Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica by Sociedad Colombiana de Pediatría

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica Carlos Torres Martínez, MD, FRCPCH, MBA1 Wilfrido Coronell Rodríguez, MD, PhD2

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GENERALIDADES Y PROCESO DE DESARROLLO

Edición especial - 2021

La estrategia de vacunación tiene como objetivo superar la pandemia a través de la generación de una inmunidad robusta que disminuya las consecuencias de la enfermedad a nivel individual y colectivo, y que interrumpa la circulación y transmisibilidad del virus. El desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 a partir del conocimiento del genoma viral ha tenido un progreso rápido y sostenido. El paradigma de desarrollo vacunal tradicional se basa en que, una vez identificado y aislado, el inmunógeno se somete a una fase exploratoria y de diseño preclínica a partir de la cual se pasa al desarrollo de procesos y estudios de toxicología y de modelos animales, para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad preclínicas. Esta fase puede durar entre dos y cuatro años. Luego, la vacuna candidata entra a las tres fases de estudios clínicos que pueden tomar entre cuatro y siete años. Si los resultados son favorables, esta información se presenta a una

evaluación por parte de los entes regulatorios (seis meses a un año) y, una vez aprobada, se inicia la producción a gran escala y la distribución. El proceso en total toma entre ocho a doce años típicamente. En contraste, para las primeras vacunas aprobadas contra el SARS-CoV-2, el proceso completo se hizo en nueve a diez meses. Esta evolución acelerada se ha apalancado en el conocimiento en genómica, biología estructural, inmunología, diseño de antígenos, secuenciamiento de próxima generación y en la experiencia adquirida previamente con otras vacunas (SARS-CoV, MERS-CoV y Ébola). La producción de vacunas a gran escala, simultáneamente con los estudios clínicos, ha permitido contar con un importante número de biológicos para su aplicación tan pronto se han aprobado. Los entes regulatorios han evolucionado para lograr autorizaciones de uso de emergencia (ASUE), con el cumplimiento de los requisitos legales y de seguridad. Al 31 de octubre de 2021 tres vacunas han recibido autorización de emergencia para su

1. Docente, Universidad El Bosque, Bogotá; 2018-2022 Visiting Senior Lecturer, Institute of Child Health, Londres; miembro del Comité de Vacunas, SLIPE; Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de pediatría. 2. Pediatra infectólogo, Medicina Tropical, Universidad de Cartagena; Comité de Infecciones y Vacunas, Sociedad Colombiana de Pediatría.

cuadro clínico. Las células T y B de memoria específicas se desarrollan progresivamente en el 100 % de los individuos y son más abundantes entre seis y ocho meses posinfección. Por otro lado, las células B isotipo IgG continúan persistentemente elevadas al octavo mes. Por tanto, las pruebas serológicas de rutina no reflejan la riqueza ni la durabilidad de la respuesta inmune. Estudios previos con otros coronavirus humanos mostraron que los anticuerpos neutralizantes pueden persistir por años y proteger contra la reinfección, o atenuar la enfermedad ante la reinfección.

CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE NATURAL/VACUNAL

Durante los siete a diez días posinicio de los síntomas se desarrollan células TCD4+ (100 %) y CD8+ (70 %) específicas para epítopos de la proteína S. En la infección por SARS-CoV-2 existe correlación entre los niveles de las células TCD4+ y los anticuerpos neutralizantes. En el convaleciente se aprecia un predominio de la respuesta Th1 dirigido a las proteínas S, M y N, así como a un marco abierto de lectura (open reading frame, ORF) 1a/b, 7a y b, y 8 con patrón de citocinas con predominio de interferón gamma (IFN-γ) en los casos menos severos en contraposición al fenotipo Th2 asociado con inmunopatología. Por estas razones, se considera que el control de la reinfección es predominantemente dependiente de las células T.

En la infección natural, el virus suprime la activación del sistema inmune innato disminuyendo la respuesta antiviral de interferón I/III, lo cual lleva a una replicación incontrolada y a altos niveles de carga viral. Si la respuesta inmune es poco regulada, habrá un incremento de macrófagos y neutrófilos en sangre, de citocinas inflamatorias y de células CD14+/CD16+/ macrófagos en la vía aérea. A nivel de la inmunidad humoral y de memoria, se genera un patrón de seroconversión robusta una a dos semanas luego del inicio de los síntomas, lo que incrementa los niveles de anticuerpos neutralizantes. Los blancos moleculares de estos anticuerpos se han evidenciado hacia diferentes epítopos de la proteína S. Los niveles de anticuerpos iniciales son más altos entre más sintomática sea la enfermedad. La inmunoglobulina G (IgG) neutralizante se eleva desde la tercera semana en más del 90 % de pacientes. Similar a otras infecciones virales, los títulos séricos totales de anticuerpos específicos disminuyen luego de la depuración de la infección activa. Publicaciones recientes muestran que los títulos de anticuerpos permanecen estables por diez a doce meses en más del 90 % de los pacientes y son funcionalmente neutralizantes dependiendo de la intensidad del

