Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios en la infancia María Beatriz García Paba, MD1 Jaime Ocampo Gómez, MD2 Daniel De Zubiria Posada, MD3
Los trastornos eosinofílicos gastrointestinales primarios (TEGP) son un grupo de entidades crónicas que se caracterizan histológicamente por la existencia de un infiltrado de predominio eosinofílico en uno o varios tramos del tubo digestivo. Siempre es necesario excluir otras entidades que pueden ocasionar eosinofilia tisular. Ocasionan una sintomatología variable relacionada fundamentalmente con la edad, la localización del segmento afectado y la profundidad del infiltrado. Todos ellos han incrementado su incidencia y prevalencia en la última década, y es especialmente llamativo en el caso de la esofagitis eosinofílica, que actualmente se ha convertido en una de las causas más importantes de esofagitis crónica en el niño. El pediatra debe conocer las manifestaciones clínicas y tenerlas en cuenta en el diagnóstico
diferencial de aquellos pacientes con sintomatología digestiva alta, que asocien antecedentes de atopia o historia familiar de otro trastorno eosinofílico gastrointestinal primario. Debe saber cuáles son las opciones terapéuticas más empleadas en la actualidad, encaminadas no solo a controlar la sintomatología sino también a prevenir futuras complicaciones.
ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA La esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad inflamatoria del esófago, caracterizada por su respuesta mediada por el sistema inmunitario. Es progresiva y de carácter crónico. Se define por síntomas de disfunción esofágica e histológicamente por la evidencia de 15 o más eosinófilos por campo de alto poder, en ausencia de otras condiciones que se manifiesten con eosinofilia esofágica, como enfermedad de
1. Pediatra Alergóloga, Fundación Santa Fe de Bogotá -UNIMEQ ORL. 2. Alergólogo, Fundación Santa fe de Bogotá-UNIMEQ ORL. 3. Pediatra, Fundación Santa Fe de Bogotá. 4. Residente de III año de Pediatría, Universidad de los Andes.
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INTRODUCCIÓN
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Marcela Hincapié Echeverría, MD4
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Crohn, síndrome de Ehlers-Danlos, vasculitis, síndrome hipereosinofílico, infecciones, hipersensibilidad por medicamentos y acalasia, entre otras (Tabla 1). El umbral de 15 eosinófilos por campo de alto poder consigue una sensibilidad de 100 % y una especificidad de 96 % para establecer el diagnóstico. Los últimos criterios diagnósticos de la EEo publicados en 2017 confirman que la eosinofilia esofágica respondedora a inhibidores de la bomba de protones (EER-IBP) es un subtipo dentro de la EEo y que los IBP deben incluirse en el arsenal terapéutico de los pacientes con EEo. Previamente se consideraba como una enfermedad diferente. Actualmente, el reflujo gastroesofágico (RGE) y la EEo pueden coexistir en un mismo paciente e interferir en la evolución, de manera que una mucosa esofágica inflamada podría favorecer la existencia de RGE y este, a su vez, empeorar la EEo.
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En las últimas tres décadas se ha avanzado en el conocimiento de esta patología; su abordaje y
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clasificación han evolucionado en el tiempo. Así mismo, la prevalencia de la EEo ha aumentado dramáticamente, hasta afectar al menos 1 por cada 1000 habitantes en Europa y Norteamérica. Su frecuencia, aunque mucho menor, también comienza a ascender progresivamente en Suramérica, probablemente en relación con un mayor conocimiento de la enfermedad. Se ha descrito tres veces más en hombres con respecto a las mujeres, con un pico de incidencia entre los 20 y 40 años; sin embargo, en niños viene en aumento.
Fisiopatogenia La fisiopatogenia no es del todo conocida y es multifactorial. Se considera en la actualidad una entidad inmunológica mediada por la actividad del sistema inmunitario adaptativo y de las células T cooperadoras 2 (Th2), e inducida fundamentalmente, aunque no en su totalidad, por antígenos presentes en los alimentos. Se describe dentro de la patogenia la interacción entre factores genéticos y del medio ambiente.
Tabla 1. Causas locales y sistémicas de eosinofilia esofágica a excluir antes de diagnosticar una EEo Condición
Clave diagnóstica
Gastroenteritis eosinofílica
Síntomas gastrointestinales más infiltración de eosinófilos en el estómago y duodeno
Enfermedad inflamatoria intestinal
Síntomas extraesofágicos, actividad inflamatoria y técnicas de imagen
Infecciones (especialmente herpes, cándida, parásitos)
Síntomas extraesofágicos más análisis de suero o heces.
Acalasia
Regurgitación más manometría esofágica.
Síndrome hipereosinofílico
Eosinófilos en sangre periférica mayor de 1500 más daño o disfunción orgánica mediada(o) por eosinófilos (enfermedad cardíaca, neurológica, cutánea, pulmonar o gastrointestinal)
Hipersensibilidad a fármacos
Erupción cutánea, fiebre, linfadenopatías e implicación multiorgánica. Resolución luego de la interrupción del fármaco.
