Onco& Ano VI - Ed. 32 by Revista Onco&

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Oncologia para todas as especialidades

julho/agosto 2016 º !NO s N

apoio:

Entrevista Cirurgião oncológico do aparelho digestivo, Jorge Luiz Nahás defende mais treinamento para os profissionais em cirurgia aberta e videolaparoscópica, antes da prática em robótica

Gestão Farmacoeconomia, ferramenta que une qualidade e custo acessível no tratamento contra o câncer

Panorama Biópsia líquida, com uma gota de sangue é possível detectar e monitorar a doença

ASCO consolida imunoterapia e aponta novas indicações para drogas-alvo especial EHA | próstata | mieloma

Conselho editorial

I – Cancerologia clínica Oncologia clínica:

Editores clínicos nacionais André Moll Anderson Silvestrini Carlos Gil Ferreira Daniel Herchenhorn Juliane Musacchio Paulo Sérgio Perelson Rodrigo Abreu e Lima

Editores clínicos regionais Onco& Brasília Lucianno Henrique P. dos Santos Onco& Rio de Janeiro Andréia Melo Onco& Nordeste Markus Gifoni Onco& São Paulo Caetano da Silva Cardial Carlos Frederico Pinto

Revisão Médica Ana Carolina Nobre de Mello

Aline A. Porto Rocha Lima (SP) Ana Carolina Leite (CE) Antonio Carlos Barcellos Bassani (SP) Antonio Evandro de Araújo Jr. (TO) Bruno Carvalho Oliveira (DF) Bruno de Araújo L. França (RJ) Bruno Pinheiro Costa (RJ) Carlos Eduardo Sampaio dos Santos (RJ) Claudio Calazan do Carmo (RJ) Cristiane Amaral dos Reis (TO) Daniel Herchenhorn (RJ) Duilio Rocha Filho (CE) Eduardo Cronemberger (CE) Eduardo Jorge Medeiros (RJ) Fabiane Kellem O. S. Cesário (SP) Fernando Correia Cruz (RJ) Gilberto Luiz da Silva Amorim (RJ) Glauber Leitão (PE) Henrique Zanoni (SP) Jacques Bines (RJ) Jayme José Gouveia (PE) João Glasberg (SP) Jose Eduardo de Almeida Lamarca (RJ) Leonardo Atem (CE) Luiz Alberto Mattos (PE) Maria de Lourdes de Oliveira (RJ) Markus Gifoni (CE) Martha Tatiane M. dos Santos (DF) Múcio de Alcantara Leister (RJ) Patricia Maira C. A. de Sousa (DF) Rogerio Pastore Bassit (SP) Valeska Marques de Menezes Machado (DF)

II - Onco-hematologia: Andresa Lima Melo (DF) Davimar M M Borducchi (SP)

Edvan Crusoe (BA) Elias Atta (RJ) Fábio Nucci (RJ) Gustavo Bettarello (DF) Joana Curi (PE) Jussara Medeiros (RJ) Leonardo Gomes Leite (RJ) Paulo Henrique A. Soares (DF) Renata Lyrio Rafael Baptista (RJ) Vitor César da Silva Sforni (DF)

III – Patologia Alessandra F. Nascimento (RJ)

IV – Cuidados paliativos e dor Lisiana Wachholz Szeneszi (RJ)

V – Radioterapia Carlos Manoel M. Araújo (RJ) Celia Maria Paes Viegas (RJ) Denise Magalhães (RJ) Felipe Erlich (RJ) Maria Feijóo (RJ) Robson Ferrigno (SP)

VI – Qualidade Adriana Crespo (RJ) Edivaldo Bazilio (DF) Stela Maris (SP)

VII – Gestão Carlos Loures (DF) Flavio José Reis (DF) Helio Calabria (RJ) Leonardo Nunes (RJ) Sergio Cortes (RJ)

Ano 6 • número 32 julho/agosto 2016 Publisher Simone Simon simone@revistaonco.com.br

Impressão: Ipsis Gráfica

Editorial Jiane Carvalho jianecarvalho@revistaonco.com.br

ISSN: 2179-0930

Jornalista Sofia Moutinho sofia@revistaonco.com.br Direção de arte/Prepress Ione Franco ionefranco@revistaonco.com.br Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva Comunicação e Marketing Oncologia D’Or Lydianne Oliveira, Luisa Adão, Caroline Silva de Farias, Renata Canuta Tenório

julho/agosto 2016 Onco&

Tiragem: 20 mil exemplares

Jornalista responsável: Jiane Carvalho (MTb 23.428/SP) Colaboraram nesta edição: Breno Gomes, Edvan Crusoe, Jaime Araújo Oliveira Neto, Jorge Luiz Nahás, José Hugo Luz, Juliane Musacchio, Marcelo Enne, Marcelo Reis, Maria de Lourdes de Oliveira, Marlene Oliveira, Paulo Modesto, Regiane de Oliveira e Rodrigo Luis Taminato

A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, a partir de 2015 é uma realização da Associação de Pesquisa Clínica (APC), com apoio da Oncologia D’Or. Traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação Trimestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista. realização:

Associação de Pesquisa Clínica

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sumário

entrevista

Jorge Luiz Nahás, cirurgião oncológico do aparelho digestivo, dá a receita do sucesso em uma das áreas mais exigentes da profissão: prática, destreza, dedicação e o acompanhamento de uma eficiente equipe multiprofissional

capa

Reunião da ASCO destaca resultados incrementais sobre imunoterapia e novidades em medicina de precisão com base em genética

mieloma

Anticorpos monoclonais e os avanços no tratamento da neoplasia Edvan Crusoe

próstata

Ressonância magnética no diagnóstico do câncer de próstata Jaime Araújo Oliveira Neto

terapias de precisão

Oportunidades e desafios no caminho rumo à oncologia de precisão Marcelo Reis

gestão

A farmacoeconomia, disciplina baseada na aplicação de princípios econômicos, ajuda a unir qualidade a custo acessível no tratamento oncológico

discussão de caso

Estratégias de manejo de um câncer de cólon

panorama

Biópsia líquida, procedimento que permite detectar e monitorar de modo não invasivo o câncer, ganha espaço no mundo e chega ao Brasil

farmácia

Avanços na farmacogenética em oncologia – Rodrigo Luis Taminato Eficácia e segurança dos biossimilares – Breno Gomes e Paulo Modesto

do bem

Apoio psicológico, um direito da criança e um dever do hospital

palavra do gestor

Atualização constante, indispensável na prática médica

especial EHA

Estudos indicam caminhos para tratamento onco-hematológico

campanha

Fique por dentro das ações sobre câncer que ganharam destaque na mídia e nas redes sociais

curtas

Novidades sobre pesquisa, parcerias e eventos: um giro pelo mundo da oncologia

mundo virtual

Sites e aplicativos que ajudam médicos a se manter sempre atualizados para o diagnóstico e tratamento de seus pacientes

holofote

Veja quem se destacou nos principais eventos da área

acontece

Acompanhe as novidades de congressos, simpósios, encontros de atualização e outros tantos eventos da área

calendário

Programe-se: eventos e congressos que estão por vir

ASCO, um espaço privilegiado de debate

OVIDADES EM MEDICINA DE PRECISÃO COM BASE

NA GENÉTICA E NOVAS APLICAÇÕES PARA A IMUNOTERAPIA FORAM OS DESTAQUES DE MAIS UM

encontro da ASCO (American Society of Clinical Oncology), que a ONCO& acompanhou de perto. Na principal reportagem desta edição, especialistas comentam dados confirmando a relevância da imunoterapia e a eficácia de drogas-alvo, inclusive para novas indicações clínicas. A medicina personalizada com foco em genômica, trazendo junto com ela os desafios do big data, também foi um dos pontos relevantes de debate. Outro tema de muito destaque no principal espaço de atualização oncológica, que abordamos na seção Panorama, é a biópsia líquida, procedimento que permite detectar e monitorar o câncer de modo não invasivo. No futuro, ela poderá ser usada inclusive para rastreamento de diversas neoplasias. A prática, já em uso no exterior, deve ganhar terreno no Brasil. A ONCO& também acompanhou outro evento relevante, focado em onco-hematologia. O especial EHA (European Hematology Association), assinado por Juliane Musacchio, apresenta um resumo dos principais temas debatidos. Há novidades como marcadores prognósticos em leucemia mieloide crônica e combinações medicamentosas em pacientes com leucemia linfoblástica aguda. O entrevistado principal desta edição é o cirurgião Jorge Luiz Nahás, do Hospital São Luiz Itaim

(SP), onde coordenou a implantação do Smart Track, uma forma de atendimento de rotina mais rápida e eficiente implementada pela Rede D’Or. Na entrevista, Nahás conta sua trajetória profissional, destaca os avanços no diagnóstico de tumores do aparelho digestivo, sua especialidade, e defende mais treinamento para o cirurgião oncológico. CGC, 66 anos, com adenocarcinoma moderadamente diferenciado, é o nosso paciente número um da nova seção Discussão de caso, que a revista ONCO& começa a publicar. A apresentação desse primeiro paciente é feita pela oncologista Maria de Lourdes de Oliveira, com comentários do cirurgião Marcelo Enne e do radiologista José Hugo Luz. Nos artigos, destaque para Edvan Crusoe, que aborda o mieloma múltiplo e a importância da incorporação dos anticorpos monoclonais (MoAbs) como nova classe de fármacos. Jaime Araújo Oliveira Neto dá a sua contribuição ao discorrer sobre o papel – e as limitações – da ressonância magnética (RM) na avaliação do câncer de próstata. Em Do Bem, profissionais contam um pouco de sua experiência no atendimento psicológico da criança com câncer, o envolvimento necessário da família e as principais dificuldades dos pacientes no enfrentamento da doença. Boa leitura!

Simone Simon Publisher Contato: simone@revistaonco.com.br

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entrevista

A importância do treinamento em cirurgia oncológica O cirurgião oncológico do aparelho digestivo Jorge Luiz Nahás se especializou em uma das áreas mais exigentes e delicadas da profissão. A receita, segundo ele, são a prática, a destreza, a dedicação e o acompanhamento de uma eficiente equipe multiprofissional

Divulgação

Por Martha San Juan França

Jorge Luiz Nahás * Cirurgião e chefe do Serviço de Emergência e do Trauma na unidade no Hospital São Luiz Itaim, da Rede D'Or

Contato: jorgeluiznahas@terra.com.br

VIDA DO MÉDICO CIRURGIÃO JORGE LUIZ NAHÁS É CORRIDA, MESMO PARA OS PADRÕES DA PROFISSÃO, RECONHECIDAMENTE DIFÍCIL. É QUE Nahás, paulista de Jaú, filho de mãe italiana e pai libanês, se divide entre as cirurgias oncológicas, o acompanhamento dos pacientes no consultório e a chefia do Serviço de Emergência e do Trauma na unidade no Hospital São Luiz Itaim, em São Paulo, onde coordenou a implantação do Smart Track, uma forma de atendimento de rotina mais rápida e eficiente implantada pela Rede D’Or. Para chegar aonde está, a trajetória foi dura: depois da Faculdade de Medicina de Santo Amaro, foram dois anos de residência em cirurgia geral e mais três de cirurgia oncológica no Instituto do Câncer Arnaldo Vieira de Carvalho, além de três anos como cirurgião em vários hospitais paulistas, antes de ingressar na equipe de cirurgia geral do São Luiz, em 2007, onde continua até hoje. Aos 41 anos, porém, Nahás se considera privilegiado: “Quando se tem as pessoas certas do lado e uma equipe multidisciplinar competente, tudo fica mais fácil”, afirma. “Além disso, eu não costumo dormir muito”, brinca.

Os anos de treinamento, segundo afirmou, são fundamentais para um cirurgião oncológico, uma área de grande evolução, devido a técnicas novas e principalmente menos invasivas. “Estamos passando por uma curva de aprendizado importante com essas novas técnicas, como a cirurgia robótica. Mas é essencial ter experiência também na cirurgia aberta e na videolaparoscópica para a prática do dia a dia. E nisso eu também me considero privilegiado, porque peguei as duas fases.” Os avanços no diagnóstico de tumores do aparelho digestivo, de acordo com Nahás, permitem que o profissional disponha de um arsenal de informações sobre o paciente antes que ele adentre na sala de cirurgia. As novas modalidades cirúrgicas também são responsáveis por um menor tempo de recuperação, menos efeitos adversos e maior controle da doença. Mas ainda é essencial ter destreza, cuidado, coragem e treinamento. “O cirurgião oncológico trabalha em cima de grandes vasos e faz a ressecção de áreas muito delicadas”, afirma. “Qualquer pequeno descuido aumenta a morbidade e a mortalidade dos pacientes.” Onco& julho/agosto 2016

É fundamental sempre o tratamento em grandes centros especializados, onde existem centros cirúrgicos capazes de receber e dar condições para procedimentos complexos

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Onco& – Por que a experiência cirúrgica em câncer é tão importante no tratamento de tumores do aparelho digestivo? Jorge Nahás – Porque é preciso muito cuidado para a retirada do tumor e para garantir as margens de segurança na ressecção e de gânglios ao redor. O cirurgião geral é treinado após dois anos da residência básica, na sua grande maioria, para operar e ressecar o segmento acometido pelo tumor. Poucos serviços de residência em cirurgia geral dão o treinamento mínimo necessário em oncologia. Mas não é só isso. A indicação cirúrgica se faz muito mais importante do que o ato em si, pois operar exige apenas habilidade e destreza. Mas indicar exige, além da habilidade e da destreza, conhecimento, treinamento científico, convívio com o câncer e muito bom senso. Estamos lidando com regiões perigosas na maioria das vezes, com tumores próximos de grandes vasos e infiltrativos. É preciso conhecimento da distribuição dos linfonodos e das vias de drenagem para fazer a ressecção com margem de segurança adequada. Onco& – Quais os tipos de tumor do trato digestivo mais difíceis de tratar por cirurgia? Jorge Nahás – Normalmente são os de esôfago, cabeça de pâncreas e de fígado. As cirurgias da cabeça do pâncreas, por exemplo, são muito complexas devido à localização do tumor, que dificulta a ampliação das margens cirúrgicas. Elas são limitadas não só pela vascularização duodenal, mas principalmente pela vascularização intestinal (vasos mesentéricos superiores). A ressecção desses tumores, na grande maioria das vezes, requer a retirada de um pedaço do estômago, do duodeno, da vesícula, parte da via biliar e uma megarreconstrução da região. Os tumores de esôfago são de baixa incidência, mas são de grande complexidade porque envolvem três campos – começam na região cervical, passam pelo tórax e chegam até o abdome. A cirurgia hepática é outro procedimento que requer grande especialização da equipe, até porque o câncer evolui muito rapidamente depois do diagnóstico. E também porque os tumores primários do fígado são causados por doenças crônicas, como a hepatite, que fazem com que o paciente seja submetido a cirurgia com comorbidades.

Onco& – Qual a importância de uma equipe multiprofissional que ofereça uma linha única de cuidado para o resultado do tratamento? Jorge Nahás – Primeiro, é preciso que se diga que o princípio básico da saúde e de um bom tratamento nos casos oncológicos se chama prevenção. Raros são os tumores que não permitem uma prevenção mais efetiva, graças ao grande avanço da propedêutica armada. Mas, quando não é possível, o diagnóstico precoce ou em fase inicial nos permite, em muitas situações, alcançar a tão almejada cura. Só então, nos casos necessários, é feito o estadiamento, utilizando recursos endoscópicos, radiológicos, laboratoriais e anatomopatológicos. Com base nas condições clínicas do paciente e no estadiamento, é feito então o planejamento terapêutico. É fundamental sempre o tratamento em grandes centros especializados, onde existem centros cirúrgicos capazes de receber e dar condições para procedimentos complexos. O paciente oncológico requer cuidados especiais envolvendo equipe multidisciplinar unida, que conta não apenas com o cirurgião, mas com profissionais de oncologia clínica, radioterapia, medicina nuclear, equipe de anestesia preparada para cirurgias de grande porte, sem falar de psicólogos, nutricionistas, enfermagem com experiência na área e outras especializações na área oncológica. A ação de todos esses profissionais impacta diretamente no sucesso e no prognóstico dos doentes.

Onco& – O tratamento do câncer do aparelho digestivo evoluiu muito nas duas últimas décadas com as novas tecnologias de imagem, quimioterapia, radioterapia, terapias-alvo e com o emprego das cirurgias minimamente invasivas. Em relação à cirurgia laparoscópica, quais são os principais avanços? Jorge Nahás – Os avanços na cirurgia videolaparoscópica resultaram em visibilidade melhor dos órgãos, menor agressão aos tecidos e diminuição da morbidade perioperatória. Tiveram impacto na recuperação pós-operatória – mais rápida, com menos dor e risco de sangramento e menos tempo de permanência hospitalar – e nos custos gerais da internação, que também foram reduzidos. Com a convalescença mais rápida, foi possível iniciar mais precocemente a administração de quimioterapia e radioterapia, quando necessário, melho-

rando a sobrevida e diminuindo a recorrência do tumor. Mas é importante que se diga que a cirurgia videolaparoscópica implica apenas em uma via diferente de acesso. Tecnicamente, é preciso seguir os mesmos princípios da cirurgia convencional: ressecar o tumor com margens e retirar toda a drenagem linfática.

Onco& – Quando a videolaparoscopia é indicada? Jorge Nahás – Apesar de sua importância, o método demorou para ser introduzido no tratamento das neoplasias intra-abdominais. No início, a videolaparoscopia era indicada apenas nos casos de alguns tumores obstrutivos, quando era preciso fazer um desvio do trânsito alimentar e fecal (bypass). Por uma questão de segurança, a videolaparoscopia era ainda voltada para a parte paliativa. Hoje, é o primeiro método de escolha para câncer colorretal (intestino grosso e reto). Para outros tipos de cirurgia de tumores do aparelho digestivo, pancreatectomias, segmentectomias hepáticas e esofagectomias, a videolaparoscopia também é indicada, mas requer muita prática e novos estudos prospectivos. Costumo dizer aos meus pacientes que eu não estou preocupado se, em dois ou três meses, eles já poderão passear na praia porque o corte não aparece. Estou preocupado se, em cinco a dez anos, eles ainda vão aparecer no meu consultório para me desejar um Feliz Natal. O que eu quero dizer com isso? Mais que um benefício estético ou relacionado à evolução pós-operatória precoce, a indicação do tipo de procedimento cirúrgico está relacionada à segurança e à sobrevida do paciente. Onco& – Quais os problemas que podem ocorrer?

Jorge Nahás – Quando falamos em cirurgia oncológica do trato digestivo, não estamos nos referindo apenas à retirada do tumor primário. Como eu disse, o tratamento efetivo dessas patologias requer a ressecção cirúrgica das vias de disseminação de células neoplásicas, a linfadenectomia e margens de segurança com a mínima manipulação possível do tumor. Os tumores do trato digestivo se caracterizam, em sua grande maioria, primeiro pela disseminação linfonodal regional, antes da in-

vasão de órgãos vizinhos ou de órgãos à distância. O estadiamento vai ditar o encaminhamento do doente para o oncologista clínico e/ou para o radioterapeuta. Muitos tumores requerem concomitância de tratamento, com o intuito de aumentar as taxas de cura, melhorar a sobrevida e diminuir as taxas de recidiva. Quando se opta pela videolaparoscopia, é preciso uma destreza não só com esse método, mas com o procedimento convencional. Na minha opinião, o cirurgião deve primeiro aprender a fazer a cirurgia aberta para depois realizar a laparoscópica e a robótica. É a ordem das coisas: primeiro se aprende a engatinhar e depois a andar. O que preocupa é que, em alguns serviços de residência, os cirurgiões mais jovens estejam realizando cirurgias laparoscópicas com pouco treinamento em cirurgias convencionais. Eu acho prematuro. É necessário mais experiência e intimidade com o procedimento.

Onco& – O mesmo deve ocorrer com a cirurgia robótica, não é? Jorge Nahás – Ela é indicada principalmente nos tumores de próstata. A cirurgia robótica é mais precisa e a visão é melhor, porque temos o recurso 3D, enquanto na videolaparoscopia, 2D. Nos casos de tumores de reto por exemplo, podemos ser mais precisos, com visibilidade melhor e preservação dos nervos pélvicos, diminuindo as repercussões pós operatórios, quando esses são lesados. Outro ganho que devemos salientar é que a cirurgia robótica, permite a possibilidade de injetar solução de verde indosianina venosa, que tem como função, corar os linfonodos, facilitando a linfadenectomia. Na cirurgia abdominal do aparelho digestivo, que é mais a minha área, ela é indicada para tumores colorretais, de estômago e de pâncreas. Os coreanos, que têm uma casuística muito grande de cirurgias de tumores de estômago, costumam obter bons resultados com a robótica. No Brasil, os pacientes com câncer ficam perdidos com serviços que não são de referência e com cirurgiões que, apesar de experientes, não estão acostumados a operar câncer. Isso faz uma

Onco& julho/agosto 2016

grande diferença. No caso da robótica, atualmente, somente os hospitais de primeira linha dispõem desses serviços. Sem contar as barreiras de custos, que são muito altas. Tudo isso faz com que os casos determinados para cirurgia robótica sejam ainda muito limitados.

O Smart Track, instalado em 2011 na Rede D’Or, reduz o tempo que o paciente não grave leva para ter o primeiro contato com o médico – de uma hora e meia para 20 minutos

julho/agosto 2016 Onco&

Onco& – Fora essas questões, existem limites técnicos para a cirurgia robótica? Jorge Nahás – Sim. No caso da cirurgia videolaparoscópica, eu posso girar os trocáteres, por onde são introduzidas as pinças, tesouras e grampeadores, em qualquer direção da cavidade abdominal. Se eu estiver tratando um tumor na parte baixa do abdome e descobrir uma metástase na parte alta, eu consigo abordar os dois segmentos. O braço do robô ainda não é capaz, sendo necessário ser assistido e complementado pela videolaparoscopia. Vai ser, mas ainda existe essa limitação. Onco& – Estamos falando de cirurgias altamente complexas e de técnicas minimamente invasivas. O que dizer de cirurgias ainda mais complexas, que levam muitas horas, como a cirurgia citorredutora com quimioterapia peritoneal (HIPEC)? Jorge Nahás – É um tratamento muito agressivo e, como tal, indicado após uma seleção muito criteriosa de pacientes. Requer uma equipe cirúrgica tecnicamente habilitada para cirurgias oncológicas de grande porte e com treinamento específico para esse tipo de procedimento. Começou a ser realizada há cerca de 20 anos pelo professor Paul Sugarbaker, no Washington Cancer Institute, para tratamento de tumores invasivos com disseminação peritoneal, a membrana rica em vasos linfáticos que reveste a parte interna da cavidade abdominal e recobre órgãos como estômago e intestinos. Quando isso

ocorre, a quimioterapia venosa é menos eficaz, sendo necessárias a ressecção do peritônio e do órgão comprometido e a infusão dentro do espaço peritoneal do quimioterápico durante um certo tempo e a uma temperatura de 42 graus. Essa modalidade de tratamento começou a ser utilizada em pacientes com pseudomixoma de apêndice, depois com mesotelioma peritoneal, neoplasias de cólon e reto e ovário em estádio III, mas, como eu disse, em situações especiais.

Onco& – Além de médico-cirurgião oncológico e do aparelho digestivo, o senhor também é chefe do Serviço de Emergência e do Trauma no Hospital São Luiz Itaim, em São Paulo, unidade que tem se destacado no atendimento pelo sistema Smart Track. O senhor pode explicar melhor como ele funciona? Jorge Nahás – O Smart Track foi instalado em 2011 na Rede D’Or. Um dos diferenciais desse modelo, se comparado com a assistência tradicional, é o tempo que o paciente não grave leva para ter o primeiro contato com o médico. O tempo médio, que antes girava em torno de uma hora e meia, hoje é de 20 minutos. Para que isso ocorresse, foram feitas modificações no serviço de emergência que envolveram a atualização da planta e o aumento do quadro de médicos, de enfermagem e de administração, além da mudança do fluxo de atendimento. Assim, um grupo de médicos dá o primeiro atendimento, outro é responsável pela reavaliação, outro pela medicação e pela observação dos pacientes. Tudo é compartilhado, o que agiliza o atendimento, permite uma segunda opinião e traz um resultado melhor da assistência, que está sendo estendido a todos os hospitais da Rede D’Or São Luiz.

