QF numero 4 - novembre 2007 by Gruppo Poliartes

Quaderni di

FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A

In questo numero POLITICA SANITARIA

Lâ&#x20AC;&#x2122;informazione medico scientifica fra Stato e Regioni OPINIONI A CONFRONTO

Quale prezzo per i farmaci innovativi?

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FARMACO ECONOMIA QUADRIMESTRALE DI INFORMAZIONE FARMACOECONOMICA

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Quaderni di

FARMACO ECONOMIA

Editorial board

numero 4 novembre 2007

Iscrizione al Tribunale di Milano

Antonio Addis, Corrado Barbui,

n. 587 del 22/9/2006

Ettore Beghi, Maurizio Bonati, Periodicità quadrimestrale

Giulia Candiani, Alessandro Chinellato, Dante Cornago, Erica Daina,

Direttore Responsabile Serena Cipolla

Direttore scientifico Livio Garattini

Coordinamento editoriale

Roberto Dall'Aglio, Giovanni Fattore, Loredano Giorni, Luca Li Bassi, Alessandro Nobili, Antonio Orsini, Francesca Rocchi, Riccardo Roni,

Alberto Salmona

Gisbert Selke, Carlo Signorelli, Francesca Tosolini. Segreteria di redazione Clara Chiantaretto Agata Buda

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Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepito lo spirito del nostro progetto e reso possibile la realizzazione di questa Rivista:

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e-mail: edizionikappadue@virgilio.it

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Stampa Studio Poliartes - Milano

Sanofi Aventis S.p.A. Schering Plough S.p.A. Vivisol Group S.r.l.

2007 © copyright by Kappadue s.r.l. – Milano

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Sommario

Editoriale

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di Livio Garattini

POLITICA SANITARIA

Lâ&#x20AC;&#x2122;

informazione medico scientifica fra Stato e Regioni Sara Gritti, Paola De Compadri, Livio Garattini

VALUTAZIONE ECONOMICA

Modalitaâ&#x20AC;&#x2122; di somministrazione per terapie del CCR a confronto: un esercizio di valutazione economica Paola De Compadri, Daniela Koleva, Alberto Zaniboni, Livio Garattini

OPINIONI A CONFRONTO

Quale prezzo per i farmaci innovativi? Roberto Girardello, Luigi Patregnani

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Destina il tuo 5 per mille dell'IRPEF (sul mod. 730 o mod. UNICO PF o mod. CUD) con una firma indicando il nostro codice fiscale 03254210150 per aiutare a mantenere indipendente la ricerca scientifica dell'Istituto Mario Negri, una fondazione privata senza scopo di lucro che da oltre 40 anni opera nell'interesse degli ammalati.

Per maggiori informazioni: Istituto Mario Negri, Via La Masa 19 - 20156 Milano Tel: +39 02 39014317 - Fax: +39 02 3546277 +39 02 39001918 Internet: www.marionegri.it, mnegri@marionegri.it 4 Quaderni di Farmacoeconomia 4 - novembre 2007

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Editoriale di Livio Garattini

tempo di finanziaria e chissà come andrà a finire in Parlamento, vista la oramai nota debolezza dell’attuale Governo al Senato. Peraltro, in questo quadro invero confuso e mutevole che sconsiglierebbe qualsiasi commento a un documento che potrebbe uscire assai modificato (per non dire stravolto) qualora approvato, o addirittura richiedere un “esercizio provvisorio” qualora l’Esecutivo dovesse cadere, una “quasi certezza” dovrebbe già esserci proprio in materia di farmaco ed è costituita dall’articolo 5 del DL 1 ottobre 2007, n.159, titolato “Misure di governo della spesa e di sviluppo del settore farmaceutico”. Infatti, l’approvazione di tale articolo nell’ambito di un decreto legge dovrebbe mettere questa manovra al riparo da modifiche sostanziali nel corso del dibattito parlamentare. L’interpretazione dei contenuti di questo articolo di legge va innanzitutto effettuata in una logica di continuità rispetto alla passata finanziaria, di cui sembra rappresentare uno sviluppo coerente del tentativo di “mettere la museruola” alla spesa in modo programmato e duraturo, senza dover ricorrere a continue “sforbiciate dei prezzi” che hanno sollevato notevoli rimostranze da parte dell’industria farmaceutica in un recente passato. Come primo commento, mi sembra quindi corretto riallacciarmi a quanto scritto sulla finanziaria precedente, mantenendo così anche la promessa fatta ai lettori di verificare l’anno successivo quali fossero state le previsioni azzeccate. Effettivamente, e aggiungerei per fortuna, devo riconoscere di non avere svolto con molto successo il ruolo di “Cassandra”; in quanto la manovra del pay back di que-

st’anno è sostanzialmente passata senza ricorsi particolari da parte delle aziende e nel rispetto dei tempi previsti, segnale importante del fatto che era stata predisposta e concertata in largo anticipo fra AIFA e Governo; di conseguenza, tutti i conteggi erano già pronti a inizio anno. I contenuti dell’articolo 5 vanno nella direzione di un rafforzamento e affinamento del sistema di pay back, distinguendo in modo più preciso criteri e responsabilità fra canale farmacia e canale ospedaliero. Nel primo caso, a pagare gli eventuali sforamenti alle regioni saranno in toto le aziende farmaceutiche e la filiera distributiva (grossisti e farmacie) per la quota di propria spettanza. La novità per questo canale è che le aziende farmaceutiche saranno chiamate a ripianare l’eventuale debito rispetto a un budget complessivo di azienda, calcolato in base al fatturato dell’anno precedente e aggiustato in funzione di non ben precisate stime sulla diminuzione dello stesso in base alle scadenze brevettuali dei prodotti. Nel caso del canale ospedaliero, in un recentissimo passato utilizzato come “valvola di sfogo” da parte di molte regioni per rispettare contabilmente il tetto complessivo di spesa, saranno invece esclusivamente le regioni a dover rispondere di eventuali sforamenti rispetto al tetto (al momento fissato al 2,4% della spesa sanitaria pubblica). Si aggiunge, inoltre, come ulteriore novità e tentativo di remunerare in qualche modo l’innovazione nel settore, un terzo fondo, quello dei prodotti innovativi, riconosciuti come tali dalla commissione tecnico-scientifica dell’AIFA. Anche tale fondo rientrerà nel tetto di spesa del canale far5

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EDITORIALE macia, ma a ripianarlo saranno chiamate tutte le aziende del settore indistintamente, in proporzione al proprio fatturato. A fronte di questo impianto di legge che ho cercato di descrivere nel modo più semplice e succinto possibile, si aggiungono tutta una serie di regole e conteggi, alcuni dei quali invero di non immediata comprensione e univoca interpretazione, ma che molto probabilmente, alla luce dell’esperienza dell’anno in corso, troveranno una soluzione precisa nel momento in cui l’AIFA svelerà i propri conteggi all’inizio dell’anno prossimo. Oltretutto, commentare adesso questi aspetti specifici potrebbe comunque risultare aleatorio, in quanto solo le parti interessate (AIFA, regioni e industria) avranno alla fine una chiara comprensione degli effetti della manovra. Non mi resta allora che tentare di analizzare gli aspetti generali di questa normativa, cercando di indovinare qualche possibile effetto sul mercato farmaceutico (salvo poi essere smentito dai fatti l’anno prossimo….). Ho fin dall’inizio definito questo ulteriore sviluppo come coerente con la logica dello scorso anno, in quanto si è voluto dare certezze al settore produttivo su quello che deve aspettarsi anche per l’anno prossimo, nella prospettiva di un rigore economico imposto dalla necessità di controllare la spesa pubblica negli anni a venire per chissà quanto tempo. Per fare ciò, ai “draconiani” tagli dei prezzi, tanto invisi alle aziende farmaceutiche, si stanno man mano sostituendo tutta una serie di “regole e regolette” di controllo della spesa, sempre più difficili da interpretare da parte di osservatori esterni, come il sottoscritto, che non sono “attori protagonisti” del sistema. Volendo fare un riferimento estero, si va a mio avviso verso un “modello alla francese”, caratterizzato da un sistema complesso di regolazione fra Stato e imprese, apparentemente preciso, i cui risultati dipendono però da come i calcoli finanziari, difficili da rendere del tutto trasparenti e giustificati, vengono effettuati all’atto pratico. L’obiettivo finale di calmierare e controllare la spesa farmaceutica pubblica verrà probabilmente raggiunto, al prezzo però di “distorcere” il mercato, incentivando dei “comportamenti opportu-

nistici” vincenti rispetto alle regole in essere. A titolo esemplificativo, si può fin d’ora supporre che molte regioni cercheranno di fare “marcia indietro” sul canale ospedaliero, cercando di drenare una parte sostanziale di tale spesa nel canale farmaceutico, i cui sforamenti saranno completamente a carico della filiera commerciale e distributiva. Di converso, alle aziende farmaceutiche converrà cercare di non fare rimborsare in fascia A il maggior numero possibile di prodotti e di modulare al meglio la definizione dei prezzi dei propri prodotti maturi in funzione dei budget per azienda (limitando il più possibile l’impatto dei generici). Come andrà veramente a finire sarà il tempo a dirlo; personalmente, sono abbastanza convinto che le autorità competenti saranno in grado per l’anno successivo di trovare gli opportuni “correttivi”, avendo acquisito ulteriore esperienza nell’interpretare i dati di settore in proprio possesso. Quello che mi lascia un po’ perplesso, o quantomeno non mi soddisfa appieno nella mia visione del settore, è la “deriva ragionieristica” che sta prendendo il controllo del sistema, a discapito delle tanto attese e sospirate riforme radicali che tardano a venire. Mi viene spontaneo citarne almeno tre: 1) una responsabilizzazione completa e matura da parte delle regioni in materia di spesa pubblica che permetta di rendere meno centralizzato il controllo della spesa farmaceutica; 2) una riforma radicale della remunerazione delle farmacie che permetta di passare da un margine percentuale sul prezzo a un pagamento a prestazione; 3) un sistema di prezzi di riferimento per gruppo terapeutico che permetta di evitare una “giungla dei prezzi” per prodotti analoghi. Chissà che, a citarle come altamente improbabili, non possano avverarsi fin dall’anno prossimo? *** Mentre la rivista va in stampa, apprendiamo il parere negativo della Commissione Antitrust sull’articolo 5 del DL 1 ottobre 2007, n.159, giudicato potenzialmente distorcente della concorrenza e del corretto funzionamento del mercato.

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POLITICA SANITARIA Sara Gritti, Paola De Compadri, Livio Garattini

L’informazione medico scientifica fra Stato e Regioni

Abstract I farmaci sono prodotti che non possono essere equiparati ai comuni beni di consumo, essendo finalizzati alla tutela della salute. Pertanto, la pubblicità dei medicinali, definita con il termine di “informazione medico-scientifica” (IMS), è oggetto di regolamentazione a livello internazionale, nazionale e, nel nostro Paese, addirittura regionale. Per effetto della modifica costituzionale del 2001, riguardante l’art. 117, spetta alle Regioni la disciplina normativa sanitaria (e quindi anche dell’IMS), salvo per la determinazione dei principi fondamentali riservati alla legislazione statale. Tale situazione ha dato vita a un’apparente mancanza di coordinamento tra il legislatore nazionale e quelli regionali. Ad oggi la disciplina appare disorganica e, quindi, difficile da applicare. Dopo aver analizzato approfonditamente la normativa in vigore, l’articolo riporta i risultati di un’indagine condotta in dodici Regioni per verificare le opinioni degli operatori regionali. Dall’analisi risulta che la disciplina appare cavillosa e, quindi, difficile da interpretare e osservare. Probabilmente per tale motivo, lo sforzo di elaborazione delle linee guida a livello regionale è stato molto limitato. Le Regioni, infatti, hanno recepito l’accordo Stato-Regioni in modo fondamentalmente passivo, limitandosi a normare dettagli secondari relativamente al controllo del sistema. Tale “situazione di stallo” sembra in qualche modo confermata dai risultati dell’indagine, da cui è emerso un giudizio pressoché unanime di difficile applicabilità pratica della normativa.

PA R O L E C H I AV E : INFORMAZIONE MEDICO SCIENTIFICA (IMS) INFORMATORE SCIENTIFICO DEL FARMACO (ISF) STATO REGIONI QUADRO NORMATIVO FARMACI

CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti)

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POLITICA SANITARIA 1. INTRODUZIONE

La spesa per farmaci, tendenzialmente crescente in tutte le nazioni sviluppate, è la componente più rilevante della spesa sanitaria nazionale dopo quella per l’assistenza ospedaliera

to regionale sull’IMS, ai sensi dell’art. 48 commi 21, 22 e 23 della legge 24/11/2003 n. 326. Tali linee guida costituiscono una sorta di “documento quadro” di recente approvazione (20 Aprile 2006), nel rispetto del quale le Regioni avrebbero dovuto successivamente normare in modo più dettagliato a livello locale, in attesa di un ulteriore documento nazionale da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ad oggi non ancora emanato. In pratica, solamente dodici Regioni su ventuno (province autonome incluse) hanno finora approvato una regolamentazione locale. In linea teorica, in conseguenza della modifica costituzionale del 2001 (relativa all’art. 117), la disciplina della sanità (e quindi anche dell’IMS), spetta ora alle Regioni, eccezion fatta per la determinazione dei principi fondamentali riservati alla legislazione dello Stato. La potestà legislativa delle Regioni presso gli operatori sanitari in materia di pubblicità del farmaco è espressamente riconosciuta come prevalente rispetto a quella dello Stato anche dagli artt. 160 e 119, comma 7 d. lgs. 219/2006. Effettivamente, già da alcuni anni, ai sensi del comma 21 dell’art. 48 del D.L. 269/2003, le Regioni erano state sollecitate a emanare una disciplina organica delle forme di pubblicità dei medicinali presso i medici, i farmacisti e gli operatori sanitari. In pratica, solo a partire dal 2005, in seguito alle già citate linee guida, alcune Regioni hanno emanato provvedimenti che fanno riferimento alle norme contenute nel d. lgs. 541/1992, successivamente abrogate dal d. lgs. 219/2006. L’apparente mancanza di coordinamento tra il legislatore nazionale e quelli regionali va probabilmente imputata alla pur sempre recente istituzione del federalismo legislativo in materia sanitaria. Da queste scadenze ravvicinate derivano tuttora elementi di incertezza del diritto e anomalie circa l’applicazione di una legislazione apparentemente disorganica e ridondante.3 Analizziamo ora il campo di applicazione delle linee guida e del decreto legislativo 219/2006, rappresentato dai medicinali per uso umano designati a essere immessi sul territorio nazionale (ad esclusione di quelli destinati unicamente all’esportazione), focalizzandoci in particolare sui temi seguenti: 1. requisiti e attività degli ISF per la pubblicità presso gli operatori sanitari; 2. cessione di campioni gratuiti e concessione di prodotti promozionali; 3. regolamentazione di convegni e congressi riguardanti i medicinali.