La recuperación de la infección natural debe generar una respuesta inmune protectora balanceada, con inducción de anticuerpos neutralizantes a la proteína S y, específicamente, al dominio de unión al receptor (receptor binding domain, RBD) con un patrón de células T de predominio Th1. Este es el tipo de respuesta que se busca generar con las vacunas contra el SARS-CoV-2. En el momento, no se tiene un correlato de protección, aunque algunos estudios recientes asocian ciertos niveles de anticuerpos con la eficacia clínica. Por otro lado, la respuesta celular podría ser un correlato más confiable de protección. El papel de la inmunidad mucosa

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uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA), cuatro por la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) y una ya tiene aprobación completa para su aplicación desde los 16 años; en total ocho vacunas tienen aprobaciones para uso sin restricción y 14 más están en utilización temprana o uso en otros países. Adicionalmente, 31 están en fase III o II/III, 37 en fase II o I/II y 27 en fase I; más de 75 biológicos están en fase preclínica.

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debe tenerse en cuenta en el desarrollo de vacunas de uso intranasal u oral. Finalmente, la aparición de variantes virales debe ser tenida en cuenta dado su impacto potencial en la implementación exitosa de los programas de vacunación.

PLATAFORMAS VACUNALES

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El antígeno escogido en la mayoría de vacunas es la proteína S o, al menos, una fracción de la misma (S1 o RBD) dada su capacidad de inducción de anticuerpos neutralizantes.

Las plataformas vacunales incluyen las vacunas genéticas (ARN mensajero/ADN), las de vectores virales (replicativos/no replicativos), inactivadas, atenuadas y de proteínas o subunidades proteicas. La elección de la plataforma determina la fortaleza inmunogénica relativa del antígeno viral, si se requiere un adyuvante y la naturaleza de la inmunidad generada. Algunas características diferenciales que determinan las ventajas y limitaciones de cada plataforma se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Características diferenciales en las vacunas contra el SARS-CoV-2

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Perfil de inmunogenicidad humoral, celular y tisular Duración de la inmunidad Seguridad y reactogenicidad Estabilidad y requerimientos de cadena de frío Régimen y ruta de aplicación Velocidad y flexibilidad de producción Costos Fuente: autoría propia.

Vacunas de ARN mensajero (ARNm) Es una plataforma innovadora desarrollada desde la década de 1990. A comienzos del

presente siglo, la innovación tecnológica y la inversión en investigación la posicionaron como una herramienta en el desarrollo de vacunas y de terapia de reemplazo de proteínas. Exhibe cuatro ventajas sobre otras plataformas vacunales: 1. seguridad, ya que es no infecciosa y no implica integración genética, sumado al hecho de que el ARNm se degrada rápidamente (20 minutos) dentro del proceso celular normal; 2. eficacia y entrega eficiente del antígeno por moléculas transportadoras que mejoran su estabilidad y captación; 3. no se genera inmunidad antivector, por lo que podría aplicarse repetidamente, y 4. la producción es rápida, menos costosa y escalable. La molécula de ARNm que se inocula contiene una instrucción para que las células fabriquen el antígeno, la expresen y generen los anticuerpos protectores. El proceso es complejo e implica que una vez determinada la secuencia del gen, se sintetice el constructo que carga el ARNm. Un sistema de nanopartículas lipídicas (LNP) se utiliza para proteger el constructo de la degradación y para promover la captación celular de este. El ARNm encapsulado en LNP es atrapado por la célula y reconocido por los receptores toll-like. Ulteriormente es traducido en los ribosomas y genera la proteína que se procesa para ser presentada al sistema inmune de manera convencional, lo que crea una respuesta inmune balanceada con la producción de anticuerpos neutralizantes y un patrón celular de predominio Th1. Dos de estas vacunas han conseguido la aprobación para su uso de emergencia a nivel global. Vacuna ARNm-1273 (Moderna)

Codifica la proteína S del SARS-CoV-2 en conformación prefusión en LNP. En estudios fase I-II se indujo una respuesta inmune robusta: 100 % de los individuos desarrollaron anticuerpos neutralizantes e inducción de la respuesta

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Basada en ARNm modificado por nucleósidos, codifica la proteína S de longitud completa. Los niveles de anticuerpos neutralizantes inducidos fueron 1,8-2,8 veces por encima de los encontrados en suero de convalecientes. Fue la primera vacuna que publicó resultados del estudio fase III con dos dosis de 30 mcg aplicadas con un intervalo de 21 días y la primera que recibió autorización sanitaria de uso de emergencia (ASUE) por la FDA. La EV fue 95 % (IC del 95 %, 90,3 %-97,6 %). Esta eficacia no varió por edad, sexo, grupo racial, comorbilidades, serostatus basal ni índice de masa corporal. La capacidad estimada de producción para el 2021 es de 2100 millones de dosis. El 23 de agosto de 2021 la FDA le dio aprobación completa para mayores de 16 años, y el 22 de septiembre se autorizó una dosis de refuerzo para mayores de 65 años y otras poblaciones en alto riesgo. Las vacunas de ARNm requieren ultracongelación para su almacenamiento, lo cual plantea un desafío para su aplicación particularmente en regiones con climas cálidos o lejanas. BNT162b2 requiere -25 ºC y -15 ºC (modificado de una recomendación inicial de -70 ºC) y la ARNm1273 requiere -20 ºC.

