Qf numero 25 - ottobre 2014 by Gruppo Poliartes

Quaderni di

FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero EDITORIALE Annunci di riforme VALUTAZIONE ECONOMICA Revisione delle valutazioni economiche europee su boceprevir e telaprevir per lâ&#x20AC;&#x2122;epatite C

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FARMACO ECONOMIA quadrimestrale di informazione farmacoeconomica

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farmaco economia

Comitato editoriale

numero 25 - ottobre 2014

Iscrizione al Tribunale di Milano n. 587 del 22/9/2006

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Periodicità quadrimestrale

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2 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

sommario

editoriale

Annunci di riforme

pag.

di Gianluigi Casadei

Valutazione economica

Revisione delle valutazioni economiche europee su boceprevir e telaprevir per lâ&#x20AC;&#x2122;epatite c di S. Duranti, A. Curto, L. Garattini

opinioni a confronto

Registri di monitoraggio

Intervista a: Antonio Addis, Maurizio Bonati, Roberto Girardello

opinioni a confronto

Contratti d'esito in regione lombardia

Intervista a: Ida Fortino, Giancarlo Taddei, Alberto Zaniboni

3 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

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editoriale di Gianluigi Casadei

Annunci di riforme

romesse, impegni incalzanti con tanto di scadenze: gli annunci di riforme sono ormai pane quotidiano su tutti i media, dai classici telegiornali ai più moderni cinguettii. Talora gli annunci sono formalizzati in leggi o patti, che (spesso) finiscono presto per essere parcheggiati in attesa di essere attuati. Un esempio per tutti: i tagli alla spesa pubblica, compresa l’abolizione delle province. La sanità non sfugge a questa “logica” (si, per quanto possa apparire stridente una logica c’è!). Si parte dalla riforma della remunerazione della filiera distributiva, si passa alla riforma Balduzzi e, attraversando prima il rimborso offlabel di bevacizumab e subito dopo il “rivoluzionario” patto della salute, si arriva a quanto (si dice) ci aspetta per la fine dell’anno: la “nuova” AIFA, la “nuova” Agenas e il “nuovo” ISS. La riforma dei margini distributivi per la farmaceutica territoriale è divenuta legge (195/2012) in una situazione dove risparmiare non solo era un obbligo per non andare in bancarotta ma un vero e proprio impegno morale per ogni buon italiano. La riforma non era una novità assoluta. Che l’attuale remunerazione proporzionale al prezzo al pubblico non fosse pienamente giustificata dal servizio distributivo richiesto alle 16.000 farmacie al pubblico era un punto acclarato da tempo e il fee-for-service era da tempo ricono-

sciuto in molti accordi regionali per la distribuzione per conto. Tutto così chiaro che a novembre 2012 AIFA e i rappresentanti di categoria avevano annunciato un accordo preliminare su sistema misto pronto per entrare in vigore a gennaio 2013, come prescritto. Peccato che, secondo i conti del Ministero dell’Economia, l’accordo avesse un effetto collaterale per le casse statali: un aumento del prezzo al pubblico di molti farmaci a basso costo e, di conseguenza, un aumento complessivo di spesa! Tutto rinviato: luglio 2013, gennaio 2014 e, al momento, gennaio 2015. Al momento, perché le notizie pubbliche sulla riforma sono piuttosto scarse e il risparmio atteso è sempre più virtuale. La riforma delle procedure per il rilascio dell’AIC e il rimborso dei farmaci è stata una delle pietre miliari della riforma Balduzzi, detta “l’incompiuta”. Abbiamo parlato di classe Cnn già qualche mese fa1 e la situazione è sostanzialmente invariata: a metà giugno AIFA aveva rilasciato 147 AIC in un tempo mediano di 56 giorni solari: meglio dei 60 richiesti dalla riforma. Purtroppo, i farmaci in commercio erano pochi, appena un terzo dei farmaci con prima indicazione e un quinto dei nuovi generici, e quelli rimborsati ancora meno: solo 8, con un tempo mediano di accesso al rimborso di 286 giorni. La norma dei 100 giorni sembra rientrare pro5

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editoriale prio fra le tante in parcheggio. L’esempio più eclatante è proprio quel pertuzumab che l’anno scorso fu uno dei motivi che spinse il Ministro della Salute a inserirla in tutta fretta nel ferragostano decreto del “Fare”. Questo farmaco oncologico, classificato da AIFA come innovazione importante2, è entrato in rimborso all’inizio di luglio, ovvero dopo 437 giorni solari a partire dalla data di pubblicazione dell’approvazione EMA sulla G.U. europea. È interessante notare che il prezzo ufficiale negoziato sia lo stesso offerto dal produttore ai farmacisti ospedalieri quando il farmaco era non rimborsato. Quindi, l’unica differenza fra classi Cnn e H sarebbe lo sconto negoziale, che ovviamente è confidenziale. Due domande per i nostri amministratori, la prima “ragionieristica”: perché la negoziazione non è stata conclusa in 100 giorni? Seguita da un’altra che potremmo definire “etica”: lo sconto è tale da giustificare l’attesa di oltre un anno da parte delle pazienti che possono (o avrebbero potuto) beneficiare di un trattamento classificato come innovativo? La risposta “burocratica” che il farmaco fosse comunque in commercio è respinta a priori, visto che il farmaco è stato dispensato in pochi casi. A luglio gli oncologi hanno minacciato di ricorrere alla Corte Costituzionale3 e, addirittura, un deputato di maggioranza ha presentato una interrogazione al “suo” Ministro della Salute. AIFA ha risposto con un comunicato stampa che attribuisce la causa della scarsa applicazione della norma dei 100 giorni al ridotto numero di domande pervenute... Di cure primarie si è trattato nello scorso numero di QF e se ne è dibattuto a maggio scorso nel convegno “Economia del Farmaco”. Più modestamente, ne ho poi parlato al mio medico di famiglia, che mi ha subito chiarito le idee: il SSN non può pensare di chiedere di ampliare i servizi previsti nella convenzione senza prevedere un compenso adeguato. Un punto di vista certamente interessato e proprio per questo “chiave”: le riforme dovrebbero essere condivise e non imposte in un contesto come quello pubblico dove da una parte si vuole cambiare senza investire e dall’altro, parola di governo, gli sprechi non mancano.

Altra riforma, altre domande: che dire della norma sulla rimborsabilità per l’impiego off-label dei farmaci? Come spiegare all’opinione pubblica la differenza di 8 volte fra il prezzo (scontato) della specialità ufficialmente approvata e il costo dell’altra, fuori indicazione, per l’uso oftalmico, sebbene cinque studi non sponsorizzati dall’industria avessero evidenziato che non ci sia fra loro una diversità di efficacia e di sicurezza? Una spiegazione l’ha data l’Autorità garante per la concorrenza; adesso occorre attendere, con calma, il parere dei giudici. La nuova norma, curiosamente inserita in un provvedimento sulle tossicodipendenze, stabilisce che d’ora in avanti è (sarebbe) possibile rimborsare l’uso off-label anche se sono disponibili alternative on-label, a patto che siano disponibili evidenze e sussistano “parametri di economicità e appropriatezza”.4 In buona sostanza, la norma si limita ad azzerare la motivazione (“è arrivato il farmaco approvato da EMA”) che aveva dato ad AIFA la giustificazione formale per vietare la prescrizione del farmaco meno costoso (secondo la 648/1996) e così rintuzzare le proteste delle regioni, degli oculisti e, giusto citarli, dei pazienti in lista d’attesa. Niente di più: il legislatore si è infatti ben guardato dal definire dei “parametri” e ha affidato il compito di stabilirli e interpretarli alla stessa AIFA, che si è arroccata fino all’ultimo dietro il baluardo regolatorio europeo. Sembra quindi difficile prevedere che venga sfruttato il potenziale riformatore, davvero quasi rivoluzionario, di questa norma che, in linea di principio, consentirebbe ai servizi sanitari di sviluppare e quindi impiegare farmaci ancora coperti da brevetto indipendentemente dalle strategie commerciali dei produttori. Potenzialmente, è un attacco alla proprietà industriale, condotto in nome della sostenibilità delle cure. Proprio per questo l’EFPIA, l’associazione delle industrie farmaceutiche europee, ha subito protestato a Bruxelles; però, tornando con i piedi per terra, temo che più probabilmente il legislatore abbia pensato solo a coprirsi le spalle, tamponando un caso di emergenza. La vicenda off-label è stata anche lo spunto per portare alla luce l’intenzione del 6

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editoriale Ministro della Salute di riformare le istituzioni sanitarie nazionali: AIFA, Agenas e ISS. Quest’ultimo è stato commissariato, mentre la dirigenza delle due agenzie è stata confermata pro-tempore, al fine di garantire la continuità in attesa della riforma. I tempi previsti sono, come sempre, rapidi: mentre sto scrivendo, sono in corso le audizioni alla Commissione Affari Sociali della Camera. Il Direttore Generale dell’AIFA ha sostenuto che tutto va bene e i veri problemi sono solamente due: gli attuali 389 dipendenti e le risorse economiche, a suo dire insufficienti.5 Grandi prospettive nel futuro di Agenas al servizio del nuovo Patto della Salute 2014-16: governance, monitoraggio della spesa e della qualità dei servizi sanitari, confronto con i cittadini, formazione, linee guida e cooperazione internazionale. E l’HTA?6 La domanda è pienamente giustificata, visto che il “rivoluzionario” Patto della Salute prevede(rebbe) appunto la “creazione di un modello istituzionale di HTA dei dispositivi medici”, con l’immancabile “cabina di regia” e il programma nazionale, coordinato appunto dall’Agenas. Il tutto, ovviamente, senza investire un euro. E allora cosa succederà? Facendo riferimento alla serie storica, anche queste riforme “in tempi brevi” potrebbero rimanere a lungo in sospeso, in attesa di nuove proposte. Oppure, l’esito sarà la consueta girandola di nomine in ossequio all’inossidabile principio nazionale del “cambiare tutto per non cambiare niente”, e comunque i boiardi di stato hanno sempre diritto ad una poltrona. Disfattismo o cinico realismo? Forse entrambi, ma con un incoercibile fondo di speranza che, seppure lentamente, alla fine i cambiamenti accadano. Un progresso quasi inconsapevole, percettibile a lungo termine, sospinto dai bisogni. E la necessità di sostenere la spesa sanitaria, a cominciare dai farmaci e dai dispositivi medici, reclama di essere affrontato in modo concreto, smettendo di scegliere le vie brevi (furbate?) come quelle dei ticket e, soprattutto, dei co-pagamenti sui prezzi di riferimento a carico dei pazienti. Il Patto della Salute ha sottolineato la necessità di aggiornare il PFN sulla base del

costo-beneficio, rispolverando una norma, intelligente e condivisibile, del decreto Balduzzi, che poi era stata cancellata al momento della conversione in legge, con l’assenso di tutte le forze politiche. Costo-beneficio “va a braccetto” con HTA: e qui vengono i dubbi. In effetti, tento sempre di sottrarmi a domande sull’HTA in Italia. C’è una scuola italiana e molti enti dichiarano che se ne stanno occupando attivamente, da anni. I regolamenti e le dichiarazioni di intenti non mancano. L’imbarazzo mi coglie al momento di citare dati di fatto. L’analisi dell’attività regionale non ha fornito risultati confortanti.7 A livello nazionale, i rapporti sui dispositivi medici sono diversi, anche in lingua inglese, ma non si capisce in base a quali priorità (primo gradino metodologico dell’HTA) vengano scelti gli argomenti e comunque non mi sembra che i risultati abbiano un valore vincolante per l’acquisto da parte del SSN. Passando ai farmaci, tutti quelli nuovi sono sottoposti a una valutazione di ruolo terapeutico e di costo-beneficio; peccato che la divulgazione degli esiti (ultimo e fondamentale passaggio metodologico) sia affidata a una determina che decreta innovatività, rimborsabilità e prezzo senza mai fornire alcuna spiegazione. Mi si perdoni la prudenza, ma sarò pronto a sostenere che AIFA davvero attua l’HTA solo quando l’agenzia “tirerà fuori dai cassetti” le valutazioni e le pubblicherà sul proprio sito: un atto dovuto, di trasparenza, come già avviene da tempo in Inghilterra e Scozia, Francia e Germania, senza dimenticare di citare gli esempi nostrani dell’Emilia-Romagna (per il ruolo terapeutico) e Veneto. È necessaria una riforma di AIFA e Agenas per attuare davvero l’HTA con il fine ultimo di migliorare la sostenibilità del sistema? Tralasciando le perplessità per un passato che continua a riproporsi, imperterrito, la risposta è un “si, proviamoci”, purché, mettiamo subito due paletti: siano disponibili i necessari, seppur minimi, investimenti e non sia un provvedimento di urgenza, ma l’esito di un confronto condotto senza perdere tempo. C’è bisogno di un gruppo di lavoro tecnico (niente tavoli!) che elabori entro un tempo pre7

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editoriale determinato non più di due proposte alternative; alla fine, si potrebbe pure prevedere una consultazione pubblica, con la decisione finale affidata al ministro, di modo che si assuma la sua responsabilità politica. Un’ultima condizione, irrinunciabile: la trasparenza con la pubblicazio-

ne on-line degli atti. Le proposte per iniziare non mancano, a partire da quanto scrissi due anni fa,8 per arrivare a quella recentissima di un’agenzia unica per farmaci e dispositivi.9 Non dubito si possa davvero fare. Confidiamo, caparbi, in un futuro migliore.

