Fasciculo 2 2015 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Enfoque holístico del paciente E

con alergia: ¿qué hay de nuevo? c

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

Objetivo principal

Introducción

Mostrar un enfoque holístico centrado en la salud y el bienestar del paciente alérgico, actualizando los conceptos nuevos de alergia y la definición de tolerancia inmunológica como objetivo primordial de prevención, diagnóstico y manejo oportuno de la enfermedad alérgica en pediatría.

Las enfermedades alérgicas hacen parte del grupo de las enfermedades no comunicables inflamatorias crónicas, que tienen en común la inflamación y vienen en aumento a nivel mundial con un alto impacto, al igual que las enfermedades cardiovasculares (ver figura 1). Estas patologías se están incrementando en forma exponencial, de manera que estamos viviendo la era de las enfermedades alérgicas (ver figura 2).

Objetivos específicos • Actualizar los conceptos que existen sobre la alergia en pediatría. • Reconocer la enfermedad alérgica como una epidemia global que requiere un enfoque holístico del paciente. • Evidenciar los progresos en las recomendaciones prácticas clínicas para aumentar la tolerancia inmunológica a nivel primario y secundario. • Mostrar la necesidad y beneficios de un enfoque holístico del paciente con alergia.

Epidemiología de la enfermedad alérgica en nuestro medio En Colombia, la estadística es muy similar a la mundial en relación con los países industrializados. Los datos de referencia son tomados como ejemplo de las investigaciones de Dennis

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y colaboradores. Es un estudio transversal, que se realizó en seis ciudades colombianas durante el año académico 2009-2010, con un análisis previo en 2004. Se evidencia el aumento de la

prevalencia de las enfermedades alérgicas, como la rinitis, que pasó del 13% en 2004 al 32% en 2010; el asma, del 8 al 12%; el eczema atópico o DA, del 3 al 21%.

Figura 1. Causa común de las enfermedades no comunicables crónicas

Allergy

Long-term immune dysfunction and inflammation Asthma Urticaria Rhinoconjunctivitis Dermatitis

Food allergy

Drug allergy Other chronic inflammatory disorders

Anaphylaxis

Fuente: Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, et al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J 2013;6(1):3.

¿Qué son las alergias? Las alergias ocurren cuando el sistema inmune (SI) monta una respuesta exageradamente desproporcionada contra factores que son inocuos o que no son peligrosos en condiciones normales y que se denominan alérgenos5. Los alérgenos pueden ser cualquier compuesto proteico en el ambiente capaz de disparar una respuesta alérgica; los más frecuentes son los ácaros del polvo doméstico, pólenes, las proteínas de los alimentos, como leche, huevo, o medicamentos u otros.

¿Qué son los alérgenos? Los alérgenos son el blanco de la reacción alérgica, pero no son la causa básica de las

alergias (ver figura 3). Por mucho tiempo se viene culpando a los alérgenos de la epidemia de las alergias y las personas vienen evitando en vano muchos alimentos o los animales domésticos para prevenirlas. Estas medidas no son efectivas, porque los alérgenos no son la causa del problema, siempre han existido y existirán, el problema radica en la forma que responde el SI.

¿Qué pasa durante una reacción alérgica? La respuesta del SI del paciente alérgico se genera por un disbalance entre la respuesta protectora TH1, que se caracteriza por inmunoglobulina G (IgG), hacia una respuesta TH2, donde predomina Ia respuesta mediada por inmunoglobulina E (IgE) o alérgica (ver figura 4). CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Figura 2. Aumento dramático o epidemia de alergia y enfermedades autoinmunes

Incremento proporcional en la incidencia de las enfermedades %

Diabetes I

Esclerosis múltiples Lupus

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Enfermedades inflamatorias de colon

Fuente: Prescott S. The allergy epidemic: a mystery of modern life. 2011.

La reacción aguda mediada por IgE ocurre principalmente en el sistema respiratorio, cutáneo, digestivo, que puede ser manifestada por brotes, ronchas, rasquiña, inflamación, broncoespasmo y, en menor proporción, reacciones generalizadas y severas que pueden poner en peligro de muerte al paciente. La IgE se encuentra sobre una célula llamada mastocito, la cual contiene histamina, cuando esta IgE se une al alérgeno, rompe el mastocito y se libera esta sustancia, que es la que explica todos los síntomas anteriormente descritos.

Origen de la enfermedad alérgica Se pensaba que la alergia tenía un componente genético inmodificable, incurable, pero, hoy en día, gracias a los conceptos de epigenética, se sabe que los factores biológicos regulan la expresión de los genes, pueden modificar el curso de la enfermedad y programar o no el desarrollo de la enfermedad alérgica2,5. La pérdida de la biodiversidad entre los organismos vivientes con el estilo de vida urbano conlleva la alteración del microbioma y, por lo

tanto, genera una disfunción del SI (ver figura 5)1,7. Esto explica el aumento dramático de las enfermedades alérgicas en corto tiempo, mientras que en lo referente a los cambios genéticos sería necesario décadas para modificar la enfermedad.

¿Cuáles son las alergias más frecuentes? Las alergias más comunes son: la rinitis, rinoconjuntivitis, asma y dermatitis atópica. Las alergias a los alimentos también son un problema creciente, con reacciones generalizadas o sistémicas llamadas anafilaxia. Así mismo, se pueden presentar en forma de reflujo, vómito, diarrea, brote, eczema, hinchazón y ronchas.

Características de la enfermedad alérgica Las enfermedades alérgicas no se presentan en un solo órgano, sino en varios, por lo que son patologías sistémicas, que son riesgo para otras enfermedades alérgicas, se manifiestan con otras comorbilidades coexistentes, ya que usualmente los pacientes tienen rinitis y conjuntivitis, o rinitis y asma, y/o rinoconjuntivitis, asma y

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dermatitis atópica, etc. La dermatitis atópica y la alergia a alimentos se dan generalmente en edades tempranas, favoreciendo la sensibilización y programación temprana para desarrollar asma y rinitis posteriormente, lo que se conoce como marcha atópica. Se manifiestan de diferentes maneras y afectan la calidad de vida, porque las personas no duermen bien, viven cansadas y no rinden adecuadamente en el colegio ni tampoco en

el trabajo. Muchos de estos pacientes tienen mucha rasquiña o prurito, lo que puede llevar a un daño en la córnea irreversiblemente, o en la piel, etc. Además, desde edades tempranas en la niñez, los ronquidos y/o respirar con la boca abierta lleva a producir maloclusión maxilofacial, dental, cambios en la cara, desviación del tabique nasal y más predisposición a infecciones. Esto conlleva mala calidad de vida personal y familiar, predisposición para sedentarismo, obesidad y riesgo cardiovascular (ver figura 6).

Figura 3. Descripción de alérgenos y su papel en la inducción de sensibilización alérgica

Los alérgenos

NO explican la epidemia Son el BLANCO Otros factores ALTERAN el sistema inmune

Por ser afecciones con programación temprana, sistémicas, coexistentes, generadoras de comorbilidades, las enfermedades alérgicas cada vez son más complejas y serias, por lo que requieren un reconocimiento temprano, manejo adecuado y oportuno.

¿Cómo se reconocen las alergias? Es importante, como en todas las especialidades clínicas, primero realizar una historia clínica completa, descripción completa de los

síntomas, tiempo de evolución, inicio, características, duración, desencadenantes, tratamientos previos que ha recibido, qué asociaciones tiene, qué especialistas lo han valorado previamente, entre otros. Dentro de los antecedentes personales, es fundamental detallar los factores ambientales: tipo de vivienda, características, quiénes conviven, si tiene mascotas, si vive cerca de avenidas principales o tráfico alto, si tiene parques o zonas verdes cerca, si es fumador activo o pasivo, o algún otro factor irritante. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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En la historia familiar, la mayoría tiene padres alérgicos, sin embargo, cada vez se observan niños sin padres alérgicos que en su mayor parte nacen en el campo y migran a la ciudad. Luego, viene el examen físico, el cual debe ser completo, se deben buscar los signos clásicos de la alergia a nivel respiratorio, ocular, cutáneo y digestivo. Esto permite correlacionar la clínica con signos y síntomas. A través de una buena historia clínica completa, se debe establecer una hipótesis pretest y confirmar la alergia con pruebas in vitro o in vivo9,10. Las pruebas cutáneas de alergia se hacen sobre la piel del paciente y deben ser dirigidas y ejecutadas dependiendo de la historia específica, de acuerdo con cada paciente y su entorno. Estas pruebas deben ser realizadas por el especialista y con historia clínica previa, pues en ausencia de historia clínica no tienen utilidad. Las pruebas in vitro generalmente se efectúan con E específica, preferiblemente se recomienda la técnica de Inmunocap®10.

¿Cómo se manejan las alergias? Luego de un adecuado diagnóstico, es importante informar y educar al paciente y su familia sobre cada caso del proceso alérgico. El tratamiento debe ser holístico, integral, oportuno y adecuado. Eliminar los alérgenos, especialmente los ácaros, es prácticamente imposible en nuestro medio. Se recomienda evitar factores no específicos, como el olor, cigarrillo, irritantes, y controlar la humedad; y específicos, como forros para la cama; pero estas recomendaciones no tienen suficiente evidencia y, hoy en día, no deben ser parte esencial del manejo. El segundo paso es el tratamiento con medicamentos, como los antihistamínicos, inhaladores específicos para las enfermedades alérgicas. Estos medicamentos requieren de mucho soporte educativo sobre cuándo y cómo

usarlos, son controladores que reducen los síntomas y la inflamación alérgica, pero no curan ni alteran la historia natural de la afección alérgica. La única estrategia curativa es la inmunoterapia antialérgica, que es específica para pacientes con rinitis, asma, conjuntivitis, alergia a himenópteros que no han respondido al manejo convencional. La inmunoterapia específica antialérgica consiste en modificar, reeducar y volver resistente el sistema inmune del paciente alérgico, por ejemplo, a los ácaros, si se es alérgico a ellos, a través de un sistema progresivo de vacunas, el cual es aplicado por un período de 3 a 5 años. Queremos resaltar que, en los últimos años, la literatura es cada vez más sólida, con estudios serios sobre la eficacia de la inmunoterapia; aunque no es tema central de este artículo, sugerimos revisar las lecturas recomendadas. Tratar agresiva, temprana y oportunamente las alergias es esencial para evitar otras comorbilidades, enfermedades alérgicas más severas o serias.

Necesidad de un modelo holístico para las enfermedades alérgicas La Organización Mundial de la Alergia (WAO, por su sigla en inglés), programas europeos, junto con el Programa de Alergia finlandés 2008-2018, vienen resaltando la importancia de un plan integral destinado a reducir la carga de la alergia. Un objetivo fundamental es aumentar la tolerancia inmunológica y cambiar actitudes para fomentar la salud en lugar de enfocarse solamente en los síntomas de la alergia y su tratamiento sintomático. Se necesitan contactos de alérgenos para promover el desarrollo de tolerancia a ellos. Por lo tanto, las alergias no se pueden prevenir evitando los alimentos o mascotas y se deben promover ciertas medidas para el manejo integral de las enfermedades alérgicas.

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Figura 4. Respuesta TH1 y TH2 en: A. Pacientes sanos. B. Pacientes sanos inmunizados. C. Pacientes alérgicos. D. Pacientes después de inmunoterapia (IT)

A. Persona sana no inmunizada

TH1 (IgG, A)

TH2 (IgE)

B. Persona sana inmunizada TREG

TH2 (IgE)

(IgG, A)

TH1

C. Paciente alérgico TREG TH1

TH2

D. Paciente alérgico después de IT

TREG

TH1

TH2

Fuente: elaborada por los autores. Tomada y modificada de Pelkonen AS, Kuitunen M, Dunder T, Reijonen T, Valovirta E, Mäkelä MJ. Allergy in children: practical recommendations of the Finnish Allergy Programme 2008-2018 for prevention, diagnosis, and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2012;23(2):103-16. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Figura 5. Pérdida de biodiversidad por urbanismo

Síntomas clínicos Pérdida de la variabilidad entre los organismos vivientes de todas las fuentes (plantas, animales, microorganismos)

Respuesta inflamatoria Disfunción inmune Disbiosis (microbioma alterado) Pérdida de biodiversidad Estilo de vida urbano

Fuente: elaborada por los autores. Tomada y modificada de Haahtela T. What is needed for allergic children? Pediatr Allergy Immunol 2014;25(1):21-4.

Teniendo en cuenta las recomendaciones de la WAO, el programa finlandés, los nuevos conceptos recientes de alergia (ver figura 7), las necesidades específicas en nuestro medio, planteamos en la Unidad de Alergia e Inmunología de Cayre la idea de socializar un modelo holístico de manejo del paciente alérgico, que incluye historia clínica completa centrada en el paciente y su entorno, confirmación con exámenes, énfasis en la salud con hábitos saludables y no solamente en la alergia, prevención primaria con recomendaciones prácticas de utilidad clínicas para aumentar la tolerancia inmunológica, tratamiento temprano y oportuno. Los objetivos principales son: • Énfasis en la salud con hábitos saludables (ejercicio, dieta mediterránea) y no énfasis en la alergia. • Aumentar la tolerancia a los alérgenos. • Adoptar una nueva actitud frente a la alergia. Evitar alérgenos solo en caso de ser obligatorio, mejorar el diagnóstico oportuno y adecuado. • Reconocer y tratar las alergias severas tempranamente. Evitar exacerbaciones. • Reducir los costos ocasionados por las enfermedades alérgicas.

Hábitos saludables y recomendaciones prácticas clínicas para aumentar la tolerancia inmunológica: • Lactancia materna. • Introducción temprana de alimentación complementaria (4-6 meses). • Alimentos con contenidos de prebióticos y probióticos pueden ser antiinflamatorios. • Piel saludable. Recomendaciones para mantener la piel como barrera: uso de emolientes tempranos y evitar agresiones en la piel, como las causadas con el estropajo, perfumes, pañitos húmedos. • Dieta saludable: ej., dieta mediterránea. • No evitar exposiciones ambientales. • Aumentar la conexión con ambientes de la naturaleza. • La actividad física regular es antiinflamatoria - ejercicio verde. • Evitar desparasitación rutinaria. • Cero tolerancia al cigarrillo. • Tratamiento temprano y agresivo del proceso inflamatorio. • Inmunoterapia antialérgica para modificar el curso de la enfermedad alérgica.

Lactancia materna La lactancia materna (LM) se debe enfatizar en la infancia. La LM exclusiva durante seis

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meses demostró efectos inmunomoduladores no solo a nivel nutricional, afectivo, sino también en el SI. Las madres no deben ser sometidas a restricciones dietéticas innecesarias durante el embarazo o la lactancia a menos que exista una condición médica específica.

Introducción temprana de alimentación complementaria La introducción temprana entre los 4 y 6 meses previene la alergia alimentaria, el eczema y, entre más se retarde en introducir, el riesgo de alergia es mayor. Se debe aprovechar la lactancia materna para introducir la mayoría de alimentos y así aprovechar su efecto inmunomodulador. En un estudio publicado en NEJM18 donde reclutaron a 640 niños entre 4 y 11 meses con alto riesgo de convertirse en alérgicos (ya presentaban otras alergias alimentarias o una dermatitis atópica grave), tras una prueba de sensibilidad, a la mitad se le recomendó evitar el fruto seco, mientras que el resto debía introducirlo antes de los 11 meses en su dieta y consumir al menos 6 gramos a la semana (nunca entero, por el riesgo de asfixia que supone en niños de corta edad, sino triturado o en otro tipo de presentaciones). Los resultados del estudio mostraron que menos del 1% de los niños que habitualmente tomaron maní desarrollaron la enfermedad. En cambio, en el grupo que evitó el fruto seco, el porcentaje de alergias superó el 17% a los cinco años de haber empezado el estudio. Los datos señalan que la introducción temprana consigue unas cifras de reducción de riesgo del 80%. Lo mismo ocurre con la introducción de pescado antes de los nueve meses y huevo temprano entre los 4 a 6 meses, haciéndolo poco a poco en productos horneados que lo contengan, o muy bien cocinado o duro. Se recomienda introducir un alimento a la vez cada 3 a 5 días.

Pacientes con eczema severo o historia de reacción con el primer evento, historia personal o familiar de atopía, historia de alergia a un alimento, están en riesgo de desarrollar alergia a más alimentos y se debe consultar con el especialista en alergología. Es importante, primero, realizar una historia clínica completa, correlacionar la clínica de los síntomas con los alimentos, establecer una hipótesis pretest y confirmar la alergia con pruebas in vitro o in vivo con E específica. Se debe iniciar manejo temprano y luego retos orales en tiempos establecidos, y no dejar que la familia los efectúe accidentalmente en casa o en el jardín. Una vez establecido un diagnóstico de alergia a un alimento, no es necesario eliminar otros alimentos innecesarios si no tienen clínica relevante. Ejemplo: en un paciente con alergia a la proteína de leche de vaca no es necesario eliminar la fresa, frutos rojos, maní u otros alimentos considerados ‘alergénicos o liberadores de histamina’. Es esencial informar e involucrar a la familia en el plan de acción y el plazo de tiempo de evitación necesario para que el paciente no crezca con el ‘rotulo de alérgico’ a muchos alimentos, lo que puede conllevar el riesgo de malnutrición o alteraciones en la calidad de vida del paciente y su familia a largo plazo. Así como se eliminan los alimentos se deben introducir de nuevo en la dieta según concepto del especialista, ya que las dietas de evitación a largo plazo no están justificadas.

Alimentos con contenidos de prebióticos y probióticos Los prebióticos son carbohidratos no absorbibles, tipo fibra, que promueven el crecimiento y la actividad de cepas bacterianas útiles en el intestino. Los probióticos son bacterias vivas que permanecen en el intestino y promueven la salud mediante el equilibrio de la flora bacteriana intestinal. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Figura 6. Comorbilidades de la enfermedad alérgica

Calidad de vida

Trastorno psicosocial Trastorno de la actividad física

Trastornos del sueño

Riesgo cardiovascular Trastorno de la atención

Rinitis/ asma

Obesidad

Infecciones

Fatiga

RGE

Estado de salud Fuente: elaborada por los autores.

Si la madre comienza a utilizar los probióticos durante el embarazo, nacimiento y lactancia, esto puede reducir el eczema atópico en los bebés con alto riesgo de alergia. Una preparación con L. reuteri y L. rhamnosus GG puede ser juzgada como un tratamiento adyuvante para el eczema atópico. En una familia con un alto riesgo de alergia, un bebé puede beneficiarse de una L. rhamnosus preparación lGG, si la madre comienza a usarla un mes antes del nacimiento del bebé y si al bebé se le da por lo menos hasta la edad de 6 a 12 meses. Las bacterias probióticas son seguras20. No se ha demostrado la capacidad de los probióticos de prevenir la alergia a la leche, la rinitis alérgica o el asma19. La evidencia del beneficio de los prebióticos es insuficiente.

Piel saludable Las recomendaciones para mantener la piel como barrera han demostrado tener un impacto importante como inmunotolerancia

cutánea. Se ha visto que el uso de emolientes desde etapas tempranas en la infancia de manera regular disminuye la dermatitis atópica hasta en un 32%. Evitar agresiones en la piel es esencial para no quitar la capa oleosa protectora normal de la piel; dentro de las recomendaciones está prescindir del uso de estropajo, jabones (solo en sitios necesarios como pliegues o zonas húmedas), pañitos húmedos y productos con parabenos/ fragancias. Utilizar sustancias emolientes ayuda a conservar la humedad y grasa necesaria para mantener una piel saludable.

Dieta saludable La alimentación es fundamental para mantener nuestro estado de salud y en el paciente alérgico se debe promover una alimentación saludable. Estudios en Finlandia describen los beneficios de la dieta mediterránea como fuente rica de antioxidantes, grasas ricas en omega 3, y su impacto en la modulación de enfermedades alérgicas.

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Figura 7. Efectos ambientales sobre el curso genético de una enfermedad Antioxidants Folate and other vitamins

n-3 PUFA

Dietary fibre and prebiotics

Smoking

Allergens

Bacteria Inherited genotype

Pollutants

Viruses

Tissue effects Antenatal effects

Immune effects

Emerging neonatal differences in immune function

Postnatal effects Evolving phenotype

Trans-generational effects

Fuente: tomada de Adkinson Jr NF, Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 8th ed. Elsevier Inc.; 2014.

El concepto no debe ser ‘dieta’ o eliminación, por el contrario, es un plan de alimentación que tiene como fundamento no solo los alimentos, sino también un concepto de vida saludable, que incluye la ingesta de agua, horarios alimentarios, espacios adecuados y actividad física.

No evitar exposiciones ambientales La reducción de alérgenos en el control ambiental es una recomendación dudosa. No

hay necesidad de evitar animales en la infancia. El contacto con los animales domésticos y mascotas pueden prevenir el desarrollo de alergias24. La influencia protectora es en parte debido a la flora microbiana realizada por los animales. Sin embargo, los efectos varían y solo para unos pocos el efecto es perjudicial. Los ácaros son muy difíciles de erradicar, por lo que no es necesario realizar recomendaciones muy extensas, la limpieza normal es CCAP  Volumen 14 Número 2 

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suficiente, los forros y demás medidas, como mencionamos, no tienen suficiente evidencia.

