Rheuma Management, Ausgabe 2/2012

heuma R Management

Ausgabe 2/2012

rheumatologie/ Osteologie

Rheuma Update 2012 Highlights der Rheumatologie aus Wiesbaden

Rheumatologie Weiterbildungsstipendien f端r angehende Rheumatologen

Praxismanagement Die Aufgaben einer Praxismanagerin

NEUE Serie

Osteologie f端r Rheumatologen

(Teil 1)

Grundlagen der Osteoporose Prof. Dr. Gert Hein

Osteologie-Kongress Aktuelle Daten der BEST-Studie

Offizielles Mitteilungsorgan des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh)

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3 Editorial

Neue Reihe: Osteologie für Rheumatologen In den letzten Jahren hat das Themengebiet Osteologie zunehmend auch für andere Fachdisziplinen wie der Rheumatologie an Bedeutung gewonnen. Unterstrichen wird dies nicht zuletzt durch die rege Teilnahme von Rheumatologen auch am Osteologie-Kongress 2012 in Basel. In Anbetracht der großen Bedeutung chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis als Risikofaktor für Osteoporose kann dies nicht überraschen. Zudem erhärtet sich die Evidenz dafür, dass auch bei Arthrose immunologische Prozesse eine wichtige Rolle zu spielen scheinen.

Viele Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), Spondylarthritiden, Systemischem Lupus erythematodes oder CED entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung eine ausgeprägte Osteoporose, die mit einem erhöhten Frakturrisiko im Bereich der Wirbelsäule und der peripheren Knochen einhergeht. Damit bildet die Osteoporose eine der wesentlichen Komorbiditäten bei entzündlichen Erkrankungen und bedarf der besonderen Aufmerksamkeit im täglichen klinischen Management dieser Patienten.

Bei der Osteoporose ist zu bedenken, dass bereits geringfügig über lange Zeit erhöhte Entzündungsmarker im Blut zu verminderter Knochendichte und erhöhtem Frakturrisiko führen. Auf welche Weise chronische Entzündungsprozesse Osteoporose auslösen, ist inzwischen teilweise aufgeklärt. Das enge Zusammenspiel zwischen Immun- und Skelettsystem wird intensiv im Rahmen des neuen Forschungsfeldes der Osteoimmunologie untersucht. Zum Beispiel konnte gezeigt werden, dass proinflammatorische Zytokine wie TNFa, IL-6 und IL-1 über das RANKL-OPG-System zu einem Knochenabbau führen. Dies wurde bereits durch die Entwicklung eines ersten für die Osteoporose-Therapie zugelassenen Antikörpers adressiert, ähnliche Wirkstoffe werden derzeit klinisch geprüft.

Prof. Dr. med. Georg Schett

Von ganz praktischer Bedeutung ist für den Rheumatologen natürlich die Frage, mit welchen Verfahren und wie engmaschig die Knochendichte bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen bestimmt werden sollte, wie hoch das Risiko für Glukokortikoidinduzierte Osteoporose ist und was in Sachen Therapie bei Patienten z. B. mit RA und niedriger Knochendichte oder bereits manifester Osteoporose zu beachten ist. Eine Hilfestellung hierbei soll eine Reihe von Beiträgen zum Themenkomplex Osteologie leisten.

Ich hoffe Sie finden in den Beitragen wertvolle Anregungen für die tägliche Praxis und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen. m

In einer speziellen von mir inhaltlich unterstützen Beitragsreihe werden namhafte Experten die wichtigsten für Rheumatologen in der Praxis relevanten osteologischen Themenbereiche in den folgenden „Rheuma Management“-Ausgaben darlegen. Den Anfang macht in der aktuellen Ausgabe Prof. Dr. Gert E. Hein aus Jena, der in seinem Beitrag die „Grundlagen der Osteoporose“ darstellt. In den weiteren Ausgaben werden bis zum Jahresende die Themen „Osteologische Diagnostik und Bildgebung“, Osteologische Therapie bei RA“ und „Osteoporose und Glukokortikoide“ folgen. Den Abschluss der Reihe bildet im Dezember der Beitrag „Osteologische Therapie bei Arthrose“.

Prof. Dr. Georg Schett Direktor der Medizinischen Klinik 3 – Immunologie und Rheumatologie Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen Tel.: 09131/8533363, Fax: 09131/8534770 E-Mail: georg.schett@uk-erlangen.de

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Inhalt

o

1

Praxismanagement: Die Aufgaben einer Praxismanagerin

20

Weiterbildungsstipendien für angehende Rheumatologen

8

Chancen für bessere rheumatologische Versorgung ergreifen

10

Kampagne „Aktiv gegen Rheumaschmerz“

Steuerrecht

RA Christian Koller

16

20

Rheuma und Lunge

1 – Pitopia

40

Neue Empfehlungen zum therapeutischen Management

22

Arzt- und Medizinrecht kompakt Der aktuelle Praxisreport für Berater und Entscheider Ausgabe 4

ab 27

Highlights der Rheumatologie aus Wiesbaden

Rheuma Update: Hot topic

39

Ein Überblick zu aktuellen Therapiestudien

Spondyloarthritiden

Grundlagen der Osteoporose Prof. Dr. Gert E. Hein

Rheuma Update 2012

ab 35

Eine kompakte Programmübersicht

InhAlt

NEU

Osteologie für Rheumatologen (Teil 1)

34

Neue Therapiestrategien im Fokus

Hyperurikämie und Gicht

Die Aufgaben einer Praxismanagerin Dieter Baitinger

32

Aktuelle Studien zu Therapiekonzepten

BDRh-Kongress 2012

BGH verschärft die Strafbarkeit in der Abrechnung nach GOÄ

30

Neue Erkenntnisse zur RA im Überblick

Juvenile Idiopathische Arthritis 14

29

Update zum Risiko unter TNF-Blockern

Rheumatoide Arthritis 12

Serie Sie fragen – Experten antworten

Praxismanagement

Infektionen bei RA Rheumatoide Arthritis

Deutsche Rheuma-Liga

Arztrecht

Osteologie für Rheumatologen: Grundlagen 22 der Osteoporose

MITHERAUSGEBER RA Oliver Bechtler RA Michael Frehse RA Dr. Detlef Gurgel RA Dr. Paul Harneit RA Dr. Lars Lindenau RA Dr. Gerhard Nitz RA Dr. Ralph Steinbrück

April 2012

BSG konkretisiert Anfechtungsvoraussetzungen für Zulassungen nach § 116b Abs. 2 SGB V a.F. BGH: Konkurrenzschutz in Mietvertrag begrenzt BGH: Ex-Gesellschafter einer BGB-Gesellschaft haftet für doppelt bezahlte Rechnung Provision für Patientenvermittlung ist sittenwidrig Fehlerhafte Abrechnung trotz Beanstandung provoziert Disziplinarverfahren Jobsharer begrenzt den Leistungsumfang des gesamten MVZ Regelleistungsvolumina müssen rechtzeitig zugewiesen werden!

Rückforderung überzahlten Honorars gegen einen Arzt einer Gemeinschaftspraxis Konvergenzbedingte Honorarabzüge bei „Gewinnerpraxen“ rechtswidrig Reichweite der Sicherstellungspflicht ist begrenzt Gericht bestätigt Widerruf einer Abrechnungsgenehmigung nach EBM-Reform Aufwandspauschale erst nach erfolgter (Zwischenab-)Rechnung Vergütungsanspruch des aufnehmenden Krankenhauses bei Verlegung Klage auf Zahlung stationärer Behandlungen am Krankenhaussitz möglich Zahnärztliche Versorgung eines Kassenpatienten mit Goldinlays!

Rückstellungen für Regressforderungen der Krankenkassen Finanzgericht urteilt zur Herausgabe von (Patienten-)Daten bei einer Betriebsprüfung

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12 13 15 16 17

Gesetzgebung Neue Bedarfsplanung nach dem GKV-VStG

Praxiswissen auf den Punkt gebracht

27

|

Rechtsprechung

18

Ihr Plus im Netz: amk.iww.de ONLiNE | MOBiLE | SOciAL MEDiA

Neue Serie: Arzt- und Medizinrecht 18

Lesen Sie ab dieser Ausgabe in „Rheuma Management“ praxisrelevante Urteile aus der Fachzeitschrift „Arzt- und Medizinrecht kompakt“!

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Inhalt

o 2

Rheuma Update 2012: Highlights aus Wiesbaden

Psoriasis-Arthritis

27

42 43

Neue Therapiestudien mit Biologika

Bildgebende Diagnostik

44

Mikro-CT mit hoher Aussagekraft

Systemischer Lupus erythematodes

45 47

49 50 51

In welchen Abständen sollte eine Knochendichtemessung erfolgen?

2 –Foto: H. Schwyn

Erfolgsgeschichte der Biologika

Rheumatoide Arthritis

58 62

52

67

Effektive Harnsäuresenkung mit Febuxostat

69

Neue Therapieansätze im Fokus

Impressum 53

65

Monotherapie mit Biologika: Die ADACTA-Studie im Überblick

Rheumatologie und Immunologie

Neues zum Frakturrisiko unter PPI

Postmenopausale Osteoporose

Rheumatoide Arthritis

Therapie der Gicht

Osteoporose: Update zur Vitamin DSupplementation

Osteoporose

57

Rheumatoide Arthritis: Remission ist realistisches Therapieziel

Ausblick auf neue Therapieoptionen

Osteologie

56

Effekte von Immunsuppressiva auf den Knochen

Neue Studiendaten zu Risikofaktoren

Neue Erkenntnisse zur Therapie

Osteoarthrose

54

Aktuelle Studien zur Therapie

Neue Erkenntnisse zu Mortalität und Verlauf

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Osteoporose und RA

Osteoporose

Neue Therapiestudien zu Antikörpern

Systemische Sklerose

Osteologie-Kongress 2012

54

Neue Erkenntnisse zur Osteoporose aus der BEST-Studie

Kardiovaskuläres Risiko deutlich erhöht

Psoriasis-Arthritis

Osteologie-Kongress: Aktuelle Daten der BEST-Studie

71

8 Weiterbildungsstipendien zum Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie

Chancen für bessere rheumatologische Versorgung ergreifen In der medizinischen Versorgung von Patienten mit rheumatischen Krankheiten in Deutschland fehlen mehr als 50 % der erforderlichen Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie. Obwohl der Bedarf im Zeichen des demografischen Wandels wächst, ist die Zahl der vorwiegend an Kliniken und Klinikambulanzen weitergebildeter Rheumatologen in den letzten Jahren rückläufig. Dabei lohnt sich ein berufliches Engagement in der Rheumatologie besonders: Der enorme wissenschaftliche Fortschritt in der Rheumatologie ermöglicht Behandlungserfolge, die vor wenigen Jahren noch undenkbar waren.

Um jungen Ärztinnen und Ärzten eine Perspektive in diesem faszinierenden Feld der Medizin („It‘s never Lupus…“) zu eröffnen und den Weg zum Facharzt für Rheumatologie zu bahnen, hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) gemeinsam mit dem Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) und dem Verband der rheumatologischen Akutkliniken (VRA) mit Unterstützung der Pharmaindustrie eine Förderinitiative mit dem Ziel gestartet, Ärztinnen und Ärzte in der Weiterbildung zum Facharzt für Inneren Medizin und Rheumatologie mit einem erfolgreichen Abschluss zu unterstützen.

Neue Förderinitiative mit breiter Unterstützung Träger der Förderinitiative ist die gemeinnützige Stiftung der DGRh, die durch großzügige Spenden von Abbott, Pfizer, MSD, BMS, Roche und UCB unterstützt wird. Die Initiative wird zudem von den Regionalen Kooperativen Rheumazentren getragen, die über das Projekt und über die Möglichkeiten der kooperativen Weiterbildung informieren. Aber auch die beteiligten Verbände und die Rheumaakademie in Berlin, die das Programm administrativ unterstützt, freuen sich, Anfragen zu beantworten.

Die Weiterbildungsstipendien werden an Ärzte in Weiterbildung zum Facharzt für Rheumatologie und Innere Medizin auf Antrag vergeben, wenn sie bestimmte Voraussetzungen erfüllen. Sie sollten einen Weiterbildungsplan der weiterbildenden Ärzte vorlegen, der auf den Inhalten des Curriculums der DGRh basiert. Zum Curriculum gehört auch die Teilnahme an den verfügbaren Kursen der Rheumaakademie.

Die Höhe des Stipendiums beträgt während der Tätigkeit in der rheumatologischen Praxis 2.500 Euro, während der Weiterbildung in der rheumatologischen Klinik 1.750 Euro. Die Anzahl der Förderungen richtet sich nach den zur Verfügung stehenden Geldmitteln.

Prof. Dr. med. Jürgen Braun

Dr. med. Edmund Edelmann

Stellvertretend hoffen Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, Präsident der DGRh, und Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling, Vorsitzender des BDRh, sowie Prof. Dr. Heinz-Jürgen Lakomek, Minden, Vorsitzender des VRA, dass möglichst viele junge Ärztinnen und Ärzten sich um die Weiterbildungsstipendien bewerben, um auf diese Weise die Zukunft des spannenden Fachgebiets Rheumatologie aktiv zu gestalten. m

Info Anträge sollen an folgende Adresse gerichtet werden: Stiftung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, Köpenicker Straße 48/49, Aufgang A, 10179 Berlin. Weitere Details zur Vergabeordnung und ein entsprechendes Antragsformular stehen u. a. auf den Internetseiten von DGRh (www.dgrh.de) und BDRh (www.bdrh.de) zum Download zur Verfügung.

Quelle: Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) und des Verbandes der rheumatologischen Akutkliniken (VRA), 25. März 2012

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Deutsche Rheuma-Liga

Kampagne „Aktiv gegen Rheumaschmerz“ Bundesgesundheitsminister Daniel Bahr übernimmt die Schirmherrschaft der aktuellen Kampagne der Deutschen Rheuma-Liga „Aktiv gegen Rheumaschmerz“. „Wir freuen uns sehr, dass Minister Bahr unser Anliegen ganz persönlich unterstützen will“, so Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Berlin, Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga.

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„Für unsere 11.000 ehrenamtlich Aktiven bedeutet die Schirmherrschaft Ermutigung und Anerkennung ihres Engagements. Sie gehen tagtäglich mit gutem Beispiel voran. Mit der Kampagne wollen wir jetzt vor allem die passiven Rheumakranken erreichen und zu mehr Beweglichkeit ermuntern“, führt Gromnica-Ihle weiter aus. Bundesgesundheitsminister Daniel Bahr hierzu: „Die Kampagne der Deutschen Rheuma-Liga unterstützt und motiviert Menschen mit rheumatischen Erkrankungen. Durch Angebote, wie Bewegungstherapie, können Schmerzen gelindert und mehr Lebensqualität erreicht werden. Aus der gemeinsamen Aktivität mit anderen Betroffenen lässt sich zudem Kraft schöpfen für den Umgang mit der Erkrankung, weil man sieht, dass man nicht alleine ist.“ Zwei Jahre lang werden die Verbände und ehrenamtlichen Gruppen der Rheuma-Liga bundesweit mit vielen Veranstaltungen über Bewegungsmöglichkeiten informieren und Betroffene zu mehr Aktivität im Alltag motivieren. Ein Bewegungsposter mit einfachen Übungen steht kostenlos zur Verfügung. Im Sommer wird ein „Rheumabus“ durch 35 Städte touren. Start ist der 6. Juni 2012 in Berlin. Mehr Informationen gibt es unter www.aktiv-gegen-rheumaschmerz.de.

Bewegungstherapie, Muskelaufbautraining aber auch moderate sportliche Angebote, wie Walking, Fahrradfahren und Aquacycling, sind hilfreich. Mäßig aber regelmäßig sollte man trainieren; um Fehlhaltungen zu vermeiden am besten unter Anleitung von Physiotherapeuten.

Die Deutsche Rheuma-Liga ist mit über 260.000 Mitgliedern der größte deutsche Patientenselbsthilfeverband. Bundesweit werden 12.000 Bewegungstherapiegruppen organisiert, die sich ein oder mehrmals pro Woche in Gymnastikräumen und Schwimmbädern treffen. Die Bewegungskampagne der Deutschen Rheuma-Liga wird von allen 16 Landesverbänden und den drei Mitgliedsverbänden unterstützt. Es beteiligen sich zudem die Arbeitsgemeinschaft der regionalen kooperativen Rheumazentren, der Berufsverband der Fachärzte für Orthopädie und Unfallchirurgie e.V., der Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V., die Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie e.V., die Deutsche Gesellschaft für orthopädische Rheumatologie e.V, die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V., die Rheumastiftung sowie der Verband Rheumatologischer Akutkliniken e.V. an der Kampagne. Finanziert wird die Kampagne aus Eigenmitteln der Rheuma-Liga und der Partner sowie durch Sponsoring. m Quelle: Pressemitteilung der Deutschen Rheuma-Liga, 19. Februar 2012

28.03.12 10:28

Einladung zum Symposium auf dem Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh)

„Nutzenbewertungen: Anspruch und Wirklichkeit“ Der Kongress des BDRh ist seit jeher eine Plattform aktueller wissenschaftlicher Entwicklungen und gesundheitspolitischer Diskussionen in der Rheumatologie. Neben dem neuen Versorgungsgesetz, das Anfang des Jahres in Kraft getreten ist, wird zur Zeit kaum ein Thema so kontrovers diskutiert wie die frühe Nutzenbewertung nach dem Arzneimittel-Neuordnungs-Gesetz (AMNOG). Doch was soll mit dem AMNOG wirklich erreicht werden? Was waren die ursprünglichen Ziele von Nutzenbewertungen aus Sicht der Politik? Welche aktuellen Verfahren gibt es und was könnten die Auswirkungen auf die betroffenen Patienten sein? Und schließlich: Was davon sollte der Rheumatologe wissen?

Abbott greift grundlegende Fragestellungen zum Thema AMNOG auf und stellt die Nutzenbewertung in den Mittelpunkt des diesjährigen Symposiums auf dem BDRh-Kongress. Dabei ist auch der aktuelle Stand der Nutzenbewertung von Biologika bei rheumatoider Arthritis durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) von Interesse.

Wolfgang van den Bergh, Chefredakteur der „Ärzte Zeitung“, wird die Veranstaltung moderieren. Hochrangige Rheumatologen, Gesundheitsökonomen und Patientenvertreter beleuchten relevante Aspekte aus Sicht der Rheumatologie.

Symposium „Nutzenbewertungen: Anspruch und Wirklichkeit“ Moderator: Wolfgang van den Bergh, Chefredakteur der Ärzte Zeitung m AMNOG – Was waren die ursprünglichen Ziele der Politik?

Wolfgang van den Bergh, Chefredakteur der Ärzte Zeitung, Neu-Isenburg m Frühe Nutzenbewertungen nach AMNOG: Aktuelle Verfahren und mögliche Auswirkungen auf Ärzte und Patienten Prof. Dr. Oliver Schöffski, Leiter des Lehrstuhls für Gesundheitsmanagement, Nürnberg-Erlangen m Update zur aktuellen IQWiG-Nutzenbewertung: Biologika in der Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis Prof. Dr. Jürgen Braun, Präsident der DGRh, Herne m Die Stimme der Patienten: Auswirkungen von Nutzenbewertungen auf die Patientenversorgung Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga, Berlin Wann?

Wo?

Samstag, 28. April 2012, 9.00 bis 10.30 Uhr Hotel Intercontinental, Budapester Straße 2, Berlin Raum: Tiergarten 1+2

Nutzen Sie die Gelegenheit und informieren Sie sich zu diesen aktuellen Themen auf dem BDRh – Sie sind herzlich eingeladen!

Weitere Informationen erhalten Sie bei: Abbott GmbH & Co. KG · Frau Martina Mathilde Brunner · Unternehmenskommunikation Max-Planck-Ring 2, 65205 Wiesbaden · Tel.: 06122/58-3208 · Fax: 06122/58-1220 E-Mail: martina.brunner@abbott.com

12 Deutsche Vereinigung Morbus Bechterew

Neue Ernährungsbroschüre für SpA-Patienten Ist es möglich, über die Ernährung die Beschwerden bei Morbus Bechterew und anderen Spondyloarthritiden zu beeinflussen? Die Antwort auf diese Frage gibt es in der neuen 92-seitigen Broschüre „Gesunde Ernährung bei Morbus Bechterew und verwandten Spondyloarthritriden“ von Prof. Dr. Olaf Adam und Dr. Gudrun Lind-Albrecht, die für 5,95 Euro einschließlich Versandkosten über das Bestellformular (siehe www.bechterew.de) zu bestellen ist (Heft 14 der DVMB-Schriftenreihe).

Erläutert werden die Grundsätze im Ablauf von Entzündungsprozessen und darauf aufbauend die wissenschaftlich begründeten Ansatzpunkte bestimmter Nahrungsbestandteile. So wird verständlich, warum manche Substanzen die Entzündung und die Schmerzen verstärken können und warum andere Substanzen helfen, die Entzündung auszubremsen.

Mit der Broschüre wird ein logisch nachvollziehbares schlüssiges Gesamtkonzept der Ernährung vorgelegt, welches durch eine kleine Rezeptsammlung ergänzt wird. Es soll ein Weg aufgezeigt werden, wie Betroffene mit angepasster und dennoch genussvoller Ernährung Schmerzmittel einsparen, Lebensqualität gewinnen und einen positiven Einfluss auf den Erkrankungsverlauf nehmen können. m

Steuerrecht

Voraussetzungen für Steuerermäßigung Für Aufwendungen im Zusammenhang mit Renovierungs-, Instandsetzungs- bzw. Modernisierungsarbeiten in einem privaten Haushalt oder der Pflege des dazugehörigen Grundstücks kann eine Steuerermäßigung in Form eines Abzugs von der laufenden Einkommensteuer in Anspruch genommen werden.

Begünstigt sind 20 % der Arbeitskosten für höchstmögliche Steuerermäßigung im Jahr für - haushaltsnahe Dienstleistungen: z. B. Putz-, Rei nigungsarbeiten in der Wohnung, Rasenmähen, Heckenschneiden 4.000 Euro, - Handwerkerleistungen: Renovierung und Modernisierung der Wohnung, Gartengestaltung, Reparatur bzw. Wartung von Heizung, Küchengeräten, Computern etc., Schornsteinfeger 1.200 Euro.

Voraussetzung für die Steuerermäßigung ist u. a., dass eine entsprechende Rechnung vorliegt und die Zahlung unbar (auf das Konto des Dienstleisters) im jeweiligen Kalenderjahr geleistet wurde. Zu beachten ist, dass ein eventueller „Anrechnungsüberhang“ (Zahlbeträge, die über dem Höchstbetrag liegen) verloren ist, d. h., eine Anrechnung des übersteigenden Betrages kann auch nicht im folgenden Jahr nachgeholt werden.

Im Zusammenhang mit der Steuerermäßigung für Handwerkerleistungen sind zwei interessante Urteile ergangen: So hat der Bundesfinanzhof (BFH) klargestellt, dass auch einfache handwerkliche Verrichtungen, wie Maler- und Tapezierarbeiten an Innenwän-

den und Decken, generell als Handwerkerleistungen zu beurteilen sind. Im Streitfall wollten die Kläger die Kosten als hauswirtschaftliche Dienstleistungen geltend machen; dies lehnte das Gericht ab. Diese Frage kann insbesondere dann von Bedeutung sein, wenn der Höchstbetrag für die Steuerermäßigung für Handwerkerleistungen bereits ausgeschöpft wurde.

In einem anderen Fall entschied der BFH entgegen der Finanzverwaltung, dass auch die erstmalige Gestaltung eines Gartens begünstigt sein kann. Im Urteilsfall wurden drei Jahre nach dem Neubau des Wohnhauses umfangreiche Erd- und Pflanzarbeiten durchgeführt und eine Stützmauer an der Grenze zum Nachbargrundstück errichtet. Nach Auffassung des Gerichts ist entscheidend, dass Handwerkerleistungen im räumlichen Bereich eines „vorhandenen“ Haushalts erbracht werden. Bei der Anlage eines Gartens – so das Gericht – ist diese Voraussetzung immer erfüllt, da der Grund und Boden stets vorhanden ist; etwas „Neues“ werde somit nicht erschaffen. Demzufolge konnten die Aufwendungen für die Gartengestaltung und die Stützmauer (mit Ausnahme der Materialkosten) als Handwerkerleistungen berücksichtigt werden. m

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14 Steuerrecht

Berücksichtigung von Kindern über 18 Jahre Kinder können auch nach Vollendung des 18. Lebensjahres im Hinblick auf den Kinderfreibetrag und das Kindergeld berücksichtigt werden, insbesondere wenn sie sich noch in der Berufsausbildung befinden; eine Berücksichtigung erfolgt bis zur Vollendung des 25. Lebensjahres. Bis 2011 durften dabei die Einkünfte und Bezüge des Kindes die Grenze von 8.004 Euro nicht übersteigen. Bereits ein geringfügiges Überschreiten führte zum vollständigen Wegfall der Kindervergünstigungen. Werbungskosten bzw. Betriebsausgaben, Beiträge zur gesetzlichen Sozialversicherung sowie Aufwendungen im Zusammenhang mit der Ausbildung (z. B. Arbeitsmittel, Studiengebühren einschließlich Semesterticket) konnten bei der Ermittlung der Grenze abgezogen werden.

Durch das Steuervereinfachungsgesetz 2011 sind die Regelungen zur Berücksichtigung von volljährigen

Kindern umfassend geändert worden. Danach ist die Einkunftsgrenze ab 2012 komplett weggefallen.

Einschränkungen gibt es nur noch für Kinder, die bereits eine Berufsausbildung bzw. ein Studium erfolgreich abgeschlossen haben. Sie werden z. B. bei einer weiteren Berufsausbildung bzw. bei einem (weiteren) Studium bis zur Vollendung des 25. Lebensjahres nur noch berücksichtigt, wenn sie keiner Erwerbstätigkeit nachgehen.

Ausbildungsdienstverhältnisse, geringfügige Beschäftigungsverhältnisse und Erwerbstätigkeiten mit einer regelmäßigen Arbeitszeit von bis zu 20 Stunden wöchentlich sind unschädlich. Die Finanzverwaltung lässt eine vorübergehende, höchstens zwei Monate andauernde Ausweitung der Beschäftigung zu, wenn die durchschnittliche wöchentliche Arbeitszeit auf das Kalenderjahr bezogen 20 Stunden nicht übersteigt. m

Serie

Sie fragen – Experten antworten Sie fragen – Experten antworten

Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Arztbewertungsportale Frage: Ein Patient hat in einem Arztbewertungsportal einen negativen Eintrag über meine Praxis eingestellt. Dort heißt es, dass die hygienischen Zustände in meiner Praxis katastrophal seien. Wie kann ich dagegen vorgehen?

Antwort: Wenn Sie den Patienten identifizieren konnten, haben Sie gegen diesen grundsätzlich einen Unterlassungsanspruch bei Schmähkritik (z. B. „Kurpfuscher“) oder unwahren Tatsachenbehauptungen (z. B. „Kassenpatienten bekommen keine Termine“).

Die hier gemachte Aussage ist dabei schwer einzuordnen, da der Begriff „hygienischer Zustand“ sehr vage ist und die Beschreibung als „katastrophal“ eine reine Meinungsäußerung ist, die juristisch noch nicht als beleidigend gewertet werden kann. Somit ist ein

juristisches Vorgehen gegen den Patienten eher wenig erfolgsversprechend.

Gleiches gilt für ein Vorgehen gegen den RA Christian Koller Portal-Betreiber. Gegebenenfalls gewährt er aber die Möglichkeit, einen so genannten „Missbrauch“ zu melden.

Hiervon sollten Sie dann Gebrauch machen. m Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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16 Arztrecht

BGH verschärft die Strafbarkeit in der Abrechnung nach GOÄ In einem aktuellen Beschluss vom 25.01.2012 (Az.: 1 StR 45/11) stellt der Bundesgerichtshof (BGH) mit deutlichen Worten klar, dass jeder Verstoß gegen Bestimmungen der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) auch als Abrechnungsbetrug verfolgt werden kann. Dabei spielt es keine Rolle, ob die Leistungen für den Patienten medizinisch sinnvoll waren. Somit steigt das Risiko von Ärzten, die nicht peinlich genau abrechnen, strafrechtlich verfolgt zu werden. Die Entscheidung sollte ein Warnschuss für jeden privatliquidierenden Arzt sein.

Der BGH sah bei all diesen Laborleistungen eine Betrugshandlung im Sinne von § 263 StGB als gegeben an. In dem der Arzt Laborleistungen nicht selbst erbrachte, sie aber als eigene hat abrechnen lassen, behauptete er nicht nur, zu deren Abrechnung berechtigt zu sein, sondern auch, dass die Voraussetzungen der der Abrechnung zugrundeliegenden Rechtsvorschriften eingehalten worden seien. Dies war aber nicht der Fall, da die Leistungen nicht von ihm persönlich erbracht wurden. Damit verletzte der Arzt in allen Fällen die Vorschriften der §§ 4 und 5 GOÄ. Somit konnte gegen den Patienten bereits kein Zahlungsanspruch entstehen. Dies wiederum war den Patienten nicht bewusst. Sie vertrauten auf die Richtigkeit der Abrechnung und zahlten in dem Glauben auf eine ordnungsgemäße Rechnungsstellung.

Durch die Zahlung entstand dem einzelnen Patient auch ein Vermögensschaden. Schließlich zahlten sie die Laborleistung, ohne hierzu verpflichtet gewesen zu sein. Dabei sah der BGH es als irrelevant an, dass die Leistungen medizinisch korrekt waren und der Patient, hätte er die Laborleistung direkt von dem Laborarzt erlangt, denselben Betrag hätte zahlen müssen. Dies begründete das Gericht damit, dass sich der wirtschaftliche Wert einer Arbeitsleistung nach deren Abrechenbarkeit richtet. Der BGH wörtlich: „Indes wird gesetzeswidrigen Handlungen oder Leistungen,

die verboten sind oder unsittlichen Zwecken dienen, mögen sie auch üblicherweise nur gegen Entgelt (z. B. „Killerlohn“) erbracht werden, kein Vermögenswert zuerkannt, da sich das Strafrecht ansonsten in Widerspruch zur übrigen Rechtsordnung setzen würde […].“ Mag der Vergleich mit dem Honorar eines Auftragskillers als überzogen anmuten, so ist die rechtliche Begründung klar: Eine medizinisch sinnvolle Leistung ist in strafrechtlicher Hinsicht wertlos.

Der Arzt konnte sich auch nicht damit verteidigen, dass er die Leistung des Laborarztes eingekauft und an den Patienten lediglich weiterverkauft hatte. Denn mit dieser Vorgehensweise verletzte der Arzt die Vorschriften der §§ 4 Abs. 2 und 10 GOÄ. Diese Regelungen sollen aber gerade verhindern, dass aus „weiterverkauften“ ärztlichen Leistungen ein wirtschaftlicher Wert geschöpft wird. m

Die Entscheidung des BGH ist als weitereichend zu betrachten. Zum einen stellt er fest, dass jede nicht ordnungsgemäß erstellte Abrechnung geeignet ist, den Tatbestand des Betruges zu erfüllen. Zum anderen ist jede ärztliche Leistung, auch wenn sie medizinisch sinnvoll ist und qualitativ korrekt erbracht wurde, geeignet, dem Patienten einen Vermögensschaden zuzuführen. Dies wird in der Praxis sicher nicht dazu führen, dass jeder einzelne Verstoß gegen die GOÄ zur Strafbarkeit führen wird. Werden jedoch Abrechnungsbestimmungen regelmäßig und systematisch verletzt, droht nunmehr jedem Arzt die Einleitung eines Betrugsverfahrens.