ASCO 2016

Conhecimento coletivo contra o câncer Reunião anual trouxe resultados incrementais sobre imunoterapia, dados promissores com tratamentos já consolidados e novidades em medicina de precisão com base em genética

Por Sofia Moutinho

EPOIS DE APRESENTAR OS

PRIMEIROS E PROMISSORES RESULTADOS CLÍNICOS COM

imunoterapia nos tratamentos oncológicos em 2015, a Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Cínica (American Society of Clinical Oncology – ASCO) deste ano foi marcada pela consolidação dessa alternativa de tratamento do câncer. No evento, realizado em Chicago e que reuniu mais de 40 mil oncologistas do mundo todo, foram divulgados dados sobre o tema, além de inúmeros trabalhos analisando a eficácia de drogas-alvo, inclusive para novas indicações clínicas. A medicina personalizada com foco em genômica, trazendo junto com ela os desafios do big data, também foi um dos pontos relevantes de debate. A importância da qualidade de vida e da interação da equipe médica com pacientes e seus familiares também não ficou de fora e contou com estudos focados no tema. Todos esses assuntos foram colocados sob o guarda-chuva do tema principal do evento: Collec-

tive wisdom: the future of patient-centered care and research (em tradução livre, Sabedoria coletiva: o futuro do tratamento e da pesquisa centrados no paciente). Por trás dos mais de 5,8 mil trabalhos apresentados, a figura de destaque foi o paciente e sua interação com as diversas áreas de expertise do cuidado oncológico. “Conforme nosso entendimento sobre o câncer avança, precisamos envolver mais áreas do conhecimento para transformar o cuidado do câncer e vencer a doença”, disse a presidente da ASCO, Julie Vose, na abertura do evento. “Temos que levar em conta as diferentes necessidades dos pacientes, para além do tratamento, e prover a eles acesso a todos os componentes de um cuidado de qualidade.” Dentre a diversa programação, a presidente destacou os avanços contínuos com a imunoterapia. “Declaramos a imunoterapia como o avanço do ano”, disse. “Na última edição, vimos os primeiros resultados, e agora temos estudos clínicos com sobreviventes de longo prazo e a esperança de que essas respostas vão continuar a durar e, quem sabe, um dia curar de fato.” Onco& julho/agosto 2016

Resultados a todo vapor em imunoterapia Um dos estudos de destaque sobre imunoterapia inovou ao trazer resultados preliminares para o câncer de pulmão de pequenas células, uma doença da qual não se tinha notícia de novos tratamentos eficazes havia tempos. O ensaio clínico de fase 1 testou o usou um novo anticorpo conjugado à droga, o rovalpituzumabe tesirine (Rova-T), que freou o crescimento de tumores em 89% em 74 pacientes até então não responsivos.

Lucianno Santos Oncologista clínico do Acreditar, Grupo Oncologia D’Or

A ASCO 2016 manteve a sua importância na prática oncológica mundial, com o relevante papel de disseminação de conhecimento e de experiência entre seus participantes. Eu poderia destacar inúmeros estudos com imunoterapia, hormonioterapia, novas tecnologias como a biópsia liquida, mas para mim o maior destaque foi a apresentação do vice-presidente dos Estados Unidos, Joe Biden, sobre a National Cancer Moonshot Initiative. Uma iniciativa liderada pelo governo do país mais poderoso do mundo, que proporciona não só ajuda financeira mas estimula a pesquisa e a disseminação de novos conhecimentos para toda a comunidade científica e médica na árdua batalha contra o câncer.

julho/agosto 2016 Onco&

O conjugado combina um anticorpo anti-DLL3 e um agente anticâncer, o pyrrolobenzodiazepine. Os pesquisadores mediram os níveis da proteína DLL3 quando tinham amostras de tecido disponíveis. O DLL3 é responsável por regular as célulastronco tumorais nesse tipo de câncer. O composto testado é o primeiro a ter por alvo essa proteína. Do total de pacientes estudados, 26 mostraram ter altos níveis de DLL3 no tumor, 10 (39%) responderam ao novo composto e tiveram uma sobrevida média de 5,8 meses; 32% mostraram sobrevida de um ano. Desse grupo, 12 pacientes responderam particularmente bem, com redução de 50% do tumor. “Vimos poucos sucessos em relação ao tratamento do câncer de pulmão de pequenas células nos últimos anos, o que faz nossos resultados preliminares bem entusiasmantes”, disse em conferência de imprensa o líder do estudo, Charles M. Rudin, oncologista chefe do serviço de oncologia torácica do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York. O especialista em câncer de pulmão Carlos Gil Ferreira, do Grupo Oncologia D’Or, destaca a relevância de novos tratamentos para esse tipo de câncer, que, segundo dados apresentados pelo médico, tem incidência de cerca de 10% no Brasil. “Depois de décadas, parece que vamos avançar no tratamento desse tipo de câncer de pulmão, uma doença muito relevante, que está diretamente ligada ao tabagismo”, diz.

Outro estudo, o ensaio de fase 1 (KEYNOTE001), mostrou resultados positivos com o uso de imunoterapia com anti-PD1 para melanoma. De 655 pacientes recém-diagnosticados com melanoma avançado participantes do experimento, 40% deles estavam vivos três anos depois do início do tratamento com pembrolizumabe. Os voluntários receberam doses pequenas e médias do medicamento a cada três e duas semanas. O período de duas semanas foi definido como o ideal. Cerca de 15% dos pacientes experimentaram remissão total. O pembrolizumabe já é aprovado nos Estados Unidos desde 2011 para a doença. Antes disso, a sobrevida média dos pacientes, então tratados com ipilimumabe, era de menos de um ano. No Brasil, o medicamento participa de 24 estudos clínicos e está na fila de aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). “Novas terapias que bloqueiam o PD-1 estão aumentando a sobrevida de muitos pacientes pelo mundo e oferecendo, para alguns, a possibilidade de viver como nunca depois de um diagnóstico de melanoma avançado”, diz Don S. Dizon, representante da ASCO. “Em alguns anos essas terapias vão ter transformado completamente o cenário do câncer.” Outro estudo de destaque sobre imunoterapia fez uma revisão sobre o uso de anti-PD1 em pacientes com melanoma e doenças autoimunes preexistentes, um dos grandes desafios na área. A análise aponta que a pré-condição não deve ser impeditivo para o tratamento com imunoterapia contra o câncer baseado nos anti-PD1 pembrolizumabe e nivolumabe. “Anticorpos anti-PD1 têm atividade para muitos tipos de câncer e são hoje tratamento padrão para melanoma, pulmão e rim. Todos os testes clínicos excluem pacientes com doenças autoimunes, mas no mundo real esses pacientes desenvolvem câncer e têm até maior risco, então pensamos em explorar a segurança e a eficácia do tratamento para esse grupo”, comenta o líder do estudo, Alexander Menzies, do Melanoma Institute Australia, da Universidade de Sydney. O pesquisador sugere que o resultado do estudo provavelmente seja estendido para outros tipos de câncer.

Genética a serviço da medicina de precisão A medicina de precisão roubou a cena desta edição da ASCO, e espera-se que no futuro a gené-

tica e o estudo das mutações estejam cada vez mais unidos à imunoterapia e à terapia-alvo. A era de uma droga para todos os tipos de câncer chegou ao fim e caminhamos cada vez mais para a era dos medicamentos ultraespecíficos. Nos últimos 18 anos, as drogas-alvo passaram de uma (transtuzumabe para pacientes com HER2) para mais de 135. De acordo com estimativas do Food and Drug Administration (FDA), a medicina personalizada responde hoje por 36% das drogas aprovadas em oncologia.

Juliane Musacchio Coordenadora da Equipe de Hematologia do Grupo Oncologia D’Or

O principal estudo sobre oncohematologia, o CASTOR, de fase III, randomizado e controlado, abordou o tratamento com daratumumabe, bortezomibe e dexametasona (DVd) versus bortezomibe e dexametasona (Vd) em pacientes com mieloma múltiplo em recidiva ou refratariedade. Foi demonstrada superioridade com o esquema com daratumumabe, um anticorpo anti-CD38 IgGk, o primeiro utilizado em pacientes com mieloma múltiplo. Houve aumento da taxa de resposta global (83% vs 63%; p<0,0001), tendo dobrado a taxa de resposta parcial muito boa (59% vs 29%; p<0,0001), além de ter aumentado a sobrevida livre de progressão e o tempo para a progressão, quando comparados os esquemas DVd e Vd, respectivamente.

Uma revisão de 346 ensaios clínicos envolvendo no total 13 mil pacientes, apresentada por pesquisadores da Universidade da Califórnia San Diego, mostrou que a medicina de precisão baseada em biomarcadores gera melhores resultados que os tradicionais tratamentos generalistas.

Gilberto Amorim

A análise levou em conta 58 tratamentos baseados em medicina de precisão e 293 que não usaram o conceito. Os resultados indicam que nos tratamentos de precisão as taxas de redução do tumor foram bem maiores, uma média de 30,6% em comparação com 4,9% das demais terapias. “A medicina de precisão não é o futuro, é o presente do câncer”, pontua o oncologista clínico Daniel Herchenhorn, do Grupo Oncologia D’Or. Nesse cenário se destacaram também os estudos que usaram como base a biópsia líquida, tecnologia que permite identificar, com um exame de sangue que olha para o DNA tumoral circulante, as mutações associadas a di-

Coordenador de oncologia Mamária do grupo oncologia D´Or.

Destaco o estudo de mama com o uso prolongado dos inibidores de aromatase. Definitivo ou não, o resultado fará os médicos discutirem sobre isso com as pacientes, como já venho fazendo. A discussão dos biossimilares também é importante pela realidade econômica atual, mas eles não estarão disponíveis imediatamente.

Onco& julho/agosto 2016

ferentes tipos de câncer (ver seção Panorama, pág. 40). Foi apresentado o maior estudo já feito com o procedimento, mostrando que o teste genético com amostras de sangue tem precisão similar a testes conduzidos com tecido.

Maria de Lourdes de Oliveira Coordenadora de tumores gastrointestinais do Grupo Oncologia D’Or

Esta edição, no que se refere a tumores gastrointestinais, trouxe a expectativa de uso cada vez mais ampla dos imunoterápicos com o uso de nivolumabe e ipilimumabe, e a correlação do benefício desses agentes quando se seleciona previamente o paciente pela instabilidade de microssatélites, uma vez que os pacientes com deficiência de gen de reparo parecem se beneficiar mais do uso desses agentes. Devemos ressaltar, no entanto, que, ao contrário de outras patologias, como melanoma e pulmão, essas drogas ainda não podem ser incorporadas à nossa rotina.

Mais do que drogas para um tipo de câncer, ganha força a ideia de tratamentos voltados para mutações como um todo. Outro estudo, também usando a biópsia líquida, buscou ainda novas indicações de uso para medicamentos já adotados para alguns tipos de câncer. Os pesquisadores testaram protocolos de tratamento ligados a mutações específicas (ER2, BRAF, Hh e EGFR) em pacientes com diversos tipos de câncer para os quais as drogas-alvo ainda não são liberadas. De 129 pacientes, 29 apresentaram resposta objetiva aos tratamentos. Os resultados mais promissores foram observados em pacientes com mutações HER2 – 7 de 20 com câncer colorretal, 3 de 8 com câncer de bexiga e 3 de 6 com câncer biliar. Nesses, o tumor reduziu em 30% ou mais. Os pacientes com câncer biliar chegaram a ter 100% de benefício clínico, e de bexiga, 63%. O estudo inaugura um modelo de teste clínico que parte da mutação e não do tipo de tumor para selecionar os pacientes. “Mostramos que esse modelo de estudo clínico é válido, selecionando os pacientes de acordo com a mutação que eles têm”, afirma o líder da pesquisa, John D. Hainsworth, do Sarah Cannon Research Institute (EUA). “Esse tipo de estudo vai ajudar mais pacientes a se beneficiar da medicina de precisão.”

Velhos conhecidos, novas abordagens Nem só de novas tecnologias foi a programação da ASCO. Grande parte dos trabalhos deste ano se valeu de procedimentos já comuns, porém aplicados de novas maneiras, para obter bons resultados de prognóstico. Para o câncer de ovário, foi apresentado um estudo de fase 2 que avalia o uso de injeção intraperitoneal para reforçar a ação da quimioterapia, um protocolo que pode mudar a prática clínica. Essa via faz com que o medicamento

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seja entregue ao organismo mais diretamente, sem precisar passar pela corrente sanguínea. Os pesquisadores que conduziram o estudo, uma equipe do Canadá, EUA, Espanha e Reino Unido, observaram que a aplicação do quimioterápico intraperitoneal associada à aplicação convencional intravenosa pré-cirurgia promoveu maior sucesso no tratamento de câncer de ovário em estágio avançado. O ensaio contou com a participação de 275 mulheres com idade média de 62 anos. Entre as que receberam o tratamento combinado, somente 23,3% apresentaram progressão da doença, enquanto no grupo que recebeu apenas a via intravenosa, a recidiva foi de 42,2%. “Os resultados são iniciais, este é o primeiro estudo randomizado a analisar os benefícios da químio intraperitoneal em mulheres que receberam tratamento neoadjuvante pré-cirúrgico, mas já conseguimos ver que as mulheres estão com um prognóstico melhor e sem diferença de toxicidade”, diz a líder da pesquisa, Helen Mackay do Sunnybrook Odette Cancer Centre, em Toronto, Canadá. A médica pretende agora analisar as amostras coletadas dos pacientes para ver se determinados subtipos moleculares de câncer de ovário tiveram melhor resposta ao tratamento que outros. “Se conseguirmos identificar sobreviventes de longo prazo, poderemos prever melhor quem realmente vai se beneficiar dessa abordagem”, comenta. Outro procedimento que pode vir a ganhar nova aplicação é o transplante de medula óssea para crianças com neuroblastoma. Um ensaio clínico de fase 3, selecionado para apresentação na sessão plenária do evento, mostrou que adicionar um segundo transplante de medula autólogo à terapia convencional para doença resulta em melhora do prognóstico. Estima-se que mais da metade das crianças com neuroblastoma de alto risco não sobrevivem por mais de cinco anos após o diagnóstico. Três anos após o procedimento, 61,4% dos pacientes que receberam o transplante duplo continuavam vivos e livres da doença, em comparação com 48,4% dos que receberam apenas um transplante. O estudo contou com 179 pacientes recémdiagnosticados com média de 3 anos de idade, dos quais 88% tinham estágio 4 da doença. “Sabemos que a maioria das recidivas ocorre de dois a três anos após o diagnóstico e que os pacientes que não têm a recidiva nesse período têm mais

chance de sobrevida de longo prazo”, comenta a líder do estudo, Julie R. Park, médica do Seattle Children’s Hospital e professora da University of Washington School of Medicine em Seattle (EUA). “Não desenhamos o estudo para ver diferenças na sobrevida global, pois não teríamos o controle adequado para as terapias recebidas depois do procedimento, mas os resultados são animadores.” Outra abordagem apresentada que pode trazer mudanças práticas imediatas na clínica foi o prolongamento da hormonioterapia com inibidor de aromatase em mulheres diagnosticadas com câncer de mama inicial após a menopausa. O estudo de fase 3 conduzido pelo Canadian Cancer Trials Group em parceria com a National Clinical Trials Network, dos Estados Unidos, mostrou que, ao estender de cinco para dez anos o tratamento de controle com letrozol, houve redução de 34% no risco de volta da doença, em comparação ao placebo. O ensaio teve a participação de 1.918 pacientes que já haviam sido tratadas por cinco anos com inibidores de aromatase, tanto como tratamento inicial quanto antes do tamoxifeno. A maioria das mulheres estudadas, 90%, começou a receber o letrozol seis meses após completar o tratamento anterior. O líder da pesquisa, Paul Goss, diretor do Breast Cancer Research do Massachusetts General Hospital, em Boston, e professor da Harvard Medical School, aponta que o estudo traz dados capazes de provocar mudança imediata nos protocolos de cuidado para esse grupo de pacientes. O pesquisador também ressalta a acessibilidade do tratamento, que é baseado no uso de uma droga amplamente disponível no mundo todo – inclusive no sistema público de saúde do Brasil. “Mulheres com esse tipo de câncer de mama enfrentam todos os dias o risco de volta da doença”, diz Goss. “Nosso estudo indica que existe um caminho mais eficaz de tratamento e prevenção disponível em todo o globo.” O tratamento com inibidores de aromatase, no entanto, possui efeitos colaterais importantes, como calores, sintomas sexuais e dores nas juntas. Outro estudo do mesmo grupo, também apresentado no congresso, mediu especificamente a toxicidade do tratamento e o seu impacto na qualidade de vida das pacientes por meio de questionários. Os resultados apontam que não houve diferença significativa de qualidade vida entre as pacientes que

receberam o tratamento estendido em comparação com o grupo placebo. Os resultados, porém, dizem respeito a um grupo seleto, pois as participantes escolhidas para o estudo já toleravam a medicação. O oncologista clínico Anderson Silvestrini, do Acreditar, do Grupo Oncologia D’Or, ressalta que, devido a essa toxicidade, o protocolo não é aplicável a todas as pacientes. “Os inibidores provocam grande perda óssea e ressecamento vaginal. A indicação apresentada pelo estudo é relevante e baseada em trabalhos anteriores que já haviam testado, com bons resultados, dez anos com uso do tamoxifeno. Mas, na prática clínica, cabe ao médico avaliar se é adequado ou não a cada paciente.”

Gustavo Fernandes Presidente da SBOC

Biossimilares, segurança em análise O evento deste ano também trouxe um importante resultado sobre biossimilares, com a apresentação de um similar de trastuzumabe para pacientes com câncer de mama. O estudo é um dos primeiros a trazer dados consistentes da eficácia e da segurança de biossimilares para câncer e tem importância dentro do cenário de discussão sobre custo e acessibilidade a tratamentos. Estima-se que os biossimilares de modo geral custem, em média, 30% menos que os medicamentos originais. O estudo clínico de fase 3 comparou a eficácia e a segurança do biossimilar MYL-1401O com o medicamento original em mulheres positivas para a mutação HER-2 com câncer de mama avançado e não encontrou diferença de resposta entre os dois. O trastuzumabe é usado hoje para câncer de mama metastático e avançado, além de indicado como tratamento adjuvante de câncer gástrico metastático. “O trastuzumabe tem desempenhado um papel muito bom, aumentando a sobrevivência de mulheres HER-2 positivas com câncer de mama, mas muitas pacientes não têm acesso a essa droga por causa do alto custo”, disse a líder do estudo, Hope Rugo,

Vale enfocar o tamanho da atenção que os americanos dão ao câncer hoje. Ter um vice-presidente falando no congresso dá essa dimensão. Do ponto de vista de estudos clínicos, vimos alguns que mudam práticas. Da minha área, destacaria o estudo ESPAC 4, que aumentou a chance de cura dos pacientes de pâncreas tratados com gemcitabine e quimioterapia.

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da Universidade da Califórnia São Francisco. “Nossos resultados mostram que o biossimilar MYL14010 funciona tão bem quanto a droga original e traz uma alternativa em termos de custo para uma droga que já tem ajudado milhares pelo planeta.” No estudo, 500 mulheres de 95 países da Ásia, América Latina, África e Europa receberam o tratamento com quimioterapia associada ao trastuzumabe original ou biossimilar por até oito ciclos, conforme padrão já utilizado para o medicamento. Vinte e quatro semanas depois, a taxa de resposta objetiva foi de 69,6% com o biossimilar e 64% com a droga comercializada. O similar do trastuzumabe não é aprovado nos Estados Unidos, na Europa nem no Brasil, apesar de já ser usado na Índia, onde o acesso a medicamentos de alto custo é dificultado. Existem hoje mais de 500 drogas em desenvolvimento no momento e pelo menos 11 potenciais biossimilares buscando aprovação do FDA. O mercado global para o setor, que era de US$ 1,3 bilhão em 2013, deve alcançar US$ 36 bilhões em 2020, de acordo com previsões da Allied Market Research. Mas as agências reguladoras e de vigilância sanitária pelo mundo ainda trabalham para definir com mais precisão as regras para a produção e a aceitação de biossimilares.

Daniel Herchenhorn Coordenador científico do Grupo Oncologia D'Or

O que mais marcou nesta edição do congresso foram o amadurecimento da imunoterapia e o avanço dos testes genéticos não invasivos, ambos trazendo forte contribuição no diagnóstico e no tratamento do câncer.

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O oncologista clínico do grupo Oncologia D’Or Gilberto Amorim vê os últimos resultados e o avanço das pesquisas desse tipo de medicamento como uma oportunidade única de ampliação de acesso, mas pontua que, apesar de similares, eles nunca serão iguais às drogas originais e merecem estudos próprios cuidadosos antes de ser incorporados. “Os resultados apresentados são muito importantes para o mercado, especialmente para o SUS”, afirma. “Porém, mais estudos de equivalência são necessários, além da cautela na extrapolação dos resultados, sobretudo para diferentes indicações de biossimilares. Não é porque uma droga biossimilar funciona para um tipo de câncer que ela pode ser usada para todos os outros tipos que são tratados com o medicamento original.

Foco no paciente O congresso deste ano também se diferenciou pelo foco no paciente, tanto pelos estudos de qualidade de vida quanto por aqueles chamados de patient driven, que contam com a participação ativa dos pacientes na coleta de informações. Uma análise dos dados médicos de 2007 a 2014, de mais de 28 mil pacientes americanos apresentada no congresso, mostrou que grande parte dos indivíduos com tumores sólidos avançados sem perspectiva de cura recebeu tratamento agressivo no último mês de vida. O resultado contraria as recomendações da ASCO, seguidas por muitos médicos aqui no Brasil, que não indica o uso de terapias diretas em pacientes com tumores sólidos que não teriam benefício com elas. A recomendação, nesses casos, é focar em cuidados paliativos. As formas mais comuns de cuidado agressivo relatadas foram a admissão em hospitais, quimioterapia e internação em UTI. “Embora seja difícil prever quando um paciente está perto do seu mês final, temos que fazer o melhor trabalho possível na escolha do tratamento no fim da vida”, diz o pesquisador Ronald C. Chen, da Universidade da Carolina do Norte. “A medicina intensiva é adequada para alguns pacientes no fim da vida, mas precisamos de mais esclarecimento de pacientes e médicos e conversar mais sobre expectativas.” O envolvimento do paciente também foi decisivo em um estudo que usou as redes sociais para coletar informações para um ensaio clínico sobre câncer de mama metastático. Os pesquisadores do projeto, batizado de Metastatic Breast Cancer Project (MBCproject), se associaram a pacientes e grupos de defesa dos pacientes para desenvolver um site chamando portadores de neoplasia metastática a participar ativamente da pesquisa, cedendo seus históricos médicos e até amostras de biópsias e de saliva, para genotipagem posterior. Quase a totalidade dos pacientes envolvidos com o projeto (95%) forneceu informações detalhadas sobre seu câncer, seus tratamentos e suas experiências. Em poucos meses, os pesquisadores conseguiram informações de mais de mil indivíduos. Também no campo das tecnologias de comunicação, foi destaque um estudo que se valeu de um aplicativo de celulares para acompanhar pacientes com câncer de pulmão, o Moovcare. No sistema, tanto pacientes quanto cuidadores podem gerenciar

estado Moonshot (Lançamento à Lua, em tradução livre), que tem por meta principal encontrar a cura para o câncer até 2020 por meio de investimentos pesados em pesquisa. Biden, que possui uma história pessoal com a doença, tendo perdido um filho com câncer cerebral no ano passado, fez um discurso informal para os oncologistas do congresso conclamando esforços para alcançar o ambicioso marco. Biden destacou alguns projetos dentro do Moonshot voltados para o gerenciamento de big data em câncer, como o Genomic Data Commons, um banco de dados público gerido pela Universidade de Chicago para compartilhar dados genômicos e clínicos. O projeto já possui informações de 12 mil pacientes. Outro projeto citado foi o CancerLinQ, uma iniciativa da ASCO que também reúne dados de pacientes com câncer. “Precisamos, além da expertise de vocês, desenvolver novos modos de testar a qualidade dos dados médicos e facilitar o compartilhamento das informações”, convocou o líder de estado. Divulgação

Divulgação

a agenda de exames e visitas médicas, além de inserir dados sobre sintomas, que semanalmente são enviados à equipe médica. O uso da ferramenta forneceu informações vitais aos médicos e aumentou o tempo e a qualidade de vida dos pacientes. O teste foi feito com 120 pacientes, metade usando o programa. A sobrevida média dos usuários foi de 19 meses, em comparação com 12 meses de quem não usou. “Com uma tecnologia simples, detectamos complicações que puderam ser revertidas com cuidado precoce”, diz o líder do experimento, Fabrice Denis, do Institut Inter-régional de Cancérologie Jean Bernard, na França. “Estamos vivendo uma nova era de follow-up, na qual pacientes podem dar feedback contínuo.”

