Onco& ed.4, ano I by Revista Onco&

www.revistaonco.com.br

Fevereiro/março 2011 Ano 1 • nº 4

Oncologia para todas as especialidades

De volta ao básico Como o bom e velho exame físico pode ajudá-lo no diagnóstico precoce de câncer

Emergências oncológicas Conheça as possíveis complicações trombóticas associadas ao câncer

Radioterapia Radioterapia no tratamento do câncer de mama: aliada ou vilã?

Tórax Veja quais as principais dificuldades na detecção precoce do câncer de pulmão

entrevista | oncologia clínica | do bem | curtas

sumário

entrevista

A Carreta da Saúde é o maior centro médico móvel avançado do mundo. Seu criador, Roberto Kikawa, conta de onde vem e para onde vai essa ideia

capa

De volta ao básico Como o bom e velho exame físico pode ser a chave para o diagnóstico precoce do câncer

radioterapia

Radioterapia em câncer de mama: aliada ou vilã? Rodrigo de Morais Hanriot

emergências oncológicas

Câncer e trombose Daniel Tabak, Luiz Gustavo Torres e Bruno Nahoum

tórax

Detecção precoce de câncer de pulmão Fernando C. Abrão e Riad. N. Younes

oncologia clínica

Individualizando o tratamento do câncer André Augusto J. G. de Moraes

do bem

Palavras de consolo, aulas de culinária e outras iniciativas: investindo na recuperação

curtas

Notícias da indústria, iniciativas, parcerias: um giro pelo mundo da oncologia

calendário

Programe-se: eventos e congressos para anotar na agenda

Conselho editorial Editor clínico: Sergio D. Simon

I – Cancerologia clínica Oncologia clínica: André Moraes (SP) Anelisa Coutinho (BA) Auro Del Giglio (SP) Carlos Sampaio (BA) Claudio Petrilli (SP) Clarissa Mathias (BA) Daniel Herchenhorn (RJ) Fernando Medina (SP) Gothardo Lima (CE) Igor Morbeck (DF) João Nunes (SP) José Bines (RJ) Karla Emerenciano (RN) Marcelo Aisen (SP) Marcelo Collaço Paulo (SC) Maria de Fátima Dias Gaui (RJ) Nise Yamaguchi (SP) Oren Smaletz (SP) Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP) Roberto Gil (RJ) Sebastião Cabral Filho (MG) Sérgio Azevedo (RS) Sergio Lago (RS) Onco-hematologia: Carlos Chiattone (SP) Carmino de Souza (SP) Daniel Tabak (RJ) Jane Dobbin (RJ) Nelson Spector (RJ) Vânia Hungria (SP)

Transplante de medula: Jairo Sobrinho (SP) Luis Fernando Bouzas (RJ) Nelson Hamerschlak (SP) Yana Novis (SP)

II – Biologia molecular Ada Alves (RJ) André Vettore (SP) Carlos Gil (RJ) Helenice Gobbi (MG) José Cláudio Casali (RJ) Luísa Lina Villa (SP) Maria Isabel Achatz (SP)

III – Cancerologia cirúrgica Neurologia: Manoel Jacobsen Teixeira (SP) Marcos Stavale (SP) Cabeça e pescoço: Luis Paulo Kowalski (SP) Vergilius Araújo (SP) Tórax: Angelo Fernandez (SP) Riad Naim Younes (SP) Abdômen: José Jukemura (SP) Laercio Gomes Lourenço (SP) Marcos Moraes (RJ) Paulo Herman (SP)

Mama: Alfredo Barros (SP) Antonio Frasson (SP) Carlos Alberto Ruiz (SP) Maira Caleffi (RS) Urologia: Ademar Lopes (SP) Antônio Carlos L. Pompeu (SP) Miguel Srougi (SP) Ginecologia: Jorge Saad Souen (SP) Sérgio Mancini Nicolau (SP) Sophie Derchain (SP) Tecido osteoconjuntivo: Olavo Pires de Camargo (SP) Reynaldo J. Garcia Filho (SP)

IV – Radioterapia Ludmila Siqueira (MG) Paulo Novaes (SP) Robson Ferrigno (SP) Rodrigo Hanriot (SP) Wladimir Nadalin (SP)

V – Cuidados paliativos e dor Ana Claudia Arantes (SP) Claudia Naylor Lisboa (RJ) Fabíola Minson (SP) João Marcos Rizzo (RS) Ricardo Caponero (SP)

Ano 1 • número 4 fevereiro/março 2011

Editorial Lilian Liang lilian@iasoeditora.com.br Comercial Simone Simon simone@iasoeditora.com.br

Impressão: Ipsis Gráfica e Editora Tiragem: 10 mil exemplares ISSN: 2179-0930 Jornalista responsável: Lilian Liang (MTb 26.817)

A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, uma publicação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica, traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação bimestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte.

Direção de arte Luciana Cury luciana@iasoeditora.com.br Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva

Colaboraram nesta edição: André Moraes, Bartira Betini, Bruno Nahoum, Conceição Lemes, Daniel Tabak, Fernando C. Abrão, Luiz Gustavo Torres, Riad N. Younes, Rodrigo de Morais Hanriot Rua João Álvares Soares, 1223 Campo Belo – 04609-002 – São Paulo – SP (11) 2478-6985 (redação) (21) 3798-1437 (comercial)

fevereiro/março 2011 Onco&

Metamorfose reversa

acientes e oncologistas reclamam da mesma coisa: o câncer no Brasil ainda é diagnosticado tardiamente. Mesmo com um arsenal de recursos, entre exames e opções terapêuticas, hoje o paciente chega ao consultório do especialista com a doença avançada, quando as chances de cura e a qualidade de vida já estão completamente comprometidas. Falta informação? Estamos fazendo as perguntas erradas? Falta comunicação? Complicamos demais e esquecemos do básico, do exame minucioso e das conversas com o paciente? Do que é feita essa lacuna que separa a oncologia das outras especialidades, aquelas que podem detectar o câncer ainda em estágio inicial? Nesta edição de Onco& – Oncologia para todas as especialidades, a jornalista Conceição Lemes procura responder a essas questões. Com olho clínico e entrevistas de primeira, Conceição destrincha, um a um, e com exemplos reais, os desafios do diagnóstico precoce do câncer no Brasil e procura trazer luz a uma situação que, se solucionada, poderia salvar inúmeras vidas todos os anos. Prevenção e diagnóstico precoce não são temas novos, mas insistimos neles porque acreditamos que a discussão constante e honesta é o segredo para a mudança. E esses dois pilares vêm ganhando momentum – eles hoje permeiam políticas de saúde pública, inclusive de câncer, porque se entende que,

ao se investir na manutenção da saúde, e não apenas no tratamento das doenças, todos saem ganhando. A indústria farmacêutica, como um dos principais envolvidos nesse cenário, já abraça o conceito de prevenção e diagnóstico precoce de maneira consistente. Laboratórios no mundo todo contam hoje com divisões dedicadas apenas à sensibilização de médicos e pacientes – em outras palavras, educação e conscientização acerca de uma determinada condição. Um dos pioneiros é o suíço Roche, um de nossos apoiadores, que começa nesta edição uma série de três informativos sobre linfomas nãoHodgkin. O objetivo? Dar ao médico não especialista toda a informação possível para que ele identifique os sinais precoces da doença. É revigorante assistir à metamorfose reversa por que passa a medicina: do modelo exclusivo de tratamento para uma arte que engloba todas as outras fases da saúde. Cuidar da saúde hoje é sinônimo de investir em prevenção, diagnóstico precoce, tratamento, recuperação, apoio psicológico, cuidados paliativos. É a volta ao básico, ao ser humano – e ao cuidado – integral. Boa leitura!

Lilian Liang

* Jornalista especializada na cobertura de saúde, é editora da Onco& – Oncologia para todas as especialidades Contato: lilian@iasoeditora.com.br

Onco& fevereiro/março 2011

entrevista

Saúde sobre rodas Vencedora do Prêmio Empreendedor Social 2010, a Carreta da Saúde propõe um novo modelo de assistência de saúde e leva informação, diagnóstico e tratamento – inclusive de câncer – para populações menos favorecidas Por Lilian Liang

Renato Stockler/Na Lata

ROBERTO KIKAWA, ATRÁS DO

CAMINHÃO IMENSO A CRIANÇADA JOGAVA BOLA E

Roberto Kikawa

* Idealizador do Centro de Integração de Educação e Saúde (Cies) Contato: contato@projetocies.com.br

ARA O GASTROENTEROLOGISTA

ERA UM DIA COMO OUTRO QUALQUER.

fevereiro/março 2011 Onco&

a algazarra quebrava o silêncio daquela manhã num estacionamento no coração do Campo Limpo, em São Paulo, onde a Carreta da Saúde estava estacionada, pronta para atender a população da região. Os pacientes chegavam aos poucos. A Carreta da Saúde, projeto do Centro de Integração de Educação e Saúde (Cies) criado por Kikawa em 2008, é o maior centro móvel avançado do mundo. O caminhão adaptado e equipado com aparelhos de diagnóstico de última geração atende dez especialidades e trata as doenças de maior incidência no país. A Carreta dispõe de ultrassonografia, mamografia digital, endoscópico de pequeno porte e minicentro cirúrgico, ligados a um vestiário e salas de limpeza, desinfecção e esterilização. O atendimento naquele dia nublado de dezembro tinha um gosto especial. Era a comemoração pela vitória do Prêmio Empreendedor Social 2010, promovido no Brasil pela Fundação Schwab. O prêmio destaca no mundo pessoas que atuam há pelo menos três anos de forma inovadora, sustentável e com forte impacto positivo na sociedade ou em áreas como ambiente, educação, infância e saúde. Completamente autossustentável, a Carreta da Saúde propõe um modelo de gestão compartilhada, com envolvimento de governo, empresas, sociedade civil e comunidades. Mais de 26 mil pessoas em 18 cidades de três estados já foram beneficiadas pela iniciativa. Outros 50 municípios brasileiros e países da América Latina e da África já expressaram interesse na proposta. Além dos exames, o Cies também

promove a conscientização da população sobre cuidados básicos, prevenção de doenças e utilização dos serviços públicos de saúde. A motivação para a criação da Carreta veio de um pedido do pai de Kikawa, que, antes de morrer de câncer, pediu ao filho que se tornasse um médico que primasse pelo cuidado e amor pelos pacientes. Na faculdade de medicina, Kikawa tinha planos de se tornar um médico missionário na África. Anos depois, viu que a África era aqui. Numa ação na favela Pantanal, em São Paulo, viu uma cena que o chocou: no teto da sala da casa de um paciente, não pôde deixar de notar uma criação de ratos brancos. A explicação: “Ah, não liga não, doutor. Esses ratos a gente cria e, quando eles ficam grandes, a gente mata e come”. Viu que era preciso levar atendimento para as populações menos assistidas, mas de uma forma integral. Daí surgiu o tripé que sustenta as atividades do Cies: tratar, educar e prevenir, de maneira humanizada e com o apoio de alta tecnologia. Para ampliar o atendimento do Cies, Kikawa criou dois outros tipos de estruturas móveis de saúde. Uma delas é a Unidade de Transporte Especial (UTE), uma van com equipamentos para exames de radiologia digital e ultrassom/ecocardiografia. A outra é o Transbox da Saúde, que se assemelha a um contêiner e é facilmente transportada por caminhãoguincho, catamarãs ou balsas, para o atendimento das populações ribeirinhas. Esse esforço todo tem uma única razão: “Queremos proporcionar saúde sem fronteiras”, resumiu o médico.

Onco& – Como é o trabalho da Carreta da Saúde? Roberto Kikawa – Nós fazemos parcerias. Avaliamos a situação do município e identificamos, com a ajuda das autoridades locais, as principais necessidades. Com isso, fazemos um estudo de viabilidade e tentamos encontrar a melhor forma de auxiliar, seja com a Carreta, seja com conhecimento. Nosso trabalho inclui até ensinar como fazer editais de licitação ou formas de melhorar a comunicação. Se, por exemplo, a demanda reprimida no município está em ultrassom e mamografia, vamos adaptar e concentrar nesses dois exames. Não há necessidade de trazer a Carreta toda. Já em casos mais difíceis, a estrutura toda é mobilizada.Temos de saber fazer sustentabilidade, porque o projeto é completamente autossustentável, não depende de verbas nem de governo. É importante termos tudo isso em mente para viabilizar. Quando o governo pode, paga pela tabela SUS. Os empresários locais ajudam com hotelaria, alimentação e deslocamento da Carreta, e o Cies traz toda a Carreta e seus funcionários. Se a prefeitura não tem dinheiro, vamos procurar empresários locais para ceder medicamentos e funcionários. Sempre encontramos uma forma de ajudar. Por isso a necessidade de avaliação: de que você precisa? Qual o custo disso tudo? Vamos tentar diminuir e fazer funcionar? É essa contrapartida do governo que queremos. Queremos que ele participe. Os agentes comunitários também vêm trabalhar com a gente. Isso é importante, porque são eles que conhecem a região. E eles saem capacitados, porque aprendem a trabalhar com tecnologia de última geração e são treinados para esse tipo de tratamento humanizado. Hoje temos mais de 600 agentes treinados na federação.

Onco& –A Carreta da Saúde leva assistência a lugares onde a saúde é deficiente. Não existe o perigo de, com isso, isentar o governo de cuidar da saúde local? O assistencialismo é a saída? RK – Nós temos de partir de algum tipo de assistência. Nosso lema é “Tratar, educar e prevenir”, porque não adianta chegar na população e fazer palestras de prevenção se a pessoa está com dor, com fome, descalça. A pessoa vai dizer “Verminose? Não tenho nem como colocar um chinelo, nem tenho água potável, como vou prevenir verminoses?”. Então, primeiro você tem de tirar a dor dele, senão ele não vai ouvir. O fato de você tratar e ouvi-lo com carinho facilita o caminho para que ele passe a escutar. E ele vai acabar respeitando você, porque viu que sua preocupação com ele. Então, num certo nível, você faz assistencialismo, porque você dá assistência. Com isso você abre portas para fazer o atendimento, explanar, fazer palestras de prevenção. Você acaba educando – e, educando, você automaticamente previne. Acho que o futuro não será mais a filantropia. A tendência são as empresas sociais, onde existe sustentabilidade social, onde o resultado é revertido em prol do investimento social. Porque aí você consegue fazer um modelo de arranjos produtivos. Acho que a principal atitude é a formação de verdadeiros parceiros, onde há a participação do Estado, do empresariado e da comunidade. Onco& – Diferentemente de outras iniciativas, vocês disponibilizam exames importantes na detecção precoce do câncer. Por quê?

RK – Câncer é saúde pública. Hoje os casos mais avançados estão nas populações desfavorecidas, com alta vulnerabilidade social, que não têm acesso a esse tipo de exame. Por isso, nosso objetivo é prevenir ou fazer o diagnóstico precoce, que é o primeiro passo para a cura do câncer. Nosso objetivo não é competir com as estruturas do Estado, mas complementar as regiões que ele não atinge. Hoje, por exemplo, estamos numa região da periferia, e a demanda é muito grande, porque muitas vezes o doente não tem nem dinheiro para chegar à UBS (Unidade Básica de Saúde). Portanto, o fato de você ir até onde a população se encontra já faz uma grande diferença no acesso. No caso do câncer, nós percebemos que os principais tipos de câncer que atingem a população são o câncer de mama, próstata e trato digestivo. No Nordeste nós lançamos uma Carreta da Mulher, porque lá a incidência do câncer de colo de útero é muito maior. Nosso trabalho também tem outro objetivo: mostrar ao Estado a importância dessas ações, que são muito mais viáveis economicamente. Construir um centro de especialidades como a Carreta numa periferia, por exemplo, é tranquilo, mas e mantê-lo? Com 34 AMEs (Ambulatório Médico de Especialidades) espalhados pelo Estado, o orçamento da saúde para 2011 já é de R$ 12 bilhões. É uma dificuldade. Já uma carreta você pode movimentar, principalmente onde o AME não é viável. Daí a importância de oferecer esses exames: quanto mais o diagnóstico demorar, mais pacientes vão chegar com doenças avançadas e isso tem um custo altíssimo para o Estado. O fato de hoje o câncer se enquadrar na questão da saúde pública é uma tendência. Está havendo uma mudança – até o governo hoje reconhece a importância do diagnóstico precoce, com o incentivo à mamografia a partir dos 40 anos. Hoje ninguém deixa de pensar em prevenção. É isso que nós queremos inserir na população. Onco& – Uma experiência assim muda a forma como você vê a medicina?

RK – Certamente. Hoje a medicina ficou tão dividida que você tende a andar só com especialistas da sua própria classe. Aqui você tem vários especialistas, você tem a oportunidade de entender como é a outra área. E isso automaticamente gera um questionamento: “O que será que aconteceu comigo na medicina?”. Isso traz um impacto que é importante. A Carreta também muda nossa experiência com o próprio paciente, que experimenta um atendimento mais humanizado, completo e ágil. Por exemplo, o projeto está tentando reeducar o médico para utilizar a tecnologia – não para fazer mais exames, mas para que sobre tempo para conversar mais com o paciente. Um paciente foi operado de catarata e no dia seguinte veio tirar o tampão. Quando conseguiu ler as coisas, começou a chorar: “Doutor, lá está realmente escrito 2010?”. E a gente tem de pedir “Por favor, não chore, senão vai estragar a cirurgia!”. Ou a mulher que chegou aqui com um sangramento de três anos e estava com um pólipo enorme. No dia seguinte à operação de retirada do pólipo, ela vem com uma fruta para agradecer. Isso não tem preço. Onco& fevereiro/março 2011

capa

De volta ao básico A dificuldade em se fazer o diagnóstico precoce ainda é o principal empecilho na luta contra o câncer. Saiba por que isso acontece e como, com conhecimento e cuidado, é possível solucionar essa situação Por Conceição Lemes

O BRASIL, AS NEOPLASIAS REPRESENTAM QUASE 17% DOS ÓBITOS DE ETIOLOGIA CONHECIDA. SÃO A SEGUNDA CAUSA DE MORTALIDADE. PARA 2011, como em 2010, o Instituto Nacional de Câncer (INCA), do Ministério da Saúde, estima 489.270 novos casos da doença em todo o país: 236.240 em homens, 253.030 em mulheres.