Umso mehr ist nun auch im Privatbereich die „peinlich genaue Abrechnung“ gefordert.

RA Christian Koller Fachanwalt für Medizinrecht

Ausblick

Der Entscheidung lagen verschiedene Tathandlungen eines niedergelassenen Allgemeinarztes zugrunde, der nur Privatpatienten behandelte und Mitglied einer Laborgemeinschaft war. Unter anderem wurde ihm nachgewiesen, dass er von dieser Laborgemeinschaft Laborleistungen bezogen hatte, die er aber seinen Patienten als von ihm selber erbrachte Leistungen in Rechnung stellte. Dabei handelten es sich nicht nur um Speziallaborleistungen, zu deren Erbringung er nach der GOÄ nicht berechtigt war (Leistungen aus dem Abschnitt M III und M IV), sondern auch um Allgemeine Laborleistungen nach den Kapiteln M I und M II, die er selbst hätte erbringen und abrechnen können.

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NEU Vertragsarztrecht

Gestaltungsmissbrauch spielt im Rahmen eines GP-Nachbesetzungsverfahrens keine Rolle Von RA, FA für MedR Sören Kleinke, Kanzlei am Ärztehaus, Münster, www.kanzlei-am-aerztehaus.de

Der Fall

Die Entscheidung

Der Zulassungsausschuss hatte bei der Ausschreibung eines Vertragsarztsitzes in einer GP den von den verbliebenen Gemeinschaftspraxispartnern ausgewählten Bewerber gemäß § 103 Abs. 6 SGB V als Nachfolger bestimmt. Ein abgelehnter Mitbewerber hatte dagegen Widerspruch eingelegt. Denn der Vertragsarzt, dessen Sitz in der GP ausgeschrieben worden war, sei aufgrund Gestaltungsmissbrauchs nur ein Scheingesellschafter der Praxis gewesen.

Deshalb habe der abgelehnte Mitbewerber gemäß § 103 Abs. 4 SGB V nach den dort genannten gesetzlichen Kriterien als Nachfolger bestimmt werden müssen, argumentierte der Kläger. Es komme nicht darauf an, dass die verbleibenden Gesellschafter der Gemeinschaftspraxis den vom Zulassungsausschuss ausgewählten Kandidaten auch als Wunschpartner bestimmt hatten. Denn § 103 Abs. 6 SGB V sei auf den ausgeschriebenen Sitz nicht anwendbar, weil bei dem Gemeinschaftspraxisvertrag Gestaltungsmissbrauch begangen worden sei und der Arzt, dessen Sitz ausgeschrieben war, tatsächlich kein Gemeinschaftspraxispartner gewesen sei, sondern lediglich ein Anstellungsverhältnis bestanden habe.

Das BSG stellte nun fest, dass der beklagte Berufungsausschuss den Widerspruch des abgelehnten Bewerbers zu Recht negativ beschieden hat. Es komme allein darauf an, ob der Zulassungsausschuss ursprünglich die Genehmigung zur Führung der GP erteilt hat.

Dieser Status sei im Nachbesetzungsverfahren nicht erneut zu überprüfen; andernfalls sei die gebotene zeitnahe Nachbesetzung nicht gewährleistet.

Die Entscheidung des BSG ist zu begrüßen.

Wenn in Praxisnachfolgeverfahren darüber gestritten würde, ob bei einer GP Gestaltungsmissbrauch vorliegt, so würde dies zu erheblicher Rechtsunsicherheit und zeitlich unerträglich langen Nachfolgeverfahren führen. Spätestens mit der Aufnahme des neuen Partners in die GP sollten die vertraglichen Regelungen indes sorgfältig geprüft und die Gestaltung der Praxis erforderlichenfalls mit den rechtlichen Vorgaben in Einklang gebracht werden. m

Zulassungsgremien sind bei Einigkeit der Ärzte nicht zur Festlegung des Praxiswertes berechtigt Von RA Nico Gottwald, Ratajczak & Partner, Sindelfingen, www.rpmed.de

Mit Urteil vom 14. Dezember 2011 (Az: B 6 KA 39/10 R) hat das Bundessozialgericht (BSG) entschieden, dass die Zulassungsgremien nicht berechtigt sind, den Verkehrswert einer Praxis abweichend festzusetzen, wenn sich der Praxisabgeber und alle Bewerber bereits über den Kaufpreis einig sind.

Der Fall In der Verhandlung vor dem Berufungsausschuss (BA) einigte sich die Klägerin mit allen Bewerbern auf einen

Kaufpreis in Höhe von 40.000 Euro für ihre psychotherapeutische Praxis. Zuvor hatte sie ein Gutachten eingeholt, das den Wert ihrer Praxis mit 56.404 Euro bezifferte. Der BA wählte jedoch keinen Bewerber aus, da er

Fazit

Arzt- und Medizinrecht kompakt

Bei der Nachbesetzung eines Vertragsarztsitzes in einer Gemeinschaftspraxis (GP) kommt es nicht darauf an, ob bei der GP möglicherweise ein Gestaltungsmissbrauch vorliegt. Das hat das Bundessozialgericht (BSG) mit Urteil vom 14. Dezember 2011 entschieden (Az: B 6 KA 13/11).

Die Entscheidung Das BSG gab der Klägerin Recht. § 103 Abs. 4 Satz 7 SGB V solle lediglich verhindern, dass bei mehreren Bewerbern derjenige ausgewählt werde, der den höchsten Kaufpreis zahlen wolle. Seien sich aber alle

Das Urteil des BSG stellt klar, dass ein Kaufpreisdiktat der Zulassungsgremien unzulässig ist. Es müssen sich allerdings alle Bewerber mit dem Praxisabgeber über den verlangten Kaufpreis einig sein; widerspricht diesem nur ein Bewerber, wird der Verkehrswert wieder entscheidungserheblich und muss von den Zulassungsgremien festgelegt werden. Ein Praxisabgeber sollte daher versuchen, vorab mit allen Bewerbern Einigkeit über den Kaufpreis zu erzielen und dies auch vertraglich festzuhalten. m

Neue Serie: Aktuelle Urteile aus Arzt- und Medizinrecht kompakt Arzt- und

Medizinrech

kompakt

Der aktuelle

Arzt- und Medizinrecht kompakt (AMK) vom IWWInstitut ist ein aktueller Report, der kompakt, anschaulich und präzise über relevante Neuerungen im Arzt - und Medizinrecht informiert.

Die wichtigsten Merkmale im Überblick: - „Arzt- und Medizinrecht kompakt“ beobachtet die aktuelle Rechtsprechung und Gesetzgebung, wählt die wirklich relevanten Neuerungen aus und verdichtet diese auf den wesentlichen Informationsgehalt.

- Der praktische Nutzen steht bei „Arzt- und Medizinrecht kompakt“ absolut im Vordergrund. Konkrete Praxishinweise und Gestaltungsempfehlungen sowie zusätzliche Arbeitshilfen zum Download unterstützen die tägliche Arbeit.

- Online über amk.iww.de stehen im Abonnement alle neuen Fachbeiträge sofort nach deren Fertigstellung und noch vor Druck der Ausgabe zum Abruf zur Verfügung.

Das IWW-Institut ist ein innovativer Fachverlag im Bereich Recht – Wirtschaft – Steuern. Der Leitsatz

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Arzt- und Medizinrecht kompakt

Das Sozialgericht wies die Klage hiergegen ab. Das Landessozialgericht verpflichtete den BA zwar zur Neubescheidung, hielt ihn aber dem Grunde nach für berechtigt, selbst eine Entscheidung über den Verkehrswert zu treffen.

Bewerber bereits über einen bestimmten Kaufpreis einig, bestehe keine Notwendigkeit mehr, über den Verkehrswert zu entscheiden, da der Kaufpreis dann kein Auswahlkriterium mehr sei. In einer solchen Konstellation dürften die Zulassungsgremien nicht mehr von sich aus den Verkehrswert festlegen, da hier die Eigentumsrechte des Praxisabgebers und der Grundsatz der Privatautonomie zu beachten seien.

Fazit

den Kaufpreis als unangemessen hoch beanstandete.

Er gab selbst ein Gutachten in Auftrag, das den Praxiswert auf ca. 35.000 Euro taxierte, wovon 2.940 Euro auf den materiellen Wert entfielen. Daraufhin setzte der BA den Verkehrswert auf 2.940 Euro fest. Ein immaterieller Wert der Praxis sei nicht festzustellen, daher könne nur der materielle Wert zum Ansatz kommen, argumentierte der BA. Nach § 103 Abs. 4 Satz 7 SGB V sei es Aufgabe der Zulassungsgremien, überhöhte Kaufpreise für Praxen zu verhindern.

20 Praxismanagement

Die Aufgaben einer Praxismanagerin Eine zweite Führungsebene in der Facharztpraxis: Ziele, Aufgaben und Verantwortlichkeiten einer weisungsbefugten Teamchefin „Wozu brauche ich eine Managerin – bei uns managet der Chef selbst!“ Diese – zugegeben etwas gewagte – Anlehnung an einen Werbespruch gutbürgerlicher und Gourmet-Restaurants kommt nicht von ungefähr. Wir tun uns einfach manchmal äußerst schwer, loszulassen und Verantwortung zu delegieren. Aber die Kriterien für eine erfolgreiche Facharztpraxis sind mittlerweile so vielschichtig geworden, dass wir gar nicht mehr anders können, als bestimmte Verantwortungsbereiche in andere Hände zu legen.

Die je nach Fachrichtung/Gebiet zum Teil rasante Entwicklung in Richtung Mehrfachpraxen, Gemeinschaftspraxen, Praxisgemeinschaften, MVZ, andere Kooperationen etc. hat die Organisationsgröße erhöht, das heißt, mehr als ein Praxisinhaber hat ein größer gewordenes Team zu führen. In dieser Feststellung steckt bereits hohes Konfliktpotenzial. Haben wir ein gemeinsames Ziel formuliert, einen gemeinsam akzeptierten Führungsstil, wie sieht es mit unseren Wertvorstellungen aus? Das alles riecht sehr stark nach Handlungsbedarf. Eine zunehmende Zahl von Praxisinhabern entschließt sich deshalb, nicht nur über die gegenwärtige Praxisstruktur nachzudenken, sondern auch Veränderungen vorzunehmen.

Ist die lebens- und berufserfahrene Erstkraft mit dem in Ehren ergrauten Dutt noch die erfolgversprechende Führungskraft, die mir hilft, meine Praxis für die gestiegenen Anforderungen aus unserem Umfeld fit zu halten? Habe ich überhaupt eine weisungsbefugte Teamleiterin, die genügend qualifiziert ist, dass ich mich auf sie verlassen kann?

1

Ob Erstkraft mit 35 Dienstjahren oder ambitionierte MFA mit dem Wunsch, mehr Verantwortung zu übernehmen – beide können in die Lage versetzt werden, mir erhebliche Entlastung zu bringen in (fast) allen nicht-ärztlichen Tätigkeiten, die ja in besonderem Maße zugenommen haben. Wenn wir die Funktion einer Praxismanagerin umreißen wollen, gliedern wir eine denkbare Stellenbeschreibung in „Ziel der Stelle“, „Aufgaben“ und „Verantwortlichkeiten“.

1. Ziel der Stelle 1.1. Effiziente Organisation und Leitung der Praxis 1.2. Motivation des Teams zur Leistungserbringung 1.3. Entlastung des/der Praxisinhaber Um das Ziel der Stelle einer Praxismanagerin zu erreichen, sind sowohl rationale (Organisation, Effizienz) als auch emotionale (Motivation, Leitung) Kompetenz gefragt. Die Entlastung des Praxisinhabers stellt dabei das absolut übergeordnete Ziel dar. Die Vokabel „Effizienz“ gibt schon einen ersten Hinweis auf die Unterschiede in den Führungsaufgaben von Praxismanagerin und Praxisinhaber. Wie an anderer Stelle schon einmal ausgeführt, hier zwei wesentliche Definitionen: Effektivität = das Richtige tun – Effizienz = etwas richtig tun. Will heißen, der Praxisinhaber trifft mehrheitlich Entscheidungen, welche Maßnahmen zu ergreifen sind, um bestimmte Ziele zu erreichen. Die Praxismanagerin ist mehrheitlich für die sorgfältige und erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen verantwortlich.

2. Aufgaben 2.1. Ständiges Optimieren von Praxisabläufen 2.2. Einführung des Qualitätsmanagements (Zertifi zierung) 1 – Pitopia

21 2.3. Erstellen und Koordinieren von Terminplänen

(Terminierung, OP-Plan, Team-Besprechungen) 2.4. Sie nimmt dem Praxisinhaber die Team-Führungs aufgaben ab bzw. unterstützt ihn dabei.

2.5. Sie hilft mit bei der Personalrekrutierung.

2.6. Sie organisiert und leitet die Team-Besprechung.

2.7. Sie pflegt die Außenkontakte zu überweisen den Ärzten, deren Teams, zu Apotheken, Liefe ranten, Kliniken.

2.8. Sie legt zusammen mit dem Praxisinhaber die Pra xisphilosophie, die Praxisziele und Strategie fest.

2.9. Sie ist in Absprache mit dem Praxisinhaber für

das Marketing der Praxis verantwortlich und

setzt verabschiedete Strategien konsequent um.

2.10. Sie verwaltet das Marketing-/Werbebudget.

2.11. Sie erstellt selbst einfache Kommunikations und Werbemittel.

2.12. Sie unterstützt den Praxisinhaber bei der Vorbe reitung von Präsentationen und hilft beim Ak tualisieren der Homepage.

2.13. Sie kann einfache Patientenumfragen durch führen und macht Vorschläge für die Optimie rung der Patientenkontakte.

2.14. Sie unterstützt den Praxisinhaber mit Vorschlä gen zur Verbesserung und Optimierung der Or ganisation.

2.15. Organisation und Koordination des gesamten Einkaufs 2.16. Sie analysiert gemeinsam mit dem Praxisinha ber die betriebswirtschaftliche Situation der Pra xis und macht geeignete Steuerungsvorschläge.

Dieser Aufgabenkatalog ist als Check-Liste zu verstehen („... habe ich nichts vergessen? ...“), die Auswahl und Zuweisung der Aufgaben ist die unternehmerische und Führungs-Aufgabe des Praxisinhabers im Rahmen seines Strebens nach Effektivität. Die Ausführung der Aufgaben mit höchstmöglicher Effizienz liegt in der Hand der Praxismanagerin.

3. Verantwortlichkeiten 3.1.

3.2.

3.3.

3.4.

3.5.

3.6.

Sie berichtet direkt an den/die Praxisinhaber.

Die Arzthelferinnen der Praxis sind ihr disziplinarisch nachgeordnet Sie organisiert externe Fort- und Weiterbildung.

Sie führt interne Fortbildung durch.

Sie beurteilt regelmäßig die Mitarbeiterinnen nach einem mit dem Praxisinhaber abgestimmten Beurteilungssystem.

Sie unterstützt den Praxisinhaber bei dem Entwickeln von Zielsetzungen und Visionen zur Zukunftssicherung der Praxis.

Die Kernbotschaft dieser Verantwortlichkeiten liegt einerseits in der disziplinarischen Weisungsbefugnis

und zum anderen in der Unterstützung des Praxisinhabers bei unternehmerischen Aufgaben, wohlwissend, dass sie keine Unternehmerin ist und auch nicht materiell als solche ausgestattet ist. Passen Sie Umfang, Inhalte und Befugnisse gerne der Persönlichkeit Ihrer Praxismanagerin an; sie soll kein anderer Mensch werden, sondern lediglich neue Herausforderungen annehmen, ihren Typus soll sie behalten!

Die bisherigen überaus positiven Erfahrungen von Facharztpraxen, welche die Stelle einer Praxismanagerin eingerichtet haben, die Mitarbeiterin entsprechend qualifiziert und ausgestattet haben und den Mut zur Delegation von Führungsverantwortung aufgebracht haben, sind im Folgenden zusammengefasst (s. Abb.). m Literaturübersicht / Quellennachweis Baitinger, Dieter: Mitarbeiterführung I-III, Führungsmanagement für niedergelassene Ärzte, Business School für Management und Vertrieb, München, 2012, Weiterbildung zur Praxismanagerin, Business School für Management und Vertrieb, München, 2011 Dieter Baitinger Bereichsleiter Praxismanagement Business School für Management und Vertrieb München Neumarkter Straße 21, 81673 München Tel.: 089/237096-30 www.bs-muc.de

Nutzen für die Praxis aus Sicht der bisherigen Erfahrungen - Entlastung der Praxisinhaber bei nicht-ärztlichen Tätigkeiten - Ärzte können sich so besser auf ihre ärztliche Tätigkeit konzentrieren - professionalisierte Praxisorganisation verbessert Klima und Patientenzufriedenheit - Team hat klare Struktur, Wegfall von Reibungsverlusten erhöht Effizienz - Praxismanagerin hat neues Selbstbewusstsein und höheren Status, repräsentiert die Praxis mit unternehmerischem Denken - Praxisinhaber hat verlässliche Anlaufstelle für Delegation - Praxismarketing wird wirksamer ohne viel Eigenengagement des Arztes - Erlöszuwachs durch besseres Nutzen vorhandener Ressourcen - besseres und rechtzeitiges Erfüllen der QM-Vorgaben und Delegation der Überwachung - Imagegewinn der Praxis Abb.: Vorteile durch eine qualifizierte Praxismanagerin

22 Osteologie für Rheumatologen (Teil 1)

Grundlagen der Osteoporose Die Osteoporose ist durch eine erniedrigte Knochenmasse sowie durch verminderte Struktur- und Materialqualität des Knochens gekennzeichnet, was letztendlich das Frakturrisiko des Knochens erhöht. Ätiologische Faktoren und pathogenetische Teilstrecken ihrer Manifestation können im Individualfall differieren.

In den letzten Jahren sind wesentliche zelluläre und molekulare Mechanismen der Osteoporose erkannt und die Komplexität der Interaktionen besser verstanden worden. Obwohl die neuen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose eine wertvolle Handlungsanleitung für den klinisch tätigen Arzt darstellen, ist von einem anhaltenden Erkenntnisgewinn mit künftig zunehmend differenzierten Therapieansätzen auszugehen.

Historie und Gedanken zur Nosologie Der reife Knochen galt bis zum Ende des 19. Jahrhunderts als ein stoffwechselträges und weitgehend unveränderliches Organ. Erst 1875 äußerte Victor von Ebener, seinerzeit noch Anatomieprofessor in Graz, dass der Knochen des Erwachsenen nicht unverändert in seinem ursprünglichen Zustand verbleibt, sondern einem beständigen Umbau unterliegt. Wir wissen heute, dass sich der Knochen nicht nur funktionellen Belastungssituationen anpasst, sondern Knochenproteine (wie andere Körperproteine auch) im Verlaufe der Zeit „altern“, damit funktionell minderwertig werden und ersetzt werden müssen. Etwa 10 % der Knochenmasse des Erwachsenen werden jährlich erneuert, die trabekulären Strukturen dabei wesentlich rascher als die kortikalen.

Falls dieser Umbau- und Reparationsmechanismus nicht angemessen funktioniert, drohen nicht nur funktionelle Qualitätseinbußen des Knochens. Wenn die Abbauvorgänge intensiver sind als die folgenden Wieder-Anbauvorgänge, resultiert ein Minus an Knochensubstanz. Ein solcher Zustand kann durch bestimmte Umstände umschrieben/lokal auftreten (z. B. periartikuläre Osteoporose, Knochenerosion, Zyste) oder aber auch systemisch. Der systemische Knochenmasseverlust wird, wenn er ein bestimmtes Ausmaß erreicht, als Osteoporose bezeichnet. Es war der deutsche Pathologe Gustav Pommer, der 1885 diese Bezeichnung erstmals verwandte (zusammengesetzt aus dem Griechischen „Os“ = Knochen und „Poros“ = Loch). Schon damals beschrieb er korrekt den zu Grunde liegenden Mechanismus mit folgenden Worten: „Das Wesen der Osteoporose besteht

Prof. Dr. med. Gert E. Hein darin, dass der durch die lakunäre Resorption bedingte Verlust an Knochensubstanz nur unvollständig ersetzt wird.“ Er folgerte daraus ebenso richtig, dass es sich dabei „nicht um eine Entkalkung des Knochens oder gar um eine Mineralisationsstörung handelt“(1).

Somit ist der Terminus „Osteoporose“ letztlich die phänomenologische Beschreibung eines pathologischen Zustands, dessen pathogenetische Endstrecke relativ uniform ist (Erhöhung der osteoklastären Aktivität oder Verminderung der osteoblastären Aktivität; in den seltenen Fällen der „zellulären Entkopplung“ auch die Kombination beider). Zur individuell bedeutsamen Ätiologie sagt der Begriff Osteoporose hingegen nichts Definitives aus. Nicht selten sind im Einzelfall auch verschiedene ätiologische Faktoren involviert (z. B. Östrogenmangel postmenopausal, Einnahme von Glukokortikoiden und Protonenpumpenhemmern sowie Nikotinabusus).

Trotzdem wird der Osteoporose der Status einer Diagnose, nicht nur eines Syndroms zugebilligt – egal, auf welcher Grundlage sie entstanden ist. Sie ist damit bezüglich ihrer diagnostischen Unschärfe den ätiopathogenetisch ebenfalls unpräzisen „Diagnosen“ wie z. B. Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose ähnlich, die ebenfalls „Sammeltöpfe“ oder Endzustände unterschiedlicher Pathologien sein können. So ist es auch naheliegend, dass die aktuellen Leitlinien für die Osteoporose keine individuell differenten Therapieschemata empfehlen können (2). Es ist durchaus vorstellbar und zu erwarten, dass bei einer verbesserten Studienlage

23 stärker individuell pathogenetisch orientierte Therapiestrategien formuliert werden können.

Definition der Osteoporose 1993 wurde im Rahmen einer Experten-Konsensuskonferenz eine Definition der Osteoporose erarbeitet, die sich im Wesentlichen an der erniedrigten Knochenmasse orientierte und diese auch vorrangig für die gesteigerte Frakturneigung verantwortlich machte (3). In den Folgejahren wurde aber immer deutlicher, dass eine Reihe weiterer Faktoren unabhängig von der Knochenmasse/Knochendichte die Bruchfestigkeit des Knochens beeinflussen. Es seien hier beispielhaft nur solche Merkmale wie Mikroarchitektur und -Geometrie, Anzahl der trabekulären Quervernetzungen, intaktes Knochenremodelling und Materialeigenschaften der Knochenmatrix wie Quervernetzungsgrad des Kollagens, Mineralisationsgüte und Ausmaß der Knochenproteinalterung/-Modifizierung genannt.

Dieser komplexen Sichtweise folgend, wurde anlässlich einer NIH-Konsensuskonferenz im Jahr 2000 eine umfassendere Definition erarbeitet (4). In dieser wird die Osteoporose als eine systemische Skeletterkrankung eingeordnet, die durch eine unzureichende Knochenfestigkeit charakterisiert ist und damit zu einem erhöhten Frakturrisiko prädestiniert. Ausdrücklich wird hervorgehoben, dass dies eine Resultante von verminderter Knochendichte einerseits und eingeschränkter Knochenqualität (Struktur- und Materialqualität) andererseits ist.

Da der Einfluss der einzelnen Faktoren, die die Knochenqualität bestimmen, in der Praxis (noch) nicht erfasst werden kann, gilt laut WHO nach wie vor für die Klassifizierung einer Osteoporose die Bezugnahme

A

allein auf die Knochendichte. Von einer Osteoporose ist demnach auszugehen, wenn die Knochendichte mit einem T-Score <-2,5 gemessen wird. Allerdings wird vernünftigerweise in den deutschen Leitlinien zur Therapie der Osteoporose dieser Knochendichtewert nicht als genereller „cut off“ für eine Therapieindikation gesehen, sondern definierte modifizierende Faktoren in die Bewertung und die Therapieentscheidung einbezogen.

Epidemiologie und sozioökonomische Bedeutung Die Osteoporose gehört heute laut WHO weltweit zu den zehn wichtigsten Volkskrankheiten mit in Folge der sich rasant ändernden Altersstruktur auch weiter steigender Bedeutung. Sie betrifft vor allem ältere postmenopausale Frauen und zunehmend auch ältere Männer (im Mittel um 10 Jahre Lebenszeit verschoben). Die Prävalenz wird für Mitteleuropa mit ca. 4-7 Millionen Menschen eingeschätzt (5). Nach Berechnungen von Felsenberg et al. erleiden allein in Deutschland jährlich mehr als 200.000 Frauen eine Wirbelkörperfraktur (6). Eine Schenkelhalsfraktur wird pro Jahr etwa 120.000-mal diagnostiziert. Eine von drei postmenopausalen Frauen und einer von fünf Männern über dem 50. Lebensjahr wird eine osteoporotische Fraktur erleiden (7). Allein in Deutschland werden derzeit die Kosten für die Behandlung der Osteoporose und ihrer unmittelbaren gesundheitlichen Folgen (inklusive Frakturversorgung und Reha-Maßnahmen) mit etwa 3,5 % der Gesamtgesundheitsausgaben aller gesetzlichen und privaten Krankenkassen beziffert (8).

Darüber hinaus ist zu bedenken, dass die Osteoporose nicht nur das erhöhte Frakturrisiko mit entsprechen- →

B

Abb. 1: Osteoporose: (a) Deutlich ist die Ausdünnung der femoralen Kompakta und die ausgeprägte Rarefizierung der Spongiosa. (b) Nur wenige Wochen danach Schenkelhalsfraktur mit operativer Versorgung.

24 den Auswirkungen auf die Lebensqualität zur Folge hat (Schmerzen, Größenabnahme, Rundrückenbildung, Behinderungen bzw. funktionelle Einschränkungen); sie bedeutet für die Betroffenen auch eine signifikante Minderung der Lebenserwartung. Nach Untersuchungen von Caulay ist das relative Mortalitätsrisiko nach klinischen Frakturen im Hüftbereich um das 6,7-fache, im Wirbelkörperbereich um das 8,6-fache erhöht (9). Dabei ist allerdings anzunehmen, dass nicht nur die Fraktur an sich und ihre unmittelbaren Folgen/Komplikationen für diese schlechte Prognose verantwortlich sind, sondern eine „gemeinsame pathogenetische Wegstrecke“ bezüglich Manifestation einer Osteoporose auf der einen und anderen pathologischen Prozessen wie z. B. der Entwicklung einer Arteriosklerose auf der anderen Seite.

Pathophysiologie der Osteoporose Wie die in den einführenden Bemerkungen zur nosologischen Einordnung und Definition der Osteoporose bereits angedeutet, ist dieser Krankheitszustand facettenreich und komplex. Bei der systemischen Osteoporose werden bekanntlich primäre und sekundäre Formen unterschieden. Bei den sekundären Formen liegen anderweitige relevante Grunderkrankungen vor, die die Ausbildung der Osteoporose verursachen oder entscheidend begünstigen. Die wichtigsten Ursachen für sekundären Osteoporosen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Definierte Grunderkrankung - Schwere Mangelernährung (z. B. Anorexie nervosa) - Maldigestions-/Malabsorptionssyndrome (z. B. chronisch-entzündliche Darmerkrankun gen) - Niereninsuffizienz - Rheumatoide Arthritis und andere entzünd lich-rheumatische Erkrankungen - Diabetes mellitus Typ I (u. a. Wachstumshormonmangel) - Hypogonadismus - Hyperthyreose - Hyperparathyreoidismus - Hypercortisolismus

Sonstige Faktoren - Immobilisation - unerwünschte Arzneimittelwirkungen Tab. 1: Ursachen für sekundäre Osteoporosen

Insgesamt wird der Anteil sekundärer Formen auf 5 % der gesamten Osteoporosefälle geschätzt. Allerdings sollen sie für bis zu 20 % aller osteoporotischen Frakturen verantwortlich sein, was eine in besonderem Maße verminderte „Knochenqualität“ bei dieser speziellen Gruppe vermuten lässt. So ist, um nur ein Beispiel zu nennen, beim Diabetes mellitus Typ I in unterschiedlichen Studien das Hüftfrakturrisiko gemäß einer Metaanalyse um das 7-12-fache erhöht (10), was in diesem Ausmaß nicht allein auf die verminderte Knochendichte zurück geführt werden kann, sondern offenbar auch Ausdruck der geschädigten „Materialqualität“ des Knochens ist (11,12). Als ein Faktor, der die „stiffness“ und Sprödigkeit des Knochens und damit auch das Frakturrisiko erhöht, ist bei Patienten mit Diabetes in besonderem Maße die verstärkte Glykierung von Knochenproteinen mit der erhöhten Generation sogenannter AGEs (advanced glycation endproducts), namentlich in so langlebigen Proteinen wie den Kollagenen anzunehmen.

Von einer primären Osteoporose wird gesprochen, wenn keine anderweitige Erkrankung vorliegt, die deren Ausbildung maßgeblich mit bestimmt. Wir müssen allerdings heute konstatieren, dass zahlreiche in Tabelle 1 nicht aufgelistete Erkrankungen bzw. Gesundheitsstörungen zumindest einen Verstärkungsfaktor für die Osteoporose darstellen (beispielhaft seien nur die Depression und die Herzinsuffizienz genannt).

Hinzu kommen weiterhin Faktoren des Lebensstils, die besonders beim Vorliegen einer genetischen Disposition das Risiko verstärkend wirken (z. B. ungünstige Ernährung, mangelnde körperliche Aktivität, geringe Sonnenlichtexposition, Raucher, Alkoholabusus).

Der primären Osteoporose liegt letztlich, wie den sekundären Formen auch, eine Störung des Knochenremodelling zu Grunde. Der physiologischerweise gekoppelte Umbauprozess (Abbau von qualitätsgemindertem Knochenmaterial, Erkennung von Mikrofrakturen und Ersatz durch vollwertigen neuen Knochen) ist gestört.

Die osteoformativen, reparativen Prozesse erweisen sich absolut oder relativ als unzureichend. Ein physiologisches Remodelling mit qualitativ und quantitativ suffizienter Knochenerneuerung ist aber erforderlich, da ein sich nicht entsprechend erneuernder Knochen zwangsläufig an Materialqualität einbüßt.

Am Skelett des Erwachsenen sind zu jedem Zeitpunkt viele Tausende „Umbaustellen“, sogenannte „basic multicellular units“ aktiv. Primär erfolgt jeweils durch Osteoklasten (OC) der Abbau schadhaften Knochens, danach erfolgt im Normalfall des physiologischen Coupling die Matrixneusynthese durch Osteoblasten (OB) und schließlich die zweiphasige neue Mineralisation.

25

Die wesentlichen am Remodelling beteiligten Zellen Wie bereits erwähnt, sind für den Abbau untauglichen Knochens spezialisierte Zellen, die Osteoklasten, erforderlich. Nur diese sind in der Lage, mineralisiertes Gewebe abzubauen, indem sie einerseits ein saures Milieu erzeugen und andererseits auch Proteasen sezernieren.

Osteoklasten bilden sich aus Makrophagen, wobei Rekrutierung, Reifung und Aktivierung besonders durch proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-6 und IL-1, in der Endstrecke durch das RANKL-OPG-System gesteuert wird. Durch Bindung an seinen zellständigen Rezeptor RANK, der vorrangig an OC-Vorläuferzellen und reifen OC exprimiert wird, vermag der zirkulierende Ligand sRANKL sowohl Ausdifferenzierung als auch funktionelle Aktivierung von Osteoklasten bzw. deren Vorläuferzellen anzuregen (13).

