Qf numero 29 - marzo 2016 by Gruppo Poliartes

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FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero EDITORIALE Terapie essenziali e brevetto: da che parte sta il progresso? POLITICA SANITARIA Medicina personalizzata e valutazione economica in oncologia: molto in teoria e poco in pratica?

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FARMACO ECONOMIA QUADRIMESTRALE DI INFORMAZIONE FARMACOECONOMICA

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FARMACO ECONOMIA

Comitato editoriale

numero 29 - marzo 2016

Iscrizione al Tribunale di Milano n. 587 del 22/9/2006

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2 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

Sommario

EDITORIALE

Terapie essenziali e brevetto: da che parte sta il progresso?

pag.

di Gianluigi Casadei

POLITICA SANITARIA

Medicina personalizzata e valutazione economica in oncologia: molto in teoria e poco in pratica? di A. Curto, F. Ghislandi, L. Garattini

POLITICA SANITARIA

Farmaci Anti-TNF-đ?&#x203A;ź : perchĂ¨ non considerarli equivalenti per le stesse indicazioni terapeutiche? di F. Ghislandi, A. Padula, L. Garattini

3 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

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Editoriale di Gianluigi Casadei

Terapie essenziali e brevetto: da che parte sta il progresso?

gliaia di euro/dollari per paziente. 4,5 Recentemente, l’associazione europea ESMO6 e quella americana ASCO7 hanno pubblicato quasi in contemporanea due (ahimè) differenti metodologie per misurare il beneficio clinico incrementale dei farmaci oncologici, superando il semplice criterio (emozionale) del nuovo, con l’obiettivo di ridurre il rischio di sprecare risorse remunerando un premium price a chi propone farmaci me too. Le due proposte rappresentano un momento importante per continuare a sensibilizzare tutti gli attori tecnici e politici, senza dimenticare i pazienti e i cittadini, sull’importanza della valutazione di costo-efficacia per consentire a tutti l’accesso a cure essenziali. Il “tallone d’Achille” di entrambe le proposte mi pare sia la necessità di fare riferimento a evidenze comparative ottenute da studi di qualità elevata, ambito in cui sono ancora necessari marcati progressi in oncologia.8 Tuttavia, questi algoritmi potrebbero fungere da stimolo affinché le autorità regolatorie prendano in considerazione anche il valore aggiunto terapeutico, come molti da tempo richiedono. È pensabile di poter risolvere la questione della sostenibilità della spesa farmaceutica solo con algoritmi e valutazioni di costo efficacia? “La difficoltà ad acquisire da parte del Servizio Sanitario Nazionale farmaci di

l caso sofosbuvir ha certamente avuto il merito di avere costretto i governanti di molti paesi benestanti, realmente o per tradizione, a domandarsi se la richiesta iniziale di 1.000 dollari al giorno fosse un giusto prezzo o un “vile ricatto”, considerando che i costi di produzione sono stati stimati in un intervallo di 68-136 dollari per paziente trattato (e, per non dimenticare nessuno, i costi di produzione di altri antivirali recentemente commercializzati sarebbero inferiori a 300 dollari a paziente).1 Poiché sofosbuvir e quattro farmaci per l’epatite C, due antibiotici contro la TBC e ben 16 oncologici ad alto costo sono stati recentemente inclusi nella lista dei farmaci essenziali dell’OMS, sembra davvero inevitabile allargare l’orizzonte e affrontare la questione della sostenibilità di farmaci necessari per soddisfare i bisogni sanitari indispensabili (di tutti, inclusa la minoranza benestante del mondo) e che è destinata ad aggravarsi nei prossimi anni.2 Gli oncologi europei ed americani hanno compreso che la continua crescita della spesa farmaceutica per il cancro – nel mondo 100 miliardi di dollari nel 20143 – già oggi ha e avrà ancora di più nel prossimo futuro un impatto negativo sulle risorse per le terapie oncologiche; così, da qualche anno si stanno domandando se il beneficio clinico addizionale dei “nuovi” farmaci giustifichi costi di decine di mi5

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EDITORIALE grande utilità, a causa dei prezzi elevati, ripropone il problema della valutazione dell’attuale sistema brevettuale”. Così si apre una lucida e schietta analisi del Professor Garattini sulla necessità di pensare a un cambiamento delle regole brevettuali sui farmaci.9 E appunto la protezione brevettuale dei farmaci biotecnologici (e non) è stato il tema di una vivace tavola rotonda durante l’ultimo convegno “Economia del Farmaco” del 13 maggio scorso, la cui sintesi è pubblicata sul numero precedente di QF. Una legge sarda del 1855 negava la possibilità di estendere il brevetto ai ritrovati farmaceutici, affermando che era da considerarsi sufficiente, quale premio all’attività dei loro inventori, la gloria di averli scoperti a sollievo dell’umanità sofferente.10 Il mondo economico persegue principi più venali e nel commercio la copertura brevettuale consente lo sfruttamento di un prodotto per molti anni, così da compensare le spese di ricerca e marketing e poi fornire le risorse per sviluppare nuovi farmaci. Se il brevetto trova la sua motivazione primaria nell’incentivare le imprese ad assumersi rischi in favore del progresso, ne consegue che la copertura brevettuale dovrebbe essere garantita solo ai farmaci che consentono un reale avanzamento terapeutico. Ma non è così. Da tempo i produttori farmaceutici hanno adottato la strategia denominata ever greening, che si basa sulla brevettabilità di modifiche per lo più insignificanti in termini di beneficio clinico, ma in grado di estendere il monopolio per anni. Un esempio, spesso citato fra tanti, riguarda l’antidepressivo venlafaxina, il cui brevetto risale al 1983 ed è scaduto nel 2008. Prima della scadenza è stata brevettata la formulazione a rilascio controllato, che permetteva di migliorare il profilo di tollerabilità del farmaco e, in aggiunta, di ritardare l’accesso dei generici. Inoltre, nel 2001 è stata brevettata desvenlafaxina, una semplice variazione chimica, il cui brevetto scadrà nel 2023. Desvenlafaxina è ora promossa in sostituzione della formulazione a lento rilascio di venlafaxina e il suo prezzo è, ovviamente, superiore.11 Risultato dell’ever greening: estensione di 15 anni di (quasi) monopolio e, conseguentemente, maggiori costi per i servizi sanitari.

La normativa mondiale sui brevetti è regolata dall’accordo TRIPS – Trade-Related aspects of Intellectual Property Rights, sotto l’egida della World Trade Organization (WTO) e tutti i membri sono tenuti ad osservarla. Norme sovranazionali, quindi quasi intoccabili. Ciononostante, nel 2005 l’India ha modificato la legge brevettuale inserendo una norma, nota come “articolo 3(d)”, che, in caso di varianti di molecole già note, subordina la concessione del brevetto alla dimostrazione di una efficacia addizionale riconducibile alla variazione da brevettare. Nel 2013 l’India ha rifiutato domande di brevetto di un sale di imatinib12 e ha revocato il brevetto di un sale di lapatinib,13 aprendo il mercato alla genericizzazione e, si potrebbe chiosare, ai produttori indiani di generici. Caso ancor più clamoroso è il recente rifiuto della domanda di brevetto di sofosbuvir, per mancanza di novità o inventiva.14 Ma l’India non è oramai un caso singolo: anche la Cina ha preso la stessa decisione, riconoscendo che la molecola base di sofosbuvir non è nuova, ma era già stata protetta da precedenti brevetti.15 Queste decisioni sono state prese sulla base di iniziative di associazioni, come il gruppo americano Initiative for Medicines, Access and Knowledge (I-MAK), che ha presentato ricorsi anche in Argentina, Brasile, Russia e Ucraina.16 Un’altra associazione, Doctors of the World, ha presentato un’istanza all’Ufficio Brevetti Europeo.17 Pur ritenendo necessario mantenere un atteggiamento di prudenza nei confronti di iniziative spontanee da parte di gruppi che pur si dichiarano non-profit, tuttavia reputo non sia ammissibile che farmaci indispensabili non possano essere messi a disposizione dei pazienti a causa di un prezzo elevato, giustificato quasi esclusivamente dalla ricerca esasperata di profitti a breve termine. Il nostro Ministro della Salute assicura che il prezzo negoziato in Italia per sofosbuvir è il più basso in Europa; ma, viene da chiedersi, hanno un senso accordi “segreti” che di fatto accettano per farmaci essenziali l’imposizione di un prezzo formalmente troppo elevato che ne esclude l’impiego per la stragrande maggioranza degli aventi diritto? Assistiamo addirittura al paradosso del6

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EDITORIALE l’autorità centrale che ricorre contro il tentativo della regione Toscana di spuntare un prezzo sostenibile per trattare tutti i pazienti che soffrono della “Malattia con la C”, come suggerisce una “campagna di informazione” sui media nazionali. Nel corso della tavola rotonda pubblicata su QF 28 è stata avanzata la proposta di abolire il brevetto sulla base di un principio di equità e solidarietà ovvero, in termini pratici, di acquistare il farmaco in paesi che non rispettano il brevetto.9 Una proposta radicale, certo, ma forse non è nemmeno il caso di adottare mezze misure quando si tratta di farmaci essenziali e di prezzi irragionevoli e ingiustificati. È indispensabile sviluppare il dibattito per trovare soluzioni al problema della sostenibilità della spesa farmaceutica, inco-

minciando proprio dal rifiuto proattivo dei tanti prezzi giustificati solo dalla logica del massimo profitto. Ad esempio, la Comunità Europea dovrebbe “battere un colpo” e prendere una posizione, cominciando a chiedere a EMA di valutare il beneficio incrementale, discutendo le modifiche alla normativa brevettuale per limitare i danni dell’ever greening in favore della vera innovazione e, non ultimo, reagendo compatta contro ogni ingiustificabile proposta che impedisca di offrire un trattamento essenziale. Occorre sollecitare l’industria mondiale a rinnovare il tacito accordo stabilito con la società all’avvio del settore farmaceutico: il riconoscimento di una profittabilità straordinaria in cambio di un impegno etico e una responsabilità sociale.18

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POLITICA SANITARIA A cura di A. Curto,1 F. Ghislandi,1 L. Garattini 1

Medicina personalizzata

e valutazione economica in oncologia: molto in teoria e poco in pratica?

