Tosferina maligna, una entidad milenaria y mortal
Diana Marcela Muñoz Manquillo1
Jennifer Tatiana Henao Pabón2
Yessica Adriana Bravo Enríquez3
Juan Pablo Rojas Hernández4
INTRODUCCIÓN
La tosferina es una enfermedad infecciosa causada principalmente por Bordetella pertussis, la cual se transmite a través de gotas respiratorias de una persona infectada. A pesar del importante descenso en la mortalidad infantil con la introducción de la vacunación, esta sigue siendo una enfermedad endémica que afecta a todos los países, con picos epidémicos cada 3 a 4 años. Esta enfermedad es transmitida principalmente por adolescentes o adultos que no han recibido refuerzos posteriores al esquema de vacunación de la infancia, por lo que las estrategias de prevención están enfocadas en las madres gestantes y las personas que conviven con neonatos y lactantes pequeños. El objetivo es evitar la enfermedad en esta población infantil, en la cual puede presentarse con cuadros clínicos graves, que incluso pueden llevar a la muerte.
Según el reporte del Instituto Nacional de Salud, para el quinto período epidemiológico del 2022 se han reportado 1003 casos probables en el país, de los cuales se han confirmado 82, y el grupo más afectado es los menores de 5 años (62 %) y 23 casos tenían coinfección con enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19). Los casos aumentaron 124,4 % en comparación con el mismo período epidemiológico del año anterior, con una tasa de letalidad de 1,3 por cada 100 000 habitantes. La hiperleucocitosis está fuertemente asociada con casos fatales de tosferina en lactantes; su reconocimiento temprano y su manejo es fundamental para prevenir la mortalidad. Como pediatras, es importante sospechar la enfermedad, notificarla, tomar las muestras pertinentes para la confirmación del caso y dar un tratamiento oportuno, así como estar preparados para afrontar pacientes con complicaciones y cuadros críticos que deben recibir manejo en unidades de cuidado intensivo (UCI).
ETIOLOGÍA
En 1906 Bordet y Gengou aislaron por primera vez un cocobacilo gramnegativo no conocido en una muestra de secreción respiratoria de un lactante con tos que posteriormente fue denominado Bordetella pertussis. Actualmente se conocen nueve especies descritas del género Bordetella, dentro de las cuales sobresalen cuatro: B. pertussis (principal causante de la tosferina, que infecta exclusivamente a los seres humanos); B. parapertussis (responsable de un 10 % a 15 % de los casos); B. bronchiseptica (afecta a varios mamíferos, ha sido aislada en cuadros similares a la tosferina) y B. holmessi (responsable de cuadros de bacteriemia en pacientes inmunodeprimidos).
Se han descrito dos grupos de antígenos relevantes de B. pertussis. El primero relacionado con los procesos de adhesión y colonización, en los que se destacan la pertactina, la hemaglutinina filamentosa, las fimbrias 2 y 3, Vag8, BrkA, SphB1 y el factor de colonización traqueal. El segundo grupo está conformado por las toxinas, como el lipopolisacárido con propiedades tipo adhesina, la toxina pertúsica (TP) que actúa adicionalmente como adhesina a través de la subunidad B, la toxina tipo adenilato ciclasa con factores antifagocíticos, la toxina dermonecrótica y la citotoxina traqueal.
La principal toxina producida por B. pertussis es la TP compuesta por dos subunidades: la subunidad A, que es enzimáticamente activa, y la subunidad B, una estructura con forma anular que se une a la membrana de las células eucariotas y que facilita el ingreso de la subunidad A al citoplasma. Esta última inhibe la señalización a través del subconjunto de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que controlan gran parte de la migración celular y contribuyen a la leucocitosis. Se ha descrito que la TP retrasa el reclutamiento temprano de neutrófilos, inhibe la producción de anticuerpos séricos, lo que reduce la capacidad de estos para controlar la infección, y además suprime
la respuesta inmunitaria adaptativa por efecto sobre diferentes células como los monocitos y las células dendríticas (Figura 1).