Als Decoy-Rezeptor, also als neutralisierendes Abfangmolekül und damit als physiologischer Gegenspieler des RANKL fungiert das Molekül Osteoprotegerin (OPG), das von einer Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen gebildet wird. Inzwischen wird bereits ein in mehrfacher Hinsicht potenteres „Imitat“ des OPG, ein humaner RANKL-Antikörper (Denosumab) mit Erfolg zur Osteoklastenhemmung in der Therapie der Osteoporose eingesetzt (14). Dieses Präparat vermag auch die knöcherne Destruktion bei der rheumatoiden Arthritis (RA) zu bremsen und dürfte somit bei Patienten mit RA und Osteoporose eine besondere Bedeutung gewinnen (15, 16). Bei chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen kann auch eine Therapie mit Substanzen, die blockierenden Wirkungen auf die proinflammatorischen Zytokine wie TNFα, IL-6 und IL-1 besitzen, bereits signifikant positive Effekte auf die Entzündungs-begünstigte Osteoporose haben (17).

Die entscheidenden Zellen für die Knochenformation sind die Osteoblasten. Ihre Aktivierung ist wesentlich an die Tätigkeit der Osteoklasten gebunden („Coupling“ von Knochenresorption und Knochenformation). Beim Knochenabbau werden aus der Knochenmatrix Wachstumsfaktoren freigesetzt. Darüber hinaus werden von den OC Botenstoffe an die OB abgegeben. Schließlich wirkt das von den OC freigesetzte Calcium stimulierend auf OB (18). Knochenformation und Wachstum wird auch durch eine Reihe weiterer Faktoren, z. B. Parathormon, Wachstumsfaktoren wie TGFβ, osteogene bone morphogenic proteins/BMPs und ein komplexes Signalsystem, das sogenannte Wnt/Frizzled-System, vermittelt.

Sowohl zur Therapie der Osteoporose als auch zur Anregung der Knochenheilung werden verschiedene Wirkstoffe bereits eingesetzt (z. B. Parathormon, BMPs) und neue Substanzen in Studien erprobt. So wurde

in den letzten Jahren ein Regulatorprotein isoliert und charakterisiert, dass in den Wnt-Signalweg eingreift und damit die Funktion der OB bzw. die Knochenformation hemmen kann. Es wird als Sclerostin bezeichnet.

Ein Ausbleiben seiner Sekretion führt zu einer Intensivierung der Knochenformation durch Proliferation von OB-Vorläuferzellen und osteogener Differenzierung.

Antikörper gegen Sclerostin haben somit starke osteoformative Effekte und dürften bald eine neue Therapieoption für die Osteoporose darstellen (19).

Als dritter wichtiger Zelltyp im Knochenremodelling sind noch die Osteozyten zu benennen. Sie entwickeln sich offenbar aus „eingemauerten“ OB und sind durch „neuronenähnliche“ lange Fortsätze vernetzt, was eine intensive sowohl biochemisch als auch mechanisch vermittelte Zell-Zell-Kommunikation und Interaktion ermöglicht. Man nimmt heute an, dass die Osteozyten z. B. Mikrofrakturen erkennen und daraufhin die regenerativen Umbaunotwendigkeiten signalisieren. Andererseits können Osteozyten auch Sclerostin produzieren und dadurch eine überschießende Neuformation verhindern.

Weitere Aspekte des Knochenstoffwechsels Den genannten zellulären Prozessen zugrundeliegend bzw. diese modifizierend sind bekanntlich genetische Faktoren (20), deren Analyse für die praktische Diagnostik bis dato wenig hilfreich ist, hormonelle Einflüsse besonders durch Sexualhormone (21), Folgen einer Immobilisation (22) und eine Reihe weiterer erkannter Risikofaktoren, die die Ausbildung einer Osteoporose begünstigen. Bezüglich der Richtung, der Potenz und der Interaktion der verschiedenen Faktoren, die den Knochenstoffwechsel und das Knochenremodelling regulieren, muss auf weiterführende Literatur verwiesen werden. Die Problematik der durch Pharmaka begünstigten Osteoporose wird in einem gesonderten Beitrag abgehandelt.

Zu erwähnen, da praktisch wichtig und relevant, ist aber noch der Komplex „Calciumhaushalt/Calciumbilanz“ bezüglich der Ätiopathogenese, aber auch der Prävention und Therapie der Osteoporose. Die Calciumbilanz wird von der zugeführten Menge an Calcium, dem Ausmaß seiner intestinalen Resorption und der Ausscheidungsmenge von Calcium durch die Nieren bestimmt. Für die Resorption des für den Menschen bedeutendsten Calciumträgers, dem Calciumcarbonat, ist eine ausreichende Menge Salzsäure erforderlich. Eine Störung der Salzsäureproduktion, die auch pharmakologisch durch die außerordentlich häufig verabfolgten Protonenpumpenhemmer verursacht werden kann, hat entsprechende Resorptions- →

26 störungen zur Folge. Die Calciumaufnahme wird auch durch den Vitamin D-Spiegel mitbestimmt. So kann ein ausgeprägter Vitamin D-Mangel zur Osteomalazie, ein milder Mangel zur Osteoporose führen (23).

Abschließende Bemerkungen Mit zunehmendem Wissen über zelluläre und molekulare Mechanismen der Osteoporose werden Möglichkeiten der prophylaktischen und therapeutischen Beeinflussung der Osteoporose vielfältiger und vor allem Ziel gerichteter. Das wird künftig mit hoher Sicherheit das therapeutische Handeln modifizieren und den individuell dominierenden Pathomechanis-

men stärker gerecht werden Momentan erlaubt dies jedoch der Mangel an Studiendaten noch nicht. Andererseits werden mit Gewissheit eine Reihe grundsätzlicher Empfehlungen zur Prävention und Therapie der Osteoporose (z. B. Ernährungsempfehlungen, körperliche Ertüchtigung oder hinreichende Sonnenlichtexposition) unbeschadet neuester Erkenntnisse zur Ätiologie und zu Pathomechanismen der Osteoporose weiter Bestand haben. m Prof. Dr. med. Gert E. Hein Rheumatologe & Osteologe DVO Medizinisches Versorgungszentrum Qsana, Weimar Rheumazentrum am Klinikum der FSU Jena

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Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

27 Rheuma Update 2012

Hot Topic: Rheuma und Lunge Über 650 Ärzte besuchten das 7. Rheumatologie-Update-Seminar am 2.-3. März 2012 in Wiesbaden.

Den Schwerpunkt der Veranstaltung unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, und Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, bildeten die wichtigsten Publikationen des Jahres 2011 aus allen relevanten rheumatologischen Indikationen. Das Hot Topic in diesem Jahr war „Rheuma und Lunge“, über das Prof. Dr. Andreas Krause aus Berlin referierte.

Im Falle der Rheumatoiden Arthritis (RA) finden sich entzündliche Beteiligungen der Lunge vorwiegend im Bereich der Atemwege, des Lungenparenchyms und der Pleura, aber nur selten an den pulmonalen Gefäßen, erläuterte Krause. Die Angaben zur Häufigkeit der Lungenbeteiligungen bei RA schwanken stark, jedoch dürften ca. 50 % der RA-Patienten eine pulmonale Komplikation entwickeln, womit die RA die häufigste Ursache für eine Lungenmanifestation im Rahmen einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung darstellen dürfte.

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) und RA Etwa zwei Drittel dieser Patienten sind klinisch symptomatisch, zumeist in Form von Dyspnoe und Husten. Offenbar sind Alter und Schwere der RA mit dem Risiko pulmonaler Komplikationen assoziiert, führte Krause weiter aus. Die meisten Lungenbeteiligungen treten in den ersten fünf Jahren auf, mitunter sind sie sogar das erste Symptom. Pulmonale Komplikationen sind direkt für 10-20 % der Todesfälle bei RA verantwortlich und stellen damit die dritthäufigste Todesursache bei RA dar.

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) als klinisch und prognostisch wichtigste Lungenbeteiligung findet sich nach Angaben Krauses bei 30-60 % der RAPatienten. Am häufigsten ist im HRCT mit 40-50 % die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP), gefolgt von der nicht-spezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) mit 30-35 %. Als seltenere Formen treten die Bronchiolitis-obliterans-organisierende Pneumonie (BOOP; Broncholitis 17 %, OP 8-11 %) sowie die lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) und akute interstitielle Pneumonie (AIP) auf. Inwieweit diese Daten die Histologie widerspiegeln, ist aber Krause zufolge nur unzureichend untersucht.

Risikofaktoren, Prognose und Mortalität Insgesamt entwickeln Männer häufiger eine RA-assoziierte ILD als Frauen. Weitere Risikofaktoren sind

Prof. Dr. med. Andreas Krause die Krankheitsdauer, ein hoher IgM-Rheumafaktor bzw. hohe Anti-CCP-Antikörpertiter. Auch das Rauchen scheint das Risiko nicht nur für die Entwicklung der RA, sondern auch der RA-ILD zu erhöhen – neue Erkenntnisse hierzu lieferten Källberg et al., die zeigen konnten, dass Rauchen für 35 % aller Anti-CCPAntikörper positiven RA-Fälle verantwortlich ist (Ann Rheum Dis 2011; 70: 508-511). Rauchen ist damit der wichtigste bekannte und zugleich vermeidbare Risikofaktor für RA und damit assoziierte kardiovaskuläre und pulmonale Komplikationen, betonte Krause.

Bei der RA scheint die Prognose der UIP besser zu sein als die der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF). Die →

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28 Prognose der NSIP wird wiederum besser eingeschätzt als jene der UIP, wobei auch hier in Anbetracht der unklaren Korrelation von Bildgebung (HRCT) und Histologie die Datenlage uneinheitlich ist, schränkte Krause sein. Eine aktuelle Analyse zur Mortalität legten Tsuchiya et al. vor (Eur Respir J 2011; 37: 1411-1417).

In der Studie verstarben von 144 RA-ILD-Patienten 49,3 % innerhalb einer mittleren Bobachtungsdauer von 4,5 Jahren, davon 87,1 % direkt an einer pulmonalen Manifestation. Im Einzelnen betrugen die 5-Jahres-Überlebensraten bei der Diagnose UIP 36,6 %, bei Bronchiektasen 87,1 %, bei NSIP 93,8 %, bei Bronchiolitis 88,9 %, bei OP 60,0 % und bei diffuser alveolärer Schädigung (DAD) 20,0 %. Die schlechteste Prognose hatten bei allerdings kleiner Fallzahl somit Patienten mit DAD und die Mortalität der NSIP war tatsächlich deutlich geringer als bei Patienten mit UIP.

Diagnostische Verfahren Einen aktuellen Überblick zum diagnostischen Algorithmus für die Evaluation von Lungenkomplikationen bei RA stellten kürzlich Hamblin und Horton vor (Pulm Med 2011; 2011: Id. 872120). Die Diagnostik sollte bei Erstvorstellung eines RA-Patienten, dann jährlich erfolgen und mit der gezielten Anamnese einschließlich Fragen nach pulmonalen Symptomen beginnen.

Falls sich hieraus oder aufgrund der anschließenden körperlichen Untersuchung Hinweise auf eine pulmonale Manifestation ergeben, sollte laut Krause eine komplette Lungenfunktionsprüfung mit Bestimmung der Diffusionskapazität (DLCO) folgen. Anamnestische Prädiktoren für eine pathologische Lungenfunktion sind Dyspnoe, Auswurf, Rauchen und bei Obstruktion auch Husten.

Nach Krause sind pathologische Befunde dann mittels Röntgen und HRCT weiter abzuklären. Eine Lungenbiopsie ist aber nur selten erforderlich und sollte im Fall der Fälle chirurgisch erfolgen. Dient die Biopsie der genaueren Einordnung der RA-ILD, sollte kritisch hinterfragt werden, ob sich hieraus eine therapeutische Konsequenz ergeben würde – denn eine radiologisch

und in der Lungenfunktion diagnostizierte ILD würde stets und zwar unabhängig von der Histologie eine immunsuppressive Therapie indizieren. Daher ist die Hauptindikation zur Biopsie der Ausschluss anderer Ursachen für eine nicht näher zuzuordnende Lungenveränderung.

Therapeutische Aspekte Bei Nachweis einer RA-ILD erfolgt zumeist eine Intensivierung der immunsuppressiven Therapie, vorrangig nannte Krause hier die rasch und gut wirksamen Glukokortikoide in Anfangsdosierungen von bis zu 1 mg/kg KG, empfohlen werden aber auch Azathioprin, Cyclophosphamid oder Cyclosporin A. Besonders im Fokus steht natürlich in Anbetracht der nach wie vor unbefriedigenden Datenlage die Frage nach dem Einsatz von DMARDs und Biologika bei RA-ILD. Laut Krause wird Methotrexat (MTX) nicht empfohlen, da das Risiko einer MTX-Pneumonitis bei vorbestehender Lungenmanifestation der RA und vor allem bei RA-ILD womöglich erhöht ist.

Unklar sind auch die Daten zu TNF-Blockern, die einerseits bereits erfolgreich zur Therapie von RA-ILD eingesetzt wurden, andererseits aber auch schon zu schweren ILD führten oder eine vorbestehende ILD erheblich verschlechterten. Laut Daten des britischen BiologikaRegisters war die Mortalität von RA-Patienten unter TNF-Blockern nicht erhöht, jedoch verstarben mit 21 % relativ gesehen mehr Patienten an RA-ILD als in der Kontrollgruppe mit 7 % (Ann Rheum Dis 2010; 69: 1086-1091). Derzeit wird daher bei RA-ILD auch in Ermangelung zuverlässiger Prädiktoren von TNF-Blockern weiter abgeraten. Nachdem auch für alternative Biologika wie Tocilizumab und Rituximab sowohl positive wie negative Effekte gezeigt wurden, kann auch hier das Risiko nur schwer eingeschätzt werden und ist daher erhebliche Vorsicht geboten, fasste Krause zusammen. m Quelle: 7. Rheumatologie-Update-Seminar, Vortrag „Hot Topic: Rheuma & Lunge“, Wiesbaden, 3. März 2012

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29 Infektionen bei Rheumatoider Arthritis

Update zum Risiko unter TNF-Blockern Eine Vielzahl von randomisierten kontrollierten Studien und prospektiven Beobachtungsstudien deutet nach Prof. Dr. Christian Kneitz, Rostock, darauf hin, dass bei Rheumatoider Arthritis (RA) eine Anti-TNF-Therapie zu einer leicht erhöhten Rate schwerer Infektionen vor allem in den ersten sechs Monaten und bei älteren Patienten führen kann, wobei unter bestimmten Risikokonstellationen die Infektionsrate noch zusätzlich ansteigen kann.

Im Ergebnis traten im ersten Jahr 4,8 Infektionen/100 Patientenjahren (PJ) auf, jedoch nahm dieses Risiko bis zum dritten Jahr sukzessive auf 2,2/100 PJ ab. Etwa ein Drittel der Abnahme des Infektionsrisikos ist wohl auf Anti-TNF-Effekte wie eine geringere Steroiddosis und bessere Funktionalität zurückzuführen, zwei Drittel darauf, dass die Therapie bei Patienten mit hohem Infektionsrisiko nach einem Jahr wieder beendet wurde. Länger mit TNF-Blockern wurden somit Patienten mit gutem Ansprechen und weniger Komplikationen behandelt, so Kneitz.

Als wichtige Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Infektion wurden ein Alter >60 Jahre, eine chronische Lungen- und/oder Nierenerkrankung, eine eingeschränkte Funktion, frühere schwere Infektionen und eine Behandlung mit Glukokortikoiden und TNFBlockern ausgemacht (adj. IRR 1,8). Wie auch in anderen Studien zeigte sich eine deutliche Korrelation des Infektionsrisikos mit der Höhe der eingesetzten Glukokortikoid-Dosis (7,5-14 mg: adj. IRR 2,1; ≥15 mg: adj. IRR 4,7).

Interessanterweise führte auch ein guter funktioneller Zustand zu einer Reduktion des Infektionsrisikos.

Basierend auf den jeweiligen relativen Risiken wurde das ansteigende spezifische Risiko eines Patienten für schwere Infektionen unter einer medikamentösen Therapie mit DMARDs, TNF-Blockern und Glukokor-

Die aktuelle Studie lässt wichtige Schlussfolgerungen für die RA-Therapie mit TNFBlockern zu. Das Risiko schwerer Infektionen ist unter TNF-Blockern erhöht und kann unter einer begleitenden Steroidtherapie und durch bestimmte Komorbiditäten zusätzlich gesteigert werden. Diesem Risiko sind laut Kneitz aber die funktionelle Besserung der Patienten unter einer Anti-TNF-Therapie und die steroidsparenden Effekte gegenüberzustellen und in jedem Fall individuell gegeneinander abzuwägen.

Kompakt

Hohe begleitende Steroiddosen besonders riskant

tikoiden in Abhängigkeit von individuellen Risikofaktoren wie höherem Lebensalter, chronischer Lungen- oder Nierenerkrankung oder vorheriger schwerer Infektion kalkuliert. Besonders ausgeprägt war das Risikoprofil bei einer hohen Steroiddosis in Kombination mit mehreren Risikofaktoren (s. Abb.). m

Quelle: Vortrag „Infektionen“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

RABBIT-Register: Geschätzte Inzidenz schwerer Infektionen bei RA Kalkulierte Inzidenz (100 PJ/Jahr)

Eine laut Kneitz herausragende Arbeit zu dieser Thematik publizierten Strangfeld et al., die auf Basis einer Patientenkohorte Daten aus dem deutschen RABBITRegister unter der Fragestellung analysierte, welche Faktoren das Infektionsrisiko unter TNF-Blockern erhöhen (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1914-1920). Hierzu verglich die Berliner Gruppe zwischen 2001 und 2006 mit TNF-Blockern behandelte Patienten mit solchen unter einer konventionellen DMARD-Therapie und berechnete das relative Infektionsrisiko (adjustierte Incidence Rate Ratio, adj. IRR). Verfügbar waren die Daten von 5.044 Patienten, bei denen es zu 392 schweren Infektionen gekommen war.

50 40 30

Zusätzliche Risikofaktoren: Keiner Einer Zwei Drei

20 10 0

DMARD Anti-TNF Glukokortikoide: keines oder <7,5mg/Tag

DMARD Anti-TNF Glukokortikoide: 7,5-14mg/Tag

DMARD Anti-TNF Glukokortikoide: ≥15mg/Tag

Risikofaktoren: - höheres Lebensalter - chronische Lungen- oder Nierenerkrankung - Vorgeschichte einer schweren Infektionserkrankung

Abb.: Risikokonstellationen für schwere Infektionen unter einer Anti-TNF-Therapie

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30 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse zur RA im Überblick Wichtige Studiendaten zur Klinik, Diagnostik und Outcome der Rheumatoiden Arthritis (RA) aus dem Jahr 2011 stellte Prof. Dr. Klaus Krüger, München, vor. Von besonderem Interesse waren unter anderem neue Erkenntnisse zur Antikörper-Diagnostik, dem mit RA assoziierten Risiko für kardiovaskuläre und thromboembolische Ereignisse und den Kriterien für eine klinische Remission gemäß den neuen ACR/EULAR-Empfehlungen.

Eine laut Krüger im rheumatologischen Alltag auch unter Kostenaspekten äußerst wichtige Frage ist, ob und inwieweit Verlaufsuntersuchungen bei Rheumafaktor (RF)- und ACPA (Anti-CCP, Anti-MCV)-Positivität tatsächlich sinnvoll sind.

RF- und ACPA-Verlaufskontrollen selten sinnvoll In einer aktuellen norwegischen Studie wurden 281 Patienten mit sehr früher RA unter diesem Gesichtspunkt über 12 Monate hinweg vierteljährlich in puncto Serokonversion und/oder Titeränderung nachverfolgt (J Rheumatol 2011; 38: 2236-2341). Im Verlauf der Studie wurden in diesem Zeitraum nur 1,8 % der Patienten seropositiv und umgekehrt 3,2 % seronegativ. Wie Krüger betonte, ist dies eine sehr niedrige Rate, zumal der Cut-off für Seropositivität mit 25 U/ ml eher niedrig angesetzt war. Bestätigt werden diese Daten durch die Ergebnisse eines systematischen Reviews, in dem 12 Studien berücksichtigt wurden (Rheumatology 2011; 50: 311-316). Für RF ergab sich in einem Follow-up von bis zu 30 Monaten nur eine niedrige Serokonversionsrate von 1,9-5,0 %, für Anti-CCP über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 60 Monaten betrug diese 1,3-8,9 %.

Insgesamt liefern RF- und ACPA-Verlaufsuntersuchungen nur selten neue Erkenntnisse und machen auch wirtschaftlich wenig Sinn, betonte Krüger. Dies gilt umso mehr bei einem höheren Cut-off-Wert, bei dem die Serokonversionsrate dann gegen Null geht. Dass Titerschwankungen im Verlauf nicht mit dem klinischen Verlauf korrelieren und damit ebenfalls wenig aussagekräftig sind, hatten bereits frühere Studien gezeigt.

Routinemäßiges VirusScreening in der Regel obsolet Eine für den Praxisalltag wichtige Studie ging der Frage nach, ob ein routinemäßiges Virus-Screening bei einer mindestens seit sechs Wochen und höchstens

Prof. Dr. med. Klaus Krüger sechs Monaten bestehenden Polyarthritis sinnvoll ist (Arthritis Care Res 2011; 63: 1565-1570). Getestet wurde hierbei auf Parvovirus B19, Hepatitis B/C und HIV. Im Ergebnis wiesen von 806 Patienten bei PB 19 71,2 % IgG und 27,7 % Seronegativität auf, unter den 1,1 % IgM-positiven wurde in zwei Fällen eine Infektion bestätigt. Die HIV-Seroprävalenz betrug nach Krüger nur 0,12 %, die HCV-Prävalenz 0,86 %, hier wurde bei drei Patienten eine HCV-assoziierte Arthritis mit signifikant erhöhten Transaminasen neu diagnostiziert. Auch bei HBV lag die Seroprävalenz bei nur 0,12 %, es lag in diesem Fall keine HBV-Arthritis vor.

Somit lag die Seroprävalenz der untersuchten Virusinfektionen auf dem Niveau der Allgemeinbevölkerung, die niedrige Zahl der endeckten Virusarthritiden rechtfertigt daher auch unter Kostenaspekten nicht den Aufwand für ein generelles Virus-Screening mit zudem möglichen Fehlinterpretationen einer positiven Serologie. Daher sollte nur bei Patienten mit zusätzlichen Hinweisen gezielt nach viralen Arthritiden gefahndet werden, so Krüger.

Kardiovaskuläres Risiko: Ultraschall-Screening hilfreich Dass das kardiovaskuläre Risiko von RA-Patienten bereits und vor allem in frühen Stadien mit akuter

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31 Entzündung erheblich erhöht ist, haben zahlreiche Studien gezeigt. Die Assoziation zwischen einer Arteriosklerose in der Karotis-Sonografie und dem Risiko für ein akutes Koronarsyndrom untersuchte jetzt eine prospektive Studie mit 636 Patienten über 3.402 Patientenjahre (PJ) hinweg (Arthritis Rheum 2011; 63: 1211-1220). Im Verlauf traten bei 84 Patienten 121 solcher Ereignisse auf (3,5/100 PJ). Bei Patienten ohne Koronarplaques betrug diese Rate 1,1/100 PJ, bei einseitigen Plaques 2,5/100 PJ und bei beidseitigen Plaques 4,3/100 PJ. Unabhängige Prädiktoren für akute Koronarereignisse waren männliches Geschlecht, Typ-2-Diabetes und eine kumulative GlukokortikoidDosis ≥20 g.

einem erhöhten thromboembolischen Risiko bei RAPatienten beitragen.

Neue ACR/EULARRemissionskriterien im Fokus Mit den neuen ACR/EULAR-Remissionskriterien bei RA werden vorhandene Schwächen der DAS28-Remission laut Krüger zwar beseitigt, allerdings auf Kosten der Erreichbarkeit dieses Kriteriums, was insbesondere auf den Parameter PGA zurückzuführen ist (Ann Rheum Dis 2011; 70: 404-413). Ein wichtiger Vorteil ist die Schmerzfreiheit der die neuen Kriterien erfüllenden Patienten. Dennoch sollten diese noch als provisorisch betrachtet und nur in Studien verwendet werden.

Damit handelt es sich Krüger zufolge um eine für die Praxis wichtige Studie, die die Bedeutung eines Ultraschall-Screenings der Karotis bei RA-Patienten unterstreicht. Dass sich Rheumatologen mit diesem Verfahren auseinander setzen sollten, bestätigt eine weitere Studie zur Karotis-Sonografie bei RA-Patienten, in der vor allem eine hohe Krankheitsaktivität (SJC, CRP) sowie die kumulative Prednisolon-Dosis die Progression von Plaques beförderten, während TNF-Blocker und Statine protektiv wirkten (Arthritis Rheum 2011; 63: 3216-3225).

Die heftige Diskussion darüber, wie strikt der Begriff „Remission“ gefasst sein sollte, geht nach Krüger an der Realität vorbei. Er verwies auf aktuelle 5-JahresDaten der BeSt-Studie, in der beim Post-hoc-Vergleich verschiedener Definitionen einer Remission (DAS28, CDAI, SDAI, ACR/EULAR) das Langzeit-Outcome bei allen Patienten in Remission unabhängig von der gewählten Definition sehr gut war (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1815-1821).

Erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse

Ist Remission nach den neuen Kriterien zu ambitioniert?

Wie Krüger weiter ausführte, kommt es bei RA-Patienten auch unabhängig von operativen Eingriffen gehäuft zu thromboembolischen Komplikationen.

Genauer untersucht wurde dies in einer schwedischen Kohortenstudie mit über 535.000 Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen (Lancet 2012; 379: 244-249). Im Ergebnis zeigte sich vor allem für Polymyositis und SLE ein eklatant erhöhtes Risiko für Lungenembolien mit standardisierten Inzidenzraten (SIR) von 16,44 und 10,23. Signifikant erhöht war das Risiko auch für RA-Patienten (SIR 5,99). Im Langzeitverlauf nahm die SIR dann aber jeweils ab, so Krüger.

Weitere Erkenntnisse hierzu gibt es aus dem RACERRegister, in dem bei 721 Patienten die Effekte von ACR/EULAR- und DAS28-Remission sowie DAS28LDA (low disease activity) und CDAI-LDA auf Funktion, Arbeitsfähigkeit und Patient-Related Outcomes (PRO) verglichen wurden (Arthritis Rheum 2011; 10 (Suppl): 985). Eine ACR/EULAR-Remission erreichten 17,6 % der Patienten und diese Remission war in puncto Outcome allen anderen Kriterien signifikant überlegen. Die DAS28-Remission zeigte sich zumindest im Vergleich mit den beiden LDA-Formen noch überlegen.

Ähnliche Ergebnisse lieferte eine US-amerikanische Studie mit 813 RA-Patienten und ebenso vielen passenden Kontrollen über ein mittleres Follow-up von 9,6 Jahren (Arthritis Rheum 2012; 64: 53-61). Bei RA traten auch hier mit einer kumulativen Inzidenz von 6,7 vs. 2,8 venöse thromboembolische Komplikationen signifikant häufiger auf, ausgenommen davon waren zerebrovaskuläre und periphere arterielle Ereignisse. Eine umfangreiche Auswertung des britischen Biologika-Registers bestätigt in diesem Zusammenhang frühere Studien, wonach TNF-Blocker im Vergleich zu DMARDs (adj. Hazard ratio, HR 0,8) nicht zu

Das Erreichen einer ACR/EULAR-Remission war gleichbedeutend mit einem Funktionsstatus und einer Lebensqualität wie in der Allgemeinbevölkerung. Dies aber ist nach Krüger zugleich problematisch, der kritisch hinterfragte, wie hoch der personelle Aufwand, die Zahl der Therapiewechsel und die Medikamentenkosten sein müssten, um den erreichten Prozentsatz von 17,6 % nach dieser Definition noch deutlich zu steigern. m

Quelle: Vortrag „RA: Klinik, Diagnostik und Outcome“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

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32 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Studien zu Therapiekonzepten Zum Erreichen eines langfristig guten Outcomes von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) setzt sich immer mehr der Ansatz einer möglichst frühzeitigen und intensiven medikamentösen Intervention durch. Mehrere Studien zu diesem Ansatz bei Patienten mit früher RA stellte Prof. Dr. Hubert Nüßlein, Nürnberg, vor.

Mit den Auswirkungen einer sehr frühen Methotrexat (MTX)-Therapie auf das langfristige Behandlungsergebnis in puncto radiologischer Progression beschäftigte sich eine Auswertung der französischen ESPOIRKohorte (Arthritis Rheum 2011; 63: 1804-1811). Bei insgesamt 661 prospektiv über ein Jahr beobachteten RA-Patienten zeigte sich laut Nüßlein, dass wenn die DMARD-Therapie innerhalb von drei Monaten nach dem Erkrankungsbeginn einsetzte, die radiologische Progression mit 0,8 vs. 1,6 Einheiten im Sharp-Score nach 12 Monaten signifikant geringer war. Besonders profitierten dabei Patienten mit zu Beginn sehr hoher Krankheitsaktivität, so Nüßlein.

Die Analyse einer niederländischen Kohorte, bei der Patienten gemäß dem individuellen Risiko für eine radiologische Progression entweder eine initiale Kombinationstherapie aus DMARD und Glukokortikoid oder eine DMARD-Monotherapie erhielten, zeigte eine Überlegenheit der initialen Kombinationstherapie hinsichtlich der radiologischen Progression, was wiederum die günstigen Effekte einer begleitenden Prednisolon-Gabe zu Therapiebeginn bestätigt (Ann Rheum Dis 2011; 70: 634-637). Dies wird auch durch die auf der ACR-Jahrestagung 2011 in Chicago präsentierten Ergebnisse der CAMERA IIStudie bestätigt, in der bei früher RA die Zugabe von niedrig dosiertem Prednisolon zu MTX die klinische Wirksamkeit gemäß DAS28 beschleunigte und die radiologische Progression nach zwei Jahren reduzierte. Auch war bei weniger Patienten die Eskalation auf einen TNF-Blocker erforderlich (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl): #1695).

Bedeutung einer „Treat to target“-Strategie Bei gematchten Patienten aus der ESPOIR-Kohorte und der GUEPARD-Studie wurde die Effektivität einer am DAS28-orientierten„tight control“-Strategie mit einer Routinetherapie verglichen (Ann Rheum Dis 2011; 70: 611-615). Laut Nüßlein war nach einem Jahr der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission, einem HAQ <0,5 und keiner radiologischen Progression mit 32,3 vs. 10,2 % signifikant höher in der „tight control“-Gruppe.

Prof. Dr. med. Hubert Nüßlein Auch in einer niederländischen Kohorte von 534 Patienten mit sehr früher RA war eine an der DAS28-Remission angelegte Therapie sehr erfolgreich (Arthritis Rheum 2011; 63: 2865-2872). Mit einer eskalierenden Therapie beginnend mit MTX gefolgt von bei Bedarf MTX plus Sulfasalazin und MTX plus TNF-Blocker erzielten nach 6 und 12 Monaten 47 bzw. 58,1 % eine DAS28-Remission, 57,6 bzw. 67,9 % ein gutes EULAR-Ansprechen und 32,0 bzw. 46,4 % erfüllten die ACR-Remissionskriterien. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde keine klinisch relevante radiologische Progression dokumentiert. Damit zeigen Nüßlein zufolge beide Früharthritis-Studien die Überlegenheit einer zielgerichteten, DAS28-kontrollierten Therapieanpassung gemäß dem Treat-to-target-Konzept.

