Formulación de Antibióticos en Niños by Sociedad Colombiana de Pediatría

Jorge Mauricio Paláu C.

Formulación de antibióticos en los niños a

Jorge Mauricio Paláu C. Pediatra infectólogo Profesor asociado de la Universidad Nacional de Colombia - Bogotá Pediatra infectólogo de la Clínica Colsubsidio Bogotá

La prescripción racional de antibióticos requiere considerar un modelo conceptual sumado a una sistematización de la secuencia de preguntas que permitan llevar a una formulación racional, debido a que implica una decisión de carácter individual (frente al paciente), colectiva (frente a la comunidad) y ecológica (frente al medio). Siempre se debe tener en cuenta esta triple responsabilidad que debe ser asumida por el médico, apoyado en el trabajo del personal de salud (enfermería, bacteriología, epidemiología y trabajo comunitario), que con su actividad y el apropiado manejo de los parámetros clínicos y paraclínicos facilitan su labor. De este trabajo en equipo depende en gran medida el éxito de la terapéutica instaurada.

Bases para el uso de antibióticos

cortos de tratamiento que generan cepas resistentes y aumentan los costos al facilitar las complicaciones.

La base de todo diagnóstico y toma de conducta profiláctica o terapéutica parte de una adecuada historia epidemiológica y clínica en el caso de antibióticos profilácticos sumada a un examen físico cuidadoso para el caso de uso de antibióticos terapéuticos.

Además, la formulación indiscriminada crea otras dificultades en la práctica médica porque da una falsa seguridad al médico y a los familiares del paciente, que reduce en la mayoría de los casos la comunicación y la educación en salud, bases del necesario cambio de actitud para que la familia afronte más adecuadamente el problema asociado con las infecciones comunes en la comunidad.

Para decidir en forma lógica el uso de determinado antibiótico se deben tomar rutinariamente determinaciones que responden a una secuencia de preguntas que debe contestar el clínico, con lo cual se crean condiciones de mayor rigor en la selección e indicación y se reduce racionalmente su utilización, evitando la selección de dosis inapropiada y períodos muy

Al pensar en una infección, el proceso de análisis debe partir de considerar que ella está enmarcada en un concepto dinámico continuo en el tiempo, en el que interactúan permanentemente tres elementos: el huésped o agente cauCCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

Formulación de antibióticos en los niños

sal, el hospedero o sujeto en el cual ocurre la infección y el fármaco que ayuda a resolverla. Se debe recordar siempre que los antibióticos son una de las herramientas para controlar la infección por ser reguladores del crecimiento de la población microbiana, ayudando así a la erradicación del agente causal, la cual es lograda por las defensas inmunológicas del paciente. El uso indiscriminado e irracional de los antibióticos en los pacientes favorece en el colectivo la aparición de resistencia bacteriana y en el individuo los riesgos de coinfección o sobreinfección por gérmenes oportunistas multirresistentes, además de efectos tóxicos asociados y efectos secundarios derivados de su uso. En el curso de una enfermedad infecciosa, el cuerpo del hospedero, el microorganismo o huésped y el antibiótico forman un sistema complejo de interacciones: hospedero-antibiótico y antibiótico-hospedero.

Interacción hospedero-antibiótico Expresada en la farmacocinética de la droga, es decir la forma como el hospedero interactúa con el medicamento en absorción, distribución, eliminación y metabolismo.

Interacción antibiótico-hospedero Expresada como la toxicidad de la droga. La frecuencia de las reacciones adversas como expresión de toxicidad se ha calculado en cerca de 5%, reuniendo los efectos leves (los más frecuentes) y graves, que por su severidad son de gran relevancia. Por esta razón, siempre se debe buscar en cada paciente si hay contraindicaciones para su uso. Los determinantes de la toxicidad pueden ser: ■ Genéticos, de los cuales son reconocidos pocas reacciones adversas, siendo la más importante la mutación de deshidrogenasa de glucosa 6 fosfato que pone al paciente en riesgo de hemólisis aguda al recibir sulfonamidas, nitrofurantoína, primaquina, cloranfenicol y ácido nalidíxico. Otro ejemplo de esta categoría es el de los acetiladores lentos que pueden tener toxicidad por acumulación de isoniacida

Precop SCP

Ascofame

■ Químicos, siendo en el caso de los antibióticos de utilización ambulatoria los trastornos gastrointestinales los más frecuentes, en especial con macrólidos, ampicilina, isoxazolilpenicilinas, ácido nalidíxico, nitrofurantoína y clindamicina. En el caso de antibióticos parenterales, la flebitis química es el efecto más indeseable al utilizar antibióticos como isoxazolilpenicilinas, glucopéptidos y carbapenem, entre otros ■ Metabólicos, en especial relacionados con la afección hepática que puede originar elevación de sus concentraciones a niveles tóxicos con efectos adversos graves, como ocurre con cefoperazona, eritromicina, metronidazol y tuberculostáticos (rifampicina, isoniacida). Pero los cuidados de efectos adversos deben extremarse al formular macrólidos, ceftriazona, oxacilina, ácido clavulánico y sulfas, por tener capacidad de producir hepatitis colestásica o rifampicina, tetraciclinas, nitrofurantoína e isoniacida, por su capacidad de producir hepatitis con cambios grasos ■ De hipersensibilidad, que aunque es manifestación poco frecuente, es la más significativa por su gravedad. Hay reacciones inmediatas con carácter de idiosincrasia, como la reacción anafiláctica a penicilinas o cefalosporinas, que es diez veces menos frecuente y no es previsible. Con igual característica ocurre la aplasia medular por cloranfenicol