PA R O L E C H I AV E :

Abstract La definizione clinica di medicina personalizzata (MP) é stretta-

CETUxIMAB,

mente legata alla farmacogenomica. Idealmente, la MP potrebbe portare l’industria farmaceutica a differenziare i prodotti per sottogruppi di pazienti affetti dalla stessa patologia e trovare nuovi “geni bersaglio” per la scoperta di farmaci. In primo luogo, ci focalizzeremo sull’impatto potenziale della MP nel disegno dei clinical trials (CT) e delle valutazioni economiche (vE) limitatamente all’oncologia (il primo e principale campo di applicazione). In seguito, analizzeremo le vE pubblicate su trastuzumab (TR) e cetuximab (Cx), i due farmaci più spesso utilizzati come esempi di “terapie mirate”. Fino ad oggi, i risultati clinici della MP in oncologia non sono stati cosi incoraggianti come si sperava e, ovviamente, le vE sulle “terapie mirate” non possono essere di per sé d’aiuto al fine di superare la mancanza di evidenza clinica per molte di esse. I due esempi paradigmatici di trastuzumab e cetuximab indicano che le implicazioni metodologiche sulle valutazioni economiche dibattute in letteratura sono ad oggi più teoriche che pratiche.

vALUTAzIONE ECONOMICA, ONCOLOGIA, MEDICINA PERSONALIzzATA, TRASTUzUMAB

CESAV, centro di Economia Sanitaria "Angelo e Angela Valenti"

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POLITICA SANITARIA La medicina personalizzata (MP) è attualmente un argomento molto discusso, utile alle aziende farmaceutiche per sostenere lo sviluppo di farmaci innovativi potenzialmente più efficaci e sicuri, ma anche, prevedibilmente, per cercare di ottenere prezzi più elevati. Ma cos’è la MP? Che opportunità e sfide può offrire nello sviluppo clinico e nelle valutazioni economiche (vE) di nuovi farmaci?

di lavoro specifico per fornire raccomandazioni su questa problematica.12 La prima nozione dell’importanza della variabilità farmacogenomica risale addirittura alla seconda guerra mondiale e si riferisce ai soldati americani che si erano rivelati più o meno predisposti alla malaria in base all’origine etnica.13 Tuttavia, il primo utilizzo del termine MP nell’ambito del concetto di “giusto farmaco per il giusto paziente” risale a un articolo del 1999 su pazienti tumorali.9 Sono poi seguite numerose pubblicazioni14 focalizzate sui progressi che il progetto genoma umano e gli spin-offs della sua tecnologia potrebbero apportare alla scoperta e allo sviluppo di farmaci per l’azienda farmaceutica.15 La farmacogenomica sostiene che i progressi più importanti per scoprire nuovi farmaci deriverebbero dalla comprensione della base genetica della malattia. Sebbene esista ancora un gran divario da colmare fra l’identificazione della suscettibilità genetica e lo sviluppo di farmaci più efficaci e sicuri,16 l’industria farmaceutica si è sempre più convinta che “una terapia identica per tutti” non può essere l’unica strategia, anche alla luce dei molti casi di fallimento nella fase finale di sviluppo di farmaci, indirizzando sempre di più i propri sforzi su farmaci “su misura”, che individuano i pazienti in base al loro patrimonio genetico. Questa scelta è stata incentivata anche dai prezzi assai elevati che possono essere ottenuti dai farmaci antitumorali. In termini di marketing, le aziende innovative hanno iniziato a spostarsi progressivamente dalla ricerca di “block-busters” a quella di “niche-busters”.17 Comprendere il ruolo dei geni è la caratteristica più importante della MP. L’esplorazione dei geni coinvolti in diverse risposte farmacologiche può potenzialmente essere usata per identificare i responders dai non-responders e i pazienti ad alto rischio di effetti collaterali che influenzano il rapporto rischio/beneficio dei farmaci. Di conseguenza, la MP potrebbe svolgere un ruolo importante in molte aree terapeutiche,18,19 in particolare potrebbe condurre a un inquadramento più selettivo della patologia e di conseguenza a un’identificazione, attraverso i markers genetici, di sottogruppi di pa-

DEFINIZIONE MP Un numero sempre crescente di articoli viene pubblicato sulla MP. Recentemente, sono state lanciate quattro riviste specializzate1,2,3,4 sulla MP e pure fondata un’associazione Europea nel 2009,5 mentre “oltreoceano” un’istituzione accademica statunitense “si occupa della conoscenza dell’impatto della variazione genetica nella risposta ai farmaci per clinici e ricercatori”.6 Sebbene sia stata pubblicata addirittura una revisione sistematica della letteratura per trovare una definizione unica di MP,7 in letteratura ne persistono varie,8 che si avvalgono di terminologie differenti (ad esempio, “stratificata/individualizzata” in luogo di “personalizzata”). Tutte le definizioni, comunque, condividono l’utilizzo di un tipo particolare di test genetico mirato a identificare caratteristiche specifiche del paziente da curare, al fine di somministrare “il giusto farmaco al giusto paziente” e quindi massimizzare l’efficacia e la sicurezza del trattamento.9 va sottolineato come la “personalizzazione” dell’indagine molecolare sia concettualmente diversa da quella delle preferenze nelle scelte dei pazienti, che dovrebbe essere una caratteristica comune nei servizi sanitari di buona qualità.10 La definizione clinica di MP é strettamente legata alla farmacogenomica, ossia agli effetti della variabilità genetica di un individuo sulla risposta al farmaco.11 Il risultato atteso dei test di farmacogenomica è quello di massimizzare l’efficacia e/o la sicurezza di una terapia farmacologica, associando il miglior farmaco o dosaggio disponibile al profilo genetico di un individuo. L’EMA ha emesso varie linee guida scientifiche sulla farmacogenomica a partire dal 2002 e ha costituito uno gruppo 9

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA zienti come “bersagli” specifici. L’ipotesi alla base di questo tipo di ricerca è la possibilità di individuare diagnosi, prognosi e strategie terapeutiche “disegnate su misura” per ogni fabbisogno del paziente.20 Il passaggio dall’espressione “medicina personalizzata” a quella di “medicina di precisione” è stato recentemente definito dall’attuale Presidente degli Stati Uniti come una delle sfide più importanti che la ricerca scientifica dovrà affrontare nel prossimo futuro. Idealmente, la MP potrebbe portare l’industria farmaceutica a differenziare i prodotti per sottogruppi di pazienti affetti dalla stessa patologia e a trovare nuovi “geni bersaglio” per la scoperta di farmaci. I pazienti dovrebbero così migliorare la propria salute aumentando la probabilità di ottenere un beneficio con il farmaco e/o diminuendo quella di incorrere in effetti secondari indesiderati.21

ma di randomizzare i pazienti rispetto ai nuovi farmaci, bisognerebbe randomizzarli anche rispetto ai test diagnostici per provarne l’efficacia.23 Più realisticamente, si prospetta un processo a due fasi, in cui dapprima si valuta il test per lo screening e successivamente si cerca di confermare l’efficacia del trattamento nella popolazione identificata. Idealmente, dovrebbero essere disponibili dati epidemiologici per stimare la prevalenza del biomarker e il valore predittivo del test. In generale, la MP dovrebbe comportare la necessità di un maggiore numero e tipologia di dati per poter riflettere accuratamente l’impatto del test diagnostico sul percorso di cura del paziente.10 Questi risultati dovrebbero essere valutati da CT opportunamente disegnati, meglio se supportati da studi osservazionali e prospettici di coorte, analizzati con metodi appropriati e aggiustamenti per variabili confondenti. Un

VALUTAZIONE MP Qui ci focalizziamo sulla MP limitatamente all’oncologia (il suo primo e principale campo d’applicazione),16,20 ossia sulla genotipizzazione mirata a identificare pazienti che, sulla base del proprio profilo genetico, hanno un rapporto rischiobeneficio notevolmente migliore in caso di prescrizione di specifiche terapie antitumorali.22 In particolare, abbiamo esaminato il potenziale impatto della MP sul disegno dei clinical trials (CT) e sulle vE, con riferimento specifico all’Europa come contesto istituzionale. Dopodiché, abbiamo valutato lo “stato dell’arte” delle vE, focalizzandoci sui due farmaci più spesso citati come emblematici esempi di “terapie mirate”: il trastuzumab (TR) e il cetuximab (Cx) nella loro prima indicazione (rispettivamente, tumori metastatici alla mammella e colon rettale).

