QF numero 20 - marzo 2013 by Gruppo Poliartes

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FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero POLITICA SANITARIA Le gare pubbliche per l’acquisto di farmaci biosimilari a livello regionale e di Area Vasta: un’indagine conoscitiva OPINIONI A CONFRONTO HTA in Italia: fra teoria e pratica

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FARMACO ECONOMIA QUADRIMESTRALE DI INFORMAZIONE FARMACOECONOMICA

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FARMACO ECONOMIA

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numero 20 - marzo 2013

Iscrizione al Tribunale di Milano

Antonella Barale, Corrado Barbui,

n. 587 del 22/9/2006

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2 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

IN RICORDO DI NICOLA MOTTERLINI di S. Carminati,1 M. Cerzani,1 D. Cornago,1 P. De Compadri,1 G. Cugusi,1 L. Garattini,1 S. Ghislandi,1 G. A. Giuliano,1 D. Martinetti,1 A. Perna,1 E. Porrini,1 P. Ruggenenti1

In ricordo di Nicola Motterlini Nicola Motterlini è venuto a mancare domenica 11 novembre 2012 per un male incurabile all’età di 33 anni. Più che promettente ricercatore, prima nel campo dell’economia sanitaria e successivamente in quello dell’epidemiologia clinica nell’ambito del nostro Istituto, aveva già al suo attivo venti pubblicazioni in lingua inglese 1-20 e stava completando un PhD al Wellcome Trust – HRB Dublin Centre for Clinical Research (DCCR) in Irlanda. Oltre al ricercatore, a noi però mancherà soprattutto la persona: era veramente un bravo ragazzo, serio e generoso, disposto sempre e comunque ad aiutare i colleghi, non ponendo mai dei limiti al proprio contributo sul lavoro. Noi tutti ancora non ci capacitiamo di quanto accaduto. Di seguito due contributi, da noi tutti condivisi, scritti dai due colleghi che hanno avuto la fortuna di avere Nicola come collaboratore, dapprima al CESAV e poi nel Laboratorio di biostatistica.

BIBLIOGRAFIA 1

Keogh C, Motterlini N et al. Antibiotic prescribing trends in a paediatric sub-population in Ireland. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012; Sep 21(9):945952.

Cousins G, Teljeur C, Motterlini N, McCowan C, Dimitrov BD, Fahey T. Risk of drug-related mortality during periods of transition in methadone maintenance treatment: a cohort study. J Subst Abuse Treat. 2011; Oct 41(3):252-260.

Ruggenenti P, Porrini EL, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G; GFR Study Investigators. Glomerular hyperfiltration and renal disease progression in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Oct; 35(10):2061-2068.

Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F, Rubis N, EneIordache B, Remuzzi G for the BENEDICT Study Investigators. Measurable Urinary Albumin Predicts Cardiovascular Risk among Normoalbuminuric Patients with Type 2 Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct; 23(10):1717-1724.

Galvin R, Geraghty C, Motterlini N, Dimitrov BD, Fahey T. Prognostic value of the ABCD² clinical prediction rule: a systematic review and meta-analysis. Fam Pract. 2011 Aug; 28(4):366-376.

Doyle F, McGee H, Delaney M, Motterlini N, Conroy R. Depressive vulnerabilities predict depression status and trajectories of depression over 1 year in persons with acute coronary syndrome. Gen Hosp Psychiatry. 2011May-Jun; 33(3):224-231.

Istituto Mario Negri, Villa Camozzi, Ranica (BG)

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IN RICORDO DI NICOLA MOTTERLINI 7

ABCB1 genotypes predict cyclosporine-related adverse events and kidney allograft outcome. J Am Soc Nephrol. 2009 Jun; 20(6):1404-1415.

Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb; 29(2):207-16. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov; 58(5):776-783. Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; ESPLANADE Study Group. Effects of add-on fluvastatin therapy in patients with chronic proteinuric nephropathy on dual renin-angiotensin system blockade: the ESPLANADE trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Nov; 5(11):1928-1938. Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, EneIordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2010 Jun; 21(6):1031-1040.

Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension. 2009 Sep; 54(3):567-574.

Cattaneo D, Ruggenenti P, Baldelli S, Motterlini N, Gotti E, Sandrini S, Salvadori M, Segoloni G, Rigotti P, Donati D, Perico N, Remuzzi G; Mycophenolate Steroids Sparing (MYSS) Genetics Study Group.

De Cosmo S, Motterlini N et al. BENEDICT Study Group. Impact of the PPAR-gamma2 Pro12Ala polymorphism and ACE inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: evidence from BENEDICT. Diabetes. 2009 Dec; 58(12):2920-2929.

Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan N, Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Outcome of renal transplantation from very old donors. N Engl J Med. 2009 Apr 2; 360(14):1464-1465.

Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial Study Group. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a prespecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care. 2008 Aug; 31(8):1629-1634.

Garattini L, Motterlini N et al. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: a comparison in seven European countries. Health Policy. 2008 Mar; 85(3):305-313.

Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L; Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: a prospective study. Study Group BIC. Respir Med. 2007 Nov; 101(11):2312-2320.

Garattini L, Koleva D, Motterlini N, Cornago D. Medical costs of chronic musculoskeletal pain in Italy. Clin Drug Investig. 2007; 27(2):139-148.

Koleva D, Motterlini N, Schiavone M, Garattini L; Study Group GLAUCO. Medical costs of glaucoma and ocular hypertension in Italian referral centres: a prospective study. Ophthalmologica. 2007; 221(5):340-347.

Barbui C, Motterlini N, Garattini L; Study Group DYSCO. Health status, resource consumption, and costs of dysthymia. A multi-center two-year longitudinal study. J Affect Disord. 2006 Feb; 90(2-3):181186.

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IN RICORDO DI NICOLA MOTTERLINI

Da Livio Ciao Nicola, non avrei mai voluto scrivere queste parole, mi fanno veramente male e, anche se mi conosci bene, non puoi manco immaginare quanto… Abbiamo passato un po’ di anni insieme qui al CESAV, così intensi che potrebbero valere doppio: con me hai condiviso un po’ tutto, ivi incluse tutte le mie “stravaganze”, dall’economia sanitaria al calcio, e per di più in tutte le lingue che condividevamo, bergamasco incluso, quella in cui ci “rifugiavamo” quando volevamo scherzare per conto nostro o addirittura non farci capire dagli altri. Quando hai deciso di spostarTi nel laboratorio di Biostatistica dell’Istituto (n.d.r. dall’amica Annalisa), ci sono rimasto al tempo stesso male e bene. Male perché sapevo di perdere un gran lavoratore, un bravo ragazzo su cui contare sempre e per tutto comunque, tanto generoso quanto in gamba e, come non bastasse, “orobico” come il sottoscritto. Bene perché Ti capivo un po’ come un “fratello maggiore”, comprendendo che il Tuo interesse professionale era sempre stato più sui “numeri” che sulle “parole”, e da lì nasceva la voglia di sviluppo professionale alla base della Tua scelta. Alla fine Ti eri poi spostato di qualche metro in villa, ragione per cui ci vedevamo quasi tutti i giorni prima che Tu partissi per Dublino… a proposito, scommetto che nemmeno Tu avresti mai immaginato, appena arrivato qui dopo la laurea, di passare un giorno da Cividate al Piano a Dublino! Proprio per questo forte legame, non abbiamo mai smesso di sentirci, nemmeno dopo che avevi lasciato l’Istituto; da parte mia, qualche volta ho forse anche “abusa-

to” della Tua disponibilità nel mettermi a disposizione le Tue sempre crescenti competenze in campo statistico, ma so che mi avrai già perdonato per questo. Beh, adesso Ti posso confessare che anche a Dublino, quando sono venuto in vacanza con mio figlio, l’ho fatto pure per venirTi a trovare, visto che la birra non mi è mai granché piaciuta, come del resto a Te se non ricordo male… L’ultima volta che ci siamo visti è stata in ospedale, quando purtroppo già sapevo tutto e non mi illudevo di nulla. Sono stato così in imbarazzo nel cercare di non farTelo capire che ho chiesto, un po’ “vigliaccamente”, a Simone (“ol Tò Maestro”!) e a Guido (“Ciao Antonio”!) di accompagnarmi, nel ricordo di quel viaggio a Budapest fatto in macchina insieme, in cui ne erano successe di “tutti i colori”… beh, sono contento che loro abbiano accettato perché siamo ancora riusciti a ridere tutti insieme a distanza di anni, alla “nostra maniera”, anche se adesso Ti confesso pure che, appena uscito, ho pianto come un bambino e sto piangendo anche adesso, come del resto ha fatto Michela (“la Bresciana”!) quando ha saputo inavvertitamente da mia figlia Silvia della Tua malattia circa un mese fa, durante un incontro di lavoro; pensa che eravamo a cena ed è rientrata a casa perché non ha retto al dolore della notizia, come immagino sia accaduto a quell’altro “bergamasco di città” del Dante che adesso lavora a Parigi… Ciao Nicola, Ta ole bé! E so che tutti quelli che Ti hanno minimamente conosciuto, anche al di fuori del lavoro, non possono non condividere il mio dolore; tutto quello che posso fare è non pensarci perché io sono ancora qua e “mi tocca tirare avanti”…

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IN RICORDO DI NICOLA MOTTERLINI

Da Annalisa Nicola, ho avuto l’onore di lavorare con Te. Disponibilità, competenza, desiderio di apprendere hanno fin da subito caratterizzato la Tua esperienza nel nostro laboratorio a Villa Camozzi. Giorno dopo giorno abbiamo potuto osservare molti altri aspetti del tuo modo di essere: una certa fierezza nell’affrontare gli argomenti più complessi della statistica, ma anche una semplicità, uno stare in punta di piedi e una delicata modestia, doti davvero molto rare, soprattutto nel mondo attuale. Sappiamo anche del forte attaccamento ai Tuoi cari. Nonostante la Tua riservatezza è stato facile comprendere che splendida

famiglia Tu abbia alle spalle. L’aiuto a Tuo padre nel lavoro durante le vacanze estive ed anche alla mamma, in cucina per le sue famose torte. Molta parte del tuo tempo l’hai dedicata a studio intenso e lavoro con ottimi risultati. Insomma sei un ragazzo d’altri tempi, molto lontano dagli stereotipi attuali. No, non sei all’antica. Al contrario, ci insegni davvero molte cose: soprattutto a prendere sul serio la vita, a non sprecarla in cose futili, ma a dedicarla, nei nostri limiti, a cose importanti. Nicola voglio pensare che ancora mi ascolti e che come allora sorridi. Con queste parole ti mando il mio saluto più caro.

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Sommario

EDITORIALE

Regioni e sanità: un binomio costo efficace?

pag.

di Gianluigi Casadei

VALUTAZIONE ECONOMICA

Revisione delle valutazioni economiche europee sul Palivizumab di R. Lo Muto, S. Duranti, S. Curto, L. Garattini

POLITICA SANITARIA

Le gare pubbliche per l’acquisto di farmaci biosimilari a livello regionale e di Area Vasta: un’indagine conoscitiva di A. Curto, S. Duranti, R. Lo Muto, L. Garattini

OPINIONI A CONFRONTO

HTA in Italia: fra teoria e pratica

Intervista a: Teresa Gasparetto, Riccardo Roni, Giovanni Fattore

7 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

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Editoriale di Gianluigi Casadei

Regioni e sanità:

un binomio costo efficace?

econdo il procuratore generale della Corte dei Conti la spesa sanitaria italiana è caratterizzata da una “eccessività dell’impegno finanziario a fronte della utilità che assicura”, dovuta a una irrazionale distribuzione delle risorse, a una moltiplicazione dei centri di spesa e a una proliferazione di strutture accompagnate da amministratori pubblici (quanto meno) disattenti e dalla mancanza di controllo di gestione.1 È un giudizio pesante sull’efficienza del sistema sanità italiano nel suo complesso e impone, non solo perché siamo in crisi, una riflessione critica sulla efficienza della regionalizzazione del servizio sanitario a oltre 10 anni dalla sua istituzionalizzazione. Perché puntare il dito sulle regioni? Certamente le inefficienze affliggono senza distinzione ogni amministrazione pubblica, centrale o regionale che sia, ma pare opportuno e prioritario partire dalle regioni perché la sanità impegna circa il 75% (€110,6 miliardi nel 2011) della loro spesa corrente complessiva e l’autonomia non è fine a stessa ma dovrebbe essere una strategia per “meglio” soddisfare i bisogni sanitari dei cittadini. Un primo dato: nonostante le continue manovre di riduzione e contenimento, la spesa sanitaria continua ad aumentare: 5,05% nel periodo 2009-2011 per le regioni a statuto ordinario e 7,54% per quelle a statuto speciale. Paradossalmente,

la spesa aumenta maggiormente nelle regioni sottoposte a piani di rientro: in media 8,47%, con variazioni ampie che vanno da 0,06% del Piemonte a 10,86% del Lazio e a 18,48% della Campania per finire con un incremento del 28,07% in Molise.2 Sembra proprio che, nonostante gli sforzi e i progressi registrati in qualche regione, la vicenda dei piani di rientro stia per confermare il parere delle “Cassandre” che nel 2009 avevano pronosticato un flop nonostante un intervento statale di 12,1 miliardi, di cui 3 a fondo perduto e il rimanente a mutuo trentennale.3 In questo contesto, brilla il deficit sanitario della regione Lazio, che ha resistito ai cambiamenti politici, “fagocitando” i ticket e l’IRPEF regionale e “respingendo gli attacchi” di commissari e sub-commissari. L’indebitamento sanitario del Lazio primeggia in assoluto con €5,9 miliardi nel 2011, quasi la metà del debito totale nazionale, in crescita del 7,4% rispetto al 2010. 2 Il dubbio se questa amministrazione regionale sarà mai in grado di gestire la situazione pare più che legittimo. All’inizio dell’anno il Dipartimento Programmazione Economica e Sociale ha emanato una direttiva, urgente e vincolante, per chiedere alle ASL laziali di mettere a bilancio preventivo 2013 un “efficientamento” tale da ridurre la spesa di almeno il 15% rispetto al 2012, mantenendo in9

