Rheuma Management, Ausgabe März/April 2022 by Rheuma Management

KRIEGEN SETZEN WIR HOFFNUNG ENTGEGEN Mit Ihrer Spende rettet ÄRZTE OHNE GRENZEN Leben: Mit 52 Euro können wir zum Beispiel 40 Menschen auf der Flucht drei Monate lang mit den wichtigsten Medikamenten versorgen. Private Spender*innen ermöglichen unsere weltweite Hilfe – jede Spende macht uns stark!

Spendenkonto: Bank für Sozialwirtschaft IBAN: DE72 3702 0500 0009 7097 00 BIC: BFSWDE33XXX www.aerzte-ohne-grenzen.de/spenden

REPUBLIK MOLDAU: Raisa Pavlova flieht vor den Kämpfen in der Ukraine, unsere Mitarbeiterin Svetlana Bujac bietet ihr Hilfe an. © Peter Bräunig

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MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE MÄRZ/APR 2022

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17. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

NÄCHSTE AUSGABE

Rheumatologische Zukunft live Impressum Vorschau gemeinsam gestalten – informieren, diskutieren, vernetzen

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VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

17. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen Rheumatologische Zukunft live gemeinsam gestalten – informieren, diskutieren, vernetzen

CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de

Seminaris CampusHotel Berlin 29. und 30. April 2022

DRUCK: AWG Druck, Runkel

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WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, Berlin München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Seminaris CampusHotel Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, BDRh-Kongress 2022 29. und 30.München April 2022 · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München Update zu Gesundheitspolitik, ASV Rheuma, Digitalisierung www.rheumaakademie.de/kongresse BEIRAT DES BDRH: PD Dr. Diana Ernst, Hannover · Prof. Dr. und Praxisorganisation Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · BDRh_Rh_Management_VP_lesen.indd 1 17.01.22 16:44 Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Rheumatologische Zukunft live Florian Schuch, Erlangen · Dr. Jochen Veigel, Hamburg · Dr. Martin gemeinsam gestalten – informieren, Welcker, Planegg BDRh

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17. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

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JAHRGANG 14 · 2-2022 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

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Seminaris CampusHotel Berlin Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Recht29. und 30. April 2022 schreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.

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Gesundheitspolitik BDRh_Rh_Management_VP_lesen.indd 1

Weitere gesundheitspolitische Themen für Rheumatologen im Fokus

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

EDITORIAL

Warum ist das Gesundheitswesen für Investoren so interessant? In den letzten Jahren engagieren sich externe Investoren in zunehmenden Umfang im deutschen Gesundheitswesen. Den Anfang machte vor rund 25 Jahren der Krankenhaussektor. Private Investoren übernahmen Plankrankenhäuser von Kommunen, die sich von ihren defizitären Kliniken trennen wollten. Die Investoren wurden als Problemlöser willkommen geheißen, da sie einerseits die Versorgung der Patienten fortführten und andererseits die kommunalen Träger von der jährlichen Defizitfinanzierung befreiten. Heute stellen die privaten For-Profit-Krankenhäuser einen unverzichtbaren Teil der gesetzlichen Krankenhausversorgung dar.

sich selbst niederzulassen, nachhaltig sinken. Zum einen ist es der erforderliche Aufwand für die Übernahme einer Praxis, der abschreckt, aber auch die starke Arbeitsbelastung, inklusive der Bürokratie, die eine Vereinbarkeit von Familie und Beruf erschwert.

Nach dem Krankenhaussektor wenden sich die Investoren den Alten- und Pflegeheimen zu. Dieser Bereich wird vor allem von kleinen privaten Eigentümern dominiert, die zunehmend von den betriebswirtschaftlichen und regulatorischen Erfordernissen in den Verkauf flüchten. Als Käufer treten kapitalstarke Vorsorgefonds, Family-Offices und Private Equity-Gesellschaften auf. Sie alle suchen für das angesammelte Kapital renditeversprechende Anlagemöglichkeiten. Zudem gilt der Gesundheitssektor global als Zukunftsmarkt, da die Bevölkerung weltweit, besonders aber in Deutschland altert und genügend Kaufkraft verfügbar ist, sowohl über die Sozialversicherungen als auch über die Privatvermögen. Darüber hinaus gilt der Heimsektor als ein Bereich mit betriebswirtschaftlichem Rationalisierungspotential. Insbesondere werden in einer Kettenbildung Rationalisierungschancen gesehen! Eine eigene Gruppe von Investoren kommt aus der Gesundheitswirtschaft selbst. Beispiele hierfür sind die Sana Krankenhausgruppe, die von Unternehmen der privaten Krankenversicherung getragen wird wie auch Dialyseketten, deren Eigentümer Gesundheitsunternehmen sind. Eine positive Einschätzung der Investoren wird in den letzten Jahren auch der ambulant-ärztlichen Versorgung entgegengebracht. Den Anfang machten die Fachrichtungen, die relativ hohe Pra-

Prof. Dr. Günter Neubauer xisinvestitionen verlangen. Das sind die Radiologie, die Dialyseversorgung und die Labormedizin. Diesen folgen derzeit die ambulant-operativen Fachrichtungen, nämlich die Ophthalmologie, die Zahnmedizin und die interventionelle Kardiologie und Orthopädie. Alle verlangen einen höheren Investitionsaufwand, der durch eine Arztgruppe wirtschaftlicher genutzt werden kann als in einer Einzelpraxis. In der hausärztlichen Versorgung werden erste externe Investitionen beobachtet. Diese Entwicklung ist in der Schweiz bereits fortgeschritten. Die Kostenvorteile, die in der Größe von Arztgruppen liegen, werden unter anderem durch die Auslagerung der bürokratischen Abrechnungsregel auf ein geübtes Management besonders sichtbar. Als eigener Beschleunigungsfaktor kommt hinzu, dass die Bereitschaft und der Wille junger Ärztinnen und Ärzte,

Im Vergleich hierzu wird eine Anstellung in einem Medizinischen Versorgungszentrum (MVZ) als vorteilhaft eingeschätzt. Und tatsächlich steigt die Zahl der angestellten Ärztinnen und Ärzte seit 10 Jahren kontinuierlich an. Investorengestützte MVZs haben dabei den Vorteil, dass sie beim Ablösen der Praxen den ausscheidenden Praxisinhabern attraktive Ablösekonditionen bieten können.

Quo vadis, niedergelassene Ärzte? Will die Ärzteschaft die Eintrittshäufigkeit für private Investoren reduzieren, so muss sie – das sind die Kassenärztlichen Vereinigungen ebenso wie die Berufsverbände – ähnlich günstige Bedingungen für Berufsanfänger schaffen, wie Privatinvestoren. Es gilt das chinesische Sprichwort: Wenn du Gegenwind hast, baue keine Mauer, sondern setze deine Segel richtig! m

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer Institut für Gesundheitsökonomik Frau-Holle-Straße 43 81739 München

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Inhalt

EDITORIAL Warum ist das Gesundheitswesen für Investoren so interessant? Prof. Dr. Günter Neubauer

BÜNDNIS FÜR RHEUMATOLOGIE Rheumatologische Versorgung von Geflüchteten sicherstellen

MITTEILUNGEN DES BDRH 12

DIGITAL-GIPFEL RHEUMATOLOGIE

BERUFSPOLITIK KOMPAKT – FORTBILDUNG PER VIDEO Vermittlung von praxisnahem Wissen – immer und überall verfügbar VERSORGUNGSFORSCHUNGSPROJEKT GOAL-ASV Evaluation der ASV-Richtlinie des G-BA

STELLENBÖRSE

STREITTHEMA IN DER RHEUMATOLOGIE Biosimilars: Kommt der Austausch durch die Apotheken? RA Christian Koller

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN DGRh-Empfehlungen zum Management von frühem COVID-19 bei Risikopatienten

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Stieda-Schatten als Zufallsbefund bei einer Psoriasis-Arthritis Prof. Dr. Herbert Kellner

RHEUMA UPDATE 2022 36

RHEUMA UPDATE 2022 Highlights aus der Rheumatologie

ETADPUAMUEHR

DGRH: MANAGEMENT VON FRÜHER COVID-19-INFEKTION

2202

HIGHLIGHTS VOM RHEUMA UPDATE ETADP U

2202 EIGOLOTAMUEHR

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Inhalt

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Erweiterte EULAR-Empfehlungen zum kardiovaskulären Risikomanagement

GICHTARTHRITIS Aktuelle Erkenntnisse zu Treat-to-target, Allopurinol und Colchicin

TYP-1-INTERFERONOPATHIEN Leitplanken für Diagnostik, Therapie und Management

PSORIASIS-ARTHRITIS Frühe Eskalation auf Biologikum sinnvoll

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Iberdomid als neuer Hoffnungsträger?

RIESENZELLARTERIITIS Positive Phase-II-Studie zu Mavrilimumab

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN Neue ACR/EULAR-Klassifikationskriterien veröffentlicht

INDUSTRIE-BERICHTE 76

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Anifrolumab: Neue Therapieoption verfügbar

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS Praktische Aspekte des Therapiemanagements

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Baricitinib ermöglicht schnelle Schmerzreduktion und langanhaltende Remission

JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS Erhöhte Chance auf Remission mit oralem JAK-Inhibitor

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Extraartikuläre Manifestationen und geschlechtsspezifische Unterschiede im Fokus

EULAR: KARDIOVASKULÄRES RISIKOMANAGEMENT

TYP-1-INTERFERONOPATHIEN IM FOKUS

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

BÜNDNIS FÜR RHEUMATOLOGIE

Rheumatologische Versorgung von Geflüchteten sicherstellen Mit den aus der Ukraine ankommenden Kriegsflüchtlingen erreichen auch viele Betroffene mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Deutschland. Diese suchen oftmals eine rheumatologische Anlaufstelle, Ambulanz, Klinik oder Praxis, um sich rheumatologisch versorgen zu lassen. Zur Sicherstellung der Versorgung bittet das Bündnis für Rheumatologie darum, dass sich Rheumatologinnen und Rheumatologen mit ukrainischen oder russischen Sprachkenntnissen melden.

Das Bündnis für Rheumatologie – die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) und Verband Rheumatologischer Akutkliniken (VRA) – hat schnell reagiert und sich um niederschwellige Hilfe bemüht. Die DGRh stellt derzeit gezielt Kontakte für Patienten her und bemüht sich bei Pharmafirmen um Medikamentenspenden. Darüber hinaus steht sie mit der EULAR in Kontakt, die derzeit Medikamententransporte in die Ukraine organisiert. Die EULAR unterstützt zudem Kliniken finanziell, wenn diese ukrainische Rheumatologinnen und Rheumatologen einstellen. Auf der Webseite https://www. eular.org/eular_stands_for_peace.cfm finden sich weitere Informationen zu den unterstützenden Aktivitäten der EULAR für ukrainische Flüchtlinge. Die DGRh hat sich zudem der Positionierung der EULAR angeschlossen.

Ukrainisch oder russisch sprechende Rheumatolog/ innen gesucht! Um eine Kontaktaufnahme ukrainischer Patientinnen und Patienten in Deutschland zu unterstützen, werden Rheumatologinnen und Rheumatologen gesucht, die ukrainisch bzw. russisch sprechen, um das Arzt-Patienten-Gespräch zu erleichtern. Die Finanzierung der Behandlung dieser Patienten ist in der Regel durch das Asylgesetz (§ 4 Asylbewerberleistungsgesetz (AsylbLG) gesichert. Patienten benötigen für die Behandlung einen amtlichen Behandlungsausweis/-schein, den sie in der Regel bei den Sozialämtern

der Länder und Gemeinden erhalten. Auf diesem Schein sind die im Rahmen des Asylvertrags erbringbaren Leistungen angegeben. Zu beachten sind die auf dem Behandlungsschein angegebenen Rahmenbedingungen, wie z. B. dessen Gültigkeit. Auch nicht registrierte Geflüchtete bekommen Behandlungsscheine, auf diesen fehlt ggf. die Versichertennummer. Eine Notfallbehandlung kann unbürokratisch auch ohne Behandlungsschein durchgeführt werden. Im Anschluss ist ein Behandlungsschein über die Anzeige einer Eilbehandlung beim zuständigen Kostenträger anzufordern. Bei den Patientinnen oder Patienten sind unbedingt folgende Daten zu erfragen, die in der Regel in der Abrechnung anzugeben sind: – persönliche Daten des Patienten (Name, Vorname, Geburtsdatum) – Aufenthaltsadresse in Deutschland – zuständiger Kostenträger (Sozialhilfeträger). Die ärztlichen Leistungen werden – extrabudgetär – auf Grundlage des EBM

vergütet. Bei der Abrechnung sollte zusätzlich zu den übrigen Ziffern auch die Kennzeichnungsziffer 99009 für den Behandlungsschein nach AsylbLG angegeben werden. Sollte es hierzu Fragen geben, können diese an die DGRh gerichtet werden. Diese unterstützt – soweit es möglich ist – die Vermittlung. Ferner wird um weitere Anregungen und Hinweise gebeten, die der gemeinsamen Hilfe für die geflüchteten Rheumatologinnen und Rheumatologen sowie Patientinnen und Patienten aus der Ukraine dienlich sein könnten. Sie sind ukrainische/r oder russische/r Muttersprachler/in oder sprechen eine der beiden Sprachen auf dem Niveau eines Gespräches mit ihren Patienten? Dann melden Sie sich bitte bei der DGRh: Tel.: 030/24048470; info@dgrh. de. m

Quelle: DGRh-Mitteilung, 1. April 2022

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MTX ungeeignet ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachoster, Harnwegsinfekt., Sinusitis, Bronchitis, Nasopharyngitis, sehen. : Tuberkulose, Divertikulitis, Pyelonephritis, Zellulitis, Herpes ol. Ereignisse (LE u. TVT); Dyspnoe, verstopfte Nebenhöhlen; BERUFSVERBAND spiegel, erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhter LipoproteinPneumokokken-Pneumonie, bakt. Pneumonie, Enzephalitis, hk., Angioödem, ends in Urtikaria. Folgende schwerwiegende Infekt. Einen Überblick über wichtige Studien in 2021 und Trends esterin, HDL-Cholesterin, der Rheumatologie bietet wieder das Rheuma Update. Lactose. Packungsbeilage ormation. Abgabestatus: mber 2021 | b-1v7xj-0-0

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2022-02-03 12:28

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SERVICE GMBH DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Digital-Gipfel Rheumatologie 18. Mai 2022, 12:30 – 18:30 Uhr Holiday Inn, Berlin Airport Conference Centre Hans-Grade-Allee 5, 12529 Schönefeld

Die Digitalisierung ist spätestens seit dem „Digitale-Versorgung-Gesetz“ und der verpflichtenden Einführung der elektronischen Patientenakte (ePA) in aller Munde. Auch die Pandemie hat die Entwicklung stark beschleunigt. Bereits 2020 wurde die bisherige verbandseigene Dokumentationssoftware RheumaDok durch das moderne System RheMIT abgelöst. Doch der Verband möchte nicht nur punktuelle digitale Lösungen, sondern verfolgt die Vision einer digitalen vernetzten Versorgung in der Rheumatologie. Denn die Ressource „Rheumatologe“ ist knapp. Zur medizinisch adäquaten Versorgung von ungefähr 1,5 Millionen Patientinnen und Patienten werden um die 2.100 Rheumatologinnen und Rheumatologen benötigt. Zurzeit gibt es ca. 680. Digitalisierung kann hier einerseits helfen, dass Rheumatologinnen und Rheumatologen mehr Zeit für das Wesentliche haben, andererseits können durch die damit generierten Daten wertvolle Erkenntnisse gewonnen werden. Die BDRh Service GmbH organisiert im Namen des BDRh einen Digitalgipfel, auf dem einerseits die Vision und Tools aus dem Fachbereich der Rheumatologie vorgestellt werden. Andererseits soll aber auch diskutiert werden, wo und wie Digitalisierung erfolgreich eingesetzt werden kann. Ziel ist es, Weiterentwicklungsmöglichkeiten der vorhandenen Strukturen, aber auch neue Projekte und Kooperationsmöglichkeiten anzustoßen. Kontakt Tel.: + 49 89 90414141 3 E-Mail: kontakt@bdrh-service.de Weitere Informationen: www.bdrh-service.de/veranstaltungen/

Teilnahmegebühren Mitglieder des BDRh, Politik, Presse, Studierende

kostenfrei

Ärztlich tätige Mediziner/innen; Vertreter von NPOs, öffentlich-rechtlichen Organisationen, Verbänden

30,- Euro, zzgl. USt.

Vertreter kommerzieller Organisationen Industrie, Dienstleister

190,- Euro, zzgl. USt.

Der BDRh e.V. und die BDRh Service GmbH versichern, dass die Inhalte der Veranstaltung produkt- und/oder dienstleistungsneutral sind. Mögliche Interessenskonflikte der Veranstalter, der wissenschaftlichen Leitung und der Referierenden werden, falls vorhanden, in den Vorträgen offengelegt.

net ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachwegsinfekt., Sinusitis, Bronchitis, Nasopharyngitis, sehen. e, Divertikulitis, Pyelonephritis, Zellulitis, Herpes e (LE u. TVT); Dyspnoe, verstopfte Nebenhöhlen; BERUFSVERBAND hter Blutcholesterinspiegel, erhöhter Lipoproteinken-Pneumonie, bakt. Pneumonie, Enzephalitis, dem, in Urtikaria. Folgende schwerwiegende Infekt. Einen Überblick über wichtige Studien in 2021 und Trends L-Cholesterin, der Rheumatologie bietet wieder das Rheuma Update. kungsbeilage bgabestatus: b-1v7xj-0-0

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PROGRAMM

Moderation: Dr.12:28 Philipp Kircher, Rechtsanwalt 2022-02-03 GND Geiger | Nitz | Daunderer Rechtsanwälte PartG mbB, ehemals Health Innovation Hub Zeit 12:00 – 12:30 12:30 – 12:40

Themen Eintreffen mit Mittagsimbiss Begrüßung

Referenten

12:40 – 13:10

Key Note: Telematikinfrastruktur und ePA

Lars Gottwald

Wegbereiter für die Digitalisierung in Deutschland?

Gematik GmbH

Key Note: Digitalisierung aus Kassensicht

Tim Steimle

Was bewirken TI, ePA etc.?

Techniker Krankenkasse

Total digital in der Rheumatologie?

Dr. Silke Zinke

Ansatzpunkte der Digitalisierung und Standortbestimmung

Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V.

Kleine Kaffeepause Praxisalltag optimieren: RheMITplus

PD Dr. Martin Feuchtenberger

Dr. Silke Zinke Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V.

13:10 – 13:40 13:40 – 14:00 14:00 – 14:15 14:15 – 14:35

MED | BAYERN OST GmbH

14:35 – 14:55 14:55 – 15:15 15:15 – 15:45

RheCord – mehr Zeit für das Wesentliche in der Patientenversorgung RhePort – digital unterstützte Zugangssteuerung für Neupatienten Mobile Kaffeepause

Dr. Martin Welcker MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker

Dr. Peter Bartz-Bazzanella Rhein-Maas Klinikum

mit Gesprächsmöglichkeiten mit den Referenten

15:45 – 16:15

Was kann Digitalisierung leisten? Leitliniengerechte Versorgung

PD Dr. Martin Feuchtenberger MED | BAYERN OST GmbH

Klinische Studien

PD Dr. Marc Schmalzing Universitätsklinikum Würzburg

Selektivverträge

Sonja Froschauer Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V.

