótidos correspondientes como los precursores de la replicación y reparación del ADN; es así como la hidroxicarbamida genera que las células en fase de proliferación detengan el ciclo celular en la fase S debido a la disminución del desoxirribonucleótido trifosfato. Así mismo, estudios realizados en varios organismos han evidenciado que la hidroxicarbamida también genera estrés oxidativo mediante la producción de radicales libres de oxígeno e induce la detención de la citocinesis en ciertas células mutantes, lo que contribuye con muerte celular y, por tanto, con su efecto terapéutico. La hidroxicarbamida también aumenta la producción de óxido nítrico (NO), que a su vez regula a la alta genes como el BCL11A; este sincroniza la transcripción de la HbF, tiene la capacidad de aumentar el volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos (lo que mejora la

1. Hematólogo pediatra del Hospital Pablo Tobón Uribe 2. Pediatra de la Universidad CES

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capacidad de deformación de la célula) y disminuye el conteo de neutrófilos y plaquetas, al igual que la adhesión de las moléculas de expresión (lo que reduce la oclusión vascular y el proceso inflamatorio). Se ha demostrado que el uso a largo plazo de hidroxicarbamida disminuye las complicaciones agudas y crónicas de la anemia de células falciformes, como la frecuencia de los episodios dolorosos, síndrome torácico agudo, los requerimientos de transfusiones sanguíneas y las admisiones hospitalarias. The Pediatric Hydroxyurea Phase 3 Clinical Trial (BABY HUG) fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se evaluaron los efectos de la hidroxicarbamida en niños entre 9 y 18 meses de edad con anemia de células falciformes. El principal objetivo era determinar si el medicamento administrado diariamente podía disminuir 50% o más la lesión esplénica y renal al medirse con métodos radionucleares y, aunque falló en alcanzar dicho objetivo, hubo menor cantidad de eventos clínicos relacionados con la enfermedad en niños que recibieron hidroxicarbamida al compararlos con aquellos que recibieron placebo en cuanto a crisis dolorosas, dactilitis, síndrome torácico agudo, hospitalizaciones y transfusiones. Dentro de los niños incluidos en el estudio, el 54% era asintomático al momento del ingreso a este, y los efectos benéficos de la hidroxicarbamida se encontraron tanto en los niños sintomáticos como en los asintomáticos. Por las razones anteriormente descritas, se considera que la hidroxicarbamida debe ser administrada a todos los niños con anemia de células falciformes, independientemente de la presencia de síntomas. La dosis recomendada es 20 mg/kg/ día, y puede aumentar 5 mg/kg cada 8 semanas hasta una dosis máxima de 35 mg/kg/día. Dentro de los efectos adversos de la hidroxicarbamida, como se mencionó previamente, se encuentra una mielosupresión relativa, con

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disminución en el conteo de leucocitos, principalmente neutrófilos; también monocitos, plaquetas y reticulocitos; cuyo efecto es dependiente de la dosis. Es por ello que mientras un paciente se encuentre recibiendo hidroxicarbamida se debe realizar control de hemoleucograma y reticulocitos, idealmente cada 4 semanas, con una meta de neutrófilos absolutos entre 2000 y 4000 y plaquetas >80 000. En un estudio realizado para evaluar la función inmune en pacientes con anemia de células falciformes y que incluyó a niños del BABY HUG, aunque se encontró que la hidroxicarbamida se asocia con reducciones en los linfocitos absolutos, células T CD4 de memoria y CD8 en comparación con el grupo placebo, los porcentajes y el número absoluto de cada subclase de linfocitos permanecieron en rangos normales, y no se observó inmunodeficiencia clínicamente importante que ocasionara un aumento en las infecciones entre los pacientes tratados con el medicamento. De hecho, de acuerdo con esto, dentro de los efectos adversos en el estudio de BABY HUG se encontró mielosupresión moderada más frecuentemente en el grupo de hidroxicarbamida; sin embargo, la neutropenia grave fue rara, lo que provocó una disminución de la dosis del medicamento (17,5 mg/kg/día) por inmunosupresión excesiva en el 9% de los pacientes, sin asociarse con aumento en la tasa de infecciones en la población estudiada. Otros efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales, cambios en piel y uñas, y úlceras en piernas; y al tener efecto tóxico sobre genes puede causar infertilidad, defectos congénitos y cáncer a largo plazo. En caso de suspensión del medicamento por toxicidad, puede reiniciarse cuando el paciente vuelva a su estado basal y se debe hacer con una dosis más baja que la última usada, que puede ser el 20% de la dosis previa o <5 mg/kg. La respuesta clínica con la hidroxicarbamida puede ser evidente 3 a 6 meses después del

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tratamiento con adherencia adecuada, y siempre debe continuarse durante las hospitalizaciones y enfermedades agudas.