Um salto audacioso O encontro contou ainda com a presença ilustre do vice-presidente dos Estados Unidos, Joe Biden, porta-voz do audacioso programa de

Joe Biden, vice-presidente dos Estados Unidos

sobre a ASCO

Onco& julho/agosto 2016

mieloma

Mieloma múltiplo e os anticorpos monoclonais – os pacientes agradecem

(MM)

É UM CÂNCER DE

Quem é CD38?

PLASMÓCITOS E REPRESENTA

1% DE TODAS AS

CD38 é uma glicoproteína multifuncional de superfície celular que serve tanto como receptor para transdução dos sinais de proliferação/ativação celular como uma ectoenzima que catalisa a produção de nucleotídeos envolvidos na sinalização do cálcio. A sua expressão é relativamente baixa no compartimento medular normal, exceto em grupo de células progenitoras. Entretanto, CD38 é altamente expressado, > 80%, nos casos das células do MM21. Inclusive, serve como marcador das células do MM. Atualmente, existem três MoAbs anti-CD38, um aprovado pelo FDA e dois ainda em desenvolvimento clínico para o tratamento do MM: daratumumabe (DARA), isatuximabe (ISA) e MOR2023. DARA foi gerado pela imunização de camundongos transgênicos humanos HuMab com proteína CD38 recombinante. Em modelos pré-clínicos, DARA demonstrou levar à morte celular por meio de quatro mecanismos: citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), citotoxicidade dependente de complemento (CDC), fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) e apoptose via interligação (ligação cruzada com receptores Fc ou anticorpos anti-IgG humana)3-4. De forma similar ao DARA, ISA induz à morte celular via ADCC, ADCP e CDC em modelos in vitro5. ISA também desencadeou um efeito próapoptótico direto, capaz de induzir apoptose independente de ligação cruzada em adição a apoptose dependente de ligação cruzada observada com DARA5. Estudos pré-clínicos também revelaram que ISA inibe a atividade ectoenzimática do CD38 que não foi demonstrada por DARA ou MOR2025. MOR202 tem demonstrado desencadear morte celular por ADCC e ADPC6. Os MoAbs anti-CD38

MIELOMA MÚLTIPLO

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NEOPLASIAS, CORRESPONDENDO A CERCA DE

Edvan Crusoe * Médico hematologista do Centro de Hematologia e Oncologia (CEHON, Grupo Oncologia D´Or), atua no serviço de Hematologia/ TMO do Hospital Universitário Professor Edgar Santos (HUPES-UFBA), mestre e doutor pela Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo Contato: edvancrusoe@gmail.com

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10% a 15% dos cânceres hematológicos. Os pacientes, na grande maioria dos casos, apresentam presença de componente monoclonal sérico e/ou urinário. Clinicamente podem ser acometidos por doença óssea, anemia, disfunção renal, hipercalcemia, infecções de repetição e ou hiperviscosidade1. Durante os últimos 20 anos observamos um grande desenvolvimento das terapias para o MM. Os estudos genotípicos e fenotípicos permitiram a identificação de várias vias e proteínas ativadas no mieloma e, consequentemente, o desenvolvimento de fármacos mais específicos. Entretanto, a despeito de todo o conhecimento o MM continua sendo uma doença incurável. A incorporação dos anticorpos monoclonais (MoAbs), como nova classe de fármacos no MM, pode representar uma nova e revolucionária etapa na evolução do tratamento, além de modificar a sobrevida dos pacientes. No último ano foram aprovadas pelo FDA (órgão regulador americano) três novas drogas para tratamento de mieloma múltiplo, duas das quais são anticorpos monoclonais (MoAb). Em outros tipos de câncer, a terapia com MoAbs já está estabelecida, com mais de dez anticorpos aprovados pelo FDA para doenças malignas sólidas ou hematológicas desde 19972. Anticorpos permitiram melhora na terapia-alvo, com toxicidade primariamente direta contra as células malignas. São também associados com bom perfil de tolerabilidade, quando comparados com a maioria dos agentes aprovados que possuem toxicidades menos graves e diferentes quando comparados com as terapias hematológicas padrão.

têm demonstrado atividade potente em modelos pré-clínicos de MM tanto como agente isolado como em combinação com outros agentes. Todos os três agentes demonstraram ação ADCC e ADCP. ADCP pode ser particularmente pertinente para o tratamento do MM, nos casos de elevado número de macrófagos presentes na medula óssea. Entretanto, a despeito das suas similaridades, existem diferenças entre DARA, ISA e MOR202. Cada um deles possui um diferente epítopo como alvo no CD38 e existem diferenças nos seus modos de ação. Por exemplo, DARA induz apoptose dependente de ligação cruzada, enquanto ISA pode promover apoptose com ou sem ligação cruzada. Além disso, ISA é um inibidor da função de ectoenzima do CD38 muito mais potente que DARA ou MOR2025. Terapia de combinação tem se focado na adição desses MoAbs a outros novos agentes, como lenalidomida, que pode potencializar a atividade das células efetoras (células Natural Killer – NK), além de aumentar a expressão do CD38 nas células do MM. A lenalidomida, portanto, poderia ser um dos parceiros ideais para os MoAbs anti-CD38. Devido aos modelos de ação não sobrepostos e aos sítios diferentes de ligação ao CD38, a combinação terapêutica dos MoAbs contra CD38 é conceitualmente possível3.

Ação clínica dos MoAbs anti-CD38 Até o momento, foram apresentados apenas dados de estudos fase 2 com DARA utilizado de forma isolada. Mas, com tal significância clínica, permitiu-se a sua aprovação pelo FDA. A dose de 16mg/Kg por dose aplicada está estabelecida como padrão. Em um estudo fase 2 em pacientes com mediana de quatro linhas de tratamento a maioria deles refratária a lenalidomida e bortezomibe, foram observadas taxas de respostas globais (pelo menos resposta parcial) de 36% na coorte de dose 16mg/Kg. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 5,6 meses para o grupo com tal dose. A sobrevida global (SG) em 12 meses foi de 77% dos casos. Os eventos adversos (EA) mais frequentes foram reações relacionadas à infusão, que ocorreu em 71% dos pacientes7. Outro estudo, SIRIUS (MMY2002), confirmou os resultados do estudo GEN501 e demonstrou atividade do DARA como agente único e com bom perfil de toxicidade8. Cento e seis pacientes com mediana de cinco linhas de tratamento prévio (95% refratários a lenalidomida e bortezomibe) receberam DARA como monoterapia na dose de 16mg/Kg. A resposta parcial foi identificada em pelo menos 29% dos casos, e a resposta completa estrita em 3%. A mediana de duração de resposta foi de 7,4m. A mediana de SLP foi de 3,7m e a SG em um ano foi de 65% dos casos. Outros estudos com DARA estão em andamento, realizados com diferentes combinações tanto para pacientes em recaída quanto para pacientes em primeira linha8. O outro MoAb anti-CD38, o ISA, ainda está em fases precoces de estudos clínicos. Em estudo fase 1 para escalonamento de dose, foi avaliado como agente isolado em 34 pacientes recaídos/refratários portadores de malignidades CD38 +. A maioria dos pacientes era portadora de MM nesse estudo, com mediana de seis linhas de tratamento prévio. No grupo dos pacientes com MM tratados com ISA na dose

10mg/Kg (n = 18), RP foi observado em 33%, incluindo RC em 11%. Eventos aversos relacionados à infusão ocorreram em 39% nos pacientes com dose 3mg/Kg. Devido à sua eficácia, outros estudos com diferentes combinações de imunomoduladores (lena e poma) e carfilzomibe estão em andamento. O MOR202 é o terceiro MoAb anti-CD38. Estudo fase 1/2 em pacientes com MM recaídos/refratários após mediana de quatro linhas de tratamento prévio demonstrou que MOR202 foi bem tolerado e sem dose máxima atingida6. Eventos adversos infusionais foram observados em 31% dos casos, principalmente na primeira infusão. Mas não foi observada reação na infusão quando o fármaco foi associado à dexametasona pré-tratamento. Foi observado controle tumoral duradouro nas coortes iniciais. Outros estudos com MOR202 em combinação com lena+dexa ou poma+dexa estão em andamento9. Existem outros dois MoAbs em desenvolvimento sendo testados em estudos pré-clínicos, Ab79 e Ab19. O SLAMF7, antigo CS1, é um membro da família de moléculas ativadoras relacionadas com sinalização de linfócitos e é altamente expressada na superfície e plasmócitos normais e células do MM10. Essa molécula também é expressada em outros linfócitos, como as células NK, apesar de baixa concentração. O SLAMF7/CS1 está normalmente envolvido com regulação da resposta imunológica10, mas também tem relação com as vias de sobrevida nas células do MM. O elotuzumabe (ELO), em modelos de estudos pré-clínicos, demonstrou que media a morte celular via ADCC e inibe a adesão dos plasmócitos à medula óssea via SLAMF7/CS1 de forma dose-dependente. Em adição, poderia agir além do ADCC por potencializar a atividade citotóxica das células NK. Apesar dos dados pré-clínicos prometedores, estudos clínicos em pacientes com MM refratário e recaído não demonstraram efetividade como monoterapia. Entretanto, a maioria dos dados clínicos para ELO está ligada à combinação com lena + dexa. Já a combinação ELO–BORT–DEX, quando comparada com BORT-DEX em estudo fase II, demonstrou resposta global similar (65% vs 63%), mas o regime triplo melhorou a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) (9,7m vs 6,9m) em pacientes MM refratários e recaídos11. O ELO também foi testado em estudo fase 2 com Tal + dexa para pacientes com MM refratários e recaídos, e reportou resposta global de 40%12. Entre todos os estudos fases 1, 2 e 3, a tripla combinação preponderante foi ELO+lena+dexa com melhor eficácia nas doses de 10mg/Kg tanto em termo de resposta global quanto para SLP para pacientes em tratamento inicial. Para as comparações das taxas de resposta entre diferentes agentes, devemos levar em consideração o número de linhas de terapia pregressa. A melhora na eficácia com dose de 10mg/Kg levou ao desenvolvimento de estudo fase 313, com 646 pacientes, que comparou ELO+lena+dexa vs lena+dexa e demonstrou vantagem significativa na SLP da tripla combinação com mediana de 19,4m vs 14,9m do braço controle HR-0,7(0,57-0,85) p<0,00113. Quando usado de forma isolada, o ELO provocou como eventos adversos mais comuns pirexia e calafrios, com graus 1 e 2 de gravidade Onco& julho/agosto 2016

sidade. Tais reações foram conduzidas com medicações profiláticas. Todos os dados apresentados demonstram que o contínuo surgimento de novas drogas para o mieloma múltiplo permitirá que os pacientes ampliem suas possibilidades de tratamento. A despeito de manter-se como doença incurável, o ganho de sobrevida é crescente. A descoberta de novas vias moleculares no funcionamento da doença, associada ao desenvolvimento de novas classes terapêuticas, nos permite pensar que a cura do mieloma, mesmo que funcional, pode estar mais próxima.

Adaptado de Van de Donk Et al. Blood 2016

preponderando. Aproximadamente 30% dos pacientes desenvolveram infecção durante terapia com ELO. Já os pacientes que receberam combinação de Bort+ELO em estudo fase 2 apresentaram como eventos grau 3 trombocitopenia e infecções, a despeito de a trombocitopenia ser menor na tripla combinação (ELO+Bort+dexa do que com Bort+dexa isolado – 17% vs 9%)12. As citopenias foram os eventos grau 3 mais comuns observados na combinação com lena+dexa13. Reações transfusionais ocorreram em cerca de 10% nas diferentes combinações em estudos fases 2 e 3, sendo a maioria graus 1 e 2 de inten-

Referências bibliográficas 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. NEJM. 2004;351:1860-1873. 2. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer 2012; 12: 278–287. 3. Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia. 2016 Mar;30(3):526-35. 4. Laubach JP, Richardson PG. CD38-Targeted Immunochemotherapy in Refractory Multiple Myeloma: A New Horizon. Clin Cancer Res. 2015 Jun 15;21(12):2660-2. 5. Deckert J, Wetzel MC, Bartle LM, Skaletskaya A, Goldmacher VS, Vallée F et al. SAR650984, a. 6. Novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2014; 20: 4574– 4583. 7. Boxhammer R, Wurzenberger C, Ness D, Steidl S, Endell J. The activity of MOR202, a fully human anti-CD38 antibody, is complemented by ADCP and is synergistically enhanced by lenalidomide in vitro and in vivo. 54th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, December 8–11, 2012 (abstract Poster No. 4018). 8. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, et al. 9. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 24;373(13):1207-19.

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10. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-60. 11. van de Donk NW, Janmaat ML, Mutis T, Lammerts van Bueren JJ, Ahmadi T. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev. 2016 Mar;270(1):95-112. 12. Veillette A, Guo H. CS1, a SLAM family receptor involved in immune regulation, is a therapeutic target in multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88: 168–177. 13. Jakubowiak A, Offidani M, Pégourie B, De La Rubia J, Garderet L, Laribi K,et al. Randomized phase 2 study of elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone (Bd) versus Bd for relapsed/refractory. 14. multiple myeloma. Blood. 2016 Apr 18. pii: blood-2016-01-94604. 15. Mateos MV, Granell M, Rocafiguera AO, Lopez JM, Bladé J, Hernandez MT et al. A phase II. 16. single-arm safety study of elotuzumab in combination with thalidomide and low dose. 17. dexamethasone in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. 19th Congress of European Haemtaology Association, Milan, Italy, 12– 15 June 2014 (abstract P959). 18. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I,ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Aug 13;373(7):621-31.

próstata

Ressonância magnética no diagnóstico do câncer de próstata

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DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA (CAP)

Jaime Araújo Oliveira Neto * Residência em radiologia no Hospital Universitário da UFRJ, título de especialista pelo Colégio Brasileiro de Radiologia, supervisor médico do Serviço de Radiologia do Hospital Quinta D´Or, radiologista do Grupo Fleury, nas Clínicas Labs A+ e Luiz Felippe Mattoso

Contato: jaimeaoneto@gmail.com

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APRESENTA UMA SÉRIE DE DESAFIOS À COMU-

O que é ressonância multiparamétrica da próstata?

NIDADE MÉDICA E AOS PACIENTES. AS PRINCIpais ferramentas – o toque retal e a dosagem de antígeno prostático específico (PSA) – apresentam limitações bastante conhecidas e estudadas. O toque retal tem um baixo valor preditivo negativo e uma baixa concordância interobservador. A dosagem de PSA se correlaciona com o risco de câncer de próstata, porém nenhum valor de corte gera uma combinação de sensibilidade e especificidade que permita a definição diagnóstica e o encaminhamento terapêutico. Uma vez formada a suspeita clínica de CaP, esta deve ser confirmada por meio de biópsias transretais que, quando realizadas de forma sistemática e não orientadas, geram um grande número de falso-negativos e, quando positivas, frequentemente subestimam a agressividade do tumor. Por muitos anos a ressonância magnética (RM) buscou um lugar na avaliação do câncer de próstata, porém limitações técnicas dos equipamentos significavam uma baixa acurácia, que impedia o uso mais disseminado do método. Nos últimos anos, alguns avanços tecnológicos possibilitaram a criação de protocolos de RM multiparamétrica da próstata, cuja performance diagnóstica é significativamente superior à das técnicas utilizadas previamente. Outro fator que contribuiu para a inclusão da RM no rol de ferramentas diagnósticas para CaP foi uma mudança de paradigma de tratamento, que demanda uma melhor estratificação dos pacientes quanto ao grau de risco de sua doença, para que os tratamentos possam ser cada vez mais individualizados.

É um protocolo de RM que combina diferentes técnicas de imagem, cada uma visando a avaliação de um aspecto específico da biologia do CaP. As sequências ponderadas em T2 geram imagens de alta resolução espacial que são a base do protocolo. Essas imagens permitem a avaliação da anatomia prostática e de aspectos morfológicos das lesões, utilizadas para detecção e estadiamento local. As sequências ponderadas em difusão avaliam a mobilidade de moléculas de água, o que reflete aspectos da microestrutura das lesões. As membranas celulares impedem a livre movimentação das moléculas (“restringem a difusão”), e esse efeito tende a ser mais intenso em tecidos mais celulares como as neoplasias. Inúmeros estudos mostraram que as sequências ponderadas em difusão aumentam muito a especificidade do protocolo. Além disso, há uma correlação entre a intensidade da restrição à difusão (expressa pelo coeficiente de difusão aparente, ADC) e o grau de agressividade do tumor. A terceira técnica empregada no protocolo multiparamétrico é o estudo dinâmico com contraste venoso (ou perfusão), que consiste na aquisição de imagens sequenciadas para a visualização do padrão de realce das lesões durante a passagem do contraste venoso, uma maneira de avaliar a vascularização dos tecidos. Os tumores induzem neoangiogênese, que se manifesta no estudo dinâmico como um realce intenso e precoce pelo meio de contraste. Embora sua importância tenha sido um pouco reduzida nos últimos anos, ainda contribui de forma significativa para a performance diagnóstica do protocolo multiparamétrico e também auxilia no estadiamento local, melhorando a capacidade de detecção da extensão extracapsular.

Aspectos técnicos As bobinas endorretais, que causam grande desconforto aos pacientes e aumentam significativamente a duração e o custo do exame, têm sido deixadas de lado. A última versão do prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) afirma que imagens de boa qualidade podem ser obtidas em equipamentos contemporâneos, sem o uso de bobinas endorretais, desde que se utilizem protocolos dedicados. O relatório do PI-RADS também diz que muitos fatores além da intensidade do campo magnético estão envolvidos na qualidade das imagens e que boas imagens podem ser obtidas em equipamentos de RM de 1,5 tesla – porém os membros do seu comitê preferem e usam equipamentos de RM de 3 tesla para a realização dos exames.

PI-RADS Em novembro de 2014 foi divulgada a versão 2.0 do PI-RADS, que teve a sua publicação definitiva no início de 2016. Da mesma forma que o BI-RADS para o câncer de mama, o PI-RADS busca padronizar protocolos e a maneira de se interpretar as imagens de RM multiparamétrica no CaP. De modo geral os laudos devem categorizar as imagens quanto ao grau de suspeição da presença de câncer clinicamente significativo em uma de cinco categorias: PI-RADS 1 – muito baixa probabilidade de câncer clinicamente significativo.

PI-RADS 2 – baixa probabilidade de câncer clinicamente significativo. PI-RADS 3 – exame inconclusivo. A presença de câncer clinicamente significativo é dúbia. PI-RADS 4 – alta probabilidade de câncer clinicamente significativo. PI-RADS 5 – muito alta probabilidade de câncer clinicamente significativo.

Aplicações clínicas Inicialmente utilizada apenas como uma ferramenta para o estadiamento local, a RM da próstata vem ganhando uma importância cada vez maior no diagnóstico do CaP. O papel da RM na detecção do CaP é indireto, uma vez que o objetivo do exame não é o diagnóstico definitivo para direcionamento terapêutico, e sim a detecção de lesões suspeitas que precisam ser confirmadas por biópsias. Um dos fatores mais importantes na detectabilidade do CaP é o escore de Gleason. A sensibilidade do protocolo multiparamétrico para detecção do CaP foi estimada em 74% em uma metanálise recente, porém essa sensibilidade pode subir para mais de 90% quando são considerados apenas tumores de mais de 0,5 cm3, com escore de Gleason maior ou igual a 7. Uma vez detectada uma lesão suspeita nas imagens de RM, elas podem ser utilizadas para orientar a biópsia transretal. Existem três maneiras distintas

A última versão do prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) afirma que imagens de boa qualidade podem ser obtidas em equipamentos contemporâneos, sem o uso de bobinas endorretais, desde que se utilizem protocolos dedicados

Paciente de 70 anos, PSA 12 ng/ml, toque retal normal. Ressonância magnética multiparametrica da próstata, sequencia ponderada em T2 (A), difusão (B) e mapa de ADC (C) demonstrando lesão PI-RADS 5 (setas brancas), de alta suspeição, na porção anterior da zona de transição a esquerda. O paciente foi submetido a biópsias sistemáticas com 2 amostras de cada sextante e biópsias direcionadas para a lesão suspeita (orientação cognitiva). As biópsias sistemáticas foram todas negativas. A biópsia direcionada mostrou um adenocarcinoma acinar usual gleason 7 (4+3) acometendo 70% do fragmento. Como a lesão é muito anterior a agulha teve que ser introduzida na próstata por alguns centímetros antes de ser disparada, procedimento que só foi realizado pois havia a indicação da RM.

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Ainda não existem evidências para recomendar o uso de RM a pacientes que nunca foram biopsiados

de se orientar uma biópsia por RM: Orientação cognitiva – nessa modalidade, o médico que vai realizar o procedimento analisa as imagens de RM que mostram a lesão suspeita e procura biopsiar essa região, orientando-se por marcos anatômicos identificáveis tanto na RM quanto na ultrassonografia transretal. Orientação por fusão de imagens – essa modalidade exige um sistema específico que vai corregistrar as imagens do exame de RM feito previamente com as imagens da ultrassonografia. A imagem de RM é mostrada em tempo real, lado a lado com a imagem de ultrassonografia ou mesmo projetada em cima dela, permitindo que o médico direcione a agulha para a lesão suspeita na RM. Orientação direta no aparelho de RM – essa modalidade exige um outro sistema específico que vai permitir a realização da biópsia dentro do equipamento de RM com visão direta da agulha de biópsia e da lesão suspeita através de imagens de RM. Independentemente da forma de orientação, biópsias guiadas por RM detectam mais tumores significativos do que biópsias obtidas de forma sistemática não orientada. Alguns trabalhos comparando a biópsia por fusão de imagens com a orientação cognitiva mostraram uma tendência à superioridade da fusão de imagens,

porém não atingiram significância estatística. O quadro de paciente com alta suspeita clínica de CaP e repetidas biópsias transretais negativas é comum na prática clínica, gerando grande ansiedade no paciente (e no médico), sem nos esquecermos da morbidade de repetidos procedimentos de biópsia. Tumores que não são detectados em biópsias sistemáticas tendem a estar em localizações atípicas e que não são amostradas rotineiramente, como a porção anterior da zona de transição ou as porções mais inferiores do ápice prostático. Por essa razão, a diferença no índice de detecção de tumores significativos entre biópsias guiadas e biópsias sistemáticas tende a ser ainda mais evidente no cenário de biópsias repetidas. A última versão das diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) já recomenda o uso de RM multiparamétrica para orientar biópsias em pacientes com suspeita clínica de CaP com pelo menos uma biópsia negativa, porém afirma que ainda não existem evidências para recomendar o uso de RM a pacientes que nunca foram biopsiados. As biópsias sistemáticas subestimam o escore de Gleason em até 40% dos casos. Isso se deve tanto à heterogeneidade intrínseca do CaP quanto ao fato de que as biópsias sistemáticas amostram apenas uma pequena fração da glândula.