La TP es la responsable de la leucocitosis a expensas de linfocitos, relacionada con una mayor migración desde sitios extravasculares, que aumenta su número absoluto en circulación. Esta toxina inhibe la señalización del receptor de quimiocinas reduciendo la retención de leucocitos en la médula ósea y el bazo, de modo que los linfocitos pierdan su capacidad de extravasación a los ganglios linfáticos y conserven su unión a las células endoteliales altas poscapilares (Figura 2). Existen dos marcadores de adhesión molecular importantes dentro del proceso patológico: CD62L y LFA-1, que median la unión inicial y el rodamiento de los linfocitos en los ganglios linfáticos, lo que favorece la extravasación de estas células. Con la acción producida por TP en los linfocitos, ocurre una inhibición de las cascadas de señalización de adherencia antes de lograr la extravasación en las vénulas endoteliales altas, con lo que se agudiza la hiperleucocitosis ya instaurada.
FISIOPATOLOGÍA
La transmisión se realiza a través de gotas o del contacto con las secreciones respiratorias de una persona infectada, con una tasa de contagiosidad de 10 a 14 (es decir, que una persona contamina entre 10 y 14 personas). La tasa de transmisión observada en las personas susceptibles que viven bajo el mismo techo es del 90 % y aquellos que comparten el medio escolar de un paciente alcanzan el 50 %-80 %. Una vez colonizada la nasofaringe, la bacteria se ancla al epitelio respiratorio gracias a la TP, la hemaglutinina filamentosa, la pertactina y el aglutinógeno. La TP dificulta la migración de linfocitos y macrófagos con el bloqueo de las defensinas locales, de este modo evade las defensas del hospedero y facilita su multiplicación. La toxina dermonecrótica, la adenilatociclasa y la citotoxina traqueal producen el daño
Figura 1. Efectos de TP sobre las células de la inmunidad, su respuesta y otros aspectos de la patogénesis de pertussis.
Interrumpe uniones estrechas
Inhibe GPCR para promover la hipertensión pulmonar
Inhibe la fagocitosis Induce quimiocinas y citosinas
Toxina pertussis
Inhibe los linfocitos dirigidos a los ganglios linfáticos y la extravasación
Inhibe
local del epitelio causante de las manifestaciones respiratorias.
Varios estudios han propuesto una correlación entre niveles altos de leucocitosis y desenlace fatal en tosferina, debido a la producción de microtrombos y a la hiperviscosidad sanguínea que afecta arterias y arteriolas pulmonares, lo que aumenta la resistencia vascular pulmonar y culmina en hipertensión pulmonar, colapso hemodinámico, choque refractario y muerte por hipoxemia.
Entre los efectos sistémicos mediados por la TP se encuentra la sensibilización de las células B del páncreas, que causa un hiperinsulinismo que se manifiesta clínicamente como hipoglicemia persistente en los infantes pequeños; adicionalmente, se ha descrito un efecto de
Reduce el número y la función de Tregs
Suprime la respuesta de anticuerpos
bloqueo sobre los receptores α -2 adrenérgicos y dopaminérgicos que se relacionan con la resistencia a catecolaminas observada en los casos graves. Las complicaciones a nivel del sistema nervioso central son secundarias a la hipoxemia inducida por los accesos de tos y a la apnea asociada, más que a un efecto directo de la TP. Esta afectación neurológica también puede desarrollar un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, que se manifiesta con hiponatremia y oliguria.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas van a depender de la edad de la primoinfección, el antecedente de inmunización previa o infección pasada, la presencia de anticuerpos transmitidos de
Figura 2. Posibles mecanismos de la leucocitosis mediada por TP en la tosferina.
B. pertussis infecta las vías respiratorias Las bacterias se multiplican en las células ciliadas y liberan TP, algunas de las cuales llegan al torrente sanguíneo
TP inhibe la señalización del receptor de quimiocinas, lo que reduce la retención de leucocitos en la médula ósea y el bazo
Adaptada de: Carbonetti NH. Pathog Dis. 2016;74(7):ftw087.
TP inhibe la detención mediada por LFA-1 en las vénulas de los ganglios linfáticos y la expresión de CD62L se reduce en los leucocitos circulantes, inhibiendo su extravasación
forma pasiva a través de la madre, el grado de exposición y el tamaño del inóculo, los factores propios del hospedero y el genotipo del microorganismo.
El cuadro clínico clásico conocido como síndrome pertúsico tiene tres fases:
• Fase catarral: dura en promedio 1 a 2 semanas, es la más contagiosa, pero generalmente pasa desapercibida semejando un cuadro gripal, con tos, coriza y rinorrea acuosa; la mayoría de las veces cursa sin fiebre.
