Rheuma Management, Ausgabe Sept./Okt. 2022

DGRhKongress 2022

BDRh

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ACR Convergence 2022

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VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

CHEFREDAKTION:

Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

REDAKTION:

Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de

HERAUSGEBER:

Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff

GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de

DRUCK: AWG Druck, Runkel

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, Mün chen · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Spe cker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München

BEIRAT DES BDRH: PD Dr. Diana Ernst, Hannover · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Jochen Veigel, Hamburg · Dr. Martin Welcker, Planegg

JAHRGANG 14 · 5-2022

ISSN 1868-6044

JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand

Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redakti on, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Ver lag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: Titelseite – ©Buddy Bär, S. 3 u. – ©Monkey Business/Fotolia. com, S. 7 o., 22 – ©Shutterstock, S. 18 – ©Benedikt Ziegler/Rheumapreis, S. 52 –©European Society of Cardiology, S. 57, 58 – ©SPL Freie Journalisten: Dr. Wiebke Kathmann (wk)

Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Recht schreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Les barkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.

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Deutsche Rheumatologie trifft sich endlich wieder vor Ort

Endlich wieder als Präsenzveranstaltung, aber zusätzlich mit virtuellem Zugang, wurde im Estrel Hotel in Berlin vom 31. August bis 3.September 2021 der gemeinschaftliche 50. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), die 36. Jahresta gung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh) und 32. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinderund Jugendrheumatologie (GKJR) ausgetragen. Mit deutlich über 2.700 Teilnehmern – überwiegend vor Ort – kann die Tagung mit den Schwerpunkten Zukunft der rheumatologischen Versorgung, Organmanifestationen bei Rheuma, mikrobielle Ursachen rheumatischer Erkrankungen und Stellenwert neuer Biologika als Erfolg für die deutsche Rheumatologie verbucht werden.

Immer noch präsent war und ist das The ma COVID-19, was auch in der ersten Plenarsitzung mit einem spannenden Vortrag von Leif Erik Sander zu varian tenangepassten Impfstoffen zu sehen war. Eine Plenarsitzung befasste sich mit neuen Therapiekonzepten bei rheu matoider Arthritis (RA), axialer Spondy loarthritis (SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA). Diskutiert wurde erneut die Rolle der JAK-Inhibitoren im Lichte der neuen EULAR-Leitlinie zur RA. Bei RA könnte perspektivisch mit Olokizumab ein IL6-Inhibitor das Therapiespektrum berei chern, sowohl bei PsA als auch axialer SpA steht der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab vor der Zulassung.

Viel Neues gab es auch zu den Kollage nosen, wo Voclosporin unmittelbar vor der Zulassung bei Lupusnephritis (LN) steht. Generell wird bei LN, aber auch anderen rheumatischen Erkrankungen mit Nierenbeteiligung der Einsatz von SGLT2-Inhibitoren diskutiert. Bei thera pierefraktärem SLE verdichtet sich die Hoffnung, bei schweren Fällen mit einer CAR-T-Zelltherapie längerfristig eine Re mission zu erreichen. Beim Sjögren-Syn drom werden verschiedene neue Thera pieansätze erprobt, bei der systemischen Sklerose (SSc) könnte Rituximab effektiv sein, bei SSc-ILD womöglich auch To cilizumab. Schwierig bleibt die Therapie der Myositiden, vor allem der MDA5-ILD; hier könnte in therapierefraktären Fäl

Prof. Dr. med. Andreas Krause

len Daratumumab eine Option sein. Im Hinblick auf die Vaskulitiden wurden die neuen ACR/EULAR-Klassifikationskrite rien sowie aktuelle Aspekte der Bildge bung besprochen. Bei Riesenzellarterii tis könnten Upadacitinib, Secukinumab und Mavrilimumab künftig interessant werden. Zu den ANCA-assoziierten Vas kulitiden wurden neue EULAR-Empfeh lungen präsentiert mit einer deutlichen Aufwertung von Rituximab und der Neueinführung von Avacopan (bei GPA/ MPA) sowie Mepolizumab (bei EGPA).

Ein weiteres Highlight war die LeitlinienSession, auf der die ersten DGRh-Emp fehlungen zur AOSD vorgestellt wurden. Noch nicht spruchreif ist die neue DVOLeitlinie zur Osteoporose, klar ist aber schon jetzt, dass bei hohem Frakturrisiko

zunächst osteoanabole Therapien, also Teriparatid oder Romosozumab, zum Zug kommen sollen. Spannend war die „Big debate“ „RheumatogInnen tragen Verantwortung für Komorbiditäten vs. können keine Alleskönner sein“. Zu den Hot topics zälten unter anderem die in terstitiellen Lungenerkrankungen und deren Diagnostik, Luftverschmutzung bzw. Feinstaub als Trigger für Rheu maerkrankungen, Immundefizienz und Autoimmunität, Konzepte der rheuma tologischen Frühversorgung, im Bereich der pädiatrischen Rheumatologie die JIA-assoziierte Uveitis und Erkenntnis se aus der PRO-KIND-Studie sowie di verse Aspekte aus der orthopädischen Rheumatologie. Die ganz große Frage über Allem: Wie bringt man mehr Nach wuchs in die Rheumatologie! Den krö nenden Abschluss einschließlich der Preisverleihungen bot am Samstag die Plenarsitzung „Pharmakotherapie unter erschwerten Bedingungen“.

Auf ein Wiedersehen bei der nächsten DGRh-Jahrestagung vom 30. August2.September 2023 in Leipzig! m

Prof. Dr. med. Andreas Krause

Präsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V.

Immanuel Krankenhaus Berlin Königstr. 63, 14109 Berlin

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RÜCKBLICK AUF DEN DGRH-KONGRESS 2022

Rheumatologie

Prof. Dr.

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN

Mitgliederversammlung

CHANCENGLEICHHEIT IN DER RHEUMATOLOGIE

Wie

AUF DAS VERHO-PROJEKT

CHANCENGLEICHHEIT IN DER RHEUMATOLOGIE

NACHWEISGESETZ

STELLENBÖRSE

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

TRIFFT KARDIOLOGIE

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK: PSORIASIS-ARTHRITIS

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Mitgliederversammlung auf dem DGRh-Kongress 2022 in Berlin

Traditionell hatte der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) anlässlich des Jahreskongresses der Deutschen Gesell schaft für Rheumatologie (DGRh) in Berlin auch zur Mitgliederversammlung am Freitag, den 2. September 2022, eingeladen. Die 1. Vorsitzende des BDRh, Frau Dr. Silke Zinke, freute sich, bei ihrem „Heimspiel“ die Anwesenden nach langer Zeit wieder in größerer Zahl in Präsenz begrüßen zu dürfen.

Frau Zinke berichtete über die Aktivitä ten des BDRh-Vorstands. Beherrschend in den Sommerwochen waren hochfre quente Sitzungen der Berufsverbände mit der Kassenärztlichen Bundesver einigung (KBV). Zum einen wurden die Probleme bei der Telematik-Infrastruktur angesprochen. Bestimmte Konnekto ren müssen Ende des Jahres zwingend ausgetauscht werden, Alternativen sind nicht möglich. Frau Zinke plädierte an die betroffenen Praxen, sich rechtzeitig um den Austausch zu kümmern.

Zu großer Aufregung und Entrüstung hatte laut Frau Zinke die geplante Rück nahme der Neupatientenregelung ge führt. Sie bat die Anwesenden darum, Aktionen der KBV dazu zu unterstützen, da die KBV den Rückhalt in der Ärzte

schaft für eine gute Verhandlungsposi tion benötige. Alle Verbände sowie die Hausärzte stünden zusammen. Eine gute Verhandlungsposition sei auch für die Verhandlung der Orientierungspunkt werte 2023 notwendig; der GKV-Spit zenverband habe hier das siebte Jahr in Folge eine Nullrunde angeboten.

Einen wichtigen Teil der Verbandsarbeit stelle die Zusammenarbeit im Bünd nis mit der DGRh und dem Verband der Rheumatologischen Akutkliniken (VRA) dar, insbesondere zur Kampagne Rheuma 2025, so Frau Zinke. Hier seien inzwischen viele Aktivitäten zur Anspra che von Medizinstudierenden initiiert worden. Nun solle auch verstärkt eine Ansprache der Politik erfolgen, u. a. mit einer neu erarbeiteten Broschüre.

Die Kampagne Rheuma 2025

Weitere Aktivitäten des Verbandes be treffen die Abbildung der Leistungen von Rheumatologischen Fachassistenzen im EBM und die Mitwirkung an der stetigen Weiterentwicklung der ASV Rheuma. Für das Jahr 2023 sind verstärkt Aktivitäten zur Motivation junger Kolleginnen und Kollegen für die Niederlassung geplant.

Nach einer angeregten Diskussion folg ten die formalen Tagesordnungspunkte der Mitgliederversammlung, sodass Frau Zinke die Anwesenden pünktlich in den verdienten Feierabend verabschieden konnte. m

Sonja Froschauer BDRh Service GmbH

In der Kampagne rheuma2025.de bündeln wir unsere Kräfte, um die rheumatologische Versorgung von Millionen von Patientin nen und Patienten heute und in der Zukunft zu sichern. Der Mangel an Nachwuchs in der Rheumatologie verursacht Missstände bei der Patientenversorgung, die schnellstmöglich behoben werden müssen.

Daher setzt sich das Bündnis für Rheu matologie für folgende Ziele ein: die notwendige rheumatologische Versorgung von Patienten sichern, die Anzahl der Weiterbildungsstellen auf Basis des tatsächlichen Bedarfs schaffen,

den ärztlichen Nachwuchs für unser Fachgebiet gewinnen, Niederlassung erleichtern und eigen ständige Bedarfsplanung der rheu matologischen Sitze ermöglichen rheumatologische Akutkliniken erhal ten und die Rheumatologie deutlicher als in novative medizinische Disziplin posi tionieren.

Gemeinsam sind wir stärker!

Die Partner

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh)

Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V. (BDRh)

Verband Rheumatologischer Akutkliniken e.V. (VRA)

Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH

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CHANCENGLEICHHEIT IN DER RHEUMATOLOGIE

Wie ist sie in der Niederlassung umsetzbar?

Feststellbar ist, die Medizin wird weiblicher. Seit 20 Jahren nimmt die Zahl der Studentinnen zu. Inzwischen sieht man, dass die Frauen in der Versorgung angekommen sind. Diesem Umstand und weiter bestehenden Problemen Rechnung tragend, gab es auf dem DGRh-Kongress 2022 in Berlin eine eigene Session „Chancengleichheit in der Rheumatologie – wie ist sie umsetzbar in.....“. Aus gegebenem Anlass sei hier im Besonderen auf den niedergelassenen Bereich eingegangen.

Wie sieht es in der Rheumatologie aus?

Seit 1996 nahm die Zahl der Rheumatologinnen leicht zu, schauen wir auf die Zahlen von 2020/2021, so haben die Frau en in der Rheumatologie einen Anteil von 40 %. Der Blick in die Entwicklung niedergelassener und angestellter Rheuma tologinnen und Rheumatologen zeigt, dass immer noch mehr Männer niedergelassen sind und bei den Frauen ist zu erken nen, dass sie hälftig angestellt und niedergelassen sind.

Seit 2006 – so die Zahlen der Bundesärztekammer (BÄK) 2021 –nimmt die Zahl der Anstellungen in der Medizin insgesamt steil zu. In der Rheumatologie – vergleichen wir die Zahlen von 2006 bis 2020 - befinden sich ca. 60 % in der Niederlassung, die Anstellungen in freier Praxis bzw. Medizinischen Versorgungs zentren (MVZ) nahmen ausgehend von 7 % in 2006 auf ca. 23 % in 2020 zu. Der Aspekt Teilzeit gibt dabei einen mögli chen Ausblick auf zukünftige Strukturen: Die Teilzeit nimmt, selbst bei den Männern, zu, aber der Zuwachs bei den Frauen ist überproportional.

Da ich nun in Personalunion niedergelassene Rheumatologin und Vorsitzende des Berufsverbandes Deutscher Rheuma tologen (BDRh) bin, stelle ich einmal ein Pro und Kontra mit dem Vergleich der Niederlassung zur Anstellung gegenüber.

Ich möchte aber an dieser Stelle schon aus meiner eigenen Erfahrung sagen: Der Weg in die Niederlassung ist vielleicht et was steiniger, aber ich möchte mein Ärztinnendasein in meiner rheumatologischen Praxis nicht mehr tauschen!

Zur Niederlassung, beginnend mit dem Kontra

Wir Ärztinnen und Ärzte sind nicht für diese Art „Freiberuf“ ausgebildet

Sie müssen plötzlich eine eigene Praxis organisieren Sie müssen sich mit Problemen auseinandersetzen, die sie vorher nicht kannten

Sie haben neue Tools, wie die Digitalisierung zu bewältigen Sie müssen sich betriebswirtschaftliche Kenntnisse aneig nen Sie müssen die Praxisstruktur an neue administrative Anfor derungen anpassen, die ich im Einzelnen hier nicht aufzäh len möchte

Das insgesamt bedeutet ein erhebliches Zeitinvestment

Dr. Silke Zinke

Sie haben Personalverantwortung, was in der Klinik von an deren Abteilungen erledigt wird, müssen sie selbst erledi gen.

Nun zum Pro

Als niedergelassene Ärztin haben Sie einen deutlich grö ßeren Gestaltungsspielraum, und dieser betrifft viele Berei che einer Praxis, ob in der Praxisorganisation oder in den Arbeitsabläufen; sie gestalten Raum und Zeit nach Ihren Vorstellungen, kein „von oben“ Bestimmendes. Nur, wir trau en uns manchmal nicht. Niedergelassen zu sein gibt einem wirklich eine riesige Befriedigung:

Wir können unsere Arbeitszeit selbst bestimmen, auch spontan frei nehmen, wenn es dringend erforderlich ist

Die Digitalisierung erlaubt uns, z. B. Arztbriefe zu Hause zu schreiben, die Praxis haben wir mit dem Laptop quasi im mer in der Tasche. Sie arbeiten auch bei nicht-physischer Anwesenheit in der Praxis immer mit dem Team in und für die Praxis

Und das Entscheidende, der wirtschaftliche Gewinn ist deutlich höher!

Zur Abgrenzung in Hinblick auf das Angestelltendasein: in der Niederlassung lassen sich für Ärztinnen bessere Hono rare erwirtschaften.

Aus einer fachfremden Befragung in der Onkologie über kar rierefördernde Faktoren zeigen die Zahlen, dass für Ärztinnen emotionale Unterstützung, die anteilige Übernahme von Haus

arbeit und die anteilige Übernahme von Kinderbetreuung klar primäre Entscheidungskriterien darstellen.

Wie ist nun die Chancengleichheit in der Niederlassung zu sehen?

Grundsätzlich stellt sich der Weg in die Niederlassung für Ärz tinnen und Ärzte ähnlich dar. Aber:

Die Frauen sind immer noch stärker in den Familienalltag eingebunden

Die Unterstützung der Familie wird als wichtig erachtet, bei Männern selbstverständlicher als bei Frauen. Eine immer noch bestehende Rolle!

Die Kinderbetreuung muss ganztags gesichert werden, was gesellschaftliche Akzeptanz und Veränderungen erfordert. Nach meiner Ansicht geht die gesellschaftliche Diskussion hier in die falsche Richtung

Wir Frauen brauchen mehr Selbstvertrauen. Rollenverhalten und Erziehung, die Sozialisierung, sie müssen ebenfalls in den Fokus.

Ein Wort noch zu den Rahmenbedingungen: Sie sind durch eine höhere Flexibilisierung deutlich besser geworden. Hier ei nige Beispiele:

Versorgungsaufträge lassen sich temporär halbieren Entlastungsassistentinnen/-assistenten können wir einstel len

Man kann sich nach der Geburt eines Kindes vom Bereit schaftsdienst befreien lassen Es gibt Job-Sharing Modelle Praxisformen lassen sich individuell gestalten wie Praxis-, Gemeinschaftspraxis oder überörtliche Berufsausübungs gemeinschaft (ÜBAG)

Eine individuelle Arbeitszeitgestaltung ist machbar.

Ein interessantes Ergebnis wurde in einer Schriftenreihe der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische On kologie (DGHO) (Bd. 19, 2022*) veröffentlicht. Untersucht wurde die Lokalisation der Zufriedenheit mit der Karriereentwicklung für verschiedene berufliche Positionen: Die Selbstständigkeit wurde nur noch getoppt von der Position Chefärztin/Chefarzt und Klinikleitung, und diese sind wirklich rar gesät!

Mein Resümee

Är ztinnen lassen sich – was ich bedaure, aber gegenwärtig noch nachvollziehbar ist – häufiger in Teilzeit beschäftigen Die Folge: geringeres Einkommen und geringere Rente In der Niederlassung können die Arbeitsrahmenbedingun gen selbst aktiv gestaltet werden, mehr als man es hinläng lich denkt

Eigenmotivation und Unterstützung durch die Familie spie len eine bedeutende Rolle, hier besteht Handlungsbedarf

Die strukturellen Rahmenbedingungen (z. B. KV-Unterstüt zung) haben sich positiv entwickelt und lassen individuelle Arbeitsmodelle zu

Zu arbeiten haben wir an einem grundsätzlichen gesell schaftlichen Problem, und zwar an einer ganztägigen Kin derbetreuung mit respektvollem Umgang gegenüber den berufsausübenden Müttern.

Mein Fazit

Die Umsetzbarkeit der Chancengleichheit in der Niederlassung ist abhängig von persönlichen Faktoren wie Eigenschaft, Per sönlichkeit, persönlich-familiärer Background und Sozialisation sowie natürlich von den allgemeinen gesellschaftlichen Rah menbedingungen.

Was ist zu tun?

Empfehlen kann ich aus eigener Erfahrung: Grundsätzlich möge jede Ärztin oder angehende Ärztin selbstreflektorisch für sich analysieren „was traue ich mir zu?“, von Beginn an mit der Familie den Plan einer möglichen Niederlassung besprechen und diskutieren. Weiterführende Informationen sammeln, die helfen:

„Wissenslücken“ zu schließen, was durch Hospitieren oder durch Mentorieren bei einer Rheumatologin oder einem Rheumatologen helfen kann. Wichtig ist, dass hierdurch Vorurteile, die ich häufig höre, wie ‚da gibt’s kein Labor‘, ab gebaut werden können

Nutzen Sie bestehende Netzwerke, zum Beispiel den BDRh, den kann ich Ihnen als Vorsitzende natürlich ans Herz le gen!

Stellen Sie sich die Frage, ist ein Ortswechsel möglich, wie ist die Situation vor Ort, vielleicht ist ein Randgebiet einer Großstadt auch attraktiv

Wagen Sie einen Blick in die Betriebswirtschaft durch Kurse oder sprechen Sie mit Ihrem Steuerberater, damit Sie sich auf diesem Gebiet sicherer fühlen

Wie ich erwähnte, gibt es unterschiedliche Praxisformen. Treffen Sie eine Entscheidung für eine dieser, wobei Verän derungen in der Niederlassung immer noch möglich sind. m

Zum Schluss

*https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/ frauenfoerderung/band-5

Dr. Silke Zinke Vorsitzende des BDRh

Es gibt nichts, was Frauen nicht können! Die Frau wächst mit Ihren Aufgaben!

RÜCKBLICK AUF DAS VERHO-PROJEKT

Individuelles DMARD-Tapering in der Praxis umsetzbar

Nach Veröffentlichung in Rheumatology und Präsentation auf dem DGRh-Kongress in Form eines Vortrags von Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling, und eines Abstracts von PD Dr. Jürgen Rech, Erlangen, und Kollegen, ist es Zeit für ein Resümee zu dem Versorgungsprojekt VERhO (Versorgung von Patienten mit Rheuma optimieren), in dem die seinerzeit, 2015/2016, noch strittige und off-label Deeskalation der DMARD-Therapie von in Remission befindlichen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in der Versorgungspraxis systematisch umgesetzt und Auswirkungen auf medizinische und ökonomische Zielgrößen untersucht wurde. Die Hauptfragestellung des Projekts war, ob eine vorsichtige Deeskalation mit dem Ziel des Erhalts der Remission zu mehr Schü ben und einer geringeren Remissionsdauer führt. Das Projekt wurde vom BDRh unterstützt und organisiert.

Im Rahmen von VERhO wurden Daten zu 1.100 Patienten aus 24 rheumatologischen Praxen aus einer kontrollierten prospek tiven Kohortenstudie in Deutschland, die von Juli 2018 bis März 2021 durchge führt wurde, ausgewertet. 399 Patienten mussten initial für die Auswertung aus geschlossen werden, da diese Patien ten bereits Vorerfahrung mit DMARDTapering hatten (n=399; 36,3 %). Nach Zuordnung in die Interventions gruppe (n=298; 27,1 %) und Kontrollgrup

pe (n=403; 36,6 %) wurden in der Inter ventionsgruppe 98 Patienten (32,9 %) ausgeschlossen, bei denen trotz Zuord nung keine Dosisreduktion erfolgte. In der Kontrollgruppe wurden 117 Patienten (29 %) ausgeschlossen, da trotz entspre chender Zuordnung eine Dosisreduktion vorgenommen wurde und 49 Patienten (12,2 %), da diese keine DMARDs zum Zeitpunkt ihres Einschlusses erhielten. Somit konnten im Interventionsarm 200 Patienten (67,1 %) mit individuellem Ta

pering auf der Grundlage gemeinsamer Entscheidungsfindung und in der Kont rollgruppe 237 Patienten (58,8 %) ohne Dosisreduktion ausgewertet werden. Das Risiko des Verlusts der Remission sowie das Auftreten von Flares wurde mittels risikoadjustierter Kaplan-MeierKurven und Cox-Regressionen unter sucht. Die Gesamtbetreuungszeit betrug 27 Monate, die Patienten mussten für >6 Monate eine stabile Remission (DAS28, CDAI) aufweisen.

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Im Praxisalltag dominiert die individuelle Therapiedeeskalation

Neben einem der Praxisrealität entspre chenden freien Tapering wurden in An lehnung an die RETRO-Studie der Uni versität Erlangen 4 Deeskalationsarme mit jeweils zu Beginn 50 % Deeskalation vom csDMARD oder b/tsDMARDs als mögliche Wege einer Deeskalation vorge geben. Nach einer Shared Decision wur de letztlich das freie Tapering von 93 % der Patienten und Praxen gewählt, die strukturierte Deeskalation nur von 7 %. Das Tapering erfolgte bei 86 Patienten mit einer csDMARD-Monotherapie (43 %), bei 48 Patienten mit einer bDMARDMonotherapie (24 %), bei 59 Patienten mit einer Kombinationstherapie mit csDMARDs und b/tsDMARDs (29,5 %) und nur bei 7 Patienten (3,5 %) mit einer tsDMARD-Monotherapie. Der durch schnittliche Prozentsatz bei der 1. Do sisreduktion im Vergleich zur voraus

gehenden Dosierung war 36,6 % mit csDMARDs, 38,2 % mit bDMARDs und 55,6 % mit tsDMARDs; nur selten erfolg te eine weitere Dosisreduktion.

Es zeigte sich kein Unterschied im Risiko bezüglich Krankheitsschub (Hazard ratio, HR 0,87; 95% KI 0,59-1,29) oder Remis sionsverlust (HR 1,03; 95% KI 0,72-1,47) zwischen der Tapering- und der Kontroll gruppe. Geringfügige Erhöhungen der Krankheitsaktivität und eine Abnahme der Lebensqualität wurden nach 12 Mo naten ohne signifikanten Unterschieden zwischen beiden Gruppen beobachtet. Die Therapiekosten wurden in der indivi duellen Tapering-Gruppe um 1.017 € ge senkt, während sie in der Kontrollgruppe um 1.151 € anstiegen (p<0,01).

Die hohe Anzahl der für VERhO rekru tierten Patienten zeigt, dass eine syste matische Umsetzung der Deeskalation in der Versorgungspraxis grundsätzlich möglich ist. Bei der Deeskalation ist, im

Gegensatz zu fixen Reduktionsschemata in klinischen Studien, in der Versorgungs praxis ein konservativeres Herangehen und hoher Grad der Individualisierung der verwendeten Deeskalationsstrategie beobachtbar.

Als Fazit lässt sich ziehen, dass ein indivi duelles Tapering von DMARDs als in der Praxis praktikabler Ansatz nicht das Risi ko von Krankheitsschüben oder Remis sionsverlust erhöht und zugleich Kosten einsparen kann. Auf Basis dieser Da ten können somit Rheumatologen und Patienten in einer gemeinsamen Ent scheidung eine Dosisreduktion durchführen. m Quellen: DGRh-Kongress 2022, Berlin; Abstract RA.25, Rheumatoloy 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac472

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DIGITALE WELT IN DER RHEUMATOLOGIE RheMIT für Dummies

Auf dem DGRh-Kongress 2022 in Berlin hielt Priv.-Doz. Dr. Martin Feuchtenberger, Burghausen, in der Session „Zwei Jahre DIGA –lessons learned and ePros in der Praxis“ den Vortrag „Rhemit für Dummies“. In Anbetracht der großen Bedeutung von RheMIT in der Rheumatologie baten wir den Experten in einem Gespräch für unsere Leser und „Noch-Nicht-User“ um eine Einführung, eine Kurzzusammenfassung und ein motivierendes „Do-it“.

Herr Dr. Feuchtenberger, hat Sie bei der Vorbereitung Ihres Vortrags der Begriff „Dummies“ nicht irritiert?

Ja, der Titel war mir so vorgegeben, aber kurz erklärt: „For Dum mies“ steht für eine Sachbuchreihe vom Wiley-VCH Verlag und im Englischen gibt es mehrere Bedeutungen, unter anderem auch Leerpackung, und gemeint ist in diesem Falle – so der Verlag, dass solche Bücher kein Wissen voraussetzen und man sprichwörtlich mit „leerem Kopf“, also bei null anfängt. Meine Aufgabe war also, RheMIT vorzustellen und dabei ganz vorne zu beginnen.

Was ist RheMIT?

RheMIT ist eine digitale Patientenakte, und zwar exklusiv für die Rheumatologie gemacht, was an sich schon etwas Beson deres darstellt! Dabei ist diese Software keine Neuentwicklung, sondern beruht auf der fachspezifischen Weiterentwicklung ei nes bewährten Programms, EMIL, der Firma itc-ms. Die Rechte am Quellcode liegen beim BDRh und eine koordinierende Len kungsgruppe, das sogenannte Steering Committee, entschei det fortlaufend über die Weiterentwicklungen im Hinblick auf neue Funktionen oder Vorgaben seitens der Regulatorik. Das Steering Committee setzt sich aus Vertretern von BDRh, DGRh, DRFZ und VRA zusammen. Dies bringt sehr deutlich zum Aus druck: RheMIT ist ein nationales Projekt. Heißt, die Rheumato loginnen und Rheumatologen entwickeln ihre eigene, auf fach spezifische Bedürfnisse abgestimmte Plattform. Eine geniale Chance für uns alle!

Wozu ist RheMIT geeignet?

Letztlich für die komplette Dokumentation und Abwicklung der ambulanten Routine, wobei die KV-Abrechnung (noch) nicht implementiert ist.

Was waren denn die Leitgedanken bei der Entwicklung von RheMIT?

Der erste Leitgedanke war, dass RheMIT als umfassende Platt form einer rheumatologischen IT-Infrastruktur in Deutschland fungieren soll. Mittlerweile existiert eine Vielzahl von digitalen Anwendungen wie Apps, DiGAs, DICOM, Labor, Telematikin frastruktur, Spracherkennung, Praxisunterstützungssysteme –

PD Dr. Martin Feuchtenberger

ich möchte sie alle gar nicht aufzählen –, die, um im Bild zu bleiben, wie ein ungeordnetes Kabelwerk nebeneinander exis tieren.

Die Idee von RheMIT ist nun, diesen digitalen „Kabelsalat“ mit tels standardisierter Schnittstellen an die Plattform RheMIT anzudocken und aus einer Oberfläche heraus zu nutzen! Man könnte jetzt entgegenhalten, das ist eine gut gemeinte Vision. Nein, viele derart integrierte Funktionen sind bereits erfolgreich in der Anwendung, wie z. B. SonoGDT oder die Laboranbin dung. Der zweite Leitgedanke ist, eine leitliniengerechte Ver sorgung in die Alltagsroutine zu implementieren und an dieser Stelle kann ich nur sagen, dass die Basis hierfür eine einfache, selbsterklärende Eingabeoberfläche ist, die alle leitlinienba sierten Inhalte in der Routineoberfläche anbietet und von al len Mitarbeitern intuitiv bedient werden kann. Und die dabei ermittelten Scores, wie z. B. der DAS28, werden zudem noch Medizinproduktegesetz konform errechnet. Das bedeutet auch gleich Rechtssicherheit in der Dokumentation! Im nächsten Schritt können die Daten sogar automatisiert in Register, wie z.B. die Kerndokumentation, exportiert werden.

Last but not least – das ist der dritte Leitgedanke – soll Rhe MIT uns unterstützen in der Abwicklung von Routineprozes sen. Welches Potenzial in den Funktionen und der damit ein hergehenden Produktivitätssteigerung steckt, würde ich gerne hier darstellen, nur sprengt ein solches Interview den Rahmen. Aber ein exemplarisches Beispiel aus unserer Praxis – so wie wir es tagtäglich zigfach anwenden: das Befundmanagement.

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Auch heute läuft es noch so, dass die meisten Befunde in Pa pierform vorliegen. Bei uns werden im Backoffice Papierbefun de, PDFs, Bilddateien und in Zukunft auch KIM-Briefe in der patientenspezifischen Akte abgelegt, und in Echtzeit in dem Moment, nach Login durch den Arzt, in einer Dashboardan sicht – übrigens auch im Homeoffice – aufgelistet. Basierend hierauf können die Befunde als gesehen markiert werden. Da der Patientenname auch gezeigt wird, kann ich auch direkt die Akte öffnen und den Befund im Kontext ansehen und falls er forderlich Arbeitsaufträge mittels E-Mail aus der Akte heraus vergeben. Nicht weniger elegant funktionieren die teilautoma tisierte Brieferstellung und der vollautomatische Versand der Arztbriefe – dies ist echte Zeitersparnis!

Ich muss Ihnen sagen, in meiner Praxis könnten meine Mitar beiter und ich mir die Arbeit gar nicht mehr anders vorstellen. Digitalisierung kann, wenn sie gut umgesetzt wird, einen echten Mehrwert liefern und über Zeitersparnis in der Routine medi

zinische Qualität und Mitarbeiterzufriedenheit schaffen. Liebe Kolleginnen und Kollegen, let’s do it!

Gerne kann man mich unter martin.feuchtenberger@innklini kum.de kontaktieren, um z. B. bei einer Hospitation an meinen Erfahrungen zu partizipieren, oder sich auf www.bdrh-service. de oder www.bdrh.de/praxismanagement/rhemit/ weitere In formationen besorgen. m Herr Dr. Feuchtenberger, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

RHEUMAPREIS

Gelungene Integration am Arbeitsplatz wird gewürdigt

Der RheumaPreis 2022 geht an Anna-Lena Beckmann und ihren Arbeitgeber, die Kinder und Jugendhilfeeinrichtung Die Wat tenbeker in Neuenhagen, Annika Reindl und die M-net Telekommunikations GmbH, München, sowie Muna Strobl und die RehaVorsorge-Klinik Haus Daheim, Bad Harzburg. Mit ihrem Engagement, ihrer Offenheit und gegenseitigen Wertschätzung hätten diese Unternehmen gemeinsam mit ihren Mitarbeitenden gezeigt, dass Rheuma und Beruf miteinander vereinbar sind, so die Jury der Initiative RheumaPreis – der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) ist einer der Partner.. Der Preis wurde am 13. September in Berlin verliehen.

Zu den drei Preisträgerinnen und ihren Arbeitsgebern: An na-Lena Beckmann, angehende Sozialpädagogin, die bei den Kleinen Siedlern der Wattenbeker, einer Kinder- und Jugendhilfeeinrichtung in Brandenburg, sieben Kinder im Alter von 5-9 Jahren betreut, leidet unter rheumatoider Ar thritis (RA). Nach einem schweren Schub boten die Leiterin nen der BAR/MOL-Einrichtung, die von Beginn an von ihrer RA wussten, ihr Tagesschichten statt der anstrengenden 24 h-Dienste an und stellten überdies eine ergonomische Bü roausstattung zur Verfügung, um den Erhalt des Arbeitsplatzes zu ermöglichen.

Die Fachinformatikerin Annika Reindl, Teamleiterin der M-net Telekommunikations GmbH in München, litt über Jahre ihres Berufslebens unter sehr starken Rückenschmerzen, bevor sie die Diagnose ankylosierende Spondylitis (AS) erhielt. Diese teilte sie ihrem Arbeitgeber offen mit, der sie im Rahmen seiner Möglichkeiten bestmöglich am Arbeitsplatz unterstützt.

Auch Muna Strobl, Heilpraktikerin für Psychotherapie an der Mutter-Kind-Kurklinik der Vorsorge-Reha-Klinik Haus Daheim in Bad Harzburg, die ebenfalls an AS leidet, erfährt seitens des

Arbeitgebers viel Unterstützung, so muss sie aufgrund ihrer Beeinträchtigungen weniger Überstunden leisten. Um andere Betroffene zu unterstützen, hatte sie erfolgreich einen Blog auf gebaut und nun ein Buch mit dem Titel „Aufrecht mit Bechte rew“ geschrieben, das im September 2022 erschien. m

Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 15.September 2022

Abb.: Von li. Muna Strobl, Annika Reindl, Anna-Lena Beckmann

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NACHWEISGESETZ

Neue verpflichtende Vorgaben für Arbeitsverträge

Seit dem 01.08.2022 gelten für die Abfassung von Arbeitsverträgen neue Vorgaben, die zwingend beachtet werden sollten. Der nachfolgende Beitrag gibt einen Überblick, was der Praxisinhaber zukünftig bei dem Abschluss neuer oder der Änderung beste hender Beschäftigungsverhältnisse mit ärztlichen und nichtärztlichen MitarbeiterInnen beachten muss.

Bisherige Rechtslage

Schon bisher musste der Arbeitgeber nach dem sog. Nach weisgesetz (NachwG) die wichtigsten Bedingungen des Ar beitsvertrags schriftlich niederlegen, insbesondere:

Beginn des Arbeitsverhältnisses

Arbeitsort

Befristung

Urlaubsumfang Kündigung.

Neue Vorgaben

Dieser Katalog wurde vom Gesetzgeber nun deutlich ausge weitet. Nach dem neuen NachwG sind nun insbesondere auf zuzeichnen:

Das Ende des Arbeitsverhältnisses bei Befristung und die Dauer der Probezeit,

Der vom Arbeitnehmer bestimmbare Arbeitsort,

Die Zusammensetzung und die Höhe des Arbeitsentgelts einschließlich der Vergütung von Überstunden, der Zuschlä ge, der Zulagen, Prämien und Sonderzahlungen sowie anderer Bestandteile des Arbeitsentgelts, die jeweils ge trennt anzugeben sind und deren Fälligkeit, sowie die Art der Auszahlung, Die vereinbarte Arbeitszeit, vereinbarte Ruhepausen und Ruhezeiten sowie bei vereinbarter Schichtarbeit das Schichtsystem, der Schichtrhythmus und die Voraussetzun gen für Schichtänderungen, Sofern vereinbart, die Möglichkeit der Anordnung von Über stunden und deren Anordnungsvoraussetzungen,

Der etwaige Anspruch auf vom Praxisinhaber bereitgestellte Fortbildung,

Wenn der Praxisinhaber dem Arbeitnehmer eine betriebli che Altersversorgung über einen Versorgungsträger zusagt, der Name und die Anschrift dieses Versorgungsträgers, Das bei der Kündigung des Arbeitsverhältnisses vom Ar beitgeber und Arbeitnehmer einzuhaltende Verfahren und die Fristen für die Kündigung des Arbeitsverhältnisses so wie die Frist zur Erhebung einer Kündigungsschutzklage.

Was ist zu tun?

Zunächst ist festzuhalten, dass die neuen Nachweispflichten nur für alle Verträge gelten, die ab dem 01. August 2022 neu geschlossen werden. Das bedeutet im Umkehrschluss, dass für

Bestandsverträge grundsätzlich keine Pflicht zur Anpassung nach den geänderten Vorgaben des NachwG besteht.

Etwas anderes gilt jedoch dann, wenn der Arbeitnehmer den Praxisinhaber auffordert, diese schriftlich über ihre wesentli chen Arbeitsbedingungen zu unterrichten. Dieser Aufforderung muss der Praxisinhaber innerhalb einer Frist von sieben Tagen nachkommen.

Zudem besteht eine entsprechende Unterrichtspflicht, wenn sich die wesentlichen Arbeitsbedingungen in bestehenden Arbeitsverhältnissen ändern. Vereinbart also der Praxisinhaber mit dem Arbeitnehmer neue Arbeitszeiten, so ist dies zukünftig schriftlich festzuhalten.