I farmaci sono prodotti che non possono essere concettualmente equiparati ai comuni beni di consumo, essendo finalizzati alla salvaguardia della salute. Pertanto, la pubblicità dei medicinali definita nel settore con il termine di “informazione medico scientifica” (IMS) è storicamente oggetto di regolamentazione a livello internazionale, nazionale e più recentemente addirittura regionale nel nostro Paese1. L’IMS è attualmente regolata in Italia dal d. lgs. 219/2006, in attuazione della direttiva europea 2001/83/CE. L’industria farmaceutica utilizza tradizionalmente la figura dell’Informatore Scientifico del Farmaco (ISF) per far conoscere ai medici le caratteristiche dei propri prodotti; in particolare, l’ISF ha il compito di illustrare ai medici prescrittori i vantaggi dei farmaci proposti, confrontandoli anche con quelli offerti dalle aziende farmaceutiche concorrenti, ma non di vendere prodotti/servizi come accade nel caso di un qualsiasi agente di commercio; rappresenta, quindi, un ruolo peculiare del settore farmaceutico. La spesa per farmaci, tendenzialmente crescente in tutte le nazioni sviluppate, è la componente più rilevante della spesa sanitaria nazionale dopo quella per l’assistenza ospedaliera; esistono quindi fondate preoccupazioni relativamente all’impatto della propaganda sulla spesa farmaceutica, la quale può indurre prescrizioni inappropriate e costi terapia elevati.2 Conseguentemente, la figura professionale dell’ISF è spesso oggetto di critiche, mirate anche a sottolineare l’importanza di favorire alternativamente un’informazione non orientata esclusivamente al mercato e di evitare, comunque, la pratica di elargire regalie in cambio di prescrizioni di farmaci. Obiettivo principale del presente studio è stato quello di valutare l’orientamento nei confronti dell’IMS da parte delle autorità regionali, protagoniste sempre più emergenti nell’ambito del nostro SSN, accertando anche in che misura, ad oggi, abbiano provveduto a legiferare in materia; a tal fine, è stata condotta in dodici Regioni un’indagine, suddivisa in due fasi, caratterizzate in successione da un questionario postale e un’intervista personale. I risultati dell’indagine sono preceduti da un’ampia analisi della vasta normativa in materia, derivante da varie fonti istituzionali.

2. QUADRO NORMATIVO La documentazione scientifica e l’informazione aziendale sono regolate sia dal d. lgs. 219/2006 che dalle linee guida di regolamen8

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POLITICA SANITARIA 2.1 Requisiti e attività degli ISF Per pubblicità dei medicinali deve intendersi “qualsiasi azione di informazione, ricerca della clientela o esortazione rivolta a promuovere la prescrizione, fornitura, vendita o consumo di farmaci” (art. 113 d. lgs. 219/2006). Nell’articolo citato si fa riferimento alla pubblicità presso i medici e, più in generale, agli operatori sanitari autorizzati a prescrivere o a dispensare farmaci, ad esclusione della pubblicità presso il pubblico che in Italia è espressamente vietata per tutti i farmaci soggetti a prescrizione, diversamente dagli Stati Uniti dove, peraltro, è oggetto di forti critiche.4 L’IMS dev’essere svolta presso gli operatori sanitari sulla base dei criteri adottati dall’AIFA, previa intesa con la Conferenza Stato/Regioni (art. 119 comma 2 d. lgs. 219/2006). In particolare, la documentazione sui medicinali utilizzata per la pubblicità ai medici dev’essere depositata presso l’AIFA prima dell’inizio della campagna pubblicitaria e consegnata al medico a partire dal decimo giorno successivo al deposito. Possono essere pubblicizzati unicamente i medicinali che hanno ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) da parte dell’AIFA (art. 120 d. lgs. 219/2006). Sulla base delle linee guida regionali (d’ora in poi citate semplicemente come “linee guida”), le aziende farmaceutiche che intendono svolgere attività di IMS in una determinata Regione o Provincia Autonoma dovrebbero comunicare alla stessa una lista ufficiale dei propri ISF, accompagnata da una serie di informazioni aggiuntive (data inizio attività dei propri informatori, dati personali, nominativo del responsabile scientifico e aziendale della farmaco-vigilanza, ecc.). Gli ISF dovrebbero essere dotati di un tesserino di riconoscimento, riportante, oltre ai dati personali, logo, nome e codice identificativo dell’Azienda, area terapeutica e ambito territoriale di attività. Il tesserino, fornito dall’azienda e vidimato dalla Regione, andrebbe esibito ogniqualvolta gli ISF si recano presso le strutture sanitarie presenti in Regione, al fine di favorire l’identificazione immediata da parte dei destinatari dell’informazione. Inoltre, gli ISF dovrebbero svolgere la propria attività d’informazione singolarmente, essendo la presenza di figure professionali in accompagnamento consentita solo per funzioni diverse dall’IMS. In caso di inosservanza delle disposizioni citate, un ISF può essere sospeso dall’esercizio dell’attività informativa mediante la cancellazione del nominativo dal registro e il ritiro del tesserino di identificazione.

L’attività di IMS dovrebbe avvenire in appositi orari concordati con il medico e in locali idonei, quali: sala medici, biblioteca o studio del medico; inoltre, per agevolare la programmazione di tali incontri, in ogni struttura sanitaria dovrebbe essere apposto uno specifico cartello, nel quale andrebbero chiaramente indicati gli orari e le modalità di ricevimento degli ISF. È prevista, altresì, una limitazione al numero di visite annuali che viene compreso, a discrezione delle singole Regioni, fra 3 e 5 per ogni medico. Un altro limite rilevante introdotto dalle linee guida regionali è il divieto tassativo per l’ISF di svolgere attività di tipo commerciale presso le farmacie, sia ospedaliere che aperte al pubblico (cioè convenzionate con il SSN), quali la vendita diretta di farmaci e la raccolta di ordinativi di medicinali da trasmettere all’ufficio commerciale dell’azienda. Ancora, ogni sei mesi le aziende farmaceutiche devono comunicare alle Regioni il numero di medici oggetto di IMS e il numero medio di visite effettuate dagli ISF. Le aziende devono comunicare anche all’AIFA il numero degli operatori sanitari visitati dagli ISF su base regionale, sempre specificando il numero medio di visite effettuate, l’elenco degli ISF impiegati, il loro titolo di studio e la tipologia di contratto di lavoro con l’azienda farmaceutica (art. 122, comma 1). È stato anche aggiornato il titolo di studio richiesto per lo svolgimento dell’attività di ISF (art. 122, comma 2), in conseguenza delle riforme universitarie contenute nel D.M. 509/1999 e nel D.M. 270/2004. Attualmente gli ISF devono essere in possesso del diploma di laurea (3 anni) o di laurea specialistica (3 anni più 2 di specializzazione) secondo il nuovo ordinamento, oppure di laurea magistrale secondo il vecchio ordinamento, con riferimento alle seguenti discipline: medicina e chirurgia, scienze biologiche, chimica con indirizzo organico o biologico, farmacia, chimica e tecnologie farmaceutiche (CTF) e medicina veterinaria. In alternativa, l’ISF può essere in possesso del diploma universitario in informazione scientifica sul farmaco, ex decreto del Ministro dell’Università e della Ricerca Scientifica (MURST) del 30/06/1993. 2.2 Cessione di campioni gratuiti e concessione di prodotti di valore trascurabile Il numero totale annuo dei campioni dispensabili dagli ISF a ciascun medico era stato fissato in un massimo di due per ogni visita relativamente ai campioni di medicinali commercializzati da meno di diciotto mesi (d. lgs. 541/92), 9

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Per pubblicità dei medicinali deve intendersi “qualsiasi azione di informazione, ricerca della clientela o esortazione rivolta a promuovere la prescrizione, fornitura, vendita o consumo di farmaci”

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POLITICA SANITARIA

Solamente gli ISF possono consegnare i campioni gratuiti ai medici, i quali devono conservarli osservando le istruzioni indicate sulla confezione o sul foglio illustrativo del medicinale

2.3 Convegni e congressi riguardanti i medicinali Il legislatore ha disciplinato anche le regole che l’impresa farmaceutica deve rispettare in caso di organizzazione e realizzazione di un congresso. È fatto obbligo all’industria di trasmettere almeno 60 giorni prima del convegno una comunicazione all’ufficio AIFA competente, riportante le informazioni principali relative all’iniziativa; in caso di inadempimento, l’AIFA può vietare lo svolgimento della manifestazione. Inoltre, le linee guida demandano agli operatori sanitari la responsabilità di dare comunicazione della loro partecipazione a convegni sponsorizzati, alle rispettive aziende sanitarie locali di appartenenza. Per quanto riguarda i contenuti degli eventi relativi ai medicinali, tali manifestazioni devono avere come oggetto temi relativi a materie specifiche, quali la chimica, la tecnica farmaceutica, la biochimica e la fisiologia, con l’avvertimento che, durante il loro svolgimento, le aziende non possono esercitare alcuna forma di pubblicità diretta (distribuzione, esposizione di campioni di medicinali o di materiale illustrativo di farmaci), ad eccezione della consegna del riassunto delle caratteristiche del prodotto, degli atti congressuali e di lavori scientifici (purché integrali e regolarmente depositati all’AIFA). In base alle linee guida, al fine di ridurre alcune criticità dell’attuale sistema di IMS (insufficienza di informazioni primarie e secondarie sul rapporto rischio/beneficio dei farmaci, insufficienti garanzie di uniformità dell’IMS su tutti i medicinali e a tutti i medici, indipendenza dell’IMS, marginalità dell’IMS pubblica ecc.), ciascuna Regione può provvedere all’emanazione di disposizioni specifiche per costituire apposite commissioni a livello aziendale, interaziendale, provinciale o regionale, nelle quali dovrebbero essere orientativamente rappresentati l’ordine dei medici e dei farmacisti, i MMG, i pediatri di libera scelta, i medici dipendenti del SSN, l’ASL, Farmindustria e le associazioni degli ISF. A tali commissioni potrebbe essere demandata la programmazione e l’attuazione (anche in collaborazione con l’industria farmaceutica) di incontri su specifici temi legati all’impiego di medicinali con tutti i sanitari che operano sul territorio di riferimento. Le Regioni dovrebbero anche provvedere a individuare processi di monitoraggio continuo dell’IMS sul proprio territorio, identificando gli strumenti per la verifica del rispetto delle disposizioni previste, nonché definendo gli indicatori di appropriatezza dell’attività di IMS in relazione all’andamento della spesa

con un limite annuo complessivo di dieci, mentre per i prodotti in commercio da più di diciotto mesi erano dispensabili cinque campioni a visita, per un massimo di venticinque campioni annui. Rispetto alla disciplina precedente, il d. lgs. 219/2006 art. 125 (commi 3 e 4) ha ulteriormente limitato il numero di campioni gratuiti rilasciabili ai medici da parte degli ISF: per i farmaci in commercio da meno di 18 mesi il numero di campioni a visita per ogni dosaggio o forma farmaceutica non cambia, rimanendo fissato a due, ma il limite massimo annuo è stato diminuito da dieci a otto campioni; per i farmaci in commercio da oltre 18 mesi il numero di campioni a visita per ogni dosaggio o forma farmaceutica diminuisce da 5 a 4, così come si riduce il limite massimo annuo da 25 a 10. Le medesime limitazioni sono previste anche per i campioni gratuiti di farmaci non rimborsati dal SSN (Art. 125, comma 5). Solamente gli ISF possono consegnare i campioni gratuiti ai medici, i quali devono conservarli osservando le istruzioni indicate sulla confezione o sul foglio illustrativo del medicinale (Art. 125, comma 1). Le imprese, dal canto loro, devono fornire agli ISF le informazioni necessarie per la corretta conservazione e distribuzione dei campioni gratuiti, da consegnare agli ISF a cadenza quindicinale e in quantità proporzionale al numero di visite previste (Art. 125, comma 10). La ratio del decreto sembrerebbe essere quella di limitare gli incentivi alla prescrizione di prodotti nuovi e, più in generale, lo spostamento delle prescrizioni verso i prodotti promossi dall’ISF; in tal senso, va segnalato che anche la direttiva 2001/83/CE (paragrafo 2) autorizza gli Stati a limitare ulteriormente la distribuzione di campioni gratuiti di taluni medicinali. Al fine di far sì che gli ISF (e più in generale le aziende farmaceutiche) siano ulteriormente stimolati a mantenere un comportamento eticamente corretto, l’art. 123 d. lgs 219/2006 disciplina anche i limiti alla concessione di premi o vantaggi pecuniari o in natura. La normativa nazionale non quantifica tale valore, limitandosi a indicare che gli stessi debbano essere di entità trascurabile e, comunque, pertinenti all’attività espletata dall’operatore sanitario; le linee guida, invece, specificano come tale valore non possa essere superiore a venti euro annui per ogni singolo operatore sanitario, ribadendo ulteriormente che medici e farmacisti non possono in alcun modo sollecitare e accettare premi di carattere monetario. 10

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POLITICA SANITARIA farmaceutica. Inoltre, le Regioni possono disciplinare con proprio provvedimento la tipologia e la gravità delle inadempienze, comminando eventuali sanzioni a carico delle aziende farmaceutiche che non rispettano la normativa.

cato il divieto per gli ISF di svolgere attività commerciale in farmacia. 5 Regioni su 14 hanno stabilito in 45 giorni il termine per depositare materiale informativo presso l’AIFA, 6 in 10 giorni, mentre 3 non hanno fissato alcun limite specifico.

