Enfoque práctico para el pediatra
Hernando Pinzón Redondo, MD1
Sady David Roa Valdelamar, MD2
María José Daniels García, MD3
Paola Andrea Manjarrés Figueredo, MD3
Ana Isabel Hernández Villadiego, MD3
INTRODUCCIÓN
Las infecciones de trasmisión vertical (ITV) hacen referencia a todas las infecciones que afectan al embrión, feto o recién nacido, y que se transmiten a través de la madre. Su contagio puede ocurrir durante la gestación (infecciones congénitas), periparto o en el periodo posnatal, a lo que hace referencia el acrónimo TORCH, que incluye toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus [CMV], virus del herpes simple y otros (paperas, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], parvovirus, sífilis, virus de la varicela). Dicho acrónimo puede ser confuso y hacer que el personal médico olvide incluir la sífilis dentro del abordaje etiológico, por lo que se sugiere hacer el cambio al acrónimo SCORTH (sífilis, CMV, otros como Zika, malaria, parvovirus,
VIH, hepatitis B y C, rubeola, toxoplasma y virus del herpes). Dentro de este gran espectro, la infección congénita por citomegalovirus (CMVc) es la más común de este grupo y representa una causa importante de mortalidad, secuelas neurológicas y discapacidad auditiva en la población pediátrica.
La infección por CMVc tiene una mayor incidencia, prevalencia y gravedad en los países con menos recursos; sin embargo, esta información es difícil de verificar debido a que en muchos de estos países no hay fácil acceso a pruebas diagnósticas y, por tal razón, ocurre un infradiagnóstico y escasa notificación de la enfermedad. En relación con la presentación clínica, solo el 10 % de los pacientes con CMVc presentan una infección sintomática al
1. Infectólogo pediatra, Hospital Infantil Napoleón Franco Pareja. Grupo de Investigación de Infectología Pediátrica, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.
2. Pediatra, Universidad de Cartagena, Hospital Infantil Napoleón Franco Pareja. Cartagena, Colombia.
3. Residente de Pediatría, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.
nacimiento, con una tasa de mortalidad del 40 % y, de los sobrevivientes, el 40 %-90 % desarrollan secuelas permanentes, de las cuales la más común es la pérdida auditiva. Además de los trastornos auditivos, estos pacientes pueden desarrollar un amplio espectro de manifestaciones que incluyen: trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, hepatitis, miocarditis, microcefalia, malformaciones anatómicas del sistema nervioso central (polimicrogiria, calcificaciones, ventriculomegalia) y epilepsia; por estas razones es fundamental identificar los factores de riesgo sociales, maternos y gestacionales para realizar un seguimiento adecuado a la población de bebés vulnerables.
EPIDEMIOLOGÍA
La infección congénita por CMV tiene una distribución de contagio universal, con una prevalencia en los recién nacidos del 0,58 % al 0,7 % en los países industrializados; aproximadamente, 40.000 bebés nacen con infección por CMV cada año en los Estados Unidos. Se ha reportado una diferencia en la prevalencia de CMVc según las características raciales o étnicas del neonato; en un estudio de cohorte retrospectivo publicado en Journal of Pediatrics que incluyó a 100 332 bebés de siete centros médicos se obtuvo una prevalencia de CMVc de 4,5 por cada 1000 nacidos vivos (NV), y es mayor en recién nacidos afroamericanos (9,5/1000 NV) frente a los bebés blancos no hispanos (2,7/1000 NV) y bebés blancos hispanos (3,0/1000 NV). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los estudios estadísticos se realizan principalmente en países desarrollados y que los países de menos recursos suelen no tener acceso a los métodos diagnósticos correctos, lo que lleva a un subregistro de la enfermedad en esta población. Representa la causa más importante de pérdida auditiva neurosensorial no hereditaria, es la causa del 20 % de todas las pérdidas auditivas al nacer y del 25 % de todas las pérdidas auditivas a la edad de 4 años.