Frühe Kombinationstherapie mit TNF-Blockern Wichtige Erkenntnisse zu einer initialen aggressiven Kombinationstherapie bei Patienten mit sehr früher RA (im Schnitt <2 Monate) und hoher Krankheitsaktivität (mittlerer DAS28 6,2) lieferte die deutsche HIT HARD-Studie (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl): #1697), in der die Patienten zunächst für 24 Wochen randomisiert MTX plus Adalimumab oder nur eine MTX-Monotherapie, und im Anschluss alle Patienten für 24 Wochen nur MTX erhielten. Das anfänglich bessere und schnellere klinische Ansprechen gemäß DAS28 in der Adalimumab-Gruppe glich sich im Verlauf des Jahres mit der initialen MTX-Gruppe an, die radiologische Progression verlief jedoch auch in der

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Dass der verspätete Einsatz eines TNF-Blockers Nachteile mit sich bringen kann, zeigte eine weitere Studie mit Adalimumab, in der nach fünf Jahren die Rate einer DAS28-Remission, für fehlende radiologische Progression und einen HAQ <0,5 mit 26,1 % im durchgehend mit Adalimumab plus MTX behandelten Therapiearm (im ersten Jahr kontrolliert, später offen) deutlich höher war als mit 11,9 % in jener Gruppe, die zunächst nur eine MTX-Monotherapie erhalten hatte, so Nüßlein (J Rheumatol 2011; 38: 855862). Im norwegischen NOR-DMARD-Register wurden MTX-Teilresponder mit einer Krankheitsdauer <5 Jahre entweder mit MTX plus TNF-Blocker oder MTX plus verschiedenen DMARDs behandelt (Ann Rheum Dis 2011; 70: 2103-2110). Dabei schnitt die MTX/ TNF-Blocker-Gruppe nach sechs Monaten bei der DAS28-Remission mit 34,5 vs. 12,9 % deutlich besser ab. Wurden die MTX/DMARD-Versager schließlich auf die MTX plus TNF-Blocker umgestellt, ergaben sich im Vergleich zu den initial auf diese Kombination eingestellten Patienten niedrigere Remissionsraten.

Aus einer Subanalyse der BeSt-Studie geht hervor, dass im Langzeitverlauf über mehr als sieben Jahre für Patienten unter einer initialen Infliximab/MTX-Kombination die Wahrscheinlichkeit am höchsten war, den TNF-Blocker später absetzen zu können (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1389-1394). Die Möglichkeit einer Langzeitremission referierte die gleiche niederländische Autorengruppe in einem Übersichtsartikel und kam zu dem Schluss, dass je nach Definition in ca. 9-29 % der Fälle eine medikamentenfreie Remission erreicht und aufrechterhalten werden kann (Curr m Opin Rheumatol 2011; 23: 266-272).

Bei der Therapie der RA gilt je früher desto besser, wobei eine engmaschige Kontrolle und Anpassung erforderlich sind. Zu beginnen ist mit MTX, mit deutlich besseren Effekten durch eine begleitende niedrige Kortison-Dosis, gefolgt von einem zweiten DMARD-Schritt und dann MTX plus Biologikum, in der Regel ein TNF-Blocker. Noch genauer zu charakterisieren sind Patienten, die von einer frühen MTX/TNF-BlockerKombination profitieren würden. Auch gilt es laut Nüßlein zu prüfen, ob, und wenn bei welchen Patienten bei einem Durchlauf des derzeitigen Therapiealgorithmus Nachteile vor allem hinsichtlich der radiologischen Progression zu befürchten sind.

Quelle: Vortrag „RA: Therapie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

HIT HARD-Studie: Adalimumab plus MTX vs.

MTX-Monotherapie bei sehr früher RA

Neue Ergebnisse aus der BeSt-Studie

25 ∆ Total Sharp vdHeijde-Score

Wie erfolgreich eine zielgerichtete Treat to targetTherapiestrategie sein kann, unterstreichen die 5-Jahres-Daten der niederländischen BeSt-Studie (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1039-1046). Nach dieser Zeit waren 48 % der Patienten in klinischer Remission und 14 % sogar in einer medikamentenfreien Remission.

Nach dem ersten Jahr waren die klinischen Erfolgsraten nach Nüßlein innerhalb der vier Therapiegruppen vergleichbar und blieben über fünf Jahre stabil. Die anfänglichen Kombinationsgruppen hatten im ersten Jahr eine geringere Gelenkschädigung, in den Jahren 2-5 war die jährliche Progressionsrate dann vergleichbar, der initiale Vorteil der jeweils aggressiveren Therapiestrategie vor allem unter Infliximab plus MTX wurde bei der radiologischen Progression jedoch nicht mehr aufgeholt, betonte Nüßlein.

Kompakt

Folge in der Gruppe mit früher Adalimumab-Gabe signifikant langsamer (s. Abb.) – ein wichtiger Befund, der belegt, dass zumindest Patienten mit hohem Risiko für eine radiologische Progression von einer initialen aggressiven Strategie mit TNF-Blocker profitieren könnten. Zusätzlich zeigen die 8-JahresDaten der PREMIER-Studie, dass die frühen Vorteile einer Adalimumab/MTX-Kombination im Vergleich zu einer MTX- oder Adalimumab-Monotherapie in puncto DAS28-Remission und vor allem radiologischer Progression im Verlauf der offenen Nachbeobachtung mit Adalimumab (mit/ohne MTX) auch langfristig nicht mehr aufgeholt wurden (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl): #1231).

20 15

Adalimumab (bis Woche 24)+MTX Placebo+MTX

10 5 0 -5 -10

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)

Abb.: Unter initialer Adalimumab/MTX-Induktionstherapie im Verlauf signifikant geringere radiologische Progression, obwohl sich nach 48 Wochen nur noch geringe Vorteile beim klinischen Ansprechen zeigen.

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34 Juvenile Idiopathische Arthritis

Neue Therapiestrategien im Fokus Bei juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) haben sich Biologika auch bei schweren Verlaufsformen als sehr effektiv erwiesen, dies gilt insbesondere für die TNF-Blocker Etanercept, Adalimumab und Infliximab. Weitere biologische Therapieoptionen bestehen laut Prof. Dr. Gerd Horneff, St. Augustin, in der IL-1-Inhibition mit Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, der IL-6-Blockade mit Tocilizumab und der T-Zellaktivierung mit Abatacept.

Positive Ergebnisse für „Hit hard and early“-Strategie In der randomisierten offenen ACUTE-JIA-Studie wurden über 54 Wochen bei 60 pJIA-Patienten im Alter von 4-15 Jahren mit der Methotrexat (MTX)-Monotherapie, einer Triple-DMARD-Therapie (COMBOGruppe: MTX, Sulfasalazin und HCQ) sowie Infliximab plus MTX (TNF-Gruppe) drei Therapiestrategien verglichen. Als primärer Endpunkt war ein ACRPedi75Ansprechen definiert. Untersucht wurden Patienten mit sehr früher pJIA (mittlere Dauer 1,9 Monate) und im Mittel 18 aktiven Gelenken.

Im Ergebnis erzielten 100 % der Patienten in der TNF-, 65 % in der COMBO- und 50 % in der MTXGruppe das ACRPedi75-Kriterium, mit einem trotz der kleinen Patientenzahlen hochsignifikanten Vorteil für die TNF-Gruppe, betonte Horneff. Ein ähnliches Bild zugunsten von Infliximab plus MTX ergibt sich für das Erreichen einer inaktiven Erkrankung bzw. Remission mit 68 vs. 40 vs. 25 %. Zudem war die TNF-Gruppe mit 26 Wochen signifikant länger in einer Remission gegenüber der COMBO- und MTXGruppe mit 13 bzw. 6 Wochen (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1605-1612).

Der potentielle Nutzen einer frühzeitig einsetzenden aggressiven Therapie wurde auch in der placebokontrollierten TRIAL-Studie über sechs Monate hinweg bei 85 pJIA-Patienten im Alter von 2-16 Jahren mit einer Krankheitsdauer von weniger als 12 Monaten von Experten der „Childhood Arthritis Rheumatology

Research Alliance“ (CARRA) untersucht. Verglichen wurden eine aggressive Strategie mit MTX (0,5 mg/ kg/Woche; max. 40 mg) plus Etanercept (0,8 mg/kg/ Woche; max. 50 mg) und Prednisolon initial (0,5 mg/ kg/Tag; max. 60 mg) mit einer MTX-Monotherapie plus zwei Placebos für Etanercept und Prednisolon.

Primärer Endpunkt war eine inaktive Erkrankung bzw.

Remission nach sechs Monaten, die mit 40 vs. 23 % im Trend mehr Patienten unter der aggressiven Therapie erreichten. Nach 12 Monaten waren unter dieser Therapie signifikant mehr Patienten in einer über mehr als sechs Monate anhaltenden klinischen Remission, auch wurde mit 73 vs. 58 % häufiger ein ACRPedi70-Ansprechen dokumentiert (Arthritis Rheum 2012; doi: 10.1002/art.34343).

Zudem zeigte sich, dass die Krankheitsdauer vor Therapie signifikant prädiktiv für das Behandlungsergebnis war. Je kürzer diese war, desto wahrscheinlicher wurde laut Horneff nach sechs Monaten eine Remission erreicht. Mit jedem Monat, den die Therapie früher nach Erkrankungsbeginn gestartet wurde, erhöhte sich die Chance auf eine inaktive Erkrankung um den Faktor 1,3 (Odds ratio, OR 1,3). m

Mit der aggressiven Kombination aus TNFBlocker und MTX wurde in ACUTE-JIA bei neu aufgetretener pJIA signifikant häufiger ein sehr gutes Ansprechen und zudem längere Remission erreicht als mit einer MTX-Monotherapie und DMARD-Kombination – ein sehr interessanter Ansatz, den es in größeren Studien mit zusätzlichen Zielkriterien wie z. B. der Gelenkprotektion zu testen gilt. Auch in TRIAL überzeugte die frühe aggressive Therapie mit einem TNF-Blocker, zudem war bei möglichst frühem Therapiebeginn die Chance auf eine Remission deutlich höher.

Quelle: Vortrag „Kinderrheumatologie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

Ausblick

Bislang zugelassen sind für die polyartikuläre JIA (pJIA) lediglich Etanercept ab 2, Adalimumab ab 4 und Abatacept ab 6 Jahren, sowie seit letztem Jahr für die systemische JIA (sJIA) Tocilizumab ab 2 Jahren, jedoch jeweils als Second-line-Option nach primärem Therapieversagen. Die bisherigen Ansätze umdrehend wurden im vergangenen Jahr mit ACUTE-JIA und TRIAL zwei Studien vorgestellt, in denen bei pJIA das Konzept einer frühen, aggressiven Therapie unter Einschluss von Biologika geprüft wurde, erläuterte Horneff.

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Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

39 Hyperurikämie und Gicht

Ein Überblick zu aktuellen Therapiestudien Bereits seit langer Zeit ist Allopurinol als Goldstandard und Therapie der Wahl zur Harnsäuresenkung etabliert. Mit Febuxostat ist seit dem Jahr 2010 in Deutschland ein weiteres Urikostatikum verfügbar, das in Studien eine gute Harnsäuresenkung bewirkt hat. Letzteres ermöglicht bei Gicht auch die in Europa hierfür nicht zugelassene Pegloticase – zumindest zu Behandlungsbeginn. Eine neue Therapieoption zur Gichtprophylaxe könnte der IL-1-Antagonist Canakinumab sein, so Prof.

Dr. Bernhard Manger, Erlangen.

Obwohl Febuxostat wie Allopurinol seine Wirkung über die Hemmung der Xanthinoxidase entfaltet, unterscheidet es sich doch deutlich von diesem und eine vorherige Unverträglichkeit von Allopurinol ist daher keine Kontraindikation für Febuxostat. So zeigte sich in einer Studie mit 13 Patienten mit schweren Allopurinol-Hypersensitivitätsreaktionen in der Anamnese in 12 Fällen unter Febuxostat eine sehr gute Verträglichkeit (J Rheumatol 2011; 38: 1957-1959).

Weitere Studien unterstreichen nicht nur die gute harnsäuresenkende Effektivität von Febuxostat (DMW 2011; 136: 1270-1274), sondern auch dass die Wirkung unabhängig davon ist, ob die Hyperurikämie auf einer gesteigerten Bildung oder verminderten Ausscheidung von Harnsäure beruht (J Rheumatol 2011; 38: 1585-1589).

Neue Studien zu Febuxostat Ein interessanter Aspekt der Harnsäuresenkung ergab sich aus dem Follow-up von mit Febuxostat in den Zulassungstudien und einer offenen Phase über fünf Jahre behandelten Patienten. Hierbei zeigte sich eine Korrelation zwischen der Reduktion der Serumharnsäure und dem Erhalt der Nierenfunktion in diesem Zeitraum. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen (Reduktion um <3 mg/dl) ging die Kreatinin-Clearance um >10 ml/min. zurück, bei gutem Ansprechen (Reduktion >6 mg/dl) blieb sie unverändert (J Clin Rheum 2011; 17: 7-13) – ein weiterer Beleg für die Assoziation zwischen Hyperurikämie und chronischer Niereninsuffizienz.

Pegloticase: Licht und Schatten Bereits Ende 2010 wurde Pegloticase in den USA zur Therapie der Gicht zugelassen. Die beiden relevanten Phase III-Zulassungsstudien, in denen insgesamt 225 Patienten mit Infusionen von 8 mg Pegloticase alle zwei bzw. vier Wochen über sechs Monate hin-

weg behandelt worden waren, wurden inzwischen ausführlich publiziert (JAMA 2011; 306: 711-720).

In den jeweiligen Pegloticase-Armen erreichten 42 bzw. 35 % eine anhaltende Senkung der Harnsäure >6 mg/dl versus Placebo mit 0 %. Als Kehrseite der Medaille erwies sich, dass zwar für alle Patienten nach der ersten Infusion ein gravierender Abfall der Serumharnsäure dokumentiert wurde, diese Wirkung bei den Folgeinfusionen aber bei den meisten Patienten rasch aufgrund der sich entwickelnden Bildung von Anti-Pegloticase-Antikörpern nachließ. Diese starke Immunogenität dürfte ein wichtiger Grund für die nicht erfolgte Zulassung in Europa sein.

Canakinumab überzeugt auch in puncto Prophylaxe Da eine starke Harnsäuresenkung sowohl mit Allopurinol als auch Febuxostat insbesondere in den ersten sechs Therapiemonaten Gichtanfälle auslösen kann, wird in diesem Zeitraum eine prophylaktische Gabe von Colchicin oder NSAR empfohlen. Nachdem sich der IL-1β-Antikörper Canakinumab bereits bei der Behandlung von Gichtattacken als effektiv erwiesen hat, wurde dieser nun zur Prophylaxe bei Beginn einer Allopurinol-Therapie geprüft.

Durch eine einmalige Gabe verschiedener Dosen von Canakinumab (50-300 mg s.c.) konnte das Risiko für einen Gichtanfall während der ersten 16 Wochen um 64-72 % gegenüber der mit 0,5 mg/Tag Colchicin behandelten behandelten Vergleichsgruppe reduziert werden (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1264-1271). Unter Berücksichtigung von Compliance-Aspekten könnte eine einmalige s.c.-Injektion von Canakinumab nach erfolgter Zulassung eine interessante Alternative zur täglichen Colchicin-Einnahme sein. m

Quelle: Vortrag „Metabolische Arthritiden, seltene Erkrankungen“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

40 Spondyloarthritiden

Neue Empfehlungen zum therapeutischen Management Rückblickend fasste Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Hagen, die wichtigsten Änderungen im 2010 Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen zum Management der Ankylosierenden Spondylitis (AS) und des 2010 Update der internationalen ASAS-Empfehlungen zur Anti-TNF-Therapie zusammen. Im Blickpunkt standen zudem wichtige Studien zum frühen Ansprechen auf TNF-Blocker und zur Röntgenprogression der axialen SpA.

Das Update 2010 der ASAS/EULAR-Empfehlungen enthält inzwischen 11 Kernpunkte, wobei es sich um 1) generelle Empfehlungen zur Therapie, 2) Krankheitsmonitoring, 3) nicht-pharmakologische Therapien, 4) extraartikuläre Manifestationen und Komorbiditäten, 5) NSAR, 6) Analgetika, 7) Glukokortikoide, 8) DMARDs, 9) Anti-TNF-Therapie, 10) Chirurgie und 11) Veränderungen im Krankheitsverlauf handelt (Ann Rheum Dis 2011; 70: 896-904).

Zwei neue Empfehlungen beziehen sich laut Rudwaleit auf extraartikuläre Manifestationen und Komorbiditäten sowie Veränderungen im Krankheitsverlauf. Bei den Komorbiditäten wird insbesondere auf das zusätzliche Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und auf Osteoporose sowie den Stellenwert der Unterdrückung der systemischen Entzündungsaktivität hingewiesen. Der andere neue Kernpunkt zielt auf Veränderungen im Krankheitsverlauf ab, vor allem hinsichtlich der klinischen Symptomatik, womit für das Auftreten spinaler Frakturen bei zumeist langjähriger AS sensibilisiert werden soll. Bei Verdacht ist eine MRT angezeigt und gegebenenfalls die Operationsindikation abzuklären, so Rudwaleit.

Einige Änderungen gab es auch im Update 2010 der ASAS-Empfehlungen zur Anti-TNF-Therapie (Ann Rheum Dis 2011; 70: 905-908). Als besonders wichtig erachtet Rudwaleit das Spektrum der Patienten, das jetzt nicht mehr nur AS-Patienten, sondern auch solche mit nicht-röntgenologischer axialer SpA einbezieht – letzteres ist aber noch Off-label, auf eine diesbezügliche Zulassung von Adalimumab im Gefolge der ABILITY-1-Studie ist zu hoffen. Die infrage kommenden Patienten sollen die modifizierten New York- oder die ASAS-Klassifikationskriterien für axiale SpA erfüllen.

Die zweite relevante Änderung bezieht sich auf die vorhergehende NSAR-Therapie: So sollen jetzt vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie mindestens zwei NSAR in maximaler Dosis über einen Zeitraum von vier Wochen (vormals drei Monate) gegeben werden, wobei

offen bleibt, wie lange genau jedes NSAR gegeben werden soll. Eine Abschwächung erfolgte bei der Definition der Therapieresistenz einer symptomatischen peripheren Arthritis. Hier soll jetzt, wenn indiziert, mindestens eine lokale Steroidinjektion und zumeist ein therapeutischer Versuch mit einem DMARD – in der Regel Sulfasalazin – erfolgen.

Frühes Ansprechen auf TNFBlocker langfristig prädiktiv Dass ein frühzeitiges Therapieansprechen auf TNFBlocker prädiktiv für den Langzeiterfolg ist, bestätigen für Infliximab die 8-Jahresdaten der deutschen DIKAS-Studie und für Adalimumab die 5-Jahresdaten der ATLAS-Studie. Sowohl in DIKAS als auch ATLAS wurde nach Prädiktoren für ein langfristig gutes Ansprechen gesucht, erläuterte Rudwaleit.

In der DIKAS-Studie wurden nach acht Jahren noch 48 % der Patienten mit Infliximab behandelt. Das gute Ansprechen zu Woche 12 war signifikant mit der Therapieadhärenz über die 8 Jahre assoziiert.

Wurde zu Woche 12 ein BASDAI 1,0 erreicht, betrug die Wahrscheinlichkeit fast 80 %, im Jahr 8 noch mit Infliximab behandelt zu werden, 70 % einen BASDAI <3 zu haben und 43 % in partieller Remission zu sein. Hingegen betrug bei einem BASDAI 3-4 zu Woche 12 die Wahrscheinlichkeit, nach 8 Jahren noch auf Infliximab zu sein nur 40-50 % und für einen BASDAI <3 nur knapp 30 % (Rheumatology 2011; 50: 1690-1699).

Ein ähnliches Bild zeichnen die Ergebnisse der ATLAS-Studie. Nach fünf Jahren waren noch 65 % der Patienten auf Adalimumab. Der stärkste Prädiktor für eine ASAS bzw. ASDAS-Remission im Jahr 1 und Jahr 5 war das Erreichen einer Remission zu Woche 12 mit einer Odds ratio (OR) von 5-10 (Ann Rheum Dis 2012; 71: 700-706).

Prädiktoren für die Progression an der Wirbelsäule wurden bei 210 Patienten mit früher axialer SpA

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

41

Nach zwei Jahren wurde eine Zunahme im mSASSS um ≥2 Einheiten bei 20 % der 115 AS-Patienten und 7,4 % der 95 nr-axSpA-Patienten dokumentiert. Im Mittel stieg der mSASSS bei den AS-Patienten signifikant von 5,86 zu Beginn auf 6,81 nach zwei Jahren, was einer Progression von 0,95 Einheiten entspricht.

Bei Patienten mit nr-axSpA stieg der mittlere mSASSS ebenfalls signifikant von initial 2,30 auf 2,76, einer Progressionsrate von 0,46 Einheiten entsprechend.

Prädiktoren für Röntgenprogression bei axialer SpA

Entzündungsaktivität in frühen Stadien relevanter Aus einer weiteren Analyse der deutschen GESPIC-Kohorte war nach Rudwaleits Worten hervorgegangen, dass nach zwei Jahren ca. 10 % der Patienten mit nichtröntgenologischer axialer SpA in eine AS übergehen, wobei ein erhöhtes CRP als einziger Prädiktor identifiziert wurde (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1369-1374).

An der Wirbelsäule scheint in GESPIC die Progressionsrate in frühen Krankheitsphasen nicht höher zu sein als bei lange bestehender Erkrankung wie in der OASISKohorte. Während sich in GESPIC Syndesmophyten zu Studienbeginn als der stärkste, aber auch erhöhtes CRP und Rauchen als Prädiktoren für die Progression erwiesen, war dies in OASIS alleine das bereits initiale Vorliegen von Syndesmophyten, so Rudwaleit. m

Obgleich indirekte Vergleiche immer problembehaftet sind, scheint es doch so, dass tatsächlich die Entzündungsaktivität in frühen Krankheitsphasen eine größere Rolle spielt als in fortgeschrittenen Stadien. Sobald sich einmal Syndesmophyten gebildet haben, scheinen diese maßgeblich die weitere Progression zu treiben. Daher, so fasste Rudwaleit zusammen, dürfte eine effektive antiinflammatorische Therapie besonders zu Beginn der Erkrankung effektiv die langfristige Röntgenprogression positiv beeinflussen.

Zu Studienbeginn vorliegende Syndesmophyten wurden bei 30,4 % der AS-Patienten und 13,7 % der nr-axSpA-Patienten dokumentiert. Nach zwei Jahren zeigten sich hierbei neue Syndesmophyten bei 16,5 % der AS- und 6,3 % der nr-axSpA-Patienten. Interessant ist, so Rudwaleit, dass sich neue Syndesmophyten signifikant häufiger bei Patienten mit bereits zu Beginn vorliegenden Syndesmophyten entwickelten (39,6 vs. 3,7 %, OR 17,0).

In einer multivariaten Analyse zu Prädiktoren für eine Progression im mSASSS um ≥2 Einheiten waren unabhängig voneinander das Vorliegen von Syndesmophyten zu Beginn (OR 4,78), ein im Mittel über zwei Jahre erhöhtes CRP (OR 2,50) oder alternativ die erhöhte BSG (OR 2,74) sowie Rauchen (OR 2,41) jeweils signifikant prädiktiv (s. Abb.).

In der OASIS-Kohorte mit 132 AS-Patienten mit besonders langer Krankheitsdauer (im Mittel 21,1 Jahre) wurde ebenfalls die Röntgenprogression nach zwei und vier Jahren untersucht (Ann Rheum Dis 2012; 71: 518-523). Zu Beginn wiesen 61 % der Patienten Syndesmophyten auf. Neue Syndesmophyten entwickelten sich nach zwei Jahren bei 33 % und nach vier Jahren bei 48 % der Patienten. Der mittlere mSASSS stieg von initial bereits 12,8 um 2,5 Einheiten nach zwei und 4,2 Einheiten nach vier Jahren an.

Der einzige, jedoch stark unabhängige und signifikante Prädiktor für Röntgenprogression war in einer multivariaten Analyse das Vorliegen von Syndesmophyten zu Beginn der Untersuchung (OR 18,7).

Nahm man diesen Parameter aus der Analyse heraus, waren Alter (OR 1,07) und männliches Geschlecht (OR 3,98) signifikant mit Progression assoziiert, nicht jedoch das CRP.

Kompakt

aus der deutschen Inzeptionskohorte GESPIC ermittelt. In die Frühkohorte wurden Patienten mit axialer SpA und einer Symptomdauer <10 Jahre bei AS und <5 Jahre bei nicht-röntgenologischer axialer SpA (nraxSpA) eingeschlossen (Arthritis Rheum 2012; doi: 10.1002/art.33465).

Quelle: Vortrag „Spondyloarthritiden I“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

GESPIC: Prädiktoren für radiologische Progression bei früher axialer SpA A

B 50 %

56 %

erhöhte BSG

12 %

38 %

normale BSG

11 %

18 %

n=14

n=9

40 %

55 %

erhöhtes CRP

19 %

33 %

normales CRP

7%

20 %

4%

13 %

Nichtraucher

Raucher

n=6

Syndesmophyten (ja)

n=11

Syndesmophyten (ja) n=17

n=27

n=8

n=11

n=16

erhöhte BSG

Syndesmophyten (nein)

n=31

n=15

n=15

erhöhtes CRP

Syndesmophyten (nein)

3%

14 %

Nichtraucher

Raucher

n=89

n=35

normale BSG

n=71

n=45

normales CRP

Abb.: Matrixmodell der Assoziation von Syndesmophyten, erhöhten Akute-Phase-Reaktanten (A = BSG >20 mm/h; B = CRP >6 mg/l) und Rauchen mit der radiologischen Progression (≥2 mSASSS-Einheiten) über zwei Jahre bei Patienten mit axialer SpA.

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

42 Psoriasis-Arthritis

Kardiovaskuläres Risiko deutlich erhöht Mehrere Querschnittstudien und prospektive Bevölkerungsstudien haben gezeigt, dass nicht nur Patienten mit RA, sondern ebenso auch solche mit Psoriasis-Arthritis (PsA) vor allem bei schweren Verlaufsformen ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung markant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und eine gesteigerte kardiovaskuläre Mortalität aufweisen, so Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden.

Im Ergebnis betrug die Rate Ratio (RR) für den kombinierten Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod für milde Psoriasis 1,20, für die schwere Psoriasis einschließlich PsA 1,58. Die entsprechende RR für kardiovaskuläre Mortalität belief sich auf 1,14 respektive 1,57. Laut Märker-Hermann war das kardiovaskuläre Risiko für PsA-Patienten ebenso hoch wie für Patienten mit schwerer Psoriasis. Eine holländische Arbeitsgruppe folgerte aus den jüngsten Ergebnissen, dass die Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei PsA vergleichbar hoch ist wie bei RA (Ann Rheum Dis 2011; 70: 875-876).

Die bislang größte prospektive Untersuchung zur Assoziation zwischen Psoriasis bzw. PsA und kardiovaskulären Erkrankungen erfolgte im Rahmen der Nurses‘ Health Study II mit 96.008 Teilnehmerinnen und einem Follow-up von 18 Jahren. Eingeschlossen wurden 2.463 Teilnehmerinnen mit selbstberichteter Psoriasis und 1.242 Patientinnen mit gesicherter Psoriasis-Diagnose (Br J Dermatol 2012; 166: 811-818). Über insgesamt 1.709.069 Personenjahre hinweg traten 713 nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse (MI und Schlaganfälle) auf, wobei die Psoriasis in einer multivariaten Analyse mit einem signifikant erhöhten

Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann Risiko assoziiert war. So betrug die Hazard ratio (HR) für nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse 1,55, für nicht-tödlichen MI 1,70 und nicht-tödlichen Schlaganfall 1,45. Diese Assoziation zu nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen blieb signifikant in der Subgruppe mit bestätigter Psoriasis (HR 2,06) und war noch höher bei den PsA-Patienten (HR 3,47). Im Vergleich zur Kontrollgruppe war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besonders hoch bei Frauen, bei denen die Psoriasis vor dem 40. Lebensjahr begann (HR 3,26) oder bei einer langen Krankheitsdauer von ≥9 Jahren (HR 3,09). m

Frühere Studien bestätigend haben somit PsA-Patienten ein erhöhtes Risiko in puncto Gesamtsterblichkeit, kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Hypertonie, koronare Revaskularisation und Schlaganfall – und zwar auf einem ähnlich hohen Niveau wie RA-Patienten. Zudem sind Psoriasis und PsA vor allem bei frühem Erkrankungsbeginn und langer Krankheitsdauer starke Prädiktoren für nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse bei Frauen.

Quelle: Vortrag „Spondyloarthritiden II“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Kompakt

Im vergangenen Jahr wurden erweiterte Ergebnisse einer Studie vorgestellt, in der zwischen 1997 und 2006 aus den Daten des dänischen Gesundheitsregisters bei Psoriasis- und PsA-Patienten das kardiovaskuläre Risikoprofil erfasst wurde (J Intern Med 2011; 270: 147-157). Insgesamt wurden 34.371 Patienten mit diagnostizierter milder und 2.621 mit schwerer Psoriasis (davon 607 mit PsA) mit über vier Millionen Kontrollpersonen verglichen. Bei den Psoriasis-Patienten war die Häufigkeit sowohl der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität, Myokardinfarkt (MI), koronare Revaskularisation, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod deutlich erhöht, betonte Märker-Hermann. Mit zunehmendem Psoriasis-Schweregrad und jüngerem Erkrankungsalter stieg das Risiko zusätzlich an.

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

43 Psoriasis-Arthritis

Neue Therapiestudien mit Biologika Im Rahmen des Rheuma Update 2012 stellte Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, nicht nur die aktuell vorgestellten EULAR-Empfehlungen zur Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA) vor, sondern auch eine Reihe interessanter Therapiestudien des Jahres 2011. Im Fokus standen dabei mit Infliximab und Abatacept bereits bekannte Biologika und mit Secukinumab ein neuer Antikörper.

Ein wichtiger Punkt ist, dass in Bezug auf die Daktylitis nach unzureichendem Ansprechen auf NSAR und lokale Maßnahmen ohne vorherige DMARDGabe direkt eine Anti-TNF-Therapie empfohlen wird.

Laut Märker-Hermann sind und bleiben dennoch bei zusätzlichen oder sogar vorrangigen Haut- und Nagelmanifestationen der Psoriasis die GRAPPA-Empfehlungen zur PsA eine sinnvolle Ergänzung (Ann Rheum Dis 2009; 68: 1387-1394).

RESPOND-Studie liefert wichtige Daten Von besonderem Interesse in Sachen Therapie war die offene RESPOND-Studie, in der 115 Methotrexat (MTX)-naive PsA-Patienten ohne aktuelle DMARD-Komedikation im Verhältnis 1:1 entweder MTX (15 mg/ Woche) oder den TNF-Blocker Infliximab (5 mg/kg) zu Woche 0, 2, 6 und 14 plus MTX (15 mg/Woche) erhielten (Ann Rheum Dis 2012; 71: 541-548).