“Uma dorzinha chata no estômago me incomodava há três anos. Eu tomava ranitidina ou omeprazol, que médicos já haviam me receitado várias vezes”, conta Ana Lúcia*, 45 anos, professora. “Uma vez doeu demais. Diferentemente dos anteriores, o médico pediu endoscopia e biópsia. Era câncer no estômago.” “No início de 2010, dei uma geral na saúde: dentista, checkup, exames laboratoriais. Tudo em ordem. Mas, em seguida, umas feridinhas, que eu tinha antes na boca, começaram a sangrar”, relembra Oswaldo*, 57 anos, bancário. “Achei que a escovação descuidada havia machucado. Não era. Ao examinar minha boca com espelho e uma luz, outro médico descobriu que eu tinha câncer.” “Há anos sofro de hemorroidas, para mim era normal algum sangue nas fezes. Nenhum médico havia me perguntado ou alertado sobre isso”, queixa-se Rosana*, 61 anos, comerciante. “Comecei a perder peso, ter prisão de ventre, sensação de que o intestino não se esvaziava após ir ao banheiro... Era câncer colorretal, que poderia ter sido diagnosticado bem no início. Perdi muito tempo.”

*A pedido dos entrevistados, o sobrenome foi omitido.

fevereiro/março 2011 Onco&

Demora no encaminhamento “Na maior parte do Brasil, há certo retardo no encaminhamento de pacientes a centros de referência”, observa Roberto de Almeida Gil, coordenador do Programa de Residência Médica em Oncologia Clínica do INCA, no Rio de Janeiro. “Profissionais têm negligenciado sintomas e sinais precoces de doenças neoplásicas malignas.” “Com certa frequência, atendo pacientes com tumores visíveis que não foram diagnosticados por médicos e dentistas”, faz coro Pedro Michaluart Jr., professor livre-docente da disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Que adverte: “A maioria dos tumores de mucosa do trato aerodigestório alto pode ser diagnosticada mais precocemente na avaliação clínica do que em exames de imagem”. O clínico geral Arnaldo Lichtenstein, do Hospital das Clínicas de São Paulo e professor colaborador do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da USP, põe o dedo na ferida. Segundo ele, por formação de má qualidade – leia-se desconhecimento teórico das doenças e da prática de uma boa avaliação clínica – e/ou falta de tempo por sobrecarga de trabalho, parte dos médicos não valoriza as queixas do doente. Os sinais de alerta acabam por passar despercebidos. “Alguns colegas nem sequer perguntam sobre os sintomas, nem deixam o paciente falar”, critica. “Vão logo solicitando uma série de exames, frequentemente improcedentes, já que não se baseiam em uma avaliação clínica adequada.”

Resultado dessas variáveis funestas: muitas vezes, a doença só é descoberta em estágio avançando, quando as chances de cura ou de melhor sobrevida diminuem.

Atentos a possíveis sinais e sintomas “Mas hoje existem exames que permitem o diagnóstico do câncer bem antes de os sintomas aparecerem”, alguns provavelmente vão rebater. Verdade. Mas uma coisa é “procurar” câncer numa pessoa que não sente nada e está muito bem, obrigada. É o chamado rastreamento, ou screening, que se faz normalmente no checkup anual (veja o quadro Rastreamento de tumores em pessoas assintomáticas). Outra coisa, bem diferente, é a pessoa que, devido a mal-estar, dor ou qualquer outra queixa, submete-se a consulta médica normal. É justamente dos sinais e sintomas de alerta de tumor maligno que ela eventualmente possa ter que estamos tratando neste artigo de Onco& – Oncologia para todas as especialidades. O corpo “fala”, e é importante prestar atenção nos sintomas (o que o paciente sente) e nos sinais (o que paciente ou o médico veem) que ele emite. São pedidos de socorro. Considere, por exemplo, dor de garganta, motivo corriqueiro de consultas médicas.

A dor de garganta pode ter uma série de causas, entre elas inflamação, infecção, nódulos benignos nas cordas vocais e úlceras de contato. Se a pessoa fuma ou tem outros fatores de risco, a possibilidade de ter câncer aumenta. Entre outros sintomas, o câncer bucal pode se manifestar sob a forma de feridas na boca ou no lábio que não cicatrizam em uma semana. Outros sintomas são ulcerações superficiais (que podem doer ou não, sangrar ou não), manchas esbranquiçadas ou avermelhadas nos lábios ou na parte interna da boca, caroços, inchaços, áreas de dormência, sangramento sem causa conhecida e dor na garganta que não melhora. Em estágio avançado da doença, pode surgir dificuldade para falar, mastigar e engolir, emagrecimento acentuado, dor e caroço no pescoço (veja o quadro Sintomas dos tumores mais comuns no Brasil). A propósito, suponha que, num paciente com dor de garganta, você note que ele tem uma lesão “estranha” na pele. Você: * Não dá importância, pois não é a queixa do paciente? * Faz de conta que não vê, pois não é a sua especialidade? * Examina e sugere que procure um dermatologista ou um serviço de referência, para saber exatamente se a lesão é benigna ou maligna?

“A oncologia não é problema só do especialista. Ela está presente no cotidiano de todo médico, independentemente da área de atuação.”

Onco& fevereiro/março 2011

Lichtenstein já adianta: “Não é porque não é a sua especialidade que você vai deixar para lá possíveis sinais e sintomas de alerta de câncer que ‘passarem’ na sua frente”. “A oncologia não é problema só do especialista”, frisa Gil. “Ela está presente no cotidiano de todo médico, independentemente da área de atuação.” “Todo médico tem de estar atento a possíveis sinais e sintomas, pois o câncer infelizmente vai ser a doença do futuro”, prossegue. “Com o aumento da longevidade da população e o conjunto crescente de fatores que favorecem o aparecimento da patologia, cada vez mais vamos vê-la.” “Isso implica informar-se mais e ser mais cuidadoso na avaliação clínica do paciente”, adverte Gil. “Do contrário, apesar de termos cada vez mais recursos para tratar o câncer numa fase inicial, pacientes vão continuar chegando aos serviços de referência com doenças avançadas.”

Redescobrindo a consulta médica As entidades médicas, especialmente os conselhos de medicina, consideram a consulta médica como o ato médico mais importante. “Afinal, é dele que se originam outros atos e decisões para melhor diagnóstico e tratamento”, afirma o médico Renato Azevedo, vice-presidente do Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (Cremesp).

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A Resolução 1958/2010, do Conselho Federal de Medicina (CFM), é taxativa: A consulta médica compreende a anamnese, o exame físico e a elaboração de hipóteses ou conclusões diagnósticas, solicitação de exames complementares, quando necessários, e prescrição terapêutica como ato médico completo e que pode ser concluído ou não em um único momento. “Quando se aplica uma cascata diagnóstica básica, é improvável que ocorram grandes absurdos”, reforça Lichtenstein. “Ou seja, descobrir o tumor em fase avançada por ter negligenciado sinais e sintomas de alerta lá atrás.” Uma situação que gera muita confusão é esta: sempre que alguém de 70, 80 anos emagrece sem causa aparente, a primeira alternativa, inclusive no raciocínio dos médicos, é neoplasia. A partir daí, é comum a solicitação de exames abrangentes, complexos e caros: tomografias de corpo inteiro, marcadores tumorais, testes bioquímicos, entre outros. Só que o emagrecimento na pessoa idosa pode ser por depressão, falta de comida adequada, problema dentário e, sim, até câncer. Por isso, antes de pedir exames, é importante perguntar: 1. Está comendo? 2. Está mastigando? 3. Tem andado triste? 4. Mora sozinho(a)? 5. Quem lhe faz a comida?

“Apenas com essas perguntas, você resolve a maioria dos casos”, afirma Lichtenstein. Agora, se o idoso está emagrecendo, começa a ter alteração das fezes ou sangramento anal, por exemplo, é preciso direcionar para esses sinais. Dói? Onde? Há quanto tempo? “Como em qualquer doença, é o conjunto de dados que fecha o diagnóstico”, afirma Lichtenstein, “e não um único sintoma.” No Brasil, por ser tropical, é fundamental pelo

Rastreamento de tumores em pessoas assintomáticas

FINALIDADE DOS TESTES DE CHECKUP É

RASTREAR DOENÇAS EM INDIVÍDUOS ASSIN-

TOMÁTICOS, SUPOSTAMENTE SAUDÁVEIS. “A maioria das organizações médicas científicas internacionais recomenda testes periódicos apenas para câncer de mama, colorretal e colo do útero”, informa José Eluf Neto, professor titular do Departamento de Medicina Preventiva da Faculdade de Medicina da USP. “Apenas nesses três tumores há comprovação científica de que é benéfica a investigação em pessoas assintomáticas e sem história familiar de câncer.” Ou seja, há evidência clara de que a detecção antes de esses tumores darem sintomas aumenta a chance de cura e melhora a qualidade de vida. Daí a recomendação de testes específicos. Mamografia, a cada um ou dois anos, para mulheres a partir de 40 anos que tenham histórico da doença na família. Para quem não tem antecedentes familiares, pode ser a partir de 50 anos. Papanicolau, a partir do início da vida sexual. A princípio, é feito a cada ano. Após dois exames com resultados normais, de três em três anos. Pesquisa de sangue nas fezes, anualmente, para homens e mulheres acima de 50 anos. Nos demais, há controvérsia. Inclui-se aí a radiografia de tórax, para tumor de pul-

menos uma rápida inspeção na pele. O câncer cutâneo é o mais comum. “Lesões ulceradas, papulosas, verrucosas e pigmentadas (principalmente quando apresentam várias cores e diâmetro maior do que 6 mm) devem ser olhadas com mais atenção”, orienta a dermatologista Soraia Lozano, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). “Também são de risco lesões de pele que sangram, coçam, crescem ou recidivam.”

mão. O exame não detecta o câncer suficientemente cedo para aumentar a chance de cura. Logo, não serve para rastrear a doença em fumantes e familiares. Também é polêmica a dosagem no sangue do antígeno prostático específico (PSA), para câncer de próstata. “Não se tem ainda grandes evidências de que o PSA diminua a mortalidade se o câncer de próstata for tratado antes de os sintomas aparecerem, fazendo o paciente viver mais e melhor”, afirma o médico Arnaldo Lichtenstein, do Hospital das Clínicas de São Paulo. “Além disso, o tratamento tem efeitos colaterais importantes.” O urologista Sidney Glina, professor livredocente da Universidade Federal do ABC e chefe da Clínica Urológica do Hospital Ipiranga, em São Paulo, discorda: “O grande problema é que o câncer de próstata só dá sintomas quando já é incurável. Ele aparece numa próstata que já vem crescendo devido à hiperplasia benigna, cujos sintomas iniciais são discretas alterações na função miccional: jato mais fino, urinar mais vezes, dificuldade para esvaziar a bexiga. Quando o câncer cresce na próstata, ele piora esses sintomas. Quando existem metástases ósseas, o sintoma vai ser dor ou fraturas patológicas. Assim, não dá para esperar os sintomas, o diagnóstico tem de ser antes que eles apareçam, porque aí existe a chance de cura. O diagnóstico é feito pelo PSA e pelo toque retal”.

“Ao pedir muitos exames, o médico pensa que está resolvendo um problema, mas pode estar criando outros, além do alto custo.”

Onco& fevereiro/março 2011

“É preciso mudar a moeda. O que tem de ser valorizado é a consulta, e não o exame.”

Tumores de cabeça e pescoço: diagnóstico “numa olhada”

Mama: retração, nódulos e exames contraindicados

Assim como os tumores de pele, os carcinomas de boca e orofaringe podem ser diagnosticados ao exame físico simples, sem necessidade de aparelho. Os de hipofaringe e laringe, utilizando apenas foco de luz e o espelho de Garcia. “Os sintomas variam muito conforme a origem do tumor”, informa Michaluart Jr., professor da Faculdade de Medicina da USP. Na boca, feridas que não cicatrizam após duas ou três semanas merecem investigação. Também devem ser pesquisados: rouquidão persistente por duas ou mais semanas, pois pode ser o primeiro sintoma de um câncer na prega vocal; e o aparecimento de massas cervicais (linfonodos/ínguas), às vezes relacionadas a tumores. Exposição ao sol é fator de risco para câncer de pele. Tabagismo e etilismo, para os tumores mucosos do trato aerodigestivo alto. “Esses fatores de risco, combinados aos sintomas descritos, permitem o diagnóstico numa fase inicial”, diz Michaluart. “Ou, pelo menos, ajudam na condução da investigação de modo que sejam solicitados apenas os exames realmente necessários.”

As diferentes sociedades médicas divergem quanto à idade para se começar a fazer mamografia. Se a mulher tem casos na família, a tendência é recomendar acima de 40 anos, a cada um ou dois anos. Já para quem não tem antecedentes familiares, pode ser a partir dos 50 anos. O exame de imagem ajuda a identificar tumores de mama numa fase em que a mulher ainda não percebeu que existe algo errado. Resultado alterado não significa ter câncer. É necessário biópsia do nódulo para saber exatamente o que é. Na maioria das vezes, não é câncer, mas tumor benigno. “Os principais sinais são aparecimento de nódulo após os 40 anos e secreção pela papila espontânea (sem a expressão)”, atenta o mastologista Luiz Henrique Gebrim, professor livre-docente da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). “Algumas vezes, pequenas alterações de pele (retração) ou mesmo nódulo ou secreção papilar podem sinalizar doença inicial (nem sempre visível à mamografia ou ao ultrassom).” A mamografia periódica dispensa a observação desses sinais?

Sintomas de tumores comuns no Brasil (continua nas páginas 13 e 14) BOCA O câncer de boca inclui os tumores que se originam nos lábios, nas gengivas, na língua, no soalho da boca e no palato. É mais frequente na língua e no soalho da boca. Qualquer lesão que não cicatrize em duas a três semanas é suspeita. Placas brancas ou vermelhas de mucosa, respectivamente chamadas de leucoplasias e eritroplasias, podem corresponder à fase mais precoce de um câncer ou a fases pré-malignas da doença. Úlceras de mucosa, sangrantes ou não, são a apresentação inicial mais comum. Com o crescimento, elas podem passar a se apresentar como massas (caroços) dolorosas. Em estágio avançado da doença, pode surgir dificuldade para falar, mastigar e engolir, emagrecimento acentuado, dor e caroço no pescoço.

COLORRETAL Pessoas com mais de 50 anos com anemia de origem indeterminada e que apresentem suspeita de perda crônica de sangue

fevereiro/março 2011 Onco&

no exame de fezes devem fazer endoscopia gastrintestinal superior e inferior. Mudança no hábito intestinal (diarreia ou prisão de ventre), desconforto abdominal com gases ou cólicas, sangramento nas fezes, sangramento anal e sensação de que o intestino não se esvaziou após a evacuação são sinais de alerta. Também podem ocorrer perda de peso sem razão aparente, cansaço, fezes pastosas de cor escura, náuseas, vômitos e sensação dolorida na região anal, com esforço ineficaz para evacuar.

ESÔFAGO O tipo mais frequente é o carcinoma epidermoide escamoso, responsável por 96% dos casos. Outro tipo, o adenocarcinoma, vem aumentando significativamente. Na sua fase inicial, o câncer de esôfago não apresenta sinais. Porém, com o progresso da doença, alguns sintomas são característicos, como dificuldade ou dor ao engolir, dor retroesternal (atrás do osso do meio do peito), dor torácica, sensação de obstrução à pas-

“Não”, responde Gebrim. “Cerca de 10% dos casos de câncer não são detectados pelos exames de imagem devido ao rápido crescimento ou por não haver formação de nódulo ou microcalcificações. Somente um exame físico minucioso (geralmente em pacientes mais jovens) permite definir a necessidade de biópsia.” Gebrim alerta: “Temos observado muitos casos de pacientes com achados de exames impróprios, como ultrassom, ressonância ou dosagens alteradas de marcadores tumorais, mas que não refletem câncer. O ultrassom não deve ser solicitado em jovens ou rotineiramente com a mamografia. Não há dados científicos que comprovem sua eficácia em salvar vidas. A ressonância vem apresentando muitos falso-positivos. Não havendo mutação do gene BRCA, não deve ser requerida. Os marcadores tumorais não servem para diagnóstico nem rastreamento do câncer de mama”.

Marcadores equivocados, falso-positivos e incidentalomas A solicitação equivocada de marcadores tumorais se estende também a outras neoplasias. É conduta frequente no Brasil substituir o exame físico e a

anamnese por eles. “Os marcadores tumorais são pouco específicos tanto para diagnóstico quanto para screening, portanto não são úteis para tais finalidades”, adverte Lichtenstein. “Servem apenas para acompanhar o controle do tratamento.” Na verdade, ao não fazer uma boa avaliação clínica, o médico muitas vezes acaba pedindo uma série de exames desnecessários. Entre 70% e 80% de todos os diagnósticos se fazem com uma boa conversa e um bom exame clínico. O que significa isso? Que os exames complementares só vão dimensionar o diagnóstico já feito. “Ao pedir muitos exames”, previne Gil, “o médico pensa que está resolvendo um problema, mas pode estar criando outros, além do alto custo.” De cada 20 exames bioquímicos que você solicita para um paciente, um, estatisticamente, vai estar alterado sem ele apresentar a doença. E se você não tem noção do motivo pelo qual o pediu, acabará indo atrás desse exame alterado, causando sofrimento desnecessário. Nos exames radiológicos, acontece a mesma coisa. Se você rastrear pessoas assintomáticas com PET-Scan, além do alto custo, vai começar a achar

sagem do alimento, náuseas, vômitos e perda de apetite. Na maioria das vezes, a dificuldade de engolir (disfagia) já sinaliza doença em estado avançado. A disfagia progride de alimentos sólidos até pastosos e líquidos. A perda de peso pode chegar a até 10% do peso corporal.

tretanto, o vômito com sangue ocorre em cerca de 10% a 15% dos casos de câncer de estômago. Também podem surgir sangue nas fezes, fezes escurecidas, pastosas e com odor muito forte (indicativo de sangue digerido). Quando o exame físico está sendo realizado, o paciente com câncer pode sentir dor no momento em que o estômago é palpado.