2.4. Confronto delle delibere regionali emesse in seguito alle Linee Guida sull’IMS Ad oggi, solo dodici Regioni hanno approvato, mediante delibera, la regolamentazione regionale sull’IMS, mentre altre due hanno redatto una proposta di legge. In questa sede ci si limita a confrontare gli elementi distintivi contenuti nei quattordici documenti regionali, al fine di valutare le principali differenze (invero pochissime) rispetto alle indicazioni contenute nelle linee guida. In Tabella 1 sono riassunte le soluzioni proposte nei documenti regionali alle principali questioni normative precedentemente analizzate. Dalla tabella si evince che nove Regioni hanno fissato in 5 il numero attuale di visite annuali da parte di ogni informatore, tre in 4, mentre nella Regione Sardegna (dove è esplicitamente prevista la possibilità di svolgere seminari pubblici) e in Valle d’Aosta il numero non è stato precisato. La maggioranza delle Regioni (9 su 14) hanno espressamente indi-

3. METODOLOGIA Al fine di verificare le opinioni degli operatori regionali sul documento di ‘Linee Guida di regolamento regionale dell’informazione scientifica sul farmaco’, il CESAV ha condotto un’indagine che ha incluso dodici Regioni: sei del Nord (Veneto, Emilia Romagna, Piemonte, Lombardia, Friuli Venezia Giulia, Provincia Autonoma di Trento), tre del Centro (Abruzzi, Marche, Toscana) e tre del Sud (Basilicata, Calabria, Puglia). L’intervista è stata condotta in due fasi successive: 1) prima fase, consistente nell’invio di un questionario ad hoc con domande ‘chiuse’ (a risposta multipla) riferite alle linee-guida di regolamento regionale; 2) seconda fase, durante la quale sono state approfondite con domande ‘aperte’ le opinioni personali degli intervistati relativamente alle disposizioni previste dalle linee-guida di regolamento regionale.

Ad oggi, solo dodici Regioni hanno approvato, mediante delibera, la regolamentazione regionale sull’IMS...

TABELLA 1 Confronto delle iniziative regionali in materia di IMS

REGIONI

N° visite individuali

Divieto attività commerciale in farmacia

Termine per deposito materiale informativo presso AIFA

PIEMONTE

LOMBARDIA

45 gg.

VENETO

45 gg.

PROV. AUT. TRENTO

10 gg.

MARCHE*

10 gg.

LAZIO*

10 gg.

MOLISE

10 gg.

CAMPANIA

BASILICATA

10 gg.

PUGLIA

10 gg.

CALABRIA

45 gg.

SARDEGNA

45 gg.

SICILIA

45 gg.

VALLE D’AOSTA

* Trattasi di proposte di legge ** Sono previsti seminari pubblici Fonti: Provincia Autonoma di Trento (n. 1483/2007), Puglia (16/07/2007 n. 17), Piemonte (17/07/2006 n. 40-3436), Valle d’Aosta (15/03/2007 n. 652), Lombardia (28/02/2007 n. VIII/4220), Veneto (29/05/2007 n. 49), Molise (09/02/2007 n. 116), Campania ((disegno di legge 1/2007 approvato il 09/03/2007), Basilicata (19/12/2006 n. 1959), Calabria (29/06/2006 n. 445), Sardegna (55/24 del 29/11/2005) e Sicilia (28/07/2006 n. 36).

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POLITICA SANITARIA 4. RISULTATI

propriatezza prescrittiva (10 Regioni) e, in misura inferiore, utile a raggiungere un accordo fra pubblico e privato (7) e a generare risparmi sulla spesa farmaceutica (6). Inoltre, la maggioranza degli intervistati ha giudicato l’accordo un’opportunità per migliorare la gestione dell’attività lavorativa nelle strutture sanitarie (10 Regioni) e, in misura minore, per ot-

4.1 Prima fase La Tabella 2 riassume i risultati principali del questionario con domande chiuse a risposta multipla. L’Accordo Stato-Regioni sulle linee guida per il regolamento regionale dell’IMS è stato prevalentemente percepito come uno strumento volto a migliorare l’apTABELLA 2 Risultati fase 1 ricerca

Come giudica le linee guida dell’Accordo Stato-Regioni per il regolamento dell’IMS sul farmaco? a) b) c)

b) c) d)

POCO 6 4 4 1

SI 7 2 0

NO 3 9 10

NON SAPREI 2 1 2

SI 5 6

NO 4 4

NON SAPREI 3 2

9 7 3

3 5 9

SI 7 10

NO 5 2

Ritiene che il numero sia appropriato? Ritiene che tale numero potrebbe essere aumentato? Ritiene che tale numero potrebbe essere diminuito?

Ritiene che i dati forniti possano essere attendibili? Ritiene che il controllo regionale possa essere efficace?

Ritiene sia conveniente lasciare al medico la possibilità di ottenere gratuitamente campioni di prodotti nuovi? Ritiene che la norma sia mirata ad allungare i tempi di inserimento dei prodotti nuovi sul mercato, al fine di tutelare il paziente da un eventuale utilizzo improprio? Ritiene che la norma dovrebbe essere allargata anche ai farmaci non rimborsabili? Ritiene che il controllo regionale sia efficace?

Cessione gratuita di materiale a AO/ASL a)

ABBASTANZA 3 5 1 1

Limitazioni al Rilascio Gratuito di Campioni a)

MOLTO 3 3 7 10

Obbligo da parte delle Aziende Farmaceutiche di comunicare alla Regione l’attività di IMS e il numero di ISF a) b)

Ottenere maggiori garanzie circa l’azienda farmaceutica e i suoi prodotti Ottenere maggiori garanzie circa gli informatori e la loro preparazione Ottenere maggiori garanzie circa la qualità dell’informazione Migliorare la regolamentazione dell’attività lavorativa nelle strutture sanitarie

Giudizio nella scelta di fissare il numero medio di visite annuali degli IMS fra 3 e 5 per ogni Medico a) b) c)

NO 5 6 2

Perché è stato stipulato e da quali esigenze nasce questo Accordo? a) b) c) d)

SI 7 6 10

Uno strumento utile per raggiungere un accordo fra pubblico e privato Uno strumento mirato alla ricerca di un risparmio sulla spesa farmaceutica Uno strumento mirato a migliorare l’appropriatezza prescrittiva

Ritiene che la cessione gratuita di materiale a AO/ASL possa determinare accordi impropri?

Giudizi di carattere generale sull’Accordo a) b) c)

Ritiene che il potere regionale si sia rafforzato a seguito dell’accordo sull’IMS? Ritiene che l’ Accordo Stato Regioni vada ulteriormente sviluppato? Ritiene che l’IMS debba essere considerato un problema di esclusiva competenza regionale?

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POLITICA SANITARIA tenere maggiori garanzie circa la qualità dell’IMS (7); solo tre intervistati reputano l’accordo uno strumento potenzialmente utile per ottenere maggiori garanzie di serietà da parte dell’azienda farmaceutica nella gestione degli ISF e della loro preparazione professionale. Per quanto riguarda il numero medio di visite annuali consentite agli ISF, 7 intervistati ritengono che l’intervallo fissato (3-5 per ogni Medico) sia appropriato, 9 hanno specificato che tale quantità non dovrebbe essere superiore, 10 che non avrebbe d’altro canto senso diminuire tale intervallo. Peraltro, solo una minoranza degli intervistati ipotizza che i dati forniti dalle aziende farmaceutiche in materia di IMS possano essere attendibili (5) e che il controllo regionale possa essere svolto in modo veramente efficace (6). Relativamente alla logica alla base del contingentamento del rilascio di campioni gratuiti di prodotti nuovi (cioè inseriti sul mercato nazionale da meno di 18 mesi), la maggioranza degli intervistati (9) non ritiene sia conveniente lasciare al medico la possibilità di ottenere troppi campioni gratuitamente. Lo stesso numero di intervistati pensa che la norma abbia come obiettivo quello di non affrettare i tempi di inserimento del nuovo prodotto sul mercato, al fine di tutelare il paziente da un eventuale utilizzo inappropriato (trattandosi di farmaci ancora poco conosciuti). Peraltro, più della metà degli intervistati (7) non ritiene sia necessario estendere la norma ai farmaci non rimborsabili; anche in questo caso, la maggioranza (9) pensa che, comunque, il controllo regionale esercitabile in materia non possa essere particolarmente efficace nella pratica quotidiana. Per quanto riguarda la cessione gratuita di materiale informativo a AO e ASL, un terzo degli intervistati (4) ritiene che tale modalità possa favorire accordi impropri. In generale, quasi tutti gli intervistati (10) reputano che l’Accordo Stato-Regioni vada ulteriormente sviluppato, due terzi (8) che l’IMS non debba essere considerato un problema di esclusiva competenza regionale e solo la metà (7) che il potere di controllo delle Regioni sia praticamente aumentato a seguito del regolamento in questione.

trodurre norme appropriate in un settore che vede coinvolti interessi potenzialmente contrapposti, cioè da un lato la salute della popolazione e dall’altro il buon andamento dell’economia (rappresentata nella fattispecie dai risultati delle aziende farmaceutiche). La maggioranza degli intervistati pensa che sarebbe auspicabile stimolare maggiore “spirito critico” da parte dei medici, piuttosto che “spirito ispettivo” da parte delle Regioni, al fine di migliorare il livello di appropriatezza prescrittiva e generare risparmi grazie a un utilizzo più corretto del farmaco. In tal senso, il regolamento dell’IMS può essere considerato, a giudizio di due terzi degli intervistati, uno strumento utile solamente per migliorare la trasparenza del ruolo dell’ISF e, quindi, per ottenere maggiori garanzie circa la qualità dell’informazione. Relativamente al numero medio di visite fissato dalle linee guida, la quasi totalità degli intervistati dichiara che lo stesso vada considerato uno strumento indirettamente utile a programmare e migliorare l’IMS, ma solo una minoranza ritiene abbia veramente senso stabilire un numero medio annuale di visite, mentre la durata delle stesse è stata valutata come una variabile secondaria. Per quasi la metà degli intervistati, gli incontri collegiali dovrebbero essere utilizzati in modo preferenziale nel caso di nuovi farmaci, ma solamente uno pensa che tali riunioni possano effettivamente rappresentare uno strumento sostitutivo rispetto agli incontri individuali. Con riferimento alla cessione di prodotti gratuiti, si è evidenziato un giudizio parzialmente discordante in merito all’ipotesi che possa avere senso rilasciare campioni gratuiti ai medici (4 favorevoli, 8 contrari). Molti intervistati sono dell’opinione che una limitazione in termini quantitativi possa indurre il medico a rallentare la prescrizione diffusa di prodotti nuovi e conseguentemente a tutelare i pazienti, ma che ad oggi il controllo regionale in materia sia del tutto insufficiente. In generale, è stato frequentemente ribadito come sia molto difficile effettuare controlli sull’IMS nella situazione presente, in quanto le Regioni non sono adeguatamente organizzate per svolgere tale mansione.

4.2 Seconda fase È emersa come opinione comune la convinzione che l’obiettivo principale delle linee guida sia stato quello di rendere l’informazione più etica e meno orientata al mercato, in considerazione dell’importanza del bene sociale da tutelare (ossia la salute dei pazienti). D’altro canto, viene giudicato difficoltoso in-

5. DISCUSSIONE Lo studio presente ha mostrato i risultati di un’indagine a livello regionale sull’IMS, corredata da un’ampia ed esaustiva analisi della normativa di riferimento. Le dodici Regioni prese in esame, essen13

Quaderni di Farmacoeconomia 4 - novembre 2007

È emersa come opinione comune la convinzione che l’obiettivo principale delle linee guida sia stato quello di rendere l’informazione più etica e meno orientata al mercato...