In Woche 16 erreichten mit 86,3 vs. 66,7 % signifikant mehr Patienten unter Infliximab plus MTX den primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen) als unter der MTX-Monotherapie. Noch deutlicher war der Unterschied bei Patienten mit einem PASI ≥2,5 zu Studienbeginn mit 97,1 vs. 54,3 %. Sowohl das CRP, die DAS28-Ansprech- und -Remissionsraten, Daktylitis, Fatigue als auch die Dauer der Morgensteifigkeit waren ebenfalls signifikant besser unter der Kombination. Die Daten sind laut Märker-Hermann bedeutsam, nicht nur aufgrund der guten Ergebnisse von Infliximab plus MTX, sondern auch im Hinblick auf die Wirksamkeit einer MTX-Monotherapie der PsA, einschließlich der kutanen Effekte.

Abatacept auch bei PsA wirksam Eine aktuelle 6-monatige kontrollierte Phase II-Studie mit 170 PsA-Patienten lieferte positive Daten zur Wirksamkeit und auch Sicherheit des T-Zell-Costimulationsmodulators Abatacept in drei Dosierungen von 3, 10 oder 30/10 mg/kg KG (zwei initiale Dosen von 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg KG) an Tag 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage im Vergleich zu Placebo (Arthritis Rheum 2011; 63: 939-948). Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen nach sechs Monaten erreichten mehr der Abatacept-Patienten (19-48 %), signifikant war dies für die 10 mg/kg und 30/10 mg/ kg-Dosierungen. Deutliche Verbesserungen im MRT, HAQ und SF-36 zeigten sich für alle Dosierungen, vor allem aber unter 10 mg/kg. Eher moderat war für diese Dosierung die PASI75-Response mit 14 vs. 5 %.

Damit zeigt die Studie nach Märker-Hermann, dass Abatacept in der von der RA bekannten 10 mg/kgDosierung auch bei PsA wirksam ist und im Falle einer Zulassung für diese Indikation jenseits der TNF-Blocker eine neue Therapieoption für DMARD-refraktäre PsAPatienten darstellen könnte. m

Erste Daten einer 6-Monats-Studie zu dem Anti-IL-17A-Antikörper Secukinumab bei aktiver PsA (Arthritis Rheum 2011; 63: #779) ergaben ein sehr gutes Sicherheitsprofil. Obwohl der primäre Endpunkt nach sechs Wochen verfehlt wurde, zeigte sich im Follow-up ein zunehmend positives Therapieansprechen gemäß den ACR20/50/70Kriterien und der systemischen Entzündung (CRP, BSG) nach 28 Wochen, was laut Märker-Hermann größere klinische Studien zur Effektivität von Secukinumab bei PsA rechtfertigt.

Quelle: Vortrag „Spondyloarthritiden II“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Ausblick

Trotz vieler Gemeinsamkeiten von Psoriasis vulgaris und PsA gibt es im Ansprechen von Haut und Gelenken auf verschiedene Therapien erhebliche Unterschiede, besondere Herausforderungen stellen dabei die Daktylitis und Enthesitis dar. Dies spiegelt sich auch in den aktuell publizierten EULAR-Empfehlungen zur Therapie der PsA wider, die gerade für Rheumatologen im Klinik- und Praxisalltag praktikabel und einfach anwendbar erscheinen (Ann Rheum Dis 2012; 71: 4-12).

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

44 Bildgebende Diagnostik

Mikro-CT mit hoher Aussagekraft Über die aktuelle Studienlage zur Bildgebung mittels Ultraschall, MRT, Röntgen/CT und neuen Verfahren berichtete auf dem Rheuma Update 2012 Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin. Einen Schwerpunkt bildeten drei Studien zur hochauflösenden Mikro-CT (HR-μCT), die eine gute und frühe Abgrenzung von Knochenveränderungen bei Rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) erlaubt.

Die RA und PsA sind jeweils destruierende Arthritiden, unterscheiden sich aber deutlich in ihren periartikulären Knochenveränderungen, die daher differentialdiagnostisch genutzt werden können. Laut Backhaus hat das konventionelle Röntgen eine nur limitierte Sensitivität zum frühen Nachweis sehr kleiner Knochenläsionen, während Ultraschall und MRT zwar optimal die Entzündung, aber nicht die Knochenstruktur abbilden. Daher untersuchte jetzt die Erlanger Arbeitsgruppe um Prof. Schett bei 30 PsA- und 58 RAPatienten Unterschiede in den strukturellen Veränderungen von periartikulärem Knochen mittels der auch die Knochenarchitektur darstellenden HR-μCT, wobei Scans der MCP-Gelenke der dominant betroffenen Hand angefertigt wurden (Ann Rheum Dis 2011; 70: 122-127).

Frühe Differenzierung zwischen RA und PsA Zwar hatten RA- und PsA-Patienten die gleiche Anzahl von Knochenerosionen, jedoch waren diese bei PsA weniger schwer und kleiner in der Größe und Tiefe.

Die Erosionen bei PsA waren zumeist - und tubenförmig, bei RA typischerweise U-förmig. Bei der PsA häufiger waren Osteophyten, die oft auch coronaförmig ausgeprägt waren. Die Daten deuten zudem darauf hin, dass der Mechanismus der Knochenreparatur bei der PsA im Vergleich zur RA aktiver zu sein scheint. Insgesamt scheint die derzeit allerdings nur an wenigen Zentren verfügbare HR-μCT zukünftig eine interessante Methode zu sein, um frühzeitig sicher die Knochenveränderungen bei RA und PsA zu differenzieren, erläuterte Backhaus.

In einer weiteren Studie untersuchte die gleiche Arbeitsgruppe inwieweit im Ultraschall nachweisbare Knochenläsionen in der HR-μCT eine kortikale Unterbrechung aufweisen. Die Studie schloss 14 Patienten mit RA, 6 mit PsA und 6 gesunde Kontrollen ein, bildgebend erfasst wurden wiederum die MCP-Gelenke (Arthritis Rheum 2011; 63: 1231-1236). Beim Vergleich zwischen Ultraschall und HR-μCT konnte laut Backhaus gezeigt werden, dass der größte Teil der im Ultraschall nachgewiesenen Knochenläsionen wirkliche Knochenerosionen mit kortikaler Unterbrechung

Prof. Dr. med. Marina Backhaus sind. Die Sensitivität der nachgewiesenen Knochenerosionen im Ultraschall war hoch und es zeigte sich eine gute Korrelation zwischen der Schwere der Erosionen im Ultraschall und im HR-μCT. Jedoch war die Spezifität der Knochenerosionen im Ultraschall substantiell niedriger, was bedeutet, dass kleine Läsionen, die im Ultraschall sichtbar sind, nicht immer eine Unterbrechung der kortikalen Knochenoberfläche repräsentieren.

Knochenreparatur unter Anti-TNF-Therapie sichtbar Besonders interessant ist eine weitere Studie dieser Arbeitsgruppe, in der untersucht wurde, inwieweit Knochenerosionen bei RA-Patienten unter Therapie Reparaturzeichen aufweisen. Hierin wurden mittels HR-μCT zu Studienbeginn und nach 12 Monaten in einer auf Alter, Geschlecht und Krankheitsaktivität gematchen Kohorte insgesamt 127 Erosionen an MCPGelenken der Hände von 30 mit einem TNF-Inhibitor und 21 mit MTX behandelten Patienten identifiziert (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1587-1593). Die Knochenerosionen der RA-Patienten zeigten unter einer Anti-TNF- im Gegensatz zu einer MTX-Therapie Zeichen einer limitierten Reparatur, assoziiert mit einer Abnahme der Tiefe der Läsionen und Sklerose an der Basis der Läsionen – dies konnte so erstmals in einer Studie objektiviert werden, betonte Backhaus. m Quelle: Vortrag „Bildgebung“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

45 Systemischer Lupus erythematodes

Neue Therapiestudien zu Antikörpern

Sowohl in der BLISS 52- (Lancet 2011; 377: 721-731) als auch der BLISS 76-Studie mit mäßig aktiven SLEPatienten (Arthritis Rheum 2011; 63: 3918-3930) konnte nach Specker die Wirksamkeit von Belimumab (BEL) zusätzlich zu einer Standardtherapie sowohl auf die klinische und serologische Krankheitsaktivität, die Schubrate und auch Glukokortikoid-Reduktion belegt werden. Zugleich zeigten sich auch Hinweise für eine Dosis-Wirkungsbeziehung (1 mg vs. 10 mg BEL/kg KG alle vier Wochen) und eine gute Sicherheit und Verträglichkeit des monoklonalen, voll humanen IgG1-λAntikörpers gegen B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch BAFF genannt).

Prof. Dr. med. Christof Specker

Jedoch waren die Therapieeffekte insgesamt eher moderat und stellten sich erst nach längerer Behandlungsdauer ein. Eine Post hoc-Analyse lässt darauf schließen, dass eher Patienten mit ausreichend hoher klinischer und serologischer Aktivität von BEL profitieren dürften – eine genauere Charakterisierung besonders geeigneter Patienten wird laut Specker erst die Praxiserfahrung in den nächsten Jahren liefern.

stärkeren Abfall der anti-dsDNA-Antikörper und Anstieg von C3/C4 zur Folge, der aber erst nach ca. sechs Monaten evident wurde und sich womöglich deshalb nicht mehr im primären renalen Endpunkt niederschlug. LN-Patienten zeigten unter ABA zudem eine größere Reduktion der Eiweißausscheidung als unter Placebo ab Monat 6 bis zum Studienende (Arthritis Rheum 2011; 63: #2469).

Vielfach machen auch die Studien- und Responsekriterien bei SLE Probleme – so z. B. die Verwendung des BILAG-Flare-Designs, erläuterte Specker. Ein Beispiel hierfür ist die EXPLORER-Studie, in welcher der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab (RTX) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SLE nach 52 Wochen keine Überlegenheit im Hinblick auf das Erreichen einer Remission oder Teilremission im Vergleich zu einer Immunsuppression mit AZA, MMF oder MTX als Standardtherapie zeigte. Aus einer aktuellen Post hoc-Analyse der EXPLORER-Studie ergeben sich jedoch indirekt Hinweise, die für eine Wirksamkeit von RTX zumindest beim hochaktiven SLE sprechen (Lupus 2011; 20: 709-716).

Bei Anlegen weniger rigider renaler Responsekriterien anderer LN-Studien (z. B. LUNAR, ALMS), hätte sich, so Specker, für ABA ein statistisch signifikanter Unterschied im renalen Ansprechen gezeigt (Arthritis Rheum 2011; 63: #2474). m

Auch eine erste Studie zur Behandlung von Lupus nephritis (LN) mit dem T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept (ABA) hatte ähnlich wie die EXPLORER-Studie mit Rituximab keine Überlegenheit von Abatacept gegenüber Placebo im BILAG-Flare-Design gezeigt.

Hierzu wurden kürzlich zwei Post hoc-Analysen vorgestellt, welche doch für eine Wirkung dieser Therapie beim SLE sprechen könnte. So hatte ABA einen

Eine eigentlich auf Sicherheit und Pharmakokinetik abzielende Phase I-Studie zu dem monoklonalen voll humanen Anti-Interferon (IFN)α-Antikörper Sifalimumab (SFL) zeigte bei nur je einmaliger i.v.-Applikation in zwei Studienphasen bei guter Verträglichkeit eine laut Specker beeindruckende Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerem aktiven SLE (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1905-1913).

Mit Spannung werden jetzt die Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit aus Phase II-Studien erwartet.

Quelle: Vortrag „SLE & APS“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Ausblick

Im Hinblick auf die Therapie von Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE) wurden im vergangenen Jahr auch jenseits der Vollpublikationen der BLISS 52- und 76-Studie zu Belimumab auch interessante Daten zu Rituximab, Abatacept und Sifalimumab präsentiert, die auf dem Rheuma Update 2012 von Prof. Dr. Christof Specker, Essen, bewertet wurden.

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

46 Sjögren-Syndrom

Fatigue und Depression als Hauptprobleme Eine besonders wichtige Studie zum primären Sjögren-Syndrom steuerten Westhoff et al. von der Berliner Charité bei. Sie untersuchten das Verhältnis zwischen klinischen Symptomen und Arbeitsunfähigkeit sowie häufigen Arztbesuchen und ermittelten die wichtigsten Prädiktoren, erläuterte Prof.

Dr. Gabriela Riemekasten, Berlin.

Hierfür wurden Arztbesuche in den letzten sechs Monaten, der Beschäftigungsstatus und das Krankheitsgefühl von 176 Patienten mit primärem SjögrenSyndrom mit 115 hinsichtlich Alter und Geschlecht passenden Kontrollen verglichen (Rheumatology 2012; 51: 262-269). Die Sicca-Symptomatik, Schmerz, Fatigue sowie der Grad einer Depression wurden mittels Fragebogen ermittelt und eine multivariate Analyse durchgeführt.

Im Ergebnis wurde bei 38,1 % der Sjögren-Patienten, aber nur 7,9 % der Kontrollen eine Depression nachgewiesen. Im Verlauf von sechs Monaten wurden bei den Patienten und Kontrollen 17 vs. 6 Arztbesuche verzeichnet, in einem Beschäftigungsverhältnis waren 52,8 % der Sjögren-Gruppe und 77,1 % in der

Kontrollgruppe. Die multivariate Analyse ergab, dass Fatigue, Depression und fehlende Ausdauer, nicht jedoch die Sicca-Symptomatik mit häufigen Arztbesuchen und Arbeitsunfähigkeit assoziiert waren. Vor allem Patienten mit ausgeprägten Symptomen einer Fatigue waren häufiger nicht beschäftigt.

Daraus kann gefolgert werden, dass eine fehlende Ausdauer und auch Depressionen einen weitaus höheren Beitrag zur individuellen Krankheitslast beisteuern als die Augen- oder Mundtrockenheit. Fatigue und Depression sollten daher stärker in den Fokus gerückt werden, so Riemekasten, die zugleich dafür plädierte, in künftigen Studien weniger auf die SiccaSymptomatik und mehr auf Fatigue und Depression abzustellen. m

Intraorale Elektrostimulation bessert Xerostomie Bei der Xerostomie handelt es sich um eines der Kernsymptome des Sjögren-Syndroms, das häufig mit Problemen beim Schlucken, Sprechen und Schlafen einhergeht und somit die Lebensqualität der Patienten einschränkt. Die intraorale Elektrostimulation kann hier eine deutliche Linderung verschaffen, so Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim.

Über eine Elektrostimulation der oralen Mucosa bis zum N. lingualis kann der Speichelreflex aktiviert und damit die Symptomatik reduziert werden. Eine Evaluation der Effektivität dieses Verfahrens erfolgte in einer prospektiven, randomisierten multizentrischen Studie durch Strietzel et al. (Arthritis Rheum 2011; 63: 180190). In einer doppelblinden Cross-Over-Studie (Phase I) wurde jeweils ein Monat das elektrisch aktive Gerät mit einem Scheingerät verglichen. Anschließend folgte eine offene dreimonatige Studie (Phase II), in der die Langzeitwirkung des aktiven Geräts überprüft wurde. Primärer Endpunkt war die Verbesserung des Xerostomie-Schweregrads.

Eingeschlossen wurden 114 Patienten mit SjögrenSyndrom im mittleren Alter von 60 Jahren, davon 81 % Frauen. In Phase I erwies sich das aktive Gerät gegenüber dem Scheingerät in puncto Schweregrad der Xerostomie (p<0,002), deren Häufigkeit (p<0,05), der

Verbesserung der Lebensqualität (p<0,001) und Reduktion der Schluckbeschwerden (p<0,02) als deutlich überlegen. Auch zum Ende der Phase II wurden signifikante Verbesserungen bei dem von den Patienten berichteten Xerostomie-Schweregrad (p<0,0001), der Häufigkeit der Xerostomie (p<0,0001), den oralen Beschwerden (p<0,001), den Problemen beim Sprechen (p<0,001) und der Speichelflussrate in Ruhe (p<0,01) dokumentiert.

Sogar Patienten ohne Speichelfluss zu Studienbeginn profitierten von dem Verfahren, das laut Lange somit eine wirksame, über die Zeit anhaltende und sichere Therapieoption zur Besserung der Xerostomie-Symptomatik darzustellen scheint. m Quelle: Vorträge „Sjögren, Myositis, PSS“ und „Osteologie und Physikalische Medizin“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

47 Systemische Sklerose

Neue Erkenntnisse zu Mortalität und Verlauf Im Rahmen des Rheuma Update 2012 in Wiesbaden berichtete Prof. Dr. Gabriela Riemekasten über aktuelle Daten des Jahres 2011 zu Sterblichkeit, Verlauf und Risikostratifikation von Patienten mit einer progressiven systemischen Sklerose.

Chinesische Experten um Mok et al. untersuchte anhand von Daten aus 37 Krankenhäusern zwischen 1999 und 2008 die Mortalitätsrate bei verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (Arthritis Rheum 2011; 63: 1182-1189).

Hohe Sterblichkeit von SSc-Patienten In die Datenanalyse gingen 8.367 RA-Patienten, 5.243 Patienten mit SLE, 2.154 mit AS, 1.636 mit systemischen Vaskulitiden, 778 mit PsA und 449 Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) ein. Am höchsten war die alters- und geschlechtsadjustierte standardisierte Mortalitätsrate (SMR) mit 5,2 für SLE-Patienten, gefolgt von 3,9 für solche mit SSc. Bei Frauen mit SSc war die Lebenserwartung um 34 Jahre vermindert, bei SLE und Vaskulitiden betrug dieser Verlust an Lebensjahren immerhin noch 19,7 bzw. 19,3 Jahre.

Insgesamt verstarben in der Kohorte 2.486 Patienten, Hauptursachen waren mit 28 % Infektionen, gefolgt von kardiovaskulären Ereignissen mit 18 %, Tumorerkrankungen mit 16 % und der Krankheitsaktivität mit 7 %.

Wichtiger Risikofaktor für Arteriosklerose Laut Riemekasten zeigte die Studie eindringlich die Schwere der systemischen Sklerose und deren schlechte Prognose. Kardiovaskuläre Komplikationen sind dabei eine der häufigsten Todesursachen, was auf die große Bedeutung der Vaskulopathie bei der SSc hinweist. Dies bestätigen auch die Ergebnisse einer Studie von Mok et al. zur Assoziation von SSc und Arteriosklerose (Arthritis Rheum 2011; 63: 13871395), in der sie Kalkablagerungen in den Koronargefäßen untersuchten, diese mit etablierten Risikofaktoren bei 53 SSc-Patienten korrelierten und die Daten mit 106 Kontrollen verglichen. Gegenüber den Kontrollen wiesen die SSc-Patienten niedrigere LDL- und HDL-Cholesterinspiegel auf, hatten einen niedrigeren diastolischen Blutdruck sowie einen geringeren Hüftumfang und BMI.

Jedoch wurden bei SSc-Patienten mehr und ausgeprägtere Koronarplaques nachgewiesen, wofür sich eine Assoziation mit der Krankheitsdauer zeigte. Insgesamt bedeutete die Diagnose SSc ein massiv erhöhtes Risiko für koronare Plaques (Odds ratio, OR 10,9).

Daraus lässt sich nach Riemekasten schlussfolgern, dass die systemische Sklerose einen unabhängigen Risikofaktor für Arteriosklerose darstellt und diese Patienten somit als kardiovaskuläre Hochrisikopatienten einzustufen sind.

Risikostratifikation bei systemischer Sklerose Während kardiovaskuläre Komplikationen eher langfristig das Überleben von Patienten mit systemischer Sklerose negativ beeinflussen, ist es auch von großer Bedeutung zu wissen, welche Faktoren die Sterblichkeit in früheren Krankheitsstadien bestimmen und für das 5-Jahres-Überleben besonders maßgeblich sind, auch um eine bessere Risikostratifikation von SSc-Patienten vornehmen zu können. Wichtige Erkenntnisse zur Ermittlung der Prognose mithilfe eines einfachen Modells lieferte eine Arbeit von Fransen et al. (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1788-1792).

Hierin wurden höheres Alter (OR 1,03), männliches Geschlecht (OR 1,9), die Proteinurie (OR 2,3), eine hohe BSG (OR 1,9) und niedrige Diffusionskapazität der Lunge (DLCO <80 %) (OR 1,9) einbezogen und ergaben ein insgesamt erhöhtes Mortalitätsrisiko in den nächsten fünf Jahren.

Wiesen Patienten keinen dieser Risikofaktoren auf, verstarben in diesem Zeitraum nur 2,2 % der Patienten, bei einem dieser Risikofaktoren 13 %, beim Vorhandensein von zwei oder mehr dieser Risikofaktoren betrug die 5-Jahres-Mortalität aber bereits 30 %. Somit lässt sich die individuelle Prognose bei SSc relativ leicht ermitteln, so Riemekasten. Offenbar scheint besonders die Bestimmung der Proteinurie prognostisch bedeutsam und sollte daher zwingend bei der individuellen Risikostratifikation berücksichtigt werden. m Quelle: Vortrag „Sjögren, Myositis, PSS“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

48 Polymyalgia rheumatica

Niedrigere Prednisolon-Startdosis möglich Eine frühere Studie zu Prädiktoren für den Verlauf der Polymyalgia rheumatica (PMR) hatte eine enge Assoziation zwischen der Höhe der initialen Prednisolon-Dosis und der Dauer und kumulativen Prednisolon-Dosis belegt. Nach PD Dr. Eva Reinhold-Keller, Hamburg, verlängerte eine Startdosis über 15 mg/Tag nicht nur die Dauer der Prednisolon-Gabe, sondern ging zudem mit einem erhöhten Risiko für eine begleitende Riesenzellarteriitis (RZA) einher.

Nachdem bislang prospektive Studien fehlten, ging jetzt eine italienische Gruppe der Frage nach, ob eine niedrigere Prednisolon-Startdosis von 12,5 mg/Tag bei PMR-Patienten ausreicht (BMC Musculoskeletal Disorders 2011; 12: 94). Cimmino et al. rekrutierten hierzu 60 konsekutive PMR-Patienten aus zwei rheumatologischen Zentren, die alle zu Beginn mit 12,5 mg/Tag Prednisolon behandelt wurden.

Primäre Endpunkte waren das Ansprechen respektive Erreichen einer Remission nach vier Wochen, letztere war definiert als eine 75%-ige klinische Besserung und Normalisierung von CRP und BSG. Insgesamt sprachen 78,3 % der Patienten nach einer Woche auf die niedrigere Startdosis an. Gemäß einer multivariaten Analyse war lediglich das Körpergewicht signifikant prädiktiv für eine Remission. Die mittle-

re Prednisolon-Dosis bei den Respondern war mit 0,19 mg/kg KG signifikant höher als bei den NonRespondern mit 0,16 mg/kg KG. Bei letzteren erfolgte innerhalb des ersten Monats eine Dosiseskalation auf eine mittlere Dosis von 21,1 mg/Tag, wodurch nach im Mittel 41 Tagen eine Remission erzielt wurde. Danach betrug die mittlere tägliche PrednisolonDosis 0,27 mg/kg KG. Somit könnte wie bei ANCAassoziierten Vaskulitiden oder der RZA auch bei PMR die Prednisolon-Startdosis mit dem Körpergewicht korreliert werden.

Obgleich auch auf die niedrigere Dosis fast 80 % der Patienten ansprachen, liegt man wohl mit der bisher empfohlenen initialen Dosierung von 15 mg/Tag auf jeden Fall auf der sicheren Seite, erläuterte ReinholdKeller. m

Riesenzellarteriitis

Keine erhöhte Mortalität nachweisbar Die vor allem bei älteren, bereits multimorbiden Patienten auftretende Riesenzellarteriitis (RZA) ist auch aufgrund der hierbei erforderlichen Prednisolon-Therapie als schwerwiegend einzustufen, wirklich harte und valide Daten zur Mortalität der RZA lagen bislang jedoch nicht vor.

In einer aktuellen australischen Beobachtungsstudie untersuchten Ninan et al. die Mortalität bei 225 Patienten mit diagnostisch gesicherter Arteriitis temporalis, die zwischen 1992 und 2006 rekrutiert wurden (J Rheumatol 2011; 38: 2215-2217). Zum Zeitpunkt der Diagnose waren die Patienten im Mittel 78,2 Jahre alt, das mittlere Follow-up betrug 66,2 Monate. Im Verlauf verstarben 71 Patienten im Mittel 49 Monate nachdem die RZA diagnostiziert wurde.

Im Vergleich mit einer auf Alter und Geschlecht gematchten Kontrollgruppe aus der Allgemeinbevölkerung entsprach dies Reinhold-Keller zufolge einer standardisierten Mortalitätsratio (SMR) von 0,99. Mit 45 % waren kardiovaskuläre Ereignisse die mit Abstand häufigste Todesursache, gefolgt von Infektionen und Ma-

lignomen mit je 17 %. Dabei traten im ersten Erkrankungsjahr bei den RZA-Patienten signifikant häufiger Todesfälle infolge von Infektionen (53 %) auf.

Laut Reinhold-Keller zeigt sich damit im Vergleich keine erhöhte Mortalität von RZA-Patienten. Zu beachten ist die im ersten Jahr hohe infektionsbedingte Mortalitätsrate, die mit den initial höchsten Prednisolon-Dosen assoziiert sein dürfte. Daraus leitet sich ab, nach Möglichkeit von Anfang an eine Prednisolon-sparende Therapie insbesondere mit Methotrexat (MTX) einzusetzen und in dieser sehr riskanten Phase besonders sorgfältig auf Infektionen zu achten. m Quelle: Vortrag „Vaskulitiden“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

49 ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Neue Erkenntnisse zur Therapie Mit CYCLOPS hatte die erste prospektive randomisierte, kontrollierte Studie zur Remissionsinduktion bei Patienten mit neu diagnostizierter Granulamatose mit Polyangiitis/Wegener (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) eine Cyclophosphamid (CYC)-Bolustherapie mit 15 mg/kg KG im Vergleich zu einer oralen CYC-Therapie keine signifikanten Unterschiede bei der Remissionsrate und der Zeit bis zur Remission gezeigt. Jedoch zeichnete sich laut PD Dr. Eva Reinhold-Keller, Hamburg, ein Trend für eine höhere Rezidivrate in der CYC-Bolusgruppe ab.

Remissionsinduktion beeinflusst spätere Rezidivrate Nachdem zwei kontrollierte Studien zum Vergleich von Rituximab (RTX) mit CYC zur Remissionsinduktion zwar vergleichbar gute Remissions-, aber leider auch ähnliche Nebenwirkungsraten zeigten, untersuchten nun Holle et al. RTX (375 mg/m2 4x im wöchentlichen Intervall) bei 59 Patienten mit refraktärer GPA (Ann Rheum Dis 2012; 71: 327-333). Das Ansprechen auf RTX war gut, wenngleich die Remissionsrate im Vergleich zu anderen Studien niedriger lag. Dies führte Reinhold-Keller auf den hohen Anteil granulomatöser Manifestationen zurück, die offenbar deutlich schlechter auf RTX ansprechen als die vaskulitischen Manifestationen. Innerhalb der granulomatösen Manifestationen sprachen wiederum orbitale Granulome und die Pachymeningitis besonders schlecht auf RTX an.

Aufgrund der hohen Rezidivrate bei GPA und einer oft erforderlichen erneuten CYC-Therapie kann es bei zugleich besserer Langzeitprognose dieser Patienten zu einer hohen kumulativen CYC-Dosis kommen. In einer offenen britischen Studie untersuchten nun Mansfield et al. bei 23 AAV-Patienten mit renaler Beteiligung zur

PD Dr. med. Eva Reinhold-Keller Remissionsinduktion die Kombination aus sechs niedrigdosierten CYC-Boli (2x 10 mg/kg, max. 750 mg, dann 4x max. 500 mg) und 2x RTX (2x 1 g im Abstand von zwei Wochen), um die spätere Rezidivrate durch die initiale RTX-Gabe zu reduzieren und die zur Remissionsinduktion nötige CYC-Dosis zu senken (Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3280-3286).

Alle Patienten erreichten innerhalb von sechs Wochen eine Remission, nach im Mittel 30 Monaten traten drei schwere und zwei leichte Rezidive auf. Während in CYCLOPS die maximale mittlere CYC-Dosis 8,2 (Bolus) bzw. 15,9 g (oral) betrug, belief sich diese in der britischen Studie auf nur maximal 3,5 g. Die Rezidivrate von 21,7 % mit Low-dose CYC plus RTX war vergleichbar mit jener in der CYCLOPS-Studie (orales CYC) bei einer allerdings kürzeren Beobachtungsdauer. m

Die aktuellen Daten könnten bei vergleichbarer Rezidivrate mit einer oralen CYC-Therapie indirekt auf eine CYC-sparende Wirkung einer initialen additiven RTX-Therapie in Kombination mit einer CYC-Bolustherapie hindeuten – genauere Erkenntnisse könnte aber nur eine deutlich größere, kontrollierte Langzeitstudie liefern.

Quelle: Vortrag „Vaskulitiden“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Kompakt

Kürzlich wurden von Harper et al. die Langzeitergebnisse dieser Studie mit den Daten von 134 Patienten mit einem medianen Follow-up von 4,3 Jahren publiziert (Ann Rheum Dis 2012; doi: 10.1136/ annrheumdis-2011-200477). Während sich bei vergleichbarer remissionserhaltender Therapie in puncto Mortalität keine Unterschiede zeigten, konnte nun mit 20,8 vs. 39,5 % eine signifikant niedrigere Rezidivrate unter der oralen im Vergleich zur CYC-Bolustherapie demonstriert werden (relatives Risiko, RR 0,5). Eine Subgruppenanalyse zeigte zudem, dass PR3-ANCApositive Patienten ein fast 2,5-fach höheres Rezidivrisiko aufwiesen. Damit bleibt die hohe Rezidivrate trotz remissionserhaltender Therapie bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) ein gravierendes Problem. Offenbar spielt die zur Remissionsinduktion eingesetzte Therapie hierbei eine wichtige Rolle, so Reinhold-Keller.

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

50 Osteoarthrose

Ausblick auf neue Therapieoptionen Bislang sind die Möglichkeiten einer krankheitsmodifizierenden Pharmakotherapie bei Osteoarthrose noch sehr limitiert. Einen Überblick zu vielversprechenden Kandidaten, die die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten möglicherweise verbessern könnten, lieferte auf dem Rheuma Update 2012 Prof. Dr. Christoph Baerwald, Leipzig.

Aktuelle Studien zu Chondroitin und Hyaluron In einer 6-monatigen randomisierten klinischen Studie wurden Chondroitin-4 und -6-Sulfat (je 800 mg/ Tag) bei 162 Patienten mit Handarthrose gegen Placebo getestet. Im Ergebnis schnitt Chondroitin im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der mittels VAS beurteilten Schmerzreduktion in den Händen, der Handfunktion, der Morgensteifigkeit und des Arzturteils signifikant besser ab. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich bei der Greiffunktion, der Reduktion von Schmerzmitteln und den Nebenwirkungen. Damit zeigte sich ein guter Wirkeffekt von Chondroitin bei Handarthrose, der aber in weiteren Studien auch hinsichtlich der langfristigen Wirksamkeit noch untermauert werden muss, betonte Baerwald (Arthritis Rheum 2011; 63: 3383-3391).

Eine zweite randomisierte klinische 6-monatige Studie untersuchte die einmalige intraartikuläre Gabe von Hyaluron zur Therapie bei Patienten mit Arthrose im ersten Metatarsophalangealgelenk im Vergleich zu Placebo. Hinsichtlich des primären Endpunkts Schmerz fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied in beiden Gruppen, so dass in dieser Studie kein positiver Effekt von Hyaluron bei Arthrose der

Fußgelenke gezeigt werden konnte, führte Baerwald weiter aus (Ann Rheum Dis 2011; 70: 18381841).

