QF numero 17 - marzo 2012 by Gruppo Poliartes

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FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero POLITICA SANITARIA Health Technology Assessment a livello regionale: fra mito e realtà OPINIONI A CONFRONTO I contratti d’esito: il punto di vista delle regioni

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FARMACO ECONOMIA quadrimestrale di informazione farmacoeconomica

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farmaco economia

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numero 17 - marzo 2012

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2 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

sommario

editoriale

Estensione della vaccinazione HPV ai maschi: una chiave di lettura economica

pag.

Alessandro Curto, Livio Garattini

Valutazione economica

evisione delle valutazioni economiche sul cetuximab applicato al ccr Roberta Lo Muto, Alessandro Curto

Politica sanitaria

Health technology assessment a livello regionale: fra mito e realtĂ Alessandro Curto, Roberta Lo Muto, Gianluigi Casadei

oPinioni a confronto

I contratti dâ&#x20AC;&#x2122;esito: il punto di vista delle regioni Intervista a Daniela Carati, Ida Fortino, Riccardo Roni

3 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

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editoriale di Alessandro Curto, Livio Garattini

Estensione della vaccinazione HPV ai maschi: una chiave di lettura economica

guiti nelle adolescenti, nonché di generare le tipiche “esternalità positive” derivanti dal c.d. “effetto gregge”, che dovrebbero condurre, se non all’eradicazione, almeno a una drastica limitazione della diffusione e trasmissione degli agenti patogeni a livello collettivo.3 A ben guardare, tale effetto non viene giudicato a oggi prioritario, dal momento che l’obiettivo clinico primario dichiarato della vaccinazione anti-HPV non è quello di eradicare il virus in quanto tale (presente in natura in più di un centinaio di forme), quanto piuttosto quello di prevenire il Cancro alla Cervice Uterina (CCU). In questa logica, dato che i benefici indiretti di una possibile estensione al genere maschile sono teoricamente secondari, andrebbero valutati, ai fini di una valutazione completa, anche i possibili vantaggi diretti derivanti dai potenziali risparmi di spesa generati nelle lesioni ano-genitali e nei tumori maschili correlati all’HPV, che comunque non paiono essere tali da giustificare l’aumento di spesa dovuto all’estensione della vaccinazione.8 Già dall’Ottobre 2009 la Food and Drug Administration (FDA), autorità regolatoria statunitense nel settore farmaceutico, ha approvato l’utilizzo del vaccino quadrivalente Gardasil® anche per il genere maschile,9 mentre alla European Medicines Authority (EMA) la procedura è oramai in fase di espletazione. Pare che alla base del-

ono trascorsi più di tre anni dall’attivazione della vaccinazione antiHPV in Italia, tra luci e ombre. Nonostante le rassicurazioni da parte del Presidente dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),1 una recente indagine CENSIS2 delinea un quadro poco confortante: si rileva infatti un vistoso “calo di attenzione” sul tema, comprovato da una flessione nel tempo delle adesioni alla campagna di vaccinazione gratuita e indirettamente dagli scarsi livelli di diffusione della stessa al di fuori del regime di gratuità, determinati probabilmente dalla mancanza di informazione in materia. I dati ad oggi disponibili evidenziano altresì una forte eterogeneità nell’attuazione della campagna,3 con un tasso di copertura piuttosto contenuto (63,8% al Dicembre 2010 per la prima coorte di ragazze vaccinate)4 rispetto ad altre vaccinazioni nel nostro Paese, nonché agli ambiziosi obiettivi programmatici fissati dalle autorità sanitarie.5 Ciononostante, da qualche tempo l’attenzione delle autorità pubbliche italiane, e con essa quella di alcune associazioni professionali (fra cui la Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia6 e quella di Andrologia e Medicina della Sessualità7), si sta spostando verso una possibile estensione della vaccinazione al genere maschile, con l’obiettivo non recondito di incrementare i livelli di copertura conse5

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editoriale la rapidità della decisione statunitense vi sia il basso livello di copertura vaccinale (pari a circa la metà di quello italiano), oltre alla convinzione che il modo più veloce per raggiungere la massima protezione per le femmine dal CCU e dai suoi precursori sia quello di vaccinare ambo i sessi. 10 Teoricamente, esistono altre considerazioni e implicazioni in favore di una possibile estensione vaccinale, di cui si sta discutendo anche in Europa.11 Ad esempio, tale ipotesi potrebbe estendere la protezione immunitaria agli omosessuali maschi, altrimenti esclusi. È opportuno poi considerare che la realizzazione di politiche di vaccinazione differenziate per genere si sono dimostrate storicamente meno efficaci, oltre ad avere creato in generale maggiore confusione nella popolazione. Inoltre, non vanno trascurati altri fattori importanti, quali equità e aspetti culturali: una vaccinazione di massa è indiscutibilmente più equa, in quanto riconosce il contributo di entrambi i sessi alla trasmissione del virus; inoltre, la scelta di vaccinare solo le femmine potrebbe apparire inaccettabile ad alcuni gruppi culturali, soprattutto in Paesi ad alta immigrazione straniera. Esistendo evidenze solo di breve termine sull’efficacia della vaccinazione HPV emerse da Clinical Trial (CT) randomizzati e controllati che incoraggiano prevalentemente l’utilizzo dei vaccini per le sole femmine (e ne hanno garantito comunque l’efficacia e la sicurezza ai fini della commercializzazione), la sensazione che si ricava dall’analisi della letteratura economica esistente è quella del classico esempio in cui la Valutazione Economica (VE), costruita (per necessità?) su modelli matematici di lungo periodo e assunzioni ampiamente discrezionali (con particolare riguardo a tassi di sconto, durata della protezione, prezzi dei vaccini e orizzonte temporale), mostra tutti i propri limiti, configurandosi come un mero esercizio previsionale, verosimilmente a “uso e consumo” del finanziatore della ricerca.12 Non ci sarebbe quindi da stupirsi se nei prossimi anni apparissero nuovi studi che, a differenza della maggioranza di quelli fino a oggi pubblicati e da noi già discussi e analizzati,3,12 evidenziassero un

rapporto costo-efficacia favorevole all’estendibilità della vaccinazione HPV al genere maschile, sebbene manchino ancora informazioni epidemiologiche rilevanti in proposito. Trattandosi di un caso sui generis, ragionare dell’estensione al genere maschile esclusivamente in termini di costo-efficacia o di semplice impatto finanziario potrebbe risultare fuorviante per l’analista di politiche pubbliche e per il policy-maker in generale. Del resto, la letteratura economica ha introdotto le VE come strumento di supporto decisionale principalmente in assenza di mercato, o comunque in presenza di un contesto scarsamente concorrenziale; da questo punto di vista, il caso italiano rivela invece la sussistenza di presupposti competitivi minimi di base. L’augurio del presidente dell’AIFA per una “responsabile politica di diminuzione dei prezzi del vaccino in un periodo di crisi economica”1 è naturalmente condivisibile, ma questo è in realtà già avvenuto: infatti, attraverso l’espletamento di gare regionali centralizzate d’acquisto, è stato conseguito un abbassamento tanto graduale quanto drastico dei prezzi di aggiudicazione, passati in poco meno di tre anni da un valore ex-factory superiore a 100 euro per singola dose di vaccino a quello medio di circa 50 euro registrato nel 2009;3 oltretutto, tale calo è avvenuto indipendentemente dai volumi acquistati.13 D’altro canto, l’estensione fin qui discussa non può che comportare un sostanziale raddoppio dei costi che non sarà verosimilmente compensato da un analogo raddoppio in termini di benefici clinici e risparmi conseguibili in altri servizi sanitari grazie alla diminuzione di condilomi e tumori (soprattutto anogenitali) maschili. Gli “interessi in gioco” potrebbero essere riconsiderati alla luce del “costo opportunità” sociale rispetto ad altri trattamenti giudicati “innovativi”, quali ad esempio quelli antineoplastici costituiti dai nuovi e costosi farmaci biologici. Se si considera che la stima approssimativa dei costi di estensione della vaccinazione alla coorte degli adolescenti dodicenni sul piano nazionale non dovrebbe superare, ai prezzi correnti di aggiudicazione di gara, i 45 milioni di euro (€50 x 3 dosi x 290.000 ado6

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editoriale lescenti), tale cifra sarebbe comunque inferiore alla spesa sostenuta per il trattamento del Cancro Colon-Rettale (CCR) metastatico in seconda linea con un nuovo farmaco biologico. Allora sì che, in nome della tanto decantata sostenibilità, il costo aggiuntivo potrebbe apparire ragionevole, trattandosi di un’attività di prevenzione per adolescenti paragonata a una curativa per pazienti anziani purtroppo terminali. Peraltro, assumendo che il vaccino quadrivalente sia il più indicato a prevenire le lesioni ano-genitali, è necessario rilevare che, a seguito di un futuro allargamento del target di vaccinazione, verrebbe messo in discussione il principio di equivalenza (assunto per il CCU) dei due vaccini attualmente esistenti sul mercato, favorendo più o meno indirettamente una “posizione dominante” e alterando significativamente la situazione concorrenziale esistente oggi in Italia, a detrimento del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e dei, fin qui soddisfacenti, risultati ottenuti in

termini di abbassamento del prezzo. Per ovviare a questo inconveniente, ricorrere all’inserimento del criterio di “qualità” nei capitolati d’acquisto (così come già accaduto nelle recenti gare regionali di EmiliaRomagna, Veneto e Sicilia) potrebbe essere la soluzione più ragionevole e condivisibile. Concludendo, in attesa dei nuovi vaccini con maggiore valenza immunitaria in corso di sperimentazione avanzata,14 che potrebbero ancora una volta rivoluzionare il quadro attuale, un modo diverso di ragionare potrebbe essere quello di discutere dell’investimento in termini di “costo-opportunità”, al fine di una più efficiente allocazione delle risorse in sanità tra alternative di spesa, cercando di porre maggiormente l’accento sulla “sostenibilità” dei costi, ormai vera e propria “stella polare del firmamento” di un nuovo sistema di governance sanitaria mirato a garantire efficienza ed equità nel lungo periodo.15

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società italiana di andrologia e medicina della sessualità. conferenza di consenso sulle patologie da papillomavirus umano nel maschio. disponibile online http://www.siams.info/ (ultimo accesso il 21/02/2012)

7 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica di Roberta Lo Muto,1 Alessandro Curto1

Revisione delle valutazioni economiche sul Cetuximab applicato al CCR

PA R O L E C H I AV E :

Abstract Il carcinoma colorettale (CCR) ha origine nella parte inferiore

CETUxIMAb (CTx)

del sistema digestivo, precisamente nel colon e nel retto. Il tumore si diffonde ai linfonodi regionali o locali e ad altre parti del corpo; ancora oggi il trattamento è esclusivamente palliativo qualora la malattia si manifesti in fase avanzata o metastatica. La recente introduzione del Cetuximab (CTx), nuovo farmaco biologico, sembra aver portato nuove speranze di cura. Con il presente lavoro si vuole fornire al lettore una panoramica completa ed esaustiva delle Valutazioni Economiche Complete (VEC) riguardanti la terapia con CTx per il trattamento del CCR. Utilizzando il motore di ricerca scientifico Pubmed, è stata effettuata un’indagine relativa al periodo 2004-2011, mediante la quale è stato possibile selezionare 8 articoli fra i 26 riscontrati. Alla luce dei risultati ottenuti nelle VEC analizzate e delle conclusioni degli Autori, emerge chiaramente come il CTx sia assai poco probabilmente costo-efficace, anche tenuto conto della pre-selezione col test genetico per Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS) e della qualità della vita dei pazienti.

KIRSTEN RAT SARCOMA 2 VIRAL ONCOGENE HOMOLOGUE (KRAS) CARCINOMA COLORETTALE (CCR)

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)

8 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica proteina svolge una funzione vitale nei normali processi di segnalazione, quali proliferazione, differenziazione e invecchiamento (Figura 1); le strutture mutate, invece, agiscono come potenti oncogeni, determinando la proliferazione incontrollata di cellule tumorali anche in presenza del farmaco inibitore. Tali mutazioni, riscontrate in vari tipi di tumori (colon, pancreas, polmone, leucemie), sono causate da un accumulo della proteina stessa. Mediante l’introduzione di “biomarcatori predittivi negativi”, è stato quindi dimostrato che CTx apporta un beneficio clinico maggiore nei pazienti i cui tumori non manifestano una mutazione del gene KRAS;10 in altri termini, l’efficacia della terapia farmacologica con CTx è superiore nei pazienti con CCR metastatico che esprimono la forma wild type della proteina, come evidenziato da studi clinici ad hoc.11 Successivamente a questa scoperta, è ora possibile selezionare preventivamente i pazienti più responsivi da trattare in base a specifiche caratteristiche genetiche, evitando così effetti collaterali e tossicità nei soggetti in cui il CTx non sortirebbe i migliori effetti auspicati.5 La presente revisione, focalizzata su CTx, è inserita nell’alveo di una più ampia ricerca sui farmaci biologici per il trattamento dei tumori in stadio avanzato, di cui il già citato articolo pubblicato nel numero precedente, focalizzato sul bevacizumab (bV), ha costituito il primo della serie. Si rimanda pertanto al precedente lavoro per un approfondimento concernente la metodologia di selezione dei materiali, nonché dei parametri di valutazione delle Valutazioni Economiche Complete (VEC), nonchè dei Clinical Trials (CT) a cui le stesse hanno fatto riferimento per l’efficacia clinica.