ESTÔMAGO Não há sintomas específicos do câncer de estômago. Porém, alguns sinais, como perda de peso e de apetite, fadiga, sensação de estômago cheio, vômitos, náuseas e desconforto abdominal persistente, podem indicar uma doença benigna (úlcera, gastrite etc.) ou mesmo tumor de estômago. Massa palpável na parte superior do abdômen, aumento do tamanho do fígado e presença de íngua na área inferior esquerda do pescoço e nódulos ao redor do umbigo indicam estágio avançado da doença. Sangramentos gástricos são incomuns em lesões malignas. En-

LEUCEMIA Os principais sintomas decorrem do acúmulo de células defeituosas na medula óssea, que prejudicam ou impedem a produção de glóbulos vermelhos (causando anemia, que por sua vez ocasiona fadiga e palpitação), brancos (deixa o organismo mais sujeito a infecções) e plaquetas (ocasiona sangramentos das gengivas e pelo nariz, manchas roxas na pele ou pontos vermelhos sob a pele). O paciente pode apresentar gânglios linfáticos inchados, mas sem dor, principalmente na região do pescoço e das axilas; febre

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“Apesar dos avanços tecnológicos, continua valendo o velho aforisma médico de que ‘a clínica é soberana’, e os exames complementares são realizados para investigar um diagnóstico.”

incidentalomas que só servirão para desorientar médicos e doentes. “Apesar dos avanços tecnológicos, continua valendo o velho aforisma médico de que ‘a clínica é soberana’, e os exames complementares são realizados para investigar um diagnóstico”, enfatiza Azevedo, do Cremesp. “Essa formação deve ser iniciada na escola médica, durante o curso de graduação.”

Más escolas, remuneração e condições dignas A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda que uma consulta não deve durar menos de 20 minutos. É o tempo mínimo para você ouvir as queixas do doente, fazer-lhe as perguntas necessárias, examiná-lo em condições adequadas e raciocinar antes de pedir os exames. Só que as condições de trabalho de boa parte dos médicos hoje em dia são péssimas. Muitos atendem um paciente a cada cinco minutos.

E aí está o x da questão. Nada substitui a boa prática médica. O que fazer, então, para não se ter casos de câncer diagnosticados tardiamente por desinformação e/ou negligência? Uma das medidas, defende Lichtenstein, é fechar as escolas médicas que vêm oferecendo formação deficiente. Segundo ele, é a parte mais fácil, e já está acontecendo. “E é preciso mudar a moeda”, acrescenta Lichtenstein. “O que tem de ser valorizado é a consulta, e não o exame. Se a fonte pagadora, no caso dos planos de saúde, não quer que se peçam tantos exames, que dê mais tempo de consulta.” Renato Azevedo, vice-presidente do Cremesp, arremata: “Enquanto houver exploração do trabalho médico pelos planos de saúde, baixa remuneração e péssimas condições de trabalho no serviço público e inadequada formação médica, não haverá solução satisfatória”.

Sintomas de tumores comuns no Brasil (continuação) ou suores noturnos; perda de peso sem motivo aparente; desconforto abdominal (provocado pelo inchaço do baço ou do fígado); dores nos ossos e nas articulações. Caso a doença afete o sistema nervoso central, podem surgir dores de cabeça, náuseas, vômitos, visão dupla e desorientação. Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia.

MAMA Podem surgir alterações na pele que recobre a mama, como abaulamentos ou retrações, inclusive no mamilo, ou aspecto semelhante a casca de laranja. Secreção no mamilo também é um sinal de alerta. O sintoma do câncer palpável é o nódulo (caroço) no seio, acompanhado ou não de dor mamária. Podem também surgir nódulos palpáveis na axila.

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PRÓSTATA Em sua fase inicial, tem evolução silenciosa. Muitos pacientes não apresentam nenhum sintoma ou, quando apresentam, são semelhantes aos do crescimento benigno da próstata (dificuldade de urinar, necessidade de urinar mais vezes durante o dia ou a noite). Na fase avançada, pode provocar dor óssea, sintomas urinários ou, quando mais grave, infecção generalizada ou insuficiência renal.

PULMÃO Os sintomas mais comuns do câncer de pulmão são a tosse e o sangramento pelas vias respiratórias. Nos fumantes, o ritmo habitual da tosse é alterado e aparecem crises em horários incomuns para o paciente. Pneumonia de repetição pode, também, ser a manifestação inicial da doença. Fonte: Instituto Nacional de Câncer (INCA)

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NãO-HOdgkIN Os LInfOmas nãO-HOdgkIn (LnH) COnsTITuem um grupO de dOenças LInfOprOLIferaTIVas exTremamenTe HeTerOgêneO, TanTO dO pOnTO de VIsTa bIOLógICO COmO CLínICO e refLeTem a grande dIVersIdade CeLuLar que abrange O nOssO sIsTema ImunOLógICO. Essas nEoplasias rEprEsEntam ExpansõEs clonais dE linFócitos transFormados dE OrIgem b, T, CéLuLas nk Ou maIs raramenTe HIsTIOCíTICa. O TraTamenTO dOs LnH deVe ser IndIVIduaLIzadO: O dIagnósTICO HIsTOLógICO deVe ser bem CaraCTerIzadO e O

números na população não contaminada. Como já mencionado, os LNH não representam uma mas diversas doenças e a incidência dos diversos subtipos também é muito variada. Podemos afirmar, entretanto, que todos os linfomas resultam de uma desregulação do sistema imunológico, influenciada por diversos fatores como infecções virais, bacterianas, agentes químicos, nutricionais e fatores hereditários. Agentes imunossupressores usados nos pacientes transplantados favorecem a gênese dos linfomas.

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a seLeçãO da abOrdagem TerapêuTICa.

Diferentemente de outras neoplasias, o termo “linfoma” corresponde a mais de 40 fenótipos. A distinção entre os diversos processos é definida pelos patologistas através da utilização da microscopia convencional, imunofenotipagem, imunocitoquímica e análise citogenética. Aproximadamente 88% dos linfomas originam-se de uma célula linfoide do tipo B. No entanto, a diversidade histological torna complexa a interpretação dos estudos que analisam a etiopatogenia e epidemiologia dos diversos tipos de linfomas. Os estudos epidemiológicos mais frequentemente envolvem os linfomas foliculares e os linfomas difusos de grandes células do tipo B. Os achados desses estudos podem não ser relevantes para todos os linfomas de forma geral.

Fisiopatologia Os LNH resultam do acúmulo de lesões genéticas que modificam a função de protooncogenes e genes supressores de tumor. Essas alterações estruturais resultam na imortalização dos diversos tipos celulares. Os linfócitos originam-se de um precursor linfoide comum. As células B amadurecem primariamente na medula óssea enquanto os linfócitos T o fazem no timo. No caso dos linfócitos B, o amadurecimento depende do rearranjo dos genes das cadeias de imunoglobulinas, através de um processo denominado recombinação V/(D)/J. A sequência de combinações define um padrão único para porção variável das moléculas das imunoglobulinas denominado idiotipo. Diversos marcadores caracterizam cada estádio do desenvolvimento celular (Figura1). A expressão desses marcadores é fundamental para o reconhecimento dos diversos tipos de LNH. Podemos citar o CD10 (CALLA, common acute lymphoblastic leukemia antigen) e o CD19 ambos expressos em células B imaturas. No entanto, a identificação de CD10 é também útil no reconhecimento dos linfomas foliculares. O antígeno CD20, cuja função está relacionada ao transporte intracelular de cálcio, surge na superfície celular a partir do rearranjo das cadeias leves de imunoglobulinas. Nessa transição, as células B deixam de expressar CD10. Como veremos a seguir, o reconhecimento da importância biológica da expressão de CD20 como regulador de processos celulares ficou mais clara com o desenvolvimento do rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20. A sua utilização clínica desde 1998 permitiu um avanço significativo no tratamento dos LN H d o t i p o B . Os linfócitos B acabam por se concentrar nas regiões conhecidas como centros germinativos dos diversos órgãos linfoides (figura2). Nessas regiões eles iniciam o processo de divisão e modificação genética. Algumas mutações serão determinantes para o reconhecimento dos diversos antígenos e a seleção de linfócitos que permanecerão como células de memória ou que serão eliminados pelo processo de apoptose. A inibição da apoptose é

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um dos principais mecanismos patogenéticos observados nos LNH. Podemos mencionar a translocação t(14;18), identificada em 85% dos linfomas foliculares. Ela determina a superexpressão do oncogene BCL-2 que determina resistência à apoptose. O amadurecimento dos linfócitos T ocorre no timo, guiado por interações com o estroma. O processo é muito semelhante àquele observado no desenvolvimento dos linfócitos B. Os genes correspondentes aos receptores de superfície - α,β,γ,δ - sofrem um rearranjo análogo ao dos genes das imunoglobulinas. As células T também são submetidas a um processo de seleção positiva e negativa que culmina com a saída das células do timo para repopular os demais tecidos linfoides. As células T maduras, assim como os linfócitos B, expressam na superfície diversas moléculas que caracterizam o seu estádio de desenvolvimento. CD3 é considerado um marcador pan-T. CD4 identifica as células T helper enquanto CD8 caracteriza as células T supressoras. A maioria dos linfomas T periféricos são CD4+/CD8-.

EpidEmiologia Os LNH representam a quinta neoplasia mais frequentemente diagnosticada em homens nos EUA e a sexta em mulheres. Cerca de 66.000 novos casos foram diagnosticados em 2008 com 19.000 mortes registradas. Apesar do aumento contínuo na sua frequência, foi observado um decréscimo no número de óbitos nos quais os LNH são listados como causa de morte. As razões para o aumento recente na frequência do diagnóstico de LNH não podem ser facilmente estabelecidas, porém vários fatores etiológicos devem ser considerados. Na segunda metade do século 20, os diversos registros de câncer em todo o mundo documentaram um aumento na incidência dos LNH que agora parece ter se estabilizado. A epidemia determinada pelo vírus humano da imunodeficiência também resultou em um aumento da incidência dos linfomas nãoHodgkin. O uso dos agentes antirretrovirais específicos determinou uma redução da incidência de linfomas em pacientes infectados pelo vírus da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA), porém não é capaz de explicar completamente a estabilização dos

FatorEs dE risco a. História pessoal e História Familiar O risco absoluto para o desenvolvimento de linfomas em familiares de portadores de LNH é de cerca de 3%. Os resultados observados em diversos registros epidemiológicos confirmam uma associação familiar mais frequente em homens do que em mulheres, bem como uma associação com outros tipos de neoplasias como mieloma múltiplo, leucemias e linfoma de Hodgkin. Indivíduos que sobreviveram ao dignóstico de um outro tipo de câncer também parecem apresentar uma maior incidência de LNH. Pacientes que apresentaram um diagnóstico prévio de LNH também apresentam um risco mais elevado de desenvolver um segundo linfoma, risco este que permanece por mais de 10 anos após o diagnóstico inicial. Esse fenômeno pode ser consequência do tratamento prévio, mas também pode refletir uma etiologia comum. Devemos ressaltar a associação especial entre melanoma e os LNH. Um estudo recente nos EUA documentou que o risco de LNH era significativamente mais elevado em sobreviventes de melanoma, principalmente nos primeiros anos após o diagnóstico. Devemos ressaltar que os LNH e melanomas são as neoplasias mais frequentes associadas à imunossupressão pós-transplante, sugerindo uma etiologia comum aos dois processos. b. imunossupressão Adultos e crianças com o diagnóstico de imunodeficiências primárias ou adquiridas enfrentam um risco elevado de doenças linfoproliferativas. Os LNH são observados com maior frequência em portadores de doenças congênitas como ataxia–telangiectasia, Síndrome de Wiskott-Aldrich bem como em pacientes submetidos a

transplantes de órgãos e diagnosticados com SIDA. O risco parece estar relacionado ao grau de imunossupressão e os linfomas observados, habitualmente muito agressivos, são derivados de linfócitos B. A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) pode ser frequentemente identificada nesses pacientes. c. doenças autoimunes Os LNH ocorrem frequentemente em portadores de doenças autoimunes. Alguns estudos descrevem um risco de LNH até quatro vezes mais elevado em portadores de Síndrome de Sjogren. Talvez devido à associação com a destruição progressiva das glândulas salivares, os linfomas da zona marginal que comprometem as parótidas sejam particularmente frequentes. No lupus eritematoso sistêmico a associação mais frequente é com os linfomas de grandes células do tipo B. O uso de agentes imunossupressores pode ser responsabilizado em algumas doenças autoimunes como sendo o principal agente etiológico na gênese dos LNH. Entretanto, estudos bem conduzidos não conseguiram, por exemplo, estabelecer uma relação causal entre o uso do metotrexato e o desenvolvimento de linfomas em pacientes portadores de artrite reumatoide. d. transplante de órgãos Linfomas relacionados ao EBV são frequentes em pacientes submetidos a transplantes. A associação depende do tipo de transplante, do tamanho do órgão transplantado e do grau de imunossupressão necessário para impedir a rejeição. Dessa forma, LNH são mais frequentes em pacientes submetidos a transplantes de coração do que a transplantes de rim e as taxas podem ser até cem vezes superiores àquelas observadas na população geral. O processo também pode estar relacionado aos agentes imunossupressores utilizados. O uso combinado de ciclosporina, azatioprina e corticosteroides parece estar relacionado a um risco mais elevado de surgimento da neoplasia. A suspensão da terapia imunossupressora pode determinar uma regressão da neoplasia. Entretanto, existe uma sugestão de que os linfomas observados após um ano de transplante sejam mais frequentemente EBV negativos e não respondam à redução da imunossupressão. e. agentes infecciosos • Human T-Cell Leukemia/Lymphoma Vírus I (HTLV-1) O HTLV-1 é um retrovírus e representa uma das evidências mais claras da etiologia viral dos linfomas. Ele está claramente relacionado ao linfoma-leucemia de células T do adulto (ATL). O HTLV-1 pode imortalizar células linfoides em cultura e determinar a neoplasia no hospedeiro infectado. Entretanto, apenas uma minoria de indivíduos infectados desenvolve a doença. A infecção viral também pode determinar uma desordem neurológica reconhecida como paraparesia tropical espástica. Fatores genéticos parecem determinar o curso da infecção. A doença é endêmica em algumas regiões do mundo: cerca de 10 a 15% da população da ilha de Kyushi no sul do Japão apresenta anticorpos contra o HTLV-1. Uma prevalência elevada também pode ser

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NãO-HOdgkIN observada no Caribe, na África e também em determinadas regiões do Brasil. A ligação entre as diversas regiões ainda não pode ser estabelecida claramente, porém acredita-se que o vírus tenha sido trazido para as Américas pelo tráfico de escravos e levado para o Japão pelas vias de comércio. A transmissão do vírus pode ser limitada pela pesquisa de anticorpos nos doadores de sangue. • Vírus Epstein-Barr O vírus Epstein Barr (EBV) pode estar envolvido na gênese de vários linfomas do tipo B incluindo o Linfoma de Burkitt e linfomas associados ao HIV. O EBV é um herpes vírus capaz de se ligar ao antígeno CD21 presente na superfície dos linfócitos B. Ele pode transformar os linfócitos B em células linfoblastoides com capacidade de proliferar indefinidamente em cultura. O EBV está presente em mais de 95% dos linfomas de Burkitt endêmicos e em cerca de 20% dos casos esporádicos. A malária coexiste nas mesmas regiões onde se observa a forma endêmica, e a infecção pelo falciparum parece contribuir para a proliferação dos linfócitos B. O linfoma nasal de células T/NK é endêmico no sudeste da Ásia e o EBV também pode ser identificado nas células tumorais. • Herpes Vírus tipo 8 (HHV-8) O HHV-8 está associado com o sarcoma de Kaposi, doença de Castleman e linfoma primário efusional, mais comumente identificado em portadores do HIV. HHV-8 é endêmico em regiões onde o sarcoma de Kaposi é prevalente, incluindo regiões do Mediterrâneo e do leste africano. • Vírus das Hepatites b e C Vários estudos demonstram uma associação de sorologia positiva para os vírus da hepatite B, os linfomas difusos de grandes células B bem como os linfomas foliculares. A infecção pelo vírus da hepatite C está associada a reações imunopatológicas como a presença de crioglobulinemia. Pacientes infectados pelo vírus da hepatite C também apresentam uma frequência mais elevada de cadeias leves de imunoglobulinas detectadas no plasma. Não foi identificada uma associação dos linfomas foliculares com o vírus da hepatite C, apesar da sua associação com o linfoma difuso de grandes células B, linfoma da zona marginal e linfoma linfoplasmacítico. • Helicobacter pylori O H. pylori pode causar o linfoma B da zona marginal do tecido linfoide associado à mucosa do estômago (linfomas MALT), bem como linfomas de alto grau, seja por transformação ou por origem primária. Embora o estômago não possua tecido linfoide endógeno, este pode se desenvolver em resposta ao micro-organismo. A resposta inflamatória crônica ao agente infeccioso pode determinar a transformação do linfócito, originando o processo neoplásico.

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• Chlamydophila psitacci Linfomas dos anexos oculares representam os tumores mais frequentes do olho. A maioria das neoplasias são linfomas extranodais do tecido linfoide associado à mucosa e em 75% dos casos C. psitacci pode ser detectada no tecido linfoide. Estudos epidemiológicos indicam a associação com animais domésticos e conjuntivite crônica relacionada à infecção por C. psitacci. • Outras bactérias Infecções por Campylobacter jejuni e Borrelia burgdorferi estão associadas com doenças linfoproliferativas do intestino delgado e da pele. f. radiação ionizante Embora a radiação ionizante possa ser relacionada à maioria das neoplasias, ela representa um papel limitado na linfomagênese. Esse fenômeno contrasta com o risco de leucemia relacionado à exposição crescente a doses de irradiação como documentado em sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki. g. Fatores ambientais Uma maior incidência de linfomas pode ser observada em fazendeiros e jardineiros. Esse fenômeno pode estar relacionado a uma exposição exagerada a diversos agentes como organoclorados, organofosforados e outros herbicidas. Entretanto, essa suspeita nunca foi documentada de forma definitiva. É possível que a associação seja também determinada pela constituição genética dos indivíduos. Estudos preliminares de polimorfismos dos genes envolvidos com a apoptose, regulação do ciclo celular, desenvolvimento linfocitário e inflamação parecem aproximar a linfomagênese de determinados inseticidas. Corantes escuros de cabelo também estão associados com uma maior incidência de linfomas foliculares em mulheres.

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Figura 2 - Centro germinativo em uma placa de Peyer no intestino delgado

COnCLusãO A melhor caracterização dos diversos subtipos de linfoma de acordo com o seu perfil molecular permitirá definir nos próximos anos um modelo mais preciso que caracterize a associação dos agentes ambientais com as vias patogenéticas. Esses aspectos são críticos para a definição de novas estratégias para o tratamento e a prevenção dos linfomas.

bIbLIOgrafIa 1. Savage, KJ and Gregory, SA Lymphomas Chapter 18 in American Society of Hematology Self Assessment Program, 4th edition, pp 511-554, American Society of Hematology, 2010.

2. Wang SS and Hartge P Epidemiology Chapter 5 in Non Hodgkin Lymphomas 2nd edition, pp 64-82; Editors James O. Armitage et al. Lippincott Williams and Wilkins, 2009.

