Síndrome del macrófago activado: desafíos actuales para el diagnóstico y enfoque del tratamiento
Cristina Del Carmen Muñoz Otero, MD1
Carlota Valentina Ovalle Villadiego, MD2
María Clara Vigna De La Hoz, MD3
Valeria Vásquez Amell, MD4
INTRODUCCIÓN
El síndrome del macrófago activado (SMA) es un tipo de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (LHH) asociada a complicaciones de trastornos inflamatorios sistémicos y considerada como una emergencia médica potencialmente letal que puede llevar a falla multiorgánica. La patología reumática más asociada es la artritis idiopática juvenil (AIJ) con una prevalencia del 10 %; sin embargo, el SMA subclínico puede estar presente hasta en un 30 % de los casos de AIJ. A su vez, se ha visto relacionada con enfermedad de Kawasaki, dermatomiositis juvenil (DMJ) y lupus eritematoso sistémico (LES).
Ha sido un desafío diagnosticar la enfermedad desde que se hicieron los primeros reportes
de caso alrededor de 1980; por eso, es de vital importancia conocer su presentación clínica con el fin de realizar un diagnóstico oportuno y un manejo adecuado, y de este modo mejorar los desenlaces de esta enfermedad en pediatría.
ETIOPATOGENIA
Aún no es muy bien conocido el motivo por el cual algunas patologías reumatológicas llegan a desarrollar el SMA; sin embargo, la hipótesis actual consiste en que un desorden autoinmunitario de las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T CD8, que genera una disfunción citolítica debido a una inhibición en la expresión de la perforina por mutaciones genéticas que bien pueden ser homocigotas o heterocigotas.
1. Medicina interna pediátrica, Hospital Universidad del Norte. Docente de posgrado, Universidad Libre y Universidad del Norte.
2. Residente de Pediatría, Universidad del Norte. ORCID: 0009-0000-2179-6034
3. Médica General, Universidad del Norte.
4- Médica General, Universidad del Norte.
Factores genéticos, proinflamatorios, infecciosos y medicamentos asociados
Normalmente, la perforina es empaquetada en gránulos citolíticos de las células NK y T CD8 para ser transportada por el citoesqueleto y así salir a la sinapsis inmunológica con el fin de llegar a la célula presentadora de antígeno (CPA) para formar un poro y permitir que la granzima B entre y genere apoptosis celular como mecanismo de defensa inmunológico. Al haber mutaciones en genes como LYST, RAB27A, UNCI13D, STXBP2, STX11, se da paso a una alteración en el proceso de tráfico y acoplamiento de gránulos citolíticos, para generar la posterior interrupción del proceso normal de citólisis en niños sanos, lo que finalmente da paso a que se genere una cascada proinflamatoria debido a la interacción prolongada entre la célula citolítica y la CPA.
Entre las citocinas inflamatorias más importantes descritas en la fisiopatología de la enfermedad se encuentra el interferón gamma (INF- γ), que se encarga de activar a los macrófagos para que estos fagociten las células infectadas y produzcan otras citocinas en grandes cantidades. Lo anterior terminaría generando una activación masiva de las células del sistema inmunitario, las cuales son responsables de generar las manifestaciones clínicas en los pacientes con SMA.
Otros factores que se han visto relacionados con la disminución de citólisis son los agentes infecciosos, de los cuales el virus de EpsteinBarr es el más relacionado, y fármacos como las sales de oro, la sulfasalazina y el sulfametoxazol.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Reconocer los signos y síntomas del SMA tempranamente mejora los resultados en los pacientes. La presencia de fiebre alta persistente en niños con enfermedades reumáticas debe
generar sospechas de SMA, especialmente en aquellos que no están inmunosuprimidos.
Otros síntomas acompañantes incluyen manifestaciones, como se detallan en la Tabla 1
Tabla 1. Manifestaciones clínicas que sugieren SMA
Manifestaciones clínicas
Fiebre alta y persistente
Hepatomegalia
Signos y síntomas
Esplenomegalia 38
%-70 %
Disfunción neurológica
Afectación cardiaca
%
Afectación pulmonar 14 %-22 %
Hemorragias 14 %-20 %
Afectación renal 9 %-15 %
Tomada de: Núñez Cuadros E, et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020; 2:89-100.