Cero tolerancia al humo de cigarrillo

Aumentar la conexión con ambientes de la naturaleza

Las madres no deben fumar durante el embarazo o después del nacimiento. Si el niño respira el humo del cigarrillo, aumentan los riesgos de asma, sibilancias y sensibilización alérgica. Los programas recomendados de apoyo para dejar de fumar están disponibles. El tabaquismo es uno de los problemas prevenibles en salud pública más importante. La exposición al humo del tabaco tiene su más fuerte efecto en los lactantes. El tabaquismo de la madre durante el embarazo y la exposición en el hogar perjudica la función pulmonar de los niños, incrementa el número de infecciones de las vías respiratorias y aumenta el riesgo de asma. El daño más grave es atribuible a fumar durante el embarazo, y el efecto parece ser permanente.

La pérdida de la biodiversidad con el estilo de vida urbano conlleva la alteración del microbioma y del sistema inmunológico. Si desde edades tempranas se aumenta o se retoma el contacto con ambientes naturales, se puede reducir el eczema y el asma.

Actividad física/ejercicio verde El ejercicio definitivamente es una de las actividades que se debe promover en todos los espacios de consulta. Se ha demostrado su efecto antinflamatorio, que disminuye la adiponectina, mejora la función pulmonar, evita el sobrepeso y la obesidad; es fundamental no solo la actividad física, sino también la mental. Se han descrito los beneficios de realizar las actividades cerca a zonas verdes (al menos 3 km alrededor) y cómo esto disminuye el riesgo de sensibilización alérgica25.

Uso racional de antibióticos Para evitar la resistencia bacteriana, es mejor no hacer un uso indiscriminado de los antibióticos. Estos solo se deben utilizar cuando sea necesario, para que no alteren la flora intestinal y el microbioma, lo que puede favorecer un disbalance del SI, como se mencionó anteriormente en la disbiosis.

Evitar desparasitación rutinaria Se ha demostrado que los parásitos/helmintos tienen un efecto protector hacia la respuesta TH1 y, como se revisó previamente, se tendría una disminución en la sensibilización alérgica.

Se deben realizar todos los esfuerzos para reducir el hábito de fumar por adultos y adolescentes, a fin de disminuir la exposición de los niños al humo del tabaco.

Inmunoterapia antialérgica para modificar el curso de la enfermedad alérgica Está indicada en la enfermedad alérgica IgE mediada con identificación de alérgeno clínicamente relevante, cuando el tratamiento farmacológico es insuficiente para controlar los síntomas o genera efectos adversos o no deseados28. Está contraindicada en condiciones relativas, como enfermedades crónicas no controladas, embarazo, dificultad en la comunicación. Como se mencionó anteriormente, es la única estrategia que puede modificar el curso de la enfermedad alérgica; se deben tener en cuenta sus indicaciones y contraindicaciones. Es un tema extenso que requeriría escribir un artículo completo, por lo que solo se dejará la bibliografía para quienes estén interesados

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en abordar los mecanismos de acción de la inmunoterapia, su respuesta clínica y los efectos.

Resumen En resumen, las enfermedades alérgicas vienen en aumento con un alto impacto mundial. El manejo convencional no es suficiente y es

necesario establecer un enfoque holístico para el abordaje de la enfermedad alérgica, centrado en el paciente, en su entorno, en la prevención, en el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno, que nos permita reducir el impacto de estas patologías sobre los órganos blanco, mejorar la calidad de vida, optimizar la costoefectividad y disminuir su morbimortalidad.

Lecturas recomendadas 1. Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, et al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J 2013;6(1):3.

16. Prescott SL, Smith P, Tang M, Palmer DJ, Sinn J, Huntley SJ, et al. The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: concerns and controversies. Pediatr Allergy Immunol 2008;19(5):375-80.

2. Prescott S. The allergy epidemic: a mystery of modern life. 2011.

17. Pelkonen AS, Kuitunen M, Dunder T, Reijonen T, Valovirta E, Mäkelä MJ. Allergy in children: practical recommendations of the Finnish Allergy Programme 2008-2018 for prevention, diagnosis, and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2012;23(2):103-16.

3. Sánchez-Caraballo J, Díez-Zuluaga S, Cardona-Villa R. Sensibilización a aeroalérgenos en pacientes alérgicos de Medellín, Colombia. Rev Alergia Mex 2012;59(3):139-47. 4. Dennis RJ, Caraballo L, García E, Rojas MX, Rondon MA, Pérez A, et al. Prevalence of asthma and other allergic conditions in Colombia 2009-2010: a cross-sectional study. BMC Pulm Med 2012;12:17. 5. Prescott SL. Early life environment and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2013;131:23-30. 6. Adkinson Jr NF, Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 8th ed. Elsevier Inc.; 2014. 7. Haahtela T. What is needed for allergic children? Pediatr Allergy Immunol 2014;25(1):21-4. 8. Yepes-Núñez JJ, Gómez-García C, Espinosa-Herrera Y, Cardona-Villa R. Health-related quality of life in children and adults with respiratory allergy in Colombia: prospective study. Allergol Immunopathol (Madr) 2012;40(6):379-84. 9. Bousquet J, Heinzerling L, Bachert C, Papadopoulos NG, Bousquet PJ, Burney PG, et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens. Allergy 2012;67(1):18-24. 10. Simpson A, Lazic N, Belgrave DC, Johnson P, Bishop C, Mills C, et al. Patterns of IgE responses to multiple allergen components and clinical symptoms at age 11 years. J Allergy Clin Immunol 2015. Art in press. 11. Heinzerling L, Burbach G, Van Cauwenberge P, Papageorgiou P, Carlsen KH, Lødrup Carlsen KC, et al. Establishing a standardized quality management system for the European Health Network GA2LEN. Allergy 2010;65(6):743-52. 12. Viswanathan RK, Busse WW. Allergen immunotherapy in allergic respiratory diseases: from mechanisms to metaanalyses. Chest 2012;141(5):1303-14. 13. Calderón MA, Casale TB, Togias A, Bousquet J, Durham SR, Demoly P. Allergen-specific immunotherapy for respiratory allergies: from meta-analysis to registration and beyond. J Allergy Clin Immunol 2011;127(1):30-8. 14. Calderón MA, Demoly P, Van Wijk RG, Bousquet J, Sheikh A, Frew A, et al. EAACI: a European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy. Clin Transl Allergy 2012;2(1):20. 15. Matricardi PM. Allergen-specific immunoprophylaxis: toward secondary prevention of allergic rhinitis? Pediatr Allergy Immunol 2014;25(1):15-8.

18. Santos AF, James LK, Bahnson HT, Shamji MH, CoutoFrancisco NC, Islam S, et al. IgG4 inhibits peanut-induced basophil and mast cell activation in peanut-tolerant children sensitized to peanut major allergens. J Allergy Clin Immunol 2015;135(5):1249-56. 19. Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, et al. Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol 2009;123(2):335-41. 20. Tang ML, Lahtinen SJ, Boyle RJ. Probiotics and prebiotics: clinical effects in allergic disease. Curr Opin Pediatr 2010;22 (5):626-34. 21. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis--an emerging concept. Allergy 2009;64(2):276-8. 22. Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM, Thomas KS, Cork MJ, McLean WH, et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23. 23. Horimukai K, Morita K, Narita M, Kondo M, Kitazawa H, Nozaki M, et al. Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):824-30. 24. Simpson A, Custovic A. Pets and the development of allergic sensitization. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5(3):212-20. 25. Ruokolainen L, von Hertzen L, Fyhrquist N, Laatikainen T, Lehtomäki J, Auvinen P, et al. Green areas around homes reduce atopic sensitization in children. Allergy 2015;70(2): 195-202. 26. Capron M. Effect of parasite infection on allergic disease. Allergy 2011;66 Suppl 95:16-8. 27. Lannerö E, Wickman M, van Hage M, Bergström A, Pershagen G, Nordvall L. Exposure to environmental tobacco smoke and sensitisation in children. Thorax 2008;63(2):172-6. 28. Calderon MA, Gerth van Wijk R, Eichler I, Matricardi PM, Varga EM, Kopp MV, et al. Perspectives on allergen-specific immunotherapy in childhood: an EAACI position statement. Pediatr Allergy Immunol 2012;23(4):300-6.

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Enfoque holístico del paciente con alergia: ¿qué hay de nuevo?

1. Las enfermedades alérgicas:

A. son enfermedades prevalentes, como las enfermedades autoinmunes B. son enfermedades no comunicables inflamatorias crónicas que tienen en común la inflamación y vienen en aumento a nivel mundialC. se dan por alteraciones en la respuesta de los linfocitos TH1 D. son enfermedades que usualmente se presentan en un órgano E. todas las anteriores

2. Una de las razones de la epidemia de las enfermedades alérgicas es:

A. cambios genéticos en las generaciones B. las personas han cambiado la forma de pensar C. la pérdida de la biodiversidad con el estilo de vida urbano, que conlleva la alteración del microbioma y del sistema inmunológico D. pérdida de contacto con ambientes urbanos E. cambios alimentarios, como la dieta mediterránea

3. ¿Cuáles de los siguientes enunciados sobre el diagnóstico de enfermedades alérgicas son ciertos?

A. las enfermedades alérgicas se deben estudiar siempre con pruebas cutáneas para identificar la etiología B. hay que estudiar un panel amplio de alimentos para todos los pacientes C. se deben solicitar estudios específicos de alergia de acuerdo con la historia clínica para confirmar una hipótesis pretest D. se debe enfocar en buscar solo el órgano comprometido

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4. Con respecto al tratamiento de la enfermedad alérgica:

A. la evitación de los alérgenos solo debe hacerse en caso de necesidad B. los tratamientos farmacológicos modifican el curso de la enfermedad alérgica C. se deben integrar medidas no farmacológicas, hábitos de vida saludable dentro del plan de manejo D. solo A y B son ciertas E. todas son ciertas

5. ¿Cuál de las siguientes actitudes ayudaría a mejorar la tolerancia oral?

A. promover la lactancia materna B. introducir alimentación complementaria temprana C. evitar antibióticos y antiparasitarios rutinarios D. utilizar emolientes desde edad temprana E. todas las anteriores

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Reconociendo inmunodeficiencias R

primarias más allá de las señales p

de alarma tradicionales d

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

María Alejandra Suárez Fuentes, MD Fellow de Infectología Pediátrica, Universidad El Bosque Pediatra FUCS

Objetivo principal

Resumen

Actualizar las señales de reconocimiento y diagnóstico de inmunodeficiencias primarias.

En resumen, las IDP son un grupo complejo, diverso y heterogéneo de enfermedades que se presentan no solo a través de infecciones inusuales y recurrentes, sino también con manifestaciones autoinmunes y oncológicas. El objetivo primordial de establecer nuevas señales de alerta es tener una mejor oportunidad en la sospecha precoz de las IDP que nos permita llegar a su diagnóstico prontamente, ofrecer un manejo temprano y así reducir el impacto de estas patologías sobre los órganos blanco, disminuyendo su morbimortalidad.

Objetivos específicos • Describir las nuevas estrategias para la identificación temprana de inmunodeficiencias primarias más allá de las señales de alerta convencionales conocidas. • Redefinir y desarrollar nuevas señales de alarma para diagnosticar estas enfermedades tempranamente. • Ampliar el espectro clínico de las inmunodeficiencias, permitiendo a los médicos y especialistas su sospecha.

Las 10 señales de alerta diseñadas a inicios de los 90 se hicieron con base a no más de

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100 inmunodeficiencias diagnosticadas hasta ese entonces; estas, a la luz de las más de 200 patologías existentes hoy en día, estarían obsoletas, presentando una baja sensibilidad y especificidad, en donde más o menos 1 de cada 4 pacientes con inmunodeficiencias no tendría ninguna de estas señales. Se requiere entonces la incorporación de nuevos signos clínicos/señales que sean más personalizadas y específicas de acuerdo con los diferentes compromisos del paciente, teniendo en cuenta los muchos escenarios de trabajo y el diverso personal médico que puede captar a estos niños, con el objetivo primordial de hacer un reconocimiento y una sospecha temprana de los pacientes con IDP, disminuyendo así sus comorbilidades y mejorando su calidad de vida.

Introducción Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades raras pero de gran impacto en la calidad de vida de los pacientes que las padecen, por lo que se requiere de un alto sentido de sospecha para su reconocimiento temprano y para mejorar así su pronóstico. En Colombia, se estima una frecuencia de 1:300.000, según reportes para 2006. Las IDP han sido identificadas ya hace más de 60 años; a finales de 2000, se habían descrito 100 tipos, sin embargo, en los últimos 20 años los avances moleculares han permitido que el número de estas se hayan duplicado a más de 200 y crezca rápidamente año tras año. A principios de los 90, se publicaron las 10 señales de alarma para identificar las, que hoy, 20 años después, son insuficientes y menos efectivas para su diagnóstico, debido al aumento del espectro y la gran variedad clínica de estas enfermedades, incluyendo compromiso neurológico, respiratorio, cutáneo, gastrointestinal, autoinmune, neoplásico, entre otros por lo que se requiere evolución de estos signos a unos más personalizados, incluyentes y específicos, que

ayuden a reconocer más pacientes durante la práctica clínica. La idea es desarrollar señales que vayan más allá de las tradicionalesde acuerdo con el grupo de especialidad, para mejorar el diagnóstico temprano y ofrecer tratamiento que modifique el curso de la enfermedad. A continuación, se detallarán nuevos signos que pueden ser de utilidad para el pediatra moderno colombiano y los subespecialistas pediátricos.

Inmunodeficiencias actuales y las señales convencionales, la necesidad de redefinir y desarrollar nuevos signos En un estudio reciente realizado en Inglaterra en 141 niños hospitalizados para estudiar inmunodeficiencias, el 23% fue finalmente diagnosticado con ellas y, de estos, 105 tenían al menos una señal tradicional. En estos pacientes, la especificidad de las señales convencionales no sobrepasó el 23% y la sensibilidad, el 63%. El 30% de los pacientes con IDP no tenía ninguna señal de alarma tradicional. En otro estudio inglés, compararon a 430 niños con inmunodeficiencia primaria versus 133 niños que presentaban infecciones recurrentes no usuales pero sin inmunodeficiencias; se encontró que el predictor más importante y fuerte fue la historia familiar positiva para inmunodeficiencia (18 veces más común en pacientes con inmunodeficiencias), seguido del uso de antibióticos o necesidad de antibióticos endovenosos y, por último, la falla de medro. La combinación de estas tres señales (historia familiar de IDP, uso de antibióticos y falla de medro) identifica el 96% de pacientes con inmunodeficiencias de neutrófilos y complemento, el 86% de inmunodeficiencias por déficit de linfocitos T y menos del 60% de los déficits de anticuerpos, que son las inmunodeficiencias más frecuentes. Esto indica la baja sensibilidad CCAP  Volumen 14 Número 2 

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de las señales de alarma tradicionales para diagnosticar estas enfermedades hoy en día. Se deben considerar unas señales más personalizadas, donde se defina el propósito y la audiencia blanco, su grupo etario, el escenario de trabajo de los médicos (consulta externa, urgencias, hospitalización general o cuidado intensivo) y su especialidad. También es necesario clasificar las guías de alerta según hallazgos clínicos (neurológicos, respiratorios, cutáneos, gastrointestinales, autoinmunes, neoplásicos) y paraclínicos, como hemograma e inmunoglobulinas.

¿Cómo se clasifican las inmunodeficiencias actualmente?

Existen cinco categorías principales (figura 1): 1. Déficit predominantemente de anticuerpos (SAD), que es la más frecuente 60-65%. 2. Déficit de linfocitos T y B (inmunodeficiencias combinadas). 3. Déficit del sistema inmune innato (fagocitos, complemento). 4. Déficit de síndromes de inmunodeficiencias en síndromes bien definidos. 5. Déficits producidos por la alteración en el SI regulatorio o enfermedades autoinflamatorias.

Teniendo en cuenta estas categorías, se describirán señales específicas considerando las diferentes edades en la etapa pediátrica, el sistema involucrado, signos infecciosos, autoinmunes, hematológicos, oncológicos, historia familiar, hallazgos al examen físico, etc.

1. Señales según grupo etario

Las IDP se clasifican según el defecto del sistema inmune (SI) subyacente o por combinaciones de ellos, ya sea por alteración en la cantidad o calidad de sus componentes. El funcionamiento del SI ya fue revisado en un Precop anterior (vol. 11, Nº 1, pp. 5-61), por lo que invitamos a los lectores a consultar este texto.

Neonatales Varias inmunodeficiencias primarias se presentan en esta etapa y de su reconocimiento temprano depende el pronóstico de ellas. Las características principales: • Candidiasis oral.

Figura 1. Distribución de inmunodeficiencias primarias 9%

3% 1%

10%

60%

17%

Desorden predominantemente de Ac

Síndromes bien definidos con IDP

Déficit de linfocitos T y B

Desorden de la fagocitosis

Déficit de complemento

Síndrome de inmunoregulación o autoinmunidad

Fuente: http://esid.org/Working-Parties/Registry/ESID-Database-Statistics

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• Diarrea crónica. • Neumonitis que no desaparece. • Lesiones extensas de piel. • Eritrodermia. • Falla de medro en los primeros meses de vida. • Caída tardía del cordón umbilical (más de 30 días). • Hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. • Ausencia de timo por radiografía. • Infecciones recurrentes por bacterias oportunistas. • Enfermedad cardíaca congénita (defectos conotruncales). • Hipocalcemia. • Hipogammaglobulinemia (IgM menor de 20, IgA menor de 5). • Linfopenia (menor de 2.000 linfocitos totales, linfopenia T menor de 2.500). • Historia familiar de inmunodeficiencias o muerte de familiares en la infancia por causa desconocida.

Como el medio intrauterino es estéril, las inmunodeficiencias no son fatales embriológicamente; después del nacimiento, el neonato es expuesto a un sinnúmero de organismos y este solo cuenta con un sistema inmune innato primitivo y un sistema inmune adaptativo primario que depende en gran medida de la protección transplacentaria, la cual es predominantemente humoral, pasiva y temporal. A mayor severidad más temprana es la presentación de las inmunodeficiencias; los niños con ausencia de linfocitos T y B sufren de infecciones severas con organismos triviales, como rotavirus y virus sincitial respiratorio (VSR). Hay que sospechar en estos casos inmunodeficiencia severa combinada (SCID) y síndromes como el de DiGeorge. La separación tardía del cordón (15 a 30 días) es sugestiva de deficiencia de adhesión leucocitaria y la eritrodermia neonatal con rash intenso nos puede guiar hacia un síndrome de hiper-IgE.

Entre 6 meses y 5 años Esta etapa es conocida como el nadir de protección, ya que los anticuerpos maternos

desaparecen en su mayoría a los seis meses. Si hay ausencia de linfocitos B o anormalidades en los anticuerpos, como en la agammaglobulinemia de Bruton, un 50% de los pacientes inician con neumonías en esta edad o con otitis tempranas antes del año, y el 88% antes de tres años4. También aparecen enfermedades como las granulomatosas crónicas, manifestadas por infecciones cutáneas o abscesos.

Mayores de 5 años En esta edad, el sistema inmune ha madurado considerablemente y ya no depende tanto del sistema inmune innato; si persisten infecciones recurrentes inusuales en esa época, como las respiratorias, hay sospecha de déficit de anticuerpos, como el síndrome variable común (CVID, por su sigla en inglés) y el déficit de complemento.

2. Señales por sistemas Señales dermatológicas Un 30% de las inmunodeficiencias se caracteriza por lesiones en piel, como molusco contagioso, verrugas y eczemas extensos o eritrodermia4,10. Si estas lesiones son suficientemente extensas, siempre se debe sospechar inmunodeficiencia combinada, síndrome de hiper-IgE o defectos DOCH8. Cuando existe eczema petequial o sangrado, hay que sospechar síndrome de Wiskott-Aldrich, que se asocia además con trombocitopenia. Recordar que el síndrome de hiper-IgE se caracteriza por eczema, moluscos extensos (figura 2), papilomas virales cutáneos, alergia a alimentos, infecciones piodermíticas por estafilococo y/o Candida.

Señales gastroenterológicas La diarrea crónica con o sin malabsorción sin una causa aparente debe hacer sospechar SAD y amerita estudio con inmunoglobulinas séricas. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Reconociendo inmunodeficiencias primarias más allá de las señales de alarma tradicionales

Figura 2. Molusco contagioso extenso

Existen señales respiratorias que incluyen, además de los signos de alerta tradicionales (tabla 1), enfermedades o condiciones comunes con curso no común, por ejemplo, infecciones por VSR que no mejoran después de 7 a 10 días o niños con bronquiolitis persistentes. Tabla 1. Inmunodeficiencias y neumonías • Infecciones a repetición, incluyendo otitis. • Historia de fiebres, diarreas, brotes. • Hospitalización por neumonía. • Complicaciones, ya sean neumonía bilaterales, necrosantes, intersticiales.

Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.

Niños con clínica de enfermedad inflamatoria intestinal de aparición temprana antes de los cinco años pueden tener la manifestación inicial de una enfermedad granulomatosa crónica, sobre todo si se relacionan con neumonías, abscesos perineales o cutáneos, linfadenopatías y diarrea, que puede ser con o sin sangre asociada a pérdida de peso. Cuando se encuentra en estos pacientes Cryptosporidium, giardias, enterovirus, rotavirus o norovirus persistentemente, obliga a descartar IDP.

• Necesidad de antibióticos para tratamiento. • Historia familiar de inmunodeficiencias. • Aislamiento de gérmenes, como Staphilococcus, hongos, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus, micobacterias. Fuente: elaborada por los autores.

La presencia de afecciones respiratorias inusuales, como neumatoceles (figura 3), debe hacer sospechar síndrome de hiper-IgE y más si está asociada a eczema y eosinofilia. Las bronquiectasias son otro hallazgo característico y, aunque la patología más relacionada es la fibrosis quística, siempre debe sospecharse inmunodeficiencia primaria. Figura 3. Neumatoceles en radiografía de tórax

Niños con transaminasas elevadas y colangitis esclerosante sugieren síndrome de hiperIgM, debido a una deficiencia de CD40 ligando estos pacientes se infectan específicamente con Cryptosporidimum parvum. Los abscesos hepáticos múltiples recurrentes son característicos de la enfermedad granulomatosa crónica y un agente causal frecuente es el Staphilococcus aureus.

Señales respiratorias El niño sano tiene usualmente infecciones respiratorias que aumentan en frecuencia dependiendo de ciertos factores, como exposición a cigarrillo, asistencia al jardín o enfermedad alérgica, de difícil diferenciación con las causadas por IDP, en especial el grupo de los preescolares.

Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.

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En infecciones recurrentes de un solo sitio, además de alteraciones anatómicas, se debe descartar siempre inmunodeficiencia. Estas se presentan principalmente en la agammaglobulinemia de Bruton, SAD o CVID. Se debe sospechar enfermedad granulomatosa crónica en paciente con neumonías por Aspergillus. En un estudio reciente de 103 pacientes, entre niños y adultos, con inmunodeficiencia, se encontró historia de infección recurrente en oídos, nariz, garganta y senos paranasales en un 16,5%, asociándose a defectos en la inmunidad humoral principalmente10. En la tabla 2, se pueden observar las situaciones relacionadas con otitis media aguda, que nos deben hacer sospechar inmunodeficiencias. Tabla 2. Inmunodeficiencias y otitis media • Antes de los seis meses. • Refractariedad a manejo antibiótico. • Extensión a otomastoiditis.

Señales infecciosas Las inmunodeficiencias se reconocen principalmente por el aumento en la susceptibilidad a infecciones, sobre todo infecciones por microbios poco comunes. Hongos: la presencia de infección invasiva por hongos es poco usual en niños inmunocompetentes, el Pneumocystis jiroveci es el agente infeccioso más frecuente en infecciones en SCID y son manifestaciones muy tempranas en la vida, e, incluso, con neumonías severas que llevan a falla respiratoria. Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen defectos en el mecanismo de muerte intracelular y son susceptibles a infecciones por hongos, muchas veces son infecciones indolentes y recurrentes, principalmente por Aspergillus. La Candida hace parte de la flora normal y en niños normales no causa mayores problemas, sin embargo, en inmunodeficientes esta produce enfermedades significativas, como candidiasis mucocutánea e infecciones invasivas.

• Infección invasiva asociada. • Recurrencia después de timpanostomía. • Colocación de tubos a repetición. • Más de tres por año antes de los cinco años, más de dos después de los cinco años. Fuente: elaborada por los autores.

El 50% de los pacientes con inmunodeficiencia humoral por SAD tiene historia de neumonías a repetición por patógenos comunes, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Mycoplasma y Staphilococcus. Sin embargo, en neumonías por gérmenes oportunistas, como Pneumocystis, hongos y virus, se debe sospechar síndrome de hiper-IgE, enfermedad granulomatosa crónica o SCID. Otros estudios han demostrado que los pacientes con CVID desarrollan además bronquiectasias, granulomas, nódulos y enfermedad pulmonar intersticial.

Bacterias: el neumococo, por su cápsula, es de difícil procesamiento, requiere, por lo tanto, para su opsonificación, de un sistema de anticuerpos bien conformados y, si esto no existe, se presentan neumonías invasivas, como en el caso de la asplenia. En la infección por meningococo, se requiere del SI del complemento, el cual debe estar íntegro; estas inmunodeficiencias, aunque raras en nuestro medio, hay que pensarlas cuando la infección por meningococo es recurrente, o por ciertos serotipos, o en historia familiar de meningitis o inmunodeficiencias. El Staphilococcus aureus es frecuente como colonizador en dermatitis atópica, pero es cuando se asocia a infección que es muy usual en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, sobre todo cuando hace parte de adenitis supurativa, abscesos periamigdalinos o hepáticos. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Micobacterias: efectos secundarios a la vacuna BCG pueden orientar hacia una inmunodeficiencia; hay que tener en cuenta que una reacción local o el compromiso de un solo ganglio (BCGitis) puede ser normal, pero múltiples adenopatías o diseminación (BCGosis) es una manifestación de SCID, enfermedad granulomatosa o defectos del eje interferón gammaglobulina.

El pronóstico de los pacientes con cáncer asociado a IDP es peor comparado con inmunocompetentes.

Virus: fallas en la respuesta adecuada a los virus son una señal de inmunodeficiencia. El grupo del herpes virus humano, como el virus de la varicela, generalmente produce enfermedad leve que solo requiere manejo sintomático, sin embargo, la aparición de complicaciones serias, como neumonía o sepsis, requiere estudios para defectos de linfocitos T.

La autoinmunidad, después de infecciones, es la manifestación más común de las inmunodeficiencias. El riego de enfermedades autoinmunes es elevado en estos pacientes y algunas veces es la única manifestación clínica. Uno de cada 4 pacientes con CVID tiene asociado trombocitopenia, anemia hemolítica o artritis idiopática juvenil. El 6% de los pacientes con LES diseminado tiene déficit de IgA.

El virus de Epstein-Barr (VEB) afecta a todos los niños inmunocompetentes de manera asintomática o pueden desarrollar mononucleosis infecciosa autolimitada. Cuando estas infecciones son severas, pueden producir enfermedades linfoproliferativas, linfomas, hipogammaglobulimenia o anemia aplásica, y es imprescindible descartar inmunodeficiencia.

Señales oncológicas Las neoplasias son la manifestación más frecuente de las inmunodeficiencias primarias después de las infecciones y la autoinmunidad. Los pacientes con IDP tienen un mayor riesgo de linfoma, siendo esta la segunda causa de muerte luego de las infecciones; en los más jóvenes, predominan los linfomas de linfocitos B, los cuales son más difusos, con compromiso extranodal, implicando al SNC, pulmón y sistema gastrointestinal; generalmente se asocian con presencia crónica de VEB y virus del herpes; todas estas manifestaciones son más usuales en la CVID. El cáncer gástrico es otra neoplasia frecuente en inmunodeficiencia, sobre todo en la CVID, cuando se asocia con H. pylori, anemia perniciosa y aclorhidria.

Las inmunodeficiencias más relacionadas con neoplasias son del tipo déficit de linfocitos T o combinadas.

Señales autoinmunes

Inmunodeficiencias por déficit de los mecanismos de apoptosis, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune, compuesto por hepatoesplenomegalia, linfoadenopatías, hipergammaglobulinemia y linfocitosis, se reconocen por las manifestaciones autoinmunes, como anemia hemolítica, púrpura trombocitopenia inmunológica y glomerulonefritis. Enfermedades autoinmunes asociadas a patologías endocrinas, infecciones por Candida y distrofia ectodérmica deben hacer pensar en inmunodeficiencias relacionadas con endocrinopatías (Apeced, por su sigla en inglés); en varones se llama IPEX. Todas tienen características de inmunodeficiencias de tipo autoinmune por alteraciones en el sistema inmune regulatorio. Los defectos del complemento también se manifiestan de manera autoinmune, en especial cuando hay defectos de las primeras porciones del complemento, muchos de ellos tienen LES clínico pero seronegativo. Poliartritis severas, como se ve en AIJ, que no responden fácilmente al tratamiento deben hacer sospechar SAD, sobre todo cuando

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son producidas por Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma.

Figura 4. Síndrome de DiGeorge

3. Señales de la historia familiar La historia familiar de inmunodeficiencias es considerada una de las tres señales de alerta tradicionales con mayor potencial diagnóstico para inmunodeficiencias. El problema es que con frecuencia no se sabe o no se entiende la importancia de esto. Se recomienda hacer las siguientes preguntas en formas puntuales y en diferentes ocasiones: 1) Preguntar por consanguinidad (si los padres son primos en primer grado o lejanos). 2) Historia de muerte temprana o no explicada en la familia, más si son varones. 3) Historia de infecciones severas o recurrentes en otros miembros de la familia. 4) Historia de abscesos únicos o recurrentes que sobre todo hayan requerido cirugía. 5) Historia de cáncer, principalmente linfomas o cáncer gástrico en la familia. 6) Historia de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico (LES). 7) Enfermedades hematológicas autoinmunes. 8) Historia de eczema y sangrado asociados.

La positividad en alguno de estos aspectos debería hacer sospechar una inmunodeficiencia, especialmente de SCID, enfermedad granulomatosa crónica o agammaglobulinemia.

Fuentes: primaryimmune.org y Expert Consult.

• Dentición: en pacientes con retardo o ausencia en la aparición de dientes de leche o retardo en la caída con persistencia de la dentición primaria y coincidencia de doble línea de dientes, se debe sospechar la presencia de síndrome de hiper-IgE (figura 5). Incisivos cónicos y ausencia de dientes orientan hacia defectos de inmunodeficiencia primaria mixtos, como el tipo NEMO (NF-ƙB essential modulator deficiency). Gingivoestomatitis y aftas recurrentes severas se ven frecuentemente en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia de Chédiak-Higashi y neutropenias, además de síndrome de hiper-IgM e hiper-IgE. Figura 5. Doble línea de dientes típicos en síndrome de hiper-IgE

4. Señales al examen físico Facies: pacientes con nariz en botón, filtrum no desarrollado, orejas pequeñas, paladar ojival o hendido deben orientar hacia la sospecha de síndrome de DiGeorge (figura 4), que se caracteriza por una inmunodeficiencia T principalmente. Aquellos con cara asimétrica, frente prominente, orejas bajas, hipertelorismo, paladar ojival, eczema, infecciones cutáneas por S. aureus y neumonías deben hacer sospechar síndrome de hiper-IgE.

Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.

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Reconociendo inmunodeficiencias primarias más allá de las señales de alarma tradicionales

• Piel: el albinismo oculocutáneo parcial se ve exclusivamente en inmunodeficiencia tipo Chédiak-Higashi. Figura 6. Cabello color plata de síndrome de ChédiakHigashi

Fuente: Sahana M, Sacchidanand S, Hiremagalore R, Asha G. Silvery grey hair: clue to diagnose immunodeficiency. Int J Trichology 2012;4(2):83-5.

• Talla: estatura baja desproporcionada, con displasia esquelética e infecciones debe hacer sospechar defectos de linfocitos T; también se ven asociados a síndrome nefrótico y retardo mental, por ejemplo, hipoplasia de cabello y cartílago (displasia inmunoósea), espondilocondrodisplasia e inmunodeficiencia. Estatura corta relacionada con microcefalia, sensibilidad al sol dada por telangiectasias y manchas café con leche se observan en inmunodeficiencias de linfocitos T; ejemplos

de esto serían los síndromes de Nijmegen8 y de Bloom.

5. Señales hematológicas Las IDP usualmente no requieren investigaciones complicadas, el cuadro hemático completo debe ser entonces evaluado con detalle. • Leucocitos: 2 conteos diferentes de linfocitos absolutos totales por debajo de 3.000 en menores de tres meses deben hacer sospechar SCID. En niños mayores de un año, estas cifras ya son diferentes y valores debajo del anotado pueden ser normales; se sospecha inmunodeficiencia en aquellos niños que tengan menos de 1.500 linfocitos absolutos, como en el adulto; en ambas situaciones, los leucocitos totales pueden ser normales. • Neutrófilos: una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 1.500/mm3 debe hacer sospechar neutropenia cíclica o inmunodeficiencia por defecto del CD40 ligando o también llamado síndrome de hiper-IgM. • Eritrocitos: la presencia de eritrofagocitosis en el frotis periférico o anemia aplásica predominan en el síndrome linfoproliferativo ligado al sexo. • Plaquetas: trombocitopenia menor de 100.000 con tamaño y volumen disminuidos están presentes en el síndrome de Wiskott-Aldrich.

Es importante tener en cuenta las tablas de referencia de cada laboratorio y compararlas con tablas estandarizadas, como, por ejemplo, las de Harriet Lane, para no generar un sobrediagnóstico o subdiagnóstico.

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Carlos Olmos Olmos, Catalina Gómez Parada, María Alejandra Suárez Fuentes

Lecturas recomendadas 1. Olmos C, Lozano M, Quijano C. Infecciones recurrentes y sospecha de inmunodeficiencias primarias. Precop, 11(1):514. 2. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol 2014;5:162. 3. Modell V, Gee B, Lewis B, Orange JS, Roifman CM, Routes JM, et al. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)--diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res 2011;51(1):61-70. 4. Cant A, Battersby A. When to think of immunodeficiency? In: Curtis N, Finn A, Pollard AJ. Hot topics in infection and immunity in children IX. New York, USA: Springer; 2013. p. 167-77. 5. MacGinnitie A, Aloi F, Mishra S. Clinical characteristics of pediatric patients evaluated for primary immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol 2011;22(7):671-5. 6. Subbarayan A, Colarusso G, Hughes SM, Gennery AR, Slatter M, Cant AJ, et al. Clinical features that identify children

with primary immunodeficiency diseases. Pediatrics 2011; 127(5):810-6. 7. Rezai N, Debries E, et al. Common presentations and diagnostic apologize. In: Sullivan KE, Styehm, ER. Stiehm’s immune deficiencies. Angeles, CA: Elsevier; 2014. 8. Arkwright PD, Gennery AR. Ten warning signs of primary immunodeficiency: a new paradigm is needed for the 21st century. In: Casanova JL, Conley ME, Notarangelo L, editors. The year in human and medical genetics: inborn errors of immunity I. Ann. N.Y. Acad. Sci.; 2011. p. 7-14. 9. O’Sullivan MD, Cant AJ. The 10 warning signs: a time for a change? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(6):58894. 10. Costa-Carvalho BT, Grumach AS, Franco JL, Espinosa-Rosales FJ, Leiva LE, King A, et al. Attending to warning signs of primary immunodeficiency diseases across the range of clinical practice. J Clin Immunol 2014;34(1):10-22. 11. Leiva LE, Bezrodnik L, Oleastro M, Condino-Neto A, CostaCarvalho BT, Grumach AS, et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: proceedings of the Second Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID) Advisory Board. Allergol Immunopathol (Madr) 2011;39(2):106-10.

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Reconociendo inmunodeficiencias primarias más allá de las señales de alarma tradicionales

6. ¿Cuándo sospechar inmunodeficiencias primarias?

A. si hay otitis media antes de los seis meses de difícil manejo B. si se presenta una sola neumonía complicada C. si se manifiesta dermatitis atópica más moluscos extensos D. si hay diarrea en el lactante alimentado con leche materna que no gana peso E. todas las anteriores

7. ¿Cuál de estas señales no hacen sospechar inmunodeficiencia primaria?

A. niños con retardo o ausencia en la aparición o desaparición de dientes B. diarrea y vómito persistente C. historia de consanguinidad en los padres D. presencia de abscesos periamigdalinos y de adenopatías supurativas cervicales E. infecciones por hongo sistémicas sin inmunosupresión previa

8. ¿Cuál de las siguientes son señales convencionales y nuevas para sospechar inmunodeficiencia?

A. paciente pediátrico con PTI recurrente y anemia hemolítica autoinmune B. historia recurrente o refractaria a tratamiento de H. pylori C. adolescentes con lupus like con serología negativa D. talla baja más displasia esquelética e infecciones E. talla corta más microcefalia F. todas las anteriores

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9. De las siguientes afirmaciones sobre los linfomas en inmunodeficiencias, diga ¿cuál es la verdadera?

A. los pacientes con linfomas e inmunodeficiencias asociados usualmente son más jóvenes y más difíciles de tratar B. habitualmente son extranodales y comprometen SNC, pulmón y sistema gastrointestinal C. frecuentemente existe una infección crónica por VEB D. todas las anteriores

10. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera?

A. las señales de alarma tradicionales identifican manifestaciones autoinmunes y oncológicas B. más del 30% de los pacientes con inmunodeficiencias no se reconoce con las señales tradicionales C. ninguna de las anteriores D. solo B es cierto

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Actualización en alergia al huevo A

y vacunas. Mitos y realidades y

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología, Reumatología Pediátrica Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de Pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Juan Pablo Rojas, MD Pediatría, Fellow de Infectología Pediátrica Universidad El Bosque

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

Objetivo principal Presentar una revisión actualizada, útil y práctica acerca de la alergia al huevo, la tolerancia oral y su relación con las vacunas.

Objetivos específicos • Reconocer el comportamiento clínico de la alergia al huevo. • Conocer los mecanismos de reactividad de alergia al huevo. • Entender la importancia de reintroducción oral al huevo y conocer la forma de realizarla. • Aprender las indicaciones y contraindicaciones de las vacunas con proteínas de huevo en pacientes con alergia al huevo: triple viral, influenza y fiebre amarilla.

Introducción La alergia al huevo es la alergia alimentaria más frecuente en la infancia, desencadenada por factores genéticos y ambientales. La prevalencia

de alergia al huevo en la población se estima que es del 1-2%, aumentando progresivamente su tasa en el mundo, desarrollándose en niños con historia de eczema atópico u otras alergias alimentarias (ej., leche de vaca). Es relevante conocer la alergia al huevo por la posible progresión a la sensibilización hacia los aeroalérgenos y a asma con los años. El huevo es una fuente de alimentación importante en nuestro medio, incluyendo un rango variable de productos alimentarios manufacturados. Es indispensable conocer el comportamiento clínico de la alergia al huevo para no suspender innecesariamente su consumo y saber la forma de reintroducirlo de nuevo a la dieta, seleccionando pacientes adecuadamente, pues es una fuente fundamental de hierro y de aminoácidos esenciales, indispensables en la nutrición del niño, y de adquisición de proteínas de alto valor biológico. Se deben conocer las indicaciones y las contraindicaciones claras de las vacunas que

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contienen proteínas de huevo en los pacientes con historia de alergia al huevo, aprendiendo el riesgo-beneficio de su aplicación.

¿Cómo se produce la alergia al huevo? La alergia al huevo es el resultado de una ruptura en la tolerancia inmunológica. Muchos factores, como la ruta de exposición, características del antígeno y la genética, contribuyen al desarrollo de la tolerancia. Cuando hay defecto en la tolerancia oral, se desarrolla una respuesta inmune al alérgeno específico, predominando Th2 con la producción de anticuerpos IgE específica al alérgeno alimentario. Las células Th2 secretan IL-4 e IL-13 que producen IgE y esta se une a su receptor de alta afinidad (FceRI) que se encuentra en la piel y en el tejido mucoide. Al ingerir posteriormente el alimento al cual se ha sensibilizado, se desencadena una respuesta alérgica por reacción cruzada de receptores IgE que están sobre los mastocitos, se genera su granulación y se libera su contenido, como la histamina, leucotrienos y prostaglandinas, que son las sustancias responsables de los síntomas alérgicos, por ejemplo, la urticaria, angioedema, vómito, diarrea, sibilancias y anafilaxia. La alergia a la proteína del huevo aparece por dos tipos de reacciones inmunológicas: una de tipo anafiláctico o inmediata, mediada por IgE, y la otra, no mediada por IgE (retardada o tipo 4), mediada por células del tipo de los linfocitos T, sensibilizadas.