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sole 24 ore sanità. l'agenas di oggi e di domani, guardando all'attuazione del patto per la salute: il dg francesco Bevere in audizione alla camera. 10 settembre 2014. http://www.sanita.ilsole24ore. com/art/dal-governo/2014-09-10/lagenas-oggi-domani-guardando-140538.php

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casadei G. recessione economica e Hta: una sinergia da sviluppare. quaderni di farmacoeconomia 18, maggio 2012. http://www.quadernidifarmacoeconomia.com/index.php?option=com_content&view=article&id=370:n18-ed&catid=92:n18&itemid=322

fadda V, trippoli s, de rosa m. la valutazione di farmaci e dispositivi medici: l’esigenza di avere un’unica Hta centrale. 13 agosto 2014. http://www.sifact.it/ joomla/index.php/documenti/88-unica-hta-centrale

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Valutazione economica di S. Duranti,1 A. Curto,1 L. Garattini 1

Revisione delle valutazioni

economiche europee su boceprevir e telaprevir per l’epatite C

Abstract Nel 2011 sono stati approvati a livello europeo i primi inibitori

PA R O L E C H I AV E :

della proteasi, boceprevir (BOC) e telaprevir (TEL), caratterizzati da una maggiore efficacia rispetto alla terapia standard, ma pur sempre associati a rilevanti effetti collaterali, trattandosi di terapie aggiuntive. In questo studio sono state analizzate le Valutazioni Economiche Complete (VEC) pubblicate a livello europeo, al fine di valutarne la rilevanza nella prospettiva dei decisori pubblici. E’ stata effettuata una ricerca della letteratura sui database internazionali Pubmed e EMBASE, limitatamente agli studi condotti in Europa e pubblicati in lingua inglese nel periodo 2011-2013. Delle 77 pubblicazioni inizialmente rinvenute, soltanto 6 si sono rivelate rispondenti ai nostri criteri di selezione. Tutti gli studi hanno sempre concluso a favore di BOC o TEL, ma i limiti metodologici delle VEC si sono rivelati tutt’altro che trascurabili, essendo rappresentati principalmente dal ricorso a modelli di lungo periodo basati su fonti di dati poco attendibili, quali opinioni di esperti e/o rilevazioni estranee al setting analizzato; inoltre, spesso le stesse strategie terapeutiche non riflettono i regimi autorizzati. Sono stati effettuati anche dei confronti diretti fra i due farmaci, seppure non siano disponibili studi clinici “testa a testa”; in tutti questi casi i risultati sono apparsi influenzati dalle fonti di finanziamento dello studio.

BOCEPREVIR, TELAPREVIR, EPATITE C, VALUTAZIONI ECONOMICHE, UNIONE EUROPEA

9 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

CESAV, centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”

Valutazione economica INTRODUZIONE Sono definite epatiti le infiammazioni del fegato che, pur avendo quadri clinici simili, differiscono dal punto di vista eziologico (per i virus responsabili dell’infezione), epidemiologico (per la distribuzione e frequenza di infezione e malattia) e immuno-patogenetico (per i meccanismi attraverso cui si instaura il processo morboso).1 In Italia,2 così come in Europa,3 le epatiti sono comprese tra le malattie infettive rilevanti ad elevata frequenza e/o passibili di interventi di controllo per cui è previsto un programma di sorveglianza attiva. I virus in grado di provocare epatite sono numerosi e l’agente responsabile resta ignoto in circa il 10-20% dei casi. Tuttavia, con il termine di epatite virale si è soliti riferirsi all’infezione provocata dai cinque virus maggiori (A, B, C, D, E), per tre dei quali esistono sul mercato vaccini efficaci e sicuri (A e B, con quest’ultimo che protegge anche contro il tipo D). In particolare, l’assenza di un vaccino4 per il tipo C è dovuta anche al fatto che sono stati identificati ben 11 genotipi principali,5 molti sotto-tipi e circa 100 diversi ceppi virali. La distribuzione geografica di tali genotipi non è uniforme: ad esempio, i tipi 1a e 1b, responsabili del 60% delle infezioni, sono predominanti, rispettivamente, in Nord Europa e Nord America e in Sud-Est Europa e Giappone. E’ importante determinare il genotipo delle infezioni perché influenza la responsività alle terapie; in particolare, il tipo 1 è quello più difficile da trattare. A differenza delle epatiti A e E che sono dovute a scarse condizioni igienico-sanitarie, l’epatite C (HCV), così come quelle B e D, sono parzialmente accomunate dalla stessa via di trasmissione: attraverso il sangue, per via parenterale apparente (trasfusioni, tagli o punture con strumenti infetti) o meno (minime lesioni della cute o delle mucose). Se il contagio per via sessuale è poco frequente (3,6%), ancor meno lo è quello per via verticale da madre a figlio (0,5%), mentre appare più consistente (ma non preoccupante) quello indiretto legato al fenomeno dell’immigrazione (9,5%).

L’HCV è spesso asintomatica, ma la sua cronicizzazione, che può avvenire nell’85% dei casi,6 porta alla cicatrizzazione del fegato e, conseguentemente, alla cirrosi (10-20%), la quale a sua volta risulta generalmente evidente solo dopo molti anni; infine, la cirrosi può portare a sviluppare il tumore al fegato (7%).7 Nei pazienti affetti da epatite che hanno effettuato un trapianto di fegato, il 68% dei casi è riconducibile all’HCV.8

QUADRO EPIDEMIOLOGICO L’incertezza nei dati epidemiologici grava in modo determinante su qualsiasi tentativo di stima dell’impatto dell’HCV, in quanto solo nel 2010 sono stati introdotti a livello europeo meccanismi di armonizzazione dei sistemi di sorveglianza nazionali, mirati a migliorare l’affidabilità delle rilevazioni statistiche e la conseguente comparabilità.9 Sulla base dei dati attualmente disponibili, Italia, Spagna e Portogallo risultano i Paesi con tassi di prevalenza maggiori nell’Europa occidentale.10 Il tasso di incidenza europeo per 100.000 abitanti riferito all’HCV (7,5) è il più alto fra tutte le epatiti e risulta di gran lunga superiore negli uomini rispetto alle donne; ripartendo il tasso per classi di età, circa uno su tre dei nuovi casi riguarda la fascia 25-34 anni.9 Nonostante le già citate difficoltà di stima del trend della malattia a livello europeo, a causa di differenze nelle definizioni dei casi e nelle pratiche di registrazione degli stessi, dal 2006 al 2011 (ultimo anno disponibile) il numero annuale di nuovi casi di HCV è passato in valore assoluto da 21.998 a 29.814, mentre il tasso per 100.000 è lievemente diminuito rispetto al 9,3 iniziale.11 Inoltre, il divario del tasso di mortalità europeo per cirrosi fra maschi e femmine è evidente: per le donne la mortalità per cirrosi non supera mai i 6 casi per 100.000, mentre nel caso degli uomini raggiunge anche i 18 casi per 100.000.10 Restringendo l’analisi all’Italia, l’alta prevalenza dell’HCV negli anziani (soprattutto nelle regioni del Centro-Sud) può essere in parte spiegata dalla somministrazione estensiva negli anni ’60 e ‘70 di trattamen10

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Valutazione economica Figura 1a. Regimi autorizzati da EMA per boceprevir.

settimane naive pre-trattati

4 PR PR

28 PR + BOC*

PR + BOC

Figura 1b. Regimi autorizzati da EMA per telaprevir.

settimane naive pre-trattati

12 PR + TEL PR + TEL

24 PR**

48 PR

Boc = boceprevir; pr = peginterferone + ribavirina; tel = telaprevir. * la terapia per i naive diventa uguale a quella dei pre-trattati in assenza di risposta all’ottava settimana di trattamento (stopping rules: settimane 8, 12 e 24 con livelli virali soglia decrescenti). ** la terapia per i naive diventa uguale a quella dei pre-trattati in assenza di risposta alla quarta o dodicesima settimana di trattamento (stopping rules: settimane 4 e 12 con identici livelli virali soglia; settimane 24 e 36 con livelli virali soglia inferiori). fonte: european medicines agency (ema).

ti contaminanti (soprattutto vitamine e nutrienti) per via parenterale tramite siringhe multi-uso.12 In base ai dati nazionali di sorveglianza,13 il tasso annuale di incidenza dell’HCV era pari a 0,3 per 100.000 abitanti nel 2012, confermando anche nel nostro Paese valori più elevati per i maschi e per la classe d’età 25-34 anni. Ripartendo il dato per area geografica, l’incidenza risulta di gran lunga superiore al CentroNord (0,3) rispetto a Sud-Isole (0,1).

tale da prendere decisioni su basi più solide anche per le nuove terapie, la cui efficacia è sempre espressa in termini di SVR. L’associazione di peginterferone alfa e ribavirina (PR) è da anni considerata la terapia standard per i pazienti con HCV cronica, indipendentemente dal ceppo virale. Questo regime è associato a una SVR del 70-80% in pazienti con genotipo 2- 3 e del 45-70% in quelli con uno qualsiasi degli altri genotipi.16 I prodotti più recentemente sviluppati agiscono direttamente sul ciclo di vita del virus, inibendone la replicazione; per questo motivo sono denominati farmaci antivirali ad azione diretta e, aggiungendosi a PR, formano una terapia triplice. All’interno di questa categoria, boceprevir (BOC) e telaprevir (TEL) sono stati i primi inibitori della proteasi ad essere approvati.17 La maggiore efficacia di BOC/TEL, che varia tra il 65% e il 75% a seconda della tipologia di pazienti, è però associata anche a un incremento degli effetti collaterali: anemia, neutropenia e disgeusia per BOC, eruzioni cutanee per TEL.18 E’ importante anche sottolineare come BOC abbia mostrato interazioni farmacologiche19 con il regime terapeutico per l’HIV contenente ritonavir, che potrebbero ridurne l’efficacia in caso di co-infezioni tutt’altro che infrequenti.20 BOC e TEL sono stati autorizzati dalla

QUADRO DELLE TERAPIE L’obiettivo della terapia per l’HCV è l’eradicazione del virus, al fine di limitare e prevenire lo sviluppo delle complicazioni. La Sustained Virologic Response (SVR), definita come mancato rilevamento del virus nel siero a 24 settimane dall’interruzione del trattamento, è tuttora considerato l’endpoint su cui valutare una terapia di successo. Predittiva dell’eradicazione a lungo termine, la SVR è correlata sia alla diminuzione dei sintomi sia alla frequenza degli outcome clinici negativi. Tuttavia, recentemente sono stati sollevati dubbi sull’affidabilità di tale outcome surrogato,14,15 in quanto manca tuttora l’evidenza che sia correlato al decorso della patologia e alla mortalità; sarebbe quindi quanto mai opportuno validare tale indicatore, in modo 11

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Valutazione economica Figura 2.

Strategia di ricerca della letteratura per le VEC.

EMBASE (parole chiave): • cost • boceprevir OR telaprevir • hepatitis c

Pubmed (parole chiave): • cost • boceprevir OR telaprevir • hepatitis c

(combinati con l’operatore Booleano ‘AND’)

Pubblicazioni ottenute (54)

Pubblicazioni ottenute (40)

Duplicate (17)

Studi inizialmente selezionati (77) Criteri di esclusione: Studi che non includono VEC (63)

VEC ottenute (14) Criteri di esclusione: VEC non condotte in nazioni UE (7) VEC riferita a terapia standard (1) VEC in nazioni UE (6)

ue = unione europea; Vec = valutazione economica completa.