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EDITORIALE variati i servizi al cittadino. Al di la del naturale sconcerto, questa direttiva sembra proprio indicare che l’amministrazione non abbia trovato di meglio che eludere il problema gestionale concreto (chi davvero può credere che l’obiettivo minimo posto sia davvero raggiungibile anche a voler essere ottimisti?) e, nei fatti, sembra proprio una “dichiarazione di resa”. Complessivamente, il deficit annuale nazionale globale si è ridotto da €3 miliardi nel 2009 a €1,2 nel 2011; rimane aperta la domanda se questo risultato contabile sia merito di una migliorata efficienza o piuttosto sia dovuto agli aumenti di tassazione e compartecipazione attuati assieme al taglio dei servizi. Nei primi nove mesi del 2012 il ticket sulla farmaceutica convenzionata ha superato il miliardo: 1.052 milioni di euro, di cui il 62% per la “gabella” sul prezzo di riferimento dei generici.4 Aggiungendo il ticket sulla specialistica e il pronto soccorso, globalmente la compartecipazione è stimata in circa 4,5 miliardi nel 2012, pronta a crescere di altri 2 miliardi dal 2014 se non si troverà copertura ai tagli della manovra del luglio 2011. In pratica il meccanismo è semplice: lo stato riduce i fondi alle regioni che, a loro volta, convertono una buona quota dei tagli in ticket e riduzione dei servizi. Secondo Cittadinanzattiva sta peggiorando l’accesso a tutte le prestazioni sanitarie, da quelle ambulatoriali e (soprattutto) domiciliari a quelle ospedaliere.5 Al di là delle tante promesse di migliorare la situazione non appena la crisi si attenuerà, sembra davvero che i cittadini abbiano le idee abbastanza chiare sulle cause dei disservizi: secondo una recente indagine,6 in cui il 42% degli intervistati non si dichiarava soddisfatto della qualità delle cure, i due fattori chiave che incidono negativamente sulla sanità sono la “cattiva politica e corruzione” (76%) e l’”organizzazione del sistema” (57%). Che cosa fare? La metà del campione ha suggerito di riportare l’assistenza sanitaria sotto la diretta responsabilità dello Stato, per garantire una maggiore omogeneità dei servizi. La mobilità sanitaria offre una misura precisa del problema di come l’offerta del SSN sia mal distribuita in termi-

ni quali-quantitativi: ogni anno 860.000 pazienti affetti da patologie gravi migrano verso nord dalle regioni meridionali e centrali per farsi ricoverare in Lombardia, Emilia Romagna e Toscana. Un giro di affari stimato di €3,8 miliardi nel 2011,7 senza tenere conto delle spese di viaggio, vitto e alloggio a carico del paziente e dei parenti. Che i pazienti non siano tutti uguali per il SSN lo conferma anche il rapporto del Ministero della Salute sul “mantenimento dell’erogazione dei LEA”, i Livelli Essenziali di Assistenza che dovrebbero rappresentare il livello minimo garantito di cure ad ogni residente. Il documento ministeriale rivela senza nessuna sorpresa che nel 2010 erano globalmente inadempienti 6 regioni su 16 valutate (non classificate 4 regioni perché non hanno inviato i dati). L’analisi degli indicatori rivela dati preoccupanti. Un esempio che non richiede commenti: solo 4 regioni risultavano adempienti in merito allo screening di primo livello per il cancro della cervice uterina, della mammella e del colon retto.8 Ma come mai il sistema non funziona? Da quanto si può intuire seguendo diverse vicende, inclusi i LEA, i rapporti funzionali (tralasciando ogni interesse politico) fra autorità centrali e autorità regionali non sembrano propriamente orientati all’efficienza attuativa. La lettura dei verbali della Commissione Stato-Regioni è illuminante. Da una parte abbiamo il Ministero della Salute che, quando propone, lo fa “a costo zero” per far contenti i colleghi dell’Economia. Dall’altro, ci sono le Regioni che, accantonate momentaneamente le “lotte intestine” sulla spartizione del FSN, obiettano “all’unisono” la mancanza di fondi ed evidenziano la necessità di ripensarci sopra. Non sorprende che si creino situazioni di immobilità, con reciproci richiami alla responsabilità. Il quadro appena descritto è forse semplicistico, ma è un dato di fatto che spending review, riforma Balduzzi e stabilità, i provvedimenti chiave approvati con urgenza dal parlamento italiano per disegnare la sanità futura, sono “fermi al palo” perché mancano numerosi (16) provvedimenti attuativi. Le regioni denunciano lo stallo e, prontamente, il Ministero della Salute 10

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EDITORIALE rigira le responsabilità alle stesse regioni, al Ministero dell’Economia, alla Corte dei Conti. Risultato: non rimane che aspettare il nuovo governo (se mai verrà), con il rischio concreto che ancora una volta cambi tutto per non cambiare niente. I politici hanno capito che i cittadini non sono soddisfatti di come funziona il SSN, chissà se fra poco cominceranno anche a capire che ticket e copayment sono termini inglesi che si traducono in “sovrattasse per sopperire (solo in parte) agli sprechi”. Scorrendo l’elenco dei buoni propositi pre-elettorali per la sanità, è interessante notare che i maggiori partiti, che da anni si dividono le amministrazioni regionali, siano concordi nel confermare l’attuale strategia federalista, pur riconoscendo la necessità di istituire autorità vicarie che sostituiscano le amministrazioni regionali inadempienti, rafforzando al contempo il ruolo del Ministero della Salute. Questo ritorno ad una maggior centralizzazione è sostenuto anche da altre forze politiche

presenti da tempo, sebbene con sigle variabili. I nuovi movimenti, liberi per il momento da vincoli di poltrone, si mostrano invece più decisi, arrivando a prospettare un ridimensionamento istituzionale del ruolo delle regioni nella gestione della sanità attraverso una nuova modifica del Titolo V della Costituzione. Che l’attuale SSN non sia efficiente è un fatto reale, pur con le dovute distinzioni, e l’attuale situazione economica e sociale non permette di tollerare (e nascondere) gli sprechi. La riduzione dello “sperpero sanitario” è una condizione indispensabile per garantire la continuazione del sistema universalistico, che indubbiamente rimane il miglior modo per attuare il dettato costituzionale del diritto alla salute. Questo è l’obiettivo più importante, da raggiungere anche a costo di sacrificare parte dell’autonomia locale, semplificando il processo decisionale e attuativo, rafforzando il monitoraggio e responsabilizzando (per davvero) gli amministratori.

BIBLIOGRAFIA 1

Nottola S. Cerimonia di inaugurazione dell'anno giudiziario 2013. Relazione scritta del Procuratore Generale. Roma: Corte dei Conti; 2013

Mastropasqua N, Lomazzi V, Giuseppone V, Del G, Raffaele, Laterza E. Relazione sulla Gestione Finanziaria delle Regioni. 2012;1–489.

Jorio E. L'insostenibile flop dei piani di rientro. 2013;Sect. 11.

editor. L'uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Nazionale gennaio-settembre 2012. Roma: AIFA; 2012:1.

Fava V, Zuccarello S, Masi A, Ciccarelli L. Servizio

Sanitario Nazionale e cittadini: lo Stato (A)sociale. XV rapporto PiT Salute 2012. Roma: Cittadinanzattiva; 2012 6

Doxa. La sanità in Italia: opinioni e giudizi della popolazione. 2013

quotidianosanità.it. Mobilità sanitaria. Giro d'affari da 3,8 mld l'anno. 2006/2010 coinvolti 4,5 min di italiani. 2012

Sanitaria DGP. Adempimento “mantenimento dell’erogazione dei LEA” attraverso gli indicatori della griglia Lea. Metodologia e Risultati dell’anno 2010. Roma: Ministero della Salute; 2012

11 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

VALUTAZIONE ECONOMICA di R. Lo Muto,1 S. Duranti,1 S. Curto,1 L. Garattini1

Revisione delle valutazioni economiche europee sul Palivizumab

PA R O L E C H I AV E :

Abstract L’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS), ha un anda-

PALIVIzUMAB

mento epidemico stagionale ed è assai diffusa nei primi due anni di vita, ma raramente assume forme di una certa gravità eccezion fatta per alcuni gruppi a rischio (i grandi prematuri e neonati con displasia broncopolmonare o cardiopatia congenita). Ad oggi, non esiste un vaccino per il VRS e l’unico farmaco presente in commercio è il palivizumab, anticorpo monoclonale che determina un’immunizzazione passiva. L’obiettivo della seguente revisione della letteratura è quello di fornire un’analisi critica delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) pubblicate negli ultimi anni e focalizzate su tale trattamento. Sono stati selezionati 10 articoli rispetto ai 114 inizialmente individuati tramite Pubmed. Tutti gli studi, finanziati dall’azienda produttrice e basati su modelli tempo-vita, sono sempre a favore del farmaco nonostante il suo alto costo, eccetto uno indipendente che adotta un orizzonte di breve periodo e ne prescrive l’utilizzo solo nei casi più gravi. I risultati possono essere considerati fuorvianti quando includono la valutazione dei costi indiretti e della QoL.

VIRUS RESPIRATORIO SINCIzIALE (VRS) NEONATI PREMATURI VALUTAzIONI ECONOMIChE COMPLETE (VEC)

CESAV, centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

12 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

VALUTAZIONE ECONOMICA INTRODUZIONE L’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS), pur interessando soggetti di ogni età, è assai diffusa nei primi due anni di vita1 e si manifesta essenzialmente in bronchiolite,2 ma raramente assume forme di una certa gravità (solo circa l’1% dei casi comporta un’ospedalizzazione), eccezion fatta per alcuni gruppi a rischio, in particolare i grandi prematuri, ma anche i neonati con displasia broncopolmonare o cardiopatia congenita (in tali casi la percentuale di ospedalizzazioni può aumentare fino al 25%).3 L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce prematuro il neonato partorito prima della 37a settimana di gestazione.4 Tale condizione riguarda ogni anno circa 500 mila bambini in Europa (uno su dieci neonati), di cui 45 mila solo in Italia, pari al 6,9% delle nascite che avvengono nel nostro Paese.5 La prematurità, in base a vari gradi di rischio dovuti sia all’età gestazionale che al peso alla nascita, è classificata nel modo seguente: · rischio moderato, con peso >1500 grammi ed età gestazionale >30 settimane; · rischio elevato, con peso compreso tra 1000-1500 grammi ed età gestazionale tra 27-30 settimane; · rischio elevatissimo, con peso <1000 grammi ed età gestazionale <27 settimane. I bambini nati pretermine sono potenzialmente più problematici, in quanto il loro sistema immunitario non è completamente sviluppato e l’apparato respiratorio non è ancora in grado di espletare al meglio le proprie funzioni. È quindi di fondamentale importanza evitare che contraggano qualsiasi tipo di malattia e devono pertanto essere protetti, nei tempi dovuti, con trattamenti profilattici. Inoltre, uno studio29 ha dimostrato che la bronchiolite da VRS nel primo anno di vita è frequentemente seguita da asma allergica che persiste in età adulta. Il VRS è un agente patogeno con effetto citopatico sulla mucosa respiratoria che, alterando il rapporto ventilazione/perfusione, può causare un successivo stato ipossico, tanto grave quanto minore è l’età del bambino e in concomitanza di altre patologie croniche. Le infezioni si mani-

festano con andamento epidemico annuale, in Italia solitamente tra il tardo autunno e l’inizio della primavera. Il VRS appartiene alla famiglia dei paramyxovirus, sulla cui superficie è presente una proteina G, che determina l’attacco del virus alla cellula ospite, e una proteina F, che consente il passaggio all’interno della cellula. Quest’ultima è il bersaglio di uno specifico anticorpo monoclonale che, impedendo la penetrazione del virus nella cellula, ne previene l’infezione. Ad oggi, non esiste un vaccino per il VRS e l’unico farmaco presente in commercio è il palivizumab (approvato in Europa e commercializzato in Italia a partire dal 1999),6 anticorpo monoclonale umanizzato, che determina immunizzazione passiva, ossia protezione immediata e di breve durata dall’infezione senza induzione di una risposta anticorpale. Questo farmaco ha sostituito di fatto il trattamento con immunoglobulina G; inoltre, va segnalato che da anni risulta in fase di sviluppo un altro anticorpo monoclonale (motavizumab), peraltro ad oggi non ancora registrato.7 Il palivizumab è indicato nella prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore provocate dal VRS in bambini ad alto rischio di malattia: · nati con età gestazionale ≤ 35 settimane e di età < 6 mesi al momento dell’inizio dell’epidemia stagionale da VRS; · età < 2 anni, trattati per displasia broncopolmonare (BronchoPulmonary Dysplasia, BPD) negli ultimi 6 mesi; · età < 2 anni, con malattia cardiaca congenita (Congenital heart Disease, ChD). La profilassi con palivizumab prevede una somministrazione mensile durante la stagione in cui si prevede rischio di VRS nella comunità. Quando possibile, la prima dose dev’essere somministrata prima dell’inizio della stagione critica e le dosi successive una volta al mese, per un totale massimo di 5 iniezioni durante una stagione epidemica. Dato che l’infezione da VRS non conferisce immunità contro nuove infezioni da VRS, alcuni esperti raccomandano che anche i bambini già infettati continuino a ricevere dosi di palivizumab per tutta la stagione epidemica.8 13

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VALUTAZIONE ECONOMICA Figura 1.

Strategia di ricerca in letteratura (2007-2012)

Parole chiave: • costs • palivizumab (combinati con l’operatore booleano “AND”)

114 articoli

Esclusioni: 1. studi clinici ed epidemiologici: 16 2. editoriali, revisioni, linee guida: 50 3. valutazioni economiche parziali: 23 4. VEC in ambito extra-europeo: 15

10 articoli

18 VEC

9 CT

CT= Clinical Trial; VEC= Valutazione Economica Completa.

La Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha emanato specifiche linee guida nel 2000, successivamente aggiornate nel 2004, in cui l’immunoprofilassi viene raccomandata nei bambini con: a) età gestazionale ≤28 settimane, fino a un anno di età, b) età gestazionale 29-32 settimane, fino a un anno di età, se coesistono fattori di rischio aggiuntivi, c) età gestazionale 33-35 settimane, a giudizio del medico, a meno di 6 mesi dall’inizio della stagione epidemica, d) displasia broncopolmonare, fino ai 2 anni di età. Inoltre, siccome il VRS può essere causa di grave malattia delle basse vie respiratorie, viene considerato rischioso in quei bambini che presentano vari fattori di rischio, tra i quali: prematurità, malattia polmonare cronica, cardiopatie congenite, bas-

so peso alla nascita, gravidanze multiple, dimissione dall’ospedale dopo la nascita nel periodo epidemico, elevato numero di fratelli scolarizzati, frequenza di comunità scolastiche, esposizione ad inquinanti ambientali, ridotta frequenza di allattamento al seno, familiarità per atopia, malformazioni congenite delle vie aeree, malattia neuromuscolare grave, deficit immunitari, notevole distanza o difficoltà a raggiungere un ospedale in caso di malattia respiratoria grave. Pertanto, la SIN raccomanda l’utilizzo del trattamento profilattico anche qualora si presentino almeno due dei suddetti fattori concomitanti. È interessante notare che indagini sulle precedenti raccomandazioni hanno mostrato come esse siano seguite più fedelmente dai medici neonatologi 14

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VALUTAZIONE ECONOMICA variando da un minimo di 24967 a un massimo di 1.58341 soggetti trattati. La durata degli studi sembra ricalcare la stagionalità del virus: sono stati rilevati quattro CT con follow-up inferiore a un anno24,30,67,68 e, di questi, uno ha valutato un arco temporale solamente mensile per l’endpoint principale68 (tasso di ospedalizzazione). Gli altri CT hanno seguito i pazienti per un periodo più lungo, ma comunque mai superiore ai due anni. La qualità della vita è stata quasi esclusivamente ricavata da un solo studio,28 finanziato dall’azienda produttrice del palivizumab, focalizzato sul consumo di risorse legato all’ospedalizzazione per VRS, nel quale viene valutata anche la QoL dei bambini che hanno contratto il VRS attraverso un questionario Health Utility Index 2/3 (hUI2/hUI3) compilato dai genitori al compimento del quinto anno di età dei figli. Il campione originario di questo studio era costituito da 235 bambini con età gestazionale mediana di 27 settimane (intervallo di variazione: 2231) che erano stati ricoverati nella prima settimana dopo la nascita in un’unità di cura intensiva per neonati e che successivamente avevano sviluppato BPD; il campione finale è risultato costituito da 190

rispetto ai pediatri: infatti, le dosi di palivizumab realmente somministrate da questi ultimi rappresentavano solo la metà di quelle previste.9 L’obiettivo del presente lavoro di revisione della letteratura è stato quello di analizzare criticamente la metodologia delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) pubblicate sul Palivizumab in ambito europeo. Tale revisione ha incluso anche una valutazione sommaria delle fonti di evidenza clinica utilizzate nelle VEC.

MATERIALI E METODI È stata effettuata una ricerca su Pubmed, utilizzando le seguenti parole chiave: “costs” e “palivizumab”; limitando l’analisi a studi condotti in Paesi Europei e pubblicati in lingua inglese negli ultimi anni. Sono state inizialmente selezionate 114 pubblicazioni internazionali, 89 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 16 riguardavano studi clinici ed epidemiologici; b) 50 sono risultate revisioni della letteratura, editoriali e linee guida o raccomandazioni; c) 23 riportavano VE parziali (cioè, semplici analisi dei costi). Delle 25 VEC restanti, 15 sono state successivamente eliminate poiché non riferite a sistemi sanitari europei. La Figura 1 riassume il processo di selezione dei dieci lavori inclusi in questa revisione. Tali studi sono stati analizzati in base a una griglia di variabili giudicate rilevanti nella conduzione di una VEC (Figura 2).

Figura 2.

RISULTATI Analisi fonti di efficacia Per la realizzazione delle VEC tutti gli studi hanno utilizzato come fonte informativa primaria registri sanitari e dati epidemiologici nazionali, avvalendosi anche di Clinical Trials (CT) e di studi osservazionali precedentemente pubblicati per completare le informazioni necessarie a condurre una VEC, in particolare quelle sull’efficacia del palivizumab. I sette CT ricavati dalla bibliografia degli studi (Tabella 1), pubblicati nel periodo 19932007, sono tutti multicentrici e randomizzati. In media, la dimensione dei campioni è risultata pari a 871 pazienti,

Parametri di valutazione delle VEC

Tipologia VEC

Alternative terapeutiche

Tipologia pazienti

Orizzonte temporale

Applicazione modelli

Tipologia costi

Punto di vista analisi

Fonte consumo risorse

Fonte costi unitari

10.

Risultati efficacia

11.

Risultati costi

12.

Analisi statistica costi

13.

Analisi sensibilità

14.

Conclusioni autori

15.

Supporto finanziario

15 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

VALUTAZIONE ECONOMICA TABELLA 1 Analisi CT

ANNO

DURATA FOLLOW-UP

NUMERO PAZIENTI

CIECO Singolo

Doppio

✓

Groothuis67

1993

150 giorni

249

The PREVENT Study Group68

1996

180 giorni

510

✓

The IMpact-RSV Study Group30

1998

150 giorni

1502

✓

Feltes24

2003

150 giorni

1287

✓

Pedraz41

2003

2 anni

1583

Navér34

2004

2 anni

390

Simoes47

2007

2 anni

575

CT= Clinical Trial

bambini suddivisi in due gruppi assai sbilanciati numericamente: il primo di soli 33 con infezione da VRS; il secondo di “controllo”, di 157 senza infezione. I dati di qualità della vita non sono mostrati nelle tabelle, ma solo citati nel testo e, soprattutto, solo quando la QoL viene misurata con il questionario hUI2 la differenza è risultata statisticamente significativa. Inoltre, la misurazione della QoL appare non del tutto appropriata, data la difficoltà di rilevare queste informazioni in bambini così piccoli, il prevedibile stato generale di apprensione da parte dei genitori e l’assenza di informazioni specifiche sul presunto miglioramento grazie al trattamento profilattico.

mancanza di trattamenti farmacologici alternativi per prevenire l’infezione da virus sinciziale. Nove studi hanno fatto ricorso estensivamente al modelling, applicando tassi di sconto variabili sia per i costi che per l’efficacia; tutti questi studi valutano un periodo di osservazione life-time, anche se uno21 non lo dichiara esplicitamente. Il decimo studio, invece, si è concentrato su risultati a breve termine. 22 Sei lavori13,15,18,19,20,21 hanno eseguito l’analisi separatamente dal punto di vista sia del sistema sanitario sia della società, tre lavori14,17,22 hanno condotto l’analisi esclusivamente secondo l’ottica della società, includendo indistintamente costi diretti e indiretti (perdita di attività lavorativa), mentre il restante16 ha preso in considerazione solo quelli diretti (e quindi solo il punto di vista sanitario). Tutti gli studi hanno svolto un’analisi di sensibilità a più scenari, riguardante sia i costi che l’efficacia. Dalle conclusioni degli autori, emerge in generale che il palivizumab determinerebbe una riduzione del tasso di ospedalizzazioni, risultando costo-efficace in tutti gli studi. Inoltre, in due lavori15,18 si segnala addirittura una situazione di dominanza qualora vengano inclusi anche i costi indiretti. Infine,

ANALISI VEC Nei 10 studi selezionati sono state realizzate complessivamente 18 VEC; in otto lavori10,11,12,13,14,15,16,17 sono state condotte contemporaneamente un’Analisi Costo Efficacia (ACE) e un’Analisi Costo Utilità (ACU), mentre nei due18,19 restanti sono state effettuate esclusivamente un’ACU e un’ACE. In tutti i lavori il palivizumab è stato confrontato al do nothing, data la 16

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VALUTAZIONE ECONOMICA va segnalato che in sette studi13,14,15,16,17,19,21 almeno uno degli autori è risultato essere un dipendente della casa farmaceutica produttrice del palivizumab, in cinque casi14,17,18,20,21 è stata dichiarata una sponsorizzazione da parte dall’azienda produttrice del farmaco, mentre solamente uno 22 (quello non basato sul modelling e con orizzonte temporale a breve termine) è risultato finanziato da un ente pubblico. È curioso sottolineare, infine, che (un consulente olandese di farmacoeconomia risulta essere coinvolto come co-autore addirittura in 6 dei 10 lavori europei analizzati (Tabella 2).

qualità della vita dei bambini, ottenute da dati ricavati da letteratura.25,26,27,28,29,30 I costi unitari, accuratamente descritti, sono stati ottenuti dal tariffario nazionale (LKF-System) per le ospedalizzazioni e tutti i trattamenti nosocomiali, mentre per il farmaco è stato adottato il prezzo di listino. La perdita di attività lavorativa prospettica dei bambini, stimata con dati di mortalità desunti dalla letteratura,24,25 è stata valutata secondo le linee guida austriache per le VE.31 Il 25% dei bambini ricoverati è stato assistito in terapia intensiva. Nei bambini trattati con palivizumab il tasso di ospedalizzazione è risultato essere più basso rispetto al gruppo di controllo, eccezion fatta per i prematuri <33 settimane. L’Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) per Life Year Gained (LYG) è risultato pari a €34.956 per tutti i neonati prematuri, €35.056 per quelli <33 settimane gestazionali, €35.233 per quelli compresi fra 33 e 35 settimane, €35.611 per i bambini con patologia respiratoria e €8.956 per quelli con ChD, riflettendo in pratica i costi aggiuntivi del palivizumab; l’Incremental Cost Utility Ratio (ICUR) è ammontato, rispettivamente, a €26.212, €26.292, €24.392, €24.654, e €8.484. Sembrerebbe quindi che la qualità della vita dei bambini influisca positivamente sui risultati finali in tutti i casi, eccetto che per i pazienti con ChD. E’ stata, inoltre, svolta un’accurata analisi di scenario, valutando il palivizumab dal punto di vista della società e includendo, quindi, anche i costi indiretti derivati dalla futura perdita di attività lavorativa dei bambini prematuri; come prevedibile, i risultati hanno mostrato in questo caso rapporti incrementali più convenienti per tutte le popolazioni in studio. Nonostante le numerose assunzioni, gli autori ritengono costo-efficace il trattamento profilattico nella prevenzione della infezione da VRS in bambini ad alto rischio. Infine, va sottolineato che uno degli autori risulta dipendente della casa farmaceutica produttrice del palivizumab.

Resch, 2012, Austria In questo studio multicentrico gli autori hanno effettuato sia un’ACE che un’ACU, basate su un campione di 1.579 bambini ricoverati in ospedale a causa di infezioni per VRS delle basse vie respiratorie. Questo studio retrospettivo è stato condotto dal punto di vista del sistema sanitario austriaco, con orizzonte temporale life-time, mentre i dati raccolti si riferiscono al periodo 1993-2009. Visto il lungo intervallo analizzato, è stato applicato un tasso di sconto pari al 5% per l’attualizzazione dei costi e dell’efficacia. Un modello ad albero decisionale estrapolato da un lavoro inglese,20 precedentemente pubblicato da uno degli autori, è stato adattato al presente studio. Tale modello è stato basato su numerose assunzioni, fra le quali lo stato di perfetta salute per tutti i pazienti dopo i 16 anni di età. Inoltre, l’aspettativa di vita per i bambini affetti da VRS, non esistendo dati clinici, è stata stimata in base ai dati epidemiologici della popolazione generale austriaca.20 I dati di mortalità sui bambini ad alto rischio con ChD sono stati estratti da un CT21 americano, mentre quelli del gruppo di controllo sono stati presi da uno studio canadese.22 Inoltre, ulteriori informazioni sui bambini prematuri sono state ricavate da uno studio osservazionale ancora in corso ai tempi dello studio,23 mentre i dati sulle ospedalizzazioni di lungo termine da VRS sono derivati da un database locale (periodo 1993-2002) e da un sistema elettronico di monitoraggio (2002-2009).24 L’efficacia clinica è stata valutata in anni di vita guadagnati e

Neovius, 2011, Svezia Questo lavoro valuta la profilassi con palivizumab solo nei bambini prematuri 17

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VALUTAZIONE ECONOMICA <29 settimane di gestazione, popolazione per la quale esistono dati relativi a quella svedese nel periodo 1990-2005. Sono state realizzate in modo prospettico sia un’ACE che un’ACU dal punto di vista della società su un campione di 2.865 bambini prematuri. Gli autori si sono avvalsi di un modello di Markov, effettuando numerose assunzioni: durante il primo anno si è ipotizzato che i bambini fossero a rischio di ricovero, patologia asmatica e morte, mentre per gli anni successivi le assunzioni hanno riguardato solo gli ultimi due fattori. L’orizzonte temporale utilizzato è life-time, con un follow-up medio di 10,2 anni; gli autori hanno proceduto all’applicazione di uno sconto pari al 3% per l’attualizzazione sia dei costi sia dell’efficacia (valutata in termini di anni guadagnati e qualità di vita, rispettivamente, per l’ACE e l’ACU).

I dati sulla mortalità sono stati recuperati collegando tre registri nazionali, mentre il rischio di ospedalizzazione da VRS è stato ottenuto da un CT svedese. Il rischio di evento asmatico è stato ricavato da dati presenti in letteratura;29,31,32,33 inoltre, è stata assunta una pari incidenza di tale rischio per i due bracci al raggiungimento della maggiore età. Per le ospedalizzazioni sono state utilizzate le tariffe ospedaliere, il costo unitario del farmaco è stato calcolato in base alle indicazioni dell’agenzia nazionale32 (con dosaggio dedotto dalla letteratura),29 mentre la perdita di produttività dei genitori è stata valutata in base a specifiche statistiche svedesi; infine, la qualità della vita dei bambini è stata ricavata dalla letteratura.28,33 Includendo tutti gli effetti della profilassi, è stato stimato un ICUR pari a €18.344 per QALY e un ICER di €25.956 per LYG (€1=10,63

TABELLA 2 Caratteristiche socio-demografiche del campione di bambini analizzato

STUDI

TIPOLOGIA VEC

PVA

TASSO DI SCONTO

ORIZZONTE TEMPORALE

ACE

ACU

SSN

società’

Resch, 2012, Austria13

✓

life-time

Neovius, 2011, Svezia14

✓

life-time

Rietveld, 2010, Olanda22

✓

12 mesi

Nuijten, 2010, Spagna15

✓

life-time

Chirico, 2009, Italia16

✓

life-time

✓

4%/1,5%*

life-time

Carbonell-Estrany, 2009, Spagna21 Nuijten, 2009, Olanda17

✓

Nuijten, 2009, Germania18

✓

life-time

Resch, 2008, Austria19

✓

life-time

Nuijten, 2007, UK20

✓

3,5%

life-time

ACE= Analisi Costo Efficacia; ACU= Analisi Costo Utilità; BPD= BronchoPulmonary Dysplasia; CHD= Congenital Heart Disease; PVA= Punto di Vista dell’Analisi; VEC= Valutazione Economica Completa.

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VALUTAZIONE ECONOMICA SEK, anno 2009). In Svezia lo Swedish National Board of Health and Welfare ha fissato tre valori soglia30: 1) il più basso (€9.407⁄QALY) identifica il range per i prodotti very cost-effective; 2) il livello intermedio (€47.037⁄QALY) identifica i prodotti considerati cost-effective; 3) l’ultimo valore (€94.073⁄QALY) viene definito limited cost-effective. Pertanto, seppure con numerose assunzioni, il palivizumab è stato valutato di moderata costo-efficacia. Infine, è stata eseguita un’accurata analisi di sensibilità relativamente a mortalità e asma e svolta anche un’analisi di scenario, in cui è stato valutato il rischio di morte per neonati ricoverati per VRS rispetto ai ricoverati non-VRS. Va sottolineato che il presente lavoro è stato finanziato dalla casa farmaceutica produttrice del palivizumab e uno degli autori risulta dipendente della stessa azienda.