Form beachten

Die wesentlichen Arbeitsbedingungen müssen dem Arbeit nehmer in Schriftform ausgehändigt werden. Eine bloße Kopie oder ein Scan reichen hier nicht aus! Die Nachweiserfordernis se verlangen zudem eine handschriftliche Unterzeichnung und Aushändigung an den Arbeitnehmer.

Bußgelder möglich!

Die neuen Vorgaben sollten nicht als lästiger Bürokratismus abgetan werden, sondern müssen ernst genommen werden. Bei Verstößen gegen die Nachweispflichten droht dem Praxis inhaber ein Bußgeld von bis zu € 2.000.

Fazit

Soweit Sie mit Musterarbeitsverträgen arbeiten, passen Sie diese nach den neuen Vorgaben an. Ansonsten fixieren Sie zukünftig alle Änderungen eines Arbeitsvertrages im Zweifel schriftlich und lassen Sie diese von Ihren Arbeitnehmern un terzeichnen. So erhalten Sie mehr Rechtssicherheit bei arbeits rechtlichen Fragen oder etwaigen Auseinandersetzungen. m

Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei TACKE KOLLER Rindermarkt 3 und 4, 80331 München Tel.: 089/189443-30 Fax: 089 /189443-33 Email: koller@tacke-koller.de

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Für unsere Rheumatologische Privatpraxis in Stade suchen wir eine/n NachfolgerIn.

Kontakt: Dr. Detlef Becker-Capeller praxis@rheumabecker.de

GESUCHT WIRD EIN(E) NACHFOLGER(IN) FÜR EINE INTERNISTISCH-RHEUMATOLOGISCHE SCHWERPUNKTPRAXIS IN DARMSTADT

Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause. Kontakt: Tel. 06151/3919203 j.haentsch@t-online.de

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sucht Kollege/in (Rheumatologe/in) zur Kooperation als Partner/in in ertragsstarker Praxis im Raum Köln/Bonn Kontakt: Tel. 172/9342556

LEBEN & ARBEITEN IM SCHÖNSTEN SEGELREVIER DEUTSCHLANDS

Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei Flensburg mit den Schwerpunkten Rheumatologie und Gastroenterologie sucht einen Facharzt (m/w/d) für Innere Medizin/Rheumatologie in Vollzeit zum nächstmöglichen Zeitpunkt Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann Tel. 0461/700030

k.jepsen-schiemann@praxisamhang.de

INTERNISTISCHER RHEUMATOLOGE (M/W/D)

NACHFOLGE FÜR RHEUMATOLOGISCHE SCHWERPUNKTPRAXIS GESUCHT

in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz ab den Quartal II 2022 Kontakt: Tel. 02641/9029053 oder 20641/36240 pick@rheumapraxis-badneuenahr.de

Wir suchen zur Anstellung in großer rheumatologischer Schwerpunktpraxis in Südniedersachsen einen internistischen Rheumatologen (m/w/d) in Voll- oder Teilzeit Kontakt: karin.rockwitz@t-online.de

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE

Wir suchen eine/n Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt (Voll- oder Teilzeit in Anstellung) für das MVZ Gummersbach Kontakt: Dr. Michael Ortmann Tel. 0151/15641172 michael.ortmann@klinikum-oberberg.de

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Für unser interdisziplinäres und sektorübergreifendes Versorgungszentrum (MVZ) mit den Fachrichtungen Neurochirurgie, Schmerztherapie Rehabilitationsmedizin, Rheumatologie und Orthopädie suchen wir eine engagierte Kollegin/einen engagierten Kollegen mit Interesse an interdisziplinärer Arbeit Kontakt: Fachärzte Rhein-Main-Nahe MVZ GmbH Dr. med. St. Welschehold M.A. Tel. 06131/6982020

welschehold@fachaerzte-rhein-main-nahe.de

INFORMATIONEN FINDEN SIE UNTER WWW.RHEUMAMANAGEMENT-ONLINE.DE/MARKTPLATZ

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FACHARZT (M/W/D) INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE (VOLL- ODER TEILZEIT) gesucht für unser internistisches Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) mit zwei Vertragsarztsitzen in den Schwerpunkten Lungen-/Bronchialheilkunde und und Rheumatologie

Kontakt: Fachbereich CA – Dr. med. Al Hamoud Tel. 09547/812543

Personalbereich Recruiting – Frau Sylvia Schicke Tel. 0921/2837220

WEITERBILDUNGSASSISTENT (M/W/D) FÜR RHEUMATOLOGIE IN TEIL- ODER VOLLZEIT

SOWIE EIN FACHARZT (M/W/D) FÜR RHEUMATOLOGIE IN TEIL-ODER VOLLZEIT

Kontakt: Rheumapraxis Deggendorf

Dr. med. Matthias Kirrstetter, Internist – Rheumatologe Pandurenweg 8, 94469 Deggendorf Tel. 0991/3719697 Fax 0991/3719698

praxis@rheumapraxis-deggendorf.de www.rheumapraxis-deggendorf.de

WBA IM FACH INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE IN TEILZEIT (50%)

Gesucht für eine gut etablierte internistischrheumatologischen Praxis im Zentrum von Bad Homburg Kontakt: Dr. med. Alexander Messis info@internist-rheumatologe.de www.internist-rheumatologe.de

KOLLEGIN/KOLLEGE ALS PARTNER/IN –BEVORZUGT IN TEILZEITTÄTIGKEIT

für umsatzstarke internistisch-rheumatologische Privatpraxis in Frankfurt am Main (Zentrum) gesucht. Kontakt: mprivatpraxis-ffm@gmx.de

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE IN RATINGEN GESUCHT

Für das Rheumazentrum Ratingen (Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Wassenberg, Weier, Köhler und D. Falagan) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine Fachärztin/einen Facharzt in Voll- oder Teilzeit in Anstellung

Kontakt: Rheumazentrum Ratingen Calor-Emag-Str. 3, 40878 Ratingen koehler@rhzr.de www.rhzr.de

FREIHEIT UND ZUKUNFT IN DER AMBULANTEN MEDIZIN – FÄ/FA INNERE MEDIZIN – RHEUMATOLOGIE zur Mitarbeit in sehr gut etablierter Schwerpunktpraxis in der Region Oberschwaben-Bodensee mit weitem Einzugsgebiet gesucht

Kontakt: Dr. Markus Mortsch 88348 Bad Saulgau Tel. 07581/906373-0 Fax.07581/906373-19 info@rheuma-badsaulgau.de

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE IN VOLLZEIT ODER TEILZEIT

SOWIE WEITERBILDUNGSASSISTENTIN/-ASSISTENTEN FÜR RHEUMATOLOGIEIN VOLLZEIT ODER TEILZEIT gesucht für das Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie Dr. Demtröder & Kollegen, MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG)

Kontakt: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22, 44137 Dortmund Dr. med. Moos – moos@labmed.de und Dr. med. Fassbinder – fassbinder@labmed.de

FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN MIT SCHWERPUNKT RHEUMATOLOGIE

Gesucht für den Fachbereich internistische Rheumatologie eine/n Facharzt für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie (m/w/d) oder ein Facharzt für Innere Medizin mit der Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie (m/w/d) Kontakt: Ärztlicher Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt – Tel. 0821/909-244 oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle – Tel. 0821/400-2359 bewerbung@hessing-stiftung.de

OBERARZT (M/W/D) INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE

gesucht für unseren Kunden, einem öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW, zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/ Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen.

Kontakt: Verena Brill Ringenberger Str. 44b, 46499 Hamminkeln Tel. 02852/961521 personalberatung@kappes.net www.kappes.net

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OBERÄRZTIN * OBERARZT SEKTION RHEUMATOLOGIE ARBEITEN AM UNIVERSITÄTSKLINIKUM DER ZUKUNFT

Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH) verbindet internationale Spitzenforschung mit interdisziplinärer Krankenversorgung. Wir sind einziger Maximalversorger und größter Arbeitgeber des Landes. Unsere mehr als 15.000 Mitarbeiter*innen stellen eine höchst individuelle Versorgung sicher - unverzichtbar für die Menschen in Schleswig-Holstein.

Sektion Rheumatologie (Leitung: Prof. Dr. B. F. Hoyer) –Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. S. Schreiber)

Die Sektion Rheumatologie versorgt ambulante und stationäre Patienten mit dem kompletten Spektrum entzündlich-rheumatischer Erkrankungen am Campus Kiel. Unsere Sektion bietet das komplette diagnostische und klinische Spektrum der internistischen Rheumatologie. Die Sektion Rheumatologie ist Teil der Medizinischen Klinik I am Campus Kiel und Teil des Universitätsklinikums SchleswigHolstein, dem größten Klinikum des Nordens.

Start in unserem Team Kommen Sie in unser Team und unterstützen Sie uns zum nächstmöglichen Zeitpunkt, in einem unbefristeten Arbeitsverhältnis!

Das bieten wir:

Eingruppierung in die Entgeltgruppe Ä3 TV-Ärzte, bei Erfüllung der tariflichen Voraussetzungen Eine unbefristete Vollzeitbeschäftigung, zzt. 42 Stunden/ Woche. Eine Teilzeittätigkeit kann im Rahmen bestimmter Arbeitszeitmodelle vereinbar sein Kostenfreie innerbetriebliche Fort- und Weiterbildungen Eine attraktive betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes

Viele Mitarbeiterrabatte auf diversen Online-Plattformen und bei verschiedenen Unternehmen

Das erwartet Sie:

Sie tragen die medizinische Verantwortung in Ihrem Bereich und führen Sprechstunden, Konsile und Visiten durch

Im Rahmen des Exzellenzzentrums Entzündungsmedizin (CCIM) sind Sie Teil eines interdisziplinären Campus-weit zusammenarbeitenden Teams

Ihnen obliegt die Supervision der Assistent*innen im Bereich

Sie haben Interesse, dass Fach voran zu bringen.

Sie beteiligen sich an der Lehre und an den oberärztlichen Rufbereitschaften

Das zeichnet Sie aus:

Sie sind Fachärztin * Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie

Einschlägige Berufserfahrung im gesamten Gebiet der rheumatologischen Diagnostik und Therapie Führungs- und Managementqualitäten Interesse an intensiver interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den verschiedenen Kliniken auf dem Campus Kiel Erfahrung mit Gelenksonographie, Kapillarmikroskopie und ggf. Osteologie

Wissenschaftliches Interesse sowie ein sicheres und freundliches Auftreten sind für Sie selbstverständlich Persönlich zeichnen Sie sich durch hohes Engagement, Verantwortungsbewusstsein und professionelle kommunikative und soziale Fähigkeiten im Umgang mit Kolleg*innen, Patient*innen und deren Angehörigen aus

Kontinuierlich arbeiten wir an der Gleichstellung von Frauen und Männern. Bewerbungen von Frauen sind daher für diese Stelle besonders erwünscht.

Wir freuen uns über Ihre Bewerbung unter Angabe unserer Ausschreibungsnummer 7422 an die Mailadresse: karriere@uksh.de.

Unsere Stärken – Ihre Vorteile am UKSH Bei der Vereinbarkeit von Beruf und Familie unterstützen wir Sie und auch an Ihre Zukunft ist gedacht – Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter können von einer Vielzahl an Angeboten profitieren:

Innerbetriebliche Kinderbetreuung | Gesund im Beruf –betriebliches Gesundheitsmanagement | betriebliche Sozialberatung | Betriebs- und Hochschulsport | Fitness zum Firmentarif | Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten | betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes | individuelle Arbeitszeitmodelle | Starterpakete | E-Learning & Online-Wissensbibliotheken | UKSH Akademie | begleitende Karriereprogramme | attraktive Mitarbeiterrabatte und vieles mehr.

Kontakt: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

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etzt zugelassen

RHEUMATOLOGE (W/M/D) FÜR MEDIZINISCHES

VERSORGUNGSZENTRUM IN FRANKFURT

gesucht zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung als Verstärkung unseres Ärzteteams Kontakt: Dr. med. C. Finkenwirth Tel. 069/257868-21

verwaltung@endokrinologen.de

OBERARZT (W/M/D) RHEUMATOLOGIE

Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrheinwestfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie.

Kontakt: HealthCare Personalmanagement GmbH Herr Tobias Kappke Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177/6317475

tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

OBERARZT (W/M/D) –

INNERE MEDIZIN/RHEUMATOLOGIE gesucht für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus Kontakt: HealthCare Personalmanagement GmbH Frau Marlene Traffa Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-33 Mobil 0171/3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

FÜR UNSERE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE UND INNERE MEDIZIN IN BERLINSTEGLITZ SUCHEN WIR AB SOFORT EINE/N MFA ODER RFA (W/M/D) FÜR MINDESTENS 20 STUNDEN/WOCHE.

Es erwartet Sie ein interessantes und verantwortungsvolles Aufgabengebiet, ein schöner Arbeitsplatz, ein freundliches Team, Weiterbildungsmöglichkeiten und eine leistungsorientierte Vergütung angepasst an den Tarif. In heller und angenehmer Atmosphäre behandeln wir chronisch entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates. Unser Leistungsspektrum umfasst dabei alle in diesem Bereich ambulant durchführbaren Untersuchungen, einschl. Biologika-Therapien, Infusionsbehandlungen, Gelenkpunktionen. Wir nehmen an klinischen Studien und nationalen Registern teil.

Wir wünschen uns eine/n Mitarbeiter/in die/der Freude am Umgang mit Menschen hat, teamorientiert und zuverlässig ist und Interesse an Digitalisierung (papierlose Abläufe) hat.

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung.

Kontakt: Praxis für Rheumatologie und Innere Medizin Dr. med. Kirsten Karberg Schloßstraße 110, 12163 Berlin Tel. 030/7935485

Bitte senden Sie Ihre vollständigen Bewerbungsunterlagen (Bewerbungsschreiben, Lebenslauf, Zeugnisse) als pdf-Datei per E-Mail an: info@rheumapraxissteglitz.de

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GESUNDHEITS- UND KRANKENPFLEGER, MFA FÜR AMBULANTE RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG (M/W/D)

zum 15.10.2022 in der Sektion Rheumatologie der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie für den Bereich Versorgungsforschung gesucht.

Die Sektion Rheumatologie der Inneren Medizin V ist der größte Versorger für Erwachsene mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen in der Metropolregion Rhein-Neckar und verfügt über ein vielseitiges klinisches und wissenschaftliches Profil. Gesucht wird eine Rheumatologische Fachassistenz zur Verstärkung unserer kliniknahen Versorgungsforschung mit Fokus auf die Frühversorgung (SCREENED-Studie) und Koinzidenz mit Krebs (MalheuR-Projekt) bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Job-ID: V000009843

Einsatzgebiet: Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie

Einsatzort: Heidelberg Startdatum: 15.10.2022

Tätigkeitsbereich: Medizinisch-Technische Dienste Anstellungsart: Voll-/Teilzeit (80% - 100%)

Veröffentlicht: 13.07.2022

Befristung: Befristet (2 Jahre - Weiterbeschäftigung wird angestrebt)

Vertrag: TV-UK

Ihre Aufgaben und Perspektiven Diese Stelle bietet Ihnen die Möglichkeit zur aktiven Mitgestaltung der Versorgung von Rheumapatienten in der Rhein-Neckar-Region zu Beginn ihrer Behandlung und/oder mit zusätzlicher Krebserkrankung Es erwarten Sie patientennahe und -ferne Aufgaben im Ambulanzbetrieb, im Rahmen von Studien und bei Kooperationen mit anderen Zentren Sie werden an der Planung, Organisation, Durchführung, Datenerhebung und -dokumentation sowie Auswertung der Versorgungsstudien überwiegend in deutscher Sprache beteiligt sein – die Einhaltung wissenschaftlicher Standards ist dabei selbstverständlich Sie können sich kreativ in die Ausgestaltung neuer Studienmodule einbringen und so die künftige Ausrichtung der Versorgungsforschung mitgestalten

Im Rahmen der Stelle werden Sie die Zusatzqualifikation zur Rheumatologischen Fachassistenz (RFA) gemäß Fortbildungscurriculum (Grund- und RFAplus-Kurs) erwerben

Ihr Profil

Sie verfügen über eine abgeschlossene Berufsausbildung in der Gesundheits- und Krankenpflege (ehem. Krankenschwester/-pfleger), als medizinische Fachangestellte oder eine gleichwertige Qualifikation Vom Vorteil sind: Rheumatologische Berufserfahrung, Basiswissen im Bereich klinischer Studien und gute EDVKenntnisse Sie bringen mit: Interesse an der Rheumatologie, Freude und Einfühlungsvermögen im Umgang mit Rheumapatienten und Motivation, deren Versorgungssituation zu verbessern Sie sind : engagiert, wissbegierig, kommunikativ, zuverlässig und verantwortungsbewusst Sie können: am Patienten, im Büro und ggf. im Homeoffice gleichermaßen sorgfältig und gewissenhaft arbeiten und sich selbstständig flexibel organisieren

Wir bieten Ihnen Zielorientierte, individuelle Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten Gezielte Einarbeitung Jobticket Möglichkeit der Kinderbetreuung (Kinderkrippe und Kindergarten) sowie Zuschuss zur Ferienbetreuung für Schulkinder Aktive Gesundheitsförderung Betriebliche Altersvorsorge Zugriff auf die Universitätsbibliothek und andere universitäre Einrichtungen (z. B. Universitätssport)

Kontakt & Bewerbung

Bei Fragen wenden Sie sich an Frau Dr. med. Karolina Benesova: karolina.benesova@med.uni-heidelberg.de. Interessiert?

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung direkt online: https://karriere.klinikum.uni-heidelberg.de/index. php?ac=jobad&id=16076

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Funktionsoberärztin Dr. med. Karolina Benesova

Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Psoriasis-Arthritis: Knöcherne Proliferation und Destruktion

ANAMNESE: Der 62-jährige Patient stellte sich 2015 erstmals zur rheumato logischen Abklärung vor. Auswärts war der V. a. eine Psoriasis-Arthritis (PsA) bei polytopen Gelenkschmerzen und einer seit dem 17. Lebensjahr bestehen den Psoriasis vulgaris geäußert worden. Es wurde eine Basistherapie mit Methotrexat 15 mg/Woche eingeleitet. Diese nimmt der Patient bis dato ein. Eine an gebotene Biologika-Therapie lehnte er ab. TEP rechtes Kniegelenk 3/2022 bei bekannter bds. Gonarthrose. Familien anamnese: Sohn des Patienten leidet ebenfalls an einer Psoriasis.

KLINISCHER BEFUND: 171 cm, 85 kg. Gelenkstatus: Keine aktiven peripheren synovitischen Schwellungen. Einzelne eher derbe Auftreibungen an den Zehenendgelenken bds., rechtsbetont. Haut: Disseminierte schuppende Hautverän derungen am gesamten Integument.

LABOR: (27.9.2022) CRP neg., BKS 7/h, Leukos 6.800/µl, Hb 14,2 g/dl, Harnsäure 6,8 mg/dl, Rheumafaktor neg., ccP-Anti körper neg., ANA mit 1:100 positiv.

DIAGNOSE: PsA mit Transversalbefall der Zehenendgelenke

BEMERKUNGEN ZUR BILDGEBEN

DEN DIAGNOSTIK: Vor der Veranlas sung einer bildgebenden Diagnostik sollte das Gelenkbefallsmuster bzw. die Wirbelsäulenbeteiligung bekannt sein. Man unterscheidet asymmetrische Oli goarthritis, symmetrische Polyarthritis, Spondylarthritis mit Sakroiliitis, Befall der proximalen und distalen Interphalange algelenke und deformierende, mutilie rende Polyarthritis.

monischen Befund einer PsA kommen. Sonografisch gelingt der Nachweis ei ner floriden oder chronischen Synovitis peripherer Gelenke als auch chronischer Synovitiden. Sicher darstellen lassen sich auch Gelenkergüsse, Tenosynovitiden oder synoviale Zysten. Der Einsatz der Sonografie lohnt sich in jedem Falle zum Nachweis oder Ausschluss einer Enthe siopathie – einer häufigen muskuloske lettalen PsA-Manifestation. Abgesehen vom Gelenkbefallsmuster unterscheiden sich die sonografischen Befunde einer Arthritis bzw. Tenosynovitis nicht von den Befunden anderer häufiger ent zündlicher Gelenkerkrankungen, wie z. B. der rheumatoiden Arthritis. Im PowerDoppler lässt sich eine aktive Synovitis darstellen und graduieren.

Abb. 1: Klinisches Bild der Vorfüße bds.

Im Frühstadium lassen sich im Röntgen allenfalls eine gelenknahe Mineralsalz minderung sowie eine Unschärfe und möglicherweise diskrete Verdickung der gelenknahen Kortikalis nachweisen. Bei zunehmenden entzündlichen Gelenkver änderungen im Erkrankungsverlauf ist ein Nebeneinander von Osteodestruk tion bzw. Osteolyse (Erosionen, Zysten) und osteoproliferativen Veränderungen (Spiculae, Protuberanzen) zu beobach ten. Im Spätstadium kann es zu einem Pencil-in-cup-Phänomen als pathogno

Die MRT ermöglicht eine dreidimensio nale Darstellung entzündlicher Verände rungen einer PsA an Knochen, Gelenken, den Bursen, Sehnen und Sehnenschei den sowie den Enthesen. Dabei finden sich z. T. pathognomonische Befunde aufgrund typischer struktureller Verän derungen. Durch Kontrastmittelgabe ist die Detektion entzündlicher Veränderun gen besser und eindeutiger möglich. Bei einer MRT-Untersuchung können auch Enthesen, die sich im Körperinneren be finden und sich aufgrund ihrer Lokalisa tion einer klinischen Untersuchung ent ziehen, beurteilt werden. In Einzelfällen können auch nuklearmedizinische Un tersuchungen sinnvoll sein. Das Befalls muster der PsA kann durch eine Szintigrafie schon in der Frühphase dargestellt werden, berücksichtigt werden sollte hierbei jedoch die Strahlenbelastung. m

RÖNTGEN: Abb. 2: Vorfüße bds. dp (2015): Protuberanzen und Spiculae am Zehen endglied D1 bds. Abb. 3: Vorfüße bds. dp (2022): Progression entzündlich bedingter Protuberanzen und Spiculae an den Endgliedern weíterer Zehen bds. (fortschreitende Destruktion und Proliferation).

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Olokizumab: Gute Wirksamkeit und Sicherheit in Phase-III-Studien

Mit Tocilizumab und Sarilumab sind zwei Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren bei rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen. Ähn lich wie das auf den letzten Drücker aus dem Spiel genommene Sirukumab setzt auch das in drei Phase-III-Studien geprüfte Olokizumab dagegen direkt an zirkulierendem IL-6 an. Nach positiven Daten einer ersten Phase-III-Studie, CREDO1, bei Patien ten mit Versagen auf Methotrexat (MTX), die den in Russland entwickelten IL-6-Inhibitor vorwiegend im osteuropäischen Raum getestet hatte, wurde von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Kollegen die globale 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte CREDO2-Studie (erneut mit Patienten nach MTX-Versagen) publiziert. Nur kurz darauf veröffent lichten Eugen Feist, Vogelsang/Gommern, und Kollegen mit CREDO3 die dritte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, diesmal zu RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren.

In der CREDO2-Studie, deren Erstpräsentation zuvor auf dem ACR-Kongress 2021 erfolgte, wurden 1.648 Patienten mit ak tiver RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX (im Mit tel 54 Jahre, 78 % Frauen, Krankheitsdauer >7 Jahre, DAS28CRP-Score 5,9) im Verhältnis 2:2:2:1 für 24 Wochen auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 (q2w; n=464) bzw. alle 4 Wochen (q4w; n=479), Adalimumab 40 mg q2w (n=462) oder Placebo (n=243) randomisiert (jeweils in Kombination mit MTX), da nach folgte noch ein 20-wöchiges Follow-up.

Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, wobei einerseits jede Olokizumab-Dosis auf Überlegenheit gegen Placebo und andererseits auf Nicht-Unterlegenheit ge gen Adalimumab geprüft wurde (mit einer Nicht-Unterlegen heitsmarge von -12 Prozentpunkten an der unteren Grenze des 97,5 %-Konfidenzintervalls zwischen beiden Gruppen). Sekun däre Endpunkte in Woche 12 waren u. a. ein DAS28-CRP-Score <3,2 und ΔHAQ-DI, sowie in Woche 24 ein ACR50-Ansprechen und CDAI ≤2,8.

Nach MTX-Versagen auf Augenhöhe mit Adalimumab

Gut 90 % der Patienten schlossen die 24-wöchige Phase ab, und ca. 86 % gingen in das Follow-up ein. Beide OlokizumabRegime zeigten sich Placebo im primären Endpunkt ACR20 signifikant überlegen (je p<0,001) und gegenüber Adalimumab nicht unterlegen (mit teilweise numerischen Vorteilen). Ein ACR20-Ansprechen in Woche 12 erreichten 70,3 % (q2w), 71,4 % (q4w), 66,9 % (Adalimumab) und 44,4 % (Placebo) der Patienten (Abb. li.). Ein ACR20-Ansprechen hatten nach 2 Wo chen bereits 35-45 % der Patienten erzielt, nach ca. 8 Wochen wurde ein Plateau erreicht, das höchste Ansprechen zeigte sich in Woche 18. Auch in den sekundären Endpunkten wur den durchweg signifikante Vorteile gegenüber Placebo (fast immer p<0,001) sowie eine Gleichwertigkeit mit Adalimumab dokumentiert. So erreichten einen DAS28-CRP <3,2 45,3 und 45,7 % vs. 38,3 und 12,8 % der Patienten (Abb. re.). In Woche 24 betrug das ACR50-Ansprechen 50,4 und 50,1 % vs. 46,3 bzw.

22,6 %, eine CDAI-Remission ≤2,8 erreichten 11,2 und 12,1 % vs. 13,0 bzw. 4,1 % der Teilnehmer.

Bei 3,8 (q2w) bzw. 5,1 % (q4w) der Patienten unter Olokizumab kam es zur Bildung von Anti-Drug-Antikörpern. Zu therapieas soziierten unerwünschten Ereignissen (TEAE), überwiegend Infektionen, kam es bei 70,0 und 70,9 % vs. 65,4 (Adalimumab) bzw. 63,4 % (Placebo), zum Abbruch führten diese bei 4,5 und 6,3 % vs. 5,6 bzw. 3,7 %. Es verstarben 5 Patienten unter Olo kizumab (je ein hämorrhagischer Schlaganfall und Myokard infarkt sowie 3 aufgrund von Infektionen), unter Adalimumab (Infektion) und Placebo (plötzlicher Herztod) je ein Patient, was aber aufgrund der geringen Fallzahlen nur eine limitierte Aus sagekraft hat.

Das Sicherheitsprofil scheint jenem der IL-6-Rezeptorinhibito ren ähnlich zu sein (höheres LDL-Cholesterin, Anstieg von Le berwerten). Somit kann Olokizumab eine gute Wirksamkeit auf Augenhöhe mit Adalimumab attestiert werden, bei recht guter Verträglichkeit gab es keine neuen Sicherheitssignale. (1)

Olokizumab q2w (n=464) Olokizumab q4w (n=479) Adalimumab q2w (n=462) Placebo (n=243)

Abb.: CREDO2-Studie: ACR20-Ansprechen (primärer End punkt) und DAS-CRP <3,2 unter Olokizumab (q2w bzw. q4w), Adalimumab und Placebo in Woche 12 (1)

Gute Wirksamkeit auch nach Versagen auf Anti-TNF-Therapie

Etwas kleiner war die CREDO3-Studie, in die 368 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Anspre chen auf TNFα-Inhibitoren (im Mittel 53 Jahre, >80 % Frauen, Krankheitsdauer ca. 11 Jahre, DAS28-CRP 6,0) eingeschlossen wurden. Diese wurden zusätzlich zu MTX im Verhältnis 2:2:1 für 24 Wochen auf s.c. Olokizumab 64 mg q2w bzw. q4w oder Placebo randomisiert. Der primäre und die sekundären End punkte waren identisch mit jenen in CREDO2, wurden aber alle in Woche 12 erfasst.

Beide Olokizumab-Regime waren im primären Endpunkt (ACR20 in Woche 12) Placebo signifikant überlegen (60,9 und 59,6 vs. 40,6 %; p=0,03 bzw. 0,04), ebenso im DAS28-CRP ≤3,2 (39,9 und 28,0 vs. 11,6 %; p<0,001 bzw. =0,004). Die Unterschie de im ΔHAQ-DI waren bis Woche 12 nur für das 2-wöchentliche Regime signifikant. Ein ACR50-Ansprechen und einen CDAI ≤2,8 in Woche 12 erreichten 33,3 und 32,3 vs. 15,9 % bzw. 6,5 und 3,1 vs. 0 % der Patienten. TEAE waren unter Olokizumab q2w und q4w etwas häufiger als unter Placebo (65,5 und 65,0

vs. 50,7 %), zu schweren TEAE (meist Infektionen) kam es bei 7,0 und 3,2 vs. 0 %. Schwere opportunistische Infektionen, kar diovaskuläre Ereignisse, gastrointestinale Perforationen oder Todesfälle wurden nicht verzeichnet. Die Wirksamkeit und Si cherheit von Olokizumab waren somit auch in dieser Phase-IIIStudie gut. (2)

Zulassungsanträge für Olokizumab bei RA in Europa und den USA sind offenbar für das kommende Jahr geplant, in Russ land, wo der IL-6-Inhibitor entwickelt wurde, ist er bereits seit 2020 (auf Basis der kleineren CREDO1-Studie) zugelassen. Ob sich hier womöglich noch Hürden aufgrund der bestehenden Sanktionen auftun, bleibt abzuwarten, ansonsten sprechen aber sowohl die Wirksamkeit als auch das Sicherheitsprofil klar für eine Zulassung. Im (indirekten) Vergleich zu den etablierten IL-6-Rezeptorinhibitoren ist nicht von einer höheren Effektivität auszugehen, was sich aber nur in einer Head-to-head-Studie klären ließe. m

Quellen:

1 N Engl J Med 2022; 387(8): 715-726

2 A nn Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222630

TREAT-EARLIER: Lässt sich die Entwicklung zur RA stoppen?

Bereits auf dem EULAR-Kongress in Kopenhagen heiß diskutiert wurde die Frage, ob sich bei Risikopatienten mit Arthralgie und subklinischer Gelenkentzündung die Entwicklung zur rheumatoiden Arthritis (RA) durch eine frühe, aggressive Therapie mit DMARDs stoppen oder die spätere Krankheitslast reduzieren lässt. Auch die dort erstmals präsentierte und kurz darauf von nie derländischen Rheumatologen um Annette van der Helm-van Mil, Leiden, publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokont rollierte 2-jährige Proof-of-Concept-Studie TREAT EARLIER, in der eine Frühintervention mit Methotrexat (MTX) getestet wurde, liefert keine definitive Antworten.

In TREAT EARLIER wurden zwischen 2015 und 2019 (von 901 gescreenten) an 13 ambulanten Rheumazentren im Süd westen der Niederlande 236 Patienten ≥18 Jahre mit klinisch suspekter Arthr algie (CSA; d. h. mit dem Risiko für die Progression zur RA) und subklinischer Entzündung im MRT im Verhältnis 1:1 auf eine i.m. Glukokortikoid (GK)-Injektion (120 mg) und 12 Monate MTX (bis zu 25 mg/Tag) oder Placebo randomisiert mit einem nachfolgend 12-monatigen Fol low-up (ohne Fortsetzung der Therapie).

Primärer Endpunkt war die Entwicklung einer persistierenden (≥2 Wochen) kli nischen Arthritis (gemäß den RA-Krite rien 2010 oder ≥2 betroffene Gelenke).

Sekundäre Endpunkte waren der HAQ, Morgensteifigkeit, Schmerzen und Prä sentismus, überdies wurden MRT-Para

meter (Tenosynovitis, Synovitis, Osteitis) im RAMRIS-Score erfasst.

Im Ergebnis erreichten nach 24 Monaten mit 19 vs. 18 % vergleichbar viele der Pa tienten unter MTX bzw. Placebo den pri mären Endpunkt (Hazard ratio, HR 0,81; 95% KI 0,45-1,48). Der HAQ verbesserte sich unter MTX in den ersten vier Mona ten stärker und blieb auch nach 2 Jah ren signifikant besser (-0,09; p=0,0042), selbiges galt für Schmerzen (-8 auf einer VAS 0-100; p<0,0001), Morgensteifigkeit (-12; p<0,001) und Präsentismus (-8 %; p=0,0007). Die Gelenkentzündung im MRT zeigte sich nach 2 Jahren eben falls anhaltend verbessert (im Mittel -1,4 Punkte; p<0,0001). In einer Subgruppe von Hochrisiko-Patienten für RA wurde die Entwicklung zu einer solchen unter MTX verzögert, nach 24 Monaten be

stand aber kein Unterschied (je 67 %). Ähnlich war dies bei ACPA-positiven Pa tienten, von denen 48 vs. 52 % eine per sistierende klinische Arthritis entwickel ten. Schwere unerwünschte Ereignisse waren gleich verteilt, das Sicherheitspro fil von MTX war konsistent mit früheren Studien.

Insgesamt wurde der Nachweis einer Prävention der RA verfehlt, eine Modi fizierung des Krankheitsverlaufs in der prä-arthritischen Phase der RA jedoch erreicht. Die Studie liefert die bislang beste Evidenz für die Vertretbarkeit einer solchen frühen Intervention. m Quelle: Lancet 2022; 400(10384): 283294

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

IL-6-Inhibition: Calprotectin als Aktivitätsmarker

Die Bestimmung der serologischen Entzündung gestaltet sich (nicht nur, aber auch) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) unter einer Therapie mit Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren wie Tocilizumab schwierig, da Standardparameter wie ESR und CRP von der IL-6-Inhibition beeinflusst werden. Dass die Serum-Konzentration von Calprotectin (S100A8/S100A9) ein besserer Entzündungsmarker bei mit Tocilizumab behandelten RA-Patienten sein könnte, belegen aktuell veröffentlichte Daten einer retro spektiven Studie deutscher Rheumatologen um Michael Gernert, Würzburg.

In die Studie eingeschlossen wurden 69 RA-Patienten auf einer TocilizumabTherapie. Erfasst wurden die SerumCalprotectin-Spiegel, CRP, ESR und die Notwendigkeit einer Veränderung der DMARD-Therapie aufgrund einer erhöh ten Krankheitsaktivität der RA (=aktive RA) sowie der CDAI-Score als Maß der Krankheitsaktivität. Die gleichen Pa rameter wurden zudem bei 45 Patien ten einer Vergleichsgruppe auf TNFα Inhibitoren bestimmt.

Im Ergebnis wiesen die mit Tocilizumab behandelten Patienten mit aktiver RA si gnifikant höhere Calprotectin-Werte auf als solche mit nicht aktiver RA (4.155,5 [IQR 1.865,3-6.068,3] vs. 1.040,0 [IQR

676,0-1.638,0] ng/ml; p<0,001). Ein Cal protectin-Cut-off-Wert von 1.916,5 ng/ml resultierte in einer Sensitivität und Spezi fität von jeweils 80,0 % für die Detektion der RA-Krankheitsaktivität. Die Calpro tectin-Werte zeigten überdies eine signi fikante Korrelation mit den CDAI-Scores (r=0,228; p=0,011). ESR und CRP waren erwartungsgemäß schlechter geeignet, die RA-Aktivität bei Patienten unter To cilizumab zu bestimmen. Auch bei den auf TNFα-Inhibitoren eingestellten Pati enten wiesen jene mit aktiver RA signifi kant höhere Calprotectin-Spiegel im Ver gleich zu solchen mit nicht aktiver RA auf (5.422,0 [IQR 3.749,0–8.150,8] vs. 1.845,0 [IQR 832,0–2.569,0] ng/ml; p<0,001). Der Calprotectin-Wert mit der besten Sensi

tivität und Spezifität für die Bestimmung der RA-Aktivität unter einer Anti-TNFTherapie betrug 3.690,5 ng/ml. Ähnliche Ergebnisse waren zuvor in einer spani scher Arbeit generiert worden.

Trotz gewisser Limitationen (monozen trische, retrospektive Studie) könnte Calprotectin nützlich zur Erfassung der Entzündungsaktivität bei RA unter Toci lizumab sein, völlig unbeeinflusst von der IL-6-Inhibition scheint aber auch dieser Parameter nicht zu sein. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 200

Nächstes Update aus der ORAL Surveillance-Studie

Eine neue Analyse der open-label randomisierten, kontrollierten Postmarketing-Sicherheitsstudie ORAL Surveillance zum Ver gleich des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib mit TNFα-Inhibitoren bei Patienten ≥50 Jahre mit rheumatoider Arthritis (RA) und ≥1 kardiovaskulären Risikofaktor, die Andra-Rodica Balanescu, Bukarest (Rumänien), und ihre internationalen Kollegen pub lizierten, belegt zusätzlich auch ein höheres Risiko für alle und schwere Infektionen unter Tofacitinib.