Alérgenos de huevo y sus epítopes Se han descrito cinco principales alérgenos en el huevo que se designan como Gal d 1-5. La clara de huevo contiene varias proteínas alergénicas, como el ovomucoide (Gal d 1; 11%), que es una glicoproteína de 28 kDa de 186 aminoácidos, siendo su proteína inmunodominante;

ovoalbúmina (Gal d 2, 55%), ovotransferrina (Gal d 3, 12%), lisozima (Gal d 4, 3%) y ovomucina (4%). La albúmina sérica de pollo (Gal d 5) es el alérgeno principal de la yema de huevo. La clara representa la fracción de albúmina del huevo y contiene más proteínas alergénicas que la yema, la ovoalbúmina es la proteína más abundante (65-68%). Los anticuerpos IgE pueden ser dirigidos hacia epítopes secuenciales o conformacionales. Hay estudios en donde se observó que la persistencia de la alergia al huevo está asociada con aumento de IgE sérica ovomucoide específica contra epítopes secuenciales3. Los diferentes alérgenos son importantes en la hipersensibilidad del huevo, la antigenicidad de estos depende de la resistencia al calor, enzimas digestivas, al igual que la presencia de epítopes IgE específicos sobre las proteínas o péptidos, y la predisposición genética. Algunos alérgenos del huevo son menos estables al calor que otros, debido a que el calor reduce la antigenicidad de los alérgenos, como el ovomucoide y la ovoalbúmina; muchas personas con alergia al huevo pueden tolerar el huevo horneado o cocinado extensivamente, por estos epítopes lábiles al calor de ovoalbúmina, que reducen la IgE posterior a la desnaturalización con calor (ver figura 2). Sin embargo, el calor no afecta a la lisozima, la cual conserva la capacidad de generar niveles significativos de IgE en el huevo cocinado, incluso posterior a exposición a altas temperaturas.

¿En quién se produce la alergia al huevo? La alergia al huevo usualmente se presenta en la segunda mitad del primer año de vida, con una edad media de 10 meses, coincidiendo con el rango de edad que se expone al huevo en la dieta usualmente3. Los niños que recibieron lactancia materna se pueden exponer a las proteínas del huevo a través de la leche CCAP  Volumen 14 Número 2 

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materna, debido a la transferencia de las proteínas en líquido amniótico y leche materna. Este contacto temprano del sistema inmune fetal genera una respuesta inmune temprana y, si es genéticamente susceptible, predispone a sensibilización alérgica. Las reacciones alérgicas más comunes son cutáneas y ocurren a los 30 minutos de contacto o ingesta por reacción mediada por IgE, como el eritema, la urticaria y el rash eczematoso, en el 90% de los niños. La mayoría de las reacciones suceden con la primera exposición conocida al huevo en niños sensibilizados con dermatitis atópica. La anafilaxia con el huevo se da en menos del 1% de todas las anafilaxias en niños.

Dermatitis atópica La sensibilización al huevo se asocia con dermatitis atópica, principalmente en niños que desarrollan eczema en el primer año de vida. La sensibilización al huevo se ha mostrado con dermatitis más severas, persistentes, y el nivel de sensibilización se ha correlacionado con la severidad de la enfermedad. Puede presentar exacerbación retardada de dermatitis atópica (24 horas posingesta) en niños sin evidencia de sensibilización al huevo por reacciones alérgicas mediadas por células T.

Asma La alergia al huevo es un factor de riesgo para el desarrollo de asma, se ha descrito que tener los niveles séricos altos de anticuerpos de tipo IgE a ovoalbúmina al año de edad es un predictor de asma (sensibilidad 64% y especificidad 74%).

Síntomas gastrointestinales Los síntomas gastrointestinales pueden ser dolor abdominal y vómito en el 40-50% de los casos. Una minoría de pacientes con alergia al huevo puede presentar síntomas gastrointestinales

como proctocolitis alérgica o esofagitis eosinofílica mediada por IgE, o mediada por células o ambas. Es raro el síndrome de enterocolitis inducido por proteínas alimentarias causadas por el huevo, pero en pacientes con esofagitis eosinofílica el huevo es considerado como un alérgeno alimentario importante. Tabla 1. Manifestaciones clínicas de alergia al huevo en 207 niños Manifestaciones clínicas

Urticaria/rash

67 (32,4%)

Angioedema facial

24 (11,6%)

Anafilaxis

18 (8,7%)

Tos/estridor

7 (3,4%)

Sibilancias

11 (5,3%)

Vómito

7 (3,4%)

Irritabilidad/dolor

10 (4,8%)

Rinorrea/estornudo

3 (1,4%)

Dermatitis atópica

170 (82,1%)

Nunca ingirió huevo

104 (50,2%)

Fuente: adaptada de Heine RG, Laske N, Hill DJ. The diagnosis and management of egg allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2006;6(2):145-52.

¿Cómo se reconoce la alergia al huevo? A pesar de que la prueba de oro para el diagnóstico de alergia al huevo es el reto alimentario controlado con placebo, doble ciego, se considera que es suficiente el reto alimentario abierto en la práctica clínica4. Las reacciones alérgicas pueden ocurrir con un bocado único de huevo cocinado (alrededor de 70 mg de proteína de huevo).

Prueba de reto oral La Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica propuso para realizar la prueba de reto oral iniciar con dosis de 1 mg de proteína de huevo, seguida de duplicación de dosis cada 15-30 minutos, observando

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angioedema, inflamación del labio, urticaria o reacciones sistémicas; si no ocurren reacciones adversas en los primeros días del reto, se puede continuar su ingesta por siete días para permitir la detección de reacciones cutáneas o gastrointestinales retardadas.

Inmunoglobulina E específica El nivel de IgE sérica específica para huevo asociado a las reacciones alérgicas clínicas al huevo se ha descrito por encima de 6 kUA/I con el 95% de especificidad, sin embargo, este valor de corte es variable según los estudios. Pero parece claro que el nivel significativamente elevado se asocia con la severidad de las reacciones alérgicas, y la IgE específica contra los epítopes secuenciales parece estar asociada con persistencia de la alergia. En un estudio, se demostró que el nivel de IgE específica de 2,5 kUA/l tiene valor predictivo negativo del 89% y valor predictivo positivo del 44%, sensibilidad del 87% y especificidad del 48%. Los síntomas en pacientes con IgE específica < de 2,5 kUA/l son más leves y responden a antihistamina oral; no obstante, al aumentar el corte del nivel de IgE específica a 10, el valor predictivo negativo disminuyó al 71%, pero con ascenso de especificidad al 94%.

Prueba cutánea de alergia o ‘prick test’ Las pruebas cutáneas de alergia (PCA) con un diámetro > 5 mm en menores de dos años y > 7 mm en niños mayores de dos años se asocian con un 100% de predicción de reacciones alérgicas al huevo ligeramente cocinado. Aunque hay estudios en donde no es clara la relación entre los hallazgos clínico-paraclínicos, se podría decir que el tamaño de diámetro de PCA es el mejor marcador de desenlace al huevo horneado comparado con el nivel de IgE específica. El reto diagnóstico se considera útil cuando se cree que el paciente pasará el reto sin reacciones adversas, alrededor del 50%. En algunos

estudios, se describe la utilidad diagnóstica de la prueba cutánea de alergia con diámetro de reacción de 3 mm con IgE sérica específica a la clara del huevo baja de 2,5 kIU/l, que se asocia con el 50% de probabilidad de tolerar el huevo.

Prueba de parche Es una prueba cutánea que ayuda a estimular la respuesta inmune mediada por las células cutáneas posterior al contacto cutáneo prolongado (48 horas) con el alérgeno alimentario. En la alergia al huevo, se puede usar para definir manifestaciones cutáneas no mediadas por IgE al huevo con PCA negativa con eczema, después de ingerir alimentos que contienen huevo o leche materna. También puede ser útil para comprobar la asociación de alergia alimentaria con esofagitis eosinofílica.

¿Cuáles alimentos contienen huevo? • Dulces, merengues, helados, batidos, turrones, flanes, cremas, caramelos, golosinas. • Productos de pastelería: bizcochos, galletas, pasteles, hojaldres. • Salsas (mayonesa). • Gelatinas. • Algunos cereales de desayuno. • Pasta al huevo. • Embutidos, salchichas, patés. • Como componente de otros alimentos, puede estar etiquetado como lecitina (excepto de soya), lisozima, albúmina, coagulante, emulsificante, globulina, livetina, ovoalbúmina, ovomucina, ovomucoide, ovovitelina, vitelina, E-161b (luteína, pigmento amarillo).

Manejo Históricamente el tratamiento de alergia al huevo se basó en evitar alimentos que contengan huevo en la dieta y acceso rápido a epinefrina. La eliminación de huevo en la dieta materna puede ser útil en lactantes con leche materna con eczemas severos, persistentes o recurrentes, CCAP  Volumen 14 Número 2 

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y evidencia de sensibilización al huevo posterior a ingesta materna de huevo.

Reintroducción del huevo cocinado La alergia al huevo se resuelve relativamente rápido durante la infancia temprana en comparación con otras alergias alimentarias, como al maní. La alergia al huevo cocinado se solventa más tempranamente que la alergia al huevo no cocinado. La historia natural de alergia al huevo es, en la mayoría de los casos, una resolución espontánea en el tiempo. La edad de pacientes entre 0,5-25 años mostró el 70% de tolerancia al reto con huevo bien cocinado; tras un reto negativo, se pudo reintroducir huevo bien cocinado a la dieta con buena tolerancia y sin efectos adversos en el crecimiento, en alergia o permeabilidad intestinal. La tolerancia se desarrolla del 37-66% a los 10 años, del 61-86% a los 14 años y del 80-95% a los 18 años de edad. La tolerancia al huevo bien cocinado se logra dos veces más rápido que al huevo crudo, con una diferencia considerable de tiempo de tolerancia al huevo bien cocinado de 5 años y de 10 años al huevo crudo. Es importante resaltar que la resolución puede ocurrir en niños grandes, por lo tanto, a pesar de un reto positivo, el intento de reintroducción se debe continuar. La proporción del huevo en la comida es muy pequeña para la reintroducción de huevo bien cocinado (muffin), y la reintroducción de huevo ligeramente cocinado se debe realizar en niños que ya han tolerado huevo bien cocinado en su dieta. Existen dos formas de reintroducción de huevo bien cocinado, uno en el domicilio y el otro con el uso de protocolos de reto. En la forma de reintroducción domiciliaria, la dosis se introducen lentamente en varios días y la

cantidad de alérgeno es baja. El inicio de reacción durante el reto es rápido, y la mayoría de los síntomas aparecen en los primeros 30 minutos de la ingesta, con urticaria y/o angioedema (en minutos) en más del 90% de los casos y síntomas gastrointestinales en el 10-44% (en 2 horas) de los casos; la mayoría de las reacciones son de forma leve. Las reacciones más severas, como síntomas respiratorios significativos, varían del 2-34% en los estudios de reto, pero se han usado huevos crudos o ligeramente cocinados. Un régimen cuidadoso secuencial utilizando inicialmente huevo bien cocinado, luego huevo ligeramente cocinado, sugiere una mejor tolerancia. Pacientes con alergia severa al huevo y asma requieren supervisión en un ámbito hospitalario o controlado para el reto. La realización del reto también podría mejorar la calidad de vida de las familias, ya que se ha observado en algunos estudios que esto disminuye la ansiedad o estrés de los padres.

Inmunoterapia oral Se refiere al tratamiento de la enfermedad por modulación de la respuesta inmune. El mecanismo exacto que logra la tolerancia a través de la inmunoterapia no es claro, sin embargo, parece que altera la respuesta de las células T hacia el alérgeno, desviando la respuesta por Th2 a la respuesta por Th1 e inducción de células T reguladoras, que pueden ser naturales (derivado de timo) o inducidas (antígeno específico), las cuales pueden suprimir las respuestas inmunes por diferentes mecanismos, como secreción de IL-10 y factor de crecimiento transformante-b. Se administran pequeñas cantidades de alérgenos de forma gradual y regular por ingesta oral, para inducir desensibilización y luego, con el tiempo, inducir tolerancia al alérgeno. Se lleva a cabo en un ámbito monitorizado, en donde la dosis de alérgeno se aumenta gradualmente

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hasta llegar a la dosis objetivo; después, se continúa dosis de mantenimiento en el domicilio. El protocolo de inmunoterapia oral consiste en tres fases: dosis inicial de escalonamiento, de construcción y de mantenimiento, en las cuales los pacientes ingieren más de 2 g de polvo de clara del huevo por día, que es equivalente a 1 /3 de un huevo, evitando consumo de otros productos que contengan huevo durante el período de esta terapia.

¿Cuáles son las vacunas relacionadas con el huevo y sus verdaderas contraindicaciones?

Muchos estudios están a favor de la inmunoterapia oral por proveer protección en la mayoría de los niños con alergia al huevo, lo que eleva el umbral de reacción y representa una intervención terapéutica prometedora para la alergia alimentaria. Es un tema nuevo, en estudio y extenso, que no es objeto de revisión en este artículo.

En el Plan Ampliado de Inmunización (PAI) colombiano, se dispone de tres vacunas que contienen proteínas de huevo:

Factores de pronóstico La persistencia de la alergia al huevo se ha asociado con IgE sérica específica al huevo, elevada (> 50 kUA/l), presencia de enfermedad atópica o coexistencia de otras alergias alimentarias. Los factores de pronóstico para la tolerancia al huevo se han descrito como la edad temprana en el momento del diagnóstico, síntomas leves posteriores a la ingesta de huevo, diámetros menores en la PCA, niveles bajos de IgE sérica específica al huevo y mayor tasa de descenso de nivel de IgE sérica específica al huevo en el tiempo. Una vez lograda la tolerancia, se aconseja la ingesta regular del huevo para prevenir desensibilización.

¿Las vacunas por sí solas producen alergia? No, las alergias descritas con las tres vacunas que contienen huevo son a los constituyentes y no al agente inmunizante, en personas genéticamente susceptibles. (Se recomienda ver el artículo de vacunas y alergia de esta misma edición).

El conocimiento, las actualizaciones y el estar en una posición siempre a favor de la vacunación evitarán las consecuencias de la no vacunación en la población infantil.

1. Vacuna de la fiebre amarilla 2. Vacunas antigripales 3. Vacuna triple viral: sarampión, paperas y rubeola (SPR)

Todas tienen un medio de cultivo que contiene embrión de pollo. Se desconoce con exactitud la cantidad de proteínas de huevo presentes en la vacuna de fiebre amarilla (se ha descrito que es la que más contiene); la antigripal tiene menos de 1-2 ng y la triple viral tiene menos de 1 ng. La Academia Americana de Pediatría (AAP) establece que las reacciones menos severas al huevo no contraindican la inmunización y los niños se pueden vacunar sin hacer test en piel.

Triple viral Se han descrito previamente controversias en la seguridad de la inmunización contra triple viral en niños con alergia al huevo, sin embargo, se ha demostrado que estos se pueden vacunar con seguridad contra esta tríada de enfermedades. Estudios posteriores han demostrado que las reacciones alérgicas fueron causadas por otros componentes, como la gelatina o neomicina, ya que la vacuna no contiene cantidad significativa de proteína del huevo detectable; además, se cultiva en células de fibroblastos derivadas del embrión de pollo y no en el embrión de pollo.

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La triple viral, por lo tanto, no está contraindicada en alergia al huevo y no se requiere test en piel para utilizar la vacuna. En uno de los estudios más grandes con la vacuna SPR (Patja et al.), se evidenció que la vacunación provocó 1 caso de anafilaxia, 1 caso de urticaria y 0,3 síntomas de asma por 100.000 inyecciones. De las muestras de suero de 36 individuos con reacciones inmediatas o no inmediatas a la vacuna SPR, el 13,9% contenía IgE específica a la gelatina; el 25,0%, al huevo; el 22,2%, al pollo; y el 47,2%, a la leche de vaca. Otros análisis han informado de la presencia de trazas de proteínas de huevo, la mayoría ovoalbúmina, que no son suficientes para causar reacciones alérgicas adversas. El Comité de Alergia Alimentaria de la Sociedad Americana de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica recomienda: 1. Todos los niños con alergia al huevo pueden ser vacunados en su centro de vacunación y deben permanecer 60 minutos después. 2. Solo en los casos de reacciones anafilácticas se recomienda la vacunación en centro hospitalario. 3. La vacuna solo se contraindica en reacción anafiláctica en una dosis previa o a sus componentes (gelatina, neomicina, etc.).

Influenza La vacuna de la influenza y de fiebre amarilla sí podría causar alguna reacción de hipersensibilidad, dado que se cultivan en el líquido extraembriónico de los embriones de pollo, con variación importante en el nivel de ovomucoide-ovoalbúmina entre las diferentes casas comerciales. En 1976, en los Estados Unidos se reportaron 11 episodios de anafilaxia no fatal seguidos a la administración de más de 48 millones de dosis de vacuna de influenza y 1 caso de anafilaxia fatal. Se considera que el episodio previo de anafilaxia al huevo es una contraindicación a la inmunización con la vacuna de influenza. Las guías de Current Joint Task Force sugieren que la mayoría de los pacientes con alergia al

huevo podrían recibir con seguridad la vacuna de la influenza y hay estudios que muestran la tasa de reacción a la vacuna en un 0-6,2%. La Asociación Americana de Pediatría apunta que la aplicación con dosis única, apropiada para la edad, es bien tolerada en casi todos los pacientes con alergia al huevo, y no recomienda el uso de protocolos de estudios cutáneos o reto dividido en dos pasos. Se deben vigilar reacciones leves, como la urticaria, y reacciones severas, como cambios cardiovasculares, síntomas respiratorios y/o gastrointestinales, o reacciones que requieran el uso de epinefrina. Se recomienda: 1. Disponibilidad y adecuado equipo de reanimación. 2. Hay buena tolerancia al contenido de ovoalbúmina > de 0,7 mcg/0,5 ml por dosis de vacuna. 3. Vigilar al paciente por 30 minutos posterior a inmunización. 4. En los niños que requieran segunda dosis, hacer uso de la vacuna de la misma casa comercial de la vacuna previa.

En diferentes estudios, en donde se evaluaron 4.315 pacientes con alergia al huevo, incluyendo 656 con reacciones severas a la ingestión de huevo y teniendo en cuenta las dosis de refuerzo, fueron administradas 4.872 dosis de vacuna contra la influenza a estos pacientes. No se informó de reacciones anafilácticas. Algunos desarrollaron urticaria o sibilancia leve, sin embargo, la tasa de estas reacciones fue similar en los pacientes control sin alergia al huevo. Estas reacciones escasas no fueron más frecuentes en pacientes que tenían pruebas cutáneas positivas a la vacuna en comparación con los que tenían pruebas cutáneas negativas. La vacuna se toleró igualmente bien tanto si se administró en dosis divididas como en una sola dosis. Según los fabricantes, todas las vacunas contra la influenza contienen menos de 1 µg de ovoalbúmina por 0,5 ml de dosis. Es por esto por lo que la cantidad de proteína de huevo presente en la vacuna no es lo suficientemente alta como para inducir una reacción. La cantidad mínima

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de proteína de huevo reportada para provocar una reacción alérgica es 130 µg. A partir del año 2011, tanto el Comité Asesor del Centro de Control y Prevención de Enfermedades sobre Prácticas de Inmunización (ACIP, por su sigla en inglés) como el Comité de la Academia Americana de Pediatría (AAP) comenzaron a recomendar que los pacientes alérgicos al huevo deben recibir vacunas contra la influenza anual: “Aunque la vacuna antigripal trivalente (TIV) (ahora llamada la vacuna antigripal inactivada IIV) y la vacuna contra la influenza viva atenuada (LAIV) se producen en huevos, los datos recientes han demostrado que la vacuna contra la gripe administrada en una dosis única, a la edad adecuada, es bien tolerada por casi todos los vacunados que tienen alergia al huevo”. Los enfoques conservadores, como las pruebas cutáneas o una vacunación realizada en dos pasos, ya no se recomiendan. Recientemente se han introducido dos nuevas vacunas contra la influenza que no se cultivan en huevos. Una se compone de virus cultivados en cultivo celular y la otra de proteínas de hemaglutinina recombinante, producida en una línea celular de insecto. No hay ninguna referencia de la alergia al huevo en los prospectos de cualquiera de estas dos vacunas. La vacuna basada en cultivo celular está aprobada para pacientes de 18 años de edad y mayores. La vacuna recombinante está aprobada para pacientes de 18 a 49 años de edad. Estas vacunas son alternativas aceptables para adultos alérgicos al huevo; sin embargo, esto constituye una pequeña fracción de la población de pacientes alérgicos al huevo, la mayoría de los cuales son niños. La seguridad y eficacia de estas nuevas vacunas no se han demostrado en los pacientes más jóvenes, y las respuestas de anticuerpos a la vacuna recombinante en niños de 6 meses a 3 años fueron menos que las generadas a una vacuna contra la influenza normal.

Las recomendaciones del ACIP y la AAP para la temporada de gripe 2013-2014 se resumen en la figura 3. Aunque todos los estudios publicados hasta la fecha han examinado la seguridad de las vacunas antigripales inactivadas (IIV) en pacientes alérgicos al huevo, la LAIV para la administración intranasal contiene menos de 0,24 µg de ovoalbúmina por 0,2 ml de dosis, por lo que no se espera que cause reacciones en pacientes alérgicos al huevo.

Fiebre amarilla La vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada en pacientes con historia de hipersensibilidad a cualquier componente de la vacuna, incluyendo al huevo o a los productos del huevo. Los pacientes que toleran huevos o sus productos podrían recibir la vacuna. Dado el riesgo de anafilaxia, incluso en personas sin historia de reacciones a los componentes de la vacuna, se debe vigilar por 15 minutos posterior a su administración y tener disponible la epinefrina (1:1.000) en caso de reacciones serias. Es la vacuna que mayor cantidad de proteínas de huevo contiene y se han descrito reacciones anafilácticas en personas alérgicas conocidas o, incluso, en personas de las que no se conoce su condición de alergia al huevo, por lo cual está contraindicada en las personas alérgicas al huevo.