INTRODUZIONE Sebbene il cancro colorettale (CCR) sia uno dei tipi di neoplasia più diffusi e infausti, nell’ultimo decennio la sopravvivenza dei pazienti affetti da tale patologia è quasi raddoppiata, ancorchè in termini di mesi. Come descritto in un nostro recente articolo,1 tale miglioramento è conseguente all’introduzione di nuove terapie, le più recenti delle quali costituite dagli anticorpi monoclonali contro il recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF)2 e quello di crescita epidermico (EGFR).3 In particolare, recenti studi hanno dimostrato che l’attivazione e l’eccessivo aumento dell’espressione dell’EGFR giocano un ruolo importante nella progressione tumorale;4,5 di conseguenza, è stata concepita una molecola, il Cetuximab (CTx), in grado di agire sul recettore in analisi. Si tratta di un anticorpo monoclonale inibitore con capacità di legame per EGFR altamente specifica e superiore a quella dei ligandi normalmente presenti nell’organismo. Il nuovo farmaco è stato sintetizzato in modo tale da legare e bloccare EGFR, inibendo così lo stimolo proliferativo. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che il CTx è efficace nel trattamento del CCR6 nei pazienti metastatici refrattari alla terapia con irinotecan. L’anticorpo monoclonale è stato approvato nel 2004 per il trattamento del CCR dalla Food and Drug Administration (FDA);7 nello stesso anno anche l’EMA8 ha approvato l’utilizzo del farmaco, mentre in Italia l’accesso alla rimborsabilità del CTx da parte dell’AIFA9 è avvenuta tre anni più tardi (2007). In seguito, è stato scoperto che, nonostante la somministrazione di CTx, le cellule tumorali continuano la loro crescita incontrollata qualora la proteina Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS), posta all’interno della cellula, subisca una mutazione, nel qual caso trasmette comunque il messaggio di duplicazione cellulare. L’efficacia clinica dell’anticorpo monoclonale è, quindi, legata anche alla presenza di KRAS, molecola centrale nella trasduzione del segnale intracellulare. La forma wild type di questa

MATERIALI E METODI È stata effettuata una ricerca su Pubmed utilizzando le seguenti parole chiave: Colorectal Cancer, Cost, Monoclonal Antibody, English, limitando l’analisi agli anni 2004-2011 alla luce della tempistica registrativa della molecola biologica oggetto di studio. Sono state inizialmente selezionate 26 pubblicazioni internazio9

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Valutazione economica Figura 1. A

Vie di trasduzione del segnale controllato da EGFR. B

a) quando il ligando naturale stimola il recettore eGfr, viene indotta l'attivazione della proteina Kras, che invia il segnale proliferativo al nucleo. b) Per bloccare questo meccanismo, è stato creato l’anticorpo monoclonale ctX, che lega specificamente il recettore e inibisce l’attivazione di Kras,12 arrestando di conseguenza la proliferazione cellulare. c) quando è avvenuta una mutazione, la proteina è sempre attiva anche in presenza di ctX; quindi, il segnale proliferativo arriva al nucleo in modo non controllato.

però, per definizione, vari limiti intrinseci: bassa sensibilità, assenza di valutazione dell’effetto della patologia su familiari e caregiver, difficile applicazione per le patologie acute, valutazioni necessariamente soggettive e, in quanto tali, difficilmente oggettivabili. È necessaria pertanto la massima cautela nell’analisi dei valori riscontrati; oltretutto, esistono numerosi questionari tra i quali gli Autori possono scegliere discrezionalmente, fattore che rende ancora più difficoltoso il confronto; ad esempio, il più utilizzato dal National Institute for health and Clinical Excellence (NICE) nelle valutazioni è l’EQ-5D,13 mentre negli studi da noi analizzati sono stati adottati questionari più specialistici, quali l’HUI335 e l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). In particolare, due articoli14,15 hanno riportato dati di qualità della vita raccolti da CT sulla terapia a base di CTx in seconda linea; il primo mostra un miglioramento, anche se una rapida riduzione nella compliance e una distribuzione irregolare nei due gruppi presenti (CTx + bSC vs bSC) hanno comportato forti difficoltà nell’interpretazione dei risultati. Il secondo lavoro ha evidenziato un lieve miglioramento nella qualità della vita in circa 10 elementi su 15 della scala EORTC,16

nali, 18 delle quali successivamente escluse per i motivi seguenti: a) 8 riguardavano studi clinici, b) 2 sono risultate revisioni della letteratura, c) 1 ha analizzato un differente tumore, d) 3 riportavano VE parziali, e) 4 hanno valutato solo il bV (vedi articolo precedente). Alla fine sono state scelte 8 VEC, delle quali 6 concernono il CTx e 2 il CTx insieme al bV. La Tabella 1 riassume le otto VEC incluse in questa revisione e i cinque CT fonte di evidenza clinica desunti dalle bibliografie delle stesse. A differenza del precedente lavoro riguardante il bV, negli studi relativi al CTx è stata analizzata anche la qualità della vita; risulta, quindi, opportuno riservare a tale strumento di indagine una nota metodologica specifica. In quattro VEC delle otto analizzate sono stati valutati i QALY che, associando la qualità alla durata della vita, ponderano per la stessa gli anni di sopravvivenza. Tale strumento presuppone la compilazione di uno specifico questionario da parte dei pazienti sottoposti al trattamento, nel quale si assegna un punteggio positivo per lo stato di buona salute, zero per la morte e un punteggio addirittura negativo qualora le condizioni patologiche siano talmente gravi da essere considerate peggiori della morte stessa. Questa misurazione presenta, 10

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica sebbene i valori citati nel testo non siano risultati pienamente coincidenti con quelli riportati in tabella. Per entrambi gli studi sussistono forti problemi di compliance dei pazienti, la quale decresce notevolmente man mano che progredisce il trattamento; inoltre, visti i palesi e noti effetti collaterali (rush cutaneo) a cui i pazienti sono soggetti in seguito all’assunzione del CTx, i lavori non possono essere condotti in cieco,14 caratteristica che presumibilmente aumenta la speranza di sopravvivenza nei pazienti (resi pienamente consapevoli dai medici curanti del nuovo trattamento assegnato loro). Infine, è opportuno ricordare che solo nel 2008 l’EMA17 ha aggiornato il quadro delle indicazioni terapeutiche per l’utilizzo di CTx, includendo il trattamento di pazienti con EGFR che esprimono il gene KRAS wild-type. Alla luce di tale evidenza, abbiamo deciso di procedere a un’analisi temporale delle VEC distinte fra quelle precedenti e successive a tale indicazione.

considerando un sottocampione piuttosto esiguo a causa del meccanismo di eleggibilità dei pazienti (giust’appunto, forma KRAS wild type). In linea con la prassi scientifica, in quattro CT18,19,20,21 viene chiaramente esplicitata la distinzione tra gli end point di efficacia primari e secondari, mentre nel restante (quello sopra citato22) non è riportata alcuna classificazione. Tutti gli studi esaminati hanno valutato la sopravvivenza (Overall Survival – OS) e la progressione libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), ad eccezione di un lavoro che ha preso in considerazione solamente l’OS.18 Inoltre, sono stati adottati ulteriori parametri di efficacia, quali Response Rate in tre studi,18,21,22 Time To Progression,18 Duration of Response18 e Tumor Response22 solo in un caso. Tutti questi indicatori valutano essenzialmente la stessa variabile, ossia l’andamento della patologia, seppur da differenti angolazioni. Sono stati valutati anche gli effetti collaterali imputabili ai farmaci assunti (sempre di grado 3/4, quindi gravi); tutti i lavori evidenziano una maggiore percentuale di eventi avversi a carico del CTx; inoltre, in un CT18 è stato evidenziato che la terapia combinata CTx + irinotecan comporta maggiori effetti tossici rispetto all’utilizzo del solo CTx. Dalle conclusioni dei lavori emerge un miglioramento generale dell’OS e della PFS a vantaggio del CTx in pazienti con CCR qualora i precedenti trattamenti abbiano fallito, ma solo in due casi19,21 la differenza è risultata statisticamente significativa; inoltre, il vantaggio terapeutico è correlato alla presenza del gene KRAS wild type nei CT che lo hanno testato.20,21,22 Complessivamente, è possibile notare che l’aspettativa media di vita risulta pari a 11,2 mesi per il gruppo trattato con CTx e a 8,3 mesi per il gruppo controllo, con un differenziale di 2,9 mesi. Limitando i risultati ai soli lavori che analizzano il KRAS wild type, il dato subisce lievi variazioni in valori assoluti: si registra infatti una media di 15,1 mesi per i pazienti trattati con CTx rispetto ai 10,9 mesi del controllo (+ 4,2 mesi) quando il gene è di tipo wild, rispettivamente 7,4 e

ANALISI CT I cinque CT analizzati, pubblicati nel periodo 2004-2010, sono tutti multicentrici e randomizzati; di questi, 4 sono open label,18,19,20,21 mentre il restante22 non fornisce spiegazioni in merito. In media, la dimensione dei campioni è risultata pari a 556 pazienti, variando da un minimo di 11322 a un massimo di 1.198 soggetti trattati.20 In riferimento alla durata degli studi, ne è stato rilevato uno di 25 mesi,20 mentre altri due CT18,19 hanno seguito i pazienti fino al loro decesso (fino a un massimo di 30 mesi). Due studi21,22 sono analisi condotte sulla base di documentazione proveniente da uno o più CT, da cui vengono estrapolati retrospettivamente solo i dati inerenti ai pazienti wild type per KRAS, allo scopo di approfondirne l’analisi alla luce del cambio di indicazione. In particolare, il CT di Karapetis e collaboratori non è altro che la rivalutazione dei dati dello studio di Jonker e collaboratori alla luce del test KRAS; lo studio di De Roock e collaboratori ha valutato quattro lavori, di cui solo tre rintracciabili in bibliografia,18,23,24 11

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Valutazione economica 5,8 mesi in caso di mutazione genica (+1,6 mesi). Riassumendo, l’utilizzo del farmaco biologico nei pazienti con KRAS wild type comporta un guadagno superiore in termini di sopravvivenza media, seppure tale incremento risulta comunque limitato a 4 mesi anche in questo caso. Dall’analisi dei finanziamenti dichiarati, tre CT riportano esplicitamente di essere stati sponsorizzati da aziende farmaceutiche, 19,20,21 uno è stato condotto dall’azienda farmaceutica a fini registrativi,18 mentre solo il rimanente (quello con il campione più limitato) è risultato spontaneo.22

esclusivamente un confronto indiretto tra CTx e terapia standard, in quanto nel periodo in questione non esisteva ancora un CT che avesse effettuato direttamente tale comparazione. In tutti e tre i lavori citati la tecnica utilizzata è stata l’Analisi Costo Efficacia (ACE), solamente uno27 ha impiegato anche l’Analisi Costo Utilità (ACU). Una VEC27 ha fatto ricorso al modelling, adottando l’analisi di proiezione statistica di sopravvivenza di Weibull, per un periodo di osservazione di circa 30 mesi (dalla fine del follow-up terapeutico al decesso del paziente) a cui è stato applicato un tasso di sconto pari al 3,5%. Le altre due25,26 sono state condotte su brevi orizzonti temporali, di conseguenza non hanno proceduto all’attualizzazione dei costi. Tutte le VEC hanno eseguito l’analisi dal punto di vista del “terzo pagante”, prendendo in considerazione esclusivamente i costi diretti sanitari (farmaci, esami clinici, ricoveri ospedalieri, visite mediche); solo un lavoro ha valutato anche quelli diretti non sanitari,25 data la particolarità del sistema sanitario norvegese che rimborsa

ANALISI VEC Vengono innanzitutto analizzate le tre VEC25,26,27 che sono state pubblicate tra il 2006 e il 2007, periodo antecedente all’introduzione del test KRAS; di conseguenza, le analisi svolte in questi studi prevedono una valutazione di CTx senza un “distinguo” dei pazienti su base genetica. Inoltre, i tre studi hanno effettuato TABELLA 1

Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione e dei rispettivi CTs di riferimento*

Vec

alternatiVe a

ct a

norum, 2006 (norvegia)

ctX + irinotecan

terapia corrente

annemans, 2007 (Belgio)

ctX + irinotecan

terapia corrente

starling; 2007 (uK)

ctX + irinotecan

terapia corrente

Wong, 2009 (usa)

1) ctX 2) ctX + irinotecan

1) terapia corrente 2) ctX

mittmann, 2009 (canada)

ctX + terapia corrente

terapia corrente

shiroiwa, 2010 (Giappone)

1) Kras test + ctX 2) no Kras test + ctX

terapia corrente

asseburg, 2011 (Germania)

ctX + folfiri

BV + folfox

cunningham 2004

Kras test + ctX

2) terapia corrente

ctX + irinotecan

ctX

P R E KRAS

Jonker, 2007; Karapetis, 2008 (canada)

ctX + terapia corrente terapia corrente

Van cutsem, 2009 (uK)

ctX + folfiri

Jonker, 2007; Karapetis, 2008 1) no Kras test+ ctX (canada)

Blank, 2011 (svizzera)

alternatiVe

de roock, 2010 (Belgio)

P O S T

folfiri

ctX + terapia corrente terapia corrente

ctX Kras wild type

ctX Kras mutante

*trattasi dei soli cts citati nelle bibliografie delle Vec a supporto delle evidenze di efficacia. ctX= cetuximab; BV= Bevacizumab; ct= clinical trial; mut= mutante; Wt= wild type. folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino

12 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica prezzo del CTx sia all’aspettativa di sopravvivenza. La maggior parte dei lavori ha valutato ampi orizzonti temporali,29,30,32,31 compresi tra i trenta mesi e addirittura i dieci anni31 (a detta degli Autori il tempo necessario per poter valutare le differenze dovute ai trattamenti), applicando tassi di sconto del 3-5%; solo una VEC28 non ha esteso la sua analisi oltre i diciotto mesi e, conseguentemente, non ha attualizzato i valori. In tutti gli studi sono stati valutati esclusivamente i costi diretti sanitari, essendo stati condotti dal punto di vista del “terzo pagante”, ma solamente uno ha stimato i costi indotti dagli eventi avversi.28 Esaminando le conclusioni degli autori, appare evidente che, nonostante l’introduzione del test genetico per ottimizzare l’effetto del CTx nei pazienti, l’ICER risulti comunque sempre elevato e difficilmente accettabile dal punto di vista delle autorità sanitarie. Infine, da rilevare che tre studi hanno dichiarato di essere stati sponsorizzati da case farmaceutiche,29,30,31 mentre i restanti due non hanno fornito alcuna informazione al riguardo. La Tabella 2 riporta i risultati principali delle VEC analizzate in termini di costi complessivi, conseguenze nella salute e rapporto costo-efficacia.

ai pazienti anche le spese di trasporto. Tutti e tre i lavori utilizzano come fonte dati per la rilevazione delle risorse consumate esclusivamente il CT registrativo;18 inoltre, sono stati utilizzati registri sanitari nazionali per ottenere tutte le informazioni aggiuntive necessarie alla conduzione di una VEC. È stata sempre svolta un’analisi di sensibilità a più scenari, riguardante sia i costi sia la sopravvivenza. Dalle conclusioni degli autori emerge che l’utilizzo del CTx, nonostante i risultati in termini di sopravvivenza siano giudicati promettenti, implica costi incrementali difficilmente sostenibili dai servizi sanitari; di fatto, in un solo lavoro26 si definisce sufficientemente conveniente il trattamento combinato di CTx e irinotecan dal punto di vista del sistema sanitario belga. Infine, solo uno studio ha dichiarato di essere stato sponsorizzato da un’azienda farmaceutica, il secondo è stato finanziato da un ente pubblico,25 mentre il restante,26 il solo a ritenere il CTx costo-efficace, non fornisce alcuna informazione in merito. Le successive cinque VEC,28,29,30,31,32 che hanno incluso la valutazione del test genetico KRAS, sono state pubblicate nel periodo 2009-2011; si tratta sempre di ACE mirate a valutare il CTx rispetto alla terapia di controllo, in alcuni casi inclusiva di farmaci chemioterapici,29,31 in altri limitata alla terapia palliativa.28,30,32 Tre lavori hanno condotto anche un’ACU, includendo la qualità della vita nei parametri di efficacia esaminati.28,30,32 Risulta opportuno sottolineare come solamente due VEC28,30 abbiano utilizzato un singolo CT e, quindi, esaminato il confronto diretto di CTx con la terapia standard; le tre rimanenti,29,31,32 invece, si sono avvalse di due o più lavori, valutando in modo indiretto l’efficacia delle alternative terapeutiche analizzate. Tre studi29,30,32 hanno utilizzato il modello di Markov per stimare i costi e la sopravvivenza, uno 28 menziona il metodo Kaplan-Meier per stimare le curve di sopravvivenza, mentre il restante31 si è avvalso del modello di proiezione statistica di Weibull. In tutti i casi è stata condotta un’estesa analisi di sensibilità; l’ICER stimato si è sempre rivelato sensibile sia al

DISCUSSIONE Di seguito vengono analiticamente riportate, in ordine cronologico di pubblicazione, le valutazioni critiche condotte per singolo studio sulla metodologia applicata per la realizzazione delle VEC selezionate. Norum 2006

Nella prima VEC è stato confrontato CTx in combinazione con irinotecan in terza linea con il “do nothing”, definendo ambiguamente come tale le terapie correnti. Il punto di vista applicato è stato quello del sistema sanitario norvegese, includendo i costi diretti sanitari e non sanitari, ben descrivendo e differenziando le voci relative a farmaci, ospedalizzazione, spese cliniche, viaggio. Questo lavoro è basato sul CT18 utilizzato a fini registrativi, a cui Norum e collaboratori fanno riferimento per i dosaggi dei farmaci; per 13

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Valutazione economica monetizzare le spese ospedaliere viene utilizzati il tariffario del servizio sanitario norvegese. Le perdite di produzione derivanti dall’assenza di attività lavorativa, dichiarate come costi indiretti, non sono state di fatto considerate perché i malati di CCR sono stati ritenuti estranei alla forza lavoro, in quanto anziani e quindi plausibilmente percettori di pensioni. Inoltre, non è stato applicato alcun tasso di sconto, essendo l’orizzonte temporale considerato ristretto a pochi mesi. La sopravvivenza, espressa in termini di Life Years Gained (LYG), mostra un valore incrementale pari a 1,7 - 2,0 mesi per il trattamento con CTx, in aggiunta ai 18 - 20 mesi dell’aspettativa di vita media relativa al trattamento con irinotecan o oxaliplatino. È però necessario sottolineare che il dato di sopravvivenza adoperato come confronto al citato CT di riferimento18 è stato necessariamente estrapolato dalla letteratura. Nell’analisi dei costi sono state escluse le voci giudicate equivalenti in entrambi i gruppi (trattamento CTx e irinotecan vs “do nothing”). Dall’analisi, gli autori hanno calcolato un intervallo di Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) pari a €205.536 – €323.040.

Il nuovo “cocktail terapeutico”, pur essendo considerato promettente, viene giudicato molto costoso per il sistema sanitario norvegese. Infine, per valutare la robustezza dei dati, è stata condotta un’ampia ed esaustiva analisi di sensibilità che include l’espressione di EGFR, i costi dei farmaci, le spese cliniche e l’efficacia espressa in anni di vita guadagnati, dalla quale risulta palese che prezzo del CTx e sopravvivenza sono le voci che maggiormente influiscono sulla convenienza del trattamento; in altri termini, la riduzione del prezzo della molecola biologica o l’aumento della sopravvivenza potrebbero rendere il trattamento costo-efficace. Pur essendo il lavoro di Norum e collaboratori molto accurato e dettagliato in ogni sua voce, un ulteriore limite risulta comunque l’assenza di un pur minimo riferimento agli eventi avversi aggiuntivi che il CTx induce e ai costi che ne conseguono. Annemans L, 2007

L’ACE effettuata da Annemans e collaboratori si è focalizzata sul confronto fra il trattamento con CTx + irinotecan e la migliore (ancorché imprecisata) chemioterapia di supporto per la cura del CCR.

TABELLA 2 Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Costo-Efficacia

Vec norum 2006 annemans 2007

tiPoloGia

Δcosti (€)* (1)

ΔconseGuenze (2)

icer (€)* (1/2)

ace

44.919 – 45.764

lYG = 1,7- 2,0 mesi

205.536- 323.040 per lYG

ace

6 settimane 4.890 12 settimane 13.592

lYG = 10 mesi lYG = 11 mesi

6 settimane 16.764 per lYG 12 settimane 40.242 per lYG

starling 2007

ace + acu

27.620

lYG = 5,27 mesi

62.800 per lYG

mittmann 2009

ace + acu

mut = 15.123 Wt = 21.210

mut= 0.08 qalY Wt= 0.18 qalY

mut= 189.035 per qalY Wt= 186.761 per qalY

ace

48.136 75.349

Pfs/ttP= -3,1 Pfs/ttP= -0,5

116.196 per lYG 165.286 per lYG

shiroiwa 2010

ace + acu

16.746 21.272

0.13 qalY 0.12 qalY

120.689 per qalY 173.490 per qalY

asseburg 2011

ace

7.571

7,3 os/lmG

€15.020 per lYG

Blank 2011

acu

34.679

0,491 qalY

62.653 per qalY

Wong 2009

ace= analisi costo efficacia; acu analisi costo utilità; ctX= cetuximab; BV= Bevacizumab; ct= clinical trial; folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino; icer= incremental cost effectiveness ratio; lYG= life Years Gained; lmG= life month Gained; qalY= quality adjusted life Year Gained; os= overall survival; Pfs= Progression free survival; ttP= time to Progression; Vec= Valutazione economica completa; mut= mutante; Wt= wild type. *i valori delle valute straniere sono stati debitamente convertiti in euro, con riferimento al periodo in cui è stato condotto lo studio, sulla base dei dati dell’ufficio italiano cambi di Banca d’italia.33

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Valutazione economica sei settimane che per quello a dodici. Di conseguenza, il differenziale di costo fra i due trattamenti, che dovrebbe comprendere il valore di tutto il cocktail farmacologico utilizzato per il gruppo CTx e irinotecan, appare eccessivamente ridotto, tale da far sorgere più di un dubbio sulla verosimiglianza dei calcoli riportati. L’ICER, espresso in euro per anni di vita guadagnati (LYG), è risultato di €16.766/LYG per la terapia di 6 settimane e di €40.273/LYG per il trattamento di 12 settimane. Questi costi, anche se al limite delle soglie di riferimento massime citate dagli autori (€17.000 per la terapia breve e €40.000 per quella più lunga), sono stati giudicati ragionevoli per il sistema sanitario belga, spingendo a concludere che il CTx sarebbe un trattamento costoefficace. Risulta ancora opportuno sottolineare come, in base alla sopravvivenza incrementale indotta dal trattamento con CTx, le 2 alternative valutate nel presente lavoro risultino limitate a un periodo temporale eccessivamente ristretto; sarebbe stato più opportuno e rappresentativo della realtà considerare un ciclo di somministrazione di terapia più lungo, pari almeno a 18–24 settimane. Un prolungamento del regime terapeutico avrebbe comportato quasi sicuramente un forte aumento dell’ICER, costringendo così gli autori a modificare la positiva valutazione economica sul farmaco.

È stata effettuata un’analisi indiretta basata su dati di sopravvivenza ricavati dal CT di Cunningham, valutando i costi indotti dal punto di vista del sistema sanitario belga. I costi diretti includono i farmaci, i test di laboratorio, le visite mediche e l’ospedalizzazione. L’orizzonte temporale analizzato (da inizio trattamento al decesso) è risultato di circa 15 mesi; pertanto, non sono stati adoperati modelli particolari né applicati tassi di sconto. Tuttavia, partendo dall’unico scenario terapeutico presente nel CT di riferimento, gli autori della VEC ne hanno creati artificiosamente due, con somministrazione di CTx alternativamente per sei o dodici settimane, stimandoli e trattandoli come se fossero differenti “bracci” dello studio, valutando quindi la risposta del tumore in due tempistiche diverse. A tal fine è stato applicato un “fattore di riduzione” (0,89 per i trattamenti di sei settimane e 0.98 per quelli di dodici) alla sopravvivenza espressa nel CT di Cunningham, di cui risulta assai poco chiara la metodologia di calcolo. Inoltre, bisogna evidenziare come alcune rilevanti assunzioni adottate siano apparse assai arbitrarie. Infatti, per la stima dei costi del trattamento di confronto sono stati considerati pazienti provenienti da belgio, Italia e Francia, sebbene la VEC sia stata condotta dal punto di vista del sistema sanitario belga, considerando un non ben precisato gruppo di pazienti che, pur rispecchiando i criteri di ammissibilità stabiliti nel CT di riferimento,18 non sono stati inclusi perchè valutati successivamente alla fine del periodo di arruolamento. Nonostante ciò, il campione considerato appare comunque assai ristretto e limitato (43 pazienti belgi per il trattamento con CTx, 66 per il gruppo di controllo). Peraltro, i dati più opinabili sono risultati quelli relativi ai costi: la tabella di riferimento, oltre a essere mal tabulata (e quindi ingannevole), include un costo del trattamento post-chemioterapico sproporzionato per la terapia corrente, addirittura superiore al CTx; anche la voce relativa all’ospedalizzazione appare inspiegabilmente elevata nel gruppo di controllo. Inoltre, il costo medio totale per la chemioterapia successiva al trattamento risulta identico sia per il gruppo a

Starling, 2007

Nella terza VEC gli autori effettuano un confronto indiretto fra CTx + irinotecan e migliore trattamento chemioterapico in uso; il target è composto da pazienti in terza linea, per i quali le precedenti terapie avevano fallito. Anche in questo caso è stato utilizzato il CT registrativo18 quale fonte di risorse consumate e sono stati valutati i costi diretti imputabili a tutti i farmaci utilizzati, ivi compresi quelli non relativi al trattamento chemioterapico. L’analisi è stata effettuata secondo l’ottica del “terzo pagante” nell’ambito del sistema sanitario inglese. Per quanto concerne l’orizzonte temporale, è stato valutato il periodo che va dalla fine del follow-up terapeutico al decesso dei pazienti (circa 15