Erwähnenswert sind laut Baerwald auch zwei andere Studien. In der ersten Studie konnte im Tiermodell nachgewiesen werden, dass Lubricin, eines der wichtigsten durch Chondrozyten synthetisierten Glykoproteine, bei Administration in das Gelenk die Knorpeldegeneration effektiv vermindern kann und eine Progression der Arthrose verringert. Inzwischen werden die Effekte von Lubricin auch bei Patienten mit Gonarthrose untersucht (Mol Biol Rep 2011; 38: 2879-2885).

Eine MRT-Pilotstudie mit 30 an Gonarthrose leidenden Patienten zeigte, dass die längere Einnahme von 10 g Kollagenhydrolysat sowohl im medialen als auch lateralen tibialen Kompartiment des Kniegelenks zu signifikant positiven Änderungen im MRT-Signal führte. Dieser Effekt war nach 24 Wochen signifikant und hielt über 12 Monate hinweg an. Jedoch müssen nach Baerwalds Worten noch weitere und größere Studien durchgeführt werden, um mehr über die klinische Relevanz dieses Befundes für den Krankheitsverlauf in Erfahrung zu bringen (Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 399-405). m

Derzeit sind einige neue medikamentöse Therapieoptionen für die Osteoarthrose in Entwicklung, wobei deren Einführung in die klinische Praxis noch nicht absehbar ist. Die Datenlage für Chondroitin, Hyaluronsäure und andere Chondroprotektiva ist bislang sehr heterogen. Es gibt jedoch erste Hinweise, dass Chondroitin und Kollagenhydrolysat einen Effekt haben, wobei die klinische Wirksamkeit zunächst noch in weiteren großen Studien bestätigt und genauer untersucht werden muss, fasste Baerwald zusammen.

Quelle: Vortrag „Arthrose, Schmerztherapie, Fibromyalgie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 2. März 2012

Kompakt

Laut Baerwald wurden die wichtigsten derzeit laufenden klinischen Studien zu potentiellen neuen Therapieoptionen bei Osteoarthrose in einem sehr interessanten Review dargelegt. Dieses behandelte schwerpunktmäßig tatsächlich krankheitsmodifizierende Medikamente, die einen pathogenetischen Ansatzpunkt haben, erläuterte Baerwald. Verschiedene Präparate werden aktuell in Phase II bzw. IIIStudien geprüft, so dass hier bei positiven Ergebnissen realistische Chancen für Zulassungen bestehen.

In Phase III befinden sich Calcitonin und ein Avocado/ Sojabohnenextrakt. Phase II-Studien laufen mit Vitamin D3, Kollagenhydrolysat, dem rekombinanten humanen Fibroblastenwachstumsfaktor 18 (FGF 18) und BMP 7 (bone morphogenetic protein) sowie einem iNOS-Inhibitor, zudem werden einige Substanzen aktuell in Phase I geprüft (Nat Rev Rheumatol 2011; 7: 13-22).

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

51 Osteologie

Osteoporose: Update zur Vitamin DSupplementation In Deutschland ist ein Vitamin D-Mangel recht häufig und kann dadurch die Entwicklung einer Osteoporose begünstigen. Da hierzulande selbst der eher niedrig angesetzte Richtwert von 200 IE pro Tag durch Nahrung nicht abgedeckt wird, ergibt sich laut Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim, die Notwendigkeit eine Vitamin D-Supplementation als Osteoporose-Prophylaxe oder im Rahmen einer medikamentösen Basistherapie zu verordnen, zumal die Wirksamkeit von Vitamin D nur in Kombination mit Calcium belegt ist.

Direkte Effekte auf das Frakturrisiko Aus randomisierten, kontrollierten Studien ist bekannt, dass eine Dosierung von mindestens 700 IE in Kombination mit Calcium die Frakturinzidenz reduziert.

Weniger gesichert ist nach den Worten Langes, welchem 25(OH)-Vitamin D-Serumspiegel dies entspricht, aber vermutlich ist der Grenzwert bei 30 ng/ml bzw.

75 nmol/l anzusetzen. Eine signifikante Verringerung des Frakturrisikos ist erst bei Werten von mindestens 30 ng/ml zu beobachten, bei 20 ng/ml (50 nmol/l) sind noch keine ausreichenden Effekte zu verzeichnen. Mit einer Dosis von 800 IE pro Tag wird der Mittelwert von 25(OH)-Vitamin D auf 30 ng/ml angehoben. Damit bewegt sich die in der DVO-Leitlinie empfohlene Tagesdosis von nicht weniger als 800 von bis zu 2.000 IE Vitamin D im richtigen Bereich, so Lange.

Weitere Wirkungen von Vitamin D Positive muskuläre Effekte von Vitamin D im Sinne einer Verminderung der Sturzgefahr werden Lange zufolge bei Serumspiegeln von über 40 ng/ml (100 nmol/l) als optimal erachtet. Weitere nicht auf den Knochen bezogene Effekte sind ebenfalls erst bei höheren Serumspiegeln zu erzielen. So belegen Daten eine Reduktion des Risikos für ein Mammakarzinom

Prof. Dr. med. Uwe Lange bei Werten über 38 ng/ml (95 nmol/l) und für ein Kolonkarzinom ab 32 ng/ml (80 nmol/l). Eine aktuelle Übersicht zur Datenlage von Manson et al. kommt allerdings zur Schlussfolgerung, dass trotz biologischer Plausibilität eine präventive Wirkung von Vitamin D auf die Entstehung von Malignomen nicht erwiesen ist (N Engl J Med 2011; 364: 1385-1387).

In Bezug auf die Mortalität ist laut Lange belegt, dass niedrige Vitamin D-Spiegel mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen. Allerdings konnte andererseits auch noch nicht gezeigt werden, dass die Mortalität bei Vitamin D-Spiegeln, die über den für die optimale Knochengesundheit empfohlenen Werten liegen, gesenkt wird. m

Bezüglich der Versorgung muskuloskelettaler Erkrankungen behält nach derzeitiger Datenlage die in der DVO-Leitlinie zur Osteoporose auf Basis von prospektiven Studien getroffene Empfehlung für eine Vitamin D-Supplementation im Bereich von 800 bis 2.000 IE weiterhin ihre Gültigkeit, so das Fazit von Lange.

Quelle: Vortrag „Osteologie und Physikalische Medizin“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Kompakt

Wie Lange erläuterte, wurde die bislang für ältere osteoporotische Patienten und zur Osteoporose-Prophylaxe empfohlene Vitamin D-Dosis zuletzt in Frage gestellt. Die DVO-Richtlinien empfehlen 800 bis 2.000 IE pro Tag, eine Reihe von Experten plädiert sogar für 1.500 bis 2.000 IE als optimale tägliche Dosis. Aufgrund der derzeit laufenden Diskussion haben Burckhardt et al. für die DVO im vergangenen Jahr eine Stellungnahme publiziert, die nicht nur auf die empfohlene Dosis abhebt, sondern auch auf den zu erreichenden optimalen 25(OH)-Vitamin D-Serumspiegel (Osteologie 2011; 20: 149-151).

Rheuma Update 2012 – Wiesbaden

52 Osteoporose

Neues zum Frakturrisiko unter PPI Mehrere Studien lieferten in den vergangenen Jahren Hinweise für eine Assoziation zwischen der Einnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI) und einem erhöhten Frakturrisiko sowie einem womöglich negativen Effekt auf die Wirkung von Bisphosphonaten, erläuterte Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim. Mögliche Ursachen könnten eine durch die PPI reduzierte Calciumaufnahme oder Störung der Osteoblastenfunktion sein.

Reduktion der BisphosphonatWirksamkeit durch PPI? Ein solcher Zusammenhang wurde mittels Daten einer dänischen Datenbank mit 38.000 Patienten, die neu auf das Bisphosphonat Alendronat eingestellt wurden, von Abrahamsen et al. untersucht (Arch Intern Med 2011; 171: 998-1004). In der Beobachtungsstudie wurde primär die Wirksamkeit von Alendronat in verschiedenen Dosierungen hinsichtlich der Fraktursenkung erfasst, anschließend der Einfluss von PPI auf die Effektivität von Alendronat. Die Berechnungen ergaben bei 100%-iger BisphosphonatCompliance eine Reduktion von Schenkelhalsfrakturen um 39 % ohne und 19 % mit begleitender PPI-Gabe, in letzterem Fall war die Frakturreduktion durch die orale Alendronat-Therapie nicht mehr signifikant. Bei Patienten mit früherer Einnahme von PPI oder H2-Blocker zeigte sich hingegen keine Einschränkung der Wirksamkeit.

Dass PPI tatsächlich die protektiven Effekte von Bisphosphonaten reduzieren und generell das Frakturrisiko älterer Menschen erhöhen, ist nach Lange aber durch Beobachtungsstudien nicht sicher zu klären.

Unklar ist auch, ob und wie stark PPI eine parenterale Bisphosphonat-Applikation beinflussen können. Am besten belegt ist derzeit, dass lang andauernde und hochdosierte PPI-Einnahmen das Risiko für osteoporotische Frakturen erhöhen, worauf auch die US-amerikanische FDA im März 2011 in einer Stellungnahme hinwies, so Lange.

Therapie mit Bisphophonaten – wie lange?

In einem systematischen Review und einer Metaanalyse untersuchten Frazer et al. die derzeitige Evidenz zur Langzeittherapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren (Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 157-166). Eingeschlossen wurden randomisierte, kontrollierte, aber auch offene Studien mit postmenopausalen Frauen oder Männern im Alter von über 50 Jahren und mehrjähriger Osteoporose, die nach einer mindestens 5-jährigen Bisphosphonat-Behandlung eine Therapiepause einlegten oder bei denen diese fortgeführt wurde. Laut Lange erfüllten von 1.118 Arbeiten nur drei Studien mit 1.443 Teilnehmern die Einschlusskriterien. Im Ergebnis zeigte sich keine signifikante Assoziation zwischen der Frakturinzidenz und der Beendigung einer Therapie über fünf Jahre hinaus. Bei nicht-vertebralen Frakturen betrug das relative Risiko (RR) 0,97, bei klinischen vertebralen bzw. morphometrischen vertebralen Frakturen 0,61 respektive 0,9. m

Nach wie vor ist damit letztlich ungeklärt, ob eine bessere Frakturreduktion bei fortgesetzter oder intermittierender Bisphosphonat-Therapie gegeben ist, erläuterte Lange. Weitere Erkenntnisse hierzu sind in den nächsten Jahren von der deutschen Bisphosphonat-Langzeit (BILANZ)-Studie mit über 7.000 Patienten zu erwarten.

Quelle: Vortrag „Osteologie und Physikalische Medizin“, Rheuma Update, Wiesbaden, 3. März 2012

Ausblick

In einer Metaanalyse des letzten Jahres wurden von Yu et al. über elf Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien mit über einer Million älterer Menschen erfasst, bei 70.000 Teilnehmern wurde hierbei eine Schenkelhalsfraktur dokumentiert (Am J Med 2011; 124: 519526). Die gepoolte Analyse ergab nach Lange, dass das relative Risiko für eine Schenkelhalsfraktur unter einer PPI-Therapie signifikant erhöht war (RR 1,30). Ähnliche Ergebnisse wurden für Frakturen der Wirbelkörper (RR 1,56) und etwas leichter ausgeprägt für andere Frakturen (RR 1,16) ermittelt. Für die Einnahme von Histamin-H2-Blockern ergab sich hingegen keine signifikante Assoziation mit dem Frakturrisiko. Bemerkenswert ist, dass 59 % aller hospitalisierten Patienten PPI erhielten, vielfach vermutlich ohne wirkliche Indikation, kritisierte Lange. Unabhängig von direkten Effekten auf den Knochenstoffwechsel könnten PPI auch die Wirksamkeit von Bisphosphonaten mindern, führte Lange weiter aus.

53 Postmenopausale Osteoporose

In welchen Abständen sollte eine Knochendichtemessung erfolgen?

Obwohl die Bestimmung der Knochendichte zum Screening auf eine Osteoporose bei postmenopausalen Frauen ab einem Alter von 70 Jahren empfohlen wird, bestand und besteht noch weitgehend Unklarheit darüber, welche Anhaltspunkte genutzt werden können, um dem Risiko entsprechende Zeitabstände bis zu einer erneuten Knochendichtemessung festzulegen.

Erneute DXA in Abhängigkeit vom Risikoprofil Wichtige Hinweise dazu, in welchem Zeitraum sich bei älteren Frauen eine Osteoporose entwickelt und wann bei jeweiliger Risikokonstellation erneut eine DXA durchgeführt werden sollte, lieferte jetzt eine US-amerikanische Kohortenstudie von Margaret L. Gourlay, Chapel Hill, und ihren Kollegen der „Study of Osteoporotic Fractures Research Group“. Erfasst wurden 4.957 Frauen ab einem Alter von 67 Jahren mit normaler Knochenmineraldichte (T-Score an Oberschenkelhals und Hüfte ≥-1,0) oder leichter, moderater sowie fortgeschrittener Osteopenie (TScore -1,01 bis -2,49) über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren.

In Abhängigkeit von den jeweiligen T-Scores bei der ersten DXA-Messung wurden die Studienteilnehmerinnen in vier Gruppen eingeteilt. Nach der Anzahl der postmenopausalen Frauen, die eine Osteoporose entwickelten, wurde berechnet, in welchem Zeitraum 10 % der Frauen der jeweiligen Gruppe diesen Zustand erreicht hatten. Dabei zeigte sich eine deutliche Assoziation mit dem Ausgangs-T-Score des Hüftgelenks. Bei Frauen mit anfänglich normaler Knochendichte (T-Score ≥-1,0) hatten erst nach 16,8 Jahren 10 % eine Osteoporose entwickelt. Bei jenen Probandinnen mit zu Beginn bereits vorliegender leichter Osteopenie (T-Score -1,01 bis -1,49), berechnete sich ein vergleichbares Zeitintervall von 17,3 Jahren. Lag hingegen bereits initial ein mittelstarkes OsteopenieStadium (T-Score -1,5 bis -1,99) vor, dauerte es nur noch 4,7 Jahre, bis die Osteopenie bei 10 % in eine manifeste Osteoporose übergegangen war. Bei fort-

geschrittener Osteopenie (T-Score -2,0 bis -2,49) zum Zeitpunkt der ersten BMD-Bestimmung war dies bereits nach 1,1 Jahren der Fall. Anders formuliert: Bei normaler Knochendichte zeigten weniger als 1 % der Frauen in den darauffolgenden 15 Jahren Anzeichen einer Osteoporose. Lag bei der ersten Knochendichtemessung bereits eine leichte Osteopenie vor, betrug diese Quote nach 15 Jahren aber bereits 5 % und bei mittelstarker oder fortgeschrittener Osteopenie entwickelte sich sogar bei 30 bzw. 62 % der postmenopausalen Frauen eine Osteoporose. Neben der Knochendichte erwiesen sich zudem Alter, BMI sowie eine aktuelle Östrogentherapie als signifikante Einflussfaktoren.

Die neuen Daten könnten dazu beitragen, medizinisch sinnvolle Zeitintervalle zwischen den Knochendichtemessungen festzulegen. Bislang empfiehlt die DVO Kontrolluntersuchungen in der Regel nicht vor Ablauf eines Zeitraums von zwei bis fünf Jahren in Abhängigkeit vom Risikoprofil. Die jeweiligen Intervalle sind in Abhängigkeit von neuen Risikofaktoren und dem Ausgangs-T-Score festzulegen. Bei einer hochdosierten Glukokortikoidtherapie können vor allem zu Beginn der Therapie kürzere Abstände von einem Jahr oder in Einzelfällen sogar sechs Monaten sinnvoll sein. m

Aus der Studie leitet sich ab, dass in den 15 Jahren nach einer ersten BMD-Messung weniger als 10 % der älteren, postmenopausalen Frauen mit zu Beginn normaler Knochendichte oder nur leichter Osteopenie eine Osteoporose entwickeln würden. Bei Frauen mit mittelstarker Osteopenie verkürzt sich der Zeitraum, in dem ein erneutes Screening empfehlenswert wäre auf fünf Jahre, bei bereits fortgeschrittener Osteopenie auf nur noch ein Jahr.

Quelle: N Engl J Med 2012; 366: 225-233

Kompakt

In Deutschland wird die Messung der Knochenmineraldichte (BMD) mittels dualer Röntgen-Absorptiometrie (DXA) nach der aktuellen DVO-Leitlinie 2009 unabhängig von weiteren Risikofaktoren für alle Frauen über 70 Jahre empfohlen. Bislang existieren aber nur wenige und sehr unterschiedliche Daten dazu, in welchen Zeitabständen die Knochendichtemessung wiederholt werden sollte.

54 Osteologie-Kongress 2012

Neue Erkenntnisse zur Osteoporose aus der BEST-Studie Unter dem Vorsitz von PD Dr. Christian Meier, Basel, und Dr. Dieter Schöffel, Mannheim, wurde Ende März im schweizerischen Basel der diesjährige Osteologie-Kongress des Dachverbandes Osteologie (DVO) abgehalten, auf dem sich ca. 1.300 Osteologen trafen, um sich über neueste Erkenntnisse dieses Fachgebietes auszutauschen. Besonders heiß diskutiert wurden die Ergebnisse der von Prof. Dr. Peyman Hadji, Marburg, vorgestellten Bone Evaluation Study (BEST-Studie).

Bereits aus der BoneEVA-Studie liegen Angaben zur Häufigkeit der Osteoporose, dem damit einhergehenden Frakturrisiko, zur Behandlung und den damit verbunden Kosten aus dem Jahr 2003 vor (Osteoporosis Int 2007; 18: 77-84). Die schon damals festgestellte unbefriedigende Situation wird noch dadurch verschärft, dass aufgrund der demografischen Entwicklung mit einer steigenden Häufigkeit der Osteoporose zu rechnen ist. Ein wichtiges Ziel der BEST-Studie war die sektorenübergreifende Sekundärdatenanalyse von Prävalenz, Inzidenz, Frakturen und Mortalität von Menschen mit Osteoporose, erläuterte Hadji. Weiter erfasst wurde die Diagnostik, die Verordnung und Persistenz spezifischer Osteoporose-Medikamente und die anfallenden Kosten.

nosen, Krankenhaus-, Anschlussheilbehandlung- und Arbeitsunfähigkeitsdiagnosen mit dem ICD-10-Code M80.* und M81.* sowie mit Verordnungen osteoporosespezifischer Medikamente eingeschlossen. Darüber hinaus wurden Versicherte mit Frakturen über die Diagnosen (S22.*– S82.*) identifiziert. Da es sich um Abrechnungsdaten aus dem Behandlungsalltag handelt, bietet die BEST-Studie ein reales Bild der Versorgungssituation. Bei den Hochrechnungen auf die deutsche Bevölkerung wurde die unterschiedliche Alters- und Geschlechtsstruktur der Versicherten berücksichtigt.

Ziele und Design der BEST-Studie

Ausgehend von der Studienpopulation betrug im Jahr 2009 die Prävalenz der Osteoporose 14 %, bei Frauen 24 % und bei Männern 6 % – der Berechnung zufolge wären somit in Deutschland 6,3 Millionen Menschen betroffen, davon 5,2 Millionen Frauen. Wie nicht anders zu erwarten, wurde ein starker Altersanstieg dokumentiert (50–54 Jahre: 12 bzw. 3 %; >74 Jahre 48 bzw. 15 %). Mit 14 % war die Prävalenz zwar niedriger als in BoneEVA (26 %), was aber laut Hadji nicht auf einen tatsächlichen Rückgang zurückzuführen ist, sondern eher methodische Gründe hat und auf den unterschiedlichen Kohorten beruht. Die Inzidenz in der Studienpopulation lag bei 2,1 % im

Die von Amgen und Nycomed unterstützte BEST-Studie wurde vom IGES Institut in Kooperation mit dem Wissenschaftlichen Institut der Techniker Krankenkasse (TK) für Nutzen und Effizienz im Gesundheitswesen (WINEG) erstellt. Die Studie beruht laut Hadji auf Daten von rund 330.000 TK-Versicherten mit Osteoporose aus den Jahren 2006 bis 2009, die auf die Gesamtbevölkerung hochgerechnet wurden. Im Rahmen der retrospektiven Kohortenstudie wurden Versicherte ab einem Alter von 50 Jahren mit ambulanten Diag2

OSTEOLOGIE 2O12 29. – 31. MÄRZ 2O12

Aktuelle Ergebnisse zu Prävalenz und Inzidenz

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BASEL CONGRESS CENTER WWW.OSTEOLOGIE12.DE

Gestaltung Laurent Cocchi

2, 3 – Foto: H. Schwyn

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Großer Nachholbedarf besteht bei der Knochendichtemessung: Nur bei 14 % der Versicherten mit Frakturen innerhalb des Beobachtungszeitraums wurde eine solche durchgeführt. Nur 9 % der Versicherten, deren Osteoporose innerhalb von 360 Tagen nach der Indexfraktur nicht behandelt wurde, erhielten Knochendichtemessungen – dabei müsste das Ziel 100 % sein, erinnerte Hadji.

Medikamentöse Therapie: Etwas Licht und viel Schatten Insgesamt war im Gefolge der DVO-Leitlinien zur Osteoporose beim indirekten Vergleich mit BoneEVA mit 31 versus 22 % ein Plus bei den medikamentösen Verordnungen verzeichnen: So erhielten in BEST in 2009 13 % der Patienten eine Basistherapie, was sogar einen leichten Rückgang bedeutet, dafür jedoch mit 18 % deutlich mehr eine spezifische Osteoporose-Medikation. Insbesondere gab es einen Anstieg der Bisphosphonat-Verschreibungen von 10 auf 15,2 %. Bedenklich ist allerdings die sehr schlechte Therapietreue vieler Patienten, betonte Hadji. So nahmen nach 12 Monaten nur noch 16,8 % die verordnete Osteoporose-spezifische Medikation ein (s. Abb. 1).

Weiter äußerst bedenklich ist die offenkundig schlechte Versorgung von Osteoporose-Patienten, die bereits mindestens eine Fraktur erlitten haben. Im Zeitraum zwischen 2006 und 2009 betrug die Verordnungsprävalenz für Basistherapeutika bei Versicherten mit diagnostizierter bzw. behandelter Osteoporose und ambulant oder stationär behandelter Fraktur lediglich 33 %. Spezifische Osteoporose-Medikamente erhielten nur 45 % der Versicherten mit ambulant oder stationär behandelter Fraktur. Besonders dramatisch ist, dass auch bei Patienten mit zahlreichen Frakturen dieser Prozentsatz nicht sehr viel höher ist: „Sogar Patienten mit mehreren Frakturen werden nur in der Hälfte der Fälle adäquat behandelt“, beklagte Hadji, für

„Die medikamentöse Versorgung hat sich zwar bezüglich der Verordnungszahlen etwas verbessert, ist jedoch nach wie vor unzureichend. Alarmierend ist zudem die hohe Abbruchrate der Arzneimitteltherapie“, so das Fazit von Hadji. m

Die BEST-Studie verdeutlicht eindrücklich, dass bei der Awareness und Therapie der Osteoporose trotz einiger Verbesserungen in den letzten Jahren immer noch eklatante Defizite zu verzeichnen sind. Vor allem zeigen die aktuellen Daten, dass eine frühe Abschätzung des Frakturrisikos bei Osteoporose-Patienten und eine konsequente Osteoporose-spezifische Therapie sowie bessere langfristige Compliance der Patienten essentiell sind, um das individuelle Leid zu mindern und die Frakturfolgekosten zu senken, fasste Hadji zusammen.

Kompakt

Unter den identifizierten Versicherten mit Osteoporose erlitten 27 % zwischen 2006 bis 2009 mindestens eine Fraktur, allein im Jahr 2009 waren es 11 %. Am häufigsten waren Frakturen der Lendenwirbelsäule und des Beckens (S32.*). Im Jahr 2009 erlitten 51 % der Versicherten eine, und je 24 % zwei oder drei und mehr Frakturen.

den es zudem kaum nachvollziehbar ist, dass selbst von jenen Versicherten mit sieben oder mehr Frakturen nur 58 % eine spezifische medikamentöse Therapie erhielten (s. Abb. 2).

Wirkstoffgruppe

Anteil (%)

Basistherapie 9,3 Hormontherapie 7,9 Bisphosphonate (Mono und Kombi)

25,5

Strontiumranelat 9,8 Parathormon 58,1 SERM/Raloxifen 20,2 andere Osteoporosemittel

1,8

Abb. 1: Persistenz osteoporosespezifischer Medikamente 360 Tage nach dem Indexereignis Osteoporose

70 Verordnungshäufigkeit (%)

Jahr 2009, bei Frauen betrug sie 3,6 und bei Männern 0,9 %. Daraus ergibt sich nach den Worten Hadjis eine jährliche Neuerkrankungsrate in Deutschland von 885.000 Menschen. Die tatsächliche Inzidenz ist aber wohl noch höher, da Versicherte mit bisher nicht diagnostizierter und unbehandelter Osteoporose nicht einbezogen werden konnten.

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60 50 40

40

43

45

46

48

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30 20 10 0

1 2 3 4 5 6 ≥7 Anzahl der Frakturen

Abb. 2: Verordnungsprävalenz osteoporosespezifischer Medikamente bei Versicherten mit mindestens einer Fraktur zwischen 2006 und 2009

56 Rheumatoide Arthritis und Osteoporose

Effekte von Immunsuppressiva auf den Knochen Bekanntlich weisen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) oder anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen per se ein massiv erhöhtes Risiko für eine sekundäre Osteoporose auf, womit in Verbindung mit dem schmerzbedingten Bewegungsmangel, der antirheumatischen Medikation und der systemischen Entzündung ein Anstieg Osteoporose-typischer Frakturen einhergeht, erläuterte Dr. Winfried Demary, Hildesheim.

In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, welche Effekte die in diesen Indikationen eingesetzten immunsuppressiven Medikamente wie Glukokortikoide, NSAR, steroidfreie Immunsuppressiva, Cyclosporin A (CsA), Methotrexat (MTX) und Biologika, i.e. TNF-Inhibitoren, auf die Knochendichte und das Osteoporose-Risiko ausüben.

Vielfach belegt ist das mit der Glukokortikoid-Dosis, der Behandlungsdauer und zudem mit dem Alter ansteigende Frakturrisiko – Grundlage hierfür ist die steroidbedingte Aktivierung der Osteoklasten bei gleichzeitiger Hemmung der Osteoblasten. Obwohl eine Hemmung der Osteoblasten auch unter NSAR auftritt, sind für diese laut Demary bislang keine relevanten Effekte auf die Knochendichte (BMD) beschrieben worden. Gleiches gilt auch für steroidfreie Immunsuppressiva wie z. B. Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin oder Leflunomid. Hingegen bewirkt CsA dosisabhängig einen erhöhten Knochenumsatz. Zwar werden für MTX Störeffekte auf die Osteoblastenfunktion angenommen, jedoch sind keine signifikant nega-

tiven Effekte auf die Knochendichte belegt, so Demary. Für die TNF-Inhibitoren wurden positive Effekte auf Knochenumbauparameter gezeigt, ein signifikanter BMD-Anstieg konnte jedoch nur an der Hand und am Schenkelhals nachgewiesen werden – insbesondere bei Patienten mit gutem EULAR-Ansprechen. Inwieweit ein sehr früher Einsatz von TNF-Inhibitoren zu einer generellen Verbesserung der Knochendichte führen kann, muss noch in Studien geklärt werden.

Bislang gibt es für die RA keine Hinweise auf ein unterschiedliches Frakturrisiko unter Immunsuppressiva als Monotherapie oder in Kombination mit TNF-Blockern. Ganz generell scheint dennoch eine frühe und konsequente immunsuppressive und antientzündliche Therapie die beste Empfehlung zur Verringerung des Osteoporose-Risikos zu sein. m Quelle: DGRh-Symposium „Entzündliche Erkrankungen als Ursache für sekundäre Osteoporose“, OsteologieKongress, Basel, 30. März 2012

DVO Osteoporose-Register

Ein erster Blick auf die bisherigen Daten Das im Jahr 2010 vom Dachverband Osteologie (DVO) ins Leben gerufene Osteoporose-Register zur Erfassung realer elektronischer Praxisdaten lieferte erste Ergebnisse, die in Basel von Dipl.-Med. Alexander Defèr, Dresden, vorgestellt wurden. Insgesamt wurden bis Ende 2011 von 336 bislang teilnehmenden Ärzten 6.655 Osteoporose-Patienten eingeschlossen.

Nach der ersten Analyse von 5.379 vollständigen Dokumentationen sind zu 12,5 % Männer betroffen, 67 % aller Patienten sind mehr als 70 Jahre alt und der Altersdurchschnitt beträgt 75 Jahre. Die unter 60-Jährigen stellen immerhin einen Anteil von 13 %, wenngleich mit 45 % der Frauen und 36 % der Männer die meisten Patienten zwischen 70 und 80 Jahre alt sind. Damit erfolgt die medikamentöse Osteoporose-

Therapie in Deutschland zwar vor allem bei jenen älteren Patienten mit dem höchsten Frakturrisiko, jedoch setzt die Diagnostik meist erst ab dem 60. Lebensjahr ein, so Defèr. Auch wenn die Ergebnisse aufgrund der derzeit geringen Datenbasis noch mit Vorsicht zu interpretieren sind, fällt die im Verhältnis hohe Anzahl von Wirbelkörperfrakturen bei Männern (61,3 vs.

45,6 %) auf. Die prozentuale Häufigkeit nicht-vertebraler Frakturen war bei den beiden Geschlechtern insgesamt vergleichbar hoch. Bislang entspricht auch die Verteilung der Frakturlokalisationen bei Frauen den vorherigen Erwartungen. m Quelle: BVOD-Symposium „Aus der Praxis für die Praxis: Versorgungsforschung“, Osteologie-Kongress, Basel, 31.

März 2012

57 Therapie der Osteoporose

Erhöhtes Frakturrisiko unter PPI?

Im März 2010 hatte die FDA einen auf mehreren retrospektiven epidemiologischen Studien basierenden Sicherheitshinweis für PPI veranlasst, nachdem sich eine erhöhte Frakturrate gezeigt hatte. Aussagekräftiger ist nun die prospektive Nurses’ Health Study, in der zwischen 2000 und 2008 fast 80.000 postmenopausale Frauen alle zwei Jahre untersucht wurden. In dieser Zeit erlitten 893 Teilnehmerinnen eine Hüftfraktur.

Jetzt wurde diese insgesamt niedrige Frakturrate mit der Verordnung von PPI in Beziehung gesetzt.

Interessant hierbei ist aber, dass das PPI-assoziierte Risiko auf Raucherinnen und Ex-Raucherinnen beschränkt ist (HR 1,51), während Frauen, die niemals geraucht haben, unter PPI kein erhöhtes Risiko auf Hüftfrakturen aufweisen (HR 1,06). Das erhöhte Risiko für diese Osteoporose-Patientinnen unter PPI reduziert sich aber subsequent, sobald diese mit dem Rauchen aufhören und ist nach etwa zwei Jahren ohne Nikotinabusus nicht mehr nachweisbar. m

Im Vergleich mit Nichtanwenderinnen war das Risiko einer Hüftfraktur für Frauen, die ≥2 Jahre mit PPI behandelt wurden, um 35 % erhöht (altersadjustierte Hazard Ratio, HR 1,35). Die Berücksichtigung weiterer Risikofaktoren wie BMI, körperliche Bewegung oder die Einnahme von Calcium veränderten das Ergebnis nicht wesentlich (HR 1,36). Jedoch zeigte sich ein Anstieg des Risikos mit der Dauer der Anwendung. In der multivariaten Analyse stieg die HR von 1,36 nach zwei Jahren auf 1,42 nach vier Jahren und auf 1,54 nach 6-8 Jahren.