Tabella 1. Caratteristiche principali degli studi su Primo autore (nazione, anno)

Fonte efficacia

Hoyle (Regno Unito 2013)

analisi post hoc da RCT

Vijayaraghavan (Germania 2012)

analisi post hoc da RCT

Asseburg

analisi post hoc da RCT

(Germania 2011)

MP E CT I CT focalizzati sulle “terapie mirate” risultano potenzialmente più complicati rispetto a quelli tradizionali, in quanto la scelta non è più fra un nuovo farmaco e uno già esistente, ma piuttosto fra strategie ‘treat-all’ e ‘test-and-treat”. Qualche autore ha addirittura sostenuto che, pri-

Blank (Svizzera 2011)

analisi post hoc da RCT

Matter-Walstra (Svizzera 2010)

RCT*

Perez-Ellis (Francia 2009)

Studio retrospettivo monocentrico

Poncet (Francia 2008)

Studio prospettico multicentrico

Lidgren (Svezia 2008)

RCT

Norum (Norvegia 2005)

RCT

* Studio con pazienti affetti da cancro alla mammella metastatico e localmente avanzato.

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POLITICA SANITARIA altro aspetto importante è quello della tempistica della disponibilità del test diagnostico, contestuale a quella del farmaco (è il caso, ad esempio, del TR) o successiva alla sua registrazione, nel qual caso si rende necessaria un’analisi retrospettiva post hoc (come nel caso del Cx). In questa seconda ipotesi, qualora i dati farmacogenomici siano stati raccolti attraverso CT, delle sottoanalisi post hoc potrebbero riscontrare una correlazione fra la risposta al farmaco e la presenza di un particolare genotipo in sottogruppi di pazienti, sebbene esista pure il rischio di ottenere risultati “falsi positivi”. Infine, vale la pena ricordare che i risultati dei test sono solitamente continui e non binari, quindi dicotomizzare i loro punteggi (in negativi/positivi) per stabilire un valore limite finalizzato a decidere se trattare/non trattare i pazienti potrebbe anche risultare parzialmente arbitrario.10

MP E VE Nella recente letteratura farmacoeconomica è stato spesso sottolineato che la MP avrebbe bisogno di particolari linee guida per valutare adeguatamente i costi e i benefici delle alternative,23,24,25 anche in questo caso principalmente a causa dei test genetici, che individuano diverse “terapie mirate” e quindi aumentano il numero delle potenziali alternative oggetto di valutazione. In linea di principio, il costo necessario a testare l’intera popolazione di pazienti dovrebbe essere imputato solo alla “terapia mirata” qualora il test ad essa associato non fosse utilizzato di routine prima dell’introduzione della nuova terapia.26 Le vE sulle “terapie mirate” dovrebbero implicare non solo un ambito decisionale più complesso, ma anche una chiara comprensione su quali test saranno eseguiti e quali trattamenti somministrati successivamente ai test.23 In pratica,

CX e TR in base alle variabili rilevanti per la MP. Alternative multiple (>2)

Costo del test Test attribuito al (% costi totali) bioagente

Fonte costo unitario del test (valore)

Bioagente Variabili più (% costi totali) influenti in analisi sensibilità

Sì

KRAS (1)

Listino prezzi ospedaliero (€205)

CX (44−54)

CX, OS; PFS

Sì

KRAS (1)

Produttore del test (€280)

CX (49−52)

CX, popolazione target

Orizzonte ,

(27)

temporale OS, PFS

Sì

KRAS/BRAF (1.1)

Listino prezzi ospedaliero (€394)

CX (46)

CX, OS, QoL, PFS

TR (35)

PFS, TR, TTP

TR (43)

Costi di ospedalizzazione, TR

IHC (0,2)

Assunzione (€64)

TR (43)

Sì

IHC/FISH (0,4-1,2)

Listino prezzi ospedaliero (€200, €548)

TR (51–57)

QoL, TR

Sì

IHC (0,3)

Produttore del bioagente (€31,7)

TR (89)

OS, TR

BRAF = B-Raf proto-oncogene serine/threonine-protein kinase; CX = cetuximab; FISH = fluorescence in situ hybridization; IHC = immunohistochemical assay; KRAS: Kirsten rat sarcoma oncogene homolog; MP = medicina personalizzata; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; QoL = qualità della vita; RCT= randomized controlled trial; TR = trastuzumab; TTP = time to progression.

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POLITICA SANITARIA anche quando il biomarker viene utilizzato come parte del processo di registrazione del farmaco per individuare la popolazione trattabile, la procedura da utilizzare non viene successivamente indicata da parte dell’EMA. Per valutare la prestazione diagnostica (in termini di sensibilità e specificità del test)23 e i suoi costi, bisognerebbe però sapere quale test sarà utilizzato nella pratica clinica: un test prodotto in laboratorio o un test specifico commercializzato da un’azienda di test diagnostici (o dall’azienda farmaceutica stessa) con un marchio CE auto-certificato, tenuto anche conto del fatto che le modalità con cui i pazienti sono gestiti potrebbe risultare molto diversa a seconda del centro.26 La scelta del test dovrebbe dipendere anche dalla prevalenza del biomarker, dal costo del test e dalla strategia del “terzo pagante” di trattare o meno tutti i pazienti con terapie stratificate in funzione dei propri vincoli finanziari. Infine, andrebbero considerate le diverse tipologie di finanziamento dei sistemi sanitari per valutare i costi della “terapia mirata” e del test ad essa associato. Ad esempio, i due tipi principali di finanziamento nelle nazioni europee per il TR nel tumore al seno prevedono il pagamento del test e del farmaco esclusivamente da parte dell’ospedale oppure in modo combinato da parte dell’ospedale e dell’assicurazione sanitaria.27 Infine, essendo il numero di biomarker per individuare la terapia probabilmente destinato a crescere nel tempo, molti test genetici potrebbero diventare rapidamente obsoleti, mettendo a rischio la credibilità delle vE condotte su orizzonti temporali di lungo termine. L’incertezza che caratterizza le vE nella MP appare quindi evidente, sia per il contesto di riferimento che per le informazioni necessarie sulle due tecnologie utilizzate (il farmaco e il test genetico di riferimento),23 motivo per cui si rende necessaria un’esauriente analisi di sensibilità. Ciò potrebbe implicare anche una rivalutazione del rapporto costo/efficacia nel corso del ciclo di vita delle due tecnologie, soprattutto qualora nel frattempo si rendessero disponibili nuovi biomarker .10

DUE ESEMPI EMBLEMATICI DI “TERAPIE MIRATE” Abbiamo condotto due ricerche bibliografiche separate sul database internazionale Pubmed per selezionare le vE complete condotte in Europa e pubblicate in inglese da Gennaio 2000 per TR e Gennaio 2008 (anno di pubblicazione dell’analisi post hoc) per Cx fino al Maggio 2015. I termini utilizzati per la ricerca sono stati ‘trastuzumab’ e ‘metastatic breast cancer’ o ‘cetuximab’ e ‘metastatic colorectal cancer’ combinati con ‘cost’ o ‘cost–effectiveness’ o ‘economic evaluation’. Abbiamo individuato 93 articoli per TR, di cui 83 scartati perché non includevano una vE completa su TR come terapia di prima linea innovativa per il tumore metastatico al seno; dal momento che 5 vE erano state condotte in ambito extra-europeo, sono state alla fine selezionati 5 articoli.28,29,30,31,32 Gli articoli individuati inizialmente per Cx sono stati 58, di cui 47 scartati in prima battuta e altri 7 successivamente perché includenti vE complete condotte in nazioni non europee; sono stati quindi selezionati 4 articoli per la revisione.33,34,35,36 Abbiamo riesaminato tutti e nove gli studi selezionati secondo la griglia di analisi focalizzata sugli argomenti rilevanti per uno scenario di MP: fonte di efficacia; numero di alternative; imputazione e valutazione del test diagnostico; incidenza sui costi totali dello screening diagnostico e della “terapia mirata” e selezione delle variabili più influenti nell’analisi di sensibilità. Delle nove vE condotte in sei paesi europei (Tabella 1), sei concludono in favore delle “terapie mirate”,29–31,33–35 le tre restanti a sfavore.28,32,36 Mentre l’efficacia del Cx è stata sempre derivata da analisi posthoc (in uno studio34 con ulteriore rivalutazione da parte di un non ben precisato gruppo di esperti), l’efficacia di TR è stata derivata in tutti gli studi da CT, tranne che in quelli francesi,30,31 in cui sono stati tratti da studi osservazionali basati su piccoli campioni di pazienti.37 Tutti i CT utilizzati hanno peraltro registrato una percentuale elevata di cross-over di pazienti fra i bracci dello studio. Quattro vE hanno analizzato più di due alternative a causa dell’inclusione dei test di farmacogenomica.29,33,35,36 Peraltro, il costo dello screening non è stato incluso in tre studi31,32,34 e solo 12

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POLITICA SANITARIA due28,36 dei sei restanti hanno attribuito tale costo interamente alla “terapia mirata”. La fonte dei costi unitari dei test è risultata assai debole in tre studi28,30,35 e la proporzione del costo del test sul totale del tutto trascurabile (<1,5%) in tutti e sei, mentre quello della “terapia mirata” è risultato rilevante in tutti e nove gli studi analizzati. Di conseguenza, il costo della “terapia mirata” è risultato una variabile influente in sette degli otto studi che hanno condotto un’analisi di sensibilità, diversamente dal costo del test, ancorché caratterizzato da un costo unitario abbastanza elevato (>€200) in quattro studi.

