Síndrome antifosfolipídico en pediatría, más que trombosis
Camilo Andrés Vargas Rincón, MD1
Cindy Daiana Marmolejo Posso, MD2
Guiselle Alexandra Cristancho Olaya, MD3
INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolipídico pediátrico (SAFp) es la principal causa de trombofilia adquirida. Es una enfermedad autoinmune, sistémica y tromboinflamatoria, caracterizada por la presencia de eventos trombóticos arteriales o venosos y morbilidad en el embarazo, en presencia de anticuerpos antifosfolipídicos circulantes. El SAF puede ser primario en ausencia de otra enfermedad autoinmune o secundario cuando está presente con otra autoinmunidad, y el lupus eritematoso sistémico juvenil (LESj) es la enfermedad más frecuentemente asociada. Es una condición poco frecuente en pediatría, pero con una importante morbimortalidad. Se estima que el 2,8 % de los casos de SAF ocurren antes de los 15 años. El registro internacional Ped-APS, que describió a 121 pacientes, reportó un promedio de edad de debut de 10,7 años y
el diagnóstico se realizó en promedio a los 12,5 años. Los casos de SAF primario representan del 38 %-50 % de los casos, y los secundarios, asociados en su mayoría con LESj, del 58 %69 %, y la población asiática es la de mayor asociación con lupus. Los pacientes con SAF primario tienen menor edad de debut, mayor frecuencia de trombosis arterial cerebral y más manifestaciones hematológicas que los casos secundarios.
Hasta un 12 % de los pacientes tienen historia familiar de enfermedades autoinmunes y la poliautoinmunidad es más frecuente en pacientes femeninas. Durante el seguimiento, los pacientes con SAF primario pueden evolucionar a LESj hasta en un 30 %. A pesar del riesgo conocido de trombosis en pacientes con malignidades, el SAF asociado con malignidades en pediatría es raro, menor del 1 %
1. Pediatra reumatólogo, Universidad El Bosque. Profesor Universidad del Valle, Departamento de pediatría. Presidente, Sociedad Colombiana de Pediatría, Regional Valle del Cauca, 2022-2024. Miembro de la Asociación Colombiana de reumatología y Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica.
2. Médico y cirujano, Universidad Libre de Cali. Residente de Pediatría, Universidad del Valle.
3. Médica y cirujano, Universidad del Tolima. Residente de Pediatría, Universidad del Valle.
de los casos reportados. Los casos de SAF catastrófico (SAFC) se presentan en un 0,9 %2,5 % de los pacientes.
Las manifestaciones no trombóticas tienen una frecuencia elevada y cada vez son más reconocidas como claves para un diagnóstico acertado; es así como pacientes pediátricos con debut de citopenias autoinmunes, compromiso pulmonar, cutáneo o neurológico pueden ser puerta de entrada para el diagnóstico definitivo de SAF. En esta revisión de SAFp, revisaremos los principales aspectos de esta importante patología autoinmune, las manifestaciones clínicas trombóticas y no trombóticas, las estrategias diagnósticas y las principales terapias usadas en la actualidad.
FISIOPATOGENIA
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aFL) persistentemente circulantes, anticardiolipinas (aCL) y anti-β2 glicoproteína I (anti-β2GPI), dirigidos contra proteínas portadoras de fosfolípidos, tienen evidencia de ser patológicos y son marcadores para el diagnóstico y clasificación del SAF. Los anticuerpos claves son los dirigidos contra la β 2GPI, una proteína plasmática abundante compuesta de cinco dominios y una secuencia conformacional localizada en el D1, reconocido como el epítopo inmunodominante por la mayoría de los anti- β 2GPI.
Los modelos en animales indican que procesos patológicos de mímica molecular pueden ser los responsables de la pérdida de tolerancia inmunológica contra la β 2GPI, con una predisposición genética de base. Se ha identificado una firma de interferón (IFN) en estos pacientes, similar a la encontrada en otras enfermedades autoinmunes sistémicas caracterizadas por la producción de autoanticuerpos. También se ha identificado la presencia de β 2GPI en las trampas extracelulares de neutrófilos sumando mecanismos inflamatorios y de daño en órganos y sistemas.