La infección por CMV puede presentarse en cualquier grupo etario, con un alto pico de incidencia en los niños, adolescentes y mujeres embarazadas. Hacia los 3 años de edad, el 80 % de los niños ya tendrán anticuerpos contra CMV y en la adultez se habla de hasta un 100 %. En mujeres embarazadas, la prevalencia de infección por CMV es de 0,2 %-2 %, con una frecuencia de seroconversión baja del 1 %-4 %, lo que explica por qué la mayoría al llegar a la gestación ya habrá presentado una infección por el virus. En Colombia no se cuenta con estadísticas específicas para infección por CMVc; sin embargo, existe una alta tasa de seropositividad en mujeres embarazadas, de un 66 %, y reportes de positividad del 1,5 % en recién nacidos de bajo peso para la edad.
AGENTE ETIOLÓGICO
El CMV humano, también conocido como herpesvirus humano 5, es un miembro de la familia de los virus del herpes (Herpesviridae), la subfamilia de los β -herpesvirus (Betaherpesvirinae) y el género Cytomegalovirus. Su genoma viral es de ADN de doble cadena con un tamaño entre 196 000 y 240 000 pb, y tiene el genoma más grande de los virus del herpes humanos. Además, es un patógeno que solo afecta a los humanos.
TRANSMISIÓN
La transmisión de la infección por CMV puede ocurrir mediante varias vías:
• Horizontal: por contacto directo de persona a persona con secreciones que contienen virus.
• Verticalmente: de madre a hijo antes, durante o después del nacimiento.
• Transfusiones de sangre, plaquetas y glóbulos blancos, trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas.
Hernando Pinzón Redondo, Sady David Roa Valdelamar, María José Daniels García, Paola Andrea Manjarrés Figueredo, Ana Isabel Hernández Villadiego
En relación con la infección congénita, puede darse de modo intrauterina (más común), intraparto o en la lactancia.
La transmisión al feto ocurre en alrededor del 32 % de estos casos y conduce a la enfermedad en alrededor del 13 % de los recién nacidos. Los estudios han demostrado que la transmisión de la infección materna al feto difiere según el estado infeccioso de la madre; por tanto, en la primoinfección, la tasa de transmisión se da en un 30 %-40 %, y en la reinfección o reactivación, solo en un 1 %-2 %, lo que evidencia que la inmunidad materna preexistente no previene la transmisión intrauterina o el desarrollo de la enfermedad.
Así mismo, el riesgo de la transmisión vertical de CMV se incrementa con el avance de la gestación. Para el primer trimestre, el riesgo se encuentra alrededor del 36 %; para el segundo trimestre, del 40 %, y, finalmente, para el tercer trimestre, del 66 %. Por el contrario, el riesgo de complicaciones fetales/neonatales es inversamente proporcional a la edad gestacional de la infección; por tanto, en pacientes con infección adquirida antes de la decimosegunda semana de gestación, la probabilidad de contagio es casi nula; en cambio, si la exposición materna es periconcepcional (entre 4 semanas previas a la concepción y 5 semanas posconcepción), el riesgo aumenta al 21 %.
FISIOPATOLOGÍA
En la infección por CMVc, la placenta tiene un rol importante y ha sido objeto de estudio. Diversas investigaciones han hallado la presencia de zonas de inflamación y necrosis. El virus puede infectar al endometrio, sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto y las células endoteliales, lo que conlleva alteraciones en las funciones de estas células, sobre todo del citotrofoblasto, que es primordial en el primer trimestre en relación con la composición de la placenta, lo que se traduce en un aumento del riesgo de
presentar prematuridad, restricción de crecimiento intrauterino, infección placentaria y posteriormente fetal.
Los eventos moleculares resultantes son el efecto de múltiples interacciones entre las proteínas propias del virus y los procesos celulares del huésped; inicialmente se presenta la unión entre proteínas de la envoltura del virus y los proteoglicanos de heparán sulfato de la superficie celular del hospedador; posteriormente, se da la fusión completa de la envoltura viral con la membrana celular, lo que dará entrada a la nucleocápside, de modo que se garantiza la supervivencia y replicación del ADN a través del metabolismo celular del huésped. En particular, las células vasculares endoteliales son un sitio de intensa replicación y son protagonistas en el proceso de diseminación debido a las citocinas secretadas que generan la migración de los granulocitos y su posterior diseminación hacia las células de las glándulas salivales, riñones, pulmones, oído interno, vías biliares y neuronas.