Las reacciones mediatas incluyen fiebre por antibióticos, eritema nodoso y enfermedad del suero, mediadas todas por reacción antígeno anticuerpo. Son producidas con mayor frecuencia por aminopenicilinas, isoxazolilpenicilinas y cefalosporinas. Otros antibióticos, como sulfonamidas y clindamicina son responsables de una forma grave de hipersensibilidad que es el eritema multiforme variedad menor o mayor (síndrome de Stevens Johnson). El tercer grupo de reacciones de hipersensibilidad es selectivo contra algunos órganos, como ocurre en nefritis intersticial por penicilinas, neumonitis por nitrofurantoína, hepatitis colestásica por estolato de eritromicina y freno medular transitorio producido por penicilinas, cefalosporinas y sulfonamidas.

Jorge Mauricio Paláu C.

Interacción microorganismo-hospedero Expresada en las diferentes herramientas de patogenicidad y virulencia que poseen las bacterias. Esta interacción debe ser considerada por el clínico para diferenciar dos eventos fundamentales: cuándo el huésped está originando infección y cuándo enfermedad. La respuesta a esta dualidad es la base de la determinación del uso racional de antibióticos profilácticos en el primer caso y de antibióticos terapéuticos en el segundo caso.

Interacción hospedero-microorganismo Consistente en los mecanismos de defensa inmune inespecíficos o de contención y específicos de erradicación, que permiten al hospedero evitar la infección o controlarla cuando se presenta. Son estos mecanismos los responsables, en última instancia, de la curación de la infección.

Interacción antibiótico-microorganismo Reflejada en la forma y mecanismo de acción sumados al efecto final de dicha acción en el huésped o microorganismo. Los antibióticos se pueden diferenciar según su mecanismo de acción en: ■ Inhibidores de la síntesis de la pared celular (penicilinas naturales, aminopenicilinas, isoxozalilpenicilinas o penicilinas antiestafilocócicas, cefalosporinas, penicilinas antipseudomonas, carbapenem, monobactámicos y glucopéptidos ■ Inhibidores de la síntesis de proteínas por acción directa o por acción antirribosomal (aminoglucósidos, cloranfenicol, lincosamidas, oxazolidonas, estreptogramíneas, cetólidos, macrólidos, tetraciclinas, espectinomicina y mupirocina ■ Antimetabolitos, en especial antifolatos (sulfas y dapsone) ■ Inhibidores de la síntesis de ADN, como quinolonas ■ Activos contra Mycobacterium (isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y

aminoglucósidos, como primera línea de tratamiento y quinolonas, ácido paraaminosalicílico PAS, cicloserina, etionamida, como segunda línea)

Interacción microorganismo-antibiótico Expresada en los mecanismos de defensa de la bacteria ante la droga, también considerados mecanismos de resistencia. Los diferentes mecanismos de resistencia bacteriana son: ■ Por inhibición enzimática del antibiótico, siendo los más frecuente y conocidos los mediados por betalactamasas (penicilinasas de amplio espectro o de espectro extendido. oxacilinasas, cefalosporinasas, carbenicilinasas, metalobetalactamasas), los mediados por modificadores de los aminoglucósidos (afectan la fosforilación, la acetilación o la adenilación), por etiltrasferasa del colesterol y por esterasa de la eritromicina ■ Por alteración o modificación de la penetración del antibiótico al sitio de acción, conociéndose varios mecanismos de resistencia de este tipo: los que impiden la penetración de membrana externa por alteración de porinas (sistema OmpC/OmpF, que impide la entrada de cefalosporinas, carbapenem, aminoglucósidos y quinolonas); las que alteran la membrana interna en su proceso de trasporte activo (paraaminoglucósidos) y las que expulsan el antibiótico (tet, que expulsa tetraciclinas y mar, que expulsa quinolonas) ■ Por alteración de los receptores moleculares, mecanismo de resistencia que ha tomado progresivamente significado. Los más frecuentes son: cambio de las proteínas fijadoras de penicilinas por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae y Enterococcus faecium; alteración de las subunidades ribosomales por Mycobacterium tuberculosis y enterobacterias contra los aminoglucósidos; alteración de la girasa de ADN por Pseudomonas sp. y Staphylococcus aureus contra quinolonas o alteración de polimerasa de ARN por Mycobacterium tuberculosis contra rifampicina; alteración del receptor en los casos de mecanismos VanA, VanB y VanC por CCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

Formulación de antibióticos en los niños

Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium contra vancomicina y teicoplanina ■ Fallas en la metabolización del antibiótico a su forma activa, como ocurre en el caso de la resistencia a metronidazol por Bacteroides fragilis Cuando el clínico considera estas interacciones como base de su análisis tendrá siempre una adecuada y racional selección del antibiótico, pero es necesario sistematizar en forma más simple estos elementos. En el caso de antibióticos profilácticos se tiene que concluir que solo se recomiendan con base en resultados adecuados. En el caso de antibióticos terapéuticos se debe concluir en una secuencia de preguntas que al resolverse tengan en cuenta los aspectos teóricos que se han considerado hasta este momento.