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POLITICA SANITARIA

Come esempio illuminante di norma iper specifica, si può citare l’arbitraria quantificazione in 20,00 del valore annuo dei prodotti gratuiti che possono essere concessi a ogni medico o farmacista

do variamente distribuite sul territorio nazionale (sei al Nord, tre al Centro e tre al Sud), dovrebbero costituire un campione sufficientemente rappresentativo della realtà italiana. Partendo da un commento generale sull’impianto normativo dell’IMS, va sottolineata la perdurante inclinazione del legislatore italiano a voler normare tutti i minimi dettagli, dando vita a una legislazione tanto analitica quanto disorganica e quindi difficile da far comprendere e rispettare. La mancanza di coordinamento tra il legislatore nazionale e quelli regionali crea, inoltre, incertezza del diritto e anomalie circa l’applicazione da parte degli operatori. Tale situazione, generando interpretazioni plurime della legge per la difficoltà di determinarne l’esatto significato, rende facilmente praticabile la possibilità di sottrarsi di fatto ai vincoli giuridici. Per quanto ci si sforzi di prevedere e normare ogni dettaglio, è in effetti molto improbabile che si riesca a coprire l’intera gamma di combinazioni di comportamenti degli operatori professionali del settore. Meglio sarebbe, forse, prevedere una “regolamentazione quadro”ß di carattere generale, delegando a chi opera a livello locale la scelta di valutare le situazioni createsi. Come esempio illuminante di norma iper specifica, si può citare l’arbitraria quantificazione in € 20,00 del valore annuo dei prodotti gratuiti che possono essere concessi a ogni medico o farmacista; tale norma, al di là della evidente difficoltà di farla rispettare esibendo materiali e scontrini fiscali, sembra ignorare anche il concetto economico che il prezzo di qualsiasi prodotto possa variare a seconda della quantità acquistata e del canale di distribuzione utilizzato. Altri esempi di “cavillosità” abbastanza evidenti sono costituiti dalla limitazione del numero di incontri tra IMS e medico e dei campioni gratuiti consegnabili. Tali disposizioni potrebbero essere considerate un tentativo del legislatore di tutelare la salute del paziente, cercando di limitare l’esposizione del medico alla propaganda farmaceutica. D’altro canto, appare abbastanza ovvio sottolineare come sia in pratica assai difficile controllare il comportamento delle parti, specialmente nel caso delle visite, e quindi il precetto sia molto difficile da far rispettare e le sanzioni da comminare. L’aspetto più positivo della normativa appare lo sforzo di regolamentare le modalità di svolgimento dell’attività di IMS, individuando locali idonei, fasce orarie concordate, sensibilizzando la collaborazione dei medici e promuovendo anche la condivisione di una politica aziendale di programmazione di incontri

collegiali. Tradizionalmente l’incontro fra l’ISF e l’operatore sanitario avviene nel contesto di un rapporto personale e individuale che si estrinseca in un incontro privato e bilaterale5; in letteratura2,6,7,8,9,10,11 è stata ampiamente sottolineata l’esistenza di un legame fra la frequenza degli incontri degli ISF e la probabilità che i medici si comportino in maniera favorevole all’industria farmaceutica all’atto della prescrizione. Nella più benevola delle ipotesi, molti medici sembrano considerare gli ISF fonte esclusiva di aggiornamento e ritenersi immuni dagli effetti diretti e indiretti che la propaganda induce sulla loro prescrizione.12 La collegialità degli incontri potrebbe essere uno strumento efficace per scoraggiare l’intensità delle visite degli ISF e quindi la possibilità di instaurare un rapporto troppo personalizzato con il singolo medico. L’incontro collegiale dovrebbe potenzialmente favorire la discussione e quindi aumentare lo spirito critico nei confronti delle informazioni fornite dagli ISF. A tal fine, sembrerebbe auspicabile anche la presenza a tali incontri di un esperto dell’ASL (non coinvolto nelle prescrizioni) che abbia le competenze professionali per valutare e discutere la validità dell’informazione comunicata; per svolgere al meglio tale funzione, tale esperto dovrebbe poter effettuare una valutazione approfondita della documentazione relativa all’oggetto della presentazione, visionandola con congruo anticipo sull’incontro. Potrebbe essere introdotta, in tal modo, una sorta di “contro-informazione” critica, mirata a fornire al medico una visione completa della situazione. Tale soluzione potrebbe essere gestita attraverso varie modalità organizzative; a tale proposito, va segnalato che in una Regione (l’Emilia Romagna) è stata recentemente introdotta, sulla scia dell’esperienza del NHS inglese, una nuova figura professionale sanitaria all’interno del SSN (il “farmacista facilitatore”), orientata a informare MMG e farmacisti pubblici affinché la prescrizione avvenga nel modo più appropriato possibile, ossia in base alle esigenze del paziente e mitigando l’influenza della propaganda. Gli eventi collegiali potrebbero anche essere organizzati sotto l’egida dell’Educazione Medica Continua (ECM); in questa logica, nemmeno la sponsorizzazione delle aziende farmaceutiche rappresenterebbe più di tanto una leva propagandistica di manipolazione dell’informazione. Passando alla normativa regionale, dall’analisi delle delibere si desume che la disciplina delle linee guida è stata recepita dalle Regioni in modo sostanzialmente passivo. Le 14

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POLITICA SANITARIA Regioni, infatti, si sono discostate dall’Accordo in questione solamente per normare dettagli del tutto secondari sotto il profilo del controllo del sistema (numero di visite degli ISF e di campioni gratuiti, tempi di invio del materiale all’AIFA); da tale confronto si può dedurre, quindi, uno sforzo molto limitato di ulteriore elaborazione del documento di linee guida. Tale “situazione di stallo” sembra in qualche modo essere indirettamente confermata dai risultati dell’indagine. Dubbi sull’impianto normativo sembrano riflettersi nel giudizio di difficile applicabilità pratica della normativa, seppur mai generalizzato e sempre espresso trincerandosi dietro la propria esperienza personale. Sebbene la maggioranza degli intervistati ritenga che l’Accordo Stato Regioni vada ulteriormente sviluppato, essendo allo stato attuale inadeguato a rispondere alle esigenze dell’IMS, non è peraltro emerso in quale direzione tale sviluppo debba avvenire, forse per il timore di sbilanciarsi in una critica eccessiva di un documento fortemente voluto e stilato dalla conferenza Stato-Regioni. A conferma di tale incertezza, dal confronto fra le risposte chiuse ed aperte (rispettivamente prima e seconda fase) si evincono alcuni giudizi non del tutto coerenti da parte degli intervistati; tale discordanza potrebbe essere riconducibile al fatto che, nella prima fase, le risposte erano state effettuate su un questionario “chiuso”, quasi che gli intervistati dovessero forzatamente calarsi nei “panni del legislatore”, mentre nella seconda gli stessi abbiano più spontaneamente espresso un’interpretazione personale e infor-

male della regolamentazione, interrogandosi in molti casi sulla logica della filosofia sottostante la normativa e rimarcando l’opportunità di stimolare lo spirito critico dei medici prescrittori, piuttosto che quello “ispettivo” delle Regioni. In conclusione, ci sembra di poter esprimere fondatamente l’opinione che, ai fini del controllo del mercato farmaceutico, possa rivelarsi molto più efficace un monitoraggio sistematico a livello di ASL delle prescrizioni di farmaci, e quindi dei fattori che influenzano la “domanda”, piuttosto che un regolamento restrittivo su parametri dell’“offerta” quali visite e campioni. Così facendo, cioè riconducendo la spesa farmaceutica a razionalità attraverso un miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva, è molto probabile che anche il numero di visite e campioni diminuisca fisiologicamente, senza dover introdurre limiti e ricorrere a controlli di carattere ispettivo.

RINGRAZIAMENTI Ferma restando la responsabilità degli autori, si ringraziano gli intervistati addetti alle ASL selezionate per la cortesia e la disponibilità mostrata in quanto hanno portato un valido contributo per la redazione dell’articolo. In particolare, si esprime riconoscenza a: Concetta Arena, Veronica Berti, Ida Fortino, Loredano Giorni, Cristina Malvi, Stefania Melena, Mario Morlacco, Andrea Morsanutto, Luigi Patregnani, Riccardo Roni, Maria Giovanna Trotta, Mara Vezzani.

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... dall’analisi delle delibere regionali si desume che la disciplina delle linee guida è stata recepita dalle Regioni in modo sostanzialmente passivo

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VALUTAZIONE ECONOMICA Paola De Compadri1, Daniela Koleva1, Alberto Zaniboni2, Livio Garattini1

Modalità di somministrazione

per terapie del CCR a confronto: un esercizio di valutazione economica

PA R O L E C H I AV E :

Abstract Le modalità di somministrazione di una terapia e i correlati dosaggi so-

VALUTAZIONE ECONOMICA CCR TERAPIA CLINICAL TRIALS

no variabili importanti per ottenere il massimo risultato in termini di rischio/efficacia, anche in patologie da cui non si può definitivamente guarire come nel Cancro al Colon Retto (CCR). Questo studio verte su due valutazioni economiche (VE), un’analisi costo conseguenze e un’analisi di minimizzazione dei costi, che hanno confrontato due diverse terapie utilizzate per il CCR: l’infusione continua (IC), la modalità tradizionale, e la crono-terapia (CrT), basata sui ritmi endogeni circadiani del sonno. Nelle due VE, quest’ultima è risultata essere il trattamento da privilegiare. L’obiettivo principale di questo studio è il verificare la validità e la trasferibilità, dal punto di vista del SSN italiano, dei risultati pubblicati. Sono stati ricalcolati i rapporti costo-efficacia delle due alternative a confronto, attraverso due simulazioni basate sugli stessi Clinical Trials (CTs), fonti di efficacia delle due VE. Sono stati applicate tariffe nazionali al consumo di risorse stimato nei CTs, mentre ulteriori informazioni sono state tratte dalla letteratura esistente e dalle VE stesse di riferimento; successivamente, i costi totali così ottenuti sono stati rapportati ai risultati degli end points di efficacia primari dedotti dai CTs di riferimento, per condurre delle analisi costo-efficacia (ACE) complete. I risultati a cui si è giunti conducono a conclusioni contrastanti con quelle delle due VE di riferimento, ambedue favorevoli alla CrT.

1 CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti) 2 Casa di Cura “Poliambulanza”, Reparto di Oncologia, Istituto Ospedaliero di Brescia

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VALUTAZIONE ECONOMICA 1. INTRODUZIONE

novativa, si basa sui ritmi endogeni circadiani del sonno. Trattasi di un’analisi costo conseguenze (Focan)1 e di un’analisi di minimizzazione dei costi (Tampellini et al),2 le cui conclusioni sono risultate in ambedue i casi sostanzialmente favorevoli alla CrT. L’obiettivo principale è stato quello di verificare la validità e la trasferibilità, nell’ambito del SSN italiano, dei risultati pubblicati; sono stati a tal fine ricalcolati i rapporti costo-efficacia delle due alternative a confronto, attraverso due simulazioni basate sugli stessi Clinical Trials (CTs) fonti di efficacia delle due VE citate (André et al,3 e Bertheault-Cvitkovic et al,4 nella prima simulazione; Lévi et al nella seconda5). Sono stati applicati prezzi e tariffe nazio-

È ampiamente riconosciuto che le modalità di somministrazione di una terapia e i correlati dosaggi sono variabili importanti per ottenere il massimo risultato in termini di rischio/efficacia. Ciò rimane parimenti importante anche nei casi in cui non esistano, purtroppo, terapie che permettano ai pazienti di guarirne definitivamente. A tale proposito, abbiamo analizzato due Valutazioni Economiche (VE) che hanno confrontato due modalità alternative di somministrazione di farmaci specifici per il Cancro al Colon Retto (CCR): l’infusione continua (IC) e la crono-terapia (CrT). La prima rappresenta la modalità tradizionale, la seconda, ipotizzabile come in-

... le modalità di somministrazione di una terapia e i correlati dosaggi sono variabili importanti per ottenere il massimo risultato in termini di rischio/efficacia

TABELLA 1 Caratteristiche principali dei CTs utilizzati per le due simulazioni

Modalità di somministrazione

Regime terapeutico iniziale

Disegno dello studio

Dimensione campione

Confronto caratteristiche cliniche del campione di pazienti

Trial non randomizzato (fase II), multicentrico

57 pazienti

André et al IC

1° g: CF 200 mg/m2 + OHP 85 mg/m2 per 2 ore, seguiti da bolus FU 400 mg/m2 + 5FU in IC 600 mg/m2 per 22 ore 2° g: CF 200 mg/m2 per 2 ore, seguito da bolus 5FU 400 mg/m2 + 5FU in IC 600 mg/m2 per 22 ore Somministrazione in 2 gg ogni 2 settimane per bimestre

- età media: 64 anni - donne: 35,1% - tumore primario colon: 64,9% - precedenti regimi chemoterapici: 100%

5FU 700mg/m2/die + CF 300mg/m2/die + OHP 25mg/m2/die Somministrazione tramite infusione.venosa cronomodulata in 4.gg ogni 14

Trial non randomizzato (fase II), monocentrico

50 pazienti

Bertheault-Cvitkovic et al CrT

5FU 600 mg/m2/die + CF 300 mg/m2/die + OHP 20 mg/m2/die

Trial non randomizzato (fase II), multicentrico

CrT: 93 pazienti - età media: 61 anni IC: 93 pazienti in entrambi i gruppi - donne: CrT 44% vs IC 35% - tumore primario colon: CrT 68% vs IC 71% - precedenti regimi chemoterapici: CrT 11% vs IC 12% - precedenti interventi chirurgici per metastasi significativamente diversi fra i 2 gruppi: CrT 24% vs IC 8%

Somministrazione tramite IC o CrT per 5 gg ogni 16

Lévi et al CrT vs IC

età media: 58 anni donne: 42% tumore primario colon: 52% precedenti regimi chemoterapici: 74%

CF = Calcio Folinato; CT = Clinical trial; CrT = Cronoterapia; 5FU = Fluorouracile; IC = Infusione continua; OHP = Oxaliplatino; gg= giorni

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VALUTAZIONE ECONOMICA

Sono state condotte due simulazioni, utilizzando 3 CTs relativi a due modalità di somministrazione della stessa terapia farmacologica per il trattamento del CCR

nali al consumo di risorse stimato nei CTs; ulteriori informazioni necessarie per completare le simulazioni riferite sono state tratte dalla letteratura esistente e dalle VE stesse di riferimento. Successivamente, i costi totali così ottenuti sono stati rapportati ai risultati degli end points di efficacia primari (sempre derivati dai CTs di riferimento), al fine di condurre delle analisi costo-efficacia (ACE) complete. In sintesi, si è trattato di un esercizio di carattere didattico mirato a verificare se, partendo dalle stesse premesse di efficacia e applicando le tecniche di VE in modo sistematico e conforme allo “stato dell’arte” della materia, i risultati da noi ottenuti erano sovrapponibili e coerenti con quelli già pubblicati che hanno adottato assunzioni e metodologie difformi.

