Principios generales del tratamiento de pacientes con infección by Sociedad Colombiana de Pediatría

Principios generales del tratamiento de pacientes con infección

p r i n c i p i o s

Principios generales del tratamiento de pacientes con infección g e n e r a l e s

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t r a t a m i e n t o

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i n f e c c i ó n

Jorge Mauricio Paláu C. Pediatra infectólogo Profesor asociado de la Universidad Nacional de Colombia - Bogotá Pediatra infectólogo de la Clínica Colsubsidio - Bogotá

Los agentes antimicrobianos son posiblemente los medicamentos más comúnmente formulados. Su utilización ha causado gran impacto al controlar muchas de las infecciones bacterianas en el hombre y en menor grado infecciones micóticas, virales y parasitarias. Sin embargo, su utilización inadecuada ha puesto en tela de juicio los efectos benéficos, llevando necesariamente a replantear su utilización adecuada y racional.

La terapia antimicrobiana exige una evaluación clínica que permita determinar la naturaleza y extensión del proceso infeccioso; la evaluación debe acompañarse del conocimiento o presunción del agente causal de la infección, por medio de investigaciones de laboratorio que permitan establecer la causa de la infección y la susceptibilidad del microorganismo a los agentes antimicrobianos propuestos como tratamiento de ella. El conocimiento del agente antimicrobiano debe partir de la utilización de la dosis, vía y frecuencia de administración adecuadas y los efectos adversos esperados. El amplio desconocimiento de este grupo de medicamentos lleva a un uso indiscriminado de los mismos. Este uso indiscriminado (prescripción innecesaria, prescripción de un antibiótico inadecuado o a dosis incorrectas e incumplimiento de los intervalos correctos de administración o duración del tratamiento) conlleva la

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aparición de numerosos efectos indeseables, especialmente la aparición creciente de resistencias bacterianas. Por todo esto es evidente la importancia de estructurar los conocimientos sobre dichos fármacos mediante un recordatorio de las bases clínicas, farmacológicas y microbiológicas y del estado actual de las resistencias bacterianas.

Conceptos básicos La definición de antibiótico restringe el uso del término a las sustancias químicas producidas por microorganismos que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento o destruir a otros microorganismos. La distinción de antibiótico natural y sintético (también conocido como antimicrobiano) es una diferenciación académica, ya que la palabra antibiótico es frecuentemente usada para designar

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ambos grupos de agentes terapéuticos. Para efectos prácticos se hablará de antibióticos reuniendo los naturales, semisintéticos y sintéticos. En el curso de una enfermedad infecciosa que requiere terapia antibiótica, el cuerpo del hospedero, el microorganismo o huésped y el antibiótico forman un sistema complejo de interacciones que en forma simplificada se resumen en seis interacciones: n Hospedero-fármaco, reflejada en la farmacocinética de la droga, es decir, la forma como el hospedero interactúa con el medicamento en absorción, distribución, eliminación y metabolismo n Fármaco-hospedero, entendida como la toxicidad selectiva de la droga, esto es, que el crecimiento del microorganismo infectante es inhibido en forma selectiva sin producir daño a las células del hospedero. Así, el antibiótico ideal es el que no produce efectos en el hospedero, pero sí es letal para el huésped, respondiendo al índice terapéutico, definido éste como la relación entre la dosis tóxica y la dosis útil de la droga n Hospedero-huésped, consistente en los mecanismos de defensa inmune específicos e inespecíficos, que permiten al hospedero evitar la infección o controlarla cuando ocurre. Son estos mecanismos los responsables, en última instancia, de la curación de la infección n Huésped-hospedero, con las diferentes herramientas de patogenicidad y virulencia que poseen las bacterias. Los antibióticos permiten reducir la población bacteriana a niveles en los cuales dicha virulencia o toxicidad es mínima para el hospedero n Fármaco-huésped, también conocida como mecanismo farmacodinámico, es la forma de acción y mecanismo de acción sumados al efecto final de dicha acción en el huésped n Huésped-fármaco, reflejo de los mecanismos de defensa de la bacteria ante el antibiótico, también considerados mecanismos de resistencia

Estas interacciones que configuran un modelo conceptual básico en la formulación deben acompañar siempre el proceso diagnóstico. Diagnosticar correctamente una enfermedad infecciosa (base clínica), razonar sobre el germen o gérmenes responsables (base microbiológica) y escoger el antibiótico más adecuado (base farmacológica) son los tres pasos ineludibles para un correcto tratamiento de los pacientes con enfermedades infecciosas.