In der Studie hatten 4.362 RA-Patienten ≥50 Jahre mit erhöhtem kardiovasku lären Risiko (im Mittel 61 Jahre, 80 % Frauen) nach Versagen auf Methotrexat (MTX) entweder Tofacitinib 2x 5 oder 10 mg/Tag (der Arm mit der höheren Do sis wurde vorzeitig auf 5 mg umgestellt) oder einen TNFα-Inhibitor (Adalimumab bzw. Etanercept) erhalten. Nachdem zu vor bereits eine unter dem JAK-Inhibitor im Vergleich höhere Rate von schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und Malignitäten berichtet wurde und zu entsprechenden Warnhinweisen führten (obwohl Real-life-Daten aus Registern meistens keine solche Signale zeigten),

fand sich in der neuen Analyse nun auch ein erhöhtes Risiko von Infektionen (71,2 bis 72,5 % vs. 64,1 % unter TNFα-Inhibitoren). Bei der Mehrzahl aller Infektionen handelte es sich um nicht-schwere In fekte der oberen Atemwege (21,2 bis 21,4 vs. 17,6 %). Bei 12,8 bis 15,2 % (Tofacitinib) vs. 12,7 % (TNFi) der Patienten kam es zu Harnwegsinfektionen, bei 11,5 bis 12,1 vs. 4,8 % zu Herpes Zoster.

Auch schwere Infektionen waren unter Tofacitinib häufiger (9,7 bis 11,6 vs. 8,2 %; Hazard ratio, HR 1,17 bzw. 1,48 unter 2x 10 mg/Tag). Tödlich verliefen diese bei 0,4 bis 0,9 % vs. 0,3 % der Patienten. Multi

ple schwere Infektionen traten gleichfalls häufiger unter Tofacitinib auf, ebenso schwere Herpes Zoster-Attacken. Kein Unterschied zeigte sich hingegen im Hinblick auf latente und opportunistische Tuberkulose. Generell ist zu beachten, dass unter der 2x 5 mg-Dosierung das Infektionsrisiko gegenüber Anti-TNFTherapien nur geringfügig höher ist (au ßer Herpes Zoster), Vorsicht scheint am ehesten bei Patienten ≥65 Jahre und mit weiteren vorbestehenden Risikofaktoren für Infektionen angezeigt. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222405

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

TNF-Inhibition: Nur minimal erhöhtes Psoriasis-Risiko

Dass die Therapie mit TNFα-Inhibitoren etwa bei rheumatoider Arthritis (RA) mit einem erhöhten Risiko für Psoriasis verbunden sein kann, ist keine neue Erkenntnis. Eine nationale dänische Kohortenstudie von David Thein, Kopenhagen, und Kollegen bestä tigt jetzt erneut diesen Befund im Vergleich zu Nicht-bDMARDs, zeigt aber auch, dass das absolute Risiko minimal ist und keinen Einfluss auf die geplante Therapiestrategie haben sollte.

Ausgehend von dänischen Patienten registern (1995-2018) wurden in die Ko hortenstudie 109.085 Patienten mit RA (49 %) oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED, 51 %) einge schlossen, die mit bDMARDs oder NichtbDMARDs behandelt wurden.

Insgesamt 1,4 % der Teilnehmer entwi ckelten eine de-novo Psoriasis, zu 9 % handelte es sich um eine Psoriasis pus tulosa und bei 91 % um eine nicht-pus tulöse Psoriasis. Das mediane Follow-up betrug 1,3 Jahre für Patienten mit nichtpustulöser Psoriasis, 1,2 Jahre für jene mit der recht seltenen Psoriasis pustulosa

und 3,1 Jahre für jene, die keine Psoria sis entwickelten. Im Ergebnis wiesen die 20.387 Patienten auf einer Anti-TNF-The rapie ein signifikant 2,38-fach erhöhtes Risiko für eine de-novo Psoriasis im Ver gleich zu den 106.765 Patienten, die nicht mit Biologika behandelt wurden, auf –dies entsprach Inzidenzraten von 7,8 (95% KI 7,5-8,9) versus 3,0 (95% KI 2,93,2) pro 1.000 Personenjahre (PJ). Unter TNFα-Inhibitoren betrug die Hazard ra tio (HR) für nicht-pustuläre Psoriasis 2,12 (95% KI 1,87-2,40; p<0,001) und für Pso riasis pustulosa 6,50 (95% KI 4,60-9,23; p<0 ,001) im Vergleich zu den konventi onellen Therapien. Die Number Needed

to Harm (NNH) betrug 241 PJ für jegliche TNF-assoziierte Psoriasis, 342 PJ für eine nicht-pustulöse Psoriasis und 909 PJ für Psoriasis pustulosa.

Auch wenn eine Sensitivitätsanalyse Hinweise liefert, dass das Risiko nicht auf eine höhere Krankheitslast zurück geht, sondern eher auf die TNFα-Inhibitoren selbst, die im Vergleich zu anderen bDMARDs mit einem 1,98-fach erhöhten Risiko assoziiert waren, bleibt das abso lute Risiko eben doch sehr gering. m

Quelle: JAMA Dermatol 2022; 158(9): 997-1004

Kardiovaskuläre Sicherheit von Hydroxychloroquin im Fokus

Auch bei der RA gilt das vor allem bei systemischem Lupus als Standardtherapie gesetzte Hydroxychloroquin (HCQ) – trotz der Diskussionen während der Corona-Pandemie – als relativ sicheres Medikament, dass das kardiovaskuläre (CV-)Risiko eher positiv beeinflusst. US-amerikanische Experten um Elvira D'Andrea, Boston, bewerteten nun die CV-Sicherheit von HCQ im Vergleich zu Methotrexat (MTX) als First-line-Therapie bei RA anhand von Medicare-Daten.

Aus der Medicare-Datenbank (20082016) wurden 54.462 Propensity-Score–gematchte RA-Patienten ≥65 Jahre mit neuer HCQ- oder MTX-Therapie identifiziert. Primäre Endpunkte waren plötzlicher Herztod oder ventrikuläre Ar rhythmien (PT/VA) und schwere CV-Er eignisse (MACE), sekundäre Endpunkte die CV-Mortalität, Gesamtsterblichkeit, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und Hospitalisierung aufgrund Herzinsuffi zienz (HF), auch Therapieänderungen aufgrund HF in der Anamnese wurden erfasst.

Im Ergebnis war HCQ gegenüber MTX nicht mit einem erhöhten Risiko für PT/ VA (Hazard ratio, HR 1,03; 95% KI 0,791,35) oder MACE (HR 1,07; 95% KI 0,97-

1,18) assoziiert. Bei Patienten mit HF in der Vorgeschichte hatten HCQ- versus MTX-Initiatoren jedoch ein höheres Risi ko für MACE (HR 1,30; 95% KI 1,08-1,56), CV-Mortalität (HR 1,34; 95% KI 1,06-1,70), Gesamtmortalität (HR 1,22; 95% KI 1,041,43), MI (HR 1,74; 95% KI 1,25-2,42) und HF-Hospitalisierungen (HR 1,29; 95% KI 1,07-1,54).

Die CV-Risiken waren vergleichbar bei Patienten ohne HF in der Anamnese mit Ausnahme eines höheren Risikos für HF-assoziierte Hospitalisierungen unter HCQ (HR 1,57; 95% KI 1,30-1,90). Somit war die CV-Sicherheit von HCQ und MTX bei älteren RA-Patienten ähnlich, zu beachten ist nur das Signal bei vorbeste hender Herzinsuffizienz. (1)

In einem begleitenden Editorial warnen Elizabeth Blair Solow und Bonnie L. Bermas, Dallas (USA), jedoch vor Über interpretationen auch jenseits des unüb lichen First-line-Einsatzes von HCQ. So war das Follow-up recht kurz (z. T. nur 6 Monate) und der Steady-State von HCQ teilweise noch gar nicht erreicht, auch ist unwahrscheinlich, dass sich so rasch unter HCQ eine Kardiomyopathie entwi ckeln könnte. Zudem wirkt MTX selbst kardioprotektiv. Es bleibt daher offen, ob es sich um ein relevantes Sicherheitssig nal in dieser Subgruppe handelt. (2) m

Quellen:

1 J Am Coll Cardiol 2022; 80(1): 36-46

2 J Am Coll Cardiol 2022; 80(1): 47-49

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Überraschende Ergebnisse der PreCARA-Studie

Schon mehrfach hat die prospektive PreCARA-Studie, in der schwangere Patientinnen mit rheumatoider Arthritis (RA) nach ei nem auf das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität ausgerichteten Therapieprotokoll behandelt wurden, für interessante Ergebnisse gesorgt. Ziel der aktuellen Analyse von Hieronymus T. W. Smeele, Rotterdam (Niederlande), und Kollegen, war es, das Schwangerschafts-Outcome in einer engmaschig überwachten, gut definierten Kohorte von Frauen mit RA zu untersuchen, wobei insbesondere der Einfluss von TNFα-Inhibitoren im Fokus des Interesses war.

Im Rahmen von PreCARA wurde jetzt den potenziellen Effekten von TNFα Inhibitoren während der Schwanger schaft auf das Geburtsgewicht der Kinder nachgegangen. Eine multivariate lineare Regressionsanalyse wurde durchge führt, um das Geburtsgewicht beeinflussende Variablen zu beschreiben.

Eingeschlossen wurden 188 Patien tinnen mit RA, von denen 92 (48,9 %) während der Schwangerschaft eine Anti-TNF-Therapie erhielten. Die Krank heitsaktivität (DAS28-CRP) war zu allen Zeitpunkten niedrig, im dritten Trimes ter betrug der mittlere DAS28-CRP 2,17. TNFα-Inhibitoren waren nicht mit einem

Anstieg negativer SchwangerschaftsErgebnisse bzw. -Komplikationen wie niedriges Geburtsgewicht (<2.500 g), (notfallmäßiger) Kaiserschnitt, Hyper tonie oder angeborenen Fehlbildungen assoziiert. Interessant war, dass TNFα Inhibitoren während der Schwanger schaft in signifikant weniger SGA (small for gestational age)-Mangelgeburten resultierten (p=0,05), ohne zu mehr LGA (large for gestational age)-Kindern zu führen (p=0,73). Das mittlere Ge burtsgewicht der Kinder von Frauen mit Anti-TNF-Therapie in der Schwanger schaft war 173 g höher (3,344 vs. 3,171 kg, p=0,03). In der multivariaten Analyse wa ren das Alter der Mutter (β -0,023, 95% KI

-0,040 bis –0,0065; p=0,007), der Einsatz von TNFα-Inhibitoren (β 0,20, 95% KI 0,066-0,34; p=0,004), Typ-2-Diabetes (β 0,37, 95% KI 0,12-0,63; p=0,004) und das Gestationsalter (β 0,18, 95% KI 0,150,2; p<0,001) signifikant mit dem Ge burtsgewicht assoziiert. Dies ist somit die erste Studie, die zeigte, dass TNFα Inhibitoren während der Schwanger schaft von Frauen mit gut kontrollierter RA mit einem höheren Geburtsgewicht der Kinder assoziiert sind. Die zugrun deliegenden Mechanismen sind noch unklar. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(10): 1367-1373

Smartphone-App kann Patientenversorgung erleichtern

Angesichts limitierter Ressourcen (zu wenigen Rheumatologen) könnte bei manchen RA-Patienten ein Selbstmonitoring per App für Entspannung sorgen. Niederländische Rheumatologen um Bart F. Seppen, Amsterdam entwickelten eine entsprechen de Smartphone-App, die eine wöchentliche Überprüfung der Krankheitsaktivität mittels RAPID-3 zwischen den Arztterminen erlaubt. In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde nun die Sicherheit (Nicht-Unterlegenheit im DAS28) und Effektivität (Reduktion der Anzahl von Arztkontakten) des Selbstmonitoring per App mit einer Standardversorgung verglichen.

In der 12-monatigen, auf Nicht-Unter legenheit angelegten klinischen Studie wurden 103 RA-Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität und ohne Therapie veränderungen in den letzten 6 Monaten im Verhältnis 1:1 auf ein Patienten-Selbst monitoring mit der App mit geplanter Follow-up-Konsultation nach 12 Mona ten oder eine Standardversorgung ran domisiert.

Ko-primäre Endpunkte waren eine Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den ΔDAS28 nach 12 Monaten (dieses Krite rium war bei einer Differenz von max. 0,5 Punkten erfüllt) und das Verhältnis der

mittleren Anzahl von RheumatologenKonsultationen zwischen den beiden Gruppen.

Insgesamt 102 der Patienten schlossen die Studie ab. Nach einem Jahr wurde das Kriterium der Nicht-Unterlegenheit im DAS28 erreicht, nachdem das 95%-Kon fidenzintervall des durchschnittlichen ΔDAS28 zwischen beiden Gruppen in der Nicht-Unterlegenheits-Marge lag. Mit -0,04 fiel der Vergleich sogar minimal zugunsten der App-Gruppe aus (95% KI -0,39 bis 0,30). Die durchschnittliche Anzahl der rheumatologischen Konsulta tionen war in der App-Gruppe um 38 %

signifikant geringer (1,7 vs. 2,8, Visit Ratio 0,62; 95% KI 0,47-0,81).

Take-home Message ist, dass ein Selbst monitoring per App zumindest bei zuvor stabilen, gut eingestellten und wenig ak tiven RA-Patienten eine sinnvolle Maß nahme sein kann, nicht zwingend erfor derliche Arztbesuche zu reduzieren ohne das Therapieergebnis zu gefährden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42292

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Im Therapieansprechen Männer offenbar leicht bevorteilt

Nachdem von rheumatoider Arthritis (RA) häufiger Frauen betroffen sind, untersuchte eine skandinavisch-niederländische Grup pe von Rheumatologen um Kristina Lend, Stockholm (Schweden), in einer Post-hoc-Analyse der randomisierten, kontrollierten, Studienarzt-initiierten Phase-IV-Studie NORD-STAR, ob es bei noch DMARD-naiven Patienten mit früher RA unter drei bDMARDs gegenüber einer konventionellen DMARD-Therapie in Kombination mit Methotrexat (MTX) Geschlechtsunterschiede bezüglich der Remissionsraten nach 24-wöchiger Behandlung gibt.

In die NORD-STAR-Studie wurden 812 Patienten ≥18 Jahre mit früher RA (Sym ptomdauer <24 Monate, 69 % Frauen, 31 % Männer) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1:1 auf eine konventionelle Therapie mit csDMARDs einschließlich MTX (n=217), Certolizumab (n=203), Abatacept (n=204) oder Tocilizumab (n=188) jeweils plus MTX randomisiert.

Das Geschlecht wurde auf Erhebungs bögen von den Studienärzten oder -krankenschwestern festgehalten. Die Remissionsergebnisse wurden mit lo gistischen GEE (generalised estimating equations)-Modellen analysiert. In diese flossen Therapie, Zeit, Geschlecht und relevante Interaktionen ein. In der Posthoc-Analyse waren die ko-primären Endpunkte Geschlechterunterschiede in

der CDAI-Remission ≤2,8 über die Zeit und in Woche 24 (csDMARD-Therapie als Referenz).

Trotz vergleichbarer Krankheitsaktivität zu Baseline waren die Remissionsraten in Woche 24 bei Männern numerisch höher als bei Frauen (55 vs. 50 % mit csDMARD-Therapie, 57 vs. 52 % unter Certolizumab, 65 vs. 51 % unter Abata cept und 61 vs. 40 % unter Tocilizumab).

In einer adjustierten Analyse (konventio nelle Therapie als Referenz) bestand die einzige signifikante Differenz zwischen Männern und Frauen im TocilizumabArm (pInteraktion=0,015); Männer in dieser Gruppe hatten eine höhere Wahrschein lichkeit für eine CDAI-Remission gegen über jenen auf csDMARDs (Risikodif

ferenz 0,12; 95% KI 0,00-0,23), während Frauen unter Tocilizumab gegenüber je nen auf csDMARDs eine solche seltener erreichten (-0,05; 95% KI -0,13 bis 0,02).

Unabhängig von der Therapie zeigten sich in diesem Patientenkollektiv mit früher RA somit etwas höhere Remis sionsraten bei Männern, signifikant war die Differenz allerdings nur im Falle von Tocilizumab, was bei IL-6-Rezeptorinhi bitoren womöglich auf besonders aus geprägte geschlechtsspezifische Effekte hinweist. m Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(10): e688-e698

Bei ACPA-Negativität bessere Prognose von Männern

Mit der Frage, ob sich bei früher RA das klinische Outcome von Frauen und Männern in Abhängigkeit vom Autoantikörper-Status unterscheidet, befassten sich schwedische Rheumatologen um Giovanni Cagnotto, Malmö, anhand der Analyse zweier süd schwedischer Beobachtungsstudien.

In beiden Kohorten wurden konsekutive Patienten mit früher RA (≤12 Monate) nach dem ACPA-Status stratifiziert.

Primärer Endpunkt war eine Remission (DAS28 <2,6) in Monat 12. Sekundäre Endpunkte waren eine Remission in Mo nat 6 und ein gutes EULAR-Ansprechen in Monat 6 und 12 im Vergleich zum Ausgangswert. In logistischen Regressi onsmodellen, adjustiert auf Alter, DAS28 und HAQ-DI zu Baseline, wurde die Be ziehung zwischen Geschlecht und klini schem Outcome, stratifiziert nach dem ACPA-Status, untersucht.

Von den insgesamt 426 Patienten wa ren 160 ACPA-negativ (37,6 %) und 266 (62,4 %) ACPA-positiv. In Monat 12 er reichten 27,1 % (38/140) der Frauen und 24,1 % (13/54) der Männer mit ACPApositiver RA eine DAS28-Remission. Bei ACPA-negativer RA erreichten dieses Ziel nur 16,0 % (13/81) der Frauen, aber 48,6 % (18/37) der Männer.

Letztere hatten eine höhere Wahrschein lichkeit für das Erreichen einer Remission nach 12 Monaten in der ACPA-negativen Gruppe (gepoolte adjustierte Odds ratio, OR 4,79; 95% KI 1,97-11,6), nicht aber in

der ACPA-positiven Gruppe (gepoolte adj. OR 1,06; 95% KI 0,49-2,30).

Männliches Geschlecht war (nur) bei frü her ACPA-positiver RA mit einem besse ren klinischen Verlauf assoziiert. Das schlechte Abschneiden von Frauen mit früher seronegativer RA legt nahe, dass es sich um einer schwer zu behandeln den Patientengruppe handelt. m

Quelle: J Rheumatol 2022; doi: 10.3899/jrheum.211199

PSORIASIS-ARTHRITIS Schlechteres Ansprechen von Frauen auf IL-17A-Inhibition

Das Therapieansprechen kann bei Frauen und Männern mit Psoriasis-Arthritis (PsA) durchaus unterschiedlich ausfallen, so zeig ten frühere Studien ein schlechteres Ansprechen und niedrigere Retentionsraten von Frauen mit PsA auf TNFα-Inhibitoren im Vergleich zu Männern. Nachdem dies für die Interleukin (IL)-17A-Inhibition mit Ixekizumab noch wenig untersucht war, widmete sich ein internationales Team um Lihi Eder, Toronto (Kanada), dieser Fragestellung und wertete die gepoolten Daten zweier ran domisierter, placebokontrollierter Phase-III-Studien aus.

Nach Subgruppen (Frauen/Männer) analysiert wurden die gepoolten Daten der SPIRIT-P1- und SPIRIT-P2-Studie, in der Ixekizumab alle 4 und 2 Wochen bei Patienten mit aktiver PsA geprüft wurde. Die Effektivität wurde an den Anteilen von Frauen bzw. Männern festgemacht, die ein ACR20/50/70-Ansprechen, eine minimale respektive sehr niedrige Krank heitsaktivität (MDA/VLDA) und eine Re mission oder niedrige Krankheitsaktivität (LDA) im Disease Activity Index for Pso riatic Arthritis (DAPSA)-Score bis Woche 156 erreichten.

Im Vergleich zu den männlichen Patien ten waren die eingeschlossenen Frauen zu Baseline älter, hatten einen höheren

BMI und niedrigere CRP-Spiegel, mehr druckschmerzhafte Gelenke (TJC), einen schlechteren HAQ-DI und mehr Enthesi tis (Leeds Enthesitis Index).

Bis Woche 156 zeigten Frauen in allen Therapiearmen niedrigere Ansprech raten als Männer in allen analysierten Komposit-Scores (ACR20/50/70; MDA/ VLDA; DAPSA LDA/Remission) mit si gnifikanten Unterschieden zu mehre ren Zeitpunkten in beiden IxekizumabArmen. Auch fanden sich bei Frauen geringere numerische Veränderungen ab Baseline in individuellen Komponen ten der Komposit-Scores. Damit zeigte sich auch in diesen Studien und zwar im Grunde für alle PsA-Manifestationen

ein besseres Ansprechen von Männern (auch wenn die klinische Signifikanz fraglich ist), das hier partiell durch die schlechteren Ausgangswerte der Frau en erklärbar ist. Ein Ansatzpunkt sind bei PsA und Spondyloarthritis bekannte Aspekte wie z. B. mehr Schmerzen und periphere Arthritis bei Frauen.

Dennoch bleiben noch viele Fragen zu Geschlechterunterschieden sowohl un ter TNFα- als auch IL-17A-Inhibitoren offen, die es daher dringend besser zu adressieren gilt. m

Quelle: Rheumatol Ther 2022; 9(3): 919-933

Psoriasis-Patienten: Bessere Früherkennung ist möglich

Die Früherkennung von Patienten mit PsA und vor allem solchen mit axialer Beteiligung (axPsA), ist noch unbefriedigend. Potenzi al hat das Screening von Psoriasis-Patienten mit entsprechend hohem Risiko durch ein dermatologisches Screening mit anschlie ßender Weiterüberweisung zum Rheumatologen. Dass dies ein gangbarer Weg ist, belegt eine von Theresa Hunter, Indianapolis (USA), und Kollegen publizierte prospektive, multizentrische, in Deutschland durchgeführte Studie.

In der Studie wurden nach dermato logischem Screening 100 erwachse ne Patienten mit bestätigter Psoriasis (Pso)-Diagnose im Fall chronischer Rückenschmerzen (≥3 Monate), einem Krankheitsbeginn im Alter <45 Jahre und keiner Vortherapie mit einem bDMARD oder tsDMARD in den 12 Wochen vor dem Screening an eine spezialisierte rheumatologische Klinik überwiesen. Die dort erfolgende rheumatologische Un tersuchung beinhaltete klinische, Laborund genetische Untersuchungen sowie eine Bildgebung mit konventionellem Röntgen und einem MRT der Sakroili akalgelenke (SIG) und Wirbelsäule. Pri

märer Endpunkt war der Anteil von mit axialer PsA diagnostizierter Patienten unter allen überwiesenen Pso-Patienten.

Insgesamt 14 Patienten (einschließlich 3 mit sowohl axialer als auch peripherer Beteiligung) wurden mit axPsA diagnos tiziert und 5 mit einer alleinigen periphe ren PsA. Alle mit axPsA diagnostizierten Patienten hatten in der Bildgebung aktive entzündliche und/oder strukturelle (post) entzündliche Veränderungen in den SIG und/oder der Wirbelsäule. Bei 5 Patien ten wurden im MRT Veränderungen im Sinne einer axialen Beteiligung nur an der Wirbelsäule gefunden. Alle außer ei

nem Patienten mit PsA (13/14 mit axPsA und 5/5 mit peripherer PsA) erfüllten die CASPAR-Kassifikationskriterien für PsA. Die ASAS-Kriterien für axSpA erfüllten 9 (64,3 %) der mit axPsA diagnostizierten Patienten.

Ein einfach gehaltenes Dermatologenzentriertes Screening könnte somit durchaus einen Beitrag zur früheren Identifizierung einer (axialen) PsA bei Risiko-Patienten mit Psoriasis leisten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222562

PSORIASIS-ARTHRITIS

Axiale PsA versus Spondyloarthritis mit Psoriasis

Kanadische Rheumatologen um Dafna D. Gladman, Toronto, strengten einen Vergleich an zwischen der isolierten axialen Psoria sis-Arthritis (PsA), axialen PsA mit peripherer Beteiligung und isolierten radiografischen axialen Spondyloarthritis (ankylosieren den Spondylitis, AS). Zugleich fahndeten sie anhand von Registerdaten bei Patienten mit isolierter axialer PsA nach Prädiktoren für die Entwicklung einer peripheren Beteiligung.

Aus je einer PsA- und AS-Kohorte her aus wurden Patienten mit PsA mit axialer Erkrankung und isolierte axiale Patienten mit AS und Psoriasis identifiziert. Mit Hil fe einer logistischen Regression erfolgte ein Vergleich zwischen isolierter axialer PsA mit axialer PsA und peripherer Be teiligung und mit isolierter axialer AS mit Psoriasis. Cox-proportionale Modelle dienten der Untersuchung von Prädikto ren für die Entwicklung einer peripheren Erkrankung aus einer zuvor isolierten axi alen PsA.

Von den 1.576 Patienten mit PsA wiesen nur 2,03 % eine isolierte axiale Erkran kung auf, während bei 29,38 % zugleich

eine axiale und periphere Beteiligung vorlag. HLA-B27-Positivität (Odds ratio, OR 25,00; 95% KI 3,03-206,11) und nied rigere HAQ-Scores (OR 0,004; 95% KI 0,00-0,28) waren mit einer isolierten axi alen Erkrankung assoziiert. HLA-B27 war ebenfalls prädiktiv für die Entwicklung einer peripheren Erkrankung im weite ren Verlauf (Hazard ratio, HR 7,54; 95% KI 1,79-31,77). Von den 1.688 Patienten mit AS hatten 4,86 % eine isolierte axiale Erkrankung mit Psoriasis. Isolierte axiale Patienten mit PsA waren bei Diagnose stellung älter (OR 1,06, 95% KI 1,01-1,13), hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nagelläsionen (OR 12,37; 95% KI 2,2269,07) und mit geringerer Wahrschein

lichkeit entzündlichen Rückenschmerz (OR 0,12; 95% KI 0,02-0,61) im Vergleich zu Patienten mit isolierter axialer AS mit Psoriasis. Darauf folgt, dass eine isolierte axiale PsA und AS mit Psoriasis relativ selten auftreten. HLA-B27-Positivität ist mit isolierter axialer PsA assoziiert und könnte helfen, Patienten zu identifizieren, die über die Zeit eine periphere Beteili gung entwickeln. Die isolierte axiale PsA, die mit einem besseren funktionellen Status assoziiert ist, scheint sich somit klinisch von der isolierten axialen AS mit Psoriasis zu unterscheiden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222537

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Positive Befunde im MRT stets im klinischen Kontext sehen

Die MRT spielt eine Schlüsselrolle in der Diagnostik der axialen Spondyloarthritis (axSpA). Jedoch sollten die MRT-Befunde für sich alleine nicht überinterpretiert werden, da es an einer detaillierten Beschreibung an den Sakroiliakalgelenken (SIG) und der Wirbelsäule bei gesunden Probanden noch mangelt. Belgische Experten um Thomas Renson und Dirk Elewaut, Gent, suchten nun in einer Studie bei Gesunden in Abhängigkeit vom Alter nach im MRT detektierbaren SIG- und Wirbelsäulenläsionen.

In der Studie einer MRT-Untersuchung (SIG, Wirbelsäule) unterzogen wurden 95 gesunde Probanden ohne Rücken schmerzen im Alter von 20-29, 30-39 und 40-49 Jahren. Mit dem SPARCC-Score wurden Knochenmarködeme (BME) und strukturelle Läsionen der SIG bestimmt, Entzündung und strukturelle Läsionen der Wirbelsäule mit dem SPARCC MRTIndex und dem CANDEN MRI ScoringSystem. Die ASAS-Definition für ein po sitives MRT für Sakroiliitis/Spondylitis wurde überprüft. Die MRT-Befunde wur den mit jenen von axSpA-Patienten aus der „Belgian Inflammatory Arthritis and Spondylitis“-Kohorte verglichen.

Von den Teilnehmern ≥30 Jahre erfüllten 17,2 % die Definition eines positiven MRT für Sakroiliitis, bei Jüngeren war dies sel ten. SIG-Erosionen (20,0 %) und Fettläsi onen (13,7 %) waren in allen Altersgrup pen nachweisbar.

Erosionen fanden sich vor allem bei Pro banden ≥40 Jahre (39,3 %). BME (35,7 %) und Fettläsionen (28,6 %) an der Wir belsäule fanden sich ebenfalls häufig bei über 40-Jährigen. Dessen ungeachtet fanden sich nur bei einem Probanden ≥3 Wirbelkanten mit entzündlichen Läsio nen. SIG/Wirbelsäulen-SPARCC-Scores sowie das Scoring der Gesamtzahl struk

tureller Läsionen stiegen progressiv mit dem Alter an.

Somit lassen sich häufig auch bei Ge sunden strukturelle SIG-Läsionen im MRT finden. Speziell bei älteren Proban den beeinflusst das häufige Auftreten entzündlicher und struktureller Läsionen im MRT deren Spezifität für axSpA, was relevante Implikationen für die MRT-In terpretation bei Patienten mit Verdacht auf axSpA hat – der Befund sollte also zur Klinik „passen“. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42145

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Bei Früherkennung mehr auf Ophthalmologen setzen

Zur besseren Früherkennung von Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) richten sich die Anstrengungen primär auf die frühere Zuweisung von Orthopäden und Hausärzten, dabei sollte man aufgrund typischer Komorbiditäten Gastroenterologen und Ophthalmologen keinesfalls vernachlässigen. So analysierten kürzlich Judith Rademacher, Berlin, und Kollegen die Prävalenz der axSpA bei Patienten mit akuter anteriorer Uveitis (AAU), um mit axSpA assoziierte Parameter zu identifizieren und mögliche Überweisungsalgorithmen zu evaluieren.

Prospektiv wurden 189 konsekutive Pa tienten mit nicht-infektiöser AAU rekru tiert und einer strukturierten rheumato logischen Untersuchung einschließlich MRT der Sakroiliakalgelenke (SIG), die eine definitive Diagnose oder den Aus schluss einer begleitenden SpA erlaubte, unterzogen. Der exakte Test nach Fisher und Mann–Whitney-U-Test wurden zum Vergleich von AAU-Patienten mit und ohne axSpA genutzt und auch logisti sche Regressionsanalysen durchgeführt.

Die Sensitivität und Spezifität, positiv prädiktive Werte, positive und negative Lkelihood Ratios (LRs) wurden für die Überweisungsstrategien analysiert. Von allen AAU-Patienten wurden 106 (56 %) mit SpA diagnostiziert. In der großen

Mehrzahl der Fälle (93 %) handelte es sich primär um eine axiale SpA, bei 7 % um eine periphere SpA. Bei 74 Patienten (70 %) handelte es sich um die Erstdiag nose einer SpA.

In multivariaten logistischen Regres sionsanalysen waren eine Psoriasis (Odds ratio, OR 12,5; 95% KI 1,3-120,2), HLA-B27-Positivität (OR 6,3; 95% KI 2,416,4), erhöhtes CRP (OR 4,8; 95% KI 1,912,4) und männliches Geschlecht (OR 2,1; 95% KI 1,1-4,2) mit dem Vorliegen einer SpA assoziiert. Hingegen war keiner der opthalmologischen Parameter prädiktiv für eine SpA. Das rheumatologische Eva luations-Tool zeigte eine höhere Spezifi tät für die Erkennung einer SpA als das

ASAS-Überweisungs-Tool (42 vs. 28 %), das dafür eine etwas höhere Sensitivität aufwies (78 vs. 80 %). Jedoch hätten bei de Überweisungsstrategien etwa 20 % der SpA-Patienten „übersehen“.

Take-home-message ist somit, dass sich in diesem Kollektiv von AAU-Patienten generell viele, aber vor allem auch viele zuvor nicht diagnostizierte SpA-Patien ten befanden Daher sollte im Grunde bei allen AAU-Patienten mit muskuloskelet talen Symptomen eine rheumatologische Untersuchung veranlasst werden. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42315

Neuer Biomarker zur Identifizierung von Overlap mit CED

Bei Patienten mit axialer SpA tritt häufig eine begleitende chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), insbesondere ein Morbus Crohn (MC) auf. Dänische Experten um Signe Holm Nielsen, Herlev, untersuchten die Assoziation zwischen Biomarkern des Kollagenabbaus in gesunden Kontrollen und Patienten mit axSpA, MC und MC-axSpA-Overlap mit dem Ziel, Biomarker zur Identifizierung von Patienten zu finden, die sowohl eine axSpA als auch einen Morbus Crohn aufweisen.

Die ASAS-Kriterien erfüllende Patienten mit axSpA (n=13), solche mit Biopsiebestätigtem MC (n=14), Patienten mit axSpA/MC-Overlap (n=10) und gesunde Kontrollen (n=11), die einer Routine-Ko loskopie unterzogen wurden, gingen in die Untersuchung ein.

Erfasst wurden Kollagen-Biomarker für Typ III, IV, VI und X (C3M, C4M, C6M and C10C) in Plasma-Proben aller Proban den. Eine statistische Analyse (ANCO VA) wurde adjustiert auf das Alter durch geführt, ferner eine AUROC-Analyse und Spearman-Korrelationen.

Im Ergebnis war C4M signifikant höher in Patienten mit axSpA/MC-Overlap im Vergleich zu axSpA, MC und den ge sunden Kontrollen (alle p<0,0001). In einer AUROC-Analyse zeigte C4M eine komplette Separation zwischen Patien ten mit axSpA/MC-Overlap gegenüber den gesunden Kontrollen und Patienten mit axSpA oder MC mit einer AUC von 1,00 (p=0,0001). Keine Unterschiede zwi schen den Gruppen fanden sich für C3M, C6M und C10C. Es gab keine Korrelatio nen zwischen den Kollagen-Biomarkern und CRP, BASDAI, SCCAI (Simple Clini cal Colitis Activity Index) oder dem HBI

(Harvay-Bradshaw Index für Morbus Crohn).

Der Abbau von Typ IV-Kollagen, quan tifiziert durch C4M, differenziert somit vollständig Patienten mit axSpA/MCOverlap von solchen mit axSpA oder MC, einen exzessiven Kollagenabbau und epithelialen Turnover anzeigend. Sollten sich diese Befunde bestätigen, könnte C4M genutzt werden, um Patienten mit beiden Erkrankungen zu identifizieren. m

Quelle: J Rheumatol 2022; doi: 10.3899/jrheum.220142

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Zwei Phase-III-Studien zu Upadacitinib im Fokus

Zunächst auf dem diesjährigen EULAR-Kongress vorgestellt, wurden kürzlich zwei Teile einer positiven Phase-III-Studie – SE LECT-AXIS-2- zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) publiziert. Diese resultierte inzwischen in einer Indikationserweiterung für die nicht-radiografische (nr)-axSpA, überdies wurde in einem bDMARD-vorbehan delten Kollektiv mit radiografischer (r-)axSpA ebenfalls der Nachweis einer guten Wirksamkeit geführt. Auf Basis der Phase-II/ III-Studie SELECT-AXIS-1 mit bDMARD-naiven Patienten war Upadacitinib zuvor bereits bei r-axSpA zugelassen worden.

In der 2-teiligen randomisierten, doppelblinden, placebokon trollierten SELECT-AXIS-2-Studie wurde der JAK-1-Inhibitor nun sowohl bei Patienten mit nr-axSpA als auch solchen mit r-axSpA, die bDMARD-vorbehandelt waren, geprüft. Die Pha se-III-Daten zur nr-axSpA – die erste Studie zu einem JAK-In hibitor in dieser Indikation – veröffentlichte eine internationale Studiengruppe um Atul Deodhar, Portland (USA). In diesen Teil der Studie eingeschlossen wurden 313 Patienten (klinische Di agnose, die ASAS, aber nicht modifizierten New York-Kriterien erfüllend) mit einer aktiven Entzündung (positives MRT der Sakroiliakalgelenke [SIG] und/oder erhöhtes hsCRP [>2,87 mg/l], einem BASDAI und Rückenschmerz-Score (auf NRS) ≥4, Versagen auf ≥2 NSAR und einer bDMARD-Vortherapie (20-35 %). Die Patienten (58 % Frauen, im Mittel 42,1 Jahre, BASDAI 6,9, hsCRP 12,1 mg/l, 32 % bDMARD-erfahren) wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag (QD) oder Placebo randomisiert, primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14.