Vasculitis (especialmente síndrome de Churg-Strauss), penfigoide, conectivopatías, enfermedad de injerto contra huésped
Afectación sistémica
Modificada de: Lucendo AJ et al. Gastroenterol Hepatol. 2018;41(4):281-291.
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En cuanto a los factores ambientales, se describe que las alergias a aeroalérgenos, pólenes, animales, ácaros y mohos probablemente desempeñan un papel en la EEo. En el caso de algunos pacientes, pareciera que sus EEo empeoran durante las temporadas de polen. El eosinófilo es la célula principal en la patogenia de la EEo, pero también participan otras células: basófilos, mastocitos, células dendríticas, inmunoglobulinas, entre otras. La teoría más aceptada actualmente afirma que determinados estímulos antigénicos, alimentarios o ambientales penetran en el esófago a través de un epitelio alterado en individuos genéticamente predispuestos. Los antígenos serían captados por células presentadoras de
Aproximadamente, el 75 % de pacientes con EEo y otras gastropatías son atópicos y una gran proporción evidencia sensibilización a aeroalérgenos y alérgenos alimentarios, ya sea por pruebas cutáneas o inmunoglobulinas E (IgE) específicas.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la EEo varían de acuerdo con la edad del paciente. Los síntomas más frecuentes en escolares y adolescentes suelen ser similares a los del adulto: disfagia al comer alimentos sólidos y secos (que se reporta entre el 60 % y 100 % de los pacientes), la impactación esofágica (que se presenta en más del 25 %), pirosis (en el 30 % a 60 %) y dolor retroesternal (entre 8 % y 44 % de los pacientes). El dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, sangrado gastrointestinal y pérdida de peso son infrecuentes en pacientes adolescentes con EEo y, cuando estos síntomas predominan, debe considerarse un proceso diferente o un desorden eosinofílico gastrointestinal más difuso (gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica). Los niños pequeños con EEo presentan síntomas más inespecíficos. En los lactantes predomina la irritabilidad, dificultades en la alimentación, rechazo a alimentos sólidos, falla de medro, vómitos y regurgitaciones. En los niños en edad preescolar son frecuentes el dolor abdominal y los vómitos. Un tercio de todos los pacientes con EEo experimentan disfagia, pero desarrollan
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En cuanto a los factores genéticos, la mayoría de los genes implicados se relacionan con la respuesta del linfocito Th2 y la integridad de la barrera del esófago. Hasta el momento se han reconocido 31 locus asociados a la EEo. Se ha identificado afectación de otro familiar en el 10 % de los pacientes y la proporción de riesgo entre hermanos es aproximadamente 50 veces mayor que en la población general. En gemelos monocigotos, la concordancia aumenta hasta 58 %, lo que sugiere una importante influencia genética. Los estudios al respecto sugieren una relación de los polimorfismos de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y el gen de calpaína 14 en el desarrollo de EEo, la primera induce la respuesta de las células Th2 y la segunda aumenta la permeabilidad en el epitelio esofágico.
antígeno que pondrían en marcha una cascada inflamatoria al segregar determinadas sustancias como la TSLP. La activación de los linfocitos Th2 por parte de esta generaría sustancias proinflamatorias como las interleucinas (IL) 5 y 13, y la eotaxina, responsables del reclutamiento de los eosinófilos hacia el epitelio del esófago. La inflamación resultante estimularía la producción de fibrina y colágeno, lo que da lugar al desarrollo de fibrosis subepitelial.
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Un suceso central en su génesis es la función de barrera alterada, estos pacientes tienen permeabilidad incrementada como consecuencia del funcionamiento anormal de proteínas como la filagrina, zonulina 1 y moléculas de adhesión (desmogleína 1). Esto conduce a la exposición de alérgenos alimentarios intactos que desencadenan una respuesta inflamatoria en individuos predispuestos.
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comportamientos adaptativos como comer lentamente, masticación excesiva, dilución de los alimentos con líquidos y evitación de los alimentos como el pan y la carne, lo cual les facilita el paso del bolo alimentario. Esto minimiza los síntomas y dificulta la valoración clínica, ya que tienden a pasar desapercibidos. La EEo puede estar presente entre el 1 % y el 8 % de los pacientes con RGE refractarios al tratamiento con IBP. La atopia se asocia comúnmente a esta enfermedad. Alrededor del 26 %-50 % de los pacientes con EEo tienen asma concomitante, el 30 %-90 % tienen rinitis alérgica asociada (comparada con un 10 % a 30 % de la población general, respectivamente), el 19 %-55 % dermatitis atópica y el 9 %-24 % presenta una alergia alimentaria mediada por IgE. Además, se encuentra historia familiar de atopia en más del 50 % de los pacientes con EEo.