Rheumaforschung: Register

Dr. Anne Regierer Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

16:15 – 16:55

Rheumaforschung: Vorteile digitaler Datenerfassung Benefit – Wer profitiert eigentlich von der Digitalisierung in der Rheumatologie?

Dr. Johanna Callhoff

Moderiertes Diskussionspanel mit Vertretern aus Registern, Ärzten,

Dr. Bernhard Gibis

Krankenkassen, Rheuma-Liga, KBV

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

Gerlinde Bendzuck Rheuma-Liga Kassenärztliche Bundesvereinigung

Dr. Silke Zinke Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V.

Tim Steimle Techniker Krankenkasse

Dr. Anne Regierer Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

16:55 – 17:15 17:15 17:15 – 18:30

Total digital – Zukunftsvision der Medizin aus Sicht des BDRh und Zusammenfassung der Veranstaltung Ende der Veranstaltung Get-together

Dr. Silke Zinke Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V.

Wir bedanken uns bei AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Biogen GmbH, Celltrion Healthcare Deutschland GmbH, Galapagos Biopharma Germany GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Janssen-Cilag GmbH, Novartis Pharma GmbH und der Mylan Germany GmbH (A Viatris Company), die uns mit jeweils 2.800 € unterstützen.

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BERUFSPOLITIK KOMPAKT – FORTBILDUNG PER VIDEO

Vermittlung von praxisnahem Wissen – immer und überall verfügbar Die Fortbildungsserie Berufspolitik kompakt umfasst bisher sechs Videos, die ein breites Spektrum an Themen bedienen – von der Ambulanten Spezialversorgung (ASV) über die Arzneimittelrichtlinie zu Biosimilars und Selektivverträgen bis hin zur Delegation. Die Vorteile der praxisnahen Fortbildungsvideos auf der Webseite des BDRh unterstreicht Frau PD Dr. med. Diana Ernst, Oberärztin an der Klinik für Rheumatologie und Immunologie der Medizinischen Hochschule Hannover sowie niedergelassene Rheumatologin in einer Berufsausübungsgemeinschaft in Hannover, im Interview.

Frau Dr. Ernst, worin liegen die Vorteile einer Videofortbildungsreihe, wie sie der BDRh zum Thema „Berufspolitik“ anbietet? Videos sind anschaulicher als z. B. ein gedruckter Artikel. Den wichtigsten Vorteil dieser Form der Fortbildung sehe ich darin, dass die Videos „on demand“ verfügbar und somit abrufbar sind, wann immer man möchte und ganz wie es zur individuellen Zeitplanung passt. Gut finde ich zudem, dass bei den Videos die Kernfragen eingeblendet werden. So ist leicht der Überblick zu behalten und man fühlt sich mitgenommen. Die Länge der Videos und die unterschiedlichen Schwerpunktthemen sind – für mein Empfinden – genau richtig. Welche Kollegen sind mit einem derartigen Format erreichbar? Grundsätzlich gewinnt die digitale Kommunikation mehr und mehr an Bedeutung und die Nutzung dieser Informationskanäle wird immer vielfältiger und intensiver. Dies gilt wahrscheinlich insbesondere für die jüngeren Kollegen. Auch ich nutze die digitalen Möglichkeiten und finde das sehr praktisch. Die Themen der Fortbildungsserie zur Berufspolitik sind grundsätzlich für alle Kollegen interessant, ganz besonders aber natürlich für niedergelassene Ärzte. Berufspolitische Aspekte oder Themen zu Wirtschaftlich-

zu informieren. Im Praxisalltag sind wir Ärzte jeden Tag mit so vielen anderen Fragen und Themen beschäftigt, dass die Fortbildung in Sachen Berufspolitik und wirtschaftliche Aspekte leider oft zu kurz kommt. Welches Video war Ihr Highlight? Für mich war es das Video zum Thema Selektivverträge. Das ist eine wirklich gute Sache, die im Video ganz praktisch erklärt und durch hilfreiche Tipps abgerundet wird. PD Dr. med. Diana Ernst keit und Praxismanagement liegen meist nicht im primären Interesse eines Naturwissenschaftlers. Daher können die kurzen Videosequenzen den Zugang zu dieser eher trockenen Materie erleichtern. In den einzelnen Fortbildungsvideos wird viel praxisnahes Wissen – z. B. zu Selektivverträgen – vermittelt. Helfen Ihnen die dargestellten Inhalte im Praxisalltag? Auf jeden Fall, das sind alles wichtige Punkte! Ich finde es richtig gut, dass sich der BDRh auch dieser Aufgabe stellt, die Inhalte für seine Mitglieder aufzuarbeiten und bereitzustellen – auch wenn es bisher schon Möglichkeiten gab, sich über berufspolitischen Fragestellungen

Die von Galapagos unterstützte Fortbildungsreihe „Berufspolitik kompakt“ finden Sie auf den Internetseiten des BDRh unter https://www.bdrh-service.de/mediathek-fuer-aerzte/berufspolitik-kompakt/ oder dem folgenden QR-Code:

Welche weiteren relevanten Themen gibt es darüber hinaus? Da ich erst seit kurzem in einer rheumatologischen Facharztpraxis niedergelassen bin, erscheinen mir Informationen zu den Anforderungen für die Niederlassung u. a. aus juristischer Sicht oder mit Blick auf die Kassenärztliche Vereinigung besonders spannend. Weitere wünschenswerte Themen könnten darüber hinaus Prozessoptimierung und Digitalisierung in der Praxis, Gründungsmöglichkeiten und Versorgungsstrukturen sein. Wie bilden Sie sich sonst zu Themen wie Wirtschaftlichkeit fort? Tatsächlich über den BDRh. Nach der Niederlassung gilt es sich insbesondere mit Themen wie Wirtschaftlichkeit, Praxismanagement und Praxisführung auseinanderzusetzen. Meine wichtigsten Informationskanäle sind die Kassenvereinigung sowie auch die Zeitschrift Rheuma Management – das offizielle Mitteilungsorgan des BDRh – und in immer größerem Umfang die BDRh-Webseite. m Vielen Dank für das Gespräch.

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VERSORGUNGSFORSCHUNGSPROJEKT GOAL-ASV

Evaluation der ASV-Richtlinie des G-BA Ein Projekt des Innovationsfonds des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) (Förderkennzeichen 01VSF19002) Auch acht Jahre nach Einführung der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) war das Potenzial der sektorenverbindenden Versorgungsform noch nicht annährend ausgeschöpft. Um die Gründe für die langsame Etablierung zu identifizieren und Handlungsempfehlungen abzuleiten, hat ein Konsortium den Förderzuschlag für die Evaluation der ASV-Richtlinie im Rahmen des Innovationsfonds des G-BA erhalten. Der BDRh unterstützte das Projekt als Kooperationspartner (ohne eigene Förderung).

Ziele des Projekts Ziel des Forschungsprojekts GOAL-ASV war es, die Umsetzungspraxis der ASV-Richtlinie für alle Indikationen zu evaluieren. Teilziele waren die Analyse des Status quo der ASV-Umsetzung, die Identifizierung relevanter, beeinflussbarer Faktoren für die Teilnahmebereitschaft von Leistungserbringern an der ASV sowie von bestehenden Zugangsbarrieren. Außerdem sollten relevante Faktoren für die praktische Umsetzung identifiziert und die Auswirkungen der ASV auf die Patientenversorgung ermittelt werden. Hierzu wurden vom 1.1.2020 bis zum 28.2.2022 die Daten der ASV-Servicestelle, des GKV-Spitzenverbands sowie Routinedaten der gesetzlichen Krankenkassen analysiert und Arztpraxen sowie Krankenhäuser zu ihrer Motivation, dem Aufwand und Nutzen bezüglich einer Teilnahme an der ASV befragt. Auch Patientinnen und Patienten sowie Patientenvertreter haben die ASV aus ihrer Sicht bewertet. Hierfür wurden Online-Befragungen, Interviews und Expertenworkshops durchgeführt. Anhand dieser quantitativ und qualitativ gewonnenen Erkenntnisse wurden Handlungsempfehlungen entwickelt, die eine bessere Umsetzung und eine stärkere Etablierung der ASV ermöglichen sollen.

Ergebnisse Auf dem Symposium des Bundesverbandes ASV „10 Jahre ASV“ am 4. April 2022 in Berlin wurden die Ergebnisse des Versorgungsforschungsprojekts sowie die erarbeiteten Handlungsempfehlungen präsentiert. Es zeigt sich, dass die ASV durchaus Möglichkeiten bietet, die Vernetzung und Kooperation zwischen den Leistungserbringern sowie zwischen den Sektoren zu intensivieren. Jedoch bestehen nach wie vor relevante Hürden und Probleme, welche die Teilnahme an der ASV sowie die Umsetzung im Praxisalltag erschweren. Die Bildung der ASV-Teams – und somit der behandelten Patienten in der ASV – kommt noch immer nur langsam voran. Dies liegt unter anderem an dem aufwändigem und nicht einheitlichem Anzeigeverfahren, welches die Teilnahme an der ASV deutlich erschwert. Auch die intendierte intersektorale Kooperation, insbesondere bei den onkologischen Erkran-

Abb.: Anteilige Verteilung der ASV-Teams pro 1 Mio. Einwohner je KV-Bezirk sowie absolute Anzahl der ASV-Teams und Anzahl Ärzte (in Klammern). Quellen: ASV-Servicestelle, Stand 3.5.2021; GKV-Spitzenverband, Stand 7.4.2021; Statistisches Bundesamt, 2020. Grafik DSAT for MSFT, GeoNames, TomTom kungen, wird teilweise nur faktisch umgesetzt, indem einzelne Fachdisziplinen aus dem anderen Sektor besetzt werden oder Kliniken mit ihren eigenen Medizinischen Versorgungszentren (MVZ) kooperieren. Insgesamt kommen nur 42 % der ASVÄrzte aus dem niedergelassenen Bereich, wie nicht veröffentlichte Daten des GKV-Spitzenverbands zeigen. Zudem ist die Anzahl der ASV-Teams in den KV-Bezirken sehr unterschiedlich – insbesondere, wenn man sie in Relation zur Bevölkerung setzt (Abb.). Die Analysen zeigten auch, dass die ASV-Richtlinie nicht in allen Bereichen die Versorgungsrealität abbildet und teilweise zu Versorgungsbrüchen und Schnittstellenproblemen führt. Beispielweise kann die Abklärung bei Verdacht bei den onkologischen Erkrankungen nicht in der ASV durchgeführt werden, da nur Patienten mit gesicherten Diagnosen in die ASV aufgenommen werden können. Zudem zeigten die Befragungen, dass nicht alle Ärzte vom Nutzen der ASV für sich und die Patienten überzeugt sind. Die

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meisten Ärzte sehen durch die ASV keine relevante Steigerung der Qualität in der Patientenversorgung. Diese Einschätzung wurde durch die Patientenbefragungen bestätigt, da die Patienten insgesamt kaum signifikante Vorteile durch die Behandlung in der ASV angegeben haben. Die im Projekt durchgeführten Interviews und Befragungen der Leistungserbringer ergaben außerdem ein Defizit an Informations- und Austauschmöglichkeiten. Die interviewten Ärzte wünschen sich eine niederschwellige (digitale) Plattform, um über wichtige Regelungen und Inhalte sowie Änderungen informiert zu werden und sich mit anderen ASV-Teams besser auszutauschen. Die Ertragssituation in der ASV hängt sehr stark von der Teamebene und dem Indikationsbereich ab. Insbesondere durch den Wegfall der Mengenbegrenzung sowie den neuen EBM-Kapiteln für die ASV bzw. die neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (NUB) verbessern sich bei den häufigen Erkrankungen die Erlöse in der ASV zum Teil deutlich. Im Gegensatz dazu ist die Ertragssituation bei den seltenen Erkrankungen deutlich schlechter, da die zeitaufwändige Betreuung der Patienten durch das EBM-System nicht abgedeckt ist. Zudem ist für die hinzuzuziehenden Ärzte die Abrechnung über die ASV häufig nicht interessant, da die Erlöse durch die Betreuung der wenigen ASV-Patienten die Fixkosten, wie beispielsweise für die Software für die Abrechnung nur selten ausgleichen. Dies zeigt sich auch in einer sogenannten Passivteilnahme der hinzuzuziehenden Ärzte, welche die zugewiesenen Patienten teils über die Regelversorgung abrechnen. Des Weiteren haben die Auswertungen des Projekts gezeigt, dass ein nicht unerheblicher Anteil an sogenannter Mehrfachinanspruchnahme stattfindet – also Patienten sowohl in der ASV also auch in der Regelversorgung behandelt und abgerechnet werden.

Handlungsempfehlungen Zur Verbesserung der ASV hat das Konsortium umfangreiche Handlungsempfehlungen formuliert und mit dem Abschlussbericht dem G-BA vorgelegt. Die Empfehlungen zielen insbesondere auf die folgenden Bereiche: – Abbau von Teilnahmehürden – Abbau von Hürden während der Teilnahme – Verbesserte Vergütung und Abrechnung – Steigerung des Patientennutzens und der Versorgungsqualität – Optimierung des Informationsaustauschs zwischen den Leistungserbringern – Verbesserung der elektronischen Dokumentation

Projektbeteiligte Das Konsortium bestand aus dem Institut für Gesundheit und Soziales (ifgs), der FOM Hochschule für Oekonomie & Management (Projektleitung), dem Leibnitz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie (BIPS), dem Wissenschaftlichen Institut der Niedergelassenen Hämatologen und Onkologen (WINHO) sowie dem Bundesverband ASV (BV-ASV). Zusätzlich wurden zwölf Kooperationen mit Berufsverbänden und Selbsthilfegruppen etabliert, die das Projekt unterstützten. m Literatur: ASV-Servicestelle. https://www.asv-servicestelle.de/ Home/ASVVerzeichnis/Leistungsbereich.html (letzter Zugriff 15. Juni 2021) | GKV-Spitzenverband. (2021). Unveröffentlichte Daten des Bewertungsausschusses (BA). Berlin | Statistisches Bundesamt. https://www-genesis.destatis.de/genesis//online?operatio n=table&code=12411-0010&bypass=true&levelindex=1&levelid =1626423075504#abreadcrumb (letzter Zugriff 16. Juli 2021) Laura Bredow Bundesverband ambulante spezialfachärztliche Versorgung e.V. Dr.-Max-Str. 21, 82031 Grünwald

Rheuma Video Coach: kompakt erklärt! Kennen Sie schon unseren Rheuma Video Coach? Unsere Mediathek für Patientinnen und Patienten mit erläuternden Videos rund um die Behandlung rheumatologischer Erkrankungen und das Leben mit der Krankheit ist nochmal um weitere Filme gewachsen. Nutzen Sie unser Angebot, um Ihren Patientinnen und Patienten ergänzend zum Arzt-Patienten-Gespräch Informationen zur Verfügung zu stellen. Wie es funktioniert, haben wir nun in einem kurzen Video erläutert, das Sie unter https://www. bdrh-service.de/mediathek/rheuma-video-coach/ finden. m

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

FÄ/FA Innere Medizin – Rheumatologie

BDRh

NEU

zur Mitarbeit in sehr gut etablierter Schwerpunktpraxis in der Region Oberschwaben-Bodensee mit weitem Einzugsgebiet gesucht: Alle Kooperationsformen möglich. Sonderbedarfssituation. – Großzügige barrierefreie helle Räumlichkeiten (ca. 230 m²) mit Blick ins Grüne in einem Ärztehaus mit Tiefgarage, neue Ausstattung (2020), Punktions- und Infusionsraum, Software T2Med, Spracherkennung, gute Kostenstruktur – breite Diagnostik mit mehr als üblichen Zulassungen (incl. farbkodierte Duplexsonographie auch der Gefäße, Echokardiographie, Ergometrie, digit. Röntgen Skelett und Thorax); immunologisches, osteologisches und infektiologisches Labor in Kooperation; DXA im Haus, rheumatologische Fachassistentinnen – Gute und breit aufgestellte fachärztliche Infrastruktur incl. Rheumaorthopädie, Dermatologie, Ophthalmolgie, internistischer, viszeralchirurgischer und unfallchirurgischer/orthopädischer Akutklinik sowie orthopädische Rehaklinik in unmittelbarer Nähe, ASV möglich – attraktives sympathisches Mittelzentrum mit bezahlbarem Wohnraum, alle Schulen vor Ort – hoher Freizeitwert, auch durch Nähe zu Bodensee und Allgäu, auch für Pendler geeignet – großer Parkplatz am Haus, gute Verkehrsanbindung incl. Bahnhof in Fußnähe Sie haben Freude an guter Versorgung mit kollegialem Austausch und möchten sich auf solider Basis Ihre Zukunft sichern? – Dann freut sich ein nettes Team auf Ihren Kontakt Dr. Markus Mortsch Paradiesstrasse 32, 88348 Bad Saulgau Tel. 07581/906373-0 Fax.07581/906373-19 info@rheuma-badsaulgau.de

Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie in Ratingen gesucht

NEU

Das Rheumazentrum Ratingen (Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Wassenberg, Weier, Köhler und D. Falagan) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine Fachärztin/einen Facharzt in Voll- oder Teilzeit in Anstellung. Die internistischrheumatologische Gemeinschaftspraxis Rheumazentrum Ratingen ging aus der Ambulanz der damals von Dr. Wassenberg geleiteten Rheumaklinik in Ratingen hervor. Das Rheumazentrum verfügt über ein großes Spektrum rheumatologischer Diagnostik und Therapie (einschließlich tagesklinischer Behandlung mit Infusionen): – Großzügige, moderne Räumlichkeiten in zentraler Lage am Rande der Innenstadt (Ratinger Ostbahnhof fußläufig) – Farbdopplersonographie, konventionelles digitales Röntgen, fluoreszenzoptische Bildgebung und Kapillarmikroskopie – Eine angegliederte Studienambulanz, in der Phase II und Phase III-Studien durchgeführt werden – Ein praxiseigenes Labor mit umfangreichem Analysespektrum – Teamleitung eines großen, regionalen ASV-Teams (ASV Rheuma-Rhein-Ruhr) – Fachärztliche Begutachtungen für die umliegenden Sozialgerichte – Weiterbildungsbefugnis für die internistische Rheumatologie (18 Monate) – Flexible Arbeitsbedingungen mit individuellen Sprechstundenzeiten – Arbeiten und Wohnen im Düsseldorfer Umland (Mercer-Ranking „quality of life“ aller Städte weltweit auf Platz 6) Wir bieten Ihnen ein angenehmes Arbeitsklima und leistungsgerechte Bezahlung. Ein späterer Einstieg als Teilhaber in die Gesellschaft ist ggf. möglich. Wir freuen uns über Ihre aussagekräftige Bewerbung, die Sie gerne per Email (koehler@rhzr.de) oder per Post (Rheumazentrum Ratingen, Calor-Emag-Str. 3, 40878 Ratingen) an uns senden können. www.rhzr.de

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Facharzt (m/w/d) für Rheumatologie in Teil- oder Vollzeit Weiterbildungsassistent (m/w/d) für Rheumatologie in Teil- oder Vollzeit

NEU

Die Praxis bietet:

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung!