¿Cuáles son las reacciones alérgicas a las vacunas? Las reacciones anafilácticas a las vacunas son raras, pero ocurren y se han reportado para casi todas ellas. Las reacciones son más a menudo a los componentes de la vacuna en lugar de a los componentes microbianos de esta, sin embargo, en la mayoría de los casos, el ingrediente específico desencadenador de la reacción no puede ser definitivamente identificado.

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Dependiendo del diseño del estudio y del tiempo de inicio de los síntomas después de la inmunización, las tasas de reacciones variaron de 0,65 casos/millón de dosis (95% intervalo de confianza: 0,21 a 1,53) a 1,53 casos/millón de dosis (IC del 95%: 0,04 a 8,52) cuando existía alergia previa adicional.

• Síntomas nasales y oculares: congestión nasal, rinorrea, sibilancias, eritema, prurito, ojos aguados. • Cardiovascular: hipotensión, taquicardia, palpitaciones, pérdida de consciencia. • Gastrointestinal: náusea, vómito, diarrea.

La mayoría son reacciones tipo I IgE-dependiente, que son las de importancia. Pero hay otros tres tipos menos frecuentes que son mediados por mecanismos no dependientes de IgE.

Signos y síntomas de solo uno de los sistemas listados anteriormente.

IgE-dependientes Las reacciones mediadas por IgE conllevan el riesgo de anafilaxia que amenaza la vida si el paciente está expuesto nuevamente a la misma vacuna. Anafilaxia: mediada por moléculas altamente reactivas liberadas de los mastocitos y los basófilos. La reacción anafiláctica es la reacción más seria como manifestación de hipersensibilidad inmediata y se caracteriza por ser repentina, amenazante y de afectación sistémica. Los síntomas (sistémicos o localizados) ocurren de minutos a horas dependiendo del grado de sensibilización y de la tasa a la cual los antígenos entran a la circulación. Se ha establecido como un tiempo de referencia para hacer una reacción a una vacuna tipo anafiláctica con o sin shock hasta cuatro horas. Según el tiempo de la reacción, podemos clasificarla así: 1. Caso probable de anafilaxia Reacción que se manifiesta hasta cuatro horas posterior a la vacuna, incluye signos y síntomas de más de uno de los siguientes sistemas: • Dermatológicos: prurito, urticaria, angioedema, flushing. • Respiratorios: disnea, broncoespasmo, edema glótico, faríngeo, dificultad respiratoria.

2. Caso posible de reacción anafiláctica

Signos y/o síntomas de más de uno de los sistemas listados anteriormente, pero que ocurre después de cuatro horas de haber hecho la vacunación.

IgE no dependientes 1. Reacción tipo II 2. Reacción de Arthus Esta usualmente se desarrolla de 6 a 12 horas en la presencia de altos niveles de anticuerpos o varios días después (enfermedad del suero). Hay una inflamación aguda resultante que puede llegar a una destrucción tisular significante. Las manifestaciones más frecuentes son artritis y fiebre, pero son autolimitadas. 3. Reacción de hipersensibilidad retardada o tipo IV

¿Qué preguntas realizar en el abordaje del paciente con posible reacción a una inmunización previa? 1. ¿Fue la reacción mediada por IgE en relación con los signos, síntomas y el tiempo de aparición? Por ejemplo, el paciente con una historia de urticaria, angioedema e insuficiencia respiratoria a los cinco minutos después de la administración de la vacuna; siendo muy diferente al paciente

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que experimenta un exantema no específico 24 horas después de la administración de la vacuna. 2. ¿El paciente experimentó algún tipo de reacción a las vacunas anteriores? Si es así, esto podría ayudar a centrar la evaluación sobre los componentes de vacunas específicas. 3. ¿El paciente necesita dosis adicionales de esta u otras vacunas con componentes comunes? Si el paciente no necesita dosis adicionales de la vacuna, no se precisa ninguna evaluación adicional. No obstante, es importante tener en cuenta si su

reacción lo pone en mayor riesgo de problemas futuros con otras vacunas o alimentos, en cuyo caso una evaluación a fondo puede ser necesaria, incluso si no se requieren más dosis de la vacuna sospechosa.

Con estas preguntas, cada paciente puede ser abordado de forma individual utilizando una adecuada historia clínica, pruebas de laboratorio y siendo cauteloso en la administración de las vacunas necesarias.

¿Cuáles pruebas solicitar en el caso del paciente con posible reacción a una inmunización? Tabla 2. Ejemplos de pruebas utilizadas para evaluar vacunas específicas sospechosas de causar reacciones alérgicas Vacuna

Prueba cutánea

IgE específica

DTaP

DTaP, DT, toxoide tetánico, gelatina

Gelatina

Hepatitis B

Hepatitis B, levadura

Levadura

Influenza

Influenza, huevo, gelatina

Huevo, gelatina

Sarampión, paperas, rubeola (SPR)

SPR, sarampión, paperas, rubeola, huevo, gelatina

Huevo, gelatina

Varicela zóster

Varicela, gelatina

Gelatina

Fiebre amarilla

Fiebre amarilla, huevo, gelatina

Huevo, gelatina

Fuente: adaptada de Wood RA. Allergic reactions to vaccines. Pediatr Allergy Immunol 2013;24(6):521-6.

Resumen La alergia al huevo es una de las alergias alimentarias más comunes en la población infantil, en la mayoría de los casos no es una amenaza para la vida. El único método aceptado para verificar el diagnóstico de hipersensibilidad alimentaria es el reto alimentario. Se considera que la alergia al huevo tiene un buen pronóstico y la mayoría de los niños

desarrollarán tolerancia con el tiempo; un nivel de IgE mayor de 50 kU/l se ha considerado como marcador de alergia persistente y pobre tolerancia antes de los 18 años de edad. La vacuna triviral no está contraindicada en alergia al huevo a menos que haya presentado una reacción de anafilaxia a una dosis previa. La vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada en alergia al huevo.

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Figura 1. Algoritmo de manejo Historia compatible con anafilaxia, antecedentes de anafilaxia a dosis previa de la vacuna o a comidas, especialmente huevo, pollo o gelatina Si ¿Hay necesidad en el futuro de otra dosis de esta u otras vacunas con componentes comunes? Incierto

Sí

Chequear para verificar niveles de anticuerpos específicos que sean protectores

No Considerar al paciente como alérgico y no hacer más pruebas en el futuro

Hacer tests en piel con la vacuna y sus componentes, incluyendo huevo, pollo y gelatina

Test positivo

Test negativo

Dar la vacuna en dosis progresivas y estar preparado para tratar anafilaxia

Dar la vacuna como es lo usual y observar por una hora

Fuente: tomado y adaptado de Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014.

Figura 2. IgE específica clara de huevo crudo y cocinado en siete pacientes con alergia a huevo kD

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Patient 4

Patient 5

Patient 6

Patient 7

250 100 75 50 37 25 15

1 2 3 4

La respuesta de IgE a 34-50 kD (banda de ovomucoide y ovoalbúmina de clara de huevo hervida –30 min–) disminuyó significativamente en comparación con calefacción de clara y otras primas. Carril 1: clara de huevo primaria. Carril 2: clara de huevo frito. Carril 3: clara hervida durante 10 min. Carril 4: clara hervida durante 30 min. Carril 5: clara al horno a 170°C durante 20 min. Fuente: Shin M, Han Y, Ahn K. The influence of the time and temperature of heat treatment on the allergenicity of egg white proteins. Allergy Asthma Immunol Res 2013;5(2):96-101.

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Figura 3. Las recomendaciones del ACIP y la AAP para la temporada de gripe 2013-2014. IIV: vacuna antigripal inactivada. RIV3: vacuna recombinante trivalente

¿El paciente puede comer huevo sin presentar alguna reacción?

Sí

¿Despues de comer huevo y/o alimentos que contienen huevo, el paciente solo presenta urticaria?

Sí Si

Administre RIV3, si el paciente tiene entre 18-49 años o administre IIV y observe durante 30 minutos al paciente

Administre la vacuna según esquema

Después de comer huevo y/o alimentos que contienen huevo, el paciente presenta:

Cambios cardiovasculares alteraciones respiratorias síntomas gastrointestinales Alguna reacción que requirió administración de adrenalina o atención médica urgente

Administre RIV3, si el paciente tiene entre 18-49 o refiere al inmunólogo/alergólogo

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Lecturas recomendadas 1. Clark A, Islam S, King Y, Deighton J, Szun S, Anagnostou K, et al. A longitudinal study of resolution of allergy to well cooked and uncooked egg. Clin Exp Allergy 2011;41(5):706-12.

13. Nowak-Wegrzyn A, Fiocchi A. Rare, medium, or well done? The effect of heating and food matrix on food protein allergenicity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(3):234-7.

2. Olmos C, Angarita D, Rivera L. Alergia al huevo y vacunas. CCAP;7(4):29-37.

14. Yavuz ST, Sahiner UM, Sekerel BE, Tuncer A, Kalayci O, Sackesen C. Anaphylactic reactions to measles-mumps-rubella vaccine in three children with allergies to hen’s egg and cow’s milk. Acta Pædiatr 2011;100(8):e94-6.

3. Tey D, Heine RG. Egg allergy in childhood: an update. Curr Opin Allergy Clin Immnunol 2009;9(3):244-50. 4. Lemon-Mule H, Sampson HA, Sicherer SH, Shereffler WG, Noone S, Nowak-Wegrzyn A. Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg. J Allergy Clin Immunol 2008;122(5):977-83. 5. Shin M, Han Y, Ahn K. The influence of the time and temperature of heat treatment on the allergenicity of egg white proteins. Allergy Asthma Immunol Res 2013;5(2):96-101. 6. Mousallem T, Burks AW. Immunology in the Clinic Review Series; focus on allergies: immunotherapy for food allergy. Clin Exp Immunol 2012;167(1):26-31. 7. Burks AW, Jones SM, Wood RA, Fleischer DM, Sicherer SH, Lindblad RW, et al. Oral immunotherapy for treatment of egg allergy in children. N Engl J Med 2012;367(3):233-43. 8. Lieberman JA, Huang FR, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Outcomes of 100 consecutive open, baked-egg oral challenges in the allergy office. J Allergy Clin Immunol 2012;129(6):1682-4. 9. Kemp AS, Allen CW, Campbell DE. Parental perceptions in egg allergy: does egg challenge make a difference? Pediatr Allergy Immunol 2009;20(7):648-53. 10. Leonard SA, Nowak A. Redefining food allergy phenotypes and management paradigm: is it time for individualized egg allergy management? Clin Exp Allergy 2011;41:609-11. 11. Cortot CF, Sheehan WJ, Permaul P, Friedlander JL, Baxi SN, Gaffin JM, et al. Role of specific IgE and skin-prick testing in predicting food challenge results to baked egg. Allergy Asthma Proc 2012;33(3):275-81. 12. Benhamou AH, Caubet JC, Eigenmann PA, Nowak-Wegrzyn A, Marcos CP, Reche M, et al. State of the art and new horizons in the diagnosis and management of egg allergy. Allergy 2010;65(3):283-9.

15. Wood RA. Allergic reactions to vaccines. Pediatr Allergy Immunol 2013;24(6):521-6. 16. Wood RA, Berger M, Dreskin SC, Setse R, Engler RJ, Dekker CL, et al. An algorithm for treatment of patients with hypersensitivity reactions after vaccines. Pediatrics 2008;122(3):e771-7. 17. Fung I, Spergel JM. Administration of influenza vaccine to pediatric patients with egg-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2012;129(4):1157-9. 18. Andersen DV, Jorgensen IM. MMR vaccination of children with egg allergy is safe. Dan Med J 2013;60(2):A4573. 19. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2011-2012. Pediatrics 2011;128(4):813-25. 20. Staples JE, Gershman M, Fischer M; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2010;59(RR-7):1-27. 21. Greenhawt MJ, Spergel JM, Rank MA, Green TD, Mansoor D, Sharma H, et al. Safe administration of the seasonal trivalent influenza vaccine to children with severe egg allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109(6):426-30. 22. Wood RA. Allergic reactions to vaccines. Pediatr Allergy Immunol 2013;24(6):521-6. 23. Kelso JM. Drug and vaccine allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35(1):221-30. 24. http://www.who.int/vaccine_safety/es/ 25. http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/122/3/e771 26. https://brightoncollaboration.org/public

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11. Usted está viendo a un niño de tres años de edad en el control del niño sano. Sus padres le dicen que él presenta una erupción perioral leve a moderada y urticaria facial ocasional cuando come huevos revueltos, sin embargo, tolera comer productos de huevo al horno. Por lo siguiente, ¿cuál es la mejor estrategia para la vacunación contra la influenza para este niño?

A. una alergia al huevo es una contraindicación para la vacunación contra la influenza B. el niño puede ser vacunado con la vacuna antigripal inactivada y monitoreado por al menos 30 minutos C. el niño puede ser vacunado con la vacuna de la influenza viva atenuada y supervisado durante al menos 60 minutos D. el niño debe ser referido a un especialista en alergias para las pruebas antes de inmunización E. la vacunación debe posponerse hasta que el niño tenga la edad suficiente para recibir la vacuna antigripal inactivada

12. Los padres de un niño de 17 meses de edad llegan a su consultorio para la vacunación antigripal. El niño asiste a la guardería, presentó un episodio de otitis media aguda hace un mes, durante el cual tuvo una convulsión febril simple. Los padres también informan que, después de comer por primera vez huevos fritos, tuvo disnea, broncoespasmo, edema glótico, faríngeo, dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia, palpitaciones y pérdida de consciencia. ¿Cuál de las siguientes es una contraindicación para la vacuna contra la influenza?

A. antecedente de convulsiones febriles B. historia materna de síndrome de Guillain-Barré C. anafilaxia después de comer productos de huevo D. enfermedad pulmonar crónica (incluyendo asma) E. alergia a la amoxicilina

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13. Por definición es un caso de anafilaxia probable:

A. después de aplicada la vacuna, compromiso de más de dos de los sistemas como piel, aparato respiratorio, cardiovascular y gastrointestinal B. reacción que ocurre minutos después con angioedema C. reacción que sucede hasta cuatro horas después de aplicada la vacuna con compromiso de más de un sistema (piel, respiratorio, cardiovascular, gastrointestinal, síntomas nasales) D. broncoespasmo, dificultad respiratoria y angioedema dentro de las tres primeras horas

14. En consulta usted está viendo a un niño de 14 meses de edad, sus padres le informan que en un mes viajarán a la costa Atlántica colombiana de paseo; además, que el niño presenta erupción perioral moderada, edema y urticaria facial cuando come huevos fritos. ¿Cuál vacuna está contraindicada en este paciente?

15. ¿Cuáles pruebas solicitar en el caso del paciente con posible reacción a la vacuna triple viral?

A. triple viral B. fiebre amarilla C. influenza inactivada D. A, B, C son correctas

A. prueba cutánea para: sarampión, paperas, rubeola, huevo, gelatina. IgE específica para huevo y gelatina B. prueba cutánea para: hepatitis B, huevo, levadura y gelatina. IgE específica para gelatina C. prueba cutánea para: toxoide tetánico y levadura. IgE específica para gelatina D. prueba cutánea para: varicela y levadura. IgE específica para huevo y gelatina

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Actualización en vacunas A

y alergia y

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

Objetivo principal Revisar los tipos de reacciones adversas a las vacunas, definiendo quiénes están en riesgo de desarrollar algún tipo de reacción, considerando el riesgo-beneficio, la evaluación y seguimiento adecuado de estos pacientes, para disminuir el impacto sobre los programas de vacunación.

Objetivos específicos • Evaluar el papel de las vacunas como la estrategia más importante para la disminución, control y erradicación de enfermedades inmunoprevenibles sobrepasando los riesgos. • Revisar la literatura sobre las posibles reacciones adversas a las vacunas y/o adyuvantes con vacunas específicas. • Hacer recomendaciones específicas y personalizadas de acuerdo con el tipo de reacción. • Plantear un algoritmo de evaluación y manejo de niños con posible alergia a vacunas.

similar a la infección natural pero sin que este se enferme. Hoy en día, se consideran el logro más importante en salud pública del siglo XX y la estrategia más costo-efectiva en la medicina preventiva, pues evitan más muertes que cualquier otra intervención. Aproximadamente son utilizadas 20 vacunas y se suministran mundialmente billones de dosis. Las vacunas han logrado eliminar las infecciones inmunoprevenibles hasta el punto de que muchos profesionales de la salud y la comunidad han olvidado prácticamente su impacto en morbimortalidad.

Introducción

En la etapa prevacunal, los riesgos a las infecciones sobrepasan a los riesgos potenciales de las vacunas, como son las reacciones adversas o de hipersensibilidad, y estas son más fácilmente aceptadas por la comunidad. Una vez la vacunación se lleva a cabo y reduce las enfermedades, las reacciones adversas se tornan mucho más aparentes y, por lo tanto, menos aceptadas (ver figura 1).

El objetivo de la vacunación es producir una respuesta inmune protectora en el huésped,

Similar a otros medicamentos, las vacunas tienen reacciones adversas que pueden ser CCAP  Volumen 14 Número 2 

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Actualización en vacunas y alergia

severas, estas son clasificadas como impredecibles o predecibles. Las reacciones de hipersensibilidad son impredecibles y del tipo alérgicas, aunque su potencial es muy reducido. La frecuencia de estas reacciones

adversas reportadas es baja, va del 3 al 83% por 100.000 dosis, sin embargo, las reacciones adversas de hipersensibilidad comprobadas son extremadamente raras y son del orden de 1 a 3 por millón de dosis.

Figura 1. Evolución de los programas de vacunación

Prevaccine

Increasing coverage

Loss of Resumption confidence of confidence

Eradication Vaccinations stopped

Disease

Incidence

Vaccine coverage

Outbreak Adverse events Eradication

Time Fuente: Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014.

Esta discrepancia entre lo reportado y lo comprobado se debe a que la mayoría de las reacciones que ocurren temporalmente asociadas a las vacunas son indiscriminadamente nominadas como alergia. Esto produce un sobrediagnóstico con las consecuencias de la no vacunación, sobre todo en poblaciones vulnerables; en niños, por ejemplo, el no aplicarles la vacuna de sarampión aumenta 35 veces el

riesgo de contraer la enfermedad comparado con los vacunados, generando la posibilidad de aparición de las epidemias. Revisaremos en este artículo el manejo de niños con posible alergia a vacunas enfocándonos directamente en la forma de caracterizar a los posibles pacientes con mayor riesgo y finalizando con recomendaciones específicas para el manejo.

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Reacciones de hipersensibilidad a vacunas Por definición, las reacciones de hipersensibilidad son manifestaciones clínicas reproducibles ante la exposición a un estímulo definido a dosis usualmente toleradas por las personas y se clasifican en: locales y sistémicas, inmediatas y tardías. Las reacciones locales grandes poco comunes se caracterizan por dolor, eritema, inflamación, nódulos y fiebre; se ven principalmente con vacunas que tengan toxoide y adyuvantes; el mecanismo se debe a la presencia de anticuerpos residuales de previas inmunizaciones a esta reacción y se le denomina reacción de ardus. Los nódulos representan hipersensibilidad tardía a vacunas que contienen adyuvantes tipo aluminio, se ven principalmente en adultos y per se no contraindican otras vacunas que existan que estén pendientes. Las reacciones sistémicas, como fiebre, irritabilidad, mareo, síncope y brote, se producen por mecanismos no específicos que pueden reaparecer con nuevas aplicaciones. Es importante distinguir si esta reacción es inmediata o tardía. Las reacciones inmediatas pueden ser mediadas por inmunoglobulina E y se caracterizan por urticaria, angioedema, rinitis, sibilancias, hipotensión; mientras que las reacciones no inmediatas o tardías ocurren horas o días después de la vacuna y se caracterizan por brotes, urticaria tardía, eritema multiforme u otras lesiones. Las reacciones inmediatas mediadas por inmunoglobulina E son muy raras, se han descrito de 1 a 3 millones de dosis, pero es muy importante su reconocimiento, ya que tienen el riesgo de producir anafilaxia si el paciente se expone a nuevas vacunas.