Bases de la formulación de antibióticos profilácticos La formulación adecuada de antibióticos profilácticos parte de la cuidadosa historia epidemiológica y en casos especiales de una historia clínica completa. Los antibióticos profilácticos son aquellos que se formulan para evitar la infección por patógenos exógenos cuando no es posible utilizar otra forma (inmunización y aislamiento, entre otros) o cuando hay un alto riesgo de que la infección sea tan grave que ponga en riesgo al niño que la sufra de tener complicaciones graves o aun riesgo vital, como ocurre en el recién nacido, el inmunodeficiente o el desnutrido extremo. Este tipo de profilaxis que busca evitar la infección se denomina también primaria. Cuando se busca reducir la posibilidad de que la infección reciente ya existente se agrave o se presente enfermedad por patógenos latentes, el procedimiento se conoce como profilaxis secundaria. Sea cual fuese el tipo de profilaxis, para efectos de facilitar al clínico la determinación que debe tomar en tal sentido, se ha clasificado operativamente en tres categorías: profilaxis contra patógenos específicos con conductas

Precop SCP

Ascofame

establecidas o propuestas, profilaxis para evitar la infección en lugares corporales con alta posibilidad de sufrir infección y profilaxis en personas vulnerables.

Antibióticos profilácticos contra agentes específicos Por la frecuencia con la que varios agentes infecciosos producen enfermedad, por la carencia de otros métodos de control, por la no-utilización de las vacunas existentes y por la posibilidad de la condición de portador, es necesario utilizar antibióticos para su erradicación. La indicación profiláctica de antibióticos se basa en estudios clínicos controlados, definiendo así regímenes establecidos y propuestos.

Régimen establecido para Haemophilus influenzae tipo b Se recomienda para controlar la aparición de casos secundarios en niños menores de cuatro años no vacunados que tengan contacto íntimo (convivientes por períodos de ocho horas tres días previos a la aparición de síntomas en el caso índice) con casos de infección invasiva por este germen. Se usa rifampicina en dosis de 20 mg/kg/ día vía oral (dosis máxima: 600 mg/día), dosis única, por cuatro días. La dosis en neonatos no ha sido establecida, pero algunos autores recomiendan 10 mg/kg/día. Se puede utilizar ceftriaxona en dosis de 125 mg/dosis IM, dosis única en menores de quince años y 250 mg/dosis, IM, dosis única, en mayores de quince años. La profilaxis debe asociarse siempre con vacunación de todos los niños menores de cuatro años no vacunados.

Régimen establecido para Neisseria meningitidis Se recomienda para controlar el tratamiento de casos secundarios, controlando la meningococemia en personas susceptibles de cualquier edad en contactos íntimos (convivientes por período de cuatro horas previas a los síntomas en el caso índice). La eficacia de la profilaxis en este caso es superior con ceftriaxona (95 a 97%) que con rifampicina (72 a 90%).

Jorge Mauricio Paláu C.

Se utiliza ceftriazona en dosis de 125 mg/ dosis IM, dosis única, en menores de quince años y 250 mg/dosis IM, dosis única, en mayores de quince años. La rifampicina se utiliza en dosis de 20 mg/kg/día vía oral (dosis máxima: 600 mg/día), repartida en dos dosis diarias por dos días.

Régimen establecido para Streptococcus beta hemolítico del grupo A La prevención de la fiebre reumática debe dividirse en: Prevención primaria o de ataque inicial. Es similar al tratamiento de la infección faringoamigdaliana por este agente. Se recomienda penicilina benzatínica 20.000-50.000 U/kg en dosis única. En caso de alergia a penicilina se indica eritromicina 40-50 mg/kg/día por diez días. Prevención secundaria o de recurrencia. La lesión endocárdica por fiebre reumática predispone a mayor lesión si ocurre infección por Streptococcus beta hemolítico del grupo A (EBHGA), indicándose el uso continuo profiláctico en estos pacientes. Algunos autores limitan la profilaxis hasta los 18-20 años de edad o si el paciente tiene contacto con niños que faciliten la infección por EBHGA.

Régimen establecido para Bordetella pertussis Útil en contactos intradomiciliarios o institucionales no vacunados. Se ha propuesto la eritromicina en dosis de 40-50 mg/kg/día en cuatro dosis, por diez días.

Régimen establecido para Mycobacterium tuberculosis El uso de isoniacida en dosis de 10 mg/kg/día en una toma por 3 a 6 meses ha reducido la infección pulmonar y extrapulmonar (dosis máxima: 300 mg/día). En el caso de sospecha de Mycobacterium tuberculosis resistente se recomienda la combinación de pirazinamida en dosis de 20 a 30 mg/kg/día (máximo 2 g/día) más etambutol en dosis de 15 a 25 mg/kg/día (máximo 2,5 g/día) por 3 a 6 meses. El mejor tiempo de uso de profilaxis es el correspondiente a tres meses más tarde de la negativización del caso índice. Se indica en:

■ Pacientes contactos de TBC no vacunados con PPD negativa (profilaxis verdadera) ■ Pacientes contactos de TBC y/o PPD positiva sin vacunación previa. La quimioprofilaxis no limita el estudio diagnóstico en estos casos ante el viraje tuberculínico, que debe estudiarse ■ Pacientes con tuberculosis ya tratada y curada cuando sufren enfermedades que los inmunosuprimen o requieran tratamiento inmunosupresor (esteroides, citostáticos)

Régimen establecido para complejo de Mycobacterium avium En adultos y adolescentes con infección por VIH y recuento CD4 menor de 750/mL se recomienda la utilización de rifambutina en dosis de 5 mg/ kg/día. Como alternativa se recomienda claritromicina o azitromicina, pero aún no se define la dosis para la población infantil.