– Moderne, großzügige Räumlichkeiten mit eigenem Immunlabor, Sonographie, Kapillarmikroskopie, Punktions- und Infusionsraum

RHEUMAPRAXIS DEGGENDORF Dr. med. Matthias Kirrstetter Internist - Rheumatologe

– Behandlung des gesamten Querschnitts der entzündlichrheumatologischen Erkrankungen – Enge Kooperation mit physikalmedizinischer Praxis im Rahmen einer Praxisgemeinschaft – Engagiertes Team mit sehr gutem Betriebsklima – Rheumatologische Fachassistentin und RFA-Sprechstunde – Teilnahme an Registern und Anwendungsbeobachtungsstudien

Pandurenweg 8 94469 Deggendorf Tel. 0991 3719697 Fax 0991 3719698 praxis@rheumapraxis-deggendorf.de www.rheumapraxis-deggendorf.de

– Weiterbildungsbefugnis (internistische Rheumatologie) für 18 Monate – Flexibel gestaltbare Arbeitszeiten – Option zur späteren Partnerschaft Deggendorf liegt am Fuße des Bayerischen Waldes und bietet zahlreiche Möglichkeiten zur Freizeitgestaltung sowie ein gutes Familien- und Bildungsangebot. Alle Schulformen und technische Hochschule vor Ort, vielfältiges Kulturangebot, direkte Autobahnanbindung.

Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis gesucht Für 1 von 3 Vertragsarztsitzen in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz suchen wir ab den Quartal II 2022 variable Modalitäten vom Kauf bis angestellten Option oder Jobsharing durch Kauf. Wir bieten: – Ein großes Einzugsgebiet mit über Jahren gewachsenem Patientenstamm – Eine verkehrsgünstige, zentrale schöne Lage der Praxis – Eine moderne Einrichtung auf hohem technischen Niveau – Ein erfahrendes, gut eingespieltes und freundliches Team an MFA's/RFA's – Ein kollegiales Ärzteteam – Ein eigenes Rheumatologisches Schwerpunktlabor, Sonografie, Kapillarmikroskopie und EKG – Gute Kooperation mit den Zuweisern – Anschluss an ein breites Netz von Fachärzten und Kliniken (incl. Rheumatologischer Schwerpunktklinik) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – And last but not least: Einen hohen Freizeitwert der Umgebung.

Bei Interesse wenden Sie sich gerne an folgende E-Mail: Pick@rheumapraxis-badneuenahr.de oder telefonisch an: 02641/9029053 oder 20641/36240

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

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Kollegin/Kollege als Partner/in – bevorzugt in Teilzeittätigkeit

NEU

Umsatzstarke internistisch-rheumatologische Privatpraxis in Frankfurt am Main – Zentrum bietet: Gesamte breite Internistik (ohne Endoskopie): – digitales Röntgen, MRT Gelenke, DEXA, – großes Labor (internistisch und rheumatologisch) – Sono: Siemens Acuson 2000, Belastungs-EKG, Lungenfunktion. Großer, treuer Patientenstamm. Die Mitarbeiterinnen sind seit 20 Jahren zusammen und stellen selbst eine starke Patientenbindung her. Wir achten auf ein stressfreies Arbeitsklima mit freier Einteilung der Zeiten. Es ist immer nur ein Arzt anwesend was für ein ruhiges, konzentriertes Arbeiten sorgt. Falls Sie sich so eine befriedigende Arbeit in ganzer medizinischer Breite bei sehr gutem Verdienst vorstellen können, melden Sie sich bitte unter: privatpraxis-ffm@gmx.de

FÄ/FA für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie oder FÄ/FA für Innere Medizin mit Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie Ihre Qualifikationen: – Facharzt/ärztin für Innere Medizin und Rheumatologie (Oberarzt/ärztin) oder – Abgeschlossene Weiterbildung in Innerer Medizin (Facharzt/-ärztin für Innere Medizin) und geplante Weiterbildung im Schwerpunkt Rheumatologie – Erfahrungen in den Bereichen stationäre Behandlung von Patient* innen mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung einer rheumatologischen Komplexbehandlung – Teamfähigkeit, Leistungsbereitschaft und Flexibilität Unser Angebot: – Mitarbeit im Aufbau des neu eingerichteten Fachbereiches internistische Rheumatologie mit abwechslungsreicher klinischer Tätigkeit – Kollegiale Arbeitsatmosphäre in einem sich neu entwickelnden Team – Attraktive und umfassende Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Langfristige Entwicklungsperspektive – Teilnahme an Hintergrunddiensten (Fachrheumatologischer Bereitschaftsdienst) und konsiliarischen Tätigkeiten – Interdisziplinäre Kooperation – Eine Stellenbesetzung in Teilzeit ist grundsätzlich möglich Nähere Informationen zur Stelle: Arbeitszeit: Vollzeit oder Teilzeit, Besetzung zum 01.08.2021 Kontakt: Hessing-Kliniken Augsburg, Fachbereich Internistische Rheumatologie, Bewerbungen richten Sie bitte schriftlich an die Personalabteilung: bewerbung@hessing-stiftung.de unter Angabe des frühestmöglichen Eintrittstermins. Für Rückfragen steht Ihnen der Ärztliche Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt (0821 909-244) oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle (0821 400-2359) gerne zur Verfügung.

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Facharzt (m/w/d) Innere Medizin/ Rheumatologie (Voll- oder Teilzeit)

BDRh

NEU

Für unser internistisches Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) mit zwei Vertragsarztsitzen in den Schwerpunkten Lungen-/Bronchialheilkunde und Rheumatologie suchen wir in der Nachfolge einen Facharzt (m/w/d) für Rheumatologie. Das Ambulante Behandlungszentrum Obermain ist ein MVZ der Gesundheitseinrichtungen des Bezirks Oberfranken (GeBO) und befindet sich auf dem Gelände des Bezirksklinikums Obermain. Seinen Behandlungsschwerpunkten entsprechend arbeitet das MVZ eng mit der Lungenfachklinik und der Klinik für Internistische Rheumatologie des Bezirksklinikums zusammen. Das garantiert unseren Patienten eine hohe Fachkompetenz mit enger Verzahnung der ambulanten mit der stationären Versorgung. Alles funktioniert in räumlicher Nähe und auf kurzen Wegen. Ihr Profil: – Facharzt (m/w/d) für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie – Berufserfahrung im ambulanten, vertragsärztlichen Bereich wünschenswert, jedoch keine zwingende Voraussetzung – Qualifikation zur Erbringung von Speziallaborleistungen nach Absch. 32.3 EBM bzw. die Bereitschaft zum Erwerb dieser Fachkenntnisse – Bereitschaft zu Fort- und Weiterbildung – patientenorientierte, kontaktbereite und kollegiale Persönlichkeit – Freude und Fähigkeit an der Behandlung von Patienten – Gespür für den Umgang und die Motivation von Menschen – ganzheitliches Denken – zielorientiertes und strukturiertes Verhalten und Arbeiten – Verantwortungsbewusstsein, Zuverlässigkeit – gute und empathische Kommunikation – Freude an der Arbeit in einem multiprofessionellen Team – Entscheidungsfähigkeit und -freude Wir bieten: – attraktive Vergütung – eine intensive Einarbeitung in einer kollegialen und motivierenden Teamatmosphäre – betriebliche Zusatzrente – geregelte Arbeitszeiten, mitarbeiterorientierte Dienstplangestaltung, elektronische Zeiterfassung und attraktive Teilzeitmodelle – ein vielfältiges Angebot an Fort- und Weiterbildung – betriebliche Gesundheitsvorsorge – Mitarbeiterrabatte und kostenlose Parkplätze – kostengünstige Wohnmöglichkeiten auf dem Klinikgelände Bitte bewerben Sie sich online. Um Transportaufwendungen zu vermeiden senden wir postalisch eingegangene Bewerbungen nicht zurück. Wir bitten Sie um Verständnis. Wir informieren Sie gerne vorab! Fachbereich CA Dr. med. Al Hamoud Tel. 09547 81 2543 Personalbereich Recruiting Frau Sylvia Schicke Tel. 0921 283 7220

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Fachärztin/Facharzt für Rheumatologie

NEU

Für unser interdisziplinäres und sektorübergreifendes Versorgungszentrum (MVZ) mit den Fachrichtungen Neurochirurgie, Schmerztherapie, Rehabilitationsmedizin, Rheumatologie und Orthopädie suchen wir eine engagierte Kollegin / einen engagierten Kollegen mit Interesse an interdisziplin rer Arbeit und Interesse zur Gestaltung der eigenen Arbeitsumgebung. Sie… – sind Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/Rheumatologie – haben Berufserfahrung im stationären Umfeld und – haben Interesse an ambulanter Tätigkeit – können sich vorstellen, in beiden Bereichen (ambulant/stationär) im Rahmen der intersektoralen Versorgung tätig zu werden – schätzen flache Hierarchien und eine kollegiale Arbeitsumgebung – haben Spaß, Projekte voranzubringen und zu gestalten – bringen Zuverlässigkeit und Entscheidungsfreunde mit. Wir… – sind ein dynamisches interdisziplinäres Team – denken interdisziplinäre und intersektorale Versorgung neu – bieten geregelte und familienfreundliche Arbeitszeiten – freuen uns über neue Ideen und Konzepte – können uns perspektivisch eine Teilhaberschaft von Ihnen bei uns vorstellen. Haben wir Ihr Interesse geweckt? Dann nehmen Sie mit uns Kontakt auf! Fachärzte Rhein-Main-Nahe MVZ GmbH Dr. med. St. Welschehold M.A. An der Goldgrube 11, 55131 Mainz Tel. 06131 6982020 welschehold@fachaerzte-rhein-main-nahe.de

WBA (w/m/d) im Fach Innere Medizin und Rheumatologie in Teilzeit (50 %) Ich suche eine/n WBA im Fach Innere Medizin und Rheumatologie in Teilzeit (50 %) in einer gut etablierten internistischrheumatologischen Praxis in Zentrum von Bad Homburg. Ich biete:

Kontakt:

– eine übertarifliche Bezahlung

Dr. med. Alexander Messis

– Möglichkeit der Weiterbeschäftigung im Anschluss an die Weiterbildung

info@internist-rheumatologe.de www.internist-rheumatologe.de

– freundliches, kollegiales Team – sehr familienfreundliche Arbeitszeiten Praxisausstattung: Labor, Sonographie, DEXA und Kapillarmikroskopie, weitere Leistungen inkl. Physiotherapie, manuelle Therapie, medizinische Trainingstherapie

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

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Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie für MVZ

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zum nächstmöglichen Zeitpunkt in Gummersbach gesucht (Voll- oder Teilzeit in Anstellung). Wir sind eines von zwei medizinischen Versorgungszentren in Trägerschaft des Klinikums Oberberg (neben Rheumatologie FÄ für Rehabilitation und physikalische Therapie, Unfallchirurgie, Handchirurgie). Wir bieten: – großzügige, moderne Räumlichkeiten in einem Ärztehaus mit Tiefgarage und großer Fachabteilung für Physiotherapie und medizinische Rehabilitation. – sympathisches Mittelzentrum im Oberbergischen mit hohem Freizeitwert, bezahlbarem Wohnraum und guter Anbindung nach Köln (durch antizyklische An/Abfahrt in ca. 30 min erreichbar) – Job-Ticket – preiswertere Verköstigung in der sehr guten klinikeigenen Cafeteria – eigenes immunologisches Labor – Teilnahme am ASV „Rheuma am Rhein“ – modernste farbdopplersonographische Ausrüstung, Punktions- und Infusionsraum, Rheumatologische Fachassistentinnen – angenehmes Arbeitsklima und eine Vergütung auf Oberarztniveau. Kontakt: Ihre Bewerbung können Sie gerne per E-mail (michael.ortmann@klinikum-oberberg.de) oder per Post an die u. a. Adresse senden. Dr. Med. Michael Ortmann Internist/Rheumatologe Ärztlicher Leiter MVZ Gummersbach Am Hüttenberg 1 51643 Gummersbach Tel.: 0151-15641172

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für eine internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Darmstadt Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich, aber nicht Bedingung. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor. Bei Interesse melden Sie sich bitte unter: BAG, Dr. med. Johannes Häntsch, Dr. med. Thomas Busch, Innere Medizin-Rheumatologie Eschollbrücker Str. 26, 64295 Darmstadt, Tel. 06151-3919203, j.haentsch(at)t-online.de

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

STREITTHEMA IN DER RHEUMATOLOGIE

Biosimilars: Kommt der Austausch durch die Apotheken? Vor allem in der Rheumatologie nimmt die Bedeutung biotechnologisch hergestellter Arzneimittel (Biologika) zu. Um Kosten zu sparen, werden die Vertragsärzte dabei angehalten, die in der Regel preisgünstigeren Nachahmerpräparate (Biosimilars) zu verordnen. Das klappt auch ganz gut. So sind nach Auskunft der Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars allein im Jahr 2020 durch die Verordnung von Biosimilars Einsparungen in Höhe von 1,1 Milliarden Euro erzielt worden.* Dennoch beauftragte der Gesetzgeber in § 129 Abs. 1a Satz 3 SGB V den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), Hinweise für die Austauschbarkeit von Biologika durch Biosimilars zu geben, und zwar durch Apotheken! Ein entsprechender Beschluss soll bis August 2022 vorliegen.

Zwar kann bei allen Biosimilars, die mit Bezug auf dasselbe Referenzarzneimittel die Zulassung erhalten haben, auf Grundlage der Prüfung von Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit durch die Zulassungsbehörde grundsätzlich von einer therapeutischen Vergleichbarkeit ausgegangen werden. Dennoch besteht bei einer Umstellung ein erhöhter Beratungs- und Aufklärungsbedarf gegenüber dem Patienten.

Problemfelder Beratung, Erklärung und Nachverfolgbarkeit

Gegen diese Form der Austauschbarkeit regt sich jedoch massiver Widerstand, und zwar sowohl aus der Ärzteschaft als auch aus Apothekerkreisen. Sehen die Ärzte vor allem die Kontinuität der Patientenbehandlung in Gefahr, dürften sich bei einem automatischen Austausch vor allem die Apotheker mit haftungsrechtlichen Fragen konfrontiert sehen.

Gegenwind von Ärzten und Apothekern Beide Seiten verweisen darauf, dass Biosimilars nicht mit Generika vergleichbar sind. Letztere werden beispielsweise bei Vorliegen eines Rabattvertrages bedenkenlos anstelle eines Originalpräparats ausgegeben. Hingegen ist die therapeutische Vergleichbarkeit von Biosimilars und ihren Referenzarzneimitteln nicht hundertprozentig gegeben. Da die Wirkstoffe von biologischen Arzneimitteln in lebenden Zellen von Tieren und Pflanzen oder gentechnisch veränderten Organismen gewonnen werden, sind Biosimilars nicht immer völlig identisch mit dem Original(wirkstoff ). Zum einen gibt es beim Einsatz von lebenden Zellen natürliche Abweichungen und zum anderen können bereits minimale Veränderungen der Herstellungsparameter Einfluss auf den Produktionsprozess haben.

Dies ergibt sich auch aus der Neufassung der Arzneimittelrichtlinie (AMRL). Gemäß § 40a Abs. 3 Satz 4 AMRL soll der behandelnde Arzt den Patienten über die Gründe der Umstellung auf ein Biosimilar informieren. Liegen dabei patientenindividuelle medizinische Gründe vor, die gegen den Wechsel auf ein anderes, „biosimilares“ Präparat sprechen, wie beispielsweise erwartbare Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten oder auch eine bestehende instabile Therapiesituation, so hat die Umstellung zu unterbleiben. Darüber hinaus soll nach § 40a Abs. 3 Satz 5 AMRL bei Wirkstoffen, die von Patienten allein appliziert werden, die Handhabung der Applikation des neuen Arzneimittels von dem behandelnden Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal demonstriert werden. Werden nun jedoch die Apotheken dazu berechtigt bzw. verpflichtet, die Umstellung in eigener Verantwortung durchzuführen, stellt sich die Frage, ob die in § 40a AMRL genannten Pflichten auf sie übergehen. Um diese jedoch erfüllen zu können, müssten die Apotheker wissen, welche patientenindividuellen Besonderheiten vorliegen. Wie soll das funktionieren? Schließlich haben die Apotheker keinen Einblick in die Patientenakte. Zudem muss die Umstellung auf ein Biosimilar dem Patienten erklärt werden. Den Apothekern wird dabei eine Beratung übertragen, welche die Qualität eines „Arzt-Patienten-Gespräches“ erreichen soll. Wo soll dieses Gespräch stattfinden? Im Verkaufsraum der Apotheke? Oder im Aufenthaltsraum der

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Apothekenmitarbeiter? Ein abgeschlossenes Sprechzimmer, in dem ein vertrauliches Patientengespräch gewährleistet werden kann, werden die meisten Apotheken wohl nicht vorhalten können. Zusammengefasst tragen damit die Apotheken bei einem entsprechenden Austausch die Verantwortung und damit die Haftung dafür, dass der Patient ordnungsgemäß über die Umstellung aufgeklärt wird. Der Arzt wiederum scheint von dieser Pflicht entbunden zu sein, soweit der Austausch ohne seine Kenntnis in der Apotheke vollzogen wird. Ein weiterer Aspekt ist, dass bei einer so sensiblen Gruppe von Medikamenten Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden können. Um diese Nebenwirkungen zu überwachen und nachverfolgen zu können, müssen vor allem die Ärzte die Chargennummer des betreffenden Arzneimittels kennen. Wird aber ein Biologikum in der Apotheke durch ein Biosimilar ausgetauscht, so ist nicht ohne weiteres garantiert, dass der behandelnde Arzt nach einem Austausch über die Chargennummer informiert wird.

Fazit Nach alledem bestehen große Zweifel, ob der vom Gesetzgeber erteilte Auftrag an den G-BA erforderlich und sinnvoll ist. Es bleibt deshalb abzuwarten, wie der G-BA bis August 2022 die vorgenannten Probleme lösen wird, es sei denn, der Gesetzgeber zieht noch vor Ablauf der Frist seinen „Auftrag“ zurück. m *Dtsch Arztebl 2022; 119(8): A-326/B-267

Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei TACKE KOLLER Rindermarkt 3 und 4 80331 München Tel.: 089 / 18 94 43 30 Fax: 089 / 18 94 43 33 Mail: koller@tacke-koller.de

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Behandlung von Ukraine-Flüchtlingen Frage: Wir behandeln derzeit sehr viele Flüchtlinge aus der Ukraine. Ist auch die Behandlung chronischer Erkrankungen wie Rheuma bei Flüchtlingen möglich oder dürfen hier nur akute Behandlungen durchgeführt werden? Sind dabei ASVLeistungen möglich? Antwort: Soweit eine rheumatische Erkrankung akute Schmerzen verursacht, ist in jedem Fall eine Behandlung nach § 4 Asylbewerberleistungsgesetz (AsylbLG) gerechtfertigt. Dieser Begriff ist nach meinem Verständnis weit auszulegen. Also greift er auch dann, wenn die Behandlung der akuten Erkrankung oder der Schmerzzustände untrennbar eine Therapie des Grundleidens voraussetzt oder bei chronischen Erkrankungen, die sonst akut werden würden.