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Diagnóstico
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De acuerdo con su definición, la EEo es una entidad clínico-patológica, caracterizada por síntomas de disfunción esofágica e histológicamente por infiltrado eosinofílico en el esófago. Especialmente en los lactantes y preescolares, la clínica descrita puede ser atribuida inicialmente a trastornos funcionales, de conducta alimentaria o RGE. En ellos, la presencia de antecedentes de atopia y la mala respuesta al tratamiento habitual para el RGE deben hacer considerar la posibilidad de EEo. El 30 % de los pacientes tienen eosinofilia periférica; sin embargo, suelen ser niveles levemente aumentados. También se puede observar una IgE sérica aumentada. Ninguno de estos dos se consideran buenos marcadores diagnósticos. Por ahora, falta evidencia sobre la utilidad de posibles biomarcadores, entre los que se describen las interleucinas involucradas en la fisiopatología. Ante la sospecha clínica, es obligatorio realizar una endoscopia de vías digestivas altas que
valore la existencia de infiltrado esofágico. La endoscopia debe estar acompañada de toma de biopsias. Por esta razón, el estándar de oro para el diagnóstico de EEo sigue siendo la biopsia, en la que se encuentra un aumento del conteo de eosinófilos intraepiteliales esofágicos sin aumento de infiltración patológica eosinofílica concomitante en el estómago o duodeno. Debido a que los cambios inflamatorios en la EEo son parcheados y pueden no estar presentes en todas las biopsias, deberían obtenerse al menos 6 biopsias de localizaciones distintas en el esófago, incluso donde la mucosa esofágica parezca estar normal. La sensibilidad diagnóstica aumenta con la cantidad de biopsias y alcanza el 100 % con al menos 6 biopsias, que deberían tomarse de las áreas con anomalías endoscópicas, principalmente exudados blanquecinos y surcos longitudinales, ya que estas muestran la mayor infiltración eosinofílica. El esófago tiene un aspecto normal en el 10 % de pacientes adultos y 32 % de pacientes pediátricos con EEo. En la mayoría de los casos se pueden ver hallazgos típicos, aunque no patognomónicos, de EEo, tales como edema con mucosa granular y pérdida del patrón vascular, estenosis, erosiones lineales longitudinales con aspecto de surcos, exudados blanquecinos, pseudotraquealización del esófago y frialdad extrema de la mucosa, con sangrado ante el menor trauma (mucosa en papel crepé). También se deben evaluar otros marcadores histológicos adicionales que caracterizan a la EEo, como la presencia de microabscesos eosinofílicos, aumento de los espacios intercelulares, hiperplasia de células basales, disqueratosis de las células epiteliales y presencia de fibrosis en la lámina propia. La mucosa del esófago en condiciones normales está desprovista de eosinófilos, por lo que su presencia en el epitelio esofágico se considera patológica. A partir de 2011, el conteo de ≥ 15 eosinófilos por campo de gran aumento
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Los estudios radiológicos con bario no son sensibles para el diagnóstico, pero pueden ser útiles para descartar anomalías anatómicas y calcular el grado de gravedad de la estenosis.
Tratamiento Sin tratamiento, esta enfermedad progresa desde un fenotipo inflamatorio hacia otro fibroestenosante más frecuente en el adulto. Si se inicia tratamiento, pero se suspende, los síntomas suelen reaparecer después de 3 a 6 meses. Los objetivos del tratamiento incluyen la resolución de los síntomas y de la inflamación eosinofílica esofágica para prevenir complicaciones y mejorar la calidad de vida del paciente.
La estrategia terapéutica a largo plazo, si es tratamiento dietético, consiste en evitar únicamente alimentos que se han demostrado que causan la enfermedad después de su reintroducción individual. Si es tratamiento farmacológico, se deben utilizar las dosis efectivas más bajas para mantener la remisión. Si hay disfagia persistente o cambios en el calibre esofágico, se debe combinar cualquier medicación antiinflamatoria con dilatación endoscópica. Dependiendo de la preferencia del paciente, el desarrollo de efectos secundarios o la pérdida de respuesta, los tratamientos antiinflamatorios pueden intercambiarse con el tiempo (Tabla 2). Inhibidores de la bomba de protones
Son utilizados frecuentemente como primera opción terapéutica debida a su fácil consecución y pocos efectos adversos. Después de
Tabla 2. Medicación de primera línea en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica Fármaco
Dosis de inducción
Dosis de mantenimiento
Omeprazol
1 mg/kg/12 h (máximo 40 mg/12 h)
1 mg/kg/día (máximo 40 mg/día)
Esomeprazol
1 mg/kg/12 h (máximo 40 mg/12 h)
1 mg/kg/día (máximo 40 mg/día)
Lansoprazol
0,75 mg/kg/12 h (máximo 30 mg/12 h)
0,75 mg/kg/día (máximo 30 mg/día)
Budesonida viscosa*
< 10 años o talla <150 cm: 0.5 mg/12 h ≥ 10 años o talla ≥ 150 cm: 1 mg/12 h
< 10 años o talla < 150 cm: 0,5 mg/día ≥10 años o talla ≥ 150 cm: 1 mg/día
Fluticasona
< 10 años o talla <150 cm: 400 μg/12 h ≥ 10 años o talla ≥ 150 cm: 800 μg/12 h
<10 años o talla < 150 cm: 400 μg/día ≥10 años o talla ≥ 150 cm: 800 μg/día
*Se debe mezclar la cantidad indicada con maltodextrina a razón de 5 g/mL. Modificado de: Espín JB. En: AEPap (editor). Congreso de Actualización de Pediatría 2019. Madrid: Lúa Ediciones 3.0; 2019. p. 165-176.