Paciente de 68 anos PSA em ascenção, última dosagem de 5,4 ng/ml, toque retal normal, duas biópsias prévias negativas para neoplasia. Ressonância magnética multiparamétrica da próstata, sequência ponderada em T2 (A), difusão (B), estudo dinâmico (C) e mapa de ADC (D) demonstrando pequena lesão suspeita PI-RADS 4 na porção lateral da zona periférica no ápice à direita. A imagem E mostra a biópsia com fusão de imagens, RM à esquerda demonstrando a lesão e ultrassonografia à direita demonstrando a agulha de biópsia no local desejado. Resultado da histopatologia demonstrou um adenocarcinoma acinar usual Gleason 7 (3+4) em 20% do fragmento obtido no local da lesão. As demais biópsias sistemáticas foram negativas.

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Biópsias orientadas por RM não só detectam mais tumores como também têm escores de Gleason que se correlacionam melhor com o escore de Gleason final da análise da peça da prostatectomia. Uma melhor estratificação de risco é particularmente importante no grupo de pacientes candidatos a protocolos de active surveillance, nos quais erros de diagnóstico podem causar atrasos na instituição de tratamentos radicais e eventualmente levar à perda de uma janela de oportunidade.

Como dito previamente, tumores de maior risco tendem a ser mais bem detectados por RM multiparamétrica. Por isso, pacientes nos quais se detectam lesões suspeitas para CaP têm uma chance significativamente maior de ser excluídos de protocolos de active surveillance em biópsias confirmatórias orientadas por RM, indicando que o grau de seu tumor havia sido subestimado na biópsia inicial. Essa aplicação da RM multiparamétrica já é citada na versão de 2016 das recomendações da NCCN.

Uma melhor estratificação de risco é particularmente importante no grupo de pacientes candidatos a protocolos de active surveillance

Paciente de 64 anos, PSA 15 ng/ml, toque retal normal. Biópsia previa demonstrando adenocarcinoma acinar usual gleason 6 (3+3) acometendo 10% de um fragmento no ápice direito. Ressonância magnética multiparametrica da próstata, sequencia ponderada em T2 (A), difusão (B) e mapa de ADC (C) ) demonstrando lesão PI-RADS 5 (setas brancas), de alta suspeição, na porção anterior da zona de transição do ápice a direita. Levado a prostatectomia radical, a histopatologia da peça cirúrgica apresentava um adenocarcinoma acinar Gleason 9 (4+5) bilateral.

Conclusão A RM multiparamétrica da próstata tem demonstrado de maneira consistente que pode colaborar no diagnóstico do câncer de próstata, melho-

rando a detecção e a estratificação de risco. Seu uso já é citado nas recomendações da NCCN, indicando um aumento significativo na aceitação e no uso do método.

Referências bibliográficas: 1. Oliveira Neto, J.A. and Parente, D.B., Multiparametric MRI of the Prostate. Magn Reson Imaging Clin N Am, 2013. 21(2): p. 409-426. 2. Weinreb, J.C. et al., PI-RADS - Prostate Imaging - Reporting and Data System: 2015, Version 2, Eur Urol, 2015 69(1): p. 16-40. 3. National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer – Early Detection (Version 2.2016). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_detection.pdf. Acessado em 25 de maio de 2016.

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terapias de precisão

Oportunidades e desafios no caminho rumo à oncologia de precisão

MEDICINA DE PRECISÃO EM ONCOLOGIA ESTÁ BA-

Divulgação

SEADA NA ESCOLHA DA TERAPIA MAIS ADEQUADA

Marcelo Reis * Pesquisador do IDOR – Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino

Contato: marcelo.mreis@idor.org

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PARA O PACIENTE CERTO, NA OCASIÃO CERTA. A escolha do agente, por sua vez, está baseada em testes moleculares para detectar biomarcadores preditivos de resposta terapêutica. Esse modelo vem sendo adotado há pouco mais de uma década e, nos últimos anos, essa estratégia vem se tornando cada vez mais comum graças aos avanços do conhecimento dos aspectos moleculares dos tumores.1 Acima de tudo, o maior impulso para o desenvolvimento e implementação da medicina de precisão tem vindo da quantidade crescente de evidências clínicas de sucesso terapêutico associado à adoção de agentes-alvo orientada por biomarcadores.2,3 O crescimento e a consolidação dessa nova era da oncologia, entretanto, ao mesmo tempo em que apresentam novas oportunidades, trazem também desafios. Quanto às oportunidades, a bancada do laboratório e o leito jamais estiveram tão próximos. Um número relativamente pequeno – ainda que crescente – de agentes-alvo com indicações específicas claras em bula está atualmente disponível. Num cenário em que a escolha terapêutica está baseada em alterações moleculares ao invés da anatomia ou histopatologia dos tumores, o uso dos agentes-alvo além do estritamente previsto na bula (off label) tem se tornado cada vez mais comum. A realização de análises pré-clínicas em modelos experimentais e a adoção de práticas clínicas bem fundamentadas e estruturadas para o uso off label de agentes-alvo são essenciais para o aprimoramento dessa conduta. Além disso, o registro diligente e, sobretudo, o compartilhamento dos resultados clínicos obtidos são evidências fundamentais para a avaliação da efetividade da terapia baseada no genótipo tumoral. No campo experimental, os modelos de xenoenxertos derivados de pacientes vêm

sendo cada vez mais empregados nos desenvolvimentos pré-clínico e clínico (co-clinical trials) de novos agentes-alvo.4 Em alguns centros, xenoenxertos derivados de pacientes já vêm sendo empregados clinicamente a fim de identificar os agentes mais eficazes para pacientes específicos. As evidências de que as alterações moleculares em um tumor são altamente heterogêneas5, mesmo em uma única massa tumoral, mostram que, mais do que uma possibilidade, a medicina de precisão se tornou uma necessidade na oncologia. Durante algum tempo pairou um grande ceticismo quanto ao interesse da indústria em desenvolver fármacos para um número reduzido de pacientes. Atualmente, é seguro afirmar que a indústria encontrou um modelo de negócios rentável que viabiliza os expressivos investimentos no desenvolvimento de novas drogas. A despeito disso, a maioria dos agentes atualmente disponíveis ainda tem como alvo as alterações moleculares mais recorrentes. Além do mercado, esse viés também resulta do fato de que a validação de biomarcadores ou da resposta terapêutica aos agentes-alvo se torna mais fácil quanto maior o número de pacientes recrutáveis. Isso também tem impacto nas pesquisas pré-clínicas e no desenho e na implementação de estudos clínicos. Uns poucos dados publicados, e outros informalmente compartilhados, indicam que, em aproximadamente metade dos casos de câncer em que a análise molecular englobou o sequenciamento do genoma tumoral inteiro, foi possível associar o genótipo tumoral a um agente-alvo aprovado ou em desenvolvimento. Para qualquer teste diagnóstico, retornar resultados informativos em 50% dos casos deve ser considerado um bom desempenho. Mas isso também deixa clara a existência de um número expressivo de pacientes não beneficiados cujos tumores são dirigidos por alterações moleculares de

baixa prevalência. A análise genômica funcional desses casos será um passo imprescindível no sentido da descoberta e da validação de alvos de baixa prevalência e do posterior desenvolvimento de novos agentes. É importante não poupar ênfase no fato de que a identificação de um biomarcador de resposta terapêutica não é uma garantia inequívoca de sucesso terapêutico. Por essas razões, jamais o compartilhamento de dados clínicos foi tão imprescindível quanto é atualmente. Ao mesmo tempo em que evidências do impacto positivo da terapia-alvo (adequadamente indicada com base em biomarcadores de resposta) na sobrevida geral dos pacientes com câncer vêm sendo relatadas, casos de refratariedade primária ou adquirida também vêm sendo descritos. Frequentemente, a refratariedade pode ser explicada pela existência de alterações moleculares que modificam a resposta ao agente alvo.6,7 Esses relatos são essenciais para o aprendizado e o refinamento da oncologia de precisão. Nesse sentido, a medicina de precisão em oncologia pode ser considerada sinônimo de medicina genômica. A complexidade e a heterogeneidade genética inter e intratumoral representam mais um dos desafios para o desenvolvimento e a consolidação da oncologia de precisão. As circunstâncias descritas deixam clara a limitação dos testes moleculares baseados na análise de um único gene (ou apenas uns poucos) escolhido de acordo com a epidemiologia molecular dos tumores. Embora o custo das novas tecnologias de sequenciamento de DNA ainda represente uma barreira para a utilização clínica, o desenvolvimento tecnológico e o lançamento de novas plataformas de diagnóstico molecular apontam para a redução do custo e a consequente ampliação do acesso. A padronização analítica das plataformas diagnósticas utilizadas na medicina genômica também representa um desafio importante para uma implementação segura. Além dos aspectos analíticos do sequenciamento de DNA, a complexidade de interpretação desses dados ainda é uma barreira que limita o emprego mais amplo da genômica na oncologia e deve ser cuidadosamente considerada para a sua utilização efetiva e segura. Excetuando-se os casos em que a correlação entre a presença de uma variante genética e a resposta terapêutica já está bem estabelecida e, por vezes, descrita na bula, cada vez mais frequentemente são encontradas variantes genéticas

de significado terapêutico indeterminado, porém potencialmente relevantes. As decisões clínicas baseadas nesses achados de testes moleculares são extremamente difíceis e exigem absoluta cautela. O estabelecimento de diretrizes claras baseadas em evidências que auxiliem na interpretação desses resultados representa um grande desafio e é indispensável para a adoção da genômica na prática oncológica.8 Mais uma vez, o registro e o compartilhamento amplo de dados clínicos são fundamentais para a criação de uma base de conhecimento genômico e a validação clínica de variantes genéticas. Isso vale tanto para os dados obtidos em ensaios clínicos controlados quanto para os relatos anedóticos de resposta terapêutica do tipo N de 1. Outro desafio importante, particularmente em nosso país, está relacionado ao acesso aos testes diagnósticos de alta complexidade e aos agentesalvo. O alto custo dos novos medicamentos anticâncer tem sido uma barreira para o acesso e sinaliza um iminente impacto nos desembolsos em saúde à medida que o uso se amplia. A impossibilidade de acesso a esses medicamentos, seja por não estarem disponíveis no sistema público, seja pelo fato de o reembolso ainda não estar previsto no sistema suplementar, tem tornado a via judicial um caminho frequentemente seguido por pacientes. O desenvolvimento e a aprovação de um número cada vez maior de agentes-alvo, na medida em que promoverá a competitividade entre fabricantes e, consequentemente, a redução dos preços, nos parecem o principal caminho que conduzirá a ampliação do acesso de forma economicamente sustentável. Ainda que experimental, uma alternativa imediata para promover o acesso às novas terapias é a realização de ensaios clínicos. Essa é uma estratégia amplamente empregada em centros mais desenvolvidos – ao mesmo tempo em que oferece aos pacientes a oportunidade de acesso aos tratamentos mais recentes sem desembolso direto, também acelera a geração de evidências clínicas para a aprovação de novos agentes e, em última análise, orienta políticas públicas que eventualmente levem à obrigatoriedade da oferta. O advento da escolha terapêutica baseada no alvo molecular impactou no desenho e na execução de estudos clínicos em câncer. Duas modalidades se destacam nesse novo cenário. Nos assim chamados estudos “guardachuva”, os pacientes são recrutados com base na

A complexidade e a heterogeneidade genética inter e intratumoral representam mais um dos desafios para o desenvolvimento e a consolidação da oncologia de precisão

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classificação anatômica ou histológica do tumor e, subsequentemente, estratificados em subgrupos de acordo com a alteração molecular apresentada. O segundo tipo, chamado de “estudo cesto”, caracteriza-se pela inclusão em um único grupo de pacientes com tumores diversos mas que apresentam as mesmas alterações moleculares. A incursão na nova era da medicina de precisão é tão promissora e fascinante quanto desafiadora. Otimismo cauteloso e avaliação sistemática contínua são, seguramente, a atitude mais adequada diante desse desafio. A implementação da medicina de precisão vai exigir o domínio e a integração de disciplinas tão diversas quanto medicina, genômica, bioinformática, informática e economia da saúde. Esse novo ambiente tem sido descrito como learning healthcare system (sistema de saúde em aprendizado constante, numa tradução livre). Esse sistema é caracterizado pela ênfase constante nas ações cooperativas que compartilham dados e ideais ao longo de várias disciplinas para a promoção de cuidados médicos melhores e mais eficientes. Elementos essenciais para esse sistema são registros eletrônicos e bases de dados clínicos compartilhados. Esse sistema interconectado seria sustentado por métodos inovadores de pesquisa clínica e análise de dados, e dependeria de recursos modernos de tecnologia da informação para gerenciar e disseminar dados que ajudariam a guiar as decisões tomadas pelos sistemas de saúde, prestadores de serviços de saúde e pacientes.9 Essa nova ordem influenciará de forma decisiva o perfil e a atuação das novas gerações de oncologistas. Referências bibliográficas: 1. Vogelstein, B. “Cancer genes and the pathways they control - Nature Medicine.” 2004. <http://www.nature.com/nm/journal/v10/n8/full/nm1087.html> 2. Soerensen, AV. “Improved overall survival after implementation of targeted therapy for ...” 2014. <http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(13)00948-9/abstract> 3. Shaw, AT. “Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non ...” 2011. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21933749> 4. Tentler, JJ. “Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug - NCBI.” 2012. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22508028> 5. Marusyk, A. “Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? NCBI.” 2012. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22513401> 6. Wagle, N. “Response and Acquired Resistance to Everolimus in Anaplastic ...” 2014. <http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1403352> 7. Thress, KS. “Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in ...” 2015. <http://www.nature.com/nm/journal/v21/n6/full/nm.3854.html> 8. Richards, S. “Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a ...” 2015. <http://www.nature.com/gim/journal/ v17/n5/full/gim201530a.html> 9. “The Learning Healthcare System: Workshop Summary - The National ...” 2014. 26 May. 2016 <http://www.nap.edu/catalog/11903/the-learning-healthcare-systemworkshop-summary-iom-roundtable-on-evidence>

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gestão

Dá para unir qualidade a custo acessível no tratamento contra o câncer? A farmacoeconomia, disciplina baseada na aplicação de princípios econômicos, como análise e comparação de custos, no estudo de medicamentos, garante que sim Por Regiane de Oliveira

ÃO É NOVIDADE QUE OS RECURSOS EM SAÚDE

SÃO LIMITADOS.

QUE É NECESSÁRIO O APRI-

MORAMENTO DA ALOCAÇÃO DOS RECURSOS DISponíveis. Essa premissa é consenso entre entidades públicas e privadas, no Brasil e fora dele, especialmente quando se fala dos custos exorbitantes dos tratamentos oncológicos. A novidade é que existem instrumentos baseados na farmacoeconomia capazes de garantir melhor eficiência dos investimentos em saúde. A farmacoeconomia é baseada na aplicação de princípios econômicos, como análise e comparação de custos, no estudo de medicamentos. Utilizando técnicas como análise de custo-minimização, custo-efetividade, custo-utilidade e custo benefício (ver quadro na pág. 33), a farmacoeconomia tem como meta conciliar as necessidades terapêuticas dos pacientes com os recursos disponíveis, de forma que o melhor cenário de tratamento possa ser encontrado. Especialistas ouvidos pela Onco& se mostram otimistas com a utilização dessas ferramentas. Jeffrey Hoch, professor do Departamento de Saúde Pública da universidade americana UC Davis, acredita que as “compras in-

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teligentes” ajudam a determinar quais investimentos são mais eficientes no tratamento dos pacientes, evitando o desperdício de recursos que podem ser utilizados para outras finalidades. No entanto, ele alerta: “As ferramentas de farmacoeconomia não tomam decisões por nós. Elas são uma forma de expressão de pensamento, e não um substituto a ele”. Em outras palavras, elas não são capazes de resolver os gargalos de políticas públicas e privadas que foram mal desenhadas. Hoch aponta que uma das principais dificuldades na aplicação da farmacoeconomia na avaliação de medicamentos oncológicos é o fato de que os ensaios clínicos não são bem desenhados para informar as decisões de financiamento. De fato, é cada vez mais comum usar dados econômicos para justificar a utilização de um medicamento para melhorar a saúde de uma população. Porém, Hoch afirma que em oncologia há outros objetivos importantes além de saúde – “esperança, por exemplo” – que podem ajudar no tratamento dos pacientes. “Além de usar as ferramentas de análise para verificar a eficácia na perspectiva de uma população, a farmacoeconomia caminha para ver a perspectiva de um paciente”, afirma. Segundo Luciene Schluckebier, especialista em avaliação de tecnologias em saúde (ATS), o grande desafio dos novos medicamentos oncológicos é que

eles chegam ao mercado com a promessa de benefícios superiores aos que já são utilizados na prática, porém com um alto valor monetário agregado. “Pensando no paciente ou na devastadora doença que é o câncer, é claro que há um apelo favorável ao uso do novo medicamento com potenciais ganhos a qualquer custo. Porém, quem pode ou deve pagar um preço tão alto? É sustentável um sistema financiar qualquer demanda em saúde? A economia da saúde vem auxiliar com ferramentas que analisam e comparam ao mesmo tempo custos e benefícios entre diferentes alternativas em cenário de limitados recursos”, afirma Luciene. Além dos estudos de custo-efetividade, são discutidas questões como critérios para a incorporação de uma nova tecnologia, limiar de custo-efetividade, impacto orçamentário, alocação eficiente dos recursos e preferências em saúde. A partir dessas discussões, a tomada de decisão pode ficar mais criteriosa tanto na esfera dos gestores em saúde quanto na relação médico-paciente. De acordo com André Sasse, coordenador do Centro de Evidências em Oncologia (Cevon), financiar o tratamento oncológico tem sido realmente um desafio, devido ao envelhecimento da população, ao aumento da incidência e da prevalência do câncer e ao desenvolvimento de medicamentos cada vez mais caros. “O custo dos medicamentos vem subindo, principalmente em decorrência da necessidade de pesquisas cada vez mais complexas. Ao mesmo tempo, a sobrevida dos pacientes vem sendo prolongada cada vez mais, devido a essas terapias mais efetivas”, afirma. “As ferramentas de farmacoeconomia auxiliam médicos, pacientes e empresas de saúde a verificar se os benefícios encontrados compensam os custos incrementais. Se for estabelecido um limiar de custo-efetividade, mesmo os preços dos medicamentos podem ser mais bem caracterizados, como “caros” ou “acessíveis”. Fabiana Dias, superintendente médica da D’Or Consultoria, avalia que a farmacoeconomia é uma das ciências mais sérias e efetivas para evidenciar o caminho terapêutico que combina resultado com melhor custo. Depois de um medicamento demonstrar seu potencial clínico através dos estudos que levaram à sua aprovação para uso comercial, faz-se necessário compreender e divulgar à comunidade médica as análises de custo-efetividade em relação

às opções terapêuticas já existentes. Nem sempre se consegue traçar algoritmos (guidelines) para o melhor uso do medicamento sob a ótica farmaeconômica, por uma série de razões, mas, quando se consegue, a comunidade médica e dos administradores em torno da saúde veem com bons olhos os algoritmos e quase sempre os colocam em prática.

Experiência na aplicação Países como Canadá, Austrália e Reino Unido já contam com sistemas de ATS muito estabelecidos. Jeffrey Hoch explica que, embora existam muitas ferramentas propondo vários critérios para tomar uma decisão, é importante considerar que nenhum deles pode ser utilizado automaticamente. O Canadá, por exemplo, desenvolveu o sistema Pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), que trabalha com múltiplas dimensões para guiar a recomendação de investimento. No entanto, o país não propõe colocar pesos a essas variáveis que influenciem a decisão. “O aspecto importante das ferramentas não é tomar a decisão de forma quantitativa, o que hoje em dia pode ser feito por um computador. O aspecto importante dessas ferramentas é esclarecer o que é importante e quanto estamos dispostos a sacrificar para obter melhorias nessas áreas”, diz Hoch. A farmacoeconomia é usada no Brasil em várias esferas ligadas ao Ministério da Saúde. A Anvisa possui pesquisadores e núcleos dedicados à farmacoeconomia que participam desde o processo de liberação de drogas novas até a composição das listas de medicamentos especiais para disponibilização na saúde pública. Hospitais particulares de renome, bem como aqueles ligados a universidades públicas, também são grandes aplicadores da farmaeconomia em algoritmos terapêuticos e na escolha dos medicamentos que ficam liberados para uso de seu corpo clínico. Além disso, os médicos que atendem em consultórios particulares, clínicas de especialidades e mesmo em unidades básicas de saúde recebem visitações de representantes da indústria farmacêutica, cuja estratégia de divulgação de seus produtos inclui atualizações científicas e materiais de apoio visual orientados à farmacoeconomia. No entanto, Luciene Schluckebier afirma que essa cultura da avaliação de tecnologias em saúde no Brasil para a tomada de decisão ainda é embrio-

Depois de um medicamento demonstrar seu potencial clínico, faz-se necessário compreender e divulgar as análises de custo-efetividade em relação às opções terapêuticas já existentes

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O sistema de saúde brasileiro, nos moldes de hoje, não permite que o paciente tenha conhecimento nem que tome decisões baseadas nos custos de um tratamento

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nária quando comparada a outros países. “Estamos começando a usar essas ferramentas nas discussões quanto à incorporação de novas tecnologias, principalmente no SUS.” Desde 2011 é obrigatória a apresentação para a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) de estudos de custo-efetividade e impacto orçamentário nas propostas de incorporação. Fabiana Dias explica que não há dúvida que muitas decisões na saúde pública e na saúde suplementar no Brasil são tomadas sob influência da farmacoeconomia. “O Brasil lidera poucos projetos, tem um pouco mais de participação em alguns estudos internacionais, mas possui uma comunidade médica bastante apoiada no conhecimento científico bem estruturado, além de centros de referência em pesquisa e estudo da economia da saúde, cujas forças disseminam a metodologia farmaeconômica, fomentando decisões pautadas por estes preceitos.” André Sasse, do Cevon, afirma, no entanto, que no Brasil nunca foi definido um limiar de custo-efetividade incremental aceitável para a sociedade. “Não temos como definir que um tratamento é custo-efetivo no Brasil, pois a Constituição Federal determina que a saúde integral e universal deve ser obrigação do Estado. No entanto, sabemos que o orçamento do Ministério da Saúde é finito. E a ideia de cobertura universal e integral é utópica.” Segundo ele, quando há um planejamento adequado e é definido um teto, sabemos que, se uma nova terapia não custo-efetiva for incorporada, teremos que deixar de custear outras tecnologias custoefetivas. “As ferramentas de farmacoeconomia permitem que estabeleçamos prioridades. Que os investimentos em saúde sejam feitos nas terapias que salvarão mais vidas, ao mesmo custo. Isto tem sido feito no Reino Unido, de maneira bastante madura. Nos Estados Unidos, apesar dos conhecimentos avançados em economia, como a saúde não é custeada diretamente pelo Estado, essa preocupação com custo-efetividade é menor.” O SUS, por exemplo, é o maior comprador de medicamentos e conta com sua lista de medicamentos padronizados por custo-benefício e custo-efetividade. Isso, porém, desperta muitas críticas de médicos e pacientes. “Essas ferramentas, apesar de criticadas individualmente, são as únicas que permitem um financiamento global por parte da sociedade, de forma mais justa.”