3. Foon, KA and Lichtman, MA General Considerations of Lymphoma: Epidemiology,Etiology, Heterogeneity and Primary Extranodal Disease in Williams Hematology 7th edition, pp 14971510; Editors Kenneth Kaushansky et al.McGraw-Hill Companies,Inc.

“Este é o primeiro de uma série de três fascículos sobre Linfoma não-Hodgkin escrito pelo dr. daniel Tabak exclusivamente para a revista “Onco& - oncologia para todas as especialidades”, onde serão abordados vários temas sobre essa doença e a importância do diagnóstico precoce feito por não hematologistas. O Dr. Daniel Tabak, CRM 335773, RJ, é médico do Centro de tratamento oncológico (Cetron) e Coordenador do Programa de Terapia Celular da Clínica São Vicente.

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Figura 2 - Centro germinativo em uma placa de Peyer no intestino delgado

bIbLIOgrafIa 1. Savage, KJ and Gregory, SA Lymphomas Chapter 18 in American Society of Hematology Self Assessment Program, 4th edition, pp 511-554, American Society of Hematology, 2010.

2. Wang SS and Hartge P Epidemiology Chapter 5 in Non Hodgkin Lymphomas 2nd edition, pp 64-82; Editors James O. Armitage et al. Lippincott Williams and Wilkins, 2009.

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radioterapia

Radioterapia em câncer de mama – aliada ou vilã?

POPULAÇÃO MUNDIAL ESTÁ FICANDO PROGRESSI-

Divulgação

VAMENTE MAIS NUMEROSA

Rodrigo de Morais Hanriot Radioterapeuta sênior do Hospital Israelita Albert Einstein; Radioterapeuta do Hospital Alemão Oswaldo Cruz; Membro internacional da International Society for IntraOperative Radiation Therapy (ISIORT) Contato: hanriot@yahoo.com

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E MAIS IDOSA.

MUNDO HOJE TEM CERCA DE 6,83 BILHÕES DE pessoas e estima-se que em 2050 a população mundial seja de cerca de 8,4 bilhões. Em poucos anos prevê-se que uma em cada cinco pessoas no planeta tenha mais de 60 anos de idade. Portanto, haverá não somente mais pessoas, mas também mais idosos. A expectativa mundial de vida hoje é de 67,2 anos. Calcula-se que até 2100 essa expectativa se eleve para 81,5 anos. Atualmente 11% da população mundial tem mais de 60 anos e em 2050 espera-se que 21,9% terão mais de 60 anos de idade (CIA World Factbook e Organização Mundial de Saúde). O câncer de mama é a neoplasia mais prevalente nas mulheres em países industrializados, representando pelo menos um terço de todos os casos de câncer. Sua incidência está intimamente relacionada ao avanço da idade, embora seja também uma neoplasia relativamente frequente em mulheres mais jovens (Figura 1). Em 2009 foram diagnosticados 207.090 casos novos nos EUA, sendo contabilizadas 39.840 mortes pela doença no mesmo período (mortalidade de 19,2%). Metade das pacientes diagnosticadas tinha mais de 65 anos e estima-se que, nos próximos dez anos, essa proporção aumente em 30%. Populações mais velhas, como a da Suíça, apresentam as taxas mais elevadas de câncer de mama da Europa. A expectativa de vida da mulher suíça é particularmente alta (em torno de 82,5 anos), e as mulheres com idade acima de 80 anos representam 5% da população feminina do país. Mais de 500 casos novos de câncer de mama são diagnosticados por ano nesse grupo populacional, representando 12% de todos os casos de câncer de mama, o que demonstra alta incidência mesmo em mulheres de idade muito avançada. No Brasil, o câncer de mama também se coloca em primeiro lugar entre as mulheres (exceção ao câncer de pele não melanoma), com estimados 49.240 casos novos em 2010, representando um ris-

co estimado de 52 casos para cada 100 mil mulheres. Segundo dados da OMS, dois terços dos pacientes com câncer utilizam radioterapia em alguma fase do tratamento da doença, seja de maneira isolada ou associada a outras formas de terapia oncológica. Para o ano de 2010, são projetados 489.270 casos novos de câncer no Brasil (INCA 2010). A estimativa da incidência de novos casos de câncer para os países de baixa e média renda per capita representa mais da metade do que ocorre em termos mundiais. Para o ano de 2020, estima-se uma cifra de 70% do total dessa incidência (Barton et al., 2006).

Tecnologia na radioterapia – faz diferença? A radioterapia avança rapidamente em sua tecnologia, e novas máquinas, técnicas e recursos são oferecidos a intervalos de tempo cada vez menores. Partimos de uma radioterapia de primeira geração, chamada bidimensional ou convencional, que se utilizava de radiografias simples e um planejamento terapêutico idem, e que por décadas poucas mudanças sofreu. Apresentou no tratamento de tumores de mama importante papel no incremento do controle local e, apesar de importantes paraefeitos das antigas “bombas de cobalto”, permitiu menores chances de recidiva e redução de mortes associadas diretamente às neoplasias. Porém, os paraefeitos cardíacos quase anularam esses ganhos em controle tumoral. A evolução do maquinário para os “aceleradores lineares”, equipamentos elétricos sem material radioativo, permitiu minimizar erros de prescrição e localização, aumentar o número de mulheres tratadas, reduzindo as longas filas de espera para tratamento e os efeitos em pele (radiodermites). A introdução da segunda geração da radioterapia, a chamada radioterapia conformada tridimensional – que usa uma tomografia computadorizada para reconstruir tridimensionalmente os órgãos de risco e o volume alvo –, permitiu maior precisão no cálculo das doses e na mensuração dos riscos envolvidos. Mais modernamente, a introdução da radioterapia

de terceira geração, de Intensidade Modulada da Radioterapia (ou IMRT), proporcionou menor toxicidade superficial, preservando pele e evitando interrupções no tratamento por radiodermites severas. Entretanto, não há estudo clínico comparativo que demonstre qualquer benefício no controle local, sobrevida global ou livre de doença entre as três gerações. A técnica de IMRT proporciona apenas redução nos índices de toxicidade superficial, minimizando chances de interrupção do tratamento por radiodermites importantes em pacientes com mamas volumosas. Pelo custo expressivo de uma tecnologia sofisticada como a IMRT, ela deve ser reservada a pacientes com mamas volumosas, pendulares, com limitações funcionais que as impeçam de permanecer em posição adequada ao tratamento irradiante.

Radioterapia em câncer de mama Segundo dados de importante metanálise do Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG), que avaliou 400 estudos prospectivos e aleatorizados com mais de 400 mil mulheres alocadas, o emprego da radiote-

Mais novo que 85 anos

rapia apresentou cerca de 65% de redução da recidiva locorregional em comparação à sua omissão, além de tendência a ganho em sobrevida global. A indicação de radioterapia após cirurgia mamária se define pelo risco básico de recidiva. Usualmente, risco inferior a 10% de recidiva permite a opção de omissão da radioterapia. Uma mastectomia radical modificada tem risco de recidiva local e taxas de sobrevida global muito semelhantes a uma cirurgia conservadora de mama com associação de radioterapia, com o benefício para esta última de menor custo, tempo cirúrgico, complicações associadas e efeito estético final.

Omissão da radioterapia em mulheres idosas A omissão da radioterapia de mama em mulheres acima de 70 anos de idade submetidas a ressecção conservadora de mama deve obedecer a critérios rígidos de seleção, como grau histológico 1 ou 2, receptores hormonais de estrógeno e progesterona positivos, ausência de linfonodos axilares acometidos e lesões de até 2 cm no maior diâmetro. Mesmo com o uso adjuvante de tamoxifeno ou similares, a

85 anos ou mais velho Doença cardíaca

Taxa por população de 100 mil

Doença cardíaca

taxa de risco de recidiva local em dez anos foi de 9% para as mulheres não irradiadas versus 2% para o grupo que recebeu radioterapia e tamoxifeno, sem contudo apresentar impacto em sobrevida global ou índice de mastectomia de resgate, conforme recente atualização de estudo prospectivo. Entretanto, existem dados diversos que analisam especificamente o perfil de recidiva e mortalidade específica em câncer de mama em população geriátrica. A diversidade se deveu aos índices crescentes de mortalidade por câncer de mama com o aumento da faixa etária, sem atingir uma estabilidade ou platô, conforme dados revistos recentemente pelo SEER-Surveillance Epidemiology and End Results (Figura 2). Muito mais que uma análise somente pela idade, deve-se avaliar a perspectiva de sobrevida estimada de um grupo geriátrico específico e considerar o incremento da idade mediana de uma população ao longo dos anos. A omissão de irradiação deve ser pesada em suas vantagens (ausência da toxicidade de radioterapia, eliminação de dissabores de deslocamento diário, necessidade de acompanhante para pacientes mais idosas e/ou com limitações de movimentação, custos associados em estada prolongada), em riscos associados de morte por câncer de mama ou por causas diversas, possibilidade de acompanhamento regular destas pacientes e intervenção precoce, quando indicado. Usualmente, torna-se uma decisão compartilhada entre médico, paciente e familiares.

Radioterapia hipofracionada

Câncer

Ano da morte

Figura 1: Mortalidade ao longo das décadas por câncer ou doença cardíaca em pessoas com menos de 85 anos ou com mais de 85 anos

Essa forma de radioterapia refere-se a um regime de tratamento que emprega doses diárias mais elevadas e, portanto, menor duração total do tratamento, reduzindo os 25 dias úteis de irradiação tradicional (cinco semanas) para 16 dias úteis (três semanas e um dia) no regime de hipofracionamento. Após dez anos de seguimento, um estudo prospectivo da Columbia Britânica demonstrou não haver nenhuma diferença em relação a controle local, sobrevida livre de doença, sobrevida global, toxicidade aguda e tardia e mesmo sobre o aspecto cosmético das mulheres irradiadas com os dois

Onco& fevereiro/março 2011

mantidos, como idade acima de 50 anos, tamanho tumoral abaixo de 2,5 cm, linfonodos axilares sem comprometimento neoplásico e grau histológico 1 ou 2, todos com significância estatística.

Idade mediana ~ 63

Incidência

Toxicidades cardíaca e pulmonar

Mortalidade

Há muita preocupação acerca de toxicidade cardíaca de longo prazo após radioterapia em câncer de mama. Os primeiros trabalhos que mostraram ganho de sobrevida global no câncer de mama tratado com radioterapia também mostraram maior mortalidade cardíaca de longo prazo. Muitos dos dados dos primeiros trabalhos deveram-se ao tipo de técnica empregada – irradiação da drenagem mamária interna, em que se utilizava um campo direto de irradiação com equipamentos de cobalto. Essa técnica, praticamente não utilizada na rotina clínica, promovia doses inaceitáveis em coronárias e câmara esquerda do coração. Levantamento recente de 12 mil mulheres operadas de modo conservador por câncer de mama, seguidas por pelo menos 12 anos nos EUA e irradiadas em mama direita ou em mama esquerda com técnica tangente clássica, foram seguidas para avaliação de cardiopatia, valvopatia, infarto ou coronariopatia. Em mediana de 15 anos de seguimento não houve qualquer diferença entre as mamas irradiadas à direita ou à esquerda em relação a esses quatro itens, sugerindo que a irradiação tangencial mamária contemporânea não tenha efeitos deletérios sobre o coração. O mesmo ocorre com o pulmão, onde habitualmente menos de 7% do órgão é irradiado com a técnica tangencial clássica. Poucas alterações são descritas, porém o hábito de manter tabagismo durante o período de radioterapia ou após dobra o risco de se desenvolver um tumor de pulmão. Recomenda-se fortemente a cessação do tabagismo antes de se iniciar a radioterapia.

Hyman B. Muss, The Oncologist, 2010; 15(suppl. 5): 57-65

Figura 2: Correlação entre faixa etária, incidência e mortalidade de câncer de mama nos EUA

regimes de tratamento. Deve-se reforçar, contudo, que os critérios de seleção foram rigorosos e, para atingir resultados semelhantes, as seguintes exigências devem ser observadas: pacientes com tumores de até 5 cm no maior diâmetro, linfonodos axilares negativos, diâmetro laterolateral da base da mama de até 25 cm, sendo preferencialmente graus histológicos 1 e 2 e receptores hormonais positivos. Trata-se de importante alternativa de tratamento que, desde que seguidos os critérios mencionados, barateia os custos às fontes financiadoras da saúde, diminui a fila de espera para o tratamento irradiante, aumenta a adesão das pacientes mais idosas ao tratamento, reduzindo assim o risco de recidivas.

Radioterapia intraoperatória O uso de irradiação em dose única no momento de uma cirurgia é procedimento existente há cerca de 30 anos, empregada para tumores de pâncreas, estômago, reto e mesmo sarcomas retroperitoneais ou intraabdominais. O seu uso em tumores de mama foi inicialmente proposto, de forma protocolar, em Milão em 2000, tornando-se um dos protocolos de pesquisa mais reproduzidos no Brasil. Tratava-se de conceito avançado de ressecção segmentar de um tumor de mama

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com linfadenectomia sentinela somente, ao invés de uma ampla dissecção axilar, e caso o(s) linfonodo(s) axilar(es) estivesse(m) sem acometimento neoplásico e o tumor tivesse menos de 2,5 cm de diâmetro e margens cirúrgicas livres, irradiava-se o leito glandular mamário remanescente com uma dose única de energia pouco penetrante (elétrons), suficiente somente para tratar de 2 a 4 cm de tecido mamário, sem dose absorvida em pele, pulmão ou coração, durante o próprio procedimento cirúrgico, ainda com a paciente anestesiada. Ao término da irradiação a sutura dos tecidos era concluída e a paciente se recuperava como habitualmente após uma ressecção segmentar de mama, sem necessidade de curso adicional de irradiação. A versatilidade e a eficiência, aliadas ao menor custo do procedimento e tratamento cirúrgico e de radioterapia combinados em um único tempo, tornaram esse procedimento foco de atenção. Publicação recente confirmou que o controle local é semelhante ao de uma irradiação tradicional após ressecção segmentar de mama, acrescentando porém menor toxicidade, custo reduzido e ampliando a faixa etária que recebe integralmente o tratamento proposto. Entretanto, os critérios de seleção devem ser rigorosamente

Radioterapia após mastectomia Recomendação do Guideline da American Society for Therapeutic Radiation and Oncology (ASTRO) resume-se a pacientes submetidas a mastectomia radical modificada com ou sem reconstrução imediata e que apresentem:

- estadiamento T3 (lesões acima de 5 cm de diâmetro) com pelo menos um linfonodo acometido ou T4 (infiltração de parede torácica ou pele) - 4 ou mais linfonodos acometidos Todos os outros fatores não encontraram consenso para indicação de radioterapia pósmastectomia. Em estudo prospectivo (SUPREMO Trial) está a avaliação de tumores T1-2 (lesões de até 5 cm de diâmetro) com 1 a 3 linfonodos acometidos após mastectomia. Existem sugestões de que testes de perfil genético comercialmente disponíveis podem predizer risco de recidiva local e sugerir ou

não a indicação de radioterapia pós-mastectomia baseado no risco individual.

Considerações finais A radioterapia contribuiu ao longo de décadas para o tratamento conservador do câncer de mama, reduzindo os índices de mastectomias e permitindo um apreciável ganho estético de longo prazo. Técnicas padrão de tratamento irradiante ainda permitem excelente controle locorregional de longo prazo e são usualmente reprodutíveis e disponíveis em todo o território nacional. A toxicidade do tratamento é normal-

Referências bibliográficas 1. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER – INCA – Controle do câncer de mama – documento de consenso, 2004. Disponível em: http://www.inca.gov.br/ publicacoes/consensointegra.pdf. Acessado em agosto de 2010. 2. JEMAL, A.; SIEGEL, R; XU, J AND WARD, E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60(5):277-300. 3. LORIGAN P, CALIFANO R, FAIVRE-FINN C, et al. Intraoperative radiotherapy during breast conserving surgery: a study on 1,822 cases treated with electrons. The Lancet Oncology 2010;11(12)1184-92. 4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical Practice Guidelines in Oncology - Breast Cancer V.2.2010. Disponível em http://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Acessado em setembro de 2010.

mente limitada, e cuidados locais intensivos, se possível com técnica mais avançada de irradiação, permitem a realização do tratamento sem interrupções ou sequelas. Novas abordagens, como a irradiação hipofracionada e a radioterapia intraoperatória de mama, podem ampliar a parcela da população com aderência a esse tratamento complementar, reduzindo riscos de recidivas locais, tempo de espera para acesso aos centros de tratamento e minimizando custos imediatos e tardios (cirurgias mais extensas para evitar radioterapia posterior, re-tratamentos e recidivas locais e/ou sistêmicas).

5. VERONESI U, SACCOZZI R, DEL VECCHIO M ET AL. Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N Engl J Med 1981;305:6-11. 6. UMBERTO VERONESI U, ORECCHIA R, LUINIBREAST A et al. Intraoperative radiotherapy during breast conserving surgery: a study on 1,822 cases treated with electronsCancer Res Treat 2010;124:141–51. 7. WHELAN, T.; PIGNOL, JP; LEVINE, M.N. ET AL. Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer. N Engl J Med 2010;362:513-20. 8. World Health Organization (WHO). Health Expenditure in the World (2007). Disponível em: http://www.who.int/nha/en/index.html Acessado em setembro de 2010.

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emergências oncológicas

Câncer e trombose Introdução Daniel Tabak

* Hematologista-Oncologista; Diretor médico do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON); Membro titular da Academia Nacional de Medicina

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Luiz Gustavo Torres * Médico oncologista, Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON)

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Contato: torres.luizgustavo@gmail.com

Bruno Nahoum * Médico oncologista, Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON) Contato: bnahoum@gmail.com

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O câncer é um estado pré-trombótico. Eventos vasculares podem ocorrer antes mesmo do diagnóstico estabelecido e podem ser agravados pelo início da terapêutica. Os eventos vasculares mais frequentes incluem as tromboses venosas profundas (TVP) e as embolias pulmonares. O uso de agentes antiangiogênicos determinou um aumento da incidência não apenas daqueles fenômenos, mas também de eventos arteriais como os acidentes vasculares encefálicos e o infarto do miocárdio. Várias anormalidades subclínicas no sistema hemostático podem ser observadas na maioria dos pacientes portadores de neoplasias e são determinadas pela interação de procoagulantes e condições reológicas especiais observadas tanto no leito tumoral como em regiões mais distantes. A associação de câncer com eventos trombóticos foi estabelecida em 1865 por Armand Trousseau. A correlação foi estabelecida pelo internista francês através de estudos post-mortem de portadores de câncer. Curiosamente, Trousseau veio a falecer vítima de uma tromboflebite associada a um câncer gástrico. Cerca de 20% das tromboses venosas profundas ocorrem em pacientes com câncer. Aproximadamente 10% dos pacientes diagnosticados com uma TVP terão um diagnóstico de câncer estabelecido nos dois anos seguintes ao evento vascular. Uma análise recente dos diversos estudos publicados na literatura sobre a identificação de uma neoplasia oculta em pacientes que apresentam uma TVP foi apresentada na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia. Mesmo após uma busca intensiva, cerca de 30% dos tumores não puderam ser diagnosticados.Também não é claro se o diagnóstico precoce do câncer em pacientes que desenvolvem uma TVP modifica o seu prognóstico ou sobrevida. Dessa forma, pacientes que apresentem uma TVP sem etiologia bem definida devem ter uma avaliação clínica constituída por história

clínica detalhada, exame físico, radiografia de tórax e apenas testes laboratoriais de rotina. Testes diagnósticos adicionais devem ser guiados pelos achados anormais dos testes iniciais.