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La endoscopia de vías digestivas altas es un procedimiento invasivo que requiere anestesia general en niños, además de su costo y del ausentismo escolar. Las investigaciones se han enfocado en el desarrollo de herramientas menos invasivas que evalúen la inflamación esofágica como el string test esofágico, la citoesponja y la endoscopia transnasal, que escapan al objetivo de esta revisión.
En los pacientes con EEo se debe establecer una terapia antiinflamatoria, ya sea IBP, corticosteroides deglutidos o dieta de eliminación, los cuales pueden considerarse tratamiento de primera línea tanto para inducción y mantenimiento. La EEo no debe tratarse en respuesta a los síntomas clínicos del paciente y siempre debe confirmarse la respuesta histológica después de 6 a 12 semanas de cualquier intervención terapéutica.
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(eos/CGA) es diagnóstico de EEo, o más de 60 eosinófilos por mm2 . Con lo anterior más los síntomas de disfunción esofágica se diagnostica la EEo.
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8 semanas de tratamiento, causan la remisión histológica de la enfermedad dada por una disminución del infiltrado eosinofílico por debajo de 15 eosinófilos/CGA en un 47 % a 57 % de los pacientes adultos y pediátricos. Son eficaces por sus propiedades antiinflamatorias, la disminución de los niveles de eotaxina 3 y de citocinas, lo que lleva a una disminución del reclutamiento de eosinófilos, así como la reducción del reflujo ácido, lo que favorece la restauración de la barrera esofágica. Su eficacia es mayor cuando la dosis total se divide en dos tomas al día. Se debe reducir posteriormente la dosis a la mitad (dosis de mantenimiento) y mantener la remisión clínica e histológica en el 75 % y el 80 % de los pacientes.
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Bloqueante de ácido competitivo de potasio
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Es un grupo nuevo de medicamentos que compiten de manera selectiva y reversible con los canales de potasio de la célula parietal e inhiben la secreción ácida; al parecer, también con efectos antiinflamatorios. Los más estudiados hasta el momento son el vonoprazán y tegoprazán. No están disponibles en Colombia. Corticoides tópicos deglutidos
Tanto el propionato de fluticasona como la budesonida viscosa han demostrado eficacia para el control de los síntomas y la reducción del infiltrado eosinofílico en un 75 % de los pacientes. La disminución de la dosis en la fase de mantenimiento logra mantener remisión histológica entre el 60 % al 70 %. Como no se encuentran disponibles formulaciones de corticoides tópicos de liberación específica en el esófago, se usan preparaciones de corticoides off label o fórmulas magistrales. Se pueden utilizar los inhaladores de dosis medidas para el tratamiento del asma y/o rinitis administradas por vía oral y deglutidos. No debe beber, ni comer, ni lavarse los dientes, ni enjuagarse la boca en los siguientes 30 minutos. Su eficacia es limitada derivada de la escasa capacidad para proporcionar una dosis adecuada en el esófago.
Otra forma de administración de los corticoides deglutidos es mezclarlos con soluciones viscosas (sucralosa o maltodextrina), capaces de conducir el fármaco hasta la mucosa del esófago, minimizando su distribución pulmonar. La budesonida viscosa se asocia con mejores tasas de remisión que con la fluticasona en polvo para inhalación deglutida. Los mejores resultados hasta la fecha se han logrado con una formulación de budesónida, recientemente aprobada, que se administra en forma de comprimidos efervescentes bucodispersables y es capaz de inducir la remisión clínica e histológica en el 85 % de los pacientes después de 6 a 12 semanas de tratamiento sin efectos secundarios relevantes. Actualmente, se encuentra disponible en Europa. Existen pocos datos concluyentes sobre los efectos que pueden ejercer en el eje suprarrenal y en la actualidad no hay evidencia de que el tratamiento con corticoides tópicos ocasione afectación en la velocidad de crecimiento o en la mineralización ósea a largo plazo. La candidiasis esofágica es el efecto adverso más común (5 %-15 % de los casos), la mayoría de las veces es un hallazgo asintomático durante la endoscopia de control y responde fácilmente al tratamiento con antifúngicos orales. Dietas de eliminación
La posibilidad de mantener la remisión a largo plazo sin necesidad de medicamentos en una enfermedad crónica con un menor costo para el sistema sanitario es la gran ventaja del tratamiento dietético de la EEo. Consta de 3 etapas: primero se elimina un grupo de alimentos por 6 a 12 semanas y debe comprobarse la mejoría clínica e histológica. Posteriormente, se introducen los alimentos excluidos uno a uno con controles clínico e histológico para identificar el alimento o los alimentos causantes. Y, finalmente, se hace exclusión a largo plazo del alimento o los alimentos desencadenantes