ASCO scorecard A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) vem trabalhando na criação de um scorecard para simplificar a tomada de decisões na utilização de medicamentos, que classifica regimes de tratamento em uma escala de 0 a 100 (ou 0 a 130, em alguns casos). O objetivo é que médicos possam analisar juntamente com os pacientes quais medidas tomar com base em uma pontuação que representaria um “benefício líquido” para a saúde, uma vez que o scorecard é capaz de sumarizar dados de benefícios clínicos, toxicidade e custos entre estratégias que foram comparadas através de ensaios clínicos. Luciene Schluckebier afirma que a grande novidade do scorecard é expor, paralelamente ao score do benefício e da toxicidade, o preço do medicamento (não considera o custo do tratamento, somente o custo de aquisição do medicamento) e a parcela de custo que fica a cargo do paciente. “O sistema de saúde brasileiro, nos moldes de hoje, não permite que o paciente tenha conhecimento nem que tome decisões baseadas nos custos de um tratamento. No entanto, apresentar os custos através dessa ferramenta seria uma maneira mais amigável de a sociedade começar a pensar nas vantagens e nos custos associados à inovação”, afirma. Segundo ela, a primeira dificuldade em utilizar esse scorecard é que os resultados dos ensaios clínicos não são semelhantes aos resultados alcançados nos pacientes de rotina, muito menos os atendidos na realidade brasileira. “A toxicidade das intervenções também é reduzida a um único número. Isso implica que, se tenho um protocolo que provoca náusea grau 3 em 5% e comparo com outro que resulta em neutropenia febril grau 3 em 5%, ambos terão o mesmo score, apesar de as toxicidades resultarem em manejos e consequências diferentes. Na prática, dados condensados de toxicidade não refletem as preferências do médico ou do paciente, subjugando questões que devem ser consideradas na decisão.” André Sasse também acredita que o problema desse tipo de análise é a subjetividade. É difícil definir o que é caro ou barato. “Mesmo nos Estados Unidos, a aplicabilidade dessa proposta da ASCO é controversa. Mas, de fato, é uma iniciativa inovadora. É fundamental que médicos especialistas e pacientes comecem a participar desse tipo de de-

cisão, levando em conta os custos e os orçamentos finitos de cada realidade.” Jeffrey Hoch afirma que a abordagem da ASCO vale como um guia que reflete a perspectiva de seus autores. Mas não pode e nem deve ser levado como uma regra. Ele acredita que a utilização de ferramentas de farmacoeconomia depende da ação dos definidores de políticas públicas sobre o que é importante. “Como as decisões são baseadas em contextos específicos, é perigoso tomar um só quadro de decisão sem analisá-lo cuidadosamente para saber se os valores expressos estão em

linha com suas prioridades.” Hoch é cético de modelos de prateleira que prometem resolver tudo. “Prefiro abordagens que reflitam o contexto local.” Hoch acredita que o próximo passo na utilização dessas ferramentas é envolver o público em geral. “No fim das contas, estamos falando do dinheiro público. E a população deve ser incluída para expressar as suas opiniões sobre como obter o máximo valor de despesas de saúde. Para envolver o público, devemos primeiro começar por educálos sobre compras inteligentes na área da saúde.”

Principais instrumentos da farmacoeconomia • Custo-minimização – Neste modelo de análise, apenas os custos dos medicamentos são submetidos a comparação, uma vez que critérios de eficácia ou efetividade foram considerados iguais. É o modelo mais simples de análise. • Custo-benefício – Utilizado na comparação monetária dos custos e potenciais resultados, individual ou coletivo, da implementação de um programa. Por depender de valoração monetária das variáveis a serem comparadas, este tipo de análise tem sido cada vez menos aplicado, uma vez que é muito difícil dar um valor para dimensões como morte e sofrimento.

• Custo-efetividade – Nesta análise, os custos (esperados ou realizados) de determinados medicamentos são comparados com os resultados (esperados ou realizados). Este é o instrumento mais aplicado nas análises farmacoeconômicas. • Custo-utilidade –Tem como objetivo medir a quantidade e a qualidade de vida que determinados medicamentos possam trazer aos pacientes. O conceito “utilidade” refere-se à satisfação do paciente com o tratamento obtido. É considerado o tipo mais complexo de análise, pois leva em conta a perspectiva do paciente.

Uma história recente

Os trabalhos com farmacoeconomia começam em 1978, quando McGhan, Rowland e Bootman, professores de farmácia da Universidade de Minnesota, passam a trabalhar com os conceitos de custo-benefício e de custo-efetividade em estudos sobre a individualização de dosagens de aminoglicosídeos em pacientes severamente queimados. No entanto, o termo “farmacoeconomia” só apareceu na literatura em 1986, com uma pesquisa de Towsend descrevendo a necessidade de desenvolver atividades de pesquisa envolvendo essa disciplina. Aqui, o conceito engloba todos os aspectos econômicos dos medicamentos e seu impacto social. Atualmente, a indústria farmacêutica utiliza o conceito inclusive como ferramenta de marketing durante toda a fase de pesquisa clínica. Planos de saúde também adotaram o instrumento parar gerenciar pacientes crônicos em suas carteiras.

Após a década de 60, farmacêuticos começam a ganhar espaço nos sistemas de saúde, com o objetivo de criar estratégias para equilibrar a demanda por saúde e acesso aos medicamentos, especialmente pela população mais pobre. Foi nesse período que a farmacoeconomia começou a criar raízes, com disciplinas como farmácia clínica e farmacocinética passando a integrar a grade da educação farmacêutica. No Brasil, um dos estudos pioneiros em avaliação econômica de medicamentos foi feito na década de 70 por um grupo de sanitaristas, liderados por Mozart de Abreu e Lima e Orlando Ribeiro Gonçalves, com o objetivo de selecionar medicamentos e distribuí-los à população de baixo poder aquisitivo.

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discussão de caso

Câncer de cólon e estratégias de manejo Ficha do paciente: Identiﬁcação:

CGC

Sexo:

Feminino

Idade:

66 anos

Neoplasia:

Adenocarcinoma de cólon

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Apresentação: Em 12/2009 foi operada por adenocarcinoma moderadamente diferenciado, com áreas mucinosas de cólon-reto infiltrando até subserosa,13 linfonodos isolados negativos. No ato cirúrgico foram realizadas ressecções de lesões no segmento 6 e 7 do fígado, compatíveis com metástase. Teve complicação com pancreatite, o que adiou o início de tratamento. Em 03/2009 iniciou quimioterapia com esquema FOLFOX, tendo durante o período desenvolvido mucosite e leucopenia febril. Em 22/9/2010 terminou o tratamento proposto. Em 12/2010 seu CA19.9 subiu de 10 para 26,7 (seu CEA sempre dentro da normalidade). Em 02/2011, uma ressonância de controle evidenciou 3 lesões hepáticas recidivadas. Foi então encaminhada para avaliação cirúrgica, que ponderou complicação em cirurgia prévia. Optamos então por encaminhar a paciente para tratamento com radioablação, em 05/2011. Após o procedimento, houve elevação de fosfatase, gama GT e CA19,9 (Tabela 1). A paciente vem sendo acompanhada desde então com imagem e exames laboratoriais, sem evidência de doença até sua última consulta, em 12/11/2015.

Palavras-chave: Adenocarcinoma

Evolução laboratorial: FA

GAMAGT

CA19,9

12/2010

26,7

06/2011 (pós-ablação)

474

287

110

06/2012

384

188

06/2013

150

10/2014

25,8

11/2015

24,2

Datas

Maria de Lourdes de Oliveira * Médica oncologista coordenadora de tumores gastrointestinais do Grupo Oncologia D’Or, mestre em oncologia – Inca m.lourdes.oncologista@gmail.com

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Cirurgião:

Marcelo Enne * Cirurgião no Serviço de Cirurgia Geral do Hospital Federal de Ipanema (RJ) – Equipe Hepatobiliopancreática marceloenne@gmail.com

As metástases hepáticas acometem de 50% a 60% dos pacientes com adenocarcinoma colorretal. Entretanto, somente 20% a 30% dos pacientes são candidatos a hepatectomias com intensão curativa. Apesar de o tratamento cirúrgico ser o mais efetivo, com maior chance de sobrevida global e livre de doença a longo prazo, várias modalidades de tratamento alternativas surgiram para aumentar o número de pacientes tratados. Entre elas, a ablação por radiofrequência (ARF) é o método eficaz mais utilizado para controle local dos tumores. Apesar de não existirem trabalhos prospectivos comparando ARF e hepatectomias em pacientes ressecáveis, a ARF é indicada quase exclusivamente para pacientes não operáveis ou irressecáveis. A indicação de ARF para pacientes ressecáveis permanece controversa. Porém, no caso da paciente em questão a ARF foi indicada como opção à cirurgia devido à complicação pós-operatória na primeira ressecção. Sem dúvida a ARF tem menor índice de complicações se comparada com a ressecção, e isso deve ser levado em consideração, principalmente depois de recidivas pós-hepatectomias, como no caso apresentado. As re-hepatectomias são procedimentos factíveis, porém associadas a maiores morbimortalidades. Nesses casos, a ARF tem a vantagem de ser um método minimamente invasivo, sendo realizado na maioria dos casos por via percutânea, guiado por tomografia. No entanto, o uso da ARF deve ser limitado aos casos de doença metastática colorretal, em que os pacientes não são operáveis, devido ao risco cirúrgico elevado e devido à presença de doenças coexistentes, pois apresentam maiores taxas de recidiva local. Outro fator a ser levado em consideração é o tamanho do nódulo a ser tratado com ARF. Esse é um dos fatores com maior impacto negativo na sobrevida livre de doença dos pacientes submetidos a ARF. Nódulos menores que 3 cm podem alcançar 80% de sobrevida, com recidiva local próxima a 15%, enquanto nos tumores maiores que 5 cm a taxa de recidiva local atinge valores superiores a 40%. A hepatectomia oferece resultado superior com taxas mais elevadas de sobrevida, global e livre de doença, comparadas a ARF. Entretanto a literatura carece de trabalhos comparativos randomizados, especialmente em tumores < 3 cm. Os critérios para a indicação de ARF devem ser restritos, como foi neste caso, a pacientes não candidatos a ressecção, não devendo a ARF substituir a hepatectomia nos pacientes operáveis e ressecáveis.

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Radiologista:

José Hugo Luz * Radiologista intervencionista do Inca e da Rede D’Or São Luiz de Hospitais, mestre em oncologia pelo Inca jhugoluz@gmail.com

A paciente foi encaminhada para avaliação pela radiologia intervencionista, que explicou os riscos e benefícios da ablação percutânea de tumores hepáticos guiada por tomografia computadorizada. Ela foi internada no Hospital Quinta D’Or em 26 de maio de 2011 para a realização do procedimento. A ablação foi realizada sob anestesia geral na sala de tomografia computadorizada. Utilizando a agulha de ablação, realizamos punção percutânea trans-hepática e a ponta da agulha foi posicionada no interior das lesões tumorais (uma de cada vez). Após o posicionamento da agulha, realizou-se o ciclo de ablação para causar a destruição do tecido tumoral. O procedimento teve duração de duas horas. A paciente recebeu alta no dia seguinte. Voltou ao consultório da radiologia intervencionista alguns dias depois para avaliação do pós-operatório. Realizou ressonância magnética 30 dias após a ablação, que mostrou resposta completa nas três metástases tratadas. Essa paciente permaneceu em acompanhamento conjunto com a oncologia clínica e a radiologia intervencionista até os dias atuais, e em todas as ressonâncias realizadas as lesões continuaram com resposta completa sem nenhum sinal de recidiva. A paciente está clinicamente muito bem, com PS 0 e realizando suas atividades normalmente. Nas últimas duas décadas, a ablação percutânea tem surgido como uma modalidade de tratamento minimamente invasiva, segura e eficaz para tumores malignos. O uso clínico da ablação já foi desenvolvido em órgãos como rins, pulmão, osso, adrenal e fígado, sendo neste último a sua aplicação mais frequente. Esse tratamento

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baseia-se na introdução percutânea (através da pele) de fina agulha pelo médico radiologista intervencionista, posicionando sua extremidade no interior do tumor. Esse posicionamento da agulha é sempre “guiado” por TC (tomografia computadorizada) e/ou USG (ultrassonografia), ou seja, a introdução e o posicionamento são orientados por algum método de imagem, gerando assim grande precisão na sua execução. A agulha é então ligada a um gerador, e nesse momento a corrente de radiofrequência começa a ser emitida diretamente na lesão tumoral. Essa corrente causa agitação iônica, aquecimento tecidual e morte celular através de necrose de coagulação. Esse processo dura de 12 a 15 minutos. Esse procedimento é realizado por radiologistas intervencionistas, médicos com formação em radiologia e diagnóstico por imagem e que se especializaram em procedimentos minimamente invasivos guiados por imagem com extensa atuação na área da oncologia. A ablação também pode ser realizada por via intraoperatória, ou seja, através de cirurgia convencional, na qual é aberta a cavidade abdominal. As vantagens de realizar a ablação por via percutânea são: não é necessário “abrir” a ca-

vidade abdominal como na cirurgia convencional, o tempo de internação é muito inferior, a recuperação é mais rápida e o tempo de procedimento é significativamente menor. A ablação pode ser realizada através da radiofrequência (mais comum no Brasil), micro-ondas, crioablação, injeção de álcool absoluto e por eletroporação. No fígado, os tumores mais comumente tratados com ablação são o hepatocarcinoma (tumor primário do fígado) e as metástases (ex.: de tumores de intestino, de tumores neuroendócrinos). No pulmão, pode-se tratar também tumores primários e secundários desse órgão. No rim, geralmente realiza-se ablação nos tumores primários. No osso, pode ser utilizado com o intuito de tratar o tumor ou a dor que ele causa, sendo assim uma excelente opção como ferramenta analgésica. O tamanho do tumor que será submetido a ablação tem influência na eficácia dessa modalidade terapêutica, sendo que os melhores resultados são obtidos em lesões com até 3 cm de diâmetro. Complicações são infrequentes, ocorrendo em menos de 5% dos pacientes.

Figura 1. Ablação esquema: agulha de ablação sendo posicionada no interior do tumor hepático.

Figura 2. Ablação esquema: agulha de ablação já posicionada no interior do tumor hepático e com as hastes abertas.

Figura 3. Procedimento da Ablação guiado por Tomografia: a imagem da Tomografia mostra a agulha de Ablação no interior da lesão tumoral pronta para iniciar o processo de destruição tumoral.

Figura 4. Imagem do PET realizado após a ablação das metástases hepáticas mostrando ausência de captação na lesão tratada e comprovando o sucesso do tratamento instituído.

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panorama

O futuro em uma gota de sangue Chega ao Brasil e ganha força pelo mundo a biópsia líquida, procedimento que permite detectar e monitorar o câncer de modo não invasivo e que, no futuro, poderá ser usado inclusive para rastreamento

Por Sofia Moutinho

DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO DO CÂNCER VÊM

MUDANDO RADICALMENTE DESDE QUE A GENÉ-

Istockphotos

TICA ENTROU NESSE CENÁRIO, CAMINHANDO EM direção a uma medicina cada vez mais personalizada e precisa. Os avanços tecnológicos permitem hoje sequenciar os genes de um paciente e identificar os riscos de desenvolvimento de doenças, além de detectar as características genéticas de tumores. Os medicamentos disponíveis no mercado já se valem dessa lógica e funcionam como terapias-alvo, agindo especificamente em tumores com determinadas características genéticas. Uma das ferramentas para alavancar essa mudança de paradigma é a biópsia líquida, uma tecnologia que permite detectar e monitorar o câncer a partir da análise tão somente de gotas de sangue do paciente, sem a necessidade de biópsias invasivas ou exames complexos de imagem. O teste se baseia na detecção de minúsculos fragmentos de DNA que se desprendem dos tumores e caem na corrente sanguínea do paciente. A análise desse material pode indicar a presença de biomarcadores associados a tipos específicos de tumor, além de alterações genéticas ligadas à resistência a drogas e à agressividade do tumor. Diferentemente de outros marcadores usados hoje no diagnóstico de câncer, como o PSA para próstata,

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que podem ser encontrados no sangue do paciente mesmo quando não há doença instalada, os biomarcadores detectados pela biópsia líquida vêm diretamente do tumor. Criada em laboratórios de pesquisa de universidades e indústrias farmacêuticas por volta de 2008, principalmente na China e nos Estados Unidos, a biópsia líquida vive hoje um momento de expansão progressiva. É alvo de inúmeras pesquisas e testes clínicos, atraindo a atenção de grandes investidores, como o milionário Bill Gates e o CEO da Amazon, Jeff Bezos. Mais de 40 companhias nos Estados Unidos estão trabalhando com a tecnologia, que hoje é comercializada em países como Estados Unidos, Japão, China, Canadá e, desde o final de junho, também no Brasil, pela ProGenética. “A biópsia líquida é uma realidade mundial que não surgiu agora, é fruto de anos de pesquisa. Fora do Brasil ela já é usada mais amplamente, e acredito que em pouco tempo também vai se tornar uma prática na clínica no país”, prevê a biofarmacêutica Cecilia Schoot, representante global da AstraZeneca®, uma das companhias que investem pesado nessa tecnologia. A nova tecnologia ainda não substitui a biópsia de tecido para caracterizar o tipo de tumor, mas agiliza a decisão sobre o tratamento e pode ser uma alternativa nos casos em que a biópsia tradicional não

pode ser feita por algum motivo, como por dificuldade de acesso ao tumor e má qualidade ou quantidade insuficiente da amostra de tecido. As principais vantagens dessa técnica são a praticidade e o fato de ela não ser invasiva, em comparação com as biópsias tradicionais, que dependem de incisões e da retirada de tecido para análise. “A biópsia líquida dá a possibilidade de identificar a doença em pacientes nos quais normalmente não conseguiríamos”, comenta Cecilia. Segundo a pesquisadora, a tecnologia tem grande apelo principalmente para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, entre os quais cerca de 20% não conseguem passar pela biópsia tradicional por dificuldade de acesso ao tumor. Na prática clínica, a biópsia líquida é indicada antes da biópsia de tecido para o paciente diagnosticado com câncer. O teste busca por biomarcadores associados a tipos específicos de tumor. A tecnologia apresenta sensibilidade muito semelhante à da biópsia tradicional, podendo detectar ainda biomarcadores para resistência a drogas, fenômeno que pode ocorrer no curso da doença. Um estudo recente conduzido na Universidade da Califórnia (EUA) e divulgado na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) analisou tecido e sangue de mais de 15 mil pacientes com cerca de 50 tipos de tumor e confirmou a alta sensibilidade da biópsia líquida, mostrando padrões altamente similares na distribuição de mutações entre os dois tipos de amostra. O experimento identificou mutações com biomarcadores associados a drogas-alvo aprovadas para uso pelo FDA em 49% dos pacientes testados, além de detectar a presença da mutação T790M, associada à resistência a medicamentos usados contra o câncer de pulmão. Mecanismos de liberação de DNA tumoral na corrente sanguíneo Necrose ou apoptose das células tumorais

Secreção espontânea de DNA pelo tumor

Tumor circulante

Células saudáveis Células neoplásicas Células neoplásicas passando por necrose Células neoplásicas passando por apoptose DNA

“As vantagens da biópsia líquida são inúmeras em relação à biópsia tradicional, embora ainda não possamos descartar a segunda”, diz o líder do estudo, Philip Mack. “Essa tecnologia nos provê a oportunidade única de monitorar os mecanismos de resistência que são importantes para a terapia durante a progressão da doença.” Um dos testes de biópsia líquida mais usados é a detecção de mutações no gene EGFR em pacientes com câncer de pulmão, modalidade oferecida no Brasil pela ProGenética. Normalmente, o EGFR ajuda as células a crescer e se dividir, mas, quando alterado, faz com que elas se proliferem mais rapidamente. Pacientes com mutações nesse gene têm melhor resposta quando tratados com medicamentos específicos, como inibidores de tirosina quinase (inibidores de TKI), que proporcionam mais tempo de sobrevida e uma melhor qualidade de vida. Se o teste da biópsia líquida der positivo para esse marcador, o paciente é candidato a essa terapia-alvo – que não teria o mesmo efeito caso ele não tivesse a mutação. Outro teste que pode ser feito para monitorar a doença é a identificação da mutação T790M, relacionada à resistência a esse tratamento. Se o paciente tiver a mutação, podem ser prescritos medicamentos especiais para ele, como o osimertinibe (Tagrisso), já aprovado nos EUA, na Europa e no Japão e sob análise da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil. Hoje são conhecidos mais de 200 biomarcadores com papel crucial no desenvolvimento do câncer, segundo estudo publicado na Science. Um experimento recente conduzido por pesquisadores do Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center (EUA), publicado no JAMA, mostrou que a biópsia líquida é altamente sensível na detecção dessas mutações, com uma taxa de 100% de acurácia para identificar alterações no EGFR e em outro gene comumente mutado, o KRAS, e de 79% para a T790M – valores superiores aos obtidos hoje com a biópsia de tecido. A eficácia do teste é tanta que, depois desse estudo, a instituição passou a oferecer a biópsia líquida para todos os pacientes com câncer de pulmão. Por outro lado, se a biópsia líquida der negativa para a presença de biomarcadores conhecidos, o paciente segue para a confirmação com a biópsia tradicional, quando possível. Caso a confirmação com a biópsia tradicional ainda dê negativa, o mé-

Um estudo recente analisou tecido e sangue de mais de 15 mil pacientes com cerca de 50 tipos de tumor e confirmou a alta sensibilidade da biópsia líquida

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A tecnologia ainda enfrenta alguns desafios técnicos. A amostra de sangue precisa ser analisada até duas horas após a coleta, e a sensibilidade para detecção do DNA tumoral também varia de acordo com o tipo de câncer

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dico descarta o tratamento específico para biomarcadores e encaminha o paciente para uma terapia mais geral, como a quimioterapia. “O caminho do tratamento do câncer é a personalização. A biópsia líquida entra como uma opção menos invasiva para a identificação desses biomarcadores para selecionar qual o tratamento mais indicado a cada paciente”, explica o oncologista clínico Daniel Herchenhorn, do Grupo Oncologia D’Or. Mariano Zalis, geneticista, professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e sócio da ProGenética, ressalta ainda a importância do teste para monitorar o quadro do paciente. “A biópsia líquida permite acompanhar o desenvolvimento do quadro da doença de uma maneira que seria impossível usando a biópsia tradicional”, pontua. “Conseguimos, com um simples exame de sangue, monitorá-lo longitudinalmente, fazendo testes a cada 15 dias, por exemplo, para verificar se ele desenvolveu resistência aos medicamentos.” Outra aplicação do teste é após a cirurgia de remoção do tumor, para auxiliar no prognóstico: “Se após a operação houver DNA tumoral circulando no sangue, pode ser um indicativo de que a doença se tornou metastática”, explica Zalis. Os testes de biópsia líquida são alvo hoje de testes clínicos pelo mundo todo. No Brasil não é diferente. No Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), o oncologista e pesquisador Marcelo Reis tem usado o método para identificar o risco de recidiva em pacientes com carcinoma hepatocelular candidatos ao transplante de fígado. A doença, quinta neoplasia mais frequente e a terceira causa de câncer no mundo, em sua fase avançada tem como único tratamento o transplante e um alto índice de recidiva após esse procedimento. “Isso ocorre porque o paciente já tinha doença metastática no momento da cirurgia, mas não foi detectada”, explica o pesquisador. “Com a biópsia líquida podemos medir a quantidade de DNA tumoral na corrente sanguínea e inferir se a doença já está espalhada. Assim conseguimos evitar o desperdício de um órgão que seria destinado a um paciente que não vai ter resposta.” Reis tem usado a biópsia líquida no experimento também após o transplante, para detectar mais precocemente uma possível recidiva. O teste vem sendo aplicado em intervalos de 2, 4 e 6 meses após a cirurgia. “Detecção precoce é a palavra-

chave em qualquer etapa do câncer, desde o diagnóstico inicial até a detecção de recidiva”, afirma. Um estudo publicado na Science Translation Medicine, conduzido com 55 mulheres com câncer de mama tratadas com cirurgia e quimioterapia, mostrou que a biópsia líquida foi capaz de detectar a reincidência da doença oito meses antes de as primeiras evidências aparecerem nos exames convencionais. A biópsia líquida pode ser usada ainda como uma ferramenta para compreender melhor a heterogeneidade do tumor. Pela biópsia tradicional, apenas uma fração pequena do tumor é coletada para análise, mas sabe-se que um mesmo câncer pode apresentar diferentes regiões com padrões genéticos distintos que podem não estar presentes na amostra de tecido analisada. Por outro lado, com a biópsia líquida é possível ter uma noção geral do tumor a partir do DNA que se desprende de toda a sua extensão.