Aproximación clínica al diagnóstico Es evidente la necesidad de un diagnóstico clínico correcto antes de prescribir un antibiótico, siendo indispensables una buena historia clínica y una correcta exploración del paciente. De todos es conocido que esto, que parece tan obvio, no se cumple en la mayoría de situaciones. En la práctica ambulatoria, la falta de tiempo y la petición de medicamentos por parte de los padres, entre otras razones, llevan al uso indiscriminado de antibióticos. La formulación de estos fármacos es para muchos la única manera de finalizar rápidamente la visita. En muchas oportunidades el clínico simplifica todo razonamiento utilizando erróneamente antibióticos de amplio espectro que cubren cualquier infección. La evaluación clínica permite definir la localización anatómica y la severidad del proceso infeccioso. La historia clínica y el examen físico adecuados permiten frecuentemente determinar la localización de la infección (aparato respiratorio, piel, aparato genitourinario, aparato digestivo, sistema nervioso, entre otros) o si no es localizada, el grado de severidad de la afección. Cada infección es causada por microorganismos, cuyo rango es habitualmente limitado por un patrón de susceptibilidad razonablemente conocido, permitiendo una selección racional de la quimioterapia recomendada para el tratamiento inicial de cada paciente. Esta localización anatómica determinará también la vía de administración más adecuada. Otras consideraciones que siempre se deben tener en consideración son los aspectos epidemiológicos, como edad, sexo y condiciones CCAP Año 2 Módulo 2

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asociadas con riesgo de mayor gravedad de la infección, como ocurre en pacientes con problemas médicos preexistentes (congénitos, genéticos, traumáticos, inflamatorios) o ciertas condiciones, como desnutrición, inmunodeficiencia o enfermedades o situaciones concomitantes (cardiopatías, derivaciones, tumores malignos, problemas metabólicos, entre otras), que hacen más susceptible al paciente de sufrir formas graves de la enfermedad. A lo señalado se suma el conocimiento de las modificaciones geográficas de las distintas enfermedades infecciosas. De otro lado, es muy importante que el pediatra sepa evaluar la gravedad de la probable infección que tiene el paciente y conocer la necesidad de la administración del antibiótico. Muchas veces no se sabe esperar la evolución normal de las enfermedades y se cae en el apresuramiento de administrar fármacos innecesariamente. Sería importante desterrar para siempre los términos resfriado complicado ; catarro que se ha bajado al pecho ; doy un antibiótico para que la infección viral no se complique ; le receto un antibiótico porque el tímpano está un poco rojo ; entre otros, términos que tanto en los padres como en los pediatras llevan a usar los antibióticos sin ninguna base científica. Es, además, necesario aludir a una situación muy frecuente: el síndrome febril sin foco, que según la edad y la difícil evaluación de gravedad induce muchas veces a utilizar equivocadamente los antibióticos. La solución a un amplio número de prescripciones erróneas se basará en el conocimiento correcto de las infecciones en los niños (la mayoría virales) y en la disponibilidad de tiempo suficiente para explicar correctamente a los padres la evolución natural de las enfermedades infecciosas en la niñez. En un hospital, sólo la descripción del mapa microbiológico anual sirve para decidir sobre la antibioticoterapia correcta.

Aproximación microbiológica al diagnóstico Pocas enfermedades infecciosas presentan un cuadro clínico que permita un diagnóstico clíni-