a. Dieta elemental: consiste en evitar cualquier alimento sólido y sustituirlo por fórmulas de aminoácidos libres de potencial antigénico. Tiene la capacidad de inducir la remisión histológica en el 90 % de los pacientes pediátricos y adultos, por lo que es la intervención dietética de mayor éxito. Sin embargo, su uso está limitado por su sabor desagradable, que requiere uso frecuente de sonda nasogástrica, el mal cumplimiento del tratamiento, los efectos secundarios psicológicos y sociales, la alta tasa de endoscopias que siguen a la reintroducción de diversos alimentos y su alto costo. Solo debe utilizarse cuando otras dietas o tratamientos no logran controlar la enfermedad. b. Dieta dirigida por pruebas de alergia: se basa en la exclusión de los alimentos a los que se detecta sensibilización mediante pruebas cutáneas o parches epicutáneos. Tiene una eficacia en niños del 50 % y en adultos es menor, del 32,2 %. Las pruebas cutáneas que reflejan un mecanismo IgE no evalúan en su totalidad el mecanismo desencadenante en pacientes con EEo, por lo que no son efectivas para definir la dieta de estos pacientes. La prueba de parche epicutáneo no está estandarizada ni validada, a pesar de evaluar el mecanismo de hipersensibilidad retardada de la EEo. Además, la leche, que es la causa más frecuente de EEo, tiene los peores valores predictivos. También se han intentado otros estudios con IgE sérica dirigida y diagnóstico basado en componentes, pero no han tenido éxito en identificar el alérgeno alimentario causante. De hecho, las guías más recientes para el diagnóstico y tratamiento de la EEo, publicadas en 2017, llegan a la conclusión de que la precisión diagnóstica de las pruebas cutáneas es insuficiente para identificar dietas efectivas para los pacientes con EEo. d. Dieta de eliminación empírica: debido a la dificultad de implementar la dieta elemental
en la práctica clínica y a la baja sensibilidad y especificidad de las pruebas de alergia para identificar los alimentos causantes de EEo, se probó la eficacia de una dieta de eliminación empírica de 6 alimentos, consistente en eliminar de la dieta los 6 grupos de alimentos que más frecuentemente se asocian a alergia mediada por IgE en la población pediátrica: leche, trigo, huevo, soya/legumbres, frutos secos y pescados/mariscos, y se logró la remisión histológica de la enfermedad en el 74 % de los niños tratados. Posteriormente, cada uno de los alimentos eliminados se reintroduce gradualmente mientras se realiza un seguimiento endoscópico e histológico, lo que permite identificar con certeza los alimentos causantes de EEo. Sin embargo, debido a las múltiples restricciones dietéticas, las numerosas endoscopias necesarias y teniendo en cuenta que la gran mayoría de los pacientes que responden tendrán 1 o 2 alimentos causantes de su EEo, se han desarrollado planes más sencillos, como la dieta de exclusión de 4 alimentos (leche, trigo, huevo y soja/legumbres), exclusión de 1 o 2 alimentos (leche o leche y cereales con gluten), seguida de uno de 4 alimentos en los casos sin mejoría histológica y reservando la dieta de 6 alimentos como última opción. Este enfoque terapéutico escalonado (2-4-6) logró tasas de remisión clínica e histológica del 43 %, 60 % y 79 %, respectivamente, lo que reduce en un 20 % el número de endoscopias y el tiempo del diagnóstico comparado con iniciar con una dieta de 6 alimentos. Aunque la dieta de eliminación empírica no requiere pruebas de alergia iniciales, las pruebas cutáneas deberían realizarse antes de la reintroducción de alimentos, ya que en ocasiones podemos tener una sensibilización IgE mediada asintomática a un alimento; al retirarlo de la dieta se puede perder tolerancia y al reintroducirlo presentar una reacción alérgica IgE mediada. Si se llegara a documentar una sensibilización IgE mediada al alimento que se excluyó detectado mediante pruebas cutáneas, la reintroducción de dicho
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de EEo. Las dietas se pueden clasificar en 3 categorías:
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alimento debe hacerse mediante una prueba de exposición controlada por el alergólogo y no hacer su reintroducción en casa. Infortunadamente, menos del 40 % de los pacientes pueden seguir estas dietas restrictivas a largo plazo, particularmente cuando evitan alimentos que están presentes en casi todas las dietas modernas como la leche, el trigo y los huevos. Los niños que realizan estas dietas de eliminación necesitan controles periódicos de crecimiento y estado nutricional, así como evaluaciones de los efectos psicosociales de esta enfermedad crónica en el paciente y su familia.