Se reconoce que la sola presencia de los aFL circulantes no son suficientes para el desarrollo de las manifestaciones trombóticas de la enfermedad; es así como se considera que la enfermedad puede ser explicada por exponerse a eventos adicionales o “golpes” (hits). Al presentar cambios de oxidación, la β 2GPI altera su forma conformacional y es capaz de unirse a estructuras cargadas negativamente (p. ej., membranas lipídicas de células estresadas o inflamadas) y los aFL reconocen la β 2GPI unida a tejidos o a estructuras cargadas negativamente, mejor que a la forma libre en suero. Los anti- β 2GPI inducen un estado proadhesivo y procoagulante en el endotelio vascular, y luego hay una activación y reclutamiento de células inflamatorias (p. ej., plaquetas, monocitos y neutrófilos) que amplifican el proceso desencadenante con mayor formación de trombos; de este modo se establece un estado trombofílico (Figura 1).
Los eventos finales de trombosis en SAF tienen la participación de múltiples células, receptores y moléculas inflamatorias. Involucra plaquetas activadas, neutrófilos y monocitos con formación de especies reactivas de oxígeno, liberación de citocinas/quimiocinas y generación de trampas extracelulares a través de la NETosis, donde quedan atrapadas moléculas de trombina y factor tisular. Las células del endotelio son unos jugadores claves para ser lesionados por el sistema de complemento activado.
El mecanismo patológico de los aFL sobre el sistema nervioso central, además de los eventos trombóticos, es mediado por un efecto neuroinflamatorio y neuronal tóxico directo, evidenciado por estudios in vitro, que puede explicar las manifestaciones no trombóticas neurológicas. Avcin y colaboradores encontraron que la positividad del anticoagulante lúpico se asocia con corea.
El estudio de la base genética del SAF ha reportado que los haplotipos HLA DR5 y DRw53 fueron encontrados como factores
Primer “HIT”
Segundo “HIT”
Estado trombofílico
Amplificación
por el
Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos en SAF.
Predisposición genética
Firma de IFN Mímica molecular. Modificaciones postranscripcionales
Pérdida de la tolerancia inmune
Inflamación, estrés celular, hipoxia, trauma
Proadhesión y procoagulación endotelial
Activación de monocitos, neutrófilos, plaquetas
predisponentes para la producción de aFL, especialmente anticardiolipinas y anticoagulante lúpico. Estas y otras asociaciones, como el HLA-DPB1*0301 con anti- β 2GPI, soportan la hipótesis que la predisposición para el SAF está influenciada por el HLA.
Los mecanismos fisiopatológicos en SAF obstétrico están directamente relacionados con los mecanismos patogénicos de los aFL sobre
Anti-β2GPI circulante
β2GPI unido a tejidos + anti-β2GPl
P. ej., expresión de factor tisular, activación del complemento
la placenta, lo que afecta la placentación más que el desarrollo de eventos trombóticos locales ( Tabla 1).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tradicionalmente, el SAF es reconocido por los eventos trombóticos y la morbilidad en el embarazo, pero la importancia de las
Tabla 1. Mecanismos patogénicos en la placentación por los aFL
β2GPI se une a diferentes receptores de membrana en el trofoblasto y la decidua.
aFL dependientes de β2GPI promueven un perfil antiangiogénesis.
aFL unidos al complejo β2GPI/ApoER2 reducen la proliferación y migración celular.
aFL unidos a β2GPI/TLR estimulan la secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, y activan vías de inflamasoma.
aFL activan el complemento, lo que contribuye a la activación de neutrófilos y monocitos, con liberación de ROS, TNF, factores antiangiogénicos y factor tisular.