• Fase paroxística: puede durar hasta 4 semanas y se caracteriza por episodios paroxísticos de tos seguida por una inspiración con la glotis parcialmente cerrada que produce un estridor típico; se acompaña de cianosis y ocasionalmente vómito postusivo. En los
niños menores de 6 meses, estos episodios de tos paroxística pueden asociarse a apnea y bradicardia, lo cual empeora el pronóstico; los niños más grandes y los adultos pueden tener síntomas menos graves durante esta fase.
• Fase de convalecencia: se caracteriza por la mejoría de la tos en cuanto a gravedad y frecuencia, pero esta puede durar varios meses o incluso un año.
Se han descrito algunos factores que se consideran de riesgo para la presentación de complicaciones o predictores para enfermedad crítica, los cuales se resumen en la Figura 3. En un estudio de casos y controles realizado por Winter y colaboradores (2015) en la universidad de California, se describen como factores de riesgo adicionales la edad menor de 4 meses, bajo peso al nacer, menor edad gestacional en el
Taquipnea > 60 respiraciones por minuto
Tosferina maligna, una entidad milenaria y mortal
Hipoxia persistente después de tos en salvas
Adaptado de: Daniels HL, et al. Pediatr Rev. 2018;39(5):247-57.
momento de la presentación de la enfermedad y ausencia de vacuna de la difteria, el tétanos y la tosferina acelular (DTaP). Palvo y colaboradores (2017) informaron un punto de corte de 41 000 leucocitos/mm3 como predictor de ingreso a la UCI, con una sensibilidad del 65 %
Leucocitosis > 50 000 células/mm3
Bradicardia < 60 latidos por minuto
y una especificidad del 90 % y como predictor de mortalidad, con una sensibilidad del 100 % y especificidad del 81,6 %.
En la Tabla 1 se resumen los factores de riesgo para enfermedad complicada y las
Factores de riesgo de enfermedad complicada Complicaciones de tosferina
Bajo peso al nacer
Edad < 4 meses
Ausencia de vacunación DTaP
Taquipnea > 60 rpm
Bradicardia < 60 lpm
Hipoxia persistente luego de accesos de tos
Leucocitosis > 50 000 leucocitos/mm3
Neumonía
Apnea
Bradicardia
Hipertensión pulmonar
Fracturas costales
Enfisema subcutáneo
Neumotórax
SDRA-insuficiencia ventilatoria
Neurológicos: convulsiones, encefalopatía, hemorragia intracraneal
Hemorragias conjuntivales
lpm: latidos por minuto; rpm: respiraciones por minuto; SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda. Adaptada de: Kuperman A, et al. Transfusion. 2014;54(6):1630-3.
complicaciones asociadas a la tosferina. Las complicaciones más graves de la hiperleucocitosis son la hemorragia intracraneal y la insuficiencia pulmonar debida a la leucostasis. Se ha sugerido que la gravedad puede estar directamente relacionada con la hiperviscosidad y la trombosis pulmonar resultante.
DIAGNÓSTICO
Una revisión sistemática realizada en 2017 por Ebell y colaboradores sobre el diagnóstico de tosferina concluye que la sospecha clínica del médico es el predictor más preciso de infección por B. pertussis, por lo que es indispensable pensar en esta patología ante síntomas clásicos, especialmente en lactantes menores. La guía de práctica clínica colombiana de 2014, dentro de su apartado para la identificación y manejo clínico de tosferina, tiene en cuenta las variaciones según la edad para la definición de caso y los clasifica así:
• menor de tres meses: toda infección respiratoria aguda acompañada de al menos uno de los siguientes síntomas: tos en accesos, estridor, apnea, cianosis o vómito después de toser;
• de tres meses a 12 años: toda infección respiratoria con tos de más de una semana de duración, acompañada de uno o más de los siguientes síntomas: tos paroxística, estridor o vómito después de la tos, sin otra causa aparente; o niños con episodios de tos paroxística intensa acompañada de estridor de cualquier tiempo de evolución;
• mayores de 12 años: toda infección respiratoria acompañada de tos prolongada de más de dos semanas de duración y presencia o no de paroxismos, expectoración y vómito.