Existen ciertas condiciones de la inmunidad en la etapa prenatal y neonatal, como la disminución de funciones de los neutrófilos, las células asesinas naturales (NK) y factores del complemento que permiten la multiplicación viral persistente, característica de la infección intrauterina y neonatal, además de la respuesta defectuosa de grupos celulares como los linfocitos T CD8+ y CD4+, que son claves en el control de replicación viral en las glándulas salivales. Estudios realizados evidencian una escasa respuesta de dichas células a los antígenos del virus, al igual que una disminución en la actividad de las células NK al momento de neutralizar a fibroblastos infectados por el virus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La infección congénita por CMV tiene una presentación clínica espectral y varía desde los cuadros asintomáticos hasta la enfermedad
diseminada con alto riesgo de mortalidad. Afortunadamente, solo el 10 % de los pacientes infectados presentan sintomatología. Sin embargo, del 15 % al 25 % de los pacientes asintomáticos podrían presentar secuelas a largo plazo, entre ellos alteraciones neurológicas y en el psicodesarrollo.
Las manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio neonatales más prevalentes en la infección congénita por CMV se encuentran en la Tabla 1.
En la Figura 1 se observa la clasificación y características de acuerdo con la sintomatología en pacientes con infección congénita por CMV.
En relación con el compromiso neurosensorial, aproximadamente el 25 % de las hipoacusias en preescolares menores de 4 años están
relacionadas con la infección congénita por CMV. Dicha afección está presente en 35 %-50 % de los pacientes sintomáticos y aproximadamente en el 8 % de los pacientes asintomáticos. La pérdida de la audición es una de las complicaciones más temidas relacionadas con esta infección congénita; en ocasiones puede estar presente al momento del nacimiento o desarrollarse de manera tardía en los primeros años de vida, con un promedio de dos años y 9 meses en pacientes sintomáticos y de tres años y 8 meses en pacientes asintomáticos. En cuanto a las alteraciones oftalmológicas, alrededor del 10 % o menos de pacientes con CMV congénitos sintomáticos tienen alteraciones como coriorretinitis y atrofia óptica.
La convulsiones y epilepsias afectan aproximadamente al 40 % de los niños sintomáticos, con presentaciones neonatal o en primera infancia;
Tabla 1. Manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio en neonatos con infección congénita por CMV
Adaptada y traducida de: Bale JF. En: Tselis AC, Booss J (editores). Elsevier; 2014. p. 319-26.
Hernando Pinzón Redondo, Sady David Roa Valdelamar, María José Daniels García, Paola Andrea Manjarrés Figueredo, Ana Isabel Hernández Villadiego
Figura 1. Definiciones y clasificaciones de infección congénita por CMV. Adaptada y traducida de: Rawlinson WD, et al. Lancet Infect Dis. 2017;17(6):e177-e188.
Enfermedad congénita por citomegalovirus moderada a gravemente sintomática
- Múltiples manifestaciones atribuibles a la infección congénita por citomegalovirus: trombocitopenia, petequias, hepatomegalia, esplenomegalia, crecimiento intrauterino restricción, hepatitis (transaminasas elevadas o bilirrubina).
- Compromiso del sistema nervioso central, como: microcefalia, anormalidades evidenciadas en radiografías consecuentes con afección del sistema nervioso central por citomegalovirus, índices anormales de líquido cefalorraquídeo para la edad, coriorretinitis, pérdida auditiva neurosensorial o la detección de ADN de citomegalovirus en el fluido cerebroespinal.
Infección congénita asintomática por citomegalovirus con neurosensorial aislado Pérdida de la audición
- Sin anomalías aparentes que sugieran enfermedad congénita por citomegalovirus, pero pérdida auditiva neurosensorial (= 21 decibelios).