Complejos aFL/β2GPI pueden promover la disrupción mitocondrial, la liberación de agregados nucleares dañinos y otras macrovesículas/exosomas.
aFL: antifosfolípidos; ApoER2: apolipoproteína E receptora 2; ROS: especies reactivas de oxígeno; TLR: receptor tipo Toll; TNF: factor de necrosis tumoral. Modificada de: Raschi E, et al. Rheumatology (Oxford). 2024;63(SI):SI4-SI13.
manifestaciones no trombóticas es cada vez mayor y puede facilitar el diagnóstico de la enfermedad. Los esfuerzos realizados por diferentes investigadores llevaron a la inclusión de una serie de manifestaciones no trombóticas en los criterios de clasificación del 2023. El SAF acompaña otras enfermedades autoinmunes sistémicas, especialmente al lupus eritematoso sistémico, en el que uno de cada tres pacientes tiene SAF asociado, además de un mayor daño de órganos acumulado.
El espectro del SAF es amplio. Algunos pacientes pediátricos pueden ser portadores de los anticuerpos sin desarrollar manifestaciones trombóticas o no trombóticas, algo que puede ser explicado en parte por la ausencia de otros factores de riesgo (segundo golpe o hit), como ateroesclerosis, hipertensión, consumo de cigarrillo, vasculitis, entre otros. La presentación más grave de la enfermedad es el SAFC, definida por el compromiso clínico de al menos tres órganos o sistemas, en un corto periodo con evidencia histopatológica de oclusión de vasos de pequeño calibre en presencia de aFL.
El SAF se puede manifestar desde el periodo neonatal en hijos de madres con aFL debido al paso transplacentario de los anticuerpos patológicos, aumentado el riesgo de eventos trombóticos como trombosis de vasos umbilicales y en el sistema nervioso central, y son frecuentemente asociados con un factor de riesgo adicional, segundo hit , como asfixia, sepsis y catéteres intravasculares. Durante la infancia y adolescencia, la producción de anticuerpos de novo, como expresión de la pérdida de la tolerancia inmune frente a lo propio, es la causante de las manifestaciones trombóticas y no trombóticas del SAF. Factores como infección, inmovilidad o trauma se han identificado hasta en el 23 % de los pacientes con trombosis en presencia de aFL.
El 2,5 % de los casos de SAF corresponde al desarrollo de trombos en múltiples órganos y sistemas, o microtrombos que producen un
evento de SAFC. Las manifestaciones clínicas del SAFC son similares a las de los adultos, y son principalmente el compromiso sobre el riñón, pulmón, cerebro, corazón y piel. El paciente se presenta con insuficiencia renal, hipertensión, posible proteinuria y hematuria, insuficiencia adrenal e insuficiencia cardiorrespiratoria con embolismo pulmonar masivo. El SAFC como debut del SAF es más frecuente en pacientes pediátricos que en adultos (86,6 % frente a 45,2 %).
Manifestaciones trombóticas
Vargas Rincón y colaboradores realizaron un estudio con un grupo de 117 pacientes pediátricos colombianos y españoles con aFL positivo, de los cuales 42 % presentaron al menos un evento trombótico, que fue principalmente venoso (53 %), seguido por arterial (40 %) y cerebrovascular (14 %). El SAFC ocurrió en el 2,5 % de los casos y la recurrencia de trombosis fue del 10 %, similar a la reportada por Ma y colaboradores, que fue del 13 % en población asiática. El sexo masculino fue un factor de riesgo para trombosis. El registro Ped-APS reportó una recurrencia del 19 %, con eventos que afectan usualmente el mismo tipo de vaso arterial o venoso. Zamora Ustaran y colaboradores, en población pediátrica mexicana, reportaron una mayor frecuencia de trombosis de pequeño vaso (44 %) comparada con la de Avcin y colaboradores (6 %) ( Tabla 2).
Manifestaciones en el embarazo
Aunque es poco frecuente en población pediátrica poder identificar morbilidad relacionada con aFL en el embarazo, se debe tener en cuenta este criterio clínico como parte de la identificación de SAF en casos específicos. Las complicaciones durante el embarazo incluyen las pérdidas fetales, el nacimiento de un prematuro por preeclampsia o insuficiencia uteroplacentaria (restricción del crecimiento intrauterino, Doppler alterado), aparición temprana de preeclampsia grave o síndrome HELLP.