somministrata tramite IC e su quello di Bertheault-Cvitkovic et al, tramite CrT, il CT di Lévi et al, che analizza l’efficacia clinica della terapia tramite le due modalità di somministrazione in modo comparato. I primi due studi sono stati scelti perché utilizzati come fonte di efficacia nella VE di Tampellini et al, il terzo in quella di Focan. Tutti i CTs sono stati condotti in Francia. I pazienti inclusi nei tre studi presentavano CCR metastatico e sono stati arruolati nei periodi seguenti: Ottobre 1995-Dicembre 1996 nel caso del CT di André et al, Settembre 1992-Luglio 1993 in quello di BertheaultCvitkovic et al, Maggio 1991-Febbraio 1993 in quello di Lévi et al. La Tabella 1 fornisce un quadro sinottico delle caratteristiche principali dei CTs utilizzati. Dato il tipo di somministrazione, i CTs sono stati tutti realizzati in ambito ospedaliero; peraltro, i dosaggi dei principi attivi e il numero dei corsi terapeutici sono risultati diversi nei tre studi. Il punto di vista considerato nel nostro esercizio di simulazione è stato quello del Servizio Sanitario Nazionale (SSN); di conseguenza, sono stati stimati soltanto i costi sanitari (ivi inclusi eventuali contributi diretta-

2. MATERIALI E METODI Due simulazioni sono state condotte, utilizzando 3 CTs relativi a due modalità di somministrazione della stessa terapia farmacologica per il trattamento del CCR: la prima simulazione (caso A) è stata basata sul CT di André et al, che analizza l’efficacia clinica della terapia in esame (composta da 3 principi attivi: Fluorouracile, Calcio Folinato e Oxaliplatino) TABELLA 2 Costi unitari SSN

Farmaco/Prestazione

Prezzo (€)

Farmaco/Prestazione

Prezzo (€)

Oxaliplatinoa, 1 fl 50 mg (fascia H)

195,3

Gabapentina (versione generica) 30 cps 400 mg (fascia A)

15,3

Fluorouracilea, 5 fl 500 mg (fascia H)

18,9

Paracetamoloa (versione generica) Benadon a, 10 cpr 300 mg

3,1 6,4

Calcio Folinatoa, 10 fl 15 mg (fascia C)

8,3

DRGb per trombocitopenia e anemia in day-hospital

280,0

Filgrastim (G-CSF)a 1 fl 30 MUI (fascia A)

141,8

DRGb per mucosità e diarrea in day-hospital

345,0

Granisetrona, 10 cpr 1 mg (fascia A)

126,8

DRGb per eventi avversi gravi richiedenti ricovero ospedaliero

1.742,0

Loperamidea, 30 cps 2 mg (fascia C)

4,8

DRGb per neutropenia febbrile

2.850,0

DRG = Diagnoses Related Group; G-CSF = Granulocyte Colony-Stimulating-Factor (Fattore di crescita delle colonie dei granulociti); SSN = Servizio Sanitario Nazionale cpr = compresse; cps = capsule; f = fiala; fl = flacone; MUI = Million Units International; mg = milligrammi; ml = millilitri a Fonte: Prontuario Farmaceutico Nazionale (2005) b Fonte: Tariffario delle prestazioni di assistenza ospedaliera per acuti erogate in regime di ricovero ordinario e diurno ex D.M. 30.06.1997

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VALUTAZIONE ECONOMICA mente a carico del paziente, peraltro tutti di entità trascurabile). Al fine di stimare i costi delle terapie per la cura del CCR, sono stati utilizzati i dosaggi medi stabiliti negli studi clinici; anche il numero di effetti collaterali è stato tratto dai CTs di riferimento. La stima dei costi di somministrazione è stata invece dedotta per ambedue le simulazioni dalla VE di Tampellini at al. Il consumo di risorse è stato valutato partendo dai 3 CTs; oltre ai costi del trattamento e della somministrazione, sono stati calcolati quelli degli effetti collaterali. In particolare, la stima dei costi (regime terapeutico e effetti collaterali) è stata effettuata applicando i costi unitari del SSN italiano riferiti al 2005 (Tabella 2), ricavati dalle fonti seguenti: Prezzi dei Farmaci ottenuti dal Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN); Tariffe Ministeriali per prestazioni in ambito ospedaliero (DRGs) e ambulatoriale. I gruppi di pazienti delle due simulazioni (tratti dai CTs di riferimento) sono stati assunti come sostanzialmente comparabili; tuttavia, va sottolineata l’influenza che alcune caratte-

ristiche non perfettamente omogenee dei pazienti potrebbero aver esercitato sui risultati ottenuti. Infatti, per quanto concerne la prima simulazione, è possibile notare che nel CT di André et al i pazienti ai quali era somministrata la IC presentavano un’età media più avanzata e erano stati tutti già sottoposti a chemioterapia prima del trattamento, rispetto ai pazienti ai quali era stata somministrata la CrT nello studio di Bertheault-Cvitkovic et al (100% vs 74%). Per quanto riguarda la seconda simulazione, va sottolineato che nel CT di Lévi et al il sottogruppo CrT presentava un numero significativamente più elevato di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per metastasi rispetto a quello IC (24% vs 8%).

3. CASO A 3.1 Costo Terapia La prima simulazione è quella basata sui due CTs utilizzati nella VE di Tampellini et al. I pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico Folfox4 somministrato tramite IC in due giorni, ogni due settimane, per bimestre. In caso di neutropenia, mucosite, diarrea di 3°-

TABELLA 3 Dosaggi medi dei principi attivi utilizzati nei CTs e calcolo costi terapie per paziente (euro)

Autori

CASO A

André et al IC

Bertheault-Cvitkovic et al CrT

CASO B

Lévi et al

CrT

Principio attivo Dosaggio* (mg/m2)

Prezzo/mg

FU CF OHP

2.000 400 79

0,0076 0,055 3,9

10 10 10

260 374 5.238

5.872

2.800 3.200 1.200 100 80

0,0076

2 9 11 7 4

72 372 1.234 4.641 2.122

8.441

5.014

CF OHP

Numero cicli

Costo principi attivi

0,055 3,9

FU CF OHP

2.500 1.500 100

0,0076 0,055 3,9

6 6 6

194 842 3.978

3.500 3.125 1.500 1.500 100 112

0,0076

6 2 6 2 6 2

271 81 842 281 3.978 1.485

CF OHP

0,055 3,9

Costo terapia totale

6.938

*calcolato per una superficie corporea di 1,7 m2 CF = Calcio Folinato; CT = Clinical trial; CrT = Cronoterapia; FU = fluorouracile; IC = Infusione continua; OHP = Oxaliplatino

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VALUTAZIONE ECONOMICA 4° grado, o eruzione cutanea di 3° grado, il dosaggio di 5FU avrebbe dovuto essere ridotto del 25%; tuttavia, poiché il numero di tali casi è risultato esiguo nel corso del CT, quindi non incidente di fatto sui valori medi, abbiamo ritenuto ragionevole per questo principio attivo monetizzare il dosaggio iniziale esposto (Tabella 3). Anche per il dosaggio di oxaliplatino è stata prevista una riduzione del 25% al verificarsi di trombocitopenia di grado 3° o diarrea di grado 4°; inoltre, è stata prevista una riduzione del 50% al verificarsi di trombocitopenia di grado 4° e da 85, a 65, fino a 50mg/m2 in caso di tossicità neuro-sensoria. Il trattamento veniva definitivamente interrotto al verificarsi di un’eventuale manifestazione cutanea di 4° grado. Il dosaggio di questo farmaco nel primo corso terapeutico è risultato effettivamente maggiore rispetto ai successivi, a causa degli effetti collaterali sopravvenuti. Al fine di calcolare un costo medio della terapia per questo principio attivo, è stato quindi considerato il dosaggio medio indicato nel CT (79 mg/m2). Il dosaggio di calcio folinato è rimasto inalterato nel corso di tutto il CT.

Il costo medio per paziente relativo al numero medio di 10 cicli (assumendo una superficie corporea mediamente equivalente a m2=1,7) è risultato di € 5.872. Per quanto riguarda la somministrazione degli stessi principi attivi tramite CrT, siccome gli indici di proliferazione cellulare6 a livello del midollo osseo umano e della mucosa orale e rettale sono più bassi, rispetto al resto della giornata, di circa il 50% tra mezzanotte e le h.4,00, la somministrazione di fluorouracile e di calcio folinato iniziava alle h.22,00, presentava un picco massimo (in termini di dosaggio) alle h.4,00 e terminava alle h.10,00; la somministrazione di oxaliplatino iniziava alle h.10,00 presentava un picco massimo (in termini di dosaggio) alle h.16,00 e terminava alle h.22,00. Considerando tutti i dosaggi somministrati, i dosaggi medi (definito in relazione alla tossicità) per corso terapeutico (4 giorni ogni 14) sono quelli indicati in Tabella 3. Applicando i già citati costi unitari del SSN ai dosaggi medi, il costo medio per paziente, definito in base al numero medio di 11 cicli, è risultato pari a € 8.441.

TABELLA 4 Calcolo costo medio paziente per cura effetti collaterali, CASO A

Alternative

Effetto Collaterale

Cura per effetti collaterali

Leucopenia/neutropenia

Filgrastim (4 iniezioni)

Tampellini

567,0

616,8

Neutropenia febbrile

Ricovero ospedaliero

Tampellini

2.850,0

200,0

Nausea/vomito

Granisetron (7 cpr)

Tampellini

89,0

10,9

Day-hospital

Tampellini

280,0

19,6

(57 pazienti) Trombocitopenia

Fonte risorse consumate

Numero Costo cura eventi per evento (€)

Anemia

Day-hospital

Tampellini

280,0

29,5

Diarrea 1°-3° grado Diarrea 4° grado

Loperamide (15 cps) Day-hospital

Tampellini

97 1

2,4 345,0

4,1 6,1

Neuropatia sensoria

Gabapentin (30 cps)

Assunzione

15,3 TOTALE

CrT

Costo medio paziente (€)

6,0 893,0

Nausea/vomito

Granisetron (7 cpr)

Tampellini

89,0

53,4

Diarrea 1°-3° grado Diarrea 4° grado

Loperamide (15 cps) Day-hospital

Tampellini

224 5

2,4 345,0

10,8 34,5

Day-hospital

Tampellini

280,0

28,0

Vitamina B6, Paracetamolo

Assunzione

19,1

3,8

(50 pazienti) Anemia EPP

TOTALE

CrT = Cronoterapia; EPP = Eritrodistesia Palmo-Plantare; IC = Infusione continua; cps = capsule; cpr = compresse

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130,5

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VALUTAZIONE ECONOMICA Figura 1.

Probabilita' e costi (in euro) degli effetti collaterali della somministrazione per infusione continua (Caso A) grado 1-2 0,88

Leukopenia Neutropenia

grado 3-4 0,12

grado 1-2 0,99

Neutropenia febbrile

grado 3-4 0,01

grado 1-2 0,98

Nausea Vomito

grado 3-4 0,02

grado 1-2 Costo Medio Paziente, in euro

0,99

Trombocitopenia

grado 3-4 0,01

grado 1-2 0,98

Anemia

grado 3-4 0,02

grado 1-3 0,99

Diarrea

grado 4 0,01

grado 1-2 0,96

Neuropatia Sensoria

grado 3-4 0,04

0 616,8 0 200 0 10,9 0 19,6 0 29,5 4,1 6,1 0 6

Fonte: nostre elaborazioni da André et al

noi individuato nel granisetron), il costo medio per paziente sarebbe ammontato a €10,9. In caso di diarrea di grado 1°-3° (curata tramite somministrazione di loperamide) e di diarrea di 4° grado (curata in regime di day-hospital), il costo medio-paziente è stato stimato complessivamente in €10,2. Gli episodi di anemia curati tramite una trasfusione di sangue hanno condotto a una stima di costo medio equivalente a €29,5; in caso di trombocitopenia (sempre curata tramite una trasfusione di sangue) il costo medio sarebbe ammontato a €19,6. Infine, la neuropatia sensoria, verificatasi 22 volte nel corso del CT, avrebbe dato luogo a un costo medio per paziente di €6 qualora curata tramite somministrazione di gabapentin (versione generica). L’albero decisionale in Figura 1 è strutturato in modo tale da raffigurare una sintesi delle stime del costo medio paziente relativo al trattamento degli eventi avversi da Folfox4 somministrato tramite IC. Complessivamente, il costo totale della tossicità (costo medio-paziente) del regime Folfox4 somministrato tramite IC sarebbe risultato pari a €893.

3.2 Costi Effetti Collaterali La Tabella 4 fornisce analiticamente le informazioni necessarie per stimare i costi delle cure ipotizzate per gli effetti collaterali, nonché le loro fonti (prevalentemente riconducibili alla VE di riferimento). Al fine di ottenere un costo medio per paziente, i costi relativi alla cura di ogni effetto collaterale sono stati moltiplicati per il numero degli eventi e quindi divisi per il numero totale dei pazienti arruolati nei CTs. Nel caso della leucopenia-neutropenia, il 54,4 % dei pazienti inclusi nel campione (31 su 57) aveva manifestato effetti collaterali di 3°-4° grado, ciò che avrebbe determinato la somministrazione di un’ulteriore terapia (4 iniezioni di Fattore Stimolante delle Cellule Granulocitarie); poiché tali eventi avversi si sono presentati 62 volte nel corso di 526 cicli, il costo medio paziente è stato stimato pari a €616,8. Quattro pazienti hanno sofferto di neutropenia febbrile, necessitando quindi di un ricovero ospedaliero che avrebbe generato un costo medio per paziente di €200. Nell’ipotesi di nausea-vomito curati tramite somministrazione di un antiemetico, assumendo la prescrizione di un setrone (da 21

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Il costo medio-paziente totale relativo alla tossicità della CrT sarebbe quindi risultato..

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VALUTAZIONE ECONOMICA Figura 2.