European Medicines Agency (EMA) per l’immissione in commercio, rispettivamente, a maggio21 e luglio 201122 e successivamente ammessi alla rimborsabilità da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a novembre 2012;23,24 sono indicati in combinazione con PR per il trattamento dell’HCV da genotipo 1 in pazienti adulti con malattia epatica compensata, sia naive che pre-trattati con PR indipendentemente dalla risposta (relapser, partial responder, e null responder). Inoltre, in base al genotipo interleuchina28B (IL-28B), specifico per ogni individuo, è possibile attuare una strategia di selezione25 per trattare con gli inibitori soltanto i pazienti che ne possono realmente

trarre beneficio, lasciando i rimanenti alla terapia con PR, con il risultato di una riduzione non solo dei costi, ma anche degli effetti collaterali. La Figura 1 mostra in modo semplificato e non esaustivo la sequenza di somministrazione per BOC e TEL, come da scheda tecnica; mettendo a confronto i regimi autorizzati per i due farmaci, balzano subito all’occhio le principali differenze che hanno un impatto rilevante anche sul costo-terapia dei due farmaci. Innanzitutto è necessario sottolineare che la sequenza di somministrazione è differente perché basata su diverse stopping rules, che determinano l’interruzione della terapia, rispettivamente, a 8, 12 o 24 setti12

Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica mane per BOC e 4, 12, 24 o 36 per TEL in funzione della presenza virale con un diverso valore soglia per i due farmaci. Si può notare che BOC, permettendo di selezionare i pazienti con maggiori probabilità di risposta nelle quattro settimane iniziali di PR (c.d. lead-in), favorisce una possibile riduzione del costo totale della terapia. Tuttavia, data la necessità di combinare BOC/TEL con interferone, rimane comunque il problema degli effetti collaterali di quest’ultimo, ovviamente in qualche modo correlati alla durata dei regimi (durata minima: BOC: 24 settimane; TEL: 12 settimane). Infine, il regime con TEL, essendo di minore durata, può risultare mediamente meno costoso, nonostante il farmaco abbia un prezzo per unità posologica superiore rispetto a BOC. Va ricordato che nuovi promettenti farmaci si stanno affacciando sul mercato e lasciano presagire, stando alle evidenze fin qui disponibili, un ulteriore miglioramento dell’efficacia e la possibilità di una cura senza l’utilizzo di interferone. Fatto che rappresenta un notevole passo avanti perché consentirebbe di evitare gli effetti collaterali associati a tale farmaco, tutt’altro che trascurabili e che si riflettono sulla qualità della vita dei pazienti in modo molto negativo. Tra questi, il primo a ricevere l’autorizzazione EMA è stato sofosbuvir,26 la cui indicazione prevede una durata breve di 12 settimane in combinazione a PR per pazienti naive con genotipo 1 e anche pre-trattati, ma soltanto per i genotipi rimanenti (dal 3 al 6), con un’efficacia nettamente superiore rispetto alle terapie precedenti (circa 90%).27 Ancor più di recente, simeprevir, un altro farmaco appartenente alla categoria degli inibitori della proteasi, ha ricevuto l’autorizzazione europea.28 Tuttavia, in questo caso il regime riguarda attualmente solo i genotipi 1 e 4 e comprende sempre PR (tranne se intolleranti) con un’efficacia leggermente inferiore a quella di SOF (circa 80%).29 In attesa della commercializzazione di questi farmaci, il seguente lavoro si propone di effettuare una revisione critica delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riferite a BOC e TEL condotte in ambito europeo, con l’obiettivo di analizzarne la metodologia e gli assunti chiave

per valutare la credibilità di risultati e conclusioni dal punto di vista delle autorità sanitarie.

MATERIALI E METODI Sono state condotte due ricerche indipendenti e sistematiche della letteratura sui database internazionali Pubmed e EMBASE, limitatamente agli studi condotti in Europa e pubblicati in lingua inglese nel periodo 2011-2013, per individuare le VEC da analizzare. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: cost, telaprevir, boceprevir e hepatitis c (Figura 2). Sono state inizialmente individuate 77 pubblicazioni, 63 delle quali successivamente escluse per le seguenti ragioni: i) studi epidemiologici, clinici e linee-guida (22); ii) articoli di politica sanitaria (10); iii) revisioni della letteratura (23); iv) VE parziali (3); v) lettere o commenti (5). Delle 14 VEC rimanenti, abbiamo escluso quelle non condotte in nazioni UE (7) e una VEC riferita a un nuovo regime di somministrazione di PR; alla fine, sono stati quindi inclusi 6 articoli.30,31,32,33,34,35 In Tabella 1 vengono sintetizzate le caratteristiche principali delle VEC selezionate. Tutti gli articoli sono stati analizzati attraverso una griglia di variabili simili a quelle adottate nel database europeo EURONHEED (Tabella 2). Inoltre, sono stati esaminati anche i Randomized Clinical Trial (RCT) utilizzati a supporto delle VEC, seppur utilizzando uno schema di valutazione assai semplificato. I valori delle valute europee sono stati tutti convertiti in euro, mediante il tasso di cambio ufficiale riferito al periodo in cui è stato realizzato lo studio.36

RISULTATI Analisi RCT

I quattro RCT37,38,39,40 utilizzati come fonte di efficacia, tutti pubblicati nel 2011, sono registrativi di fase tre e in “doppio cieco”. Nella VEC portoghese è stato utilizzato anche uno studio multicentrico41 con un unico braccio per i null responders di 52 pazienti. Le popolazioni di pazienti si dividono fra naive37,38 e pre-trattati39,40,41 e la dimensione dei campioni varia da un mi13

Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica nimo di 403 a un massimo di 1.097 pazienti. La durata degli studi è sempre di 1,5 anni, anche se non sono disponibili informazioni specifiche al riguardo nel caso dello studio con un solo braccio, non essendo mai stato pubblicato. I gruppi all’interno degli studi sono omogenei, ma composti prevalentemente da maschi e suddivisi per stadio di fibrosi; il sottogruppo con cirrosi è quasi sempre molto ridotto, con l’eccezione di un RCT40 in cui le percentuali sono abbastanza simili tra i sotto-gruppi. L’endpoint principale è la SVR, misurata in funzione della presenza o meno del virus alle stopping rules o della responsività al precedente trattamento. Il 50% degli effetti collaterali per i pazienti trattati con BOC è rappresentato da anemia, che compare anche nel 40% dei pazienti trattati con TEL, per il quale tuttavia il prurito assume maggiore rilevanza (50%). Tutti i RCT concludono a favore dei farmaci analizzati; in particolare, per i pre-trattati la SVR è maggiore nei relapser. Trattandosi di CT registrativi, il finanziamento è sempre dell’azienda commercializzatrice del farmaco analizzato. La Tabella 3 riassume le caratteristiche principali dei quattro RCT registrativi.

e solo due su riviste mediche; tutti gli studi realizzano Analisi Costo-Utilità (ACU) e solo tre includono anche Analisi Costo-Efficacia (ACE). Due studi si riferiscono al contesto inglese, due a quello italiano, un lavoro riguarda la Spagna e il rimanente il Portogallo. Tutti gli studi si basano su modelli di Markov, adottano la prospettiva di analisi del terzo pagante e considerano coorti ipotetiche di pazienti: a) affetti da HCV con genotipo 1 pretrattati con PR in due casi; b) naive a qualsiasi trattamento in tre studi; c) entrambe le tipologie di pazienti nello studio rimanente. Inoltre, i pazienti vengono suddivisi per livello di gravità della patologia (da lieve F0 a cirrosi F4), eccezion fatta per i due studi italiani che considerano soltanto pazienti F2. L’orizzonte temporale considerato è quasi sempre tempo-vita (con tasso di sconto 3-5%), limitandosi a 20 anni solo in uno degli studi italiani. Le alternative a confronto sono sempre la terapia con aggiunta di TEL o BOC versus quella con PR, mentre solo in uno studio è stato considerato il do nothing; in particolare, tre studi confrontano in modo diretto le terapie con i due inibitori della proteasi, nonostante non siano disponibili CT “face to face” fra BOC e TEL. Infine, solo uno studio non risulta sponsorizzato, mentre in quelli italiani non è chiaro quale sia la fonte ori-

Analisi VEC

Dei sei studi selezionati, quattro sono pubblicati su riviste di farmacoeconomia TABELLA 1 Principali caratteristiche delle VEC selezionate.

id [ref]

primo autore (anno)

rivista (if)

tipologia Vec

nazione

1 [30]

cure (2013)

Journal of medical economics

acu

regno unito

2 [31]

cammà (2013)

Journal of Hepatology (9,858)

ace, acu

italia

3 [32]

cure (2013)

Journal of medical economics

ace, acu

regno unito

4 [33]

Blazquez-perez (2013)

pharmaco-economics (2,861)

acu

spagna

5 [34]

cammà (2012)

Hepatology (12,003)

ace, acu

italia

6 [35]

elbasha (2013)

applied Health economics and Health policy

acu

portogallo

ace = analisi costo-efficacia; acu = analisi costi-utilità; Boc = boceprevir; f0 = assenza fibrosi; f1 = fibrosi periportale; f2 = setti porto-portali (>1 setto); f3 = setti porto-portali; f4 = cirrosi; if = Impact Factor; pr = peginterferone + ribavirina; tel = telaprevir; ts = tasso di sconto;

14 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica ginaria del finanziamento, essendo lo sponsor una società di consulenza. Per quanto attiene il lato economico (Tabella 4b), la tipologia di costi diretti inclusi è identica in tutti gli studi, ad eccezione degli effetti collaterali e delle visite mediche considerati solamente in quattro casi. Le fonti dei prezzi unitari dei farmaci sono in tutti i casi nazionali, tranne uno studio italiano che considera i prezzi ex-factory americani; lo studio portoghese fa riferimento al listino dei prezzi aziendale. Gli altri costi unitari sono ricavati da tariffe nazionali (4) e letteratura (2). Il consumo risorse, oltre a essere in parte desunto dai RCT, è anche tratto da revisioni della letteratura, linee-guida nazionali e internazionali, indagini di mercato, opinioni di esperti e assunzioni. Tutti gli studi concludono per la convenienza economica dei trattamenti analizzati e includono analisi di sensibilità one-way e probabilistiche; le variabili più influenti sono risultate i prezzi di BOC e TEL, il tasso di sconto, la probabilità di progressione e i livelli stimati di SVR.. Nei confronti diretti si evidenzia un’influenza dello sponsor sul risultato; in questi studi TEL è considerato anche nel regime lead-in, sebbene non sia inserito in scheda tecnica. Qui di seguito viene presentata un’analisi dei singoli studi in ordine temporale decrescente.

a) Pre-trattati Cure (Regno Unito), 2013

In questo studio inglese viene condotta una ACU in cui le alternative confrontate sono: a) la triplice con TEL rispetto a PR e b) la triplice a base di BOC vs quella con TEL. Nonostante i pazienti non abbiano risposto alla PR, la stessa terapia è considerata come alternativa alla triplice. L’analisi considera una coorte ipotetica di pazienti costituita principalmente da relapser (53,5%) e lo stadio della patologia rispecchia le percentuali del RCT riferito a TEL. L’efficacia è ricavata da una metaanalisi42 e per BOC il regime considerato prevede una maggiore durata rispetto a quello inserito in scheda tecnica, oltre a un livello di SVR per i relapser inferiore a quello della scheda tecnica. Inoltre, la triplice terapia a regimi ridotti per i due farmaci è basata su assunzioni più favorevoli a TEL. L’utilità e le probabilità di transizione per le fasi iniziali della malattia, crescenti all’aumentare dell’età, sono ottenute, rispettivamente, da un CT43 e da letteratura su pazienti naive.44 L’Incremental Cost-Utility Ratio (ICUR) inferiore è riferito ai relapser nel confronto triplice vs duplice e TEL risulta addirittura dominante rispetto a BOC. Infine, gli autori concludono per la convenienza economica di TEL rispetto alla duplice indipendente-

tipologia paziente

alternative

orizzonte temporale (ts)

sponsor

pre-trattati con genotipo 1, f0-f4

tel+pr vs pr tel+pr vs Boc+pr

tempo-vita (3,5%)

azienda tel*

pre-trattati con genotipo 1, f2

Boc+pr vs do nothing tel+pr vs do nothing tel+pr vs Boc+pr

tempo-vita (3%)

società di consulenza

naıve con genotipo 1, f0-f4

tel+pr vs pr tel+pr vs Boc+pr

tempo-vita (3,5%)

azienda tel*

naıve con genotipo 1, f0-f4

Boc+pr vs pr tel+pr vs pr

tempo-vita (3%)

naıve con genotipo 1, f2

Boc+pr vs pr tel+pr vs pr

20 anni (3%)

società di consulenza

pre-trattati e naıve con genotipo 1, f0-f4

Boc+pr vs pr

tempo-vita (5%)

azienda Boc*

Vec = valutazione economica completa. * almeno un co-autore è risultato dipendente dell’azienda che commercializza il prodotto.

15 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica TABELLA 2 Parametri di valutazione delle VEC.

parametri Generali

parametri economici

tipologia Vec

tipologia costi

alternative terapeutiche

fonte consumo risorse

tipologia pazienti e numerosità campione

fonte costi unitari

prospettiva di analisi

risultati

orizzonte temporale

icer/icur

applicazione modelli

roBustezza dei risultati

parametri clinici

analisi statistica costi

fonte efficacia

analisi sensibilità

misura di efficacia

conclusioni

fonte utilità

sponsorizzazione

icer = Incremental Cost-Effectiveness Ratio; icur = Incremental Cost-Utility Ratio; Vec = valutazione economica completa.

mente dal genotipo IL-28B. Tuttavia, l’analisi per sotto-gruppi è basata su assunzioni più favorevoli per TEL. Lo studio è supportato dall’azienda commercializzatrice di TEL e tre autori sono dipendenti della stessa.

to sono: a) la terapia triplice con BOC o TEL vs do nothing e b) le due terapie triplici con inibitori comparate in modo diretto. La popolazione è una coorte ipotetica di pazienti maschi di 50 anni. L’efficacia è ricavata da due CT39,40 e dalle schede tecniche americana ed europea; viene considerato anche il regime lead-in per TEL, ancorché non registrato. La mortalità e le probabilità di transizione

Cammà (Italia), 2013

Questo studio italiano include una ACE e una ACU, in cui le alternative a confronTABELLA 3 Caratteristiche principali dei RCT considerati nelle VEC.

rct [ref]

sprint-2 [37]

farmaco pazienti

adVance [38]

Boc

tel

tipo

naive, f0-4

numero

1.097

1.095

Boc44 (lead-in)

Bracci

Boc24 (lead-in)

pr48

tel12 pr12

tel8 pr16

pr48

cirrosi (f4)

durata media (giorni)

261

200

236

sVr ec

66%

63%

38%

75%

69%

44%

prurito

27%

24%

26%

50%

45%

36%

anemia

29%

49%

37%

39%

19%

ec gravi

12%

11%

interruzioni per ec

16%

12%

16%

10%

conclusione

favorevole

sponsor

azienda Boc

azienda tel

Boc = boceprevir; ec = effetti collaterali; pr = peginterferone+ribavirina; rct = Randomized Clinical Trial; sVr = Sustained Virologic Response; tel = telaprevir

16 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica sono ricavate da revisioni e fonti nazionali, ma si assume che pazienti naive e pretrattati abbiano identiche progressioni. L’utilità è stimata attraverso un anonimo panel di esperti. Dall’analisi risulta che i due inibitori, TEL in particolare, sono sempre costo-efficaci rispetto a PR. Inoltre, nel confronto diretto TEL è addirittura dominante nei relapser e comunque giudicato costo-efficace nei partial responder. Lo studio è sponsorizzato da una società di consulenza.