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Dilatación endoscópica
Es el único tratamiento endoscópico para la EEo. Está indicada en casos muy seleccionados de estenosis esofágicas, anomalías fibroestenóticas y disfagias con impactaciones alimentarias a pesar de tratamiento dietético o farmacológico. La dilatación esofágica no controla la inflamación crónica que contribuye al remodelado esofágico, por lo que no debería emplearse de manera aislada sin un tratamiento antiinflamatorio (IBP, corticoides tópicos o dieta) concomitante. Fármacos biológicos
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Se utilizan en pacientes refractarios al tratamiento convencional. Estos fármacos tratan de controlar la inflamación Th2 mediante el bloqueo de las principales interleucinas y mediadores inmunológicos (IL-4, IL-5, IL-13, lectina 8 semejante a inmunoglobulina de unión al ácido siálico [SIGLEC-8]) involucradas en la fisiopatología o bloqueando la migración de los linfocitos a los tejidos. El dupilumab (anti-IL-4/anti-IL-13) ya completó estudios de fase 3 y es el único aprobado hasta el momento en Estados Unidos y Europa desde mayo de 2022 para el tratamiento de EEo en adolescentes y adultos; este fármaco logró una eficacia superior en la remisión histológica y sintomática comparada con placebo. El
dupilumab está aprobado en Colombia para el tratamiento de dermatitis atópica moderada a grave a partir de los 6 años de edad y en asma y poliposis nasosinusal a partir de los 18 años. Por otro lado, los fármacos con ensayos de fase 2 completados son cendakimab (anti-IL-13), que logró demostrar mejoría del infiltrado eosinofílico, pero la mejoría sintomática no fue mayor a la que se logró con placebo; y el lirentelimab (anti-SIGLEC-8), que genera apoptosis precoz de mastocitos y eosinófilos, y demostró una alta eficacia clínica e histológica en pacientes adultos con enteritis y gastritis eosinofílica, por lo que puede ser una alternativa para aquellos pacientes con enfermedad eosinofílica digestiva o extradigestiva concomitante, aunque aún están pendientes los resultados finales. Algunos estudios han valorado la eficacia de fármacos biológicos anti-IL-5 (reslizumab, benralizumab, mepolizumab), anti-IL-13 (QAX576), antifactor de necrosis tumoral alfa (infliximab), anti-IgE (omalizumab) y anticuerpos antieotaxina, pero ninguno ha demostrado tener una eficacia superior a las terapias convencionales. Otros tratamientos
Los corticoides sistémicos son muy eficaces para el control de síntomas y la remisión histológica de la EEo; sin embargo, su uso tiene importantes efectos adversos, por lo que se reserva para pacientes que presentan disfagia grave con intolerancia a la vía oral. Su suspensión se acompaña de recidiva. Nunca deben emplearse como terapia de mantenimiento. Otras alternativas terapéuticas
Otras alternativas se han evaluado, tales como montelukast, cromoglicato, ketotifeno, 6-mercaptopurina y azatioprina, pero hasta la fecha no existen estudios controlados o evidencia suficiente que permita hacer recomendaciones formales en relación con el uso de estos fármacos en pacientes con EEo (Figura 1).
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Figura 1. Algoritmo terapéutico propuesto para esofagitis eosinofílica.Tomada de: Lucendo AJ et al. Gastroenterol Hepatol. 2018;41(4):281-291. Paciente con EEo confirmada
Considerar una de las opciones terapéuticas antiinflamatorias
Inhibidores de la bomba de protones
Esteroides tópicos deglutidos
Dieta de eliminación
Ausencia de remisión
Remisión histológica con síntomas persistentes
Remisión clínica e histológica
Evaluar la eficacia de un tratamiento antiinflamatorio distinto del escogido inicialmente
Estenosis/esófago de calibre estrecho
Sí
No
Ausencia de remisión
Dieta elemental Fármacos experimentales
Dilatación endoscópica
Excluir otras enfermedades coexistentes. Revaluar el diagnóstico inicial
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Tratamiento prolongado con un fármaco o una dieta antiinflamatoria
Junto a la EEo existen otros TEGP definidos fundamentalmente por la localización del infiltrado eosinofílico e inflamación subsecuente: estómago en el caso de gastritis eosinofílica (GEo), intestino delgado en la enteritis eosinofílica (GEEo) y el colon en la colitis eosinofílica (CEo). Es importante resaltar que las causas de incremento en el conteo de eosinófilos en el tracto gastrointestinal son variadas, y las secundarias son más frecuentes, entre las que se encuentran infecciones parasitarias y bacterianas, hipersensibilidad a medicamentos y alimentos, neoplasias, enfermedades del tejido conectivo, vasculitis,
dispepsia funcional, síndrome de colon irritable, enfermedad por RGE, enfermedad celíaca y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras. Por tanto, las causas primarias en gastroenteritis y colitis eosinofílicas son las menos frecuentes, pero igual de importantes.
Epidemiología La epidemiología es poco clara, las demás TEGP son menos frecuentes con respecto a la EEo. Estudios en Estados Unidos han reportado prevalencias para GEEo entre el 5,1 y 8,4 por 100.000 personas y de 2,3 a 3,3 por 100.000 personas para CEo, aunque en otros estudios reportan datos más altos de 22 a 28 x 100.000 personas para GEEo.