Fisiopatologia A hemostasia constitui um processo fisiológico complexo extremamente bem controlado (Figura 1). Qualquer desequilíbrio nesse sistema pode resultar em complicações trombóticas ou hemorrágicas. Um estado de hipercoagulabilidade pode ser documentado por diversos testes laboratoriais em 50% a 70% dos pacientes portadores de câncer. Células malignas induzem a ativação da coagulação através de moléculas com propriedades procoagulantes, como o fator tissular, fator procoagulante do câncer e diversas citocinas inflamatórias (Figura 2). O fator tissular (FT) é uma glicoproteína transmembrana e representa o principal ativador da coagulação sanguínea. A expressão de FT no tecido neoplásico é um fenômeno precoce no processo de evolução tumoral e é determinada pelas mutações de diversos oncogenes como KRAS e P53. Ele forma um complexo com o fator VII ativado e é responsável pela ativação do fator X. Em condições habituais, o FT é expresso apenas em tecidos perivasculares e não pelo endotélio. Após a lesão vascular, observa-se a ativação da cascata da coagulação pelo FT, tanto pela via intrínseca como pela via extrínseca. Já no leito tumoral, a expressão de FT em células endoteliais e pelos monócitos pode ser induzida pelas células neoplásicas através de citocinas pro-inflamatórias como a interleucina-1b e o fator de necrose tumoral-a. O câncer procoagulante (CP) é uma cisteínaproteinase, identificada em diversos tumores, que ativa o fator X diretamente, mesmo na ausência do fator VII ativado. Alterações no sistema inibitório das diversas vias da coagulação também podem ser documentadas, potencializando o estado de hipercoagulabilidade observado em pacientes portadores de diversas neoplasias.

Figura 1: Fator tissular e os mecanismos regulatórios da hemostasia

Lesão vascular

VII

TFPI

+ Proteína C

VIIa Proteína S

IXa IX

Va Proteína C ativa

Protrombina Antitrombina

Trombina

Fibrinogênio Fibrina Fibrina Fibrina Fibrina = Coágulo Fibrina

Após a lesão vascular, observa-se a interação do fator tissular (FT) com os fatores da coagulação. FT forma um complexo com o fator VII ativado, determinando ativação do fator X. Uma vez ativado, o fator X determina a formação de trombina, que promove a quebra da fibrina e a formação do coágulo. O processo da hemostasia é regulado por várias vias inibitórias, representadas pelos trajetos interrompidos, enquanto as vias ativadoras são representadas pelas setas contínuas. - TFPI: inibidor da via do fator tissular - TM: trombomodulina

Figura 2: Hipercoagulabilidade associada ao câncer

Célula tumoral

Crescimento e progressão tumoral e angiogênese

Citoquinas proinflamatórias

Fator tissular

TNF-α, IL-1β,VEGF FVIIa

Procoagulante tumoral

Ativação de plaquetas

FXa

Monócitos

Inibição de fibrinólise

Ativação do sistema de coagulação

Crescimento tumoral e angiogênese

Células endoteliais • Expressão FT • Expressão das moléculas de adesão • Proteína C ativada • Expressão de PAI-1

Formação de fibrina

Formação de coágulo

Expressão de FT

IL-1: Interleucina 1 PAI 1: Inibidor do ativador do plasminogênio 1 PI: Proinflamatórias FT: Fator tissular TNF-α: Fator de necrose tumoral-alfa VEGF: Fator de crescimento do endotélio vascular

Onco& fevereiro/março 2011

Tabela 1: Fatores de risco associados a trombose em pacientes com câncer Fatores relacionados ao câncer • Sítio primário • Histologia • Estádio ou extensão da doença Fatores relacionados ao tratamento • Cirurgia • Quimioterapia • Terapia hormonal • Agentes antiangiogênicos (talidomida, lenalidomida, bevacizumabe) • Cateteres venosos centrais • Uso de agentes estimulantes da eritropoese • Transfusões Biomarcadores associados com maior risco de TVP em pacientes com câncer • Contagem de plaquetas >350.000/mm3 antes da quimioterapia • Concentração de hemoglobina < 10g/dl • Maior expressão de fator tissular na superfície de células tumorais • Maiores níveis circulantes de fator tissular • Níveis elevados de D-dímero • Níveis elevados de P-selectina solúvel • Níveis elevados de proteína C reativa Fatores de risco gerais • Pacientes idosos • História prévia de TVP • Imobilidade por mais de 3 dias • Trombofilia hereditária • Obesidade (IMC>30kg/m2) • Performance status • Hospitalização • Etnia • Condições clínicas associadas (sépsis; doença pulmonar)

A estase venosa também contribui significativamente para o risco de trombose. Ela pode ser causada pela expansão tumoral e consequente compressão vascular, bem como a imobilidade resultante de fraturas, cirurgias e a astenia associada à própria doença. Com a estase venosa, os fatores da coagulação ficam concentrados em uma área determinada. A hipóxia resultante da estase determina um dano endotelial e favorece a tendência pró-coagulante. Já a ativação do fator tissular também pode ser documentada não apenas pela invasão tumoral, como também pela agressão ao endotélio determinada pelo tratamento quimioterápico e pela introdução de cateteres venosos.

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Incidência e prevalência Em uma análise recente de mais de 1 milhão de pacientes hospitalizados com o diagnóstico de câncer foi observado um aumento da incidência de TVP de 28% no período de 1995 a 2003. A trombose é hoje a segunda causa de morte em pacientes com câncer e está associada a uma piora significativa da sobrevida desses indivíduos, secundária a eventos recorrentes e complicações hemorrágicas. Também em pacientes ambulatoriais podemos observar uma incidência elevada, que em alguns estudos chega a até 12% para um período de observação inferior a 12 meses.

Risco de TVP e modelos de avaliação O risco de TVP em pacientes com câncer é extremamente variável entre os diversos pacientes, bem como ao longo da própria evolução. Vários fatores contribuem para essa variabilidade (Tabela 1). Entretanto, as diferentes fontes para análise dos fatores, a seleção de pacientes, o tempo de seguimento, os diferentes métodos de diagnóstico e o próprio registro dos eventos vasculares limitam a nossa capacidade de estimar a verdadeira incidência dos fenômenos tromboembólicos em pacientes com câncer, mesmo em grupos bem definidos. Embora a estimativa da incidência de TVP em uma determinada população seja útil, a estimativa do risco de um determinado paciente possui uma relevância clínica ainda maior. Khorana e colaboradores publicaram, em 2008, um modelo preditivo de TVP que podia ser aplicado a um determinado indivíduo em acompanhamento quimioterápico ambulatorial. Cinco fatores de risco independentes foram identificados e considerados capazes de prever a ocorrência de TVP sintomática durante os primeiros quatro ciclos de quimioterapia: sítio do câncer, contagem de plaquetas pré-quimioterapia, níveis de hemoglobina ou uso de fatores de crescimento eritropoéticos, contagem de leucócitos pré-quimioterapia e índice de massa corpórea. Um modelo foi construído utilizando essas cinco variáveis e os pacientes foram classificados de acordo com a avaliação de risco (Tabela 2): baixo risco (escore 0 – risco de TVP 0,3%-0,8%); risco intermediário (escore 1 ou 2 – risco de TVP 1,8%-2,0%); ou risco elevado (escore ≥ 3 – risco de TVP 6,7%-7,1%).

A principal vantagem do sistema é representada pela acessibilidade dos marcadores. No entanto, o registro incluiu um pequeno número de pacientes com determinadas neoplasias (tumores renais e cerebrais). O período de estabelecimento do registro, entre 2003 e 2005, também não permite inferir sobre a importância de determinados agentes, como o bevacizumabe ou a lenalidomida. O modelo também não incorporou o potencial valor de determinados biomarcadores, como a dosagem de D-dímero. Entretanto, o modelo foi validado recentemente em um grupo mais amplo e heterogêneo de pacientes.

Prevenção de TVP A profilaxia anticoagulante primária está indicada em todos os pacientes oncológicos internados em ambiente hospitalar por indicação clínica ou cirúrgica. Embora existam evidências clínicas para o uso de heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e cumarínicos, os estudos mais recentes contemplam, em sua maioria, o uso de heparinas de baixo peso molecular (HBPM).

Pacientes cirúrgicos Embora a profilaxia anticoagulante esteja bem estabelecida para uso em pacientes cirúrgicos, os dados em pacientes portadores de neoplasias são limitados. Pacientes portadores de câncer podem tolerar doses maiores de HBPM, e vários estudos demonstram uma redução de até 15% na incidência de TVP após cirurgias abdominais e pélvicas. O tempo de utilização da profilaxia pós-operatória também é variável e existem evidências de uma redução do risco de trombose em 60% para pacientes que receberam enoxaparina por 30 dias após a cirurgia, comparado com 4,8% para aqueles que receberam por seis dias e 12% quando o período de utilização foi de dez dias. Assim, as recomendações das várias reuniões de consenso indicam a extensão da profilaxia por um período de quatro semanas após a cirurgia em pacientes com câncer, principalmente em pacientes com vários fatores de risco para TVP. O tempo ideal para a manutenção da profilaxia, entretanto, não está completamente definido. Intervenções neurocirúrgicas em pacientes com câncer estão associadas com taxas elevadas

de fenômenos tromboembólicos. Tradicionalmente, a profilaxia farmacológica é evitada nesses pacientes, devido ao risco de sangramento intracraniano. Entretanto, essa evidência é limitada e as diretrizes atuais do American College of Chest Physicians (ACCP) indicam a necessidade de HBPM associada a profilaxia mecânica em pacientes neurocirúrgicos de alto risco.

Pacientes clínicos A evidência para o uso profilático de anticoagulantes em pacientes oncológicos internados por indicação clínica não é tão clara. Pelo menos um estudo randomizado não demonstrou o benefício do uso de HBPM quando comparado ao placebo em uma pequena população de pacientes com câncer. O fenômeno pode estar relacionado à dose do anticoagulante, que talvez deva ser mais elevada em pacientes que apresentem hipercoagulabilidade. Entretanto, muitos pacientes internados apresentam trombocitopenia e um potencial risco maior de sangramento. As diretrizes atuais, portanto, confirmam a necessidade de tromboprofilaxia nesses pacientes quando internados por qualquer motivo. A aderência dos internistas a essas recomendações, no entanto, não é uniforme.

“A trombose é hoje a segunda causa de morte em pacientes com câncer e está associada a piora significativa da sobrevida.”

Tabela 2: Características dos pacientes para classificação de risco de trombose • Sítio do câncer primário - Risco muito elevado (estômago e pâncreas): 2 pontos - Risco elevado (pulmão, linfoma, tumores ginecológicos, bexiga, testículo): 1 ponto • Contagem de plaquetas pré-quimioterapia > 350.000/mm3: 1 ponto • Hemoglobina < 10g/dl ou uso de fatores de crescimento eritropoéticos: 1 ponto • Contagem de leucócitos pré-quimioterapia ≥ 11.000/mm3: 1 ponto • Índice de massa corpórea ≥35 kg/m2: 1 ponto

Escore total

Categoria de risco

Risco de TVP sintomática

Baixo

0,3% - 0,8%

1-2

Intermediário

1,8% - 2,0%

≥3

Alto

6,7% - 7,1%

Onco& fevereiro/março 2011

Pacientes ambulatoriais Pacientes ambulatoriais que recebem quimioterapia também apresentam um risco elevado de TVP. Um estudo recente em pacientes portadores de carcinoma de pâncreas avançado documentou uma redução de 87% na incidência de TVP em pacientes que usaram enoxaparina na dose de 1 mg/kg/dia por três meses. Curiosamente, estudos iniciais em pacientes portadores de câncer de mama avançado, carcinoma de pulmão e gliomas de alto grau foram negativos, sugerindo que doses habituais sejam insuficientes para a tromboprofilaxia em pacientes com câncer. É possível, portanto, que a profilaxia somente seja adequada em determinados tipos de neoplasias. A utilização de inibidores diretos do fator X por via oral também se mostrou eficaz na tromboprofilaxia de pacientes submetidos a procedimentos ortopédicos. Estudos iniciais também indicam sua utilidade em pacientes oncológicos.

Tratamento de trombose associada ao câncer O tratamento recomendado para a trombose associada ao câncer é HBPM. Na fase inicial do tratamento, os estudos prospectivos indicam resultados semelhantes com heparina não fracionada e HBPM. Entretanto, a sobrevida em três meses é superior

com HBPM, e para o uso prolongado, HBPM é mais eficaz que o cumarínico e reduz o risco de episódios recorrentes em 52%. Não existem estudos controlados definitivos com os inibidores diretos de trombina ou de fator X ativado para o tratamento de trombose em pacientes com câncer. Também nessa população, o uso de cumarínicos está associado a uma taxa de recorrência dos fenômenos tromboembólicos de cerca de 20%. As complicações hemorrágicas também são frequentes e descritas em 13% dos pacientes oncológicos. Os eventos tromboembólicos podem ser recorrentes com o uso de HBPM em até 10% dos pacientes tratados. A presença de metástases, principalmente em pacientes jovens, e um intervalo inferior a três meses entre o diagnóstico de câncer e a trombose indicam um maior risco de recorrência, apesar da anticoagulação. Pacientes que desenvolvem trombose recorrente em uso de cumarínico devem substituí-lo por HBPM. Aumentar a intensidade da anticoagulação com o inibidor de vitamina K não é recomendado devido ao risco de sangramento e ao risco elevado de trombose mesmo com INR’s elevados. Quanto ao uso de HBPM em episódios recorrentes, o escalonamento da dose em 20% a 25% da dose original permite um controle mais adequado, consistente com a tendência prótrombótica desses pacientes (Figura 3).

TVP recorrente sintomática

Figura 3: Manuseio de TVP recorrente

Paciente em uso de cumarínico

Paciente em uso de HBPM

Substituir por HBPM

Aumentar a dose em 25%

Avaliar em 5 a 7 dias

fevereiro/março 2011 Onco&

Quadro inalterado

Melhora sintomática

Checar níveis de atividade anti-Xa

Continuar seguimento

Situações clínicas especiais Cateteres venosos de longa permanência Cateteres venosos centrais são comumente utilizados em pacientes com câncer. O seu uso é complicado por infecções e tromboses venosas. A incidência de trombose é variável, porém cerca de 5% dos pacientes que possuem um acesso vascular permanente desenvolvem uma trombose profunda. TVPs que comprometem os membros superiores podem resultar em morbidade significativa, devido ao risco elevado de embolia pulmonar e síndrome pós-flebítica, bem documentada em pacientes não portadores de neoplasias. Quando o fenômeno trombótico está associado à presença do cateter central, a evolução para trombose da veia subclávia ipsilateral, da veia inominada ou da veia cava superior pode ocorrer nas quatro a oito semanas que seguem a inserção do cateter. O fenômeno é menos frequente quando a ponta do cateter está posicionada na junção da veia cava superior e do átrio direito. Vários estudos prospectivos estudaram o papel da tromboprofilaxia com HBPM ou doses baixas de cumarínicos em pacientes com câncer que possuíam um cateter venoso central. As evidências que indicariam o uso de anticoagulantes nesse cenário são muito limitadas, e as diversas reuniões de consenso se posicionaram contra o uso profilático de anticoagulantes para esses pacientes. Ainda existem controvérsias em caso de evento trombótico, porém as recomendações indicam o uso prolongado de HBPM, ficando o uso de inibidores de vitamina K reservado para pacientes portadores de insuficiência renal grave. A retirada do cateter deve ser considerada, mas não é obrigatória. Estudos realizados não indicam uma incidência elevada de embolia pulmonar quando da permanência do cateter. As diretrizes mais recentes do ACCP não recomendam a retirada do cateter caso ele esteja funcionando, não existam sinais de infecção e ele continue sendo necessário para a continuidade do tratamento. Tromboprofilaxia em pacientes portadores de gliomas cerebrais O risco de tromboembolismo venoso é elevado em pacientes portadores de gliomas, e sua incidência já foi reportada em até 72% dos pacientes, embora seja mais frequentemente descrita em 20% a 30% ao longo do curso da doença. O risco pós-operatório

parece ser mais elevado que em tumores do intestino, sugerindo um papel específico da biologia do tumor na evolução da doença. A imobilidade prolongada, o uso de cateteres venosos, a idade elevada dos pacientes, o tamanho do tumor original maior que 5 cm, o subtipo histológico – maior incidência de glioblastoma multiforme – e o uso de agentes antiangiogênicos como a talidomida e o bevacizumabe parecem contribuir para a incidência elevada. Historicamente, a utilização de filtros de veia cava inferior era sempre considerada em substituição ao uso de anticoagulantes em portadores de gliomas malignos, devido à percepção de um risco mais elevado de sangramento nesses pacientes quando tratados com anticoagulantes. O risco parece ser superestimado, e alguns estudos indicam uma taxa de sangramento intratumoral de apenas 2%. Os filtros de veia cava inferior também apresentam um risco inerente de tromboembolismo, trombose associada ao filtro e síndrome pós-flebítica. Enquanto a taxa observada de complicações em pacientes que não possuem uma neoplasia é inferior a 10%, em pacientes portadores de gliomas ela pode atingir mais de 60%. Dessa forma, recomenda-se um período de anticoagulação de três meses após o primeiro episódio de TVP em pacientes portadores de tumores cerebrais, na ausência de outras contraindicações. É importante mencionar que o uso de anticoagulantes não representa uma contraindicação absoluta para o uso de bevacizumabe, apesar do risco teórico mais elevado de sangramento pelo uso combinado de ambas as medicações. Dados da literatura neurocirúrgica sugerem a utilização de profilaxia mecânica pneumática e HBPM na prevenção de fenômenos tromboembólicos em portadores de gliomas malignos. No entanto, devido aos riscos associados, o papel da profilaxia primária nessa população permanece ainda indefinido.