La activación masiva de células inmunitarias y la producción excesiva de citocinas inflamatorias resultan en una afectación multiorgánica. Además del compromiso de los órganos linfoides, el sistema nervioso central puede estar afectado, presentando síntomas como cefalea, confusión, convulsiones y coma, lo que agrava el pronóstico del paciente. En casos graves, también se pueden observar petequias, exantemas, hemorragias, sangrado gastrointestinal y coagulopatía. Sin un diagnóstico y tratamiento oportunos, los pacientes pueden experimentar falla multiorgánica, responsable de la mortalidad que oscila entre 10 % y 35 % en niños con SMA.
DIAGNÓSTICO
Para realizar el diagnóstico óptimo y oportuno de la enfermedad, es crucial la realización de una anamnesis adecuada. Esto permite identificar las enfermedades subyacentes que padece el
Tabla 2. Hallazgos de laboratorio encontrados en el SMA
Parámetro de Laboratorio Hallazgo en SMA
Hemograma
Función hepática
Albúmina sérica
Tiempos de coagulación
Ferritina sérica
Otros hallazgos
Biomarcadores adicionales
Pancitopenia.
Elevación de transaminasas y ocasionalmente aumento de la bilirrubina.
Hipoalbuminemia moderada.
Prolongación de los tiempos de protrombina y tromboplastina parcial, hipofibrinogenemia, productos de degradación de fibrina detectables y aumento en los niveles de dímero D.
Aumento al inicio de SMA, más de 5000 a 10 000 ng/dL.
Aumento de triglicéridos y de lactato deshidrogenasa.
Medición del receptor soluble de IL-2 α (también conocido como CD25 soluble) y CD163 soluble, que pueden reflejar el grado de activación y expansión de las células T y los macrófagos, respectivamente.
Modificada de: Ravelli A, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):927-41.
paciente, así como el tratamiento que recibe actualmente, lo que facilita la dirección de los estudios confirmatorios. En la Tabla 2 se presentan los hallazgos de laboratorio encontrados en los niños con SMA.
La ferritina sérica ha demostrado ser un excelente marcador para monitorizar la enfermedad, esto se debe a que son valores fundamentales para evaluar la respuesta al tratamiento y para prever su pronóstico. Por su parte, otros biomarcadores se han destacado en su diagnóstico óptimo de SMA con el limitante de que no se encuentran como pruebas de rutina en la mayoría de los centros hospitalarios.
Para determinar el diagnóstico de SMA, la Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica (PRINTO) llegó a un consenso en 2016 respecto a los criterios de laboratorio necesarios para sospechar esta entidad. Estos criterios, detallados en la Tabla 3, presentan una sensibilidad del 73 % y especificidad del 99%, y se han encontrado útiles en pacientes con AIJ, LES y enfermedad de Kawasaki, y recientemente se validaron para los pacientes
con SMA asociado a síndrome inflamatorio multisistémico a causado por covid-19.
Las recomendaciones enfatizan en la importancia de conocer sobre la enfermedad para que pueda ser sospechada en pacientes con fiebre, citopenia o coagulopatías que presenten niveles de ferritina > 10 000 ng/mL. De esta manera, se realizan estudios adicionales según la probabilidad diagnóstica de la entidad y el manejo por especialista.
Tabla 3. Criterios diagnósticos de SMA descritos en 2016 por la Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica (PRINTO)
Paciente febril con sospecha de o enfermedad conocida de AIJ, es clasificado con SMA si la ferritina sérica es > 698 ng/mL y ≥ 2 de los siguientes:
- Plaquetas ≤ 181 x 109/L
- AST > 48 U/L
- Triglicéridos > 156 mg/dL
- Fibrinógeno ≤ 360 mg/dL
AIJ: artritis idiopática juvenil; AST: aspartato-aminotransferasa; SMA: síndrome del macrófago activado. Tomada de: Bagri NK, et al. Indian Pediatr. 2021;58(12):1155-1161.