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co definitivo y éste, en general, sólo podrá ser alcanzado utilizando el recurso del laboratorio, posibilitándose así una terapia específica que reduzca los riesgos de afección severa que ensombrece el pronóstico. A pesar de lo anotado, se recomienda en general que a partir de la sospecha clínica se tomen apropiadas muestras de laboratorio para cultivo y se inicie terapia antimicrobiana acorde con las posibles causas, en especial en enfermedades de alta gravedad (sepsis, meningitis, neumonía, entre otras) o por agentes de alta virulencia (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, entre otros) debido al hecho de que la posibilidad de sobrevida está relacionada directamente con la prontitud del comienzo de la terapia. Los estudios solicitados respaldarán el plan de acción terapéutico o permitirán modificarlo en pocos días al lograr el diagnóstico microbiológico definitivo o si la evolución del paciente no es la esperada. Es importante puntualizar que no siempre será posible, a pesar de la toma adecuada de muestras, recuperar el agente causal, debido a la limitación propia de los medios de cultivo, la utilización previa de medicamentos, las condiciones adversas para el agente creadas por el paciente antes de la toma de la muestra y, en menor grado, a los problemas técnicos y de manipulación incorrecta de la muestra, entre otros. En estos casos o cuando la recuperación del agente causal es poco probable, se recomienda hacer pruebas serológicas, como ocurre en sífilis, brucelosis, ricketsiosis, infección por virus herpes o citomegalovirus, entre otros o hacer pruebas de determinación de antígeno microbiano, como inmunofluorescencia de Bordetella pertussis en muestras de nasofaringe o Pneumocystis carinii de esputo o material de lavado bronquial. La carencia del diagnóstico microbiológico no debe ser en todo caso motivo para no asumir una conducta terapéutica. Se partirá de la información epidemiológica disponible para cada lugar, sabiendo que dicha conducta frecuentemente podrá llevar a fracasos terapéuticos sin tener ninguna opción clara para modificar los

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planes terapéuticos. El no tomar muestras y cultivos es tan riesgoso como lanzarse a alta mar sin brújula y aparejos.

Aproximación a la escogencia adecuada del antibiótico Los antibióticos son productos naturales que son capaces de producir muerte selectiva de la población bacteriana (bactericidas) o inhibición de su crecimiento (bacteriostáticos). Esta división es, sin embargo, artificial, porque algunos de los bacteriostáticos pueden ser bactericidas sobre agentes muy sensibles o en tejidos en los que logren altas concentraciones. La acción bacteriostática es dependiente de la actividad de las células fagocíticas para eliminar finalmente la población bacteriana, pero si se reduce la concentración del medicamento, la población bacteriana tiene la oportunidad de recuperarse y crecer. Para efectos clínicos, lo expresado ha planteado una modificación del concepto clásico, dando paso al de antibióticos fuertes y antibióticos débiles, que es una clasificación que refleja más la efectividad de los antibióticos en circunstancias clínicas que los aspectos teóricos. Desde este punto de vista, la potencia de efecto tiene cuatro formas de medición de efectividad antibiótica: espectro de actividad, sensibilidad, índice terapéutico y penetración.

Espectro de actividad Los antibióticos son clasificados como de espectro amplio o espectro limitado, de acuerdo con el número de diferentes especies sobre las cuales habitualmente pueden ejercer su efecto. Los antibióticos de amplio espectro no necesariamente son los más ventajosos, porque habitualmente los de espectro limitado o restringido son más efectivos en relación con la muerte de las poblaciones bacterianas de ese espectro.

Sensibilidad de la población bacteriana La sensibilidad se mide por la capacidad de una población bacteriana de crecer después de exponerse al antibiótico.

Los exámenes de susceptibilidad in vitro proveen evidencia indirecta de la respuesta clínica esperada ante un agente causal específico. La confirmación de la eficacia clínica sólo podrá determinarse in vivo; de allí la importancia de los estudios de eficacia basados en análisis clínicos controlados en humanos, pues los resultados obtenidos son de mayor utilidad que los análisis en animales. Otra limitación de los ensayos in vitro es que la evidencia no refleja lo que ocurre in vivo. Un ejemplo conocido es el de Salmonella typhi, que frecuentemente es susceptible in vitro a medicamentos activos contra gérmenes gramnegativos, como aminoglucósidos, pero la respuesta clínica se limita a un rango de algunos antimicrobianos, que incluyen amoxacilina, trimetroprimsulfametoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina y cefalosporinas de tercera generación, debido a la localización intracelular del agente causal cuando produce enfermedad. Dependiendo de la sensibilidad, se dirá que cuando una bacteria es muy sensible a un antibiótico, éste se comportará ante ella como bactericida y si es poco sensible el antibiótico se comportará como bacteriostático. Para que un antibiótico sea considerado bactericida o bacteriostático no puede por lo tanto ser considerado sólo por su actividad intrínseca antibiótica, sino que dependerá del tipo de microorganismo (espectro), concentración del antibiótico, duración de la exposición y concentración tisular. En muchos casos el cambio entre bactericidas y bacteriostáticos no es una situación crítica, pero en otros este cambio es inadmisible, como ocurre en endocarditis bacteriana, debido a la protección que la bacteria tiene en la vegetación o en la deformación de la válvula protésica o del endocardio adyacente. De otro lado, hay que monitorizar las resistencias bacterianas. Estas resistencias son las que muchas veces harán cambiar antibióticos considerados hasta ahora como de primera elección. La principal causa de la aparición de resistencias es el uso indiscriminado de los antibióticos: n Por utilización cuando no se requerían n Por utilización en profilaxis CCAP Año 2 Módulo 2