di farmacogenomica potrebbe anche rivelarsi una raffinata strategia di marketing seguita da determinate aziende per differenziare i propri farmaci biologici.26 In una prospettiva piuttosto cinica, le analisi post hoc potrebbero addirittura essere considerati strumenti utili per individuare una “nicchia di mercato”, un sottogruppo di pazienti per farmaci che nei CT registrativi non si sono dimostrati sufficientemente efficaci. Ovviamente, le vE sulle “terapie mirate” non possono contribuire a superare la mancanza di evidenze cliniche sufficienti per molte di esse e a migliorare il tuttora confuso “stato dell’arte” della MP.24,25 I due esempi paradigmatici di TR e Cx fanno pensare che le implicazioni metodologiche dibattute in letteratura sulla vE10,23 siano ad oggi più teoriche che pratiche, in quanto i costi dei test di farmacogenomica sono risultati del tutto trascurabili negli studi europei revisionati, a tal punto che avrebbero anche potuto essere esclusi dai calcoli in base alla teoria della vE.38 Dal punto di vista economico, il vero “nocciolo della questione” rimane quello delle “terapie mirate”, tutte terapie aggiuntive molto costose, il cui onere finanziario può essere difficilmente compensato da risparmi in altre voci di spesa sanitaria, in particolare in condizioni di fine vita dei pazienti.37,39 Di conseguenza, è auspicabile che i decisori pubblici dei Paesi europei dove le vE sono richieste per le procedure di determinazione dei prezzi e rimborsabilità dei farmacisiano pienamente coscienti di questi limiti nella valutazione della documentazione presentata dalle aziende commercializzatrici di “terapie mirate”.

IMPLICAZIONI DI POLITICA SANITARIA La MP è un argomento scientificamente affascinante, anche se i risultati clinici non sono stati cosi incoraggianti come inizialmente ci si attendeva, specialmente in oncologia, il suo principale campo di applicazione, dove le “terapie mirate” non sono state ancora in grado di sostituire le chemioterapie tradizionali.22 Ovviamente, ci possono essere innumerevoli ragioni alla base di questi risultati deludenti; si dovrebbe anche procedere con maggior cautela nel definire determinati geni “correlati al cancro”, dal momento che non tutte le mutazioni somatiche sono oncogene e andrebbero valutate in un più ampio contesto di eterogenicità tumorale.16,22 In generale, sebbene l’individuazione del “bersaglio” sia un problema sicuramente importante, i principali ostacoli permangono la scoperta e lo sviluppo della “terapia mirata”.22 Inoltre, il numero crescente di test

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14 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA A cura di F. Ghislandi,1 A. Padula,1 L. Garattini 1

Farmaci Anti-TNF-đ?&#x203A;ź :

perchĂ¨ non considerarli equivalenti per le stesse indicazioni terapeutiche?

Abstract I fattori di necrosi tumorale (TNF, tumor necrosis factors) sono un

PA R O L E C H I AV E :

gruppo di proteine capaci di provocare la morte cellulare. Il TNF-Îą Ă¨ il membro piĂš conosciuto di questa famiglia e il suo ruolo principale consiste nella regolazione delle cellule del sistema immunitario; in particolare, svolge un ruolo cruciale nella patogenesi di alcune malattie autoimmuni, quali lâ&#x20AC;&#x2122;artrite reumatoide (AR) e la psoriasi (Ps). Lâ&#x20AC;&#x2122;infliximab (INF), il â&#x20AC;&#x153;progenitoreâ&#x20AC;? di questo gruppo di farmaci, Ă¨ stato approvato dalla European Medicines Agency (EMA) nel 1999 per il trattamento dellâ&#x20AC;&#x2122;AR e piĂš tardi per tutte le altre indicazioni, mentre etanercept (ETA) e adalimumab (ADA) sono stati approvati negli anni successivi dallâ&#x20AC;&#x2122;EMA (2000-2003). In questo studio abbiamo effettuato unâ&#x20AC;&#x2122;analisi critica delle valutazioni economiche complete (vEC), con lâ&#x20AC;&#x2122;obiettivo primario di valutarne la rilevanza nella prospettiva dei decisori pubblici. Ă&#x2C6; stata effettuata una ricerca sistematica della letteratura sul database internazionale Pubmed, considerando le vEC pubblicate in lingua inglese (dal 2000 al 2015), nei Paesi della UE. Delle 386 pubblicazioni inizialmente ottenute, alla fine ne sono state selezionate 7 per la revisione. Il principale limite rilevato Ă¨ stato quello dellâ&#x20AC;&#x2122;assenza di evidenze cliniche basate su studi clinici che confrontino i tre farmaci, nonostante siano passati anni dalla loro approvazione. Inoltre, la sponsorizzazione ha influenzato i risultati di tutti gli studi in modo abbastanza evidente; ad esempio, le conclusioni dei due studi sullâ&#x20AC;&#x2122;AR giungono a risultati opposti a seconda dellâ&#x20AC;&#x2122;azienda finanziatrice. In conclusione, un suggerimento generale per le autoritĂ sanitarie potrebbe essere quello di raggruppare i farmaci del gruppo Anti TNF-Îą sotto un prezzo di riferimento comune, cercando di standardizzare i loro costi per paziente in funzione dei diversi regimi terapeutici, cosĂŹ rendendoli economicamente piĂš sostenibili sotto il profilo della spesa sanitaria pubblica.

INFLIxIMAB,

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ETANERCEPT, ADALIMUMAB , ARTRITE REUMATOIDE, PSORIASI, vALUTAzIONE ECONOMICA

CESAV, centro di Economia Sanitaria "Angelo e Angela Valenti"

POLITICA SANITARIA INTRODUZIONE I fattori di necrosi tumorale (TNF, tumor necrosis factors) sono un gruppo di proteine capaci di provocare la morte cellulare mediante modalità apoptotiche. Il TNFα è il membro più conosciuto di questa famiglia e il suo ruolo principale consiste nella regolazione delle cellule del sistema immunitario, attraverso un’azione proinfiammatoria e immunomodulatoria con numerosi effetti sistemici. Il TNF-α svolge un ruolo cruciale nella patogenesi di alcune malattie autoimmuni, quali l’artrite reumatoide (AR), la psoriasi (Ps), l’artrite psoriatica, la spondilite anchilosante e il Morbo di Crohn. Di conseguenza, negli ultimi anni sono stati sviluppati vari antagonisti del TNF-α per trattare diversi disordini immuno-mediati in reumatologia, dermatologia e gastroenterologia. L’inibizione del TNF-α può essere raggiunta con due tipologie principali di immunosoppressori: i) un anticorpo monoclonale, ad esempio infliximab (INF)1 e adalimumab (ADA):2 ii) una proteina di fusione, ad esempio etanercept (ETA).3 La Tabella 1 riassume tutte le indicazioni terapeutiche dei tre farmaci citati e le relative date di autorizzazione all’immissione in commercio in Europa. INF, il “progenitore” di questo gruppo di farmaci, è stato approvato nel 1999 dall’EMA per il trattamento dell’AR e più tardi progressivamente per tutte le altre indicazioni. INF viene somministrato per via infusionale, con dosaggi correlati al peso corporeo (3-5 mg/kg a seconda della patologia); nei pazienti affetti da AR è prevista la somministrazione di una dose di 3mg/kg a distanza di 2 e 6 settimane dalla prima infusione e di una successiva di mantenimento ogni 8 settimane, sempre in associazione con il metotrexato.1 Per la Ps è stata invece approvata una somministrazione di INF in monoterapia, con una dose di 5 mg/kg. ETA e ADA sono stati approvati negli anni successivi (rispettivamente, 2000 e 2003) dall’EMA. Mentre il primo non si è rivelato efficace per i pazienti affetti da patologie gastroenterologiche, il secondo ha attualmente le medesime indicazioni di INF. Entrambi vengono somministrati per via sottocutanea e i regimi di trattamento raccomandati prevedono, rispetti-

vamente,una dose di mantenimento una volta a settimana (50 mg a settimana o 25 mg 2 volte a settimana) e ogni due settimane (40 mg ogni due settimane) per la AR (sempre in associazione con il metotrexato), mentre nel trattamento della Ps, per ETA la dose raccomandata è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana e per ADA è prevista una dose iniziale di 80 mg , seguita da dosi di 40 mg somministrati a settimane alterne.2,3 Sorprendentemente, nessuno studio clinico ha fino ad oggi confrontato l’efficacia relativa di questi tre farmaci. Più recentemente, nel 2009, due nuovi antagonisti del TNF-α hanno ottenuto l’approvazione per essere commercializzati in Europa: certolizumab e golimumab. Il primo farmaco è indicato soprattutto in ambito reumatologico, mentre il secondo si è dimostrato efficace anche per i pazienti con disturbi gastrointestinali. Entrambi i farmaci sono somministrati per via sottocutanea, con una dose di mantenimento a cadenza quindicinale. Dopo la scadenza brevettuale di INF nel 2013, EMA ha raccomandato l’autorizzazione di due specialità biosimilari prodotte dalla stessa azienda,4 dotate delle medesime indicazioni terapeutiche, posologia, forma farmaceutica ed efficacia dell’originatore. Dopo aver confrontato le analisi fisico-chimiche e biologiche in vitro e in vivo e una volta dimostrata l’equivalenza farmacocinetica e terapeutica nelle patologie reumatiche, il prodotto biosimilare (le cui due specialità sono commercializzate da due diverse aziende farmaceutiche nella UE) é stato giudicato efficace per estrapolazione anche nelle altre indicazioni terapeutiche dell’originatore. Nel prossimo futuro i biosimilari di ETA5,6 prima e ADA7 poi arriveranno sul mercato e muteranno radicalmente l’“arena competitiva” di questo gruppo terapeutico. Alla luce degli imminenti cambiamenti di mercato, obiettivo principale del presente lavoro è stato quello di valutare, dal punto di vista dei decisori pubblici, il potenziale contributo delle vE fino ad oggi pubblicate in Europa sui tre inibitori TNF-α meno recenti nelle loro indicazioni comuni più importanti (AR e Ps). 16