Sono state condotte due analisi per sottogruppi (genotipo IL-28B e stadio di fibrosi) che non hanno alterato il risultato mantenendosi l’ICUR al di sotto della soglia di €24.000/QALY. Tuttavia, è da sottolineare che il RCT citato come fonte per il genotipo IL-28B non contiene dati in merito e il campione di pazienti con cirrosi è molto ridotto. Gli autori concludono per la convenienza economica della triplice con TEL rispetto alla duplice e addirittura per la dominanza della triplice con TEL rispetto a quella con BOC. Tali conclusioni sono riconfermate nelle analisi di sensibilità (AS), tranne nel caso in cui il prezzo di TEL aumenti più del 25%. Infine, è degno di nota il fatto che i parametri del modello e le assunzioni relative a probabilità di transizione, utilità e costi diretti (farmaci esclusi) non sono derivate dalla popolazione inglese, ma da letteratura internazionale. Lo studio è finanziato anche in questo caso dall’azienda commercializzatrice di TEL e tre autori sono dipendenti della stessa.

b) Naive Cure (Regno Unito), 2013

Questo studio inglese ha la stessa struttura del precedente, ma in questo caso è realizzata anche una ACE sui pazienti naive. Il regime per BOC non è uguale a quello autorizzato ed appare sfavorevole al prodotto. L’efficacia è ricavata da una metaanalisi; tuttavia a detta degli autori, le differenze nelle caratteristiche dei pazienti potrebbero aver condotto a una stima conservativa per TEL. L’utilità associata ai farmaci deriva esclusivamente dal RCT riferito a TEL, mentre quella degli stati del modello è ottenuta da letteratura.

Blazquez-Perez (Spagna), 2013

Questo studio realizza una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante spagnolo,

respond-2 [39]

realize [40]

Boc

tel

pre-trattati, f0-4

403

663

Boc44 (lead-in)

Boc32 (lead-in)

pr48

tel12 pr36

tel12 pr32 (lead-in)

pr48

14%

10%

12%

27%

25%

23%

336

252

104

66%a

59%a

21%a

83%

88%

24%

21%

22%

52%

50%

27%

20%

43%

46%

30%

36%

15%

14%

10%

12%

10%

18%

favorevole

azienda Boc

azienda tel

a si riferisce solo ai relapsers.

17 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica TABELLA 4a Elementi epidemiologici e clinici nelle VEC selezionate.

id [ref]

fonte efficacia

fonte tasso di mortalità

probabilità progressione

1 [30]

rct [1,2] meta-analisi

statistiche nazionali letteratura

HcVc a cc: 0.021-0.048 cc a morte: n.d. tf a morte: 0.43

2 [31]

rct [1,2]

statistiche nazionali studi osservazionali nazionali revisioni

HcVc a cc: 0.014 cc a morte: 0.017 tf a morte: 0.21-0.33

3 [32]

rct [3,4] meta-analisi

statistiche nazionali letteratura

HcVc a cc: 0.021-0.048 cc a morte: n.d. tf a morte: 0.43

4 [33]

rct [3,4]

statistiche nazionali studi osservazionali nazionali/esteri

HcVc a cc: 0.051 cc a morte: n.d. tf a morte: 0.427

5 [34]

rct [1-4] ct su pr [5]

statistiche nazionali studi osservazionali nazionali revisioni

HcVc a cc: 0.014 cc a morte: 0.017 tf a morte: 0.21-0.33

6 [35]

rct [2,4] studio con un solo braccio [6] ct su pr [7]

statistiche nazionali

HcVc a cc: 0.116 cc a morte: n.d. tf a morte: 0.427

cc = cirrosi compensata; HcVc = epatite c cronica; il-28B = interleuchina-28B; n.d. = non disponibile; pr = peginterferone + ribavirina; rct = Randomized Clinical Trial; tf = tumore al fegato; Vec = valutazione economica completa.

confrontando la terapia a base di BOC/TEL con PR. L’efficacia è ricavata da RCT,37,38 anche se il RCT registrativo indicato come fonte di efficacia della strategia IL-28B non contiene tali informazioni; per sopperire a tale carenza, è effettuata una post hoc analysis su una coorte parziale ricavata da tale studio. L’utilità è ottenuta da uno studio osservazionale estero riferito a PR, un’indagine estera e assunzioni. Le fonti del consumo risorse includono anche l’opinione di un esperto per il follow-up. Non è chiaro quali regimi terapeutici vengano considerati nel modello e se il costo del test per il genotipo IL-28B sia incluso. Nonostante tale voce di spesa sia decisamente minore rispetto alla terapia con inibitori, non si può tuttavia considerare affatto trascurabile. Dall’analisi risulta che gli ICUR del casobase sono pari a €27.594/QALY per BOC e €33,751/QALY per TEL; tali valori sono considerati accettabili perché sotto un livello soglia fissato arbitrariamente a €40.000. La strategia IL-28B è ancora più costo-efficace rispetto a quella universale. Dall’analisi di sensibilità a una via emerge che l’età rappresenta una variabile molto

influente sull’ICER, a tal punto che la convenienza economica del regime IL-28B è limitata a pazienti con età inferiore a 60 anni. Gli autori concludono per la convenienza economica della terapia dipendente dal genotipo IL-28B. Lo studio non ha ricevuto nessun supporto aziendale. Cammà (Italia), 2012

Questo studio italiano si differenzia dal precedente per alternative e orizzonte temporale. Infatti, in questo caso le terapie triplici con BOC/TEL sono confrontate singolarmente con PR, adottando un orizzonte temporale di 20 anni (3%). Inoltre, l’efficacia è ottenuta da quattro RCT registrativi37-40 e da un ulteriore CT45 per la PR in caso di regime dipendente dal genotipo IL-28B. Per quanto riguarda le probabilità di transizione, oltre alle revisioni della letteratura, viene considerato anche uno studio osservazionale estero. I prezzi di BOC/TEL, non essendo ancora disponibili a livello nazionale a tempi dello studi, in quanto tali farmaci non erano ancora stati immessi sul mercato, sono i prezzi ex-factory degli Stati Uniti. Il consumo risorse è ottenuto anche da assun18

Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica

fonte probabilità di progressione

fonte utilità

rct statistiche nazionali studi osservazionali nazionale e estero su pr

rct studi osservazionali nazionali su pr indagine nazionale

statistiche nazionali studi osservazionali nazionali revisioni

panel di esperti

rct statistiche nazionali studi osservazionali nazionale e estero su pr

rct studi osservazionali nazionali su pr indagine nazionale

studi osservazionali nazionali e estero revisione metodologica

studio osservazionale estero su pr indagine estera assunzioni

statistiche nazionali studi osservazionali nazionali revisioni

panel di esperti

studi osservazionali esteri meta-analisi

rct inglese su pr studio osservazionale estero indagini estere revisione

[1] realize, [2] respond-2, [3] adVance, [4] sprint-2, [5] ideal, [6] proVide, [7] epic.

zioni. Il regime ridotto (guidato dalla risposta virale precoce) è quello preferibile per BOC, con un ICER pari a €8.304/ LYG e un ICUR di €4.650/QALY; la convenienza economica per TEL è associata alla terapia dipendente dal genotipo IL28B (ICER = €11.455/ LYG; ICUR = €6.414/QALY). Visti i risultati, gli autori propongono di attuare una strategia selettiva che identifichi i pazienti più probabilmente responsivi a PR, evitando gli effetti collaterali e la resistenza virale associati agli inibitori. Lo studio è sponsorizzato da una società di consulenza e non viene dichiarato alcun conflitto di interessi da parte degli autori.

Vista la mancanza di dati sullo stadio della fibrosi nei pazienti portoghesi, sono stati utilizzati i valori contenuti nei RCT dove il livello prevalente era quello lieve (F1), mentre gli altri stadi erano presenti in percentuali lievemente maggiori nei pre-trattati rispetto ai naive, con l’eccezione dello stadio cirrotico rilevato nel doppio dei casi per i pre-trattati. Siccome le strategie terapeutiche (tratte dalla registrazione EMA) non sono esattamente le stesse analizzate nei RCT, viene realizzata un’analisi post hoc delle stesse allo scopo di adattarli alla scheda tecnica. Il consumo risorse è stimato attraverso un Delphi panel. Dall’analisi risulta un ICUR di €11,570/QALY per i naive e di €8,717/QALY per i pre-trattati. Inoltre, BOC riduce l’incidenza di malattie epatiche e allunga l’aspettativa di vita di 2,3 anni per naive e 4,2 anni per i pre-trattati. L’analisi per sottogruppi mostra come il rapporto incrementale sia meno positivo per i naive in stadio avanzato e per i pre-trattati senza cirrosi. Considerando un livello di significatività di €30.000/QALY, la terapia con BOC

c) Pre-trattati e naive Elbasha (Portogallo), 2013

In questo studio portoghese è condotta una ACU in cui la triplice con BOC è confrontata con PR in un’ipotetica coorte di pazienti con età media, ipotizzata sulla base di studi epidemiologici locali,46,47,48 pari a 36,7 anni, suddivisi in pretrattati e naive. L’efficacia è derivata da CT,37,39,41 di cui uno con un solo braccio.41 19

Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica viene considerata costo-efficace. Lo studio è sponsorizzato dall’azienda produttrice di BOC e ben cinque autori sono dipendenti della stessa.

VEC disponibili in letteratura focalizzate su BOC e TEL, i due inibitori della proteasi attualmente oggetto di rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) in Italia, al fine di valutarne la credibilità dei risultati per i decisori pubblici. Lo studio è stato volutamente limitato al contesto europeo, per poter meglio indagare l’affidabilità delle fonti informative. La strategia di ricerca

DISCUSSIONE L’intento principale di questa revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia e gli assunti chiave delle TABELLA 4b

Elementi economici nelle VEC selezionate.

id [ref] 1 [30]

tipologia costi - farmaci - analisi di laboratorio - monitoraggio - ricoveri - effetti collaterali

fonte costi unitari - tariffe nazionali - letteratura

fonte consumo risorse - rcts [1,2] - letteratura - opinione di un esperto - assunzioni - analisi di mercato nazionale

2 [31]

- farmaci - analisi di laboratorio - procedure diagnostiche - visite mediche - ricoveri

- prezzi ex-factory - tariffe nazionali

- rcts [1,2] - linee-guida nazionali - analisi di mercato nazionale - panel di esperti - assunzioni

3 [32]

- farmaci - analisi di laboratorio - procedure diagnostiche - visite mediche - ricoveri - effetti collaterali - farmaci - analisi di laboratorio - monitoraggio - ricoveri - effetti collaterali

- tariffe nazionali - letteratura

- rcts [3,4] - letteratura - opinione di un esperto - analisi di mercato nazionale - assunzioni

- prezzi al pubblico - tariffe nazionali

- rcts [3,4] - registri regionali - opinione di un esperto - assunzioni - revisioni cliniche

5 [34]

- farmaci - analisi di laboratorio - procedure diagnostiche - visite mediche - ricoveri

- prezzi esteri ex-factory - statistiche nazionali - tariffe nazionali

- rcts [1-4] - analisi di mercato nazionale - statistiche nazionali - linee-guida internazionali - assunzioni

6 [35]

- farmaci - analisi di laboratorio - procedure diagnostiche - visite mediche - ricoveri - effetti collaterali

- prezzi al pubblico - azienda Boc - tariffe nazionali

- rcts [2,4] - panel di esperti - assunzioni

4 [33]

Boc = boceprevir; icer = Incremental Cost-Effectiveness Ratio; icur = Incremental Cost-Utility Ratio; il-28B = interleuchina-28B; lYG = Life Years-Gained; n.d. = non disponibile; pr = peginterferone + ribavirina; qalY = Quality-Adjusted Life

20 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica adottata, che ha previsto l’uso incrociato di due database internazionali, dovrebbe aver minimizzato il rischio di esclusione di VEC rilevanti ai fini dell’analisi. Da un punto di vista metodologico, i sei lavori selezionati risultano di una qualità piuttosto mediocre; in uno di essi, in cui il farmaco considerato non era ancora presente sul mercato di riferimento, è stato addirittura adottato un prezzo estero sta-

tunitense, quindi persino in valuta diversa dall’euro. Relativamente alla scelta del comparator, tutti gli studi hanno sempre confrontato la triplice terapia con inibitore della proteasi rispetto alla sola duplice, eccetto in un caso in cui è stato considerato il do nothing come alternativa, assumendo di fatto che nella pratica clinica i pazienti non vengano mai ritrattati qualora non rispondano alla terapia. In tre stu-

icer/icur tel+pr vs pr caso-base: 5.215/qalY relapser: 2.280/qalY partial responder: 6.514/qalY null responder: 17.907/qalY tel+pr vs Boc+pr caso-base: n.d. relapser: dominante partial responder: meno costoso e meno efficace null responder: n.d. Boc+pr vs do nothing relapser: €9,555/lYG; €5,368/qalY partial responder: €11,947/lYG; €6,613/qalY null responder: n.d. tel+pr vs do nothing relapser: €7,910/lYG; €4,481/qalY partial responder: €16,464/lYG; €9,125/qalY null responder: €26,499/lYG; €14,486/qalY tel+pr vs Boc+pr relapser: dominante partial responder: €22.258/qalY tel+pr vs pr caso-base: €17.968/lYG; €10.923/qalY tel+pr vs Boc+pr dominante

analisi di sensibilità a una via probabilistica

Variabili più influenti - prezzo tel - tasso di sconto - utilità - sVr

conclusioni la terapia triplice con tel è sempre costo-efficace rispetto alla duplice e produce risparmi rispetto alla triplice con Boc.

a una via probabilistica

- tasso di sconto - progressione - sVr - prezzi dei farmaci

la terapia triplice è costo-efficace. in particolare, quella con tel è quasi sempre costo-efficace, addirittura dominante rispetto a Boc nei relapser. nei null responder il risultato è incerto.

a una via probabilistica

- tasso di sconto - utilità - prezzo tel - sVr

la terapia con tel è costo-efficace rispetto a pr e dominante rispetto a Boc.