Desafios e custos A tecnologia, no entanto, ainda enfrenta alguns desafios técnicos. A amostra de sangue precisa ser analisada até duas horas após a coleta para que o DNA não degrade. A sensibilidade para detecção do DNA tumoral também varia de acordo com o tipo de câncer, sendo menos sensível para alguns. Mas empresas têm investido pesado para vencer essas barreiras. A AstraZeneca®, por exemplo, já estuda uma nova forma de armazenamento das amostras, em frascos especiais que aumentam a sua durabilidade. “Ainda podemos melhorar a biópsia líquida, tornando-a mais sensível, efetiva e prática, e temos feito isso, mas no estágio em que estamos hoje ela já está perfeitamente pronta para uso em larga escala”, afirma Cecilia. “Pode ser que, no futuro, ela venha a substituir por completo a biópsia de tecido.” O custo da biópsia líquida ainda é um impeditivo para a sua incorporação nos sistemas de saúde, embora os preços dos testes caiam a cada ano, acompanhando a tendência observada anteriormente com outros testes genéticos. Hoje um teste de EGFR sai por R$ 1.240,00 no Brasil e é coberto por alguns planos de saúde. No SUS, o caminho ainda é da judicialização. Cecilia defende que o uso da tecnologia, a longo prazo, representa uma economia nos gastos públi-

cos e privados no tratamento do câncer e afirma que a biópsia líquida é mais barata que a tradicional se levado em conta o contexto. “Hoje a maioria dos médicos vai testando e trocando medicamentos, por erro e acerto. Com a biópsia líquida temos uma oportunidade de não fazer isso e usar direto uma medicação que sabemos que vai responder, sem ter gastos também com problemas que possam ocorrer devido a uma nova biópsia de tecido”, comenta a pesquisadora. “Você não usa nem quimioterapia se não for necessário, então diminuímos os gastos com medicação e com o tempo de tratamento. O sistema inteiro se beneficia com isso. O que acontece hoje é que os governos ficam presos ao preço do teste e não olham para os benefícios para o paciente. Se você colocar nesse sentido, vale a pena.”

De um para todos Os primeiros testes de biópsia líquida surgiram para detecção de apenas um biomarcador por vez. Os testes disponíveis no mercado brasileiro ainda são dessa modalidade. Mas a tecnologia teve um salto com a incorporação de uma metodologia de análise genética mais ampla, já usada na biópsia de tecido, a chamada next generation sequencing (NGS), que permite analisar inúmeras sequências genéticas simultaneamente e pode tornar o teste mais viável do ponto de vista de custo-efetividade. “Os testes de biópsia líquida por NGS irão possibilitar a realização de testes clínicos mais gerais”, comenta Reis. “Se você tem um teste que só consegue usar para um grupo muito específico de pacientes, a custo-efetividade será menor, a chance de poder oferecê-lo clinicamente e comercialmente é menor. Com a biópsia líquida por NGS, os testes se tornam mais escaláveis.” Paciente diagnosticado com câncer

Paciente não consegue fazer biópsia de tecido outecido não tem amostra suficiente para genotipagem

Oncologistas indica biópsia líquida

Oncologista toma decisão de tratamento

Ténico prepara amostra

Laboratório conduz análise genética

Geneticista passa informações para o oncologista

Os avanços na tecnologia de NGS associada à biópsia líquida abrem caminho para um futuro em

que ambas poderão constituir uma ferramenta de rastreamento e diagnóstico precoce do câncer de modo de geral, não importando o tipo da neoplasia. “Arrisco dizer que em algumas décadas veremos testes clínicos de uma pessoa só”, diz Cecilia. “A medicina personalizada vai ficar tão específica que vamos olhar para painéis de genes, e não para doenças. Com a biópsia líquida de NGS, vamos olhar para um grupo de mutações de um paciente e tratar essas mutações em vez de um tipo de câncer.” A mudança de paradigma não está tão distante. Um estudo clínico de fase 3 apresentado na ASCO deste ano já traz essa lógica. Batizado de My Pathway, o ensaio busca identificar novas indicações para drogas-alvo voltadas a mutações já associadas a alguns tipos de câncer. Em vez de selecionar pacientes por neoplasia, os pesquisadores usaram biópsia líquida por NGS para identificar mutações associadas a câncer. Foram escolhidos para análise quatro biomarcadores (EGFR, HER2, BRAF e Hh) que hoje são alvo no tratamento de câncer de pulmão, mama, melanoma e carcinoma basocelular (pele), respectivamente, mas que estão presentes em outros tipos de câncer também. As alterações foram analisadas em pacientes com 12 tipos diferentes de neoplasia. Os voluntários foram tratados com os medicamentos-alvo que hoje são aplicados para câncer de mama, pulmão e pele. Os resultados preliminares indicam que as drogas hoje usadas para esses cânceres podem ter resposta positiva para pacientes com outros tipos de câncer que carregam as mesmas mutações. Pacientes portadores de mutações HER2 com câncer biliar, colorretal e de bexiga chegaram a ter redução de 30% do tumor e benefício clínico de 63% a 100%. “Esse tipo de estudo vai ajudar mais pacientes a ter benefício da medicina de precisão”, diz o líder da pesquisa, John D. Hainsworth, do Sarah Cannon Research Institute (EUA). O médico e pesquisador Peter Johnson, do Cancer Research UK (Reino Unido), prevê um papel marcante para a biópsia líquida na história da medicina. “No futuro, em vez de exames de imagem e biópsias de tecido invasivas, as biópsias líquidas serão usadas para guiar o tratamento de doenças e rastrear tumores ainda não visíveis”, diz. E arrisca: “Estamos falando de uma tecnologia que será o estetoscópio dos próximos 200 anos.”

A tecnologia teve um salto com a chamada next generation sequencing (NGS), que permite analisar inúmeras sequências genéticas simultaneamente e pode tornar o teste mais viável do ponto de vista de custo-efetividade

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farmácia

apoio Sobrafo

Avanços na farmacogenética em oncologia

FARMACOGENÉTICA É UMA NOVA VERTENTE DA FAR-

Divulgação

MACOLOGIA, EM QUE SE AVALIAM AS VARIAÇÕES NAS

Rodrigo Luis Taminato * Pesquisador clínico da Rede de Pesquisas em Farmacogenética e Farmacogenômica do Estado de Goiás (ICB-UFG) e da Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia (HC-UFG); membro da Comissão Assessora de Educação da Sobrafo e professor universitário

E-mail: rodrigo.luis.japa@gmail.com

SEQUÊNCIAS DE DNA ENTRE OS INDIVÍDUOS E A CApacidade de essas variações interferirem direta ou indiretamente nos parâmetros farmacocinéticos, eficácia, ineficácia, segurança (riscos de reações adversas), dos mais variados fármacos utilizados. Paralelamente, a evolução da genômica, da biotecnologia e a junção com a farmacogenética deram origem a uma outra ciência, denominada farmacogenômica, que é o estudo da expressão dos genes individuais relevantes na suscetibilidade das doenças e nas respostas aos fármacos em níveis celular, tecidual, molecular, étnico, populacional ou individual. Ou seja, são ciências que têm influenciado na prevenção, diagnóstico, avaliação da gravidade, auxiliando no prognóstico das doenças e, principalmente, esclarecendo e elucidando os efeitos farmacológicos em nível molecular, aumentando as chances de sucesso terapêutico e evitando tratamentos desnecessários e com potencial risco de provocar reações adversas graves em alguns indivíduos. Antes do surgimento da farmacogenética e da farmacogenômica, os esclarecimentos sobre os motivos pelos quais muitos medicamentos tinham respostas diferentes em alguns pacientes – ou seja, um mesmo fármaco, na mesma concentração/dose, utilizado da mesma forma, com a mesma finalidade, apresentava respostas completamente diferentes entre os indivíduos – eram muito obscuros e pouco fundamentados. Atualmente, vivemos em um cenário em que a clínica médica tem à disposição inúmeros exames complementares genéticos e moleculares para diagnóstico, definição dos protocolos de tratamento e acompanhamento de evoluções de determinadas doenças tumorais malignas. Entretanto, paralelamente, a era da medicina personalizada, baseada na individualidade genética ou assinatura genética, favoreceu o diagnóstico precoce, preciso e as estratégias de tratamentos mais assertivos e seguros para o paciente. A medicina personalizada teve seu início na oncologia, em que os novos conceitos terapêuticos passaram a ser estudados baseando-se na descrição de mutações específicas das células malignas. O fato de o câncer ser uma doença em que ocorrem inúmeras e sucessivas mutações em diversos genes fez

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com que, ao longo dos últimos anos, a genética e a biologia molecular esclarecessem melhor os diferentes comportamentos biológicos das células de cada tumor maligno, em cada indivíduo, em cada tipo de órgão, tecido ou sistema afetados, porém sempre com a forte tendência de ser agressiva para o hospedeiro. Essa revolução científica tem sido considerada uma base fundamental para o presente e o futuro da oncologia clínica, diagnóstica, terapêutica e curativa. Com esses avanços científicos e tecnológicos, é possível ter conclusões específicas sobre cada tipo de tumor maligno que afeta tipos diferentes de indivíduos. As diferenças quanto às respostas terapêuticas entre os indivíduos, em relação aos parâmetros farmacocinéticos, geralmente estão associadas com polimorfismos presentes em genes que participam do metabolismo celular de compostos exógenos. No que diz respeito à farmacodinâmica, os polimorfismos podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de fármacos, por afetarem a estabilidade do RNA mensageiro correspondente ou modificarem a estrutura conformacional da proteína correspondente. Como consequência, essas alterações podem levar à redução ou ao aumento da atividade da proteína codificada. Polimorfimos que afetam os processos bioquímicos e metabólicos do CYP-450 (citocromo P-450) da tiopurina metil-transferase, UDP-glicuronosiltransferase, outras vias envolvendo metabolismo dos fármacos, ou qualquer fator que possa interferir nos parâmetros farmacocinéticos, já foram relatados e descritos na literatura. Esses polimorfismos estão inclusive relacionados à diminuição da eficácia farmacológica, à diminuição na taxa de remissão patológica e ao aumento das células resistentes aos quimioterápicos antineoplásicos. Além disso, a farmacogenética direciona cada vez mais a medicina personalizada, e também as terapias alvo-moleculares, ou seja, farmacoterapia seletiva e até mesmo específica, atacando ou interagindo somente com as células tumorais malignas. Os anticorpos monoclonais são as estratégias de tratamento baseadas na caracterização de determinadas mutações que levaram ao desenvolvimento do tumor maligno. O imatinibe é um exemplo do potencial oferecido pelo desenvolvimento de terapia alvo-específica do câncer. Esse fár-

maco inibe a tirosina quinase BCR-ABL1, resultante da translocação t (9;22)(q34;q11), que ocorre em doenças mieloproliferativas, em especial a leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo. O imatinibe também inibe o receptor proteína quinase cKit que é constitutivamente ativado em tumores estromais gastrointestinais (GIST) devido à ocorrência de mutações somáticas. Entretanto, observou-se que, em alguns pacientes diagnosticados com LMC nas mesmas características, o imatinibe não promoveu melhora na sobrevida ou remissão patológica. Portanto, podem existir alguns fatores farmacogenéticos que desfavorecem esses pacientes, ou alguma característica genética do câncer que o torna resistente à terapia alvo-molecular. Inúmeros estudos farmacogenéticos clínicos com biomarcadores específicos de tumores malignos têm direcionado e determinado a elegibilidade de fármacos alvo-moleculares, como por exemplo pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com o gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutado positivo que se beneficiaram no tratamento com gefitinibe em comparação com a quimioterapia padrão. Esse resultado fez com que o Food and Drug Administration (FDA) e o European Medicines Agency (EMEA) aprovassem no registro do gefetinibe a indicação para esse subgrupo de pacientes. Nos casos de câncer de mama, por exemplo, estudos recentes demonstraram alta heterogeneidade clínica, morfológica e biológica, fato justificado pela existência de diversas formas moleculares e perfis de expressão gênica caracterizados, possibilitando a identificação de subtipos moleculares distintos, com fatores prognósticos e alvos terapêuticos específicos. O uso do tamoxifeno como tratamento de modulação e bloqueio hormonal de câncer de mama em mulheres que apresentavam o biomarcador de receptor estrogênio positivo (RE+) foi um dos primeiros a demonstrar eficácia terapêutica baseada em um diagnóstico de subtipo molecular de câncer de mama. Algumas outras revoluções tiveram influência dos estudos genô-

micos, como o diagnóstico de mulheres com câncer de mama com a presença da superexpressão da oncoproteína HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), cujo prognóstico era desfavorável em comparação com alguns outros subtipos moleculares de câncer de mama. Esse diagnóstico possibilitou o desenvolvimento do anticorpo monoclonal alvo-molecular trastuzumabe, que demonstrou melhorar o prognóstico dessas pacientes, possibilitando aumento da taxa de sobrevida livre da doença ou progressão. Outros estudos clínicos demonstraram, a partir desse mesmo biomarcador para câncer de mama (HER-2), a eficácia de outros anticorpos monoclonais, como pertuzumabe, lapatinibe, trastuzumabe emtansina (TDM-1). Além disso, estudos recentes demonstraram a presença da superexpressão da oncoproteína HER-2 em câncer de estômago. Estudo recente e relevante, que indiretamente interage com a farmacogenética e farmacogenômica, mapeou e caracterizou os 93 genes que podem sofrer mutações e causar câncer de mama. Isso abre grandes possibilidades para que se descubram novas técnicas de identificação específica do gene que está mutado e causando câncer de mama, direcionando o tratamento, cada vez mais personalizado e certeiro. A perspectiva é de um futuro promissor envolvendo a farmacogenética e a farmacogenômica, direcionando novos biomarcadores específicos, novos fármacos alvo-moleculares mais eficazes e seguros, promovendo uma diminuição de gastos desnecessários, de reações adversas graves, possibilitando uma pré-seleção dos pacientes que terão benefícios com os tratamentos alvo-dirigidos de alto custo e racionalizando os investimentos em tratamentos para o câncer. Entretanto, ainda existem milhares de mutações a serem investigadas e caracterizadas para todos os tipos de câncer. Portanto, ainda há uma necessidade de mais estudos moleculares e clínicos direcionados para essa nova realidade, para que os resultados possam validar cada vez mais a aplicação clínica em benefício dos pacientes.

Referências bibiográficas:

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apoio Oncologia D’Or

farmácia

Eficácia e segurança dos biossimilares

ARA CONHECER A DEFINIÇÃO DE BIOSSIMILARES, É NE-

Divulgação

CESSÁRIO ENTENDER A BIOTECNOLOGIA E SEUS BENE-

Breno Gomes * Farmacêutico do Fujiday Oncologia D´Or (Fortaleza-CE), membro da Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (Sobrafo)

Divulgação

E-mail: breno.gomes@fujiday.com.br

Paulo Modesto * Farmacêutico do grupo Oncologia D´Or (Recife-PE), membro da Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (Sobrafo), professor do Instituto de Ciência, Tecnologia e Qualidade (ICTQ), pesquisador e colaborador do grupo Prospecção Molecular e Bioinformática (ProspecMol) do Laboratório Keizo Asami – LIKA/UFPE E-mail: paulu.hcm@hotmail.com

FÍCIOS. A BIOTECNOLOGIA MODERNA SURGIU em 1953 com a descoberta da estrutura molecular de DNA por Watson&Crick, culminando com a descoberta das tecnologias do DNA recombinante (engenharia genética) por Boyer&Cohen, em 1973, e finalmente do hibridoma para a produção de anticorpos monoclonais por Köhhler&Milstein, em 1975. A biotecnologia consiste na utilização de agentes biológicos (organismos, células, organelas, moléculas de proteínas e ácidos nucléicos) para obter bens ou assegurar serviços compreendidos fundamentalmente nos campos interdisciplinares da indústria, ou seja, um conjunto de técnicas que permite à indústria farmacêutica cultivar microrganismos para a produção de biofármacos. Os medicamentos biológicos obtidos por processos biotecnológicos (in vitro ou in vivo) permitem a produção de proteínas mais complexas com possibilidade de terem maior atividade biológica, vida média e com melhor perfil de segurança. Essa inovação proporciona o desenvolvimento de novas drogas voltadas para o tratamento de neoplasias, diabetes e doenças autoimunes. Os medicamentos biossimilares não possuem o mesmo conceito de reprodução semelhante do princípio ativo como os fármacos genéricos. São moléculas complexas, não podendo ser replicadas exatamente como os biológicos de referência (biofármacos). Para a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), os produtos biológicos são classificados em produtos biológicos novos (isto é, os já existentes, inovadores ou de referência) e as cópias legais destes que são chamados de produtos biológicos. Assim, a expressão “produto biológico” (sem qualificativo) pode significar toda a classe ou somente as cópias, ficando a desambiguação a critério do contexto. A decisão de não adotar o termo biossimilares, denominação internacional e já também assimilada no mundo acadêmico, aparentemente se deve ao fato de que a Anvisa decidiu não considerar a biossimilaridade como pré-condição para autorização de uma cópia de produto biológico.

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Para a produção industrial de biofármacos estão envolvidas quatro etapas: I – desenvolvimento da linhagem celular de interesse; II – cultivo celular; III – purificação; IV – formulação e envase. Por se tratar de indústria farmacêutica, há apoio e proteção pelo registro de patentes. O sucesso da indústria de genéricos na redução dos custos de medicamentos é um fenômeno mundial e espera-se que o mesmo ocorra em relação aos biossimilares. Na Europa, a redução dos custos de tratamento com a introdução de biossimilares foi relativamente modesta. A Anvisa, assim como outras autoridades reguladoras, não reconhece a similaridade entre produtos biológicos. Cada um deles, para ser registrado, deve ser submetido a estudos pré-clínicos e clínicos de forma independente, que servirão de subsídio para seu registro. Dessa forma, não se registra um medicamento biológico com base em estudos desenvolvidos com um outro produto, o que pode ocorrer no caso de medicamentos genéricos, desde que sejam comprovadas sua equivalência farmacêutica e bioequivalência ao medicamento de referência. Sendo assim, para cada indicação terapêutica devem existir estudos clínicos que a respaldem. A exata definição de biossimilar, na verdade, depende do país em que o tema é abordado, pois não se trata propriamente de uma definição científica. Para que o registro de medicamento biológico seja concedido, a Anvisa exige obrigatoriamente a apresentação de evidências de qualidade, eficácia e segurança – as duas últimas através de ensaios clínicos, preferencialmente randomizados e controlados. Não necessariamente tais estudos devem estar publicados no momento de submissão de registro. Esses estudos, se originalmente escritos em outros idiomas, devem ser apresentados em português. O registro do medicamento junto à Anvisa é válido por cinco anos, podendo então ser renovado. A Anvisa adota essa política para que, no momento de renovação, haja uma avaliação ou reavaliação das evidências de eficácia e segurança de produtos registrados anteriormente.

Os casos de suspeitas de reações adversas, inefetividade e suspeitas de desvio de qualidade dos medicamentos registrados no país, dentro do seu período de validade do registro, devem ser notificados pelos profissionais de saúde à Gerência de Farmacovigilância da Anvisa. Dessa forma, medidas sanitárias pertinentes serão tomadas de acordo com a Resolução RDC no 315, de 26 de outubro de 2005. Em 2010, a Anvisa adotou a Resolução RDC nº 55, de 16 de dezembro de 2010, com o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para o registro de produtos biológicos novos. Para o registro de produtos biológicos novos é utilizada a via de desenvolvimento individual, onde são necessários os estudos clínicos, e a extensão dos estudos não clínicos poderá ser reduzida devido ao grau de complexidade da molécula. A intercambialidade se refere à possibilidade de troca de produtos durante o tratamento sem que haja prejuízo na eficácia ou na segurança. Uma vez que a comunidade médica se preocupa principalmente com a segurança dos pacientes, a intercambialidade deve ser desencorajada, tanto a substituição pelo médico quanto pelo farmacêutico. Uma pesquisa realizada pela Associação Europeia de Bioindústrias e pela Aliança para Medicamentos Biológicos mostra que os médicos acreditam na autoridade que eles têm sobre a prescrição do tratamento e que esta deve ser respeitada pelos profissionais de saúde, incluindo os farmacêuticos. Em contrapartida, estudos desenvolvidos pelo Centro de Excelência de Utrechtc concluem que, na troca entre produtos biológicos, não se observaram consequências clínicas. Em relação aos biossimilares, pode-se esperar uma imunogenicidade intrínseca comparável à do produto de referência. A imunogenicidade é determinada por diversos fatores, tais como o processo de fabricação de um medicamento biológico, fatores do hospedeiro (sexo, idade, aptidão), a história médica do paciente, as drogas concomitantes e a via de administração. Cabe destacar que cada indústria farmacêutica produz medicamentos utilizando diferentes linhas celulares e através de diversos processos de fabricação, gerando a possibilidade real de imunogenicidade diferente devido às variações estruturais da eventual mistura. Baseado no fato de que os ensaios de imunogenicidade em estudos clínicos e pré-clínicos são de difícil interpretação, as agências reguladoras devem exigir uma meticulosa vigilância pós-comercialização. A farmacovigilância é de suma importância para eliminar o risco clinicamente significativo para a imunogenicidade de um biossimilar. A indicação de extrapolação é uma decisão regulamentar através da qual uma agência reguladora permite estender os dados sobre a eficácia e a segurança de um biossimilar clinicamente testado para uma

única indicação em relação ao seu produto de referência a outras doenças para as quais foi previamente aprovado o produto biológico de referência. Essa consideração regulatória permite descartar a necessidade de submeter biossimilares para estudos sobre doenças para as quais os seus produtos de referência foram avaliados com base no pressuposto de que o confronto direto dos estudos comparativos básicos realizados em doentes com uma determinada doença é um modelo de sensibilidade para ensaios clínicos definitivos. De acordo com os fabricantes, a redução do prazo dos ensaios clínicos e a possibilidade de extrapolar indicações podem reduzir o custo final de biossimilares. Um exemplo é a extrapolação completa da CT-P13, que é considerado como o primeiro anticorpo monoclonal biossimilar e foi aprovado com a extrapolação das indicações em mais de 50 países, como Japão e Canadá. No entanto, a completa extrapolação das suas indicações para todas as doenças para as quais foi aprovado o infliximabe acabou por representar um desafio científico. As inúmeras autoridades médicas estão em desacordo quanto à extrapolação da indicação de CT-P13 para artrite idiopática juvenil (AIJ), doença de Crohn (CD) e colite ulcerosa (UC), porque a sua biossimilaridade foi testada em dois modelos de doença apenas: espondilite anquilosante (AS) e artrite reumatoide (RA). Essa discussão também foi relevante no contexto do presente consenso porque os especialistas discutiram sobre a doença inflamatória intestinal e enfatizaram as dificuldades colocadas pela extrapolação dos modelos biossimilares clinicamente testados para AR ou outras formas de espondiloartropatias para o tratamento de CD e UC. Em todo caso, os especialistas das doenças inflamatórias intestinais acreditam que a indicação de extrapolação é um quadro normativo pertinente para aprovação de biossimilares devido à noção da bem estabelecida via regulamentada que deve ser mais curta, no caso desses produtos. A extrapolação só é aceitável quando as doenças para as quais o produto de referência é indicado são totalmente similares. Essa condição exige que o modo de ação e os receptores envolvidos da fisiopatologia da doença sejam os mesmos. A indicação de extrapolação nos estudos pré-clínicos foi considerada inaceitável. O ideal é o estudo de fase I e III fornecer os fundamentos para uma decisão cientificamente mais correta. Para concluir, é preciso refletir o que se espera dos biossimilares. A entrada desse produto no mercado gera expectativas em relação ao custo, que pode diminuir consideravelmente em consequência do aumento da disponibilidade de várias versões da mesma macromolécula terapêutica e da ampla concorrência de mercado. Alguns estudos apresentam sete recomendações para o uso de biossimilares no Brasil.