Upadacitinib überzeugt im gesamten axSpA-Spektrum

Im Ergebnis zeigte sich unter Upadacitinib ein signifikant höhe res ASAS40-Ansprechen in Woche 14 (45 vs. 23 %; p<0,0001, Abb. li.). Signifikante Vorteile gegenüber Placebo waren auch bei den ersten 12 von 14 gerankten und Multiplizitäts-kont rollierten sekundären Endpunkten gegeben (p<0,01; außer BASMI und MASES). Exemplarisch aufgeführt seien hier der ASAS20 (67 vs. 44 %), ASAS PR (19 vs. 8 %), BASDAI50 (42 vs. 22 %) und die ASDAS LDA (42 vs. 18 %). Schmerzen gingen im Vergleich zu Placebo ebenso signifikant stärker zurück wie der SPARCC MRT-Score (SIG und Wirbelsäule), zudem kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Schwere therapieasso ziierte unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter Upadacitinib etwas häufiger (2,6 vs. 1,3 %), neue Sicherheitssignale wurden nicht verzeichnet. (1)

Den zweiten Teils der SELECT-AXIS-2-Studie veröffentlichten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen. Hierin eingeschlossen wurden 420 Patienten mit aktiver raxSpA (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend), einem BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4 sowie unzureichendem Ansprechen auf 1-2 bDMARDs (TNF- oder IL-17-Inhibitor). Die Patienten (74 % Männer; im Mittel 42,4 Jahre, Krankheitsdauer

7,7 Jahre, 83 % HLA-B27 positiv, BASDAI 6,8) wurden für die 14-wöchige doppelblinde Phase im Verhältnis 1:1 auf Upadaci tinib 15 mg QD oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war wieder das ASAS40-Ansprechen in Woche 14.

Den primären Endpunkt erreichten wiederum signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib (45 vs. 18 %; p<0,0001, Abb. re.). Signifikante Vorteile versus Placebo zeigten sich in allen ge rankten und Multiplizitäts-kontrollierten sekundären Endpunk ten (p<0,0001), beispielhaft genannt seien hier der ASAS20 (65 vs. 38 %), ASAS PR (18 vs. 4 %), BASDAI50 (43 vs. 17 %) und die ASDAS LDA (44 vs. 10 %). Therapieassoziierte UE waren ähnlich verteilt, das Sicherheitsprofil von Upadacitinib war kon sistent mit früheren Studien. (2)

Zusammengefasst zeigte sich in beiden SELECT-AXIS-2-Studi enteilen (nr-/r-axSpA) eine gute Wirksamkeit von Upadacitinib, dies explizit auch bei bereits mit bDMARDs vorbehandelten Patienten. m Quellen:

Lancet 2022; 400(10349): 369-379

Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222608

(n=157)

15 mg QD (n=156)

Abb.: SELECT-AXIS-2: ASAS40-Ansprechen unter Upadaciti nib vs. Placebo in Woche 14 bei nr-axSpA (links) und r-axSpA (bDMARD-vorbehandelt; rechts) (1, 2)

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Meist gutes Wiederansprechen nach Therapieentzug

Bei einigen Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) besteht unter erfolgreicher Behandlung mit TNFα- oder Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren der Wunsch, die Therapie zumindest temporär abzusetzen, obwohl eine Dosisreduktion, wie in der C-OPTIMI SE-Studie gezeigt, der wohl bessere Weg ist. In der Phase-III-Extensionsstudie COAST-Y wurde kürzlich für den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab von Robert Landewé, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen untersucht, wie oft sich bei Patienten, die nach dessen Absetzen einen Schub hatten, ein Wiederansprechen bis Woche 104 einstellte.

COAST-Y beinhaltete eine doppelblin de, placebokontrollierte, randomisierte Entzugs- und Wiederbehandlungphase (RWRP). Jene Patienten, die eine Remis sion, definiert als ein ASDAS <1,3 (inak tive Erkrankung, ID) mindestens einmal in Woche 16 oder 20 und ASDAS <2,1 (niedrige Krankheitsaktivität, LDA) bei beiden Visiten, erreichten, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Fortsetzung ihrer Ixekizumab-Therapie oder deren Entzug (=Placebo) randomisiert. Patienten, die im Verlauf einen Schub erlitten, wechsel ten bei der nächsten Visite (wieder) auf open-label Ixekizumab alle 2 oder 4 Wo chen (Q2W oder Q4W). Erfasst wurden jetzt die Anteile von Patienten, die nach

dem Schub wieder eine ASDAS LDA und ASDAS-ID erreichten.

Von den 155 Patienten, die in die RWRP eingingen (Placebo, n=53; Ixekizumab Q4W, n=48; Ixekizumab Q2W, n=54), blieben 138 (89 %) bis Woche 104 in der Studie. Von den Placebo-Patienten hatten 28 (53 %) einen Schub zwischen Woche 24 und 104; von diesen erreichten 4 (14 %) eine ASDAS LDA vor Wiederbe handlung mit Ixekizumab und 23 (82 %) danach. Nach erneuter Ixekizumab-Ga be erfüllten zudem 19 dieser Patienten (68 %) das ASDAS-ID-Kriterium. Bei den 102 kontinuierlich mit Ixekizumab behan delten Patienten kam es in 13 Fällen zu

einem Schub, davon erreichten 7 (54 %) eine ASDAS LDA vor dem „Wechsel“ auf eine Re-Therapie mit open-label Ixeki zumab, während nach diesem 5 (38 %) wieder eine ASDAS LDA und 4 (31 %) eine ASDAS-ID erreichten. Somit erlang ten insgesamt 96 % der Patienten mit einem Therapieentzug auf Placebo nach Wiederaufnahme von Ixekizumab bis Woche 104 zumindest wieder eine AS DAS LDA und 71 % eine ASDAS-ID, also Remission. Eine temporäre Therapieun terbrechung scheint somit vertretbar zu sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222731

Verzögerung des Übergangs ins radiografische Stadium?

Heutzutage werden axSpA-Patienten immer früher und somit auch häufiger im Stadium der nicht-radiografischen (nr-)axSpA di agnostiziert. Auch mit Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren (IL-17i) ist die Hoffnung verbunden, bei früher Anwendung eine Progression zur radiografischen (r-)axSpA zu verlangsamen. In diese Richtung deuten jetzt von Mikkel Østergaard, Kopenhagen (Dänemark), und Kollegen vorgestellte Daten der COAST-X-Studie mit Ixekizumab, in der bei nr-axSpA-Patienten ein Vergleich mit Placebo im Hinblick auf strukturelle Läsionen in den Sakroiliakalgelenken (SIG) im MRT nach 16 Wochen erfolgte.

In der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten COAST-X-Studie waren 303 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver nr-axSpA und Ver sagen oder Intoleranz von NSAR auf Pla cebo oder Ixekizumab 80 mg alle 4 oder 2 Wochen (Q4W, Q2W; Startdosis 80 oder 160 mg) randomisiert worden. In die vorgelegte Post-hoc-Analyse gingen 266 Patienten mit verfügbaren MRT-Scans zu Baseline und Woche 16 ein (Ixekizumab Q4W, n=85; Ixekizumab Q2W, n=92; Pla cebo, n=90). Die MRT-Scans wurden mit dem SPARCC Sacroiliac joint Structural Score (SSS) von zwei unabhängigen Readern bewertet und Veränderungen

von Erosionen, Fettläsionen und Back fill sowie die SIG-Entzündungs-Scores und klinischen Parameter analysiert. Die Veränderungen von Baseline bis Woche 16 im mittleren SPARCC SSS für Erosio nen betrugen -0,39 für Ixekizumab Q4W (p=0,003 vs. Placebo), -0,40 für Ixeki zumab Q2W (p=0,002) und 0,16 für Pla cebo, für Fettläsionen waren es 0,16 für Ixekizumab Q4W (p=0,013), 0,10 für Ixeki zumab Q2W (p=0,067) und -0,04 für Pla cebo und für Backfill 0,21 für Ixekizumab Q4W (p=0,011), 0,22 für Ixekizumab Q2W (p=0,006) und -0,10 für Placebo. Keine Änderung zeigte sich für Ankylose. Die Effekte von Ixekizumab waren bei Pati

enten mit SIG-Entzündung zu Baseline versus Placebo stärker ausgeprägt. Die Veränderungen bei Erosionen, Fettläsio nen und Backfill korrelierten miteinander.

Trotz noch unklarer klinischer Relevanz zeigten sich bei nr-axSpA-Patienten unter Ixekizumab signifikante Reduktio nen von Erosionen und Zunahmen von Fettläsionen und Backfill in den SIG, was auf frühe Reparaturprozesse hinweisen könnte. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(9): e626-e634

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Geringere Röntgenprogression unter TNF-Inhibitoren

Lange war offen, ob und inwieweit TNFα-Inhibitoren (TNFi) bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) die Progression struktureller Schäden aufhalten können. Nachdem dies, wie kürzlich anhand der 10-Jahres-Daten aus dem deutschen GESPICRegister von Murat Torgutalp, Berlin, und Kollegen gezeigt, bei einer (2-)4-jährigen Anwendung in Bezug auf die Sakroiliakalge lenke (SIG) der Fall zu sein scheint, legt die selbe Arbeitsgruppe um Denis Poddubnyy, Berlin, nun mit entsprechenden Daten zu einer longitudinalen Assoziation zwischen einer TNFi-Therapie und der radiologischen Progression an der Wirbelsäule bei Patienten mit früher axSpA nach.

Eingeschlossen in die Analyse wurden 243 Patienten der GESPIC-Kohorte mit mindestens zwei verfügbaren Röntgen aufnahmen der Wirbelsäule in einem Abstand von wenigstens zwei Jahren während des 10-jährigen Follow-up. Be wertet wurden diese von drei trainierten, zentralen Readern gemäß dem modi fizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS). Die Assoziation zwischen jetzigem/früherem TNFi-Ge brauch und radiografischer Progression der Wirbelsäule, definiert als absolute Veränderung des mSASSS, wurde mit longitudinalen generalisierten Schätz gleichungen (GEE) analysiert mit einer

Adjustierung auf Geschlecht, Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (AS DAS), Rauchen, definitive radiografische Sakroiliitis, mSASSS zu Baseline und NSAR-Einnahme.

Im Ergebnis war die Exposition auf TNFi im gegenwärtigen 2-Jahres-Röntgen-In tervall (nach Adjustierung) weder für jed wede noch für eine ≥12-monatige The rapie mit TNFi mit einem signifikanten Rückgang der radiografischen Progres sion der Wirbelsäule assoziiert (β=-0,02; 95% KI -0,37 bis 0,34 bzw. β=-0,17; 95% KI -0,54 bis 0,20). Im Gegensatz dazu war eine TNFi-Therapie im vorherge

henden 2-Jahres-Intervall signifikant mit der Reduktion der mSASSS-Progression assoziiert (analog zu den Ergebnissen an den SIG), was vor allem bei Patienten evident war, die mit TNFi im vorherge henden und aktuellen Intervall (β=-0,58; 95% KI -1,02 bis -0,13) behandelt wurden. Somit waren TNFi mit einer Reduktion respektive zeitverzögerten Hemmung der radiografischen Progression der Wir belsäule verbunden, wobei die positiven Effekte erst 2-4 Jahre nach Therapiebe ginn zu Tage traten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(9): 1252-1259

TNF-Inhibitoren könnten osteoblastische Aktivität reduzieren

Deutsche Rheumatologen um Xenofon Baraliakos, Herne, untersuchten in einer prospektiven Proof-of-concept-Studie bei Pati enten mit radiografischer (r-)axSpA die Effekte einer TNFi-Therapie auf die osteoblastische Aktivität an jenen Stellen der Sakroili akalgelenke (SIG) und Wirbelsäule mit entzündlichen und strukturellen Läsionen mit Hilfe der 18F-NaF-PET/MRT.

Eingeschlossen wurden 16 Patienten (11 Männer, 5 Frauen, im Mittel 38,6 Jahre) mit klinisch aktiver r-axSpA, die neu auf TNFi eingestellt und einer 18F-NaF PET/ MRT der SIG und Wirbelsäule zu Base line und beim Follow-up 3-6 Monate (im Mittel 4,6 Monate) nach dem Therapie beginn mit TNFi unterzogen wurden. Drei Reader (1 für PET/MRT und 2 für das konventionelle MRT) evaluierten verblindet auf den Zeitpunkt alle Bilder. Bestimmt wurden Knochenmarködeme (BME), strukturelle Läsionen (d. h., Fett läsionen, Sklerose, Erosionen und Anky lose) und die 18F-NaF-Aufnahme in SIGQuadranten und Wirbelkanten (VCs). Eine 18F-NaF PET/MRT wurde bei 16 (SIG) bzw. 10 Patienten (Wirbelsäule)

durchgeführt, 128 SIG-Quadranten und 920 VCs wurden zu jedem Zeitpunkt analysiert.

Zu Baseline wurde eine 18F-NaF-Auf nahme in 96,0 % der SIG-Quadranten mit BME, 94,2 % mit Sklerose und 88,3 % mit Fettläsionen demonstriert. Zum Zeit punkt des Follow-up hatten 65,3 % der SIG-Quadranten mit BME (p<0,001), 33,8 % mit Sklerose (p=0,23) und 24,5 % mit Fettläsionen (p=0,01) eine geringe re 18F-NaF-Aufnahme im Vergleich zu Baseline. Für VCs fand sich zu Baseline eine 18F-NaF-Aufnahme bei 81,5 % der Kanten mit Sklerose, 41,9 % mit Fettläsi onen und 33,7 % mit BME. Im Follow-up war bei 73,5 % der VCs mit BME (p=0,01),

53,3 % mit Fettläsionen (p=0,03) und 55,6 % mit Sklerose (p=0,16) eine gerin gere 18F-NaF-Aufnahme im Vergleich zu Baseline nachweisbar.

Eine Anti-TNF-Therapie führte somit zu einer signifikanten Abnahme der osteo blastischen Aktivität insbesondere, aber nicht alleine an Stellen mit Entzündung. Jetzt bedarf es größerer Datensätze, um die antiosteoblastischen Effekte von TNFi in der Prävention der radiografi schen Progression bei Patienten mit axi aler spA zu bestätigen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42149

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Durchaus substanzielles Risiko bei Verwandten ersten Grades

Das Lebenszeitrisiko für axiale Spondyloarthritis (axSpA) bei Verwandten 1. Grades (VEG) von axSpA-Patienten und die Effekte von Geschlecht, HLA-B27-Positivität und radiografischem Status sind unklar. Etwas Licht ins Dunkel brachten anhand prospekti ver Langzeitdaten einer Familienstudie mit einem Follow-up über 35 Jahre eine Forschergruppe um Sjef M. van der Linden, Bern (Schweiz), und Matthew A. Brown, London Großbritannien).

Im Jahr 1985 wurden 363 Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS), alles Mitglieder der Schweizerischen Vereini gung Morbus Bechterew, und 806 VEG in die Studie eingeschlossen und füllten Fragebögen zu SpA-Manifestationen aus, unterzogen sich einer körperlichen Untersuchung sowie (in den meisten Fäl len) einer Röntgenuntersuchung des Be ckens und einer HLA-B27-Typisierung.

Beim Follow-up im Zeitraum 2018–2019 waren von den früheren Teilnehmern, de ren Adressen ermittelt werden konnten, 162 verstorben, während 485 (125 ASPatienten plus 360 VEG) einen posta

lisch zugestellten Fragebogen ausfüllen konnten. Im Ergebnis hatten zum Zeit punkt des Follow-up nach knapp 35 Jah ren 48 von 177 HLA-B27-positiven VEG eine axSpA entwickelt, entsprechend einer Risikorate (RR) von 27,1 % (95% KI 20,6-33,7). 27 von 148 (18,2 %) Kindern von AS-Patienten (gemäß den modifi izierten New York-Kriterien) waren be troffen im Vergleich zu 2 von 50 (4,0 %) der Kinder von Patienten mit nicht-radio grafischer (nr-)axSpA (p=0,0138, Odds ratio, OR 5,36; 95% KI 1,23- 23,40). Die Kinder von Frauen waren häufiger be troffen (12 von 22; 54,5 %) als jene von männlichen Patienten (15 von 78; 19,2 %)

(p=0,0003; OR 4,89; 95% KI 1,96-12,23). Dieses Risiko betraf in etwa gleichem Maße Töchter und Söhne.

Das axSpA-Lebenszeitrisiko für HLAB27-positive VEG ist somit substanziell mit dem Krankheitsstatus (AS vs. nr-ax SpA) als zusätzlichem Risikofaktor. Be troffene Mütter geben ihre Erkrankung sehr viel öfter an den Nachwuchs weiter als Väter. Diese Daten ermöglichen einer bessere Risikoeinschätzung für Betroffe ne, der starke Einfluss des Geschlechts bedarf weiterer Untersuchungen. m Quelle: RMD Open 2022; 8(2): e002208

Schwangerschaft bei engmaschiger Betreuung erfreulich sicher

Das Outcome und den Verlauf von Schwangerschaften bei Frauen mit axSpA analysierte eine europäische Gruppe um Yvette Meissner, Berlin, anhand gepoolter Daten aus dem European Network of Pregnancy Registries in Rheumatology (EuNeP). Die Ergebnisse sind überaus positiv zu werten – eine gute Betreuung vorausgesetzt.

In die prospektive Analyse eingeschlos sen wurden die ASAS-Klassifikations kriterien erfüllende Frauen mit axSpA, für die Informationen zum Ausgang der Schwangerschaft vorlagen. Herangezo gen wurden die gepoolten, anonymisier ten Daten aus vier europäischen Regis tern und daraus die Raten für nachteilige Schwangerschaftsausgänge berechnet. Es wurden zudem relevante Faktoren wie systemische Entzündung, Krank heitsaktivität und die Behandlung mit TNFα-Inhibitoren vor, während und nach der Schwangerschaft analysiert.

Von 332 Schwangerschaften bei 304 Frauen mit axSpA resultierten 98,8 % in Lebendgeburten. Das mittlere Alter der Mütter betrug 31 Jahre, die Krankheits dauer 5 Jahre. Die meisten Patientinnen

erhielten vor der Konzeption eine Bera tung (78,4 %). Vor der Schwangerschaft erhielten 53 % eine Therapie mit TNFα Inhibitoren, 27,5 % im ersten und 21,4 % im dritten Trimester.

Die Outcomes der Schwangerschaften und bei Neugeborenen waren vorteilhaft mit Raten von 2,2 % für Präeklampsie, 4,9 % für Frühgeburten, 3,1 % für nied riges Geburtsgewicht und 9,5 % für eine SGA (small for gestational age)-Man gelgeburt. Neugeborene wurden per Kaiserschnitt entbunden in 27,7 % der Schwangerschaften, davon waren 47,4 % Notfälle. Der gepoolte mittlere CRPWert vor der Konzeption betrug 4 mg/l, ein Peak wurde mit 9,4 mg/l im zweiten Trimester verzeichnet. Die Krankheitsak tivität im BASDAI betrug zu allen Zeit

punkten <4 Punkte. Die Experten kon statieren, dass die gepoolten Raten der meisten Outcomes besser waren als in der bisherigen Literatur berichtet und sich innerhalb der zu erwartenden Raten in der Allgemeinbevölkerung bewegten.

Eine Beratung vor der Konzeption, ge plante Schwangerschaften und ein eng maschiges Management in Zentren mit entsprechender Expertise, die einen maßgeschneiderten Therapieansatz ge währleisteten, dürften zu den positiven Schwangerschaftsergebnissen beigetra gen haben. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222641

ENTHESITIS-ASSOZIIERTE ARTHRITIS UND JUVENILE PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab überzeugt in Phase-III-Studie JUNIPERA

Bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis (ERA) und juvenilen Psoriasis-Arthritis (JPsA) handelt es sich um zwei ILAR-Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), die das pädiatrische Korrelat der axialen Spondyloarthritis (axSpA) und ErwachsenenPsA darstellen. Nachdem der Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab bereits bei axSpA und PsA seine Wirksamkeit und Si cherheit unter Beweis gestellt hat, wurde er nun mit Erfolg in der von Hermine I. Brunner, Cincinatti (USA), und Kollegen für die Paediatric Rheumatology INternational Trials Organization (PRINTO) und Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) veröffentlichten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Therapieentzugs-Phase-III-Studie JUNIPERA bei ERA und JPsA geprüft und auch für diese pädiatrischen Indikationen zugelassen.

Die 2-Jahres-Studie bestand aus einer Open-label-Phase (OL), in der 86 als ak tive ERA oder JPsA klassifizierte Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 2 und ≤18 Jahren und einer Krankheitsdauer ≤6 Monate (im Mittel 13,1 Jahre, 33,7 % weiblich, ERA n=52, JPsA n=34) sowie inadäquatem Ansprechen auf konven tionelle Therapien zunächst open-label s.c. Secukinumab 75 oder 150 mg (bei Patienten mit einem Körpergewicht [KG] <50/≥50 kg) zu Baseline und in den Wochen 1, 2, 3, 4, 8 und 12 in der ersten Behandlungsphase (TP1) erhielten. Responder, die in Woche 12 mindestens ein JIA ACR30- Ansprechen erreicht hatten, wurden im Anschluss in der doppelblin den zweiten Behandlungsphase (TP2) auf Secukinumab oder dessen Absetzen (=Placebo) alle 4 Wochen bis zu einem Flare oder bis zu Woche 100 randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu ei

nem Flare in TP2, sekundäre Endpunkte das JIA ACR 30/50/70/90/100-Anspre chen, inaktive Erkrankung, JADAS (Ju venile Arthritis Disease Activity Score), Enthesitis und die Sicherheit.

Zu Baseline (TP1) betrug der mittlere JADAS-27-Score 15,1 und der EnthesitisScore 2,6, im Schnitt waren es 7,7 Gelen ke mit aktiver Arthritis. Etwa 65 % der Studienteilnehmer waren begleitend auf Methotrexat (MTX). Am Ende von TP1 erreichten 75 (ERA/JPsA 44/31) der 86 Patienten das für TP2 qualifizierende JIA ACR 30-Kriterium (87,2 %). Zusätzlich wurde ein JIA ACR 50/70/90-Anspre chen unter Secukinumab von 83,7, 67,4 und 38,4 % der Patienten erreicht.

Unter Secukinumab wurde gegenüber Placebo in TP2 eine signifikant längere Zeit bis zu einem Flare und ein um 72 %

reduzierten Risiko für einen Flare ver zeichnet (Hazard ratio, HR 0,28; 95% KI 0,13-0,63; p<0,001). Bei den JIA ACR-An sprechraten und der Enthesitis zeigten sich am Ende von TP2 signifikante bzw. numerische Vorteile der fortgeführten Secukinumab-Gabe. Die Expositionsadjustierten Inzidenzraten für alle bzw. schwere unerwünschten Ereignisse be trugen 290,7 bzw. 8,2 pro 100 Patienten jahre in der Gesamtpopulation.

Bei einem guten Sicherheitsprofil zeigte Secukinumab bei ERA und JPsA (wie in den Indikationen bei Erwachsenen) somit eine gute und anhaltende Wirk samkeit und erweitert damit die bislang limitierten Therapieoptionen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222849

Auch Infliximab effektiv bei juveniler Spondyloarthritis

Bei juveniler Spondyloarthritis lagen bei den TNFα-Inhibitoren bislang vorwiegend Daten zu Etanercept und Adalimumab vor. In einer internationalen, primär in Mexiko durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen PhaseIII-Studie erfassten nun Adalberto Loyola-Sanchez, Edmonton (Kanada), und Kollegen die Effektivität und Sicherheit von i.v. Infliximab bei juveniler SpA.

In der Studie wurden 26 Patienten mit ju veniler SpA ≤18 Jahre, die zuvor unzurei chend auf NSAR, Sulfasalazin oder MTX angesprochen hatten, im Verhältnis 1:1 (12 vs. 14) auf i.v. Infliximab 5 mg/kg oder Placebo randomisiert, daran schloss sich eine 42-wöchige Open-label-Extension an. Primärer Endpunkt war die Anzahl aktiver Gelenke, sekundäre Endpunkte die Krankheitsaktivität, Enthesitis, Wir

belsäulen-Mobilität, Serum-CRP, BAS DAI, BASFI und der Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ).

Im Ergebnis war in Woche 12 die mittlere Anzahl aktiver Gelenke unter Infliximab im Vergleich zu Placebo signifikant ge ringer (1,4 vs. 4,1; p=0,0002). In einer Mixed Model-Analyse unter Einschluss aller Endpunkte bestätigten sich vorteil

hafte Ergebnisse für Infliximab für aktive/ druckschmerzhafte Gelenke, Enthesitis, CHAQ und CRP (p<0,01). Unerwünsch te Ereignisse (UE) inklusive Infektionen und Infusionsreaktionen traten unter In fliximab etwas häufiger auf, schwere UE blieben aber aus. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 187

GICHTARTHRITIS

Kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und Allopurinol

Auch wenn die Fronten inzwischen eigentlich geklärt sind und ziemlich zweifelsfrei feststeht, dass Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist, sei allein schon aufgrund ihrer Größe auf eine neue vergleichende Analyse südkoreanischer Experten um Eun Ha Kang, Seongnam, bei Gichtpatienten verwiesen, in die in Anbe tracht des zunehmenden Gebrauchs von Febuxostat noch mehr damit behandelte Patienten eingeschlossen werden konnten.

Auf Basis der nationalen koreanischen Gesundheitsversicherungs-Datenbank 2011-2019 wurde eine Kohortenstudie zum Vergleich von Gichtpatienten, die neu eine Therapie mit Febuxostat oder Allopurinol aufnahmen, durchgeführt –dies 1:1 gematcht mittels PropensityScoring (PS) für über 60 potenzielle Einflussfaktoren. Primäres Outcome war ein Komposit-Endpunkt aus Myo kardinfarkt, koronarer Revaskularisation und Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren individuelle Komponenten des primären Outcomes, eine Hospitalisie rung aufgrund Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalität. Subgruppenanalysen wurden für jene Patienten mit hohem kardiovaskulärem (CV-)Risiko, mit ei

ner chronischen Nierenerkrankung oder Langzeitgebrauch (Follow-up 3 Jahre) durchgeführt. Mit Cox-proportionalen Modellen wurden die Hazard ratios (HRs) geschätzt.

Eingschlossen wurden 160.930 PSgematchte Paare von Febuxostat- und Allopurinol-Anwendern (im Mittel 59,3 Jahre, 79,6 % Männer). Die Inzidenzraten für den primären Komposit-Endpunkt waren 2,06 und 2,27 pro 100 Personen jahre (PJ) für Anwender von Febuxostat bzw. Allopurinol, entsprechend einem HR von 1,03 (95% KI 0,95-1,12) für den Vergleich von Erstanwendern von Fe buxostat versus Allopurinol. Ähnliche Relationen wurden auch für sekundäre

Endpunkte gesehen mit Ausnahme einer reduzierten Gesamtmortalität bei den Febuxostat-Anwendern (HR 0,84; 85% KI 0,78-0,91). Auch die Subgruppenana lysen bestätigen die nicht unterlegene kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxos tat im Vergleich zu Allopurinol. In dieser populationsbasierten Kohortenstudie mit der bis heute höchsten Zahl von Febu xostat-Anwendern fand sich somit eine ebenbürtige kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und eine 16 %ige Reduk tion der Gesamtsterblichkeit versus Allo purinol. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 56: 152080

Bei selektierten Patienten Urikosurika nicht vernachlässigen

Obwohl eine verminderte renale Harnsäureausscheidung der häufigste Grund für eine Hyperurikämie darstellt, werden unabhän gig vom der zugrundeliegenden Ursache für die Hyperurikämie in den Leitlinien Xanthinoxidase-Inhibitoren (XOI) standardmäßig als Erstlinientherapie zur Harnsäuresenkung empfohlen, während Urikosurika zumeist ein Schattendasein fristen. Eine Gruppe um Robert Terkeltaub, San Diego (USA) und Changgui Li, Qingdao (China), publizierte nun eine prospektive, monozentrische, rando misierte, offene Studie zum Vergleich von niedrig dosierten Benzbromaron mit niedrig dosiertem Febuxostat bei Gichtpatienten mit verminderter renaler Elimination.

In der Studie wurden 196 Patienten mit Gicht, allesamt vergleichsweise junge und ansonsten gesunde Männer, und mit einer verminderten renalen Harn säureexkretion (diese war definiert als eine fraktionale Harnsäureausscheidung <5,5 % und Harnsäureausscheidung ≤600 mg/Tag/1,73 m2) auf niedrig do siertes Benzbromaron (25 mg/Tag; für gewöhnlich die Einstiegsdosis zur wei teren Auftitierung) oder niedrig dosiertes Febuxostat (20 mg/Tag) für insgesamt 12 Wochen randomisiert. Alle Studieneil nehmer erhielten zusätzlich täglich eine Harnalkalisierung mit oralem Natriumhy

drogencarbonat. Primärer Endpunkt wer das Erreichen des Serum-Harnsäureziel werts von <6 mg/dl, wie er in Leitlinien empfohlen wird.

Im Ergebnis erreichten signifikant mehr Patienten unter niedrig dosiertem Benz bromaron den Zielwert als unter nied rig dosiertem Febuxostat (61 vs. 32 %; p<0,001). Unterwünschte Ereignisse, ein schließlich Gichtschüben und Urolithia sis, unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen mit Ausnahme ei nes häufigeren Transaminasen-Anstiegs unter niedrig dosiertem Febuxostat im

Vergleich zu niedrig dosiertem Benzbro maron (15 vs. 4 %; p=0,008).

Bei vergleichbarer Sicherheit zeigte sich das Urikosurikum in dieser speziellen Pa tientengruppe mit Gicht aufgrund verrin gerter renaler Harnsäureelimination im Hinblick auf die Harnsäuresenkung dem XOI überlegen – auf typischerweise ältere Gichtpatienten kann man die Ergebnisse somit nicht unbedingt übertragen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42266

GICHTARTHRITIS

Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko direkt nach Gichtanfall

Dass bei Gichtarthritis ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht, ist hinlänglich bekannt. Neu, aber durchaus schlüssig ist die Erkenntnis, dass speziell nach einem Gichtanfall das Risiko für kardiovaskuläre (CV-)Ereignisse temporär erhöht ist. Zu diesem Ergebnis gelangten britische Experten um Edoardo Cipolletta, Nottingham, in einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf Basis von Daten des Clinical Practice Research Datalink in England von Anfang 1997 bis Ender 2020.

Die Fall-Kontroll-Studie umfasste 62.574 Gichtpatienten sowie eine selbstkontrol lierte Fallserie adjustiert auf Jahreszeit und Alter mit 1.421 Patienten, die einen Gichtanfall und ein CV-Ereignis, d. h. ei nen akuten Myokardinfarkt oder Schlag anfall, erlitten hatten. Von den Patienten mit neu diagnostizierter Gicht (im Mit tel 76,5 Jahre, 69,3 % Männer) wurden 10.475 mit CV-Ereignissen mit 52.099 Patienten ohne ein solches gematcht. Gichtpatienten mit CV-Ereignis hatten im Vergleich zu jenen ohne ein solches signifikant häufiger in den 60 Tagen (2,0 vs. 1,4 %; adjustierte Odds ratio, aOR 1,93) und in den 61-120 Tagen zuvor (1,6 vs. 1,2 %; aOR 1,57) einen Gichtanfall. In den 121-180 Tagen vor dem CV-Ereignis gab es keine Assoziation mit einem

Gichtschub. In der selbstkontrollierten Fallserie betrug die CV-Ereignisrate pro 1.000 Personentage (PT) in den 60 Ta gen nach einem Gichtanfall 2,49 (95% KI 2,16-2,82). In den Tagen 61-120 lag sie bei 2,16 (95% KI 1,85-2,47) und in den Tagen 121-180 bei 1,70 [95% KI 1,42-1,98) gegen über einer CV-Ereignisrate von 1,32 in den 150 Tagen vor oder den 181-540 Ta gen nach dem Gichtanfall. Im Vergleich zu 150 Tagen vor oder 181-540 Tagen nach dem Anfall lag der Unterschied der Inzidenzraten (IR) für CV-Ereignisse bei 1,17 (95% KI 0,83-1,52) pro 1.000 PT und die adjustierte IRR betrug 1,89 (95% KI 1,54-2,30) in den ersten 60 Tagen. In den Tagen 61-120 nach einem Gichtanfall betrug der Unterschied der IR 0,84 (95% KI 0,52-1,17) und die IRR 1,64 (95% KI

1,45-1,86). In den Tagen 121-180 nach ei nem Gichtanfall lagen die Werte bei 0,38 (95% KI 0,09-0,67) pro 1.000 PT und 1,29 (95% KI 1,02-1,64).

Fazit ist somit, dass die Gichtpatienten mit kardiovaskulärem Ereignis im Ver gleich zu jenen ohne ein solches signi fikant häufiger in einem Zeitraum von bis zu 120 Tagen zuvor einen Gichtanfall hatten. Ein solcher ist mit einem transi enten Anstieg von Entzündungsmarkern, vor allem solchen, die mit Neutrophilen assoziiert sind, verbunden, und kann die Gefahr von Plaqueinstabilität oder –rup turen bei vorbestehender Atherosklerose erhöhen. m

Quelle: JAMA 2022; 328(5): 440-450

CPPD-ASSOZIIERTE ARTHRITIS

Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse

Auch die Calciumpyrophosphat (CPPD)-assoziierte Arthritis ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Sara K. Tedeschi, Boston (USA), und Kollegen untersuchten nun genauer das Risiko für CV-Ereignisse bei Patienten mit einer akuten CPP-Kristall-Arthritis (auch als Pseudogicht oder Chondrocalcinose bezeichnet), der akuten Manifestation einer CPPD.

In die retrospektive Kohortenstudie gin gen elektronische Gesundheitsdaten von 1991–2017 ein. Patienten mit akuter CPPD-Arthritis wurden mittels Machi ne Learning identifiziert. Die Kontrollen wurden gematcht nach dem Jahr und Indexdatum von Patienten mit akuter CPPD-Arthritis (erster CCP-Nachweis in Synovialflüssigkeit, Erwähnung von Pseudogicht o. ä.). Schwere CV-Ereignis se (MACE) waren definiert als nicht-töd licher Myokardinfarkt, akutes Koronar syndrom, Revaskularisation, Schlaganfall und Tod. Berechnet wurden die Inzidenz raten (IRs) und adjustierten Hazard rati

os (HRs) für MACE, nicht-tödliche CVEreignisse und Tod, auch separat für die Jahre 0-2 und 2-10.

1.200 Patienten mit akuter CPPD-Arthritis wurden mit 3.810 gematchten Kontrollen verglichen. Die IR für MACE in den Jahren 0-2 betrug 91/1.000 Personenjahre (PJ) bei Patienten mit akuter CPPD-Arthritis gegenüber 59/1.000 PJ bei Kontrollen. In den Jahren 2–10 betrug die IR für MACE 58/1.000 PJ bei den Patienten mit akuter CPPD-Arthritis im Vergleich zu 53/1.000 PJ bei den Kontrollen. Im Ergebnis war die akute CPPD-Arthritis signifikant mit

einem erhöhten Risiko für MACE in den Jahren 0-2 (HR 1,32, 95% KI 1,01-1,73) und nicht-tödliche CV-Ereignisse in den Jah ren 0-2 (HR 1,92, 95% KI 1,12-3,28) sowie 2-10 (HR 2,18, 95% KI 1,27-3,75) assoziiert, für die Mortalität war keine signifikante Differenz nachweisbar war. Somit war eine akute CPPD-Arthritis signifikant mit einem kurz- aber auch langfristig erhöh ten Risiko für nicht-tödliche CV-Ereignis se verknüpft. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222387

RHEUMATOLOGIE TRIFFT KARDIOLOGIE ESC-Kongress 2022: Kurz und kompakt

Auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) werden häufig auch für Rheumatologen relevante Themen gestreift, so auch bei der diesjährigen Tagung in Barcelona. So gab es etwa neue Erkenntnisse zum kardiovaskulären (CV) Risiko bei Autoimmunerkrankungen (AID). Die INVICTUS-Studie zeigte, dass die etablierten Vitamin K-Antagonisten (VKA) bei mit rheu matischem Fieber assoziiertem Vorhofflimmern (VHF) besser als Rivaroxaban abschneiden. Die Hoffnung, mit Allopurinol das CV-Risiko zu senken, zerschlug sich in der ALL-HEART-Studie wohl endgültig.