TRATAMIENTO
Teniendo en cuenta la alta mortalidad y agresividad en el curso clínico del SMA, es fundamental el inicio precoz e intensivo del tratamiento, aun cuando solo exista la sospecha clínica. De hecho, debido a la complejidad del cuadro, la mayoría de los pacientes requerirán manejo en una unidad de cuidados intensivos pediátrica y atención multidisciplinaria. El objetivo radica en mitigar la tormenta de citocinas a través de la instauración de una adecuada inmunosupresión y el control del factor desencadenante, siempre que esto sea posible.
El manejo inicial y de carácter urgente debe realizarse con altas dosis de glucocorticoides, y los pulsos de metilprednisolona intravenosa en dosis de 30 mg/kg (máximo 1 g) durante 3 a 5 días es el tratamiento de primera línea. Por su parte, los esteroides orales se inician a una dosis de 2 mg/kg/día, se titulan gradualmente según la evolución clínica y paraclínica, y continúan generalmente hasta la normalización de las alteraciones hematológicas.
En casos refractarios o en los que exista compromiso del sistema nervioso central, algunos autores han reportado con éxito la utilización de dexametasona palmitato a 7,5-10 mg/día, en vez de metilprednisolona, principalmente cuando se utiliza en terapia combinada con el inhibidor de la calcineurina, la ciclosporina A. Esto se debe fundamentalmente a una utilización más eficiente por parte de los macrófagos de los corticosteroides incorporados en emulsiones lipídicas en comparación con los corticosteroides libres, a través de fenómenos como la fagocitosis, los cuales a su vez conducen a una mayor retención de dexametasona palmitato en el citoplasma.
Aunque la remisión del cuadro se alcanza en un 70 % de los pacientes utilizando únicamente corticosteroides, en la actualidad se recomienda adicionar el inhibidor de la calcineurina, la ciclosporina A, a aquellos pacientes en los
que no se presente una respuesta adecuada en las primeras 24-48 horas. Su eficacia se demostró por primera vez en la década de los 90, al ser utilizada con excelentes resultados en pacientes con refractariedad a corticoides intravenosos en dosis altas. La ciclosporina A parece dirigirse preferentemente a los linfocitos, por medio de la inhibición de una familia de factores de transcripción fundamentales para la activación de genes de citocinas, de modo que se amortigua la tormenta de citocinas propia de esta condición. La duración adecuada no se ha establecido claramente en la literatura; de hecho, se ha utilizado de forma variable en un rango comprendido entre 3 meses y 2 años, y lo más recomendable es una dosis de 2-7 mg/kg/d durante 3-6 meses. Así mismo, debe continuarse hasta la consecución de la normalización de los parámetros de laboratorio, con una apropiada titulación para prevenir recaídas. Por su parte, aunque este fármaco reduce la utilización desmesurada de corticosteroides, debe ser administrado con precaución en pacientes con falla multiorgánica, considerando sus efectos neurotóxicos y nefrotóxicos.
Además de las opciones anteriores, la inmunoglobulina intravenosa es una opción de manejo y fue uno de los primeros fármacos biológicos en ser indicados dentro del tratamiento del SMA, y es administrada principalmente como un agente coadyuvante a la metilprednisolona intravenosa debido a la seguridad relativa y el perfil favorable en cuanto a efectos adversos. Cabe aclarar que el éxito de la inmunoglobulina depende en gran medida de su inicio temprano y generalmente se indica en el contexto en el que se sospeche un proceso infeccioso subyacente debido a sus propiedades inmunorreguladoras y su potencial efecto preventivo de complicaciones sépticas. En ocasiones se ha descrito un abordaje más agresivo utilizando la globulina antitimocítica; sin embargo, ante el alto riesgo de infecciones secundarias y las tasas de mortalidad elevadas, muchos autores no recomiendan su administración y prefieren la utilización de otros biológicos.