Rauchende Osteoporose-Patientinnen weisen unter PPI ein zusätzlich erhöhtes Frakturrisiko auf. Zu vermuten ist eine synergistische Wirkung von Rauchen und PPI, da beide die Calciumabsorption im Darm hemmen und jeweils über eine Störung der Osteoklasten negative Effekte auf den Knochenstoffwechsel ausüben könnten.

Quelle: BMJ 2012; 344: e372

Behandlung künftig per Mikrochip?

US-amerikanische Wissenschaftler um Robert Farra, Waltham, haben erstmals einen Mikrochip bei Osteoporose-Patientinnen getestet, der ferngesteuert das normalerweise täglich subkutan zu injizierende Parathormon (Teriparatid, hPTH[1-34]) im Körper mit vergleichbar guter Wirkung freisetzt.

In dieser ersten klinischen Studie wurde bei sieben Frauen im Alter von 65 bis 70 Jahren der Mikrochip für mehr als 100 Tage unter die Haut implantiert. An 20 Tagen erhielten sie per Knopfdruck das ParathormonFragment. Dieses befand sich in von einer hauchdünnen Schicht ummantelteten Reservoirfächern. Über ein Signal wurden dann einzelne Fächer geöffnet und das Parathormon kontrolliert freigesetzt.

Nachdem sich zuvor in Tierversuchen gezeigt hatte, dass sich eine Gewebskapsel um den Chip bildete, wollten die Forscher nun testen, ob genug Parathormon hinausdringen kann. Hierfür ließen die Forscher nach der Implantation des Chips 8 Wochen verstrei-

chen, damit dieser von Gewebe umwachsen werden konnte. Anschließend wurde die tägliche Applikation von Parathormon begonnen. Nach Beendigung dieser Therapie bekamen die Frauen dann ganz normal Parathormon gespritzt, um Vergleichswerte zu haben.

Beim Vergleich der Blutwerte zeigte sich eine vergleichbar gute Wirksamkeit beider Verabreichungsformen.

Womöglich ist diese Therapievariante in etwa fünf Jahren verfügbar, entsprechende Versuche mit anderen Osteoporose-spezifischen Medikamenten sind nicht unwahrscheinlich. m Quelle: Sci Transl Med 2012; 4: 122ra21

Kompakt

Dass die langfristige Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) bei postmenopausalen Frauen mit einem Anstieg des Risikos von Hüftfrakturen einhergeht, wiesen US-amerikanische Experten um Andrew Chan, Boston, anhand einer Auswertung der Nurses’ Health Study nach. Jedoch war das absolute Risiko in der Studie gering und offenbar auf Raucherinnern beschränkt.

58 Rheumatoide Arthritis

Höheres Schlaganfallrisiko durch Vorhofflimmern Aus den Ergebnissen einer bevölkerungsweiten Kohortenstudie schließen dänische Experten um Jesper Lindhardsen, Kopenhagen, dass Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern aufweisen und in der Folge auch dafür, einen Schlaganfall zu erleiden.

Dass RA-Patienten und solche mit anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vermittelt durch eine über die Inflammation geförderte Atherosklerose ein substantiell erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und insbesondere Myokardinfarkte haben, konnte durch zahlreiche Studien untermauert werden.

Jetzt konnte die dänische Arbeitsgruppe nachweisen, dass RA-Patienten auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Vorhofflimmern haben, das wiederum das Risiko für einen Schlaganfall erhöht. Hierfür wurden zwischen 1999 und 2007 über ein medianes Follow-up von 4,8 Jahren hinweg die Entlassungsdaten der Kliniken und die Arzneimittelverordnungen von knapp 4,2 Millionen Dänen im Alter über 15 Jahren ausgewertet, worunter sich 18.247 RA-Patienten befanden. Bei 774 dieser Patienten war auch ein Vorhofflimmern diagnostiziert worden und 718 hatten einen Schlaganfall erlitten. Mit 8,2 vs. 6,0 Ereignis-

sen pro 1.000 Personenjahren (PJ) in der RA-Gruppe im Vergleich zur alters- und geschlechtsadjustierten Allgemeinbevölkerung war die Incidence Rate Ratio für Vorhofflimmern um 41 % (adj. IRR 1,41) erhöht, wobei das Risiko bei Frauen etwas höher war als bei Männern. Die weitere Analyse ergab, dass Schlaganfälle bei den RA-Patienten mit 7,6 vs. 5,7 Ereignissen pro 1.000 PJ zu 32 % häufiger auftrafen (adj. IRR 1,32).

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass bei RA-Patienten mit ihrem per se erhöhten kardiovaskulären Risiko regelmäßige Untersuchungen auch im Hinblick auf Vorhofflimmern ratsam wären, umso mehr, da hierdurch bei entsprechender Diagnose und Therapie das Risiko für einen Schlaganfall gesenkt werden könnte. m Quelle: BMJ 2012; 344: e1257

Seltener Diabetes unter TNF-Inhibitoren Dass eine antientzündliche Therapie mit TNF-Blockern das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) senkt, konnte in mehreren Studien gezeigt werden. US-amerikanische Wissenschaftler um Androniki Bili, Danville, untersuchten nun in einer RA-Inzeptionskohorte, ob eine Anti-TNF-Therapie auch das Risiko für Typ-2-Diabetes positiv beeinflusst.

Hierfür wurden die elektronischen Daten zu Anamnese, BMI, Laborwerten und medikamentöser Therapie von 1.881 erwachsenen Patienten mit einer zwischen dem 1. Januar 2001 und 31. Dezember 2009 diagnostizierten RA ausgewertet. Ausgeschlossen wurden RAPatienten mit bereits bestehendem Typ-2-Diabetes.

Bei der statistischen Auswertung wurden Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, der BMI, Serologie (RF- und Anti-CCP), die Blutsenkung (BSG) und die Verwendung von NSAR, Glukokortikoiden, Hydroxychloroquin und Methotrexat (MTX) berücksichtigt. Für die Analyse konnten insgesamt 1.587 RA-Patienten ohne Diabetes berücksichtigt werden. Die mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten waren im Median jünger, hatten aber zu Baseline einen höheren BMI, eine höhere BSG, waren häufiger RF- und Anti-CCP-positiv und wurden

öfter mit NSAR, Glukokortikoiden oder MTX behandelt.

Die mediane Beobachtungszeit der Patienten mit oder ohne Anti-TNF-Therapie betrug 44,9 bzw. 37,1 Monate.

Von den 91 Patienten, die im Beobachtungszeitraum einen Typ-2-Diabetes entwickelten, waren 16 mit und 75 Patienten nie mit einem TNF-Inhibitor behandelt worden. Daraus errechneten sich Inzidenzraten von 8,6 bzw. 17,2 pro 1.000 Personenjahre (p=0,048). In der multivariaten Analyse betrug die Hazard Ratio (HR) für einen neu aufgetretenen Typ-2-Diabetes unter einer Anti-TNF-Therapie 0,49 im Vergleich zu nicht mit TNF-Blockern behandelten Patienten (p=0,049). Damit reduzierte die Therapie mit TNF-Inhibitoren das Risiko für einen neuen Typ-2-Diabetes um etwa die Hälfte. m Quelle: Arthritis Care Res 2012; 64: 215-221

59 Rheumatoide Arthritis

Gelenkprogression von Inflammation entkoppeln Bislang war klar davon ausgegangen worden, dass das Ausmaß und das Fortschreiten der Gelenkprogression bei Rheumatoider Arthritis (RA) im Wesentlichen auf die Stärke der Inflammation zurückzuführen ist. Allerdings konnten TNF-Blocker in Kombination mit Methotrexat (MTX) die radiologische Progression der Gelenkschäden trotz weiter aktiver Erkrankung reduzieren können.

Jetzt untersuchten österreichische Rheumatologen um Josef S. Smolen, Wien, anhand von 1-JahresDaten der LITHE-Studie, ob die IL-6-Inhibition durch Tocilizumab bei Patienten mit aktiver RA trotz MTX neben der Krankheitsaktivität auch die Hemmung der Gelenkzerstörung positiv beeinflusst.

Unter Tocilizumab plus MTX waren die Veränderungen im Total Genant-modified Sharp-Score (TGSS) nach 12 Monaten geringer als mit der MTX-Monotherapie (0,29 vs. 0,90, p=0,0007). In der MTX-Gruppe bestand eine signifikante Korrelation zwischen den Veränderungen im TGSS und den Basiswerten für SDAI (r=0,18, p=0,047) und SJC28 (r=0,22, p=0,019) sowie im Trend für den CRP-Wert. Vergleichbare Korrelationen wurden zwischen SDAI, CDAI und DAS28 mit radiologischen Veränderungen im Verlauf der 12 Monate gefunden (r=0,26-0,28, p=0,002-0,006).

Hingegen zeigte unter Tocilizumab plus MTX keiner der Parameter eine signifikante Korrelation mit der ra-

diologischen Gelenkprogression. Die Progression des TGSS (0,4 vs. 0,2), des Erosions- und Joint Space Narrowing (JSN)-Scores war unabhängig von der Therapie bei Patienten mit Remission oder niedriger Krankheitsaktivität vergleichbar. Bei Patienten mit moderater oder hoher Krankheitsaktivität war unter MTX alleine die radiologische Progression im TGSS hingegen signifikant größer (1,2 vs. 0,4, p=0,0009).

Das in LITHE unter Tocilizumab plus MTX verringerte Fortschreiten der Gelenkschädigung unabhängig vom Einfluss dieser Kombination auf die Krankheitsaktivität war bislang nur für TNF-Blocker beschrieben worden. Nach Ansicht der Autoren kann mit der IL6-Inhibition im Vergleich zu anderen Biologika eine besonders starke Hemmung der Gelenkprogression bei RA erzielt werden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; doi:10.1136/annrheumdis-2011-200395

Neuer Remissions-Score entwickelt Britische Wissenschaftler um Margaret H.Y. Ma, London, haben einen Remissions-Score für frühe Rheumatoide Arthritis (RA) entwickelt, der wichtige Prädiktoren für eine Remission identifiziert und zugleich in ein Modell integriert.

Hierfür wurden die Daten von 378 britischen Patienten einer 24-monatigen randomisierten, kontrollierten Studie genutzt, in der eine intensive mit einer konventionellen RA-Therapie verglichen wurde. Das Modell wurde dann mit Daten von 194 Patienten aus dem britischen Early RA Network (ERAN) über ein Followup von gleichfalls 24 Monaten validiert. Eine Remission war jeweils als DAS28 <2,6 definiert.

Multivariate logistische Regressionsanalysen ergaben, dass Alter, Geschlecht und die Zahl der schmerzhaften Gelenke (TJC) unabhängig mit einer Remission nach zwei Jahren assoziiert waren. Mittels des auf den Studiendaten basierenden multivariaten RemissionsScores wurden 80 % der Patienten richtig klassifiziert, was in der Folge mit den ERAN-Daten bestätigt wer-

den konnte. Der so entwickelte Remissions-Score hat zwar eine hohe Spezifität (98 %), jedoch eine nur sehr geringe Sensitivität (13 %).

Nach Kombination der Studien- und der ERAN-Daten entwickelten die Autoren schließlich einen vereinfachten Remissions-Score. Bei dessen Anwendung erreichen jüngere Männer mit fünf oder weniger schmerzhaften Gelenken am wahrscheinlichsten nach 24 Monaten eine Remission. Am unwahrscheinlichsten war eine Remission bei älteren Männern mit zahlreichen schmerzhaften Gelenken. Seropositivität und radiologisch darstellbare Gelenkschäden waren keine unabhängigen Prädiktoren für eine Remission. m Quelle: J Rheum 2012; doi: 10.3899/jrheum.110169

60 Rheumatoide Arthritis

Orale Glukokortikoide und schwere Infektionen Kanadische und britische Rheumatologen um William G. Dixon, Manchester, untersuchten in einer aktuellen Studie den Zusammenhang zwischen dem Risiko für schwere Infektionen und einer laufenden oder vorangegangenen Glukokortikoid (GC)-Therapie bei älteren RA-Patienten.

In der Fall-Kontroll-Studie wurden 1.947 Fälle mit schweren Infektionen Kontrollen zugeordnet, die aus 16.207 RA-Patienten im Alter ≥65 Jahre von 1985 bis 2003 in Québec, Kanada, selektiert worden waren.

Sowohl mittels konventioneller als auch gewichteter Modelle mit kumulativen Dosierungen wurden adjustierte Odds Ratios (OR) für die Assoziation zwischen schweren Infektionen und verschiedenen Glukokortikoidmustern ermittelt.

Die größten Effekte auf das aktuelle Infektionsrisiko zeigten sich unter einer laufenden oder erst kürzlich abgesetzten GC-Therapie. Aber auch GC-Dosen, die bis zu 2,5 Jahre vorher eingenommen worden waren, führten noch zu einem erhöhten Risiko, jedoch in einem geringeren Ausmaß. Unter 5 mg Prednisolon zeigte sich ein um 30, 46 bzw. 100 % erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende Infektion, wenn das Glukokortikoid durchgehend mindestens über drei bzw.

sechs Monate oder drei Jahre eingenommen worden war. Das Risiko einer Einnahme von 5 mg Prednisolon über mindestens drei Monate war mit dem Risiko einer 30 mg-Dosierung über mindestens einen Monat vergleichbar. Bereits das Absetzen einer zweijährigen Therapie mit 10 mg Prednisolon über einen Zeitraum von sechs Monaten halbierte das Infektionsrisiko im Vergleich zu einer weiter laufenden Therapie.

Generell ist eine GC-Therapie bei älteren RA-Patienten mit einem erhöhten Infektionsrisiko verknüpft, wobei eine laufende oder kürzlich abgesetzte GC-Behandlung den größten Einfluss hierauf ausübt. Jedoch steigerten auch die kumulativen Effekte von Kortikoiddosen, die während der letzten zwei bis drei Jahre eingenommen worden waren, das Infektionsrisiko. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; doi:10.1136/annrheumdis-2011-200702

Polymyalgia rheumatica

Risiken einer Glukokortikoid-Langzeittherapie Italienische Rheumatologen um Maurizio Mazzantini, Pisa, erfassten in einer retrospektiven Untersuchung unerwünschte Ereignisse in einer Kohorte von Patienten mit Polymyalgia rheumatica (PMR) unter einer Langzeittherapie mit niedrig dosierten Glukokortikoiden (GC).

Insgesamt wurden 222 Patienten mit einer mittleren Beobachtungszeit von 60 Monaten und einer mittleren Behandlungsdauer mit Glukokortikoiden von 46 Monaten eingeschlossen. Bei 95 Patienten war mindestens ein unerwünschtes Ereignis nach einer mittleren Therapiedauer von 31 Monaten und einer kumulativen Dosis von 3,4 g aufgetreten. Von diesen Patienten entwickelten 55 Osteoporose, 31 osteoporotische Frakturen, 27 eine arterielle Hypertonie, 11 einen Typ-2-Diabetes, 9 einen akuten Myokardinfarkt (MI), 3 einen Schlaganfall und 2 Patienten eine pAVK. In der univariaten Analyse zeigte sich eine signifikante Assoziation zwischen der Dauer der GC-Therapie und dem Auftreten einer Osteoporose (p<0,0001), osteoporotischer Frakturen (p<0,0001), Hypertonie (p<0,005) und akutem MI (p<0,05). Die kumulative

GC-Dosis war signifikant mit Osteoporose (p<0,0001), osteoporotischen Frakturen (p<0,0001) und Hypertonie (p<0,01) assoziiert.

Auch in einer multivariaten Analyse war die Behandlungsdauer signifikant mit Osteoporose (adj. OR 1,02) und Hypertonie (adj. OR 1,03) assoziiert. Die kumulative GC-Dosis war zudem signifikant mit osteoporotischen Frakturen assoziiert (adj. OR 1,4). Die retrospektive Studie zeigte, dass bei PMR auch eine niedrig dosierte Glukokortikoid-Therapie mit schweren unerwünschten Ereignissen wie Osteoporose, Frakturen und arterieller Hypertonie assoziiert war. Diese traten überwiegend nach zwei Jahren Behandlungszeit auf. m Quelle: J Rheumatol 2012; doi: 10.3899/jrheum.110851

61 Rheumatoide Arthritis

Mit iPhone-App „Rheuma-Tagebuch“ führen

Die neue iPhone-App von Bristol-Myers Squibb ist Tagebuch, Medikationskalender mit Erinnerungsfunktion und Verlaufskontrolle in einem. Sie soll RA-Patienten dabei helfen, dasDieErreichen langfristiApp steht „als RA Tagebuch“ im iTunes Store zum kostenfreien Dow ger Therapieziele aktiv zu überprüfen und zu unterstützen. reit. Sie ist kompatibel mit iPhone, iPod touch und iPad. https://www.aktiv-mit-rheuma.de/ra-tagebuch

Das „Rheuma-Tagebuch“ ist dabei auf die Bedürfnisse der Patienten abgestimmt und auch bei funktioneller Beeinträchtigung leicht bedienbar. Es ermöglicht ein einfaches, tägliches Monitoring der chronischen Gelenkerkrankung. Neben Tagebucheinträgen hat der Patient die Möglichkeit, die wichtigsten Kernkriterien wie Wohlbefinden, Schmerz, Morgensteifigkeit oder Gelenkschwellung zu erfassen sowie den Funktionsfragebogen Hannover (FFbH) für eine wöchentliche Übersicht zu nutzen.

Im integrierten Medikationskalender kann der Patient seine verordneten Medikamente übersichtlich eintragen. Eine Erinnerungsfunktion hilft dabei, die Einnahmezeitpunkte nicht zu vergessen. Für die richtige Dosierung von Biologika greift die App auf die entsprechenden Schemata gemäß den Fachinformationen der Hersteller zu. Weitere Funktionen wie die Definition einer persönlichen Alltagsaufgabe,

der Passwortschutz von Privateinstellungen oder der Zugriff auf nützliche News zur RA runden das Angebot ab. Die App ist mit der Website www.aktiv-mit-rheuma. de verlinkt, die weitere Informationen über das Leben mit RA und multimediale Services wie Bewegungsübungen bietet. Die mit iPhone, iPod touch und iPad kompatible App steht als „RA Tagebuch“ im iTunes Store zum kostenfreien Download bereit. m

Quelle: Pressemitteilung der Bristol-Myers Squibb GmbH Über Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb ist ein weltweit tätiges BioPharma-Unternehmen, d & Co. KGaA, 7. März 2012

Erforschung, Entwicklung und den Einsatz innovativer Medikamente zur

gemacht hat, die Patienten im Kampf gegen schwere Erkrankungen helf führende Informationen unter www.b-ms.de oder www.bms.com.

Chronische Schmerzen

Kontakt:

Mit allen Sinnen gegen den Schmerz

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Eszter Viragh Arnulfstraße 29 80636 München Tel.: 089 / 12 142 - 7036 Fax: 089 / 12 142 - 262 Mail: eszter.viragh@bms.com

In Deutschland sind ca. 13 Millionen Menschen von chronischen Schmerzen betroffen, davon leidet fast jeder zweite täglich unter mäßigen bis schweren Schmerzen. Häufig sind diese auf degenerative und entzündliche Gelenkerkrankungen wie Arthrose oder RA zurückzuführen.

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

● Public Affairs Telefon 089 / 12142 - 7036 ● Fax 089 / 12142 - 262

Bislang vergehen oft viele Jahre und zahllose Arztbesuche, bis chronische Schmerzpatienten tatsächlich einen geeigneten Schmerztherapeuten finden, der eine korrekte Diagnose stellt und multimodale Behandlung einleitet, die alle individuellen Komponenten der jeweiligen Schmerzen berücksichtigt.

Um auf diese Defizite aufmerksam zu machen, startete im März 2012 eine deutschlandweite Informationstour der Initiative CHANGE PAIN. In großen Einkaufszentren klärte die von der Deutschen Schmerzliga, Deutschen Seniorenliga, DAK Gesundheit, dem Deutschen Verband für Physiotherapie, Springer Medizin und Grünenthal ins Leben gerufene Initiative unter dem Motto „Mit allen Sinnen gegen den Schmerz“ Betroffene und Interessierte darüber auf, wie sie Hilfe bekommen und was sie selber gegen

Schmerzen machen können. Viele Tipps hierzu gibt es auf www.change-pain.de.

Aufgrund der vielen Facetten chronischer Schmerzen bedarf es des Zusammenspiels von Schmerztherapeuten, Physiotherapeuten, Psychologen und dem Patienten selbst, um eine erfolgreiche multimodale Therapie zu gestalten. Durch den eklatanten Mangel an auf Schmerzen spezialisierten Ärzten, müssen viele Patienten zu lange auf eine zielführende, individuell auf sie zugeschnittene Therapie warten. Daher, so die Forderung der Experten, gilt es dringend die Versorgungsstrukturen zu bessern, um den Zugang zu modernen effektiven Therapien zu erleichtern. m Quelle: Pressekonferenz der CHANGE PAIN-Initiative, unterstützt von der Grünenthal GmbH, Köln, 9. Februar 2012

62 Erfolgsgeschichte der Biologika

Rheumatoide Arthritis: Remission ist realistisches Therapieziel Mit der Einführung der Biologika wurde Remission erstmals ein realistisches Therapieziel. Zuvor war die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) lange Zeit von eher geringeren Erfolgsaussichten geprägt. Symptomlinderung und Schmerzbekämpfung standen im Vordergrund der Therapieanstrengungen. Heute liegen Daten aus zwölf Jahren Biologikatherapie vor, die die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit dieser Substanzen dokumentieren. Biologika sind mittlerweile aus der Therapie der RA nicht mehr wegzudenken. Zudem bilden sie einen festen Bestandteil in der Behandlung von Patienten mit Ankylosierender Spondylitis (AS), Psoriasis-Arthritis (PsA), Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA), Plaque-Psoriasis und weiteren Indikationen.

Während sich in vielen Bereichen der Medizin große Umwälzungen vollzogen, ließen Innovationen in der Rheumatologie lange auf sich warten. Gegenüber einer rein symptomatischen Behandlung brachte die Entwicklung der DMARDs einen großen Fortschritt für die Patienten. Der Einfluss der DMARDs auf die Krankheitsprogression war jedoch begrenzt. Nachteilig war auch ihr relativ langsamer Wirkungseintritt. In dieser Zeit war die RA mit einer extremen Krankheitslast assoziiert: Innerhalb von fünf Jahren wurde die Hälfte der Patienten mit hoher Krankheitsaktivität berentet (1).

Durch die biotechnologisch hergestellten Biologika stand mit der Blockade des Entzündungsmoleküls TNF-α erstmals eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung, die an der Ursache der rheumatologischen Erkrankung ansetzte und deren Wirkung auch schneller einsetzte als die der DMARDs. Im Jahr 2000 wurde Etanercept (Enbrel®) als erstes Biologikum in Deutschland für die Behandlung der RA zugelassen.

Rezeptorfusionsprotein vs. monoklonale Antikörper Nach Etanercept gehören Infliximab, zugelassen im Jahr 2000 zur RA-Therapie, gefolgt von Adalimumab

Abb. 1: Ziel: Gelenkdestruktion verhindern (Foto: Pfizer).

2003 zu den TNF-Inhibitoren der ersten Stunde. Etanercept ist das einzige rekombinant hergestellte humane lösliche TNF-α-Rezeptorfusionsprotein und unterscheidet sich damit von Adalimumab und Infliximab, deren Wirkprinzip auf monoklonalen Antikörpern basiert. Die molekulare Struktur der einzelnen Wirkstoffe kann zu pharmakologischen Unterschieden einschließlich unterschiedlicher Immunogenitätsprofile führen. Die jeweilige Immunogenität kann in der Bildung von neutralisierenden Antikörpern resultieren (2). Etanercept ist nicht mit der Bildung neutralisierender Antikörper assoziiert (3). Dagegen können die monoklonalen Antikörper eine Immunantwort auslösen, die die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern zur Folge haben, welche mit einem sinkenden Wirkstoffspiegel assoziiert werden (4,5).

Die Mission: Remission Als eine der wichtigsten therapeutischen Innovationen der jüngsten Vergangenheit läuteten die Biologika ein neues Zeitalter der Rheumatherapie ein. Die Tatsache, dass nun eine zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung stand, führte auch zur Formulierung neuer und anspruchsvoller Therapieziele: Erstmals wurde Remission bei der Behandlung der RA ein realistisches Therapieziel.

Zu diesem Paradigmenwechsel haben auch die Ergebnisse der COMET-Studie (Combination of Methotrexate and Etanercept in active early Arthritis) beigetragen (6, 7). In der COMET-Studie war erstmals eine DAS28Remission <2,6 als primärer Endpunkt definiert. Tatsächlich erreichten unter der Kombinationstherapie aus dem löslichen TNF-a-Rezeptor Etanercept und Methotrexat (MTX) 50 % der Patienten mit früher RA eine DAS28-Remission; bei 59 % kam die Röntgenprogression zum Stillstand. Die Auswertung der COMET-Studie nach 2 Jahren bestätigt, dass die Vorteile einer Etanercept-Kombinationstherapie gegen-

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Den hohen therapeutischen Nutzen und das gute Sicherheitsprofil auch einer langfristigen Therapie bestätigt die bislang längste prospektive Studie zur Therapie mit einem TNF-Inhibitor, die 2011 veröffentlicht wurde (9). Weinblatt et al. diskutieren Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis, die zum Teil über zehn Jahre mit Etanercept behandelt worden waren.

Ausgewertet wurden die Daten von 558 erwachsenen RA-Patienten mit früher und 714 mit fortgeschrittener RA, die mindestens eine Dosis Etanercept erhalten hatten. Bezüglich ACR-Kriterien, Zahl der geschwollenen Gelenke, HAQ-Funktionsindex und CRP-Spiegel zeigte sich in beiden Gruppen eine anhaltende Verbesserung: 42 % der Patienten mit früher RA und 29 % der Patienten mit fortgeschrittener RA erreichten auch noch im zehnten Jahr eine DAS28-Remission.

Register: Real-Life-Daten Nachdem sich in den klinischen Studien eine gute Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Praxisalltag. Seit Zulassung der ersten TNF-Inhibitoren im Jahr 2000 werden in verschiedenen europäischen Ländern wissenschaftlich unabhängige Biologika-Register geführt. Alle Biologika-Hersteller unterstützen die Erfassung der Daten zur Therapie und zum Krankheitsverlauf von Patienten mit RA, AS, PsA und JIA. Die Registerdaten bieten wichtige Erkenntnisse zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit sowie zum „Drug-Survival“ der TNF-α-Therapie.

Die Auswertung der Daten erfolgt in der Regel über unabhängige Fachgesellschaften. Im Gegensatz zu klinischen Studien liefern die Biologika-Register RealLife-Daten, sie sind nicht substanzspezifisch und die Beobachtung der Patienten ist zeitlich unbegrenzt.

Während die relativ kleinen Populationen aus kontrollierten klinischen Studien nach strengen Kriterien ausgewählt werden, warten Register mit hohen Patientenzahlen auf, die das reale Spektrum der klinischen Praxis widerspiegeln. Eine hohe Therapietreue kann als Surrogatmarker für eine gute Langzeitwirksamkeit und -sicherheit gewertet werden.

Daten aus deutschen und europäischen Registern zeigen Vorteile für Etanercept hinsichtlich der Thera-

Biologika 23 %

keine Biologika 77 %

Abb. 2: Im Jahr 2009 wurden 23 % der Patienten mit gesicherter RA mit einem Biologikum behandelt (Kerndokumentation der Regionalen Kooperativen Rheumazentren, DRFZ, 2011).

pietreue. Eine Auswertung des deutschen RABBIT-Registers vergleicht die Effektivität eines TNF-α-Inhibitors in Kombination mit MTX bei RA-Patienten im Praxisalltag (10). Nach 36 Monaten lagen die Abbruchraten von Adalimumab plus MTX bei 51,3 % und bei Infliximab plus MTX bei 61,5 %. Unter der Etanercept-Therapie betrug die Abbruchrate in Kombination mit MTX lediglich 46,3 %. In der Auswertung des dänischen DANBIO-Registers lag das „Drug-Survival“ bei RAPatienten unter Behandlung mit Etanercept bei 56 %, bei Adalimumab und Infliximab waren es 52 % bzw.

41 % (11).

Die Erfolgsgeschichte – Ein Fazit Die Möglichkeit, eine schwere Erkrankung wie die Rheumatoide Arthritis mit Biologika effektiv zu therapieren, hat zu Zuversicht bei Arzt und Patient geführt.

Gleichzeitig hat die Fachdisziplin Rheumatologie, die zuvor eher als „Stiefkind“ der Inneren Medizin galt, einen großen Wandel erfahren. Durch bessere diagnostische Verfahren und durch Verbesserungen im Therapiemanagement sind in den vergangenen Jahren weitere große Fortschritte erzielt worden (12). m Quellen: 1. Bräuer W et al., Z Rheumatol 2002; 61: 426-434 2. Moots RJ et al., Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 26-34 3. Fachinformation Enbrel, Stand August 2011 4. Anderson PJ, Semin Arthritis Rheum 2005; 34

(Suppl1): 19-22 5. Lutt JR, Deodhar A. Drugs 2008; 68(5): 591-606 6. Emery P et al., Lancet 2008; 372: 375-382 7. Emery P et al., Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl II): 605 8. Emery P et al. Arthritis Rheum 2010 (62): 674-682 9. Weinblatt M et al., Arthritis Care Res 2011; 63: 373-382 10. Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2009; 68: 1856-1862 11. Hetland ML et al., Arthritis Rheum 2010; 62: 22-32 12. Kalden J et al., Z Rheumatol 2011; 70: 641-650

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über einer MTX-Monotherapie anhalten. Die 2-JahresDaten belegen eine dreifache Remission und damit die Wirksamkeit von Etanercept sowohl radiologisch, mit einer Remission von 90 % der Behandelten, als auch eine funktionelle Remission bei 62 % der Behandelten (HAQ ≤0,5 nach 2 Jahren) sowie die klinische Remission von 57 % der Behandelten bezogen auf den DAS28 <2,6 (8).

64 Rheumatoide Arthritis

Therapieziel Remission immer öfter erreichbar Mit TNF-Blockern ist das Erreichen einer Remission und Wiederherstellung der körperlichen Funktionalität heute für viele Patienten ein realistisches Therapieziel. Im Rahmen des TNFα-Forum 2012 präsentierten Experten unter anderem aktuelle Daten zu Infliximab und Golimumab in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA).

Den langfristigen Nutzen einer frühen Kombinationstherapie mit TNF-Blocker und Methotrexat (MTX) belegen die 8-Jahresdaten der BeSt-Studie: 47 % der Patienten, die schon initial Infliximab (Remicade®) plus MTX erhalten hatten und noch an der Studie teilnahmen, waren nach 8 Jahren in Remission (DAS <1,6), 15 % sogar in medikamentenfreier Remission, die im Mittel 39 Monate anhielt (Dirven L et al., ACR 2011; Abstr.

2200). Durch die frühe Unterdrückung der Krankheitsaktivität war auch die Funktionalität im Vergleich zur sequenziellen Mono- und Step-up-Therapie signifikant besser. „Wir können mit einer anti-inflammatorischen Therapie unter den Treat-to-Target-Strategien die Inflammation so einfangen, dass sie weniger strukturelle Schäden verursacht", so Prof. Dr. Andrea RubbertRoth, Köln.