Rietveld, 2010, Olanda Il terzo studio in ordine cronologico valuta il rapporto costo-efficacia dell’immunizzazione passiva contro il VRS rispetto ai pazienti che non hanno effettuato una specifica profilassi. Lo studio di tipo retrospettivo, è focalizzato su bambini pretermine <36 settimane di gestazione in 29 ospedali pediatrici olandesi; pertanto, gli autori hanno presupposto che siano stati inclusi tutti i neonati afferenti alle strutture coinvolte (140.661). L’analisi, condotta dal punto di vista della società nel periodo 1996-1999, si concentra su risultati a breve termine, con ricoveri entro un anno; di conseguenza, non è stato applicato alcun tasso di sconto. In un precedente lavoro35 Rietveld e colleghi avevano costruito un modello di regressione, utilizzato anche in questo studio, per stimare i rischi di ospedalizzazione

SUPPORTO FINANZIARIO Azienda farmaceutica

✓

CATEGORIE PAZIENTI A RISCHIO**

Dipendente aziendale

CHD

BPD

✓

(asma) ✓

ente pubblico ✓

✓

✓ ✓

✓

✓ ✓

✓

*4% per gli outcome economici; 1,5% per quelli clinici ** Tutti gli studi considerano la categoria a rischio dei bambini prematuri.

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VALUTAZIONE ECONOMICA in base a cinque parametri (età gestazionale, patologia polmonare, peso alla nascita, sesso e età) e l’andamento medio stagionale delle infezioni da VRS. Anche i costi relativi all’ospedalizzazione sono stati ricavati da un modello pubblicato sempre dagli stessi autori in un lavoro precedente.36 Per il costo del palivizumab è stato adottato il prezzo ufficiale, moltiplicando la singola dose per il peso medio dei bambini ospedalizzati nel periodo in cui è stata svolta l’analisi. Inoltre, è stato assunto che il costo di somministrazione del trattamento profilattico coincida con quello di una visita del medico di medicina generale. Ancora, per calcolare i costi non sanitari è stato assunto che i genitori abbiano perso due ore di lavoro per ogni somministrazione; la perdita di produttività è stata monetizzata utilizzando il valore del salario orario medio (€16). Successivamente, gli autori non hanno proceduto a calcolare un unico rapporto incrementale, differenziandolo per i mesi di trattamento e ottenendo quindi numerosi ICER, con valori oscillanti da €13.190 (mese di Dicembre) a €833.695 (mese di Ottobre). Infine, è stata svolta un’analisi di sensibilità univariata (per i mesi di immunizzazione passiva più convenienti) su rischi e costi di ospedalizzazione, costi di somministrazione e efficacia in cui si è evidenziato che il rapporto costo-efficacia del palivizumab varia in base alle caratteristiche del bambino e al periodo temporale in cui si effettua la profilassi. Concludendo, gli autori concordano sulla convenienza dell’immunizzazione passiva, anche se solo per i bambini ad alto rischio. Il presente lavoro è stato l’unico tra quelli analizzati finanziato da un ente pubblico; pertanto gli autori non dichiarano alcun conflitto di interesse.

servizio sanitario spagnolo e della società relativamente all’anno 2006; l’orizzonte temporale utilizzato è life-time e gli autori hanno proceduto all’applicazione di uno sconto pari al 3% per l’attualizzazione sia dei costi che dell’efficacia. I costi dovuti a VRS hanno incluso anche le voci di spesa relative alle conseguenze cliniche a lungo termine e la perdita di produttività legata alla morte prematura del neonato. È stato creato un modello ad albero decisionale, utilizzando in primis i dati di ospedalizzazione di uno specifico CT37 e successivamente altri lavori pubblicati e statistiche demografiche nazionali. Tale modello ha implicato numerose assunzioni, ad esempio ai bambini ad alto rischio che non sono stati ricoverati per VRS è stata assegnata una qualità di vita migliore rispetto a quelli ospedalizzati; inoltre, questo modello presuppone che, oltre i 16 anni di età, non ci sarà alcuna differenza in termini di QoL tra i diversi bracci in analisi, indipendentemente dallo sviluppo dell’infezione. Gli autori hanno adottato il prezzo ufficiale per i farmaci e le tariffe per le prestazioni ospedaliere;38,39 ulteriori dati clinici40 e di QoL,28 non disponibili per la Spagna, sono stati ottenuti da studi internazionali. Inoltre, è stato stimato il costo dell’operatore sanitario che effettua la somministrazione del palivizumab, ipotizzando un tempo medio per inoculazione pari a 20 minuti e successivamente moltiplicandolo per lo stipendio medio di un infermiere del SSN spagnolo.41 I costi indiretti, in termini di perdita di produttività, sono stati stimati attraverso dati di mortalità provenienti dalla letteratura25,42 moltiplicati per il reddito medio pro-capite spagnolo annuale per ogni anno di età lavorativa (17-65 anni) perso.43 Alla luce di tutte le assunzioni e ipotesi effettuate, gli autori sono pervenuti a stimare ICER e ICUR fortemente favorevoli per il trattamento di profilassi, rispettivamente pari a €18.872 e €12.814 per il caso base, che si riducono a €9.570 e €6.498 valutando anche le conseguenze a lungo termine e arrivando addirittura a una situazione di dominanza qualora vengano inclusi i costi indiretti. Sono state eseguite due analisi di scenario: la prima

Nuijten, 2010, Spagna L’analisi economica di questo studio, incentrato sulla realtà spagnola (seppur condotto da autori di nazionalità olandese), ha riguardato bambini prematuri (<32 settimane di gestazione), con alto rischio di sviluppare gravi infezioni da VRS richiedenti ospedalizzazione. Lo studio è stato condotto secondo la prospettiva del 20

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VALUTAZIONE ECONOMICA presupponeva che non vi fosse alcuna differenza nella mortalità tra i due bracci, mentre la seconda si è basata sul differente tasso osservato nei 2 anni successivi all’ospedalizzazione per VRS,25 evidenziando che una variazione di mortalità comporta una modifica dei soli costi indiretti di lungo periodo. Inoltre, è stata condotta un’analisi di sensibilità facendo variare il tasso di attualizzazione, il tipo di fiala (da 50mg o 100mg) del farmaco, i costi e la durata delle ospedalizzazioni; come prevedibile, è emerso che la convenienza economica del palivizumab è assai sensibile al suo prezzo. Concludendo, sebbene non risultino dichiarazioni esplicite sul conflitto di interessi, va segnalato che uno dei due autori è dipendente dell’azienda produttrice del palivizumab.

annuo ricavato da una presentazione a un congresso medico italiano.46 I risultati mostrano un aumento sia di LYG che di QALY in tutti i pazienti trattati con la procedura profilattica, determinando un ICER e un ICUR rispettivamente pari a €15.569 e €8.677, con valori che però variano notevolmente suddividendo i pazienti nei tre gruppi: €17.886 e €9.380 nei neonati <33 settimane di gestazione; €28.417 e €14.937 nei bambini compresi fra 33-35 settimane; €4.332 e €2.732 per i prematuri con BPD. Inoltre, è stata effettuata un’ampia analisi di sensibilità riguardante lo schema di dosaggio del farmaco, il costo medio annuo per un paziente con wheezing ricorrente e la probabilità di svilupparlo entro 24 mesi dall’arruolamento; è emerso che la posologia (e quindi il prezzo) del palivizumab risulta essere il parametro che maggiormente influenza il rapporto costo-efficacia. Alla luce dei valori soglia internazionali, gli autori hanno ritenuto il palivizumab costoefficace anche per il SSN italiano. Infine, nonostante la dichiarazione di assenza di conflitto di interessi formulata dagli autori, uno di essi è risultato essere dipendente della casa farmaceutica produttrice del farmaco.

Chirico, 2009, Italia In questo lavoro sono state realizzate due VEC (ACE e ACU) focalizzate su tre gruppi di pazienti: neonati <33 settimane di gestazione, tra 33-35 settimane e prematuri con BPD. L’analisi retrospettiva è stata condotta secondo l’ottica del SSN seguendo i pazienti life-time; è stato adottato un tasso di sconto pari al 3% per l’attualizzazione sia dei costi sia dell’efficacia. Per lo studio è stato utilizzato un modello42 precedentemente pubblicato da due degli autori e aggiornato in base a una successiva pubblicazione,43 in cui si valuta la probabilità che un bambino possa sviluppare infezione da VRS e, conseguentemente, essere ricoverato in ospedale; anche le stime di mortalità e qualità della vita sono state dedotte dallo studio originale. L’efficacia è stata valutata in termini di LYG e QALY. Le fonti delle risorse consumate non sono state esplicitate chiaramente, essendo stato fatto esclusivamente riferimento al modello originario. I costi relativi alla somministrazione del palivizumab sono stati estrapolati da uno specifico decreto nazionale,44 nel quale viene anche indicata la posologia del farmaco stesso, mentre per le ospedalizzazioni sono state adottate le tariffe DRG45 in vigore nel periodo in cui è stato svolto lo studio. Gli autori, vista la mancanza di dati nazionali disponibili per il wheezing ricorrente, hanno utilizzato il costo medio

Carbonell-Estrany, 2009, Spagna Questa valutazione economica si è concentrata sul rapporto costo-utilità del palivizumab in neonati prematuri con età gestazionale compresa fra 32-35 settimane e due o più fattori di rischio. Il disegno dello studio è stato basato su un modello decisionale, i cui dati sono stati estrapolati da studi scientifici, peraltro non citati in bibliografia, come non esplicitata è risultata la numerosità del campione di pazienti. L’analisi è stata effettuata dal punto di vista sia del servizio sanitario spagnolo (costi diretti) sia della società (includendo anche quelli indiretti) e l’efficacia è stata valutata in termini di QALY. È stato applicato uno sconto pari al 3% per l’attualizzazione sia dei costi sia dell’efficacia, anche se non risulta chiaro l’orizzonte temporale del lavoro. Le fonti di costi e efficacia non sono state citate né nel testo né in bibliografia, invero assai scarna e incompleta. L’ICUR è risultato 21

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VALUTAZIONE ECONOMICA pari a €13.849/QALY dal punto di vista del servizio sanitario e a €4.605/QALY da quello della società; pertanto il palivizumab è stato considerato costo-efficace, in quanto nettamente inferiore a €30.000/QALY, il valore soglia giudicato socialmente accettabile in Europa a detta degli autori. Inoltre, è stata condotta un’analisi di sensibilità su costi e efficacia, anche in questo caso assai scarsamente commentata, che mostra una variazione ridotta dell’ICUR, con valori sempre inferiori alla soglia precedentemente indicata. Infine, è da notare che l’azienda produttrice del farmaco ha sponsorizzato lo studio.

associati a patologie asmatiche sono stati estrapolati dalla letteratura. Inoltre, sono stati calcolati i costi indiretti dovuti alla perdita di giornate di lavoro da parte dei genitori dei bambini, basandosi su un lavoro olandese,55 e quelli dovuti alla futura perdita di produttività dei bambini dovuta alla morte precoce.51 Tenendo conto dei soli costi diretti, è stato stimato un ICER pari a €24.977 per i pazienti affetti da BPD e un ICUR di €20.236, che si riduce a €11.336 includendo anche i costi indiretti. Per i pazienti con ChD l’ICER è risultato pari a €7.310 e l’ICUR a €7.067; includendo i costi indiretti, nel secondo caso il risultato è stato addirittura dominante. Inoltre, è stata condotta un’analisi di sensibilità, in cui è stato modificato il costo dell’ospedalizzazione in base ai valori massimi e a quelli minimi riportati nei gruppi in analisi; per i neonati affetti da ChD non erano disponibili dati, ragione per cui gli autori hanno assunto che il costo fosse equivalente a quello del caso base. Inoltre, è stata effettuata un’analisi di scenario, in cui è stato fatto variare il tasso di ospedalizzazione, in accordo con due studi presenti in letteratura,67,68 pervenendo alla prevedibile conclusione che i risultati del modello utilizzato risultano assai sensibili a questo parametro. Gli autori concludono affermando che il palivizumab è una profilassi costo-efficace in Olanda, sia nel breve che nel lungo periodo. Infine, è da notare che lo studio risulta sponsorizzato dall’azienda produttrice del farmaco, con co-autori dipendenti della ditta stessa.