Los primeros inhibidores de citocinas utilizados en pacientes con SMA fueron los fármacos antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF); no obstante, ante la posibilidad de desencadenar un SMA en pacientes en manejo con estos medicamentos, se relegó la utilización de los bloqueantes de TNF en el contexto del SMA, y se ha dirigido la terapia con bloqueantes de citocinas hacia los fármacos anti-IL-1 y los anti-IL-6.
El primer reporte de administración del antagonista del receptor de IL-1, anakinra, en el SMA se realizó en un paciente críticamente enfermo con una grave condición inflamatoria, y resultó en una rápida y favorable recuperación. Posteriormente, se evidenció una impresionante mejoría a nivel sistémico y en el componente artrítico de una cohorte de pacientes refractarios al tratamiento convencional de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs). Además, Miettunen y colaboradores lograron tratar de forma exitosa a 12 pacientes pediátricos con SMA en el contexto de una enfermedad reumatológica con una respuesta inadecuada al tratamiento convencional. Cabe resaltar que una gran limitación en el uso de anakinra en la población pediátrica con SMA corresponde a que la mayoría de información proviene de estudios observacionales y reportes de casos. No obstante, tomando en consideración la alta efectividad del antagonista del receptor de IL-1 en la AIJs, este biológico se considera un tratamiento muy útil en el abordaje del SMA. La dosis de inicio suele ser de 2 mg/kg/d y en casos refractarios puede aumentarse a 8 mg/ Kg/d. Habitualmente, se considera un paso temprano en el manejo del SMA en caso de una inadecuada respuesta al tratamiento convencional, especialmente en ausencia de un desencadenante infeccioso. Algunos autores recomiendan la administración de una triple terapia consistente en anakinra, dexametasona y ciclosporina A en el manejo del SMA en el contexto de la AIJs. Cuando la condición clínica del paciente implique estados de choque y pobre absorción periférica, se podría recomendar la administración intravenosa. Aunque
se han descrito casos de hepatitis al parecer secundarios a anakinra en pacientes con AIJs, y se ha sugerido que podría desencadenar SMA en algunos pacientes, la literatura no es concluyente al respecto y, en términos generales, una vasta cantidad de publicaciones en las que se ha utilizado el antagonista del receptor de IL-1 en pacientes con SMA han dado resultados ampliamente favorables, por lo que se considera en la gran mayoría de ocasiones un fármaco seguro con una vida media corta y una amplia ventana terapéutica.
El anticuerpo monoclonal anti-IL-1β, canakinumab, es otra opción disponible; se ha utilizado con éxito en el tratamiento de SMA en pacientes con AIJs, a una dosis de 4 mg/kg subcutánea (SC).
A pesar de eso, se requieren estudios adicionales para definir con mayor certeza su eficacia. Por su parte, la administración del anticuerpo monoclonal dirigido al receptor de la IL-6, tocilizumab, ha sido altamente eficaz en el tratamiento de la AIJs; sin embargo, su utilización en el contexto del SMA es incierto, en especial, porque existe un caso reportado de SMA desencadenado por el bloqueo de la IL-6. Es importante tomar en consideración que, debido a la función bien definida en la promoción de la fase aguda de la respuesta inflamatoria y en la coordinación de reacciones inmunitarias por parte de la IL-6, los pacientes pediátricos con AIJs en tratamiento con tocilizumab pueden permanecer afebriles, con recuentos celulares y niveles de ferritina más bajos en caso de desarrollar SMA en comparación con aquellos que no reciben esta terapia, lo cual podría entorpecer el diagnóstico oportuno de estos pacientes.
Adicionalmente, se podría considerar la utilización del anticuerpo monoclonal específico para el antígeno CD20, rituximab, en el abordaje de pacientes con SMA secundario a infecciones por virus de Epstein-Barr, a una dosis de 375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas debido principalmente al éxito en la administración de este fármaco en procesos linfoproliferativos inducidos por este virus.