Manifestaciones
Estudios
Vargas Rincón y colaboradores (n = 117)
Avcin y colaboradores (n = 121)
Zamora-Ustaran y colaboradores (n = 32)
Recurrencia de trombosis
Valores presentados en porcentaje de pacientes (%). Elaborada por los autores.
Manifestaciones no trombóticas
En pacientes pediátricos colombianos y españoles con aFL persistentemente positivos, el 70 % presentaron manifestaciones no trombóticas. Son más frecuentes en menores de 10 años y el compromiso hematológico es el más reportado, encabezado por trombocitopenia (44 %), anemia hemolítica (25 %) y síndrome de Evans (11 %). Las manifestaciones neurológicas fueron migraña (16 %), convulsiones (6,8 %) y corea (6 %). La presencia de anticardiolipinas inmunoglobulina M (IgM) se asoció con manifestaciones no trombóticas en esta serie de pacientes. El compromiso hematológico domina las manifestaciones no trombóticas del SAF en las diferentes series de pacientes, seguido por el compromiso neurológico. En la Tabla 3 se pueden ver las principales manifestaciones no trombóticas de tres series de pacientes.
Otras manifestaciones no trombóticas son la enfermedad valvular cardiaca (vegetaciones o engrosamiento valvular), nefropatía, pseudovasculitis, fenómeno de Raynaud y livedo reticular (Figura 2). Manifestaciones poco frecuentes, como el síndrome de hipoprotrombinemia asociado con anticoagulante lúpico, deben sospecharse en pacientes con sangrados y niveles de actividad de Factor II bajo.
DIAGNÓSTICO
Para establecer un diagnóstico de SAFp, se debe tener conocimiento de las manifestaciones clínicas que tienen los pacientes al debut y las principales enfermedades autoinmunes que pueden estar asociadas. El diagnóstico de SAF en pediatría es un reto y representa una importante causa de trombofilia en pacientes menores de 18 años. Debe ser considerado en niños con SAF no provocado, mínimamente provocado o trombosis en sitio no frecuente.
No existen criterios diagnósticos para SAF, solo de clasificación, y no están validados para pediatría, por lo que tradicionalmente se han extrapolado los usados en adultos. En los últimos años se han usado dos grupos de criterios clasificatorios: el primero, de la revisión de Sídney realizada en 2004 y publicada en 2006 ( Tabla 4), y el segundo, los criterios de clasificación ACR/EULAR 2023 (Figura 3).
Para la definición de los criterios de clasificación, puede consultar el artículo anotado en las lecturas recomendadas (Barbhaiya M, et al., 2023).
La identificación por laboratorio de los antifosfolípidos se realiza a través de la prueba para anticoagulante lúpico usando técnicas
Tabla 3. Principales manifestaciones no trombóticas del SAF en pediatría
Estudio
Manifestaciones
Vargas Rincón y colaboradores (n = 117)
Avcin y colaboradores (n = 121)
Zamora Ustaran y colaboradores (n = 32)
Valores presentados en porcentajes de pacientes (%). Elaborada por los autores.
Tabla 4. Criterios de clasificación definitivos para SAF, revisión Sídney 2004
El síndrome de aFL está presente si al menos uno de los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio siguientes están presentes.
Criterio clínico
- Trombosis vascular:
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. La trombosis debe ser confirmada por criterios validados objetivos (p. ej., imágenes o histopatología). Para histopatología, la trombosis debe estar presente sin evidencia de inflamación en la pared del vaso.
- Morbilidad en el embarazo:
a. Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente normal ≥ 10 semanas de gestación.
b. Uno o más nacimientos prematuros de un neonato normal < 34 semanas de gestación, debido a: (i) eclampsia o preeclampsia grave o (ii) identificación de insuficiencia placentaria.
c. Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables, < 10 semanas de gestación sin anormalidades anatómicas u hormonales maternas y sin causas cromosómicas maternas o paternas.