Infección congénita asintomática por citomegalovirus
- Sin anomalías aparentes que sugieran enfermedad congénita por citomegalovirus, y con audición normal.
el síndrome de West es una presentación típicamente evidenciada entre los 3 y 10 meses de edad que consiste en espasmos, ipsiarritmias evidenciadas en electroencefalograma y retraso en el neurodesarrollo.
DIAGNÓSTICO
La infección por CMV congénito puede darse por una infección primaria y no primaria o reactivación de la madre durante el embarazo. El escenario de mayor riesgo es el de las madres seronegativas infectadas durante el embarazo. La transmisión al feto se produce en el 32 % de estos casos y conduce a la enfermedad en alrededor del 13 % de los recién nacidos infectados congénitamente. Entre las mujeres seropositivas, la reactivación de una cepa endógena o la
Enfermedad congénita por citomegalovirus levemente sintomática
- Puede ocurrir con una o dos manifestaciones aisladas de citomegalovirus congénito, en su mayoría son leves y transitorias (p. ej., hepatomegalia leve o una sola medición de recuento bajo de plaquetas o niveles elevados de alaninaaminotransferasa).
- Estos pueden superponerse con manifestaciones más graves. Sin embargo, la diferencia es que ocurren de forma aislada.
reinfección con una nueva cepa da lugar a una infección fetal en aproximadamente el 1 % de los embarazos. No obstante, la identificación y el riesgo de transmisión pueden ser un reto, y el diagnóstico de la enfermedad por CMV se ve dificultado por la ubicuidad del virus, la elevada tasa de excreción asintomática, la frecuencia de las infecciones reactivadas, el desarrollo de anticuerpos séricos específicos contra el CMV en algunos episodios de reactivación, la reinfección con diferentes cepas de CMV y la infección simultánea con otros patógenos.
Embarazo
El cribado universal del CMV en mujeres embarazadas no está recomendado en ningún país. Sin embargo, cuando se sospecha clínicamente de una infección materna primaria por CMV, las
pruebas serológicas pueden ayudar a determinar el riesgo de transmisión al feto. El diagnóstico de la infección materna primaria por CMV no se puede hacer sobre la base de los síntomas clínicos, ya que estos son inespecíficos, y la proporción de pacientes asintomáticas es de aproximadamente un 25 %-50 %.
Cuando se desconoce el estado inmunitario del CMV antes del embarazo, se recomienda la detección aislada con la técnica de avidez de anticuerpos IgG o la detección de anticuerpos IgM específicos especialmente antes de las 12-16 semanas de gestación, que indican un mayor riesgo de infección congénita sintomática.
Fetal
Invasivo
Se recomienda realizar una amniocentesis para la muestra de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de la semana 21 de gestación debido a que se garantiza la excreción de orina al líquido amniótico en este periodo. Esta técnica tiene una sensibilidad del 90 %-98 % y una especificidad del 92 %-98 %.
Se han notificado casos de CMV con resultados negativos en el líquido amniótico, lo que puede reflejar sensibilidad de la PCR o que la transmisión se produjo después de la amniocentesis. Otro método podría ser la cordocentesis, que ofrece información pronóstica sobre los resultados en los bebés infectados, pero supone un riesgo para el feto y generalmente no se recomienda para el diagnóstico de la infección fetal por el CMV.
No invasivo
La sensibilidad de la ecografía para la detección de la infección por CMV es solo de aproximadamente el 15 %. Los hallazgos ecográficos incluyen la placentitis con calcificaciones que coexisten con áreas hipoecoicas, oligohidramnios, intestino hiperecogénico, íleo meconial,
hepatoesplenomegalia y posiblemente ascitis (debido a una hepatitis colestásica y a una insuficiencia hepática).
Recién nacido
El parámetro de referencia para la identificación de los bebés con CMV ha sido la detección del virus en muestras de saliva u orina obtenidas en las primeras 2-3 semanas de vida para distinguir la infección congénita de la posnatal.
Se puede realizar la identificación a través del cultivo viral o la prueba cuantitativa de amplificación de ácidos nucleicos. El desarrollo de nuevos métodos de recolección de muestras y la aplicación de métodos moleculares de alto rendimiento de alto rendimiento, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de alto rendimiento o la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa, han sustituido en gran medida a los métodos basados en los cultivos.