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POLITICA SANITARIA Tabella 1. Indicazioni terapeutiche per i tre inibitori TNF-α di prima generazione in Europa. Indicazioni terapeutiche

Totale infliximab

adalimumab

etanercept

Artrite reumatoide

1999

2003

2000

Artrite psoriasica

2004

2005

2006

Psoriasi

2005

2007

2004

Morbo di Crohn

2006

2007

Artrite idiopatica giovanile

2006

2008

2006

Colite ulcerosa

2006

2012

Spondilite anchilosante

2007

2006

a confronto gli anti-TNF-α con placebo,10,11 uno con le cure palliative,12 uno ADA con ETA8 e il restante li confronta tutti e tre direttamente tra loro.9 Negli studi sull’AR, le terapie tradizionali vengono confrontate con ADA, ETA e INF in monoterapia13 o associati a metotrexato.13,14 Le tecniche di analisi adottate sono state l’Analisi Costo-Efficacia (ACE) 9,10,11 e l’Analisi Costo-Utilità (ACU),12-14 utilizzate singolarmente in tre studi e contemporaneamente nel rimanente.8 Cinque studi sono stati condotti dal punto di vista del “terzo pagante”,9-12,14 gli altri due hanno adottato la prospettiva della società.8,13 Tutti gli studi hanno utilizzato tecniche di modeling, in 4 casi modelli markoviani,8,12,13,14 in 3 modelli ad albero più semplificati.9,10,11 L’orizzonte temporale è stato di lungo periodo (≥10 anni) in 3 studi,8,13,14 esteso a “tempo-vita” in uno studio svedese,14 con un tasso di sconto del 3% in tutti gli studi; l’orizzonte temporale è risultato di breve periodo nei 4 lavori restanti (dalle 12 settimane all’anno solare).9-12 L’efficacia è stata ricavata da studi clinici randomizzati di riferimento in 6 articoli8-12,14 e da registri nazionali nello studio svedese.13 Nelle ACU8,12-14 l’utilità è stata ricavata da studi clinici e studi prospettici di qualità della vita. Per quanto riguarda le variabili economiche, due degli studi sulla Ps8,12 hanno incluso tutti i costi diretti sanitari, altri

METODI Abbiamo condotto una ricerca della letteratura sul database internazionale PubMed per individuare le vEC sugli Anti-TNF-α condotte in Europa (dal 2000 al 2015) e pubblicate in lingua inglese. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: “infliximab OR adalimumab OR etanercept” AND “rheumatoid arthritis OR Psoriasis” AND “costs OR cost”. Sono state ottenute 386 pubblicazioni, 328 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 139 riguardavano studi epidemiologoci e clinici; b) 85 sono risultate revisioni; c) 29 editoriali e commenti; d) 15 articoli di politica sanitaria; e) 60 vE parziali. Delle 58 vEC rimanenti abbiamo escluso quelle non condotte in nazioni UE (22), quelle che riguardavano altre patologie o altri farmaci (7) e quelle che non consideravano confronti (diretti o indiretti) fra i tre inibitori TNF-α (22), arrivando infine a selezionare 7 articoli.8,9,10,11,12,13,14 In Figura 1 viene riportato il processo di selezione degli studi.

ANALISI VEC La Tabella 2 riassume le caratteristiche principali dei sette studi selezionati, che riguardano complessivamente cinque nazioni europee (Germania, Italia, Regno Unito, Spagna, Svezia). Cinque studi riguardano la Ps, 8-12 i due rimanenti l’AR.13,14 Degli studi sulla Ps, due mettono 17

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POLITICA SANITARIA due9,11 si sono limitati a stimare i costi di assistenza ambulatoriale (senza includere quelli ospedalieri), l’ultimo10 esclusivamente i costi dei farmaci; infine, nessuno di questi studi ha stimato i costi indotti dagli effetti collaterali. Diversamente, in entrambi gli studi sull’AR sono stati inclusi anche i costi degli effetti secondari (oltre a tutti i costi diretti sanitari) e in uno dei due13 pure i costi diretti non sanitari (adattamenti abitativi, dispositivi, trasporti e cure informali) e quelli indiretti (pensionamento anticipato e congedi malattia di breve e lunga durata). Tre studi riportano il costo di somministrazione dell’INF,9,11,13 due dei quali11,13 anche i costi di laboratorio e dell’assistenza medica, e in un caso addirittura quello del lavoro perso dal paziente per recarsi in ospedale per l’infusione.13 I costi unitari dei farmaci sono stati ricavati da prontuari e tariffe nazionali o da prezzi ex factory. Gli altri costi unitari derivano da tariffe nazionali, registri, studi osservazionali e in due studi12,13 da revisioni;15,16 infine, i costi degli effetti secondari dei due articoli svedesi13,14 da studi osservazionali nazionali17 e dai DRG svedesi. Il consumo risorse, oltre a essere desunto dagli studi clinici di riferimento, è stato ricavato da registri sanitari, dalle linee-guida europee S3 sulla psoriasi,18 da una revisione sistematica15 e in uno studio è stato integrato anche da opinioni di esperti.14 Due studi non hanno formalmente dichiarato alcun tipo di finanziamento,9,11 quattro sono stati finanziati dalle aziende commercializzatrici di ADA10,12,14 o di ETA,13 il rimanente è stato firmato anche da dipendenti dell’azienda commercializzatrice di ETA.8 I due studi non finanziati sulla Ps concludono in favore di INF,9,11 gli altri tre a favore dell’anti-TNF-α sponsorizzato;8,10,12 le conclusioni dei due studi sull’AR contrastano fra di loro in funzione dei due diversi sponsor.13-14 Le variabili che influenzano maggiormente i risultati degli studi a breve termine9,11,12 sono stati i prezzi e i dosaggi dei farmaci, mentre ne-

gli studi a lungo termine i valori di efficacia e utilità.8,13,14 Di seguito viene presentato un riassunto delle caratteristiche più importanti e degli aspetti più critici di ciascuno dei 7 studi selezionati.

Psoriasi Knight et al.(2012) In questo studio svedese viene condotta un’ACE, mettendo a confronto la somministrazione di ETA per 24 settimane con quella continua di ADA e con la terapia standard non-sistemica (farmaci ad azione topica) in pazienti affetti da psoriasi (da moderata a severa). Lo studio, basato su un modello di Markov con orizzonte temporale di 10 anni, è costruito sui risultati derivanti da studi clinici. I dati di efficacia di ETA sono stati ricavati da quattro studi clinici condotti su pazienti con psoriasi cronica a placche,19,20,21,22 quelli di ADA da un RCT condotto su pazienti affetti da psoriasi (da moderata a severa),23 da uno studio open-label di 120 settimane24 e da due studi di fase III.25,26 In tutti gli studi analizzati l’endpoint primario è rappresentato da un miglioramento del 75% dell’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index)* dopo un periodo di tempo pari a 12 settimane rispetto alle condizioni di partenza. Questo studio è l’unico fra quelli selezionati sulla psoriasi ad adottare la prospettiva della società e quindi a includere anche i costi indiretti. Sono stati stimati i costi diretti dei farmaci e della loro somministrazione, delle ospedalizzazioni e delle visite ambulatoriali. Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori concludono che ETA (il farmaco commercializzato dall’azienda da cui dipendono due co-autori) rappresenta una strategia costo-efficace per il trattamento della psoriasi rispetto a ADA e alla terapia standard non sistemica. Le analisi di sensibilità a una via hanno evidenziato che il valore di utilità associato agli stati di salute definiti nel PASI è la variabile che maggiormente influenza i risultati finali.

Il PASI è un indice utilizzato in dermatologia per misurare il livello di gravità della psoriasi. Esso considera sia la severità dei sintomi (eritema, infiltrazione, desquamazione) che l’estensione della superficie di pelle colpita dalla lesione in specifiche parti del corpo (capo, tronco, arti superiori e inferiori). L’indice PASI può variare da un minimo di zero (assenza di psoriasi) fino a un valore massimo di 72.

18 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA Figura 1. Strategia di ricerca della letteratura (2000-2015).