Nuijten, 2009, Olanda La seconda valutazione economica, focalizzata sulla realtà olandese, sempre pubblicata da Nuijten e collaboratori, rispecchia fedelmente la struttura e il modello del precedente studio inglese,20 successivamente adattato con dati di costo47 e tariffe48 nazionali. Anche in questo lavoro sono state realizzate due VEC (un’ACE e un’ACU), l’analisi è stata condotta secondo la prospettiva della società e l’orizzonte temporale utilizzato è life-time; quindi gli autori hanno provveduto ad applicare tassi di sconto per attualizzare i costi (4%) e l’efficacia (1,5%). Data la mancanza di evidenze cliniche sull’aspettativa di vita dei neonati pretermine e con BPD, è stato assunto che la stessa fosse analoga a quella media dei bambini olandesi di un anno di età,49 mentre per i neonati con ChD è stata ipotizzata leggermente inferiore.65 Inoltre, vista la differenza di costo delle due formulazioni di palivizumab (fiala da 50 mg e 100mg) e il ridotto peso dei bambini prematuri, nel caso base sono state adottate entrambe le fiale, coerentemente con quanto riportato nei CT di riferimento,24,30 mentre per l’analisi di scenario è stata utilizzata solo quella di capacità maggiore. Gli autori hanno assunto che ogni somministrazione avesse il costo di una visita medica (€20,49) e che la dispensazione del farmaco in farmacia comportasse un margine di €6,11. Il costo medio del ricovero ospedaliero è stato basato su un unico lavoro presente in letteratura,50 adeguato all’inflazione. I costi

Nuijten, 2009, Germania Questo ennesimo lavoro di Nuijten e collaboratori è focalizzato sulla realtà tedesca, utilizzando, come già fatto in precedenza,20 un modello decisionale volto a valutare l’economicità del palivizumab in un’ipotetica coorte di neonati prematuri con ChD. Lo studio è stato condotto nella prospettiva della società e del sistema sanitario su un orizzonte life-time, applicando un tasso di sconto pari al 5%. I dati clinici sono stati ricavati dalla letteratura esistente, 20,24,28,48,52,53,66 mentre quelli economici54 e demografici55 sono ovvia22

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VALUTAZIONE ECONOMICA ospedaliere associate a infezione da VRS,59 in quanto in Austria mancano dati relativi a ulteriori eventi clinici (ad esempio quelli relativi alle sequele respiratorie). E’ stato adottato l’orizzonte temporale lifetime e applicato uno sconto del 5% sia sui costi sia sull’efficacia. L’efficacia è stata valutata in termini di numero di ricoveri evitati per VRS, dato estrapolato dalla letteratura esistente.25 Per realizzare il modello sono state utilizzate diverse fonti di dati, fra cui CT24,30,60,61 e statistiche demografiche nazionali.62 I dati sulla mortalità sono stati ottenuti da due CT,63,64 successivamente combinati fra loro; per l’aspettativa di vita dopo il ricovero per VRS, data la mancanza di dati clinici disponibili, gli autori hanno assunto fosse identica a quella media di un bambino di un anno (calcolo basato su dati demografici austriaci). Solo per i pazienti con ChD è stata effettuata una lieve riduzione nell’aspettativa di vita, coerentemente con quanto pubblicato in uno studio inglese.65 Inoltre, è stata ipotizzata per tutti i bambini un’aspettativa di vita normale dopo i 16 anni. Per quanto concerne i parametri di utilità, gli autori hanno assunto che quelli inglesi,27 in base ai quali sono stati calcolati i QALY, potessero essere applicabili anche in Austria. L’utilizzo delle risorse sanitarie è stato ricavato da studi clinici riguardanti il palivizumab;24,30 inoltre, è stato assunto che il farmaco fosse somministrato da un pediatra e che il numero di visite mediche fosse corrispondente al numero di somministrazioni di palivizumab, il cui costo è stato estratto da uno specifico tariffario austriaco.65 I costi unitari per visite ambulatoriali pediatriche sono stati calcolati come media delle tariffe ufficiali delle quattro regioni austriache;66 inoltre, sono stati stimati i costi indiretti in termini di perdita di produttività dovuta alla morte precoce dei bambini secondo l’approccio del capitale umano. L’ICER è stato stimato pari a €29.558 nei neonati pretermine, €45.369 nei bambini con BPD e €12.091 nei bambini con ChD; nella prospettiva della società l’ICER si è rivelato più conveniente in tutte le popolazioni in analisi e addirittura dominante in alcuni casi (33-35 settimane di età gestazionale). L’ICUR è stato sti-

mente riferiti alla nazione in analisi. In particolare, sono stati utilizzati i DRG60 per i pazienti ospedalizzati, mentre per le dosi di farmaco somministrate in day hospital è stato valutato il costo amministrativo totale per l’intera stagione infettiva, peraltro descritto in modo poco trasparente. Inoltre, sono stati calcolati i costi indiretti valutando le perdite di produttività presente dei genitori58 e quella futura dei bambini, basandosi su una stima fornita dall’OCSE.57 Per il caso base l’ICER è risultato pari a €10.116, l’ICUR a €9.529; valutando esclusivamente i costi diretti, i risultati sono stati prevedibilmente meno soddisfacenti (rispettivamente €19.391 e €18.266), ma pur sempre inferiori al valore soglia di €30.00056 indicato dagli autori (peraltro ricavato da uno studio americano). Inoltre, gli autori hanno effettuato un’analisi di scenario utilizzando i dati relativi al Cardiac Study47 e mostrando risultati più favorevoli per il palivizumab rispetto a quelli ottenuti con il caso base. Infine, è stata effettuata un’analisi di sensibilità facendo variare il tasso di sconto dal 3% al 10%, da cui è emerso che, come prevedibile, i risultati sono assai sensibili a tale modifica. Concludendo, gli autori avvalorano la convenienza economica del palivizumab per pazienti con ChD e, qualora somministrato per l’intera stagione infettiva, la persistenza dei benefici nel lungo periodo. Come esplicitamente dichiarato, questo lavoro è stato finanziato dalla casa produttrice del farmaco, come del resto tutti gli altri siglati dal pluricitato autore in questione. Resch, 2008, Austria L’obiettivo di questo studio è stato quello di stimare il rapporto costo-efficacia e costo-utilità del palivizumab in Austria. L’analisi è stata condotta secondo la prospettiva del sistema sanitario austriaco e successivamente estesa a quella della società. È stato sviluppato un modello decisionale, suddividendo un’ipotetica coorte di neonati prematuri in tre gruppi: età gestazionale <35 settimane, con BPD e con ChD. Il caso base, derivato da uno studio presente in letteratura, prevede l’inclusione dei soli costi del farmaco e delle cure 23

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VALUTAZIONE ECONOMICA mato, rispettivamente, pari a €20.704, €31.867, €11.390 per il sistema sanitario. Infine, è stata condotta un’analisi di sensibilità, variando il tasso di sconto dal 3% al 10%, e un’analisi di scenario includendo gli effetti collaterali da episodi asmatici65 e il co-payment da parte dei genitori. Nonostante le molteplici assunzioni, gli autori affermano che l’uso del palivizumab è risultato comunque conveniente nei bambini austriaci ad alto rischio. Concludendo, è possibile notare la mancanza di dichiarazioni sul conflitto di interessi, sebbene le uniche note più che sospette risultano l’affiliazione di un autore, dipendente della casa farmaceutica produttrice di palivizumab, nonché la presenza del “solito” consulente olandese fra gli autori.

L’efficacia è stata valutata in termini di riduzione delle ospedalizzazioni dovute a VRS, mentre le risorse consumate, dettagliatamente esposte, sono state estrapolate da tre studi.70,71,72 Per il caso base è stato possibile riscontrare solo una breve descrizione dei risultati, con un ICER pari a €32.986 (€1=£0,691993, cambio medio anno 2003) e un ICUR pari a €24.162; al contrario, per le sottopopolazioni considerate è presente un’ampia e dettagliata esposizione dei dati. L’ICUR è risultato di €21.507 per neonati pre-termine, €30.279 per i soggetti affetti da BPD e €9.630 per i neonati con ChD. Inoltre, è stata effettuata un’accurata analisi di sensibilità e di scenario, in cui la procedura profilattica è stata valutata anche dal punto di vista della società, includendo l’aumento del rischio di ospedalizzazione e i costi indiretti derivati dalla futura perdita di produttività dovuta alla mortalità precoce dei bambini per infezione da VRS.73,74,75 Tale analisi ha posto in evidenza un ICUR pari a €11.610, decisamente inferiore rispetto a quello registrato per i soli costi diretti. Gli autori concludono affermando che la profilassi con palivizumab è conveniente per tutti i sottogruppi in analisi e che l’efficacia clinica e i benefici economici possono persistere anche successivamente alla stagione infettiva. Resta da sottolineare che il presente lavoro è stato redatto e finanziato con il contributo della casa produttrice del palivizumab.

Nuijten, 2007, UK Questo lavoro era mirato a valutare il rapporto costo-efficacia del palivizumab nei bambini nati pretermine ≤ 35 settimane di gestazione, con BPD e con ChD. La prospettiva dello studio è stata quella del National Health Service (NhS) britannico, in accordo con le linee guida del NICE.67 L’analisi è stata basata su un orizzonte temporale life-time, applicando un tasso di sconto su costi ed efficacia pari a 3,5%. È stato sviluppato un modello decisionale, con dati ricavati da due studi clinici,24,30 prezzi ufficiali, elenchi tariffari e statistiche demografiche nazionali del Regno Unito. La popolazione in analisi rispecchia i criteri di inclusione dei due CT24,30 di riferimento, dai quali sono stati ricavati i dati clinici, ad eccezione della probabilità di sviluppare sequele, estrapolata da due differenti lavori25,68 e dei tassi di ospedalizzazione.67,68 Inoltre, gli autori hanno utilizzato una metanalisi69 per calcolare il tasso di mortalità dei neonati affetti da ChD. Vista la mancanza di dati clinici disponibili circa l’aspettativa di vita dopo il ricovero per VRS, gli autori hanno al solito ipotizzato che fosse analoga a quella di un bambino di un anno (calcolo basato su dati demografici inglesi). Ancora, dopo i 16 anni è stata come sempre ipotizzata per tutti i bambini una normale aspettativa di vita. La fonte dei dati relativi alla qualità della vita dei bambini è risultata un ulteriore CT28 presente in letteratura.

DISCUSSIONE L’intento del presente lavoro è stato quello di fornire una revisione critica delle VEC europee focalizzate sul trattamento profilattico del VRS. In generale, la revisione condotta ha permesso di evidenziare come caratteristiche comuni a quasi tutti gli studi: a) la metodologia utilizzata, basata su modelli life-time; b) l’assenza di alternative terapeutiche, essendo il palivizumab l’unico trattamento profilattico attualmente disponibile in Europa; c) la criticità del costo del farmaco, uno dei primi anticorpi monoclonali lanciati sul mercato, evidenziata nelle analisi di sensibilità. 24

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VALUTAZIONE ECONOMICA Nonostante i lavori analizzati siano quasi tutti apparentemente corretti sotto il profilo metodologico, l’adozione arbitraria di numerose stime e assunzioni necessarie a condurre una VEC basata sul modelling con prospettiva life-time sembra portare a conclusioni molto incerte, spesso riconducibili alle aspettative degli autori stessi, finanziati quasi sempre dall’azienda commercializzatrice del farmaco e spesso pure affiancati in qualità di co-autori da dipendenti della stessa. Inoltre, va ricordato che la durata del follow-up negli studi clinici utilizzati come fonte di efficacia è prevedibilmente sempre di gran lunga inferiore all’orizzonte temporale delle VEC analizzate. I risultati, pressoché unanimemente condivisi nelle VEC esaminate, avallano l’utilizzo del palivizumab come trattamento profilattico in neonati prematuri, con costi accettabili associati ad aumento sia dell’efficacia clinica che della qualità della vita; due studi 15,17 hanno addirittura dimostrato la dominanza del trattamento qualora vengano inclusi anche i costi indiretti dei bambini per morte prematura15,17 e dei genitori per assistenza ai figli malati.17 L’unico studio che conclude a favore del trattamento solamente per i casi più gravi è, forse non a caso, il solo con orizzonte temporale di breve periodo e non sponsorizzato. In generale, gli autori hanno prevedibilmente registrato un rapporto costo-efficacia più favorevole quando è stato considerato il punto di vista della società rispetto a quello del SSN e la tecnica usata è stata la ACU. Peraltro, tutti gli studi hanno considerato i costi indiretti indotti dalla futura perdita di produttività lavorativa per morte precoce dei bambini pre-maturi. L’inclusione di questi costi è assai discutibile, non solamente per l’assenza di dati clinici a supporto dell’infezione da VRS quale causa di mortalità nell’infanzia,25 ma soprattutto per l’ovvia aleatorietà di stimare costi di mancata produttività di bambini prematuri proiettati nel lungo periodo, resa ancora più evidente in un periodo di crisi economica come quello attuale. Inoltre, la misurazione della QoL misurata da parte dei genitori appare forzata, oltre che incerta nei risultati dell’unico studio28 sperimentale condotto su un

campione assai ridotto di osservazioni nel gruppo con VRS. Negli ultimi anni sono state condotte tre analoghe revisioni della letteratura, di cui riportiamo brevemente i contenuti delle due più interessanti. Nella più recente80 sono state analizzate tutte le VEC pubblicate a livello mondiale fino al 2011 sul palivizumab. Tale lavoro risente per definizione dell’eterogeneità dei sistemi sanitari dei Paesi in cui sono state svolte le analisi, talmente forti da renderne difficilmente comparabili i risultati di vari studi (ad esempio, risulta arduo effettuare un confronto fra i sistemi sanitari europei e quello americano, a carattere prevalentemente “privatistico”). In generale, gli autori concludono che il rapporto costo-efficacia si riduce per ogni rischio addizionale e, per tale motivo, sottolineano l’importanza di un’attenta selezione dei bambini a rischio (definizione variabile da nazione a nazione) a cui somministrare il farmaco. Limitando il confronto esclusivamente agli studi condotti in Europa, è possibile notare che nove lavori su undici sono risultati coincidenti. Gli altri due studi sono lavori classificati58,81 come analisi di costo-efficacia. In particolare, una di queste58 condotta in Germania mostra che il costo per ospedalizzazione evitata è più contenuto nei bambini maschi con malattia polmonare cronica, dimissione ospedaliera fra Ottobre e Dicembre e presenza di fratelli che frequentano l’asilo. Siccome il costo del palivizumab ha un impatto minore sul rapporto di costo-efficacia in caso di BPD, gli autori affermano che sarebbe più razionale limitare l’utilizzo del farmaco a questa classe di rischio, sottolineando come i dati di efficacia mostrino che il palivizumab riduce le ospedalizzazioni, ma non può evitare le possibili complicazioni per VRS o ridurre la mortalità (visto anche il tasso fortunatamente molto ridotto). Pur essendo lo studio supportato dall’azienda produttrice del farmaco, gli autori concludono comunque a sfavore dell’utilizzo indiscriminato del farmaco nei bambini pre-termine, affermando che questa convenienza potrebbe essere modificata solo da una riduzione del costo del palivizumab. 25

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VALUTAZIONE ECONOMICA Una revisione analoga della letteratura82 pubblicata nel 2010, anch’essa riferita a tutti gli studi pubblicati nel mondo, conclude similmente che la profilassi per VRS dovrebbe limitarsi alla popolazione ad alto rischio durante i mesi di picco dell’infezione e che le categorie a rischio su cui focalizzare la somministrazione dovrebbero essere principalmente i bambini prematuri (≤32 settimane) e quelli con BPD/ChD. Infine, va segnalato che il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) si è occupato del palivizumab ben due volte.83,84 Il primo rapporto del 200883 conclude che i costi potenziali del palivizumab sarebbero molto superiori ai probabili risparmi ottenibili dalla riduzione dei tassi di ospedalizzazione, rendendo improbabile la convenienza economica di tale farmaco qualora somministrato a tutti i bambini per i quali è raccomandato; diversamente, la sua somministrazione per bambini particolarmente a rischio (ad esempio, bambini con BPD associata a due o più fattori di rischio aggiuntivi) potrebbe essere più giu-

stificata. Il successivo rapporto84 del 2011 giunge a conclusioni ancora simili, evidenziando che il palivizumab può essere costoefficace per i bambini con BPD/ChD, mentre nei sotto-gruppi senza BPD/ChD dovrebbero essere osservati almeno due ulteriori fattori di rischio concomitanti all’età gestazionale e all’età all’inizio della stagione del VRS. In conclusione, la convenienza economica del palivizumab è controversa, legata soprattutto al profilo di rischio dei bambini a cui viene somministrato e al costo del trattamento. I risultati ottenuti dagli studi analizzati possono essere considerati addirittura fuorvianti quando includono la valutazione dei costi indiretti e della QoL. Peraltro, l’incertezza della valutazione economica nulla toglie all’importanza clinica dell’unico trattamento profilattico disponibile per un’infezione potenzialmente dannosa per la salute dei bambini pre-maturi, soggetti a rischio per la cui sopravvivenza società moderne e avanzate come quelle europee sono comunque tenute a non lesinare risorse.