“Fenômenos tromboembólicos associados ao câncer constituem um problema clínico extremamente comum na prática diária.”

Síndrome de Veia Cava Superior (SVCS) A SVCS é caracterizada por um processo insidioso e gradual de obstrução da veia cava superior. A compressão extrínseca da VCS é possível devido às suas paredes finas e às estruturas rígidas que a cercam. A baixa pressão intravascular permite a formação de um trombo, frequentemente induzido pela presença de um cateter venoso central. O processo é mais comumente observado em portaOnco& fevereiro/março 2011

“O câncer é um estado prétrombótico. Eventos vasculares podem ocorrer antes mesmo do diagnóstico estabelecido e podem ser agravados pelo início da terapêutica.”

dores de neoplasias, principalmente portadores de carcinoma de pulmão e linfomas. A gravidade do processo é também determinada pelos limites anatômicos: quando a obstrução ocorre abaixo da anastomose da veia cava superior com a veia ázigo, observa-se um maior comprometimento no estabelecimento da rede de vasos colaterais determinando sintomas obstrutivos mais evidentes. Os pacientes podem se apresentar com uma variedade de sintomas. Mais frequentemente, observam-se edema da face e da região cervical, aumento do volume dos membros superiores, tosse e dilatação dos vasos do tórax. A presença de espasmo laríngeo é preocupante, pois retrata o edema da via aérea, bem como sonolência e confusão mental, indicativos de edema cerebral. A SVCS não representa verdadeiramente uma emergência médica na ausência dos dois últimos sintomas mencionados. O diagnóstico preciso deve ser estabelecido para que o tratamento mais apropriado seja introduzido. O método propedêutico mais útil é a tomografia computadorizada do tórax com contraste venoso, que permite definir o nível da obstrução, avaliar a causa do processo e a rede de vasos colaterais. A imagem obtida permite ainda selecionar a melhor região que será submetida ao procedimento diagnóstico. O manuseio de pacientes portadores de SVCS depende da etiologia da neoplasia, da gravidade dos sintomas e do prognóstico do paciente. O tratamento deve incluir as medidas de suporte, radioterapia, quimioterapia e introdução de um stent vascular. A remoção cirúrgica do tumor não representa uma alternativa adequada. Quando existe evidência de comprometimento da via aérea ou sinais de edema cerebral, a patência da via aérea precisa ser estabelecida e o uso de corticosteroides

Referências bibliográficas 1. Wu C, Lee AY. Malignancy and venous thrombosis in the critical care patient. Cri Care Med. 2010;38(2 Suppl):S64-70. 2. Lee AY. Thrombosis in câncer: an update on prevention, treatment, and survival benefits of anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:144-9. 3. Rosovsky R, Lee AY. Evidence-based mini-review: should all patients with

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iniciado. A presença de trombose da veia cava pode contribuir para a gravidade do quadro e resultar em uma embolia pulmonar em mais de 30% dos pacientes. A decisão de anticoagular esses pacientes não é bem definida na literatura e deve ser apenas considerada em pacientes que apresentam um trombo documentado nos exames de imagem. O impacto dos anticoagulantes na sobrevida desses pacientes ainda não pode ser documentado. A introdução de um stent endovascular pode promover alívio imediato dos sintomas obstrutivos. Caso um trombo seja identificado, o uso de agentes fibrinolíticos deve ser considerado. O uso de HBPM pode ser considerado mesmo na ausência de um trombo visível devido à introdução de um corpo estranho, mas não existe consenso a respeito da sua utilização prolongada. Apesar da eficácia da introdução dos stents endovasculares no alívio dos sintomas associados a SVCS, a sua utilização não deve ser considerada em todos os pacientes. Os resultados favoráveis descritos podem representar apenas uma seleção de pacientes, e estudos controlados precisam ser reportados antes de sua utilização de uma maneira uniforme.

Conclusão Os fenômenos tromboembólicos associados ao câncer constituem um problema clínico extremamente comum na prática diária. Os anticoagulantes podem ser utilizados de forma segura e eficaz nesses pacientes. Entretanto, a melhora do prognóstico desses pacientes depende da estratificação de risco que eles apresentam e da seleção dos agentes mais adequados e seguros para a profilaxia e o tratamento. A identificação de alvos terapêuticos específicos associados à hipercoagulabilidade do câncer constitui o maior desafio terapêutico para os próximos anos.

idiopathic venous thromboembolic events be screened extensively for occult malignancy? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:150-2. 4. Jenkins EO, Schiff D, Mackman N, Key NS. Venous thromboembolism in malignant gliomas. J Thromb Haemost. 2010;8:221-7. 5. Connolly GC, Khorana AA. Risk stratification for câncer-associated venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol. 2009 Mar;22:35-47. 6. Bennani-Baiti, N and Kottke-Marchant, K; Bleeding and Clotting Disorders in Câncer, chapter 230 in Palliative Medicine Ed. Declan Walsh, Elsevier, 2009.

tórax

Detecção precoce de câncer de pulmão

OENÇA RARA E DIGNA DE POUCA ATENÇÃO NO

INÍCIO DO SÉCULO

20, O CÂNCER DE PULMÃO

João Claudio Cote

TORNOU-SE NAS ÚLTIMAS DÉCADAS UM DOS

Fernando C. Abrão Médico do Núcleo Avançado de Tórax do Hospital Sírio-Libanês

Riad N. Younes Professor livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Coordenador do Núcleo Avançado de Tórax do Hospital Sírio-Libanês Contato: riadtorax@yahoo.com.br

tipos mais frequentes – e de maior mortalidade – de câncer no mundo. Em 2002, foram estimados 169.400 novos casos e 154.900 mortes por câncer de pulmão nos EUA, representando 25% dos óbitos por câncer naquele país. Em 2008, a Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC), da Organização Mundial da Saúde, estimou 12,4 milhões de casos novos e 7,6 milhões de óbitos por câncer no mundo. Destes, o mais incidente foi o câncer de pulmão (1,52 milhão de casos novos). Devido ao mau prognóstico, ele também foi a principal causa de morte (1,31 milhão), seguido por câncer de estômago (780 mil óbitos) e fígado (699 mil óbitos). Para América do Sul, Central e Caribe, foram estimados naquele mesmo ano cerca de 1 milhão de casos novos de câncer e 589 mil óbitos. Em homens, o mais comum foi o câncer de próstata, seguido por pulmão. Em mulheres, o mais frequente foi o câncer de mama, seguido do de colo do útero, cólon e reto, estômago e pulmão (World Cancer Report, 2008). No Brasil são esperados 28 mil novos casos de câncer de pulmão em 2011. Mesmo com a diminuição do tabagismo, influenciada por campanhas governamentais e da sociedade civil no mundo todo, a população de risco para câncer de pulmão continua elevada. Em 2007, cerca de 90 milhões de pessoas nos EUA relatavam história de tabagismo, sendo que metade fumava constantemente. Portanto, apesar da redução da incidência do tabagismo, a população de ex-fumantes, cujo risco de apresentar câncer de pulmão é alto se comparada àquela nunca exposta ao tabagismo, permanece elevada. Esse cenário mostra que o câncer de pulmão continuará a ser um dos problemas de saúde pública nas próximas décadas que poderia se beneficiar de um programa de screening efetivo. O câncer de pulmão permanece ao longo dos

anos como uma doença extremamente letal. Apesar dos avanços no estadiamento e no tratamento, a sobrevida não é animadora. Nos países desenvolvidos, de 13% a 21% dos portadores de câncer de pulmão apresentam uma sobrevida de cinco anos – índices que caem para 7% a 10% em países em desenvolvimento. O diagnóstico precoce tem um papel fundamental na sobrevida: a sobrevida em cinco anos em pacientes em estádios iniciais (IA) chega a 70%, enquanto pacientes em estádio IV (metástases a distância) apresentam sobrevida de 2%. No cenário atual, no entanto, cerca de 75% dos pacientes com câncer de pulmão apresentam-se em estádios avançados ao diagnóstico, limitando muito as chances de cura. Nesse contexto, e cientes de que a única forma de melhorar o prognóstico é tratar os pacientes em estádios mais precoces, a prevenção e a detecção precoce ganharam espaço dentro da comunidade médica envolvida no tratamento do câncer de pulmão.

Diagnóstico precoce O objetivo do diagnóstico precoce, foco deste artigo, é detectar a doença em estádio passível de cura ou controle. O rastreamento deve identificar a doença em pessoas assintomáticas com risco de câncer de pulmão (não há padronização nos estudos sobre alto risco, mas geralmente são alocados pacientes maiores de 55 anos, com carga tabágica maior que 20 maços/ano) e, após instituição do tratamento, deve ocorrer modificação da evolução da doença com diminuição da mortalidade. Desde os anos 1960 são realizados estudos para definir se há benefício no rastreamento do câncer de pulmão. Alguns fatores, no entanto, foram identificados como fontes de confusão na interpretação de tais pesquisas, independentemente do exame usado, como o viés de lead time e length time. Lead time é o período entre a detecção precoce do câncer após o teste de rastreamento e a detecção do câncer após aparecimento dos sintomas. Nesse caso, porém, apesar do diagnóstico e do tratamento Onco& fevereiro/março 2011

precoce, pode-se não saber se houve mudança na mortalidade se comparado a um paciente que recebeu o mesmo tratamento sem ser submetido a screening. Length time é o período de crescimento do tumor, portanto a probabilidade de detecção da doença está relacionada à sua velocidade de crescimento. Tumores indolentes, de melhor prognóstico, têm crescimento lento e, portanto, serão maioria nos pacientes submetidos à detecção precoce, produzindo aumento aparente de incidência. O comportamento indolente também pode levar a uma maior sobrevida. Nesse contexto, questiona-se o fato de que tumores agressivos não seriam detectados no rastreamento e, ainda, que muitos desses tumores indolentes não teriam relevância clínica (overdiagnosis), podendo não afetar os pacientes. A maneira mais fidedigna e clara de eliminar tais fatores de confusão é através de estudos randomizados controlados, em que as mortalidades dos dois grupos do estudo (screening X grupo controle) possam ser comparadas. Esse dado mostraria o real benefício (ou não) de um programa de rastreamento para câncer de pulmão. Entre os métodos já avaliados para detecção precoce encontram-se radiografia de tórax, citologia de escarro, tomografia computadorizada de baixa dosagem (TCBD) e marcadores biomoleculares. Hoje, o principal foco dos estudos são TCBDs envolvendo grandes ensaios, sendo o mais promissor o exame de rastreamento. Com menor impacto, temos os estudos de marcadores biomoleculares.

Estudos antigos e atuais Os primeiros grandes estudos de screening para câncer de pulmão ocorreram nos anos 1970. Estudos dos centros norte-americanos Memorial Sloan-Kettering e Johns Hopkins avaliaram citologia de escarro e radiografia de tórax anual, mas nenhum deles mostrou diferença de mortalidade em relação ao grupo controle. Um terceiro estudo, realizado pela Mayo Clinic (The Mayo Clinic Project), examinou 9.211 participantes de forma randomizada, através de radiografia associada a citologia de escarro, também sem mostrar benefício do braço intervencionista. Outro grande estudo daquela época, realizado na antiga Tchecoslováquia, comparou radiografia e citologia de escarro a cada seis meses por três anos, e a cada ano após esse período, versus os mesmos exames apenas anualmente. Esse estudo também não mostrou diferença de mortalidade entre os grupos avaliados. Esses quatro estudos foram conduzidos numa época em que a maior prevalência era de carcinomas epidermoides, que geralmente são centrais e, portanto, de identificação mais difícil em radiografia simples. No entanto, nas últimas décadas, o adenocarcinoma, que se apresenta frequentemente na periferia do pulmão e de identificação mais fácil em radiografia, se transformou na maior incidência entre os carcinomas broncogênicos. Métodos aplicados há décadas seriam, portanto, mais eficazes atualmente. Com o advento da TCBD, no entanto, a radiografia de tórax perdeu espaço nos estudos de screening de câncer de pulmão. Utilizando

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menor dosagem de radiação, que possibilita repetição com maior frequência, fundamental para um exame de rastreamento, essa tomografia permite a aquisição de imagens de baixa resolução do parênquima pulmonar. Ela possibilita também a visualização de nódulos muito pequenos (estádio precoce IA), com consequente avaliação de seus aspectos e avaliação de crescimento. Estudos prévios já demonstraram que esse exame detecta nódulos até três vezes menores do que a radiografia. A ausência de estudos randomizados completos com grupo controle analisando esse exame, porém, limita a interpretação baseada nos fatores de confusão anteriormente descritos. Merecem destaque os seguintes estudos não randomizados de TCBD: - O estudo I-ELCAP, em 2006, publicou o resultado do rastreamento de 31.567 participantes com risco de câncer de pulmão. Esse rastreamento resultou no diagnóstico de 484 casos de câncer de pulmão, dos quais 85% em estádio I. O estudo, porém, não permitiu conclusões sobre mortalidade, já que não havia grupo controle. Isso acabou por impossibilitar a exclusão do viés de lead time. - Em 2010, no Journal of the American Medical Association (JAMA), um estudo de caráter longitudinal avaliou 3.246 participantes provenientes de três séries (Mayo Clinic e Moffitt Cancer, nos EUA, e Instituto Tumori Milano, em Milão, Itália). Os resultados mostraram aumento da incidência e das ressecções, porém os casos avançados e a mortalidade não foram alterados. A interpretação desses resultados merece cautela, também devido ao desenho do estudo, não controlado e randomizado, além do número pequeno de pacientes. Atualmente estão em andamento dois estudos randomizados e controlados avaliando a TCBD na detecção precoce de câncer de pulmão. Trata-se do National Lung Screening Trial, nos EUA, que já apresenta resultados iniciais animadores, e do NELSON Trial, na Europa. O National Lung Screening Trial, que envolveu mais de 50 mil pacientes, transformando-se no maior estudo de screening de câncer de pulmão na população de alto risco, é um estudo randomizado e controlado comparando TCBD e radiografia simples de tórax. Esse estudo avaliou fumantes com carga tabágica elevada e ex-fumantes. Oficialmente aberto em setembro de 2002, a pesquisa recrutou 53.456 pacientes até abril de 2004, quando a seleção de pacientes foi encerrada. Cada participante foi randomizado e submetido imediatamente ao exame de screening. Esse mesmo exame foi repetido anualmente por dois anos e o desfecho primário foi mortalidade por câncer de pulmão. O último ciclo de exames foi em meados de 2007, com os seguintes desfechos secundários: incidência de câncer de pulmão e morbidade relacionada ao screening e ao tratamento por ele desencadeado. A avaliação de custo benefício e qualidade de vida será realizada posteriormente com a mesma amostra de pacientes. Segundo os autores, a radiografia de tórax foi incluída no grupo controle por não estar claro na literatura seu real papel no screening de

câncer de pulmão, o que poderia tornar sua exclusão um motivo de questionamento de possíveis resultados positivos relacionados a TCBD. Em relação à estrutura desse estudo, algumas considerações merecem citação. O estudo envolveu 33 centros médicos dos EUA e o recrutamento dos pacientes foi feito através de cartas e veículos de comunicação de massa. Os interessados foram triados para avaliação quanto aos critérios de elegibilidade: 55 a 74 anos; carga tabágica maior ou igual a 30 maços/ano; ex-fumantes que cessaram o uso de tabaco há menos de 15 anos. Uma vez elegíveis, os pacientes eram agrupados (em grupos de seis a oito) baseados em sexo, idade e centro médico de origem. Todos os tomógrafos tinham multidetectores (quatro detectores, no mínimo) e a aquisição das imagens foi feita numa única inspiração do paciente. Os resultados finais desse estudo ainda não foram divulgados. Porém, devido ao resultado inédito e positivo em relação a TCBD, os autores publicaram, em novembro de 2010, os dados de mortalidade, que mostram redução de 21% no grupo submetido a TCBD como screening. Apesar de o estudo ainda não ter sido totalmente concluído, essa publicação inicial mostra algo novo e promissor em relação à detecção precoce de câncer de pulmão. Outro aspecto importante sobre esse resultado inicial é a abertura de novas perspectivas relacionadas aos estudos de marcadores moleculares associada a pacientes rastreados com TCBD (nacional). Igualmente randomizado e controlado, o estudo NELSON vem sendo realizado na Holanda, na Bélgica e na Dinamarca, envolvendo 20 mil pacientes randomizados entre TCBD e grupo controle sem nenhum exame de screening. Não houve publicação de resultados sobre mortalidade até o momento. No entanto, foi observado que a incidência de câncer de pulmão no grupo TCBD é maior do que no grupo controle. Apesar de pouco lembrado, deve-se ressaltar que o rastreamento por exames de imagem não é desprovido de complicações. Alguns estudos mostraram que a taxa de falso positivo não é desprezível. Na série da Mayo Clinic, por exemplo, dos 51% dos indivíduos rastreados com nódulo, apenas 14% eram câncer de pulmão. Portanto, o acom-

Referências bibliográficas 1. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM: Epidemiology of Lung Cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132:29-55. 2. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52(1):23-47. 3. National Cancer Institute, US National Institutes of Health, Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER program). CSR section 15: lung and bronchus cancer pdf. http//seer.cancer.gov/csr/1975_2002. Acessed January 7, 2009. 4. Bach PB, Silvestri GA, Hanger Morgan, Jett JR. Screening of lung cancer. : ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2 nd edition). Chest 2007;132:69-77.

panhamento prolongado associado à ansiedade gerada pelo diagnóstico de nódulo pulmonar deve ser levado em consideração. Outro método promissor, mas ainda com resultados menos concretos, é o rastreamento por marcadores biomoleculares. Vários estudos incluindo análise de escarro, rastreamento de compostos orgânicos exalados na respiração e alteração de DNA estão sendo conduzidos para identificar possíveis técnicas menos invasivas de rastreamento. Ainda sobre essas técnicas, existe uma estratégia de rastreamento em estudo que avalia o uso da análise proteômica como instrumento de detecção precoce do câncer de pulmão. Essa técnica identifica padrões de alterações protéicas no sangue que poderiam ser compatíveis com câncer de pulmão. No entanto, os estudos de marcadores biomoleculares não têm resultados aplicáveis atualmente. Não há estudos de custo-benefício para screening de câncer de pulmão.