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OTRAS ENTIDADES GASTROINTESTINALES EOSINOFÍLICAS
Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios en la infancia
En un estudio retrospectivo realizado en Medellín, Colombia, en tres instituciones de alta complejidad se encontraron 151 niños con enfermedad gastrointestinal eosinofílica, 49 % con EEo, 23,2 % con GEo, 13,2 % con duodenitis eosinofílica y 43 % con ileítis o CEo. Estas patologías pueden aparecer en cualquier edad, pero hay picos en los primeros meses y en la tercera y quinta décadas de la vida. Puede afectar cualquiera de las tres capas intestinales (mucosa, muscular o serosa) y es mucho más común a nivel de la mucosa la infiltración eosinofílica; se ha encontrado una alta frecuencia de patologías alérgicas concomitantes como asma, dermatitis atópica, alergia alimentaria y alergia a medicamentos (entre 38 % y 67 %).
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Fisiopatogenia
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La patogénesis de la eosinofilia en GEEo y CEo es pobremente estudiada, pero la histología se caracteriza por el incremento de eosinófilos y su degranulación. En condiciones normales, los eosinófilos se encuentran en la lámina propia del tracto gastrointestinal, a excepción del esófago. En los TEGP hay una cantidad de eosinófilos excesivos con aumento en la producción de mediadores inflamatorios. La asociación con atopia y alergia sugiere en algunos pacientes qué alérgenos pueden estar involucrados. Sin embargo, otras vías diferentes podrían también estar implicadas. La producción y modulación de los eosinófilos depende de una gran variedad de citocinas IL-3, IL-5, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-FSC) y quimiocinas como la eotaxina. Estas moléculas y otros están involucrados en la acumulación de los eosinófilos en el tracto digestivo, que llevan a la infiltración y activación de los mismos. Por su parte, se han identificado en pacientes con GEEo alérgica subpoblaciones de células Th2 específicas de alérgenos alimentarios que expresan IL-5, que sugieren qué alérgenos alimentarios pueden impulsar la diferenciación de células Th2 que puede llevar al reclutamiento de
eosinófilos con la consecuente inflamación local y daño epitelial mediado por las proteínas básica mayor y catiónica citotóxica del eosinófilo.
Manifestaciones clínicas Cerca de la mitad de los pacientes con GEEo y CEo tienen historia de enfermedades alérgicas como dermatitis atópica, alergia alimentaria, asma y rinitis, cuya gravedad es variable en el tiempo. La sintomatología depende de la extensión y profundidad de la infiltración (mucosa, muscular o serosa). Cuando el compromiso es en la mucosa puede presentar dolor abdominal, náuseas, saciedad temprana, vómito y diarrea con o sin sangre. Cuando hay un extenso compromiso del intestino delgado puede haber malabsorción, enteropatía perdedora de proteína, falla para medrar y pérdida de peso. Si la afectación llega hasta la muscular, presenta engrosamiento de las paredes, alteraciones de la movilidad intestinal, rigidez del segmento, náuseas, vómito, distensión, obstrucción en la salida del estómago y del intestino en diferentes niveles, e incluso perforación de este. En caso de afectación de la capa subserosa (la forma menos frecuente), puede manifestarse con ascitis aislada eosinofílica, efusión pleural eosinofílica o acompañadas de los síntomas previamente señalados.
Diagnóstico No existen biomarcadores diagnósticos ni pronósticos de este grupo de enfermedades heterogéneas. Se debe sospechar en pacientes que presentan dolor abdominal, náuseas, vómito, saciedad temprana, diarrea, pérdida de peso, falla para medrar y ascitis asociada con eosinofilia periférica. Dentro de la historia se debe indagar y ahondar en la búsqueda de patología alérgica (dermatitis atópica, asma, rinitis, alergia alimentaria) y debe descartarse parasitosis. En el hemograma se evidencia eosinofilia periférica hasta en el 80 % de los casos. La
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Los cambios evidenciados por endoscopia digestiva como eritema, nodularidad, friabilidad o ulceración no son específicos tampoco para GEEo o CEo. Los infiltrados eosinofílicos son en parche e irregulares, por lo que se requieren múltiples biopsias para mejorar la sensibilidad de la prueba. El estándar de oro para el diagnóstico, al igual que para la EEo, es la biopsia de mucosa gastrointestinal. Aunque se considera que la presencia de eosinófilos en el esófago es siempre patológica, no ocurre lo mismo en otros tramos del tubo digestivo, donde puede ser normal la existencia de una cantidad variable de eosinófilos en la mucosa. El diagnóstico se establece cuando el conteo de eosinófilos supera el esperado para dicho segmento del tracto digestivo; sin embargo, tampoco existe un acuerdo en cuanto a los puntos de corte sobre los cuales diagnosticar GEEo o CEo, como lo hay en la EEo. Algunos de estos puntos de corte propuestos y más usados son 30 eosinófilos por campo en el estómago y duodeno, 50 eosinófilos por
Historia natural y pronóstico La información disponible sigue siendo limitada, toda vez que no se puede predecir el comportamiento de la enfermedad en el paciente: mientras unos tienen remisión de la enfermedad, otros pueden progresar a patología grave con malabsorción y deficiencias nutricionales asociadas; algunos pacientes mejoran con tratamiento y remite la enfermedad y otros necesitarán manejo a largo plazo. No se sabe cómo categorizar a los pacientes en uno u otro comportamiento.