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica nel testo, includono farmaci, visite ambulatoriali, ricoveri ospedalieri, procedure chirurgiche e diagnostiche, test di laboratorio ed eventi avversi; sono stati esclusi i costi non sanitari e quelli relativi al trattamento con radiazioni, in quanto l’utilizzo di quest’ultima terapia palliativa è risultata sostanzialmente analoga in entrambi i bracci in analisi. é stata calcolata sia l’efficacia in termini di sopravvivenza (LYG) sia la qualità della vita (QALY) mediante l’Health Utility Index Mark 3 (HUI3).35 Tale questionario, raccolto nel corso dello studio a 8, 16 e 24 settimane, ha analizzato otto elementi distintivi (vista, udito, linguaggio, deambulazione, destrezza, emozione, cognizione, e dolore). I valori assegnati per ognuno dei tre intervalli analizzati sono stati riassunti in un unico punteggio globale per ciascun paziente. I valori dei QALY così ottenuti sono stati proiettati all’intervallo di tempo del follow-up; per i pazienti che non hanno terminato la compilazione è stata considerata l’ultima risposta riscontrata, rendendo così disomogeneo il dato finale. Da questi calcoli risulta che il valore medio di qualità della vita relativo alla terapia con CTx è superiore, seppur di poco, a quello del trattamento di controllo, in quanto quest’ultimo tende a decrescere più rapidamente col tempo; tali dati sono comunque numericamente molto simili e manifestano una elevata deviazione standard in entrambi i gruppi in analisi. L’orizzonte temporale (18-19 mesi) della VEC corrisponde a quello del CT19 ed è legato alla precoce mortalità dei pazienti (77% decessi con CTx, 82% con terapia di supporto); pertanto, non è stato ritenuto necessario applicare alcun modello né tassi di sconto. Gli Autori hanno stimato che il trattamento con CTx comporterebbe un incremento di costo pari a €15.123 e di sopravvivenza media pari a 1,44 mesi, determinando un ICER molto elevato (€126.023 per LYG); in termini di QALY, l’ICER stimato risulterebbe ancor meno favorevole (€189.035). Per i pazienti con la forma wild type di KRAS, l’ICER è risultato inferiore a causa della maggiore sopravvivenza media (€75.750 per LYG) mentre pressoché invariato con-

trenta mesi), a cui è stato applicato un tasso di sconto pari a 3,5%, in accordo alle linee guida del National Institute for health and Clinical Excellence (NICE). Inoltre, è stato fatto ricorso a un (invero non ben precisato) modello per estrapolare le curve di sopravvivenza dei soggetti trattati. Il risultato di efficacia valutato riguarda la sopravvivenza: l’incremento ascritto a CTx + irinotecan risulta di 0,91 vs 0,47 anni per il gruppo di controllo, rispettivamente 0,68 vs 0,35 in QALY. bisogna sottolineare, però, che i valori dei QALY sono stati ricavati dallo studio MAbEL34 (non rintracciabile nella bibliografia dello studio), nel quale, a differenza del disegno della VEC, CTx e irinotecan sono valutati separatamente. L’ICER risulta pari a di €62.800 per LYG e addirittura a €84.181 qualora vengano considerati i QALY. Ai risultati basali è stata applicata un’analisi di sensibilità probabilistica e univariata riguardante i costi dei farmaci utilizzati; da questa analisi risulta evidente che il parametro più influente è sempre il prezzo del CTx. Gli autori concludono che il costo di questo trattamento risulta molto elevato; sarebbe possibile sostenerlo solo qualora venisse applicato a una ristretta sottocategoria di pazienti, selezionata in base a specifiche caratteristiche. Mittmann N, 2009

Questa è la prima VEC analizzata che include il KRAS test come parametro per la costo-efficacia del CTx: infatti, tutti i pazienti sono stati oggetto di test biologico per controllare lo stato di mutazione del tumore. Si tratta di un’analisi costoefficacia del CTx associato alla migliore terapia di supporto (Best Supportive Care, bSC) rispetto alla sola bSC, condotta dal punto di vista del sistema sanitario canadese. I dati sono stati ricavati dalle 2 analisi canadesi effettuate sullo stesso campione di pazienti.19,21 OS è l’end point primario, per il quale si registra un incremento di 1,4 mesi per pazienti con KRAS mutante e 3,4 mesi per pazienti wild type; i risultati non vengono quantificati esplicitamente per PFS, dichiarato come obiettivo secondario. I costi considerati, adeguatamente descritti e documentati 16

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Valutazione economica siderando i QALY (€186.761). È stata infine eseguita un’analisi di sensibilità per testare la solidità dei rapporti incrementali, facendo variare la sopravvivenza del +/20% e il costo di CTx in base alle variazioni di prezzo a livello internazionale (prezzo minimo approvato in Svizzera e massimo negli Stati Uniti);36 come in altri studi, è stato appurato che queste due variabili sono quelle che influenzano maggiormente il rapporto costo-efficacia. Concludendo, l’impiego del CTx limitato al sottogruppo wild type di KRAS tenderebbe a essere più conveniente, seppure in modo comunque limitato, soprattutto qualora venga considerata la qualità della vita.

Shiroiwa, 2010

In questo studio è stato confrontato il CTx in ultima linea rispetto alla bSC. Si tratta di uno studio giapponese in cui sono stati considerati pazienti con CCR metastatico che non avevano riscontrato benefici dai precedenti trattamenti chemioterapici con l’obiettivo di valutare la convenienza del test per KRAS e successivamente del trattamento con il farmaco biologico. Il lavoro, impostato sui due studi canadesi ricavati dallo stesso CT,19,21 è stato condotto nella prospettiva del sistema sanitario nipponico, valutando i soli costi diretti. Gli autori non hanno considerato l’incidenza degli eventi avversi sulla base di due assunzioni forti: ridotta frequenza e minore costo atteso degli effetti collaterali per il trattamento con CTx rispetto ad altri trattamenti chemioterapici. Va sottolineato che tali assunzioni non sono supportate da referenze bibliografiche; inoltre, la terapia di confronto del CT di riferimento non collima con quella analizzata nel presente lavoro (bSC). L’analisi ha abbracciato un periodo temporale pari a 30 mesi; è stato applicato un tasso di sconto del 3% per l’attualizzazione dei costi. Gli autori si sono avvalsi di un modello di Markov a tre stadi per elaborare costi e risultati per ciascun gruppo di pazienti analizzato. In particolare, la probabilità di passare da uno stadio all’altro nel modello è stata calcolata in base ai dati provenienti da un precedente CT (già analizzato in questa sede21), mentre il punteggio di utilità relativo alla PFS è stato assunto pari a 0,7 per tutti i gruppi.28 Ancora, è stato utilizzato il costo del trattamento con oppioidi come approssimazione di quello relativo alla bSC, data la mancanza di dati locali più specifici in materia. L’efficacia media è stata stimata in 0,13 QALY per il trattamento con CTx e test KRAS, 0,12 QALY in assenza del test genetico; l’ICER del trattamento con CTx e KRAS test (rispetto alla bSC) è risultato pari a €135.775 per QALY, mentre in assenza del test tale rapporto aumenta ulteriormente (€173.490). Al fine di determinare la robustezza dell’analisi, è stata condotta un’esauriente

Wong 2009, Asseburg 2010

Per un’analisi completa relativa a queste due VEC, si rimanda al commento già apparso sull’articolo pubblicato nel numero precedente.1 Qui, per ragioni di completezza, illustreremo brevemente solo una sintesi dei risultati principali in essi contenuti. Il lavoro di Wong e collaboratori confronta, rispettivamente, il CTx da solo e in combinazione con irinotecan vs la terapia di supporto e CTx in monoterapia. L’ICER ha assunto un valore di circa €115.000 per LYG per il primo trattamento citato e di circa €160.000 per il secondo, pervenendo a un costo incrementale talmente elevato da non poter essere considerato costo-efficace. È da sottolineare, però, che il primo valore risente dell’alto costo aggiuntivo del bV, utilizzato negli stessi pazienti come trattamento di prima linea; inoltre, non vi è alcuna distinzione tra i soggetti wild type e mutanti per KRAS. Asseburg e collaboratori confrontano il bV in associazione al Folfox e il CTx con il Folfiri, entrambi in prima linea. Da questa analisi, sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del CTx, il trattamento con CTx risulterebbe costo-efficace, registrando un ICER per LYG di €15.020. Non esistendo dati clinici comparativi tra i due farmaci al momento dell’analisi e trattandosi di dati di consumo raccolti da un “pool di esperti”, le indicazioni concrete che si possono trarre da questo studio sono trascurabili. 17

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Valutazione economica è stato sempre assegnato un valore 0,71 (+/-0,23). Così facendo, gli autori hanno assunto che i pazienti mutanti per KRAS trattati con CTx abbiano identica qualità della vita dei soggetti trattati con bSC, dato che il farmaco biologico su questi non ha mostrato effetti terapeutici rilevanti. Ciò risulta quantomeno discutibile, in quanto i pazienti che mostrano tale mutazione e ricevono CTx potrebbero avere non soltanto scarsi benefici, ma anche maggiori effetti collaterali. Per i pazienti in progressione di patologia, invece, è stato assunto un valore di 0,5, derivato dalla letteratura.36,37 Da notare pure che i valori basali desunti da Mittmann sono numericamente molto simili e con elevata deviazione standard, di conseguenza scarsamente dipendenti dall’assunzione di CTx. A conclusione della loro contorta rielaborazione, gli autori affermano, sulla base di dati statisticamente non significativi,28 che il valore medio di QoL nel gruppo KRAS wild-type + CTx aumenta nel tempo; al contrario, quello di controllo tende a diminuire. Va infine notato che, nonostante il presente studio sia valutato nell’ottica del sistema sanitario svizzero, la fonte di dati di QoL utilizzati è relativa a un campione di pazienti canadesi.28 Per quanto riguarda i costi, sono stati considerati solo quelli diretti, includendo test genetico, farmaci, procedure diagnostiche e ospedalizzazione. È stato adottato un orizzonte temporale piuttosto lungo (circa 30 mesi) e applicato un tasso di attualizzazione annuo pari al 3%. Secondo gli uffici federali di statistica svizzeri, il 50% dei costi della diaria ospedaliera risultano a carico dell’assicurazione sanitaria di categoria, il resto è coperto da autorità cantonali; solo quest’ultima parte è stata utilizzata per la stima dei costi. Inoltre, la terapia concomitante è stata considerata equivalente per tutti i pazienti; pertanto, tale voce è stata esclusa dalla valutazione. Dal momento che non sono stati analizzati gli effetti collaterali, non risulta nessuna analisi dei costi a essi relativi. Il trattamento con KRAS test + CTx comporterebbe un ICER pari a €62.653 per QALY; è stata anche svolta un’analisi

analisi di sensibilità, con il metodo Monte Carlo, nella quale sono state analizzate numerose variabili: tasso di sconto, superficie corporea, percentuale di pazienti con mutazione KRAS, costi del test e del CTx. Concludendo, è stato ritenuto consigliabile il test del KRAS prima della somministrazione di CTx come terapia di ultima linea; tuttavia, l’ICER continua a risultare eccessivamente alto per il trattamento, e quindi poco conveniente, anche in caso di limitazione ai pazienti con KRAS wild-type. Da notare che tale VEC risulta sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del test diagnostico. Blank P, 2011

L’ultima VEC in ordine temporale confronta il CTx con il trattamento attualmente per pazienti chemio refrattari (bSC), valutando anche la convenienza dei test predittivi per KRAS precedenti al trattamento farmacologico. Gli Autori, utilizzando i dati di efficacia provenienti dai due studi canadesi ricavati dallo stesso CT,19,21 hanno costruito un modello di transizione di Markov per valutare le conseguenze economiche associate alla strategia di sperimentazione; tale modello comprendeva tre stati di salute mutualmente esclusivi (stabilizzazione, progressione della malattia, morte). L’incidenza degli eventi clinici è stata stabilita utilizzando la median time to progression e la median time to death del CT di riferimento,19,21 da cui sono stati ricavati anche OS e PFS per valutare la sopravvivenza in relazione alla strategia di trattamento, mentre i tassi di mutazione di KRAS sono stati desunti dalla letteratura.22 Oltre all’efficacia è stata valutata anche la qualità della vita; tuttavia, i valori utilizzati non appaiono correlati con gli eventi avversi, che risultano superiori nei soggetti trattati con CTx per quanto concerne rush, infezione, dolore e confusione. Nella VEC i valori di qualità della vita sono stati ricavati da una pluralità di fonti,28,37,38 In particolare, dallo studio di Mittmann sono stati ricavati valori pari a 0,72 (+/-0,24) per il gruppo wild type + CTx, mentre per i soggetti wild type + bSC, mutante + bSC e mutante + CTx 18

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Valutazione economica mente costo-efficace. Il basso numero di pazienti, successivamente adattato in modo tale da formare due gruppi distinti, il brevissimo intervallo di somministrazione del CTx, i costi poco trasparenti, mal descritti e inverosimilmente elevati solo per la terapia di confronto ci spingono a considerare tale lavoro assai poco attendibile. Nella stragrande maggioranza degli studi il vantaggio minimo ottenuto in termini di sopravvivenza non ha permesso di giustificare gli elevatissimi costi incrementali che i sistemi sanitari dovrebbero accollarsi, ancora di più qualora si utilizzasse il farmaco in oggetto come trattamento di terza o ultima linea. Le conclusioni sono rimaste sostanzialmente negative anche dopo l’introduzione del test genetico per KRAS, seppure sia stata registrata una blanda diminuzione dell’ICER. In alcuni studi è stato tentato anche l’approccio con la qualità della vita, utilizzando i QALY come ulteriore parametro di efficacia, ma, anche in questi casi con scarsi risultati: la bassa compliance dei pazienti e gli evidenti effetti collaterali dovuti al farmaco biologico rendono i dati poco significativi, oltretutto con risultati comunque peggiorativi in termini di ICER. Nel 2009 è stato pubblicato dal NICE39 uno studio di Health Technolog y Assessment (HTA), con il quale si raccomanda CTx + Folfox/Folfiri come trattamento successivo alla prima linea esclusivamente in pazienti KRAS wildtype qualora la metastatizzazione sia limitata al fegato e lo scopo del trattamento sia quello di rendere tali metastasi resecabili. Più recentemente, è stato pubblicato un altro rapporto40 in cui il NICE dichiara economicamente non conveniente l’utilizzo del CTx per trattamenti successivi alla prima linea, sia in monoterapia che in terapia combinata, suggerendo di limitare il suo utilizzo ai soli casi inclusi nel rapporto precedente. Tale lavoro, pubblicato pochi giorni prima del termine della nostra analisi, rispecchia appieno le valutazioni da noi effettuate e conferma la netta sensazione di costo eccessivo del farmaco biologico, portando alla conclusione che il CTx non possa essere considerato costo-efficace nel trattamento del CCR.

di sensibilità, con metodo Monte Carlo, per testare la solidità dei risultati, facendo variare del 30% i costi relativi a CTx, test genetici e cure palliative. Pur registrando un forte aumento dei costi dovuto al farmaco biologico, gli Autori si espongono esclusivamente sull’utilizzo del test genetico, valutandolo economicamente favorevole e clinicamente efficace: infatti, la terapia sperimentale risulterebbe assai meno costosa qualora il farmaco venisse limitato a pazienti wild type per il KRAS. Gli alti costi del test (€394 a persona) che il sistema sanitario deve sostenere verrebbero, secondo gli autori, abbondantemente compensati dai risparmi associati a un utilizzo più mirato del farmaco biologico.