Por otra parte, el SMA refractario al tratamiento inicial con pulsos de metilprednisolona y la ciclosporina se comporta como un verdadero desafío para los clínicos a pesar de su baja frecuencia. En estos casos, se ha considerado la administración de etopósido, pero se ha evidenciado una mayor incidencia en manifestaciones graves, admisiones a la unidad de cuidados intensivos (UCI), infecciones oportunistas y mielosupresión en los pacientes que reciben este fármaco, por lo que su indicación sigue siendo muy controvertida.
Adicionalmente, la citocina proinflamatoria IL-18 se ha encontrado desproporcionadamente elevada en el SMA asociado a AIJs; de hecho, Shimizu y colaboradores indicaron que el SMA se complicaba solamente en pacientes con AIJs cuyos niveles séricos de IL-18 eran extremadamente altos, especialmente en pacientes con valores de > 47 750 pg/mL, por lo que propuso la importancia de monitorizarla para predecir el desarrollo del SMA debido a su posible asociación con una disfunción de células NK. Además, la implicación de la IL-18 en la patogénesis del SMA fue ampliamente potenciada por la identificación de una enfermedad autoinflamatoria monogénica secundaria a la mutación del gen NLRC4, en la que se produce un SMA recurrente de inicio temprano, se desencadena la escisión constitutiva de la caspasa-1 y se genera una producción incrementada de IL-18. En pacientes con mutaciones en el gen NLRC4 se han utilizado fármacos anti-IL-1, los cuales han demostrado una mejoría clínica evidente. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico con un fármaco anti-IL-18, tadekinig alfa en pacientes con mutaciones en el gen NLCR4 y deficiencia de XIAP.
Nuevos estudios han evidenciado la elevación del IFN- γ y las citocinas inducidas por este en el SMA, en comparación con pacientes con AIJs sin SMA; por tanto, algunos autores lo proponen como el principal mediador en el SMA secundario a infecciones y enfermedades reumáticas. Es por esto que la terapia de este síndrome se dirige hacia la utilización de un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-INF- γ totalmente
humano, emapalumab, que hasta el momento ha brindado datos preliminares exitosos con respecto a su eficacia en SMA asociado a AIJs; sin embargo, se requieren estudios adicionales para aclarar su utilidad en SMA secundario a otras condiciones reumatológicas. Por su parte, los inhibidores de las JAK cinasas han evidenciado resultados experimentales prometedores en el abordaje del SMA al bloquear las vías de señalización de las citocinas implicadas en el cuadro clínico.
En casos refractarios o con recaídas frecuentes, se podría utilizar como último escalón el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); no obstante, ante la disponibilidad de terapias más específicas y dirigidas a citocinas con óptimos resultados y la alta incidencia de efectos adversos, muchos autores consideran que la utilización del TCMH para el tratamiento del SMA refractario es contradictorio y su indicación sigue siendo incierta.
Un algoritmo con el esquema de tratamiento se muestra en la Figura 1.
• Antes de iniciar el tratamiento antiinflamatorio, se debe valorar el tratamiento específico en caso de infecciones y la retirada de fármacos que hayan podido actuar como desencadenantes. Resultará imprescindible asociar el tratamiento de soporte en caso de falla hepática, coagulopatía o signos de choque.
• En caso de afectación del sistema nervioso central, se podrá sustituir la metilprednisolona por dexametasona intravenosa a 10-20 mg/m2 /día, en dosis única.
• La dosis de ciclosporina oral será 5 mg/kg/ día 2 dosis, y vía intravenosa 2-4 mg/kg/día 2 dosis. Se deben solicitar niveles séricos en caso de falla hepática. Niveles terapéuticos de 200 µg/mL.
• Después de las 2 primeras dosis, se administrará al menos una dosis más semanal.
• La globulina antitimocítica constituye una alternativa al etopósido en caso de insuficiencia hepática.
Figura 1. Algoritmo terapéutico propuesto de SMA. IV: intravenoso(a). Tomada de: Núñez Cuadros E, et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020;2:89-100.
Sospecha de SMA (a)
Metilprednisolona (b) IV. 20-30 mg/kg/día (máx. 1 g), 3-5 días
± Ciclosporina oral o IV (c)
¿Mejoría?