Tratamiento La evidencia es limitada; se han propuesto modificaciones en la dieta, esteroides, antileucotrienos, inmunomoduladores, terapia biológica y estabilizadores de mastocitos. El manejo se basa fundamentalmente en información de pequeñas series de casos y experiencias de expertos, y también depende de la gravedad de la enfermedad. Dieta
Se ha utilizado dieta empírica, dieta dirigida por pruebas de alergias, dieta dirigida por pruebas más leche y dieta elemental (discutidas previamente en EEo), pero la evidencia se limita a pequeñas series de casos o reportes de casos. La eficacia de la dieta de eliminación es mucho menor que en EEo. Se reporta una mejoría con restricciones en la dieta solo en uno de cinco pacientes.
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Radiológicamente, se puede evidenciar engrosamiento y nodularidad en los pliegues distales del estómago e intestino delgado proximal. Cuando hay compromiso muscular, las imágenes pueden revelar estrechamiento luminal irregular en el antro gástrico y el intestino delgado proximal, aunque estos hallazgos no son ni sensibles ni específicos de la gastroenteritis eosinofílica (GEE), dado que también están en otras patologías inflamatorias intestinales, granulomatosas o neoplásicas.
campo en el colon derecho, 35 eosinófilos por campo en el colon transverso, 25 eosinófilos por campo en el colon izquierdo y 65 para el rectosigmoide. Se han propuesto recuentos más altos, pero todos derivados de series de casos, y no se han validado en diferentes poblaciones. Las biopsias de mucosa normales no descartan la patología dado que podría existir infiltración muscular que podría llevar a la necesidad de tomar biopsia de espesor completo para realizar el diagnóstico.
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proteína C-reactiva (PCR) y el volumen de sedimentación globular (VSG) pueden estar elevadas en el 20 % de los pacientes. En aquellos con GEEo mucosa grave, pueden tener hipoalbuminemia secundaria a la malabsorción y enteropatía perdedora de proteínas, así como anemia ferropénica. La IgE sérica total puede estar elevada especialmente en niños.
Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios en la infancia
Glucocorticoides
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Son la piedra angular del tratamiento. Suprimen la transcripción génica de citocinas y quimiocinas involucradas en la enfermedad: IL-3, IL-4, IL-5 y GM-FSC. La dosis de prednisolona recomendada en pequeños estudios es de 20-40 mg día o dosis de 0,5-1 mg/kg/día, cuya finalidad es obtener la mejoría de los síntomas, que suele suceder entre las 2 y 4 semanas de tratamiento, y luego continuar el desmonte del medicamento en las siguientes 2 semanas. En algunos pacientes con enfermedad grave puede demorar varios meses. Se busca encontrar la menor dosis posible efectiva. La efectividad supera el 90 % de los casos. Si no hay mejoría, se recomienda buscar diagnósticos alternativos. En algunos casos se requiere el uso de esteroides intravenosos y en otros casos se ha tratado de cambiar a budesonida sin recubrimiento entérico. La budesonida con cubierta entérica es una buena opción con pocos efectos adversos sistémicos por su metabolismo de primer paso, aunque al parecer es menos efectiva en compromiso proximal (gástrico).
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Antileucotrienos (montelukast)
Ha demostrado ser efectivo en varios estudios, mejorando las características histológicas y clínicas de los pacientes, con un efecto ahorrador de esteroides. Se emplean dosis entre 5 y 10 mg y se obtiene respuesta en las primeras 4 semanas del tratamiento. El montelukast disminuye la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso y la quimiotaxis de eosinófilos y basófilos. Algunos estudios no han demostrado efectividad, por lo que se requieren estudios adicionales. Estabilizadores de mastocito (cromoglicato de sodio oral)
No están disponibles en Colombia, los resultados de efectividad son algo controvertidos
pues algunos demuestran clara mejoría y otros no. Se cree que los no respondedores tendrían una base fisiopatológica que no involucra el mastocito. Se considera una alternativa a los esteroides. Antihistamínicos y estabilizador de mastocitos (ketotifeno)
Se encuentran pocos estudios con resultados contradictorios. No se usa como monoterapia. Puede usarse como terapia adjunta, al igual que montelukast y cromoglicato de sodio.
Otras terapias Se usan en busca de reducir el uso de esteroides a largo plazo, especialmente por sus efectos secundarios. a. Azatioprina: existen algunos estudios en monoterapia o en combinación con bajas dosis de esteroides con buenos resultados, y ha demostrado remisión clínica e histológica, así como una buena tolerancia por el paciente. b. IBP: tiene varios mecanismos de acción propuestos como responsables de la disminución de inflamación eosinofílica, por lo que puede ser de utilidad. c. Agentes biológicos: se han realizado estudios con pequeños grupos de pacientes y en varios casos de enfermedad grave, empleando moléculas con plausibilidad biológica según los conocimientos actuales de la fisiopatogenia de la enfermedad (reslizumab, infliximab, omalizumab, mepolizumab, inmunoglobulina intravenosa, interferón alfa y trasplante de microbiota fecal) con resultados en algunos casos alentadores y en otros contradictorios.
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