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28 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

VALUTAZIONE ECONOMICA 72

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29 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA di A. Curto,1 S. Duranti,1 R. Lo Muto,1 L. Garattini1

Le gare pubbliche per l’acquisto di farmaci

biosimilari a livello regionale e di Area Vasta: un’indagine conoscitiva

PA R O L E C H I AV E :

Abstract L’obiettivo principale della seguente indagine è stato quello di of-

GARE

frire una panoramica sulle attuali prassi di approvvigionamento dei prodotti farmaceutici a livello regionale e di Area Vasta (AV), con particolare riguardo ai biosimilari. Attraverso la versione online del Supplemento alla Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea (GUUE) per gli appalti pubblici, sono stati individuati 24 bandi di gara centralizzati riguardanti i biosimilari alla data del 31 dicembre 2012, coinvolgendo complessivamente solo 8 delle 17 regioni dotate di più di una ASL. Le informazioni raccolte sono state integrate con quelle liberamente accessibili nei siti web regionali e delle centrali di acquisto per la sanità. Sono stati analizzati 191 lotti che hanno interessato per il 63% la somatropina, per il 27% le epoetine e per il restante 10% il filgrastim. Il livello di Sconto (S) percentuale medio rispetto al Prezzo Base d’asta (PB) è stato simile per le epoetine (61%) e il filgrastim (60%), assai più basso per la somatropina (17%). È stata infine riscontrata una relazione di una certa consistenza tra PB e S, quasi a testimoniare che gli assai differenti risparmi apparentemente conseguiti dipendono in realtà dal livello fissato dei PB. In conclusione, l’accentramento degli approvvigionamenti in ambito farmaceutico, non è garanzia automatica di efficienza della spesa e, seppur avviato, non si può ancora definire a regime.

CENTRALI ACQUISTO BIOSIMILARI REGIONI AREE VASTE

CESAV, centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

30 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA INTRODUZIONE L’acuirsi della crisi economica internazionale e l’esigenza di maggiore razionalizzazione delle risorse per far fronte al crescente debito pubblico italiano rendono ancora più urgente e imprescindibile il controllo finanziario della sanità nell’ambito delle politiche di bilancio nazionali.1 Tra le diverse iniziative volte al contenimento della spesa sanitaria messe in atto dal legislatore, abbiamo deciso di concentrare la nostra attenzione sul processo di riorganizzazione degli acquisti da parte della Pubblica Amministrazione (PA), con specifico riferimento ai farmaci biosimilari acquistati attraverso gare pubbliche regionali e di Area Vasta (AV). In base a quanto pubblicato nel rapporto 2012 dell’Osservatorio sulla funzionalità delle Aziende Sanitarie Italiane (OASI),2 l’acquisto di beni e servizi rappresenta la seconda voce di costo, di poco inferiore al personale, sul totale della spesa del SSN (circa il 30,2% nel 2011) e, pur presentando un andamento storico assai variabile e altalenante rispetto ad altre voci di bilancio, risulta comunque in aumento del 3% nel 2011. Malgrado ciò, è stato evidenziato che la sottovoce riferita all’acquisto di beni (comprendente i prodotti farmaceutici, la più rilevante in termini assoluti) è cresciuta meno delle altre (+2,4%), grazie principalmente all’adozione di procedure di acquisto centralizzate che, secondo il documento citato, avrebbero prodotto risparmi rilevanti. Ciononostante, l’estrema variabilità tra le regioni dei costi pro-capite sostenuti per l’acquisto di farmaci, descritta in numerosi rapporti nazionali e regionali (non ultimo nell’analisi del presente Governo a margine dell’approvazione del decreto sulla “spending review”), ha portato recentemente il legislatore ad approvare la riduzione degli importi previsti nei singoli contratti di fornitura (L. 1357/2012), nella misura del 5% per l’intera durata del contratto, in attesa che l’Autorità per la Vigilanza sui Contratti Pubblici (AVCP) definisca progressivamente i prezzi di riferimento, di cui le centrali di acquisto dovranno tenere conto durante la stipulazione dei nuovi contratti (L. 111/2011).3 In considerazione della prossima introdu-

zione di numerosi biosimilari di farmaci biologici originatori in scadenza di brevetto nei prossimi anni (tra i quali bevacizumab, cetuximab e trastuzumab, tre dei più utilizzati anticorpi monoclonali in ambito oncologico),4,5 la seguente ricognizione sulle varie modalità regionali di approvvigionamento si pone come un tentativo di comprendere le principali dinamiche e questioni di fondo connesse a un mercato attualmente di nicchia, dalle interessanti prospettive di sviluppo anche in termini di risparmi per il SSN, al fine di promuovere condizioni di mercato concorrenziali indispensabili per un’effettiva razionalizzazione della spesa farmaceutica, con particolare riferimento a quella in ambito ospedaliero.

OBIETTIVO E METODI L’obiettivo principale della seguente indagine è stato quello di offrire una panoramica sulle attuali prassi di approvvigionamento dei prodotti farmaceutici a livello regionale e di AV, con particolare riguardo ai biosimilari, al fine di delineare compiutamente le principali problematiche connesse ai meccanismi di gara. Una volta raccolto l’elenco dei farmaci biosimilari esistenti sul mercato europeo attraverso il database di EMA, si è provveduto a rintracciare i prodotti che hanno ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) in Italia, consultando il sito web di AIFA, per identificare in modo chiaro e univoco il gruppo di prodotti oggetto d’indagine, le rispettive date di autorizzazione e conseguentemente l’orizzonte temporale dell’analisi. Dal momento che, in base alla normativa vigente (art. 66 D. Lgs. 163/2006 e successive modificazioni), è prevista, sia in ambito sovranazionale che nazionale, la pubblicazione elettronica dei bandi di gara quale forma di pubblicità atta a garantire la più ampia partecipazione e a creare condizioni di reale concorrenza, si è deciso, per ragioni di praticità, di condurre l’analisi a partire dalla documentazione disponibile sulla versione online del Supplemento alla Gazzetta Ufficiale dell’Unione Europea (GUUE) per gli appalti pubblici europei alla data del 31 dicembre 31

Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA 2012.6 Per la ricerca in archivio elettronico sono stati utilizzati tre filtri principali: il codice Common Procurement Vocabulary (CPV) relativo ai prodotti farmaceutici, il codice Nomenclature of Territorial Units for Statistics (NUTS2) a livello regionale e infine il filtro “salute” come attività principale. Tutti i bandi di gara e gli avvisi di aggiudicazione rinvenuti sono stati sottoposti ad accurata analisi in base a otto variabili di riferimento preventivamente selezionate, al fine di circoscrivere l’esteso campo d’indagine agli aspetti essenziali (Tabella 1). Si è altresì deciso di indagare le correlazioni esistenti tra Quantità (Q), Prezzi Base d’asta (PB), Prezzi di Aggiudicazione (PA) e Sconto (S), quest’ultimo espresso come differenza percentuale fra PB e PA, allo scopo di valutare il livello di concorrenzialità delle gare di acquisto espletate. Al fine di limitare la discrezionalità dell’analisi, è stata adottata la tecnica del “controllo incrociato”, assegnando a due gruppi di ricerca indipendenti, seppure facenti parte della stessa squadra di progetto, la raccolta delle informazioni e dei dati liberamente accessibili nei siti web regionali e in quelli delle centrali di acquisto per la sanità. Successivamente, si è dato inizio alla fase collegiale di discussione dei risultati ottenuti, durante la quale sono state verificate le eventuali differenze e mancanze attraverso, ove necessario, la consultazione della versione online della Gazzetta Ufficiale Italiana (GUI) e dei bollettini regionali. Le informazioni così raccolte e analizzate sono state integrate da interviste semi-strutturate con funzionari pubblici del settore farmaceutico di quattro regioni italiane, selezionate tra le più attive nel settore dei

biosimilari,7 allo scopo di valutare criticamente tutte le informazioni disponibili. Infine, è stata avviata la fase di redazione del rapporto di sintesi, alla quale ha collaborato l’intero gruppo di ricerca. Per ragioni di trasparenza, i siti web impiegati nella fase di raccolta delle informazioni sono rintracciabili in bibliografia ed elencati in appendice.

RISULTATI Dal 2007 a oggi sono stati otto i prodotti biosimilari immessi in commercio in Italia, rispetto ai dodici complessivamente autorizzati da EMA; complessivamente commercializzati da cinque aziende e riguardano tre differenti principi attivi appartenenti a tre aree terapeutiche diverse. La Tabella 2 mostra i farmaci biosimilari con le date di autorizzazione EMA e AIFA. A seguito del processo nazionale di accentramento degli approvvigionamenti, mirato a razionalizzare i costi, abbiamo osservato che tutte le regioni si sono dotate di un sistema centralizzato degli acquisti in sanità, avendo ognuno di essi individuato appositi organismi di riferimento (Tabella 3). Escludendo dalla nostra analisi Alto Adige, Molise, Trentino e Valle d’Aosta, realtà territoriali dotate di un’unica ASL a causa della loro ridotta dimensione territoriale, è stato osservato che in poco meno della metà delle regioni rimanenti è stata espletata almeno una volta una gara centralizzata d’acquisto per la fornitura di farmaci che contemplavano almeno uno dei tre principi attivi selezionati. Inoltre, nonostante siano addirittura otto le regioni che prevedono una suddivisione territoriale permanente per raggruppamenti di due o più ASL, solo in due casi (Emilia Romagna e Toscana) sono risultati presenti veri e propri organismi amministrativi intermedi (le AV) in grado di gestire la funzione di centrale acquisti in alternativa al livello regionale (Tabella 4). In generale, è comunque lasciata ampia autonomia alle singole ASL di creare, sulla base di necessità contingenti, unioni più o meno spontanee di acquisto, la cui ampia eterogeneità ne ha peraltro impedito l’analisi in questa indagine.

TABELLA 1 Variabili analizzate per l’analisi regionale e di Area Vasta (AV) 1) Centrale di acquisto

5) Quantità (Q) base d’asta

2) Bando a livello regionale/AV

6) Prezzo Base (PB) d’asta

3) Procedura di gara

7) Prezzo di Aggiudicazione (PA)

4) Tipologia di lotti

8) Sconto (S)*

*S= [(PB-PA)/PB]x100

32 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA TABELLA 2 I biosimilari in Italia

Molecola (INN*)

ATC (4° livello)

Biosimilare (produttore)

EMA8

AIFA9

Somatropina

H01AC01

Ominitrope® (Sandoz)

Aprile 2006

Novembre 2007

Abseamed® (Fidia)

Agosto 2007

Novembre 2008

Binocrit® (Sandoz)

Agosto 2007

Aprile 2008

Retacrit® (Hospira)

Dicembre 2007

Novembre 2008

Nivestim® (Hospira)

Giugno 2010

Maggio 2011

Ratiograstim® (Ratiopharm**)

Settembre 2008

Maggio 2010

Tevagrastim® (Teva)

Settembre 2008

Maggio 2010

Zarzio® (Sandoz)

Febbraio 2009

Dicembre 2009

alfa Epoetina

B03XA01 zeta

Filgrastim

L03AA02

Fonte: EMA e AIFA. *INN = International Nonproprietary Name.

** Ratiopharm è stata acquisita nel maggio 2010 da Teva.

TABELLA 3 Centrali acquisto regionali per la sanità in Italia

Regioni

Aree sub-regionali

Organismo/i di riferimento per acquisti centralizzati in sanità

Abruzzo Alto Adige

Ufficio Unico degli Acquisti (UUA) ASL unica

Azienda Sanitaria dell'Alto Adige (ASDAA)

Basilicata

Azienda Sanitaria capofila

Calabria

Stazione Unica Appaltante (SUA)

Campania

Società Regionale per la Sanità (SO.RE.SA.)

Emilia-Romagna

3 AV

Intercent ER e Aree Vaste

Friuli-Venezia Giulia

3 AV

Dipartimento Servizi Condivisi (DSC)

Lazio Liguria

Dipartimento Programmazione Economica Sociale 3 AO

Agenzia Regionale Sanitaria (ARS)

Lombardia

Agenzia Regionale Centrale Acquisti (ARCA)

Marche

5 AV

Stazione Unica Appaltante (SUA)

Molise

ASL unica

Azienda Sanitaria Regionale del Molise (ASREM)

Piemonte

6 FS

Società di Committenza Regionale (SCR)

Puglia

Centrale Acquisti Territoriale (EmPulia)

Sardegna

Centro Acquisti Territoriale (CAT)

Sicilia

2 BT

Azienda Sanitaria capofila (ASP, AO, AOU)

Toscana

3 AV

Enti per i Servizi Tecnico-amministrativi di Area Vasta (ESTAV)

Trentino

ASL unica

Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari (APSS) di Trento

Umbria

Agenzia Umbria Sanità (AUS)

Valle d'Aosta

ASL unica

Azienda Unità Sanitaria Locale (AUSL) della Valle d'Aosta

Veneto

5 AV

Coordinamento Regionale Acquisti per la Sanità (CRAS)

AV = Area Vasta; AO = Area Ottimale; FS = Federazioni Sovrazonali; BT = Bacino Territoriale

33 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA TABELLA 4 Gare pubbliche di fornitura di biosimilari in Italia a livello regionale e di Area Vasta (AV)