Database Internazionale PubMed Parole chiave: ‘infliximab OR adalimumab OR etanercept‘ combinate con ‘rheumatoid arthritis OR psoriasis‘ AND ‘cost OR costs‘

386 articoli

Criteri di esclusione Studi epidemiologici e clinici (139) Revisioni della letteratura (85) Editoriali, lettere o commenti (29) Articoli di politica sanitaria (15)

Valutazioni Economiche (118) Criteri di esclusione Valutazioni economiche parziali (60) Valutazioni Economiche Complete (58) Criteri di esclusione Valutazioni economiche complete (VEC) non condotte in ambito UE (22) VEC Europee Selezionate (36) Criteri di esclusione Altri farmaci e patologie (7) VEC prive di confronti fra i tre farmaci (22) Artrite reumatoide (2) Psoriasi (5)

De Portu et al.(2010) In questo studio italiano viene stimato il rapporto costo-efficacia del trattamento con INF rispetto a differenti regimi terapeutici di ADA e ETA nella Ps. vengono adottati orizzonti temporali pari a 24 e a 48-50 settimane, coincidenti con la durata degli studi clinici sui quali è stato disegnato lo studio. Anche in questo studio l’endpoint di efficacia è rappresentato dal PASI-75. I dati di ETA a 24 settimane derivano da due studi clinici condotti su pazienti affetti da psoriasi, uno di fase III20 e uno in cui è analizzata la risposta dei pazienti al trattamento discontinuo,19 mentre l’efficacia a 48-50 settimane è semplicemente assunta come equivalente a quel-

la a 24 settimane. Le fonti di efficacia di INF sono rappresentate da due studi di fase III condotti su pazienti affetti da psoriasi27 e da uno studio che confronta l’uso continuo e quello intermittente di INF in pazienti con psoriasi a placche.28 Fra le fonti di efficacia di ADA è citato uno studio clinico condotto su pazienti con psoriasi moderata-severa.23 I costi diretti inclusi nello studio comprendono i farmaci, la loro somministrazione e le visite mediche. Alla luce dei risultati ottenuti, gli autori di questo studio formalmente indipendente concludono affermando che la terapia con INF sembra essere costo-efficace rispetto a quelle con ADA o ETA. viene condotta un’analisi di sensibilità a 19

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA Tabella 2. Principali caratteristiche degli studi selezionati Primo Autore (nazione)

Alternative con TNF-i

Tipologia studio e Prospettiva

Tipo modello (orizzonte temporale)

Knight Svezia

ADA vs ETA

ACE, ACU Società

Markov (10 anni, 3%)

De Portu Italia

INF vs ETA INF vs ADA

ACE TP

Albero decisionale (24 e 48 settimane)

Ferrandiz Spagna

ADA/ETA/INF vs placebo

ACE TP

Albero decisionale (24 settimane)

Schmitt-Rau Germania

ADA/ETA/INF vs placebo

ACE TP

Albero decisionale (12 settimane)

Sizto UK

ADA/ETA/INF vs cure palliative

ACU TP

Markov (1 anno medio)

Lekander Svezia

ETA/ADA/INF con o senza MTX vs DMARD

ACU Società

Markov (20 anni, 3%)

Bansback Svezia

(ADA+MTX)/ (INF+MTX)/ (ETA+MTX)/ vs DMARD

ACU TP

Markov (tempo-vita, 3%)

ACE = analisi costo-efficacia; ACR = criteri diagnostici ”American College of Rheumatology; ACU = analisi costoutilità ; ADA = adalimumab; AS= Analisi sensibilità; DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; ETA = etanercept; indice DAS28 = Disease Activity Score; indice HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index;

una via, variando di ±10% il prezzo di INF (la variabile che influenza maggiormente il risultato finale) e un’analisi a due vie, ottenuta combinando variabili cliniche ed economiche (peraltro non specificate) e mirata a stimare gli scenari più o meno favorevoli a INF.

settimane e coincide con la durata massima degli studi clinici considerati. Efficacia clinica, dosaggi e regimi terapeutici sono ricavati da 11 studi clinici, 2 per ADA, 25,26 5 per ETA 20,21,22,29,30 e 4 per INF.27,28,31,32 Anche in questo studio l’endpoint di efficacia è rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungono un miglioramento di PASI-75. Gli unici costi diretti inclusi nell’analisi sono quelli relativi ai farmaci. Gli autori calcolano dapprima il rapporto costo-efficacia antiTNFα/placebo per ciascun studio clinico utilizzato come fonte di efficacia e successivamente stimano un valore riassuntivo per tutti i regimi di ciascun farmaco. ADA (il biologico dell’azienda sponsor dello studio) risulterebbe il farmaco più costoefficace, seguito da ETA, ustekinumab e

Ferrandiz et al. (2012) In questo lavoro spagnolo viene condotta un’ACE mirata a valutare ADA, ETA e INF rispetto al placebo nel trattamento della psoriasi a placche (con livello di severità da moderato a grave). Per ciascun farmaco viene costruito un albero decisionale basato su dati di efficacia ricavati da studi clinici controllati. La prospettiva utilizzata è quella del servizio sanitario spagnolo, l’orizzonte temporale è di 24 20

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA

Endpoints e fonte efficacia

Tipologia Costi Diretti

Conclusioni principali

Variabili piĂš influenti (tipo di AS)

PASI-75 (RCT e studio clinico aperto di 120 settimane)

-Farmaci e vie di somministrazione -Ricoveri ospedalieri -Visite ambulatoriali

ETA Ă¨ costo-efficace rispetto a ADA

PASI-75 (ACE), Valori utilitĂ (ACU) (a una via)

PASI-75 (RCT e assunzioni)

-Farmaci e vie di somministrazione -Visite ambulatoriali

INF sembra essere piĂš costo efficace di ADA e ETA.

Prezzo INF (a una via e analisi degli estremi)

PASI-75 (RCTs)

-Farmaci

ADA Ă¨ il Anti-TNF-đ?&#x203A;ź piĂš costo efficace

Non specificato (scenario estremo)

PASI-75 (RCT)

-Farmaci -Visite mediche -Monitoraggio e test di laboratorio

INF (3mg/kg) Ă¨ il farmaco piĂš costo efficace.

PASI-75, prezzi farmaci (a una via e analisi degli estremi)

PASI-50/75/90 (RCTs*)

-Farmaci e vie di somministrazione -Ricoveri ospedalieri -Visite ambulatoriali -Test di laboratorio

ADA Ă¨ il farmaco piĂš costo efficace.

Giornate di degenza, dosaggio ETA (a una via e analisi probabilistica)

DAS28, HAQ (registri)

- Farmaci e vie di somministrazione -Servizi medici -Effetti secondari -Trasporto e cure informali -Dispositivi sanitari e adattamenti abitativi

ETA Ă¨ associato a un lieve aumento di QALY e di costo rispetto agli altri due Anti-TNF-đ?&#x203A;ź.

EtĂ dei pazienti a inizio terapia, valori di utilitĂ associati agli stati di salute (a una via)

ACR20 e ACR50 (RCTs e studi osservazionali)

-Farmaci -Monitoraggio -Effetti secondari -Sostituzione articolare

ADA Ă¨ risultato costo efficace almeno tanto quanto gli altri Anti-TNF-đ?&#x203A;ź antagonisti

EtĂ a inizio terapia, SMR, HAQ-DI (a una via e a piĂš vie)

Indice PASI = Psoriasis Area and Severity Index; INF =infliximab; RCT = randomized clinicaltrial; SMR = Rapporto Standardizzato di MortalitĂ ; TP = terzo pagante. * Nessun RCT Ă¨ stato citato nella lista delle referenze bibliografiche.infliximab;

INF. Unâ&#x20AC;&#x2122;analisi di sensibilitĂ , in cui sono valutati lo scenario piĂš favorevole e quello meno per ciascun trattamento, confermerebbe la robustezza dei risultati.

diagnostici e radiografie toraciche) e il consumo di risorse Ă¨ stato stimato in base alle linee-guida europee S3 sulla psoriasi.18 La conclusione di questo studio, formalmente indipendente, Ă¨ che INF sarebbe il trattamento piĂš costo-efficace, seguito da ADA, ustekinumab e infine ETA. Nellâ&#x20AC;&#x2122;analisi di sensibilitĂ il miglioramento del PASI-75 e i prezzi dei farmaci al pubblico sono risultate le due variabili che hanno maggiormente influenzato il risultato finale.

Schmitt-Rau et al.(2010) Questo studio tedesco realizza unâ&#x20AC;&#x2122;ACE, confrontando con placebo ADA, ETA, INF e ustekinumab. Lâ&#x20AC;&#x2122;orizzonte temporale adottato nello studio Ă¨ di 12 settimane, pari alla durata abituale del trattamento per la terapia della psoriasi a placche con livello di severitĂ da moderata a grave. Lâ&#x20AC;&#x2122;efficacia Ă¨ stata ricavata dai numerosi studi clinici di riferimento20-22,23,26-28,33,34 e lâ&#x20AC;&#x2122;endpoint Ă¨ rappresentato anche in questo caso dal miglioramento del PASI-75. Sono stati considerati i principali costi diretti sanitari (farmaci, visite mediche, test

Sizto et al.(2008) Lâ&#x20AC;&#x2122;obiettivo di questa ACU inglese, condotta da autori tutti stranieri, Ă¨ stato quello di determinare la sequenza di terapie piĂš costo-efficaci nel trattamento della psoriasi (da moderata a severa) dal punto 21