Criterios de laboratorio:
a. Anticoagulante lúpico presente en el plasma, en dos o más ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia.
b. Anticuerpos anticardiolipinas isotipo IgG o IgM en suero o plasma, en títulos medianos o altos (p. ej., > 40 GPL o MPL, o mayores que el percentil 99th), presente en dos o más ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia, medidos por ELISA estandarizado.
c. Anticuerpos anti β2GPI isotipo IgG o IgM en suero o plasma, en títulos mayores que el percentil 99th). Presente en dos o más ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia, medidos por ELISA estandarizado.
- La clasificación debe evitarse si menos de 12 semanas o más de 5 años separan las manifestaciones clínicas de las pruebas de laboratorio.
- La trombosis venosa superficial no se incluye entre los criterios clínicos.
Modificada de: Miyakis S, et al. J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306.
Síndrome antifosfolipídico en
Figura 2. Manifestaciones clínicas de SAF. *Principales manifestaciones no trombóticas, estudio Ibero-Americano de SAF pediátrico.
Cardiovascular
- Ateroesclerosis acelerada
- Engrosamiento valvular
- Cardiomiopatía
- Vegetaciones no infecciosas
Pulmonar
- Hemorragia alveolar
- Hipertensión pulmonar
Neurológico
- Corea*/atetosis
- Déficit cognitivo
- Mielitis longitudinal
- Migraña*
- Isquemia retinal
- Convulsiones*
- Hiperintensidades de la sustancia blanca
Hematológico
- Anemia hemolítica autoinmune*
- Hipoprotrombinemia (LAHS)
- Síndrome de Evans*
- Trombocitopenia*
Musculoesquelético
- Artralgias
- Necrosis avascular
Renal
- Insuficiencia adrenal
- Nefropatía por SAF
- Proteinuria
- Estenosis de la arteria renal
Dermatológico
- Isquemia digital
- Lividez racemosa
- Livedo reticular*
- Úlceras livedoides*
- Fenómeno de Raynaud*
- Hemorragias en astilla
Adaptada y modificada de: Knight JS, et al. BMJ. 2023;380:e069717 por el Dr. Camilo Vargas Rincón y colaboradores en BioRender.com.
como tiempo de veneno de víbora de Russell (TVVR) y púrpura trombocitopénica trombótica adquirida (PTTa) sensible, anticuerpos anticardiolipinas (anti-CL) IgM e IgG y anti- β 2GPI IgM e IgG, estas dos últimas por la técnica de enzimunoanálisis de adsorción (ELISA). La positividad del anticoagulante lúpico por las técnicas estandarizadas es el mejor predictor relacionado con eventos trombóticos, comparado con los otros autoanticuerpos de SAF.
Pueden encontrarse resultados falsos negativos para anticoagulante lúpico en pacientes que están usando anticoagulantes, en eventos trombóticos agudos y en pacientes con estados inflamatorios. La evaluación de autoanticuerpos no incluidos entre los criterios de clasificación (antifosfatidilserina, antifosfatidilinositol, antiprotrombina y antianexina V) pueden ayudar a identificar pacientes con sospecha de SAF y que se consideran seronegativos para las
Figura 3. Criterios de clasificación ACR/EULAR 2023.
Criterio de entrada
Al menos un criterio clínico documentado (dominios 1-6) +
Una prueba positiva de anticuerpos antifosfolípidos (una prueba de anticoagulante lúpico, o títulos moderados a altos de anti-CL o anti-β2GPI [IgG o IgM]) dentro de los tres años del criterio clínico
Si está ausente, no intente clasificarlo como SAF. Si está presente, aplique los siguientes criterios de manera aditiva
Criterios clínicos y de laboratorios
Descarte un criterio clínico si hay explicación más probable que el SAF. Dentro de cada dominio, tenga en cuenta el criterio con mayor valor para su puntuación total.