Boc+pr vs pr caso-base: €27,594/qalY il-28B: €18.079/qalY tel+pr vs pr caso-base: €33,751/qalY il-28B: €25.914/qalY Boc+pr vs pr rGt: €13,428/lYG; €7,520/qalY lead-in: €8.304/lYG; 4.650/qalY il-28B: €8,936/lYG; €5,004/qalY tel+pr vs pr rGt: €19,204/lYG; €10,755/qalY lead-in: non applicabile il-28B: 11,455/lYG; 6,414/qalY Boc+pr vs pr naive: €11,570/qalY trattati: €8,717/qalY null responder: €9,800/qalY

a una via probabilistica

- età - tasso di mortalità - sVr - progressione - prezzi dei farmaci

le terapie triplici sono costo-efficaci, per Boc quella dipendente dal genotipo il-28B solo per età < 60 anni.

a una via a due vie probabilistica

- sVr - progressione - prezzi dei farmaci - prevalenza il-28B - risposta precoce

le terapie triplici sono costo-efficaci; ancor di più se dipendenti da lead-in e genotipo il-28B.

a una via scenario probabilistica

- età - sVr - utilità - prezzo di Boc - tasso di sconto - progressione

la terapia con Boc è costo-efficace sia nei naive che nei pre-trattati.

Years; rct = Randomized Clinical Trial; rGt = Response-Guided Therapy; sVr = Sustained Virologic Response; tel = telaprevir. [1] realize, [2] respond-2, [3] adVance, [4] sprint-2

21 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica di sono stati effettuati anche dei confronti “testa a testa” tra le due terapie triplici; tuttavia, non essendo stati condotti CT che mettono a confronto direttamente BOC e TEL, le assunzioni di efficacia relativa fra i due farmaci sembrano risentire fortemente del condizionamento della sponsorhip, con risultati che giungono sempre a conclusioni diametralmente opposte a seconda del finanziamento. A questo proposito, va segnalata anche la mancanza di trasparenza nella dichiarazione del conflitto di interessi da parte dei due studi italiani, sponsorizzati da una società di consulenza, in cui non viene fornita alcuna informazione sul più che probabile ruolo delle aziende commercializzatrici dei due prodotti. Infine, nell’unico studio non sponsorizzato (quello spagnolo) le due terapie triplici, valutate separatamente, sono state ritenute ambedue costo-efficaci sulla base di un’ipotetica soglia di costo-efficacia nazionale, assunta addirittura doppia di quella inglese del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), che, qualora utilizzata, avrebbe condotto a un risultato di non convenienza economica. Complessivamente, i limiti principali dei lavori hanno riguardato: i) l’adozione indiscriminata di modelli di Markov con orizzonte temporale di lungo periodo applicati a risultati di efficacia di breve periodo (misurata con l’endpoint surrogato SVR), senza alcuna valutazione dell’eventuale ricomparsa del virus nel medio-lungo termine o della difficoltà di arrestare la progressione della degenerazione epatica nel caso di soggetti con fibrosi severa o cirrosi;49 ii) il conseguente ricorso a coorti ipotetiche di pazienti, i cui dati clinici, seppur desunti da CT, difficilmente rispecchiano l’epidemiologia reale dei Paesi oggetto di studio; iii) la ponderazione degli endpoints di efficacia con la qualità della vita, spesso proveniente da fonti estere rispetto al setting analizzato; iv) la stima del consumo di risorse desunta da indagini di mercato quasi mai pertinenti con il contesto di studio e quasi sempre integrate da opinioni di esperti e assunzioni degli autori stessi; v) l’omissione dei costi indotti dagli effetti collaterali dei farmaci in un terzo dei casi. In generale, tutti gli stu-

di analizzati, pur concludendo per la convenienza economica dei trattamenti considerati, evidenziano che le variabili più influenti sul rapporto di costo-efficacia sono i prezzi dei due farmaci, il tasso di sconto, l’efficacia in termini di SVR e l’utilità, a ulteriore riprova della limitata affidabilità delle VEC selezionate e della loro scarsa rilevanza a livello decisionale. A dispetto dell’esigua numerosità degli studi selezionati, che avrebbe dovuto facilitare il confronto dei risultati, la molteplicità di assunzioni alla base dei modelli di Markov adottati, l’eterogeneità della tipologia di pazienti (F0-F4) inclusi nelle coorti ipotetiche oggetto di studio e la notevole variabilità dei regimi terapeutici analizzati (non sempre coerenti con le schede tecniche e/o la pratica clinica) rendono assai arduo qualsiasi tentativo di confronto con altre revisioni della letteratura, sia per singolo Paese che per tipologia di paziente (naive e pre-trattati), che vada al di là dell’analisi tecnica fin qui discussa. Abbiamo rinvenuto ad oggi un’unica revisione50 indipendente, focalizzata sulle VEC pubblicate al 2012 riguardanti le due triplici terapie con BOC e TEL. Mettendola a confronto con la nostra analisi, tuttavia, emerge che gli autori dedicano una parte molto ridotta all’analisi specifica degli studi selezionati, di cui solo due europei,34,35 ambedue inclusi nel nostro lavoro. Non sono rinvenibili differenze sulla valutazione di tali lavori semplicemente perché nell’altra review, è stata fornita soltanto una breve descrizione delle fonti dei dati dei due studi in comune, senza alcuna valutazione critica. Nelle considerazioni conclusive, gli autori, se da un lato dichiarano che la triplice terapia con inibitore della proteasi può essere considerata una strategia costo-efficace almeno nei pazienti con fibrosi in stadio più avanzato; dall’altro non hanno mancato di sottolineare che l’utilizzo della triplice determina un netto miglioramento della qualità della vita, non riscontrato nella nostra revisione e difficilmente argomentabile da un punto di vista fattuale, ma anche di buon senso, visto che i nuovi farmaci sono degli add-on rispetto alla terapia duplice contenente interferone. A livello di agenzie europee di HTA, è co22

Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

Valutazione economica della proteasi alla terapia duplice standard ha comunque determinato, pur in assenza di studi prospettici rilevanti che analizzino l’impatto a lungo termine sul decorso naturale della malattia (con particolare riferimento al rischio di tumore al fegato), un incremento consistente dei tassi di SVR da livelli inferiori al 50% fino a circa il 70%. Tuttavia, nel prossimo futuro, con i nuovi antivirali ad azione diretta (che sembrano garantire livelli di SVR superiori al 90% senza l’utilizzo di interferone) è assai probabile una vera e propria rivoluzione dello standard di trattamento qualora le promettenti evidenze di efficacia ad oggi disponibili venissero confermate. A fronte di questo scenario, sebbene i risultati della revisione qui esposta possano apparire in parte già superati, non sfuggirà al lettore più attento che molti dei limiti fin qui analizzati nelle VEC potrebbero riproporsi anche nell’immediato futuro con i nuovi prodotti, il cui prezzo si annuncia fin d’ora “stellare”; in tale prospettiva, quest’analisi può quanto meno essere considerata “educativa” per i decisori pubblici.

munque emerso un generale giudizio positivo riguardo alla convenienza economica dei due farmaci.51,52,53,54,55,56 In particolare, il NICE ha pubblicato nell’aprile 2012 due rapporti di valutazione separati (Single Technology Appraisal) per BOC57 e TEL,58 in cui si raccomanda l’utilizzo di tutti e due i farmaci per l’indicazione approvata in sede EMA, ma si diffida dal considerare attendibili gli studi che, mediante analisi post-hoc, cercano di dimostrare una maggiore costo-efficacia dei prodotti per particolari sotto-gruppi di pazienti (ad esempio, per genotipo IL28B o stadio di fibrosi). Peraltro, lo sviluppo della revisione indipendente e sistematica delle evidenze attuali su tutti i trattamenti disponibili per l’HCV in un unico rapporto (Multiple Technology Appraisal) è stato interrotto ufficialmente59 fino a quando non saranno ultimate le singole valutazioni dei nuovi farmaci in arrivo sul mercato (sofosbuvir,60 simeprevir,61 faldaprevir62 e altri ancora in fase avanzata di sviluppo63), grazie ai quali sembra palesarsi la possibilità di un’eradicazione del virus attraverso regimi interferon-free, con effetti collaterali drasticamente ridotti rispetto alle terapie attuali.64 In conclusione, l’aggiunta di un inibitore

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25 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014

CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea. Pubblicazioni 1992-2013

PUBBLICAZIONI 2013 Articoli in inglese Van de Vooren K, Curto A, Garattini L. “Optional copayments on anti-cancer drugs”. BMJ. 2013 Jan 24; 346:f349. Garattini L, Van de Vooren K. "The Bayesian model on hpv vaccination in Italy lacks transparency". Med Care. 2013 Apr; 51(4):374. Casadei G. “Italy’s final position paper on biosimilars and new price and reimbursement pathway” Generics and Biosimilars Initiative Journal. 2013; 2(3):106-7. Curto A, Van de Vooren K, Garattini L, Lo Muto R, Duranti S. “Regional tenders on biosimilars in Italy: potentially competitive?” Generics and Biosimilars Initiative Journal. 2013; 2(3):123-9. Giacomet V, Fabiano V, Lo Muto R, Caiazzo MA, Curto A, Rampon O, Zuccotti GV, Garattini L. “Resource utilization and direct costs of pediatric HIV in Italy”. AIDS Care. 2013 Nov; 25(11):1392-8.

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ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

ANALISI COMPARATIVA

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una na-

VALUTAZIONE ECONOMICA

zione all'altra.

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a secon-

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

da che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia,

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

oppure di studi di valutazione economica in senso completo (ti-

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

picamente analisi costo-efficacia).

ogni politica sanitaria nazionale.

opinioni a confronto Intervista a Antonio Addis,1 Maurizio Bonati,2 Roberto Girardello 3

Registri di Monitoraggio

PA R O L E C H I AV E :

Abstract La necessità di rendere disponibili in modo rapido farmaci po-

REGISTRI DI MONITORAGGIO,

tenzialmente innovativi, la cui efficacia è però ancora associata a un alto tasso di incertezza, ha spinto l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a elaborare registri di monitoraggio ad hoc. L’intento originario era quello di raccogliere ulteriori evidenze cliniche, unitamente a garantire l’appropriatezza, incentivare l’innovazione in aree terapeutiche promettenti e contenere la spesa farmaceutica A sette anni dal loro avvio sembra opportuno effettuare un primo bilancio del meccanismo dei registri, per valutarne i risultati fin qui raggiunti, proporre una loro eventuale modifica in base all’esperienza nazionale ed estera e, in ultima analisi, capire se innovazione, appropriatezza e allocazione delle risorse sono stati effettivamente influenzati in senso positivo da questa strategia. Dalla discussione in tavola rotonda sono emerse da parte dei partecipanti numerose perplessità sulla reale funzionalità dei registri, almeno per come sono stati ad oggi concepiti e gestiti.