CONSIDERAZIONI FINALI Abbiamo effettuato una revisione delle VEC sul CTx nel trattamento del CCR, con l’obiettivo di definire criticamente gli studi esistenti, valutando sia aspetti economici che clinici. Il principale limite degli studi analizzati concerne la metodologia impiegata; in generale, le analisi appaiono poco chiare e trasparenti. Quasi sempre gli autori si sono avvalsi di modelli di medio-lungo termine, nonostante i dati sperimentali clinici a cui attingevano fossero di breve periodo, utilizzando così numerosi assunti. La scelta di ricorrere all’attualizzazione, visti gli orizzonti temporali ristretti, risulta quantomeno opinabile; inoltre, appare discutibile in alcuni casi anche la stima dei costi, rivelatasi spesso approssimativa e contorta. L’analisi di sensibilità, nella maggior parte dei casi, ha individuato nel prezzo del CTx e nella sopravvivenza i parametri che maggiormente influenzano il rapporto costo-efficacia. In uno studio, in particolare, gli autori hanno adoperato dati parziali e assunzioni contestabili per un’analisi di brevissimo periodo, dando la netta sensazione di avere come obiettivo primario il raggiungimento di una valutazione positiva di costo-efficacia, piuttosto che quello di un’analisi metodologicamente corretta; non a caso, risulta l’unico studio, tra quelli da noi analizzati, in cui il CTx è stato valutato come sufficiente19

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Valutazione economica BIBLIOGRAFIA 1

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Valutazione economica 28

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21 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria di Alessandro Curto,1 Roberta Lo Muto,1 Gianluigi Casadei1

Health Technology Assessment

a livello regionale: fra mito e realtà

PA R O L E C H I AV E :

Abstract Nell’ultimo decennio si è assistito all’affermazione del paradigma

HORIzON SCANNING,

dell’Health Technology Assessment (HTA) quale strumento di governo dell’innovazione tecnologica in sanità. Come noto, si tratta di un approccio di valutazione orientato al policy making che, oltre a prevedere la divulgazione dei suoi esiti, si propone di considerare simultaneamente gli aspetti clinici, economici, organizzativi, etici e sociali derivanti dall’introduzione o dalla dismissione di una tecnologia sanitaria, intesa nel senso più ampio del termine. Allo scopo di ricostruire un quadro realistico del suo livello di implementazione nelle regioni italiane, si è deciso di condurre un’approfondita indagine esplorativa web-based, analizzando nel dettaglio un set di variabili rilevanti. I risultati hanno evidenziato che, allo stato attuale, solo in quattro Regioni (tre al Nord e una al Centro) è stata rilevata una soglia minima di operatività, mancando nella gran parte dei casi normative dettagliate di attuazione, risorse umane e finanziarie dedicate e rintracciabili e, soprattutto, rapporti pubblicati e accessibili. Al fine di un reale sviluppo dell’HTA, sarebbe necessario un ripensamento dei suoi processi, affinché divenga realmente uno strumento in grado di migliorare la sostenibilità economico-finanziaria del nostro sistema sanitario nel lungo periodo.

REGIONI

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)

22 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria della Conferenza Unificata StatoRegioni,5 è stato attribuito all’Agenzia Nazionale per i Servizi sanitari regionali (AgeNaS) il ruolo di supporto tecnicoscientifico e di coordinamento della funzione di HTA tra il MS e le Regioni, su cui invece ricade, per competenza, l’onere di attuazione. Tuttavia, a dimostrazione di una certa confusione sul tema e forse pure di una diffusa volontà di protagonismo, il nuovo regolamento dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), pubblicato in Gazzetta Ufficiale il 31 Ottobre 2009,6 ha anch’esso previsto l’HTA tra le attività interne, al cui sviluppo è stato, tra l’altro, costituito il nuovo “Ufficio Coordinamento OsMed e attività HTA”. Date le notevoli aspettative sollevate anche a livello politico, si è ritenuto utile valutare le diverse esperienze regionali attraverso un’approfondita indagine esplorativa web-based sull’attuale stato di implementazione e sui risultati fin qui raggiunti in Italia, la quale, pur non avendo l’ambizione di essere esaustiva della realtà esistente, sia in grado comunque di evidenziarne pregi e difetti in modo costruttivo e distaccato dai clamori mediatici, valorizzando (ove presenti) gli esempi di best practice. In altri termini, il quadro qui rappresentato e rielaborato dovrebbe essere considerato come un tentativo di andare oltre le mere dichiarazioni d’intenti, allo scopo di stimolare gli “addetti ai lavori” (e non solo) a compiere uno sforzo di sintesi per uno sviluppo più coerente e armonico dei processi di HTA nel Paese, affinché siano realmente in grado di assicurare, insieme ad altri strumenti, un contributo concreto, mirato a garantire la sostenibilità economico-finanziaria del nostro Servizio Sanitario Nazionale (SSN) nel lungo periodo.

INTRODUZIONE Nell’ultimo decennio si è assistito alla prorompente affermazione, almeno a livello mediatico, del nuovo paradigma dominante dell’Health Technology Assessment (HTA) quale strumento indispensabile di governo dell’innovazione tecnologica in sanità. Nella letteratura scientifica esiste una pluralità di definizioni di HTA, variabili in funzione di obiettivi, metodologie e prospettive da parte della variegata cerchia di attori che l’hanno interpretata.1 Tuttavia, gran parte degli studiosi è da qualche tempo concorde nel sostenere che si tratta di uno strumento di valutazione multidimensionale di una tecnologia sanitaria, intesa nel senso più ampio del termine2 (apparecchiature biomedicali, dispositivi medici, farmaci, procedure cliniche, modelli organizzativi, programmi di prevenzione e promozione della salute), caratterizzato da quattro elementi principali che lo distinguono dall’attività di ricerca:3 1) orientamento al policy making nei contenuti e nei processi; 2) multidisciplinarietà; 3) sistematicità di metodi e rielaborazione sintetica di contenuti; 4) disseminazione e accessibilità dei risultati (anche nei confronti di un pubblico non specialistico). A differenza di oramai maturi approcci specialistici (ad esempio, epidemiologia clinica e valutazione economica), l’HTA afferma di considerare simultaneamente gli aspetti clinici, assistenziali, sociali, organizzativi, economici, etici e legali e le susseguenti implicazioni che derivano dall’introduzione o dalla dismissione di una tecnologia sanitaria, svolgendo una funzione di supporto tecnico in sanità unica nel suo genere, che ha contribuito di fatto a idealizzarne il ruolo a vero e proprio “ponte” tra il mondo della ricerca e quello del policy making.4 Il Ministero della Salute (MS) ha ufficialmente inserito l’HTA tra gli obiettivi programmatici a partire dal Piano Sanitario Nazionale (PSN) 2006-2008, pur ritenendolo da tempo uno strumento prioritario per la gestione dell’innovazione e per un efficace governo clinico, convinzione peraltro ribadita anche successivamente. Dal punto di vista organizzativo, con la deliberazione n. 73 del 20 settembre 2007

MATERIALI E METODI Partendo dal presupposto che la divulgazione trasparente e accessibile dei risultati del proprio operato, oltre a essere buona prassi per qualsiasi tipo di attività, è uno dei capisaldi dell’HTA,3 si è preferito dal punto di vista metodologico evitare l’adozione di un questionario standardizzato da inviare ai referenti regionali in materia, 23

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria collegiale di confronto e discussione dei risultati ottenuti, durante la quale sono state verificate eventuali differenze e inesattezze, allo scopo di integrare tutti i dati selezionati e validati in un unico database informativo principale. Infine è stata avviata la fase di redazione del rapporto di sintesi, alla quale ha collaborato l’intero gruppo di ricerca. Per evidenti ragioni di trasparenza, i siti web e tutte le altre risorse utili impiegate nella fase di raccolta delle informazioni sono rintracciabili in bibliografia e in appendice.

al duplice scopo di scongiurare il cosiddetto “bias di conferma” e di esporsi a scontate sovrapposizioni di contenuto rispetto al già esistente ed esauriente rapporto sull’HTA in Italia,7 redatto per conto della Società Italiana di Health Technology Assessment (SIHTA), che traccia, attraverso interviste strutturate, un quadro raccontato dal punto di vista dei “protagonisti”. Da qui la necessità di adottare una metodologia scientifica alternativa che andasse al di là di quanto già scritto. Dopo una prima fase esplorativa, in cui sono state individuate, in linea con i principali orientamenti in materia,8 le variabili cardine da indagare ai fini dell’analisi, si è provveduto alla realizzazione di una griglia di analisi valida per tutte le Regioni e contenente 6 elementi principali (Figura 1). Ai fini della ricerca operativa è stato adottato il criterio del double check (ossia del “controllo incrociato”), suddividendo la squadra di progetto in due gruppi indipendenti, ciascuno dei quali ha condotto in autonomia la raccolta delle informazioni e dei dati disponibili al 31 dicembre 2011, scandagliando in modo approfondito il web e i documenti liberamente accessibili in esso, e provvedendo in ultimo alla compilazione delle tabelle regionali. Tutti i rapporti di HTA rinvenuti sono stati inoltre sottoposti ad accurata analisi testuale, ricercando puntualmente cinque segmenti di parole chiave (suffissi efficac*, econom*, cost*, etic*, organiz*) che abbiamo considerato, per approssimazione, indicatori sufficientemente attendibili per valutare la semplice composizione delle tematiche dei rapporti di HTA individuati. Ogni qualvolta è stata riscontrata la presenza dei suddetti termini, si è proceduto a un ulteriore analisi qualitativa per approfondirne il contesto di appartenenza. Si è altresì indagato l’eventuale citazione di contenuti provenienti da rapporti di altre istituzioni nazionali o estere, tra cui a titolo esemplificativo segnaliamo le più citate: Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS) e National Institute for health and Clinical Excellence (NICE). Successivamente, si è dato inizio alla fase

RISULTATI I risultati riepilogativi emersi dalla nostra ricerca sono contenuti in Tabella 1. Innanzitutto, pur essendo l’HTA considerato una priorità nella quasi totalità dei Piani Sanitari Regionali (PSR) in vigore, un terzo degli enti territoriali non ha ancora istituito la funzione di HTA con specifiche delibere di giunta o decreti dirigenziali. Ciononostante, in 15 casi è stato individuato un gruppo di lavoro o unità specifica responsabile, che, nella gran parte dei casi, resta interno alla singola agenzia sanitaria (qualora esista) o comunque riconducibile all’apparato regionale sanitario. In 8 Regioni sono state altresì rilevate collaborazioni dell’ufficio di riferimento per l’HTA con altri enti e organizzazioni pubbliche o private (Università, ospedali, centri di ricerca e di valutazione) giudicate di riferimento per il tema. Altro elemento formale esaminato è stato quello relativo alle iniziative di cooperazione e all’eventuale partecipazione a reti collaborative di HTA, a rilevanza nazionale e internazionale, il cui scopo dovrebbe essere quello di facilitare lo scambio e la condivisione delle informazioni in materia, oltre che di sviluppare strumenti comuni atti a favorire un’armonizzazione dei processi di valutazione, in grado di ridurre il controproducente fenomeno della sovrapposizione di risultati e il conseguente spreco di risorse scarse. A tale proposito, occorre rilevare che risulta assai difficile reperire la documentazione inerente la membership ufficiale del progetto “Rete Italiana di Health Technology Assessment” (RIH24

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria Figura 1.

Griglia di variabili per profilo HTA regionale.

Documentazione di riferimento

Adesione a network di HTA

Agenzia di riferimento

Finanziamento formale per HTA

Organizzazioni esterne coinvolte

Pubblicazione di rapporti di HTA

* network = rete.