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA di vista del NHS. Attraverso un modello di Markov vengono confrontati quattro farmaci biologici (ADA, ETA, INF e efalizumab) e due farmaci convenzionali (metotrexato e ciclosporina) con la terapia non sistemica nell’arco temporale di un non ben specificato “anno medio”. Le fonti di efficacia sono rappresentate da studi clinici di durata compresa fra 12 e 16 settimane; peraltro, tali studi non vengono poi citati in bibliografia, limitandosi per tutti a un vago riferimento nel testo a uno studio in corso di preparazione da parte di uno dei co-autori. Le percentuali di pazienti per cui viene stimato un miglioramento dell’indice PASI 50/75/90 rispetto al punteggio iniziale sono inserite nel modello come parametri di efficacia clinica. I costi diretti analizzati sono quelli relativi ai farmaci e alla loro somministrazione, alle ospedalizzazioni, ai test di laboratorio e alle visite ambulatoriali. I costi indiretti vengono inclusi esclusivamente nell’analisi di sensibilità, nella quale viene quindi adottata anche la prospettiva della società, stimando la perdita di produttività associata ai giorni di lavoro persi per i ricoveri ospedalieri. I risultati (espressi come rapporto costo/QALY) sono riferiti ai soli pazienti che raggiungono un miglioramento del PASI-75. Gli autori concludono a favore di ADA (il farmaco dell’azienda sponsor dello studio, di cui è dipendente un co-autore) come farmaco biologico più costo-efficace successivamente a una terapia sistemica convenzionale rivelatasi inadeguata. L’analisi di sensibilità evidenzia come le giornate di degenza ospedaliere e le variazioni dei dosaggi di ETA legati alla terapia intermittente siano le variabili che influenzano maggiormente i risultati finali.

dio). viene adottato un modello di Markov esteso a un orizzonte temporale di 20 anni, basandosi su dati dei registri di una coorte di 819 pazienti affetti da AR provenienti da tre regioni svedesi. L’efficacia è misurata con l’indice DAS28 (Disease Activity Score), la qualità della vita attraverso il HAQ (Health Assessment Questionnaire), con dati derivati da registri svedesi e da studi osservazionali.35 I costi inclusi nell’analisi principale comprendono tutti i costi diretti sanitari e non (adattamenti abitativi, dispositivi, trasporti e cure informali); come costi indiretti sono stati stimati quelli derivanti da pensionamento anticipato e congedi malattia di breve e lunga durata. Inoltre, vengono effettuate tre analisi secondarie, escludendo i costi indiretti e quelli diretti non sanitari, nella prima complessivamente e nelle altre due separatamente per ciascuna delle due tipologie di costi. I costi unitari dei farmaci sono stati ricavati dal prontuario nazionale, tutti gli altri da registri e studi osservazionali.36 Per IFN viene calcolato anche il costo di somministrazione per l’infusione endovenosa,37 a cui viene sommato quello della perdita di ore lavorative da parte del paziente per recarsi in ospedale.38 Gli autori concludono affermando che il trattamento con tutti gli anti-TNF è associato a un aumento sia di QALY sia di costi rispetto al trattamento tradizionale. La terapia che combina gli anti-TNF con MTx risulta più efficace della monoterapia; in particolare, ETA risulterebbe associato a un aumento lievemente maggiore sia di QALY che di costi rispetto agli altri anti-TNF. L’analisi di sensibilità ha messo in evidenza come numerose variabili (valori di utilità associati agli stati di salute, durata dei trattamenti, distribuzione iniziale dei pazienti nelle categorie definite dal HAQ e tasso di progressione della malattia) influenzino i risultati finali in modo rilevante.

Artire Reumatoide Lekander et al.(2012) Questo studio svedese realizza un’ACU secondo la prospettiva della società, confrontando il trattamento con il gruppo anti-TNF (ADA, ETA e INF), in associazione o meno con metrotrexato, con le terapie convenzionali e realizzando inoltre una sotto-analisi per il trattamento con ETA (il prodotto dello sponsor dello stu-

Bansback et al.(2005) Questo studio svedese realizza un’ACU secondo la prospettiva del terzo pagante, confrontando il trattamento con (non specificate) terapie tradizionali a ADA, ETA e INF somministrati in combinazione con metotrexato e a ADA e ETA in 22

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA monoterapia. Il modello di Markov, adottato per una coorte ipotetica di 10.000 pazienti affetti da AR, si estende su un orizzonte tempo-vita. I dati di efficacia derivano da studi clinici39,40,41,42,43,44 e da studi osservazionali.45,46 I primi confrontano ADA con placebo e gli endpoint primari sono rappresentati principalmente dal tasso di risposta ACR 20-50 e dalle valutazioni radiografiche. Sono stati calcolati tutti i costi diretti sanitari (farmaci, visite mediche, radiografie toraciche, test diagnostici e ricoveri ospedalieri), includendo anche gli effetti collaterali dei farmaci ricavati da uno studio osservazionale svedese.46 Il consumo di risorse è stato stimato da un gruppo anonimo di esperti, integrato da ulteriori assunzioni. Gli autori concludono che, sebbene non si possa sapere con certezza quale AntiTNF sia il più efficace nel trattamento dell’AR, il trattamento con ADA (il prodotto dell’azienda sponsor dello studio) risulta sicuramente costo-efficace, almeno tanto quanto quelli con gli altri AntiTNF. Dall’analisi di sensibilità emerge come le variabili che maggiormente influenzano i risultati siano l’età dei pazienti a inizio terapia, il tasso di mortalità e la qualità della vita, misurata attraverso l’indice HAQ-DI.47

I limiti metodologici principali degli studi analizzati sono risultati complessivamente assai numerosi e rilevanti. Innanzitutto, il limite principale ex ante è sicuramente l’assenza di evidenze cliniche basate su studi clinici che confrontino i tre farmaci in questione. Nonostante siano passati anni dalla loro approvazione, l’efficacia comparativa può essere dedotta solo indirettamente,48 attraverso stime controverse e assunzioni arbitrarie. La maggior parte degli studi9,10,11,12 si basa su modelli di breve periodo, derivanti da studi clinici eterogenei e inconclusivi; i risultati si caratterizzano per minime differenze nei costi sanitari e/o discutibili trade off fra le diverse voci (in particolare la somministrazione dei farmaci e i costi di degenza ospedaliera). Gli studi restanti8,13,14 utilizzano sofisticati modelli di lungo periodo caratterizzati da stime spesso contraddittorie. Inoltre, in tutti i lavori il problema della sponsorizzazione appare influenzare i risultati e le conclusioni in modo evidente; ad esempio, le conclusioni dei due studi sull’AR giungono a conclusioni opposte a seconda dell’azienda finanziatrice.13,14 Alla luce di queste considerazioni, appare opportuno interpretare con molta cautela le conclusioni degli studi inclusi in questa revisione. Tuttavia, da questi lavori possiamo anche trarre delle indicazioni interessanti e utili per le autorità sanitarie in senso opposto alle loro conclusioni. Proprio perché è pressoché impossibile dimostrare qualsiasi differenza di efficacia nelle stesse indicazioni terapeutiche fra questi farmaci,49 non c’è paradossalmente ragione per non considerarli sostanzialmente equivalenti dopo tutti questi anni di utilizzo terapeutico, come confermano indirettamente le numerose vEC pubblicate sugli inibitori TNF-α come gruppo terapeutico indistinto.50,51,52,53,54 L’unica differenza concreta tra i farmaci risulta la modalità di somministrazione, in quanto IFN è intravenoso e comporta quindi la necessità di recarsi in un presidio sanitario per l’infusione, mentre ADA e ETA vengono somministrati per via sottocutanea e richiedono quindi una semplice iniezione. Ciò potrebbe influenzare le preferenze del paziente, plausibilmente variabili

DISCUSSIONE L’intento principale di questa revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia e gli assunti chiave delle vEC disponibili in letteratura sui tre Anti-TNF-α più datati nel trattamento di AR e Ps, al fine di valutarne la credibilità e l’utilità dal punto di vista dei decisori pubblici. La revisione della letteratura è stata limitata al contesto europeo, per poter meglio indagare l’affidabilità delle fonti degli studi. Il limite principale consiste nell’utilizzo di un solo database bibliografico (ancorché prestigioso) per effettuare la ricerca degli studi; peraltro, per limitare il problema, abbiamo confrontato i nostri risultati con quelli di altre revisioni disponibili in letteratura, senza rilevare differenze negli studi analizzati una volta uniformati i criteri di selezione. 23

Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

POLITICA SANITARIA anche in funzione della patologia in questione. Peraltro, la minore frequenza di iniezioni e la certezza della compliance per IFN dovrebbero comunque limitare l’importanza di questo possibile svantaggio. In generale, a prescindere dai diversi regimi terapeutici, ciò che realmente conta per le autorità sanitarie è il “costo per paziente” del trattamento. Il modo più adeguato per contenerlo può variare molto da una nazione all’altra, in funzione dei canali di distribuzione (farmacie o ospedali) e delle procedure di acquisto (gare o trattative private) di tali farmaci, general-

mente influenzati anche dal tipo di sistema sanitario adottato (ad esempio, “Beveridgiano” come in Italia, Spagna e Regno Unito o “Bismarkiano” come in Francia, Germania e Olanda). Una raccomandazione generale, a prescindere dai sistemi sanitari vigenti, potrebbe comunque essere quella di raggruppare i farmaci del gruppo Anti TNF-α sotto un prezzo di riferimento comune, cercando di standardizzare i loro costi per paziente tenendo conto dei diversi regimi terapeutici, così rendendoli economicamente più sostenibili per le autorità sanitarie.