CONTRATTI D’ESITO, APPROPRIATEZZA, AIFA, FARMACI

Antonio Addis, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ASSR), Regione Emilia-Romagna, Bologna

Maurizio Bonati, Dipartimento Salute Pubblica, Istituto Mario Negri - IRCCS, Milano

Roberto Girardello Direttore per le Politiche Sanitarie, ABBVIE ITALIA

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opinioni a confronto e il progetto XIGRIS. Il primo di questi, nonostante sia nato per governare l’utilizzo dei nuovi farmaci biologici nella psoriasi, ha probabilmente permesso la riscoperta del corretto utilizzo del metotrexato a basse dosi, in un periodo in cui si puntava quasi esclusivamente sulle nuove e costose terapie; in questo caso, oltre a introdurre alcuni elementi di appropriatezza, sono stati prodotti dei dati successivamente pubblicati, utili per valutare meglio la sicurezza e l’efficienza delle terapie c.d. innovative. La rete PSOCARE, secondo una recente revisione della letteratura, ha prodotto una decina di pubblicazioni scientifiche, indipendentemente dalla reportistica del progetto. Il progetto XIGRIS, basato su un protocollo specifico e collegato alla rete del Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (GiVITI), ha permesso di produre dati che, fra l’altro, hanno di fatto contribuito al ritiro del farmaco drotrecogin alfa (attivato) dal mercato. In questi ultimi anni sono successe tante cose e, oltre agli esempi positivi, vanno elencati anche diversi elementi critici. Purtroppo è entrato nella logica comune parlare di registri come se stessimo parlando sempre dello stesso oggetto, mentre i registri possono essere realtà molto differenti tra di loro, che rispondono a esigenze diverse. Sono stati associati ai concetti più svariati, come personalized medicine, health technology assessment, outcome research, farmacovigilanza, innovatività, advance licensing, quasi fossero una sorta di “panacea” in qualsiasi situazione. In realtà oggi molti di questi registri stanno diventando dei “colli di bottiglia”, un enorme problema sia per i prescrittori che per i pazienti. Quindi, dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), i registri sono una scelta che, secondo me, va approfondita e studiata, sia per gli esempi positivi che per quelli negativi. Riassumendo, in una prospettiva storica, il registro nasceva dall’idea di un ente regolatorio dotato di un ruolo più attivo rispetto a quello del semplice giudice e valutatore di evidenze prodotte da altri soggetti. Oggi siamo di fronte a un fenomeno con molte sfaccettature, ma anche molte criticità, che vanno dalla mancanza di un obiettivo pre-

A SETTE ANNI DAL LORO AVVIO, QUAL È IL PRINCIPALE RISULTATO RAGGIUNTO DAI REGISTRI SECONDO LA PROSPETTIVA DEL SSN, DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA E DELLA RICERCA IN GENERALE?

Antonio Addis A mio avviso i registri partono da prima di sette anni fa, quindi ci sarebbe da discutere sul tema della “primogenitura”. Per riuscire a ricostruire l’origine del percorso regolatorio che ha portato ai registri, bisogna risalire alle note limitative, uno degli strumenti maggiormente sviluppati per cercare di trasferire, indipendentemente dalle indicazioni terapeutiche registrate, raccomandazioni utili a un uso razionale del farmaco. C’è stata un’evoluzione nel momento in cui alcune di queste note si sono agganciate a piani terapeutici o check-list specifiche, generando quindi delle raccolte dati e i primi tentativi di registri, senza però essere direttamente collegati a meccanismi di rimborso; quindi, forse anche per questo, i primi registri, identificabili in progetti come IMPROVE, ANTARES e CRONOS, sono passati inosservati. E’ stato un primo tentativo di affrontare la situazione tipica di farmaci registrati con un altissimo tasso di incertezza, per i quali il regolatore deve giostrarsi contemporaneamente fra il bisogno di non ritardare l’accesso a un farmaco potenzialmente innovativo e la scarsa evidenza dei relativi dati a supporto. Alcuni risultati tangibili di queste prime esperienze sono costituiti da procedure legate a tali strumenti limitativi (ad esempio, le Unità di Valutazione Alzheimer, UVA), ancora oggi in essere. Questi primi esempi sono riconducibili al periodo 2003-2004. In seguito, i registri si sono evoluti con l’intento di dare all’ente regolatorio un ruolo più attivo, facendolo agire non solo come “arbitro” per la valutazione dei dati presentati dalle aziende farmaceutiche, ma anche nella produzione delle informazioni mancanti in fase registrativa. Ci sono degli esempi che, a mio giudizio, rimangono positivi: il progetto PSOCARE, che di per sé è stato oggetto di tre rapporti pubblicati e forse ancora rintracciabili (seppur con qualche difficoltà) 29

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opinioni a confronto ciso alla difficoltà pratica di accesso e utilizzo dei dati raccolti.

gnazione ai centri prescrittori e devo dire che i risultati di questi primi studi sono apparsi abbastanza fumosi. Concordo invece che si è fatto un passo avanti con lo studio PSOCARE, che ha fornito parecchi dati interessanti anche per l’industria. Uno dei problemi che abbiamo da sempre è quello di confrontarci, dopo l’immissione in commercio dei prodotti, con un sistema che altri Paesi utilizzano in modo chiaro, mentre a noi qui viene negato, nonostante questi dati siano importanti poi da poter utilizzare. Un discorso che complica la situazione è rappresentato dal tipo di valutazione, che credo dovrebbe essere principalmente scientifica e poi anche economica. Facendo riferimento al payment-by-result, che è la mia esperienza attuale, quei tempi iniziali di cui abbiamo discusso finora temo siano ottimistici; ad esempio, i nostri due contratti payment-by -result, partiti il primo nel maggio e l’altro a settembre del 2012 con varie vicissitudini, non sono ad oggi ancora decollati; allora mi sento di dire che questi tempi non sono accettabili per nessuno e quindi vale forse la pena di chiedersi quale sia la finalità del registro. Se deve essere fruibile sia dal SSN che dalle aziende, dovrebbe avere una connotazione un po’ diversa da quella attuale. Sono perfettamente d’accordo con Maurizio Bonati sul fatto che si debba favorire la ricerca; peraltro, pur partecipando ai registri, l’industria è assolutamente al di fuori della gestione del dato. In passato ci hanno offerto addirittura di comprarli, ma non credo sia un sistema corretto. Recentemente è partito un nuovo processo web-based, c’è stata una transizione su documenti cartacei tramite una nuova società, ma siamo ancora lontani dall’obiettivo; probabilmente il web-based potrebbe risolvere il problema se ben impostato e applicato. Un altro problema è che manca il follow-up dei dati. Si accumulano dati, addirittura otto anni di studi su farmaci oncologici, ma non c’è chiarezza su cosa farne dopo, quali sono le iniziative, con qualche eccezione per alcune considerazioni fatte in precedenza. Ci sono dati che vengono archiviati senza venire utilizzati. In questi giorni, testando la piattaforma per aggiornarmi in vista di questa tavola rotonda, mi sono reso conto che siamo ancora lontani da un sistema funzionale,

Maurizio Bonati Direi che forse non è stato prodotto nulla fino a questo momento secondo la prospettiva della ricerca, ma non poteva essere diversamente. Sebbene all’introduzione dei registri fosse sottesa un’idea forte e lungimirante, addirittura una forzatura rispetto a quelli che poi sarebbero diventati dei “banali registri” di rendicontazione economico-ragionieristica. Nella pratica i registri non hanno soddisfatto neppure quest’ultima aspettativa. Da un punto di vista della ricerca, le informazioni raccolte e la loro qualità rappresentano materiale di difficile utilizzo. La definizione stessa di registri è già di per sé una forzatura: un registro è uno strumento di valutazione nel tempo, che deve rispondere a domande esplicite. Inoltre, il registro non va concepito in modo passivo, ma attivo: sulla base dei risultati di esito vanno ulteriormente presi provvedimenti e iniziative. Quindi, direi proprio che gli attuali strumenti esulano completamente dalla logica di ricerca, che per definizione necessita di valutazione, verifica e interventi continui. Inoltre, i registri sono sganciati dal percorso clinico, essendo mantenuti anche per farmaci per cui sono venute meno le ragioni di attivazione. Infatti i registri non vengono aggiornati nel tempo in base alla conoscenza acquisita in ambito terapeutico. I registri “viaggiano in parallelo”, ignorando i protocolli e le linee guida che invece sono aggiornati in continuazione. Roberto Girardello I registri funzionano e possono essere utili in linea teorica, ma non come sono attualmente gestiti in Italia. Sarebbe necessario un “buon contesto”, in cui si possa attuare un approccio di partnership pubblico-privato, ma non credo sia questa la situazione attuale italiana. Innanzitutto, sono d’accordo sul fatto che i registri sono nati molto tempo prima di quello che si pensa e probabilmente l’industria li ha “partecipati” all’inizio. I vari CRONOS e ANTARES erano forse vissuti più come un sistema per limitare la prescrizione e l’accesso; tuttavia, non si capiva quali fossero i criteri di asse30

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opinioni a confronto potenzialmente utile anche all’industria per ottenere dei dati interessanti.

sultati, possibilmente da pubblicare su riviste primarie in campo medico, e non tramite editori che si occupano di aree diverse e con competenze in altri ambiti come è accaduto in passato. In sintesi, una soluzione potrebbe essere quindi quella di riportare il registro nell’area della valutazione e della produzione di conoscenze.

REGISTRI E CONTRATTI D’ESITO NASCONO INSIEME PER OFFRIRE UNA RISPOSTA (BASATA SULL’EVIDENZA) ALLA RICHIESTA POTENZIALMENTE CONTRADDITTORIA DI DARE PRONTO ACCESSO AI FARMACI INNOVATIVI NEL RISPETTO DELLA SOSTENIBILITÀ DELLA SPESA. A DISTANZA DI OTTO ANNI, COME RIFORMULERESTE IL PROGETTO IN BASE ALL’ESPERIENZA FIN QUI MATURATA IN ITALIA E IN ALTRI PAESI?

Roberto Girardello Sicuramente un registro per patologia potrebbe essere interessante se questo vuol dire generare degli schemi terapeutici racchiusi in protocolli ben definiti, con il coinvolgimento degli operatori sanitari; insomma, un registro che serva a fornire dati clinicamente rilevanti. Credo sia importante però fare una precisazione. I registri che l’AIFA sta sviluppando sono molto più “ragionieristici”. Gli outcomes di risparmio possono essere anche importanti, ma dovrebbero essere separati da quelli clinici. Sono anche curioso di vedere quello che si riuscirà a risparmiare e a incassare con questi registri: uno dei problemi che ho notato recentemente negli incontri in Farmindustria è costituito dal fatto che molti contratti d’esito in essere non sono stati poi portati avanti o comunque sono bloccati da contenziosi legali. Infine, per quanto riguarda i registri più dedicati agli outcomes clinico–scientifici, è necessario ricordare che l’Europa richiede sempre più studi autorizzativi di safety e efficacy; sarebbe quindi opportuno utilizzare questi percorsi europei anche in Italia, per formare sistemi che rispondano a un’esigenza già da parecchio tempo portata avanti dall’industria.

Maurizio Bonati Innanzitutto riformulando la “ragione d’essere” per cui sono stati introdotti. Da un punto di vista tecnico, non farei dei registri per farmaco, ma piuttosto per aree terapeutiche o per patologia. Rimanendo ad esempio in ambito oncologico, per il carcinoma renale o la leucemia mieloide cronica sono attivi registri per farmaci, sia recenti che dei primi tempi di istituzione, per le medesime indicazioni. Non essendoci una contestualizzazione terapeutica temporale (aggiornamento), un registro per area terapeutica o per patologia ridurrebbe la proliferazione dei registri stessi, magari stimolando anche un uso appropriato dei farmaci. I registri, così pensati, non sarebbero solo un potenziale strumento di contenimento dei costi, obiettivo che rappresenta solamente uno degli aspetti della razionalizzazione dell’utilizzo dei farmaci. Considerazioni circa l’appropriatezza sono possibili solo per alcuni dei registri citati in precedenza. Infatti erano registri attivati per patologia, erano partecipati, esistevano protocolli ben definiti, i medici e i farmacisti erano protagonisti della valutazione e non sorgevano problemi di inserimento dati. Quindi, i registri attuali vanno ripensati almeno per malattia e vincoli mirati a obiettivi di comunicazione e diffusione dei risultati, essendo il registro uno strumento da inserire per definizione in un percorso scientifico volto a acquisire ulteriori conoscenze. PSOCARE e XIGRIS dimostrano che sono stati prodotti dei ri-

Antonio Addis Io partirei innanzitutto dalla tassonomia dei registri. In Emilia-Romagna stiamo organizzando degli workshop tematici specificamente dedicati ai registri. Lo abbiamo fatto coinvolgendo anche le aziende farmaceutiche all’interno di un progetto che si chiama Programma Ricerca e Innovazione (PRI-ER), con sessioni di studio dove il primo seminario è stato proprio dedicato alla tassonomia dei registri. Ci siamo infatti resi conto che occorre ripartire dalla definizione di registro e dalle nostre aspettative su 31

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opinioni a confronto di esso per rimettere ordine alla materia. Oggi non ce la possiamo cavare così facilmente, rischiamo di apparire un po’ ingenui pensando che lo strumento, una volta indicato con il termine registro, si riferisca a un oggetto specifico, in quanto i registri possono voler dire tante cose. Ad esempio, i registri in oncologia sono stati sicuramente disegnati in maniera diversa dai precedenti (PSOCARE, XIGRIS e TYSABRI). In questi ultimi, tutto nasceva dal fatto che la European Medicines Agency (EMA) registra spesso nuove indicazioni terapeutiche a seguito di un compromesso raggiunto nell’ambito di una contrattazione, senza la certezza che tale indicazione identifichi correttamente la tipologia di pazienti in cui questi farmaci possono essere realmente efficaci. Insomma, questi registri nascevano più dal tentativo di capire se l’atto regolatorio fosse stato soprattutto un “artefatto” ed erano mirati a garantire l’appropriatezza. Quelli attuali hanno invece l’ambizione di far sì che il SSN paghi solo per le terapie che funzionano, concetto su cui è basata l’idea di risk-sharing. In un’ottica di raccolta dati completa sarebbe utile registrare non solo i pazienti esposti alla terapia, ma anche tutti i suoi fallimenti; sarebbe cioè necessario avere un follow-up vero e proprio che consideri i tempi in cui si possa effettivamente misurare un risultato. Oggi penso che manchi tutta questa discussione intorno ai registri, come del resto mancano i dati scientifici su cui potersi confrontare. Sarebbe importante incominciare a guardare dentro queste coorti di pazienti e capire quali decisioni sono state prese. Tuttavia, è importante altresì ricordare che i registri non possono per definizione fornire le evidenze mancanti in fase preclinica. Questa ipotesi rimane una “chimera”: se non ci sono i Randomized Clinical Trials (RCT) pre-registrativi a produrle, non ci si può poi mettere una ”pezza” coi registri. L’idea di poter verificare se le indicazioni predisposte sono valide può essere un aspetto importante di quello che viene chiamato Risk Management Plan, utilizzato anche a livello europeo. Trattasi di uno strumento che le aziende accettano obtorto collo, ma che dovremmo cercare di trasformare in qualcosa di realmente utile. Occorre quindi capire meglio quali quesiti clinici e

popolazioni target coinvolgere nei registri, mettendosi per l’appunto in una logica di “produzione delle evidenze”.