Todo caso probable debe ser reportado ante el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) y se deben tomar las muestras pertinentes para la confirmación de la enfermedad mediante cultivo, reacción en cadena de polimerasa (PCR) o serología
dependiendo de la fase en la que se realice la sospecha diagnóstica. Las definiciones de caso se describen en la Tabla 2
El cultivo tiene una especificidad del 100 %, pero una sensibilidad muy variable, que va del 12 % al 60 %, debido al difícil aislamiento microbiológico, que disminuye considerablemente después de las dos primeras semanas. Para aumentar la posibilidad del crecimiento de la bacteria, la muestra debe ser tomada idealmente por aspirado nasofaríngeo, además de que requiere almacenamiento y transporte en los medios adecuados y procesamiento en cultivos específicos para B. pertussis. La PCR tiene una sensibilidad del 70 %-99 % y una especificidad que oscila entre 81 % y 100 %, se puede realizar hasta antes de las cuatro semanas de iniciados los síntomas, por lo cual es más factible realizar el diagnóstico con este método, porque la mayoría de los casos sospechosos se detectan en la fase paroxística.
Si la sospecha se realiza una vez han pasado las cuatro semanas, el método diagnóstico de elección es la serología (inmunoglobulina G [IgG] y M [IgM]), con una sensibilidad del 60 %80 % y una especificidad del 73 %-99 %. El rendimiento mejora si se realiza por muestra pareada; es decir, una tomada en el momento de la sospecha y otra 4 a 6 semanas después cuando posiblemente los títulos de anticuerpos hayan aumentado; una elevación al doble del valor inicial tiene una sensibilidad entre 90 % y 92 %, y una especificidad del 72 % en comparación con el cultivo inicial; sin embargo, esto no es tan factible en el escenario clínico real (Figura 4).
El aislamiento del paciente durante su fase contagiosa una vez se sospeche la enfermedad es fundamental para evitar su propagación. Se debe aislar desde que se realiza el diagnóstico hasta que el paciente haya recibido 5 días de tratamiento con claritromicina o 3 días con azitromicina o hasta completar 21 días en caso de no haber recibido tratamiento antibiótico.
Tabla 2. Definiciones de casos empleadas para el diagnóstico de la tosferina
Tipo de caso
Características de la clasificación
Probable Todo caso que cumple con los criterios de la definición clínica de caso y que no está epidemiológicamente relacionado con un caso confirmado por el laboratorio.
Confirmado por laboratorio Todo caso probable confirmado por el laboratorio mediante cultivo, PCR o IFD con resultado positivo.
Confirmado por nexo epidemiológico
Confirmado por clínica
Caso que cumple con los criterios de la definición clínica de caso y que está epidemiológicamente ligado de forma directa a un caso confirmado por el laboratorio.
Caso probable al cual no se le tomó una muestra, o que tiene muestras con fallas en el proceso de recolección, conservación o procesamiento y del cual no se pudo demostrar asociación epidemiológica a un caso confirmado. La clasificación de un caso como compatible representa una falla en la vigilancia epidemiológica del evento y requiere una unidad de análisis para su clasificación final, donde se revisa la evidencia clínica, paraclínica, epidemiológica y científica.
Descartado Caso con resultado negativo en cultivo o PCR. Resultado negativo por IFD: requieren unidad de análisis; si el cuadro clínico evidencia leucocitos entre 15 000 y 100 000 mm3 durante la fase catarral, o 30 000-40 000 mm3 durante la fase paroxística, y con linfocitosis entre el 60 % y el 80 %, se considera un caso compatible; de lo contrario, se descarta.
IFD: inmunofluorescencia directa; PCR: reacción en cadena de la polimerasa. Tomado de: Instituto Nacional de Salud (INS). Protocolo de Vigilancia de Tosferina. Versión 4 [Internet]; 13 de mayo de 2022. Disponible en: https://www.ins.gov.co/ buscador-eventos/Lineamientos/Pro_Tosferina.pdf
Figura 4. Pruebas diagnósticas útiles en tosferina. Momento óptimo de realización de las pruebas diagnósticas microbiológicas de tosferina.