Alergia a vacunas Las vacunas son potencialmente alergénicas, principalmente por el contenido de preservativo y menos frecuente por el agente infeccioso. Los componentes no infecciosos básicamente se

caracterizan por la presencia de preservativos, medios de cultivos, látex, estabilizantes, como, por ejemplo, antibióticos, aluminio, timerosal, proteínas de huevo, gelatinas y levaduras. Las proteínas de huevo son los alérgenos potenciales en las vacunas más frecuentemente encontrados; las vacunas que tienen principalmente trazas y proteínas de huevo son la de influenza, fiebre amarilla y rabia, aunque en realidad la cantidad significativa solo la tiene la vacuna de la fiebre amarilla. Se debe indagar historia de alergia al huevo antes de la aplicación solo de esta vacuna específicamente. Aunque se han descrito casos de anafilaxia en casos de pacientes conocidos con alergia al huevo, también existen reportes de casos de pacientes sin historia previa de alergia al huevo, incluso en aquellos tolerantes al huevo cocinado. Se debe indagar también la historia de alergia al huevo tibio y/o al huevo cocinado, puesto que la presencia de proteína en la vacuna de fiebre amarilla se cree que está sin procesar, no ha sido desnaturalizada por el calor y puede producir alergia en pacientes sin historia previa. Si existe historia de alergia al huevo, este paciente debe ser evaluado por alergología previa a la aplicación de la vacuna. Con relación a la vacuna de influenza, en los últimos años se ha reducido la cantidad de ovoalbúmina a menos de un 1 microgramo por 0,5 mililitros; varios estudios recientes que incluyen miles de pacientes muestran que la influenza puede administrarse incluso en pacientes con alergia severa al huevo; en estos casos, ni siquiera se recomienda evaluación alergológica y menos pruebas; estos pacientes pueden recibir las vacunas en campañas o a nivel primario, en donde los equipos deben ser previamente entrenados en potenciales reacciones. Si existe historia de alergia previa a la vacuna, este paciente debe ser previamente evaluado por alergología. La vacuna triple viral (paperas, rubeola y sarampión) se prepara y se cultiva en fibroblastos CCAP  Volumen 14 Número 2 

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de embriones de pollo, por lo tanto, no contiene proteínas de huevo. Cientos de pacientes han sido inoculados con esta vacuna sin reacciones; las actuales recomendaciones indican que la vacuna puede ser administrada diariamente en pacientes con alergia al huevo sin necesidad de pruebas previas.

Proteínas de leche Las vacunas como DPTa son preparadas en medios derivados de proteínas de leche y algunas de ellas puede tener caseína residual; existe solo un reporte reciente de anafilaxia en un pequeño grupo de pacientes con alergia a la leche severa. Sin embargo, este reporte requiere de confirmación. Actualmente, se recomienda que todos los pacientes, incluyendo los alérgicos a la leche, se puedan vacunar según el esquema, con observación adicional en aquellos pacientes con niveles muy altos de inmunoglobulina E específica para la leche.

Gelatina Esta es una proteína derivada del colágeno, es un componente común de muchas vacunas como estabilizador, por ejemplo, en la triviral MMR, varicela, influenza (ver tabla 1). Aunque es extremadamente raro, se han descrito casos de anafilaxia por estas vacunas debido a la gelatina. La cantidad de gelatina es muy variable en estas vacunas y existen casos descritos en Japón de predisposición genética mediada por el HLA-DR9, lo cual produce susceptibilidad poblacional particularmente a esta vacuna. En Japón, se ha venido reduciendo la cantidad de proteína de gelatina, con lo que se han reducido notoriamente los reportes de estos pacientes alérgicos. También se han reportado casos de alergia con la ingestión de gelatina o de elementos que tienen gelatina aun en ausencia de historia de alergia previa, no se descarta entonces posibilidad de reacción con la vacuna.

En algunos pacientes, se ha descrito igualmente el desarrollo de alergia a la gelatina después de la aplicación de la vacuna. Los pacientes con historia de anafilaxia a la gelatina deben ser evaluados por alergología antes de recibir vacunas que contengan gelatina.

‘Saccharomyces cerevisiae’ La Saccharomyces cerevisiae, que es parte de la levadura del pan y de la cerveza, es un componente frecuentemente portador de la vacuna de hepatitis B y del papiloma humano. Las reacciones alérgicas son extremadamente raras, sin embargo, el paciente que tenga historia de alergia a las levaduras debe ser evaluado y manejado por alergología.

Aluminio El aluminio se usa principalmente como adyuvante y como estimulante de la respuesta inmune humoral, sobre todo en vacunas inactivas. Existen reportes de algunos pacientes que desarrollan nódulos pruriginosos subcutáneos o granulomas en el sitio de aplicación, lo que refleja básicamente una reacción de hipersensibilidad tardía de contacto, y es una condición que puede ser transitoria, pero algunas veces se prolonga meses o años, y excepcionalmente se puede tornar en abscesos asépticos o miositis. En estos pacientes, se puede demostrar una reacción de dermatitis de contacto tardía tipo IV por medio de pruebas de parche, y, si estos son positivos, incluso se puede aplicar la vacuna, pero en forma un poco más profunda, a nivel intramuscular.

Timerosal, formaldehído o fenolsietanol Se utilizan como preservativos y estabilizadores de vacunas. El timerosal viene en reducción notoria de su uso por el contenido de mercurio y, últimamente, ya no se han reportado reacciones alérgicas; no hay descritos casos de reacciones

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inmediatas, pero hay casos de reacciones tardías, como dermatitis de contacto, demostrables también por pruebas de parche. La mayoría de estos pacientes toleran sus aplicaciones sin complicaciones posteriores.

de reacciones locales que no contraindican las dosis subsiguientes. Reacciones sistémicas han sido reportadas muy raramente con difteria.

Antibióticos

Se han descrito reacciones sistémicas asociadas a la levadura en pacientes alérgicos a la levadura. El Centro de Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC, por su sigla en inglés) estima una frecuencia de anafilaxia en pacientes vacunados con hepatitis B de 1 en 600 mil dosis, sin embargo, la alergia a la levadura es prácticamente desconocida en nuestro medio, porque no hay registros y no ha sido comprobada por pruebas cutáneas.

La neomicina, polimixina B o estreptomicina se encuentran en mínimas cantidades, trazas, en algunas vacunas, como la influenza o la triviral. Se usan como antimicrobianos y preservativos, y, en teoría, podrían producir reacciones inmediatas o tardías, por ejemplo, la neomicina puede desencadenar dermatitis de contacto a nivel local. Esto no contraindica la vacuna en pacientes con historia de alergia a la neomicina.

Látex El látex es un material usado en las tapas de los viales o en los guantes del aplicador, con un potencial de producir reacciones anafilácticas en pacientes conocidos con alergia al látex. La contaminación con látex puede ocurrir al pasar la jeringa a través de la tapa o al contacto de la vacuna líquida con la tapa. Tapas con látex se encuentran principalmente en viales con multidosis. Los niños más susceptibles serían aquellos con mielomeningocele, vejiga neurogénica o parálisis cerebral, que hayan requerido muchos procedimientos quirúrgicos (ver Precop de alergia al látex, vol. 9, Nº 1). Pacientes alérgicos al látex, aunque se pueden vacunar evitando pasar la jeringa de la tapa, deberían ser observados por unos minutos bajo control alergológico.

Reacciones específicas a vacunas

Hepatitis B

Papiloma virus Con esta vacuna se han reportado 1 en un millón de dosis, pero la naturaleza alérgica de estos eventos no ha sido confirmada por pruebas cutáneas. Síncopes, asociados a reacciones vasovagales, son comunes en adolecentes vacunados, lo cual tiende a confundir al aplicador con reacción anafiláctica (ver figura 2). Hay que tener en cuenta, sobre todo en la vacuna de la hepatitis B, que se debe tratar por prehistoria clínica, revisar los pacientes potenciales con mayor riesgo de reaccionar a la levadura, como son los panaderos o personas que trabajan con la cerveza, etc.

Influenza La frecuencia de anafilaxis es extremadamente baja con esta vacuna; el sistema Vaers, entre el año 1990 y 2005, luego de 747 millones de dosis aplicadas, reporta 22 casos de anafilaxis asociada temporalmente a la vacuna, pero ningún caso vinculado a la alergia al huevo.

Difteria

‘Pertussis’

Aunque la difteria puede generar anticuerpos IgE específicos, solo se conocen reportes

Aunque produce anticuerpos IgE específicos para pertussis en algunos pacientes, este aumento CCAP  Volumen 14 Número 2 

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no se asocia con la atopía o con reacciones sistémicas y no ha sido confirmada la postura con predisposición para enfermedades alérgicas. La vacuna de pertussis se asoció con convulsiones febriles, hipotonía, llanto, lo cual disminuyó con la conversión a la forma acelular.

Triviral Paperas, rubeola y sarampión: la anafilaxis ha sido reportada en una frecuencia de 2 a 10 por millón de dosis, asociada en su mayoría a alergia a la gelatina, lo cual no ha sido reportado claramente en nuestro medio. No se ha encontrado relación entre reacciones de anafilaxia de la triple viral con alergia al huevo, por lo que no existe contraindicación, como parecería sugerir el concepto en nuestro medio de que la triviral tiene riesgo de anafilaxia en pacientes con alergia al huevo. Se había mencionado que produce un rash transitorio en un 5% de pacientes equivalente a la presencia de sarampión modificado; en un 15% de estos pacientes, se puede desarrollar fiebre a la semana; convulsiones febriles se han visto en pacientes cuando se asocia la triviral a la varicela; y se ha observado trombocitopenia en los dos meses posteriores a la vacunación en 1 en 30.000 a un millón sin consecuencias, por lo que no contraindicaría nuevos refuerzos. La rubeola puede producir en un 15% de mujeres una artropatía transitoria. Todas estas vacunas no son compatibles con alergia.

Fiebre amarilla Existen muy pocos reportes de anafilaxia, con un estimado entre 7 a 10 casos por millón de dosis. La asociación existente se debe principalmente a la presencia de proteína de huevo, lo cual ya se ha comentado anteriormente.

Varicela La anafilaxia descrita con esta vacuna ha sido muy rara: 1 a 3 millones de dosis en los Estados Unidos y Japón, en donde se implica básicamente la presencia de gelatina.

Enfoque del paciente con sospecha de alergia a vacunas El enfoque se hace con una muy buena historia clínica, y confirmando una hipótesis pretest con prueba in vivo o in vitro. También hay que tener un conocimiento sobre los componentes envueltos en la vacuna y el mecanismo sospechado. Se debe documentar una historia de reacciones a vacunas previas claramente y/o historia de reacción de alergia a los componentes, por ejemplo, huevo, leche, gelatina, látex (ver tabla 1). Tabla 1. Contenido de gelatina en las vacunas Vacunas Influenza (Sanofi Pasteur)

Contenido de gelatina (por dosis indicada) 250 ug por 0,5 ml

MMR (Merck)

14.500 ug por 0,2 ml

Tétanos

MMR-varicela (Merck)

11.000 ug por 0,5 ml

Rabia (Novartis)

12.000 ug por 1,0 ml

Con esta vacuna muchos recipientes también pueden desarrollar anticuerpos IgE contra el toxoide, lo cual estaría básicamente relacionado, muy probablemente, con la presencia de adyuvantes tipo aluminio. La mayoría de estos pacientes, que tienen estos anticuerpos IgE, han recibido dosis subsecuentes sin presentar reacciones sistémicas.

Varicela (Merck)

12.500 ug por 0,5 ml

Fiebre amarilla (Sanofi Pasteur)

7.500 ug por 0,5 ml

Zóster (Merck)

15.580 ug por 0,65 ml

Fuente: tomada y adaptada de Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014.

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El propósito básico de la historia clínica es caracterizar la reacción y excluir reacciones adversas, ya sean coincidentes o derivadas de errores del programa. Detallar la naturaleza de los síntomas, extensión de estos, severidad y el tiempo ocurrido entre la administración de la vacuna y los síntomas es fundamental y ello contestaría a la pregunta si son reacciones inmediatas o tardías.

un diagnóstico diferencial con una reacción vasovagal (ver figura 2).

La otra acción que hay que llevar a cabo es ver si hay historia similar con la misma o con diferentes vacunas que tengan componentes similares. Con la anterior pregunta de si la reacción es inmediata o no, es importante siempre hacer

Con relación al uso preventivo de los AINE para evitar reacciones, se ha visto que pueden reducir la respuesta inmunológica y, por lo tanto, no se indican como premeditación a la vacuna.

Así mismo, es esencial documentar si existen cofactores relacionados con los síntomas en el momento de la aplicación, por ejemplo, ingesta previa de analgésicos no esteroideos tipo AINE o presencia de infección subclínica asociada durante el proceso de la vacunación.

Figura 2. Reacción vasovagal versus anafilaxia

Anafilaxia

Reacción vasovagal

Liberación de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, citoquinas) y moléculas derivadas del metabolismo del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos)

Alteraciones del nervio vago

Enrojecimiento

Palidez

Taquicardia, hipotensión

Bradicardia, hipotensión

Urticaria/angioedema +

Sin urticaria/angioedema –

Sibilancias y/disnea +

Sibilancias y/disnea */–

Ronquera +

Sin ronquera –

Arritmias +/–

Sin arritmias –

Alteración de la conciencia +/–

Alteración de la conciencia +

Responde con adrenalina

Responde con atropina

Fuente: elaborada por los autores.

Se debe preguntar si existe la necesidad de dosis adicionales o nuevas dosis de vacunas con constituyentes similares. Si son necesarias otras dosis, puede ser necesario solicitar niveles de anticuerpos obtenidos con las dosis previas;

por ejemplo, se sabe de antemano que con muchas de estas vacunas con un número de dosis menor de los refuerzos establecidos ya se logran anticuerpos protectores, sin embargo, en cuanto a estos anticuerpos protectores, aunque CCAP  Volumen 14 Número 2 

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tengan buenos niveles, no está confirmada su duración o persistencia en el tiempo, pero parece menor (ver tabla 2). Tabla 2. Niveles protectores de anticuerpos IgG por vacuna Vacuna

Niveles protectores de anticuerpos IgG

Difteria

> 0,1 UI/ml

Haemophilus influenzae b

> 0,15 ug/ml

Hepatitis A

> 10 mUI/ml

Anticuerpos superficie hepatitis B

> 10 mUI/ml

Sarampión (rubeola) Polio (inactivado)

> 120 PRN título > 1:8 títulos de anticuerpos neutralizados

Tétanos

> 0,1 UI/ml

Fiebre amarilla

> 0,7 UI/ml

Fuente: traducida y tomada de Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014.

Si la reacción ocurrió con la primera dosis de la vacuna, la posibilidad de que sea el agente vacunal es poco probable, por lo que se debería interrogar en forma dirigida sobre historia de reacción a los constituyentes, como alergia al huevo, gelatina, látex, etc.

¿Cuándo hacer pruebas cutáneas? Con la historia clínica se debe evaluar o establecer el balance entre riesgo y beneficio de no aplicar más dosis o de aplicar nuevas dosis de vacunas con componentes similares. En caso de sospecha de reacción alérgica inmediata, se debe hacer una evaluación alergológica completa, aun en caso de no requerirse nuevas dosis, ya que existe el potencial de reacciones cruzadas con otros componentes en vacunas o con reacciones a alimentos. La técnica debe incluir un prick test primero; si este es negativo, debe hacerse una prueba

intradérmica con dilución 1:100. Recordar que, en pacientes altamente alérgicos, el prick también requiere dilución, pero en la mayoría de pacientes se hace con la vacuna plena. Si los pacientes tienen pruebas cutáneas de alergia negativas, es improbable que exista una reacción inmediata mediada por IgE, por lo tanto, la vacuna se puede aplicar observando al paciente por unos 30 minutos. Si las pruebas cutáneas de alergia son positivas y hay una historia compatible con reacción mediada por IgE, se debe buscar una vacuna alternativa preferiblemente. Si no existe otra posibilidad, debe aplicarse la vacuna por el alergólogo con un protocolo de dosis gradual. Este protocolo debe seguirse previamente con consentimiento informado y debe ser realizado por expertos en un sitio apropiado. (Ver figura 3). Las pruebas cutáneas deben ser efectuadas e interpretadas por el alergólogo especialista. Las pruebas de prick solo deben ser diluidas en casos muy específicos y las pruebas intradérmicas siempre deben aplicarse en dilución 1:100, puesto que la aplicación directa produce, con mucha frecuencia, reacciones irritativas y falsos positivos. También existen pruebas cutáneas para constituyentes de vacunas, como la de influenza y fiebre amarilla, que contienen rastros de huevo, o gelatina, o látex; o la presencia de Saccharomyces cerevisiae, en la de hepatitis B o papiloma. Si las pruebas cutáneas de alergia son negativas, se recomienda que los pacientes reciban la vacuna de la manera usual; por seguridad de los pacientes, se debe dar la vacuna bajo supervisión médica alergológica. Si las pruebas cutáneas de alergia y/o los constituyentes, como gelatina o huevo, salen positivos, aún es posible aplicar la vacuna en una forma gradual, de acuerdo con un algoritmo y por personal especializado.

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Resumen Las reacciones anafilácticas a las vacunas son muy raras, aunque potencialmente mortales. Estas reacciones mediadas por IgE son debidas principalmente a los constituyentes de las vacunas más que a los productos microbianos. Las reacciones anafilácticas y sus síntomas son similares a otras reacciones anafilácticas por otras etiologías; ellas aparecen usualmente dentro de los primeros 5 a 30 minutos, aunque en muy pocos casos pueden ser tardías y manifestarse varias horas después. Hay reportes muy raros de reacciones alérgicas sistémicas a prácticamente todas las vacunas implicadas, aunque algunas de ellas son mucho más comunes, como, por ejemplo, la vacuna de fiebre amarilla y la triviral, principalmente. La evaluación de la posible alergia a vacunas comienza con determinar si los síntomas y el tiempo son consistentes con una reacción anafiláctica. El paso siguiente sería diferenciar

o establecer si los pacientes han tenido exposición previa a estas vacunas o si se necesitan nuevas dosis de la vacuna en cuestión o vacunas similares en el futuro. Cuando se produce un evento adverso grave, posiblemente relacionado con la vacunación, debe ser investigado para determinar la causa y dar recomendaciones personalizadas para el paciente con respecto a las vacunas posteriores. Las reacciones graves también deben ser reportadas, incluso si el médico no está seguro de la relación con la vacunación. Los organismos de salud pública y los fabricantes de vacunas necesitan estos informes para cuantificar las reacciones adversas a ellas y mejorar aún más su seguridad. Las nuevas vacunas continúan siendo desarrolladas y se recomienda su uso, incluyendo las recientemente aprobadas para las infecciones por VPH y zóster. La vigilancia poscomercialización y elaboración de informes puede revelar que aún no tienen efectos adversos desconocidos asociados con estas vacunas.

Figura 3. Algoritmo de manejo Historia clínica compatible con anafilaxia o con dosis previa de esa vacuna o sus ingredientes (específicamente huevo, gelatina, látex o levadura)

Sí: Pruebas cutáneas con la vacuna y los componentes

Si requiere dosis adicional y PCa positiva: dar vacunas en dosis graduales y preparar manejo para anafilaxia

No: Administrar la vacuna a menos que la reacción de la vacuna esté contraindicada

Si requiere dosis adicional y PCa negativa: dar vacunas de manera usual y observar durante 30 minutos

Fuente: tomado y adaptado de Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014.

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Actualización en vacunas y alergia

Lecturas recomendadas 1. Johann-Liang R, Josephs S, Dreskin SC. Analysis of anaphylaxis cases after vaccination: 10-year review from the National Vaccine Injury Compensation Program. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106(5):440-3. 2. Wood RA, Berger M, Dreskin SC, Setse R, Engler RJ, Dekker CL, et al. An algorithm for treatment of patients with hypersensitivity reactions after vaccines. Pediatrics 2008; 122(3): e771-7. 3. Kelso JM, Jones RT, Yunginger JW. Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J Allergy Clin Immunol 1993;91(4):867-72. 4

Fischer M, Lindsey N, Staples JE, Hills S; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Japanese encephalitis vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2010;59(RR-1):1-27.

5. Chung EY, Huang L, Schneider L. Safety of influenza vaccine administration in egg-allergic patients. Pediatrics 2010; 125(5):e1024-30.

6. Gagnon R, Primeau MN, Des Roches A, Lemire C, Kagan R, Carr S, et al. Safe vaccination of patients with egg allergy with an adjuvanted pandemic H1N1 vaccine. J Allergy Clin Immunol 2010;126(2):317-23. 7. Owens G, MacGinnitie A. Higher-ovalbumin-content influenza vaccines are well tolerated in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127(1):264-5. 8. Howe LE, Conlon AS, Greenhawt MJ, Sanders GM. Safe administration of seasonal influenza vaccine to children with egg allergy of all severities. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106(5):446-7. 9. Russell M, Pool V, Kelso JM, Tomazic-Jezic VJ. Vaccination of persons allergic to latex: a review of safety data in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine 2004;23(5):664-7. 10. Olmos CE. Alergia al látex. Revista Programa de Educación Continuada en Pediatría (Precop) 2010;9(1). 11. Adkinson F Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Simons ER, Holgate ST, et al. Middleton’s allergy. Principles and practice. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014. Cap. 85 Kelso.

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16. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a las reacciones inmediatas a las vacunas es correcta?