Dominios clínicos y criterios
Dl. Macrovascular (tromboembolismo venoso [TEV1)
clínicos y criterios
D2. Macrovascular (trombosis arterial (TA)
Con perfil de alto riesgo de TEV 1 TA con perfil CV de alto riesgo 2
Sin perfil de alto riesgo de TEV
sin perfil CV de alto riesgo
D3. Microvascular D4. Obstétrico
Sospecha (uno o más de los siguientes):
- Livedo racemosa (examen)
- Lesiones de vasculopatía livedoide (examen)
- Nefropatía aguda/crónica por aFL (examen o laboratorio)
- Hemorragia pulmonar (síntomas e imágenes)
Confirmado (uno o más de los siguientes):
- Vasculopatía livedoide (patología)
- Nefropatía aguda/crónica por aFL (patología)
- Hemorragia pulmonar (LBA o patología)
- Enfermedad miocárdica (imágenes o patología)
- Hemorragia adrenal (imágenes o patología)
2 > 3 muertes consecutivas prefetales (< 10 sem) o muerte fetal temprana (10 sem - 15 sem + 6 días) 1
5 Muerte fetal (16 sem - 33 sem 6 días) en ausencia de preeclampsia grave o insuficiencia placentaria grave 1
Preeclampsia grave (< 34 sem) o insuficiencia placentaria (< 34 sem) con o sin muerte fetal 3
Preeclampsia grave (< 34 sem) e insuficiencia placentaria (< 34 sem) con o sin muerte fetal 4
D5. Válvula cardiaca D6. Hematológico
Engrosamiento 2 Trombocitopenia (20-130 x 109/L) 2 Vegetación 4
D7. Prueba funcional de aFL (anticoagulante lúpico AL)
Dominios y criterios de laboratorio
D8. Prueba en fase sólida de aFL (ELISA aCL) o anti-β2GPI) [persistente])
AL positivo (una sola vez) 1 Positivo moderado o alto (IgM) (aCL o β2GPI) 1
AL positivo (persistente) 5 Positivo moderado (IgG) aCL o β2GPI) 4
Positivo alto (IgG) (aCL o β2GPI) 5 5
Positivo alto (IgG) (aCL y β2GPI) 7 7
Puntuación total
Clasificar como síndrome antifosfolipídico para fines de investigación si hay al menos 3 puntos de los dominios clínicos y 3 puntos de los dominios de laboratorios
Modificada de: Barbhaiya M, et al. Ann Rheum Dis. 2023;82(10):1258-1270.
pruebas convencionales, estudios que se realizan principalmente en escenarios de investigación.
El 33 % de los pacientes pediátricos con SAF pueden tener triple positividad para los tres subtipos de antifosfolípidos (triple marcador).
El SAFC debe ser considerado en pacientes pediátricos en los que no se logra identificar una causa infecciosa o maligna del compromiso orgánico múltiple, y tiene criterios de clasificación que deben ser aplicados en caso de sospecha diagnóstica ( Tabla 5).
Diagnóstico diferencial
La evaluación de aFL debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de todo paciente pediátrico que presenta una trombosis. Los eventos trombóticos en pediatría están asociados con defectos congénitos protrombóticos, enfermedad cardiaca congénita, malignidades y antifosfolípidos. El riesgo de trombosis se aumenta ante un segundo evento o hit , entre los que están los estados de sepsis, dispositivos intravasculares, uso de anticonceptivos orales, dislipidemias y trauma. En población pediátrica
con SAF es más frecuente encontrar factores hereditarios protrombóticos (deficiencia de proteína S y C, mutación del factor V Leiden, polimorfismo de la metiltetrahidrofolato reductasa) en comparación con los adultos. Considerando que los aFL pueden ser el segundo hit en niños con trombofilia hereditaria, se debe realizar un perfil trombofílico en todos los pacientes pediátricos con SAF trombótico, y recordar que la existencia de los antifosfolípidos por sí solos no explican todos los eventos trombóticos.