Se han realizado estudios que comparan la sensibilidad entre las muestras realizadas; sin embargo, la sensibilidad para la detección por PCR de CMV es de 99,7 % sin diferenciación del tipo de muestra de saliva o de orina; a pesar del riesgo de contaminación materna, es menos de 0,03 % y se recomienda recoger la muestra con hisopos antes de la alimentación o una hora después de esta.
Las muestras de sangre seca no se recomiendan, ya que la viremia es oscilante y pueden obtenerse falsos negativos con mayor frecuencia. Como parte complementaria de la evaluación general del paciente, se deben incluir algunos exámenes de laboratorio, como recuento hematológico, pruebas hepáticas, bilirrubinas, función renal y citoquímico de líquido cefalorraquídeo (LCR).
TRATAMIENTO
Los avances en la terapia antiviral neonatal contra la infección por CMV han sido significativos
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en los últimos años; sin embargo, la indicación es bastante controversial por los riesgos mielotóxicos de los antivirales y el impacto en la hipoacusia neurosensorial a largo plazo.
Las recomendaciones actuales se refieren a tratar aquellos neonatos mayores de 32 semanas con síntomas moderados a graves de enfermedad congénita por CMV dentro del primer mes de vida. Los recién nacidos asintomáticos o con enfermedad sintomática leve o con hipoacusia neurosensorial aislada y sin otras manifestaciones de la enfermedad no deben recibir tratamiento antiviral de forma rutinaria debido a la falta de datos que sugieran beneficios en esta población menos gravemente afectada.
Opciones
Valganciclovir
Es un profármaco de ganciclovir. El valganciclovir de 16 mg/kg/dosis se administra por vía oral dos veces al día durante seis meses. La terapia de primera línea con valganciclovir durante seis meses mejora modestamente la audición y los resultados del desarrollo a largo plazo.
Ganciclovir
El ganciclovir a 6 mg/kg/dosis se administra por vía intravenosa dos veces al día por seis semanas en caso de un recién nacido con imposibilidad para absorber los medicamentos de forma fiable desde el tracto gastrointestinal (por ejemplo, debido a una enterocolitis necrotizante u otros trastornos intestinales).
Los recuentos absolutos de neutrófilos deben realizarse semanalmente durante seis semanas, luego a las ocho semanas y después mensualmente mientras dure el tratamiento
antiviral. La neutropenia significativa es menos frecuente con valganciclovir oral que con ganciclovir intravenoso y generalmente ocurre en el primer mes de tratamiento. Otros efectos secundarios observados son trombocitopenia y hepatotoxicidad, notificados hasta en un 30 % de los pacientes tratados con ganciclovir.
Foscarnet
El foscarnet a 180 mg/kg/día se administra por vía intravenosa en tres dosis por tres semanas. Los estudios son limitados, y su uso se reserva a casos de resistencia o toxicidad a la primera línea.
Inmunoglobulina intravenosa
La terapia con inmunoglobulina específica para CMV no se recomienda en la etapa neonatal.
CONCLUSIONES
Las ITV son un grupo de patologías muy heterogéneas, pero que pueden coexistir en un mismo paciente, y que comparten la característica de generar a corto, mediano y largo plazo una gran carga para el niño y la familia, debido a la elevada tasa de morbimortalidad. La infección congénita por CMV es la ITV de mayor frecuencia de presentación, cuyo diagnóstico en edades tempranas de la gestación puede ser difícil, por lo cual es importante realizar un arduo trabajo de prevención e identificación de los bebés en riesgo (madres con pobre control prenatal, en condiciones de hacinamiento, en contacto con niños pequeños), así como una evaluación ecográfica completa para identificar alteraciones anatómicas tempranas, con el fin de realizar una preparación del equipo de atención del parto y un eventual plan de seguimiento multidisciplinario para el neonato.
Hernando Pinzón Redondo, Sady David Roa Valdelamar, María José Daniels García, Paola Andrea Manjarrés Figueredo, Ana Isabel Hernández Villadiego
LECTURAS RECOMENDADAS
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