A. se presentan dentro de los primeros 5 a 30 minutos B. usualmente no son severas C. las reacciones adversas de hipersensibilidad comprobadas son extremadamente raras D. todas las anteriores

17. Con respecto a las reacciones anafilácticas a las vacunas, es cierto que:

A. no a todos los pacientes se les debe realizar pruebas cutáneas de alergia B. las reacciones anafilácticas a las vacunas se dan en más del 30% de los vacunados C. las reacciones son comunes y, por eso, es mejor no recomendar la vacunación a los pacientes con alergia previa D. las reacciones anafilácticas se dan después de una semana

18. ¿Cuáles de los siguientes enunciados sobre la vacuna de influenza y alergia son falsos?

A. se han descrito casos en pacientes sin historia de alergia al huevo cocinado, pero sí al huevo tibio B. los pacientes con historia de alergia al huevo no deben recibir la vacuna de influenza C. en los últimos años, se ha reducido la cantidad de ovoalbúmina a menos de 1 microgramo por 0,5 mililitros D. estudios recientes muestran que la influenza puede administrarse incluso en pacientes con alergia severa al huevo

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19. Con respecto a la reacción alérgica a los contenidos no infecciosos, es cierto que:

A. las proteínas de huevo son los alérgenos potenciales en las vacunas más frecuentemente encontrados B. las vacunas como DPaT son preparadas en medios derivados de proteínas de leche y algunas de ellas pueden tener caseína residual C. la gelatina es una proteína derivada del colágeno y es un componente común de muchas vacunas como estabilizador D. el látex es un material usado en las tapas de los viales o en los guantes del aplicador, con un potencial de producir reacciones anafilácticas en pacientes conocidos con alergia al látex E. todas son ciertas

20. ¿Cuál de las siguientes actitudes ayudaría a disminuir el impacto negativo en los programas de vacunas?

A. evitar que los pacientes alérgicos se vacunen para evitar los riesgos B. transmitir a los padres y pacientes una actitud indiferente a las vacunas C. identificar a los individuos en riesgo de presentar una reacción adversa, evaluando las particularidades de cada persona, y balancearlo con los beneficios D. explicar solo los beneficios de las vacunas y masificar los programas de vacunación, ya que estos son inocuos

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Vacunas y autoinmunidad V

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Martha I. Álvarez Olmos, MD, MPH Infectología Pediátrica, Fundación Cardioinfantil Programa de Especialización en Infectología Pediátrica, Universidad El Bosque

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

Objetivo principal Revisar y discutir la posibilidad de establecer una relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes, definiendo quiénes están en riesgo de desarrollar algún tipo de reacción, considerando el riesgo-beneficio, la evaluación y seguimiento adecuado de estos pacientes, para disminuir el impacto sobre los programas de vacunación.

Objetivos específicos • Evaluar el papel de las vacunas como la estrategia más importante en salud pública para la disminución, control y, en algunos casos, erradicación de enfermedades inmunoprevenibles. • Revisar la literatura sobre la seguridad de las vacunas y las reacciones a estas en grupos específicos. • Analizar aspectos básicos de las enfermedades autoinmunes. • Establecer si existe relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes. • Determinar quiénes estarían en riesgo de desarrollar algún tipo de reacción posvacunal para considerar el riesgo-beneficio, la evaluación y seguimiento adecuado de estos pacientes.

• Estudiar el mecanismo de los adyuvantes y otros factores como posibles inductores. • Discutir controversias y coincidencias acerca de las vacunas y enfermedades autoinmunes.

Introducción Las vacunas representan indudablemente uno de los avances más importantes de salud pública del siglo XX. El objetivo de la vacunación es producir una respuesta inmune protectora en el huésped, similar a la infección natural pero sin que este se enferme. La meta de los esquemas ampliados de vacunación es alcanzar una cobertura superior al 90% de la población blanco. Tanto con las vacunas vivas y las sin adyuvantes en el desarrollo inicial como con las vacunas con adyuvantes en la actualidad ha existido la preocupación por la posibilidad de ser potentes estimulantes de la respuesta inmune, aumentando el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Teniendo en cuenta que las enfermedades autoinmunes en países con estudios de frecuencia pueden afectar entre el 5-10% de la población, es muy probable que la mayoría de los individuos que desarrollan autoinmunidad CCAP  Volumen 14 Número 2 

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hayan estado expuestos antes o después a algún tipo de vacuna. Las vacunas inicialmente desarrolladas han estado dirigidas especialmente a grupos pediátricos, que son los de mayor impacto en morbimortalidad. Con el desarrollo de nuevas vacunas dirigidas a adolescentes y adultos, tal como la vacuna contra el virus de papiloma humano (VPH), existe mayor posibilidad de asociaciones coincidenciales entre vacunación y enfermedades autoinmunes. Las reacciones adversas a vacunas siguen siendo una preocupación muy importante para la salud pública, los medios de comunicación y para la comunidad en general. Aunque dichas reacciones son raras, estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad. Las reacciones adversas a vacunas se han considerado como reacciones no predecibles, tal como ocurre, por ejemplo, con las reacciones a medicamentos o con alimentos. Sin embargo, con el apoyo de nuevas tecnologías genéticas y herramientas clínicas, se está intentando determinar la población en riesgo. La mayoría de las personas no presentan reacciones adversas a las vacunas y el impacto en la disminución, control y, en algunos casos, en la eliminación de la carga de muchas enfermedades infecciosas es enorme. Los reportes de enfermedades autoinmunes relacionadas con las vacunas no sobrepasan el 0,1% de todos los vacunados. A pesar del porcentaje muy bajo de ocurrencia y reporte, debemos siempre considerar el riesgo-beneficio con la comunicación adecuada del riesgo, evaluando y siguiendo apropiadamente a estos pacientes. Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto con relación al riesgo que puede existir para los programas de vacunación y debido a que las vacunas son cruciales en la erradicación de

enfermedades inmunoprevenibles, debemos hacer todo el esfuerzo posible por caracterizar clínicamente las reacciones adversas y estudiar y tratar de prevenir estos procesos. Lo complejo en establecer la relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes es que la relación temporal no siempre es aparente, porque pueden existir otras circunstancias que producen un mismo efecto. Hasta el momento no se ha podido demostrar una relación causal entre una vacuna y estas enfermedades, aunque una evidencia fuerte es sugerida entre artritis reactiva y la vacuna de la rubeola. Si tenemos en cuenta que las enfermedades autoinmunes requieren de un ser humano con susceptibilidad genética para su expresión, dentro de lo prevenible estaría la posibilidad de hacer un tamizaje de tipo genético y predeterminar así quién está en riesgo. Esto, sin embargo, es un proceso muy costoso y no es costo-efectivo. Debemos empezar a contemplar este aspecto y tratar de establecer quiénes son los individuos y/o las comunidades en riesgo de desarrollar este tipo de reacciones posvacunales, para poder así seguir garantizando el éxito de los programas de vacunación.

Aspectos básicos de las enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes se producen cuando se pierde la tolerancia del sistema inmune adaptativo e innato a lo propio. Esto se traduce en inducción, activación y proliferación de linfocitos autorreactivos y de autoanticuerpos que todo ser humano tiene. La tolerancia inmunológica consiste en la inactivación o deleción de los linfocitos T autorreactivos ante la exposición específica de antígenos.

¿Cómo se desarrollan las enfermedades autoinmunes? Para el inicio de las enfermedades autoinmunes, se requiere una respuesta inmune anormal

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aberrante, genéticamente preestablecida en la unión a antígenos ambientales. La importancia de los factores ambientales, también llamados antígenos ambientales, se ha demostrado en la alta prevalencia de poblaciones migratorias de adquirir las enfermedades prevalentes del área o de la región geográfica a donde se han trasladado. La influencia genética se ve reflejada en la mayor frecuencia de lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis de hasta 50 a 100 veces en familiares del caso índice. La combinación de estos dos elementos, la predisposición genética y el factor ambiental, determinan el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Los agentes infecciosos son considerados los factores ambientales exógenos más frecuentes e importantes en la inducción de enfermedad autoinmune.

¿Cómo pueden las infecciones y/o las vacunas inducir enfermedades autoinmunes? La primera hipótesis de la forma como esto ocurre es la de la activación de linfocitos vecinos. Se cree que la respuesta inflamatoria local generada por la infección induce activación en los linfocitos preexistentes autorreactivos vecinos, con lo que se produce el autoataque. Con esta acción se liberan productos de la destrucción celular que conlleva la liberación de autoantígenos que van a activar a los linfocitos T autorreactivos. Existen infecciones cuya liberación de factores es mucho más patogénica que otras y, por ende, este efecto adyuvante depende de cada factor infeccioso4 (ver figura 1). El otro mecanismo es por destrucción con la liberación de autoantígenos a raíz de la destrucción celular y la producción de evocación de proteínas similares a los tejidos propios, induciendo una respuesta inmune de tipo reacción cruzada contra lo propio o similitud antigénica.

Algunos microorganismos, como el virus de Epstein-Barr o el grupo de los estafilococos, producen superantígenos capaces de inducir una respuesta inmune exagerada y aberrante de tipo policlonal, con lo que se puede disparar una enfermedad autoinmune al despertar linfocitos autorreactivos. Esta actividad policlonal del sistema inmune, por similitud antigénica, puede producir respuestas autoinmunes, como ocurre en el lupus. Estudios de esta condición en adultos han demostrado un aumento significativamente mayor de pacientes expuestos a enfermedad por el virus de Epstein-Barr, comparado con el grupo control. La hipótesis más nueva y convincente de la relación agente infeccioso y/o vacuna y las enfermedades autoinmunes consiste en que los virus inducen la producción de interferón alfa y liberación subsecuente de autoantígenos (ver figura 2). Esto en el individuo genéticamente susceptible puede conducir a romper el equilibrio de la autotolerancia hacia la producción de autoanticuerpos contra el propio DNA o RNA, con la formación consiguiente de complejos inmunes de autoantígenos con autoanticuerpos que inducen la liberación y la liberación interferón-1 ya mencionada, llevando así a la perpetuación y amplificación de la respuesta inmunológica.

Vacunas, infecciones y autoinflamación Las enfermedades autoinflamatorias ocurren en todas las edades, pero principalmente en niños, y se deben al efecto monogénico del sistema inmune regulatorio. Se manifiestan básicamente por inflamaciones sistémicas y orgánicas no controladas que parecen infecciones, sin poder encontrar una causa infecciosa. La mayoría de estos procesos son caracterizados por fiebre periódica. La mutación en los genes reguladores de la respuesta inmune, principalmente la respuesta inmune innata, se asocia entonces con la CCAP  Volumen 14 Número 2 

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producción excesiva de interleuquina-1, produciendo citoquinas proinflamatorias que son disparadas principalmente por microorganismos

que también pueden ser detonados por vacunas y, especialmente, por otros factores, por ejemplo, adyuvantes como el aluminio.

Figura 1. Mecanismos de autoinmunidad inducidos por infección

Virus Virus-specific CD4* T cell

TCR

Autoreactive CD4* T cell

Viral antigen with similarity to self antigen

MHC class II APC

Viral antigen

Self antigen

Cytokines and other inflammatory molecules

Tissue damage

Tissue cell

Virus-specific CD4* T cell

Autoreactive CD4* T cell

Viral PAMP TLR

APC

Bystander activation

Autoreative CD4* T cell Tissue cell

Superantigen

Inflammatory mediators

c Virus-specific CD4* T cell

Autoreative CD4* T cell

APC

Tissue damage

T cell specific for ‘new’ self antigen ‘New’ self antigen

APC

Epitope spreading

Fuente: Münz C, Lünemann JD, Getts MT, Miller SD. Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity? Nat Rev Immunol 2009;9(4):246-58.

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Figura 2. Mecanismo de producción de autoanticuerpos por INF-α inducido por virus Virus pDC

BcR

INFαR

INFα

Linf B autorreactivo

Endosoma TLR7 RNA

Muerte celular FcγR Autoanticuerpos Inmunocomplejos

Fuente: Herrero MJ. ABC de los toll-like receptors: relación con el desarrollo y progresión de enfermedades autoinmunes. Semin Fund Esp Reumatol 2010;11(4):135-43.

Vacunas y autoinmunidad 1. Vacuna de la hepatitis B Esta vacuna se viene utilizando hace más de 20 años con reacciones adversas mínimas locales y algunos casos de asociación de enfermedades autoinmunes, como Guillain-Barré, y sistémicas, como lupus. Inicialmente, la asociación se hizo con la presencia de timerosal, o sea, el mercurio como preservativo en estos compuestos, aunque ya estos han sido eliminados de la mayoría de vacunas. Otros casos se han asociado a la concentración de levadura Saccharomyces cerevisiae en la vacuna donde es cultivado y, más recientemente, al adyuvante usado en esta vacuna de la hepatitis B a base de sales de aluminio. Muchas de las reacciones autoinmunes asociadas a vacunas de hepatitis B se han presentado con la segunda o tercera dosis en pacientes previamente sanos, por lo que la historia de

reacciones adversas vacunales con la primera y/o experiencia anterior es muy importante. Estas vacunas no están contraindicadas en pacientes con enfermedades autoinmunes, es más, se recomienda administrarlas cuando la enfermedad autoinmune está inactiva.

2. Vacuna de influenza La vacuna de influenza tiene más de 70 años de existencia y ha sido asociada también con casos raros de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por su sigla en inglés) y polimialgias reumáticas, relacionadas en los últimos años con la presencia de aluminio como adyuvante. Se han reportado casos en países nórdicos de narcolepsia vinculada a la vacuna H1N1 aplicada para la pandemia de influenza. Se ha encontrado en estos pacientes la relación con el HLH de QP0602, frecuente en poblaciones especialmente nórdicas, indicando una asociación genética. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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3. Vacuna del papiloma humano El cáncer cervical ha causado miles de muertes prematuras en mujeres, especialmente de niveles socioeconómicos más vulnerables, siendo el virus del papiloma humano (VPH) el causante usual. Igualmente, esta infección es causa variable de otros tipos de cáncer, como el anal, vaginal, de vulva y orofaringe. Los tipos VPH 16 y 18 están relacionados con el 70% de los cánceres de cuello uterino y el 80-90% de otros tumores asociados a VPH en otros sitios anatómicos, mientras los tipos 6 y 11 se vinculan con verrugas genitales y con papilomatosis laríngea. Existen dos tipos de vacunas contra el VPH disponibles en nuestro medio; una es la vacuna bivalente llamada Cervarix®, la cual contiene los antígenos 16 y 18, y es producida por GlaxoSmithKline o GSK, mientras que la vacuna cuadrivalente, llamada Gardasil®, contiene los antígenos 6, 11, 16 y 18, y es producida por Merck. El objetivo principal de estas vacunas es la prevención del cáncer de cuello uterino en mujeres, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna en el mundo. Los estudios clínicos controlados y aleatorizados de ambas vacunas han mostrado prevenir entre el 90-100% de las nuevas infecciones por tipos 16 y 18, así como de precursores avanzados de cáncer cervical, como CIN-2, CIN-3, y adenocarcinoma in situ en mujeres no infectadas con los tipos 16 y 18 al momento de la vacunación. Más de 144 millones de dosis de vacuna cuadrivalente y más de 41 millones de dosis de la bivalente habían sido distribuidas en 2011 desde su licencia. La seguridad de las dos vacunas ha sido objeto de seguimiento, tanto en la era preclínica como posterior a su comercialización. En estudios basados en población que han investigado eventos adversos específicos y su posible asociación con las vacunas descritas, no se ha demostrado causalidad. Estudios recientes en Dinamarca

y Francia con la vacuna cuadrivalente no han logrado demostrar asociación con enfermedades autoinmunes. Sin embargo, existen algunos reportes de casos de posible asociación con enfermedades autoinmunes específicas, como LES, la mayoría relacionados con susceptibilidad familiar para enfermedades autoinmunes, como también historias de reacciones previas con la primera dosis de la misma vacuna. Se han descrito recientemente cuadros de fallas ováricas prematuras en mujeres jóvenes, en quienes se ha encontrado presencia de autoanticuerpos antitiroideos. Esto podría indicar que, muy probablemente, existía una autoinmunidad subclínica o estaba por desarrollarse una enfermedad autoinmune en la mayoría de estos casos. Además, se han descrito otros síndromes no muy claros de enfermedades autoinmunes y/o ‘like-autoinmune’, como el síndrome ortostático postural y taquicardia, y en algunos de estos pacientes se han detectado autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina, lo que sugiere probablemente un origen autoinmune en este síndrome. Recientemente, se ha venido describiendo una reacción coincidente con la vacuna cuadrivalente conocida como enfermedad psicógena masiva. Esta enfermedad se caracteriza por una constelación de síntomas sugestivos de enfermedad orgánica, pero sin una causa identificada que se observa en grupos de personas con creencias o prejuicios compartidos sobre la causa del síndrome y maximizado por el efecto dominó. La manifestación descrita puede incluir desmayos, precordialgia, fiebre, escalofríos, hipotensión, entre otros. No se sabe si existe o no una susceptibilidad genética específica en estas poblaciones para determinar la respuesta, como ocurre en otras enfermedades autoinmunes e, incluso, en enfermedades como el síndrome autoinmune inespecífico asociado a vacunas (ASIA, por su sigla en inglés), en donde existe la predisposición en los pacientes que

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son HLA-DRB1 positivos, lo que se ha correlacionado con la susceptibilidad de la formación de autoanticuerpos más frecuentemente. Esto implica que siempre debe hacerse una evaluación diagnóstica para determinar si quien está recibiendo la vacuna tiene o no una enfermedad autoinmune de base. En España, se reportaron dos niñas con síncope, mareo, trastorno de consciencia con la segunda dosis de vacuna cuadrivalente, lo que tuvo una alta cobertura mediática. No obstante, dichos casos fueron evaluados y no se encontró en ellos un trastorno orgánico, como tampoco alguna alteración autoinmune.

Enfermedades autoinmunes posvacunales Casos de artritis posvacunales han sido descritos desde muy temprano después de inmunizaciones rutinarias, principalmente en relación con la triple viral y la influenza, así como ocurre luego de infecciones por parvovirus, Mycoplasma e influenza. Su mecanismo al parecer es debido a la similitud molecular que juega un papel disparador. No se ha encontrado una conexión directa, pero existe esta posibilidad. Infecciones gastrointestinales, sobre todo en los pacientes HLA-B27 positivos, se asocian a sacroileítis por estreptococo o Salmonella, los cuales también pueden inducir enfermedades autoinmunes, como la psoriasis cutánea. Exposiciones a virus de la familia herpes producen activación inmune policlonal por similitud antigénica, con aumento en la exposición y con la consiguiente exacerbación o inicio del lupus después de una infección por Epstein-Barr. Varias enfermedades, como parvovirus, varicelas zóster, VIH, estafilococo, estreptococo o Mycoplasma, se han asociado con el desencadenamiento de las enfermedades autoinmunes, como el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. En algunos pacientes, los anticuerpos

antifosfolípidos pueden ser positivos en forma transitoria y asintomática. Se han descrito casos de dermatomiositis posvacunal luego de vacunas de hepatitis B, rubeola o BCG. Siempre se debe intentar hacer un diagnóstico diferencial en las reacciones locales con miositis macrofágica, una reacción local de tipo granulomatosa causada básicamente por adyuvantes. Los virus se han asociado con el desencadenamiento de estas enfermedades por dermatomiositis. Las reacciones adversas a vacunas pueden ocurrir después de la vacunación y pueden ser desde reacciones locales hasta reacciones sistémicas. Las vacunas se comportarían como disparadores, por su contenido antigénico o su contenido adyuvante, de las enfermedades autoinmunes en individuos predispuestos genéticamente. Se han descrito enfermedades autoinmunes tanto orgánicas como sistémicas con casi todas las vacunas y, por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de que algunas vacunas puedan disparar una misma enfermedad autoinmune y, a la vez, una sola vacuna pueda causar manifestaciones de enfermedad autoinmune. La mayoría de los reportes de estas patologías existen solo en relación con enfermedades autoinmunes bien definidas. Sin embargo, con la masificación y mandatoriedad de muchos programas vacunales, se han venido describiendo otras manifestaciones autoinmunes no muy bien definidas que van desde síndrome de fatiga crónica, desórdenes alimentarios o trastornos músculo-esqueléticos, los cuales vienen agrupándose como un síndrome diferente llamado ASIA, el cual se ha asociado principalmente con el componente de adyuvantes de las vacunas. Basado en lo mencionado, se recomienda siempre, cuando se piensa en buscar reacciones adversas en la clínica, no solamente considerar la evaluación de enfermedad autoinmune CCAP  Volumen 14 Número 2 

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clásicamente bien definida, sino en situaciones no muy bien definidas y tratar de caracterizar en lo posible dichas manifestaciones. El síndrome de Guillain-Barré se caracteriza por la formación de autoanticuerpos contra gangliósidos, principalmente con la inducción también de linfocitos T autorreactivos que se aumentan y producen un ataque cruzado hacia la mielina. Se han descrito casos y grupos de casos vinculados temporalmente a casi todas las vacunas, pero especialmente a las de hepatitis B e influenza. Aunque existe un riesgo, el número de casos asociados con las vacunas ha sido un poco mayor con la influenza, lo cual pone sobre aviso que podría estar relacionado con algunos de los adyuvantes. No hay duda de que el riesgo es significativamente menor y, por lo tanto, los beneficios de las vacunas, como la de influenza, sobrepasan este riesgo. La encefalomielitis diseminada aguda o ADEM (por su sigla en inglés) se ha descrito asociada tanto a infecciones recientes como a vacunas. Casos nuevos de corea aguda, sobre todo en niñas previamente sanas, sin historia familiar o personal de enfermedad autoinmune, se han reportado un mes después de la segunda dosis de la vacuna tetravalente del papiloma virus.