Regioni

Gare regionali

Procedura aperta

Durata media fornituraa

Proroga media forniturab

Basilicata

100%

Campania

100%

Emilia-Romagna

100%

241

Friuli-Venezia Giulia

100%

Lombardia

100%

274

Piemonte

100%

274

66,6%

274

96%

138

Toscana

Gare AV

Veneto

Totale

anni; b giorni; c valore medio

Complessivamente, sono state realizzate e aggiudicate 24 gare riguardanti i biosimilari, delle quali 18 regionali e 6 a livello di AV (Tabella 4). Il numero totale di lotti inclusi in una gara, assai variabile da bando a bando, è risultato mediamente di 811 (intervallo di variazione 2- 2280). I tempi di espletamento delle procedure, calcolati in giorni lavorativi, sono risultati in media 108, con punte minime di 39 e massime di 263. In tutti i casi si è trattato di procedure aperte, in base alle quali i fornitori interessati hanno potuto presentare la propria offerta, ad eccezione di una (in Veneto) che ha invece previsto una procedura negoziata con un numero limitato di operatori economici appositamente selezionati. In soli due casi (Campania e Piemonte) la selezione del contraente è stata realizzata attraverso un Sistema Dinamico d’Acquisizione (SDA), un moderno processo di aggiudicazione interamente elettronico e di matrice comunitaria, limitato nel tempo e suddiviso in più confronti competitivi, ma aperto per tutta la sua durata a qualsiasi operatore economico soddisfi i criteri iniziali di selezione e presenti un’offerta conforme al capitolato. Il criterio di aggiudicazione è stato sempre il prezzo più basso. Inoltre, il meccanismo

di selezione delle offerte ha previsto in soli due casi l’asta elettronica, uno strumento informatico (aggiornato in tempo reale) per l’aggiudicazione al massimo ribasso. La durata media della convenzione stipulata con la ditta aggiudicatrice al termine della gara, alla quale le singole ASL interessate devono necessariamente aderire in mancanza di offerte migliori, è stata di due anni, con una possibilità di proroga media delle forniture di 138 giorni prevista circa nella metà dei casi. Per maggiore chiarezza espositiva, i risultati inerenti i 191 lotti riguardanti i biosimilari verranno di seguito esposti per principio attivo. a) Epoetine Trattasi dell’unico principio attivo per cui sono state contemplate tutte e tre le tipologie di lotti (Tabella 5): circa il 71% di questi è risultato “semplice” (costituito cioè da un principio attivo e da un’unica formulazione e/o dosaggio), il restante 29% è diviso in parti sostanzialmente uguali tra lotti “composti” (stesso principio attivo con più dosaggi) e “complessi” (più principi attivi ritenuti terapeuticamente sovrapponibili). La Figura 1 evidenzia una forte correlazione tra S e PB (R2=0,97) e una discreta tendenza al ri34

Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA

Durata media procedurab

N° lottic

Criterio di aggiudicazione prezzo più basso

124

2272

100%

105

771

100%

147

396

100%

33,3%

593

100%

220

354

100%

120

2103

100%

100

126

100%

556

100%

108

811

100%

basso dei PA nel tempo (R2=0,53); irrilevanti sono invece le relazioni S-Q e quelle fra quantità e prezzi (PB-Q e PA-Q). S è stato mediamente pari a 61,4%, con valori non particolarmente differenziati per i lotti semplici (62,7%), composti (65,8%) e complessi (52,9%).

Asta elettronica

b) Filgrastim Tutti i lotti considerati sono risultati “semplici” (Tabella 5). La Figura 2 evidenzia una discreta correlazione tra S e PB (R2=0,72) e una debole tendenza di riduzione dei PA nel tempo (R2=0,23), sostanzialmente analoga alle correlazio-

TABELLA 5 Tipologia dei 191 lotti nelle gare pubbliche centralizzate di fornitura di biosimilari in Italia

Lotti Regioni

Epoetine

Filgrastim

Semplice Composto Complesso

Somatropina

Semplice Composto Complesso

Basilicata

Campania Emilia-Romagna Friuli-Venezia Giulia

Lombardia

Piemonte Toscana

1 21

Veneto Totale

Semplice Composto Complesso

35 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

124

POLITICA SANITARIA ni fra S, Q e P. S si attesta mediamente al 59,9%.

Figura 1. Quantità (Q) e Prezzi Base (PB)

d’asta, Prezzi di Aggiudicazione (PA), Sconto (S) per i 51 lotti riguardanti le epoetine.

c) Somatropina Anche in questo caso tutti i lotti sono risultati “semplici” (Tabella 5). La Figura 3 mostra anche per questo principio attivo una discreta correlazione tra S e PB (R2=0,87), mentre sono risultate praticamente nulle tutte le altre, ivi inclusa la riduzione di PA nel tempo. Anche S è risultato in questo caso mediamente assai ridotto (17,4%).

DISCUSSIONE Innanzitutto, è opportuno evidenziare i principali limiti di metodo della presente indagine. In primo luogo, basandosi interamente su un’analisi della documentazione ufficiale accessibile su web inerente le gare pubbliche centralizzate sui biosimilari, non si può escludere che sia sfuggito del materiale esclusivamente disponibile su supporto cartaceo, in particolare quello eventualmente relativo a regioni dotate di sistemi informatizzati poco aggiornati ed efficienti. Tuttavia, il processo di “dematerializzazione” delle procedure, oramai in fase avanzata, dovrebbe garantire la correttezza e la scrupolosità delle nostre rilevazioni, a maggior ragione con l’entrata in vigore dell’art. 32 della L.69/2009, in base al quale tutti gli atti e i provvedimenti amministrativi emanati dalla PA, a partire dal 1° gennaio 2011, dovrebbero essere diffusi per mezzo di apposito sito informatico al fine di avere valore legale. Oltretutto, a decorrere dal 1° gennaio 2013, é stato sancito il passaggio completo al digitale per i bandi pubblici di gara. In secondo luogo, la frammentarietà dei dati ufficiali disponibili, dovuta anche all’incorporazione, nella metà dei casi, della funzione di centrale acquisti per la sanità in organismi amministrativi già esistenti, e non in un’agenzia autonoma (con apposito sito web dedicato), ha impedito di valutare in modo agevole e completo condizioni e risultati delle gare di acquisto espletate. A tale proposito, sarebbe buona prassi, per non dire norma, che la PA fornisse la più ampia, accessibile e tra-

36 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA Figura 2. Quantità (Q) e Prezzi Base (PB)

Figura 3. Quantità (Q) e Prezzi Base (PB)

d’asta, Prezzi di Aggiudicazione (PA), Sconto (S) per i 16 lotti riguardanti il filgrastim.

d’asta, Prezzi di Aggiudicazione (PA), Sconto (S) per i 124 lotti riguardanti la somatropina.

f f

* Esclusi i lotti aggiudicati al PB (47% del totale).

37 Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA similari,10 potrebbe invero rappresentare un ostacolo alla reale concorrenza tra prodotti e a una più ampia penetrazione dei biosimilari sul mercato. Nell’aprile 2011, l’Autorità di Vigilanza sui Contratti Pubblici (AVCP) ha pubblicato una propria indagine conoscitiva sulle gare per la fornitura di farmaci,11 i cui risultati concordano con gran parte della nostra ricerca, soprattutto in termini di caratteristiche dei lotti, criteri di aggiudicazione e durata dei contratti di aggiudicazione. A questo proposito, lo studio evidenzia uno scarso livello di concorrenza su un numero rilevante di lotti (per lo più relativi a singoli principi attivi tutelati da copertura brevettuale) e, al contrario, un’accesa competizione su un nucleo assai ristretto di lotti (associati a principi attivi fuori brevetto o con prodotti tra loro in concorrenza), per i quali si raggiungono ribassi consistenti. Inoltre, il criterio di aggiudicazione indicato quale preponderante è quello del massimo ribasso su prezzi unitari, corrispondenti al prezzo al pubblico al netto dello sconto minimo obbligatorio di legge oppure al prezzo “ricavo industria” di cessione alla distribuzione, o, in alternativa, al miglior prezzo ottenuto nella gara precedente. Anche, la durata contrattuale media di circa 2/3 anni risulta in linea con quanto da noi rilevato. La stessa Autorità ha inoltre ribadito, anche in altra circostanza, 12 l’importanza di disposizioni normative che garantiscano, nei limiti imposti dal rispetto della tutela della salute pubblica, i più ampi spazi per la concorrenza di prezzo tra farmaci giudicati analoghi sotto il profilo terapeutico. Da un punto di vista teorico, i dati in nostro possesso non confermano una riduzione del PA (e quindi risparmi ingenti) in conseguenza dell’aumento dei volumi trattati, mentre si evidenzia una certa tendenza alla diminuzione dei PA nel tempo, soprattutto per le epoetine. L’unica relazione di una certa consistenza è stata riscontrata tra PB e S, quasi a testimoniare che i risparmi apparentemente conseguiti dipendono in realtà principalmente dal livello fissato dei PB. Dalle interviste condotte sembra emergere, tra gli ulteriori vantaggi derivanti dalla cen-

sparente informazione riguardo un tema così “delicato” quale quello degli approvvigionamenti in sanità. Nonostante i limiti citati, la nostra indagine ha comunque riguardato un numero notevole di bandi, evidenziando alcuni fenomeni interessanti che vale la pena commentare. Non sono state innanzitutto rintracciate differenze rilevanti tra i capitolati delle gare regionali e di AV nella durata dell’espletamento delle procedure di gara (106 versus 114 giorni lavorativi), mentre si è registrata una differenza di quasi un anno nella durata media delle forniture (2,7 versus 1,8 anni). In generale, la prassi prevalente è stata comunque quella di predisporre gare suddivise in numerosi lotti (in media 1.510 lotti a bando), nella quasi totalità dei casi “semplice” e apparentemente a basso livello concorrenziale (ad esempio, circa la metà di quelli analizzati per la somatropina è stato aggiudicato al PB). I lotti selezionati più innovativi (ossia quelli “composti” e “complessi”) hanno interessato unicamente le epoetine, raggiungendo sconti percentuali medi più elevati (circa 61%), mentre è interessante notare che, nonostante i lotti con filgrastim e somatropina fossero tutti “semplici”, i risultati in termini di risparmio medio percentuale sembrerebbero più favorevoli per il filgrastim (60% versus 17%), sebbene la somatropina sia stata la prima molecola biosimilare ad essere stata approvata e commercializzata in Europa e in Italia. Tale situazione potrebbe essere in parte imputabile alla molteplicità di dosaggi esistenti sul mercato per la somatropina rispetto ai due soli del filgrastim. In generale, il criterio di aggiudicazione del “prezzo più basso”, l’unico utilizzato fino ad oggi, potrebbe avvantaggiare la concorrenzialità qualora si adotti il “lotto unico” per farmaci biosimilari e originatori. D’altronde, il possibile impiego del criterio “dell’offerta più vantaggiosa”, che prevede la valutazione di elementi di natura tecnica (ad esempio discriminando tra le soluzioni pronte all’uso e quelle da predisporre al bisogno) accanto a quelli di convenienza economica, a volte persino incoraggiato dagli stessi produttori di bio38

Quaderni di Farmacoeconomia 20 - marzo 2013

POLITICA SANITARIA tralizzazione degli acquisti, la diminuzione dei costi di transazione, l’indubbia riduzione del numero di amministrazioni appaltanti (e quindi di gare effettuate) che dovrebbero garantire una riduzione, se non proporzionale, comunque cospicua dei costi connessi all’espletamento di questo tipo di attività. Inoltre, si dovrebbe realizzare, in linea di principio, anche un maggior controllo sulla trasparenza delle procedure e una flessione dei comportamenti opportunistici. Tuttavia, sarebbe troppo semplificativo assumere che la centralizzazione degli approvvigionamenti, di per sé stessa, garantisca il miglior risultato, in quanto ciò dipende anche dalle condizioni di mercato,13 dalle caratteristiche del bene acquistato, dalla rilevanza terapeutica del bene/servizio acquistato e dal rapporto tra dimensione della gara e grado di concentrazione/frammentazione del mercato di riferimento. Inoltre, esiste il rischio che i vantaggi di breve periodo non si mantengano nel medio termine, sia per una riduzione del livello di concorrenza generato da una posizione dominante dal lato dell’offerta (si pensi al caso limite dell’aggiudicazione monomandataria di un’unica gara nazionale che escluderebbe dal mercato tutti gli altri concorrenti per un determinato periodo di tempo), sia per comportamenti “collusivi” da parte dei fornitori (a

seguito, ad esempio, di “patti occulti” e “cartelli” per spartirsi il mercato). Bisogna infine tener presente che il livello di aderenza del personale medico alla prescrizione e all’utilizzo del prodotto vincitore della gara è assai variabile nel territorio, in funzione dell’effettivo e attivo coinvolgimento nelle scelte regionali a livello di singole categorie professionali dei clinici. In sostanza, dunque, la semplice centralizzazione non può essere garanzia automatica di efficienza della spesa e di qualità dei servizi erogati. Concludendo, il processo di progressivo accentramento degli approvvigionamenti in ambito farmaceutico, attraverso l’individuazione di centrali di acquisto, può almeno dirsi avviato, seppur tutt’altro che a regime. Al di là dei tecnicismi esasperati e della realizzazione di un efficiente sistema di e-procurement, promuovere la massima concorrenza sui lotti in base alla sovrapponibilità terapeutica e assicurare un quadro normativo trasparente delle modalità di approvvigionamento dei farmaci potrebbero, di per sé, ridurre i costi di transazione connessi, incentivando il livello di concorrenza del mercato dei biosimilari che, in prospettiva, dovrebbe garantire ingenti risparmi alla luce dell’oramai prossima scadenza brevettuale di farmaci biologici originatori ad alto costo.