Avances en la entrega del ADN sintético a las células (electroporación, pulsos eléctricos y otros), mejor tolerabilidad y diseño genético (optimización del ARN y codones, mayores concentraciones de ADN, cambios en las secuencias líderes) y formulación para hacerlas más potentes han mejorado el rendimiento de esta plataforma. A diferencia de la plataforma ARNm, la molécula de ADN se lleva al núcleo celular, de allí se transcribe a ARNm y luego se traduce a proteína. Al momento, tres vacunas ADN están fases II/III: la Ino-4800 (Inovio), la AG302 (Anges-Universidad de Osaka) y la ZyCoV-D (Zydus-Cadila). Esta última tiene un uso limitado en la India.

Vacunas de vectores virales Esta plataforma está basada en la modificación e inserción por ingeniería genética del gen que codifica la proteína S o su fracción S1. El vector viral puede ser replicativo (virus de estomatitis vesicular [VSV] y virus de sarampión) o no replicativo (adenovirus humanos o de chimpancé). El virus no replicativo penetra al núcleo e integra su ADN, e induce a la célula a fabricar el gen. Los vectores virales replicativos lo hacen lentamente; generan el ARNm y producen la proteína S en su superficie. Al expresar la proteína basada en este vector modificado, se induce una respuesta humoral y celular de predominio Th1. Durante la última década se diseñaron vacunas experimentales de vectores virales contra influenza, malaria, zika, chikunguña y meningococo B con adenovirus de chimpancé y contra el virus de la inmunodeficiencia (VIH), virus sincicial respiratorio (VSR) y virus de Epstein-Barr (VEB) con adenovirus humano. Actualmente existen dos vacunas basadas en vectores virales (VSV, Ad26) contra el Ébola, las cuales han demostrado importante EV. Dos vacunas de vectores virales han sido aprobadas por la FDA y la EMA (ChAdOx1 y Ad26.CoV2. S2) y dos más (Gamaleya, CansinoBio) en Rusia, China, México y otros países.

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Vacuna BNT162b2, Comirnaty (tozinamerán) (Pfizer-BioNTech)

Vacunas de ADN

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de las células TCD4+ predominio Th1. Los resultados de su estudio pivotal fase III, que incluyó 30 420 individuos aleatorizados 1:1 contra placebo con dos dosis de 100 mcg separadas por 28 días, se publicaron en diciembre 2020. La eficacia de la vacuna (EV) para el punto final primario (COVID-19 confirmado por reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RT-PCR] >14 días postsegunda dosis) fue 94,1 % (intervalo de confianza [IC] del 95%, 89,3 %-96,8 %) y 100 % contra enfermedad severa/muerte. Fue similar en personas >65 años y no varió con la presencia previa de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. La vacuna está siendo aplicada en los EE. UU., la Unión Europea y Canadá.

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Vacuna AZD1222, Vaxzevria (Universidad de Oxford-AstraZeneca)

de acuerdo con los estudios, que oscilan entre 1:26 000 hasta 1:533 333 pacientes vacunados.

Diseñada en la plataforma de adenovirus de chimpancé (ChADOx1) reportó, en su estudio fase II con 1077 voluntarios, un perfil balanceado de respuesta inmune con dos dosis completas de 5x1010 partículas virales, lo que induce anticuerpos neutralizantes en 91 % y 100 % de los individuos con cada dosis. En el análisis interino de cuatro ensayos clínicos fase III, que incluyó 11 363 voluntarios en el Reino Unido y Brasil con dos dosis separadas por 28 días, la EV para el punto final primario (enfermedad confirmada virológicamente en seronegativos >14 días postsegunda dosis) fue del 70,4 % (IC del 95 %, 54,8 %-80,6 %). Un error en uno de los estudios llevó a que se aplicara la mitad de la dosis (2,2x1010 partículas virales) en la primera dosis. En el grupo de primera dosis reducida seguida de segunda dosis completa, la EV fue mayor que en el grupo de dos dosis completas (90 % frente a 62 %). La vacuna ha sido aprobada en el Reino Unido, la Unión Europea, Asia y en algunos países de Latinoamérica. En Colombia recibió autorización de emergencia el 24 de febrero, y se estima que se van a producir 3000 millones de dosis en 2021.