Ein britisch-belgisches Team um Nathalie Conrad, Leuven (Belgien), präsentierte eine große bevölkerungsbasierte Da tenbank-Studie (Primär- und Sekundärversorgung; CRPD, GOLD und Aurum), in die 22.009.375 Personen eingingen und die zeigte, dass jüngere Erwachsene mit AID ein erhöhtes CVRisiko aufweisen. In die Analyse floss eine Subgruppe mit 19 neu diagnostizierten AID (446.449; 61 % Frauen) ein, die mit >2,1 Millionen auf Alter, Geschlecht, Status, Region und Jahr gematchten Kontrollen (2000-2017) verglichen wurden (<80 Jahre, keine CV-Erkrankung in den 12 Vormonaten). Nach me dian 6,2-jährigem Follow-up traten CV-Erkrankungen häufiger in der AID- als Kontroll-Kohorte auf (15,3 vs. 11,0 %), was einer Inzidenz von 23,3 vs. 15,0 Ereignissen pro 1.000 Patientenjahre entsprach (Hazard ratio, HR 1,56). Besonders hoch war das CVRisiko bei AID-Patienten <45 Jahre (HR 2,33) verglichen mit den Altersstufen 55-64 (HR 1,76) und ≥75 Jahre (HR 1,30). Es stieg bei höherer Zahl von AID an (eine HR 1,41, zwei HR 2,63 und ≥3 HR 3,79). Am höchsten war das CV-Risiko bei Patien ten mit systemischer Sklerose (HR 3,59), Morbus Addison (HR 2,83), systemischem Lupus erythematodes (HR 2,82) und Typ1-Diabetes (HR 2,36). Fazit: Gerade bei jüngeren AID-Patienten sind ein konsequentes Screening und eine gute CV-Prävention essenziell. (1)

INVICTUS-Studie:

VKA versus Rivaroxaban

Während die rheumatische Herzerkrankung hierzulande dank Antibiotika selten ist, spielt sie in Ländern mit schlechteren Gesundheitssystemen noch eine große Rolle. Dort wäre es bei valvulärem VHF attraktiv, statt VKA einfacher zu handzuhaben de NOAK wie Rivaroxaban zu nutzen. In die internationale, von Ganesan Karthikeyan, Neu Delhi (Indien), und Kollegen vorge stellte randomisierte INVICTUS-Studie eingeschlossen wur den 4.531 Patienten mit VHF aufgrund rheumatischem Fieber (im Mittel 50,5 Jahre, 72,3 % Frauen) und einem erhöhten CV/ Schlaganfall-Risiko. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt setz te sich aus Schlaganfall, systemische Embolie, Myokardinfarkt oder Tod (vaskuläre oder unbekannte Ursache) zusammen, pri märer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen.

Nach im Mittel 3,1 Jahren wurde unter Rivaroxaban der primäre Wirksamkeits-Endpunkt signifikant häufiger als unter VKA er reicht (560 vs. 446 Patienten, HR 1,26), womöglich auch, weil

Rivaroxaban öfter permanent abgesetzt wurde . Auch die Mor talität war unter Rivaroxaban höher (552 vs. 442 Patienten, HR 1,23). Da das Blutungsrisiko fast vergleichbar war, spricht viel dafür, die Standardtherapie mit VKA in diesem Kollektiv beizu behalten. (2)

ALL-HEART-Studie: Kein CV-Nutzen von Allopurinol

Last but not least zu Allopurinol, bei dem immer wieder spe kuliert wurde, ob es jenseits der Harnsäuresenkung (bei Gicht) auch auf anderem Wege das CV-Risiko reduzieren könnte. Dies scheint nach den Ergebnissen der von Isla Mackenzie, Dundee (Großbritannien), und Kollegen vorgestellten ALL-HEART-Stu die mit 5.721 Patienten >60 Jahre mit ischämischer Herzerkran kung aber ohne Gicht (im Mittel 72 Jahre, 76 % Männer) nicht der Fall zu sein. Nach 1:1-Randomisierung auf Allopurinol (600 mg/Tag) oder Placebo war nach im Mittel 4,8 Jahren im pri mären kombinierten Endpunkt (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, CV-Tod) kein signifikanter Unter schied zugunsten von Allopurinol erkennbar (11,0 vs. 11,3 %, HR 1,04; p=0,65). Selbiges galt auch für die Gesamtmortalität (10,1 vs. 10,6 %, HR 1,02; p=0,77) und sämtliche anderen sekundären Endpunkte. (3) m

Quellen:

1 Lancet 2022; 400(10354): 733-743

2 N Engl J Med 2022; 387(11): 978-988

3 Lancet 2022; 400(10359): 1195-1205

JUVENILES UND ADULTES STILL-SYNDROM

Bei therapierefraktären Patienten JAK-Inhibitoren als Option

Beim Morbus Still, also der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) oder dem adulten Still-Syndrom (AOSD) mit Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter, spielt die exzessive Produktion proinflammatorischer Zytokine eine Schlüsselrolle. Ver sagen die Standardtherapien bei schwerer Ausprägung – Interleukin (IL)-1- und IL-6-Inhibitoren – könnten Januskinase (JAK)Inhibitoren, die an wichtigen Zytokin-Signalwegen ansetzen (IL-6-, Interferon), eine Alternative darstellen. Deren Effektivität und Sicherheit bei schwer behandelbarer sJIA und AOSD prüften französische Rheumatologen um Stéphane Mitrovic, Paris, in einer kleinen retrospektiven Studie.

Die Studie basierte auf einer nationalen Umfrage in rheumatologischen, pädiat risch-rheumatologischen oder Abteilun gen für Innere Medizin in französischen Krankenhäusern, in denen sJIA- oder AOSD-Patienten mit JAK-Inhibitoren be handelt worden waren. Die Daten wurden mit einem standardisierten Fragebogen erfasst und zu verschiedenen Zeitpunk ten (Therapieinitiierung, Monate 1, 3 und 6 sowie Ende des Follow-up) analysiert. Insgesamt neun Patienten (7 Erwachse ne) wurden eingeschlossen, die allesamt unzureichend auf Glukokortikoide (GK)

oder cs- bzw- bDMARDs angesprochen hatten und Baricitinib (n=5), Ruxolitinib (n=2), Tofacitinib (n=2) oder Upadaciti nib (n=1) erhielten. Von zwei Ausnahmen abgesehen wurden diese mit GK kom biniert. Ein JAK-Inhibitor war assoziiert mit Anakinra und GK in einem Patienten, und mit Methotrexat, Anakinra und GK in einem anderen Fall. Das mediane Fol low-up betrug 16 Monate. Bei zwei der Fälle wurde eine vollständige Remission erreicht, bei weiteren drei ein partielles Ansprechen. Vier der Patienten versag ten auf die JAK-Inhibition. Bei der letzten

Visite konnten GK reduziert, aber nicht gestoppt werden. Die Verträglichkeit war akzeptabel, schwere unerwünschte Er eignisse blieben aus.

Bei einigen therapierefraktären Patienten mit AOSD bzw. sJIA könnten JAK-Inhibi toren somit eine wirksame Therapieop tion sein, speziell offenbar bei solchen mit partiellem Ansprechen auf mäßig bis hochdosierte GK und/oder Biologika. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac440

Tocilizumab mit vorteilhaften Real-world-Daten bei AOSD

Nachdem Daten zur Effektivität des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab bei AOSD bislang hauptsächlich aus kleineren Fallserien stammten, publizierten Luca Cantarini, Siena (Italien), und Kollegen jetzt die Erfahrungen aus dem größeren internationalen AI DA-Register, in dem von Baseline bis zum letzten Follow-up das klinische Outcome anhand des Pouchot-Scores und serologische Labormarker sowie die Retentionsrate von mit Tocilizumab behandelten AOSD-Patienten erfasst wurde.

Ausgewertet wurden 31 Patienten (15 Männer, 16 Frauen), die zuvor auf kon ventionelle Immunsuppressiva versagt hatten und im AIDA-Register Tocilizumab für im Mittel 24 Monate erhielten. Der mediane Pouchot-Score sank im Stu dienverlauf signifikant ab (p=0,001) mit einem jeweils signifikanten Unterschied zwischen dem Baseline-Wert (2,00) und dem Follow-up nach 6 Monaten bzw. bei der letzten Visite (je 0,00; p=0,003 bzw. p=0,032). In ähnlicher Weise nahmen Laborparameter signifikant von Baseline bis zum letzten Follow-up-Termin ab. In Bezug auf das Drug-Survival betrug die kumulative Tocilizumab-Retentionsrate im Follow-up nach 12, 24 und 36 Mona ten 83,1, 71,7 und 63,7 %, wobei keine sig nifikanten Unterschiede zwischen Biolo

gika-naiven und mit anderen bDMARDs vorbehandelten Patienten auszumachen waren (p=0,329). Keine signifikanten Unterschiede bestanden auch zwischen chronisch-artikulären und anderen AOSD-Verläufen (p=0,938) oder zwi schen Teilnehmern, die Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen Immunsuppressiva er hielten (p=0,778).

In einer Cox-Regressionsanalyse konn ten keine mit einem erhöhten Abbruch risiko assoziierten Variablen identifiziert werden. Beendet wurde die TocilizumabTherapie bei 9 Patienten aufgrund ent weder einer Langzeit-Remission (n=4), unerwünschten Ereignissen (n=2), Wirk verlust (n=1), nicht-medizinischen (n=1)

oder aus nicht-spezifizierten Gründen (n=1). Die mittlere tägliche GK-Dosis sank von 18,36 mg zu Baseline auf 4,02 mg beim letzten Follow-up-Termin (p=0,003).

Insgesamt erlaubt Tocilizumab somit eine gute Kontrolle der Krankheitsaktivität und Normalisierung von Serummarkern der Entzündung sowohl bei Patienten mit systemischen als auch chronisch-artiku lären Formen der AOSD. Überdies zeigte sich bei stark verringertem GK-Bedarf eine langfristig recht hohe Retentionsrate. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 57: 152089

EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS Aktuelle Studie zu Mepolizumab als Induktionstherapie

Seit einiger Zeit ist der Interleukin (IL)-5-Inhibitor Mepolizumab primär auf Basis der Phase-III-Studie MIRRA zur Therapie der eo sinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) zugelassen. Zusätzlich verbreitert wurde die Datenbasis nun durch eine wenn auch kleine, retrospektive Studie japanischer Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, in der die Effektivität und Sicherheit des Anti-IL-5-Antikörpers in der Remissionsinduktion bei schwerer EGPA untersucht wurde.

In der Studie erfolgte über sechs Mo nate ein retrospektiver Vergleich des klinischen Verlaufs von Patienten mit schwerer EGPA, die entweder mit hoch dosierten Glukokortikoiden (GK) in Kombination mit Mepolizumab (n=7) oder einer i.v. Cyclophosphamid (CYC)Pulstherapie (n=13) behandelt wurden. Die primären Endpunkte waren einer seits die Retentionsrate unter Mepoli zumab bzw. andererseits die Rate, zu der Patienten die i.v. CYC-Pulstherapie abschlossen. Sekundäre Endpunkte wa ren unerwünschte Ereignisse (UE) und die Veränderungen im Birmingham Va sculitis Activity Score (BVAS), Vascular

Damage Index (VDI), den Eosinophilen zahlen und GK-Dosierungen.

In Bezug auf die primären Endpunkte betrug die Retentionsrate unter Mepo lizumab 100 %, während nur 61,5 % der Patienten die i.v. CYC-Pulstherapie voll ständig abschlossen. Bei den sekun dären Endpunkten wurden unter Mepo lizumab im Vergleich zu CYC weniger UE (28,6 vs. 53,8 %) dokumentiert. Zu Monat 1 und danach nahmen der BVAS und die Eosinophilenzahlen in beiden Gruppen signifikant ab, ohne signifikan ten Unterschieden zwischen den beiden Gruppen. Der VDI-Score stieg in keiner

der beiden Gruppen signifikant an, auch hier bestand keine Differenz zwischen beiden Studienarmen. Es kam zwar in beiden Gruppen zu einer Abnahme der GK-Dosierungen in und nach Monat 3, jedoch fiel diese unter Mepolizumab si gnifikant stärker aus. Insgesamt weisen die Daten darauf hin, dass Mepolizumab zur Remissionsinduktion bei schwerer EGPA sicher zu sein scheint und eine ef fektive Kontrolle der Krankheitsaktivität und Reduktion des Steroidbedarfs bieten könnte. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 159

Sequenztherapie mit Rituximab und Mepolizumab im Fokus

Zwar kann Rituximab bei EGPA erfolgreich zur Remissionsinduktion und -erhaltung der vaskulitischen Manifestationen eingesetzt werden, respiratorische Manifestationen lassen sich damit aber kaum kontrollieren. Letztere sind dagegen eine Domäne von Me polizumab, das aber auch in der Kontrolle der systemischen Aktivität wirksam sein könnte. Daher lag es nahe, eine Sequenzthe rapie mit Rituximab und Mepolizumab zu testen. Die Ergebnisse einer retrospektive Kohortenstudie publizierten Giacomo Emmi, Florenz (Italien), und Kollegen der European EGPA Study Group.

In die Studie eingeschlossen wurden 38 mit Rituximab in variablen Dosierungen (zumeist 1 g alle 2 Wochen) gefolgt von Mepolizumab (in der Mehrzahl 100 mg alle 4 Wochen) nach median fünf Mo naten behandelte EGPA-Patienten. Im Ergebnis verbesserte sich der BVAS si gnifikant von 10 Punkten zu Baseline auf 2 Punkte (finales Follow-up) im Median 26 Monate nach Beginn der Mepoli zumab-Therapie, während zugleich die Eosionophilenzahl im Median von 780 auf 90 Zellen/µl abfiel. Die Anzahl der Patienten mit einem Asthma-Anfall im Vormonat stieg von 63,2 % zu Baseline auf 71,1 % zum Zeitpunkt der ersten Me polizumab-Gabe, um in der Folge unter Mepolizumab bis zum finalen Follow-up

auf 23,7 % abzusinken. Im Verlauf der Sequenztherapie kam es bei einem re levanten Teil der Patienten neu zu einer ANCA-Negativität.

So betrug die Rate ANCA-positiver Pati enten zu Baseline 70,6 %, fiel dann aber auf 31,3 % zum Zeitpunkt der Mepoli zumab-Initiierung und 11,8 % beim fina len Follow-up. Der Anteil von Patienten auf Glukokortikoiden blieb mit 97,4 % stabil von Baseline bis zur MepolizumabInitiierung, gefolgt von einer Reduktion auf 81,6 % bei Studienende. Die Verträg lichkeit war gut, sechs unerwünschte Ereignisse traten unter Rituximab und fünf unter Mepolizumab (darunter eine schwere COVID-19-Pneumonie) auf.

Auch wenn die Datenbasis noch limi tiert ist, scheinen die Ergebnisse zu be stätigen, dass sich mit Rituximab effek tiv systemische EGPA-Manifestationen kontrollieren lassen, weniger aber res piratorische Symptome. Letzteres ge lang mit Mepolizumab (Reduktion von Asthma-Anfällen), das aber auch im Hinblick auf die Remissionserhaltung und die Reduktion des Steroidbedarfs gut abschnitt. Eine Sequenztherapie mit Rituximab und Mepolizumab sollte daher noch weiter erprobt werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222776

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Bei Älteren unter Ritxumab besonders auf Infektionen achten

Bislang lagen nur unzureichende Daten zur Effektivität und Sicherheit einer Rituximab-Induktions- und -Erhaltungstherapie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in einem Alter ≥75 Jahre vor. Eine Kohortenstudie französischer Rheumatologen um Xavier Puéchal, Paris, zeigt, dass Rituximab zwar sehr effektiv ist, aber auch mit einem hohen Risiko schwerer Infektioen ver bunden ist – altersbedingt, vor allem aber auch durch die Kombination mit hochdosierten Glukokortikoiden (GK).

In die multizentrische Kohortenstudie der French Vasculitis Study Group waren 93 AAV-Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (56 %) oder mikrosko pischer Polyangiitis (44 %) ≥75 Jahre eingeschlossen worden (im Median 79,4 Jahre, 55 % Frauen), die eine Indukti onstherapie mit Rituximab und hoch dosierten GK erhielten. Rituximab wur de eingesetzt zur Remissionsinduktion in Kombination mit hochdosierten GK (32,3 %), als Erhaltungstherapie (29,0 %) oder als Induktions- und Erhaltungsthe rapie (38,7 %). Primäre Endpunkte waren Remission, Rezidive, ein Absetzen der

Therapie, Tod und schwere Infektionen (unter Berücksichtigung der Art der In fektionen). Das mediane Follow-up der Studie betrug 2,3 Jahre.

Von den 66 Patienten, die Rituximab als Induktionstherapie erhielten, erreichten 86 % eine Remission, bei 3 % wurde ein Rezidiv verzeichnet. Die Inzidenz schwe rer Infektionen unter Rituximab war si gnifikant höher beim Einsatz als Induk tions- versus Erhaltungstherapie (46,6 vs. 8,4 pro 100 Patientenjahre [PJ]; p=0,004).

Bei den meisten Infektionen (12 von 22, 54,5 %) handelte es sich um gram-ne

gative bakterielle Infektionen. Auch die Inzidenz von Tod war unter Rituximab als Induktions- versus Erhaltungsthera pie deutlich höher (19,7 vs. 5,3 pro 100 PJ). Damit zeigt sich auch in einem sol chen Kollektiv eine hohe Effektivität von Rituximab, bei allerdings beträchtlichem Infektionsrisiko in der Remissionsinduk tion (mit Hochdosis-GK). Insbesondere in den ersten Therapiemonaten ist da her unter Rituximab eine engmaschige Überwachung erforderlich. m

Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(7): e2220925

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Positive Effekte von Tocilizumab in Phase-III-Studie

Nicht nur bei Riesenzellarteriitis, sondern auch bei Polymalgia rheumatica (PMR) gibt es durchaus Hinweise auf einen Nutzen von Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren. Französische Rheumatologen um Valérie Devauchelle-Pensec, Brest, untersuchten daher kürzlich Tocilizumab in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie SEMAPHORE bei Patienten mit aktiver, refraktärer PMR trotz Glukokortikoid (GK)-Therapie.

Zwischen 2017 und 2019 wurden in 17 französischen Krankenhäusern 101 PMRPatienten ≥50 Jahre (im Mittel 67,2 Jah re, 67,3 % Frauen) mit persistierender Krankheitsaktivität (CRP PMR-Acitivity Score [AS] >10; bei Krankheitsbeginn CRP ≥10 mg/l bzw. ESR ≥20 mm/h) und auf Prednison ≥10 mg/Tag im Verhältnis 1:1 auf i.v. Tocilizumab (8 mg/kg; n = 51) oder Placebo (n = 50) alle 4 Wochen für 24 Wochen randomisiert, jeweils ver bunden mit einem standardisierten Ta pering von oralem Prednison ab Woche 8 (Methotrexat oder Hydroxychloroquin in stabiler Dosis waren erlaubt). Primä rer Endpunkt war ein CRP PMR-AS <10 (0-100) kombiniert mit entweder einer Prednison-Dosis ≤5 mg/Tag oder einer

GK-Reduktion ≥10 mg ab Baseline in Woche 24.

Den primären Endpunkt erreichten in Woche 24 signifikant mehr mit Tocili zumab behandelte Patienten (67,3 vs. 31,4 %; adj. Differenz 36,0 %, adj. relatives Risiko, RR 2,3; p< 0,001). Von 11 berichte ten sekundären Endpunkten in Woche 24 zeigten 7 signifikante Vorteile von Tocilizumab, so der mittlere CRP PMRAS-Score (7,5 vs. 14,9, adj. Differenz −7,5; p<0,001) und der Anteil von Patienten, die Prednison ganz absetzen konnten (49,0 vs. 19,6 %; adj. Differenz 29,3 %, adj. RR 2,5; p<0,001). Die Prednison-Dosis in Woche 24 betrug 3,8 vs. 6,1 mg/Tag. Kei ne relevanten Vorteile waren im HAQ-DI

oder der Lebensqualität (SF-36) ersicht lich. Die Rate unerwünschter Ereignisse unterschied sich nur geringfügig, Infek tionen waren mit 46,9 vs. 39,2 % unter Tocilizumab etwas häufiger, ebenso Kopfschmerzen. In diesem selektierten Kollektiv (relativ lange Krankheitsdauer, hohe Prednison-Dosen) erreichten somit signifikant mehr Patienten unter Tocili zumab in Woche 24 eine niedrige Krank heitsaktivität (CRP PMR-AS ≤10) bei reduziertem GK-Bedarf, positive Effekte auf PROs blieben aber aus. Damit blei ben durchaus noch Fragen offen, weitere Studien wären sinnvoll. m

Quelle: JAMA 2022; 328(11): 1053-1062

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Aktuelle Therapiestudien zum SLE im Überblick: Interleukin-2 und Litifilimab im Fokus

Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) wurden mit der Ausnahme von Belimumab und Anifrolumab in Phase-III-Studien inzwischen bereits reihenweise hoffnungsvolle Therapiekandidaten aussortiert. Zuletzt etwa Baricitinib oder auch Ustekinumab, zu letzterem wurden jetzt die Phase-III-Ergebnisse aus der LOTUS-Studie publiziert. Wie sich der neue Hoffnungsträger Deucra vacitinib in Phase-III schlägt, bleibt abzuwarten. Aber auch Phase-II kann Probleme bereit halten, wie die kürzlich veröffentlichte LUPIL-2-Studie zu niedrig-dosiertem Interleukin (IL)-2 zeigt. Noch intakt sind trotz eher durchwachsener Ergebnisse nach zwei Phase-II-Studien die Chancen des am „Blood dendritic cell antigen 2 (BDCA2)-Rezeptor angreifenden Antikörpers Litifilimab bei SLE und kutanem LE.

Nur kurz eingegangen sei auf die von Ronald F. van Vollenho ven, Amsterdam (Niederlande), und internationalen Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie LOTUS, in der der IL-12/23-Inhibitor Usteki numab (i.v. 6 mg/kg in Woche 0, dann s.c. 90 mg in Woche 8 und alle weiteren 8 Wochen) bei 516 aktiven SLE-Patienten (SLEDAI-2K ≥4) trotz Glukokortikoiden (GK), Antimalariamit teln und Immunsuppressiva im Verhältnis 3:2 bis Woche 48 gegen Placebo geprüft wurde. Primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 52, sekundäre Endpunkte u. a. die Zeit bis zum Schub über 52 Wochen und das SLE Respon der Index (SRI)-4-Ansprechen in Woche 24.

Aufgrund eines vorzeitigen Studienabbruchs gingen nur 289 Patienten mit 52-Wochen-Daten in die Effektivitätsanalyse ein (Ustekinumab/Placebo: 173 vs. 116). In Woche 52 erreichten ein SRI-4-Ansprechen 44 vs. 56 % der Patienten unter Uste kinumab und Placebo, auch bei den wichtigen sekundären Endpunkten waren keine signifikanten Vorteile erkennbar. Bis Woche 52 kam es bei 28 vs. 32 % zu einem BILAG-Schub mit einer mittleren Zeit zum ersten Schub von 204,7 vs. 200,4 Tagen. Auch in puncto Sicherheit gab es keine Unterschiede (70 vs. 74 % mit ≥1 unerwünschten Ereignis). Die potenziellen Gründe für den Fehlschlag und die eklatanten Unterschiede zur erfolgreichen Phase-II-Studie wurden zwar eingehend dis kutiert, wirkliche Klarheit besteht aber nicht. (1)

Niedrig dosiertes IL-2 mit Teilerfolg in Phase-II

Ein Mangel an regulatorischen T-Zellen (Tregs) aufgrund von zu wenig IL-2 ist ein zentraler Baustein der SLE-Pathogenese. Nachdem bereits die Proof-of-Concept-Phase-I/II-Studie PROIMMUN auf eine recht gute Wirksamkeit von niedrig dosiertem IL-2 (Aldesleukin) bei therapierefraktären Patienten hingewie sen hatten, untersuchten jetzt David Klatzmann, Paris (Frank reich), und Kollegen (mit deutscher Beteiligung), in der interna tionalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie LUPIL-2 die Effektivität von Low-Dose IL-2 bei mäßig bis schwer aktiven SLE-Patienten trotz bestehender

Standardtherapie. Insgesamt 100 Patienten wurden im Verhält nis 1:1 auf entweder 1,5 Millionen IU/Tag von s.c. IL-2 (ILT-101) oder Placebo für 5 Tage gefolgt von wöchentlichen Injektionen für 12 Wochen randomisiert. Die klinische Effektivität wurde in Woche 12 bestimmt in Form einer vorab definierten hierarchi schen Analyse von (1) dem SRI-4-Ansprechen als primärem Endpunkt, (2) den relativen und (3) den absoluten Verände rungen im SELENA-SLEDAI-Score als den beiden wichtigsten sekundären Endpunkten.

Durchaus überraschend wurde der primäre Endpunkt in der Intention-to-treat (ITT)-Population in Woche 12 verfehlt (68 vs. 58 % unter ILT-101 bzw. Placebo; p=0,3439), was (vor allem) auf eine SRI-4-Ansprechrate von 100 % im Placeboarm an zwei bulgarischen Zentren zurückzuführen war. Eine Post-hoc-PerProtokoll-Analyse in einer prä-spezifizierten Population, die Pa tienten aus diesen beiden Zentren ausschloss (n=53), ergab eine signifikante Differenz in der SRI-4-Ansprechrate zuguns ten von ILT-101 (83,3 vs. 51,7 %; p=0,0168), gleiches galt für die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte und eine Reihe wei terer sekundärer Endpunkte. ILT-101 wurde gut vertragen, es wurde keine Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern beobach tet. Aus der Post-hoc-Analyse, die allerdings nur noch weniger als die Hälfte aller Patienten beinhaltete, ergibt sich somit (im Verbund mit früheren Daten) ein starker Hinweis auf eine gute Wirksamkeit von niedrig dosiertem IL-2 bei aktivem SLE. Eine weitere Exploration in Studien erscheint ebenso gerechtfertigt wie auch unumgänglich, da die Aussagekraft dieser Phase-IIStudie aus dem genannten Grund doch stark limitiert ist. (2)

Anti-BDCA2-Antikörper Litifilimab effektiv bei kutanem LE

Der Anti-BDCA2-Antikörper Litifilimab hat sich in der randomi sierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Dosis findungsstudie LILAC B bei kutanem LE als wirksam erwiesen –mit gewissen Einschränkungen. Wie bei SLE spielen auch beim kutanen LE, für den die Therapieoptionen limitiert sind, Typ-I-Interferone und andere Entzündungsmediatoren eine Rolle, die beispielsweise von plasmazytoiden dendritischen

Zellen (pDC) freigesetzt werden – deren Hemmung über den BDCA2-Rezeptor, der sich nur auf der Oberfläche von pDC fin det, stellt daher einen potenziellen Angriffspunkt dar.

In die von Victoria Werth, Philadelphia (USA), und Kollegen veröffentlichte LILAC B-Studie wurden 132 Patienten mit histo logisch bestätigtem kutanem LE mit (n=57) oder ohne SLE (im Mittel 43 Jahre, Krankheitsdauer 7-10 Jahre, meist Vortherapie mit Hydroxychloroquin) im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. 50 (n=26), 150 (n=25) oder 450 mg (n=45) Litifilimab oder Placebo (n=33) in den Wochen 0, 2, 4, 8 und 12 randomisiert. Der primäre End punkt, eine Verbesserung im CLASI-A-Score (Cutaneous Lu pus Erythematosus Disease Area and Severity Index–Activity Score, 0-70 Punkte) von Baseline (initial 15,2, 18,4, 16,5 und 16,5 Punkte) bis Woche 16, wurde mit allen drei Dosierungen sig nifikant erreicht. Bis Woche 16 fiel versus Placebo der CLASIA-Score unter 50 mg Litifilimab um 24,3 %-Punkte (95% KI -4,9 bis -43,7), unter 150 mg um 33,4 %-Punkte (95% KI -14,1 bis -52,7) und unter der 450 mg-Dosierung um 28,0 %-Punkte (95% KI -11,4 bis -44,6). In den meisten sekundären Endpunk ten wurde jedoch keine signifikante Verbesserung erzielt. So wurde nur unter 450 mg Litifilimab eine Reduktion des CLASIA-Score um ≥50 % erreicht, eine Verbesserung um 4 Punk te nur unter 150 mg Litifilimab (wohl auch aufgrund niedriger Ausgangswerte). Die Sicherheit war mit Placebo vergleichbar, die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mäßig. Es kam jedoch gehäuft zu Infektionen (Influenza: 5 vs. 0 Fälle), je einer oralen Herpes und Herpes Zoster-Infektion (je vs. 0) und zu 3 Hypersensitivitätsreaktionen. (3) Obwohl bei kutanem LE noch Fragezeichen bleiben, soll noch in diesem Jahr eine Phase-III-Studie initiiert werden.

Litifilimab: Gemischte Ergebnisse bei aktivem SLE

Nur wenig später publizierten Richard Furie, New York (USA), und Kollegen zu Litifilimab die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie LILAC A, die ursprünglich auch den kutanen SLE adressieren sollte, aber nach dem Einschluss von 22 Patienten auf den SLE (vor allem Arthritis) einschließlich geändertem primären Endpunkt umge widmet wurde.

Eingeschlossen wurden schließlich 132 Patienten (im Mittel 40 Jahre, 88-98 % Frauen, 58-68 % mit Hautmanifestationen, Anzahl geschwollener/druckschmerzhafter Gelenke [SJC/TJC] ≥4), die auf s.c. 50 (n=6), 150 (n=6) oder 450 mg (n=64) Litifi limab oder Placebo (n=56) in den Wochen 0, 2, 4, 8, 12, 16 und 20 randomisiert wurden. In die Primäranalyse gingen nur die Patienten auf der 450 mg-Dosis ein. Primärer Endpunkt war (statt des zunächst geplanten CLASI) die Veränderung im kom binierten SJC/TJC bis Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren der CLASI-A und SLEDAI-2K.

Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht mit einer Ab nahme im SJC/TJC um -15, 0 vs. -11,6 aktiven Gelenken unter

Litifilimab 450 mg bzw. Placebo (Δ 3,4, 95% KI 0,2-6,7; p=0,04). Bei der Reduktion des CLASI-A-Scores um ≥50 % (64 vs. 42 %) zeigte sich wie auch für die mittlere Veränderung des CLASI-A nur ein (stark) positiver Trend zugunsten von Litifi limab. Ein signifikanter Vorteil fand sich im SLEDAI-2K (-4,4 vs. -2,6), einen Rückgang um ≥4 Punkte erreichten 56 vs. 29 % der Patienten. Keine Unterschiede zeigten sich für die Rate der SLE-Progression oder im globalen Arzturteil (PhGA). Die Ver träglichkeit war gut, zu beachten waren zwei Fälle von Herpes Zoster bzw. einer mit Herpeskeratitis.

Aufgrund der Protokolländerung und nicht idealen Balance zwischen den Gruppen sind valide Aussagen schwierig, län gere und größere Studien bleiben hier abzuwarten. (4) Und tat sächlich sind trotz der doch eher gemischten Phase-II-Daten mit TOPAZ-1 und -2 bereits im vergangenen Jahr zwei PhaseIII-Studien zum SLE angelaufen. m Quellen:

1 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222858

Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222501

N Engl J Med 2022; 387(4): 321-331

N Engl J Med 2022; 387(10): 894-904

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Anti-CD19 CAR-T-Zelltherapie als hocheffektiver Rettungsanker

Mit der autologen chimären Antigenrezeptor (CAR-)T-Zelltherapie wurden in den letzten Jahren bereits große Erfolge in der hä matologischen Onkologie erzielt. Sie könnte aber auch die Behandlung therapierefraktärer Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) revolutionieren. Nachdem bereits im vergangenen Jahr ein von Georg Schett, Erlangen, und Kollegen veröf fentlichter erster Fall für Furore sorgte, legte die Arbeitsgruppe nun mit einer Fallserie von 5 Patienten nach, die nach Intervention innerhalb von 3 Monaten eine Remission erreichten und für bislang 12 Monate keine Medikamente benötigen.

Bei dem teuren und aufwendigen Verfahren werden mittels Leukapherese die T-Zellen des Patienten extrahiert und mit Hilfe viraler Vektoren so transformiert, dass sie Rezeptorpro teine exprimieren, die an ein spezifisches Antigen auf anderen Zellen binden, die eliminiert werden sollen. Die transformier ten T-Zellen werden dann wieder dem Patienten injiziert, wo sie dann die Zielzellen – bei Malignitäten und auch SLE sind dies B-Zellen – eliminieren. Es handelt sich dabei um eine tie fe Depletion von B-Zellen, die nach Rekonstitution wieder ihre normale Aktivität aufnehmen. Im letzten Jahr konnte auf die se Weise eine 20-jährige Frau nach etwa einem Monat in eine komplette Remission gebracht werden, nachdem sie zuvor auf jede denkbare Medikation, einschließlich einer Anti-B-Zellthe rapie mit Rituximab, versagt hatte.

Medikamentenfreie Remission über bislang 12 Monate

Dieser Erfolg bewog die Arbeitsgruppe die CAR-T-Zellthera pie in einer Pilotstudie bei weiteren therapierefraktären SLEPatienten (n=5, 4 Frauen und ein Mann, im Alter zwischen 18 und 24 Jahren) zu explorieren. Zu Baseline lag der SLEDAI-2KScore zwischen 8 und 16 Punkten. Alle Patienten hatten eine Haut- und Nierenbeteiligung, bei 4 waren auch die Gelenke betroffen. In allen 5 Fällen brachten weder Glukokortikoide, Hydroxychloroquin, Belimumab noch Mycophenolat Mofetil einen Erfolg, bei einigen der Patienten auch nicht Rituximab, Cyclophosphamid (CYC) und Azathioprin. Alle Patienten wur den einer T-Zell-Extraktion unterzogen mit ex-vivo Transforma tion mit dem CD19-Antigen auf B-Zellen als Zielstruktur sowie einer Lymphodepletion mit Fludarabin und CYC. Die CAR-TZelldosis betrug 1x 106 Zellen pro kg Körpergewicht (KG). Nach spätesten einer Woche war die B-Zellzahl bei allen 5 Patienten auf 0 gefallen, was auch nach 30 Tagen noch der Fall war. An dere Immunzellen fielen auch ab, deren Zahl erholte sich nach 2-3 Wochen.

Wie erhofft war quasi keine SLE-Krankheitsaktivität mehr nachweisbar, der SLEDAI-2K sank in Monat 3 bei 4 Patienten auf 0 und auf 2 bei einem Patienten (mit einem Ausgangswert von 16, hier könnte eine bereits gegebene Nierenschädigung eine Rolle spielen), die Proteinurie verschwand ebenfalls. Es

wurde durchweg eine medikamentenfreie Remission gemäß den DORIS-Kriterien erreicht, die bis Monat 12 nach der CART-Zelltherapie fortbestand, obwohl es nach durchschnittlich 110 (± 32) Tagen zu einer Rückbildung von B-Zellen kam (dabei handelte es sich um naive B-Zellen, deren „Reset“ war somit erfolgreich). Überdies kam es nicht nur zu einem Abfall des dsDNA-Spiegels, sondern bei allen Patienten auch zu einer vollständigen Serokonversion. Es gab keine oder nur milde un erwünschte Ereignisse, zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (aber nur Grad 1) kam es in drei Fällen, ZNS-Effekte blieben aus. Ebenfalls hatten drei Patienten leichtes Fieber, es gab aber keine Infektionen.

Auch wenn die Frage nach der Dauer des Therapieerfolgs offen bleibt und das Verfahren erst noch bei deutlich mehr SLE-Pati enten getestet werden muss, sind die ersten Ergebnisse abso lut spektakulär – entsprechend soll die CAR-T-Zelltherapie ab dem Jahr 2023 in einer Basket-Studie auch bei anderen schwe ren Autoimmunerkrankungen untersucht werden. m

Quelle: Nat Med 2022; doi: 10.1038/s41591-022-02017-5

Leflunomid versus Azathioprin in der Erhaltungstherapie

Bei Lupusnephritis (LN) werden zur Erhaltungstherapie primär Mycophenolat Mofetil (MMF) oder Azathioprin empfohlen, wobei MMF in früheren Studien etwas wirksamer erschien. Eine Gruppe chinesischer Rheumatologen um Chunde Bao und Liangjing Lu, Shanghai, prüfte in einer Studienarzt-initiierten prospektiven, multizentrischen, randomisierten Studie mit Langzeit-Follow-up nun die Effektivität von Leflunomid als Erhaltungstherapie bei LN im Vergleich zu Azathioprin – ohne klarem Gewinner.

In die Studie eingeschlossen wurden 270 erwachsene Patienten mit Biopsie-be stätigter aktiver LN aus 7 chinesischen Rheumatologie-Zentren. Alle Teilnehmer hatten zunächst für 6-9 Monate eine In duktionstherapie mit i.v. Cyclophospha mid plus Glukokortikoiden (GK) erhalten.

Jene 215 Patienten, die ein komplettes (CR) oder partielles Ansprechen (PR) erreichten, wurden im Verhältnis 1:1 auf Prednison in Kombination mit entweder Leflunomid (n=108) oder Azathioprin (n=107) als Erhaltungstherapie über 36 Monate randomisiert. Primärer Effektivi täts-Endpunkt war die Zeit bis zu einem

renalen Schub, sekundäre Outcomes waren eine Reihe klinischer Parameter, extra-renale Schübe und unerwünschte Ereignisse (UE).

Zu renalen Schüben kam es bei 17 (15,7 %) der mit Leflunomid und 19 (17,8 %) der mit Azathioprin behandelten Patienten, die Zeit bis zu einem renalen Schub un terschied sich zwischen Leflunomid und Azathioprin nicht signifikant (16 vs. 14 Monate; p=0,676). Die 24 h-Proteinurie, Serum-Kreatinin, Serum-Albumin sowie Serum-C3 und -C4 verbesserten sich in ähnlichem Maße. Extra-renale Schübe traten bei 2 Patienten unter Azathioprin

und in einem Fall unter Leflunomid auf. Auch die Inzidenz von UE war unter Le flunomid und Azathooprin mit 56,5 vs. 58,9 % vergleichbar.