Appendice Regioni

Sito web di riferimento per gli acquisti centralizzati in sanità

Basilicata

http://www.asmbasilicata.it/appalti/gare.htm

Campania

http://www.soresa.it/Pages/AlboOnLine.aspx?CFolder=Lists/AlboOnLine/Gare

Emilia-Romagna

http://www.intercent.it/portal/page?_pageid=201,1603476&_dad=portal&_schema=PORTAL

Friuli-Venezia Giulia

http://www.csc.sanita.fvg.it/servlet/page?_pageid=64&_dad=pcsc&_schema=PCSC&id_in=182

Lombardia

http://www.arca.regione.lombardia.it/

Piemonte

http://www.scr.piemonte.it/cms/acquisti-forniture-e-servizi.html

Toscana

http://www.regione.toscana.it/sst/organizzazione/enti-tecnico-amministrativi-/-estav

Veneto

http://www.regione.veneto.it/web/sanita/gare-aggiudicate

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POLITICA SANITARIA BIBLIOGRAFIA 1

Relazione sullo stato sanitario del paese 2011. Ministero della salute. Disponibile on line al sito web http://www.rssp.salute.gov.it/rssp2011/documenti/RSSP_2011.pdf Rapporto OASI 2012. CERGAS Bocconi. Disponibile on line al sito web http://www.cergas.unibocconi.it/ wps/wcm/connect/cdr/centro_cergasit/sanit_+in+it alia_+dati+e+analisi/oasi+-+rapporto+annuale+ sul+ssn/per+anno/oasi2012 Comunicato stampa del Governo italiano. Spending review, gli interventi in sanità. 6 luglio 2012. Disponibile on line al sito web http://www.salute.gov.it/dettaglio/dettaglioNews.jsp?id=2097&tipo=new Biotrend press release. Biosimilar versions of monoclonal antibodies for cancer are forecast to reach sales of $4.9bn. 30 October 2012. Disponibile on line al sito web http://www.biosimilarnews.com/biosimilar-versions-of-monoclonal-antibodies-for-cancerare-forecast-to-reach-sales-of-4-9bn Report IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: A global perspective on the evolving biosimilars landscape. December 2011. Disponibile on line al sito web http://www.imshealth.com/deployedfiles/ ims/Global/Content/Insights/IMS%20Institute%20fo r%20Healthcare%20Informatics/Documents/Biosim ilars_White_Paper.pdf

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Garattini L, van de Vooren K, Curto A. Pricing Human Papillomavirus Vaccines: Lessons from Italy. Pharmacoeconomics: 2012; 30(3): 213-217

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OPINIONI A CONFRONTO Intervista a Teresa Gasparetto,1 Riccardo Roni,2 Giovanni Fattore3

hTA in Italia: fra teoria e pratica

Abstract Il health Technology Assessment (hTA) quale strumento di go-

PA R O L E C H I AV E :

verno dell’innovazione tecnologica in sanità è un paradigma che si è affermato nell’ultimo decennio. EUnethTA, l’associazione europea dell’hTA, lo ha definito come “un processo multi-disciplinare che riassume informazioni che riguardano temi medici, sociali, economici e etici legati all’uso di una tecnologia sanitaria in modo sistematico, trasparente, non distorto e robusto. Il suo scopo è permettere la formulazione di politiche sanitarie sicure e efficaci, che siano orientate al paziente e cerchino il massimo valore.” La valutazione hTA è un ponte fra ricerca e decisione, che cerca di risolvere il problema dell’appropriatezza dell’uso di una tecnologia, sia rispetto al raggiungimento di un obiettivo di salute sia nella decisione di allocare risorse in un’attività piuttosto che in un’altra. Accuratezza nella definizione di hTA, ruolo dell’hTA nell’architettura del SSN fra Stato e Regioni e possibilità di adattare report di altri Paesi al contesto italiano sono i quesiti che sono stati posti per gettare luce su un argomento che, nonostante le discussioni e gli articoli che si sono sviluppati nel tempo, stenta ancora a decollare in Italia.

hTA

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REGIONI VALUTAzIONE ECONOMICA

Teresa Gasparetto Ricerca Innovazione e Health Technology Assessment, Regione Veneto

Riccardo Roni Direttore Servizio Farmaceutico Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari, Trento

Giovanni Fattore Direttore del Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico, Università Bocconi, Milano

OPINIONI A CONFRONTO proccio multidisciplinare, multi-stakeholders: infatti non vengono coinvolti due attori chiave nel processo di valutazione come industrie e pazienti; la stessa considerazione si può fare per quanto riguarda l’oggetto dei report. E’ difficile comprendere la ragione dello scarto tra un modello teorico che è sufficientemente definito e i risultati di cui disponiamo. Penso siano due i fronti su cui lavorare: da una parte chi decide deve effettivamente considerare i rapporti hTA uno strumento utile per decidere e le decisioni devono essere influenzate da queste valutazioni perché, in assenza di questo collegamento, è tutto un lavoro a vuoto; d’altra parte, sul fronte dei valutatori, forse c’è ancora molto da fare proprio nella formazione delle capacità e delle competenze.

ESISTE A VOSTRO AVVISO ANCORA BISOGNO DI UNA DEFINIZIONE DI HTA O TRATTASI DI UN CONCETTO AMPIAMENTE CONDIVISO?

Teresa Gasparetto C’è sicuramente ancora bisogno di una definizione sia a livello regionale, dove comunque cerchiamo di far formazione ai clinici attraverso il programma per la ricerca e l’innovazione, sia a livello nazionale, dove mi rendo conto che ci sono delle mancanze vere e proprie nella definizione di hTA. Sicuramente l’hTA è una metodologia che ha una solida base, noi siamo associated partners del progetto europeo dal 2005, e abbiamo quindi partecipato alla definizione di hTA, specificando tutte le parti che devono essere necessariamente incluse in un’analisi di hTA. Dal progetto 2005-2008 ad oggi siamo giunti a definire il “core-hTA”, ossia un format unico e condiviso, per farmaci, dispositivi medici, tecnologie diagnostiche e procedure mediche e chirurgiche. Purtroppo mi rendo conto che, anche quando si discute ai tavoli nazionali, sembra che alcune parti direttamente interessate non abbiano ancora ben presente cosa sia l’hTA. Quindi direi che c’è ancora bisogno di specificare meglio queste definizioni.

Giovanni Fattore Noi, sostanzialmente, stiamo dicendo che si devono fare delle politiche basate su solide evidenze scientifiche di varia natura e poi parliamo di tecnologie, ma con questo termine in genere si intendono le tecnologie fisiche e quindi si fa fatica a capire che stiamo parlando del farmaco, che viene percepito più in termini di innovazione. Credo si discuta troppo di quanto sia importante la dimensione etica, se la questione dell’equità debba essere tenuta come dimensione separata oppure possa essere incorporata nella valutazione economica o nelle dimensioni sociali: queste riflessioni, molto importanti quando si trattano temi che ribaltano il modo in cui si lavora, andrebbero messe in secondo piano quando si osservano i problemi reali. Io, per ora, sarei già soddisfatto di vedere una buona valutazione di efficacia comparata e una valutazione economica, senza la quale non si riesce a inserire di fatto il costo nella valutazione dell’80-90% delle tecnologie. Spero quindi che il dibattito non vada avanti altri sei mesi per mettersi d’accordo se la dimensione etica debba essere presente in tutti i rapporti, che poi nessuna regione produce sistematicamente, tranne in due casi. (n.d.r. Emilia Romagna e Veneto)

Riccardo Roni Io penso non ci sia necessità di definire ulteriormente un modello teorico di valutazione hTA. ho avuto la fortuna di partecipare all’organizzazione dei primi due forum nazionali sull’hTA che si sono tenuti a Trento, organizzati dall’azienda sanitaria trentina, dove è stata formulata la carta di Trento, che contiene i principi generali a cui ispirarsi per fare una valutazione hTA. Da quel momento si è registrata una tendenza molto diffusa a riferirsi all’hTA come strumento utile ai fini decisionali; questo atteggiamento non si è però tradotto nei risultati sperati, a causa di eterogeneità, mancanza di condivisione, armonizzazione e anche carenze metodologiche. Oggi i rapporti hTA sono revisioni della letteratura clinica ed economica. Manca ancora invece l’ap42

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OPINIONI A CONFRONTO di hTA. Si è cercato fin dall’inizio di tenere insieme tutte le esperienze di hTA piccole, grandi, locali, regionali, aziendali e ciò ha creato la necessità di ricorrere ai tre livelli (macro, meso, micro) perché, in effetti, ad ogni livello dovrebbe corrispondere una natura diversa della decisione. Infatti, le ricadute delle decisioni di AIFA, che decide il place in therapy di un farmaco, le modalità di rimborso, il profilo di accesso saranno di tipo politico; invece, a livello regionale e locale (nelle aziende ospedaliere e sanitarie), saranno di tipo operativo. Credo che a livello regionale sarebbe forse più utile andare a capire come il farmaco impatta sull’organizzazione, il modo di gestire i percorsi dei pazienti, “profilandolo” anche dal punto di vista della sostenibilità economica. Quindi, i soggetti che si occupano di hTA dovrebbero concentrarsi sulla natura della decisione che poi deve essere presa e occuparsi solo degli aspetti che avranno delle ripercussioni sul loro contesto, essendo l’hTA il ponte fra ricerca e decisione. Non dobbiamo rischiare di fare lo stesso tipo di valutazione a livelli diversi perché allora è chiaramente tempo perso.

QUALE SECONDO VOI POTREBBE ESSERE IL RUOLO DELL’HTA NELL’ARCHITETTURA ISTITUZIONALE DEL SSN (FRA STATO E REGIONI)?

Teresa Gasparetto Il fabbisogno informativo relativo ai report di hTA è un’esigenza imprescindibile di ogni regione che abbia nella propria mission la salute della popolazione e si trovi a dover scegliere tra tecnologie alternative che abbiano costi e risultati (in termini di salute) diversi. ho ripetuto in più occasioni che l’attività di hTA sui farmaci, svolta dalla Commissione Regionale per il Prontuario Terapeutico Ospedaliero (PTORV), viene realizzata in quanto esigenza del SSR veneto che non trova riscontro in nessuna altra documentazione completa di livello regionale o nazionale (fermo restando che la preparazione dei nostri report prevede una fase di review che considera tutta la letteratura presente al momento della stesura). Il mio modello ideale personale sarebbe tuttavia che l’attività di hTA fosse svolta a livello centrale, da AIFA, e che quest’ultima rendesse disponibili i reports, dopodiché noi li potremmo adattare al contesto regionale. Nel contesto dei dispositivi medici, AGENAS ha attivato la rete hTA: i progetti RIhTA (Rete Italiana di Health Technology Assessment) e COTE (Centro per l’Osservazione delle Tecnologie sanitarie Emergenti) sono stati fusi insieme in unico programma che ora si chiama solamente RIhTA, dove si cercano di aggregare le regioni in modo tale da fare dei report comuni. Quando si discute di dispositivi che hanno una buona letteratura a livello internazionale o nazionale, è giusto che la rete venga presa in considerazione per produrre dei report condivisi a livello regionale. Per me, ribadisco, l’assetto migliore è quello di report a livello centrale adattati poi a livello regionale.

Giovanni Fattore La riforma del ’92 ha definito il nostro modello di assetto istituzionale del rapporto fra Stato e regioni: lo Stato definisce le “garanzie” che sono offerte ai cittadini e fa sì che le regioni abbiano le risorse necessarie per erogare tali “garanzie”; le regioni hanno la funzione di stabilire come erogare queste “garanzie”. Ne deriva quasi consequenzialmente che la funzione di hTA è al cuore del livello nazionale. Questo modello, che ha adottato il legislatore e la riforma della costituzione ha sostanzialmente confermato, è molto ragionevole. Il problema è che questo schema ha avuto un’attuazione parziale per il farmaco, nel qual caso il prontuario terapeutico nazionale raccoglie le “garanzie” per l’assistenza farmaceutica, mentre le note CUF (Commissione Unica del Farmaco) sono state introdotte con l’obiettivo contingente del contenimento della spesa farmaceutica, ma soprattutto quello di ottenere una maggiore appropriatezza della prescrizione. Quello che è mancato, e secon-

Riccardo Roni Rispetto a ciò che succede nel mondo anglosassone, è chiaro che da noi la situazione è completamente diversa perché non c’è un’istituzione che si occupi solamente 43

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OPINIONI A CONFRONTO do me tuttora manca, è un potenziamento dell’attività di valutazione del farmaco che vada a analizzare in profondità l’insieme delle dimensioni necessarie per fare hTA, focalizzandosi sulla presenza effettiva delle “garanzie”. La cosa diventa più evidente nel caso dei farmaci ad alto costo ospedaliero. L’ultima cosa che mi preme dire è la necessità di un minimo di investimenti anche in termini di risorse e infrastrutture perché i fabbisogni economici per fare hTA sono considerevoli.

scire ad adattare lo studio straniero alla propria popolazione di riferimento. Noi facciamo riferimento al nostro database regionale, che ha una serie di informazioni da inserire negli studi, quali ad esempio la popolazione, l’incidenza delle patologie e le schede di dimissione ospedaliera. Questo per quanto riguarda i farmaci, mentre ci troviamo maggiormente in difficoltà per quanto riguarda i dispositivi. Riccardo Roni Secondo me sia NICE (National Institute for health and Clinical Excellence) che SMC (Scottish Medicines Consortium) fanno un lavoro molto sistematico e utile, forse soprattutto a livello locale. Infatti, quando si vanno a vedere i rapporti di hTA pubblicati sul sito del NICE, si ritrova una valanga di valutazioni per lo più di effectiveness (efficacia reale) e di cost-effectivness che sono preziosissime. Io penso siano preziosissime proprio a livello locale, per orientare le scelte operative. E’ invece impensabile che un’istituzione di pari livello come AIFA faccia riferimento a questi lavori, se non altro per dignità.

E’ POSSIBILE, A VOSTRO AVVISO, ADOTTARE LE INDICAZIONI GIA’ EMANATE DA ALTRE AGENZIE EUROPEE DI HTA PER IL NOSTRO SSN?

Teresa Gasparetto Noi collaboriamo con la Danimarca, la Francia e la Scozia. Sicuramente il lavoro che viene fatto dal Veneto sottende in buona parte una literature review critica rispetto a tutto quanto è stato fatto fino a quel momento, tranne per casi in cui mancano evidenze, in cui attuiamo dei meccanismi per cercare di recuperarle (additional evidence generation). In tutti questi processi ci dà un grosso supporto la joint action europea sull’hTA (EUnetHTA). Ad esempio, il work pakage 5 del primo progetto, terminato nel 2008, ha elaborato un’adaptation toolkit formato da uno speedy sifting, che consiste nel leggere velocemente alcune domande a cui si cerca di rispondere dopo aver letto lo studio per vedere se è adattabile. Se la risposta è affermativa, si procede con una serie di domande che riguardano quattro argomenti principali: la tecnologia, la sicurezza, l’efficacia, la valutazione economica e l’organizzazione; ognuna di queste singole domande ha delle sotto-domande che riguardano la reliability, la relevance e la transferability del contenuto dello studio. Questo metodo è un utile strumento per adattare il report al proprio contesto. E’ chiaro che, per quanto riguarda la parte economica, servono dei modelli per riu-

Giovanni Fattore La mia risposta è che i lavori stranieri sono molto utili, anche se esistono problemi di trasferibilità e quindi deve essere fatto un lavoro di adattamento; però come è già stato detto da Roni, per dignità vogliamo cercare di fare delle valutazioni coerenti con il contesto italiano. Per ora abbiamo discusso della parte tecnica hTA; tuttavia, se l’hTA è un “ponte” fra ricerca e decisione, la parte politica non può che essere nazionale. Le autorità pubbliche devono esplicitare i vincoli relativi a ogni tecnologia e garantire le risorse per erogare i servizi. Quindi, ciò che non è trasferibile da altre agenzie straniere è la parte delle politiche, magari semplice da un punto di vista tecnico, ma che in pratica richiede un impegno non da poco. Se invece l’hTA consiste nel produrre rapporti su cosa ne pensa un gruppo di esperti di una tecnologia, ritengo abbiano poco impatto e non è l’idea che emerge in questi anni di hTA.

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