Transfusiones sanguíneas Pueden ser usadas en el contexto de complicaciones agudas, y cuando se realizan de forma crónica han demostrado tener un efecto benéfico en el curso de la enfermedad en cuanto a la prevención primaria y secundaria de los accidentes cerebrovasculares (ACV). Las transfusiones aumentan la concentración de HbA y disminuyen los niveles de HbS a través de la dilución de los glóbulos rojos del donante, lo que genera una disminución en los cambios vasculares, en la oclusión ocasionada por los eritrocitos ciclados y en la viscosidad secundaria a la interacción anormal entre los eritrocitos ciclados con leucocitos, plaquetas, endotelio vascular y factores de coagulación; además, suprime la producción endógena de eritropoyetina y, por tanto, de nuevos glóbulos rojos que contienen HbS. Las transfusiones pueden realizarse mediante 2 técnicas: simple y exanguinotransfusión. La diferencia entre ambas consiste en que en la exanguinotransfusión se realiza remoción del componente sanguíneo del paciente receptor, mientras que dicho proceso no se hace en la simple. Por esta razón, la exanguinotransfusión es de elección, debido a que es más eficaz en la reducción del porcentaje de eritrocitos que contienen HbS, permite la transfusión de volúmenes más altos, ocasiona menos hiperviscosidad que las transfusiones simples y limita el riesgo de sobrecarga con hierro; sin embargo, tiene mayor incidencia de aloinmunización ya que puede requerir múltiples donantes. Las transfusiones agudas están indicadas en ACV, síndrome torácico agudo grave, anemia grave ocasionada por crisis aplásica transitoria secundaria a parvovirus B19 o por secuestro

esplénico, colestasis intrahepática, falla orgánica multisistémica y en niños que van a ser llevados a procedimientos quirúrgicos bajo anestesia general con el objetivo de evitar complicaciones posquirúrgicas. Al momento de indicar una transfusión sanguínea en una situación aguda, se debe tener presente que los eritrocitos falciformes son intrínsecamente más rígidos y viscosos, por lo que un aumento sustancial en el hematócrito (Hto) sin una reducción previa de las células falciformes puede llevar a niveles peligrosos de viscosidad sanguínea. Debido a esto, las transfusiones deben usarse con precaución en pacientes con Hto >25% y se deben evitar transfusiones que aumenten la hemoglobina (Hb) más de 10 g/dL. Los ACV son eventos potencialmente devastadores que ocurren en 10% de niños con anemia de células falciformes; las recurrencias luego de un primer evento son frecuentes, se ha encontrado que hasta el 70% de los pacientes no tratados pueden presentar un segundo evento en los siguientes 2 años, generando progresivamente mayor disfunción neurológica. Es por lo anterior que el Doppler transcraneal está indicado como tamizaje para identificar aquellos niños que tienen riesgo alto de presentar ACV primario, ya que se ha demostrado que una anormalidad en dicho estudio predice un riesgo de ACV de 10%. Para la prevención de un primer evento cerebrovascular, las transfusiones crónicas están indicadas en aquellos niños con velocidad anormal en el Doppler transcraneal (velocidad >200 cm/s) y se ha observado una reducción >70% en ACV primario con esta terapia. De igual forma, los infartos cerebrales silentes, definidos como aquellos que se caracterizan por anormalidades en la resonancia magnética cerebral, sin historia ni hallazgos al examen neurológico de ACV, pueden afectar hasta 22% de niños con anemia de células falciformes y están asociados con la recurrencia de ACV

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y disfunción neurocognitiva. Estudios han demostrado que las transfusiones crónicas en estos casos reducen el riesgo relativo en 58% de presentar infartos recurrentes. Por todo lo anterior, los niños con alto riesgo de ACV determinado por el Doppler transcraneal deben recibir transfusiones crónicas para disminuir el riesgo de ACV y, además, porque puede conferir algunas ventajas adicionales al disminuir las tasas de síndrome torácico agudo y crisis dolorosas. Sin embargo, no hay certeza acerca del momento en el que se deben suspender las transfusiones en estos niños cuando se han normalizado las velocidades en el Doppler, por lo que no existe una recomendación sobre la duración de dicha terapia. Aunque la principal indicación de las transfusiones crónicas es la prevención de ACV, también pueden usarse en niños con síndrome torácico frecuente, crisis vaso-oclusivas con dolor intenso a repetición y en secuestro esplénico recurrente mientras se puede realizar esplenectomía. Se debe tener presente que el objetivo de las transfusiones preventivas es mantener una HbS <30% de la Hb total y, simultáneamente, alcanzar una concentración de Hb que tenga mayor capacidad de transporte de oxígeno sin llegar a la hiperviscosidad.