El SAFC debe ser diferenciado de otras patologías que tienen un compromiso microangiopático, como síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, sepsis y estados de inflamación sistémica con falla orgánica múltiple, como el síndrome de activación macrofágica.
TRATAMIENTO
La baja prevalencia de la enfermedad no ha permitido la realización de estudios clínicos
Tabla 5. Criterios diagnósticos para SAFC
Criterios diagnósticos para SAFC
- Evidencia de compromiso de 3 o más órganos, sistemas o tejidos
- Desarrollo de manifestaciones simultáneamente o en un periodo de 1 semana
- Confirmación por laboratorio de aFL
- Exclusión de otros diagnósticos
- Todos los 4 criterios están presentes
Definitivo SAFC
Probable SAFC
- Presentes los 4 criterios, pero solo dos órganos, sistemas o tejidos comprometidos
- Presentes los 4 criterios, pero la confirmación por laboratorio no está disponible por muerte temprana o no evaluación de antifosfolípidos previo al inicio del SAFC
- Presencia de los criterios 1, 2 y 4
- Presencia de los criterios 1, 3 y 4, y el desarrollo de un tercer evento tromboembólico a pesar de anticoagulación pasada una semana del inicio, pero menos de un mes del segundo evento
Modificada de: Go EJL, et al. Curr Opin Rheumatol. 2017;29(5):516-522.
que ayuden a definir la mejor estrategia terapéutica en SAF pediátrico y la mayoría de la información proviene de estudios de adultos. El proyecto Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE), diseñado para identificar las mejores prácticas para el diagnóstico y manejo de enfermedades reumáticas en pediatría, incluyó el SAF y generó recomendaciones publicadas en 2017.
El tratamiento de los pacientes con SAF va dirigido a disminuir el riesgo de trombosis, el control de la recurrencia y el manejo de las manifestaciones no trombóticas y del evento agudo potencialmente mortal del SAFC. Para determinar qué intervención realizar, se debe tener en cuenta la actual condición del paciente, el perfil de autoanticuerpos, sitio de trombosis, las enfermedades y los factores de riesgo asociados. En la Tabla 6 se agrupan las recomendaciones para pacientes con aFL positivo.
Los pacientes asintomáticos con antifosfolípidos como hallazgo incidental no requieren uso de
terapia dirigida a la prevención de trombosis primaria como ácido acetilsalicílico (ASA), a menos que exista presencia fuerte de aFL en suero y factores de riesgo asociados para tromboembolismo.
Para los pacientes con enfermedad autoinmune asociada, como el LES, que es la más frecuente y con incremento del riesgo de trombosis, se recomienda adicionar aspirina a dosis de 3-5 mg/kg/día como profilaxis de trombosis e hidroxicloroquina por sus mecanismos antitrombóticos. Los pacientes con un primer evento trombótico venoso y un desencadenante identificado pueden ser manejados con heparina de bajo peso molecular y luego con antagonistas de vitamina K. Para algunos pacientes que desarrollan eventos trombóticos recurrentes a pesar de la anticoagulación con INR de 2-3 se recomienda ajustar la terapia para un INR de 3-4 con adición de antiagregante plaquetario. La falta de estudios en pediatría y la extrapolación de datos de adultos no permite realizar una recomendación para el uso de anticoagulantes orales directos en población menor de 18 años.
Tabla 6. Recomendaciones de manejo para pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos
Condición
Consideraciones de manejo
Asintomático No requiere intervención terapéutica, aunque considere ASA en pacientes con triple marcador y factores de riesgo adicionales (obesidad, inmovilización prolongada)
Enfermedad autoinmune asociada
Trombosis venosa
Trombosis arterial
SAFC
SAF obstétrico
ASA e hidroxicloroquina en pacientes con LES
Heparina de bajo peso molecular para manejo agudo, luego uso de antagonistas de vitamina K con INR de 2-3
Heparina de bajo peso molecular para manejo agudo, luego antagonista de vitamina K con INR 2-3. Para prevención de secundaria de trombosis, considere adicionar ASA
Anticoagulación + esteroides sistémicos + terapia de intercambio de plasma, con o sin, inmunoglobulina. Segunda línea: rituximab y eculizumab
Baja dosis de ASA, heparinas de bajo peso molecular. Profilaxis hasta 6 semanas posparto
ASA: ácido acetilsalicílico; INR: índice internacional normalizado; LES: lupus eritematoso sistémico; SAF: síndrome antifosfolipídico; SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico. Elaborada por los autores.