Vacuna Ad26.CoV2.S1 (Johnson & Johnson/Janssen)

Durante la segunda mitad de marzo se han publicado estudios con una EV mayor (82 %) si el intervalo entre dosis es de doce semanas. Por otro lado, la eficacia es muy baja (10 %) contra la variante B.1.351. Recientemente se publicó el estudio fase III en los Estados Unidos, Chile y Perú con una EV total del 74,0 %, y del 83,5 % en mayores de 65 años. En la tercera semana de marzo se informó acerca del desarrollo de casos de enfermedad trombótica con trombocitopenia (VITT) en al menos 30 recipientes de la vacuna en Europa. La asociación se ha documentado más frecuentemente en personas menores de 50 años y en el sexo femenino, y es causada por anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (CXCL4) que se liga a las plaquetas. La incidencia ha sido muy variable

Se publicaron resultados de la fase I/II y de su estudio ENSEMBLE de fase III. Este ensayo incluyó 43 783 voluntarios con la administración de una sola dosis. La EV para la enfermedad moderada/severa 28 días posdosis fue variable (72 % en Estados Unidos, 66 % en Latinoamérica y 57 % en Suráfrica, donde >95 % de las infecciones fueron por la variante B.351). La protección se observó desde el día 14 y fue incrementando con el tiempo de seguimiento. Más del 30 % de pacientes incluidos tenían más de 65 años y la EV no varió con la edad. La protección contra la enfermedad severa fue de 87 %. Esta vacuna recibió autorización de emergencia por la FDA a finales de febrero y por la EMA en marzo de 2020. Vacuna Sputnik V (Gam-CovidVac) (Instituto Gamaleya)

Está basada en la combinación de adenovirus humanos no replicativos 26 (primera dosis) y 5 (segunda dosis), en un esquema llamado inducción-refuerzo (prime-boost). En su estudio fase III se demostró una EV total del 91,6 % (IC del 95 %, 85,6 %-95,2 %) en 21 977 pacientes con dos dosis separadas por 21 días, contra un punto final de desarrollo de enfermedad confirmada virológicamente 21 días posprimera dosis. La EV contra la enfermedad moderadasevera fue del 100 %. La EV 14 días posprimera dosis fue 87 % (IC del 95 %, 81,1 %-94 %). Este biológico se está utilizando en más de 50 países, incluyendo Rusia, países de Asia y Latinoamérica. Vacuna Ad5-nCoV, Convidecia (Cansino Bio-China)

Han publicado estudios fase II y III con seroconversión del 97 % de los voluntarios inoculados

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Con estas vacunas se está a la espera de resultados adicionales con diferentes intervalos entre dosis, dosis reducidas particularmente con la primera aplicación, esquemas reforzados o simplificados, y esquemas de inducciónrefuerzo (prime-boost) con diferentes vectores. La refrigeración convencional es suficiente para mantener su viabilidad.

Contienen proteínas del SARS-CoV-2 sin material genético e incluyen una diversidad de ingeniosos enfoques que hacen que sea el grupo con más candidatos vacunales en desarrollo. Algunas contienen proteínas completas, otras solamente fragmentos. Si bien las proteínas y los péptidos son pobremente inmunogénicos, el uso de poderosos adyuvantes está previsto para superar este obstáculo. Por su diseño específico, la respuesta inmune puede ser “dirigida” hacia la inducción de anticuerpos neutralizantes y respuesta celular CD4+ Th1, buscando evitar la inmunopatología.

Cuatro vacunas proteicas con procesos diferentes de fabricación están en fase III. La EpiVacCorona se utiliza de manera limitada en Rusia. La vacuna de Medicago/GSK (Canadá) se produce a través de una plataforma que permite entregar la estructura viral en forma de partículas (VLP) en las hojas de una planta relacionada con el tabaco. De esta forma, las células de la planta crean la estructura proteica que simula al virus cuando se presenta al sistema inmune con la ayuda del adyuvante ASO3. La vacuna de Clover/Dynavax en fase III tiene un diseño de la proteína en forma trimérica con alta afinidad por el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), lo que genera altos títulos de anticuerpos neutralizantes; recientemente se divulgó que tuvo una eficacia del 67 % contra la COVID-19 y el del 70 % contra la variante delta. Estos datos no han sido publicados. Al menos 21 vacunas proteicas de tecnologías diferentes están en fases clínicas I/II.

NVX-CoV2373 (Novavax)

Vacunas inactivadas

Es la más avanzada de este grupo; parte de la síntesis del gen modificado, el cual se inserta en

Esta tecnología más tradicional se ha utilizado para la fabricación de biológicos que ya están

Vacunas de subunidades proteicas

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Nueve vacunas de vectores virales están en fases I/II. Dos de ellas para utilización nasal y una oral con vectores diferentes (VSV, virus vaccinia modificado de Ankara [MVA] y adenovirus 35). Dos vacunas candidatas desarrolladas por Merck, que utilizaban VSV y virus del sarampión, debieron ser abandonadas al no lograr la inducción de la respuesta inmune esperada para continuar con los estudios.