Pruebas diagnósticas útiles en tosferina (semanas)
Nota: el cambio de color refleja una disminución de la sensibilidad y/o especificidad de la prueba. Tomado de: Montesdeoca A. Tosferina. Pediatr Integral. 2018;22(6):254-63.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Dentro de las enfermedades infecciosas que pueden tener una presentación similar a la tosferina vale la pena destacar la infección por Adenovirus, que puede causar una tos paroxística emetizante; la presencia de faringitis,
conjuntivitis y síntomas gastrointestinales ayudan a diferenciarla de la infección por B. pertussis . Mycoplasma pneumoniae produce un cuadro de tos prolongada y neumonía; la auscultación pulmonar con estertores y los hallazgos en la radiografía de tórax permiten diferenciarlo de la tosferina. La neumonía por
Chlamydia trachomatis puede generar un cuadro de tos quintosa con inspiraciones entre cada episodio, el 50 % de los niños tendrá conjuntivitis asociada y generalmente tienen un conteo normal de leucocitos en el hemograma. La infección por virus respiratorio sincitial debuta con tos y apnea, asociado a sibilancias, fiebre y rinorrea, y se presenta usualmente en lactantes menores. Bordetella parapertussis causa un síndrome similar a la tosferina y representa el 5 % de los aislamientos de Bordetella en los Estados Unidos; suele manifestarse con un cuadro clínico menos grave, en el que la duración de la tos es más corta y los accesos de vómito posteriores a la tos son menos frecuentes.
TRATAMIENTO
La antibioticoterapia es el pilar del tratamiento contra la tosferina. El tratamiento sintomático de la tos asociada con infección por B. pertussis no ha sido muy eficaz en los ensayos clínicos, la difenhidramina y el salbutamol no cambiaron la cantidad de paroxismos de tos en un día y la dexametasona no redujo la duración de la estancia hospitalaria.
Antibióticos
La terapia antibiótica específica es uno de los pilares del manejo durante las primeras dos semanas, antes de que aparezcan los paroxismos típicos de tos. Se realiza con antibióticos del grupo de los macrólidos, que se asocian a una reducción en la duración y la gravedad de los síntomas, así como en las tasas de transmisibilidad ( Tabla 3).
Diferentes reportes han destacado el beneficio del tratamiento antibiótico temprano para lactantes pequeños con tosferina crítica. En un estudio sueco, iniciar tratamiento con antibióticos los primeros 6 días después del inicio de la tos se asoció con una menor duración de la misma, en comparación con el inicio de
tratamiento 2 semanas después. La resistencia a los antibióticos no ha sido una preocupación importante para B. pertussis ; sin embargo, existen casos reportados en China con cepas de B. pertussis emergentes con resistencia a los macrólidos.
Algunas consideraciones especiales en este punto de tratamiento son:
• La azitromicina está autorizada en menores de 1 mes, pero debe administrarse con precaución en pacientes con cardiopatías de base, por la posibilidad de prolongar el intervalo QT.
• Los pacientes menores de 6 semanas deben ser monitorizados por el riesgo de estenosis pilórica hipertrófica infantil asociada a la terapia con macrólidos, principalmente con eritromicina. Es de recalcar que son mayores los beneficios que otorga la terapia antibiótica ante la sospecha de un curso clínico compatible con tosferina.
• La trimetoprima-sulfametoxazol utilizada como segunda línea de manejo está contraindicada en niños menores de 2 meses, pero puede utilizarse como alternativa en casos de cepas con resistencia a macrólidos.
Quimioprofilaxis
Se recomienda para pacientes de alto riesgo y todos los contactos cercanos, independientemente de la edad o el estado de inmunización, porque es posible que la vacunación previa no prevenga la infección en todos los casos. Es más eficaz cuando se administra en las primeras 3 semanas después de la exposición ( Tabla 3).
Los pacientes de alto riesgo incluyen lactantes menores de 12 meses, mujeres en el tercer trimestre de embarazo, personas inmunocomprometidas, pacientes con patologías preexistentes que pueden empeorar con la tosferina y personas en estrecho contacto con personas de alto riesgo.
Antibiótico Edad
< 1 mes 1-5 meses > 6 meses Adultos
Agentes primarios
Azitromicina 10 mg/kg/día una vez al día por 5 días
10 mg/kg, una vez al día por 5 días
Claritromicina No recomendado 15 mg/kg/día, en dos dosis, por 7 días.
Eritromicina No es el preferido 40-50 mg / kg / día, en 4 dosis, por 14 días.
Agentes alternativos
TMP-SMX Contraindicado > 2 meses: TMP 8 mg/kg/día SMX 40 mg/kg/día, en 2 dosis, por 14 días.