AIFA HA ANNUNCIATO DI VOLER DARE AVVIO ALLA FABBRICA DEI REGISTRI. L’INDUSTRIA SI DICHIARA DISPONIBILE A SVILUPPARE STUDI DI REAL LIFE EVIDENCE PER INTEGRARE I DATI A SOSTEGNO DEL RIMBORSO DEI NUOVI FARMACI, CON L’OBIETTIVO DICHIARATO DI ABBREVIARE LA FASE PREREGISTRATIVA. A VOSTRO AVVISO, QUALI SCENARI SI VANNO CONFIGURANDO NEL MEDIOTERMINE? MIGLIORERANNO DAVVERO L’ACCESSO ALL’INNOVAZIONE, L’APPROPRIATEZZA E L’ALLOCAZIONE DELLE RISORSE?

Roberto Girardello Direi che, così come sono strutturati attualmente, i registri non potranno produrre miglioramenti in questa direzione. Si può forse utilizzare un altro sistema; visto che ormai le aziende preparano un Risk Management Plan non più su base nazionale, bensì europea. Quindi c’è la volontà di raccogliere e completare le informazioni su alcuni aspetti dei RCT; sarebbe allora forse il caso di adottare il sistema degli scientific advices con l’agenzia regolatoria, i quali, uniti ai piani di rischio aziendali e ai protocolli clinici, possono portare a risultati sicuramente più funzionali. Fra l’altro, questo già succede in altri Paesi europei, senza andare molto lontano dall’Italia; non è un metodo così difficile da applicare; si tratta soltanto di non impostarlo in modo tardivo, quando il prodotto è già in fase di contrattazione. Antonio Addis Si sta facendo largo in Europa l’idea che i registri possano essere utilizzati nell’ambito di quello che viene chiamato adaptive licensing. Un concetto secondo il quale, quando le evidenze non sono ancora ben sviluppate, si comincia a mettere il farmaco in circolazione con un sistema di “co32

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opinioni a confronto struzione delle evidenze” che, partendo da una “nicchia”, si allarga man mano a più pazienti. E’ chiaro che le aziende sono molto interessate a un approccio di questo tipo, che rende teoricamente ancora più rapidi i tempi di introduzione di nuove molecole sul mercato. Tuttavia, così come concepito, temo sia in realtà una “scorciatoia”, soprattutto se si pensa di non utilizzare registri disease-oriented, ma specifici per ciascun farmaco. Mi permetto un breve inciso su questo aspetto: la Food and Drug Administration ha pubblicato la terza edizione di una guidance specifica sui registri, dove si rimarca ancora una volta la scarsa sensatezza di sviluppare dei registri drug-oriented qualora non si prenda in considerazione l’intera popolazione. Non voglio però essere negativo sui registri in generale, perché essi rimangono uno strumento interessante e potenzialmente molto utile; ad esempio, a partire da tali strumenti si possono disegnare dei RCT che potrebbero favorire l’arruolamento di un campione adeguato e quindi poi “spendibile” in fase regolatoria, come sottolineato anche recentemente sul New England Journal of Medicine. D’altro canto, parlare di “fabbrica dei registri” mi fa una gran paura. Oggi i registri AIFA sono in realtà diventati una sorta di “collo di bottiglia”, in quanto associati soprattutto a un monitoraggio dell’operato del prescrittore, e non alla produzione di dati clinici. Un meccanismo che non può essere assimilato a una raccolta, spesso volontaria, di informazioni che dovrebbe essere il frutto di un reale coinvolgimento dei prescrittori, senza arrecare disagi ai pazienti. Comunque continuo a credere che il miglioramento dello “strumento” sia possibile, ma dobbiamo lavorare molto sul tipo di registro, chiarendo innanzitutto cosa vogliamo ottenere dai registri stessi.

lizzato, non è sicuramente uno strumento ottimale; dall’altro, ho notato confusione fra chi lo utilizza, chi lo dovrebbe utilizzare e chi dovrebbe beneficiarne. Allora, la prima questione su cui riflettere sono gli scenari delineati ad oggi. Innanzitutto, mi pare si tratti dell’ennesimo esempio di mancata responsabilità o responsabilizzazione: lo strumento è stato creato e portato avanti per anni, ma nessuno è stato chiamato a rispondere di alcunché e può quindi permettersi di non farlo. Infatti, non si sa granché di quanto e chi ci abbia guadagnato. Non so se sia solo AIFA a doverne rispondere, penso anche ai servizi regionali che tutto sommato dovrebbero avere un ruolo non secondario, come anche i singoli servizi farmaceutici ospedalieri e, per certi versi, i medici stessi. Infatti penso ci sia il dovere sia di attribuire che di assumersi le proprie responsabilità a tutti i livelli, industria farmaceutica compresa. L’altro scenario, secondo me indispensabile anche per ovviare alle possibili mal interpretazioni, si riassume nella parola “esito” per cui i registri dovrebbero essere utilizzati, cercando di concordare l’esito atteso e aggiornarlo in base ai risultati. Ad esempio, le mediane dell’efficienza in ambito oncologico sono variate negli ultimi otto anni a seconda dell’area e qui torna il discorso di come sia difficile esulare dalla patologia; altrimenti si parla di tutto e di nulla. E’ un problema di esito per il paziente e di valutazione per il singolo medico, che non è tenuto solo a compilare la scheda per prescrivere un farmaco, ma soprattutto a sperimentare per capire se un farmaco funziona, se gli garantisce l’ipotesi terapeutica che quello che succede quando parte un protocollo produce il beneficio atteso nell’arco di tempo concordato. Solamente da un ambito partecipato e di confronto può scaturire qualcosa di innovativo e utile. Infine, più in generale, temo sia stata una forzatura anche quella di pensare che un’agenzia regolatoria come AIFA potesse svolgere anche compiti di ricerca; creando in questo modo ulteriore confusione e mancanza di responsabilizzazione.

Maurizio Bonati Direi che mi trovo in piena sintonia con quanto affermato negli interventi precedenti. Da un lato, tutto dipende da cosa si vuol fare, perché in base a ciò si crea lo strumento e quello attuale, così pensato e uti-

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opinioni a confronto Intervista a Ida Fortino,1 Giancarlo Taddei,2 Alberto Zaniboni 3

Contratti d'esito

in Regione Lombardia

PA R O L E C H I AV E :

Abstract Allo scopo di ridurre l’incertezza su farmaci potenzialmente innovativi

REGISTRI,

già impiegati nel SSN attraverso un maggiore investimento nella raccolta di dati di evidenza clinica carenti al momento della registrazione, AIFA ha introdotto nel 2006 i registri di monitoraggio per singolo farmaco, gestiti da un consorzio interuniversitario fino al 2012, quando l’amministrazione è passata a una società multinazionale di consulenza. Tale cambiamento ha comportato notevoli disagi sia per le aziende ospedaliere che per l’industria, data l’incompatibilità fra i due sistemi informativi, difficoltà proseguita anche nel 2013 e che potrebbe compromettere la maggior parte dei pay-back per tale periodo, nonostante il tentativo dell’ente regolatorio di porre rimedio alla situazione fuori controllo attraverso linee-guida per il recupero dei rimborsi. Al di là della situazione gestionale-amministrativa, non si può dire che il bilancio sia migliore dal punto di vista dei risultati clinici, non essendo stata pubblicata alcuna analisi dei dati fino ad oggi raccolti. Le interviste qui riportate discutono gli aspetti critici dei registri AIFA, con riferimento specifico alla Regione Lombardia.

FARMACI, ONCOLOGIA, CONTRATTI D’ESITO, REGIONE

Ida Fortino Struttura farmaceutica, protesica e dispositivi medici - Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano

Giancarlo Taddei Direttore Dipartimento di Farmacologia Clinica, Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Alberto Zaniboni Responsabile UO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Brescia

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opinioni a confronto Noi farmacisti ospedalieri all’inizio credevamo in questi strumenti, nati ai tempi di Nello Martini (n.d.r. ex Direttore AIFA), ma siamo oramai piuttosto delusi. Poteva essere oggettivamente una grande opportunità, che ci poneva come categoria accanto al clinico nel condividere un percorso prescrittivo in un ambito di appropriatezza e monitoraggio. Tanto è vero che in molti ospedali abbiamo accolto, condiviso e vissuto questa opportunità con tanto impegno e dedizione, senza alcun aumento di organico, svolgendo tutte queste attività con il solo contributo di personale non strutturato. In Regione Lombardia esistono da tanti anni delle “regole di sistema”, mirate a indirizzare i comportamenti dei direttori generali anche per i farmaci del file F. Devo dire che questo è già un atto importante, che porta i nostri direttori a stressare le problematiche prescrittive sia col clinico sia col farmacista. Ci vengono quindi assegnati dei budget fissi che dobbiamo rispettare. Come capo dipartimento posso dirvi che il budget aziendale si avvicina ai €130 milioni, di cui circa €54 milioni sono di file F. Per rispettarlo, il farmacista deve supportare il medico in ambito prescrittivo. Tornando ai registri, questo impegno così gravoso ci sta forse anche distogliendo dall’obiettivo principale del nostro lavoro (appropriatezza/compliance), vista anche l’inefficienza della piattaforma e il fatto che “i dati non tornano”. Infatti, non solo non riceviamo informazioni di tipo clinico, ma addirittura nemmeno quelle più strettamente amministrative. L’esperienza attuale nella nostra azienda ospedaliera non ci vede soddisfatti perché le procedure amministrative sono troppo gravose. Infatti i medici passano più tempo al computer che a visitare i malati e il farmacista che opera in una struttura come la nostra, dove l’informatizzazione è spinta, considera questi percorsi oramai obsoleti. Peraltro, il farmacista che vive in realtà ancora non così informatizzate potrebbe pure percepire questi percorsi come un momento di condivisione professionale con il clinico. In generale, rimane tuttavia la necessità che le procedure vengano sburocratizzate.

A VOSTRO AVVISO, QUALE È AD OGGI IL BILANCIO COMPLESSIVO DELL’ESPERIENZA DEI CONTRATTI D’ESITO IN REGIONE LOMBARDIA E NELLA VOSTRA AZIENDA OSPEDALIERA?