los factores que aumentan la tasa de aloinmunización se encuentran el número de transfusiones recibidas, mayor edad del receptor y la transfusión que se realiza durante un evento inflamatorio como las crisis vaso-oclusivas. La sobrecarga de hierro se presenta en el 33% de los pacientes que reciben transfusiones de forma crónica, siendo los principales afectados el hígado, corazón y órganos endocrinos; y se ha observado que los pacientes con sobrecarga de hierro tienen mayor incidencia de dolor, falla orgánica y muerte en comparación con los que no la presentan. En cada unidad de sangre se encuentran entre 200 y 250 mg de hierro, por lo que luego de 20 transfusiones, se incrementan los niveles de ferritina a 1000 µg/L. Es por esto que se deben realizar estudios para cuantificar la sobrecarga de hierro en pacientes con terapia transfusional crónica. La ferritina sérica es un estimado de los depósitos de hierro; sin embargo, se puede elevar por inflamación, la que es frecuente en la enfermedad, por lo que no es un método muy fiable. La biopsia hepática es la prueba estándar para cuantificar la cantidad de hierro, pero tiene la limitación de ser invasiva, por lo que puede utilizarse la resonancia hepática para la medición de la concentración de hierro a nivel hepático.

Dentro de las complicaciones de las transfusiones se encuentran la hiperviscosidad, aloinmunización, sobrecarga de hierro, hemólisis aguda o retardada, reacciones alérgicas y lesión pulmonar.

En los pacientes que reciben transfusiones crónicas, se recomienda realizar evaluación para sobrecarga de hierro cada 1 a 2 años con biopsia hepática o resonancia, medición de ferritina sérica cada 3 meses, tamizaje para hepatitis B y C, y VIH anualmente.

La presencia de aloinmunización tiene una variación importante según diferentes series, que pueden ser desde el 1%-6% hasta el 30%85%. Su causa es una respuesta inmunológica del receptor contra los antígenos extraños del donante, lo que ocasiona destrucción prematura de los glóbulos rojos. Los aloanticuerpos más frecuentes que se desarrollan son contra los antígenos del sistema Rh (llamados C y E) y grupos menores como Kell y Lewis. Dentro de

La terapia con quelantes del hierro debe considerarse cuando la concentración de hierro en el hígado es >7 mg de hierro/g de peso seco, ya sea medido por biopsia o resonancia, cuya meta es una concentración de ferritina sérica <1000 ng/mL y una concentración hepática <3 mg/g de peso seco. De igual forma, se recomienda quelación para transfusiones acumulativas de 120 mL/kg o más de 20 transfusiones con ferritina sérica >1000 µg/L.

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Los quelantes disponibles son la deferoxamina, deferiprona y deferasirox; estos se unen al hierro y aumentando su excreción. La deferoxamina se administra por vía subcutánea o intravenosa con excreción de hierro en orina y heces, la deferiprona se administra vía oral y tiene riesgo de agranulocitosis y el deferasirox remueve el hierro por el tracto gastrointestinal.

Prevención de infecciones En pacientes con anemia de células falciformes, la asplenia funcional puede presentarse tempranamente, por lo que los individuos con esa condición tengan riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados. En niños menores de 5 años, se debe tener un esquema de inmunizaciones completo y hacer profilaxis con penicilina para prevenir infecciones. Se debe vacunar contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae B hepatitis B e influenza, además de las vacunas estándar (2). La penicilina profiláctica diaria ha demostrado reducir en un 84% el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva, por lo que se recomienda mínimo hasta los 5 años de edad (3). De la misma manera, la vacuna heptavalente conjugada (7 serotipos) contra neumococo ha disminuido hasta en un 70% la enfermedad neumocócica invasiva; sin embargo, en los últimos años ha aumentado la infección por serotipos como el 19 A, incluido en la vacuna conjugada de 13 serotipos (PCV13), razón por la que los niños con la enfermedad deben recibir vacunación con PCV13 y al menos 2 dosis de la vacuna polisacárida contra neumococo (23 serotipos) administrando la primera dosis a los 2 años de edad (3).