10 mg/kg (máx. 500 mg) una vez al día, día 1; luego (del día 2 al 5), 5 mg/kg (máx. 250 mg) una vez al día.
15 mg/kg (máx. 1 g/ día), en dos dosis, por 7 días.
40-50 mg/kg/día (máx. 2 gramos día), en 4 dosis, por 14 días.
500 mg una vez al día, día 1; (luego del día 2 al 5), 250 mg una vez al día.
1 g/día, en dos dosis, por 7 días.
2 gramos día en 4 dosis, por 14 días.
TMP 8 mg/kg/día SMX 40 mg/kg/día, en 2 dosis, por 14 días. Max TMP 320 mg/día
TMP 320 mg SMX 1600 mg/día, en 2 dosis, por 14 días.
TMP-SMX: trimetoprima/sulfametoxazol. Adaptado de: Daniels HL, et al. Pediatr Rev. 2018;39(5):247-57.
TOSFERINA MALIGNA
El punto cardinal para el tratamiento médico de la tosferina grave es el manejo temprano y anticipatorio. Una vez identificado el paciente con factores de riesgo o aquel con antecedente de enfermedad pulmonar, muscular o neurológica, que tiene un mayor riesgo de complicaciones, este deberá recibir un soporte adicional, idealmente en UCI, con el fin de minimizar las complicaciones más frecuentes en esta patología. En los casos de infección grave por B. pertussis, las medidas de sostén están dirigidas a garantizar una adecuada oxigenación y a mantener la estabilidad hemodinámica y resistencias pulmonares bajas.
Los ciclos de hiperhidratación se han descrito como una terapia benéfica, que garantiza un adecuado volumen intravascular en estados de hiperviscosidad; sin embargo, no existe una estrategia protocolizada de implementación en esta patología. La oxigenoterapia se considera otro punto importante dentro del soporte básico de manejo. Se indica de forma temprana en presencia de eventos de apnea, cianosis, tos en paroxismos, dificultad respiratoria asociada a sobreinfecciones por otros patógenos y diagnóstico de hipertensión pulmonar. Una vez instaurada la fatiga de músculos respiratorios, que lleva rápidamente a un estado de hipercapnia, principalmente en el grupo de los lactantes menores, está indicado el soporte con ventilación mecánica.
Múltiples series de casos han descrito que los estados de hiperleucocitosis están correlacionados con un riesgo diez veces mayor de muerte. Además de la leucocitosis extrema, se presenta hipoxemia refractaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda pediátrica (SDRAp) e hipertensión pulmonar dentro del espectro de la infección grave; estos eventos suelen ser de rápida progresión y responden de forma errática, con bajas tasas de éxito a las maniobras de ventilación avanzadas, incluida la ventilación oscilatoria de alta frecuencia, el manejo con óxido nítrico inhalado y el soporte vital extracorpóreo.
El tratamiento de la tosferina potencialmente mortal está enfocado en disminuir la tasa de complicaciones incluida alguna medida útil y agresiva para reducir la cantidad de leucocitos y las toxinas de secreción. Es así como se han postulado terapias de leucodepleción encaminadas a la reducción de elementos tóxicos, las cuales pueden llevarse a cabo mediante dos técnicas: la leucoféresis y la exanguinotransfusión, que actualmente aún son controversiales.
La leucorreducción efectiva en la población pediátrica se puede lograr mediante un equipo de leucoféresis automatizado. Este método requiere un aparato de aféresis apropiado, personal capacitado y manejo en UCI por la alta probabilidad de reacciones adversas graves. La terapia manual se ha utilizado en otras patologías como la enfermedad hemolítica del recién nacido y la anemia de células falciformes; sin embargo, existen riesgos asociados a esta terapia como insuficiencia cardíaca, hipotermia, hipocalcemia, hipercalcemia e hipoglucemia, que se han informado en varios reportes de casos de tosferina grave.
En casos de leucocitosis extrema, la exanguinotransfusión también se ha descrito como una terapia de emergencia efectiva, dada su capacidad de renovar masa sanguínea, lo que disminuye la formación y el desarrollo de trombos leucocitoclásticos en la vasculatura
pulmonar. Debe iniciarse idealmente antes de la instauración de la hipotensión y de la insuficiencia hemodinámica, puede ser preferible a los métodos de leucodepleción porque elimina la TP y reduce el recuento neto de glóbulos blancos. Además, se describe una mayor experticia con esta técnica por parte del personal de cuidados intensivos, así como un menor requerimiento de dispositivos complejos.