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n Por error en la elección del antibiótico adecuado

de modelos adecuados para la interpretación de tales datos.

n Por duración excesiva o insuficiente de la antibioticoterapia

La farmacocinética permite extrapolar por medio de un modelo, que representa un sistema de compartimentos en el organismo, el comportamiento supuesto de distribución del fármaco una vez que ingrese a él. Un compartimiento puede ser un grupo de tejidos con características fisiológicas y fisicoquímicas similares, tales como flujo sanguíneo o afinidad por el fármaco.

n Por posología inadecuada Evitando las resistencias se conservará la eficacia de los antibióticos actuales.

Índice terapéutico El índice terapéutico es un elemento poco considerado, pero de gran importancia. Es la relación existente entre la concentración mínima que produce un efecto adverso y la concentración mínima necesaria para producir el efecto esperado. Cuando la concentración mínima necesaria para un efecto esperado es cercana a la concentración mínima tóxica se considera que es un antibiótico poco seguro y, por el contrario, se considera a un antibiótico seguro cuando la concentración mínima bacteriana es lejana a la concentración mínima tóxica.

Penetración tisular del antibiótico Este cuarto elemento de la eficacia antibiótica debe considerarse debido a que los antibióticos son agentes farmacológicos que actúan en uno o varios compartimentos simultáneamente. La mayoría actúan con buena potencia sólo en el compartimento intersticial, requiriendo condiciones favorables (inflamación o ruptura de la barrera hematoencefálica o broncoalveolar) para ingresar a sitios como SNC o bronquios y, en casos excepcionales, actuar sobre la población bacteriana intracelular. Otro factor relacionado con la penetración tisular es la unión de los antibióticos a proteínas, que se debe siempre tener en consideración al analizar aspectos farmacológicos.

Bases para la formulación de antibióticos La farmacocinética es el estudio de las velocidades de cambio de las concentraciones de los fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como el estudio de la respuesta farmacológica y la construcción

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Después de su ingreso al torrente sanguíneo, por un proceso de absorción o una inyección intravenosa, el fármaco se distribuye en estos compartimentos. Este proceso de distribución es por lo general rápido y se caracteriza por ser reversible. Así, el fármaco presente en la sangre se encuentra en estado de equilibrio con el fármaco en otros líquidos, tejidos u órganos de distribución. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios de concentración del fármaco en la sangre indican cambios de concentración en otros compartimentos. Además, debe considerarse la transferencia de fármacos de la sangre a la orina o a otros compartimentos de excreción y los procesos de biotransformación de los fármacos en el plasma o tejidos a productos metabólicos, la mayoría de las veces inactivos, proceso que suele ser irreversible, configurando el proceso denominado eliminación, que comprende los mecanismos que determinan la eliminación del fármaco desde el organismo, ya sea por excreción urinaria, metabolismo o eliminación por otras vías (pulmón, sudor). A partir del modelo de compartimiento abierto (en el cual existe un sentido unidireccional de entrada y salida del fármaco) o el modelo de comportamiento múltiple (más real, por considerar la distribución del medicamento en un compartimiento central abierto y uno periférico con dinámica diferente dependiente de circulación sanguínea, grado de irrigación y coeficiente de partición del fármaco) se pueden definir algunos parámetros claros de constantes biológicas, basados en razonamientos matemáticos, que todo clínico debe conocer antes de

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formular un antibiótico, tales como velocidad de absorción, grado de absorción o biodisponibilidad, volumen de distribución, vida media y depuración, entre otros.