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Aunque las transfusiones de eritrocitos y la hidroxicarbamida juegan un papel importante

en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, su principal impacto es la reducción de la morbimortalidad. El único tratamiento con potencial de curación para esta patología es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, pero este procedimiento es una intervención agresiva con grandes riesgos y barreras para su uso, por lo que siempre se debe medir el balance riesgo-beneficio. Los ensayos pediátricos que utilizan hermanos con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos como donantes muestran resultados prometedores. Por su parte, los otros tipos de trasplantes de donantes no relacionados han tenido auge por las dificultados de encontrar donante relacionado histoidéntico. Aunque los datos para trasplante de médula ósea (HSCT) en adultos con enfermedad de células falciformes son más limitados, 2 series que evaluaron pacientes mayores de 16 años mostraron buenos resultados con una supervivencia global libre de enfermedad del 93% y 97%, con un tiempo de seguimiento de 3,4 años en ambos estudios. A pesar de estos resultados, el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y la falla de injerto es relativamente alto, y se deben evaluar los riesgos con respecto al gran beneficio de curación para su uso en pacientes con enfermedad falciforme. Nuevos estudios liderados por el Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea están considerando el creciente papel de los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida con el fin de disminuir efectos secundarios del acondicionamiento y el uso de trasplante haploidéntico, ya que es más disponible y tiene un menor costo. Los trasplantes de células progenitoras en pacientes con enfermedad falciforme deben realizarse en centros con experiencia.

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Lecturas recomendadas 1. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014;312(10):1033-48. 2. Azar S, Wong TE. Sickle cell disease: a brief update. Med Clin North Am. 2017;101(2):375-93. 3. McCavit TL. Sickle cell disease. Pediatr Rev. 2012;33(5):195-204. 4. Singh A, Xu YJ. The Cell Killing Mechanisms of Hydroxyurea. Genes (Basel). 2016;7(11). 5. Ferrone FA. Sickle cell disease: Its molecular mechanism and the one drug that treats it. Int J Biol Macromol. 2016;93(Pt A):1168-1173. 6. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010;376(9757):2018-31.

8. Wang WC, Ware RE, Miller ST, et al. Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). Lancet. 2011;377(9778):1663-72. 9. Lederman HM, Connolly MA, Kalpatthi R, et al. Immunologic effects of hydroxyurea in sickle cell anemia. Pediatrics. 2014;134(4):686-95. 10. Thornburg CD, Files BA, Luo Z, et al. Impact of hydroxyurea on clinical events in the BABY HUG trial. Blood. 2012;120(22):4304-10. 11. Inati A, Mansour AG, Sabbouh T, et al. Transfusion therapy in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(2):126-32. 12. Estcourt LJ, Fortin PM, Hopewell S, et al. Blood transfusion for preventing primary and secondary stroke in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD003146.

respuestas

7. Meier ER, Rampersad A. Pediatric sickle cell disease: past successes and future challenges. Pediatr Res. 2017;81(1-2):249-58.

Clave de respuestas Volumen 16 NĂşmero 4

1: C

7: C

13: B

19: A

25: A

2: D

8: B

14: C

20: B

26: B

3: E

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15: C

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11: B

17: B

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6: C

12: A

18: C

24: D

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32 Dentro de los beneficios de la hidroxicarbamida en el tratamiento de la anemia de células falciformes se encuentran los siguientes, excepto: a. Aumenta la producción de óxido nítrico. b. Disminuye la frecuencia de las crisis dolorosas. c. Aumenta la concentración de HbF. d. No ha demostrado beneficio en los niños con anemia de células falciformes asintomáticos.

Examen consultado

33. ¿Cuándo se debe considerar disminuir la dosis de hidroxicarbamida? a. Plaquetas entre 100 000 y 150 000 μL. b. Leucocitos <2000 μL. c. Neutrófilos <2000 μL. d. Cuando se presenten síntomas gastrointestinales.

34. ¿Cuál es el principal objetivo de las transfusiones crónicas? a. Mejorar los niveles de Hb. b. Hacer prevención primaria y secundaria de ACV. c. Tratar la anemia grave por crisis aplásica. d. Tratar las crisis vaso-oclusivas recurrentes.

35. ¿Cuándo se debe considerar el uso de quelantes de hierro en un paciente con transfusiones sanguíneas crónicas? a. Si la concentración de hierro en hígado es de 7 mg/g de peso seco. b. Si lleva más de 2 años recibiendo las transfusiones. c. Si la ferrita sérica es >1500 ng/mL. d. Si los niveles séricos de hierro son elevados.

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36. En cuanto a la prevención de infecciones, es cierto que: a. Los niños deben recibir vacuna contra neumococo de 23 serotipos desde el nacimiento. b. Deben recibir vacunación con vacuna contra neumococo de 13 serotipos. c. La penicilina no tiene ningún beneficio.

37. En cuanto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, no es cierto que: a. Los trasplantes de donante haploidéntico no tienen beneficio. b. El trasplante es la única intervención curativa de la enfermedad. c. Los trasplantes de donante histoidéntico son los ideales. d. El riesgo de enfermedad injerto contra huésped es alto.

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Examen consultado

d. No es necesario que reciban vacunación contra influenza.