TA)9 promosso nel 2009 da Agenzia Nazionale per i Servizi sanitari regionali (AgeNaS), in collaborazione con la Società Italiana di Health Technology Assessment (SIHTA). Stando ai dati del “Primo libro bianco sull’HTA in Italia”,7 finora solo sei Regioni (Abruzzo, Friuli Venezia Giulia, Liguria, Molise, Sardegna, Valle d’Aosta) non vi hanno ancora aderito. In ambito comunitario, invece la situazione è più facilmente ricostruibile: allo European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA), di recente riorganizzato (grazie al contributo della Commissione Europea) e sostituito dal Programma di Joint Action 2010-2012, partecipano in qualità di partner (oltre ad AgeNaS e AIFA a livello nazionale) Veneto ed EmiliaRomagna (a conferma del ruolo di primo piano assunto dalle due Regioni a livello nazionale) e come membri associati Lazio, Lombardia e Piemonte. Anche a livello internazionale, si contano ormai numerose iniziative e reti di collaborazione a carattere pubblico o privato, tra cui per rilevanza vanno citate: International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA, organizzazione no-profit nata nel 1993), di cui fanno parte AgeNaS e il Policlinico Gemelli di Roma, e la società scientifica Health Technology Assessment international (HTAi), operativa dal 2003 in sostituzione dell’International Society of Technology Assessment in Health-Care (ISTAHC), a cui hanno aderito AgeNaS e Regione Emilia Romagna. Ai fini di una più ampia visione d’insieme, si è indagata anche specificamente l’esistenza e l’implementazione sistematica a livello regionale dell’attività di Horizon Scanning (HS), che consiste nel riconoscimento e nell’identificazione precoce di tecnologie sanitarie in fase di sviluppo, con successiva valutazione, su base pro-

spettica, del loro possibile impatto sul SSN in termini clinici e gestionali. Tuttavia, anche qui i numeri sono sostanzialmente analoghi. In base ai dati del “Primo libro bianco”, poco più del 50% delle Regioni ha dichiarato di far parte del progetto “Centro per l’Osservazione delle Tecnologie sanitarie Emergenti” (COTE), avviato nel 2008 da AgeNaS, con l’obiettivo di creare una rete di osservazione interregionale sulle tecnologie biomediche e sulle procedure organizzative e gestionali, che vanta al suo attivo 9 rapporti di HS. Tuttavia, analizzando i materiali disponibili online e i siti internet regionali, sembrerebbe registrarsi un’adesione ben più ampia (71%). Di contro, è opportuno però rilevare che unicamente due Regioni (sempre Emilia-Romagna e Veneto) hanno un programma di HS attivo, che prevede altresì la pubblicazione di schede di analisi e rapporti. A tale proposito, pare utile citare l’interessante esperienza della Regione Veneto che, in collaborazione con AIFA, ha portato avanti a partire dal 2008 il progetto “Italian Horizon Scanning Project” (IHSP), al lodevole scopo di estendere l’attività di HS ai farmaci, senza però prevedere l’accesso ai risultati e al sito web anche agli utenti esterni, diversamente da quanto predisposto da AgeNaS per i dispositivi medici. A completezza del quadro, si segnala che ambedue i programmi appena descritti (COTE e IHSP) fanno parte di EuroScan, rete internazionale di collaborazione nel settore dell’HS in sanità. Dal punto di vista finanziario, solo in un terzo delle Regioni è stato possibile rintracciare citazioni di fondi specifici per il finanziamento dell’attività di HTA, le cui entità (variabili a seconda dei casi da un minimo di 20.000 a un massimo di 300.000 euro annui) risultano comunque 25

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria particolarmente ridotte e discontinue nel tempo, presumibilmente anche in funzione di cambiamenti di governo politico conseguenti alle tornate elettorali (Tabella 2). In particolare, solo nella Regione Veneto è stato possibile appurare l’esistenza di un budget annuale assegnato regolarmente a partire dal 2008. Nella stessa regione, in Emilia-Romagna e in Piemonte è stata anche rilevata la possibilità di supporto da parte del settore privato all’implementazione dell’attività di HTA, attraverso l’attivazione di programmi di finanziamento ad hoc per la ricerca valutativa in tema di tecnologie e appropriatezza in sanità (nei primi due casi) o anche di un semplice sostegno diretto (nel terzo). Quanto all’organizzazione del lavoro, abbiamo generalmente riscontrato

che l’organico coinvolto nella gestione della funzione di HTA, strutturato in linea di massima in un gruppo di lavoro apertamente dichiarato “multidisciplinare”, non supera mai, quand’anche solo pianificato, la decina di unità e si avvale spesso delle competenze di esperti esterni, il cui impegno quantitativo è assai arduo da rintracciare e, soprattutto, da valutare (Tabella 2). Per quanto riguarda gli esiti dei processi di valutazione delle nuove tecnologie sanitarie, solamente quattro Regioni (Emilia-Romagna, Lazio, Piemonte e Veneto) hanno pubblicato online e reso accessibili i propri rapporti di HTA. Nel dettaglio, balza all’occhio quanto prodotto in Emilia-Romagna e Veneto (Tabella 2): nel primo caso si contano

TABELLA 1 Quadro riassuntivo dell’HTA in Italia

regioni Piemonte

documentazione di riferimento ✓

ufficio di riferimento

coinvolgimento organizzazioni esterne

✓

Valle d’aosta liguria

✓

lombardia italia nord occidentale

✓ 3

✓ 2

✓

✓ 2

✓ 3

trentino alto adige Veneto friuli Venezia Giulia emilia-romagna italia nord orientale marche toscana

✓

umbria

✓

lazio

✓

italia centrale

campania

✓

molise

✓

Puglia

✓

Basilicata

✓

calabria

✓

sicilia

✓

abruzzo

sardegna italia meridionale e insulare

totali

Hs = Horizon scanning

26 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria ben 119 schede di valutazione di farmaci (di cui peraltro solo 3 dichiarate esplicitamente di HTA e risalenti al periodo compreso fra il 2003 e il 2011), 4 rapporti di HTA per dispositivi medici e 7 per altre tecnologie sanitarie (2008 2011); nel secondo sono stati riscontrati 260 rapporti di mini-HTA per farmaci (periodo 2002 - 2011) e 6 schede di valutazione per dispositivi medici (biennio 2010-2011). Numeri trascurabili, se confrontati con i precedenti, sono stati riscontrati nelle altre due Regioni: un solo rapporto su una tecnologia medica nel Lazio (2010); due mini-rapporti pubblicati online in Piemonte (2009 - 2010), a cui dovrebbero aggiungersene a breve altri in base a quanto indicato dal nucleo tecnico regionale. Volendo grossolana-

mente valutare la struttura dei singoli rapporti, si osserva che la media pagine calcolata per quelli prodotti in EmiliaRomagna e Veneto è piuttosto esigua (rispettivamente 15 e 7 pagine), se confrontata con quelli di Lazio e Piemonte che, pur essendo pochissimi, hanno una lunghezza decisamente superiore (96 pagine nel primo caso e 37 di media nel secondo). Analizzando lo schema di analisi, è emerso che si tratta generalmente di relazioni tecniche prevalentemente dedicate alla parte epidemiologica e clinica, limitandosi nella quasi totalità dei casi quella economica (presente in circa l’85% dei rapporti) a una breve analisi dei costi. Solamente nel 5% dei casi, sono inclusi anche i risvolti organizzativi, mentre sono praticamente

adesione a network di Hta attività di Hs nazionali

internazionali

✓

✓ 2

✓ ✓ 4

finanziamento formale Hta

Pubblicazione di rapporti Hta

✓

✓ 2

✓

✓ 2

✓ ✓

✓

✓ ✓

✓

✓ ✓

✓

✓ ✓ 5

27 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria assenti quelli etici, legali e sociali derivanti dall’introduzione o esclusione di una nuova tecnologia a livello regionale.

dono più ostico e farraginoso lo screening online. Allo scopo di minimizzare tale rischio di errore, è stato adottato il criterio del controllo incrociato che, pur presentando anch’esso margini di incertezza, è comunque il metodo più idoneo per cercare di evitare grossolane inesattezze. Inoltre, l’eventuale esistenza di altro materiale rilevante, archiviato esclusivamente su supporto cartaceo, esula dalla nostra trattazione, anche perché non coerente col principio più volte citato di accessibilità e disseminazione alla base dell’HTA. La realtà che traspare dalla “fotografia” emersa dalla nostra ricerca presenta un quadro piuttosto modesto a livello regionale. Se è vero che, in linea con quanto auspicato dal PSN 2006-2008, circa due

DISCUSSIONE Prima di procedere ad approfondire i nodi cruciali emersi, è corretto sottolineare i limiti di fondo del presente studio. basandosi interamente su una rielaborazione critica di ciò che è riscontrabile nei documenti ufficiali presenti e accessibili sul web inerenti l’HTA, non si può escludere che sia sfuggito del materiale online pertinente, con particolare riferimento a quelle Regioni dotate di sistemi informatizzati poco moderni e non indicizzati (o di interfacce troppo complesse) che renTABELLA 2

Analisi dei rapporti di HTA rintracciati (al 31 dicembre 2011)

regioni Piemonte

Personale (unità lavorative)

finanziamento

€ 300.000a,e

Valle d’aosta

liguria

2 2,5f

€ 200.000b,e € 250.000f

trentino

alto adige

€ 600.000b,c,d

lombardia italia nord-occidentale

Veneto1 friuli Venezia Giulia

emilia romagna2

€ 18.000d

italia nord-orientale

€ 309.000f

marche

toscana

€ 136.000b,e

umbria

lazio

italia centrale

10f

€ 136.000f

campania

abruzzo

molise

Puglia

Basilicata

€ 100.000b,e

calabria

sicilia

sardegna

italia meridionale e insulare

€ 100.000

totali

226.000f

1. Hta istituita con il d.G.r. n. 4532/2007; 2. Hta istituita con il d.G.r. n. 2706/2006; a. contributo del settore privato; b. risorse finanziarie comprendenti la fase di start up di Hta; c. risorse finanziarie aggregate con riferimento al periodo 2007-2011; d. contributo del settore privato non

28 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria terzi degli enti territoriali ha previsto a partire dal 2006 (non solo attraverso i singoli PSR, ma anche specifiche delibere, decreti o atti amministrativi) l’introduzione formale dell’attività di HTA; è altrettanto vero che mancano nella maggioranza dei casi normative dettagliate di attuazione, risorse umane e finanziarie dedicate e rintracciabili, sistematicità d’approccio, organizzazione e, soprattutto, rapporti di HTA pubblicati e liberamente accessibili. La difficoltà di reperire documenti ufficiali inerenti numero e tipologia di personale impiegato stabilmente e ammontare delle risorse finanziarie stanziate è stata resa più complessa dal fatto che raramente è stata riscontrata l’esistenza di una funzio-

ne indipendente e autonoma appositamente dedicata all’HTA, materia che immancabilmente finisce così per ricadere all’interno del “gran calderone” della singola agenzia sanitaria o direzione regionale. A prescindere, è comunque possibile affermare che emerge una notevole variabilità organizzativa, in parte insita nel processo di decentramento a livello regionale delle competenze in materia sanitaria, che si riflette a sua volta in una scarsa standardizzazione a livello procedurale. Infatti, il coinvolgimento nell’attività di HTA di altri organismi pubblici e privati nel 40% delle Regioni ha determinato una forte differenziazione del modello gestionale che non consente di tracciare dei modelli organizzativi predominanti.

rapporti di Hta disponibili farmaco

dispositivo medico

altro

n° medio pagine

economico

organizzativo

50%

100%

etico -

37f

50%

100%

260

99%

119

56%

379

11f

85%

100%

96f

100%

379

11g

85%h

5%h

2%h

quantificabile; e. risorse finanziare aggregate da spalmare su più anni; f. media aritmetica tra le regioni in cui è stato riscontrato almeno un valore; g. media aritmetica ponderata; h. Valori percentuali ponderati sui rispettivi totali.

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Politica sanitaria te riferimento centrale, a differenza di quanto avviene ad esempio nel Regno Unito (nonostante il MS abbia incaricato AGENAS quale agenzia nazionale di riferimento) può avere probabilmente favorito la marginalizzazione delle Regioni con minori esperienze e fondi che, nella migliore delle ipotesi, ha finito per lasciare spazio a isolate esperienze locali condotte a livello di singole strutture sanitarie (come parrebbe essere il caso in Puglia, Campania, Friuli Venezia Giulia e Lazio), sviluppando quello che in letteratura economica è chiamato Hospital-based HTA.12 Da questo punto di vista, anche i network nazionali attualmente esistenti (RIHTA e COTE), che in linea teorica dovrebbero contribuire a promuovere lo scambio di conoscenze, la condivisione di risultati e l’esigenza di supporto tecnico-scientifico per le Regioni prive di una “massa critica” sufficiente a implementare una struttura di ricerca in grado di sostenere da sola il “costo di produzione” di rapporti originali, hanno ancora un impatto trascurabile o comunque difficile da ricavare sul web. Sulla stessa linea di scarsa operatività appare l’HS, la cui funzione, concretamente attiva solo in Emilia-Romagna e Veneto, sembra attualmente relegata a un ruolo secondario, a differenza di quanto accade in altri Paesi avanzati del Nord Europa, dove spesso ricopre un’importanza strategica per il corretto ed efficiente governo dell’innovazione.