Administración Los antibióticos pueden administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. En casos especiales se aplican directamente en el tejido afectado (piel, peritoneo, líquido cefalorraquídeo). Generalmente se considera que la vía ideal es la venosa, por garantizar la completa utilización de la dosis, pero el desarrollo de nuevos medicamentos con buena biodisponibilidad oral hacen dudosa esta generalización. Muchos factores influyen en la absorción de antibióticos administrados por vía oral, pero los más importantes son la velocidad y el grado de absorción. La velocidad de absorción refleja la eficacia del antibiótico, pues si se absorbe lentamente puede no obtenerse un adecuado gradiente de concentración que se refleje en una alta concentración tisular. La velocidad de absorción es una constante, que se expresa como la fracción de la dosis que es absorbida en una unidad de tiempo. Muchos factores pueden influir en el grado de absorción de antibióticos orales, tales como vómito, síndrome de mala absorción, cambios de pH gástrico, alimentos y medicamentos. La acidez gástrica altera la absorción de los antibióticos que se comportan como ácidos débiles (penicilina, ampicilina, isoxazolilpenicilinas) cuando el pH es neutro o no muy bajo, como ocurre en el recién nacido y lactante menor debido a la dieta láctea y a las alteraciones que originan la inmadurez fisiológica. La pobre motilidad intestinal del prematuro y recién nacido reduce la absorción de amoxacilina, cefalosporinas y rifampicina. La administración de antibióticos con los alimentos, que alteran el pH gástrico, reduce en forma significativa la absorción de ellos, como sucede con isoniacida, rifampicina, penicilina, ampicilina, oxacilina, lincosamidas y eritromicina, pero no afecta la absorción de amoxacilina,

ésteres de ampicilina, nitrofurantoína, estearato de eritromicina y metronidazol, por ejemplo. Algunas drogas que reducen la motilidad gástrica pueden alterar la absorción de antibióticos, como es el caso de antihistamínicos, fenotiazinas, antidepresores tricíclicos, narcóticos y sedantes hipnóticos. El grado de absorción es medido matemáticamente, comparando la absorción después de la dosis oral con las concentraciones obtenidas con una dosis equivalente intravenosa expresada en forma porcentual, lo que se denomina biodisponibilidad oral. La biodisponibilidad oral puede ser afectada por otros factores conocidos como efecto del primer paso, que depende del rápido metabolismo hepático o saturación de receptores intestinales; dicho efecto ocurre con amoxacilina cuando a pesar de una absorción inicial buena, la biodisponibilidad depende de la dosis por saturación de receptores, lo que no ocurre en el caso de los antibióticos con alto metabolismo hepático.

Distribución La distribución de antibióticos de la sangre a los tejidos es un proceso complejo, cuyo grado se define por el volumen de distribución del medicamento, sus características químicas, método de administración, unión a proteínas, cruce de membranas, unión a tejidos y perfusión del área infectada. El volumen de distribución (Vd) es la relación existente entre la concentración del medicamento en la sangre (Cp) y la cantidad total de droga en el cuerpo (Ab), expresado Vd = Ab/Cp. Como lo muestra la fórmula, el volumen de distribución es calculado con base en la concentración de la droga en la sangre, suponiendo una distribución homogénea en todo el cuerpo. Esta presunción no es cierta en la realidad, pues el fármaco tiende a concentrarse en algunos tejidos y no en otros. Su utilidad práctica es poder predecir la concentración sérica del fármaco después de su distribución según la fórmula Cp = Ab/Vd. Conociendo el Vd se podrá predecir la concentración sérica obtenida al aplicar una dosis. Los volúmenes de distribu-

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ción de algunas familias de antibióticos se indican en la tabla 1. Tabla 1. Volúmenes de distribución de algunas familias de antibióticos

Familia de antibióticos

Volumen de distribución (L/kg)

Betalactámicos

0,2-0,3

Unión a proteínas

Aminoglucósidos

0,2-0,3

Macrólidos

0,6-0,7

Isoniacida

0,6-0,7

La distribución de los antibióticos está relacionada directamente con la unión a proteínas. En general, alta unión de un fármaco a proteínas implica baja concentración en líquidos tisulares. Pero, la reversibilidad de la unión, en especial a albúmina, sumada a la saturación de los receptores proteicos hace que la generalización sea menos real. Los antibióticos ácidos o débilmente ácidos se unen reversiblemente a la albúmina, como ocurre con betalactámicos, no así con los antibióticos básicos que se unen a lipoproteínas y glucoproteínas alfa-1.