un virus (baculovirus) de insectos. Las células del insecto infectadas producen la proteína que se une espontáneamente en forma trimérica de manera similar a lo que sucede en el virus natural. Estas proteínas son “cosechadas” y ensambladas en forma de nanopartículas pegadas a una matriz M compuesta por partículas de 40 nm, que contienen saponina extraída de Quillaja saponaria del roble con colesterol y fosfolípidos; esto mejora y optimiza su presentación al sistema inmune. Este método ha sido utilizado en vacunas licenciadas contra influenza y el virus del papiloma humano (VPH). El 23 de septiembre se publicó el estudio fase III en el Reino Unido con 5 mcg de NVX-CoV2373 en dos dosis separadas por 21 días, en más de 15 000 participantes entre 18 y 84 años (27 % >65 años). La EV es 89,7 % (IC del 95 %, 80,2 %-94,6 %). La eficacia contra la variante B.1.1.7 fue del 86,3 %.

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con datos favorables de inducción de inmunidad humoral y celular. Sin embargo, se ha encontrado una interferencia inmune en aquellas personas que poseían inmunidad previa contra el vector viral. El 25 de febrero China autorizó el uso general en el país y reportó una EV de 65,25 % contra la enfermedad sintomática.

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en fase III; algunas vacunas están en utilización clínica con aprobaciones limitadas. Solo una de ellas está siendo desarrollada por un fabricante occidental.

interino. Otras seis vacunas inactivadas están en fase I/II de desarrollo clínico.

Vacuna Sinovac (CoronaVac)

Codagenix ha desarrollado COVI-VAC, cuya producción comienza con la reescritura del genoma viral introduciendo cientos de mutaciones. Luego se fabrican moléculas ARN que codifican los genes reescritos y, en células de hospederos especiales, las moléculas producen virus completos vivos. Debido a las mutaciones, estos virus son incapaces de producir COVID-19. Los experimentos animales han sido exitosos en la generación de una respuesta inmune robusta, no solo a la proteína S sino a todas las proteínas del SARS-CoV-2. Esta vacuna está en estudios fase I en Reino Unido con la aplicación de una dosis única intranasal.

Proveniente de la cepa CZ02 del SARS-CoV-2, cultivada en células Vero e inactivada químicamente con β-propiolactona. Ha demostrado la inducción de altos niveles de anticuerpos neutralizantes luego de dos dosis separadas por 28 días. Luego de la presentación pública de sus resultados en Brasil y Turquía está siendo aplicada masivamente. Se ha informado una EV de 50,38 % (IC del 95%, 35,26 %-61,98 %) en Brasil, 65 % en Indonesia, 86 % en Emiratos Árabes Unidos y 91 % en Turquía. El estudio en Brasil incluyó 9242 voluntarios trabajadores de la salud; la EV para la enfermedad leve-severa fue de 77,96 % (46,15 %-90,44 %) y para la enfermedad severa, hospitalización y muerte fue del 100 % sin alcanzar significancia estadística. La vacuna se está aplicando masivamente en varios países del mundo, incluyendo Latinoamérica y Colombia. El estudio de efectividad de Chile ha sido publicado recientemente y será discutido en el artículo de efectividad. El laboratorio productor estima una capacidad en 1000 millones de dosis durante el 2021. Sinopharm (China)

Tiene dos vacunas inactivadas que contienen adyuvantes. Una de ellas, conocida como BBIBPCorB, fue aprobada para su uso en China, Emiratos Árabes Unidos y otros 15 países. Se ha aplicado a cientos de miles de personas en China y ha reportado una EV entre 79 % y 86 %. La actividad contra la variante B.1.351 se ha reportado como “baja”. En India y otros dos países se ha aprobado el uso de la vacuna de Bharat (Covaxin) o BBV152 con dos dosis, sin tener aún la publicación de los estudios, con una EV de 80,6 % en un análisis

Vacunas atenuadas

La Tabla 2 resume algunas de las principales características de las vacunas líderes aprobadas.

RIESGOS DE INMUNOPOTENCIACIÓN EN VACUNAS CONTRA EL SARS-COV-2 Potenciación dependiente de anticuerpos (ADE) Se presenta cuando la infección o la vacuna generan altas cantidades de anticuerpos no neutralizantes (heterotípicos) que, ante un contacto nuevo con el virus, facilitan una mayor penetración viral a las células a través de la interacción con los receptores de la fracción Fc o con complemento. La replicación viral incrementada induce una activación mayor de macrófagos, monocitos, células B e incremento de citocinas inflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-10 con apoptosis masiva. Este evento ha sido demostrado in vitro en infecciones como el dengue, y probablemente ha tenido un efecto de menor protección en pacientes vacunados que no tienen inmunidad preexistente. El ADE

Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 Vacuna, fabricante y aprobaciones

ARNm proteína S completa, sustituciones de prolina

BNT162b2 ARNm proteína S, Pfizer sustituciones de Comirnat prolina (tozinamerán) AUE: EE.UU., UE y RU