Ida Fortino Ritengo ottimistico il 5% di pay-back sul totale del fatturato dei farmaci sottoposti a contratti d’esito stimato nell’editoriale del CESAV (n.d.r. vedi Quaderni di Farmacoeconomia, N. 24). Nel 2012 il sistema informatico si è bloccato in Regione Lombardia, come del resto nelle altre regioni, e con esso anche le possibilità di ottenere rimborsi, ripresi solo nel 2014. Ad oggi (n.d.r. fine maggio 2014), come riportato sul sito di AIFA, le richieste di rimborso sono inviate direttamente alle singole aziende. Complessivamente, temo che il valore teorico nazionale dei rimborsi non possa superare €46 milioni riportati da AIFA nel 2012, attestandosi in realtà bel al di sotto, a mio avviso €10 milioni in totale, di cui soltanto €1,5 milioni per la Lombardia. Sorge quindi spontanea la domanda se valga realmente la pena di mettere in atto un meccanismo così complesso, che non produce poi i risultati sperati. Infatti, sia in azienda che in Regione si potrebbero risparmiare risorse con il personale che attualmente è dedicato ai registri. Un sistema burocratico di questo tipo, che comporta un notevole impegno amministrativo, su un volume di spesa regionale ospedaliera intorno agli €800 milioni (il file F complessivo di Regione Lombardia nel 2013), non pare avere senso se il risultato finale sono i €10 milioni circa stimati a livello nazionale, oltretutto al lordo delle eventuali contestazioni. Diversamente, un sistema vero e proprio di cost-sharing “all’inglese” sarebbe assai più razionale e sostenibile qualora associato a una drastica riduzione anche del numero dei registri stessi. Giancarlo Taddei Personalmente, non posso che condividere l’analisi critica sui contratti d’esito riportata nell’editoriale del CESAV, facendo però anche una doverosa premessa. 35

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opinioni a confronto Alberto Zaniboni Faccio anch’io una piccola premessa che ritengo doverosa. Sono un clinico, una di quelle categorie forse destinate ad essere “rottamata”, ma la mia volontà è quella di professarla fino all’”estinzione” della mia professione. Non credo nella figura del medico-manager, che poi degrada verso il medico burocrate; fortunatamente ho anch’io all’interno del mio reparto chi si occupa di questo tipo di problematiche, ma provo anche un po’ di vergogna nel dirlo perché trattasi di “specializzandi”, che ci danno veramente un grandissimo contributo gestionale con un grosso sacrificio in termini di tempo. Ovviamente, non posso che associarmi a tutto quanto è stato fin qui detto dagli altri relatori. Lavorando in stretta collaborazione con i nostri colleghi farmacisti, mi è stato segnalato anche da loro che i tempi di introduzione dei dati sono molto variabili; a volte si perdono anche diversi minuti per via della necessità di rientrare più volte nel sistema; tutti dettagli di scarsa importanza, ma che fanno poi la differenza dal punto di vista delle risorse lavorative impiegate. Mi sembra che i contratti non siano ancora totalmente a regime e pure i meccanismi di rimborso tuttora in itinere; in “corso d’opera” ci sono state fatte anche richieste di controllare date e bolle di acquisto e somministrazione di 3-4 anni precedenti, creando in questo modo gravi e immaginabili problemi. Volevo però fare anche una piccola “puntualizzazione concettuale”, visto che prima si è parlato in riferimento a questi registri dei “massimi sistemi”, cioè della loro filosofia. Per quanto riguarda i dati che si pensava potessero essere estratti dai registri, bisogna considerare che, nella “piramide dell’evidenza”, anche i dati dei migliori registri di questo mondo si collocano verso la base in termini di qualità. Chi fa attività di ricerca clinica e ben conosce i limiti della non riproducibilità dei Clinical Trials (CT), ma è altrettanto consapevole dei “trabocchetti” insiti quando si vanno ad analizzare dati retrospettivi, generalmente di bassa qualità, nonostante gli sforzi profusi dagli operatori nel compi-

lare questo tipo di registri. Purtroppo, nessuno studio di registro in oncologia su base planetaria (nemmeno il pluricitato Surveillance, Epidemiology and End Results Program di Medicare negli Stati Uniti) ha mai portato a dati che abbiano cambiato la pratica clinica, prescrittiva o metodologica. In generale, la speranza era quella di ricavare dati che potessero essere tutt’al più considerati il classico “sasso gettato nello stagno” per eventuali studi prospettici successivi. Per darvi un’idea della povertà dei dati in oncologia, l’unico dato molto solido su cui si ragiona è quanto sopravvive un paziente con malattia avanzata. Pensate che i pazienti che entrano in una prima linea con un farmaco biologico sottoposto a registro possono successivamente passare a molte altre linee di trattamento. Il dato di sopravvivenza di questi pazienti non verrà mai ricavato dai registri, in quanto non si è tenuti a segnalare la data del decesso per un paziente inserito in un monitoraggio del genere. Questo è un banalissimo esempio, ma molto concreto, perché fa riflettere sulla possibilità di ricavare dati utili da cui estrapolare considerazioni più generali. Infine vorrei fare un’ultima chiosa di carattere generale. Quand’anche si voglia considerare meritorio lo sforzo fatto con questi contratti, la vera sostenibilità del sistema non è comunque costituita dall’appropriatezza legata al monitoraggio. Ciò che fa la differenza in termini di sostenibilità macro-economica consiste nella decisione del medico di non prescrivere il farmaco, pur avendone la possibilità legale e amministrativa di farlo. Questa è una “zona grigia” che non verrà mai intercettata da nessun sistema. Per non essere frainteso, intendo dire che, se un farmaco è registrato per una specifica indicazione e per una determinata tipologia di pazienti, non è detto che debba essere per forza prescritto ogniqualvolta ne ricorrano le condizioni come da scheda tecnica. Passando dalle condizioni sperimentali del CT al mondo reale, si possono fare un sacco di considerazioni su comorbidità, condizioni generali e aspettative di vita che nessun registro né foglietto illustrativo potranno mai inclu36

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opinioni a confronto dere. La capacità di muoversi in quest’ambito è determinante, in quanto richiede capacità relazionali nello spiegare al paziente e ai familiari perché il tal farmaco, pur essendo prescrivibile, non si ritiene opportuno somministrarlo nel caso specifico. Questo, a mio parere, fa la vera differenza in termini di sostenibilità di questo tipo di terapie sui grandi numeri.

Tuttavia, ritengo che noi oggi abbiamo una opportunità rappresentata dal concetto di ricetta elettronica, legata all’atto di erogazione attraverso File F; tale sistema già esiste in Regione Lombardia e potrebbe costituire un’evoluzione dei registri. Giancarlo Taddei Il problema operativo principale dei registri è la lentezza del portale: anche quando funziona, sono necessari quindici secondi soltanto per la dispensazione. Tornando alla domanda, di fatto c’è una piccola nota positiva. Nel nuovo portale è migliorata la situazione conoscitiva per il farmacista, che prima disponeva solo delle iniziali del paziente, il cui nome per esteso era noto soltanto al clinico. Oggi, invece, con il nome a disposizione si possono evitare errori a livello di laboratori e centri di chemioterapia. Peraltro, i registri di alcune molecole non sono ancora stati implementati nel nuovo portale, motivo per cui abbiamo delle queries aperte dal novembre del 2013, a cui AIFA non ha ancora dato risposta. Inoltre, le modalità di rimborso sono diverse per ciascun farmaco e a volte anche per lo stesso farmaco in differenti indicazioni, comportando in questo modo confusione e ulteriori aggravi di lavoro. Va notato infine che, oltre all’impegno del farmacista e del medico, non va dimenticato quello di sistemi informativi, provveditorati, controlli di gestione e ragionerie. Infatti, non sottovalutiamo anche tutte le attività più di carattere amministrativo, che hanno il loro valore perché il rapporto tra azienda ospedaliera e ditta farmaceutica deve essere assolutamente documentato, tracciato e validato da ambedue le parti.

CON SPECIFICO RIFERIMENTO ALLA SITUAZIONE ATTUALE, SI POSSONO CONSIDERARE SUPERATE LE PROBLEMATICHE DI ADATTAMENTO DELLA NUOVA RETE INFORMATICA A QUELLA PRECEDENTE?

Ida Fortino Attualmente la nuova piattaforma non è ancora a regime. In Regione Lombardia c’è una persona dedicata ai registri che si occupa dei problemi degli accreditamenti di registrazione dei singoli clinici del sistema, peraltro assunto originariamente con un’altra mansione. Inoltre, a breve ci scontreremo con il problema della scadenza dei piani terapeutici: il sistema non rende ancora visibile il paziente, indipendentemente dalla provenienza, e i reparti in cui si verificheranno trasferimenti di pazienti non potranno attivare il piano terapeutico. Ad esempio, ciò potrà accadere per i nuovi anti-coagulanti orali, ma anche in campo oncologico e oculistico. Non so se sia un sistema che funziona, dico soltanto che noi stiamo dedicando una persona ad hoc per questa attività, mansione che non dovrebbe nemmeno esistere sulla carta. Per quanto riguarda più specificamente i risultati dei registri, la Regione non ha dati di ritorno. Infatti, è la Regione stessa, o per meglio dire le aziende ospedaliere, che mandano i dati alla Regione, la quale a sua volta li invia ad AIFA. In sintesi, non saprei dire se l’inclusione di un farmaco in un registro abbia realmente senso e se indichi il reale utilizzo del farmaco stesso. Attualmente il registro non può essere legato a nulla di specifico, ma, se avessimo il dato complessivo nelle aziende ospedaliere e nelle ASL, si potrebbe associarlo al paziente.

Alberto Zaniboni Qualche volta il tempo necessario per inserire una dispensazione può arrivare anche a venti minuti, a causa del lunghissimo tempo di attesa del nuovo sistema tra un passaggio e l’altro; dopodiché il registro si chiude automaticamente, costringendo a rientrare ex-novo con le credenziali. Questo avviene anche cinque o sei volte nella medesima operazione. Poi ci 37

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opinioni a confronto sono da inserire altri dati: sarà pure perché la struttura in cui lavoro è privata (sebbene non profit), quando arrivano le note di accredito mi viene sottolineata anche la farraginosità della procedura. Ci sono infatti ben quattro “passaggi” amministrativi fra ASL e casa di cura, l’ultimo dei quali, quello dell’accredito di quanto dovuto nel risk-sharing, è molto lento in fase di acquisizione. I quattro passaggi sono dovuti al fatto che ASL e casa di cura sono organizzazioni separate e si genera quindi questa situazione ridondante. Permettetemi, infine, anche un’annotazione più “umana”. Nel 2006, ancora sotto la gestione CINECA e quindi prima del passaggio al nuovo sistema, avevamo inserito ottocento pazienti, di cui temiamo di non sapere più nulla. Concludendo, al di là della situazione nazionale, penso che nel nostro piccolo abbiamo fatto un lavoro che merita di essere riconosciuto, data la carenza di personale dedicato. Io ho tre “specializzandi” in oncologia, più o meno strutturati, a cui viene richiesto un impegno giornaliero a rotazione di due ore, che si aggiungono alle due ore del medico di servizio.

presenti. In generale, in Italia sono disponibili molti database amministrativi che potrebbero essere collegati fra di loro per avere dati reali di esito, come avviene già con la “banca dati assistito”. Sarebbe forse meglio investire in questa direzione, piuttosto che creare un ulteriore sistema informativo. Giancarlo Taddei Condivido quanto detto in merito alla semplificazione, che dovrebbe facilitare tutti: il prescrittore, il farmacista, e l’azienda farmaceutica. La speranza è che si possa uniformare il più possibile il percorso di rimborso. Quindi, trovare magari una formula molto più snella che ci permetta di avere un rimborso in tempi veloci, senza tante complicazioni, come mi risulta facciano già gli inglesi con gli analoghi schemi di accesso al mercato (n.d.r Patient Access Scheme). Per concludere, vorrei avanzare una proposta, riprendendo il concetto di acquisto limitatamente al caso in cui il paziente sia responder. Nella nostra farmacia ospedaliera abbiamo adottato questo metodo per i dispositivi medici ad alto costo, attraverso percorsi di conto deposito; in pratica, paghiamo solo il dispositivo impiantato. Sono consapevole che questa proposta possa sembrare molto azzardata, ma vi garantisco che, proprio perché la gestione del farmaco è il mio mestiere, si può gestire bene con un meccanismo molto più semplice di quello attuale.

A PRESCINDERE DALLE PROBLEMATICHE SORTE IN “CORSO D’OPERA”, POTRESTE INDICARE ALMENO UN MOTIVO A FAVORE E UNO CONTRARIO AL PROSEGUIMENTO DELL’ESPERIENZA DEI CONTRATTI D’ESITO?

Alberto Zaniboni In generale, vorrei spezzare una lancia a favore di questo sistema: secondo me è un metodo importante per stroncare e prevenire uno scellerato uso off-label dei farmaci ad altissimo costo, molto frequente ad esempio negli Stati Uniti, che, qualora non regolato e monitorato, porterebbe a un utilizzo veramente inappropriato dei farmaci. Anche il discorso del non-responder è in rapidissima evoluzione. Ad esempio, è oramai noto che per i tumori renali, i GIST (tumori stromali gastrointestinali) e i tumori polmonari trattati con anti-EGFR l’orientamento di tutto il mondo scientifico è quello di proseguire con la

Ida Fortino Dal punto di vista amministrativo, l’obiettivo di compilazione dei registri per le direzioni generali di ASL e aziende ospedaliere favorisce il monitoraggio della spesa, ma l’obiettivo della semplificazione fissato a livello nazionale viene perso di vista, non producendo oltretutto nessun risultato di interesse clinico, non solo per il SSN, ma nemmeno per le aziende farmaceutiche. Inoltre, il nuovo sistema non presenta alcuna novità rispetto ai registri CINECA, nemmeno in materia di farmaco-vigilanza, visto che le schede per le reazioni avverse erano già 38

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opinioni a confronto terapia in atto in caso di piccole progressioni paucisintomatiche o di nuove lesioni che comunque permettono un controllo globale della malattia metastatica. Ciò vuol dire che facciamo quello che è ritenuto clinicamente appropriato dalla comunità scientifica, ma contemporaneamente stiamo facendo un piccolo “falso in atto pubblico” quando segnalia-

mo sulla scheda di monitoraggio che il paziente è stabile, mentre invece mostra segni oggettivi e ineludibili di progressione della malattia. Dico questo tanto per farvi capire quanto lo scenario sia molto dinamico e in continua evoluzione, ciò che rende estremamente complesso portare avanti le varie iniziative alla stessa velocità.

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Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI i manoscritti devono essere impostati come segue: a. prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -introduzione -materiali e metodi -risultati -discussione -conclusioni -eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progressiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi

Articoli da riviste: Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque paesi europei: un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economic evaluation of Health care programme. oxford: oxford university press, 1997. Capitoli di libri: arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “politiche innovative nel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004. 40 Quaderni di Farmacoeconomia 25 - ottobre 2014