Cloranfenicol

Trimetroprim- sulfametoxazol

1,6-1,8

Rifampicina

1,7-1,9

Las características químicas de los antibióticos dependen fundamentalmente de su solubilidad en lípidos, de la que dependen los antibióticos para poseer mayor difusión en los tejidos. En el caso del sistema nervioso central (líquido cefalorraquídeo), por ejemplo, algunos antibióticos poseen alta difusión, como ocurre con cloranfenicol, rifampicina, trimetroprimsulfametoxazol, metronidazol, isoniacida y pirazinamida, que pasan la barrera hematoencefálica con meninges sanas o inflamadas. No pasan la barrera o su paso es mínimo eritromicina, gentamicina, estreptomicina, clindamicina, lincomicina, ketoconazol y anfotericina. En forma intermedia pasan sólo con meninges inflamadas penicilina, ampicilina, oxacilina, aztreonam, ceftriaxona, cefotaxima, cefoperazona, ceftazidima, cefuroxima, ciprofloxacina y amikacina, entre otros.

Forma de administración del antibiótico Los antibióticos como penicilina, aztreonam y aminoglucósidos son más efectivos cuando se aplican en bolos que cuando se administran en infusión continua. Con el bolo se logra alta concentración en corto tiempo, no sólo en plasma sino en el tejido infectado, pero su gran inconveniente es el mayor riesgo de toxicidad cuan-

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do esta práctica se acompaña de otros factores de riesgo relacionados con la toxicidad, como deshidratación, desnutrición, disfunción del órgano blanco o pobre eliminación. El paso en forma continua de estos antibióticos, además, facilita la polimerización de los mismos y reduce su efectividad.

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Además, la unión es influenciada por la concentración disponible de proteínas y de droga, produciéndose aumento de la fracción de droga libre cuando se saturan las proteínas, de tal modo que cuando hay concentración baja de proteínas o alta de antibiótico la concentración de antibiótico libre tisular es alta. La unión a proteínas también es afectada por la edad, comportándose como una situación crítica en el recién nacido, que posee niveles bajos de albúmina y afinidad baja de la albúmina fetal a los antibióticos, dando como resultado altas concentraciones de antibiótico libre. Otro factor adicional que se debe considerar es la competencia por el receptor proteico de algunas sustancias como bilirrubina, que compite por receptores de betalactámicos y sulfas, lo cual aumenta la fracción libre de antibiótico por desplazamiento; pero, en algunos casos el proceso es inverso, lo que sucede con ampicilina, tetraciclinas y sulfas de acción prolongada, que desplazan bilirrubina, facilitando, en poblaciones de riesgo, el desarrollo de lesión, como ocurre en el recién nacido. La aplicación teórica de la unión a las proteínas permite, a partir de la concentración sérica del antibiótico, estimar la concentración tisular. En la tabla 2 se

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relacionan los datos de unión a proteínas de algunos antibióticos. Tabla 2. Unión a proteínas de algunos antibióticos