Régimen establecido para Treponema pallidum La profilaxis se indica en exposición involuntaria (abuso sexual) y es similar al tratamiento terapéutico temprano, así: penicilina benzatínica 2.400.000 U IM (30-50.000 U/kg) en dos sitios o eritromicina 2 g/día en cuatro dosis, por quince días.

Régimen establecido para Neisseria gonorrhoeae La profilaxis se indica en exposición involuntaria para evitar la forma urogenital o para evitar la infección neonatal en expuestos. Se usa ceftriaxona 5 mg/kg (dosis total: 125 mg) en dosis única IM o espectinomicina 40 mg/kg en dosis única. Se recomiendan también en infección anorrectal o faríngea.

Régimen propuesto para Corynebacterium diphteriae Se recomienda para prevenir la difteria en contactos no inmunizados. Se usa penicilina benzatínica 600.000-1.200.000 U (según peso) IM en dosis única o eritromicina 40 mg/kg/día cuatro dosis por 7-10 días. CCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

Formulación de antibióticos en los niños

Régimen propuesto para Streptococcus pneumoniae En el paciente asplénico de cualquier edad o con anemia de células falciformes de 3 meses a 5 años, la infección fulminante debe prevenirse, recomendándose concomitantemente la inmunización. De no poder vacunarse, se recomienda fenoximetilpenicilina 250 mg/día en los menores de cinco años y 500 mg/día en mayores de cinco años en dos dosis diarias o amoxicilina 20 mg/ kg/día en dos dosis. Este régimen se recomienda por tres meses después de aplicar la vacunación. Algunos autores recomiendan que a pesar de la inmunización se prolongue la profilaxis 2 a 4 años después de la esplenectomía.

Régimen propuesto para Chlamydia trachomatis En expuestos a infección urogenital involuntaria (abuso sexual) se ha recomendado el uso de eritromicina en dosis de 40 mg/kg/día en cuatro dosis por diez días.

Régimen propuesto para Haemophilus ducreyi En personas expuestas con posibilidad de infección urogenital se recomienda ceftriaxona en dosis similar a Neisseria gonorrhoeae. En adultos se ha utilizado claritromicina y amoxacilina / ácido clavulánico, pero esto no se ha determinado en caso de niños o adolescentes.

Régimen propuesto para Vibrio cholerae En contactos intradomiciliarios de casos, como medida de control adyuvante, se recomienda: ■ En adultos o mayores de ocho años: tetraciclina en dosis de 1 g/día en cuatro tomas, por cinco días o doxiciclina 300 mg en dosis única ■ En niños menores de ocho años: furazolidona 5-8 mg/kg/día en cuatro dosis por 3-5 días o trimetroprim-sulfametoxazol 4 mg/kg/día de trimetroprim en dos dosis, por 3-5 días

Régimen propuesto para Yersinia pestis En casos intradomiciliarios o en contactos con casos de neumonía por Yersinia pestis se recomienda en mayores de ocho años la utilización de tetraciclinas en dosis de 25 a 50 mg/kg/día en cuatro dosis, por siete días. En menores de

Precop SCP

Ascofame

ocho años se recomienda trimetroprimsulfametoxazol en dosis de 5 a 7 mg/kg/día de trimetroprim, por siete días.

Profilaxis para prevenir la infección en lugares corporales vulnerables Los lugares de mayor riesgo de infección son aquellos expuestos al medio externo (conjuntiva) o en los que los mecanismos de control de la infección están alterados o se modifican con facilidad (tracto urinario, oído medio, válvula cardíaca anormal). La prevención de infección de los sitios vulnerables de cuerpo puede hacerse cuando se defina el período de riesgo, cuando el patógeno esperado es susceptible al antibiótico, y cuando el sitio es accesible a los antibióticos.

Conjuntivitis neonatal La conjuntivitis neonatal, secundaria a la contaminación del niño a su paso por el canal del parto puede producirse por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y en menor proporción por Staphylococcus aureus y Enterobacterias. Oftalmía neonatal gonocócica. La aplicación de nitrato de plata al 1% tópica, eritromicina al 0,5% o tetraciclina al 1% sirven para prevención adecuada de la oftalmia gonocócica. En el caso de N. gonorrhoeae resistente a la penicilina es posible que fracase la profilaxis con eritromicina y tetraciclina, pero no con nitrato de plata. El nitrato de plata ocasiona más conjuntivitis química que los otros agentes, pero es el mejor en áreas en las que la incidencia de N. gonorrhoeae productor de penicilinasa es significativa. Para reducir este efecto adverso se recomienda que antes de administrar la profilaxis local cada párpado se limpie suavemente con algodón estéril. La instilación de la solución se hace en cada bolsa conjuntival inferior con masaje suave para esparcir la solución; después de un minuto se retira el exceso de la solución con algodón estéril. Los niños que nacen por operación cesárea deben recibir profilaxis.