Die Effektivität und das Sicherheitsprofil von Leflunomid zeigte sich gegenüber Azathioprin in der LN-Erhaltungsthera pie als nicht unterlegen, ob es künftig häufiger erprobt wird, erscheint aber eher zweifelhaft. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222486

Neue Analyse zu Calcineurin-Inhibitor Voclosporin

Nachdem seit einiger Zeit bei LN mit Belimumab eine neue Therapieoption zur Verfügung steht, wurde nun kürzlich auch der neuartige Calcineurin-Inhibitor Voclosporin in dieser Indikation zugelassen. Cristina Arriens, Oklahoma City (USA), und Kollegen publizierten nun eine integrierte Analyse zur Effektivität und Sicherheit von Voclosporin in einer Dosis von 23,7 mg 2x täglich in Kombination mit MMF und oralen Glukokortikoiden auf Basis gepoolter Daten aus zwei großen Phase-II- bzw. Phase-III-Studien, um auch Aussagen zu Subgruppen treffen zu können.

Bei AURA-LV (Phase-II) and AURORA 1 (Phase-III) handelte es sich um randomi sierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit ähnlichem Design und End punkten zum Vergleich von Voclosporin mit Placebo in Kombination mit MMF und oralen GK in der Therapie der LN.

Primärer Effektivitäts-Endpunkt der in tegrierten Analyse war ein vollständiges renales Ansprechen (CRR) nach unge fähr einem Jahr (Daten in Woche 48 aus AURA-LV und Woche 52 aus AURORA 1). Ebenso wurde die Sicherheit erfasst.

In die gepoolte Analyse gingen insge samt 534 Patienten (268 auf Voclosporin und 266 auf Placebo) ein. Den primären

Endpunkt einer CRR nach einem Jahr er reichten signifikant mehr der zusätzlich mit Voclosporin behandelten Patienten (43,7 vs. 23,3 %, Odds ratio, OR 2,76, 95% KI 1,88-4,05; p<0,0001). Auch eine parti elle Remission wurde unter Voclosporin signifikant häufiger erzielt, ebenso posi tive Effekte vor allem auf die Proteinurie.

Die Befunde unterschieden sich nicht in den untersuchten Subgruppen (bei ver schiedenen Ethnien).

Die Inzidenz von UE war in beiden Grup pen mit 91,4 vs. 87,2 % vergleichbar. Die meisten UE waren nur von milder bis moderater Ausprägung, am häufigsten waren Infektionen und Infestationen (62,2 vs. 54,9 %) sowie gastrointestinale

Beschwerden (45,3 vs. 35,3 %). Es gab keine neuen respektive unerwarteten Sicherheitssignale, im Gegensatz zur Phase-II-Studie gab es in Phase-III auch keine erhöhte Mortalität unter dem Cal cineurin-Inhibitor.

Die integrierte Analyse der AURA-LVund AURORA 1-Studie untermauert so mit die gute Effektivität und Sicherheit von Voclosporin bei Patienten mit aktiver LN. m

Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.25007

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Kardiovaskuläres Risiko reduzieren – aber wie?

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) tragen kardiovaskuläre Ereignisse maßgeblich zur Morbidität und Mortalität bei, an effektiven präventiven Strategien mangelt es jedoch noch. Eine Immundysregulation und metabolische Störun gen scheinen eine wichtige Rolle bei der Induktion vaskulärer Erkrankungen bei SLE zu spielen. Der aus der Diabetes-Therapie bekannte PPAR-γ-Agonist Pioglitazon hemmte vaskuläre Schäden und die Immunfehlsteuerung bei murinem Lupus und verbesserte die endotheliale Dysfunktion bei anderen entzündlichen Erkrankungen. US-amerikanische Experten des National Institute of Health (NIH) um Sarfaraz Hasni, Bethesda, prüften nun in einer kontrollierten Pilotstudie, ob Pioglitazon bei SLE die vaskuläre Dysfunktion und kardiometabolische Parameter verbessern kann.

In der doppelblinden Crossover-Studie wurden 80 SLE-Patienten (mittleres Alter 46 Jahre, 90 % Frauen, Krankheitsdauer ca. 13 Jahre) mit mäßiger bis schwerer Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K im Mit tel 5,1) auf eine Sequenz aus Pioglitazon (30 mg/Tag, hochtitriert auf 45 mg, falls gut vertragen), gefolgt von Placebo für je 3 Monate (nach zwischengeschalteter 2-monatiger Washout-Phase), oder vice versa randomisiert. Primäre Endpunkte waren z. B. der Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) sowie die Pulswellenge schwindigkeit (PWV; zur Bestimmung der vaskulären Steifigkeit) und die Ge

fäßentzündung im FDG-PET. Die Er gebnisse waren eher gemischt: Bei den 72 die Studie abschließenden Patienten wurde zwar eine signifikante Reduktion des CAVI (-0,32 Punkte; 95% KI -0,10 bis -0,54) unter Pioglitazon versus Placebo beobachtet, bei anderen Endpunkten wie der PWV oder der Entzündung in der PET war aber kein Vorteil erkennbar. Einige metabolische Parameter wie die Insulinresistenz oder die Lipoprotein profile verbesserten sich hingegen und auch eine signifikante Reduktion zirku lierender NETs wurde unter Pioglitazon nachgewiesen.

Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild und konnten mit einer Dosis reduktion wieder beherrscht werden.

Das Fazit der Autoren fällt zwar positiv aus, angesichts des bei längerer Piogli tazon-Gabe doch eher fraglichen Sicher heitsprofils sind aber Zweifel erlaubt. Die Identifizierung neuerer Medikamenten klassen, die eine Modulation des kardio vaskulären Risikos bei SLE ermöglichen könnten, dürfte wohl sinnvoller sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222658

Infektionsrisiko unter Low dose-Glukokortikoiden im Fokus

Infektionen sind ein wesentlicher Treiber der Mortalität bei SLE, das Risiko hierfür zu minimieren daher ein bedeutendes Ziel zur Verbesserung der Langzeitprognose. Bekannt ist, dass Glukokortikoide (GK) in einer Dosierung ≥7,5 mg/Tag das Infektionsrisiko steigern. Weniger klar ist hingegen, wie sich niedrigere GK-Dosen auf dieses Risiko auswirken. Japanische Rheumatologen um Yuichi Ishikawa, Kanagawa, untersuchten daher in einer prospektiven Kohortenstudie die Assoziation von Infektionen bei SLE und GK-Dosierungen ≤7,5 mg.

Die Studie schloss 509 SLE-Patienten ≥20 Jahre aus einem multizentrischen japanischen Register ein (mittleres Alter 46,7 Jahre, 89 % Frauen, 77,2 % wurden begleitend mit mehreren Immunsuppres siva behandelt). Die Prednisolon-Dosis wurde kategorisiert in die folgenden Abstufungen: 0-2,5, 2,6-5,0, 5,1-7,5 und 7,6-15,0 mg/Tag. Primärer Endpunkt war das Auftreten hospitalisierungspflichti ger Infektionen. Es wurde eine multiva riate Analyse mittels zeitabhängiger CoxRegression durchgeführt, um die Hazard ratio (HR) für Infektionen unter den drei höheren GK-Dosierungsstufen mit der niedrigsten (0–2,5 mg Prednisolon) zu

vergleichen. Basierend auf früheren Be richten und klinischer Relevanz wurden Alter, Geschlecht und eine Begleitthera pie mit Immunsuppressiva als Ko-Varia blen selektiert. Zusätzlich wurden zwei Sensitivitätsanalysen durchgeführt.

Während des Beobachtungszeitraums (946,2 Patientenjahre, im Mittel 675,3 Tage) kam es zu 52 Infektionen, die eine Hospitalisierung erforderten. Die Inzidenzen im Vergleich zur Predniso lon 0-2,5 mg-Gruppe waren unter den höheren Dosierungen (ab >5 mg) sig nifikant höher, so betrug die adjustierte HR 2,69 (95% KI 0,90-7,99) in der 2,6–5,0

mg-Gruppe, 6,80 (95% KI 2,17–21,27) in der 5,1-7,5 mg-Gruppe und 7,68 (95% KI 2,38–24,85) in der 7,6-15,0 mg-Gruppe. Die beiden Sensitivitätsanalysen waren vom Ergebnis her ähnlich und bestätig ten somit diese Befunde.

Auch wenn dies in der Praxis oft schwierig ist, weist die Studie doch darauf hin, dass die GK-Dosis möglichst in einen Bereich <5 mg/Tag gebracht werden sollte, um das Infektionsrisiko klein zu halten. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 279

SYSTEMISCHE SKLEROSE

DESIRES-Studie: Weiter positive Daten zu Rituximab

Vor einiger Zeit hatten Ergebnisse die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie DESI RES gezeigt, dass Rituximab bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) zu einer relevanten Besserung der Hautverdickung im modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) führte. Die japanischen Rheumatologen um Ayumi Yoshizaki, Tokyo, veröffentlichten jetzt die Daten einer 24-wöchigen Open-label-Extension (OLE), sodass nunmehr Resultate über knapp ein Jahr vorliegen.

In die Prüfarzt-initiierte Studie wurden zwischen 2017 und 2018 insgesamt 56 SSc-Patienten im Alter von 20-79 Jahren eingeschlossen, die die ACR/EULARKlassifikationskriterien aus 2013 erfüllten und einen Baseline-mRSS ≥10 aufwie sen. Diese wurden im Verhältnis 1:1 für 24 Woche doppelblind auf Rituximab oder Placebo randomisiert. Nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung erhielten Patienten beider Gruppen (Rituximab, n=26; Placebo, n=20) in einer OLE für weitere 24 Wochen offen Rituximab (375 mg/m2 i.v., 1x wöchentlich für 4 konseku tive Wochen). Der primäre Endpunkt der doppelblinden Studienphase, der mRSS in Woche 24, wurde jetzt in Woche 48

erneut erfasst. Die Sicherheit wurde bei allen Patienten erfasst, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhal ten hatten, die Effektivität bei allen mit mindestens einer Dosis, die einer Eva luation in Woche 24 bzw. 48 unterzogen wurden. Insgesamt schlossen 24 Teil nehmer der Rituximab-Rituximab- und 19 der Placebo-Rituximab-Gruppe die Extensionsphase ab.

In der Rituximab-Rituximab-Gruppe wurde bis Woche 24 eine Verbesserung im mRSS ab Baseline von -5,81 (SD 3,16) verzeichnet, die sich bis Woche 48 noch auf -8,88 Punkte (SD 3,10) verstärkte. In der Placebo-Rituximab-Gruppe ver

schlechterte sich der mRSS zunächst von Baseline bis Woche 24 um 2,14 Punk te, verbesserte sich dann bis Woche 48 aber um -6,05 Punkte (SD 4,43). Bei je einem Patienten beider Gruppen kam es während der OLE zu einem schwe ren unerwünschten Ereignis (Cholangitis bzw. Pneumokokken-Pneumonie), nicht aber zu Todesfällen. Zwei RituximabZyklen stellten somit eine relative si chere Therapie dar, die eine anhaltende Verbesserung der Hautverdickung (und auch Lungenfunktion) bei SSc bot. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(8): e546-e555

Raynaud-Phänomen: Neue Therapieoption am Horizont?

Schwedische und britische Experten um Ariane Herrick, Manchester (Großbritannien), untersuchten in einer kleinen Pilotstudie erstmals die Effekte einer oralen Einzeldosis von C21, einem selektiven Angiotensin II-Typ 2-Rezeptoragonist, auf die kälteinduzier te Vasokonstriktion beim im Rahmen einer systemischen Sklerose auftretenden. Raynaud-Phänomen (SSc-RP).

In diese monozentrische randomisier te, doppelblinde, placebokontrollierte Cross-over-Phase-IIa-Studie wurden 12 Patientinnen mit langjähriger SSc (me dianes Alter 58,.5 Jahre, mediane Dau er des Raynaud-Phänomens 19,0 Jah re) eingeschlossen, die nach initialem Screening bei zwei 3-7 Tage auseinander liegenden Behandlungsvisiten und dem abschließenden Follow-up-Termin un tersucht wurden. Zum Zeitpunkt der ers ten Behandlungsvisite wurden die Teil nehmerinnen auf entweder eine einzelne orale Dosis von C21 (200 mg) oder Pla cebo randomisiert, beim zweiten Termin dann auf die jeweils entgegengesetzte Behandlung. 40 Minuten nach jeder Be handlung wurden die Patientinnen ei nem Standard-Kälteprovokationstest der

Hände unterzogen. Primärer Endpunkt der Studie war die AUC (area under the curve) für die Wiedererwärmung jeden Fingers (8 Finger) über einen Zeitraum von 15 Minuten. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war unter anderem die maxi male Fingertemperatur nach Wiederer wärmung (MAX). Statistische Analysen wurden mit Hilfe von multifaktoriellen ANCOVA-Modellen durchgeführt.

Für alle 8 Finger zusammengenommen war die mittlere AUC für Wiedererwär mung höher nach der Behandlung mit C21 als nach Placebo (geometrisches Mittel 20046 °C*sec vs. 19558 °C*sec), womit aber der Nachweis einer sta tistischen Signifikanz verfehlt wurde (p=0,380). Die maximale Fingertempera

tur 15 min. nach Wiedererwärmung war signifikant höher nach C21-Einnahme (geometrisches Mittel 23,5 vs. 22,5 °C; p=0,036). C21 zeigte eine gute Verträg lichkeit.

Nachdem trotz der geringen Patienten zahl selbst bei Patienten mit lange be stehender SSc eine Verbesserung des RP gesehen wurde, plädieren die Auto ren für eine weitere Untersuchung der Substanz. Viel Hoffnung sollte man sich eher nicht machen, da das positive Si gnal doch sehr klein und kaum klinisch relevant war. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac426

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

ILD: Erste Schritte beim diagnostischen Screening

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Deshalb ist ein ILD-Screening im Frühstadium, möglichst direkt nach der Diagnose einer ERE, essenziell. Deutsche Rheumatologen um Tobias Hoffmann, Jena, untersuchten daher in einer Fall-Kontroll-Studie den diag nostischen Wert und Nutzen eines schrittweisen ILD-Screenings bei Patienten mit einer neu diagnostizierten ERE.

In die Studie wurden 126 de-novo EREPatienten eingeschlossen. Um die Ko horte (überwiegend mit Kollagenosen, Myositis oder Kleingefäß-Vaskulitis) zu homogenisieren, erfolgte ein Matching auf Alter und Geschlecht. Angewendet wurde ein schrittweiser Screening-Al gorithmus, in dem alle Patienten einem Lungenfunktionstest (Lufu) und/oder zusätzlichem Röntgen-Thorax unterzo gen wurden. Ergab sich hieraus min destens ein abnormer Befund, wurde im Anschluss eine HRCT durchgeführt. Mit diesem Ansatz gelang es, jeweils 63 ERE-Patienten mit und ohne ILD zu

identifizieren. Im Ergebnis zeigte eine re duzierte Diffusionskapazität (DLCO) von <80 % eine Sensitivität von 83,6 % und Spezifität von 45,8 % für die Detektion ei ner ILD im Vergleich zu 64,2 bzw. 73,6 % mit dem Röntgen-Thorax. Die Kombina tion aus reduzierter DLCO und RöntgenThorax bot eine Sensitivität von 95,2 % und Spezifität von 38,7 %. Die zugleich höchste Sensitivität (95,2 %) und Spezi fität (77,4 %) wurde mit der Kombination aus reduzierter DLCO (<80 %), Rönt gen-Thorax und HRCT verzeichnet. Die häufigsten pulmonalen Abnormitäten in der HRCT waren Michglastrübungen

(36,5 %), gefolgt von einem NSIP(31,8 %) und UIP-Muster (9,5 %). Die Kombination aller drei Verfahren liefer te als einzige Variante eine sowohl hohe Sensitivität als auch Spezifität.

Ein stufenweiser Ansatz beim Screening und zur Identifizierung von ERE-Patienten mit pulmonaler Beteiligung bereits zum Zeitpunkt der Diagnose kann somit sinn voll sein; um wirklich sicherzugehen, führt aber kein Weg an der HRCT vorbei. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 107

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Anhaltende Wirksamkeit von Nintedanib bei ILD

Bei mit systemischer Sklerose assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) steht mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib auch eine antifibrotisch wirksame Therapie zur Verfügung. In der Phase-III-Studie SENSCIS führte Nintedanib zu einer Reduktion der Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) nach 52 Wochen bei zugleich in der Mehrzahl der Patienten beherrschbaren unerwünschten Ereignissen. Über die Ergebnisse der Open-label-Extensionsstudie SENSCIS-ON mit längerer Beobachtungszeit berichteten nun Yannick Allanore, Paris (Frankreich), und Kollegen.

In SENSCIS-ON eingeschlossen wurden Patienten, die entweder die SENSCISStudie oder eine Medikamenteninter aktionsstudie (Nintedanib und orale Kontrazeptiva) abgeschlossen hatten. Unerwünschte Ereignisse und Verän derungen der FVC über einen Zeitraum von 52 Wochen in SENSCIS-ON wur den erfasst bei SSc-ILD-Patienten, die Nintedanib zuvor in SENSCIS erhalten hatten und dieses nun weiter in SEN SCIS-ON erhielten („fortgesetzte Ninte danib-Gruppe“) und bei Patienten, die zunächst in SENSCIS Placebo bekamen und Nintedanib erstmals in SENSCISON erhielten oder die Nintedanib zuvor für ≤28 Tage in der Medikamenteninter

aktionsstudie erhalten hatten und dieses dann erneut in SENSCIS-ON erhielten („neu initiierte Nintedanib-Gruppe“).

In der Gruppe mit fortgesetzter Ninteda nib-Therapie befanden sich 197 Patien ten, „neu“ initiiert wurde es in SENSCISON bei 247 Teilnehmern. Diarrhöen als häufige und typische Nebenwirkung be richteten 68,0 bzw. 68,8 % der Patienten. Unerwünschte Ereignisse, die zum The rapieabbruch führten, wurden bei 4,6 % der Patienten unter fortgesetzter und bei 21,5 % unter neu initiierter NintedanibTherapie verzeichnet. Die mittlere Verän derung der FVC von Baseline bis Woche 52 in SENSCIS-ON betrug -58,3 ml (SD

15,5 ml) in der Gruppe mit fortgesetzter Nintedanib-Therapie und -44,0 ml (SD 16,2) in der Gruppe, in der Nintedanib neu bzw. erneut initiiert wurde. Auch bei längerer Anwendung über (weitere) 52 Wochen war das Sicherheitsprofil von Nintedanib konsistent und auch die Ver änderung der FVC nach (weiteren) 52 Wochen in SENSCIS-ON entsprach gut den Beobachtungen aus der SENSCISStudie, eine anhaltende Wirksamkeit be züglich der Verlangsamung der Progres sion der ILD anzeigend. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222564

IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN

Praktische Anleitung zum Management von ILD

Bei Patienten mit idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) sind interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) ein wesentlicher Treiber der Morbidität und Mortalität. Britische Rheumatologen um Puja Mehta, London, und Harsha Gunawardena, Bristol, ver öffentlichten ein Review zum diagnostischen und therapeutischen Management von ILD bei IIM, das durchaus als eine Art pra xisnahe Leitlinie fungieren kann.

Die klinischen Manifestationen der My ositis-ILD sind überaus heterogen. Zur Vereinfachung haben die Autoren sie im Wesentlichen in drei prognostische Gruppen aufgespalten, die unterschied licher Therapieansätze bedürfen: 1. mild bis moderat (subakut), 2. schwer oder progressiv (akut oder subakut) und 3. rasch progredient, akut lebensbedro hend. Zur frühen Identifizierung einer ILD anhand von klinischen Risikofakto ren werden Daten einer Metaanalyse mit 834 IIM-Patienten herangezogen. Be deutsam sind vor allem ein höheres Alter zum Zeitpunkt der Diagnose, Arthritis/ Arthralgie (Odds ratio, OR 3,17), Fieber (OR 2,31), erhöhte ESR und ein erhöhtes CRP (OR 3,50). Umgekehrt sollte bei jün

geren ILD-Patienten gezielt auch nach einer Myositis gefahndet werden. Eine Krebs-assoziierte Myositis reduziert hin gegen das ILD-Risiko (OR 0,36). Als die drei wichtigsten serologischen Risikofak toren benennen die Experten das Vor liegen von Antisynthetase-Antikörpern (mit Antikörpern gegen Jo-1, PL-12, PL-7, EJ, OJ etc.), Anti-MDA5-Antikörpern (auf typische klinische Merkmale achten, va riables ILD-Spektrum inklusive RP-ILD) und Anti-PM-Scl-Antikörpern (oft bei Overlap zwischen systemischer Sklero se/Myositis vorliegend).

Als unabhängige negative prognostische Faktoren für die ILD-Mortalität wurden in einer aktuellen Studie identifiziert ein

Alter bei Beginn ≥60 Jahre (Hazard ratio, HR 4,3), CRP ≥10 mg/l (HR 2,6), paO2 Sättigung <95 % (HR 2,0) und AntiMDA5-Antikörper (HR 7,5). Abgestuft nach den drei genannten prognostischen Gruppen wird ein Therapiealgorithmus (Abb.) vorgeschlagen, der jetzt jenseits der Immunmodulation zumindest bei chronisch-progressiver Fibrose auch Antifibrotika (sprich Nintedanib) beinhaltet..

Angemahnt wird auf jeden Fall eine enge Kooperation zwischen Rheumatologen und Pneumologen in Zentren mit ent sprechender Expertise. m

Quelle: Best Pract Res Clin Rheumatol 2022; 36(2): 101769

Rasch-progressiv, akut lebensbedrohendSchwerMild – moderat (subakut)

Induktion

Glukokortikoide

Oral z. B. Prednisolon 0,5-1 mg/kg/Tag, dann reduzieren

Glukokortikoide i.v.-Pulse täglich, dann oral Prednisolon 0,5-1 g/kg/Tag, dann reduzieren UND i.v. Cyclophosphamid ODER Rituximab

Erhaltung

First line: MMF 2-3 g/Tag oder Azathioprin 2-2,5 mg/kg/Tag Second line: Tacrolimus oder Ciclosporin

Refraktär oder rezidivierend

Glukokortikoide

i.v.-Pulse täglich, dann oral Prednisolon 0,5-1 g/kg/Tag, dann reduzieren UND i.v. Cyclophosphamid UND/ODER Rituximab UND/ODER i.v. Tacrolimus

+orale Glukokortikoide

Rituximab ± i.v. Cyclophosphamid – in Kombination erwägen

Intensivstation UND erwägen

1. Kardiorespiratorischer Support inkl. ECMO

2. IVIG bei Infektion und schwerer respiratorischer Muskelschwäche

3. Plasmaaustausch

JAK-Inhibitoren, Abatacept, Antifibrotika bei progressiv-fibrosierender ILD, bei Eignung Lungentransplantation

Myositis-spezifische Autoantikörper: Einfluss auf Prognose

Bei idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) wirkt sich das Vorliegen Myositis-spezifischer Autoantikörper (MSA) auf die langfristige Prognose aus. In einer Studie untersuchten nun chinesische Experten um Xin Lu, Peking, stratifiziert nach MSA die Langzeit-Überlebensraten und prognostische Faktoren bei IIM-Patienten.

In die Studie eingeschlossen wurden 628 IIM-Patienten. Kaplan-Meier-Über lebenskurven, univariate und multivari ate Cox-Regressionsanalysen wurden angewendet, um das Outcome und Ri sikofaktoren zu bestimmen. Im Ergeb nis betrugen die kumulativen 1-, 5-, und 10-Jahres-Überlebensraten im Gesamt kollektiv der IIM-Patienten 91,4, 82,8 und 75,6 %. Ein signifikant anderes Bild ergab sich bezüglich der Überlebensrate in der IIM-Subgruppe mit MSA (p<0,001). So betrugen die 1-Jahres- und 10-JahresÜberlebensraten in der Anti-MDA5-posi tiven Subgruppe lediglich 79,5 respektive 58,5 %, gleichzeitig (wie auch nicht an ders zu erwarten) die niedrigsten in allen untersuchten Subgruppen. Am höchsten war die 10-Jahres-Überlebensrate da

gegen mit 96,4 % in der Subgruppe der Anti-SRP-positiven IIM-Patienten.

Unabhängige Risikofaktoren, die die langfristige Prognose von IIM-Patienten beeinflussten, waren rasch-progrediente interstitielle Lungenerkrankungen (RPILD), Malignitäten und erhöhte SerumFerritinspiegel (Hazard ratio, HR 17,47, 20,36 bzw. 9,15; jeweils p<0,01), während eine zunehmende Krankheitsdauer sich positiv auswirkte (HR 0,27; p=0,003).

Innerhalb der jeweiligen Subgruppen war eine RP-ILD der stärkste unab hängige Risikofaktor für Mortalität bei den Anti-MDA5-positiven Patienten (HR 3,40; p=0,017). Malignität war ein unabhängiger Risikofaktor in den AntiSynthetase-Autoantiköerper-positiven,

Anti-TIF1γ-positiven und MSA-negativen Subgruppen (HR 46,69, 6,65 bzw. 4,48; jeweils p<0,001). RP-ILD war überdies ein Risikofaktor für die Prognose in der MSA-negativen Subgruppe (HR 72,28; p<0,001). Ungeachtet eines insgesamt durchaus vorteilhaften Gesamtüberle bens bei IIM-Patienten muss speziell auf Anti-MDA5-positive Patienten geachtet werden, die mit Abstand die höchste Mortalität aufweisen. Zumindest einige MSA wirken sich somit ganz erheblich auf die langfristige Prognose aus. Zum Tod führen bei IIM-Patienten vor allem eine RP-ILD und Malignitäten – eine gute Früherkennung ist daher essenziell. m

Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.24993

Malignitäten: Welche Subgruppen haben das höchste Risiko?

Mit dem spezifischen Risiko für Malignitäten in Subgruppen vom IIM-Patienten relativ zur Allgemeinbevölkerung befassten sich US-amerikanische Experten um Christopher Mecoli, Baltimore (USA), in einer monozentrischen, retrospektiven Kohortenstudie.

Im Rahmen der Studie wurden sowohl Myositis-spezifische (MSA) als auch -as soziierte Autoantikörper (MAA) mittels Euroimmun Line Blot, ELISA und Immun präzipitation erfasst. Das „Surveillance, Epidemiology, and End Results”-Register wurde genutzt, um einen Vergleich der beobachteten Malignitätsfälle mit jenen, die in der Allgemeinbevölkerung zu er warten wären, anzustrengen, definiert als standardisiertes Prävalenzverhältnis (SPR), adjustiert auf Kalenderjahr, Alter, Geschlecht und Ethnizität.

Eingeschlossen wurden in die Studie insgesamt 1.172 IIM-Patienten aus einem tertiären Versorgungszentrum, davon 203 (17 %) mit Krebs in der Anamne se. Über ein medianes Follow-up von

5,2 Jahren stieg ab Einschluss in die Ko horte die beobachtete Anzahl von mit Krebs diagnostizierten IIM-Patienten um das 1,43-Fache (SPR 1,43, 95% KI 1,151,77; p=0,002). Innerhalb von drei Jahren nach Beginn der IIM-Symptome wurde eine ansteigende SPR beobachtet für Anti-TIF1γ-positive Patienten in Bezug auf Ovarialkarzinome (SPR 18,39, 95% KI 5,01-47,08; p<0,001) und Brustkrebs (SPR 3,84, 95% KI 1,99-6,71; p<0,001). Obwohl Anti-TIF1γ erwartungsgemäß mit einer signifikant erhöhten SPR verbunden war, traten doch „nur“ 55 % (36/66) aller Krebsfälle innerhalb von 3 Jahren nach dem Beginn einer Dermatomyositis (DM) bei TIF1γ-positiven Patienten auf. Andere MSA-Subgruppen wie Anti-Mi2, -SAE und -NXP2 machten mit 26 % (17/66) die

Mehrzahl der verbleibenden Krebsdiag nosen binnen 3 Jahren nach DM-Beginn aus. Keine Assoziation mit Malignitäten, weder positiv noch negativ, wurde für die IIM-Subgruppen von Patienten mit Anti-Synthetase-, Anti-MDA5- oder AntiHMGCR-Antikörpern festgestellt.

In der untersuchten Population war so mit, frühere Daten bestätigend, Anti-TIF1γ am stärksten mit Malignität (Brust-/Ova rialkrebs) assoziiert, während für einige andere MSA-Subgruppen das Risiko mit jenem in der Allgemeinbevölkerung ver gleichbar war. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42311

IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOPATHIEN

50.KONGRESS DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Eine rundum gelungene Jubiläumstagung in Berlin

Lange ist es her, nämlich 2019 in Dresden, dass der DGRh-Kongress in Präsenz abgehalten wurde. Zur 50. Jubiläumstagung in Berlin war es endlich wieder so weit, mit einem virtuellen Backup, das hoffentlich auch künftig beibehalten wird, da es doch die Möglichkeit bietet, sich Symposien auch im Nachgang anzuschauen. Auch wenn am ersten Tag noch fleißig nach Räumen ge sucht wurde, lief nach der Eingewöhnung im geräumigen Estrel Hotel alles reibungslos und gut organisiert ab. Sehenswert waren und sind auch die physische bzw. e-Posterausstellung.

Der Erfolg des Präsenkongresses lässt sich auch an Zahlen festmachen: Mehr als 2.760 Teilnehmer haben den Kongress besucht, davon 318 online. Im wissenschaftlichen Programm referierten 320 Vortragende, 38 Firmen präsentierten sich in der Ausstellung.

Auch in diesem Jahr würdigte die DGRh während des Kongres ses wieder herausragende wissenschaftliche Leistungen auf dem Gebiet der Rheumatologie mit Ehrungen und Preisen, die an dieser Stelle in kompakter Form aufgeführt werden.

Preise und Ehrungen der DGRh 2022

So verlieh die DGRh die Kußmaul-Medaille 2022 an Ludwig Georg Bernhard Hammel, Schweinfurt, in Anerkennung und Würdigung seiner außerordentlichen Verdienste um die Rheu matologie. Zu neuen Ehrenmitglieder der DGRh gewählt wur den Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester und Prof. Dr. Andreas Radbruch, beide aus Berlin.

Den Rudolf-Schoen-Preis 2022 für eine exzellente wissen schaftliche Arbeit aus dem Gebiet der Rheumatologie ging an Prof. Dr. Silvia Capellino, Dortmund, für ihre Arbeiten zur „Rolle des Neurotransmitters Dopamin in der rheumatoiden Arthritis“.

Die Joachim-Kalden-Promotionspreise der DGRh wurden an Dr. Lisa-Jasmin Müller, Berlin, für ihre Arbeit „Funktionelle Korrelate Follikulärer T-Helferzellen in der Lunge von Sarkoi dose-Patienten und in einem murinen Atemwegs-Inflammati onsmodell“ sowie Dr. Arman Aue, Berlin, für seine Dissertation „Signifikant erhöhte STAT1-Spiegel in Lupus-B-Zellen als Ver knüpfung gesteigerter Interferonsignatur und gestörter B-Zell funktion“ verliehen. Der Preise der Hans-Hench Stiftung/DGRh 2022 ging an Dr. Nancy Garbe, Halle/Saale, für ihre Arbeit „The impact of a structured one-day seminar on disease–specific knowledge, lifestyle habits and disease impairment in ANCAassociated vasculitis. Results of a randomized, controlled stu dy“. PD Dr. Björn Tampe, Göttingen, erhielt für seine Arbeit mit dem Titel „Comparative analysis of SGLT-2 expression in renal vasculitis and lupus nephritis“ den John Grube Forschungspreis 2022.

Im Rahmen des Kongresses verlieh auch die AG Junge Rheu matologie (AGJR) ihre Preise: Der Wissenschaftspreis für Grundlagenforschung ging an Dr. Simon Melderis, Hamburg, für seine Arbeit „Die Amphiregulin/EGFR-Achse schützt vor Lupusnephritis durch Runterregulierung von pathogenen CD4+ T-Helfer-Zell Antworten“. Den Preis für die klinische Forschung verlieh die AGJR an PD Dr. David Simon und Dr. Filippo Fagni, beide Erlangen, für die Arbeit „Efficacy and sa fety of SARS-CoV-2 revaccination in non-responders with immune-mediated inflammatory disease“. Ein Lehrpreis der AGJR für besondere Leistungen in der Aus- und Weiterbil dung ging an Prof. Dr. Ina Kötter, Hamburg, und Dr. Johannes Mattar, Überlingen, für ihre Arbeit und der Veranstaltung der „Rheumatologischen Sommerakademie“. Mit einem weiteren Lehrpreis der AGJR für besondere Leistungen in der studenti schen Ausbildung im Fachbereich Rheumatologie wurden Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, und die Mitglieder der Kommissi on für Studentische Ausbildung ausgezeichnet für ihre Arbeit und die Erstellung des „Skriptums Rheumatologie“ und der „Bildimpulse“.

Auf den folgenden Seiten werden einige der interessantesten Sitzungen zusammengefasst – ohne jeden Anspruch auf Voll ständigkeit angesichts des facettenreichen Programms. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Aktuelles zur Therapie und Begleiterkrankungen

Über neue Entwicklungen bei der rheumatoiden Arthritis (RA) berichtete PD Dr. Alexander Pfeil, Jena. Im Blickpunkt standen die ACR- und EULAR-Empfehlungen zur RA, neue Therapiekandidaten, die Sicherheit von tsDMARDs, Strategien bei mit RA assozi ierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) und bei Osteoporose.

Ein neuer Therapiekandidat bei RA ist der direkte Interleu kin (IL)-6-Inhibitor Olokizumab, der inzwischen erfolgreich in mehreren Phase-III-Studien (CREDO1-3) geprüft wurde und bei einem mit den beiden etablierten IL-6-Rezeptorinhibitoren vergleichbarem Effektivitäts- und Sicherheitsprofil im nächsten Jahr zugelassen werden könnte. Noch etwas weiter ist wohl der Weg für Ozoralizumab, einen humanisierten, multivalen ten Anti-TNFα-Nanokörper, der in einer japanischen Phase-II/ III-Studie nach Methotrexat (MTX)-Versagen nach 16 Wochen eine sehr gute Wirksamkeit zeigte (Abb.) und jetzt hoffentlich auch außerhalb Asiens weiter exploriert wird.

Neue RA-Leitlinien von ACR und EULAR

Neue Leitlinien zur RA gab es seitens des ACR und auch der EULAR (noch nicht publiziert). Während die ACR Glukokorti koide (GK) möglichst schon zu Therapiebeginn verbannen will, sieht die EULAR diese weiter vor, mahnt aber nunmehr ein ra sches Absetzen und nicht nur eine Dosisreduktion an. Laut ACR sollen Januskinase (JAK)-Inhibitoren erst nach Versagen auf bDMARDs (i.e. TNFα-Inhibitoren) zum Zuge kommen. So weit geht die EULAR nicht, dort werden JAK-Inhibitoren nach cs DMARD-Versagen weiterhin (fast) gleichrangig mit bDMARDs eingestuft, jedoch sollen die in der ORAL Surveillance-Studie für Tofacitinib versus TNFα-Inhibitoren etablierten Risikofakto ren (kardiovaskulär, Malignitäten, aber auch Infektionen – vor allem bei älteren Patienten) berücksichtigt werden. Die Dis

kussion diese Studie nahm wieder viel Raum ein, jedoch sind auch Patientenregister zu berücksichtigen, die durchaus auch andere Rückschlüsse zulassen. Beispielhaft genannt sei das deutsche RABBIT-Register, in dem selbst bei kardiovaskulären Risikopatienten das Risiko von JAK- versus TNFα-Inhibitoren nicht erhöht war. Fazit von Pfeil war, dass noch deutlich mehr Real-world-Daten benötigt werden, um ein klareres Bild zu be kommen.

Im Blickpunkt:

RA-ILD und Osteoporose

Immer stärker im Fokus stehen extraartikuläre RA-Manifes tationen der Lunge, vor allem die ILD – ein konsequentes Screening ist hier unerlässlich. Signifikante Risikofaktoren für eine RA-ILD-Progression sind männliches Geschlecht, hohes RF-IgA und ein UIP-Muster in der HRCT, das Erreichen einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität senkt das Risiko für RA-ILD. Empfohlene Basistherapeutika sind Rituximab und Abatacept, bei einer akuten Exazerbation GK in Kombination mit Cyclophophamid (oder MMF). Bei progressivem Verlauf steht mit Nintedanib zusätzlich auch eine wirksame antifibroti sche Therapie zur Verfügung.