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

Resumen de la eficacia vacunal

Eficacia contra COVID-19 severa

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

Datos de efectividad vacunal (vida real)

100 mcg Dos dosis, 28 días. n=30 428

94,1 % (IC del 95 %, 89,3 %- 100 % 14 días 96,8 %) 14 días posdosis 2. posdosis 2 EV sin variación por edad o seroestatus. EV 14 días posdosis 1: 92,1 %

-25 ºC a -15 ºC; 2 ºC-8 ºC por 30 días; ºTA: <12 horas

1000 millones

31 USD

Sin datos

30 mcg Dos dosis 21 días. n=43 548

94,6 % (IC del 95 %, 90,3 %- 88,9 % (20,1 97,6 %) posdosis 2. %-99,7 %) EV sin variación por posdosis 1 edad, sexo, raza, IMC, comorbilidades, serostatus basal. EV posdosis 1: 52 % (IC del 95%, 29,5 %68,4 %)

-80 ºC a -60 ºC; 2 ºC-8 ºC por 5 días, ºTA <2 horas

2000 millones

14 USD

Israel: 7 días. Posdosis 2: 94 % para infección sintomática; 87 % para hospitalización En enfermedad severa: 62 % 14-20 días. Posdosis 1: 80 % 21-27 días, y 92 % durante >7 días posdosis 2 EE.UU. Trabajadores de la salud: 80 % (59-90) ≥14 días después de la primera dosis y 90 % (68-97) ≥14 días después de la segunda dosis

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Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

ARNm-1273 Moderna AUE: EE.UU., UE y RU

Plataforma y antígeno

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Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 (continuación) Vacuna, fabricante y aprobaciones

Plataforma y antígeno

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

Resumen de la eficacia vacunal

Vector viral (adenovirus chimpancé, replicación deficiente) Codifica la proteína S estabilizada completa

5x1010 partículas virales. Dos dosis; 28 días. RU hasta 12 semanas de intervalo n=11 636

70,4 % (54,8 %-80,6 %) posdosis 2. 64,1 % (IC del 95 %, 50,5 %73,9 %) luego de la primera dosis. SD-SD 90 % (IC del 95 %, 67,4 %-97,0 %) MD-SD 62,1 % (IC del 95 %, 41 %-75,7 %) Estudio en EE.UU.: 76 % en enfermedad sintomática, 85 % en >65años

Gam-COVID-Vac Sputnik V Gamaleya AUE: Rusia, Argentina, EAU, Serbia y otros

Vector viral (rAD26 primera dosis, rAD5 segunda dosis) Codifica la proteína S completa

1011 partículas virales. Dos dosis; 21 días. n=21 977

Ad26.CoV2.S JNJ-78436735 Johnson & Johnson AUE: EE.UU.

Vector viral rAD26 replicación deficiente. Codifica la proteína S completa estabilizada

5x1010 partículas virales. Una dosis n= 43 783

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

100 % 21 días 2 ºC-8 ºC por 6 posdosis 1 meses Estudio en EE.UU.: 100 % en enfermedad severa/ hospitalización

Datos de efectividad vacunal (vida real)

3000 millones

5 USD

Sin datos

91,6 % (IC del 95 %, 85,6 %- 100 % (94,4 %- -18 ºC (líquida), 95,2 %) posdosis 2. 100 %) 21 días 2 ºC-8 ºC (polvo) 87,6 % (IC del 95 %, 81,1 %- posdosis 1 hasta por 6 meses 91,8 %) 14 días posdosis 1. EV sin variación por edad

1000 millones

6 USD

Sin datos

Total: 66 %, 72 % en EE.UU., 66 % en Latinoamérica, 57 % en Suráfrica (95,1 % B.1.351) EV sin variación por edad

1000 millones

9 USD

Sin datos

85 % luego del -20 ºC, 2 ºC-8 ºC día 28, por 3 meses 100 % luego del día 49

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

ChAdOx1 AZS122 AstraZeneca/ Oxford Vaxzevria AUE: OMS/ Covax, RU, India, México y Argentina

Eficacia contra COVID-19 severa

Tabla 2. Características clave de las vacunas líderes, utilizadas y aprobadas, contra el SARS-CoV-2 (continuación) Vacuna, fabricante y aprobaciones

Resumen de la eficacia vacunal

Proteína prefusión 5 mcg prot., 50 completa mcg adyuvante recombinante (matriz M) Dos dosis; 21 días. n=“más de 15 000”

CoronaVac Virus inactivado, Sinovac cepa CN02 creada AUE: China, en células Vero Brasil, Colombia, Chile, Bolivia, Uruguay,Turquía, Indonesia y otros

BBIBP-CoV Sinopharm AUE: China, EAU, Bahréin, Perú y otros

Dosis, #, intervalo, muestra (fase III)

3 mcg con adyuvante de hidróxido de aluminio Dos dosis; 14 días. n=9242 (Brasil) trabajadores de la salud