Jorge Mauricio Paláu C.

Los recién nacidos de madres con blenorragia, además de la profilaxis oftálmica, deberán recibir una dosis única de ceftriaxone (25 a 50 mg/kg) por vía IV o IM. La cefotaxima en dosis única (100 mg/kg por vía IV o IM) es una alternativa. Oftalmía por Chlamydia trachomatis. Al igual que en la gonocócica, la aplicación de eritromicina al 0,5% o tetraciclina al 1% es eficaz en la prevención. Los recién nacidos de madres con infección por Chlamydia no tratada deberán recibir con eritromicina oral por catorce días.

Endocarditis bacteriana La prevención de endocarditis bacteriana se debe hacer en población con alto riesgo de desarrollarla, siempre y cuando exista una elevada probabilidad de bacteriemia, como ocurre después de instrumentación o cirugía que afecte mucosas o tejido contaminado. El mayor riesgo se ha determinado en pacientes con prótesis valvular; endocarditis previa; disfunción valvular adquirida, en especial de origen reumático; pacientes con cirugía correctiva del sistema pulmonar y en menor grado en caso de malformaciones congénitas graves, estenosis subaórtica, miocardiopatía hipertrófica y prolapso de la válvula mitral con regurgitación valvular. La mayor utilidad de la profilaxis se obtiene si se logran buenas concentraciones del antimicrobiano en el momento de la intervención y por esta razón se debe iniciar mínimo dos horas antes del procedimiento y se debe prolongar por un período no mayor de 6 a 12 horas para evitar la posibilidad de aparición de cepas resistentes. La profilaxis mayor de doce horas está indicada solo si se trabaja sobre tejido infectado previamente. Los procedimientos en los que actualmente se acepta la profilaxis y el tipo de profilaxis propuesta son: ■ Procedimientos operatorios de cavidad oral que produzcan sangrado de mucosa, amigdalectomía o adenoidectomía, cirugía respiratoria con afectación de mucosa y broncoscopia con broncoscopio rígido. En es-

tos casos se recomienda para adultos y niños mayores de 27 kg, con riesgo moderado, el uso de amoxicilina en dosis de 2 g una hora antes y luego 1 g seis horas después. En niños menores de 27 kg, amoxicilina 50 mg/kg ambas dosis. En los pacientes de riesgo alto se recomienda ampicilina 50 mg/kg IV más gentamicina 2 mg/kg IM una hora antes y seis horas después ■ Incisión y drenaje de tejido infectado. En estos casos se recomienda dicloxacilina 3050 mg/kg una hora antes del procedimiento y dos dosis posteriores (seis y doce horas después) por vía oral en los de riesgo moderado y obligadamente por vía venosa en los de alto riesgo ■ Procedimientos genitourinarios (cateterismo vesical o cirugía con infección urinaria presente, dilatación uretral, cistoscopia) y procedimientos gastrointestinales (endoscopia, dilatación esofágica, colonoscopia, biopsia intestinal o cirugía de colon). Se recomienda para casos de riesgo alto la combinación de ampicilina IV más gentamicina IM ya señalada. En los de riesgo moderado, amoxicilina 50 mg/kg, una hora antes y seis y doce horas después

Infección urinaria recurrente El uso de nitrofurantoína en dosis de 2-3 mg/kg o trimetoprim-sulfametoxazol en dosis de 4 mg/ kg de trimetroprim, administradas en una toma diaria por períodos de 2 a 3 meses, alarga el período de aparición de recaídas cuando no existe lesión anatómica genitourinaria. La protección al desarrollo de infección urinaria es dependiente del grado de resistencia de la flora intestinal a los antibióticos propuestos. La eficacia a largo plazo de la nitrofurantoína y del trimetroprim-sulfametoxazol es explicada por el efecto mínimo de estas drogas sobre el desarrollo de resistencia de la flora señalada. Ambas drogas se concentran en la orina y actividad inhibitoria adecuada puede obtenerse con dosis menores a las dosis terapéuticas usuales. El uso de una dosis única al momento de acostarse también es de utilidad. CCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

Formulación de antibióticos en los niños

Antibióticos profilácticos en pacientes vulnerables El uso de trimetroprim-sulfametoxazol para prevenir la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes inmunosuprimidos es muy útil en pacientes con leucemia linfoide y en infectados por VIH con recuento de CD4 < 200. Se ha propuesto el uso de nistatina en dosis habituales en el caso de pacientes con infección por VIH para prevenir la infección oral o esofágica por Candida.

Bases de la formulación de antibióticos terapéuticos La formulación adecuada de antimicrobianos parte de la cuidadosa historia y de una detenida evaluación clínica. Tal formulación puede hacerse con base en algunos aspectos mencionados a continuación y debe responder a una secuencia lógica de preguntas que siempre se deben hacer.