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A primeira delas diz que as quatro instituições (Sociedade Brasileira de Reumatologia, Sociedade Brasileira de Dermatologia, Federação Brasileira de Gastroenterologia e Grupo de Estudo Brasileiro de Doenças Intestinais Inflamatórias) apoiam fortemente a introdução de biossimilares no mercado brasileiro para aumentar o acesso de pacientes com doenças autoimunes às terapias biológicas e para redução dos custos para os sistemas de saúde. A segunda reforça o exercício de comparabilidade físico-química e pré-clínica para os biossimilares aprovados no Brasil, que devem necessariamente seguir as recomendações das orientações gerais da OMS. Terceiro, os fabricantes devem obrigatoriamente apresentar a prova da eficácia e segurança clínica de biossimilares, em comparação com seus produtos de referência, especialmente nos casos de anticorpos monoclonais e proteínas de fusão, por meio de estudos de equivalência clínica com margens de equivalência adequados capazes de detectar diferenças clínicas signi-

ficativas. A quarta lembra que, independentemente do sistema de nomenclatura adotada no Brasil (Denominação Comum Brasileira – DCB), ele deve ser capaz de distinguir com precisão produtos de referência a partir de biossimilares para facilitar o registro e o rastreamento de produtos e uma atribuição inequívoca de eventos adversos a moléculas específicas. A quinta não permite que os especialistas substituam automaticamente o medicamento prescrito sem consentimento médico. A sexta recomenda que, se um determinado medicamento biossimilar está cientificamente fundamentado que é seguro e eficaz contra a doença alvo, pode-se obter uma indicação de extrapolação. E finalmente a sétima recomenda que a farmacovigilância de biossimilares deve ser tão rigorosa quanto a farmacovigilância de produtos biológicos inovadores. Além disso, são produtos seguros, de alta qualidade e com futuro promissor quando se adotam critérios regulatórios adequados, inclusive no Brasil.

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do bem

Apoio psicológico, um direito da criança e dever do hospital Comuns nos hospitais pediátricos, equipes de apoio psicológico seguem protocolos que vão do acolhimento inicial ao pós-tratamento

Por Jiane Carvalho

RELEVÂNCIA DOS ASPECTOS PSICOLÓGICOS NO

PROCESSO DE ADOECIMENTO

–

E TAMBÉM DE

CURA – TEM SIDO CADA VEZ MAIS RECONHECIDA pelos profissionais de saúde, o que torna ponto comum dos discursos a necessidade de uma equipe de psicólogos acompanhando o tratamento oncológico. A fase de hospitalização é uma experiência marcante para qualquer pessoa que tenha de enfrentar a agressividade da doença e também alguns procedimentos muito invasivos. No caso das crianças, as consequências psicológicas que o tratamento pode deixar – mesmo que exitoso – são inúmeras e podem aparecer anos depois. Comuns nos hospitais que atendem crianças e adolescentes, os psicólogos são essenciais para ajudar no enfrentamento do câncer, garantindo a aderência ao tratamento, e também para reduzir eventuais marcas que a experiência deixe no paciente. Os protocolos variam de hospital para hospital, mas via de regra a abordagem se inicia já no acolhimento. No Graacc – Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer, em São Paulo, há cinco fases definidas no protocolo de atendimento, incluindo acolhimento inicial de todos os casos;

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atendimento de rotina na enfermaria; atendimento na urgência e emergência; preparação psicológica para procedimentos invasivos e dolorosos; e atendimento no segmento clínico. O consentimento das famílias só é solicitado para o último item. Nos demais, o acompanhamento psicológico é considerado dever do hospital e direito da criança. “Das fases que estabelecemos no protocolo, a que exige mais atenção é a preparação para procedimentos invasivos. Tentamos minimizar os efeitos, as marcas que esses procedimentos acabam deixando nas crianças”, explica Renata Petrilli, coordenadora da área de psicologia do Graacc. Por ano, o Graacc atende mais de 3 mil pacientes, a maioria (42%) com idade entre 10 e 19 anos. Crianças entre 0 e 10 anos representam 33%. Há ainda pacientes que iniciaram o tratamento antes dos 18 e continuam sendo assistidos pela área de psicologia do Graacc, chegando a 28% do total os que têm idade superior a 19 anos. “Mesmo após o paciente deixar o ambiente hospitalar, fazemos um monitoramento na clínica, porque é uma doença que requer acompanhamento, pelo risco de recidiva e pelas sequelas que muitas vezes aparecem depois do tratamento. Por isso é muito importante esse olhar posterior”, comenta Renata. O ponto comum das abordagens é que o apoio psicológico ajuda a prevenir as sequelas emocionais. A psicóloga Ana Beatriz Rocha Bernat, do Serviço de Oncologia Pediátrica do Instituto Nacional de Câncer (Inca), chama a atenção para o fato

de as sequelas, muitas vezes, aparecerem anos após vencido o câncer. “Temos no Inca um Ambulatório de Efeitos Tardios, e volta e meia nos é encaminhado um paciente deprimido ou com quadro de extrema angústia porque, ao retomar sua vida social, ressente-se dos efeitos segregadores que a alteração de sua imagem corporal acarreta”, explica Ana Beatriz. No Instituto, há também um projeto de pesquisa que salienta a importância de um retorno ao convívio social (nos casos de sobrevida) que requer a construção de uma mediação simbólica. “É uma parceria intersetorial, entre saúde e educação, que estabelece estratégias singularizadas de retorno à vida escolar de nossos assistidos.” A psicóloga explica que, em alguns casos, a equipe vai até as escolas para tratar o entorno escolar das crianças e adolescentes, esclarecendo dúvidas acerca da estranheza que as alterações corporais dos pacientes possam despertar nos colegas. “Algumas vezes esses amigos são muito cruéis e, em outras, muito inclusivos, de forma surpreendente.” Michèlle Ávila, psicóloga do Hospital Estadual da Criança (RJ), administrado pelo Instituto D’Or de Gestão em Saúde Pública, destaca alguns dos sintomas pós-tratamento verificados nas crianças que passam por um atendimento oncológico, como medo excessivo e sensação de impotência, recordações recorrentes do evento e sonhos aflitivos e amedrontadores. “O medo excessivo deixa a criança muito agitada, desorganizada. Há também a reencenação do trauma pela criança, normalmente por meio de brincadeiras que a levam a reviver o trauma”, cita, como exemplos, Michèlle. “Esses sintomas mais frequentes muitas vezes só conseguem ser observados e validados através do olhar técnico de um profissional”, diz, ponderando, contudo, que a psicologia hospitalar trabalha a fim de prevenir que os procedimentos venham a se tornar uma experiência traumática. No Hospital da Criança – que só atende pacientes na área de onco-hematologia em sua maioria com até 13 anos –, a fase inicial de acolhimento é fundamental. Nessa etapa, a entrevista feita pela equipe de psicólogos busca conhecer o histórico familiar e saber qual a rede de apoio que aquela criança terá em caso de confirmação do diagnóstico. Se for confirmado, é feita uma nova avaliação e iniciado o plano terapêutico. “As crianças são muito diferentes entre si dependendo da família.

Uns têm medo de tudo – nesse caso, precisamos buscar um forte vínculo com toda a equipe, com todos os profissionais. Já outros têm uma estrutura mais forte”, comenta Michèlle. Os sentimentos mais comuns nos pacientes infantis são o medo da dor e a sensação de que estão sendo invadidos. “Buscamos desmitificar o que causa ou não dor, mas dizendo a verdade, e orientamos a família para nos auxiliar nesse trabalho passando as informações corretas para a criança.” O suporte paralelo dado à família é essencial, segundo a psicóloga do Hospital da Criança. “É comum, na frente da criança, os pais demonstrarem força, mas, quando estão longe, aparecem medos, receios. Alguns desmoronam, e é nosso papel ajudá-los a se recompor.” No Hospital da Criança, também é fundamental que o trabalho da equipe de psicologia funcione como uma ponte entre a criança, sua família e a equipe de oncologistas. “Quem passa pelo enfrentamento do câncer, muitas vezes, tem dúvidas, medos e não consegue se expressar para os médicos. Nas reuniões multidisciplinares, transmitimos essas informações para o restante da equipe. Nosso trabalho é empoderar as mães e os cuidadores que muitas vezes não conseguem se expressar, questionar os médicos”, diz Michèlle. No Inca, destaca Ana Beatriz, uma discussão importante é sobre o quão intenso deve ser o acompanhamento da equipe de psicologia. “Há casos em que reconhecemos uma maior vulnerabilidade, nos quais a adesão ao tratamento oncológico é posta em risco em função de fatores como dificuldade de compreensão por parte da família ou do próprio paciente, situação de vulnerabilidade social ou psíquica extremas”, explica a psicóloga do Inca. Ela cita um projeto da chefe da Seção de Pediatria do Inca, Sima Ferman, que acompanha os casos que apresentam impasses na adesão ao tratamento oncológico. “A proposta é construir, a partir da discussão do caso em equipe interdisciplinar, estratégias singularizadas de cuidado que possam contornar tais impasses e favorecer a adesão ao tratamento.” A reação diante da doença – e, portanto, também a abordagem no atendimento psicológico – depende da faixa etária dos pacientes. “As crianças menores percebem tudo, estão atentas ao entorno e é um erro falar sobre a criança como se ela não estivesse ali”, comenta Ana Beatriz, do Inca, lembrando que os pacientes infantojuvenis, por sua

No Hospital da Criança, é fundamental que o trabalho da equipe de psicologia funcione como uma ponte entre a criança, sua família e a equipe de oncologistas

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Um dos temas mais delicados no tratamento oncológico de crianças e adolescentes é a morte. A ameaça de perder um filho mobiliza defesas arcaicas e cabe à equipe ser continente para essa angústia manifestada pela criança e pelos envolvidos

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vez, em um primeiro momento ficam mais silenciosos, sendo necessário estabelecer vínculos para acessá-los. Como forma de conhecer os medos dos pacientes oncológicos, são usados brinquedos com os menores e jogos e conversas com os de mais idade. “Durante as brincadeiras, os medos em relação à doença e aos procedimentos invasivos vão aparecendo. Após atender a criança, essa informação que colhemos é passada para a equipe médica que a acompanha”, comenta Renata Petrilli, do Graacc. A psicóloga do Hospital da Criança lembra, também, que outra diferença importante no caso dos adolescentes internados é o ressentimento pela distância de seu grupo. “Traçamos várias estratégias para reduzir o impacto que esse isolamento traz para o adolescente. Procuramos a escola e pedimos aos professores que mandem atividades, por exemplo”, afirma Michèlle. Também são escolhidos três amigos da escola para visitar o adolescente hospitalizado. “Como é um paciente que, muitas vezes, já namora, explicamos aspectos importantes, como evitar beijos na boca, em virtude da baixa imunidade.” Um dos temas mais delicados no tratamento oncológico de crianças e adolescentes é a morte. Ana Beatriz, do Inca, lembra que a ameaça de perder um filho mobiliza defesas arcaicas e que cabe à equipe ser continente para toda essa angústia manifestada pela criança e/ou adolescente e pela família. “O trabalho é difícil, os pais têm dificuldade em tratar dessas questões relativas à finitude com seus filhos”, diz. Muitas vezes a possibilidade de morte do filho vira tabu, que pode ser falado entre a equipe assistente e os pais, mas não com a criança.

“Temos aberta uma zona de silêncio e de muita angústia, porque, não esqueçamos, a grande maioria das crianças interpreta o que acontece ao seu redor e experimenta em seu corpo um mal-estar que permanece sem nome, ou sem um espaço de elaboração”, comenta a psicóloga. “Esse manejo do não dito é difícil, mas encontramos canais, muitas vezes lúdicos, para tratar disso com as crianças, pois a solução não é dizer tudo.” Para Michèlle, do Hospital da Criança, a orientação é esperar que o tema morte seja uma demanda da própria criança. “Muitas vezes o assunto surge porque o paciente percebe, de repente, que um amiguinho não volta, acaba morrendo e ele sente essa ausência. Não podemos fingir que não existe a morte, devemos trabalhar o assunto.” Ana Beatriz, do Inca, lembra também que a prática clínica ensina que nem sempre a morte precisa ser um desfecho ruim, desde que se atravesse o processo com dignidade. “As crianças nos ensinam isso também, de forma surpreendente, elas sabem algo sobre a finitude. Muitas vezes elas nos pedem para cuidar de seus pais, outras nos pedem detalhes que para elas são de suma importância naquele momento de despedida, como permanecer ligados à escola, comer o macarrão com salsicha feito pela mãe ou pular na cama de casal dos pais”, exemplifica a psicóloga. “Quanto aos pais enlutados, eles são cuidados pela nossa equipe na medida de nossas possibilidades, porque eles ficam gratos, mas tendem a recriminar-se pela morte dos filhos e desenvolvem um quadro de intenso sofrimento psíquico, merecedor de assistência adequada na área de saúde mental.”

palavra do gestor

Atualização constante

Onco& TRAZ UMA COBERREUNIÃO ANUAL DA SOCIEDADE AMERICANA DE ONCOlogia Clínica (ASCO), um dos mais importantes congressos médicos na área de oncologia do mundo. Além de ser uma oportunidade para encontrar colegas e fazer contatos, a participação em eventos como esse é fundamental para estabelecer a ponte entre o que há de atual na medicina e o cuidado dos pacientes. A possibilidade de discutir com médicos de variados backgrounds sobre o estado da arte de tratamentos, novas terapias, pesquisas em andamento e também sobre as controvérsias médicas nos provê um conhecimento vívido e estimulante mais rico do que podemos absorver em qualquer literatura. A vivência desses encontros é imprescindível para a atualização profissional e está intimamente ligada aos pilares que dão base ao Grupo Oncologia D’Or: educação, pesquisa e assistência. Nossa missão de educar incorpora a formação continuada, atualizada e de qualidade do nosso corpo clínico e de colaboradores, que têm estado presentes nas últimas edições da ASCO e também em outros eventos nacionais de relevância – muitos deles promovidos ou apoiados pelo nosso grupo. Somente no ano passado, o Grupo Oncologia D’Or participou de mais de 100 congressos e reuniões externas de sociedades e associações médicas, além de promover encontros próprios regionais e nacionais, como a II Jornada de Mama Acreditar Grupo Oncologia D’Or, em Brasília, o II Simpósio Gastrointestinal Oncologia D’Or, em Fortaleza, e o III Congresso Internacional Oncologia D’Or. Nosso congresso, que já tem sua quarta edição marcada para 28 e 29 de outubro, vem se consolidando como um marco na área de oncologia com recordes de público a cada ano. Na última edição, foram 165 convidados nacionais, 11 internacionais e mais de 2,5 mil inscritos, entre oncologistas clínicos, cirurgiões, radioterapeutas, hematologistas, patoloSTA EDIÇÃO DA

TURA ESPECIAL DA

Rodrigo Abreu e Lima Diretor executivo da Oncologia D’Or

Contato: rodrigo.lima@oncologiador.com.br

gistas, enfermeiros e outros profissionais. Foi um encontro prolífico, que abordou os principais temas em oncologia com palestras e discussões de casos clínicos, além de módulos sobre assuntos estratégicos, como gestão e a relação entre mídia e saúde. O IV Congresso Internacional Oncologia D’Or com certeza vai repetir o alto padrão alcançado nos eventos anteriores, trazendo novidades na seara de debate, como a cirurgia robótica. A escolha do tema reflete a vontade do Grupo Oncologia D’Or de estar sempre em consonância com as tendências mais modernas da medicina, trazendo para o centro do debate uma técnica promissora e que também requer dos profissionais de saúde aperfeiçoamento constante. Nossa agenda está cheia. Neste ano já realizamos o I Simpósio de Diagnóstico de Câncer de Pulmão Oncologia D’Or Neotórax, reunindo especialistas nacionais e internacionais com discussão de casos e cirurgia ao vivo. Temos ainda planejados o III Simpósio Gastrointestinal Oncologia D’Or e a III Jornada de Mama Acreditar Grupo Oncologia D’Or, bem como os debutantes I Simpósio de Uro-Oncologia e Cirurgia Robótica Oncologia D’Or, I Simpósio de Hematologia Oncologia D’Or e I Simpósio Multidisciplinar Oncologia D’Or. Apostamos na educação continuada como parte relevante do nosso sucesso em qualidade de atendimento. Além dos eventos, mantemos ainda projetos como o UptoDate, uma ferramenta que disponibiliza para nosso corpo clínico acesso à literatura médica de qualidade indexada nos mais importantes periódicos internacionais. Com todas essas frentes, garantimos a atualização e a qualidade de nossos médicos e colaboradores. No final, quem se beneficia são os pacientes, que recebem um cuidado integral, completo e baseado em evidências científicas, de acordo com o que há de mais avançado no cenário internacional.

Onco& julho/agosto 2016

especial EHA

Por Juliane Musacchio – julianemusacchio@hotmail.com

Estudos apontam caminhos para o tratamento onco-hematológico

21º CONGRESSO DA EUROPEAN HEMATOLOGY ASSOCIATION (EHA) 9 E 12 DE JUNHO, EM COPENHAGEN, NA DINAMARCA, E CONTOU COM A PARTICIPAÇÃO DE MAIS DE 10 MIL MÉDICOS hematologistas. Aqui, destacamos os principais trabalhos apresentados. No estudo EURO-SKI foram definidos os marcadores prognósticos para aumentar a taxa de remissão molecular (RM) profunda e durável em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), após a suspensão do inibidor de tirosina quinase (TKI). Foram incluídos 868 pacientes com LMC em uso de TKI por, no mínimo, três anos, e em RM4 por um ano, no mínimo, confirmada por, pelo menos, três exames de PCR nos últimos 12 meses. Nem o sexo nem qualquer outra variável de um dos dois escores prognósticos (Sokal, EUTOS) mostraram uma associação significativa com o status de RM em seis meses. Em outro estudo, de fase III, randomizado e aberto, com 405 pacientes com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda com cromossomo Philadelphia negativo em recidiva ou refratariedade (LLA-B Ph- R/R), foi demonstrada a melhora na sobrevida global com o uso do blinatumomabe, um anticorpo anti-CD19 bite, quando comparado à terapia padrão (7,8 vs 4,0 meses; p=0,011), com aumento da taxa de remissão completa no grupo que utilizou o anticorpo monoclonal (39% vs 19%; p<0,001). Em um trabalho com 107 pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) e em remissão morfológica completa, foi observada a persistência de clones pré-leucêmicos, que levariam à recaída da doença. Foram coletadas amostras de sangue durante a primeira remissão e estudados 68 genes mutados de forma recorrente. Foram detectadas 426 mutações em 42 genes. A persistência de mutação durante a remissão morfológica foi mais comumente observada em DNMT3A (62%), TET2 (69%), SRSF2 (63%) e ASXL1 (42%) e se correlacionou com menor sobrevida livre de evento (14,3 vs 58 meses; p=0,009) e menor sobrevida global (39,6 vs >72 meses; p=0,005). Na área de anemias, um estudo mereceu destaque sobre o balanço de ferro corporal, que inclui o papel da reciclagem feita pelo macrófago e da ingesta oral de ferro. Os resultados desse estudo, em ratos, mostraram, pela primeira vez, que o aumento na exportação do ferro no duodeno é o maior – mas não o único-contribuinte da sobrecarga sistêmica de ferro na hemocromatose. Esses achados oferecem novas estratégias farmacêuticas a serem desenvolvidas para limitar a importação de ferro oral, como forma de tratamento da OCORREU ENTRE

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sobrecarga de ferro primária ou secundária. Um estudo de fase III, randomizado, aberto e multicêntrico (estudo POLLUX) foi realizado com o daratumumabe (D), um anticorpo monoclonal anti-CD38 IgGk, para comparar a eficácia e a segurança da medicação com lenalidomida e dexametasona (Rd) vs Rd isolado nos pacientes com mieloma múltiplo em refratriedade ou recidiva (MMRR). Os pacientes receberam lenalidomida na dose de 25 mg do dia 1-21 de cada ciclo de 28 dias e dexametasona na dose de 40 mg semanal, com ou sem daratumumabe na dose semanal de 16 mg/kg por oito semanas, a cada duas semanas por 16 semanas e, então, uma vez a cada quatro semanas até a progressão. Foram incluídos 569 pacientes para a randomização na proporção de 1:1, com a média de uma linha de tratamento prévia. Após um seguimento mediano de 13,5 meses, o uso do anticorpo monoclonal melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (63% de redução de risco de progressão/óbito) para DRd vs Rd. A mediana de duração de resposta para o Rd foi de 17,4 meses, e para o DRd ela não foi atingida. Em outro estudo de fase III, duplo-cego e placebo controlado (estudo HELIOS) foi avaliada a resposta do uso de ibrutinibe associado à bendamustina e ao rituximabe (BR) vs placebo mais BR em 578 pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico (LLC/LL) previamente tratada, com exclusão daqueles com a deleção do cromossomo 17p. Na primeira análise, com seguimento mediano de 17,0 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) foi significativamente maior no grupo que utilizou o ibrutinibe (HR [IC 95%], 0,203 [0,15-0,28]; p<0,0001). O novo seguimento mediano apresentado nessa ocasião foi de 25,4 meses, mantendo-se a melhora na SLP para o grupo que utilizou o ibrutinibe associado ao esquema BR vs placebo com esquema BR (SLP mediana não alcançada vs 14,2 meses; p<0,0001; taxa em dois anos de 74,8% vs 20,9%). Observou-se ainda que o grupo que utilizou o inibidor da tirosina de Bruton apresentou um percentual maior de SLP nos diferentes graus de avaliação de doença residual mínima. Por fim, em um estudo foram avaliadas a eficácia e a segurança do ibrutinibe, um inibidor de tirosina quinase de Bruton, em pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico (LLC/LL) com deleção do cromossomo 17p. Pela análise dos 243 pacientes incluídos, a sobrevida livre de progressão mediana (32 meses) e a sobrevida global em 30 meses (67%) com ibrutinibee foram superiores, quando comparados aos outros tratamentos para pacientes com LLC/LL de 17p.

campanhas

Fique por dentro das ações sobre câncer que ganharam destaque na mídia e nas redes sociais

Calçado para vencer o câncer Durante a reunião anual da ASCO deste ano, em Chicago, a Conquer Cancer Fondation, instituição sem fins lucrativos constituída por oncologistas, lançou uma forte campanha para arrecadar 150 milhões de dólares para investir em iniciativas da ASCO de pesquisa do câncer, educação, qualidade de vida e suporte a pacientes e familiares. No evento, foi estabelecida uma meta de levantar pelo menos 50 mil dólares entre os participantes. Telões com um termômetro das doações foram espalhados pelo congresso exibindo as quantias doadas e os nomes dos benfeitores. Na ocasião, a fundação também apresentou uma prévia de sua campanha do próximo ano, distribuindo tênis laranja aos doadores dos primeiros 5 mil dólares arrecadados no evento. A expectativa é de que em 2017 o evento esteja tomado de participantes calçando o tênis laranja como símbolo de combate ao câncer. O slogan será “Don’t let cancer sneak up” (em tradução livre, “não deixe o câncer se esgueirar”), um trocadilho com a palavra em inglês sneakers, que significa tênis.

Se ligue nos sinais Maio foi o mês de atenção ao câncer de pele e melanoma. Para não deixar a data passar em branco, o Grupo Oncologia D’Or realizou uma campanha alertando para os sinais de alerta da doença, como pintas com sinais irregulares e multicoloridas. O material de conscientização popular foi impresso e também veiculado nas redes sociais, e chamou atenção pela criatividade das peças, que se aproveitaram a brincadeira com a palavra “sinal”, se referindo a indícios da doença e também às placas de sinalização de trânsito. Foi promovida ainda uma palestra de conscientização popular sobre o tema na unidade Oncologia D’Or Botafogo (RJ).