Probabilita' e costi (euro) degli effetti collaterali della somministrazione cronomodulata (Caso A) grado 1-2 0,94

Nausea Vomito

grado 3-4 0,06

grado 1-2 0,99

Anemia

grado 3-4 0,01

Costo Medio Paziente, in euro

grado 1-3 0,99

Diarrea

grado 4 0,01

grado 1-2

Eritrodisestesia palmo-plantare

0,98

grado 3-4 0,02

0 53,4 0 28 10,8 34,5 0 3,8

Fonte: nostre elaborazioni da Bertheault-Cvitkovic et al

Vengono ora analizzati i costi correlati alla tossicità nel caso di somministrazione CrT, stimati utilizzando un processo metodologico analogo a quello della IC. Al fine di ottenere un costo medio paziente, è stato necessario moltiplicare i costi unitari relativi alla cura degli effetti collaterali per il loro numero (considerando un totale di 497 cicli somministrati a 50 pazienti) e rapportarli al totale dei pazienti (Figura 2). In caso di nausea-vomito di 3°-4° grado (30 eventi) si è ipotizzata la somministrazione di antiemetici, generando un costo mediopaziente di €53,4. Nell’ipotesi di anemia di 3°-4° grado (5 eventi) il costo medio-paziente sarebbe ammontato a €28. Gli episodi di diarrea di 4° grado (5 eventi) hanno condotto a una stima di costo medio-paziente pari a €34,5, quelli di diarrea di 1°-2°-3° grado (224 eventi) a €10,8, per un costo medio totale di €45,3. L’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) di 3° e 4° grado (10 eventi), curata tramite Vitamina B6, paracetamolo e lozione emolliente avrebbe dato luogo a un costo medio paziente di €3,8. Il costo medio-paziente totale relativo alla tossicità della CrT sarebbe quindi risultato equivalente a €130,5 (Tabella 4), di gran lunga inferiore a quello stimato per l’IC.

In base alla VE citata, il costo di somministrazione per singolo corso terapeutico sarebbe ammontato a €192,5 (includendo il costo di ammortamento della pompa Melodie e quello di tutti gli altri dispositivi necessari per il suo funzionamento) nel caso della CrT e a €58 (includendo il costo di ammortamento della pompa Baxter e quello di tutti gli altri dispositivi necessari per il suo funzionamento) nel caso della IC. Considerando il trattamento complessivo, il costo medio paziente sarebbe risultato quindi equivalente a €2.118 (11 cicli terapeutici) per la CrT e a €580 (10 cicli terapeutici) per la IC. 3.4 Rapporto Costo-Efficacia La sopravvivenza media dei pazienti (dedotta dai CTs di André et al e Bertheault Cvitkovic et al) e le stime dei costi medi complessivamente indotti tramite IC e CrT sono riassunte in Tabella 5. Il rapporto incrementale Costo Efficacia, espresso in termini di Costo per Mese di Sopravvivenza, risulterebbe pari a €499 utilizzando la CrT, al tempo stesso più efficace e più costosa della IC. 3.5 Analisi Sensibilità La Tabella 6 mostra l’analisi di sensibilità degli elementi chiave della simulazione, condotta secondo i criteri indicati dal CESAV nella sua proposta di linee guida per la farmacoeconomia,7 cioè applicando l’“analisi degli estimi” che individua il caso più favorevole e quello meno favorevole. Relativamente all’efficacia, l’incertezza inerente il dato di sopravvivenza è stato valutata in base all’intervallo di

3.3 Costi di Somministrazione A fini di calcolo del rapporto costo-efficacia, sono stati quindi aggiunti i costi di somministrazione; per semplicità, tali costi, di variabile e difficile computo, sono stati ricavati direttamente dalla VE di Tampellini et al per rendere più omogeneo il confronto dei risultati. 22

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VALUTAZIONE ECONOMICA confidenza (95%) stimato nei CTs. I costi sono stati fatti variare semplicemente in base a un intervallo convenzionale del ± 10%, trattandosi di stime puntuali. I risultati dell’analisi hanno sostanzialmente confermato i risultati “base” della valutazione economica, oscillando il costo incrementale della CrT fra un minimo di €127 e un massimo di €3.691 per mese di sopravvivenza.

peutico (5 giorni ogni 16) è diminuito a 2500 mg/m2 . Il dosaggio medio degli altri due principi attivi (oxaliplatino e calcio folinato) è rimasto uguale a quello standard per i primi 6 cicli e equivalente per entrambi i bracci del campione. Negli ultimi due cicli il dosaggio dell’oxaliplatino somministrato tramite CrT è aumentato del 12% (112mg/m2) e quello del fluorouracile del 25% (3125 mg/m 2 ) rispetto ai precedenti dosaggi della IC, mentre il dosaggio del calcio folinato è rimasto inalterato. Considerando che ogni paziente ha effettuato 6 corsi terapeutici in caso di IC e 8 in caso di CrT e utilizzando i dosaggi precedentemente citati, i costi dei due corsi terapeutici ammonterebbero a €5.014 per la IC (6 cicli) e a €6.938 per la CrT (8 cicli) (Tabella 3). Il costo terapia superiore della CrT rispetto alla IC, confermato anche da questo studio, sarebbe conseguenza della migliore tollerabilità di tale somministrazione, la quale determinerebbe un incremento del dosaggio medio e del numero di cicli terapeutici somministrati.

4. CASO B 4.1 Costo Terapia La seconda simulazione è quella basata sul CT di Lévi et al,5 il quale ha anch’esso indagato il corso terapeutico di una combinazione dei medesimi principi attivi (oxaliplatino, fluorouracile, calcio folinato), somministrati alternativamente tramite CrT (8 cicli) o IC (6 cicli). Sebbene il CT non si esprima in realtà molto chiaramente in merito ai cambiamenti nei dosaggi standard programmati in caso di manifestazione di effetti collaterali, di seguito riportiamo i calcoli in base a quanto dedotto da un’attenta lettura del testo: per quanto riguarda la CrT, il dosaggio medio giornaliero di fluorouracile è aumentato a 700 mg/m2 (3500 mg/m2, in 5 gg) grazie alla mancanza di effetti collaterali gravi (superiori al primo grado). Diversamente, nel caso di somministrazione tramite IC, il dosaggio medio di fluorouracile per corso tera-

4.2 Costi Effetti Collaterali La Tabella 7 riporta analiticamente le informazioni utilizzate per stime di costo degli effetti collaterali. Va innanzitutto specificato che non è stato rilevato nessun caso di morte nel corso dei

TABELLA 5 Efficacia, costi e rapporto costo-efficacia delle due simulazioni

Autori

Costo medio per paziente SSN (€)

IC = 11,1

Terapia: Effetti Collaterali: Somministrazione:

CASO A

André et al

Sopravvivenza media (mesi)

Totale:

Bertheault-Cvitkovic et al

Terapia: Effetti Collaterali: Somministrazione:

CrT = 17,8

CASO B

Totale:

Lévi et al

Terapia: Effetti Collaterali: Somministrazione:

CrT = 15,9

ICER (euro/mese)

5.872 + 893 + 580 7.345

€499 per mese incrementale di sopravvivenza con CrT

8.441 + 131 + 2.118 10.690 CrT

6.938 + 415 + 1.540

5.014 + 1.342 + 348

IC = 16,9 Totale:

8.893

6.704

CrT = Cronoterapia; ICER = Incremental Cost-Effectiveness Ratio (Rapporto Incrementale Costo-Efficacia); IC = Infusione continua; SSN = Servizio Sanitario Nazionale

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IC dominante vs CrT

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VALUTAZIONE ECONOMICA cicli somministrati (569 corsi per la terapia con IC e 732 corsi con CrT) ai 186 pazienti inseriti nello studio (93 per gruppo). Peraltro, il trattamento è stato sospeso, a causa di severi effetti tossici, nel doppio dei pazienti che assumevano IC rispetto a quelli che assumevano CrT. Sono stati ricoverati 29 pazienti trattati con IC e 9 con CrT per casi tossici gravi di 4° grado (peraltro, di tipo non specificato dagli Autori), i quali hanno richiesto un’ospedalizzazione dei pazienti stessi; considerando il DRG di riferimento più plausibile, il costo medio paziente per la cura di tali effetti collaterali sarebbe risultato equivalente a €543,2 nel caso di IC e a €168,6 nel caso di CrT. La cura della mucosite di 3°- 4° grado, ipotizzando un ricovero in day-hospital, avrebbe dato luogo a un costo medio paziente di €601 nel caso di IC e di €70,5 nel caso di CrT; la cura della diarrea, ipotizzata anch’essa in regime di day-hospital, a €163,2 nel caso di IC e a €137,3 nel caso di CrT; la cura del vomito, ricorrendo alla somministrazione di un setrone (Granisetron), a €29,7 nel caso di IC e a €36,3 nel caso di CrT; infine, la neuropatia sensoria periferica di grado inferiore o uguale al terzo avrebbe generato, ipotizzando di ricorrere al Gabapentin, un costo medio paziente di €4,8 nel caso di IC e di €2,3 nel caso di CrT. Il costo medio paziente per la cura degli effetti collaterali sarebbe quindi complessivamente risultato equivalente a €1.341,9 per la IC e a

€415 per la CrT. Anche i risultati derivanti da questo studio confermerebbero, quindi, la minore tossicità e il conseguente costo inferiore degli eventi avversi verificatisi in caso di somministrazione con CrT. 4.3 Costi di Somministrazione Utilizzando, sempre per semplicità e confrontabilità, i costi di somministrazione stimati nella VE di Tampellini et al anche in questo caso (come nel caso A), il costo di somministrazione sarebbe risultato equivalente a €1.540 per la CrT (8 cicli terapeutici) e a €348 per la IC (6 cicli terapeutici). 4.4 Rapporto Costo-Efficacia Considerando come beneficio la sopravvivenza media ricavata dal CT di Lévi (16,9 mesi per la IC e 15,9 mesi per la CrT), il confronto in termini di rapporto costo-efficacia sembrerebbe evidenziare una situazione favorevole alla terapia basata sulla IC, “dominante” in quanto al tempo stesso più efficace e meno costosa (Tabella 5). 4.5 Analisi Sensibilita’ La Tabella 6 mostra l’analisi di sensibilità degli elementi chiave anche per questa simulazione. Analogamente a quanto effettuato nel caso A, l’incertezza relativa all’efficacia è stata valutata variando il dato di sopravvivenza in base all’intervallo di confidenza ottenuto

TABELLA 6 Analisi di sensibilità degli "estremi"

Caso A

Costo totale (€)

Sopravvivenza media (mesi)

ICER (euro/mese)

CrT Caso più favorevole

9.621

21,4

127

11.759

14,1

3.691

Caso più favorevole

6.610

12,8

Caso meno favorevole

8.080

9,3

Costo totale (€)

Sopravvivenza media (mesi)

ICER (euro/mese)

Caso più favorevole

8.004

17,5

274

Caso meno favorevole

9.782

14,3

CrT Dominata

Caso più favorevole

6.034

18,6

Caso meno favorevole

7.374

15,2

IC Dominante

Caso meno favorevole IC

Caso B CrT

CrT = Cronoterapia; IC = Infusione continua ; ICER = Incremental Cost-Effectiveness Ratio

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VALUTAZIONE ECONOMICA nel CT (95%), mentre le stime puntuali di costo sono state modificate in base a un intervallo convenzionale del ± 10%. Anche i risultati dell’analisi degli “estremi” confermerebbero sostanzialmente i risultati di “base” della VE, sebbene la IC non sia risultata dominante rispetto alla CrT nel caso più favorevole a quest’ultima (€274 per mese di sopravvivenza).

sottolineare alcuni limiti importanti delle VE condotte. Un primo limite della presente analisi è stato quello di avere utilizzato le stime di costo relativamente alla somministrazione tramite pompe di infusione di un altro studio (Tampellini et al): dato l’onere e la criticità dei costi di somministrazione per la problematica in questione, tale stima avrebbe dovuto essere oggetto di un lavoro sperimentale aggiuntivo. Un secondo limite è stato quello di avere dovuto ricorrere a varie assunzioni (non sempre supportate in modo adeguato dalla letteratura esistente) in merito alla cura di alcuni effetti collaterali, per poi poterne stimare i costi. Ancora, va sottolineata l’influenza che alcune caratteristiche non perfettamente omogenee dei pazienti dei CTs avrebbero potuto esercitare sui risultati ottenuti: infatti, va rilevato che il CT di André et al (IC), diversamente da quello di Bertheault-Cvitkovic et al (CrT), presentava pazienti di età media più avanzata e precedentemente trattati con chemioterapia. Inoltre, nel CT di Lévi gli interventi chirurgici antecedenti per metastasi erano significativamente diversi tra i pazienti del gruppo CrT e IC

5. DISCUSSIONE Il presente studio ha cercato di verificare se, partendo dalle stesse premesse di efficacia, i risultati a cui può condurre una VE siano necessariamente sovrapponibili nel caso in cui divergano le metodologie applicate. Nelle nostre simulazioni il rapporto incrementale Costo-Efficacia è risultato pari a circa 500 euro per la CrT (al tempo stesso più efficace e più costosa della IC) nel caso A, mentre la IC è risultata dominante nel caso B, seppure in modo non schiacciante come è emerso dall’analisi di sensibilità. Tali risultati conducono a conclusioni sostanzialmente contrastanti con quelle delle due VE di riferimento (Tampellini e Focan), ambedue favorevoli alla CrT. Nell’analisi di questi risultati, è necessario

Tali risultati conducono a conclusioni sostanzialmente contrastanti con quelle delle due VE di riferimento...