Primera pregunta: según los hallazgos clínicos, ¿está indicado el uso de antibióticos? La primera condición es definir si el paciente sufre una infección evidente (localizada o generalizada) o probable. En el caso de infección localizada (neumonía, celulitis) la respuesta a la primera pregunta es relativamente fácil, no así en el caso de infección probable generalizada (sepsis), en la cual los indicadores indirectos de naturaleza inespecífica, como fiebre; evolución rápida de los síntomas; malestar y afección general; toxicidad y hallazgos de laboratorio como leucocitosis, pueden ayudar, pero no definir la causa (viral, bacteriana, parasitaria), pero ante la urgencia que se configura con la gravedad del paciente se deben tomar rápidamente decisiones empíricas en relación con el uso de antimicrobianos. Ejemplos de condiciones de urgencia que siempre obligan a la toma rápida de determinación de usar antimicrobianos empíricos son:

Precop SCP

Ascofame

■ Paciente con infección local con gravedad extrema, como ocurre con frecuencia en neumonías, infección urinaria, infección hepatobiliar ■ Paciente séptico ■ Paciente febril leucopénico ■ Paciente con probable endocarditis bacteriana ■ Meningitis bacteriana ■ Celulitis necrosante aguda

En este momento del análisis del paciente es muy importante distinguir si la gravedad de los hallazgos clínicos obliga a tomar una conducta urgente o si, por el contrario, las condiciones del paciente permiten tomar algunos exámenes y dar un tiempo de espera para diferenciar si el proceso es infeccioso viral o bacteriano, neoplásico, o inflamatorio por colagenosis o por productos tóxicos.

Segunda pregunta: teniendo la posibilidad de usar antibióticos, ¿se pueden tomar muestras apropiadas para ser examinadas y cultivadas? Debe considerarse siempre la posibilidad de tomar muestras al paciente para ser procesadas por métodos microbiológicos o serológicos, a partir de las cuales se pueda determinar objetivamente si se continúa, se suspende o se modifica el régimen antibiótico iniciado. El examen directo de la muestra, en especial con coloraciones simples como el Gram, es de gran ayuda en infecciones localizadas para orientar el diagnóstico causal y por tanto la terapéutica más específica, sin ser definitivo para el diagnóstico. Los cultivos de líquidos corporales, sangre o exudados son de gran utilidad antes de iniciar los antimicrobianos, es especial en estas condiciones: ■ Cuando la gravedad de la enfermedad obliga a iniciar varios antimicrobianos para ampliar espectro. En estos casos la no toma de cultivos previos o si son negativos hace prolongar el modelo múltiple con los efectos adversos, costo y aumento de riesgo de toxicidad

Jorge Mauricio Paláu C.

■ Para alterar el régimen terapéutico inicial, pues los cultivos posteriores al comienzo de antimicrobianos no siempre son el reflejo del verdadero agente causal, por las modificaciones de la flora que su uso puede originar

En el caso de infecciones originadas en la comunidad, existen frecuentemente dificultades para la recolección, transporte y conservación de las muestras, pero de ser posible no debe perderse la posibilidad de la toma de los productos antes de iniciar antimicrobianos.

Tercera pregunta: ¿cuál o cuáles microorganismos son los más frecuentes causales de infección? Por la demora lógica de los cultivos, hay que apoyarse en los estudios directos y en los serológicos, pruebas rápidas, para buscar la causa. También es necesario tener en cuenta si la infección es intrahospitalaria, ya que se modifica el patrón causal y la posibilidad de resistencia de los agentes causales a la terapia habitual es mayor que en el caso de infecciones de la comunidad. La utilización de antibióticos previos no solo dificulta el diagnóstico causal, sino que también facilita el desarrollo de resistencia. Otros factores previos al comienzo de la terapia empírica necesarios de considerar son los estudios epidemiológicos locales de causalidad, teniendo en cuenta edad, estado nutricional, gravedad de la enfermedad y origen de la infección.

Cuarta pregunta: si existen varias alternativas, ¿cuál es la más apropiada para el caso individual? Para el tratamiento de cualquier agente causal, probable o aislado, existen antibióticos considerados de elección y otros que por razones como menor efectividad, mayor toxicidad, escasa penetración tisular, tipo de actividad (bactericida o bacteriostático), espectro, vía de administración, costos o disponibilidad limitada se consideran alternativos. Todas estas variables deben ser analizadas para optar por la mejor conducta ante el paciente. Los aspectos relacionados con la toxicidad se deben recordar, aunque son poco frecuentes en el niño.

Es importante saber cuáles son los antibióticos bactericidas y cuáles los bacteriostáticos, ya que en las infecciones corrientes, la elección entre uno y otro es indiferente, en la medida en que un simple efecto bacteriostático es suficiente para ayudar a las defensas naturales a obtener la curación. En cambio, en las infecciones graves por gérmenes altamente virulentos o cuando están disminuidas las defensas naturales se debe usar un antibiótico o una asociación antibiótica bactericida, especialmente en pacientes con endocarditis, septicemias, meningitis purulentas, estafilococias, infecciones neonatales, desnutrición avanzada y en quienes tienen deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas. Otro factor de gran relevancia al seleccionar actualmente un antibiótico es el costo. Entre 1950 y 1980 el costo tuvo poco impacto en la formulación, pero con la aparición en el último decenio de antibióticos nuevos, con precios de producción y mercadeo altos, este punto llega a ser de gran significado, no solo individual, sino colectivamente, por lo que se requiere un manejo racional del recurso. La vía de administración dependerá de la gravedad de la infección y de las presentaciones disponibles en el mercado.