Recomendações finais O rastreamento precoce de câncer de pulmão é estratégia promissora para diminuir mortalidade, principalmente após a publicação inicial, em novembro de 2010, dos resultados iniciais do National Lung Screening Trial. Portanto, a aplicação individualizada pode ser feita atualmente, desde que o paciente esteja ciente e de acordo com as possíveis angústias que possam ocorrer durante o rastreamento. Da mesma forma, o médico deve estar ciente de algumas características que envolvem o screening, citadas abaixo: - Os pacientes candidatos ao rastreamento devem ser fumantes ou ex-fumantes que cessaram tabagismo há menos de 15 anos, com carga tabágica maior ou igual a 30 maços/ano, e idade entre 55 e 74 anos. - O rastreamento por TCBD pode ter resultados falso-positivos e falso-negativos. - A probabilidade de outras avaliações, incluindo métodos invasivos, serem necessárias em consequência do rastreamento é relativamente alta. - O tratamento agressivo é necessário para que se obtenha benefício da descoberta do câncer de pulmão.

5. Pereira AA, Junior WP. Rastreamento e detecção precoce. In: Younes RN, Buzaid AC, Katz A, eds. Câncer de pulmão – tratamento multidisciplinary. 1st ed. São Paulo, SP. Dendrix Edição,2008. 6. U Patorino. Lung cancer screening. British Journal of Cancer (2010) 102, 1681-1686. 7. Bach PB, James RJ, Pastorino U. Computed Tomography Screening and Lung Cancer Out comes. JAMA 2007;297(9):953-961. 8. National Lung Screening Trial Research Team. The National Lung Screening Trial: Overview and Study Design. Radiology 2010; 257(2):published online. 9. van den Bergh KA, Essink-Bot ML, Bunge EM, Scholten ET, Prokop M, van Iersel CA, van Klaveren RJ, de Koning HJ. Impact of computed tomography screening for lung cancer on participants in a randomized controlled trial (NELSON trial). Cancer 2008 Jul 15;113(2):396-404

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oncologia clínica

Individualizando o tratamento do câncer

Divulgação

André Augusto J. G. de Moraes * Oncologista clínico – Centro de Oncologia Campinas Contato: amoraes@oncologia.com.br

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M 1970, O ENTÃO PRESIDENTE AMERICANO RICHARD NIXON DECLAROU “GUERRA” CONTRA O CÂNCER. EM 2009, O ATUAL PRESIDENTE AMERIcano, Barack Obama, declarou que encontraremos a cura para o câncer no presente período de nossas vidas. A despeito dessas intenções expressas, o câncer será a principal causa de mortes até 2050. A The New York Times Magazine, em sua edição de 26 de abril de 2009, publicou em matéria de capa: “Progress Against Cancer Marginal”, revelando que, nos últimos 40 anos, observamos melhora de apenas 5% na evolução dos tumores mais comuns, sem qualquer modificação na evolução das doenças metastáticas nos casos de câncer de cólon, mama, próstata ou pulmão, que representam mais da metade de todos os casos a serem diagnosticados no mundo. Essa dura realidade suscita a necessidade de novos paradigmas para a oncologia. Temos hoje fortes razões para crer que estamos realmente modificando nossos paradigmas terapêuticos. Isso ocorre pois, recentemente, desenvolvemos uma gama sem precedentes de habilidades técnicas, que nos permitem perfilar as anormalidades genéticas e epigenéticas dos tumores, assim como reduzir os custos para tais sequenciamentos. Há, em contrapartida, centenas, ou milhares, de anormalidades genéticas e epigenéticas associadas a esses tumores. Portanto, apesar da possibilidade de realizar os testes e perfilar todas as anormalidades existentes, continuamos um passo atrás de compreender tais aberrações e suas consequências, já que na absoluta maioria desses tumores o fenótipo câncer se deve a múltiplas alterações ocorrendo sequencialmente, e não a apenas uma mutação. A infinidade de informações que somos capazes de obter ainda não está compreeendida em definitivo. Além disso, as alterações expressas nos tumores diferem enormemente entre indivíduos portadores de tumores “semelhantes”. Tudo isso significa que, por mais que tentemos desenvolver métodos de tratamento que modifiquem o curso clínico dessas doenças e sejam de larga utilidade em grandes populações de pacientes, cada

tumor pode expressar diferentes características em seus “pilares moleculares”. Ou seja: nos passos genéticos e epigenéticos que proporcionaram e mantêm o comportamento biológico aberrante dessas doenças, sempre poderemos individualizar as abordagens, particularizando cada caso segundo as características de cada tumor em seus respectivos hospedeiros. Significa, em última análise, aplicarmos a droga certa, para o paciente certo, no momento certo. Essa nova era representa para todos os médicos, não somente os oncologistas, uma mudança radical de paradigmas e acende uma forte expectativa de que em breve veremos os padrões de sobrevivência dos pacientes com câncer modificados.

Aprendendo com os sucessos I – Leucemia mieloide crônica Há 40 anos, portadores de leucemia mieloide crônica (LMC) sobreviviam cerca de três anos. Mesmo aqueles beneficiados por transplantes de medula óssea podiam alcançar apenas cerca de cinco anos de sobrevida mediana. Nos dias atuais, entretanto, as taxas de remissão citogenética na medula óssea (negativação da expressão do cromossomo Philadelphia) ou no sangue são elevadas, e os pacientes experimentam sobrevidas medianas de mais de 15 anos. Isso se deveu, principalmente, ao entendimento da alteração molecular e sua importância no processo da doença (bcr-abl), e ao desenvolvimento de moléculas capazes de “desligar” o processo oncogênico por meio do bloqueio da ação desse substrato molecular. A primeira droga desenvolvida a demonstrar essa ação foi o imatinibe (Gleevec ). Uma pequena molécula com ação específica sobre o sítio de ligação da tirosinaquinase, que, em condições normais, adiciona energia (fosforila o resíduo de tirosina) à cadeia de eventos moleculares, que resulta em potente estímulo proliferativo e inibe intensamente a atividade apoptótica celular, no qual essa droga é capaz de produzir efeito inibitório exuberante.

Atualmente, com a experiência acumulada no tratamento de pacientes com LMC e o desenvolvimento de resistência ao imatinibe, estão disponíveis novos compostos (dasatinibe e nilotinibe) mais potentes e com perfil de toxicidade melhorado, resultando em novas opções terapêuticas que se alinham além da molécula original. Sequenciamentos terapêuticos e abordagens mais individualizadas serão certamente desenvolvidos, aumentando assim o sucesso terapêutico dessa moléstia.

Trastuzumabe

Lapatinibe Mecanismos de ação para o bloqueio da atividade de HER-2

II – Câncer de mama HER-2 amplificado Olhando novamente para os anos 1970, as pacientes de câncer de mama que hiperexpressassem a proteína HER-2, um dos componentes da família de receptores de fator de crescimento epitelial (EGFR), tinham prognóstico sombrio. Para aquelas tratadas com intenção curativa, em caráter adjuvante, apenas 40% alcançavam a cura após a cirurgia. Mais uma vez, o entendimento da biologia dessa proteína e suas interações, suas características físicas e ações na ativação e potencialização do sinal estimulatório proliferativo conduziram à elaboração, primeiramente, de um anticorpo monoclonal dirigido à porção extracelular desse receptor, o trastuzumabe (Herceptin), e, mais recentemente, de uma pequena molécula inibidora de tirosinoquinase, a exemplo do imatinibe, o lapatinibe (Tykerb). O que se observou clinicamente no grupo de pacientes com doença metastática foi uma redução do risco de mortalidade por câncer de mama no grupo tratado de 40%, com duas vezes mais pacientes vivas em três anos em comparação ao grupo que recebeu quimioterapia somente. Atualmente, na esfera adjuvante, 70% dessas pacientes tratadas alcançaram a cura após a cirurgia. Observamos então que o reconhecimento dessa característica biológica especial, presente em cerca de 25% a 30% de todos os casos, é capaz de selecionar o tratamento para esse grupo, eliminar o impacto negativo dessa característica e assim resgatar as pacientes desse grupo desfavorável de risco.

III – Câncer de pulmão Na doença avançada, causa líder de mortes por câncer hoje – a sobrevida mediana esperada para os pacientes não fumantes diagnosticados nos anos 1970 era de oito meses. O progresso no câncer de pulmão tem sido obtido mais lentamente em termos de sobrevida se comparado a outras neoplasias comuns. Ainda assim, certas subpopulações de pacientes com câncer de pulmão avançado são beneficiadas pela investigação biológica, com o diagnóstico de mutações específicas nos receptores de fator de crescimento epitelial (EGFR), mutações presentes ou ausentes no KRAS e a presença da translocação EML4-ALK, de forma a individualizar a abordagem terapêutica nesses indivíduos. Por exemplo, a presença de mutação do EGFR coloca a indicação de gefitinibe (Iressa) em primeira linha de tratamento, alcançando 55% de taxa de resposta versus aproximadamente 40% de taxa de resposta com quimioterapia “convencional”, com sobrevidas livres de progressão da ordem de 11,4 meses e sobrevida global da ordem de 20,8 meses. Esses resultados somente são possíveis quando aplicamos adequadamente a seleção desses subgrupos de pacientes. Com relação à translocação EML4-ALK, resultados muito impressionantes com crizotinibe foram observados. Considerando que tal translocação pode estar presente em até 20% da população de pacientes não fumantes e que não apresentam mutação no EGFR, uma parcela considerável será beneficiada com a droga. Onco& fevereiro/março 2011

IV – Câncer de cólon Quarta neoplasia mais frequente em homens e terceira em mulheres, no Brasil, o câncer de cólon representa no mundo uma patologia de grande impacto em saúde pública. Nos últimos anos, vimos uma grande mudança tanto na oferta de opções terapêuticas como nos resultados de sobrevida na doença avançada. Enquanto há cerca de dez anos o diagnóstico de doença metastática selava sobrevidas medianas da ordem de seis a oito meses, com o advento de novos agentes quimioterápicos eficazes a sobrevida mediana alcançada nessa população nos tempos atuais alcança medianas de 24 a 30 meses. Os primeiros agentes de alvo específico com eficácia comprovada quando somados à quimioterapia padrão foram os anticorpos monoclonais anti-VEGF, que demonstraram reversão de resistência a drogas como o irinotecano e aumento das taxas de resposta, além de algum reflexo na sobrevivência livre de progressão. Mais recentemente, o conhecimento da importância do produto de KRAS na transdução do sinal proliferativo no câncer de cólon trouxe à cena o cetuximabe, um anticorpo monoclonal anti-EGFR, inicialmente testado em câncer de cabeça e pescoço em combinação à radioterapia. Nos casos de câncer de cólon avançado em estudos prospectivos que observaram populações distintas – uma portadora de KRAS original e outra apresentando KRAS mutado –, o resultado da adição de cetuximabe (Erbitux) à quimioterapia resultou impacto positivo, com diferença de sobrevida global em favor dos pacientes com KRAS original quando eles receberam a combinação. Por outro lado, essa identificação pré-tratamento evita a aplicação dessa droga nos pacientes que não renderiam benefícios de sua utilização, interferindo assim na sua qualidade de vida durante o tratamento.

KRAS é um importante componente na transdução do sinal proliferativo

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V – Carcinoma de células renais A história da terapia do câncer renal conta que, até 2005, os pacientes portadores dessa afecção recebiam tratamentos com Interferon α, isoladamente ou em combinação com interleucina-2 (IL-2), com taxas de respostas e sobrevivência marginais, resultando em benefício a uma parcela muito pequena de pacientes. A IL-2, capaz de resultar em remissões duradouras, beneficia cerca de 8% dos pacientes tratados às custas de toxicidade sistêmica intensa, o que limita muito sua aplicabilidade e utilização em larga escala. Foi através da observação da íntima relação entre a inativação do gene VHL-1 e o carcinoma de células renais do tipo células claras (que representa de 75% a 80% de todos os diagnósticos), e da consequente produção ininterrupta de Fator Induzido por Hipóxia (HIF), que se desenvolveram abordagens para bloquear a atividade angiogênica nesses tumores. A síntese de sunitinibe, uma pequena molécula inibidora de tirosinoquinase dirigida ao substrato tirosina do receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-R), trouxe ao cenário terapêutico dessa patologia uma nova abordagem, que alcançou incríveis 39% de taxas de respostas e sobrevidas livre de progressão que deixavam a casa dos 4 meses para 10-11 meses. A sobrevida global também aumentou em cerca de 14 meses em relação ao grupo tratado com Interferon α. Uma série de outras drogas, com alvos na ativação do VEGFR/ PDGFR (bevacizumabe, sorafenibe, pazopanibe) ou de passos importantes na transdução do sinal proliferativo, como RAF/m-TOR, vieram em seguida, demonstrando eficiência no tratamento do carcinoma renal de células claras e apresentando indicações específicas nos diferentes subgrupos prognósticos. Atualmente, tais drogas são exploradas em estudos clínicos no desenvolvimento de sequenciamento adequado e de combinações, entre outros. Além disso, os esforços estão voltados à determinação de marcadores clínicos e laboratoriais de prognóstico que possam definir, na avaliação inicial dos pacientes, quais os melhores candidatos a cada uma das diversas drogas hoje aprovadas para tratamento.

A caminho da particularização do tratamento Embora soe um tanto pretensioso, é tempo de pensarmos no tratamento personalizado para pacientes com câncer. Sabemos que há centenas – talvez mais – de “pilares moleculares”, produtos de mutações, interações gênicas e epigenéticas que conduzem ao fenótipo câncer, além das características herdadas em cada indivíduo que tornam esse emaranhado de informações ainda mais complexo e difícil de desvendar. Mas com novos paradigmas na definição de alvos moleculares e suas interações e, principalmente, com uma farmacologia moderna que busca no conhecimento biomolecular os alvos adequados ao desenvolvimento de drogas cada vez mais eficientes, que equilibrem efeito terapêutico e toxicidades, é possível atingir os índices terapêuticos desejados. Hoje, em pleno desenvolvimento dessas estratégias, a melhor oportunidade de tratamento para pacientes com câncer avançado é, sem dúvida, a participação como sujeitos de projetos de pesquisa clínica aplicada. Nesse âmbito, todos ganham. Os pacientes, que terão acesso a tecnologias inacessíveis fora de protocolos e com a segurança exigida; os médicos e pesquisadores, que poderão desenvolver conhecimentos fomentadores de novos avanços; e, por fim, o sistema de saúde, que verá reverter seus esforços em resultados e otimização dos custos, tão impor-

tantes na manutenção da atenção à saúde da população. Atualmente se desenvolve em todo o mundo – e o Brasil participa dessa tendência – o estabelecimento de biobancos. São depositários de material biológico preservado, fresco ou fixado, em caráter prospectivo, cuja finalidade é fornecer material biológico para o perfilamento das características biológicas dos diversos tipos de tumores. Tratados em protocolos clínicos prospectivos e com a observação de suas evoluções, servirão para identificar os que mais se beneficiam de determinado tratamento, além de serem novas ferramentas geradoras de hipóteses na busca de novos avanços – afinal, estabelecemos inovações graças à observação clínica em protocolos de estudo desenhados para esse detalhamento. Todos podem contribuir nessa busca. Os cirurgiões oncologistas, no encaminhamento dos espécimes; os clínicos, na apresentação ao paciente da possibilidade de se tornar sujeito de pesquisa clínica; e as instituições, em estabelecer os vínculos necessários à condução dessas ações. Estamos no início de uma nova e promissora era no desenvolvimento terapêutico da oncologia. Uma era estimulante para a ciência, de muita expectativa para os médicos e, quiçá, de novas esperanças para nossos pacientes.

do bem

Tratamento para a alma Palavras de consolo, formas de reaprender a rotina, maneiras de manter a renda mesmo longe do trabalho – conheça ações que podem ajudar o paciente de câncer tanto quanto o tratamento Por Bartira Betini

1. Paciente em atividade de terapia ocupacional no Icesp 2. doepalavras: Palavras de apoio e incentivo 24 horas por dia

Divulgação

3. INCAvoluntariado

TRATAMENTO DO PACIENTE DE CÂNCER EXIGE

MAIS DO QUE MEDICAMENTOS E ACOMPANHA-

MENTO MÉDICO. DAR A ELE APOIO PSICOLÓGICO, de modo a restabelecer sua autoestima e confiança, tornou-se peça fundamental na recuperação. Por isso, instituições de saúde públicas e privadas apostam em ações cada vez mais criativas e focadas. Embora não haja estudos que quantifiquem o grau de melhora dos pacientes que participam dessas iniciativas, sabe-se que elas auxiliam no seu humor e bem-estar, o que muitas vezes se traduz em melhora física. Pelo menos é o que se tem observado com o projeto doepalavras, do Instituto Mário Penna, referência no tratamento de câncer em Belo Horizonte. Com menos de um ano de vida, a iniciativa já ganhou destaque internacional, graças à sua ideia simples, mas de imenso impacto: através do site www.doepalavras.com.br e do Twitter – intro-

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duzindo a expressão #doepalavras em alguma parte do post –, pessoas do mundo todo podem enviar mensagens de apoio aos pacientes oncológicos da instituição. Pessoas de 129 países aderiram ao projeto nesses oito primeiros meses. Delas, os pacientes já receberam mais de 1,5 milhão de mensagens, que são transmitidas sem interrupção pelos 12 monitores espalhados entre as salas de tratamento e de espera. Um complexo sistema de filtragem de textos elimina as raras mensagens que fogem aos objetivos da iniciativa. Quem quiser apenas acompanhar a transmissão de mensagens também pode fazê-lo – é só entrar no site. O doepalavras surgiu de uma informação médica de que o sucesso do tratamento de pacientes oncológicos está diretamente ligado à sua condição emocional. “Apesar de ainda não ter sido realizada nenhuma minuciosa pesquisa científica depois do

início do projeto, tem sido comprovada notável melhora no processo de cura de grande parte dos pacientes”, diz o superintendente-geral do instituto, Cássio Eduardo Rosa Resende. Segundo ele, centenas de líderes, intelectuais, artistas consagrados e figuras proeminentes dos mais diversos setores e de todo o mundo participam do doepalavras. Um deles foi José Alencar, ex-vice-presidente da República e paciente oncológico, que escreveu: “Devemos sempre ter fé e confiança. Fé em Deus, confiança nos médicos. Esse é o caminho para alcançarmos o nosso objetivo”. Do exterior, os recordistas no envio de mensagens no doepalavras são EUA, Portugal, Alemanha, Inglaterra e Espanha. Entre as cidades brasileiras, a maioria das palavras de apoio vem da cidade de São Paulo, seguida por Rio de Janeiro e Belo Horizonte.

tava escrito. E acrescentou: ‘Já sei o que quero fazer quando sarar. Vou aprender a ler para vir aqui e ficar ao lado de quem, como eu, não entende as letras, para contar tudo de tão lindo que está escrito e quanta gente se importa conosco’,” conta Resende. Desde outubro do ano passado, o Instituto Mário Penna disponibiliza gratuitamente o site www.doepalavras.com.br para hospitais de todo o mundo, que apenas necessitam obter permissão e dados sobre instalação. Resende ressalta que o projeto prevê o lançamento de um livro no início de abril, quando o doepalavras completará um ano. “Os exemplares serão enviados para todas as instituições que cuidam de pacientes oncológicos no Brasil, que, assim, também vão receber a energia positiva transmitida por centenas de milhares de pessoas de todo o mundo.”