TABELLA 7 Calcolo costo medio paziente per cura effetti collaterali, CASO B

Alternative

Effetto Collaterale

Cura per effetti

Fonte risorse

Numero Costo cura

Costo medio

collaterali

consumate

eventi

paziente (€)

Eventi avversi 4° grado*

Ricovero ospedaliero

Lévi

1.742,0

543,2

Mucosite

Day-hospital

Lévi

162

345,0

601,0

Day-hospital

Lévi

345,0

163,2

Vomito

Granisetron (7 cpr)

Tampellini

89,0

29,7

Neuropatia sensoria

Gabapentin (30 cps)

Assunzione

15,3

4,8

(93 pazienti) Diarrea

per evento (€)

TOTALE

CrT

1.341,9

Eventi avversi 4° grado*

Ricovero ospedaliero

Lévi

1.742,0

168,6

Mucosite

Day-hospital

Lévi

345,0

70,5

Day-hospital

Lévi

345,0

137,3

Vomito

Granisetron (7 cpr)

Tampellini

89,0

36,3

Neuropatia sensoria

Gabapentin (30 cps)

Assunzione

15,3

2,3

(93 pazienti) Diarrea

TOTALE

* di tipo non specificato dal CT IC = Infusione continua; cps = capsule; cpr = compresse

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415,0

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VALUTAZIONE ECONOMICA (24% vs 8%). Più in generale, vanno sottolineati i limiti intrinseci dei tre CTs, tutti di fase 2, non randomizzati e quindi potenzialmente poco adatti alla realizzazione di VE. D’altro canto, riteniamo comunque positivo avere utilizzato contemporaneamente più CTs parzialmente diversi in termini di composizione dei campioni e durata della terapia, i quali ci hanno permesso di condurre due simulazioni complementari; questo approccio ha permesso di ottenere risultati più esaurienti per definizione. Avendo i risultati ottenuti nei due casi condotto a conclusioni finali non del tutto sovrapponibili fra loro, tale diversità potrebbe, appunto, essere riconducibile a differenze nelle caratteristiche dei pazienti dei CTs e alla lunghezza delle terapie (10-11 cicli nel caso A, 6-8 cicli nel caso B). Per quanto concerne più specificamente i costi, in entrambe le simulazioni, come prevedibile, sono stati rilevati costi di terapia e somministrazione più elevati nel caso della CrT, mentre i costi degli effetti collaterali sono risultati sempre superiori nel caso della IC. Infatti, i minori effetti collaterali della CrT hanno implicato dosaggi superiori di chemioterapici e più cicli terapeutici, con conseguenti maggiori costi della terapia. È importante sottolineare che i dati di efficacia ottenuti dal CT utilizzato nel Caso B sono risultati a favore della IC (seppur soltanto un mese in più) nel caso in cui si considerasse come end-point di efficacia la sopravvivenza media; invece, la risposta completa alla terapia (risposta al trattamento chemio-terapeutico e a quello chirurgico) sarebbe risultata

a favore della CrT. Tale considerazione ci permette di affermare che anche la scelta dell’end-point di efficacia può influenzare il risultato finale. Al di là dei limiti intrinseci delle simulazioni effettuate (in primis l’assenza di dati sperimentali), l’aspetto più interessante è quello di confrontare i nostri risultati con quelli delle due VE da cui è scaturita l’idea di condurre le nostre analisi (Tampellini et al e Focan). La Tabella 8 riassume le differenze metodologiche principali rispetto al nostro studio. Innanzitutto, diversamente dalle due VE di riferimento, l’applicazione della tecnica di ACE ci ha permesso di calcolare il rapporto incrementale costo-efficacia, ottenendo un risultato esplicito e puntuale successivamente sottoposto ad analisi di sensibilità. In secondo luogo, diversamente da Tampellini et al che hanno utilizzato come fonti del consumo di risorse la letteratura e un panel di esperti, anche per queste variabili la nostra prima simulazione (Caso A) si è avvalsa in modo più sistematico dei CTs di riferimento. Ancora, le voci di costo da noi monetizzate sono state in ambedue i casi la terapia, la sua somministrazione e la cura degli effetti collaterali, mentre nello studio di Tampellini et al non sono stati inclusi i costi della terapia. Rispetto allo studio di Focan, invece, la differenza principale è che nella seconda simulazione (caso B) abbiamo volutamente applicato i parametri di costo italiani, viste le finalità della nostra analisi. I risultati relativi ai due studi citati, diversamente dai nostri, depongono a favore della CrT, giudicata conveniente rispetto alla IC,

TABELLA 8

EFFICACIA

Confronto delle caratteristiche principali delle nostre due simulazioni rispetto alle VE di riferimento Autori

CASO A

Tampellini et al

CASO B

Focan

Tipo VE

ACE

AMC

ACE

ACC

CTs di riferimento

André et al Bertheault-Cvitkovic et al

Lévi et al

Letteratura e Expert Panel

CT di Riferimento

Fonte risorse consumate CT di riferimento

COSTI

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Tipo di costi

a) Terapia b) Effetti Collaterali c) Somministrazione

a) Effetti Collaterali b) Somministrazione

a) Terapia b) Effetti Collaterali c) Somministrazione

Analisi sensibilità

Conclusioni Autori

CrT al tempo stesso più costosa ed efficace di IC

IC e CrT hanno costi diretti comparabili

CrT sostanzialmente dominata da IC

CrT è costo-efficace

ACC = Analisi Costo Conseguenze; ACE = Analisi Costo Efficacia; AMC = Analisi Minimizzazione dei Costi; CT = Clinical Trial; CrT = Cronoterapia; IC = Infusione continua; VE = Valutazione economica

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VALUTAZIONE ECONOMICA senza avere peraltro calcolato un rapporto costo-efficacia nel caso di Focan e avendo omesso i costi di somministrazione nel caso di Tampellini et al. Non volendo giudicare nemmeno i nostri risultati sufficientemente conclusivi, a causa dei rilevanti limiti precedentemente sottolineati, ci limitiamo a constatare l’arbitrarietà di determinate conclusioni rintracciabili in letteratura in situazioni di estrema incertezza in termini di efficacia della terapia, dalla cui lettura un operatore sanitario ignaro dei contenuti e dei limiti delle metodologie di VE può illudersi di trarre delle indicazioni utili ai fini decisionali nell’ambito della propria attività professionale. In assenza di informazioni sperimentali sufficientemente esaurienti, è impor-

tante essere consci del fatto che l’arbitrarietà delle numerose stime e assunzioni necessarie per condurre una VE può portare a conclusioni fuorvianti, spesso indotte anche dalle aspettative (più o meno interessate) che spingono gli Autori a condurre queste analisi. In conclusione, questo studio ci è sembrato un utile esercizio didattico per dimostrare ai lettori non esperti di VE come l’applicazione di metodologie incomplete e il ricorso a molteplici assunzioni in assenza di dati sperimentali possano condurre a risultati discutibili e, in ultima analisi, a conclusioni arbitrarie qualora l’evidenza clinica non sia sufficientemente conclusiva e l’analisi dei costi non sia esaurientemente condotta.

... ci limitiamo a constatare l’arbitrarietà di determinate conclusioni rintracciabili in letteratura in situazioni di estrema incertezza in termini di efficacia della terapia...

BIBLIOGRAFIA 1.

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Lévi F, Zidani R, Misset JL. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997; 350:681-686.

Tampellini M, Bitossi R et al. Pharmacoeconomic comparison between chronochemotherapy and folfox regimen in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer: a cost- minimisation study. Tumori 2004; 90:44-49.

André T, Bensmaine MA et al. Multicenter Phase II Study of Bimonthly High-Dose Leucovorin, Fluorouracil Infusion, and Oxaliplatin for Metastatic Colorectal Cancer Resistant to the Same Leucovorin and Fluorouracil Regimen. J Clin Oncol 1999; 17(11):3560-3568.

Gholam D, Giacchetti S et al. Chronomodulated Irinotecan, Oxaliplatin, and Leucovorin-Modulated 5Fluorouracil as Ambulatory Salvage Therapy in Patients with Irinotecan-amd Oxaliplatin-Resistant Metastatic Colorectal Cancer. The Oncologist, 2006; 11(10):1072-1080.

Garattini L, Grilli R et al. A Proposal For Italian Guidelines in Pharmacoeconomics. PharmacoEconomics 1995; 7(1):1-6.

Bertheault-Cvitkovic F, Jami A et al. Biweekly Intensified Ambulatory Chronomodulated Chemotherapy With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 1996; 14(11):2950-2958. 27 Quaderni di Farmacoeconomia 4 - novembre 2007

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OPINIONI A CONFRONTO Vis à vis Roberto Girardello 1, Luigi Patregnani 2

Quale prezzo per i farmaci innovativi?

PA R O L E C H I AV E : PREMIUM PRICE FARMACI INNOVAZIONE

Abstract Questo dibattito è dedicato a un tema oramai annoso in Italia, cioè quello di come riconoscere un prezzo particolare ai farmaci innovativi. Tale tema è stato rilanciato nelle ultime finanziarie attraverso il concetto di premium price, cioè il riconoscimento di un “sovrapprezzo” a un prodotto di ricerca, anche rispetto agli analoghi della classe terapeutica di appartenenza qualora ne esistano. Il problema è che, ad oggi, non si trova ancora traccia di questi premium prices, anche se l’AIFA pare stia lavorando alacremente anche su tale argomento. In generale, comunque, il riconoscimento di un “premio di innovatività” non è affatto un problema di facile soluzione, soprattutto qualora si decida di applicarlo sul prezzo di uno specifico prodotto. A tale proposito, a mo’ di memoria storica, è forse il caso di ricordare che l’ultimo tentativo in materia accadde ai tempi dell’“era Poggiolini” e furono riconosciuti come innovativi anche prodotti frutto della ricerca italiana di cui non si trova più traccia nei manuali di farmacologia…….

1 (Abbott SpA-Roma) 2 (Responsabile Regionale Assessorato Sanità Regione Marche)

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OPINIONI A CONFRONTO BASTA

Pubblica. Esistono varie situazioni e gradualità della copertura brevettuale, perciò c’è la necessità di definire che cosa è l’innovazione e possedere gli strumenti per premiarla. È ovvio che un nuovo farmaco è veramente innovativo quando non si ha un’alternativa terapeutica; la scoperta di un principio attivo con un nuovo meccanismo d’azione che permette di curare una malattia, prima inguaribile, è il massimo dell’innovazione. D’altra parte, la copertura brevettuale può essere riconosciuta ad un farmaco me too, anche se non aggiunge niente rispetto ai farmaci esistenti. Siccome l’AIFA, anche per i farmaci me too prevede l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) e la concedibilità a carico del SSN, il nostro sistema, all’interno di questi due limiti, deve valutare il grado d’innovazione, sia per quanto riguarda il beneficio per l’assistito, sia per l’aspetto tecnologico della formulazione del farmaco. Il sistema pubblico deve definire indirizzi ben precisi per premiare il farmaco per il valore aggiunto che offre ed incentivare l’industria che fa innovazione; ciò non riguarda solamente la scoperta di un nuovo principio attivo, oggi una rarità, ma innovazioni tecnologiche che comunque hanno un valore aggiunto da riconoscere e, secondo me, con una certa gradualità. Prendiamo, ad esempio, i casi all’ordine del giorno degli inibitori della pompa protonica e delle statine, su cui diverse Regioni hanno emanato provvedimenti considerandoli non come singoli farmaci ma come gruppi terapeutici. Evidentemente la questione non è brevetto o non brevetto, ma stabilire di cosa parliamo, se sono prodotti simili o se sono prodotti che sono sostanzialmente tutti sovrapponibili nelle stesse indicazioni terapeutiche. Gli inibitori della pompa protonica appartengono ad una categoria omogenea che si presta molto bene ai confronti; sono farmaci, come sapete tutti, equivalenti da un punto di vista clinico. La domanda che mi devo porre è: oggi, il sistema pubblico è disponibile a pagare due o tre volte un farmaco, piuttosto che sceglierne uno a minor costo? Questo è il problema! Non è una decisione tecnica, ma soprattutto politica. Allora, nel caso di una categoria omogenea, se il prezzo dev’essere stabilito dal mercato, perché i farmaci non coperti dal brevetto sono in concorrenza? Le ditte farmaceutiche decidono a quale prezzo vendere al pubblico, quindi non è più il SSN che fissa i prezzi, ma è il mercato che indica un certo valore “X” del farmaco? Se nella medesima categoria omogenea sono presenti i farmaci equivalenti/generici e farmaci coperti dal brevetto, credo sia “natu-

UNA COPERTURA BREVETTUALE

NON SCADUTA PER DEFINIRE UN FARMACO INNOVATIVO?

Roberto Girardello Una domanda a cui non è facile rispondere, perché è sicuramente complesso fornire una definizione di farmaco innovativo. Tale concetto dipende fortemente dal punto di vista dal quale se ne valuta l’innovatività: l’autorità sanitaria, il ricercatore, l’industria o il paziente. L’innovatività di un farmaco può assumere diverse caratterizzazioni e rappresentare un diverso livello di importanza a seconda del contesto e, quindi, può essere definita solo dal complesso di queste realtà. La brevettabilità di per sé definisce solo un farmaco nuovo. Per fare un esempio, pensiamo all’acido acetilsalicilico, un antinfiammatorio che non ha mai avuto la copertura brevettuale. Successive ricerche ben definite hanno dimostrato un effetto antiaggregante. Una scoperta importante e innovativa per il ricercatore, per il paziente e per l’autorità sanitaria pur, come detto, in assenza di una copertura brevettuale. Ci sono altri esempi. Pensiamo al caso di un brevetto tecnologico per l’insulina che permette di passare da una somministrazione parenterale a uno spray nasale. Probabilmente il paziente lo giudica una grossa innovazione, così come il ricercatore e l’industria; il decisore potrebbe dire che è pur sempre insulina e si tratta solo di una diversa via di somministrazione, così limitandone il significato d’innovazione. Per finire, vorrei citare un esempio recente riferito alla mia azienda. Un farmaco per la terapia dell’AIDS era stabile solo se conservato nel frigorifero. Mediante studi di tecnologia farmaceutica, si è riusciti a renderlo conservabile a temperatura ambiente, anche elevata. Per il ricercatore è un’innovazione. Dal punto di vista del paziente, in Europa la percezione era minima, perché la stragrande maggioranza della popolazione possiede un frigorifero, mentre in altre realtà, come il Terzo Mondo, è un significativo progresso perché aumenta la possibilità di diffondere una terapia dell’AIDS proprio là dove ce n’è maggior bisogno. Anche in questo caso la definizione di innovatività risulta particolarmente complessa e dipendente dai differenti contesti. La copertura brevettuale è un criterio necessario ma non sufficiente per definire l’innovatività di un farmaco. Piuttosto ne tutela la novità e l’originalità.