Quinta pregunta: ¿es necesaria la combinación de antibióticos? La combinación de antibióticos es en muchos casos necesaria respondiendo a los objetivos o ventajas que de ella se derivan: ampliar espectro, tratar infecciones mixtas, buscar sinergismo, prevenir la aparición de resistencia. Debe, además, tenerse en cuenta las desventajas: aumento del riesgo de toxicidad, aumento de colonización por microorganismos resistentes, posibilidad de antagonismo, aumento de costos y falsa seguridad. Es común encontrar asociaciones de dos o más antibióticos dado que el médico piensa que si una droga antibacteriana es buena, dos deben servir más para erradicar todas las bacterias causantes del proceso infeccioso. Sin embargo, la mayoría de estas asociaciones son innecesarias, ya que usando el antibiótico específico para la bacteria que está produciendo la inCCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

Formulación de antibióticos en los niños

fección se logrará la curación. Cuando se asocian varios antibióticos se aumentan las reacciones secundarias, los gastos del paciente y los del hospital. Lo ideal antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es tomar, si es factible, muestras de pus, líquido cefalorraquídeo y de sangre, entre otras, para hacer examen directo, cultivo y antibiograma. Los lineamientos clásicos de la combinación de antibióticos permiten partir de una regla básica: ■ Bactericida + bactericida: produce sinergismo, casi siempre de potenciación y nunca, antagonismo ■ Bacteriostático + bacteriostático: produce sinergismo de adición o indiferencia ■ Bactericida + bacteriostático: produce indiferencia o antagonismo

Sexta pregunta: ¿existen limitaciones del huésped que deben tenerse en cuenta en la formulación del antibiótico? Las limitaciones propias del niño se deben tener siempre en cuenta cuando se va a formular un antibiótico. Los factores más importantes son: ■ Lactancia materna: los lactantes alimentados con leche materna pueden sufrir efectos tóxicos cuando la madre requiere antibióticos. Entre los antimicrobianos que pueden producir tales efectos en el lactante se encuentran cloranfenicol, metronidazol y tetraciclina, los cuales alcanzan concentraciones mayores de 50% de la concentración plasmática (15 a 25 µg/mL, 30 a 100 µg/mL y 2 a 3 µg/ mL, respectivamente). En concentraciones menores de 30% de la concentración plasmática también pueden ser tóxicos para el niño, kanamicina (18 µg/mL), ácido nalidíxico (4 µg/mL) y estreptomicina (1 µg/mL) ■ Falla renal: en casos de insuficiencia renal las dosis o los intervalos de administración de amoxicilina, cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, cloranfenicol, clindamicina, cloxacilina, doxiciclina, eritromicina, etambutol, isoniacida, metronidazol, oxacilina, piperacilina, rifampicina, sulbactam-ampicilina no necesitan ser modificados si la función he-

Precop SCP

Ascofame

pática es normal, pero los restantes requieren ajustarse según la filtración glomerular ■ Falla hepática: la vida media de los antibióticos eliminados por vía hepática se prolonga cuando hay falla hepática, pero al contrario de la falla renal no existe un indicador que permita definir el grado de lesión para determinar el grado de reducción, excepto el tiempo de protrombina. Debe evitarse el uso o modificar las dosis de cefoperazona, cloranfenicol, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, isoniacida, metronidazol, rifampicina y vancomicina ■ Alteración de los mecanismos de inmunidad humoral o celular: en pacientes neutropénicos se recomienda usar una combinación sinérgica de antibióticos bactericidas y, para obtener mejores resultados, en infecciones por bacilos gramnegativos algunos autores recomiendan administrar aminoglucósidos y cefalosporinas

Séptima pregunta: ¿cuál es la vía de administración? La vía parenteral es recomendada en infecciones graves, para asegurar la concentración óptima del antibiótico. La vía IV es preferida cuando hay choque, hipotensión, diátesis hemorrágica o trombocitopenia o en situaciones en las que se requieren altas concentraciones, como ocurre en meningitis, sepsis, endocarditis y bronconeumonías graves. La vía parenteral IM es de utilidad en formas menos graves o después de superar la situación de gravedad extrema. La vía oral sirve fundamentalmente para tratar infecciones de tratamiento ambulatorio poco graves (faringitis, infecciones de piel, infección urinaria no complicada, bronquitis o neumonía por Mycoplasma) o para completar el tratamiento de enfermedades graves cuando se ha superado la fase crítica.

Octava pregunta: ¿cuál es la dosis apropiada? La dosis terapéutica debe ser respetada y ajustada según las condiciones del paciente, buscando reducir al mínimo los efectos colaterales secun-

Jorge Mauricio Paláu C.

darios, los costos y las infecciones sobreagregadas por daño serio de la flora normal.