O ineditismo, a criatividade e o sentimento humanitário do doepalavras são continuamente reconhecidos. O projeto figurou como Trending Topic no Twitter; ficou entre os dez finalistas do Festival Internacional de Cannes, o mais importante prêmio da propaganda mundial; e venceu o Desafio TED Sudeste – a maior conferência de ideias inspiradoras do mundo, entre outros quatro prêmios recebidos desde o seu lançamento. “Em momento algum a campanha pede bens materiais. Ela se diferencia pelo seu sentimento de solidariedade, no qual o apelo é apenas a doação de palavras, de atenção, de amor ao próximo. Palavras expressam sentimentos e, por isso, se tornam mais significativas do que o dinheiro”, diz Resende. Ele conta que são vários os casos “emblemáticos” das reações dos pacientes. Um deles assistia atento às mensagens transmitidas no televisor, enquanto era entrevistado por uma emissora de TV, numa das salas de quimioterapia do Hospital Mário Penna. “A repórter perguntou se ele gostava das mensagens. Ele assentiu com firmeza, mas revelou que não sabia ler. Era uma senhora, também paciente, numa poltrona ao seu lado, quem lhe dizia o que es-

Retorno à vida diária Enquanto algumas iniciativas priorizam a solidariedade e investem na atitude positiva do paciente, outras, como as oferecidas no Serviço de Reabilitação do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), ligado à Secretaria do Estado da Saúde, o trabalho é outro: otimizar seu potencial funcional físico, psicológico e de participação social, auxiliando os pacientes a viver da forma mais plena e independente possível. Um levantamento do Icesp apontou que, de todos os atendimentos realizados pelo setor ambulatorial do Serviço de Reabilitação da entidade, mais de 50% eram de mulheres submetidas a retirada total da mama. Isso porque a mastectomia, além de retirar o seio, elimina também linfonodos, responsáveis pela drenagem de líquidos do corpo. Sua retirada pode acarretar inchaço do braço devido ao acúmulo de líquidos, que por sua vez pode limitar movimentos necessários para atividades diárias. Segundo a médica fisiatra Christina Brito, coordenadora da reabilitação, são também comuns quadros de dor e limitações do ombro. “O trabalho desenvolvido na reabilitação auxilia essas mulheres no retorno à vida diária”, explica. Onco& fevereiro/março 2011

Para participar: * doepalavras Para saber como seu hospital pode transmitir as mensagens do doepalavras: www.doepalavras.com.br * Icesp Para participar das iniciativas do Icesp: (11) 3893-2000 www.icesp.org.br.

* Hospital A.C.Camargo As oficinas para adultos são abertas para pacientes, familiares e interessados. Para saber mais: www.hcanc.org.br (11) 2189-5000, ramal 1051 ou 1055 * INCAvoluntário Os interessados devem: - ser maior de 21 anos; - ter documentação em dia; - ter disponibilidade de quatro horas fixas por semana; - caso sejam ex-pacientes de câncer, que estejam somente em controle (o fim do tratamento deve ter pelo menos um ano); - caso tenham tido casos de câncer na família (paciente em controle da doença ou que tenha falecido), é necessário ter pelo menos um ano do fim do tratamento ou do falecimento. Inscrições pelos telefones (21) 3970-7962 /7971/7127, sempre às segundas-feiras.

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Para acelerar esse processo de recuperação, o Icesp projetou na ala de reabilitação uma área que simula espaços e aparatos do ambiente domiciliar, que ajuda as pacientes a “reaprender” algumas atividades que realizavam antes da cirurgia. Na casa de faz de conta, as mulheres contam com móveis como cama, geladeira, fogão, penteadeira e escrivaninha, além de aparatos utilizados rotineiramente, como escova de cabelo, roupa de cama e utensílios de cozinha. O principal objetivo é que essas mulheres não abandonem tarefas e prazeres cotidianos, mas mudem a forma de realizá-los. Ao engajar as pacientes em atividades que lhes são significativas, os cuidados integrados da equipe multidisciplinar auxiliam no retorno à independência e à participação social. “Ao acordar, você rola e levanta da cama, lava o rosto, escova os dentes, toma banho, veste-se, penteia os cabelos. Atividades simples como essas podem ser afetadas após a realização de uma cirurgia como a mastectomia. Daí a importância do trabalho de reabilitação”, diz Maria Inês Paes Lourenção, terapeuta ocupacional do Icesp.

Investindo no paladar Além da casa simulada, o Icesp desenvolve outras atividades que visam a melhoria da qualidade de vida, tanto durante quanto depois do tratamento. Uma delas, de utilidade para pacientes e familiares, é a criação de um cardápio especial e uma programação de aulas de culinária que podem ajudar os pacientes oncológicos não apenas a comer melhor, mas a aprender a maneira correta de preparar os alimentos. Sabe-se que um dos principais efeitos colaterais de pacientes em tratamento quimioterápico é a alteração no paladar, que acaba por prejudicar a alimentação. Por isso, uma vez por mês, pacientes e acompanhantes aprendem a cozinhar pratos diferentes e que beneficiam quem passa por tratamento. O projeto oferece todo o suporte nutricional para os participantes. “Preparamos algumas refeições e combinações de alimentos que suavizem alguns efeitos da quimioterapia, como, por exemplo, a redução no paladar”, afirma Suzana Camacho Lima, gerente do setor de Nutrição e Dietética do Icesp.

A quimioterapia utiliza compostos que impedem a multiplicação de células malignas. Esse processo, dependendo do paciente, causa alterações no paladar, que podem ser leves (hipogeusia, quando a sensibilidade aos sabores fica reduzida) ou agudas (digeusia, quando há ausência da sensibilidade ao gosto). Esses efeitos têm duração variável. Geralmente, desaparecem após algumas semanas, mas são os grandes responsáveis pela ingestão alimentar insuficiente e, consequentemente, pela perda de peso durante o tratamento. “A boa notícia é que esses sintomas desagradáveis podem ser minimizados por meio do uso de medicamentos prescritos pelo médico e com uma avaliação nutricional. Os profissionais, em conjunto, irão avaliar quais são os cuidados necessários com a alimentação durante o tratamento”, diz Suzana. Também nessa linha, o Hospital A.C. Camargo, na capital paulista, conduz um projeto de culinária voltado para pacientes oncológicos. As oficinas de culinária de adulto são realizadas na última sexta-feira dos meses ímpares, sempre acompanhadas de nutricionistas. Os temas procuram auxiliar a alimentação do paciente em tratamento, prevenindo doenças crônicas como diabetes e hipertensão. “Um projeto assim desmitifica o conceito de que uma alimentação saudável é sem graça, sem sabor, além de minimizar o receio que muitos pacientes têm de se alimentar normalmente depois do tratamento”, diz a supervisora de nutrição do hospital A.C. Camargo, Mônica Macedo Lameza.

INCAvoluntário Por ser uma das maiores instituições do gênero no país, o Instituto Nacional de Câncer (INCA), no Rio de Janeiro, conta com uma impressionante variedade de iniciativas voltadas para pacientes de câncer. Todas as organizações e grupos de voluntários estão sob a responsabilidade do INCAvoluntário, criado em 2001 com o objetivo de integrar as ações sob as diretrizes do instituto. O INCA conta hoje com cerca de 600 voluntários. Desde a distribuição de bolsas de alimentos, passando pelo ateliê de artes e ofícios e por festas comemorativas, as ações do INCAvoluntário atingem cerca de 2,3 mil pessoas por mês, entre pacientes e

acompanhantes. Além de oferecer apoio, os voluntários promovem nas enfermarias atividades de lazer, como bingos, saraus e sessões de cinema, e serviços de embelezamento, como cabeleireiro, manicure e maquiagem, tanto para pacientes internados quanto para aqueles em cuidados ambulatoriais. No INCA, os programas também procuram levar em conta a fase em que o paciente se encontra. Aqueles em início de tratamento são engajados em atividades como oficinas de artes e trabalhos manuais, enquanto aguardam o atendimento. “Normalmente são atividades rápidas para que eles consigam concluí-las antes do início da consulta”, explica Emília Rebelo, supervisora do INCAvoluntário. Já para aqueles com o tratamento em curso, que muitas vezes requer internação, os voluntários procuram conferir uma outra atmosfera ao hospital. “Os voluntários festejam todas as datas

comemorativas, como o Dia das Mães, das Crianças, a Páscoa, entre outras. Essa iniciativa busca alegrar o ambiente hospitalar e aproxima os pacientes do clima de uma residência”, completa. Para os pacientes em fase de reabilitação e seus familiares, o INCAvoluntário promove diversas atividades que contribuem para uma nova fonte de renda. O objetivo é oferecer uma nova opção para os pacientes que, muitas vezes, precisam parar de trabalhar devido a tratamentos longos ou por impossibilidade física. “Atualmente são ministradas aulas de alfabetização, informática, inglês, confecção de chinelos, arte com reciclagem, confecção de potes, pintura em tecido, vidro e gesso, poesia, costura, crochê, bordado, tapeçaria e maquiagem. Cerca de 100 pacientes são beneficiados com os cursos”, lista Emília, orgulhosa.

“Palavras expressam sentimentos e, por isso, são mais significativas do que o dinheiro.”

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Onco& fevereiro/março 2011

curtas

Melhora taxa de desaparecimento completo do tumor na mama A Roche anunciou em janeiro os resultados do NEOSPHERE, um estudo de fase II neoadjuvante para avaliação do efeito de um novo regime de combinação de pertuzumabe e Herceptin® (trastuzumabe) mais quimioterapia (docetaxel) em mulheres com câncer de mama HER2-positivo em estágio precoce. Os dados, apresentados no Simpósio de Câncer de Mama de San Antonio, mostraram que ambos os anticorpos mais docetaxel, administrados antes da cirurgia, melhoraram significativamente a taxa de desaparecimento completo do tumor na mama em mais da metade das pacientes estudadas em comparação com Herceptin® (trastuzumabe) mais docetaxel. “A combinação apresentou efeito substancial apenas após quatro ciclos (12 semanas) de uso neoadjuvante”, disse Luca Gianni, investigador principal do estudo e diretor de oncologia médica do Instituto Nacional do Câncer de Milão, na Itália. Com base nesses achados, a Roche planeja iniciar um estudo de fase III em câncer de mama precoce HER2-positivo (adjuvante) em 2011.

Merck e Sanofi-Aventis juntas na investigação de novas terapias A Merck assinou um acordo mundial para pesquisa e desenvolvimento em parceria com a Sanofi-Aventis U.S. Inc., pelo qual as duas empresas vão investigar novas combinações experimentais de moléculas que podem inibir agentes específicos nas células cancerosas. As novas combinações envolvem o inibidor MEKI MSC1936369B (também conhecido como AS703026) da Merck, o inibidor PI3KII/ mTORIII SAR245409 (também conhecido como XL765) da Sanofi-Aventis, e o inibidor PI3K SAR245408 (também conhecido como XL147). Segundo os termos desse acordo, cada parte será inicialmente responsável por conduzir um estudo de fase 1 (dosagem) desses produtos.

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Cetuximabe é aprovado pela Anvisa para tratamento do câncer de cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou em janeiro o uso do anticorpo monoclonal cetuximabe, da Merck Serono, como parte do tratamento para pacientes com tumores de cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático, doença com 650 mil novos casos anualmente no mundo e responsável por mais de 350 mil mortes. Mais comum em pessoas acima de 40 anos, esse tipo de câncer atinge três vezes mais os homens do que as mulheres. O medicamento, que já obteve a aprovação europeia para sua comercialização, é o primeiro tratamento em 30 anos a aumentar a sobrevida dos pacientes com tumor recorrente e/ou metastático.

Hospital Sírio-Libanês amplia atuação em oncologia O Hospital Sírio-Libanês (HSL) inaugura no primeiro trimestre deste ano uma nova unidade em Brasília, dedicada apenas ao tratamento de câncer. A filial, na qual foram investidos R$ 6 milhões, vai oferecer tratamento clínico em oncologia, com capacidade de realizar 800 consultas e 600 aplicações de quimioterapia por mês. Posteriormente, serão iniciados os serviços de radioterapia. Desde o início de novembro, o Centro de Oncologia do HSL também ocupa dois dos oito andares da nova Unidade Itaim, em São Paulo. Com investimento de R$ 35 milhões, a unidade ainda possui serviços de hospital-dia, centro cirúrgico e um Centro de Diagnósticos por Imagem (CDI).

Implantes mamários relacionados a câncer raro, mas tratável

Implantes mamários podem causar um risco pequeno, mas significativo, de um tipo de câncer raro, porém tratável, segundo a agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA). O risco se aplica tanto a implantes salinos quanto a de silicone, e a todas as mulheres que os têm, seja para reconstrução após cirurgia de câncer de mama ou aumento cosmético dos seios. O câncer – linfoma anaplásico de células grandes – envolve o sistema imunológico. É geralmente uma doença sistêmica, mas, em casos relacionados a implantes, o linfoma cresceu no seio, geralmente na cápsula do tecido cicatricial formado ao redor do implante. Os casos foram descobertos porque as mulheres desenvolveram sintomas muito depois de terem se recuperado da cirurgia de implante – caroços, dor, assimetria dos seios, acúmulo de fluidos e inchaço. Até agora, o FDA tem conhecimento de 60 casos no mundo – um número pequeno, comparado aos estimados 10 milhões de mulheres que têm implante. Entretanto grande, se comparado à incidência normal da doença: apenas 3 em 100 milhões de mulheres que não têm implantes. Mesmo assim, segundo o FDA, “os dados existentes apoiam o marketing e o uso contínuo dos implantes mamários.”

Quanto antes, melhor A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO, na sigla em inglês) recomenda que os médicos devem ter conversas realistas com os pacientes diagnosticados com câncer avançado, acerca de prognóstico, preferências e opções de tratamento. Atualmente, essas discussões ocorrem com menos de 40% dos pacientes. Entre os objetivos para tratamento individualizado traçados no artigo, publicado no Journal of Clinical Oncology, estão: - A terapia anticâncer deve ser discutida com pacientes quando houver sinais de que a conversa pode prover um “benefício clínico significativo”. Essas conversas devem incluir a probabilidade e a natureza da resposta clínica e os potenciais efeitos adversos. - As discussões sobre a qualidade de vida devem ocorrer na hora do diagnóstico e durante a doença, juntamente com o desenvolvimento de um plano de tratamento. - Os pacientes devem ter a opção de participar de estudos clínicos. - Quando não houver mais tratamentos razoáveis, os pacientes devem ser encorajados a aderir aos cuidados paliativos. Fonte: Physician’s First Watch

Drogas para osteoporose na prevenção de câncer colorretal Dados de um estudo coorte mostraram que mulheres em pósmenopausa que tomaram bisfosfonatos orais para osteoporose tiveram uma redução de quase 50% no risco de câncer colorretal. O estudo, que envolveu mais de 1,8 mil mulheres israelenses, observou que a magnitude da redução do risco aumentava com o período de tempo em que mulheres permaneceram em terapia antirreabsortiva – chegando a quase 80% com mais de três anos de uso de bisfosfonato, segundo o médico Gad Rennert, do Carmel Medical Center, em Haifa, e colegas, em uma apresentação no Simpósio de Cânceres Gastrointestinais, nos EUA. Os achados apoiam a crescente evidência de um potencial quimiopreventivo dos bisfosfonatos. Esse mesmo grupo reportou anteriormente uma redução no risco de câncer de mama entre mulheres que faziam uso de medicamentos para ossos. Fonte: MedPage Today

Fonte: The New York Times

Onco& fevereiro/março 2011

calendário 2011 Evento

Data

Local

Programa de Educação Continuada em Oncologia 2011

de 4 de fevereiro até o final do ano, todas as sextas-feiras

São Paulo, SP

www.hcanc.org.br/centrodeensino

Curso de videocirurgia e cirurgia robótica

14 e 15 de fevereiro

São Paulo, SP

www.hospitalsiriolibanes.org.br/iep

2011 Geniturinary Cancers Symposium – ASCO

17-19 de fevereiro

Orlando, FL, EUA

www.gucasymposium.org

XIX Simpósio Internacional de Hematologia e Hemoterapia do HIAE

25 e 26 de março

São Paulo, SP

www.abhh.com.br

5a Conferência Brasileira de Câncer de Mama – Enfoque San Antonio 2010

25 e 26 de março

São Paulo, SP

gbecam@gbecam.org.br (participação somente mediante convite do GBECAM)

13o Simpósio Mineiro de Oncologia e 6 de abril 13o Encontro de Ex-Residentes do CEOMG

Belo Horizonte, MG

(31) 3273-1121 ou www.congresseventos.tur.br

I Simpósio Internacional de Câncer do Aparelho Digestivo (SICAD)

7 a 9 de abril

Porto Alegre, RS

www.ccmeventos.com.br/sicad2011

II Simpósio de Classes Hospitalares no INCA: Saúde e Educação Construindo Parcerias

14 de abril

Rio de Janeiro, RJ

www.inca.gov.br/eventos

26 e 27 de abril

São Paulo, SP

www.hospitalsiriolibanes.org.br/iep

II Simpósio Internacional de Tratamento de Câncer Gastrointestinal

28-30 de abril

São Paulo, SP

(11) 3758-4428 ou www.wintereventos.com.br

Highlights of ASH – Latin America

29 e 30 de abril

Punta del Este, Uruguai

www.hematology.org

I Simpósio Sul-Americano de Cancerologia

5-7 de maio

Vitória, ES

2011 ASCO Annual Meeting

3-7 de junho

Chicago, IL, EUA

V Simpósio de PET/CT em Oncologia e III Simpósio de SPECT/CT em Oncologia

fevereiro/março 2011 Onco&

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