Pacientes con enfermedades autoinmunes establecidas y adyuvantes El sistema inmune de los pacientes con enfermedad autoinmune es mucho más susceptible al estímulo inmunológico de las vacunas, y mayor aún si estas contienen adyuvantes, lo que aumenta la posibilidad de eventos adversos a estas como disparadores de crisis o iniciadores de estas enfermedades. Los adyuvantes disparan los autoanticuerpos sobre todo con las vacunas vivas, como fiebre amarilla, BCG, triple viral, que estarían

formalmente contraindicadas en pacientes durante la enfermedad activa o si están inmunosuprimidos, porque se pueden presentar replicaciones virales no controladas. Las vacunas inactivas y recombinantes están indicadas, de acuerdo con múltiples sociedades científicas, en pacientes estables, incluyendo contra neumococo, hepatitis B, virus del papiloma humano y meningococo. La mayoría de vacunas vivas tiene el potencial natural de inducir memoria, a través de la sensibilización e inducción del sistema inmune específico, contra el agente infeccioso inoculado. En contraste, las vacunas inactivas o sintéticas altamente purificadas pierden esta habilidad intrínseca natural y requieren, para lograr este objetivo, adyuvantes o ayudadores. Dentro de ellos existen varios tipos, como la emulsión de aceites, adyuvante de Freund, escualeno, agonistas de los receptores toll-like, como el monofosforil lípido A y combinaciones de estos, así como las sales de aluminio. Estas sustancias van ayudar al agente infeccioso en la educación del sistema inmune y producir una mejor protección, pero, a su vez, generan el riesgo teórico de inducir una respuesta autoinmune. El adyuvante más conocido por mucho tiempo, el más económico y de mayor evidencia de eficacia son las sales de aluminio, que se encuentran en la mayoría de las vacunas inactivas.

Pacientes con enfermedades autoinmunes no bien establecidas y adyuvantes El ASIA es un síndrome que viene vinculándose con los adyuvantes o síndrome autoinmune inespecífico asociado a vacunas que, como lo anotamos antes, traducido del inglés significa síndrome autoinmune autoinflamatorio inducido por adyuvantes. Las manifestaciones clínicas aún no han sido totalmente validadas ni establecidas, pero incluyen síntomas neurológicos, mialgias, miositis, artralgias, fatiga

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crónica, trastornos del sueño, manifestaciones cognoscitivas de la memoria, etc. Aunque, para la gran mayoría de los pacientes, las vacunas no producen enfermedades autoinmunes, existe la posibilidad de que estos adyuvantes en personas susceptibles puedan provocar estas manifestaciones. Hoy en día, se está trabajando en combinaciones de estos adyuvantes que actúan a través de receptores con menor porcentaje de asociación con enfermedades autoinmunes y con efectos aditivos y sinérgicos para estimular la respuesta inmunológica humoral y celular sin efectos secundarios (ver figura 3).

¿Se pueden prevenir las enfermedades autoinmunes asociadas a vacunas? ¿Qué individuos están en riesgo? Estas son algunas de las preguntas más importantes que se vienen planteando los clínicos. Basados en conceptos y estudio de casos previos, se ha continuado observando que algunos individuos que presentan síntomas inespecíficos, como fiebre, mialgias, brotes, artralgias, pueden desarrollar enfermedades mucho más específicas con el tiempo y ante el estímulo de una segunda vacuna. Esto es quizá la historia natural de la enfermedad autoinmune clásica en relación con agentes infecciosos.

Figura 3. Mecanismos moleculares asociados con clase de adyuvantes tipo MF59 A

Antigen MF59®

B Muscle

Lymph node Uptake CCL2 CXCL8 CCL4 CCL5

Differentiation Migration Immune stimulatory environment

Immune amplification loop CCR2

Blood

Protective Ab titers

iDC CD14 ↓ MHCII ↑ CD86 ↑ CD71 ↑ CCR7 ↑

mDC

T T-cell activation T

B-cell activation Ab production

Ab production

Fuente: Van der Laan JW, Gould S, Tanir JY; ILSI HESI Vaccines and Adjuvants Safety Project Committee. Safety of vaccine adjuvants: focus on autoimmunity. Vaccine 2015;33(13):1507-14.

Teniendo en cuenta el comportamiento de estos pacientes específicos, en la actualidad, los individuos en riesgo de desarrollar fenómenos autoinmunes asociados a vacunas se pueden organizar en cinco grupos:

El primer grupo se relaciona con el paciente con historia médica de enfermedad autoinmune previa a vacunas. Aunque se sabe que la eficacia de la vacunación en pacientes con enfermedades autoinmunes puede ser menor, el riesgo de estos CCAP  Volumen 14 Número 2 

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pacientes de adquirir infecciones inmunoprevenibles es mucho mayor que en la población general. Por otro lado, las vacunas pueden inducir e incrementar el riesgo de reacciones adversas autoinmunes, sobre todo las vacunas vivas y vacunas con adyuvantes. Las vacunas vivas están formalmente contraindicadas en estos pacientes y solamente las inactivas están indicadas cuando estos pacientes están estables, o previo al inicio de inmunosupresores. La mayoría de pacientes con enfermedad autoinmune no presentan riesgos significativos de recaídas, siempre y cuando no exista actividad de la enfermedad autoinmune de base y se haya controlado la severidad. No existe en el momento literatura disponible y clara sobre enfermedades autoinmunes no definidas o diferentes a las convencionales. El segundo grupo corresponde a aquellos individuos usualmente retados con una segunda o tercera dosis. Existen reportes de personas con manifestaciones preclínicas muy inespecíficas de enfermedad autoinmune, como fiebre, artralgias, rash, que progresan a una enfermedad autoinmune específica después de una primera dosis de vacuna. Se han descrito casos principalmente con influenza, papiloma virus, probablemente en la forma del cuadro clínico del ASIA, que veremos posteriormente, en donde los adyuvantes juegan un papel muy importante, debido a que estos se acumulan en el organismo muchos años. En estos pacientes, el balance de riesgo-beneficio en cuanto a continuar el esquema con el mismo tipo debe evaluarse. Se recomienda continuar con una vacuna diferente, comunicando los riesgos (véase Precop sobre comunicación de los riesgos y vacunas) o, si esta vacuna es absolutamente necesaria, debe seguirse y tratarse si es necesario. El tercer grupo involucra individuos con historia familiar de autoinmunidad, es decir, aquellos que son susceptibles genéticamente a desarrollar enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes tienen una base genética, la cual se expresa clínicamente o se

dispara por factores ambientales, incluidas las infecciones, algunas vacunas, así como otros factores que se discutirán posteriormente. El riesgo de infecciones es mucho mayor en personas con enfermedades autoinmunes; por ejemplo, el riesgo para infecciones por el papiloma virus es 14 veces mayor que la población general. Un grupo importante de pacientes con enfermedad autoinmune tiene historia familiar de autoinmunidad, tal como se ha descrito asociado con hepatitis B. En un estudio de la historia natural de 93 pacientes que desarrollaron enfermedades autoinmunes después de la vacuna de hepatitis B, casi la mitad de los pacientes continuó su esquema sin que se presentaran eventos adversos nuevos. En el 21% de estos pacientes que tenían historia familiar positiva, el 53% restante presentaba enfermedad autoinmune sugestiva. También existen descripciones, por ejemplo, de lupus, asociadas a vacuna del virus de papiloma humano, en donde todos tenían historia familiar de enfermedad autoinmune o historia de respuestas adversas a dosis previas de esta misma vacuna cuadrivalente. En los últimos años, se viene identificando una susceptibilidad genética a desarrollar enfermedades autoinmunes con vacunas entre individuos con HLA-DR2 para esclerosis múltiple, HLA-DR3 para lupus o enfermedades serias, como diabetes tipo I, y HLA-DR4 para artritis reumatoide. En familias con deficiencia de inmunoglobulina A o del complemento sérico, las enfermedades autoinmunes son mucho más frecuentes y, finalmente, aquellas familias con enfermedades autoinmunes orgánicas, como tiroiditis, diabetes, han mostrado mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y reacciones a vacunas. El paciente o niño que tiene una historia familiar de enfermedad autoinmune puede tener ya la predisposición genética y autoanticuerpos detectables, incluso en la fase preclínica, años atrás antes de desarrollarla clínicamente. Varios autoanticuerpos pueden marcar el desarrollo de las enfermedades autoinmunes en personas sin síntomas: los ANA positivos dependiendo

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del título, los anticuerpos antitiroideos, los anticuerpos anti-DNA. La progresión o evolución de la enfermedad autoinmune a clínica o a sintomática completa depende de los factores ya mencionados. La historia familiar, los títulos de autoanticuerpos y los factores ambientales, como historia de consumo de cigarrillo, factores hormonales en prepúberes, uso de anticonceptivos o terapia hormonal, se conjugan para hacer expresar la enfermedad autoinmune. Adicionalmente, factores nutricionales, como son los bajos niveles de vitamina D, se asocian y aumentan el riesgo. El cuarto grupo corresponde a pacientes con historia de alergias. La mayoría de estudios de vacunas excluye a los pacientes con hipersensibilidad conocida a vacunas y a pacientes con condiciones preexistentes familiares o personales de desarrollar alteraciones o problemas neurológicos. Estas exclusiones no se pueden obviamente hacer en la vida diaria, sobre todo con la aplicación de vacunas mandatorias, por lo que no se puede conocer el riesgo previo en estudios. La vacuna puede producir alergia temprana o tardía al antígeno o por sus componentes (véase Precop sobre vacunas y alergias). Aunque la historia positiva para alergias se considera de riesgo para desarrollar enfermedad autoinmune, la existencia al menos de una susceptibilidad genética para alteración del sistema inmune en la que pueda coexistir tanto alergia como enfermedad autoinmune en el mismo paciente no está muy bien estudiada. El quinto grupo corresponde al sexo femenino. La práctica de los programas de vacunación continúa siendo un modelo fijo para todas las poblaciones y eso es lo que se llama one size fits all. Aun muchos clínicos desconocen las diferencias que existen entre género femenino y masculino para responder inmunológicamente no solamente a infecciones, sino a vacunas. Mientras que el sexo masculino es usualmente más susceptible a infecciones, el riesgo a desarrollar

enfermedades autoinmunes es definitivamente mayor en el sexo femenino, no solo por el efecto hormonal y por genes cromosómicos sexuales, sino también por diferencias en polimorfismos inmunogénicos que hacen que la mujer per se sea mucho más reactiva desde el punto de vista humoral a los factores ambientales. El número de reacciones locales y sistémicas es mayor en el sexo femenino y esta desproporción se ve tanto para enfermedades autoinmunes sistémicas como orgánicas; por ejemplo, en tiroiditis de Hashimoto 50:1, lupus eritematoso 20:1, escleroderma 12:1, enfermedad de Sjögren 9:1 y cirrosis biliar primaria 9:1.

Vacunas personalizadas Las reacciones adversas a vacunas, como hemos visto, representan un riesgo para la falla de vacunación, no por lo frecuente de estas, porque son eventos muy raros, sino porque se producen alarmas a nivel de los medios, quienes son amplificadores de información no bien intencionada, que desvirtúa el verdadero valor de la vacunación. Estas reacciones adversas han sido inicialmente clasificadas como impredecibles. Sin embargo, hoy en día, ya podemos ir haciendo una fenotipificación clínica, como lo hemos expuesto. La nueva tecnología viene determinando y dando luces sobre la predisposición genética en individuos que tienen reacciones adversas a vacunas. Esta predisposición genética podría ser predecible o prevenible; la identificación de individuos en riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, por ejemplo, como ocurre con la narcolepsia en la vacuna de influenza H1N1 en los que son HLA-DQB1, ha sido importante. Este método de análisis, aunque no todavía clínicamente costo-efectivo, muy pronto será de uso clínico efectivo, ya que los costos están disminuyendo gradualmente y podría ser parte de la proyección en estudios de nuevas vacunas.

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Controversias y coincidencias Establecer la relación causal entre vacunas y enfermedades autoinmunes es lo ideal. No obstante, las variables individuales, ambientales y temporales que ocurren durante el período de ventana de la vacunación dificultan la interpretación. Es muy importante conocer la incidencia de las enfermedades autoinmunes en la población por vacunar, debido a que pueden ocurrir reacciones por solo azar, confundiendo la interpretación de la seguridad de las vacunas. Una posible solución, aunque no siempre muy práctica, es la realizada por Siegrest y colaboradores, quienes decidieron establecer la prevalencia e incidencia de las enfermedades autoinmunes antes de la vacunación masiva para VPH a fin de definir las asociaciones coincidentes. Este grupo tomó una cohorte de 214.896 adolescentes y una de 221.472 adultos con seguimiento de la frecuencia de consultas ambulatorias y admisiones hospitalarias por condiciones autoinmunes para desarrollar un modelo de asociaciones temporales con coberturas del 80%. Es muy importante apreciar que estos esfuerzos pueden ayudar a definir en forma anticipada factores de confusión que afectan la percepción en la seguridad y, de esta forma, evitar la impresión negativa de una vacuna segura. Es importante saber que la probabilidad de detección de estas enfermedades autoinmunes es más baja en estudios clínicos con cohortes limitadas de 200 individuos que en cohortes de 3.000 individuos. El conocer los estimados de enfermedades autoinmunes de una población permite entender la razón de la mayor identificación de individuos con estas condiciones en la fase III o en la etapa posterior a su mercadeo, en donde se busca la asociación que no sería percibida si no existiese el evento de vacunación.

efectos benéficos son incuestionables, siendo considerada la estrategia más costo-efectiva en la medicina preventiva, evitando más muertes que cualquier otra intervención. Por lo tanto, la seguridad de las vacunas es de primordial importancia, dado que, en su mayoría, son aplicadas a individuos sanos en forma profiláctica. Las reacciones adversas de las vacunas son muy raras y se deben seguir administrando de acuerdo con las recomendaciones de cada país. Para la gran mayoría de pacientes e, incluso, para los pacientes con enfermedades autoinmunes, las vacunas inactivas son seguras. Resulta preocupante que muchos clínicos no estén protegiendo a sus pacientes según las guías ampliamente conocidas por sociedades científicas, a pesar de la evidencia de sus beneficios e impacto, esencialmente por falta de conocimiento y mayor discusión a nivel académico. Aunque los reportes de enfermedades autoinmunes no sobrepasan el 0,1% de todos los vacunados y pese a que existe algo de subreporte, debemos evaluar el riesgo de cada persona y balancear el riesgo y los beneficios con la comunicación adecuada de las reacciones, para así definir el seguimiento de cada caso. Los estudios epidemiológicos y de caracterización clínica de casos individuales deben seguirse haciendo de una forma activa, con el fin de determinar tanto los riesgos clínicos como los riesgos genéticos, los factores ambientales, hormonales o familiares.

Resumen

Como las vacunas son cruciales en la erradicación de enfermedades inmunoprevenibles, los esfuerzos para caracterizar clínicamente las reacciones son absolutamente necesarios para el buen desempeño de los programas de vacunación. Se debe continuar estudiando con detenimiento el posible papel de los adyuvantes, con el propósito de elaborar vacunas más seguras.

Las vacunas son componentes esenciales de cualquier programa de salud pública. Los

No hay duda de que debe existir una mayor conciencia de la identificación de reacciones

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adversas y una mejor comunicación de las reacciones adversas al público. Es importante considerar hacer un tamizaje clínico de pacientes con riesgo de reacciones adversas por medio de la historia clínica. El tamizaje

genético será una opción que vendrá en un futuro no muy lejano y podrá plantear hacer una individualización y personalización de las vacunas conforme con las posibilidades poblacionales y de cada país.

Lecturas recomendadas 1. Ahmed SS, Lambert PH. Autoimmune diseases: the role for vaccines. In: Rose N, Mackay I, editors. The autoimmune diseases.5th ed. Elsevier Inc.; 2014. p. 275-82.

adverse events after immunization of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906.

2. Perricone C, Conti F, Agmon-Levin N, Valesini G, Shoenfeld Y. Vaccination and autoinmmunity. Infection and autoimmunity. 2nd ed. Elsevier Inc.; 2015. p. 217-42.

10. Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B, Bénichou J, Lebrun-Frenay C, et al.; PGRx-AID Study Group. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J Intern Med 2014;275(4):398-408.

3. Olmos CE. Enfermedades autoinmunes en pediatría. Revista Programa de Educación Continuada en Pediatría (Precop) 2008;7(4). 4. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Elsevier Inc.; 2014. 5. Olmos CE. Fiebre periódica. Revista Programa de Educación Continuada en Pediatría (Precop) 2011;10(3). 6. Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, AgmonLevin N, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspetcs. J Autoimmun 2013;47:1-16. 7. Herrero R, González P, Markowitz LE. Presente status of human papillomavirus vaccine development and implementation. Lancet Oncol 2015;16(5):e206-16. 8. WHO. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014-Recommendations. Vaccine 2014. 9.

Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H, Sparén P, Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic

11. Anaya JM. Vacunación contra el virus del papiloma humano y autoinmunidad. Medicina 2014;36(3):264-68. 12. Rodríguez-Galán MA, et al. Notificación de reacciones adversas a la vacuna frente al virus del papiloma humano en la Comunidad Valenciana (2007-2011). An Pediatr (Barc) 2014;81:303-9. 13. Soriano A, Nesher G, Shoenfeld Y. Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk? Pharmacol Res 2015;92:18-22. 14. Van der Laan JW, Gould S, Tanir JY; ILSI HESI Vaccines and Adjuvants Safety Project Committee. Safety of vaccine adjuvants: focus on autoimmunity. Vaccine 2015;33(13):1507-14. 15. Siegrist CA, Lewis EM, Eskola SJ, Evans SJ, Black SB. Human papilloma virus immunization in adolescent and young adults: a cohort study to illustrate what events might be mistaken for adverse reactions. Pediatric Infect Dis J 2007; 26(11):979-84.

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21. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a las vacunas es correcta?

A. es uno de los avances más importantes de salud pública del siglo XX B. el objetivo es producir una respuesta inmune protectora en el huésped, similar a la infección natural pero sin que este se enferme C. la mayoría de las personas no presentan reacciones adversas a las vacunas y el impacto en la disminución, control y, en algunos casos, en la erradicación de enfermedades infecciosas es enorme D. aunque las reacciones son raras, estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad E. todas las anteriores

22. Con respecto a las reacciones a vacunas, ¿es cierto que…?

A. se han descrito reacciones a las vacunas en más del 0,1% de los vacunados B. se ha podido demostrar una relación causal entre una vacuna y enfermedades autoinmunes C. las reacciones son raras, pero estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad D. las reacciones preocupan solo a los medios de comunicación

23. ¿Cuáles de los siguientes enunciados sobre las enfermedades autoinmunes son falsos?

A. las enfermedades autoinmunes se producen cuando se pierde la tolerancia del sistema inmune adaptativo e innato a lo propio B. la combinación de la predisposición genética y el factor ambiental determinan el desarrollo de las enfermedades autoinmunes

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C. los agentes infecciosos son considerados los factores ambientales exógenos más frecuentes e importantes en la inducción de enfermedad autoinmune D. principalmente la producción excesiva de interleuquina-1 es la encargada de alterar la respuesta inmune adaptativa

24. Con respecto a la vacuna del VPH, es cierto:

A. existen dos tipos de vacunas contra el VPH disponibles en nuestro medio: Cervarix® (bivalente 16 y 18) y Gardasil® (cuadrivalente 6, 11, 16 y 18) B. el objetivo principal de estas vacunas es la prevención del cáncer de cuello uterino, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en mujeres de todo el mundo C. los estudios clínicos controlados y aleatorizados de ambas vacunas han mostrado prevenir entre el 90-100% de las nuevas infecciones por tipos 16 y 18, así como precursores avanzados de cáncer cervical, como CIN-2, CIN3, y adenocarconima in situ en mujeres no infectadas con los tipos 16 y 18 al momento de la vacunación D. solo A y B son ciertas E. todas son ciertas

25. ¿Cuál de las siguientes actitudes ayudaría a disminuir el impacto negativo en los programas de vacunas?

A. identificar los individuos con riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, evaluando las particularidades de cada persona, y balancearlo con los beneficios B. evitar que los medios de comunicación se enteren de algún caso para evitar el miedo en la población C. transmitir a los padres y pacientes una actitud indiferente a las vacunas D. explicar solo los beneficios de las vacunas y masificar los programas de vacunación, ya que estos son inocuos

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