Virus inactivado, 4 mcg con cepa HB02 creada adyuvante de de células Vero hidróxido de aluminio Dos dosis; 21 días

Eficacia contra COVID-19 severa

Almacenamiento, Producción Precio cadena de frío 2021 por (capacidad esquema estimada)

89,3 % (IC del 95 %, 75,2 %- Sin datos 95,4 %) en el RU luego de 2 dosis, 95,6 % B1.1.7; Suráfrica 60 % (IC del 95 %, 19,9 %-80,1 %), 92 % B.1.351

2 ºC-8 ºC por 6 meses

2000 millones

6 USD

Sin datos

Brasil: 50,38 % (IC del 95 %, 100 % 14 días 35,26 %-61,98 %) para posdosis 2 enfermedad leve; 77,96 % (IC del 95 %, 46,15 %90,44 %) para enfermedad leve-severa, 14 días posdosis 2. Indonesia 65 % Turquía 91 % EAU 86 %

2 ºC-8 ºC

1000 millones

21 USD

Sin datos

79 %-86 %

2 ºC-8 ºC

1000 millones

62 USD

Sin datos

AUE: autorización para uso de emergencia; EAU: Emiratos Árabes Unidos; IMC: índice de masa corporal; RU: Reino Unido; ºTA: temperatura ambiente. Adaptado de las lecturas 10-15.

Edición especial - 2021

Datos de efectividad vacunal (vida real)

Precop SCP

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

NVX-COV2373 Novavax AUE: en planeación

Plataforma y antígeno

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

se indujo en modelos animales de vacunas contra el SARS-CoV.

Enfermedad respiratoria potenciada asociada con la vacuna (VAERD)

Precop SCP

Demostrada en vacunas VSR inactivadas contra VSR y sarampión. En este evento, la respuesta inmune inducida se desvía al predominio de células Th2 estimulando la formación y depósito de complejos inmunes con complemento a nivel tisular pulmonar, y la inducción de citocinas inflamatorias (IL-4, IL-5, IL-13).

Edición especial - 2021

Definiciones de puntos finales (endpoints) y de los objetivos de EV en el diseño e interpretación de los ensayos clínicos Una vacuna puede ser eficaz contra la infección (inmunidad esterilizante), la enfermedad y la severidad clínica resultante (inmunidad modificadora de enfermedad), o la transmisión (disminución de la duración de la infectividad). El objetivo más importante es la protección contra severidad/muerte (difícil de evidenciar con estudios fase III).

Estos eventos pueden ser evitados optimizando el diseño de las vacunas al seleccionar epítopos que induzcan una respuesta robusta de anticuerpos neutralizantes y el predominio de Th1. Las vacunas genéticas y de vectores virales tienen bajo riesgo de inducción de inmunopotenciación. Por el contrario, al menos en teoría, el riesgo podría ser mayor con vacunas inactivadas, de allí la importancia de monitorizar el evento a nivel inmunológico y clínico, particularmente ante el advenimiento de nuevas variantes virales.

La evaluación en ensayos clínicos controlados de cada uno de estos objetivos está sujeto a múltiples y complejos factores como los criterios de inclusión escogidos para definir la infección clínicamente y por laboratorio, el diseño de los estudios, el tamaño de la muestra (sujeta a factores como la distribución etaria y la incidencia de la enfermedad) y el desenlace a medir, los cuales son heterogéneos y dependientes de variables que incluyen sexo, edad, raza, factores de comportamiento, comorbilidades y otros.

DESAFÍOS EN LA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA VACUNAL (EV)

Es necesario establecer claros criterios de los puntos finales (de eficacia para permitir una comparación entre biológicos aprobados). Estos puntos finales deben estandarizarse, cuantificarse y aplicarse rutinariamente en los ensayos clínicos. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) ha definido la COVID-19 confirmada virológicamente como el endpoint primario en la evaluación de la EV. Es fundamental que los criterios clínicos escogidos para la confirmación por laboratorio posean una sensibilidad balanceada con la especificidad para obtener la mayor precisión posible. Las pruebas diagnósticas deben reconocer las dificultades en la sensibilidad de la RT-PCR (por variables como la carga viral, el tipo y el tiempo de la muestra en relación con la dinámica de la diseminación viral entre otros).

La disponibilidad de vacunas eficaces es esencial para prevenir la morbimortalidad asociada, controlar la transmisibilidad viral y, eventualmente, la pandemia. No basta con tener vacunas efectivas y seguras; la evaluación de la EV es compleja: el cómo evaluar esta eficacia en la vida real y el impacto subsecuente plantea importantes desafíos que deben ser afrontados y resueltos en un corto plazo. El perfil requerido por la OMS para la utilización de emergencia de las vacunas contra la COVID-19 incluyen: EV al menos 50 %, utilización efectiva y sin eventos adversos serios en adultos mayores, régimen de máximo de dos dosis y protección de al menos seis meses.