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Kobelt G, Eberhardt K, Geborek P. TNF inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: costs and outcomes in a follow up study of patients with RA treated with etanercept or infliximab in southern Sweden. Ann Rheum Dis.2004;63:4-10.

26 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016

FUNERE MERSIT ACERBO

Giovedì 8 Gennaio è venuta a mancare improvvisamente Beatrice, una ragazzina di 13 anni, per arresto cardiaco, senza un perché. Non è stato possibile fare nulla, non ce la possiamo prendere nemmeno con la “malasanità”, motivo per cui solo i media locali si sono occupati della notizia. Ma era la figlia, unica e amatissima, di un carissimo amico di nome Moris, che ha sempre contribuito, nei limiti delle sue competenze professionali, alla rivista e allora mi viene spontaneo ricordarla, prendendomi anche la responsabilità di farlo in una sede che potrebbe non a tutti apparire consona. Non ho mai avuto la fortuna di conoscere Beatrice di persona, se non parlandole per telefono durante chiamate di lavoro con Moris, in giorni e orari in cui non si dovrebbero fare, ma lei aveva già capito che questo può succedere e, dopo le mie scuse “di prammatica”, mi aveva sempre perdonato “spontaneamente”; di lei ho solo questi fugaci ricordi telefonici, anzi avevo pure saputo che il suo complesso musicale preferito era quello degli “One Direction”, dei quali ovviamente non so nulla, come non so niente di quelli prediletti dai miei figli, diversamente da Moris, gran “cultore della materia”, che sicuramente avrebbe trasmesso a Beatrice, che sicuramente sarebbe diventata una donna in gamba e intellettualmente onesta conoscendo il padre. Coraggio Moris, inutile negare che, mentre sto scrivendo, sto pensando a Te e a tutte le volte che il coraggio me lo hai dato Tu, quando Ti ho tediato con i miei problemi durante i nostri lunghi viaggi di lavoro… al sottoscritto il compito di ridere e scherzare nei momenti di tensione lavorativa, dando il “giusto peso” a questi aspetti, cioè senza mai prenderli troppo sul serio come continuo a pensare sia giusto fare, a Te quello di ricordarmi di non eccedere nemmeno in quelli umani, in cui spesso “mi ci perdo” oltre il dovuto… adesso sei chiamato con Tua moglie a superare forse la prova più difficile che possa capitare a un essere umano in quanto genitore e… mi fermo qua perché non voglio entrare in “sfere di ragionamento” che non mi competono… vorrei solo “sentissi” la nostra amicizia, sperando possa contribuire a lenire il Tuo dolore anche solo dell’”un per mille”, come hanno pensato anche tutti i comuni amici che hanno avuto modo di apprezzarTi e hanno condiviso questa iniziativa, se non nelle parole, sicuramente nel pensiero… Livio

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DI SEGUITO, PENSIERI IN “ORDINE SPARSO” RICEVUTI DA COMUNI AMICI.

Ciao Moris, le parole non possono niente davanti alla notizia che ci hai dato e che ci lascia tutti sgomenti. E comunque non trovo parole. Là dove sta adesso, la Tua bambina Ti sarà sempre vicina. E Ti guarda con lo stesso amore che Ti riempiva gli occhi. Sentila con Te, continua a essere il suo papà: lei ti vuole così. Ti vogliamo bene Guido

Caro Moris, non ho parole per Beatrice. Mi ricordo il Tuo entusiasmo quando hai parlato di Lei con me a Ranica. Un forte abbraccio Ida

Quando la luce si spegne, non resta che attendere che il sole risplenda. Ti sono vicino. Un abbraccio di cuore Sandro

Moris, Ti sono vicino in questo terribile momento, non ci sono proprio parole per cercare di alleviare e aiutare il Tuo dolore; però, di qualsiasi cosa Tu abbia bisogno, anche la più semplice, io ci sono. Stefano

Moris, in questo momento di grandissimo dolore Ti sono vicina con tanto affetto. Francesca

Carissimo Moris, la morte di un figlio a qualsiasi età avvenga è il dolore più grande che un genitore debba affrontare e poi sopportare per tutta la vita. Crediamo sia difficilissimo superare un evento del genere. I figli sono in qualche modo preparati a perdere i genitori, la morte della moglie o del marito è “fisiologica”, ma che un genitore debba sopravvivere al proprio figlio è “fuori natura”, si potrebbe dire quasi ingiusto. Sei una persona sensibile e piena di risorse, speriamo Tu possa riuscire a trovare a Tuo modo una “nuova normalità” per riuscire a convivere con questo dolore. Purtroppo le risorse dovranno essere soprattutto Tue e di Tua moglie. Gli amici potranno solo aiutarvi a fare uscire il vostro dolore e a trovare la via per non esserne sopraffatti. Isabella e Mauro

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Ciao Moris, in questo momento di dolore che lascia senza parole, volevamo abbracciarTi e farTi capire quanto sei speciale, i Tuoi occhi parlano e raccontano la Tua trasparenza, la Tua bontĂ e la Tua forza interiore . Hai una grande capacitĂ di dare, ma con la riservatezza che Ti contraddistingue. Ora hai bisogno di ricevere per Te e per essere dâ&#x20AC;&#x2122;aiuto a Tua moglie. Crediamo che, per quanto hai sempre fatto, avrai vicino molti amici; se e quando vorrai noi ci saremo! Anna Maria e Simonetta

Caro Moris, le parole sono inutili, un grande abbraccio a tutta la famiglia. Un caro saluto Manuela e Roberta

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CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea. Pubblicazioni 1992-2014

PUBBLICAZIONI 2014 Articoli in inglese Van de Vooren K, Curto A, Garattini L. “Curing cervical cancer or preventing it: A case of opportunity cost in the long run?” Vaccine. 2014;32(51): 6867-9. Curto A, Ghislandi S, van de Vooren K, Duranti S, Garattini L. “Regional tenders on biosimilars in Italy: an empirical analysis of awarded prices”, Health Policy 2014; 116(2-3): 182-7. Garattini L, van de Vooren K. “Are high prices a barrier to human papillomavirus vaccination in the United States? Not in Italy”, JAMA Pediatrics 2014; 168(6): 584. Curto A, Duranti S, Van de Vooren K, Garattini L. “Vaccination planning and vaccine prices in a decentralizing country – Italy.” Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2014;14:195-202. Van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L “A Critical Systematic Review of Budget Impact Analyses on Drugs in the EU Countries”, Appl Health Econ Health Policy 2014; 12(1):33-40. Garattini L, Van de Vooren K, Freemantle Nick. “Tendering and Value-Based Pricing: lessons from Italy on HPV vaccines?”, Journal of the Royal Society of Medicine 2014; 107(1): 4-5. Van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L. “Cost effectiveness of the new pneumococcal vaccines: A systematic review of European studies”, PharmacoEconomics 2014; 32(1): 29-45. Curto A, Garattini L. “Comment on: Current Status and Trends in Performance-Based Risk-Sharing Arrangements Between Healthcare Payers and Medical Product Manufacturers”, Appl Health Econ Health Policy 2014; 12(5): 565.

Articoli in italiano Casadei G. “La classe Cnn: alla ricerca di una identità ”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 23: 5-8. Duranti S, Curto A, Garattini L. “Costo efficacia dei nuovi vaccini antipneumococcici: una revisione degli studi europei”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 23: 9-31. Curto A, Rancati E, Duranti S, Garattini L. “Value Based Pricing: la nuova frontiera nella fissazione dei prezzi dei farmaci?”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 23: 32-39. Garattini L., Curto A. “Contratto d’esito in Italia: ne vale davvero la pena?” Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 24: 7-9. Duranti S, van de Vooren K, Garattini L. “Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico in ambito UE: un esercizio di HTA”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 24: 10-19. Curto A, Garattini L. “La riforma delle cure primarie nel Servizio Sanitario Nazionale: fra teoria e pratica (Parte prima)”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 24: 20-31. Casadei G. “Annunci di riforme” Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 25: 5-8. Duranti S, Curto A, Garattini L. “Revisione delle valutazioni economiche europee su boceprevir e telaprevir per l’epatite C”, Quaderni di Farmacoeconomia 2014; 25: 9-25. Casadei G. Accesso dei farmaci: la riforma ha centrato l’obiettivo? Ricerca & Pratica 2014; 30: 245-251.

CESAV Istituto Mario Negri

ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

ANALISI COMPARATIVA

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una na-

VALUTAZIONE ECONOMICA

zione all'altra.

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a secon-

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

da che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia,

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

oppure di studi di valutazione economica in senso completo (ti-

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

picamente analisi costo-efficacia).

ogni politica sanitaria nazionale.

Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI I manoscritti devono essere impostati come segue: a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. Testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -Introduzione -Materiali e Metodi -Risultati -Discussione -Conclusioni -Eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. Tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. Figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) Le pagine dei manoscritti devono essere numerate. Nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. I termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. Non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. Le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progressiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. Inoltre, se gli Autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo Autore. Le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi

Articoli da riviste: Garattini L, Tediosi F. L’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei: un’analisi comparativa. Mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: Libro standard: Drummond MF, O’Brien B et al. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programme. Oxford: Oxford University Press, 1997. Capitoli di libri: Arcangeli L, France G. La logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. In: Falcitelli N, Langiano T, editors. “Politiche innovative nel Ssn: i primi dieci anni dei Drg in Italia”. Bologna: il Mulino, 2004. 32 Quaderni di Farmacoeconomia 29 - marzo 2016