RA Christian Koller

Aber auch Leistungen, wenn deren Behandlung zur Sicherung der Gesundheit unerlässlich sind und chronische Erkrankungen vermeiden können, sind erstattungsfähig. Liegt dabei jedoch kein akut behandlungsbedürftiger Fall vor, sind diese Leistungen gemäß § 6 AsylbLG von einer Genehmigung der zuständigen Behörde abhängig. Hingegen ist eine Aufnahme der Flüchtlinge in die Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung (ASV) nicht möglich. Kostenträger für ASV-Leistungen sind die Krankenkassen, hingegen für die Flüchtlinge die Städte, Landkreise und Bezirke. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de. Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Therapien, Krankheitsrisiken und Impfungen im Fokus Das Thema COVID-19 drückt der Rheumatologie weiter den Stempel auf. Im Fokus bleiben die Risiken von Patienten mit autoimmunen, entzündlichen rheumatischen Erkrankungen (AIRD) sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von COVID-19-Impfungen. Im Folgenden sei ein kurzer Überblick über die aktuellen Entwicklungen gegeben.

Daten aus den EULAR COVID-19- und CARRA-Registern sowie der COVID-19 Global Paediatric Rheumatology Database von Kimme Hyrich, Manchester (Großbritannien), und Kollegen ergab, vorwiegend Patienten juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) einschließend, eine relativ niedrige Hospitalisierungsrate (7 %). Höher war wie bei Erwachsenen das Risiko bei systemischem Lupus erythematodes, Mischkollagenosen und Vaskulitiden (OR 4,3), autoinflammatorischen Syndromen (OR 3,0) und Adipositas (OR 4,0). Biologika schienen nicht mit einem schlechteren Verlauf assoziiert zu sein. (4) Auch bei Jugendlichen mit AIRD ist von einer guten Wirksamkeit (und Sicherheit) der mRNA-Imfungen auszugehen, die aber bezüglich des humoralen Ansprechens nicht ganz an das Niveau bei gesunden Jugendlichen heranreicht, berichteten israelische Experten um Merav Heshin-Bekenstein, Tel Aviv. (5) Zu Beginn zu den bei COVID-19-Patienten erprobten Medikamenten aus der Rheumatologie: Nachdem die EMA Ende 2021 erst den bei schwerem COVID-19 getesteten Interleukin6-Rezeptorinhibitor (IL-6-Ri) Tocilizumab (in Kombination mit Glukokortikoiden, GK) und dann den IL-1-Ri Anakinra zugelassen hat, steht diese Zulassung für den von der WHO bereits empfohlenen Januskinase-1/2-Inhibitor (JAKi) Baricitinib noch aus. Dieser reduzierte in der von Peter Horby, Oxford (Großbritannien), und Kollegen vorveröffentlichten RECOVERY-Studie die Mortalität von mit schwerem COVID-19 hospitalisierten Patienten (12 vs. 14 %; adj. Rate Ratio, RR 0,87) sowie Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und erhöhte die Chance, nach 28 Tagen lebend aus der Klinik entlassen zu werden. Die für Baricitinib demonstrierten Vorteile blieben jedoch deutlich hinter jenen früherer Studien zurück. Ein Grund hierfür könnte die sehr gute Standardtherapie (zu 95 % Dexamethason, 23 % mit Tocilizumab und 20 % mit Remdesivir) sein. (1) Kein Nutzen wurde hingegen für den JAKi Ruxolitinib in der Phase-III-Studie RUXCOVID nachgewiesen. (2)

Vermehrt Daten zu Kindern und Jugendlichen verfügbar Dass das Risiko von AIRD-Patienten für eine COVID-19-Infektion (RR 1,53) und auch die Mortalität (Odds ratio, OR 1,74) erhöht sind, ergab eine große Metaanalyse von Experten der Global Rheumatology Alliance um Richard Conway, Dublin (Irland) und Evelyn Hsieh, New Haven (USA). (3) Die bislang größte Analyse zu Kindern und Jugendlichen mit AIRD – unter Nutzung von

Eine Studie zu nicht-vakzinierten AIRD-Patienten von David Simon und Georg Schett, Erlangen, ergab, dass mit bDMARDs behandelte Teilnehmer eine niedrigere Prävalenz von SARSCoV-2-Antikörpern aufwiesen, nach der Infektion seltener serokonvertierten und ein weniger langlebiges humorales Ansprechen zeigten. (6) Dass AIRD-Patienten mindestens drei mRNA-Impfungen benötigen, bestätigen Julie J. Paik, Baltimore (USA) und Kollege, die nach der Booster-Impfung bei 92 % ein verbessertes humorales Ansprechen feststellten. Insbesondere Patienten auf Rituximab und Mycophenolat Mofetil (MMF) sind dringliche Kandidaten für eine vierte Impfdosis (also einen zweiten Booster). (7) Deutsche Experten um Robert Biesen, Berlin, kommen auf Basis einer retrospektiven Studie zu der Schlussfolgerung, dass bei Patienten auf Methotrexat (MTX) das humorale Ansprechen erniedrigt und eine 10-tägige Pause nach der Impfung empfehlenswert ist, um die Chance ausreichend hoher Antikörpertiter zu wahren. (8) m

Quellen: 1 medRxiv 2022; doi: 10.1101/2022.03.02.22271623 2 Lancet Rheumatol 2022; doi: 10.1016/S2665-9913(22)00044-3 3 Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42030 4 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222241 5 Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac103 6 Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42035 7 Lancet Rheumatol 2022; doi: 10.1016/S2665-9913(22)00065-0 8 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221876

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

DGRh-Empfehlungen zum Management von frühem COVID-19 bei Risikopatienten Für Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf gibt es neue Therapieoptionen, was die Ad-Hoc-Kommission COVID-19 der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zu einer Aktualisierung ihrer Empfehlungen zu deren Einsatz bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) veranlasste. Bei noch stark limitierter Datenlage zur passiven Immunisierung und antiviralen Therapie bei der jetzt vorherrschenden Omikron-Variante von SARS-CoV-2 beruhen diese Empfehlungen vorwiegend auf einem Expertenkonsens bzw. Extrapolation aus Erfahrungen mit vorherigen Varianten.

die Wahrscheinlichkeit eines schweren COVID-19-Verlaufs deutlich. Laut aktueller STIKO-Empfehlung vom 17. Februar 2022 wird u. a. bei ≥70-Jährigen, Personen mit hohem Risiko für schwere Verläufe und immundefizienten Menschen bereits eine zweite Auffrischimpfung mit einem mRNA-Impfstoff ≥3 Monate nach der ersten Auffrischimpfung empfohlen. Bei relevant immunsupprimierten Patienten, insbesondere, wenn die Immunsuppression schon während der Impfungen bestand, ist der Impfschutz womöglich vermindert bzw. ungewiss. Im Zweifelsfall kann bei der Abwägung der Indikation zur COVID19-Frühtherapie von einem unzureichenden Schutz ausgegangen werden. Selbst wenn eine gute Antikörperantwort (oder T-Zell-Antwort) nach der Impfung nachgewiesen wurde, der Patient aber aktuell stark immunsupprimiert ist, kann eine erhöhte Gefährdung vorliegen.

Risiko für schweren COVID-19-Verlauf bei ERE-Patienten Entscheidend für die Abschätzung des Risikos für einen schweren COVID-19-Verlauf bei ERE-Patienten sind die Krankheitsaktivität, Organschäden, bestimmte immunsuppressive Therapien, aber auch für die Allgemeinbevölkerung geltende Risikofaktoren. Folgende spezifische Faktoren und Therapien sind mit einem schweren COVID-19-Verlauf bei ERE-Patienten assoziiert: Krankheitsassoziierte Aspekte sind hohe (inflammatorische) Aktivität der Erkrankung, primäre und sekundäre Immundefizienz und relevante Organbeteiligung (z. B. Niere/ Lunge), als Therapien sind Cyclophosphamid (CYC), Rituximab, Mycophenolat Mofetil (MMF), Glukokortikoide (GK) ≥10 mg/Tag, Januskinase (JAK)-Inhibitoren (Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib), Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin A, Tacrolimus), Azathioprin und Kombinationen von mehreren Immunsuppressiva inklusive Methotrexat zu nennen. Besonders gefährdet sind ungeimpfte oder unvollständig geimpfte Personen. Obwohl die Impfung keinen vollständigen Schutz gegen die Omikron-Variante verleiht, schützt sie meist vor schwerem Verlauf und Hospitalisierung. Auch bei Patienten mit Risikofaktoren reduziert die komplette Grundimmunisierung (1. u. 2. Impfung) mit mindestens einer Auffrischimpfung

Kandidaten für passive Immunisierung oder antivirale Therapie Eine passive Immunisierung oder antivirale Therapie sollte im Falle einer nachgewiesenen, symptomatischen SARS-CoV2-Infektion erwogen werden bei Patienten mit ERE und zusätzlichen Risikofaktoren, die womöglich keinen suffizienten Impfschutz haben (noch nicht oder nicht vollständig geimpft oder aufgrund relevanter Immunsuppression). Auch gilt dies für vollständig Geimpfte mit relevant immunsupprimierender Therapie (z. B. höher dosierte GK, Cyclophosphamid, Rituximab, MMF, Calcineurin-Inhibitoren, Azathioprin) kurz vor oder während der Impfung oder hoher systemischer Aktivität einer ERE, die eine eingeschränkte spezifische Immunantwort gegen SARS-CoV-2 möglich erscheinen lässt. Die Entscheidung erfolgt nach Abwägung des individuellen Risikos unter Berücksichtigung der allgemeinen und krankheitsbedingten Risikofaktoren. Wichtig ist der Beginn in der Frühphase der COVID19-Erkrankung: Eine medikamentöse antivirale Therapie oder passive Immunisierung mit monoklonalen Antikörpern sollte möglichst ≤5 Tage nach Symptombeginn begonnen werden.

Antivirale Therapieoptionen Zu den antiviralen Medikamenten zählt Nirmatrelvir kombiniert mit Ritonavir (Paxlovid®), zugelassen für die Therapie →

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

von COVID-19 bei Risikopatienten für einen schweren Verlauf. Die Einnahme (≤5 Tage nach Symptombeginn) erfolgt alle 12 h mit je einer Tablette Nirmatrelvir (150 mg) plus einer Tablette Ritonavir (100 mg) über 5 Tage. Die Therapie senkte in klinischen Studien die Hospitalisierungsrate um ca. 89 %. Auch bei Omikron-Varianten wird von einer suffizienten Wirkung ausgegangen. Mögliche Nebenwirkungen sind u. a. Dysgeusie, Diarrhö, Kopfschmerzen und Erbrechen. Zu beachten ist das Ritonavir-bedingte hohe Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch Interaktion mit CYP450-Isoenzymen. Bei einer eGFR <30 ml/min. ist es kontraindiziert. Molnupiravir (Lagevrio®) ist zugelassen zur Therapie von COVID-19 bei Erwachsenen, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben. Die Einnahme sollte ≤5 Tage nach Infektion starten. Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg (4 Kapseln á 200 mg) alle 12 h über 5 Tage. Wichtigste Nebenwirkungen sind auch hier Erbrechen, Übelkeit, Durchfälle und Kopfschmerzen. Molnupiravir ist teratogen und darf Schwangeren nicht verabreicht werden. In den bisherigen Studien zeigte sich eine Reduktion der Hospitalisierungsrate um ca. 48 %. Paxlovid® und Lagevrio® können bei gesicherter Infektion im Rahmen der Indikation rezeptiert werden: Verordnung auf Muster 16, Kostenträger Bundesamt für Soziale Sicherung (BAS) mit dem IK 103609999 und nicht zu Lasten der Krankenkasse bzw. -versicherung. Bislang ist die Angabe „gültig bis“ zur Prävention missbräuchlicher Verwendung erforderlich. Rezepte sind binnen 5 Werktagen nach Ausstellung einzulösen. Alle Apotheken können die Medikamente kurzfristig über den Großhandel erhalten, eine Bevorratung in Apotheken, Kliniken oder Praxen ist derzeit nicht vorgesehen. Unerwünschte Ereignisse sollen wie üblich umgehend an das BfARM gemeldet werden.

Passive Immunisierung Zur passiven Immunisierung sind mehere neutralisierende monoklonale Antikörper gegen das Spike-Protein von SARSCoV-2 von der EMA zugelassen. Die Therapie ist umso wirksamer, je früher diese gegeben werden (möglichst ≤5 Tage nach Auftreten der ersten COVID-19-Symptome). Bei rechtzeitiger Verabreichung senken sie das Risiko für eine schwere Erkrankung und Tod durch COVID-19 erheblich um ca. 75-85 % je nach Studie und Antikörper. Zu beachten ist jedoch, dass die meisten Präparate gemäß in vitro-Analysen die Omikron-Variante schlechter neutralisieren.* So sind Regdanvimab (Regkirona®) und die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab (Ronapreve®) gegen die Omikron-Variante praktisch unwirksam und sollten nicht eingesetzt werden. Sotrovimab (Xevudy®) ist aktuell der einzige verfügbare Antikörper, der in vitro die erste Omikron-Variante (BA.1) suffizient neutralisiert. Nachdem sich aus Laborstudien# die Hinweise häufen, dass Sotrovimab gegen die inzwischen vorherrschende Variante BA.2 nicht ausreichend wirksam ist, kommt Sotrovimab nur noch infrage, wenn ein sensibler Subtyp nachgewiesen werden konnte.

Zugelassen ist Sotrovimab für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion und erhöhtem Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf, aber ohne erforderliche Sauerstoff-Supplementierung. Es wird in sogenannten Sternapotheken (meist große Klinikapotheken) vorgehalten und ist daher primär in Krankenhäusern verfügbar. Nach 1x i.v.-Gabe von 500 mg Sotrovimab über 30 Minuten ist eine Nachbeobachtung von ≥1 h einzuhalten, da es selten zu Infusionsreaktionen kommen kann. Es empfiehlt sich, zeitnah mit den jeweiligen Krankenhäusern/Zentren in der Region Kontakt aufzunehmen, um Patienten diese Therapie zeitgerecht zu ermöglichen. Aufgrund einer Resistenzentwicklung von SARS-CoV-2 gegen Antikörpertherapien, die sich vereinzelt bei Patienten mit schweren primären und sekundären Immundefekten zeigte, kann bei diesen oder bei sehr starker Immunsuppression auch eine Kombination von antiviralen Medikamenten und passiver Immunisierung in einem infektiologischen Zentrum erwogen werden.

Präexpositionsprophylaxe Neu verfügbar mit einer EMA-Empfehlung und Notzulassung und für Zentren über das BMG beziehbar ist eine Präexpositionsprophylaxe für Patienten mit unzureichendem Impfansprechen mit der Antikörperkombination Tixagevimab/Cilgavimab (Evusheld®).§ Diese langwirksame Kombination hat in ersten in vitro-Studien eine zumindest weitgehend erhaltene Neutralisation gegen Omikron BA.1 und partiell auch BA.2 gezeigt. In Studien zeigte sich eine Reduktion schwerer Verläufe bei Patienten mit moderater bis schwerer Immundefizienz oder deutlich vermindertem Impfansprechen aufgrund einer immunsuppressiven Therapie um 83 %. Tixagevimab/Cilgavimab wird alle 6 Monate als i.m.-Injektion jeder der Komponenten verabreicht. Die Indikation für ein eine solche Therapie sollte durch oder in enger Abstimmung mit entsprechend erfahrenen infektiologischen Zentren getroffen werden. Ausdrücklich betont die Ad-Hoc-Kommission der DGRh, dass die Präexpositionsprophylaxe kein Ersatz für die Impfung, sondern für eine fehlende Impfantwort aufgrund von Immundefekten oder immunsuppressiven Therapien ist. Eine Gabe bei Schwangeren und Stillenden wird aufgrund mangelnder Daten nicht empfohlen. m *siehe z. B. Signal Transduct Target Ther 2022; 7(1): 28 siehe z. B. Nature 2022; doi: 10.1038/s41586-022-04594-4, N Engl J Med 2022; doi: 10.1056/NEJMc2201933 #

§ Tixagevimab/Cilgavimab erhielt am 30. März die EU-Zulassung für die Präexpositionsprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (Körpergewicht >40 kg).

Quelle: DGRh-Mitteilung, 31. März 2022

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Stieda-Schatten als Zufallsbefund bei einer Psoriasis-Arthritis ANAMNESE: Die 70-jährige Patientin stellte sich 2019 bei polytopen Gelenkschmerzen, betont im Bereich des Handskeletts sowie der Kniegelenke, zur weiteren rheumatologischen Abklärung erstmals vor. Seit Ende 1/2019 Schmerzen und Schwellungen im Bereich des Handskelettes, initial an D2 der linken Hand. Darüber hinaus Schmerzen im Bereich der Kniegelenke. Z. n. Skitrauma mit Innenbandläsion am linken Kniegelenk vor Jahren.

bar. Im Vorfußbereich daktylitisähnliche Schwellung der Zehen, insbesondere am Großzehen rechts. Beginnende Krallenzehenbildung. Haut: psoriasiforme Hautveränderungen im Bereich der Unterschenkel. LABOR: CRP 21,5 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 69/h, Hb 11,2 g/dl, RF neg., ANA 1:100., HLA-B27 negativ. RÖNTGEN: Befunde s. u.

KLINISCHER BEFUND: 158 cm, 57 kg. Gelenkstatus: synovitische Schwellungen der Handgelenke beidseits sowie der Fingergrundgelenke D5 rechts und D2 und 3 links. Ferner Schwellung am Fingermittelgelenk D2 und 3 rechts und eher derbe Schwellung am Fingerendgelenk D5 rechts. Hier Faustschluss eingeschränkt. Ferner Schwellung am Fingermittelgelenk D2 links. Schwellung im Bereich der Sprunggelenke. Im Bereich der Kniegelenke kein Erguss tast-

DIAGNOSE: Stieda-PellegriniKöhler-Schatten BEMERKUNGEN: Der Stieda-Pellegrini-Köhler-Schatten ist eine Verknöcherung im Ursprung des Innenbandes des Kniegelenkes. Er ist röntgenologisches Zeichen einer stattgehabten Verletzung des Innenbandes. Das hierdurch verursachte Hämatom verkalkt und erscheint

als knochendichter Schatten im Röntgenbild. Hiervon abzugrenzen ist der viel seltenere knöcherne Ausriss des Bandes. Die Stieda-Pellegrini-Köhler-Läsion selbst verursacht in der Regel keine Beschwerden. Teilweise tritt eine druckschmerzhafte Verhärtung am Kondylus auf. Bei Schmerzen im medialen Kniegelenk spricht man auch von einem StiedaPellegrini-Köhler-Syndrom. Im Röntgenbild ist die Verkalkung neben dem medialen Femurkondylus erkennbar. Sie weist oft eine lineare oder gekrümmte Form auf und verläuft parallel zur femoralen Kortikalis. Die Verkalkung ist sonografisch vor allem im Längsschnitt darstellbar. In der MRT erscheint die Stieda-Pellegrini-KöhlerLäsion als Ossikel bzw. Enthesophyt mit einem Knochenmarksignal. Das Ligamentum collaterale mediale ist in der Regel verdickt. FAZIT: Beim sogenannten Stieda-Schatten handelt es sich meist um einen radiologischen Zufallsbefund. In seltenen Fällen treten Schmerzen im medialen Kniegelenksanteil auf. Eine medikamentöse Therapie ist in der Regel nicht erforderlich. m

Abb. 1b

Abb. 1a

Abb. 1a: Übersichtsbild linkes Kniegelenk a.p. Geringe Ausziehungen der Interkondylenhöcker. Die Gelenkspaltweite noch altersentsprechend. Chondrokalzinose des lateralen Meniskus. Keine entzündlichen oder über die Norm hinausgehenden degenerativen Gelenkveränderungen bei vordiagnostizierter Psoriasis-Arthritis. Schalenförmige Verkalkungsstruktur im distalen Femurbereich medialseitig. Abb. 1b: Detailausschnitt linker distaler Femur.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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RHEUMA UPDATE 2022 – Mainz

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RHEUMA UPDATE 2022

Highlights aus der Rheumatologie In diesem Jahr nahmen wieder über 1.000 Ärzte aus dem deutschsprachigen Raum am 17. Rheumatologie-Update-Seminar vom 25.-26. März 2021 teil – die meisten COVID-19-bedingt via Livestream, aber auch viele vor Ort in (erstmals) der Rheingoldhalle in Mainz. Den Schwerpunkt der Veranstaltung unter der Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, und Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, bildeten relevante Publikationen aus 2021. Mit „Rheuma und Niere“ wurde den Teilnehmern wieder ein „Hot Topic“ näher gebracht.