Gli esiti (consistenti per lo più in linee guida, dossier, rapporti e schede d’analisi) sono pressoché inesistenti o (nella migliore delle ipotesi) non accessibili online, se si escludono le interessanti esperienze di Emilia-Romagna e Veneto. Se la prima vanta in Italia la più antica tradizione nelle attività di valutazione e storicamente ha sempre prestato grande attenzione agli aspetti clinici e a quelli strettamente connessi ad essi; la seconda si distingue per aver considerato fin dagli esordi le implicazioni economiche come ulteriore parametro di valutazione. Ciò premesso, è opportuno comunque evidenziare che, valutando più in profondità i rapporti delle due Regioni, emergono alcune caratteristiche di fondo che ne ridimensionano almeno in parte lo spessore, soprattutto se confrontati con le esperienze oltremanica;10 non casualmente è uso comune parlare, con un pizzico di ambiguità, di mini-HTA. In particolare, è evidente che le centinaia di schede di HTA riguardanti farmaci elaborate nel periodo antecedente al 2006-2007 nelle due Regioni non possano essere considerate a tutti gli effetti dei veri e propri rapporti (o mini rapporti che dir si voglia), dal momento che allora l’HTA era poco più che argomento di discussione dottrinaria. L’attività di valutazione svolta fino ad allora sembrerebbe, almeno in gran parte, riconducibile a quella necessaria all’implementazione e all’aggiornamento dei rispettivi prontuari regionali, tipologia di attività che peraltro non si discosta molto (nei volumi e nei metodi) da quello svolto in molte altre Regioni, anche fra quelle apparentemente meno virtuose e intraprendenti (ad esempio, Sardegna11), rispetto alle quali appare più sistematico lo sfruttamento dell’etichetta di HTA. Dal punto di vista dell’impatto decisionale, al netto di quanto accade per l’attività di aggiornamento dei prontuari farmaceutici regionali (ove presenti), le ricadute pratiche dei pochi rapporti pubblicamente accessibili in sede di valutazione sono ardui da stimare, anche perché difficilmente vanno al di là di generiche raccomandazioni. Complessivamente, il decentramento dei centri decisionali e di valutazione a cui l’HTA è soggetta in Italia per ragioni politico-amministrative e l’assenza di un for-

CONSIDERAZIONI FINALI Il bilancio di più di un quinquennio di HTA regionale, nato come strumento di governo dell’innovazione al fine di razionalizzare la spesa, è ancora complessivamente piuttosto deficitario. La fiorente letteratura in materia e gli sforzi fin qui prodotti non sembrano all’atto pratico aver prodotto un cambiamento evidente. A conti fatti, le Regioni che effettuano concretamente attività di HTA, a dispetto di impegni programmatici e retorica mediatica, si possono contare sulle dita di una mano. A tale proposito, è plausibile che il fenomeno della dispersione delle competenze e delle risorse sul territorio, frutto del decentramento amministrativo, 30

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria possa aver concorso ad aggravare il ritardo e la confusione sul tema, concorrendo a creare in molte Regioni HTA solo ed esclusivamente di facciata. È noto che la particolarità dell’HTA risiede nel suo approccio indipendente e trasparente di policy-research, riadattato e contestualizzato alle condizioni locali e finalizzato al supporto decisionale in sanità. Qualora tutto ciò non si realizzi, sarebbe comunque opportuno adoperarsi affinché la soluzione (HTA) di un problema (governo dell’innovazione) non diventi essa

stessa il problema. A questo scopo, sarebbe utile ridefinire al meglio le basi di appoggio su cui si regge l’inflazionata metafora dell’HTA come “ponte tra il mondo della ricerca e quello del policy making” in sanità,13 ai fini di una concreta razionalizzazione di un sistema a tutt’oggi alquanto lacunoso e disorganizzato che rischia di restare quantomeno sulla carta.14 Per costruire qualcosa di buono, come risaputo, serve del tempo, ma anche una visione realistica e pragmatica delle problematiche da affrontare.

APPENDICE regioni Piemonte Valle d’aosta liguria lombardia

normativa P.s.r. 2007-2010 d.d.G. n. 100/2008 d.G.r. n. 84‐13579/2010 P.s.r. 2011-2013 P.s.r. 2009‐2011 d.G.r. n. 225/2011 P.s.r. 2007-2009 d.G.r. n. 7856/2008 d.d.G. n. 14013/2009

trentino

alto adige

P.s.r. 2009‐2011 d.G.r. n. 4532/2007 d.G.r. n. 2187/2008 P.s.r. 2010‐2012

Veneto friuli Venezia Giulia emilia-romagna marche toscana umbria lazio

campania

abruzzo molise Puglia Basilicata calabria sicilia sardegna

P.s.r. 2008‐2010 d.G.r. n. 2706/2006 P.s.r. 2007‐2009 P.s.r. 2008-2010 d.G.r. n. 229/2008 d.G.r. n. 1256/2009 P.s.r. 2006-2008 d.G.r. n. 727/2009 P.s.r. 2008-2010 d.G.r. n. 66/2010 P.s.r. 2007-2009 d.G.r. n. 1370/2008 d.G.r. n. 43/2009 d.G.r. n. 64/2011 P.s.r. 2008‐2010 P.s.r. 2008‐2010 d.G.r. n. 190/2008 P.s.r. 2008‐2010 d.d.G. n. 133/2009 P.s.r. 2010‐2013 d.G.r. n. 1524/2002 d.G.r. n. 139/2010 d.G.r. n. 148/2010 d.P.r. n. 369/2009 d.a. n. 597/2010 -

organismo/Gruppo di riferimento per Hta agenzia regionale per i servizi sanitari (aress Piemonte) agenzia sanitaria regionale (asr) direzione Generale sanità (dGs) 1. azienda Provinciale per i servizi sanitari (aPss) 2. università di trento 1. unità di Valutazione dell'efficacia del farmaco (uVef) 2. Gruppo di lavoro regionale 1. osservatorio per l'innovazione (oi, assr) 2. centro per la Valutazione dell'efficacia dell'assistenza sanitaria (ceVeas) 3. università Gruppo regionale delle tecnologie sanitarie (Grts) centro di coordinamento Hta regionale centro regionale per la Promozione dell’efficacia e dell’appropriatezza (cerPea) 1. agenzia regionale di sanità Pubblica (asP, laziosanità) 2. unità di Valutazione delle tecnologie (uVt, università cattolica) 1. agenzia regionale per la sanità (arsan) 2. università federico ii 1. agenzia sanitaria regionale (asr) 2. commissione regionale del farmaco (crf) osservatorio epidemiologico regionale (oer) agenzia regionale sanitaria (ares Puglia)

osservatorio regionale dei Prezzi, dei servizi e delle tecnologie in sanità (oPt) Gruppo di lavoro regionale -

P.s.r.= Piano sanitario regionale; d.G.r.= decreto della Giunta regionale; d.P.r.= decreto del Presidente della regione; d.a.= decreto assessoriale.

31 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

Politica sanitaria SITOGRAFIA regioni

Website per rapporti di Hta rinvenuti

Piemonte

http://www2.aress.piemonte.it/cms/aree-tematiche/health-technology-assessment/documentidisponibili.html http://www2.aress.piemonte.it/cms/documenti/documenti-sito/health-technology-assessment/category/150-minireport-e-relazioni-brevi.html

Veneto

http://www.uvef.it/ecm/web/uvef/online/home/farmaci/schede-hta-farmaci http://www.uvef.it/ecm/web/uvef/online/home/dispositivi-medici/schede-hta-dispositivi

emilia romagna http://www.saluter.it/documentazione/ptr http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/ric_inn/osserv_inn/gr_fun/pr_tecnologie/stpr_short_report/sr.htm http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/ric_inn/osserv_inn/gr_fun/pr_tecnologie/stpr_ health_tecn.htm lazio

http://www.asplazio.it/asp_online/prev_for_doc/files/valutazione_Hta/report_tnP10_09_10.pdf

BIBLIOGRAFIA 1

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32 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

oPinioni a confronto Intervista a Daniela Carati,1 Ida Fortino,2 Riccardo Roni3

I contratti d’esito:

il punto di vista delle regioni

Abstract Come incidono i “contratti d’esito” stipulati da AIFA (cost sharing, risk

PA R O L E C H I AV E :

sharing, payment by results) su Aziende Ospedaliere e Aziende Sanitarie Locali? Tale quesito viene ampliamente approfondito nelle interviste qui riportate, anche alla luce dell’avvenuta separazione fra spesa farmaceutica ospedaliera e territoriale. Risultano evidenti i giudizi poco lusinghieri e le perplessità generate da tale divisione, nati anche dal superamento della soglia massima di spesa da parte delle Regioni; oltre alle critiche, compaiono anche varie idee e suggerimenti volti a migliorare lo stato attuale e cercare di semplificare le complesse procedure burocratiche indotte.

AIFA, CONTRATTI D'ESITO

1 Servizio Politica del Farmaco Direzione Genale Sanità e Politiche Sociali, Regione Emilia Romagna 2 Struttura Farmaceutica, Protesica e Dispositivi Medici - Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia 3 Servizio Farmaceutico Apss Trento

33 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

oPinioni a confronto essere valutato come e con quali strumenti sarà possibile arrivare a rispettare tale spesa e cosa si intende per un tetto adeguato. Tutto questo, inoltre, deve essere analizzato alla luce dell’appropriatezza prescrittiva e dell’utilizzo corretto del farmaco.

REPUTATE EFFICACE LA SOLUZIONE SCELTA DI SEPARARE IL FONDO DELLA SPESA FARMACEUTICA OSPEDALIERA DA QUELLA TERRITORIALE?

Daniela Carati Questa soluzione poteva avere un suo razionale quando, qualche anno fa, la spesa farmaceutica territoriale aveva raggiunto dei livelli molto elevati nella maggior parte delle regioni, motivo per cui veniva richiesto all’industria un contributo al superamento del livello soglia. Nella nostra regione il livello della spesa farmaceutica territoriale è pari al 12,7% rispetto al 13,3% del tetto, mentre quella ospedaliera supera il 4%, pur avendo una soglia del 2,4%. Per coprire questa differenza, la regione ha dovuto mettere in campo una serie di risorse aggiuntive, dato che non è ad oggi richiesto alcun contributo industriale. Arrivare alla riunificazione dei due fondi potrebbe portare a un accordo globale con l’industria, al fine di porre rimedio agli sfondamenti del tetto.

Riccardo Roni In Trentino non esiste una separazione tra Azienda Ospedaliera e Azienda Sanitaria Locale, quindi il bilancio è unico per ospedale e territorio. Inoltre, in virtù dello statuto speciale, le province autonome non concorrono alla ripartizione del Fondo Sanitario Nazionale a cui partecipano le altre Regioni. In ogni caso, i tetti sulla spesa territoriale e ospedaliera sono utilizzati in tutti i documenti di programmazione. Anche in Trentino la spesa territoriale è ampiamente al di sotto (10,3%) del tetto previsto, mentre con quella ospedaliera sfondiamo il tetto di quasi il 50%, con un’incidenza del 3,7% sulla spesa sanitaria. bisognerebbe, a mio avviso, scomporre e analizzare più dettagliatamente i vari settori di spesa farmaceutica. Ad esempio, per la spesa farmaceutica ospedaliera sarebbe utile effettuare un’ulteriore distinzione fra le risorse destinate alle strutture per le attività di degenza e ciò che, diversamente, viene speso per l’erogazione diretta di farmaci a livello ambulatoriale. In tal modo andremmo a scoprire che le voci che fanno superare i limiti previsti sono i farmaci che gli ospedali e le strutture erogano direttamente per l’uso a domicilio: anti-retrovirali, oncologici e medicinali utilizzati per curare malattie rare. Ritengo, pertanto, che aumentare la capacità di analisi anche nei confronti della spesa ospedaliera possa essere utile al fine di mettere in atto strumenti efficaci per il rispetto del tetto prefissato.

Ida Fortino Questa è una scelta più politica che tecnica, in quanto ritengo che il problema sia nato da una concertazione al tavolo farmaceutico nazionale. Tengo a precisare che la regione Lombardia rispetterà il tetto complessivo per l’anno 2009-2010. Parlo di complessivo perché quello che viene considerato per gli adempimenti LEA è la somma dei due tetti, in quanto attualmente nessuna regione è in grado di rispettare la soglia della sola farmaceutica ospedaliera. Inoltre, il superamento del limite prefissato per la spesa farmaceutica territoriale è a carico degli “altari” coinvolti nella “catena del farmaco”, quindi distributore, produttore e farmacia. L’eventuale superamento del tetto della farmaceutica ospedaliera, invece, può essere imputato solo alle Regioni qualora queste non risultino in equilibrio di sistema. bisogna riflettere, a mio avviso, non tanto sulla separazione del fondo, ma sull’eventualità che la regione sia chiamata in causa per ripianare la spesa ospedaliera qualora non rispetti l’equilibrio complessivo di sistema. Successivamente, dovrebbe

QUALI PROBLEMATICHE PONE A LIVELLO REGIONALE LA GESTIONE NAZIONALE CENTRALIZZATA DEI CONTRATTI D’ESITO?

Daniela Carati La varietà dei contratti in questione rende ragione della loro complessità e delle difficoltà nel trattarli. Il fatto che esistano va-

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oPinioni a confronto il registro stesso al rimborso. Un altro problema riguarda la mobilità: le regioni che hanno un’alta frequenza di migrazione sanitaria verso la Lombardia hanno la necessità di visionare e utilizzare i dati clinici, per capire se effettivamente il loro paziente ha risposto alla cura somministrata. Nelle strutture lombarde questa informazione c’è ed è gestita; bisogna ora decidere come trasmetterla, sia a livello nazionale che interregionale. A questo punto può intervenire l’AIFA che, attraverso l’utilizzo del “cruscotto”, può facilitare la veicolazione dei dati di produzione e consumo. Condivido la proposta di uniformare, ove possibile, quelli che sono i vari contratti d’esito, cioè renderli unici ed evitare che vi sia una gestione differenziata di tempistica e modalità. Infatti, l’uniformità renderebbe più semplice il coordinamento interno dell’ospedale che prende in carico il paziente sottoposto alla terapia. Rimane comunque l’aspetto normativo-amministrativo, su cui le mie colleghe e io siamo estremamente attente, mediante un monitoraggio mensile costante e continuo.

rie modalità, ognuna diversa per ciascun farmaco, è sicuramente un fattore di complicazione. Le nostre aziende sanitarie hanno aderito alla compilazione dei registri, seppur con qualche criticità, in quanto ci sono alcuni percorsi che devono essere realizzati in collaborazione con gli specialisti. A mio avviso, i vari interlocutori devono agire in modo sinergico, onde evitare il crearsi di ulteriori problematiche. Un primo problema ritengo sia da addebitare alla mancata chiarezza dei criteri che sottendono questi contratti d’esito, alla loro scarsa conoscenza e divulgazione anche nei confronti delle regioni, le quali avrebbero dovuto essere informate fin da subito. Solo in questo modo si possono coinvolgere tutti gli attori del sistema in un percorso virtuoso, sottolineando l’utilità che possono avere questi registri come studi osservazionali e per il monitoraggio. Un’altra problematica riguarda i tempi, alcuni dei quali non rispecchiano l’effettiva valutazione di efficacia dei trattamenti. ben venga il “cruscotto” proposto da AIFA come lettura più approfondita dei dati, visto che le nostre aziende lamentano da tempo un’evidente mancanza di informazioni. A mio avviso, va caldeggiata anche la possibilità di avere dei dati di ritorno che valorizzino tutti gli sforzi profusi nella compilazione delle schede, soprattutto per la valutazione degli esiti.