El registro de SAFC reportó el uso de anticoagulantes en el 77 %, esteroides sistémicos en el 75 %, terapia de intercambio de plasma en el 40 %, inmunoglobulina intravenosa en el 37 % y ciclofosfamida en el 24 %. La terapia de depleción de células B con rituximab ha sido exitosa en reportes de caso. La recomendación de manejo de esta variante de SAF es el uso de terapia combinada, que incluye usar simultáneamente esteroides sistémicos, anticoagulación plena y terapia de intercambio de plasma seguida o no de inmunoglobulina intravenosa a 0,4 g/ kg/día por 5 días.
El manejo farmacológico de las manifestaciones no trombóticas va más allá del uso de antiplaquetarios y anticoagulantes. Los pacientes con trombocitopenia con recuentos bajos o sangrados requieren el uso de esteroides o inmunoglobulina intravenosa. La esplenectomía no es una estrategia de primera línea. La anemia hemolítica es inicialmente manejada con esteroides. Las terapias de segunda línea incluyen el uso de inmunosupresores como micofenolato de mofetilo, azatioprina y ciclofosfamida. El uso de rituximab como terapia de depleción de células B se ha reportado con respuestas variables en pacientes con manifestaciones “no criterio”.
Además de ser usadas en presencia de dislipidemia, las estatinas en SAF han mostrado beneficio en la prevención de formación de trombos y su uso está recomendado en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares y con trombosis recurrente a pesar de tener una anticoagulación adecuada.
Como parte del manejo integral de los pacientes pediátricos con aFL, está la identificación de factores de riesgo adicionales, segundo hit , como el consumo de cigarrillo, uso de anticonceptivos orales con estrógenos, embarazo, obesidad, dislipidemias y lesiones vasculares por deportes, que deben ser limitados en este grupo de pacientes.
PRONÓSTICO
El proyecto Euro-fosfolípido, que evaluó a 1000 pacientes con SAF con un seguimiento de 10 años, incluidos adultos y niños, reportó una mortalidad de 5,3 % en los primeros 5 años de seguimiento y 4 % en los segundos 5 años. La edad promedio fue de 59 años (rango de 19-94) y no hubo diferencia entre los pacientes asociados con LES (6,8 %) y con SAF primario (7,1 %). La principal causa de muerte fueron las infecciones bacterianas. La sobrevida fue del 94 % a los cinco años de ingreso al estudio y 91 % a diez años de seguimiento. En este estudio, la mortalidad de los casos de SAFC del grupo general fue del 55,6 % (5/9 pacientes). La evaluación del grupo de SAFC pediátrico por Berman y colaboradores mostró una menor mortalidad en comparación con la población adulta (26,1 % frente a 40,2 %).
El riesgo de trombosis recurrente en pacientes pediátricos asiáticos al suspender la terapia anticoagulante es del 44 %, con aparición entre 1 semana y 32 meses (promedio 12 meses), similar a lo reportado por Campos y colaboradores en la población de Brasil, con una recurrencia del 37,5 % y con un promedio de 13 meses.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Avcin T, Cimaz R, Silverman ED, Cervera R, Gattorno M, Garay S, et al. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics. 2008;122(5):e1100-7.
2. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis. 2023;82(10):1258-1270.
3. Berman H, Rodríguez-Pintó I, Cervera R, Gregory S, de Meis E, Rodrigues CE, et al. Pediatric catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of 45 patients from the “CAPS Registry”. Autoimmun Rev. 2014;13(2):157-62.
4. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, Ceberio-Hualde L, Shoenfeld Y, de Ramón E, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1011-8.
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