Dass sich bei inadäquatem Ansprechen auf einen TNFBlocker der Switch auf einen anderen lohnt, zeigt die GO-AFTER-Studie mit dem nur einmal monatlich s.c. zu applizierenden TNF-Blocker Golimumab (Simponi®).

Drei Jahre nach Umstellung auf Golimumab (50 mg/ 100 mg) wiesen gemäß aktueller Follow up-Daten 82,5 % der noch teilnehmenden RA-Patienten mit initialem TNF-Versagen ein EULAR-Ansprechen und 44,4 % ein ACR50-Ansprechen auf (Smolen JS et al.,

EULAR 2011; AB0425). Der Nutzen von Golimumab zeigte sich auch im geringeren Fortschreiten der Gelenkdestruktion. In einer japanischen Studie bei Patienten mit aktiver RA trotz MTX führte die Gabe von Golimumab plus MTX nach 24 Wochen zu einem geringeren Anstieg des van-der-Heijde-Scores (vdHS) im Vergleich zu Placebo plus MTX (1,05 vs. 2,51; p<0,05) (Tanaka T et al., EULAR 2011; FRI0235).

Durch die starke symptomatische Wirksamkeit und die ausgeprägte Reduktion der radiologischen Progression verbesserten Infliximab und Golimumab auch die körperliche Funktions- und Arbeitsfähigkeit der Patienten. So zeigte die multizentrische RESTART-Studie bei 197 RA-Patienten mit unzureichender Anti-TNFVortherapie, dass der Wechsel auf Infliximab plus MTX mit einer anhaltenden Steigerung der Lebensqualität, Funktionalität und Produktivität einherging (Fleischmann R et al., ACR 2011; #2215). Unter Golimumab plus MTX erlangten in der GO-FORWARD-Studie 33 % der zuvor arbeitsunfähigen RA-Patienten ihre Arbeitsfähigkeit wieder zurück, unter Placebo plus MTX nur 15 % (p=0,04) (Han C et al., ACR 2011; #144). m Quelle: TNFα-Forum 2012, unterstützt von der MSD Sharp & Dohme GmbH, München, 20.-21. Januar 2012

Schmerztherapie in der Rheumatologie

Zulassung für neues Schmerzmedikament Grünes Licht vom BfArM: AstraZeneca hat in Deutschland die Zulassung für VimovoTM erhalten. Die innovative Technologie des Präparats verbindet das NSAR Naproxen (500 mg) mit dem PPI Esomeprazol (20 mg).

Das neue Therapieoption ist für Patienten zugelassen, die bereits mit einem NSAR vorbehandelt wurden, und soll zweimal täglich angewendet werden. VimovoTM ist in Deutschland zur symptomatischen Behandlung von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis bei Patienten zugelassen, bei denen ein Risiko der Entwicklung von Magen- und/ oder Duodenalulzera im Zusammenhang mit der An-

wendung von NSAR besteht und bei denen eine Behandlung mit niedrigen Dosierungen Naproxen oder anderer NSAR als nicht ausreichend erachtet wird. Das neue Schmerzmedikament bekämpft effektiv Arthroseschmerzen, minimiert gleichzeitig das Risiko für das Entstehen von Ulzera und Ulkus-Komplikationen und kann dadurch zu einer besseren Therapieadhärenz von Arthrosepatienten mit erhöhtem GI-Risiko beitragen. m Quelle: Pressemitteilung der AstraZeneca GmbH, 5. März 2012

65 Rheumatoide Arthritis

Monotherapie mit Tocilizumab zeigt stärkere Verbesserung der Symptome als mit Adalimumab Nach den vorläufigen Resultate der ADACTA-Studie wurde der primäre Endpunkt erreicht: Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) erreichten unter einer Monotherapie mit dem Interleukin-6 (IL-6)Rezeptorblocker Tocilizumab eine signifikant größere Reduktion der Krankheitsaktivität als unter einer Monotherapie mit dem TNF-Inhibitor Adalimumab gemessen an der mittleren Veränderung des DAS28-Scores nach 24 Wochen.

Erste Ergebnisse der Head-to-Head-Studie ADACTA vorgestellt „Mit der ersten Head-to-Head-Studie, die zwei in der RA zugelassene Biologika direkt vergleicht, haben wir mutig eine Vorreiterrolle eingenommen – und das mit Erfolg“, folgerte Dr. Hagen Pfundner, Vorstand der Roche Pharma AG. Und er fuhr fort: „Für die Behandlung von Patienten, die eine Biologika-Monotherapie benötigen, werden die Studienergebnisse richtungsweisend sein.“ ADACTA ist die erste Studie, die speziell mit dem Ziel konzipiert wurde, die unterschiedliche Wirksamkeit von zwei zur Monotherapie zugelassenen Biologika bei RA zu vergleichen. Die Studie sollte beurteilen, ob der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab nach 24 Wochen gegenüber Adalimumab in Bezug auf die mittlere Veränderung des DAS28-Scores bei Patienten mit schwerer aktiver RA und Unverträglichkeit von oder unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) wirksamer ist.

MTX wird häufig für Patienten mit RA verschrieben, obwohl viele Patienten, die mit einem Biologikum behandelt werden, dieses meist aufgrund einer MTX-Unverträglichkeit als Monotherapie erhalten (1-4). Laut aktuellen Daten des RABBIT-Registers werden in Deutschland ungefähr ein Drittel aller RAPatienten mit einer Biologika-Monotherapie behandelt (5).

ADACTA-Studie im Überblick Bei ADACTA handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie der Phase IV zum Vergleich der Reduktion von Krankheitssymptomen unter einer Monotherapie mit Tocilizumab gegenüber Adalimumab bei zuvor Biologika-naiven erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver RA, die entweder MTX nicht vertragen oder bei denen die Dauertherapie mit MTX ungeeignet ist. In der ADACTA-Studie wurden 326 Patienten für die Behandlung mit 8 mg/kg Tocilizumab i.v. alle vier Wochen (plus Placebo-Adalimumab) oder 40 mg Adalimumab s.c. alle zwei Wochen (plus Placebo-Tocilizumab) für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 randomisiert. m

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Eine signifikant stärkere Reduktion des mittleren DAS28-Scores nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter Tocilizumab-Monotherapie, verglichen mit Patienten unter einer AdalimumabMonotherapie. Das günstige Sicherheitsprofil von Tocilizumab in der ADACTA-Studie entspricht den früheren Beobachtungen in den klinischen Studien mit Tocilizumab. Die ADACTA-Studiendaten werden für die Präsentation auf dem EULAR-Kongress 2012 in Berlin eingereicht.

Literatur: 1 Yazici Y et al., Bull NYU Hosp Jt Dis 2008; 66: 77-85 2 Soliman M et al., Ann Rheum Dis 2011; 70: 583-589 3 Listing J et al., Arthritis Res Ther 2006; 8: R66 4 Askling J et al., Ann Rheum Dis 2007; 66: 1339-1344 5 Deutsches Rheuma Forschungszentrum, Berlin 2011 Quelle: Pressemitteilung der Chugai Pharma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG, 6. März 2012

Kompakt

Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte der ADACTA (ADalimumab ACTemrA)-Studie, wie der DAS28-Remission, einer niedrigen Krankheitsaktivität sowie dem ACR20-, 50- und 70-Ansprechen zeigten sich statistisch signifikante Vorteile von Tocilizumab (RoActemra®) im Vergleich zu Adalimumab. Die vorläufigen Sicherheitsanalysen zeigten in beiden Gruppen vergleichbare Profile.

66 Rheumatoide Arthritis

TNF-Inhibitoren im direkten Vergleich Das Unternehmen UCB hat den Start der Head-to-Head-Studie EXXELERATE angekündigt, in der die Wirksamkeit des einzigen PEGylierten TNF-Inhibitors Certolizumab Pegol plus Methotrexat (MTX) mit der Wirksamkeit des TNF-Inhibitors Adalimumab plus MTX bei der Behandlung von Patienten mit mittlerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) verglichen werden soll. Die Evaluation der Wirksamkeit wird nach 12 und 104 Wochen stattfinden.

EXXELERATE ist die erste kontrollierte prospektive RA-Studie, in der zwei TNF-Inhibitoren auf Basis einer Therapieentscheidung nach 12 Wochen miteinander verglichen werden. Bereits vorliegende Daten zu Certolizumab Pegol (Cimzia®) zeigen, dass durch das schnelle Ansprechen des Anti-TNFs bereits nach 12 Wochen eine zuverlässige Entscheidung über die Fortführung der Therapie möglich war.

In der multizentrischen, einfach-verblindeten, randomisierten Parallelgruppenstudie EXXELERATE erhalten Patienten entweder Certolizumab Pegol plus MTX oder Adalimumab plus MTX. Sprechen Patienten der beiden Gruppen innerhalb von 12 Wochen auf ihre jeweilige initiale Therapie an, führen sie diese bis Studienende in Woche 104 fort. Non-Responder gehen hingegen in den zweiten Therapiearm über und erhalten das alternative Medikament. Dabei soll ermittelt werden, wie

sich eine schnelle Therapieentscheidung nach 12 Wochen auf Basis des klinischen Ansprechens auf die langfristigen klinischen Outcomes und die PROs auswirkt.

Die Studie stützt sich dabei auf die Empfehlungen der EULAR sowie des internationalen Treat-to-Target (T2T)-Expertenkommittees, die Therapie mit DMARDs alle ein bis drei Monate zu reevaluieren, um die Therapieziele Remission oder niedrige Krankheitsaktivität erreichen zu können. EXXELERATE wird weitere Daten liefern, die dabei helfen können, frühzeitig Entscheidungen über die Fortführung der Therapie der RA zu treffen. In die Studie sollen etwa 900 Patienten eingeschlossen werden. Erste Ergebnisse werden 2016 erwartet. m Quelle: Pressemitteilung der UCB Pharma GmbH, 6. Februar 2012

Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis

Neue Darreichungsform von Etanercept Ab sofort steht der TNF-α-Rezeptor Etanercept für Kinder mit polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis (pJIA) in einer neuen Darreichungsform zur Verfügung: Die Enbrel® 10 mg-Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch eignet sich insbesondere für Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 25 kg.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ab 62,5 kg dürfen nun auch den Fertigpen MYCLIC® sowie die Fertigspritze 50 mg verwenden.

Etanercept wird bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von bis zu 62,5 kg in Abhängigkeit vom Körpergewicht dosiert: Für Kinder ab einem Alter von zwei Jahren mit JIA beträgt die empfohlene Dosierung 0,4 mg pro kg Körpergewicht, die zweimal wöchentlich im Abstand von drei bis vier Tagen als subkutane Injektion verabreicht wird. Die neue Darreichungsform ist vor allem für Kinder bis zu einem Körpergewicht von 25 kg geeignet, die eine Dosis von 10 mg Etanercept oder weniger benötigen. Sie enthält Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung der Injektionslösung. Die Lösung ist frei von Konservierungsstoffen sowie ohne Benzylalkohol und dient zum einmaligen Gebrauch. Ungenutzter

Wirkstoff muss nicht mehr gelagert werden und es sind keine zusätzlichen Spritzen und Nadeln notwendig. Bei JIA-Patienten ab einem Gewicht von 62,5 kg dürfen nun auch der Fertigpen MYCLIC® und die Fertigspritze mit jeweils 50 mg Wirkstoff eingesetzt werden. Zusammen mit dem Enbrel® 25 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung stehen damit verschiedenste Darreichungsformen zur Verfügung, die dem unterschiedlichen Gewicht der Patienten gerecht werden und eine individuelle Therapie erleichtern. m Quelle: Pressemitteilung der Pfizer Pharma GmbH, 23. Februar 2012

67 Therapie der Gicht

Effektive Harnsäuresenkung mit Febuxostat Gicht kann Betroffene in vielerlei Hinsicht beeinflussen: Nicht nur sind die akuten Anfälle äußerst schmerzhaft, sondern je häufiger die Gichtattacken auftreten, desto mehr kann die Krankheit auch Lebensqualität und Arbeitsproduktivität beeinflussen. Dass die Anzahl der Gichtanfälle dabei mit zunehmendem Harnsäurespiegel steigt, belegt eine kürzlich auf dem ACR-Kongress 2011 vorgestellte Studie. Das Therapieziel eines Serum-Harnsäurespiegels von <6 mg/dl lässt sich hocheffektiv mit dem Xanthinoxidasehemmer Febuxostat erreichen.

Vor allem konnten Khanna et al. in ihrer Präsentation auf dem ACR-Kongress zeigen, dass die Anzahl der Gichtanfälle bei den in der Untersuchung berücksichtigten Patienten mit der Höhe des Harnsäurewerts korrelierte (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): 216). Außerdem wurden mit einer steigenden Frequenz der Gichtanfälle verstärkt auch Einschränkungen der Lebensqualität wahrgenommen.

Harnsäurewert korreliert mit Anzahl der Gichtanfälle Besonders Patienten mit bereits vorhandenen Tophi litten unter den Auswirkungen der Krankheit auf ihren Alltag. So sank beispielsweise ihre Arbeitsproduktivität signifikant im Vergleich zu denjenigen, die noch keine Tophi aufwiesen (p<0,05).

Die Entstehung von Tophi kann den EULAR-Leitlinien entsprechend (Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312-1324) verhindert werden, indem der Harnsäurewert dauerhaft unter einen Wert von 6 mg/dl (360 μmol/l) gesenkt wird. Erst dann wird die Uratlöslichkeitsgrenze unterschritten, wodurch sich keine neuen Harnsäureablagerungen bilden und bereits vorhandene Harnsäuredepots wieder gelöst werden können.

Eine Langzeituntersuchung hat gezeigt, dass sich dieses von der EULAR ausgegebene Behandlungsziel hocheffektiv und auch dauerhaft mit dem Xanthinoxidasehemmer Fexbuxostat (Adenuric®) erreichen lässt (Rheumatology 2009; 48: 188-194). In der Studie wurden insgesamt 116 Patienten berücksichtigt, von denen 50 % über die komplette Studiendauer von

fünf Jahren mit dem Xanthinoxidasehemmer behandelt wurden.

Andauernde Harnsäuresenkung, Tophi reduzieren Als primärer Endpunkt wurde das Unterschreiten des Harnsäurewerts von 6 mg/dl definiert, der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Senkung der Harnsäure im Vergleich zur Baseline. Zum Studienende wiesen 93 % der Teilnehmer, die den kompletten Studienzeitraum abgeschlossen hatten, einen Harnsäurespiegel <6 mg/dl auf. Im Vergleich zum Ausgangswert konnte der Serum-Harnsäurespiegel bei allen Teilnehmern um 45 bis 59 % reduziert werden.

Damit einher ging eine Verbesserung in Bezug auf das Auftreten von Tophi: Bei 69 % der Patienten, die zu Beginn Tophi aufwiesen, wurden diese im Verlauf der Behandlung mit Febuxostat aufgelöst. Die Anzahl der Patienten, die wegen eines akuten Gichtanfalls behandelt werden mussten, betrug laut den Autoren nach fünf Jahren nahezu null. Auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Wirksamkeit von Febuxostat gegeben. m

Febuxostat kann sich für Patienten als langfristig wirksame Therapieoption erweisen, um den Harnsäurewert dauerhaft unter den Zielwert von 6 mg/dl zu senken. Da – wie die aktuellen Daten vom ACR zeigen – die Höhe des Harnsäurewerts mit der Häufigkeit der Gichtanfälle korreliert, ist so eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Auftretens von Tophi in vielen Fällen möglich.

Quelle: Pressemitteilung der Berlin-Chemie AG, 8. März 2012

Kompakt

Ein Gichtanfall ist für Patienten oft kein einmaliges Erlebnis. In einer Studie mit Gichtpatienten aus den USA und Europa gaben 75,6 % der Teilnehmer an, innerhalb der letzten 12 Monate mindestens einen Anfall erlebt zu haben.

68 Rheumatoide Arthritis

Etanercept überzeugt in PRESERVE-Studie

Die PRESERVE-Studie ist eine in zwei Phasen durchgeführte multizentrische Studie. Rekrutiert wurden 834 RA-Patienten, die trotz einer oralen MTX-Therapie in optimaler, stabiler Dosierung noch eine mittelschwere Krankheitsaktivität aufwiesen. Die Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren hatten eine RA-Diagnose mit funktionellem Status der Klasse I, II oder III nach den 1987 überarbeiteten ACR-Kriterien.

Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2). Bei 67 % der Patienten konnte sogar eine klinische Remission (DAS28 <2,6) erzielt werden. Bei den ACR-Response-Kriterien erreichten nach neun Monaten 76 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen, 63 % ein ACR50-Ansprechen sowie 30 % ein ACR70-Ansprechen. Bei 82 % der Patienten wurde die radiologische Progression aufgehalten (Veränderung des mTSS ≤0,5). m

Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen die Patienten trotz optimaler und stabiler oraler MTX-Therapie (15 bis 25 mg/Woche für mindestens acht Wochen) eine mittelschwere Krankheitsaktivität der RA auf (DAS28 >3,2 bis 5,1). Das durchschnittliche Alter der Patienten zu Studienbeginn lag bei 48,4 Jahren und die Krankheitsdauer betrug im Durchschnitt 6,9 Jahre. In der ersten, offenen Phase dieser Studie erhielten die Patienten dann zusätzlich zu MTX 36 Wochen lang eine Therapie mit 50 mg Etanercept einmal wöchentlich.

Die Zwischenergebnisse der PRESERVE-Studie dokumentieren das gute Ansprechen von RA-Patienten mit mittelschwerer Krankheitsaktivität auf eine Kombinationstherapie mit Etanercept und MTX. Die erzielten Ergebnisse von PRESERVE stimmen gut mit den in anderen Studien zu Etanercept belegten und den objektivierbaren Endpunkten zur klinischen und radiologischen Remission überein.

Mit Abschluss der ersten Phase der PRESERVE-Studie nach 36 Wochen erreichten 86 % der mit mit Etanercept und MTX behandelten Patienten eine geringe

Quelle: Pressemitteilung der Pfizer Pharma GmbH, 7. Februar 2012

Consensus Statement zu Rituximab: Update 2011 Im Jahr 2007 wurde nach der im Jahr 2006 erfolgten Zulassung in dieser Indikation von einer Expertengruppe das erste Consensus Statement zum Einsatz von Rituximab (MabThera®) bei RA-Patienten publiziert.

Die erarbeiteten Richtlinien für die B-Zell-gerichtete Therapie gehen auf die Vorteile, Limitationen und Sicherheitsaspekte des monoklonalen Antikörpers bei der Behandlung der RA ein und geben Ärzten zusätzliche Sicherheit beim Umgang mit Rituximab.

Seit 2011 liegt eine aktualisierte Fassung des Consensus Statements vor (Ann Rheum Dis 2011; 70: 909920), die unter www.roche.de im Ärztebereich zu Rituximab als Download bereitsteht. Erforderlich wurde

dieses Update aufgrund der vielen neuen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab, die in den letzten fünf Jahren in klinischen Studien und beim Einsatz im Praxisalltag gesammelt werden konnten. Erkenntnisse aus insgesamt 1.225 Publikationen flossen in die Überarbeitung der Richtlinien ein, die von einem internationalem Expertengremium unter Mitarbeit von deutschen Rheumatologen in 2010 vorgenommen wurde. Besonderes Augenmerk lag dabei auf prädiktiven Faktoren für das Ansprechen auf Rituximab, Daten zur Langzeitsicherheit sowie auf der Patientenperspektive. m Quelle: Mitteilung der Roche Pharma AG

Kompakt

Mittlerweile gilt die Remission bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) als realistisches Therapieziel, jedoch mangelte es hierbei an einer Untersuchung zu RA-Patienten mit ausschließlich mittelschwerer Krankheitsaktivität. Die ersten Zwischenergebnisse der PRESERVE-Studie mit genau solch einem Patientenkollektiv zeigen den Nutzen der Kombinationstherapie aus Etanercept und Methotrexat (MTX).

69 Rheumatologie und Osteoimmunologie

Neue Therapieansätze im Fokus Das bereits bei Rheumatoider Arthritis (RA) etablierte Anti-TNF Certolizumab Pegol wird auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axiale SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) geprüft. Als neue vielversprechende Therapieoption bei Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) gilt Epratuzumab.

Große Hoffnungen weckt zudem ein Sclerostin-Antikörper bei postmenopausaler Osteoporose.

Certolizumab Pegol bei RA Laut Wollenhaupt zeigte sich in einer Post hoc-Analyse der Phase III-Studie RAPID 1 unter Certolizumab Pegol bei 72 % der Patienten ein schnelles und gutes DAS28Ansprechen (Veränderung ≥1,2) nach bereits sechs Wochen, bis Woche 12 gelang dies sogar bei 87 % der Teilnehmer. Dass Patienten mit schnellem Ansprechen in puncto Krankheitsaktivität, körperlicher Funktion und PROs wie z. B. Schmerz auch langfristig stärker von Certolizumab Pegol profitierten, ist inzwischen umfangreich in Studien belegt.

xisalltag eine DAS28-Remission oder einen Low-DAS erreichten, betonte Wollenhaupt.

Aktuelle Studien zu SpA und PsA Über den Einsatz in der RA hinaus wird Certolizumab Pegol derzeit laut Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, für die Therapie der axialen SpA und PsA in jeweils einer klinischen Phase III-Studie untersucht. In der AS 001-Studie zur axialen SpA werden erstmals die neuen ASAS-Klassifikationskriterien angewendet. Insbesondere soll geprüft werden, ob eine früh initiierte Certolizumab Pegol-Therapie das Outcome bei Patienten mit früher axialer SpA bessern kann. Primärer Endpunkt der Studie ist die ASAS 20-Response in Woche 12. Bei PsA sind die primären Endpunkte der Phase III-Studie RAPID-PsA das ACR20-Ansprechen zu Woche 12 und die radiologische Progression (ΔmTSS) nach 24 Wochen. Mit ersten positiven Ergebnissen dieser beiden Studien wird auf dem EULAR 2012 in Berlin gerechnet, so Braun. m

Beispielhaft zeigte sich in der Phase IIIb-Studie REALISTIC bei Patienten mit langjähriger, trotz vorheriger DMARD- und oder Anti-TNF-Therapie hochaktiver RA unter Certolizumab Pegol nach nur zwei Wochen eine schnelle Verringerung der Krankheitsaktivität (DAS28CRP), die über 28 Wochen anhielt und dann -2,00 Punkte betrug. Auch erst zu Woche 12 von Placebo auf Certolizumab Pegol gewechselte Patienten holten rasch auf und hatten in Woche 28 eine mittlere DAS28-CRP-Reduktion um -1,86 Punkte. Bereits zu Woche 2 und fortgesetzt in Woche 12 zeigte sich versus Placebo auch eine jeweils signifikante Reduktion körperlicher Funktionseinschränkungen (HAQ-DI -0,43 vs. -0,21) und Schmerzen (VAS -21,1 vs. -7,9).

Eine vorherige TNF-Therapie verschlechterte dabei nicht das Ansprechen auf Certolizumab Pegol.

Über die aktuelle UCB-Pipeline in der Immunologie berichtete Dr. Hans-Joachim Kreutzenbeck, Monheim. Besonders interessant ist ein humanisierter monoklonaler SclerostinAntikörper, der in einer Phase II-Studie mit osteoanaboler und antiresorptiver Wirksamkeit überzeugte und jetzt hinsichtlich Frakturreduktion bei postmenopausaler Osteoporose in Phase III getestet wird. Daten zur Frakturheilung werden in zwei Phase II-Studien evaluiert. Beim SLE ermöglichte in einer Phase II-Studie der gegen B-Zellen gerichtete humane monoklonale CD22-Antikörper Epratuzumab bei guter Verträglichkeit hohe Ansprechraten und eine signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität. Epratuzumab wird derzeit gleich in zwei Phase IIIStudien getestet.

Erste Daten der nicht-interventionellen Studie (NIS) FαsT belegen zudem, dass nach nur 12 Wochen über 50 % der Patienten mit Certolizumab Pegol auch im Pra-

Quelle: 2. Kamingespräch der UCB Pharma GmbH, Hamburg, 13. März 2012

Ausblick

In den letzten Jahren haben sich bei der RA die Therapieziele deutlich verändert, erläuterte Prof. Dr. Jürgen Wollenhaupt, Hamburg. Auch durch moderne Biologika wie dem besonders rasch wirksamen PEGylierten Anti-TNF Certolizumab Pegol (Cimzia®) ist es inzwischen möglich, bei einem Großteil der Patienten relativ früh eine DAS28-Remission oder zumindest niedrige Krankheitsaktivität (Low-DAS) zu erreichen.

Diese Ziele sollten so schnell wie möglich erreicht werden, um eine geringere radiologische Progression zu ermöglichen und damit Verbesserungen bei Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität erzielen zu können.

70 Entzündungsbedingte Schmerzen

Celecoxib punktet bei Therapiesicherheit Für die Behandlung entzündungsbedingter Schmerzen bei Rheumatoider Arthritis und Arthrose ist die Effektivität von traditionellen NSAR (tNSAR) und COX-2-Inhibitoren unbestritten. Differentialtherapeutisch bedeutsam sind jedoch die unterschiedlichen kardiovaskulären (CV) und gastrointestinalen (GI) Risikoprofile der Substanzen.

Hinsichtlich der in Metaanalysen ausgewerteten CV-Risiken bestehen laut Prof. Dr. Rainer Wigand, Frankfurt/M., zwar gewisse Vorteile für das traditionelle NSAR (tNSAR) Naproxen und im Vergleich zu anderen COX-2-Hemmern das spezifisch wirksame Celecoxib (Celebrex®), wobei aber für Naproxen zugleich das höchste Risiko für GI-Nebenwirkungen belegt ist.

Im Übrigen ist dem Rheumatologen zufolge zu bedenken, dass das kardiovaskuläre Risiko im Vergleich zu anderen Faktoren eher geringfügig erhöht ist, weshalb vor allem das GI-Risiko für den Therapieentscheid herangezogen werden sollte.

Das GI-Risiko bei über 65-jährigen, komorbiden Patienten mit GI-Vorerkrankungen ist für tNSAR auch in Kombination mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) besonders hoch, zudem sind PPI unterhalb des Treitz‘schen Bandes unwirksam und schützen daher nicht vor den im Vergleich zum oberen GI-Trakt ebenso häufigen, aber mit einer relativ gesehen höheren Mortalität befrachteten Blutungen im unteren GI-Trakt. Vor allem therapiebedingte Anämien stellen aufgrund vermehrter okkulter Blutungen ein Problem

dar, für das Celecoxib gegenüber tNSAR die besser geeignete Lösung zu sein scheint.

Hierfür sprechen die Ergebnisse der CONDOR-Studie mit ca. 4.500 Patienten, bei denen erstmals unerwünschte Nebenwirkungen im kompletten MagenDarm-Trakt systematisch mit einem neuen kombinierten Endpunkt erfasst wurden, der auch Blutungen bzw. Perforationen im unteren GI-Trakt sowie einen klinisch relevanten Hb-Abfall um ≥2 g/dl und/oder eine Abnahme des Hämatokrits um ≥10 % gegenüber dem Ausgangswert berücksichtigte. Im Vergleich von Celecoxib (2x 200 mg/Tag) mit retardiertem Diclofenac (2x 75 mg/Tag) plus Omeprazol (1x 20 mg/Tag) ergab sich eine hochsignifikante Überlegenheit von Celecoxib gegenüber dem tNSAR plus PPI. Gerade bei GI-Risikopatienten und bei einer Komedikation mit Glukokortikoiden, ASS bzw. Marcumar oder SSRI sollte daher, so Wigand, Celecoxib der Vorzug gegenüber einer tNSAR/PPI-Kombination gegeben werden. m Quelle: Symposium der Pfizer Pharma GmbH, Deutscher Schmerztag, Frankfurt/M., 16. März 2012

Rheumatoide Arthritis

Neue Broschüre: Aktiv durch den Tag Dauerhafte Entzündungen greifen die Gelenke an. Sie schmerzen, werden steif und unbeweglich – das können Anzeichen für eine Rheumatoide Arthritis (RA) sein. Viele Patienten sind kaum in der Lage, alltägliche Handgriffe wie Zähne putzen oder Haare kämmen zu bewältigen. Die neue Broschüre „Aktiv durch den Tag“ von Mundipharma informiert über Therapiemöglichkeiten und gibt Tipps für den Alltag mit der Erkrankung. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse werden allgemein verständlich wiedergegeben. Erklärt werden Symptome, Behandlungsmöglichkeiten und Verlaufsformen der RA. Neben medizinischen Fragen kommt auch der Wohlfühlfaktor nicht zu kurz: Mit leicht umsetzbaren Tipps zur Entspannung werden Wege aufgezeigt, neue Kraft zu tanken. Und mit ein-

fachen Fingerübungen wird gezeigt, wie Betroffene ihre Beweglichkeit gezielt verbessern können.

Die Broschüre kann ab sofort unter der Service-Faxnummer 06431/701433 oder auf der Webseite www. mundipharma.de kostenlos angefordert werden. m

Aktiv durch den Ta g Informatio ne Rheumatoi n zur den Arthr itis

Für einen aktiven Start in den Tag.

Quelle: Pressemitteilung der Mundipharma GmbH, 16. Februar 2012

Ausblick

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26. bis 28. April 2012 in Berlin

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7. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

118.

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dgim2012.de Wiesbaden Rhein-Main-Hallen 14. - 17. April 2012

Kongress der Deutschen Gesellschaft fĂźr Innere Medizin e.V.

â&#x20AC;˘ Aktuelles zur Gesundheitspolitik â&#x20AC;˘ State of the Art in Rheuma-Diagnostik und -Therapie

Kongress-Agentur m:con â&#x20AC;&#x201C; mannheim:congress GmbH

Hauptsponsor

den Scannen Sie QR Code mit hone Ihrem Smartp Sie und gelangen so direkt zu 2.de ww w.dgim201

Vorprogramm BDRh-Kongress 2012

DGIM-Kongress 2012

Lesen Sie in der nächsten â&#x20AC;&#x17E;Rheuma Managementâ&#x20AC;&#x153;-Ausgabe alles

Wissenswerte zur Tagung des Berufsverbandes in Berlin.

Einen kompakten Ă&#x153;berblick zu neuen Entwicklungen in der Rheumatologie bietet der Internisten-Kongress in Wiesbaden.

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de, Dr. Klaus-Georg Maiwald, info@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. JĂśrn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin ¡ Prof. Dr. Jßrgen Braun, Herne ¡ Wilfried Bridts, Mßnchen ¡ Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin ¡ Prof. Dr. Peter Herzer, Mßnchen ¡ Dr. Ulrich von Hinßber, Hildesheim ¡ Prof. Dr. Herbert Kellner, Mßnchen ¡ Prof. Dr. Klaus Krßger, Mßnchen ¡ PD Dr. Benedikt Ostendorf, Dßsseldorf ¡ Prof.

Dr. Hendrik Schulze-Koops, Mßnchen ¡ Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin ¡ Prof. Dr. Christof Specker, Essen ¡ Dr. Ralph Steinbrßck, Mßnchen Grafik: Inken PÜhlmann, www.ip-design.net Druck: Druckzentrum Lang, Mainz

Jahrgang 4 ¡ 2-2012 ¡ ISSN 1868-6044 ¡ Jahresabonnementpreis: â&#x201A;Ź 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die fĂźr den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschĂźtzt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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