Antibiótico

Unión a proteínas

Amikacina

3 a 6%

Gentamicina

10 a 25%

Ampicilina

18 a 20%

Cefotaxima

30 a 35%

Penicilina

46 a 58%

Cefalotina

50 a 59%

Fenoximetilpenicilina

75 a 80%

Rifampicina

78 a 82%

Oxacilina

90 a 92%

Ceftriaxona

90 a 95%

Transporte del antibiótico a través de membranas Siendo los antibióticos moléculas relativamente pequeñas, pueden pasar con facilidad los poros del endotelio capilar para ingresar al espacio intersticial, excepto en órganos en los que dichos poros no existen o se comportan como barreras naturales, como ocurre con la barrera hematoencefálica, la barrera broncoalveolar, el ojo y la próstata, cuando no hay infección, pero, como se ha señalado, al inflamarse pueden dejar pasar adecuadamente algunos antibióticos. En tejidos de eliminación, como el riñón y las vías biliares hay, además de la excreción, eliminación contra un gradiente de concentración con antibióticos como penicilinas en el riñón y aminopenicilinas y cefalosporinas tanto en el riñón como en vías biliares. Dicha capacidad de eliminación es bloqueada en el riñón por probenecid, lo que lleva a concentraciones sanguíneas mayores.

nos casos a acumularse en el tejido por semanas, como ocurre con aminoglucósidos y aun por meses, como en el caso de anfotericina, lo que explica los efectos tóxicos que se originan con ciclos cercanos de estos medicamentos, especialmente en el tejido renal. Esta persistencia explica parcialmente el efecto residual de los mismos.

Perfusión del área infectada En algunos tejidos la concentración de antibiótico es baja, a pesar de las adecuadas concentraciones plasmáticas obtenidas al administrar dosis terapéuticas apropiadas. Ejemplos de esta situación son el tejido óseo, la infección intraocular y las infecciones subcutáneas, en especial si existe diabetes, eventos en los cuales la adecuada concentración sérica no siempre garantiza nivel terapéutico tisular apropiado.

Eliminación La eliminación de los antibióticos se produce habitualmente por las dos vías naturales, que son riñón e hígado. En la vía renal se elimina por vía glomerular y por secreción tubular. Los antibióticos eliminados principalmente por esta vía requieren modificación de su dosis o de su periodicidad de aplicación cuando hay lesión renal; éstos son: n Aminoglucósidos: amikacina, gentamicina, netilmicina y tobramicina n Cefalosporinas: cefixima, cefalotina, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona n Penicilinas: amoxacilina, ampicilina, penicilina G n Otros betalactámicos: imipenem, aztreonam, sultamicina n Vancomicina, teicoplanina, trimetroprimsulfametoxazol n Quinolonas: ofloxacina

Unión a tejidos

n Antituberculosos: pirazinamida, isoniacida, etambutol

La unión a tejidos, al contrario de la unión a proteínas plasmáticas, es más estable y puede persistir por tiempo mayor, llegando en algu-

Por vía hepática se eliminan y requieren modificación cuando hay alteración los siguientes antibióticos:

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n Cefoperazona n Cloranfenicol

Tabla 3. Vida media de algunos antibióticos

Antibiótico

Vida media (horas)

Periodicidad (horas)

n Eritromicina

Penicilina cristalina

n Rifampicina

Oxacilina

1,2-1,6

n Isoniacida

Ampicilina

1,3-1,7

n Metronidazol

Amoxacilina

Desde el punto de vista farmacocinético deben considerarse la constante de eliminación (Ke), la vida media y la depuración o aclaramiento.

Cefalotina

Cefuroxima

1,4-1,8

Cefotaxima

1,2-1,4

Ceftriaxona

12-24

Aztreonam

16-18

6-8

Amikacina

1,5-2

8-12

Eritromicina

1,4

Rifampicina

2,9

n Clindamicina

Constante de eliminación Es la fracción de fármaco eliminada en unidad de tiempo. Por ejemplo, si en una hora la eliminación de gentamicina es la sexta parte de la dosis, Ke sería igual a 0,116 en la primera hora y las concentraciones que quedarían por hora después de administrar 100 mg del antibiótico serían 100 x 0,166 = 16,6 mg en la primera hora; 83,4 x 0,116 = 13,8 mg en la segunda hora; 69,6 x 0,116 = 11,5 mg en la tercera hora; 58,1 x 0,166 = 9,6 mg en la cuarta hora y 48,5 mg restan a las cuatro horas (< 50% de la dosis inicial).