RHEUMAUPDATE

2022

Rheumatoide Arthritis

UPDATE

RHEUMATOLOGIE 2022

Pathogenese und Immunologie Den Auftakt machte wie gewohnt Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, der über das Themenfeld Pathogenese und Immunologie berichtete, so etwa über die potenziellen Effekte von COVID-19 auf die Entstehung von Autoimmunerkrankungen und das kürzlich entdeckte VEXAS-Syndrom. Auch wenn nicht unmittelbar praxisrelevant, sind doch neue Erkenntnisse zur womöglich nur vermeintlich „seronegativen“ rheumatoiden Arthritis (RA) von Interesse: So erhöhte bei Patienten mit ACPAnegativer RA das gemeinsame Vorliegen zweier anderer Autoantikörper (Anti-PTX3 und Anti-DUSP11) die diagnostische Treffsicherheit. In der Prä-RA wurden unabhängig vom ACPAStatus mit Toll-like-Rezeptor (TLR)-2, TNF und Interleukin (IL)-1 dominante Biomarker für die Entwicklung zur manifesten RA ausgemacht, die die Grundlage für künftige Therapiestudien zur Frühintervention mit TNFα-Inhibitoren (TNFi) oder IL-1-Rezeptorinhibitoren (IL-1Ri) bilden könnten.

Mit Diagnostik und Komorbiditäten bei RA befasste sich Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Im Vorstadium der RA, bei klinisch verdächtiger Arthralgie (CSA), lohnt es sich offenbar im MRT nach einer intermetatarsalen Bursitis (IMB) zu suchen, prädiktiv für eine später zu diagnostizierende RA war deren Nachweis aber nur bei ACPA-positiven Patienten. Auch auf Tenosynovitis im MRT sollte geachtet werden – unabhängig vom ACPA-Status ist diese ein guter Marker für frühe RA. Bei CSA und früher RA zeigte zudem ganz klassisch ein positiver Gänsslen (MTP-Squeeze)-Test eine gute Korrelation mit IMB und Synovitis. Ein besonderes Augenmerk sollte bei CSA-„Patienten“ auf die Füße gelegt werden: Im Ultraschall erhöhten Knochenerosionen in ≥1 Gelenk drastisch die Wahrscheinlichkeit für die Progression zur RA. Dass sich durch eine frühe Diagnosestellung und Therapie die Prognose der RA deutlich verbessern lässt, zeigen Daten der französischen ESPOIR-Kohorte: Nach 10 Jahren waren gut 50 % der Patienten in DAS28-Remission. Bei Patienten mit schwierig zu behandelnder, refraktärer RA, die kürzlich von der EULAR genauer definiert wurden (2), gilt es, die Diagnose kritisch zu hinterfragen und überprüfen, ob eine Entzündung als Ursache der Beschwerden objektivierbar ist (CRP, Ultraschall) und inwiefern Komorbiditäten darauf Einfluss nehmen. Eine wichtige Komorbidität auch bei der RA sind interstitielle Lungenerkrankungen (ILD). (1) Definitiv vom Tisch ist hier die Befürchtung, dass Methotrexat (MTX) eine ILD befördern kann. Weiterhin unklar ist, ob es eine MTX-Osteopathie gibt oder es sich um Stressfrakturen bei Risikopatienten handelt – letzteres dürfte wahrscheinlicher sein. Im osteologischen Kontext lesenswert sind auf jeden Fall die DGRh-Empfehlungen zur Glukokortikoid (GK)-induzierten Osteoporose. (3) Im Anschluss gab Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), ein Update zur RA-Therapie. Nur kurz eingegangen sei auf die neuen ACR-Leitlinien (4), die sich im Gegensatz zur EULAR für orales MTX und (so möglich) gegen GK als Bestandteil der Starttherapie aussprechen, die aktuellen Daten zu Januskinase-Inhibitoren (JAKi) sind noch nicht berücksichtigt. Die Phase-IV Head-to-head-Studie Early AMPLE zeigte nach MTX-Versagen bei RF/ACPA- und Shared epitop-positiven Patienten ein besseres Ansprechen auf Abatacept gegenüber

RHEUMA UPDATE 2022 – Mainz

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Hot topic: Rheuma und Niere Nur kurz eingegangen sei auf den exzellenten Hot topic-Vortrag von Prof. Dr. Stefan Weiner, Trier, in dem Neuerungen in der Diagnostik (neue CKD-Epi-Formel zur eGFR-Berechnung), im Monitoring (Dickkopf-3 im Urin als Marker für Niereninsuffizienz) und Management der renalen Beteiligung bei Autoimmunerkrankungen dargelegt wurden. Von direktem praktischem Interesse ist der Befund, dass Allopurinol und Febuxostat nur im Stadium 2-3a und fehlender Proteinurie einen positiven Einfluss auf die eGFR ausüben, nicht aber im Stadium 3-4 und mit großer Proteinurie. Künftig sehr spannend wird der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren, für die eine renale Protektion jenseits des Typ-2-Diabetes evident ist. Kontrollierte Studien zu dieser Substanzklasse in rheumatologischen Indikationen wären absolut wünschenswert.

Bei auf MTX versagenden Patienten schnitt die Triple-Therapie gegenüber der Eskalation auf bDMARDs gar nicht schlecht ab, jedoch war die Dropout-Rate höher. In puncto MTX belegt eine Analyse, dass Darmbakterien bei oraler Einnahme dessen Abbau fördern können – ein weiteres Argument für die s.c.-Applikation. Hydroxychloroquin (HCQ) ist zwar ein sicheres Medikament, bei Patienten mit anamnestischer HerzinsuffizienzHospitalisierung war es aber versus MTX mit einem erhöhten kardiovaskulären (CV) Risiko verbunden. GK sollten möglichst nicht mit PPI kombiniert werden – dies treibt das Risiko osteoporotischer Frakturen noch mehr in die Höhe. In einer Studie war nach Versagen eines Nicht-TNFi-bDMARD der Wechsel auf einen TNFi effektiver als der Switch auf ein zweites Nicht-TNFi-bDMARD. Bei Patienten mit RA und gleichzeitiger DIP-Arthrose sollte aufgrund eines erhöhten Risikos der radiologischen Progression der Arthrose eine Kombination mit csDMARD einer bDMARD-Monotherapie vorgezogen werden. In stabiler Remission kann nach den Ergebnissen der RETROStudie ein DMARD-Tapering ins Auge gefasst werden, Risiken für ein Rezidiv sind ACPA-Positivität, weibliches Geschlecht, bDMARD-Gebrauch, längere RA-Dauer und höherer DAS28 zu Baseline. Zu guter Letzt noch zu den JAKi und den Folgerungen aus der ORAL Surveillance-Studie zu Tofacitinib. (5) Hier sind weiter viele Fragen offen, so ob es sich um einen substanz- oder klassenspezifischen Effekt handelt (eine entsprechende Sicherheitsstudie zu Baricitinib bei RA-Patienten ≥50 Jahre mit CV-Risikofaktoren läuft derzeit) und inwiefern die Ergebnisse von der RA auf andere Indikationen übertragbar sind. Generell bleibt unklar, ob das Risiko (MACE, venöse Thromboembolien, Malignitäten) unter Tofacitinib erhöht oder unter TNFi niedriger

war. Bisherige Baricitinib-Langzeitdaten über 9 Jahre lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko für schwere CV-Ereignisse (MACE) in einem ORAL Surveillance ähnlichen Kollektiv schließen, im Falle von Upadacitinib fehlt es noch an ausreichend langen Beobachtungszeiten. Ob es einer Neupositionierung der JAKi in der neuen EULAR-Leitlinie bedarf, ist noch offen.

Infektionen: COVID-19 und mehr Die erneut undankbarste Aufgabe hatte Prof. Dr. Christian Kneitz, Rostock, der Infektionen und die damit weiter einhergehende Informationsflut zu COVID-19 in Angriff nehmen musste. Jenseits von COVID-19 herausgegriffen sei die Hepatitis B. Zu deren Prophylaxe, Diagnostik und Therapie legte die DGVS eine S3-Leitlinie vor (6), deren Lektüre lohnenswert ist. Alle Patienten unter immunsuppressiver Therapie sollten auf Anti-HBc und HBs-Ag (sowie möglichst Anti-HBs) getestet werden. Die Erfordernis einer (nur) engmaschigen Kontrolle oder antiviralen Therapie bei HBs-Ag-positiven Patienten hängt vom Reaktivierungsrisiko ab (hoch: >10 %, mittel: 1-10 %, niedrig <1 %). Ein hohes Risiko besteht unter Rituximab, GK >10 mg/Tag über 4 Wochen und Cyclophosphamid (CYC), ein moderates unter GK <10 mg/Tag über 4 Wochen, TNFi und anderen Zytokin-Inhibitoren sowie JAKi, ein niedriges unter GK <4 Wochen, i.a. GK, MTX und Azathioprin. Eine aktuelle Studie →

Abatacept Placebo

p=0,0032 42,9

40 Patienten (%)

Adalimumab. Noch Zukunftsmusik ist ist die Prädiktion eines Therapieansprechens mittels Multiomics und Machine Learning – erste Ansätze sind aber vielversprechend. In der R4RAStudie war in einer Subgruppe von B-Zell-armen RA-Patienten (die RNA-Sequenzierung war hierbei der Immunhistologie überlegen) ein besseres Ansprechen auf Tocilizumab versus Rituximab evident. Interessant war die deutsche ARIAA-Studie zum Einsatz von Abatacept bei Prä-RA, das gegenüber Placebo eine signifikante MRT-Verbesserung bei Patienten mit hohem Risiko für eine RA bot. Nach 6 Monaten wurde signifikant seltener eine RA diagnostiziert (Abb. 1).

p=0,0025 34,7

30 20

14,3

10 0

8,2

Frühzeitige Beendigung

Progression zur Arthritis

Abb. 1: ARIAA-Studie: Bei Prä-RA-Patienten unter Abatacept vs. Placebo nach 6 Monaten weniger Therapieabbrüche und seltener Übergang zur klinischen RA

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Update zur Gichtarthritis Über Neuigkeiten zur Gicht berichtete Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen. Die US-amerikanische CARES-Studie hatte gezeigt, dass Febuxostat im Hinblick auf das Auftreten von CV-Ereignissen Allopurinol nicht unterlegen, aber mit einer erhöhten CV- und Gesamtsterblichkeit assoziiert war. In der europäischen FAST-Studie waren hingegen keine relevanten Unterschiede bei CVEreignissen und -Mortalität erkennbar, im Hinblick auf die Gesamtmortalität schnitt Feboxostat im Trend sogar besser ab. Als Fazit auch auf Basis einer Metaanalyse und großen Kohortenstudie bleibt, dass Febuxostat versus Allopurinol in Bezug auf die CV-Sicherheit bei Gichtpatienten mit erhöhtem CV-Risiko nicht unterlegen ist, sodass der Rote Hand-Brief zu Febuxostat eigentlich zurückgenommen werden müsste.

kommt jedoch zu dem Schluss, dass auch Abatacept ein hohes Reaktivierungsrisiko birgt. Zu COVID-19: Für die meisten Patienten ist das Erkrankungsrisiko und für einen schlechten Verlauf leicht erhöht. Eine Basistherapie sollte aufgrund des Schubrisikos nicht abgesetzt werden, jedoch GK möglichst reduziert oder gemieden und Rituximab nur nach strenger Indikationsstellung verordnet werden. Außer einer laufenden Low-dose-GK-Therapie sollten bei einer COVID-19-Infektion Immunsuppressiva möglichst pausiert werden. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind hohe Krankheitsaktivität, schwere Verläufe mit hohem GK-Bedarf, eine Therapie mit Rituximab und JAKi, Kollagenosen und Komorbiditäten. Die Impfungen sind meistens gut wirksam, das Sicherheitsprofil überwiegend gut und auch Krankheitsschübe sind selten. Patienten mit den genannten Risikofaktoren (und Hypogammaglobulinämie) sollten früh geimpft bzw. geboostert werden. Die Impfung sollte 4 Wochen vor Rituximab, der Booster nach B-Zell-Repopulation erfolgen. Wenn möglich sollten MTX (für 10-14 Tage gerade bei Älteren), Abatacept, JAKi und Mycophenolat Mofetil (MMF) vor bzw. nach der Impfung pausiert werden. Unter einer intensiven Immunsuppression kann eine Bestimmung der Antikörper sinnvoll sein.

Arthrose, Schmerz und Fibromyalgie Die Themen Arthrose, Schmerz und Fibromyalgie behandelte Prof. Dr. Christoph Bärwald, Leipzig. Als neuer Biomarker für die Entwicklung und Progression einer Arthrose könnte sich CRTAC1 erwiesen – noch fehlt es aber an Evidenz. Als Nebenergebnis der CANTOS-Studie zu Canakinumab zeigte sich, dass IL-1 in die Pathogenese involviert ist – therapeutische Implikationen hat dies aber nicht. So geben die ACR-Leitlinien eine Empfehlung für NSAR und i.a.-Steroidinjektionen (neuere Studien stellen dies allerdings in Frage), aber gegen cs/ bDMARDs (HCQ, MTX, TNFi, IL-1Ri), Glucosamin, Bisphosphonate, Plättchen-reiches Plasma, Stammzellinjektionen und TENS. (7) Eine neue Therapieoption könnte der duale KinaseInhibitor (CLK2, DYRK1A) Lorecivivint, ein Modulator des WntSignalwegs, sein, der in Phase-IIb eine signifikante Reduktion von Schmerzen und Verbesserung des WOMAC-Scores bot. In Bezug auf Schmerzen stehen am Ionenkanal TRPV1 ansetzende Therapien im Fokus – mit Resiniferatoxin wird ein poten-

ter TRPV1-Agonist bei Gonarthrose in Phase-III geprüft. Auch IL-1β scheint bei entzündungsbedingtem Schmerz eine Rolle zu spielen. Beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS), mit dessen Diagnose als Folge von COVID-19 künftig noch häufiger zu rechnen ist, könnte niedrigdosiertes Naltrexon eine Option sein (Ansprechen bei 50 bzw. 95 % der Patienten mit Dosierungen von 3,88 bzw. 5,4 mg), ferner mit teilweise sehr guten Effekten auch eine serielle Ganzkörperkältetherapie oder Grünlichttherapie.

Pädiatrische Rheumatologie Aktuelle Aspekte aus der pädiatrischen Rheumatologie besprach Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin. Bei juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) erreichen neuen Daten zufolge nach 18 Jahren etwa ein Drittel der Patienten eine medikamentenfreie Remission, recht gut ist die Prognose bei oligoartikulärer und systemischer JIA (sJIA), schlechter bei Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA-JIA; Spondyloarthritis) und polyartikulärer JIA (pJIA), wo häufig eine Weiterversorgung in der Erwachsenenrheumatologie erforderlich ist. Zu denken ist auch an die größere Prävalenz begleitender Autoimmunerkrankungen (z. B. Uveitis), auch bei JIA-Patienten in klinischer Remission ist das Risiko eines Kiefergelenkbefalls zu beachten. Ein JuveitisScreening sollte sofort bei V. a. JIA erfolgen und über bis zu 8 Jahre fortgesetzt werden. Gut geeignet zum Monitoring einer JIA-Uveitis ist die optische Kohärenztomografie (OCT). Eine frühzeitige Kombination von MTX mit einem bDMARD bot kurz- aber nicht langfristig bessere Ergebnisse als ein Stepup-Protokoll. Auch in der STOP-JIA-Studie erreichten kurzfristig unter einer frühzeitigen csDMARD/bDMARD-Kombination mehr JIA-Patienten eine JADAS-Remission. Insbesondere die sJIA ist mit einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) assoziiert. In solchen Fällen scheint neben Steroiden eine Therapie mit Anakinra oder JAKi (z. B. Ruxolitinib) effektiv zu sein. Nicht näher eingegangen sei an dieser Stelle auf die autoinflammatorischen Erkrankungen, wertvolle Hinweise zur Gendiagnostik sind einer aktuellen Übersichtsarbeit zu entnehmen. (8) Stattdessen noch einige Worte zum COVID-19-getriggerten Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome (PIMS bzw. MISC), das starke Ähnlichkeiten zum Kawasaki-Syndrom aufweist und auch identisch behandelt wird (intravenöse Immunglobuline je nach Schwere kombiniert mit GK), Details werden in einer kürzlich veröffentlichten ACR-Leitlinie erörtert. (9)

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

Axiale Spondyloarthritis In Bezug auf die axiale Spondyloarthritis (axSpA) könnten laut PD Dr. Uta Kiltz, Herne, künftig polygene Risikoscores, die eine höhere Trennschärfe als HLA-B27-Positivität, MRT und CRP aufweisen, die Frühdiagnose erleichtern. Die Unterdrückung der Krankheitsaktivität bliebt das wichtigste Ziel, um eine radiologische Progression zu verhindern – bei deren Voranschreiten (Nicht-, Spät-, Früh, Schnell-Progressoren) zeigt sich jedoch eine erhebliche Variabilität. Risikofaktoren sind Strukturschäden im MRT, männliches Geschlecht, längere Krankheitsdauer, erhöhtes CRP und Rauchen. In puncto Fibromyalgie ist zu beachten, dass eine solche sich zwar bei vielen Patienten im Verlauf entwickelt, noch häufiger verschwindet diese aber unter Therapie. Noch mehr geachtet werden muss auf Depressionen und Ängste, die das Therapieansprechen und die Adhärenz verschlechtern und sich auch in PROs wie dem BASDAI- oder ASDAS-Score niederschlagen. Zur Optimierung der rheumatologischen Versorgung von axSpA-Patienten wurden seitens der DGRh Qualitätsstandards formuliert, die Mitte letzten Jahres publiziert wurden und unbedingt beachtet werden sollten. (10) Bei der axSpA hat mit den JAKi Tofacitinib und Upadacitinib ein drittes Wirkprinzip Einzug in die medikamentöse Therapie gehalten. Nach 64 Wochen erreichten unter Upadacitinib ca. 70 % der r-axSpA-Patienten ein ASAS40-Ansprechen und ca. 35 % eine ASDAS inaktive Erkrankung (Abb. 2). Nach den Daten zur Therapiereduktion unter Certolizumab wurde nun auch für Ixekizumab in COAST-Y eine Absetzstrategie geprüft. Nach 40 Wochen blieben nach IL-17i-Entzug 55 % der r/nr-axSpAPatienten schubfrei, nach der Wiederaufnahme von Ixekizumab nach einem Schub erreichten 93 % wieder eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission – die geeignete Patientenselektion ist noch unklar. Die Cluster-randomisierte TICOSPA-Studie zeigte keinen eindeutigen Vorteil einer Treat-to-target-Strategie bei axSpA, was jedoch auch am Studiendesign und dem gewählten Endpunkt gelegen hat – ein gewisser Nutzen mit

80 70

mehr bDMARD-Therapien war durchaus gegeben. Schon überleitend zur Psoriasis-Arthritis (PsA) wurde in der mit dem IL-17i Secukinumab durchgeführten MAXIMISE-Studie ein gutes Ansprechen auch der Achsenskelettmanifestationen bei PsA gezeigt – zur axialen PsA inklusive deren Definition bleiben aber noch viele Fragen offen.