Luigi Patregnani Cercherò di dare un contributo per quanto riguarda la copertura brevettuale dal punto di vista dell’Amministrazione 29

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La copertura brevettuale è un criterio necessario ma non sufficiente per definire l’innovatività di un farmaco. Piuttosto ne tutela la novità e l’originalità.

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OPINIONI A CONFRONTO

La Pubblica Amministrazione, e oggi le Regioni, sono tenute a pagare direttamente questo onere aggiuntivo che potrebbe essere indirizzato verso altri settori premiando chi fa veramente ricerca e innovazione.

rale” riconoscere un quid a quelli non equivalenti. La differenza, in percentuale, che posso riconoscere ai farmaci coperti da brevetto rispetto a quelli con brevetto scaduto permette di gestire le “eccezioni” senza far pagare l’assistito. Queste sono decisioni che spettano più al mondo politico che a quello tecnico. Su questa problematica, secondo me, c’è la possibilità che in Italia si intraprenda un’altra strada, diversa rispetto a quella del taglio dei prezzi, che non porta nessun vantaggio né all’industria né al sistema. La domanda che sorge è quale sia il ruolo del tecnico e quello del politico. Dal punto di vista tecnico non ci sono solo il farmacista o la CTS dell’AIFA, ci sono tutti gli attori del sistema. Allora, se si vuole stabilire un sistema diverso, il mercato mi deve indicare il prezzo di riferimento. Come parte pubblica possiamo accettare, dal punto di vista tecnico, che gli inibitori della pompa protonica, per rimanere nell’esempio, abbiano una differenza di prezzo del 20%; comunque, vogliamo riconoscere qualcosa per la copertura brevettuale. I farmaci che non rientrassero nelle condizioni di cui sopra, andrebbero in classe C; il SSN copre sicuramente tutte le esigenze del sistema, senza sprecare denaro, avendo la libertà di scegliere la concedibilità; il mercato farebbe comunque le sue scelte. In Italia, a differenza di altri paesi, stiamo pagando il certificato complementare da diversi anni su questa categoria e su tanti altri farmaci, che ci costano circa 500 milioni di Euro all’anno. La Pubblica Amministrazione, e oggi le Regioni, sono tenute a pagare direttamente questo onere aggiuntivo che potrebbe essere indirizzato verso altri settori, premiando chi fa veramente ricerca e innovazione.

oggi disponibile a fare sul nostro territorio e per favorirne lo sviluppo nell’interesse economico nazionale. Altrimenti, l’Italia rischia veramente di diventare solo un paese di consumatori e minimamente di produttori, perdendo l’attuale quota importante di export, soprattutto di materie prime. Purtroppo, in Italia siamo sempre politicamente lenti, mentre altri paesi europei si mostrano certamente più dinamici. Bisogna poi considerare che il premium price è una questione diversa dalla rimborsabilità e dal prezzo negoziato. Dal mio punto di vista sarebbe già un buon risultato se si ottenesse una maggiore trasparenza e certezza dei tempi che regolano il processo di definizione del prezzo e rimborsabilità per i nuovi farmaci. Sulla base di dati recenti forniti dall’EMEA, in Italia i prodotti vengono commercializzati 351 giorni dopo l’approvazione europea. A un recente meeting a Verona, il dottor Bruzzone ha riferito che per oltre il 50% delle new chemical entities approvate nell’ultimo anno dall’AIFA sono stati mediamente necessari 200 giorni per negoziare; per 4 farmaci si è superato l’anno. Quindi, oggi l’accesso dei farmaci di provenienza EMEA (non voglio dire l’accesso all’innovatività) è tuttora un problema, perché ancora oggi noi aspettiamo mediamente tempi di un anno dopo l’Europa. Per un’azienda poter dare accesso al proprio prodotto è la condizione prima necessaria; successivamente, in ragione delle compatibilità economiche di ciascuna nazione europea, si discute come gestirlo e lo si può fare in modo dinamico attraverso un accesso condizionato al mercato. Il problema è stabilire le modalità per riuscire a garantire un tempestivo accesso ai farmaci in Italia. Altra questione: nell’ambito della negoziazione, si definisce il prezzo massimo che successivamente subisce continue riduzioni durante l’anno, come è successo lo scorso anno in cui abbiamo avuto tagli di prezzo che hanno colpito specialità medicinali fino a ridurne del 20% il prezzo in commercio. Oggi tutte le determine AIFA riportano la dicitura “fatte salve le riduzioni in vigore di legge”. È vero che c’è una legge che impone il recupero dello sfondamento del tetto; perciò, quando parliamo di prezzi, è altrettanto vero che il prezzo negoziato non è reale perché il prezzo reale può essere ridotto anche del 20%.

CREDETE ABBIA ANCORA SENSO PARLARE DI “PREMIUM PRICE” PER I PRODOTTI GIUDICATI PIÙ INNOVATIVI?

Roberto Girardello A mio avviso è bene che ci sia un premium price che incentivi la ricerca e gli investimenti industriali in Italia. Il problema è che fino ad oggi questo premium price c’è, ma non si vede. Sebbene introdotto da diverse finanziarie (n.d.r. ne abbiamo parlato anche l’anno scorso), non c’è stata ancora una applicazione. Speriamo venga presto emanato il decreto attuativo che definisca le regole d’accesso. Secondo me, questa è una strada che va comunque perseguita per cercare perlomeno di recuperare a livello italiano quel poco di ricerca o di investimenti che l’industria è già

Luigi Patregnani Ritengo che l’Italia subisca in un certo senso il premium price. Infatti per i farmaci innovativi le aziende seguono le procedure europee per la valutazione del dossier di registrazione. Non appena l’EMEA rilascia l’au30

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OPINIONI A CONFRONTO ste commissioni operano deve essere dinamico e maturo, deve cioè trattarsi di un sistema pronto a valutare eventuali nuove indicazioni di un farmaco già registrato non solo come un allargamento di mercato, e quindi un’opportunità per chiedere una riduzione del prezzo, ma come valore aggiunto di innovatività. Può succedere, infatti, che il farmaco di una determinata classe non sia molto innovativo all’inizio ma lo diventi successivamente sulla base dei risultati di nuove ricerche e con l’acquisizione di una nuova indicazione. Se il sistema è dinamico, e in Francia credo lo facciano, permette di rivedere e aggiornare la posizione iniziale del farmaco. È chiaro che il paradosso “innovazione” in questo settore è che la scopri sempre dopo un po’ di tempo; come detto, è un problema dinamico e non statico. Prevederla non é facile e occorre essere aperti al futuro. Sebbene per alcune classi di farmaci possano non sussistere spazi per ulteriori sviluppi d’impiego terapeutico, riaffermo che qualsivoglia valutazione di innovatività non debba fossilizzarsi sul concetto che i farmaci di una stessa classe abbiano un simile profilo di rischio-beneficio. Fra gli ace-inibitori, ad esempio, alcuni farmaci hanno sviluppato e dimostrato protezione d’organo, differenziandosi in modo chiaro rispetto all’azione anti-ipertensiva della classe. Io credo che chi è chiamato a valutare un processo di innovazione possa intuire le potenzialità, almeno spero, di una classe terapeutica e quindi possa giudicare se si è alla fine di un percorso di ricerca, oppure se ci sono altre strade, se si intravedono altri spunti di ricerca e la loro tempistica.

torizzazione all’immissione in commercio, l’azienda stabilisce un prezzo e inizia la commercializzazione del nuovo farmaco nei paesi in cui vige un prezzo libero, come UK e Germania. Questo è, a mio avviso, il premium price, ovvero il prezzo massimo a cui l’azienda possa aspirare. In Italia, dove il prezzo è controllato e richiede una negoziazione specifica, noi siamo in una situazione di sudditanza, subiamo questo contesto. L’AIFA è abbastanza brava a negoziare nella contrattazione centrale degli sconti: infatti i prezzi ex-factory italiani sono fra i più bassi in Europa. Tuttavia, ci giochiamo parte di questo vantaggio con i costi di distribuzione. Nel caso dei prodotti innovativi ospedalieri, che rappresentano una buona parte dei nuovi farmaci, a fronte di un apparente “costo zero” di distribuzione, bisogna invece considerare i costi di gestione che non sono indifferenti. Ciò detto, ritengo che in Italia debba esistere un premium price che incentivi la ricerca e gli investimenti produttivi. Se ne parla da tempo e speriamo che il provvedimento attuativo venga emanato al più presto. Dobbiamo recuperare a livello italiano quel poco di ricerca o di investimenti che comunque l’industria è disponibile a fare sul nostro territorio. Altrimenti, l’Italia rischia veramente di diventare solo un paese di consumatori e di perdere anche l’attuale produzione farmaceutica che genera un export consistente. Sicuramente, una volta definite le regole di accesso al premium price, è necessaria una linea guida AIFA per accordarci su cosa intendiamo per innovatività.

SIETE

FAVOREVOLI ALL’IPOTESI DI EFFETTUARE

UNA VALUTAZIONE PREVENTIVA

Luigi Patregnani Secondo me, le aziende

SULL’INNOVATIVITÀ DEI NUOVI FARMACI

devono investire in Italia perché hanno convenienza; l’Italia, infatti, rappresenta il quinto o il sesto mercato nel mondo. Produrre in Italia vuol dire esportare in 30 paesi in Europa; infatti, è ben diverso che investire in India, per fare un esempio, per omogeneità di standard internazionali, anche se magari fra qualche anno sarà tutto diverso. L’innovatività, comunque, deve essere valutata e non può essere frutto di un giudizio soggettivo di un operatore o di un sistema. Va detto chiaramente quali sono i parametri con cui viene effettuata questa valutazione: ci sono dei modelli, fra cui uno del C.I.P. (Commissione Interministeriale Prezzi), ma un C.I.P. di vent’anni fa… Sicuramente una valutazione dell’innovatività va effettuata e stabilita con un atto amministrativo che preveda l’utilizzo di indicatori

ALL’ATTO DELLA DECISIONE SULLA LORO RIMBORSABILITÀ, ASSEGNANDO UN PUNTEGGIO O UNA CLASSE DI MERITO A CIASCUNO DI ESSI?

Roberto Girardello Mi risulta che già alcuni Paesi utilizzino questa metodologia di valutazione (n.d.r. la Francia), sebbene non sembri funzionare ovunque in modo efficiente. Un sistema di valutazione di questo tipo ha il vantaggio di cercare di definire il valore terapeutico di un nuovo farmaco in modo oggettivo; per poter conseguire al meglio questo obiettivo, credo sia necessario creare delle commissioni di valutazione il più possibile rappresentative, che possano quindi esprimere un punto di vista completo sull’argomento. In aggiunta a ciò, il sistema nel quale que31

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... ritengo che in Italia debba esistere un premium price che incentivi la ricerca e gli investimenti produttivi.

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OPINIONI A CONFRONTO

L’AIFA è una struttura tecnico-scientifica, non un organismo politico che fa “politica del farmaco”

atti a renderla in qualche modo oggettiva, altrimenti ritorniamo a quello precedente. Per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (A.I.C.) dei farmaci, non mi risulta che ci siano questi ritardi di cui lamentava prima l’industria; l’AIFA ormai è a regime, quindi, a parte qualche eccezione, l’Italia è tra i primi paesi europei ad autorizzare il farmaco alla vendita in commercio. L’AIFA è nata da poco tempo, si è sviluppata e avrà sicuramente un’evoluzione; quindi è necessario rivedere alcuni aspetti organizzativi nel quadro del gioco democratico della nostra nazione che deve cercare una strada diversa rispetto a quella percorsa in passato. L’AIFA è una struttura tecnico-scientifica, non un organismo politico che fa “politica del farmaco”; è necessario essere chiari sui diversi ruoli, su ciò che spetta decidere all’autorità regolatoria e quale competenza ha l’attività parlamentare. Sicuramente anche qui le Regioni stanno dando dei segnali importanti per quanto riguarda alcuni aspetti della politica del farmaco. I recenti provvedimenti regionali e i conseguenti ricorsi al TAR che abbiamo ricevuto dall’industria evidenziano il confronto-scontro che abbiamo e ci devono spingere a ridisegnare insieme un nuovo sistema. Tornando all’innovazione, con l’allargamento dell’indicazione terapeutica un farmaco naturalmente aumenta anche il suo mercato, aumentando anche il profitto per le aziende. Quindi, lo sviluppo in parte viene anche premiato, senza che vi sia la necessità di rico-

noscere un prezzo maggiore. In termini schematici ogni farmaco ha una sua AIC, con una precisa indicazione terapeutica; quindi anche farmaci della stessa categoria terapeutica per essere simili devono avere le stesse indicazioni. Le eccezioni, le indicazioni off label, come ben sapete, sono già previste e normate. Il problema di oggi in pratica è che in futuro ci saranno nuovi farmaci a costo terapeutico elevato che il sistema non si potrà permettere, né in Italia né in altri paesi. Sono i farmaci oncologici, per l’HIV, per le malattie rare. Questi sono i grandi settori su cui il sistema si deve interrogare e cercare delle soluzioni, coinvolgendo anche l’industria. La valutazione dell’impatto dell’impiego clinico di questi farmaci deve essere condotta non al momento della registrazione, ma a monte, per concordarne le modalità e i termini d’impiego, anche sulla base di dati comparativi, oggi usualmente mancanti, rispetto ai farmaci attualmente in uso. In veste di responsabile regionale, queste sono le mie preoccupazioni e le mie opinioni. In Italia si è voluto mettere nella stessa agenzia tutto quello che è il “potere” sul farmaco, sia per quanto riguarda l’autorizzazione al commercio che la fissazione del prezzo, per evitare quello che avevamo prima: la rimborsabilità in tempi abbastanza lunghi. Questa è stata una scelta del legislatore che io in parte condivido, perché quando autorizzo un farmaco e quindi non solo il suo prezzo, ma anche la rimborsabilità, emano un unico provvedimento che racchiude tutte le caratteristiche che occorrono al mio sistema per quel farmaco.

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