Vida media Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática decline el 50% de su valor inicial. En el ejemplo anterior, la vida media es de aproximadamente cuatro (4) horas para gentamicina. La expresión matemática es T½ = 0,693/Ke (en el ejemplo, 0,693/0,166 = 4,2 horas). La vida media es de utilidad práctica para planear el intervalo en la administración de dosis repetidas de antibiótico. En la tabla 3 se muestra la vida media de algunos antibióticos. En forma simplificada y aproximada, el intervalo entre dosis es 3 ó 4 veces la vida media. La vida media experimenta variaciones con la edad por modificarse la capacidad metabólica. Así, en el recién nacido, por la escasa capacidad de metabolizar fármacos, la vida media suele ser más prolongada que en el niño mayor, ocurriendo lo mismo al paciente con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática, por igual razón.

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Trimetroprim-sulfametoxazol 6-9

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Depuración o aclaramiento El concepto de depuración o aclaramiento (clearance en inglés) implica esencialmente el proceso de eliminación renal de un fármaco, pero se ha extendido a eliminación por o desde otros órganos, como hígado o menos participativos, como estómago, intestino y pulmón. Este concepto es el que da razón en última instancia de la vida media de un fármaco y sirve para predecir el estado estacionario del mismo en plasma durante la administración constante y la biodisponibilidad cuando se utilizan diferentes vías de administración. Se define como el volumen plasmático que es purificado de un fármaco por un órgano en la unidad de tiempo, expresado en litros por hora transcurrida. La depuración es aditiva, es decir, su valor total es la suma de la depuración de cada uno de los órganos eliminadores y su expresión matemática es Cl = Ke x Vd (Depuración = Constante de eliminación por Volumen de distribución). Revisados los conceptos básicos de la formulación, en la siguiente entrega se consi-

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derarán los aspectos relacionados con actividad antimicrobiana y mecanismos de acción de los distintos medicamentos, com-

pletando así el ciclo completo conceptual que debe recordarse para la formulación adecuada de antibióticos.

Lecturas recomendadas

Greenwood D, ed. Antimicrobial chemotherapy. 4ª ed. New York: Oxford University Press; 2000.

Axelsen PH. Essentials of antimicrobial pharmacology. A guide to fundamentals for the practice. New Jersey: Humana Press; 2001.

O´Grady F, Lambert H, Fich R, Greenwood D. Antibiotic and chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy. 7ª ed. UK: Churchill Livingstone; 1997.

Dax SL. Antibacterial chemotherapic agents. London: Chapman & Hall; 1997.

Yu VL, Merigan TC, Barriere SL. Antimicrobial therapy and vaccines. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 1999.

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examen consultado

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¿Cuál de los siguientes criterios no se considera como parte de la formulación inadecuada de antibióticos? Señale la respuesta más correcta

A. Prescripción innecesaria de un antibiótico B. Prescripción de un antibiótico en dosis incorrectas C. Prescripción empírica de antibióticos D. Incumplimiento de los intervalos correctos de administración E. Duración corta del tratamiento

El espacio disponible en el cuerpo para contener un fármaco (antibiótico) se denomina:

A. B. C. D. E.

El tiempo que se necesita para que la concentración plasmática de un antibiótico se disminuya se denomina vida media y conocerla es de importancia en una de estas situaciones. Señale la respuesta más correcta

Volumen de distribución Volumen farmacológico Volumen farmacocinético Espacio intersticial Espacio intracelular

A. Para determinar el grado de afinidad del antibiótico a las proteínas B. Para determinar la periodicidad de la administración C. Para determinar el grado de latencia promedio D. Para determinar el grado de depuración promedio E. No tiene ninguna utilidad en la clínica

14 En la aparición de resistencias bacterianas a los antibióticos el uso indiscriminado de los mismos es de gran importancia. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones NO es cierta en relación al uso indiscriminado de antibióticos?:

A. Se utilizan en procesos que no los requerían B. Se utilizan en profilaxis con claras indicaciones C. Se utilizan en esquemas empíricos iniciales D. Se selecciona en forma inadecuada el antibiótico E. Se utilizan por períodos de tiempo excesivo o insuficiente

A. B. C. D. E.

El grado de absorción de un antibiótico afecta la velocidad de absorción y por tanto su biodisponibilidad oral. ¿Cuál de los siguientes factores influye en forma significativa en la baja biodisponibilidad oral? Señale la respuesta más correcta

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Motilidad intestinal normal Cualquier alimento Antihistamínicos pH gástrico Metabolismo hepático