Psoriasis-Arthritis Über die die Neuigkeiten zur PsA referierte im Anschluss PD Dr. Axel Hueber, Nürnberg. Die erfreuliche Nachricht zu Beginn: Eine große griechische Analyse ergab für PsA-Patienten eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung nicht (mehr) erhöhte Gesamtmortalität. Auch wenn es sich bislang nur um retrospektive Beobachtungsstudien handelt, so mehren sich die Hinweise, dass eine konsequente Therapie der Psoriasis mit bDMARDs den Übergang zur PsA verzögern oder verhindern könnte. Bei früher PsA wurde die Daktylitis als Indikator für einen schweren Verlauf identifiziert. Dass das Mikrobiom in der Pathogenese der PsA eine wichtige Rolle spielt, ist zwar evident, der erste Versuch in einer kontrollierten Studie PsAPatienten mittels Stuhltransplantation zu behandeln scheiterte jedoch. Ein neuer Anlauf mit wöchentlichen Kapseln (oral einzunehmen) ist geplant, die Akzeptanz bleibt abzuwarten. Zur medikamentösen PsA-Therapie: Nachdem die SEAM-PsAStudie gezeigt hatte, dass eine Etanercept-Monotherapie der Kombination aus Etanercept und MTX gleichwertig war, bestätigte sich dies auch in einer Post-hoc-Analyse zu den SPIRITP1/P2-Studien, in denen MTX das Ansprechen auf Ixekizumab nicht verbesserte (minimale Krankheitsaktivität, MDA, in Woche 52: Kombi 35 % vs. Mono 39 %). Nicht anders war das Ergebnis in der MUST-Studie zu Ustekinumab mit/ohne MTX, sodass viel für eine bDMARD-Monotherapie spricht. In der prospektiven Beobachtungsstudie zeigte sich unter Ustekinumab (obwohl häufiger Mono und in Drittlinie gegeben) und TNFi ein ähnlich gutes Ansprechen. Nach Guselkumab steht nunmehr mit Ri- →

Kontinuierlich Upadacitinib 15 mg Placebo → Upadacitinib 15 mg 72,0

69,9 71,3

70,2

p<0,001

p<0,001 55,0

Risankizumab 150 mg Placebo

51,3

50 39,8

34,4 36,2

34,0

Patienten (%)

60 40 30

p<0,001 26,5

10,2

10 ASAS40

ASAS-PR

ASDAS-LDA

ADSAS-ID

Abb. 2: Phase-II/III-Langzeitdaten zu Upadacitinib bei r-axSpA: Anhaltend gutes Ansprechen (ASAS40, ASAS-PR, ASDAS-LDA und ASDAS-ID) nach 64 Wochen (Non-Responder Imputation)

25,6

ACR20

PASI 90

11,4

MDA

Abb. 3: KEEPsAKE 2-Studie: Bei PsA-Patienten mit bDMARDVersagen gutes ACR20-, PASI 90- und MDA-Ansprechen auf Risankizumab vs. Placebo in Woche 24

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sankizumab ein zweiter IL-23i zur Verfügung. Das Ansprechen in den beiden Phase-III-Studien KEEPSAKE-1 und- 2 war gut (Abb. 3), einen MDA in Woche 24 erreichten jeweils ca. 25 % der Patienten (ohne Effekt eine bDMARD-Vortherapie), was im Bereich anderer bDMARDs liegt. Ein großer Pluspunkt der IL-23i sind die bislang exzellenten Sicherheitsdaten. Im Falle von Guselkumab war ein Ansprechen der Enthesitis nach 52 Wochen mit einer besseren Krankheitskontrolle assoziiert (MDA 42 % vs. Nicht-Ansprechen 17 %). Mit Tildrakizumab scheint nach positiven Phase-II-Daten (MDA in Woche 24 33 %) ein weiterer IL-23i auf einem guten Weg zur Zulassung zu sein. Noch schwierig erscheint ein Absetzen von bDMARDs bei anhaltender klinischer Remission: In SPIRIT-P3 führte das Absetzen von Ixekizumab nach 52 Wochen in ca. 80 % der Fälle zu einer erneuten Krankheitsaktivität, immerhin wurde zu 96 % nach ca. 4 Wochen mit dem IL-17i wieder eine MDA erreicht. Ein letzter Punkt zu den IL-17i: In einer großen französischen Analyse war das Risiko für eine CED zwar gegenüber Apremilast klar erhöht, aber auf einem mit Etanercept vergleichbarem Niveau (auch wenn ein Vergleich mit anderen TNFi aussagekräftiger wäre).

Groß- und Kleingefäßvaskulitiden Nichts relevant Neues gab es zur Polymyalgia rheumatica (PMR), so Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck, viel hingen zur Riesenzellarteriitis (RZA). Diagnostisch war die Farbduplexsonografie bereits die Methode der Wahl, eine neue Studie belegt nun auch deren Nutzen in der Verlaufsbeobachtung unter GK. Die Aktivität geht langesamer zurück als in der Klinik und an der A. temporalis wiederum schneller als an der A. axillaris. Für die niedergelassene Praxis weniger relevant ist die PET-CT, die jedoch zum Follow-up unter GK, MTX und Tocilizumab gut geeignet ist. In erster Linie wäre diese eine Option bei nicht konklusivem Ultraschall. Interessant sind einige Abweichungen der neuen ACR-Leitlinie zur RZA und TakayasuArteriitis (11) im Vergleich zu den DGRh- und EULAR-Empfehlungen, die primär unterschiedlichen Gesundheitssystemen

80 70

Patienten (%)

Rituximab Cyclophosphamid p=n. s. 63,5

60,4

p=n. s. 59,6

64,2

RHEUMA UPDATE 2022 – Mainz

und Gewichtungen geschuldet sind. (12) Zu Tocilizumab wurden Langzeit-Follow-up-Daten der GiACTA-Studie vorgestellt, die nach Therapieende eine Rezidivrate >50 % belegen, andererseits anhaltende GK-sparendende Effekte. Letztlich bedarf es einer individuellen Entscheidung zur Therapiefortführung unter Berücksichtigung der Vor- und Nachteile, oft dürfte eine Intervallverlängerung sinnvoll sein. Der Versuch, die GK-Therapie zu früh zugunsten von Tocilizumab zu beenden, erwies sich in der GUSTO-Studie als zu riskant (1x irreversibler Visusverlust), letzteres benötigt 12-16 Wochen bis zur vollen Wirkung, weshalb GK nicht vorschnell abgesetzt werden sollten. Für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurden gleich drei neue Leitlinien (ACR/VF, KDIGO, CanVasc) vorgestellt. (13-15) Bei kleineren Unterschieden werden Rituximab oder Cyclophosphamid (CYC) zur Remissionsinduktion empfohlen, eine raschere GK-Reduktion (≤10 mg nach 3 Monaten), eine Plasmapherese nur noch in Ausnahmefällen (als Konsequenz aus der PEXIVAS-Studie), Rituximab als neuer Standard in der Remissionserhaltung, die für 24-48 Monate oder länger fortgeführt werden sollte. Eine japanische Studie lieferte Anhaltspunkte dafür, dass eine GK-Startdosis von 30 mg gleich wirksam (aber weniger toxisch) wie 60 mg ist, zumindest für de-novo MPA-Patienten ohne schwere Organbeteiligung wäre dies eine Option. Neu zugelassen bei AAV ist auf Basis der Phase-III-Studie ADVOCATE-Studie der Komplement 5a (C5a)-Ri Avacopan. In der Remissionsinduktion war es der GK-Standardtherapie ebenbürtig, bei Nierenbeteiligung war eine bessere Erholung der Nierenfunktion ersichtlich. Die GK-Toxizität war unter Avacopan geringer, nicht aber generell Infektionen und unerwünschte Ereignisse. In der Remissionserhaltung kam es zu weniger Rezidiven, manche Fragen sind aber noch offen, so fehlt es an Daten zur Kombination mit Rituximab als Erhaltungstherapie. In die neuen EULAR-Empfehlungen zu AAV, die im Juni beim EULAR vorgestellt werden, und das Update der DGRh, mit dem in 2023 zu rechnen ist, wird auch der neu bei EGPA zugelassene IL-5i Mepolizumab eingehen, der erfolgreich in der Phase-III-Studie MIRRA geprüft wurde. Bereits jetzt wird er in der aktuellen ACR-Leitlinie bei EGPA ohne schwere Organbeteiligung empfohlen, bei schwerer Organmanifestation werden CYC oder Rituximab präferiert. Die nachträgliche Evidenz für dieses Statement lieferte die REOVAS-Studie, in der sich CYC und Rituximab in der EGPA-Induktionstherapie als gleichwertig erwiesen (Abb. 4).

Systemischer Lupus erythematodes

40 30 20 10 0

Monat 6

Monat 12

Abb. 4: REOVAS-Studie: Bei EGPA gleichwertiges Ansprechen (BVAS-Remission, GK <7,5 mg/Tag) auf Rituximab und Cyclophosphamid (jeweils plus GK) als Induktionstherapie

Das Update zum SLE und Antiphospholipidsyndrom (APS), zu dem es keine wesentlichen Neuigkeiten gab, übernahm Prof. Dr. Christof Specker, Essen. Im Kontext der EULAR/ACR-Klassifikationskriterien mit sehr niedrigem ANA-Grenztiter wurde erneut auf die in den letzten 20-30 Jahren verdoppelte Prävalenz von ANA in der Allgemeinbevölkerung hingewiesen. Für die Lupusnephritis (LN) werden zwei diagnostische Urin-Biomarker diskutiert, neben IL-16 scheint vor allem CD163 sehr vielversprechend zu sein. Zum verantwortungsvollen Einsatz von GK

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bei (nicht nur) SLE erschien eine empfehlenswerte Übersichtsarbeit (16), im Hinblick auf HCQ zeigt eine neue Metaanalyse die bei korrekter Anwendung gute kardiovaskuläre und ophthalmologische Sicherheit dieser essenziellen Basistherapie. Gleich drei neue Medikamente gibt es bzw. wird es beim SLE und der LN geben: Trotz der diskrepanten Ergebnisse aus den Phase-III-Studien TULIP-1 und -2 wurde kürzlich der Typ-1 Interferon (IFN)-Ri Anifrolumab zugelassen. Insgesamt wurde eine relevante Verbesserung der Krankheitsaktivität mit potenzieller Reduktion des Steroidbedarfs und weniger Schüben nachgewiesen, wobei vor allem positive Effekte auf die Haut gesehen wurden. Der genaue Stellenwert der Substanz muss erst noch in der praktischen Anwendung definiert werden. Dies gilt bei aktiver LN auch für den Einsatz von Belimumab, das nach den positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie BLISSLN die entsprechende Indikationserweiterung erhielt. Eine neue, effektive Therapie bei aktiver LN bietet gemäß den Daten der Phase-III-Studie AURORA der kurz vor Zulassung stehende Calcineurin-Inhibitor Voclosporin. Das renale Ansprechen blieb auch über 2 Jahre hinweg stabil, die bisherigen Sicherheitsdaten sind ebenfalls vorteilhaft. Bei LN ist – nach vielversprechenden langfristigen Phase-IIDaten – für den Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab, quasi ein Rituximab 2.0, die Phase-III-Studie REGENCY angelaufen, ein positiver Ausgang gilt als wahrscheinlich. Auch in Phase-III geprüft werden soll als Anti-APRIL-Therapie das IgG1-Fusionsprotein Atacicept bei aktiver LN (nachdem es beim SLE trotz guter Wirksamkeit, aber problematischem Sicherheitsprofil bereits aus dem Rennen zu sein schien). Beim SLE vielversprechend und seit Kurzem ebenfalls in Phase-III geprüft wird nach positiven Phase-II-Ergebnissen der CD40-Antikörper Dapirolizumab. Bei schwerem therapierefraktärem SLE liegen zudem erste positive Erfahrungen zu dem CD38-Antikörper Daratumumab vor, in ansonsten „ausweglosen“ Fällen bleibt die teure CAR-TZelltherapie als letzte Option – die Ergebnisse bei den ersten 5 Erlanger Patienten sind (zumindest kurzfristig) spektakulär.

Sjögren-Syndrom, Myositiden und systemische Sklerose Den Schlusspunkt zu den anderen Kollagenosen setzte Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck. Beim primären SjögrenSyndrom (pSS) liefert die aktuelle EULAR-Leitlinie gute Anhaltspunkte für jede Krankheitsmanifestation. Die Mundtrockenheit kann mit Schirmer-Teststreifen (lacrimal, oral, parotal) noch besser erfasst werden. Als Therapieoption sollte auch eine Spülung mittels Speicheldrüsenendoskopie (durch den HNO-Arzt) erwogen werden, eine Kochsalzlösung mit/ohne

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Triamcinolon verbesserte nicht nur den Speichelfluss, sondern auch PROs wie den ESSPRI. Bei schwerer PSS-assoziierter Fatigue wurde mit gewissem Erfolg die transkranielle Hirnstimulation erprobt. Das Highlight des letzen Jahres war aber eine erfolgreiche Phase-II-Studie zu dem BAFF-Ri Ianalumab. Empfehlenswert ist überdies die Lektüre einer Leitlinie zum PSSManagement bei pulmonaler Beteiligung. (17) Für die Diagnose einer Myositis gibt es keine verlässlichen klinischen Zeichen (abgesehen womöglich von Autoantikörpern). Während das MRT nicht immer konklusiv ist, scheint die PETCT prognostisch bedeutsam zu sein. Bei MDA5-positiver Myositis mit ILD sollte bei sauerstoffpflichtigen bzw. progredienten Patienten eine Plasmapherese erwogen werden, die sich in einer kleinen Studie als gut wirksam herausstellte. Zur Behandlung der Dermato- bzw. Polymyositis könnte, trotz aufgrund zu geringer Teilnehmerzahl fehlender statistischer Signifikanz in einer kontrollierten Studie, Belimumab künftig eine Option sein (deutliche Verbesserung bei 62 vs. 35 % der Patienten unter Standardtherapie). Auch die bekannten Calcineurin-Inhibitoren erscheinen vielversprechend mit womöglich leichten Vorteilen von Tacrolimus gegenüber Ciclosporin. Bei diffus-kutaner systemischer Sklerose (dcSSc) ist die normale Lungenfunktionstestung zu unzuverlässig, es muss eine HRCT durchgeführt werden. Die positiven Effekte von Tocilizumab auf den Progress der ILD in der HRCT sind umso stärker, desto ausgeprägter die Aktivität ist. Retrospektive Daten zeigen, dass eine frühe Therapie (CYC, MMF oder Tocilizumab) die Prognose verbessert und das ILD-Risiko verringert. Eine gute Wirkung auf den Haustscore (mRSS) und die Lunge (FVC%) wurde erstmals in einer kontrollierten Studie für Rituximab nachgewiesen. Bei schweren Verläufen scheint die Stammzelltransplantation nach bisherigen Daten der ASTISStudie der konventionellen Therapie nicht überlegen zu sein. Erst kürzlich zeigte eine Studie bei SSc-Patienten mit multipler Organbeteiligung eine gute, stabilisierende Wirkung der Kombination aus Rituximab und CYC. Eine neue Analyse zu Nintedanib lässt auf eine für den individuellen Patienten gute Wirksamkeit schließen (44 % mit Verbesserung der ILD, 41 % stabil, nur 15 % schlechter). Potenzielle neue Therapieoptionen sind Tofacitinib (Verbesserung von Hautfibrose und Gelenken, weniger digitale Ulzerationen) und Eculizumab bei mit SSc- oder Myositis-assoziierter thrombotischer Mikroangiopathie. Bei fäkaler Inkontinenz scheint eine sakrale Nervenstimulation (88 % mit Ansprechen) effektiv und einem Training der Beckenmuskulatur überlegen zu sein. m Quelle: 17. Rheumatologie-Update-Seminar, Mainz/Livestream, 25./26. März 2022

Ausgewählte Literatur: 1 Buschulte K et al., Z Rheumatol 2021; 80(8): 743-753 | 2 Nagy G et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(1): 20-33 | 3 Leipe J et al., Z Rheumatol 2021; 80(Suppl 2): 49-63 | 4 Fraenkel L et al., Arthritis Rheumatol 2021; 73(7): 1108-1123 | 5 Ytterberg SR et al., N Engl J Med 2022; 386(4): 316-326 | 6 Cornberg M et al., Z Gastroenterol 2021; 59(7): 691-776 | 7 Kolasinski SL et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(2): 220-233 | 8 Schnappauf O. Z Rheumatol 2020; 79(7): 611-623 | 9 Henderson LA et al., Arthritis Rheumatolo 2021; 73(4): e13-e29 | 10 Kiltz U et al., Z Rheumatol 2021; doi: 10.1007/s00393-021-01019 | 11 Maz M et al., Arthritis Rheumatol. 2021; 73(8): 13491365 | 12 Hellmich B, Buttgereit F. Nat Rev Rheumatol 2021;17(11): 649-650 | 13 Chung A et al., Arthritis Rheumatol 2021; 73(8): 1366-1383 | 14 Rovin BH et al., Kidney Int 2021; 100(4S): S1-S276 | 15 Mendel A et al., J Rheumatol 2021; 48(4): 555-566 | 16 Fischer-Betz R, Schneider M. Z Rheumatol 2021; 80(4): 332-338 | 17 Lee AS et al., Chest 2021; 159(2): 683-698

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Erweiterte EULAR-Empfehlungen zum kardiovaskulären Risikomanagement Patienten mit autoimmunen/entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, was die EULAR 2010 (mit einem Update in 2015/16) zur Entwicklung von Empfehlungen zum kardiovaskulären (CV-)Risikomanagement bei rheumatoider Arthritis (RA), ankylosierender Spondylitis und Psoriasis-Arthritis veranlasste. Nachdem ein erhöhtes CV-Risiko auch bei allen anderen ERE wie Gicht, Vaskulitiden, systemischer Sklerose (SSc), Myositis, Mischkollagenosen (MCTD), Sjögren-Syndrom (SS), systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Antiphospholipidsyndrom (APS) gut dokumentiert ist, entwickelte eine EULAR Task Force um Maria G. Tektonidou, Athen (Griechenland), nun auch entsprechende Empfehlungen für ERE jenseits der entzündlichen Arthritiden.

wird auf die Patientenschulung bzw. -beratung (CV-Risiko, Adhärenz, Lebensstil, Essen und körperliche Aktivität) abgezielt.