Neuigkeiten gibt es auch zur Osteoporose als wichtiger Ko morbidität bei RA. Bei Patienten mit hohem Frakturrisiko geht der Trend im Rahmen einer Sequenztherapie vermehrt zum First-line-Einsatz von osteoanabolen Therapien (danach De nosumab bzw. Bisposphonate), wozu Teriparatid und seit eini ger Zeit auch der Sclerostin-Inhibitor Romosozumab zur Ver fügung stehen. Der anfängliche Verdacht aus Mausmodellen, dass Romoszumab bei RA zu einer verstärkten entzündlichen Aktivität und Knochendestruktion führen könnte, hat sich nicht bestätigt. In einer kontrollierten japanischen Studie mit post menopausalen Frauen mit RA erhöhte Romosozumab nach 12 Monaten stärker als Denosumab die Knochendichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule ohne die Krankheitsaktivität negativ zu beeinflussen (es schnitt bezüglich des DAS28-ESR sogar bes ser ab) oder Knochendestruktionen (mTSS) zu begünstigen. Eine japanische Beobachtungsstudie bei RA-Patienten unter einer GK-Therapie bot ein ähnliches Ergebnis. m Quelle: Plenarsitzung „WIN: RA/SpA/PsA“, 1. September 2022

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Neue ASAS/EULAR-Leitlinie im Blickpunkt

Bei der röntgenologischen und nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (r- bzw. nr-axSpA) ist neben den TNFα- und Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren inzwischen mit Upadacitinib ein erster Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen, Tofacitinib nur für die r-axSpA. Letztere werden in der ASAS/EULAR-Leitlinie 2022 nach Versagen von NSAR (fast) gleichrangig) mit den TNFαund IL-17A-Inhibitoren empfohlen. Die Neuerungen der Leitlinie einschließlich aktueller Erkenntnisse zum Therapieabbau, die Progression von der nr- zur r-axSpA und Bimekizumab als neuer Therapiekandidat bei axSpA, besprach Dr. David Kiefer, Herne.

Eine wichtige Änderung der ASAS/EULAR-Leitlinie im Ver gleich zur Vorversion aus 2016 ist, dass nach NSAR-Versagen in Phase II ein ASDAS ≥2,1 jetzt (neben der Einschätzung durch Rheumatologen) als alleiniges Kriterium für die Eskalation auf ein b/tsDMARD genannt wird (der BASDAI entfällt), dies gilt auch für den Übergang in Phase III (nur noch ein ΔASDAS <1,1 ist maßgeblich). In diesem Kontext wies Kiefer auf das kürzlich publizierte, neue ASAS-OMERACT Core Domain Set für axSpA hin, dass man kennen sollte, auch wenn es primär zur Anwen dung in Studien gedacht ist. Ein weiterer essenzieller Punkt der Leitlinie: Werden die Therapieziele (in Phase II) verfehlt, soll die Diagnose überprüft werden (und die Rolle von Komorbiditä ten). An aktualisierten ASAS-Definitionen für ein positives MRT wird gearbeitet, doch dürften auch diese eher für die Klassifika tion und weniger die Diagnose relevant sein. Lesenswert sind auch die neuen ASAS-Empfehlungen zu den Anforderungen und Berichten zur Bildgebung bei axSpA-Verdacht, die eine Verbesserung der Kommunikation zwischen Rheumatologen und Radiologen zum Ziel haben.

Aktuelle Erkenntnisse aus Studien

Zur Frage der Häufigkeit eines Übergangs von der nr- zur r-ax SpA gab die prospektive deutsche Real-world-Studie PROOF neue Antworten. Von 246 nr-axSpA-Patienten wurde bei 16 %

innerhalb von 5 Jahren eine radiografische Progression zur raxSpA gefunden (nach im Mittel 2,4 Jahren), am häufigsten war eine Progression in den ersten 3 Jahren. Mit der Entwicklung zur r-axSpA assoziiert waren männliches Geschlecht, gutes Ansprechen auf NSAR, positives MRT und HLA-B27-Positivität. Zurück zur Leitlinie: In Phase II werden alle drei zugelassenen Wirkprinzipien inklusive JAK-Inhibitoren gleichwertig behan delt, nach gängiger Praxis würden jedoch zunächst TNFα- und IL-17A-Inhibitoren zum Zuge kommen. Bei signifikanter Pso riasis wird letzteren der Vorzug gegeben, bei rezidivierender Uveitis in der Anamnese und aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (CED) monoklonalen TNFα-Antikörpern.

Nachdem Upadacitinib bereits auf Basis der Phase-III SELECTAXIS-1-Studie (bDMARD-naive axSpA) für r-axSpA zugelas sen war, folgte nun nach positiven Daten der SELECT-AXIS2-Doppelstudie (bDMARD-IR r-axSpA bzw. bDMARD-naive/ bDMARD-IR nr-axSpA) die Indikationserweiterung für Upadaci tinib 15 mg auf das gesamte axSpA-Spektrum. Zu Woche 14 be trug das ASAS40-Ansprechen gegenüber Placebo in diesen drei Kollektiven 52 vs. 26 % (SELECT-AXIS-1), 45 vs. 18 % und 45 vs. 23 % (SELECT-AXIS-2) (Abb. 1). Für die bDMARD-naive r-ax SpA liegen mittlerweile auch Langzeitdaten über 2 Jahre vor, die eine noch ansteigende, anhaltende Wirksamkeit bestäti gen mit einem ASAS40 in Woche 104 von ca. 65 % (NRI) bzw.

Bimekizumab

Abb.

Upadaciti

>85 % („as observed“). Der „hohe“ Einstieg der JAK-Inhibition in die Leitlinie auf Augenhöhe mit den etablierten bDMARDs erscheint damit absolut gerechtfertigt.

Auf dem direkten Weg zur Zulassung für das gesamte axSpAKrankheitsspektrum befindet sind nach zwei positiven PhaseIII-Studien der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab. In der BE MOBILE 1-Studie zu Patienten mit nr-axSpA erreichten ca. 48 vs. 21 % der Patienten in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen (Abb. 2 li.), im weiteren Verlauf stieg dieses bis Woche 24 noch weiter auf über 52 % an. Ebenso überzeugend waren die Er gebnisse zur r-axSpA (Versagen auf NSAR und maximal einen TNFα-Inhibitor, was bei 16 % der Fall war) aus BE MOBILE 2, in der ca. 45 vs. 23 % der Patienten in Woche 16 das ASAS40Kriterium erfüllten (Abb. 2 re.), bis Woche 24 stieg das Anspre chen noch weiter auf ca. 54 % an. Inwieweit die duale IL-17A/FInhibition Vorteile gegenüber der alleinigen IL-17A-Hemmung bietet bleibt offen, aus diesen Daten lassen sich solche „im Quervergleich“ jedenfalls noch nicht ablesen.

Treat-to-target und Deeskalation im Fokus

Ein neuer Aspekt der ASAS/EULAR-Leitlinie ist die Empfeh lung, dass bei anhaltender Remission ein Tapering in Form einer Dosisreduktion oder Intervallverlängerung erwogen wer den kann. Besonders aufschlussreich ist in dieser Hinsicht die C-OPTIMISE-Studie: In dieser wurde Certolizumab Pegol bei anhaltendem Erreichen einer ASDAS-Remission <1,3 entweder

in gleicher (200 mg Q2W) oder halber Dosis (200 mg Q4W) weitergegeben oder gänzlich abgesetzt. Nach 48 Wochen wa ren 84, 79 und 20 % der Patienten ohne Schub, eine Dosishal bierung über eine Intervallverlängerung ist also eine sinnvolle Option. Es war auch kein Unterschied zwischen Patienten mit nr- oder r-axSpA festzustellen. Trotz kleiner Fallzahlen beruhi gend ist zudem, dass von den Patienten mit einem Schub (AS DAS ≥2,1 bei zwei oder ≥3,5 bei einer Visite) 24 Wochen nach Wiederbeginn der Therapie 87,5 % unter Certolizumab Pegol 200 mg Q4W wieder eine ASDAS-ID erreichten. Dass ein kom plettes Absetzen schwierig ist, zeigen auch die 104 WochenDaten der COAST Y-Studie, in der ein Absetzversuch von Ixeki zumab Q4W oder Q2W unternommen wurde. Bei identischer Schub-Definition blieben unter fortgeführtem Ixekizumab je ca. 75 % schubfrei, in der Absetzgruppe waren es nach 2 Jahren nur oder – je nach Lesart – immerhin 35 %. Nach Wiederauf nahme der Therapie erreichten 96 bzw. 71 % der Patienten mit Schub eine ASDAS-LDA <2,1 bzw. ASDAS-ID <1,3. Eine Treatto-target (T2T)-basierte Dosisreduzierung bzw. Absetzen (in drei Schritten: 66, 50 und 0 %) von TNFα-Inhibitoren bei ax SpA- und Psoriasis-Arthritis-Patienten führte in einer unabhän gigen Studie in 72 % der Fälle zu einem erfolgreichen Tapering, ein Absetzen gelang bei 28 %. Dennoch ist Vorsicht geboten, das Ziel war „nur“ eine LDA und die Dosisreduktion wurde mit einem Anstieg der Ko-Medikation (vor allem NSAR) erkauft. m

Quelle: Plenarsitzung „WIN: RA/SpA/PsA“, 1. September 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

GRAPPA-Leitlinie und weitere Neuigkeiten

Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) ist weiterhin viel in Bewegung, was sich auch am kürzlich veröffentlichten Update der GRAPPALeitlinie ablesen lässt. Mit letzterer beschäftigte sich primär Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., auf einer klinischen Sitzung rund um die Psoriasis. Wichtige Aspekte zur Früherkennung der PsA, der potenziellen Chance, die Transition einer Psoriasis vulgaris (Pso) zur PsA durch den frühen Einsatz von bDMARD-Therapien (bei Pso-Patienten) zu begegnen, kommende bzw. mögliche neue Therapieoptionen bei der PsA, die Rolle von Methotrexat (MTX) und geschlechtsspezifische Aspekte erörterte Dr. Michaela Köhm, Frankfurt/M., im Rahmen einer WIN-Sitzung.

Laut Dr. Köhm hat sich das pathophysiologische Verständnis für die Transition von der Psoriasis zur PsA in den letzten Jah ren deutlich verbessert und erlaubt eine frühere Diagnosestel lung der PsA bei Beachtung einschlägiger Risikofaktoren. Ein Beitrag hierzu wäre eine bessere Früherkennung durch Der matologen, hier zeigte die auf dem DGRh-Kongress von PD Dr. Valentin Schäfer, Bonn, präsentierte PsoSone-Studie, dass dies nach Schulung in portablem Ultraschall in der Praxis durchaus möglich wäre. Weiter besteht auch die Hoffnung, durch die von Dermatologen bei Psoriasis vermehrt eingesetzten bDMARDs die Transition zur PsA zu verzögern oder gar zu verhindern. Trotz retrospektiver Studien, die dies mehrheitlich nahelegen,

gibt es aber kein einheitliches Lagebild – ohne kontrollierte Studien bleibt diese Frage offen.

Update der GRAPPA-Leitlinie im Fokus

Auch wenn die letzte EULAR-Leitlinie besser als zuvor auf die einzelnen Manifestationen der PsA abzielt, bleibt die zu star ke, stufenartige Anlehnung an das Vorgehen bei rheumato ider Arthritis (RA) ein Problem. Auch ergibt etwa angesichts vergleichbarer Krankheitslast die Unterscheidung zwischen mono-, oligo- oder polyartikulärer PsA kaum Sinn, viel ent scheidender für die Patienten sei auch aufgrund der thera

peutischen Konsequenzen das Vorliegen einer Enthesitis, erläuterte Dr. Behrens. Weiterhin besser geeignet erscheint die neue GRAPPA-Leitlinie, die eher eine Differenzialtherapie anhand der vorherrschenden PsA-Manifestation gestattet und z. B. auch die axiale PsA berücksichtigt, für die immer klarer wird, dass sie sich von der ankylosierenden Spondylitis (AS) mit oder ohne Psoriasis abgrenzt – so kann erstere z. B. auch auf einen Interleukin (IL)-23-Inhibitor wie Guselkumab oder Risankizumab ansprechen, die AS (=r-axSpA) hingegen nicht (auch wenn dies in der Leitlinie noch nicht abgebildet wird). Ein weiterer Vorteil der GRAPPA-Leitlinie sind neue explizite Therapieempfehlungen zu mit PsA pathophysiologisch asso ziierten Erkrankungen (Uveitis, CED). Überdies wurde dem Wunsch nachgekommen, innerhalb der Indikationen Abstufun gen – je nach Effektivität der Therapie – vorzunehmen; auch wird jetzt konkret von gewissen Medikamenten abgeraten. Neu aufgeführt in der Leitlinie werden neben den IL-23- auch die Januskinase (JAK)-Inhibitoren (i .e. Upadacitinib).

Ein näherer Blick auf die Therapiepipeline

Vor allem aus der Dermatologie kommen immer weitere b/tsDMARDs auch bei der PsA infrage – die Therapiepipeline ist prall gefüllt. Am weitesten ist fraglos der duale IL-17A/F-Inhibi tor Bimekizumab, zu dem kürzlich zwei erfolgreiche Phase-IIIStudien, BE OPTIMAL (bDMARD-naive PsA-Patienten, Adali mumab als aktive Kontrolle) und BE COMPLETE (Versagen/ Intoleranz auf/von 1-2 TNFα-Inhibitoren), vorgestellt wurden. Mit der Dosierung von s.c. 160 mg Q4W wurde in der ersten Phase-III-Studie ein ACR50- bzw. PASI90-Ansprechen gegen über Placebo von 44 vs. 10 % bzw. 61 vs. 3 % erreicht (im PASI klare Überlegenheit vs. Adalimumab) (Abb.), in der zweiten (TNF-erfahrene Patienten) von 43 vs. 7 % bzw. 69 vs. 7 %. Eine Zulassung dürfte reine Formsache sein. Weitere potenzielle Therapieoptionen könnten künftig Izokipeb, ein niedermoleku larer, bispezifischer IL-17A-Inhibitor sein, für den positive Daten aus Phase-II vorliegen (ACR50 in Woche 16 ca. 50 %, Resolu tion der Enthesitis in bis zu 90 % der Fälle), der neuartige AntiIL-17A-Antikörper Netakimab (unsicher, da primär in Russland exploriert) und der IL-17A/F-Nanokörper Sonelokimab. Noch unklar ist, ob der duale IL-17/23-Inhibitor Piclidenoson auch bei PsA evaluiert wird. Während bei den JAK-Inhibitoren eine Wei terentwicklung von Filgotinib (leider) unwahrscheinlich ist, be findet sich der Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib bereits in Phase-III und auch der duale TYK-2/JAK-1-Inhibitor Brepocitinib erschien in Phase-II durchaus vielversprechend.

Wie lässt sich Therapie optimieren?

Auch zu etablierten Therapien gibt es Neuigkeiten. So zeigte die ULTIMATE-Studie für Secukinumab eine gute Korrelation des Ansprechens im Ultraschall (GLOESS-Score) mit jenem der Gelenke (ACR20/50/70) und im HAQ-DI. In Bezug auf Methotrexat (MTX) zeigte eine vergleichende Analyse, dass dieses bei PsA im Vergleich zur RA als Monotherapie wesent

lich nebenwirkungsträchtiger ist, in Kombination mit TNFα Inhibitoren verschwand dieser Effekt weitestgehend. Auf der anderen Seite scheint bei bDMARD-Gabe der Zusatznutzen von MTX – anders als bei RA – bestenfalls marginal. Dies be stätigte nun die unabhängige, kontrollierte MUST-Studie für Ustekinumab. Weder die Zugabe noch das spätere Absetzen von MTX beeinflussten relevant das Therapieergebnis.

Geschlechtsspezifische Aspekte

Ein interessanter Aspekt sind in diesem Kontext auch ge schlechtsspezifische Unterschiede. Mehrfach wurde belegt, dass Frauen mit aktiver PsA eine höhere Krankheitslast auf weisen bzw. wahrnehmen als Männer. Auch das Therapiean sprechen unterscheidet sich. So waren in einer Subgruppen analyse der SEAM-PsA-Studie in Bezug auf eine MTX- oder Etanercept-Monotherapie in puncto ACR20 oder minimaler Krankheitsaktivität (MDA/VLDA) zwar kaum geschlechtsspe zifische Differenzen erkennbar, von der Kombination aus Eta nercept und MTX profitierten Männer aber deutlich stärker (ACR20: 71,5 vs. 58,3 %; MDA: 45,8 vs. 25,2 %; VLDA: 19,1 vs. 9,5 %). Ein ähnliches Bild zeigte sich in Woche 24 im PASDAS (-3,0 vs. -2,3). Überdies ging aus der H2H-Studie EXCEED (Se cukinumab vs. Adalimumab) hervor, dass Frauen generell ein um 10-20 % schlechteres Gelenkansprechen als Männer zeig ten, während im PASI kein solcher Unterschied bestand. Inter essant war ferner, dass Frauen nach 52 Wochen im ACR20 sig nifikant besser auf Secukinumab als Adalimumab ansprachen (43 vs. 33 %), während dies bei Männern nicht der Fall war. Zur Optimierung der Therapie sollte daher künftig ein zusätzlicher Fokus auf solche geschlechtsspezifische Aspekte gelegt wer den, schloss Dr. Köhm. m

Quellen: Plenarsitzung „WIN: RA/SpA/PsA“, Sitzung „State of the Art – entzündliche Dermatosen, Psoriasis und PsA“, 1./3. September 2022

ADULTES STILL-SYNDROM

DGRh-S2e-Leitlinie zu Diagnostik und Therapie

Eine DGRh-Leitlinienkommission um Stefan Vordenbäumen, Düsseldorf, hat eine S2e-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des adulten Still-Syndroms (AOSD) publiziert und auf dem Kongress vorgestellt. Formuliert wurden drei übergeordnete Prinzipien, vier Aussagen und 13 Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie. Die Diagnose eines AOSD soll anhand einer charakteristischen Symptomkonstellation und nach Ausschluss alternativer Diagnosen erfolgen. Bezüglich der medikamentösen Therapie ist die Datenlage zu den meisten Substanzen limitiert, so fehlen Studien zu Therapiesequenzen oder –strategien. Jenseits von Glukokor tikoiden (GK) kommt bei schwereren Verläufen der Interleukin (IL)-1 und -6-Inhibition eine tragende Rolle zu.

Zunächst zu den auf einem Expertenkonsens beruhenden übergeordneten Prinzipien: Unter Morbus Still des Erwachse nen oder AOSD (Adult-onset Still’s Disease) wird eine seltene polygenetische, autoinflammatorische Erkrankung verstanden. Die Diagnostik und Therapie ist eine interdisziplinäre Aufgabe mit der Notwendigkeit einer rheumatologischen Expertise. Die Behandlung erfolgt nach dem Prinzip der partizipativen Ent scheidungsfindung im Rahmen eines ganzheitlichen therapeu tischen Konzepts, bestehend aus medikamentöser Therapie und flankierenden Maßnahmen wie Schmerztherapie, physi kalisch-therapeutische und rehabilitative Maßnahmen, Funkti onstraining und der Einbeziehung von Selbsthilfegruppen inkl. Selbstmanagementkursen.

Folgende Aussagen wurden getroffen: Das AOSD verläuft indi viduell verschieden. Es kommen monozyklische, polyzyklische und chronische Verläufe vor. Beim AOSD sind Arthralgien sehr häufig (>80 %) und Arthritiden häufig (>50 %). Polyartikulä re Verlaufsformen sind häufiger als oligo- oder monartikuläre Verlaufsformen. Sehr häufig betroffen (>50 %) sind dabei Knie, Sprunggelenke und Handgelenke; häufig betroffen (>20 %) sind Ellenbogen, Schultern und Fingergelenke. Patientenseitig werden Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Fatigue als wesent liche Allgemeinbeschwerden beim AOSD beklagt. Eine Lun genbeteiligung und eine Perimyokarditis sind schwerwiegende Komplikationen des AOSD und mit einer schlechten Prognose verbunden.

Spezifische Empfehlungen

Die ersten sieben spezifischen Empfehlungen betreffen die Diagnostik und Bestimmung bzw. Überwachung der Krank heitsaktivität: Ein AOSD soll bei Vorliegen einer Kombination (a)sehr häufiger Symptome (>50 % der Fälle) wie Fieber >39 °C, Exanthem, Arthralgien, Arthritis, Halsschmerzen, Lymph adenopathie, Myalgien, (b) häufiger Symptome (>20 %) wie Splenomegalie, Hepatomegalie, Gewichtsverlust und (c) selte nerer charakteristischer Symptome (<20 %) wie Pleuritis, Peri karditis und abdomineller Schmerzen sowie nach Ausschluss anderer entzündlich-rheumatischer, hämatoonkologischer und Infektionserkrankungen erwogen werden. Die YamaguchiKlassifikationskriterien können die klinische Diagnose eines AOSD unterstützen. Die Krankheitsaktivität des AOSD sollte anhand typischer klinischer Zeichen und Laborveränderungen eingeschätzt werden. Die Entwicklung eines Makrophagen aktivierungssyndroms (MAS) im Rahmen eines AOSD sollte vor allem beim Vorliegen von Risikofaktoren wie erhöhter kli nischer Aktivität und Laborauffälligkeiten wie stark erhöhtem Ferritin und Zytopenien evaluiert werden. Beim AOSD sollte, insbesondere bei länger andauernder, aktiver Erkrankung, die seltene Komplikation einer AA-Amyloidose ausgeschlossen werden. Der Serum-Ferritinwert sollte bei Diagnosestellung und zur Überwachung der Krankheitsaktivität des AOSD in Ergänzung zu anderen Entzündungsparametern wie CRP be

stimmt werden. Ein deutlich erhöhter Serum-Ferritinwert (≥5 x oberer Normwert) und, falls verfügbar, stark erniedrigter Anteil des glykosylierten Ferritins (<20 %) unterstützen die Diagnose eines AOSD. Die Bestimmung von IL-18 kann zur Diagnostik und Krankheitsaktivitätsmessung eingesetzt werden.

Die nächsten sechs Empfehlungen befassen sich mit der The rapie: NSAR und ggf. andere Analgetika und Antipyretika kön nen zur Kontrolle von Symptomen wie Schmerzen und Fieber vorübergehend eingesetzt werden. Systemische GK sollten zur Akuttherapie des AOSD eingesetzt werden. Aufgrund uner wünschter Wirkungen einer längerfristigen GK-Therapie soll ten alternative und/oder GK-sparende Optionen beim AOSD erwogen werden, hierzu zählen. Tocilizumab (1b), Anakinra (2a), Canakinumab (2b), Methotrexat (MTX; 2b) oder Calcineu rininhibitoren (insbesondere Cyclosporin A) (2b). IL-1- und IL6-Blocker sollten zudem bei AOSD mit nicht ausreichendem Ansprechen auf GK und konventionelle Basistherapeutika wie MTX und Cyclosporin A eingesetzt werden. IL-1-Blocker bzw. IL-1-Rezeptor-Blocker (Anakinra [2b] und Canakinumab [5]) können zur Therapie des AOSD (bei hoher Krankheitsaktivität) auch ohne vorherige Behandlung mit konventionellen Basis therapeutika eingesetzt werden. m

Quellen: Plenarsitzung „Leitlinien“, 2. September 2022; www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/060-011.html

OSTEOPOROSE Erster Ausblick auf neue DVO-Leitlinie 2022

Mit Spannung wird die neue Osteoporose-Leitlinie des Dachverbandes Osteologie (DVO) erwartet, die jedoch laut Dr. Friederike Thomasius, Frankfurt/M., noch etwas auf sich warten lässt. Einen ersten Blick auf wichtige Neuerungen gab es aber bereits.

Ein wichtiger Aspekt, der in der Aktu alisierung der DVO-Leitlinie aus 2017 berücksichtigt wird, ist die in einer al ternden Bevölkerung zunehmende Frak turrate, vor allem aber der Umstand, dass nach einer ersten Fraktur ein dauerhaft erhöhtes Risiko für eine zweite Fraktur besteht. So beträgt das relative Risiko (RR) hierfür nach 15 Jahren 1,7, beson ders hoch ist es aber mit 5,3 in den ers ten 12 Monaten nach der ersten Fraktur –Risikofaktoren sind Wirbelkörperfrak turen und solche am proximalen Femur, höheres Alter, Glukokortikoide (GK) und Sturzereignisse. Deswegen wird künftig für die Diagnostik- und Therapieschwelle nicht nur das 10-Jahres-Frakturrisiko in den Blick genommen, sondern auch ein kürzerer 2-Jahres-Zeitraum (vor allem

nach einer ersten Fraktur). Bezüglich der Antiosteoporotika gibt es nun auch gute Evidenz für weniger Hüftfrakturen unter Teriparatid. Ebenso wie für den neu zu gelassenen Sclerostin-Inhibitor Romoso zumab gibt es Klasse A-Empfehlungen zur Risikoreduktion von Wirbelkörper-, peripheren und proximalen Femurfrak turen. Bei Hochrisikopatienten, dazu zäh len auch viele Rheuma-Patienten unter GK, wird, wenn eine rasche Frakturrisi kosenkung gefragt ist, künftig First-line eine osteoanabole Therapie (entweder 1 Jahr Romosozumab oder 2 Jahre Teri paratid) empfohlen, die eine stärkere Ri sikoreduktion als orale Bisphosphonate bietet, gefolgt von einer antiresorptiven Therapie (parenteral oder oral) und im Anschluss bei Bedarf ein erneuter osteo

anaboler Zyklus. Die wohl beste Evidenz liegt derzeit für Romosozumab gefolgt von Denosumab vor (auf letzteres muss zwingend ein Bisphosphonat folgen). Trotz attestiertem Zusatznutzen (G-BA) wird bei Romosozumab die Zulassung zu beachten sein, die formal nur postmeno pausale Patientinnen einschließt.

Eine weitere Empfehlung wird dahinge hen, künftig die Knochendichte und Kno chenumbaumarker, für die eine Assozi ation mit dem Frakturrisiko klar belegt ist, verstärkt in das Therapiemonitoring einzubauen. m

Quelle: Sitzung „Osteologie von Osteologen für Rheumatologen“, 2.September 2022

KOLLAGENOSEN

Neues zu Leitlinien, Diagnostik und Therapie

Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und der Lupusnephritis (LN) sind allmählich Fortschritte in der Therapie zu ver zeichnen und wurden mit der CAR-T-Zelltherapie spektakuläre Erfolge erzielt. In der Nephroprotektion könnte künftig bei LN die SGLT-2-Inhibition von großem Interesse sein. Schwieriger gestaltet sich die Situation beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) und bei der systemischen Sklerose (SSc), vor allem bei letzterer werden derzeit diverse Therapieansätze auch im Kontext interstitieller Lungenerkrankungen (ILD) getestet. Auch die Myositiden sind ein Feld, wo es dringend neuer Therapiekonzepte bedarf. Neue Entwicklungen auch in der Diagnostik von Kollagenosen wurden am Schlusstag auf einer Plenarsitzung erörtert.

Beim SLE bilden die von der EULAR definierten Therapieziele gutes Langzeitüberleben, Prävention von Organschäden und Verbesserung der Lebensqualität die Basis für dessen Ma nagement, so Dr. Johanna Mucke, Düsseldorf. Hierfür sollte die Therapie auf Remission oder niedrige Krankheitsaktivität und die Prävention von Schüben bei möglichst niedriger Glukokor tikoid (GK)-Dosis abzielen. Anvisieren sollte man die DORISRemission (keine Krankheitsaktivität, ärztliche Einschätzung <0,5 auf VAS 0-3 und Prednisolon ≤5 mg/Tag), eine Alternative ist der ähnliche Lupus Low Disease Activity State (LLDAS).

SLE und LN: Was bringen die neuen Therapien?

Bei einem Blick auf die EULAR-Leitlinie zum extrarenalen SLE würde sich der kürzlich zugelassene Typ-I-Interferon (IFN) α/β-Rezeptor-Antikörper Anifrolumab wohl an ähnlicher Stelle wie Belimumab einsortieren. Obwohl nur eine der beiden Pha se-III-Studien (TULIP-2) den primären Endpunkt (BICLA-An sprechen) erreichte, zeigte sich ein positives Gesamtbild mit ei ner (gepoolte Studiendaten) schnellen (ab ca. Woche 4-8) und anhaltenden BICLA-Response (ca. 50 % in Woche 52). Nicht ganz einheitlich sind nur die Ergebnisse zur Schubreduktion und Gelenkansprechen, bei den unerwünschten Wirkungen ist vor allem eine ca. 3-4-fach erhöhte Herpes Zoster-Rate zu beachten. Die vor allem gute und rasche Wirkung auf die Haut bei extrarenalem SLE gibt potenziell einen Hinweis, wer beson ders profitieren könnte – womöglich auch in Abgrenzung zu Belimumab. Künftig könnten dazu auch Laborparameter (hohe IFN-Gensignatur vs. BLyS-Konzentration) dienen. Inwieweit Anifrolumab auch bei LN relevant wird, ist nach einer formal gescheiterten Phase-II-Studie noch offen, Klarheit dürfte die laufende Phase-III-Studie IRIS bringen.

Im Gegensatz dazu hat Belimumab auf Basis der erfolgreichen Phase-III-Studie BLISS-LN die Hürde zur Zulassung bei aktiver LN (kombiniert mit immunsuppressiven Basistherapien) be reits übersprungen. Nach 104 Wochen hatten signifikant mehr Patienten (43 vs. 32 %) ein renales Ansprechen erreicht, be reits in Woche 24 waren diese Effekte nachweisbar. Laut Mu cke kann es vor allem bei LN Klasse III/IV-Patienten eingesetzt werden, wobei sich wohl ein rascher Beginn mit Start der „In duktionstherapie“ empfiehlt.

Unmittelbar nach dem Kongress zugelassen wurde der neu artige Calcineurin-Inhibitor Voclosporin, der im Vergleich zu Ciclosporin potenter ist, kein Labormonitoring erfordert und auch weniger nebenwirkungsträchtig zu sein scheint. In der Phase-III-Studie AURORA erreichten 41 vs. 32 % der Patien ten in Woche 52 ein komplettes und 70 vs. 52 % ein partielles renales Ansprechen. Vor allem eine auch langfristige Wirkung auf die Proteinurie sticht hervor, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bleibt nach geringer initialer Abnahme stabil. Gerade bei ausgeprägter Proteinurie dürfte Voclosporin ein guter Thera piekandidat bei LN sein, Daten zum extrarenalen SLE fehlen allerdings.

Bei therapierefraktärem SLE bietet die allerdings teure und aufwendige CAR-T-Zelltherapie eine hocheffektive Option, ak tuell in Nature Medicine publizierte Daten zu 5 Patienten (in zwischen sind es 6, alle mit Nierenbeteiligung) zeigen, dass alle eine medikamentenfreie Remission erreichten (Abb.). Ein letzter Punkt: Bei der LN könnten die ursprünglich aus der Di abetologie stammenden SGLT-2 (Sodium dependent glucose co-transporter 2)-Inhibitoren aufgrund ihrer kardiovaskulären und renalen Verbesserungen künftig eine tragende Rolle in der Nephroprotektion spielen; auch wenn in der Phase-III-Studie DAPA-CKD, in der Dapagliflozin unabhängig vom Vorliegen eines Typ-2-Diabetes bei Patienten mit chronischer Nierenin suffizienz das renale Outcome verbesserte, LN-Patienten aus geschlossen waren, sind die Ergebnisse doch spektakulär.

PSS: Diagnostik, ILD und neue Therapien

Deutlich weniger konkrete Neuigkeiten gibt es zum pSS. Di agnostisch sollte laut PD Dr. Diana Ernst, Hannover, künftig noch häufiger die Speicheldrüsensonografie (SGUS) genutzt werden. Zur Diagnostik der mit pSS assoziierten ILD war im Vorjahr ein Algorithmus vorgeschlagen worden, der in Ab hängigkeit von den Befunden der Lungenfunktion und HRCT auch Therapiepfade beinhaltet. Bei rezidivierender bzw. rasch progredienter pSS-ILD können jenseits von Hochdosis-GK Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab sowie (fibrosierend) Nintedanib erwogen werden, bei moderater Ausprägung My cophenolat Mofetil (MMF) oder Azathioprin zur GK-Einspa rung. Neu entwickelt für die Bewertung des Therapieanspre chens bei pSS wurde der STAR (Sjögren´s Tool for Assessing

Response)-Index, in den die systemische Aktivität (ESSDAI), PROs (ESSPRI), Tränen- und Speicheldrüsentests und das La bor (Serum IgG oder RF) eingehen.

Für das therapeutische Vorgehen nützlich sind weiterhin die an den jeweiligen Manifestationen ausgerichteten EULAREmpfehlungen. Weiterhin gibt es keine zugelassene Therapie. Abatacept und Tocilizumab haben in Studien den primären Endpunkt verpasst, für Rituximab liegen positive Daten (ESS DAI, ESSPRI) vor, bei aber sehr geringen Fallzahlen. Bei SmallFiber-Neuropathie könnte eine IVIG wirksam sein, bei Fatigue die transkraniale Gleichstromstimulation. Derzeit werden eine ganze Reihe neuer Ansätze erprobt, z. B. auch die JAK-Inhi bition, am aussichtsreichsten erscheint derzeit der Ansatz am BAFF(-Rezeptor), aus Phase-II liegen hier positive Daten zu Ianalumab vor. Zwei Phase-III-Studien (NEPTUNUS-1 und -2) sind geplant, aber offenbar noch nicht angelaufen.

SSc: Neuigkeiten zur PAH und ILD

Bei der SSc mit dem irreversiblen „Trio“ Vaskulopathie, Inflam mation und Fibrose bietet sich eine frühe Intervention an. Mit ASSET (Abatacept) und RISE-SSc (Riociguat) haben erste Stu dien gezeigt, dass in puncto Hautibrose Patienten mit kürze rer Krankheitsdauer (≤12 bzw. 18 Monate) von einer stärkeren Reduktion im mRSS profitieren, berichtete Dr. Hanna Graßhoff, Lübeck. Dies erfordert aber eine rechtzeitige Diagnostik (VE DOSS, möglichst im Frühstadium), um frühzeitig Patienten mit Risiko für einen Progress zu identifizieren. Jenseits der Nagel falz-Kapillarmikroskopie eröffnet hier die optische Kohärenzto mografie-Angiografie (OCTA) relevante Vorteile.

Gute Anhaltspunkte zur Therapie der SSc-Organbeteiligungen sind der EULAR-Leitlinie aus 2017 zu entnehmen, speziell bei pulmonaler Hypertonie (PAH) ist aber auch die Lektüre der neuen ESH/ESC-Leitlinie einschließlich neuer Diagnosekrite rien zu empfehlen. Selbiges gilt für ein DGRh-Positionspapier zur autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSZT) nach (u. a.) Versagen auf MMF oder CYC. Für die SSc-ILD hat eine Expertengruppe einen Therapiealgorithmus vorgeschlagen, der MMF, CYC und Nintedanib (auch in Kom bination) beinhaltet, bei fehlendem Ansprechen deren Wech sel, ggf. Rituximab, eine aHSZT oder Lungentransplantation. Nicht einigen konnte man sich in puncto Tocilizumab, das (in den USA auf Basis der Phase-III-Studie focuSSced zugelassen) wohl bei selektierten Patienten (frühe SSc-ILD bei früher dcSSc mit entzündlicher Ausprägung) eine Option sein könnte.

Schwierig bleibt aufgrund der gemischten bzw. atypischen SScPatientenpopulation die Interpretation der japanischen DESI RES-Studie zu Rituximab (gute Effekte auf mRSS und FVC), eine internationale Phase-III-Studie wäre hier erforderlich. An neue Therapiekandidaten (z. B. der Interleukin [IL)-4/13-Inhi bitor Romilkimab, IL-17-Hemmer Brodalumab, JAK-Inhibitoren) mangelt es nicht, ein echter Durchbruch scheint aber noch fern.

Myositis: Neue Leitlinien und Therapieansätze

Gleich drei neue und lesenswerte Leitlinien gibt es zur Myosi tis, zwei der DGN, davon eine speziell zur Diagnostik und eine generell zum Management von Myositissydromen, ferner eine der britischen Rheumatologen, die auch auf juvenile Formen und das Screening auf Malignome eingeht. Zur Verlaufsbeob achtung der Muskelkraft bzw. -ausdauer empfahl Dr. Johan nes Knitza, Erlangen, die Schrittzahlmessung (Fitbit) und den PROMIS-Fragebogen zur körperlichen Funktion (beide mit guter Korrelation zum Goldstandard TIS). Als neuer Biomarker für Krankheitsaktivität und Therapieansprechen eignet sich SIGLEC1.