Metilprednisolona IV 2 mg/kg/día cada 8 h hasta la normalización analítica y estabilidad clínica
± Ciclosporina oral (c)
¿Mejoría?
Prednisona oral 1-2 mg/kg/día con reducción progresiva
± Ciclosporina oral con dosis decrecientes hasta valorar retirada en 2-3 meses
• El tratamiento con IGIV se puede considerar de forma concomitante con otros tratamientos en cualquier momento del proceso. En algoritmos de pacientes adultos con enfermedad de Still lo consideran como tratamiento inicial junto a los bolos de metilprednisolona.
• En caso de SAM secundario a AIJs y luego de descartar infecciones activas, se podría tratar la actividad de la enfermedad con fármacos biológicos (anti-IL-1/anti-IL-6) incluso antes del empleo de etopósido.
Finalmente, el SMA representa una entidad clínica compleja, con una condición inflamatoria
Mantener bolos IV de metilprednisolona 10-30 mg/kg/día, 2-3 días/semana hasta la normalización analítica/estabilidad clínica
± Ciclosporina oral o IV (c)
± Etopósido (d) 150 mg/m2, 2 veces/semana las 2 primeras semanas, posteriormente semanal
¿Mejoría?
Otras alternativas: globulina antitimocítica (e) 1-1,5 mg/kg/día Inmunoglobulina IV (f) 2 g/kg
Anti-IL-1 (g): anakinra o canakinumab Anti-IL-6 (g): tocilizumab
grave que puede llegar a falla multiorgánica o incluso a la muerte si no se sospecha y trata adecuadamente. La hiperactividad de la respuesta celular inmunológica y el aumento de la respuesta inflamatoria contribuyen a las manifestaciones clínicas y complicaciones. Comprender cómo se desarrolla el SMA puede ayudar a identificar tempranamente, diagnosticar y guiar el tratamiento, el cual deberá ser dirigido a la causa subyacente y la modulación del sistema inmunológico. Un enfoque multidisciplinario entre clínicos, investigadores y pacientes es fundamental para mejorar los resultados en los pacientes; sin embargo, aún se necesita desarrollar estrategias terapéuticas más precisas y efectivas.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Bagri NK, Gupta L, Sen ES, Ramanan AV. Macrophage Activation Syndrome in Children: Diagnosis and Management. Indian Pediatr. 2021;58(12):1155-1161.
2. Bruck N, Suttorp M, Kabus M, Heubner G, Gahr M, Pessler F. Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids. J Clin Rheumatol. 2011;17(1):23-7.
3. Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol. 2019;10:119. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.00119
4. Lotfy H, Abu-Zaid MH, Salah S, El Gaafary M, Abdulhady H, Salah H, et al. Egyptian evidencebased consensus on clinical practice guidelines for the diagnosis and treat-to-target management of macrophage activation syndrome in children. Egypt Rheumatol Rehabil. 2022;49(1):36.
5. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, Behrens EM, Cron RQ. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417-9.
6. Minoia F, Davì S, Horne A, Demirkaya E, Bovis F, Li C, et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating
systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):3160-9.
7. Nakagishi Y, Shimizu M, Kasai K, Miyoshi M, Yachie A. Successful therapy of macrophage activation syndrome with dexamethasone palmitate. Mod Rheumatol. 2016;26(4):617-20.
8. Núñez Cuadros E, Galindo Zavala R, Díaz-Cordovés Rego G. Síndrome de activación macrofágica. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020;2:89-100.
9. Ravelli A, Davì S, Minoia F, Martini A, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):927-41.
10. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun. 2012;13(4):289-98.
11. Shimizu M, Nakagishi Y, Inoue N, Mizuta M, Ko G, Saikawa Y, et al. Interleukin-18 for predicting the development of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol. 2015;160(2):277-81.Sönmez HE, Demir S, Bilginer Y, Özen S. Anakinra treatment in macrophage activation syndrome: a single center experience and systemic review of literature. Clin Rheumatol. 2018;37(12):3329-3335.