Empfehlungen zu Gicht, Vaskulitis, SSc, Myositis, MCTD und SS

Die insgesamt 28-köpfige, multidisziplinäre EULAR Task Force (neben Rheumatogen waren unter anderem auch Kardiologen sowie Stoffwechselexperten vertreten) entwickelte ihre evidenzbasierten Empfehlungen zu Prädiktion und Management des CV-Risikos bei Gicht, Vaskulitis, Myositis, MCTD, SS, SLE und APS wie gehabt gemäß den EULAR SOPs auf der Basis eines systematischen Literaturreviews und Expertenmeinung mit Abstimmung und Konsensusbildung in mehreren Task ForceMeetings. Das Ergebnis waren schließlich vier übergreifende Grundsätze („overarching principles“) sowie elf respektive acht spezifische Empfehlungen zu den genannten ERE bzw. SLE/ APS, die sich (1) mit den Scores zur CV-Risikoprädiktion, (2) der Beeinflussung traditioneller CV-Risikofaktoren und dann (3) ERE-spezifischer CV-Risikofaktoren befassen. Nicht wenige Empfehlungen basieren dabei auf Expertenmeinung, da es an qualitativ hochwertiger Evidenz mangelte. Die Leitsätze zielen auf die Awareness für das erhöhte CV-Risiko von ERE-Patienten ab, darauf (dies dürfte wieder für Diskussionen sorgen) dass primär Rheumatologen für die CV-Risikoerfassung und das Management (im Verbund mit Hausärzten, Internisten und Kardiologen etc.) verantwortlich sind und auf die Erfordernis eines regelmäßigen Screenings bzw. Kontrolle aller Patienten (Rauchstopp, Management von Hypertonie, Diabetes, Lipiden) innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose und danach je nach individuellem Risiko. Last but not least

Für Patienten mit Gicht, Vaskulitis, SSc, Myositis, MCTD und SS wird eine sorgfältige Bestimmung traditioneller CV-Risikofaktoren empfohlen, wozu (in Anbetracht fehlender Evidenz bzw. Validierung spezifischer rheumatologischer Scores) die einschlägigen Tools zur Risikoprädiktion genutzt werden können. Bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) könnte der Framingham-Score das CV-Risiko nur unzureichend abbilden, weshalb ergänzend das EUVAS-Modell ins Kalkül gezogen werden sollte. Für alle Patienten mit diesen Indikationen sollte das Blutdruck-Management den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung folgen. Bei Gicht-Patienten sollten Diuretika, und bei SSc-Patienten Betablocker vermieden werden. Analog sollte auch das Lipidmanagement jeweils den Empfehlungen für Allgemeinbevölkerung entsprechen. Der generelle Einsatz von Plättchenhemmern zur Primärprävention wird nicht empfohlen, die Behandlung damit sollte den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung folgen. Bei Gicht-Patienten wird ein Serum-Harnsäurespiegel <0,36 mmol/l (6 mg/dl) empfohlen, um potenziell das Risiko für CV-Ereignisse und -Mortalität zu reduzieren. Aus kardiovaskulärer Sicht gibt es keine Präferenz für eine bestimmte harnsäuresenkende Therapie. Bei Patienten mit AAV wird festgestellt, dass Remissionsinduktion und -erhaltung zugleich das CV-Risiko senken. Bei Patienten mit Riesenzellarteriitis kann ein optimiertes Glukokortikoid (GK)Regime, das das Rezidivrisiko und GK-Nebenwirkungen gut ausbalanciert, auch das CV-Risiko senken.

Spezifische Empfehlungen für SLE und APS Bei Patienten mit SLE und/oder APS wird eine sorgfältige Bestimmung traditioneller und spezifischer CV-Risikofaktoren empfohlen, wonach deren Modifizierung ausgerichtet werden sollte. Bei SLE-Patienten sind niedrigere Blutdruckspiegel mit niedrigeren Raten an CV-Ereignissen assoziiert, daher sollte

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ein Zielblutdruck <130/80 mmHg erwogen werden. Bei allen Patienten mit Lupusnephritis und zugleich einer Eiweißausscheidung im Urin (UPCR) >500 mg/g oder arterieller Hypertonie werden ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten empfohlen. Bei Patienten mit APS sind beim Blutdruck-Management die Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung anzuwenden, bei solchen mit SLE und/oder APS gilt selbiges in Bezug auf das Lipidmanagement. Patienten mit SLE können Kandidaten für präventive Strategien wie in der Allgemeinbevölkerung sein, inklusive niedrig-dosiertem ASS, basierend auf dem individuellen CV-Risikoprofil. Bei asymptomatischen aPL-Trägern (d. h. keinerlei vaskulären/geburtshilflichen APS-Klassifikationskriterien erfüllend) mit Hochrisiko-aPL-Profil mit/ohne traditionellen CV-Risikofaktoren wird eine Prophylaxe mit niedrig-dosiertem ASS (75-100 mg/Tag) empfohlen. Bei SLE-Patienten ohne Vorgeschichte einer Thrombose oder Schwangerschaftskomplikationen wird im Falle eines Hochrisiko-aPL-Profils ebenfalls eine Prophylaxe mit niedrig-dosiertem ASS empfohlen, bei einem Niedrigrisiko-aPL-Profil kann eine solche erwogen werden. Bei Patienten mit SLE sollte eine niedrige Krankheitsaktivität auch zur Reduktion des CV-Risikos erhalten werden. Dabei wird die niedrigste mögliche GK-Dosis zur Minimierung potenzieller CV-Schädigungen empfohlen. Zum Zweck der Reduktion von CV-Ereignissen kann keine spezifische immunsuppressive (IS)-Therapie empfohlen werden. Eine Therapie mit Hydroxychloroquin (HCQ), die ohnehin bei allen SLE-Patienten

außer solchen mit einer Kontraindikation empfohlen wird, sollte zusätzlich auch zur Reduktion des Risikos für CV-Ereignisse erwogen werden.

Take-home-Messages Die EULAR-Empfehlungen bieten einen guten Überblick zum Vorgehen bei ERE-Patienten mit Gicht, Vaskulitiden und Kollagenosen – vieles davon setzen deutsche Rheumatologen ohnehin in der täglichen Praxis um. Da es an validierten rheumatologischen Risikoscores mangelt, werden die üblichen generischen Scores empfohlen. Wichtige praktische Punkte sind der Verzicht auf Diuretika bei Gicht und auf Betablocker bei SSc, sowie das Erwägen eines Blutdruckziels <130/80 mmHg bei SLE. Das Lipidmanagement orientiert sich an den allgemeinen Empfehlungen, der Einsatz von Plättchenhemmern bei Großgefäßvaskulitiden, SLE und APS an den entsprechenden früheren EULAR-Empfehlungen. Ein Serum-Harnsäurespiegel <6 mg/dl wird bei Gicht, eine gute Krankheitskontrolle und minimierte GK-Dosen werden bei SLE und Vaskulitis empfohlen. HCQ wird bei SLE auch zur Reduktion des CV-Risikos empfohlen, während kein spezifisches Immunsuppressivum bei SLE und kein Harnsäuresenker bei Gicht mit einem niedrigeren CVRisiko assoziiert ist. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221733

IMMUNVERMITTELTE RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Risiko für frühe koronare Herzerkrankungen im Fokus Dass bei Patienten mit immunmediierten entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (iERE) ein erhöhtes Risiko für die verfrühte Entwicklung von koronarer Herzkrankheit (KHK) besteht, bestätigten erneut taiwanesische Experten um Meng-Yu Wenig, Tainan, anhand einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie. Gefährdet sind demnach vor allem Patienten mit systemischer Sklerose (SSc), systemischem Lupus erythematodes (SLE), primärem Sjögren-Syndrom (PSS) und systemischer Vaskulitis (SV).

Unter Verwendung der Daten von Taiwans Nationalem Krankenversicherungsprogramm wurden zwischen 2007 und 2016 58.862 Patienten ≥18 Jahre mit iERE-Diagnose identifiziert und mit 1 Million Kontrollen ohne iERE gematcht. Eingeschlossen waren 26.820 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), 17.530 mit PSS, 10.014 mit SLE, 1.488 mit idiopathischer entzündlicher Myositis (IIM), 1.373 mit SSc, 1.161 mit Behçet-Syndrom (BS) und 476 mit SV. Während des mittleren Follow-up von 5,3 Jahren betrug die KHK-Hospitalisierungsrate 3,6 vs. 2,0 % bei den iERE-Patienten bzw. Kontrollen, was nach Adjustierung auf traditionelle

Risikofaktoren und eingesetzte Medikamente einem um den Faktor 1,30 erhöhten Risiko entsprach. Am höchsten war dieses Risiko mit 6,1 % bei Patienten mit SSc, gefolgt von jenen mit SV (4,6 %), RA (4,3 %), IIM (4,0 %), PSS (3,0 %), SLE (2,8 %) und BS (1,6 %). Nach Adjustierung ergeben sich daraus signifikant erhöhte Hazard ratio‘s (HRs) für SSc (1,96), SLE (1,78), IIM (1,63), PSS (1,25) und RA (1,21). Das Gesamtrisiko für eine vorzeitige KHK-Hospitalisierung (definiert als eintretend vor dem 45. bzw. 50. Lebensjahr bei Männern und Frauen) war bei iERE-

Patienten gegenüber den Kontrollen signifikant um das 1,7-Fache erhöht (1,3 vs. 0,5 %). Signifikant erhöhte HRs fanden sich bei Patienten mit SSc (3,18), SLE (2,85), SV (2,27) und PSS (1,43), bei solchen mit RA, IIM und BS war das Risiko nur im Trend höher. Im Ergebnis zeigt sich somit ein altersabhängiges Muster des KHK-Risikos, speziell bei jüngeren iERE-Patienten – gefährdet sind vor allem solche mit SSc und SLE – ist auf eine adäquate Prävention solcher Ereignisse zu achten, um eine langfristig schlechte Prognose zu verhüten. m Quelle: RMD Open 2022; 8(1): e001993

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Alleinige Autoimmunität erhöht noch nicht das kardiovaskuläre Risiko Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ist primär aufgrund der systemischen Entzündung eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität zu verzeichnen. Besonders hoch ist das Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse bei Patienten mit RA-spezifischer Autoimmunität (vor allem RF- und ACPA-Positivität). Die dadurch aufgeworfene Frage, ob diese Autoimmunität selbst auch mit CV-Ereignissen assoziiert ist, versuchten französische Experten um Hélène Gouze, Paris, zu beantworten.

In der GAZEL-Kohorte wurden neue CV-Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, CV-Tod) bei 20.625 Teilnehmern erfasst. Selbstberichtete RA-Fälle in der Kohorte wurden durch Telefoninterviews auf Basis eines spezifischen Fragebogens validiert. Bei 1.618 Teilnehmern mit verfügbaren Plasma-Daten wurden RF und ACPA bestimmt. Eine exponentielle Poisson-Regression wurde zur Analyse der Assoziation von CV-Ereignissen mit der RA respektive einer RA-spezifischen Autoimmunität (ohne RA) angewendet. Die CV-Ereignisse in der Kohorte waren mit einem höheren Alter, männlichen

Geschlecht, Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie und Typ-2-Diabetes assoziiert (Hazard ratios, HRs von 1,06 bis 1,87; p<0,05). Insgesamt wurden 42 bestätigte RA-Fälle identifiziert. Eine RA war signifikant mit einem Anstieg des CV-Risikos assoziiert (HR 3,03; 95% KI 1,13–8,11; p=0,03) – und zwar unabhängig vom Vorliegen von traditionellen CV-Risikofaktoren. Bei 178 Teilnehmern fand sich eine RFoder ACPA-Positivität ohne manifeste RA. Fast erwartungsgemäß waren bei fehlender RA CV-Ereignisse nicht signifikant mit ACPA-Positivität (HR 1,52, 95%

KI 0,47-4,84; p=0,48) oder RF-Positivität (HR 1,15, 95% KI 0,55-2,40; p=0,70) assoziiert. Auch wenn angesichts geringer Fallzahlen in Bezug auf RA-Patienten die Aussagekraft eingeschränkt ist, scheint die Autoimmunität doch eher indirekt über die chronische Entzündung das CVRisiko bei RA-Patienten zu erhöhen, für sich alleine (ohne RA) gab es nur einen schwachen Trend für ein etwas erhöhtes Risiko. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 56

AUTOIMMUNERKRANKUNGEN

Möglicher Nutzen von Vitamin D-Primärprävention US-amerikanische Experten um Karen H. Costenbader, Boston, publizierten kürzlich die Ergebnisse einer Substudie der großen VITAL-Studie, deren Ziel es ursprünglich war, einen Nutzen von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren in der Primärprävention von Krebs und kardiovaskulären Ereignissen nachzuweisen – was misslang. Jetzt zeigte sich in einer älteren Population ein positiver Effekt primär von Vitamin D auf das Risiko von Autiommunerkrankungen (AID), völlig überzeugend sind die Daten aber nicht.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 2x2faktoriellem Design mit 25.871 Teilnehmern erhielten 12.786 Männer ≥50 Jahre und 13.085 Frauen ≥55 Jahre Vitamin D (2.000 IU/Tag) oder Placebo und Omega-3-Fettsäuren (1.000 mg/Tag) oder Placebo. Die Teilnehmer (im Mittel 67,1 Jahre, Serum-Vitamin D-Spiegel 30 µg/l, 34 % mit AID in Familienanamnese) berichteten zunächst selbst von Baseline bis zum Ende des Follow-up nach median 5,3 Jahren über auftretende AID, diese wurden nachfolgend durch Reviews der Krankenakten verifiziert. Mit Cox-propor-

tionalen Hazard-Modellen wurden die Effekte beider Interventionen auf den primären Endpunkt, die Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA), Polymyalgia rheumatica (PMR), Hashimoto-Thyreoiditis, Psoriasis und anderen AID getestet. Nach 5 Jahren wurde bei 278 Teilnehmern (1,1 %) eine AID bestätigt, das Risiko hierfür war im Vitamin D-Arm signifikant geringer (123 vs. 155; Hazard ratio, HR 0,78, 95% KI 0,61-0,99; p=0,045). Im Trend verringerten auch Omega-3-Fettsäuren das AID-Risiko (130 vs. 148; HR 0,85; 95% KI 0,67-1,08; p=0,19). Beide

Supplemente zusammen reduzierten das AID-Risiko signifikant (HR 0,69; 95% KI 0,49-0,96; p=0,03). Jedoch war keine eindeutige Prävention bestimmter AID nachweisbar. Auch sind die Effekte in diesem älteren Kollektiv (mit relativ wenigen AID-Neuerkrankungen) gering. Obwohl positive Effekte beider Supplemente mechanistisch nachvollziehbar wären, bleibt die Studienlage unübersichtlich und sind uneingeschränkt positive Empfehlungen zu Vitamin D (und erst recht Omega3-Fettsäuren) weiterhin schwierig. m Quelle: BMJ 2022; 376: e066452

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Faktoren für prioritäre Überweisung an Rheumatologen Muskuloskelettale Beschwerden finden sich in der Primärversorgung zwar häufig, in die Diagnose einer entzündlichen Arthritis (IA) innerhalb von 12 Monaten münden sie aber eher selten. Britische Rheumatologen um Paul Emery, Leeds, untersuchten jetzt in einer großen, 10-Jahres-Beobachtungsstudie bei Patienten mit neu aufgetretenen muskuloskelettalen (MSK) Beschwerden die Assoziation zwischen Patientenfaktoren und dem Risiko für eine Progression zu einer IA.

Von 312 Arztpraxen der britischen Primärversorgung wurden zwischen 2007 und 2019 Patienten ≥16 Jahre mit neuen unspezifischen MSK-Symptomen und ohne klinische Synovitis in die Studie eingeschlossen. Seropositive Patienten (Anti-CCP+) wurden zum Studienzentrum in Leeds zum Follow-up eingeladen, seronegative Patienten (Anti-CCP-) erhielten einen 1-Jahres-Fragebogen und Hausärzte wurden kontaktiert, um zu bestätigen, ob Teilnehmer durch einen Rheumatologen mit einer IA diagnostiziert wurden. Prädiktoren für eine Progression wurden mittels multivariabler Regressionsanalysen bestimmt. Von den 6.780 Teilnehmern waren 2,8 % Anti-CCP+, bei letzteren kam es in 45 % der Fälle zu einer Progression zur IA (bei

84 % davon in weniger als 12 Monaten; im Mittel nach 45 Wochen), überwiegend zu einer rheumatoiden Arthritis (RA). Die Progressionsrate war mit 62 vs. 13 % höher bei hohen (65 %) als niedrigen Antikörperspiegeln (35 %). Adjustiert auf u. a. Alter, Geschlecht, RA in Familienanamnese und Rauchen hatten Anti-CCP+-Teilnehmer mit hohen Antikörperspiegeln Odds ratios (OR) für die Progression zur IA von 9,42 (p<0,001), für Handschmerzen von 2,74 (p=0,043) und Fußschmerzen von 4,10 (p=0,003). Bei ACPA+-Teilnehmern mit niedrigem Titer war das Fehlen von Hand- oder Fußschmerzen mit einem negativ prädiktiven Wert (NPV) von 96 % für die Progression zur IA verbunden. 1-JahresFollow-up-Daten lagen für 5.640 seronegative Teilnehmer vor, von denen 53

mit IA diagnostiziert wurden (0,93 %). Schmerzen in den Händen (OR 2,51; p=0,018) oder Knien (OR 3,03; p=0,003) waren mit der Entwicklung zur IA binnen 12 Monaten assoziiert. Eine hochtitriger ACPA-Spiegel plus Gelenkbeteiligung birgt ein erhöhtes Risiko für die Progression zur IA bzw. RA. Bei niedrigem ACPA-Spiegel und fehlender Gelenkbeteiligung ist dies unwahrscheinlich. Bei ACPA-negativen Patienten mit Gelenkbeteiligung besteht hingegen ein erhöhtes Risiko. Mit wenigen Routinetests und anhand der Gelenksymptome können Hausärzte somit einfach Patienten für die Überweisung zum Rheumatologen priorisieren. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 26

Undifferenzierte Arthritis: Wann macht ein MRT Sinn? Die frühzeitige Identifizierung von Patienten mit undifferenzierter Arthritis (UA), die eine rheumatoide Arthritis (RA) entwickeln werden, bleibt ein klinisches Dilemma. Obwohl ein MRT in den EULAR-Empfehlungen als hilfreich erachtet wird, gilt dies nur für UA-Patienten, die nicht die RA-Kriterien aus 1987 (aber womöglich jene aus 2010) erfüllen. Niederländische Rheumatologen um Nikolet K. den Hollander, Leiden, untersuchten daher in einer prospektiven Studie den prädiktiven Wert des MRT für die Progression zur RA in einer UA-Population, die weder die 1987er- noch 2010er-Kriterien erfüllten.