Otro método de emergencia utilizado en las UCI para esta patología es la hemodiafiltración venovenosa continua. Esta técnica no cuenta con un soporte clínico con evidencia contundente que indique mejoría en los estados de hiperviscosidad y tampoco existen datos asociados a disminución de la mortalidad global con esta terapia.
La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se ha descrito como una medida terapéutica en casos potencialmente mortales, pues proporciona un soporte artificial cardíaco y respiratorio, y aporta una ventaja de supervivencia en casos de hipertensión pulmonar y falla multiorgánica por tosferina; no obstante, cuando se ofrece como terapia de rescate puede resultar muy costosa por el tiempo prolongado de uso, en la literatura se ha reportado desde 43 días hasta 90 días de hospitalización, con costos de hasta 1,5 millones de dólares. El Grupo de Cuidados Intensivos Pediátricos de Nueva Zelanda y Australia informan una carga financiera de 1 millón de dólares por año.
En un análisis retrospectivo de 100 casos en lactantes menores de 4 meses con tosferina crítica, quienes requirieron ECMO más maniobras de leucodepleción por transfusión de intercambio en cuidado intensivo, se logró una reducción en la tasa de mortalidad del 44 % al 10 %. Sin embargo, la tasa de éxito del tratamiento para estos lactantes es relativamente baja, con una tasa de mortalidad de un 70 %. Con base en los datos expuestos previamente, se reitera la necesidad de la realización de más estudios con el fin de aclarar los beneficios reales de
estas terapias, ya que traen consigo efectos adversos graves y altos costos.
La literatura describe posibles terapias que se encuentran aún en fase experimental, que incluyen inmunosupresores y moduladores de canales aniónicos como pendrina, acetazolamida y fingolimod. Como terapias de interés en el campo investigativo, se relata el uso de anticuerpos específicos para la toxina pertussis, inmunoglobulina intrauterina contra la tosferina (P-IGIV) y anticuerpos monoclonales murinos humanizados específicos para la TP en animales infectados experimentalmente con B. pertussis. Estas son terapias específicas y dirigidas para el tratamiento de la leucocitosis y otros efectos asociados, que aún se encuentran en estudio para su aplicación.
Finalmente, se aporta un flujograma de manejo en cuidado intensivo para pacientes con tosferina maligna que brinda una guía para el actuar de forma secuencial y de acuerdo con la aparición de complicaciones ( Tabla 4). Cabe anotar que la propuesta original plantea metas de ventilación difíciles de alcanzar cuando se instaura un deterioro pulmonar grave, como es el caso de esta patología, todo esto asociado a un empeoramiento de la condición clínica y ventilatoria por volutrauma, barotrauma, atelectrauma y biotrauma. Por este motivo, ante estos riesgos deben considerarse estrategias de ventilación protectora con grados de hipercapnia e hipoxemia permisivas que incluyan pH mayores de 7,15, presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) entre 60 y 65 mm Hg y presión parcial de oxígeno (pO2) mayores de 50 mm Hg en el contexto de un SDRAp instaurado.
PREVENCIÓN
La estrategia más efectiva para prevenir la tosferina es la vacunación. El Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) en Colombia incluye la vacuna contra la tosferina en su fracción completa asociada a toxoide tetánico y diftérico,
conocida como DPT. Se aplica como parte de la vacuna pentavalente (que incluye antígenos contra hepatitis B y Haemophilus influenzae) a los dos, cuatro y seis meses, con refuerzo en su presentación triple bacteriana (DPT) a los 18 meses y 5 años. Se sabe que hay eventos adversos a la vacuna muy temidos por los padres, dentro de los que se incluyen reacciones locales, fiebre, convulsiones febriles y síndrome de llanto persistente, por lo cual en muchos países se ha empezado a administrar la vacuna en su forma acelular (DTaP), compuesta de varios antígenos purificados que incluyen al menos toxina pertúsica, pertactina y algunas fimbrias que se han relacionado con una menor aparición de estos síntomas.
¿EN QUÉ SE DIFERENCIAN
DTAP, TDAP, DT Y TD?