Novena pregunta: ¿cómo modificar el modelo terapéutico inicial después del reporte del cultivo? Al emplear antibióticos se debe tener en cuenta que la respuesta clínica del paciente es la confirmación más significativa de efectividad del antibiótico. En general, debe ocurrir mejoría en las primeras 72 horas, aunque en fiebre tifoidea, tuberculosis y estafilococias, entre otras, la respuesta es más tardía. Si no hay mejoría, no debe haber precipitud a cambiar el antibiótico sin antes pensar cuál es la razón del fracaso terapéutico. Entre las más frecuentes se tienen diagnóstico causal errado, resistencia del germen, infección mixta, complicaciones inherentes a la enfermedad e inadecuación en dosis, frecuencia y vías de administración del antibiótico. El aislamiento del agente causal, a partir de los cultivos tomados previamente, facilita la modificación del modelo empírico inicial, según algunas reglas básicas: ■ Seleccionar antibióticos con espectro restringido y usar poco los antibióticos de amplio espectro para evitar la colonización y posible sobreinfección por bacterias resistentes ■ Evaluar la modificación dependiendo de la evolución del paciente, y si ha existido mejoría, dejar los antibióticos utilizados en la fase empírica. Si la evolución no es adecuada, se debe modificar el modelo según cultivo y antibiograma

Lecturas recomendadas Committee on Infectious Diseases. 2000 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25ª ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2000. Finch R. General principles of the treatment of infection. En: Greenwood D. Antimicrobial chemotherapy. 4ª ed. Oxford: Oxford University Press; 2000. O´Grady F, Lambert H, Fich R, Greenwood D. Antibiotic and chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy. 7ª ed. UK: Churchill Livingstone; 1997.

■ Si los cultivos son negativos y la evolución del paciente no es adecuada, se deben tener en cuenta otras posibilidades diagnósticas infecciosas o no infecciosas

Décima pregunta: ¿cuál es el tiempo óptimo de tratamiento y puede desarrollarse resistencia en el caso de terapias prolongadas? La duración del tratamiento en la mayor parte de las enfermedades está claramente establecida, según los resultados obtenidos en estudios clínicos controlados. Como regla general, el período más breve de exposición a un antibiótico debe ser una semana, excepto en las infecciones bacterianas intestinales, que solo requieren para el tratamiento de tres a cinco días. Cuando la infección está en un sitio difícil de alcanzar por el antibiótico o la bacteria se refugia en el sistema fagocítico monocitario, el tratamiento debe ser prolongado, como en meningitis bacteriana; abscesos; infecciones estafilocócicas de pulmón y óseas; brucelosis; fiebre tifoidea y tuberculosis; entre otras. Cuando la infección es producida por bacterias que tienen sensibilidad variable, como las enteropatógenas y las oportunistas, se debe iniciar el tratamiento con el antibiótico más efectivo según los estudios realizados en el área. Para evitar el desarrollo de resistencia se recomienda en fases iniciales del tratamiento la combinación de antibióticos para reducir esta posibilidad.

Paláu JM, Alvarez R. Uso de antibióticos en pediatría. 3ª ed. Bogotá: Celsus; 1997. Reese R, Betts R. Prophylactic antibiotics. En: Reese R, Betts R et al. A practical approach to infectious diseases. 4ª ed. Boston: Little Brown; 1996. Thompson RL, Wright AJ. General Principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 1998; 73(10): 995-1006. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL. Antimicrobial therapy and vaccines. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 1999.

CCAP Año 2 Módulo 3

septiembre de 2003

examen consultado

Formulación de antibióticos en los niños

A. Evitar la infección por patógenos exógenos para los cuales no exista vacuna B. Evitar la infección por patógenos exógenos cuando no se puede hacer aislamiento C. Reducir la posibilidad de que se presente enfermedad por patógenos latentes D. Evitar la infección en población con alto riesgo en los cuales su manifestación sea tan grave que implique riesgo vital E. Evitar la infección en el recién nacido o el inmunodeficiente

La profilaxis primaria con antibióticos está indicada en las siguientes situaciones, excepto una. Señálela:

En una situación de riesgo de aparición de casos secundarios en los contactos de un caso de meningitis por Haemophilus influenzae y en la cual exista profilaxis establecida en una institución cerrada, hay tres acciones que se deben hacer:

A. Instaurar profilaxis con antibióticos a los contactos

En la situación anterior, cual sería la mejor secuencia de eventos en orden de prioridad:

A. B. C. D. E.

C, B, A B, C, A C, A, B A, B, C B, A, C

Uno de los siguientes microorganismos tiene resistencia a los antibióticos betalactámicos por cambios en su receptor molecular sin producción de betalactamasas:

A. B. C. D. E.

Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Pseudomonas aeruginosa

En un paciente con antecedente de endocarditis bacteriana o con riesgo de sufrirla, cuál de los siguientes procedimientos no requiere profilaxis por no conllevar riesgo de bacteriemia:

A. B. C. D. E.

Limpieza dental Amalgamas dentales sobre la línea gingival Postura de sonda vesical Cirugía gastrointestinal Broncoscopia con broncoscopio rígido

En tuberculosis se considera profilaxis verdadera una de las siguientes situaciones:

A. Paciente contacto de caso de TBC con PPD positiva B. Paciente contacto de caso de TBC, no vacunado, con PPD negativa C. Pacientes contacto de caso de TBC sin vacunación previa D. Pacientes que han sufrido TBC ya tratada y curada, pero que sufren enfermedades con inmunodeficiencia E. Pacientes que han sufrido TBC ya tratada y curada, pero que requieran tratamiento inmunosupresor (esteroides, citostáticos)

Precop SCP

Ascofame

B. Vacunar a todos los contactos o no contactos no vacunados C. Efectuar acciones de aislamiento