Carlos Torres Martínez, Wilfrido Coronell Rodríguez

Una vacuna con buena EV podría inducir protección por un mecanismo diferente al que induce la infección natural. La respuesta humoral es un marcador de exposición, pero no es claro si los anticuerpos neutralizantes son suficientes o si existe algún nivel de concentración de los mismos para proveer protección o alguna función efectora inmune innata que dependa de la acción de los anticuerpos. La respuesta celular es fundamental en la protección, pero no sabemos si existe una firma (signature) inmunológica específica de protección. Es más, este correlato podría depender de ciertas características de la vacuna como: estructura del antígeno vacunal, método de aplicación, el procesamiento y la presentación del antígeno, y otros. Los niveles de anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de protección inmune

BARRERAS PARA LA VACUNACIÓN Las barreras para la administración han sido el gran desafío desde que se cuenta con vacunas eficaces. La disponibilidad insuficiente, las ineficiencias en la entrega vacunal, la voluntad política, la sostenibilidad financiera y el compromiso de la sociedad completa a través de la colaboración entre el Estado, los particulares y la desconfianza vacunal son y serán algunos de los factores más difíciles de superar. Todos estos factores limitan la posibilidad de alcanzar alguna medida de inmunidad poblacional, especialmente en países de bajo y mediano ingreso. El manejo y la superación de estas barreras determinarán el curso de la pandemia en las semanas y meses por venir.

LECTURAS RECOMENDADAS 1.

Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Developing

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Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed. N Engl J Med.

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Poland GA, Ovsyannikova IG, Crooke SN, Kennedy

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Precop SCP

Es prioritario encontrar uno o varios correlato(s) inmunológico(s) o surrogados de protección para evaluar la EV sin tener que medir los desenlaces clínicos, hacer el puente inmunológico en grupos de población diferente y acelerar el desarrollo de las vacunas candidatas.

hacia la enfermedad sintomática. Estudios recientes sugieren que existe una correlación entre el nivel de neutralización inducido por las vacunas y la eficacia demostrada en los estudios. Vacunas como ARN-1273, NVX-CoV2373 y BNT162b2 inducen mayores niveles de neutralización y eficacia que vacunas vectoriales inactivadas.

Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021;371(6529):eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063

Edición especial - 2021

Correlatos o surrogados de protección

Vacunas contra el SARS-CoV-2, de las bases a la práctica

Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeu-

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controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK.

EXAMEN CONSULTADO

6. Referente a la inmunidad inducida por la infección natural/vacunal, solo una de las siguientes afirmaciones es falsa: a. Luego de una a dos semanas del inicio de síntomas se genera un patrón de seroconversión robusta que incrementa los niveles de anticuerpos neutralizantes. b. La magnitud y la duración de los anticuerpos neutralizantes no se relaciona con la intensidad de los síntomas. c. Los títulos de anticuerpos permanecen estables por diez a doce meses en más del 90 % de los pacientes y son funcionalmente neutralizantes dependiendo de la intensidad del cuadro clínico. d. La respuesta que la vacuna debe provocar debe consistir en la inducción de anticuerpos neutralizantes a la proteína S y, específicamente al RBD, con un patrón de células T de predominio Th1. e. No se ha definido un correlato de protección a nivel celular ni humoral. 7. Las vacunas de ARNm tienen ciertas ventajas sobre las otras plataformas vacunales. ¿Cuál de las siguientes propiedades no sería una ventaja de esta plataforma? a. Seguridad, ya que es no infecciosa y no implica integración genética. b. Eficacia y entrega eficiente del antígeno por moléculas transportadoras que mejoran su estabilidad y captación. c. El constructo fue muy fácil de producir y no requirió manipulación química adicional. d. No se genera inmunidad antivector. e. La producción es rápida, menos costosa y escalable.

8. En cuanto a las vacunas de vectores virales solo una de las siguientes es correcta: a. No hay riesgo de interferencia inmune con anticuerpos previamente inducidos por el vector. b. Se han utilizado sobre vectores adenovirales humanos. c. El cuadro de enfermedad trombótica con trombocitopenia asociada se ha visto exclusivamente con AZD122. d. Todas las vacunas de vectores virales han inducido excelente respuesta de anticuerpos y han logrado pasar a fase III. e. Existe experiencia clínica con estas vacunas previamente en otras enfermedades infecciosas. 9. Si asociáramos una característica a cada una de las plataformas vacunales, ¿cuál sería errónea? a. Inactivadas=seguridad. b. Atenuadas=aplicación no parenteral. c. ARNm=facilidad de producción. d. Vectores virales=una dosis. e. Proteínas=diseño y adyuvantes. 10. Existen algunos factores que ofrecen características diferenciales en las diversas plataformas vacunales, ¿cuál no sería uno de ellos? a. Posibilidad de aplicación masiva. b. Seguridad y reactogenicidad. c. Régimen y ruta de aplicación. d. Duración de la inmunidad. e. Estabilidad y requerimientos de cadena de frío.