Existen cuatro combinaciones de vacunas que se utilizan para prevenir la difteria, tétano y tosferina: DTaP, Tdap, DT y Td. Dos de estas (DTaP y DT) se les administran a niños menores de 7 años, y dos (Tdap y Td) se les administran a niños mayores y adultos.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que todas las personas a partir de los 11 años, incluidas las mujeres embarazadas, reciban la vacuna contra la tosferina en su presentación Tdap. En algunos países ya se incluye dentro de su calendario la vacuna para los niños a partir de los siete años y se recomiendan refuerzos cada diez años. Según la Academia Americana de Pediatría, las únicas contraindicaciones para la vacunación son una reacción anafiláctica secundaria a la administración de la vacuna y encefalopatía dentro de los 7 días posteriores a la administración de la dosis que no sea atribuible a otra causa.
En los neonatos y lactantes pequeños, en quienes se presentan las mayores tasas de mortalidad, la estrategia con mayor evidencia
Tabla 4. Enfoque terapéutico para pacientes con tosferina maligna en UCI
Ingreso para monitorización no invasiva
- Crisis de cianosis o apnea
- Evidencias de sobreinfección
- Taquicardia sinusal > 190 lpm de causa no aclarada
- Recuento leucocitario > 50 000 mm3
Si evoluciona con hipoxia o choque
- Monitorice la PA invasiva, ECG continuo, saturometría continua
- Asegure PaO2 > 50 mm Hg (si es necesario, con asistencia respiratoria mecánica)
- Optimice la precarga (asegure PA en > percentil 5 para la edad)
- Evalúe el uso de drogas vasoactivas (milrinona, dobutamina, levosimendán)
- Realice un ecocardiograma con medición de presiones pulmonares y función ventricular
- Inicie antibioticoterapia empírica para cubrir la sobreinfección
- Normalice el calcio, el fósforo, el magnesio, el sodio, el potasio, la glucemia
Si evoluciona con hipertensión pulmonar
- Inicie sedoanalgesia continua
- Mantenga pH > 7,15
- PaCO2 entre 60 y 65 mm Hg
- Uso de ONi
Ante el empeoramiento de oxigenación o acidosis respiratoria
- Inicie VAFO si el índice de oxigenación es > 16 o PaO2 < 50 mm Hg con PAW > 16 cm H2O
- Uso de ONi o vasodilatadores pulmonares (sildenafilo)
- Evite el balance excesivo de fluidos; use furosemida o hemofiltración
Ante el ascenso progresivo del recuento leucocitario
- Considere la factibilidad de leucoféresis o exanguinotransfusión
- Evalúe la velocidad de ascenso ulterior de leucocitos para una segunda exanguinotransfusión
- Ante el empeoramiento, evalúe la ECMO, de estar disponible
PA: presión arterial; ONi: óxido nítrico inhalado; PaCO2: presión arterial de dióxido de carbono; PaO2: presión arterial de oxígeno; PAW: presión en la vía aérea; VAFO: ventilación de alta frecuencia oscilatoria. Adaptada de: Taffarel P et al. Arch Argent Pediatr. 2015;113(5):456-64.
y un buen perfil de seguridad, inmunogenicidad y efectividad es la vacunación a las madres embarazadas con Tdap a partir de las 26 semanas de gestación, que debe repetirse en cada embarazo. La vacuna permite el paso transplacentario de anticuerpos al bebé y esto le otorga inmunidad. Otra de las estrategias para la prevención de lactantes no vacunados es el cooconing o estrategia capullo, que se ha recomendado desde hace varios años en Estados Unidos, Francia, Australia y Alemania. Consiste
en vacunar al entorno familiar (padre, hermanos, abuelos, cuidadores) cercano al recién nacido con Tdap, al menos cuatro semanas antes de tener contacto con el niño para ofrecerle un ambiente seguro.
PRONÓSTICO
Se han establecido algunos predictores de mortalidad elevada y secuelas neurológicas asociadas
Tosferina maligna, una entidad milenaria y mortal
a tosferina maligna, como la presencia de apnea y bradicardia durante los episodios de tos, el cambio en el estado mental, las convulsiones en pacientes menores de seis meses de edad y principalmente en menores de dos meses,
la asociación con neumonía, la presencia de comorbilidades y el estado de choque. Los factores predictivos aislados de muerte son la bradicardia en episodios de tos, las convulsiones y la hipertensión pulmonar.
LECTURAS RECOMENDADAS
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