Riccardo Roni Il primo problema che ci siamo trovati ad affrontare è stato quello di cercare di trasmettere e condividere con gli operatori sanitari le logiche del registro, poiché è fondamentale, se si vuol dare efficacia al monitoraggio, la collaborazione dei clinici e dei farmacisti ospedalieri. Quindi, a seguito dell’introduzione dei registri, la preoccupazione principale è stata quella di farne ben comprendere la loro utilità. Quando prese il via il registro dei nuovi farmaci oncologici, l’accento non fu posto sugli aspetti economici, ma piuttosto sulla tutela della salute. Questo elemento si è perso per strada e non è un bene. Per i farmaci registrati con procedure accelerate, infatti, l’immissione in commercio avviene senza che il rapporto rischio-beneficio sia ben definito; è quindi indispensabile raccogliere dati successivi al loro ingresso sul mercato per capirne meglio l’effettiva rilevanza clinica, gli effetti collaterali (anche rari) e il “place in therapy”. Di conseguenza, la collaborazione degli operatori nell’inserimento dei dati è stata chiesta in-

Ida Fortino Io partirò da un altro concetto per allargare ancora il ragionamento. Per quanto riguarda la spesa ospedaliera, quanti sono i farmaci sottoposti a un contratto d’esito? Il 50% dei farmaci sono per l’HIV , il 1020% per il settore oncologico, poi ci sono quelli per l’artrite reumatoide e, infine, i farmaci per le malattie rare. Il contratto d’esito riguarda una categoria di farmaci che è in forte aumento, il che comporta una maggiore attenzione nella compilazione sia per il prescrittore che per l’utilizzatore. E’ importante, inoltre, il ritorno del dato, in quanto restituisce valore e motivazione alla dispendiosa pratica compilativa di carattere amministrativo. In Lombardia, laddove il contratto d’esito è legato al registro, la Regione ha associato 35

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

oPinioni a confronto come il bevacizumab per il colon retto, il trastuzumab per la mammella, gli inibitori delle tirosinchinasi per le leucemie. I dati dei nuovi farmaci, sulla base di questo impegno portato avanti in collaborazione con i clinici, ci ha permesso di approfondire i vari studi e pubblicare in letteratura le tipologie di pazienti che maggiormente ne possono beneficiare. E’ stato possibile definire una graduazione degli effetti positivi nelle varie popolazioni analizzate sulla base delle raccomandazioni ottenute. Tutto questo ha rafforzato il sistema regionale, che vede da un lato il professionista sanitario e dall’altro i sistemi di monitoraggio che si affiancano a quelli di AIFA, integrandosi in modo da ottenere un unico strumento completo ed altamente efficace per il monitoraggio. Attualmente stiamo lavorando anche con CINECA per capire come, a livello locale, possiamo implementare i parametri d’esito definiti dai clinici per il monitoraggio a livello regionale.

nanzitutto per avere un profilo più completo del nuovo farmaco. E’ proprio da questo punto di vista che mi chiedo se sono stati effettivamente raggiunti gli obiettivi di salute attesi dall’utilizzo dei registri. Abbiamo sentito dagli oncologi qui presenti che i criteri di efficacia sono molto diversi nella pratica clinica rispetto alla gestione dei registri, e ciò non è incoraggiante. Infine, è emerso che le motivazioni economiche nell’utilizzo dei registri, soprattutto se legate al rimborso del farmaco, sono molto più forti e meglio comprese da parte degli operatori di quelle cliniche ed epidemiologiche. QUALI SONO GLI STRUMENTI UTILIZZATI NELLE VOSTRE REGIONI PER MONITORARE LA GESTIONE DEI CONTRATTI D’ESITO NELLE AO/ASL?

Daniela Carati L’adozione del registro AIFA è stata eseguita presso le varie aziende sanitarie. Abbiamo riscontrato, però, che non tutti i registri sono perfettamente compilati, cioè non tutti i pazienti che beneficiano dei farmaci sottoposti a monitoraggio rientrano nell’elenco. Questa è la prima grande problematica, che si riflette anche sulle richieste di rimborso per esiti inefficaci nei confronti dell’industria. Non abbiamo voluto creare una sovrastruttura informatica per la registrazione perché non è assolutamente il caso di appesantire il carico di lavoro, che risulta già corposo; però, sicuramente, le aziende ospedaliere presso cui gravita un elevato numero di pazienti hanno dovuto mettere in piedi un sistema di rilevazione che segue tutti i loro trattamenti, per verificarne gli esiti nel tempo. Questo discorso vale sia per i trattamenti che per i pazienti, al fine di poter controllare al meglio la situazione. Se le informazioni provenienti dal “cruscotto” potranno permettere una lettura di questi dati, ben vengano. In regione abbiamo lavorato molto sull’appropriatezza dei farmaci, condividendo il percorso con i clinici in ambito sia oncologico che neurologico, reumatologico e oculistico. Questo ci ha permesso di arrivare a definire il profilo di nuovi farmaci,

Ida Fortino In regione Lombardia esiste il File F, nel quale le aziende ospedaliere, le case di cura private accreditate e gli IRCCS sono identificati come “produttori”, erogando la prestazione e il farmaco innovativo, mentre le ASL sono classificate come “paganti”. La differenziazione tra produzione e consumo è abbastanza ben definita per i farmaci sul territorio lombardo. Il file F nasce in Lombardia nel lontano 1997 e diventa definitivo a partire dal 2003, quando assurge al ruolo di strumento concreto di pagamento. Appena sono usciti i primi farmaci da inserire nel registro, la Regione ha stabilito che questi dovevano essere rendicontati in file F e collegati alla scheda di registro, in quanto ritenuta strumento di appropriatezza. Per tale motivo la percentuale delle schede correttamente compilate in Lombardia si aggira intorno al 90%, traguardo ottenuto perchè il registro è stato collegato a un sistema di riconoscimento del rimborso. E questo è stato il primo modo per indirizzare gli operatori alla compilazione della scheda, il che comporta logicamente un aggravio amministrativo, a cui comunque non è solo il clinico a dover sopperire, ma 36

Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

oPinioni a confronto anche la farmacia ospedaliera e la stessa ASL, in quanto gestiscono il paziente in un percorso e necessitano di ritorni d’esito. In seguito, la Regione si è interrogata, insieme ai propri operatori ospedalieri e territoriali, su come monitorare e gestire i suddetti contratti. Ad esempio, la Lombardia dev’essere in grado di fornire informazioni anche sui risultati delle cure fornite ai pazienti della Regione Sicilia, nel momento in cui viene formalizzata una richiesta di rimborso in ambito interregionale. La soluzione a questo problema, in attesa di una decisione a livello nazionale, è stata identificata nella creazione di una classificazione specifica all’interno del file F, realizzata nell’autunno 2010 (la cosiddetta tipologia 15), nella quale le strutture rendicontano il rimborso che ricevono. Questo passaggio è utile al finanziamento del farmaco e al suo monitoraggio, in quanto viene specificamente immesso come voce all’interno della spesa ospedaliera innovativa. Ci sono, inoltre, alcune strutture all’avanguardia nella gestione della mobilità dei pazienti, le quali riescono anche a collegare il farmaco al paziente e quindi alla sua residenza. Attualmente questa informazione non è obbligatoria, anche se è proprio ciò che il territorio richiede per collegare il sistema produttivo a quello di consumo. La necessità attuale consiste nel sapere se il paziente ha avuto risposta o meno dal farmaco in questione. Per far fronte a tale esigenza, in Lombardia è stata attivata “la banca Dati Assistito”, nella quale il paziente viene collegato a tutte le risorse che ha consumato in termini non solo di far-

maco, ma anche di prestazioni sanitarie. Sarebbe interessante per tutte le ASL conoscere il percorso clinico tracciato per il singolo paziente e l’esito per la singola patologia con l’utilizzo di uno specifico farmaco e, quindi, poter avere dati di ritorno, magari inizialmente anche solo per una nicchia di farmaci. Riccardo Roni Come già detto, attualmente l’utilizzo dei registri ha una valenza quasi esclusivamente economica: si inseriscono i dati nella speranza che una parte della spesa rientri. Il Trentino è una piccola realtà, con poco più di mezzo milione di abitanti e con una richiesta di rimborsi, dal 2006 ad oggi, pari a 270.000 euro. Attualmente, questa cifra copre meno dell’1% del budget fissato per l’oncologia. bisogna quindi capire se “il gioco vale la candela”, perché l’alimentazione dei registri da parte dei clinici e dei farmacisti è veramente onerosa. Risulta, infatti, evidente la necessità di avere parecchio personale dedicato e formato per questa attività. Dopo aver visionato il “cruscotto” regionale che AIFA ci ha appena messo a disposizione per monitorare la gestione dei contratti d’esito, credo sarebbe più utile se AIFA, anziché un cruscotto generico, ne mettesse a disposizione delle regioni uno applicativo e specifico per la gestione dei rimborsi, da utilizzare anche per la mobilità (file F). Tale strumento risulterebbe ancora più efficace se fossero chiare e accessibili a tutti, fin dall’immissione in commercio del nuovo farmaco, le condizioni negoziate tra AIFA e l’industria.

37 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012

CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea. Publicazioni 1992-2010

PUBBLICAZIONI 2010 Articoli in inglese Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G (2010) “Continuing Medical Education in six European countries: A comparative analysis” Health Policy 94(3): 246-254. Garattini L, Casadei G (2011) “Letter to the Editor” Vaccine 28(4): 880. Garattini L, Koleva D, Casadei G (2010) “Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes” International Journal of Technology Assessment in Health Care 26(3): 330-333. Virgili G, Koleva D, Garattini L, Banzi R, Gensini GF (2010) “Utilities and QALYs in health economic evaluations: glossary and introduction” Internal and Emergency Medicine 5(4): 349-352. Articoli in italiano Casadei G “Spesa, federalismo e varie” (Editoriale) Quaderni di Farmaco Economia 2010; 12:4-6. Casadei G “Stato, Regioni e Concorrenza” (Editoriale) Quaderni di Farmaco Economia (2010); 11:5-7.

De Compadri P “Corticosteroidi Inalati somministrati a bambini in età prescolare con manifestazioni asmatiche durante infezione delle vie respiratorie superiori: valutazione economica budesonide” Quaderni di Farmaco Economia (2010); 13:7-14. De Compadri P, Koleva D “Costi nosocomiali del condiloma acuminato, con particolare riferimento alla Regione Lombardia” Farmacoeconomia News (2010); 1:23-30. Garattini L “Finanziaria 2010” Dialogo sui Farmaci (2010); 1:25-26. Garattini L “Mercato, Salute e Povertà” Club3-Vivere in armonia Dicembre 2010 pag. 129. Garattini L, Casadei G “Cure H: far bene la gara fa bene alla spesa” Ricerca & Pratica (2010); 26: 75-80. Garattini L, Casadei G “Ma attenti alla spesa ospedaliera” L’Espresso 3 Settembre 2010 pagg.137-138. Garattini L, Casadei G “No alla riserva indiana per gli equivalenti” Sanità del Sole 24Ore 15-21 Giugno 2010 pag. 7.

Casadei G, Garattini L “Contratti d’esito, puntualizzare le verifiche” Sanità del Sole 24Ore 7-13 Settembre 2010 pag. 19.

Garattini L, Koleva D, Casadei G “L’applicazione dei modelli di Markov in farmacoeconomia” Quaderni di Farmaco Economia (2010); 12:7-12.

Casadei G, Garattini L “Spesa farmaceutica e manovra finanziaria: riflessioni” Editoriale Ricerca & Pratica (2010); 26:135-140.

Garattini L,“Riunificare i tetti di spesa per responsabilizzare chi fa i prezzi” Sanità del Sole 24Ore 1-7 Giugno2010 pag.6-7.

Clavenna A, Gangemi M, Casadei G, Garattini L, Bonati M “Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età prescolare” Ricerca & Pratica (2010); 151:21.

Padula A, Casadei G, Motterlini N, Garattini L “Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: una valutazione economica” Quaderni di Farmaco Economia (2010); 11:9-15.

ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

ANALISI COMPARATIVA

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una

VALUTAZIONE ECONOMICA

nazione all'altra.

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della pato-

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

logia, oppure di studi di valutazione economica in senso com-

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

pleto (tipicamente analisi costo-efficacia).

ogni politica sanitaria nazionale.

Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI i manoscritti devono essere impostati come segue: a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -introduzione -materiali e metodi -risultati -discussione -conclusioni -eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progressiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi

Articoli da riviste: Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei: un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economic evaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997. Capitoli di libri: arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovative nel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004. 40 Quaderni di Farmacoeconomia 17 - marzo 2012