Onco& julho/agosto 2016

curtas

O Centro de Oncologia do Hospital Quinta D’Or, em São Cristóvão (RJ), fez seu primeiro transplante autólogo de medula óssea. O procedimento, realizado com sucesso em um paciente de 51 anos diagnosticado com mieloma múltiplo, foi conduzido pela coordenadora nacional de hematologia do Grupo Oncologia D´Or, a hematologista Juliane Musacchio. A técnica pode beneficiar pacientes com outras doenças, como leucemia, linfoma, anemia grave, hemoglobinopatia, imunodeficiência congênita, erros inatos de metabolismo e doenças autoimunes. Segundo Juliane, a realização desse tipo de transplante foi considerada um grande avanço no estado do Rio de Janeiro, uma vez que há uma equipe de hematologia extremamente especializada e presente no hospital. Em breve, a equipe da médica irá realizar o primeiro transplante alogênico de medula óssea do hospital.

É possível prevenir quase metade dos casos de câncer A máxima “prevenir é melhor que remediar” não poderia se aplicar tão bem a outra doença quanto ao câncer. Um novo estudo da Escola de Medicina de Harvard publicado no periódico JAMA Oncology reforça essa ideia ao apontar que até 40% dos casos de câncer e metade das mortes causadas pela doença são resultado de hábitos de vida que podem ser alterados, e não oriundos de determinação genética, acaso ou contaminação química. Os autores calcularam que entre 20% e 40% dos casos totais e metade das mortes por câncer poderiam ser evitados se as pessoas adotassem um estilo de vida mais saudável, sem fumar, bebendo moderadamente, cuidando do próprio peso e fazendo ao menos meia hora de exercícios todos os dias. Do total de pessoas acompanhadas, somente 28 mil (20%) foram enquadradas na categoria saudável . Entre as mulheres não saudáveis, a taxa de câncer foi de 618 casos para cada 100 mil pessoas, enquanto esse número foi de 463 para as saudáveis. Já entre os homens, foram observados 425 casos a cada 100 mil pessoas para os não saudáveis e 283 para os que mantêm bons hábitos.

julho/agosto 2016 Onco&

IOV é a primeira clínica do Brasil a receber certificação de qualidade da ASCO Divulgação

Centro de Oncologia Quinta D'Or realiza primeiro transplante de medula óssea autólogo

O Instituto Oncológico do Vale (IOV), clínica do Grupo Oncologia D’Or em São Paulo, recebeu durante a ASCO 2016 a certificação Quality Oncology Practice Initiative (QOPI), que reconhece a qualidade de suas práticas oncológicas. A unidade é a primeira do país a obter o selo e a segunda no mundo fora dos Estados Unidos. Para conseguir a certificação, as equipes das clínicas candidatas passam primeiramente por um programa de qualidade voltado para o cuidado e a segurança dos pacientes. As clínicas são avaliadas após essa atualização, e somente aquelas que atingem uma boa nota recebem a certificação internacional. Na avaliação, são medidos mais de 100 critérios de qualidade com base em recomendações publicadas e opiniões de especialistas. A clínica passa ainda por uma auditoria presencial e uma análise rigorosa de profissionais oncológicos, incluindo médicos e enfermeiros. O processo de inspeção se repete a cada três anos para garantir a excelência da instituição. Para o diretor executivo do IOV, Carlos Frederico Pinto, a certificação é um reconhecimento internacional das boas práticas do grupo. “Essa certificação é para o desfecho clínico do paciente, focado em oncologia, e não apenas na segurança do paciente como a JCI ou QMENTUM, que são bastante específicas para hospitais, mas sem foco em oncologia”, explica. “Receber esse selo é um motivo de orgulho para nós”.

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Lado de início do câncer de cólon afeta prognóstico e tratamento O local de início do câncer colorretal pode afetar o prognóstico do paciente. Indivíduos com câncer de cólon em estágio avançado têm chance de sobrevida maior se o tumor começa do lado esquerdo do intestino, segundo estudo apresentado na ASCO 2016. O ensaio clínico de fase III também indica que os pacientes com tumores com essa característica têm maior resposta a terapias-alvo. Estudos anteriores já indicavam a possibilidade de diferença no prognóstico do câncer de cólon do lado direito (ceco e cólon ascendente) e esquerdo (cólon descendente, sigmoide e reto). Para testar essa hipótese, foram analisadas as respostas de pacientes tratados com bevacizumabe e cetuximabe em combinação com quimioterapia. Os pacientes com tumor do lado direito mostraram maior sobrevida quando tratados com bevacizumabe (24,2 meses) do que com cetuximabe (16,7 meses). Já os pacientes com tumores do lado esquerdo mostraram melhores resultados com o cetuximabe, com sobrevida de 36 meses em contraposição a 31 meses com a outra droga. “Precisamos levar esses resultados em conta quando formos tratar os pacientes”, disse à imprensa o líder da pesquisa, Alan Venook, da Universidade da Califórnia. A equipe de Venook aposta agora em identificar os biomarcadores relacionados a cada tipo de tumor, do lado direito e esquerdo, na esperança de criar tratamentos mais adequados para cada tipo de câncer. A oncologista clínica Maria de Lourdes de Oliveira, do Grupo Oncologia D’Or, ressalta a importância de realizar a avaliação genética de BRAF e MSI nos pacientes com tumores de cólon direito para melhor escolha da terapia-alvo associada.

Pacientes idosos com glioblastoma vivem mais usando combinação de químio e radioterapia Um estudo canadense randomizado de fase III descobriu que a adição de temozolomida (Temodar) à quimioterapia durante a radioterapia de curta duração, seguida por doses de manutenção mensal de temozolomida, melhorou significativamente a sobrevida de pacientes idosos com glioblastoma, reduzindo o risco de morte em 33%. Os dados foram apresentados na reunião da ASCO. O ensaio é o primeiro a testar a combinação de temozolomida e radioterapia em adultos acima de 65 anos, grupo que responde por metade de todos os pacientes com a doença. “Este estudo fornece a primeira evidência de que a quimioterapia em combinação com um cronograma mais curto de radiação estende significativamente a sobrevivência sem prejuízo para a qualidade de vida”, disse o coautor do estudo James R. Perry, do Centro de Pesquisa de Câncer de Cérebro do Odette Cancer and Sunnybrook Health Sciences Centres, em Toronto, Canada. A combinação de químio e radioterapia ampliou a sobrevida global mediana de 7,6 meses para 9,3 meses com a terapia de radiação sozinha. Além disso, o crescimento do tumor foi mais lento no grupo que recebeu a temozolomida, com sobrevida livre de progressão mediana de 5,3 meses versus 3,9 meses.

Revista Onco& cobre ASCO 2016 diretamente de Chicago

A revista Onco& participou ativamente da cobertura da ASCO deste ano, produzindo notícias diárias sobre os destaques do evento e um boletim eletrônico enviado por e-mail para mais de 10 mil pessoas cadastradas. Todo o conteúdo produzido foi compartilhado em nossa página do Facebook e está disponível em nosso site. Acesse nossas páginas para mais detalhes. Lá você encontra notícias, entrevistas, artigos médicos e vídeos. https://www.facebook.com/RevistaOnco/ http://revistaonco.com.br/

Onco& julho/agosto 2016

mundo virtual

Onco& recomenda Sites e aplicativos sobre oncologia voltados tanto para médicos, com novidades e informações sobre a área, como para pacientes, com dicas de prevenção e assistência ao doente

Apoio na palma da mão Aplicativos para tablets e smartphones que ajudam médicos a se manter sempre atualizados e no melhor caminho para o diagnóstico e tratamento de seus pacientes OncoAssist O aplicativo consiste em um assistente digital criado por oncologistas para guiar a prática clínica de oncologistas. O sistema possui calculadoras e ferramentas de prognóstico para gerir o cuidado do paciente. Traz ferramentas que ajudam também na estratificação de risco e na escolha de tratamentos específicos, incluindo os critérios do MSKCC para carcinoma de células renais e do IPI para linfoma difuso de grandes células B, além de câncer de cólon, pulmão e, mais recentemente, de mama, com a opção de compartilhar resultados por e-mail. Dá ainda acesso à biblioteca da American Joint Committee on Cancer (AJCC). Disponível para Apple e Android. https://itunes.apple.com/ie/app/oncoassist/id558299114?mt=8

Medscape Auxiliar médicos que desejam se manter atualizados e pacientes que busquem eficiência. É essa a proposta do Medscape, um aplicativo aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), órgão americano de controle de remédios e alimentos. O app contém informações importantes sobre doenças e drogas a serem utilizadas. Além de contar com informações sobre mais de 4 mil doenças e com mais de 120 calculadoras médicas, o aplicativo traz notícias sobre os avanços médicos em todo o mundo, permitindo que o profissional se mantenha sempre atualizado. É em inglês e possui versões tanto para Android quanto para iOS.

Epocrates Este foi um dos primeiros aplicativos de referência de medicamentos a ser lançado, mas ainda se mantém vivo com atualizações constantes. Em sua última versão, a ferramenta traz um banco de dados substancial de medicamentos, com a possibilidade de buscar pelo nome genérico, pela marca ou nome comercial ou pela condição médica a que ele se aplica. Inclui ainda informações sobre dosagem adulta e pediátrica, interações medicamentosas, efeitos colaterais, recomendações de segurança, farmacologia e fotos para identificar o medicamento. A nova versão traz ainda um quiz para testar conhecimentos médicos. https://itunes.apple.com/us/app/epocrates/id281935788?mt=8&ignmpt=uo%3D8

Pillboxie Este aplicativo tem como finalidade ajudar aqueles pacientes que sempre reclamam que se esquecem de tomar o medicamento receitado. É possível configurar lembretes e até colocar o formato do medicamento, para ajudar a encontrá-lo. Pode ser, portanto, um auxílio importante para pacientes oncológicos que fazem uso de drogas orais e tenham dificuldade em aderir aos horários determinados para os quimioterápicos. Disponível em inglês. https://itunes.apple.com/us/app/pillboxie/id417367089?mt=8

https://play.google.com/store/apps/details?id=com.medscape. android&hl=pt_BR

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julho/agosto 2016 Onco&

apoio Lado a Lado

O mapa que desvenda a genética e reforma o apelo humano

Divulgação Instituto Lado a Lado

Por Marlene Oliveira

“

onhece-te a ti mesmo e conhecerás o universo e os deuses.” O aforismo grego inscrito na entrada do templo de Delfos e que permeou a filosofia de Sócrates fala muito do ser humano. Ele nos lembra da importância do autoconhecimento e de como ele muda a forma como interagimos com o mundo e com os outros. Se a máxima é bem aplicada na filosofia, também o é quando falamos de outras áreas de nossa vida, como a importância de cuidar da própria saúde e de se abrir para conhecer e aprender coisas novas. Entre os avanços tecnológicos que nos permitem conhecer mais sobre nós mesmos na medicina está o mapeamento genético, um futuro que já se faz presente e vem revolucionando o tratamento dos pacientes. Saber a predisposição hereditária para doenças é o avanço da prevenção, um salto que traz oportunidades, mas também responsabilidades para quem atua na área da saúde. A tecnologia muda a forma de ver a doença, mas a transformação da relação médico-paciente é tão importante quanto o próprio avanço tecnológico. O mapeamento genético transforma o paradigma dos tratamentos não só porque atua com medicina de precisão, mas porque trata do extremo da individuação humana. Se o paciente é único diante do seu mapa genético, também deve ser diante da visão do profissional que o acompanhará e será seu guia na caminhada em busca de alternativas para a promoção da saúde. Nos Estados Unidos, o mapeamento genético ganha impulso e anda lado a lado com o aconselhamento dos pacientes, feito pelos profissionais de saúde com cuidado e atenção. Com a intensificação da procura por essa opção no Brasil, o avanço da medicina de precisão terá de seguir o mesmo caminho de reforço na humanização dos tratamentos. Outro desafio que temos é aumentar o acesso a essas novas tecnologias, tornando realidade o lema de que saúde é um direito de todos.

Essa nova perspectiva exigirá do profissional que entenda o teste realizado e conheça o suficiente para traduzir ao paciente, dando-lhe segurança. Mas também que perceba as implicações do resultado: uma pequena informação pode mudar não só a história do paciente, mas também a de outros membros da família, envolvendo inclusive os valores mais preciosos, que são os filhos. Com essas novas possibilidades, cabe ao médico refletir sobre o seu papel de ajudar os pacientes a acessar os avanços de acordo com sua necessidade e não apenas pelo seu poder aquisitivo, e esclarecer com humanidade. Diante de um diagnóstico de predisposição hereditária para determinada doença, será necessária uma relação de maior aproximação, com mais contato humano, conversa, esclarecimentos, olho no olho, envolvimento. Há coisas que só o médico e os profissionais que acompanham o paciente podem fazer, como dar suporte e segurança. O acesso às novas tecnologias e a humanização no tratamento dos pacientes são aspectos que o Instituto Lado a Lado pela Vida sempre defendem – e sua necessidade fica ainda mais evidente diante dos resultados oferecidos pelas tecnologias. Não podemos jamais esquecer que os avanços tecnológicos ajudam – e muito – na cura de doenças e na prevenção e manutenção da saúde. Mas o ser humano, o contato pessoal, esse é insubstituível.

O Instituto Lado a Lado pela Vida tem a missão de ampliar o acesso às novas tecnologias e humanizar a saúde de Norte a Sul do Brasil através do diálogo, do acolhimento e da promoção do bemestar físico e emocional. Para isso, percorremos o país propagando a importância da prevenção, do autocuidado e da autoestima, levando para homens, mulheres e crianças essa conscientização de que a saúde é o nosso bem mais valioso e merece atenção especial. Saiba mais sobre o nosso trabalho e faça parte desse desafio e dessa nobre missão: www.ladoaladopelavida.org.br

Onco& julho/agosto 2016

holofotes

Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica

ASCO 2016

a edição deste ano, o evento reuniu mais de 40 mil oncologistas para discutir tratamento e diagnóstico de câncer. O congresso atraiu diversos médicos brasileiros e representantes da imprensa internacional. Leonardo Nunes e Simone Simon

Alexandre Freitas Vilela

Carlos Frederico Pinto, Henrique Zanoni Fernandes e Adriano Mendes

Luiz Fernando Correia

Equipe Roche

Maria de Lourdes de Oliveira

Sofia Moutinho, Suyanne Monteiro e Lucianno dos Santos

Tatiane Montella

Markus Andret Gifoni, Ana Carolina Leite e Duilio Rocha

Anderson Silvestrini e Gilberto Amorim

Leonardo Atem

julho/agosto 2016 Onco&

Equipe Astellas

Paul Goss

Catia Duarte (Novartis) e Eder Backes (Oncology Education)

Representantes de ONGS de pacientes com equipe da Merck e da Onco&

Tecnologia Laser 980 mm

CAVIST

m jantar promovido pela Cavist, o Dr. Augusto Aquino apresentou a nova tecnologia Laser 980 mm para cirurgias não-invasivas.

Ana Carolina Nobre, Hélio Calabria, Rafaela Pozzobon, Augusto de Aquino, Emil Salomão, Maurício Lippi, Leonardo Rangel, Tatiane Montella, Alexandra Matos e Alexandre Cerqueira Aula de tecnologia a laser

Augusto de Aquino

Reunião do Núcleo de Mama Oncologia D'Or

MAMA

o dia 14 de junho, os médicos Gilberto Amorim e Alexandre Vilella apresentaram no Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, durante o encontro do Núcleo de Mama, os estudos de destaque da ASCO no assunto.

Alexandre Vilella

Gilberto Amorim

Paula Oliveira, Priscila Moreira e Livia Velasco

Alexandre Freitas Vilela, Domingos Garcia e Wilkon Nascimento

Onco& julho/agosto 2016

13º Congresso Brasileiro de Videocirurgia

SOBRACIL

e 11 a 14 de maio o evento reuniu no Centro de Convenções Rebouças, em São Paulo, profissionais de saúde ligados à videocirurgia para debater os temas mais atuais da área.

Marco Filgueiras

Carlos Alberto Carvalhal Rainho e Isabella Gentile

Fábio Bento, Edna Varino e José Ciongoli

Público

Isabella Gentile, Rogers Camargo, Mariano da Silva e Renato Barreto

Jósimo Augusto e Sebastião Leite

Público

Maxuel Stanford, Helio Calábria, Luisa Adão, Rodrigo Abreu Lima e Flavio Reis

Plenária Sobracil

André Moll, Caetano Cardial, Rodrigo Abreu e Lima, Flavio Reis e Hélio Calábria

julho/agosto 2016 Onco&

ÍľÎ&#x201A;Î ÍşÍˇÍľÍťÍżÍˇÎ ĎŹÎ&#x201A; ÍśÍˇ ÍˇĎ°ÍľÍˇÍžĎ?Î ÍľÍťÍą Î Íą Ď&#x2013;Ď&#x153;ÍˇÍą ÍśÍˇ ĎŤÍąĎ&#x20AC;ÍśÍˇ

O Instituto Dâ&#x20AC;&#x2122;Or de Pesquisa e Ensino (IDOR) ÂŤ XPD LQVWLWXLÂŠÂĽR SULYDGD VHP Í¤QV lucrativos, que contribui para o desenvolvimento da ciĂŞncia brasileira e formaĂ§ĂŁo de 6DLED PDLV 9LVLWH SURÍ¤VVLRQDLV GH H[FHOÂŹQFLD QD ÂŁUHD GH VDÂźGH 'LVSÂˇH GH UREXVWR FDSLWDO LQWHOHFWXDO e infraestrutura equipada para desenvolver pesquisas clĂnicas e translacionais HP GLYHUVDV ÂŁUHDV FRPR biologia molecular, biologia celular, neuroimagem, neuropsiquiatria, medicina intensiva, oncologia, pediatria e medicina interna 2 LQVWLWXWR WDPEÂŤP FRRUGHQD RLWR Instituto Dâ&#x20AC;&#x2122;Or de Pesquisa e Ensino programas de residĂŞncia mĂŠdica da Rede Dâ&#x20AC;&#x2122;Or SĂŁo Luiz Rua Diniz Cordeiro, 30 Cardiologia, Medicina Intensiva, ClĂnica MĂŠdica, Pediatria, Botafogo - Rio de Janeiro - RJ Radiologia, Urologia, Cirurgia e Anestesiologia, e oferece (21)3883-6000 diversos cursos de especializaĂ§ĂŁo e atualizaĂ§ĂŁo nas ÂŁUHDV GH Medicina Intensiva PediĂĄtrica, ClĂnica /DOrInstitute MĂŠdica, Ortopedia, FarmĂĄcia, Cardiologia e /Institutodor Imagem.

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acontece

Acompanhe congressos, simpósios e encontros de atualização do mundo da oncologia. Confira aqui os principais eventos dos próximos meses

XXXIII Congresso de Reumatologia inova e inclui arte na programação Divulgação

A Sociedade Brasileira de Reumatologia prepara-se para o seu maior e mais importante evento científico, o XXXIII Congresso Brasileiro de Reumatologia, que terá várias inovações, para tornar as discussões mais dinâmicas e práticas, como múltiplas oficinas, cursos e workshops; enfoque nas produções científicas nacionais, com temas livres apresentados de forma horizontal durante a grade; diversas sessões polêmicas e discussões de casos clínicos. “É um momento marcante de atualização científica, aprimoramento intelectual, compartilhamento de experiências e confraternização”, comenta Licia Maria Henrique da Mota, presidente do Congresso. O Brasília 2016 terá como tema Reumatologia e Arte e incluirá, na programação paralela, momentos da arte antes das principais mesasredondas e oficinas das mais diversas formas de representação artística, como fotografia, arquitetura, dança, literatura e cinema. Inscrições no endereço www.sbr2016.com.br

Divulgação

Brasília sedia Simpósio Gastrointestinal Brasília recebe, no dia 30 de julho, o Simpósio Gastrointestinal Oncologia D’Or, com enfoque multidisciplinar e sob a coordenação dos oncologistas Maria de Lourdes de Oliveira e Lucianno dos Santos. O evento terá palestras e discussões de casos com participação de diversos especialistas envolvidos no tratamento dos tumores do trato digestivo. Será dada ênfase a quatro eixos temáticos: tumores neuroendócrinos, evolução do tratamento cirúrgico em tumores gastrointestinais, GIST e tumores colorretais. Outras informações em http://eventosoncologiador.com.br/gastrointestinal/

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Hematologia no foco

A Oncologia D’Or realizará o I Simpósio de Hematologia, sob a coordenação dos médicos Edvan Crusoe e Juliane Musacchio, no dia 6 de agosto, em Salvador. Serão abordados temas atuais e relevantes para a prática clínica em mieloma múltiplo, doenças linfoproliferativas e mieloproliferativas, incluindo um módulo com conceitos básicos em transplante de medula óssea e infecção em imunossuprimidos. O evento será no Hotel Sheraton. Mais informações no endereço: http://eventosoncologiador.com.br/hematologia/

julho/agosto 2016 Onco&

calendĂĄrio 2016

Evento

Data

Local

InformaĂ§Ăľes

III SimpĂłsio Gastrointestinal Oncologia Dâ&#x20AC;&#x2122;Or

30 de julho

BrasĂlia â&#x20AC;&#x201C; DF

www.eventosoncologiador.com.br/gastrointestinal

I SimpĂłsio de Hematologia Oncologia Dâ&#x20AC;&#x2122;Or

6 de agosto

Salvador â&#x20AC;&#x201C; BA

http://eventosoncologiador.com.br/hematologia/

I Congresso de Ginecologia OncolĂłgica

11 a 13 de agosto

SĂŁo Paulo â&#x20AC;&#x201C; SP

https://www.einstein.br/ensino/Lists/ListaCursos

8Âş SimpĂłsio Internacional de AtualizaĂ§ĂŁo em CĂ˘ncer de Mama

19 a 21 de agosto

Salvador â&#x20AC;&#x201C; BA

http://www.sbcancer.org.br

XXXIII Congresso de Reumatologia

24 a 27 de agosto

BrasĂlia â&#x20AC;&#x201C; DF

www.sbr2016.com.br

Congresso Brasileiro de CĂ˘ncer do Aparelho Digestivo

25 a 27 de agosto

SĂŁo Paulo â&#x20AC;&#x201C; SP

http://www.sboc.org.br

I SimpĂłsio Multidisciplinar Oncologia Dâ&#x20AC;&#x2122;Or

03 de setembro

Brasilia â&#x20AC;&#x201C; DF

eventosoncologiador.com.br/multidisciplinar

XIV Congresso Paulista de Urologia

7 a 10 de setembro

SĂŁo Paulo â&#x20AC;&#x201C; SP

http://congressopaulistaurologia.com.br/

24 de setembro

Brasilia â&#x20AC;&#x201C; DF

eventosoncologiador.com.br/mama

III Jornada de Mama Acreditar â&#x20AC;&#x201C; Grupo Oncologia Dâ&#x20AC;&#x2122;Or

3Âş Congresso Brasileiro Todos Juntos Contra o CĂ˘ncer

27 e 28 de setembro SĂŁo Paulo â&#x20AC;&#x201C; SP

todosjuntoscontraocancer.com.br/

II SimpĂłsio Internacional de Imuno-Oncologia

22 de outubro

SĂŁo Paulo â&#x20AC;&#x201C; SP

http://simposioimunooncologia.com.br/

IV Congresso Internacional Oncologia Dâ&#x20AC;&#x2122;Or

28 e 29 de outubro

Rio de Janeiro â&#x20AC;&#x201C; RJ congressooncologiador.com.br

IX Congresso Franco-Brasileiro de Oncologia

10 a 12 de novembro Rio de Janeiro â&#x20AC;&#x201C; RJ http://www.CONGRESSOFRANCOBRASILEIRO COM BR

XV Congresso Brasileiro de Oncologia PediĂĄtrica

15 de novembro

julho/agosto 2016 Onco&

Rio de Janeiro â&#x20AC;&#x201C; RJ www.sobope2016.com.br

CalendĂĄrio de eventos de 2016 completo e atualizado. Datas e locais sujeitos a alteraĂ§ĂŁo.