In Sachen Therapie der CTD-ILD ergab die noch unveröffent lichte RECIT-Studie (45 % der Patienten mit Myositis, sonst SSc und Mischkollagenosen) nach 24 Wochen bezüglich der FVC eine vergleichbare Effektivität von Rituximab und CYC, letzte res wurde aber schlechter vertragen. Sehr schlecht ist das Out come der Anti-MDA5-positiven Dermatomyositis (DM). Hoff nung macht hier ein schwer therapierefraktärer Fall (Versagen auf MMF, CYC, IVIG, Rituximab), dessen Lunge sich unter dem auch bei SLE erprobten Anti-CD38-Antikörper Daratumumab drastisch verbesserte. Generell zeigte sich bei DM, PM oder Overlap kein signifikanter Nutzen von Abatacept, Tocilizumab und Belimumab, positive Fallberichte gibt es zu JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib), zum JAK-1/TYK-2-Inhibitor Brepocitnib ist die große Phase-III-Studie VALOR mit 225 DM-Patienten angelaufen. Gleiches gilt für eine Phase-II/III-Studie zu dem an Komplement C5a ansetzenden Antikörper Ravulizumab bei DM. Bei der Einschlusskörpermyositis (IBM) hat sich die Hoffnung auf Bimegrumab zerschlagen, trotz gemischter Er gebnisse in Phase-II läuft derzeit eine Phase-III-Studie zu Sirolimus. m

Quelle: Plenarsitzung „Kollagenosen kompakt“, 3.September 2022

Abb.: Erste Erfahrungen zu CAR-T-Zelltherapie: Markante Re duktion der Krankheitsaktivität (ohne Medikation)

RHEUMA UND INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN

Aktuelle Strategien zur Diagnostik und Behandlung

Ca. 20 % der interstitieller Lungenerkrankungen (ILD) treten autoimmun bedingt auf, besonders häufig im Rahmen der rheuma toiden Arthritis (RA-ILD) oder systemischen Sklerose (SSc-ILD), bei letzterer ist sie die Haupttodesursache. Nach einer möglichst frühen Diagnose besteht heute die Möglichkeit, die ILD sowohl antientzündlich als auch gezielt antifibrotisch zu behandeln. Einen Überblick aus rheumatologischer Sicht gab auf dem DGRh-Kongress PD Dr. Diana Ernst, Hannover.

Eine klinisch relevante ILD liegt bei 5-10 % der RA-Patienten vor, subklinisch in der HRCT bei 20-67 %, beim primären Sjög ren-Syndrom (PSS) sind es ca. 15 bzw. 65 %. Bei der SSc sind 50-65 % der Patienten von einer ILD betroffen, in ca. 27 % der Fälle verläuft sie rasch progredient. Häufig ist die ILD auch bei entzündlichen Myositiden (Anti-Synthetase-Syndrom ca. 70 %, Anti-MDA5 75 %). Nicht selten ist mit 23-45 % eine ILD aber auch bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV). Am Beispiel der pSS-ILD wurden folgende Diagnosepfade vorgeschlagen: Ohne respiratorische Symptome ein Röntgen-Thorax und Lun genfunktionstest mit Bodyplethysmographie und DLCO. Patho logische Befunde sollten ein HRCT auslösen, falls solche nicht vorliegen, sollte eine Re-Evaluation bei jeder Visite erfolgen. Bei respiratorischen Symptomen kommt zur genannten Diagnostik sofort die HRCT dazu. Bei auffälliger Lungenfunktion und/oder HRCT gilt es, je nach Befund, das Therapiemanagement – am besten interdisziplinär – festzulegen, bei unauffälligen Befun den sollte nach einer anderen Ätiologie der Symptomatik ge fahndet werden.

Diagnostische Befunde und therapeutisches Vorgehen

Häufige Befallsmuster im HRCT sind bei RA eine UIP, Bron chiektasen und pleurale Affektionen, letztere sind auch bei SLE typisch, dort ist zudem mit alveolären Hämorrhagien zu rechnen. Bei MPO-AAV dominiert zumeist ein UIP-Muster. Ty pisch für die SSc sind ein NSIP-Muster und eine pulmonale Hypertonie (PAH), bei Myositis und Mischkollagenosen sind es ebenfalls ein NSIP-Muster, aber auch organisierende Pneumonie. Variabel ist das Bild beim pSS. Prognostisch, aber auch für die Therapiewahl wichtig ist, ob eine progredient fbrosierende (PF-)ILD) vorliegt. Dies ist der Fall, wenn 2 von 3 Kriterien im Jahr zuvor erfüllt sind: 1. Verschlechterung der respiratorischen Symptome, 2. Lungenfunktion: absolute Reduktion der FVC ≥5 %/DLCO ≥10 %, 3. radiologischer Nachweis von Progress (größeres Ausmaß/ Schwere von Traktionsbronchiektasen, neue Milchglastrübung, neue „fine reticulation“ bzw. deren Zu nahme, neues/Zunahme von Honigwabenmuster, geringeres lobuläres Volumen).

Typische Risikofaktoren für RA-ILD sind männliches Ge schlecht, ein Alter >55 Jahre, hohe RA-Aktivität, Seropositivität,

Nikotinabusus und das Vorliegen der MUCB5-Genvariante. Für Methotrexat (MTX) wurde inzwischen belegt, dass es in punc to ILD nicht nur unbedenklich ist, sondern sich sogar positiv auswirkt. Die beste Evidenz liegt hier für Abatacept vor, bei 7693 % der Patienten bleibt die ILD stabil oder verbessert sich. Gegenüber csDMARDs und TNFα-Inhibitoren sinkt das Risiko für eine ILD-Verschlechterung um 90 %. Gute Daten liegen bei RA-ILD aber auch für Rituximab vor.

Behandlung der ILD bei Kollagenosen

Bei pSS-ILD werden orale Glukokortikoide (GK) sowie Myco phenolat Mofetil (MMF) oder Azathioprin First-line zur GK-Ein sparung empfohlen, bei refraktärer oder rasch progredienter ILD direkt Hochdosis-GK sowie Rituximab oder Cyclophospha mid (CYC); kommt eine PF-ILD hinzu, sollte Nintedanib erwo gen werden (generell eine Option bei PF-ILD).

Für eine SSc-ILD sind Scl70-Antikörper und ANA bekannte Ri sikofaktoren, für eine Progredienz männliches Geschlecht, eine ausgeprägte Hautfibrose (hoher mRSS) und Reflux/Dysphagie. Zur antientzündlichen Therapie kommen bei vergleichbarer Wirksamkeit primär CYC und MMF in Frage, letzteres ist besser verträglich (beide off-label). Noch ein Fragzeichen steht hinter dem in Japan auf Basis der DESIRES-Studie zugelassenen Ri tuximab. Nur in den USA zugelassen wurde Tocilizumab, hier kommt womöglich ein Einsatz bei selektierten SSc-Patienten entsprechend den Einschlusskriterien der focuSSced-Studie in Frage (frühe dcSSc, keine zu stark ausgeprägte ILD). Bei vielen Patienten ist es sinnvoll, die antientzündliche mit einer antifib rotischen Therapie zu kombinieren, was in der SENSCIS-Studie die besten Resultate (Nintedanib plus MMF) lieferte.

Bei Myositis-assoziierter ILD können ferner auch intravenöse Immunglobuline (IVIG) eine Option sein, die Datenlage zu Ja nuskinase (JAK)-Inhibitoren ist hier noch relativ überschaubar, erscheint aber durchaus vielversprechend. m

Quelle: Sitzung „Lunge und Rheuma“, 2. September 2022

THERAPIEINDUZIERTES RHEUMA

Lupus, Vaskulitiden und DRESS im Fokus

Im Gegensatz zu den mit Checkpoint-Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen, die auch in der rheumatologischen Praxis eine relevante Rolle spielen und über die in den vergangenen Jahren viel berichtet wurde, gab es zuletzt wenig Neuigkeiten zu einem medíkamenten- bzw. Anti-TNF-induzierten Lupus (DIL bzw. ATIL), der medikamenteninduzierten Vaskulitis (DIV) oder dem sehr gefährlichen DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)-Syndrom. Therapiebedingte muskuloskelettale (MSK)-Symptome sowie die Statin-assoziierte Myositis und die umstrittene Methotrexat (MTX)-Osteopathie sowie atypische Femurfrakturen unter Bisphophonaten wurden ebenfalls auf dem DGRh-Kongress besprochen.

Zunächst zum Lupus: Laut Dr. Katharina Rose, Hamburg, sollen bis zu 10 % aller Fälle auf Medikamente zurückzufüh ren sein, das Eintrittsalter ist mit fast 50 Jahren aber höher als beim „klassischen“ systemischen Lupus erythematodes (SLE), die Latenzzeit beträgt 1-20 Monate. Eine ganze Reihe von Me dikamenten kann zu einem DIL führen, darunter auch solche, die in der Rheumatologie eingesetzt werden, neben TNFα Inhibitoren (TNFi) sind dies Sulfasalazin und Leflunomid, aber z.B. auch Bosentan oder Iloprost. Dennoch ist auch der ATIL sehr selten, im Vergleich zum idiopathischen SLE sind Aus schlag und kutane Beteiligung ähnlich häufig, seltener sind hingegen Arthritis, Fieber, renale, hämatologische oder ZNSSymptome. Auch ATIL-Patienten sind zumeist ANA-positiv, Anti-Histone oder Anti-Smith sind aber selten. TNFi sollten sofort abgesetzt werden, mögliche Therapien ähneln jenen beim SLE, neben NSAR (Arthralgien/Arthritis) sind dies z. B. Hyd roxychloroquin für Gelenke/Haut und bei Bedarf systemische Glukokortikoide (GK) bei Organmanifestationen. Auch wenn die Verläufe von ATIL (und DIL) meist mild bis moderat und komplett reversibel sind, sollte eine Re-Therapie mit TNFi ver mieden werden.

Ebenfalls sehr selten ist die DIV, bekanntester Auslöser ist Ko kain/Levamisol, aber z. B. auch wieder TNFi (und Tocilizumab) sind aufgelistet. Am häufigsten sind pANCA-positive Kleingefä ßvaskulitiden (AAV). Typische Manifestationen unter TNFi sind Hautbeteiligung (87 %) und palpable Purpura (57 %), seltener sind Polyneuropathien und eine Nieren-, ZNS- oder Lungenbe teiligung. Auch hier ist eine sofortige Beendigung der auslösen den Therapie erforderlich, was bei milden Verläufen oft schon ausreichend ist. Empfehlungen zur Therapie fehlen, aber bei Bedarf sollte die medikamentöse Behandlung analog zur AAV erfolgen und auch hier wird von einer Re-Exposition abgeraten. Bei zeitnaher Diagnose ist die DIV meist vollständig reversibel und die Prognose somit besser als bei idiopathischer AAV.

DRESS-Syndrom: Interdisziplinäres Vorgehen wichtig

Ganz anders gelagert ist aufgrund der teils hohen Mortalität (ca. 10 %) und Morbidität dass DRESS-Syndrom mit Lang zeitschäden in ca. 10 % der Fälle. Die klinischen Manifestati onen – Auftreten meist innerhalb von 2-8 Wochen, Symptome

präsentieren sich oft nicht simultan – sind variabel, bei der oft schwierigen, ein interdisziplinäre Team erfordernden Diagno se ist das RegiSCAR-Scoring-System wegweisend. Ein Grund hierfür ist die überaus aufwendige Differenzialdiagnostik mit Abgrenzung von anderen schweren Hautreaktionen (z. B. Ste ven-Johnsons-Syndrom, akute generalisierte exanthemische Pustulose), SLE, subakut kutanem LE , Vaskulitiden, AOSD, Fla re der Grunderkrankung, Infektionen und Lymphomen.

Überdies ist die Liste auslösender Medikamente äußerst lang, aus der Rheumatologie vertreten sind primär Allopurinol, aber z.B. auch Azathioprin oder Leflunomid. Bei einem RegiSCARScore ≥2 ist die für das DRESS-Syndrom ursächliche Therapie abzusetzen und nach ergänzender Diagnostik eine Therapie mit meist hochdosierten GK einzuleiten, das Tapering sollte langsam über Wochen bis eher Monate erfolgen. Bei refraktä rem Verlauf ist primär Ciclosporin, aber auch Cyclophospha mid eine Option, ggf. auch (positive Fallberichte) Januskinase (JAK)-Inhibitoren.

Muskuloskelettale Beschwerden im Blickpunkt

Nur kurz eingegangen sei auf die von Prof. Dr. Peter Korsten, Göttingen, dargelegten MSK-Symptome, zu denen es unter ei ner Vielzahl von Medikamenten kommen kann – besonders re levant sind in der Praxis nur wenige, z. B. Aromatase-Hemmer; oder bei Gichtarthritis Low-Dose ASS und Diuretika, letztere (Thiazid-, nicht Schleifendiuretika) zudem bei Chondrokalzi nose und beispielsweise TNFi bei Sarkoidose. Letztlich recht selten sind atypische Femurfrakturen unter Bisphosphonaten, häufiger werden diese erst bei sehr langer Einnahmedauer (5 bis >10 Jahre). Noch seltener ist die oft von Rheumatologen an gezweifelte MTX-Osteopathie, typische Lokalisationen sind die distale Tibia (51 %), der Calcaneus (35 %) und die proximale Tibia (28 %). Seltener als vermutet ist die Statin-assoziierte My ositis, zu deren Behandlung werden in der Regel GK und Aza thioprin bzw. MTX und bei Bedarf intravenöse Immunglobuline (IVIG) eingesetzt. m

Quelle: Sitzung „Therapieinduziertes Rheuma –Mythen und Fakten“, 1. September 2022

VASKULITIDEN

Neue Erkenntnisse zur Riesenzellarteriitis und zu den ANCA-Vaskulitiden

Im Rahmen einer Sitzung auf dem DGRh-Kongress wurden sowohl der State-of-the-Art als auch Neuigkeiten zu Großgefäßvas kulitden, primär zur Riesenzell-Arteriitis (RZA), aber auch zur Takayasu-Arteriitis (TA), sowie zu den ANCA-assoziierten Vaskuliti den (AAV), der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), Mikroskopischen Polyangiitis (MPA) und Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), erörtert, wobei primär die bildgebende Diagnostik, Aspekte der Steroideinsparung bei RZA und AAV sowie die neu erschienene EULAR-Leitlinien zu AAV diskutiert wurden.

erhöhtem Risiko für Rezidive, GK-Komplikationen oder hohem GK-Bedarf wird Tocilizumab (bzw. als Alternative Methotrexat, MTX) empfohlen. Identisch ist der Therapiebeginn bei TA, nur dass für die GK-Reduktion längere Zeiträume einzuplanen sind und die Evidenz für GK-sparende Therapien (ggf. Tocilizumab, TNFα-Inhibitoren) geringer ist, so Buttgereit.

Neue Erkenntnisse zur Riesenzellarteriitis

Zunächst zu den Großgefäßvaskulitiden, über die Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin, der einen Überblick zum State-of-the-Art in Diagnostik und Therapie gab, sowie Prof. Dr. Nils Venhoff, Frei burg, der die wichtigsten Neuigkeiten erörterte, berichteten.

Großgefäßvaskulitiden: State-of-the-Art

Hauptbotschaften zur RZA-Diagnostik waren die Beachtung der typischen Symptome, bei 2/3 Kopf(haut)schmerzen, Auffäl ligkeiten der Art. temporalis (≤30 %), Sehstörungen (20 %), sel tener Schlaganfall oder Skalpnekrose, als wichtige Komplikati on Aneurysmen der großen Gefäße; bei <95 % der Patienten sind BSG und/oder CRP erhöht. Bildgebend sollte im Einklang mit der EULAR-Leitlinie laut Prof. Buttgereit bei jedem Patien ten mit V. a. RZA die farbkodierte Dopplersonografie (FKDS) genutzt werden, alternativ die MRT. Die PET-CT ist wertvoll als zusätzliche Diagnostik oder anstelle von FKDS oder MRT. Eine Temporalarterienbiopsie (TAB) ist unnötig, wenn die Diagnose unwahrscheinlich oder sicher ist, bleibt aber Standard in Zwei felsfällen. Zu beachten ist der Overlap zwischen RZA und Poly myalgia rheumatica (PMR), 16-21 % der PMR-Patienten haben auch eine RZA, umgekehrt weisen 40-60 % der RZA-Patienten auch PMR-Symptome auf. Eine wichtige Differentialdiagnose der Aortitis sind die RZA und Takayasu-Arteriitis (TA; letztere sehr selten, noch häufiger Frauen betroffen, im Unterschied zur RZA zu 80 % zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr). Sowohl gemäß der EULAR- als auch DGRh-Leitlinie wird zur RZATherapie ein Einstieg mit Glukokortikoiden (GK) 40-60 mg/Tag mit schrittweiser Reduktion auf 15-20 mg in 2-3 Monaten, bei

Für die RZA stehen laut Prof. Venhoff neue ACR/EULAR-Klas sifikationskriterien in Aussicht, ein vorläufiger Entwurf wurde auf dem ACR-Kongress enthüllt. Bei einem Eintrittsalter ≥50 Jahre sind klinische Kriterien plötzlicher Sehverlust (+3), Mor gensteifigkeit Schulter/Nacken, Kiefer- oder Zungen-Claudi catio, neuer zentraler Kopfschmerz, Schmerzempfinden der Kopfhaut und ein pathologischer Temporalarterien-Tastbefund (alle +2), in Bildgebung/Labor positive Art. temporalis-Biopsie oder Halo in FKDS (+5), Art. axillaris: beidseitige Beteiligung, FDG-PET-Aktivität über ganze Aorta und max. BSG ≥50 mm/h oder max. CRP ≥10 mg/l (alle +2). Bei ≥6 Punkten ist eine Klassifikation als RZA möglich, die Sensitivität und Spezifität beträgt 87 bzw. 95 %.

Dass der FKDS auch gut zur Verlaufsbeobachtung geeignet ist, lässt sich aus der prospektiven PROTEA-Studie schließen. Für die Temporalarterie (TA) zeigte sich eine signifikante Assoziati on des Halo-Zeichens (Zahl der Segmente, Summe Intermedi adicke, IMT) mit der Entzündung (BSG/CRP), Aktivität (BVAS) und kumulativen GK-Dosis, nicht aber für die Achselarterie (AA). Bei letzterer scheint ein IMT Cut-off von 0,87 mm sinnvoll, auch ist bei axillärer RZA offenbar eine längere GK-Therapie er forderlich. Eine künftig noch bessere Unterscheidung zwischen aktiver und inaktiver RZA könnte der kontrastverstärkte Ultra schall (CEUS) mit hoher Sensitivität und Spezifität liefern. Ge ringer ist diese mit der 18F-FDG PET-CT, doch auch diese kann bei einem PETVAS ≥10, der gut zwischen aktiver und inaktiver RZA differenziert, zur Aktivitätsbestimmung und Rezidivprädik tion genutzt werden. Bei sich mit PMR präsentierenden Pati enten können ein hohes Angiopoietin-2/-1-Verhältnis und ein niedriger MMP3-Spiegel auf eine begleitende RZA hindeuten. In Sachen Therapie zeigte die GUSTO-Studie, dass unter To cilizumab eine ausreichend lange GK-Behandlung (hier nur 3

Tage Methylprednisolon) erforderlich ist, um Patienten sicher in Remission zu bringen und Komplikationen zu vermeiden. Als GK-sparende Option bot der GM-CSF-Rezeptor-Inhibitor Mavrilimumab in Phase-II zwar eine geringere Rezidivrate, eine Weiterentwicklung in Phase-III ist aber fraglich. Erfolgreich in Phase-II geprüft wurde auch Secukinumab, zu dem eine Phase-III-Studie bereits angelaufen ist, gleiches gilt für den Ja nuskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib.

AAV: Neue EULAR-Leitlinie im Fokus

Den aktuellen Status quo bei AAV, den die neue EULAR-Leit linie aus 2022 mit ihren vier übergreifenden Prinzipien und 17 evidenzbasierten Empfehlungen gut widerspiegelt, legte Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck, dar, der dabei primär auf die Therapie und Prophylaxe von Komplikationen abzielte. Zur Remissionsinduktion bei neu aufgetretener oder rezidivie render GPA/MPA mit organ-/lebensbedrohender Erkrankung wird die Kombination aus GK und Rituximab (Vorzug bei Rezi diven) oder Cyclophosphamid (CYC) empfohlen. Geraten wird zu einer GK-Startdosis von 50-75 mg/Tag (je nach Körperge wicht) und einer schrittweisen Reduzierung auf 5 mg/Tag nach 4-5 Monaten. Anlass für das raschere GK-Ausschleichen war das bei ähnlicher Effektivität geringere Infektionsrisiko in der PEXIVAS-Studie. Bei nicht organ-/lebensbedrohender GPA/ MPA wird eine Kombination aus GK und Rituximab (mögliche Alternativen: MTX oder MMF) empfohlen. Die Rationale hier für lieferten die besseren Daten zu Rituximab aus der RITAZA REM- im Vergleich zu MTX aus der NORAM-Studie (deutlich besseres Ansprechen, geringere kumulative GK-Dosis und auch Sicherheitsvorteile). Auch MMF (zudem off-label) wird auf Basis der MYCYC-Studie (vs. CYC) nur als nachrangige Alternative zu Rituximab gesehen. Avacopan kann in Kombi nation mit Rituximab in der Induktionstherapie zur Reduktion der GK-Exposition erwogen werden – dies auf Basis der AD VOCATE-Studie, in der nach 52 Wochen vs. Prednison häufiger eine anhaltende Remission, Verbesserung der Nierenfunktion und geringere GK-Toxizität erzielt wurde. In Anbetracht der PEXIVAS-Studie soll ein Plasmaaustausch nur noch bei GPA/ MPA-Patienten mit einem Serum-Kreatinin >300 μmol/l auf grund einer aktiven Glomerulonephritis erwogen werden, nicht aber routinemäßig bei alveolärer Hämorrhagie. Bei refraktärer GPA/MPA wird eine Re-Evaluation in Zusammenarbeit mit Vaskulitis-Zentren empfohlen.

Zur Remissionserhaltung bei GPA/MPA wird (nach Induktion mit Rituximab oder CYC) Rituximab empfohlen, Azathioprin oder MTX können als Alternativen erwogen werden – sowohl die MAINRITSAN- als auch RITAZAREM-Studie hatten eine Überlegenheit von Rituximab vs. Azathioprin nachgewiesen.

Die Therapiedauer sollte laut Hellmich nach erfolgreicher Re missionsinduktion 24- (besser) 48 Monate (de-novo) oder län ger (Rezidiv oder hohes Risiko) betragen, dies auf Basis der Studien MAINRITSAN-3 (Rituximab) und REMAIN (Azathi oprin). Bei neu aufgetretener oder rezidivierender EGPA mit organ-/lebensbedrohenden Manifestationen wird eine Kombi

nation aus Hochdosis-GK und CYC empfohlen, eine Alternati ve zu CYC wäre Rituximab, zur Remissionserhaltung kommen dann MTX, Azathioprin, Mepolizumab oder Rituximab in Frage. Ohne organ-/lebensbedrohende Manifestationen werden zur Remissionsinduktion nur GK empfohlen. Bei refraktärer bzw. rezidivierender EGPA ohne organ-/lebensbedrohende Ma nifestationen wird auf Basis der MIRRA-Studie Mepolizumab empfohlen, dieses auch zur Remissionserhaltung. Ein letzter Punkt: Für AAV-Patienten, die Rituximab, CYC und oder Hoch dosis-GK erhalten, wird zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jrovecii-Pneumonie und andere Infektionen Cotrimoxazol emp fohlen, im Fall von CYC oder Rituximab sollte diese über 3 bzw. 6 Monate bzw. bis zur B-Zell-Rekonstitution erfolgen, ansons ten bis zum Erreichen einer GK-Dosis ≤15 mg/Tag.

Neues zur Induktions- und Erhaltungstherapie

Über die Neuigkeiten bei AAV berichtete Prof. Dr. Julia U. Holle, Neumünster. Von Interesse, aber nur zur Abgrenzung von an deren Vaskulitiden geeignet, sind die neuen ACR/EULAR-Klas sifikationskriterien für GPA, MPA und EGPA. Eine serologische Remission innerhalb von 180 Tagen scheint mit einer geringe ren Rezidivrate verbunden zu sein, zumindest bei MPO-ANCAPositivität. Eine Post-hoc-Analyse der IMPROVE-Studie deutet darauf hin, dass nach CYC-Induktion bei PR3-ANCA-postiven Patienten in der Remissionserhaltung Azathioprin besser als MMF abschneidet, bei MPO-ANCA gab es keinen Unterschied. Für Avacopan zeigte sich in ADVOCATE eine schnellere und bessere Erholung der eGFR (vor allem bei eGFR <60 ml/ min/1,73 m2) und schnellere Reduktion der Eiweißausschei dung, aufgrund der vs. Prednison häufigeren und längeren Remission könnte es potenziell auch eine Option in der Remis sionserhaltung sein. Bei EGPA könnte Rituximab, obwohl es in der REOVAS-Studie konventionellen Therapien nicht überle gen war, in der Remissionsinduktion eine Option sein. Noch unsicher ist die post-hoc in der MIRRA-Studie beschriebene Effektivität von Mepolizumab auch bei Vaskulitis-Manifestatio nen der EGPA. In der E-MERGE-Studie wird es nun bei EGPA in der Remissionsinduktion mit einer Standardtherapie vergli chen. Vielversprechend erscheint auch eine Sequenztherapie aus Rituximab und Mepolizumab.

Zur Remissionserhaltung: Eine gepoolte Analyse der MAIN RITSAN-Studie könnte darauf hindeuten, dass womöglich ein initales fixes Rituximab-Dosisintervall mit Wechsel zu „on de mand“ nach 18 Monaten sinnvoll ist. Die MAINTANCAVAS-Stu die liefert Hinweise, dass die Steuerung der GPA/MPA-Remis sionserhaltung mit Rituximab anhand der B-Zellen effektiver ist als anhand des ANCA-Status – bei allerdings mehr schweren Infektionen. In der neu angelaufenen MAINRITSEG-Studie werden, so Holle, Rituximab und Azathioprin in der Remissi onserhaltung bei EGPA verglichen. m

Quelle: Plenarsitzung „Vaskulitiden kompakt“; 2. September 2022

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Fallstricke bei Niereninsuffizienz und kardiovaskulärem Risiko

Die medikamentöse Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen (ERE), primär der rheumatoiden Arthritis (RA), unter er schwerten Bedingungen war Thema auf der abschließenden Kongresssitzung. Im Fokus standen Medikamenteninteraktionen sowie Therapiestrategien bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder erhöhtem kardiovaskulären (CV)-Risiko, was tatsächlich zahlreiche der oft älteren Rheumapatienten betrifft.

Zunächst zur Pharmakotherapie bei Niereninsuffizienz, die von Prof. Dr. Stefan M. Weiner, Trier, beleuchtet wurde. Die Nieren insuffizienz ist, etwa bei RA, mit einer erhöhten CV-Mortalität und einem höheren Infektionsrisiko assoziiert Aufgrund eines oft verminderten Impfansprechens sollte ggf. eine Impftiterkon trolle erwogen werden. Positiv beeinflussen lässt sich eine Pro gression der Niereninsuffizienz heutzutage in erster Linie mit SGLT-2-Inhibitoren, was für Dapagliflozin eindrucksvoll in der DAPA-CKD-Studie belegt wurde, in der vor allem Patienten mit IgA-Nephropathie extrem profitierten (relative Risikoreduktion 71 %).

Generell bedarf es einer guten Einstellung von mit der Nieren insuffizienz assoziiertem Typ-2-Diabetes oder Hypertonie, bei der oftmals unvermeidbaren Polypharmazie ist gut auf Inter aktionen zu achten. Stets zu vermeiden sind Glukokortikoide (GK; vor allem in hoher Dosierung), bei zahlreichen antirheu matischen Basistherapien ist eine Dosisanpassung erforderlich (Cave: Methotrexat [MTX]), auch bei NSAR ist große Zurück haltung angebracht. Biologika sollten bei Niereninsuffizienz nicht vorenthalten werden, eine Dosisanpassung ist meist nicht nötig, aber erhöhte Vigilanz in Bezug auf Infektionen. Erforder lich ist eine Dosisanpassung bei Januskinase (JAK)-Inhibitoren in Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate (bei einer GFR <15 ml/min. ist Filgotinib und ab 15-30 ml/min. Baricitinib kontraindiziert).

MTX und bDMARDs senken kardiovaskuläres Risiko

Bei ERE ist aufgrund der systemischen Entzündung ohnehin das CV-Risiko erhöht, hinzu kommen oft noch traditionelle Ri sikofaktoren, die nicht immer ausreichend erfasst werden (vor allem Dyslipidämie und Hypertonie). Laut Prof. Dr. Jan Leipe, Hannover, ist das Risiko für CV-Erkrankungen bzw. -Ereignisse um 30-70 % erhöht. Sowohl die Krankheitsaktivität der rheu matologischen Grunderkrankung gilt es gut einzustellen als auch die CV-Risikofaktoren zu adressieren. Bekannt ist, dass bei den antirheumatischen Therapien NSAR das CV-Risiko er höhen (in einer Metaanalyse um ca. 18 %), noch deutlich ris kanter sind aber GK, und zwar umso mehr, je höher die täg liche (>5-10 mg/Tag) bzw. kumulative Dosis (>1.100 mg) und länger die Einnahmedauer ist (>1 Jahr). Bei MTX ist von einer

Risikoreduktion im Bereich von 20 bis max. 25 % auszugehen, unter Hydroxychloroquin werden CV-Ereignisse um ca. 28 % reduziert. Bei RA reduzieren TNFα-Inhibitoren das CV-Risiko um weitere 30 %, dies scheint auch für andere bDMARDs (z. B. Abatacept, Tocilizumab) zu gelten. Noch offen ist die Dis kussion rund um die JAK-Inhibitoren, nachdem das erhöhte CV-Risiko gegenüber TNFα-Inhibitoren (ORAL Surveillance) sich nur teilweise in Registerdaten widerspiegelt.

Medikamenteninteraktionen im Fokus

Schlägt man, so Prof. Dr. Klaus Krüger, München, etwa bei drugs.com nach relevanten Medikamenteninteraktionen für MTX nach, werden fast alle Biologika und JAK-Inhibitoren ge nannt. Ein Beispiel, das für unnötige Verunsicherung sorgt, ist die Kombination aus MTX und ASS – diese ist unproblematisch bei MTX in der „Rheuma“-Dosis und Low-dose ASS. Auch die begleitende Einnahme von NSAR (aber besser nicht zeitgleich) stellt kein Risiko dar.

Tatsächlich relevant und auf Platz eins der Hitliste gefährli cher Medikementeninteraktionen in der Rheumatologie ist die Kombination aus Cotrimoxazol und MTX (renale Ausscheidung blockiert, hochtoxische MTX-Spiegel), auch Metamizol sollte nicht mit MTX gegeben werden (Agrunolozyosen!). Nummer zwei ist die Kombination Allopurinol und Azathioprin (erheb liche Knochenmarkstoxizität, Azathioprin-Dosis müsste auf 25 % reduziert werden). Es folgt die Kombination konventio neller NSAR (außer Diclofenac; andere Alternative: Coxibe) mit Low-dose ASS. Auf Rang vier folgen andere NSAR-Interaktio nen, so deren Kombination, die Kombination mit GK (jeweils erhöhtes Ulkus-Risiko) mit Antikoagulantien oder SSRI (hohes Blutungsrisiko) und nephrotoxischen Substanzen (z. B. Cic losporin, CsA). Bei letzterem, aber auch Mycophenolat Mofetil (MMF), ist ein generell hohes Interaktionspotenzial zu beach ten. Eine diesbezügliche Neubewertung aller DMARDs inklusi ve JAK-Inhibitoren seitens der Kommission Pharmakotherapie der DGRh ist derzeit in Arbeit. m

Quelle: Plenarsitzung „Pharmakotherapie unter erschwerten Bedingungen“, 3. September 2022

RHEUMA UND SCHWANGERSCHAFT

Update zum Einsatz antirheumatischer Therapien

Eine gut kontrollierte Krankheitsaktivität vor, während und nach der Schwangerschaft ist für einen erfolgreichen Ausgang essen ziell. Neue Erkenntnisse zu Therapien – vor allem csDMARDs, Biologika und Januskinase (JAK)-Inhibitoren – in diesem Kontext erörterte auf dem DGRh-Kongress PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf.

Während eine neue EULAR-Leitlinie zu dieser Thematik in Arbeit ist, gab Betz ein Update zu Leflunomid. Trotz entspre chender Befürchtungen war darunter kein signifikanter Anstieg des Risiko zu erkennen – ein Schwangerschaftsab bruch ist unnötig. Im Fall der Fälle emp fohlen ist ein ggf. 2-faches Auswaschen (2x Blutspiegel <0,02 mg/l), dann scheint trotz Exposition kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten vorzu liegen. In puncto Methotrexat (MTX) gibt es bei väterlicher Exposition bislang kei ne Evidenz für ein erhöhtes Risiko, unklar war die Einschätzung zur Fertilität. In der prospektiven iFAME-Studie zeigte sich nun, dass nach (kurzfristiger) MTX-The

rapie in der „Rheuma“-Dosis keine rele vante Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zu sehen war.

Gut untersucht sind TNFα-Inhibitoren, die – so erforderlich – in der gesamten Gravidität und Stillzeit eingesetzt wer den können (selbst bei solchen mit ho hem Plazentatransfer kein/kaum erhöh tes Infektionsrisiko im 1. Lebensjahr). Für andere Biologika liegen nur begrenzte Daten vor; in ausgewählten Fällen kann eine Verabreichung bis in das 2. Trime non erwogen werden, falls keine Alter nativen verfügbar sind. Im Falle von In terleukin (IL)-17A-Inhibitoren ist es also ein individuelles Abwägen (bislang kein

erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und Fehlbildungen), ebenso bei Tocilizumab, zu dem es (während der COVID-19 -Pan demie) Einzelfallberichte zum Einsatz im 2./3. Trimenon ohne negative Auswir kungen gibt; ggf. wäre hier eine Intervall verlängerung eine Option.

Für JAK-Inhibitoren und Apremilast lie gen nur spärliche oder keine Daten zur Schwangerschaft vor, sie sollten daher in dieser Situation vermieden werden. m

Quelle: Sitzung „Happy family: Familienplanung bei entzündlichrheumatischen Erkrankungen, 3.September 2022

JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Fast jedes zweite Kind mit Uveitis mit Komplikationen

Die Uveitis tritt bei bis zu 20 % der Kinder mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) auf und kann zu schweren Augenkomplikatio nen bis hin zum Visusverlust führen. Im Rahmen der prospektiven ICON-Inzeptionskohorte mit 953 de-novo JIA-Patienten wurde die Rate einer 6-monatigen entzündungsfreien Phase oder therapiefreien Remission, die Komplikationsrate und Notwendigkeit einer Augenoperation während der ersten fünf Jahre der Uveitis bestimmt. Die Ergebnisse wurden als Abstract sowie auf einer Kongress-Pressekonferenz von Prof. Dr. Kisten Minden, Berlin, präsentiert.

Patienten, die eine Uveitis entwickel ten, wurden regelmäßige augenärztlich untersucht und 3-monatlich die Zell gradzahl der Vorderkammer (AC), die aktuelle Uveitisaktivität (UA) und die der letzten drei Monate, der Visus, UveitisKomplikationen, Augenoperationen und die Therapie dokumentiert. Eine inaktive Uveitis wurde definiert als AC-Zellgrad =0 seit ≥6 Monaten und Remission als inaktive Uveitis ohne topische/systemi sche Steroide oder DMARDs. Binnen 5 Jahren entwickelten 133 der JIA-Patien ten (14 %) eine Uveitis (mittleres Alter 4,2 Jahre), davon waren 75 % weiblich, 85 % ANA-positiv und 69 % hatten eine Oli

goarthritis. Bei 24 % der Patienten wurde zu Beginn ≥1 okuläre Komplikation fest gestellt, bei 47 % jemals bis zur 5-JahresVisite. Am häufigsten waren hintere Syn echien (31 %) und Katarakt (27 %). Eine Augenoperation war bei 9 % erforderlich, die Sehschärfe war bei der Mehrzahl aber gut. Zur 5-Jahres-Visite zeigten über 90 % der Patienten einen Visus von <0,4 LogMAR und 63,5 % sogar von <0,1 LogMAR. Etwa 50 % der JIA-Patienten wurde bereits bei Diagnose der Uveitis mit DMARDs behandelt und ca. 80 % zur 5-Jahresvisite. 55 % der Uveitis-Pa tienten erreichten eine inaktive Uveitis für ≥6 Monate und 13 % eine therapie

freie Remission 5 Jahre nach Krankheitsbeginn.

Die Rate der okulären Komplikationen ist somit bereits bei der Uveitis-Diagnose hoch und nimmt im Verlauf trotz The rapie zu – nach der JIA-Diagnose sollte daher konsequent ein Uveitis-Screening erfolgen, auch sollten steroidhaltige Au gentropen nicht zu lange gegeben und bei unzureichender Wirksamkeit auf Me thotrexat oder ggf. bDMARDs eskaliert werden. m

Quelle: DGR-Kongress-Pressekonferenz, 1.September 2022; Abstract KI.20

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