Zwei UA-Populationen aus der Leiden Früharthritis-Kohorte, bei denen zu Baseline konsekutiv Kontrastmittel-verstärkte MRT-Scans der Hände und Füße durchgeführt wurde, wurden einbezogen, eine Kriterien-basierte (n=405) und eine auf Expertenmeinung basierende mit Indikationsstellung der UA durch Rheumatologen (n=564). Es erfolgte ein Scoring der MRT-Scans für Osteitis, Synovitis und Tenosynovitis. Die Patienten wurden für 12 Monate bezüglich der Entwicklung einer RA nachbeobachtet und MRT-Subgruppen auf Basis der Gelenk-

beteiligung und dem AutoantikörperStatus erfasst. Von den Kriterien-basierten UA-Patienten entwickelten 21 % eine RA. Eine Synovitis und Tenosynovitis im MRT war hierfür prädiktiv. Ferner war die im MRT bestimmte Tenosynovitis unabhängig mit der RA-Progression assoziiert (Odds ratio, OR 2,79), dies insbesondere bei ACPA-negativen UA-Patienten (OR 2,91). Das vorherige Risiko für die Entwicklung zur RA betrug für UA-Patienten mit einer Mono-, Oligo- und Polyarth-

ritis 3, 19 und 46 %, die MRT-Resultate veränderten dieses Risiko am stärksten in der Oligoarthritis-Subgruppe: Der positiv prädiktive Wert (PPV) betrug 27 %, der negativ prädiktive Wert (NPV) 93 %. In der zweiten UA-Population fanden sich vergleichbare Ergebnisse. Folglich macht das MRT am meisten Sinn bei ACPA-negativen UA-Patienten mit Oligoarthritis, da ein negatives MRT eine Übertherapie verhindern könnte. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac017

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

UNDIFFERENZIERTE ARTHRITIS

Steigendes Risiko für eine Übertherapie mit DMARDs? Viele Rheumatologen plädieren für die rasche Einleitung einer DMARD-Therapie bei früher Arthritis, bedarfsweise auch wenn die Klassifikationskriterien noch nicht erfüllt werden. Infolgedessen werden vermehrt Patienten mit undifferenzierter Arthritis (UA) mit DMARDs behandelt. Da es sich bei UA um eine Ausschlussdiagnose handelt, führten die Klassifikationskriterien aus 2010 wohl zu einer Abnahme der UA-Population, da frühere UA-Patienten danach als rheumatoide Arthritis (RA) klassifiziert wurden. Dementsprechend veränderte sich die heutige UA-Definition zu: keine klinische Diagnose, nicht die RA-Kriterien aus 1987 und 2010 erfüllend. Da aber placebokontrollierte DMARD-Studien in diesem Kollektiv fehlen, untersuchten niederländische Rheumatologen um Marloes Verstappen, Leiden, ob intensivere Therapiestrategien in den letzten 25 Jahren zu einer Verbesserung des Outcomes von Patienten mit heutiger UA-Definition führten.

Keine erhöhte Mortalität von UA-Patienten

In der retrospektiven Analyse der bekannten Leiden Früharthritis-Kohorte war UA definiert als klinische Arthritis (Gelenkschwellung bei körperlicher Untersuchung), die weder die RA-Klassifikationskriterien aus 1987 oder 2010 noch jede andere klinische Diagnose erfüllten. Insgesamt 1.132 konsekutiv im Zeitraum von 1993 bis 2019 eingeschlossene UAPatienten wurden in 5 Zeitperioden unterteilt: 1993-1997, 1998-2005, 2006-2010, 2011-2014 und 2015-2019. Zwischen diesen Gruppen erfolgte ein Vergleich bezüglich des Beginns einer DMARD-Therapie sowie von Outcome-Parametern wie dem DAS28-CRP und HAQ-DI im Verlauf des Follow-up, die Prävalenz eines DMARD-freien Status innerhalb von 10 Jahren (DFS; spontane oder anhaltende Remission nach DMARD-Stopp) und Progression zur RA (nach den 1987/2010-Kriterien). Die UA-Population war überwiegend Autoantikörper-negativ, wies einen medianen SJC von 2, TIC von 3 sowie einen HAQ-Score von 0,6 auf. Dieses

Erkrankungsprofil war stabil über die betrachteten 5 Zeitperioden. Die Anzahl der mit DMARDs behandelten Patienten stieg von 17 % (1993–1997) auf 52 % (2015–2019) an, vor allem Methotrexat wurde häufiger eingesetzt. Im zeitlichen Verlauf kam es zu einer Verbesserung des DAS28-CRP ab 2011 (-0,18 bis -0,25; p<0,05), während beim HAQ-DI keine signifikante Verbesserung eintrat. Die DFSPrävalenz war ebenfalls vergleichbar (58, 57 und 61 % für 1993-1997, 1998-2005 und 2006–2010; p=0,77). Zugleich kam es auch zu keiner Abnahme einer Progression zu einer manifesten RA (14, 21, 26, 18 bzw. 27 %). Im Ergebnis kam es durch den zunehmenden Einsatz von DMARDs zwar zu einer leichten Verbesserung der Krankheitsaktivität, die sich aber nicht positiv auf die körperliche Funktion oder das Langzeit-Outcome auswirkte. Daraus lässt sich eine mögliche Übertherapie bei nicht wenigen dieser UA-Patienten ableiten. An dieser Stelle bedarf es dringlich der Entwicklung besserer Strategien zur Risikostratifizierung bei UA. (1)

Eine weitere Veröffentlichung der niederländischen Gruppe beschäftigte sich mit der langfristigen Mortalität von UAim Vergleich zu RA-Patienten. Seit Längerem ist bekannt, dass RA (sowohl bei ACPA-Positivität als auch -Negativität) vermutlich als Folge der systemischen Entzündung nach 10 Jahren mit einer Exzess-Mortalität gegenüber der Allgemeinbevölkerung verbunden ist. In der Analyse wurden 860 „konventionelle“ UA-Patienten und 561 UA-Patienten, die nicht die 1987/2010-Kriterien erfüllten (wiederum aus der Leiden FrüharthritisKohorte) über ein mittleres Follow-up von 17 Jahren (≥10 Jahre) verglichen. Im Gegensatz zu einer über den Zeitverlauf steigenden Mortalität bei RA war in keiner der beiden UA-Kohorten ein Anstieg der Sterblichkeit zu verzeichnen (standardisierte Mortalitätsrate, SMR 1,11; 95% KI 0,96-1,27 bzw. 1,05; 95% KI 0,87-1,26), was auch nicht durch die Einnahme von DMARDs oder eine Stratifizierung nach dem ACPA-Status beeinflusst wurde. (2) Auch diese Analyse verdeutlicht die Schwierigkeiten mit der „UA-Diagnose“ und den sich daraus ableitenden Interventionen. m

Quellen: 1 Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keab880 2 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222145

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Hemmer versus Biologika in klinischer Praxis Aus Phase-III-Studien lassen sich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) für einige Januskinase (JAK)-Inhibitoren nach Versagen auf Methotrexat kleinere Vorteile gegenüber Anti-TNF-Therapien ableiten – für die tägliche Praxis ist dies aber nicht zwingend bedeutsam. Andrei Barbulescu, Stockholm (Schweden), und seine Kollegen der ARTIS-Studiengruppe verglichen nun die Effektivität von Baricitinib und Tofacitinib im Vergleich zu biologischen DMARDs in einem großen Real-world-Patientenregister.

Aus mehreren schwedischen Registern wurden die Daten von RA-Patienten verknüpft, die zwischen Januar 2017 und November 2019 auf Baricitinib (n=1.420), Tofacitinib (n=316), Abatacept (n=1.050), Interleukin-6-Rezeptorinhibitoren (IL6i; n=849), Rituximab (n=1.101) oder TNFαInhibitoren (TNFi; n=6.036) eingestellt und für mindestens 12 Monate beobachtet wurden. Verglichen wurden die Patientenanteile, die ein gutes EULARDAS28-Ansprechen, eine Verbesserung im HAQ-DI >0,2 Einheiten und eine CDAI-Remission nach 12 Monaten erreichten, wobei Therapieunterbrechungen bzw. -abbrüche als Nicht-Ansprechen gewertet wurden. Zusätzlich wurden die Retentionsraten und Veränderungen im DAS28, HAQ-DI und CDAI

von Baseline bis 3 Monate nach Therapiebeginn erfasst. Meistens wurden Baricitinib und insbesondere Tofacitinib eher als spätere Therapielinien und im Vergleich zu Rituximab und TNFi häufiger als Monotherapien eingesetzt. Adjustiert waren die Anteile des 1-Jahres-Ansprechens unter den TNFi konsistent niedriger im Vergleich zu Baricitinib mit Unterschieden von -4,3 Prozentpunkten (95% KI -8,7 bis –0,1) für ein gutes EULAR-Ansprechen, -9,9 Prozentpunkten (95% KI -14,4 bis -5,4) für die Verbesserung im HAQ-DI und -6,0 Prozentpunkten (95% KI -9,8 bis -2,2) für eine CDAI-Remission. Auch beim Vergleich mit Nicht-TNFi bDMARDs zeigten sich leichte Vorteile für Baricitinib – dies

aber nicht konsistent. Das Therapieansprechen auf Tofacitinib war marginal geringer als jenes auf Baricitinib und insgesamt vergleichbar mit jenem auf bDMARDs (mit aufgrund teilweise nur geringer Fallzahlen aber limitierter statistischer Aussagekraft). Ähnlich fielen die Ergebnisse im Hinblick auf die Retentionsraten und das Ansprechen bis Monat 3 aus. Die beiden JAK-Inhibitoren sind somit im Real-world-Setting mindestens so gut wirksam wie bDMARDs, wirklich belastbare Aussagen lassen sich auf Basis solcher Registerdaten nicht treffen. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac068

Vorteile für JAK-Inhibitoren bei therapierefraktärer RA? Patienten mit schwer behandelbarer RA, die bereits auf mehrere bDMARDs und/oder tsDMARDs versagt haben, stellen Rheumatologen weiter vor mitunter erhebliche Herausforderungen. Im Rahmen des FIRST-Registers untersuchten japanische Experten um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, anhand retrospektiver Daten, welche Substanzklassen bei schwer oder sehr schwer behandelbarer RA den größten Nutzen versprechen.

Analysiert wurden Daten von 2.128 Patienten, die zwischen 2013 und 2020 in das FIRST-Register eingeschlossen und neu mit entweder einem TNFα-Inhibitor (TNFi), Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor, Abatacept oder JAK-Inhibitor (JAKi) behandelt wurden (Rituximab ist in Japan nicht für RA zugelassen). Jene Teilnehmer, die auf ≥2 bzw. ≥3 b/tsDMARDs versagt hatten, wurden als Fälle mit schwer (DT2 RA, n=353) respektive sehr schwer behandelbarer RA (vDT2 RA, n=106 von 353) kategorisiert und Veränderungen im Clinical Disease Activity Index (CDAI) und HAQ-DI unter den Gruppen mittels einer Propensity-basier-

ten Inverse Probability Treatment Weighting (IPTW)-Schätzung verglichen. Im Ergebnis fand sich für JAKi (neben Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib wurde auch Peficitinib eingesetzt) an Tag 14 und 90 eine signifikante Verbesserung im CDAI bei Patienten mit D2T RA and vD2T RA im Vergleich zu IPTW-adjustierten Patienten, die mit den anderen Substanzklassen behandelt wurden, nach 12 Monaten war der Unterschied nur noch gering. Auch der Anteil von Patienten mit schlechtem Therapieansprechen war unter den JAKi gegenüber den anderen Subgruppen geringer. Die Überlegenheit

von JAKi war am deutlichsten bei Patienten ohne Komedikation mit Methotrexat und Glukokortikoiden. Das Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse war in allen Therapiearmen vergleichbar. Dem Fazit der Autoren, die JAKi als womöglich zu präferierende Substanzklasse in diesen beiden Kollektiven ansehen, muss man sich nicht zwingend anschließen, da hierfür die Fallzahlen (im Vergleich viele JAKi-Patienten) doch zu gering erscheinen und trotz viel „Rechenarbeit“ doch Unsicherheit bezüglich der tatsächlichen Vergleichbarkeit bleibt. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 61

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Gemeinsam festgelegter Therapieabbau erfolgreich Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die eine anhaltende Remission erreichen, wird unter Voraussetzung einer gemeinsamen Entscheidung von Patient und Arzt in Leitlinien eine Therapiereduktion unter engmaschiger Kontrolle empfohlen. Japanische Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, verglichen nun in der FREE-J-Studie nach erreichter Remission unter Methotrexat (MTX) und bDMARDs die Effekte von 5 gemeinsam festgelegten Deeskalationsstrategien auf den Remissionserhalt

In der 1. Studienphase wurden 1.436 RAPatienten, die unter MTX und bDMARDs anhaltend einen DAS28(ESR) <2,6 aufwiesen, basierend auf einer gemeinsamen Patienten-/Arztentscheidung in 5 Gruppen aufgeteilt: Fortsetzung, Dosisreduktion von MTX oder bDMARD und Beendigung von MTX oder bDMARD. Nach 12 Monaten konnten jene Patienten, die einen DAS28(ESR) <3,2 (niedrige Krankheitsaktivität) erreichten, die jeweilige Deeskalationsstrategie in der 2. Studienphase weitere 12 Monate fortsetzen. Primärer und sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem DAS28(ESR) <2,6 nach 12 bzw. 24 Monaten. In Studienphase 1 fiel zu 81,4 % die Wahl auf eine Therapiedeeskalation, in 48,4 %

der Fälle entschied man sich für eine Reduktion der MTX-Dosis. Am Ende der 1. Studienphase blieben ähnliche Anteile von Patienten in einer DAS28(ESR)Remission <2,6 (Fortsetzung 85,2 %; MTX-Dosis-Reduktion 79,0 %; MTXBeendigung 80,0 %; bDMARD-DosisReduktion 73,9 %), wobei Patienten bei Beendigung der bDMARD-Therapie aber signifikant schlechter abschnitten als jene mit fortgesetzter Therapie. Am Ende der 2. Studienphase konnten ähnliche Anteile von Patienten der MTX-Gruppen (Fortsetzung oder Deeskalation) ihren DAS28(ESR) <2,6 halten, während die Rate in der Gruppe mit bDMARD-Beendigung signifikant geringer war (immerhin die Hälfte von letzteren lief aber noch befriedigend). Im Hinblick auf un-

erwünschte Ereignisse (UE) fanden sich solche im Vergleich zur Fortsetzung der Therapie während Studienphase 1 und 2 numerisch seltener in den MTX- und bDMARD-Deeskalations-Gruppen. Mit einer Fortsetzung, Dosisreduktion oder Absetzen von MTX und Dosisreduktion des bDMARDs gelang also vergleichbar oft eine gute Krankheitskontrolle nach 12 Monaten – ein vollständiges Absetzen des bDMARDs ist (wie aus anderen Studien bekannt) nicht sinnvoll. In Jahr 2 hatte eine subsequente MTX-Deeskalation keine Effekte auf die Krankheitsaktivität, führte aber zu weniger UE. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac075

Neue Daten zur Sicherheit von Methotrexat Obwohl Methotrexat (MTX) nunmehr seit Dekaden die First-line-Therapie bei früher RA darstellt, sind die Prävalenzraten für unerwünschte Ereignisse (UE) im ersten Behandlungsjahr sowie Prädiktoren hierfür relativ wenig untersucht. Britische Rheumatologen um Suzanne M.M. Verstappen, Manchester, studierten diese nun anhand von Daten der UK Rheumatoid Arthritis Medication Study (RAMS), einer prospektiven Kohorte von RA-Patienten mit MTX als Erstmedikation.

In die Analyse eingeschlossen wurden 1.069 erwachsene RA-Patienten (65 % Frauen) mit einer Symptomdauer ≤2 Jahre, denen erstmals MTX verordnet wurde (zu Beginn fast alle oral, etwa 25 % wechselten später auf die s.c.Formulierung). Auftretende UE wurden bei Gesprächen mit den Patienten bei den 6- und 12-Monats-Follow-up-Visiten dokumentiert. Die Prävalenz von UE wurde erfasst für die Zeiträume 0-6, 6-12 und 0-12 Monate. Die Assoziationen zwischen Baseline-Charakteristika und UEs wurden mittels multivariabler logistischer Regression ermittelt. Nach 6 bzw. 12 Monaten nahmen 89,5 bzw. 84,4 %

der Patienten weiter MTX ein (13,9 bzw. 22,8 % nahmen zu diesen Zeitpunkten andere DMARDs inklusive Biologika ein, 27,5 und 18,4 % orale Glukokortikoide). 77,5 % der Patienten mit früher RA berichteten ≥1 UE, am häufigsten handelte es sich dabei um gastrointestinale (42,0 %), neurologische (28,6 %), mukokutane (26,0 %), pulmonale (20,9 %), hepatische (18,0 %) und hämatologische UEs (5,6 %). Faktoren für ein erhöhtes UE-Risiko waren weibliches Geschlecht (gastrointestinal, mukokutan, neurologisch) und Alkoholkonsum (Brechreiz, Alopezie,

mukokutane Beschwerden). Ein höheres Alter, eine höhere eGFR und Alkoholkonsum waren seltener mit hämatologischen UE assoziiert. Obwohl UEs im ersten Behandlungsjahr mit MTX sehr häufig berichtet wurden, waren diese in der Regel nicht schwerwiegend. Eine genauere Lektüre der lesenswerten Studie lohnt sich, um Patienten über eine gute Aufklärung die mitunter vorhandene Angst vor MTX zu nehmen und die Therapieadhärenz zu verbessern. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keab917

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

STAR-RA: Kardiovaskuläre Sicherheit von Tofacitinib Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der ORAL Surveillance-Studie werfen unter anderem Fragen zur kardiovaskulären Sicherheit des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) auf. Die Sicherheitsbedenken in dieser Hinsicht adressierte jetzt die von Rishi J. Desai, Boston (USA), und Kollegen publizierte STAR-RA-Studie, die zumindest für eine leichte Beruhigung sorgen könnte.

Im Rahmen der zuvor auf der virtuellen ACR-Tagung 2021 präsentierten STARRA-Studie wurden zwei Kohorten von RA-Patienten gebildet, die neu eine Therapie mit Tofacitinib oder einem TNFαInhibitor (TNFi) begannen, verwendet wurden hierzu anonymisierte Daten aus drei großen Datenbanken (Optum Clinformatics 2012–2020, IBM MarketScan 2012–2018 und Medicare Teile A, B und D 2012–2017). Die erste, eine Real-world evidence (RWE)-Kohorte, bestand aus Patienten der Routineversorgung, die zweite, eine randomisierte, kontrollierte Studie (RCT)-Duplikat-Kohorte verwendete hingegen die Ein- und Ausschlusskriterien von ORAL Surveillance, um die Ergebnisse aus STAR-RA gegen deren Daten zu kalibrieren. Cox-proportionale Hazard-Modelle mit Propensity Score-

Gewichtung wurden zur Schätzung der Hazard ratios (HRs) für den kombinierten Endpunkt Myokardinfarkt und Schlaganfall eingesetzt, wobei insgesamt 76 potenzielle Confounder berücksichtigt wurden.

ter dem JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Real-world-Setting, jedoch war Tofacitinib erneut bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren mit einem – wenn auch nicht signifikant – erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert.

Die RWE-Kohorte umfasste 102.263 RAPatienten, von denen 12.852 (12,6 %) neu eine Therapie mit Tofacitinib aufnahmen. Die gepoolte gewichtete HR für den Vergleich von Tofacitinib mit TNFi betrug 1,01 (95% KI 0,83-1,23) in der RWE-Kohorte und 1,24 (95% KI 0,90-1,69) in der RCT-Duplikat-Kohorte, deren Ergebnisse somit recht gut jenen aus der ORAL Surveillance-Studie (HR 1,33; 95% KI 0,91-1,94) entsprachen. Die Autoren fanden somit keine Evidenz für ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse un-

Zwei Punkte sind hier sicher ins Kalkül zu ziehen: Trotz der enormen „Rechenarbeit“ bleiben bei solchen Untersuchungen gewisse Unsicherheiten bestehen und auch könnte es sein, dass TNFi mit ihrer gut bekannten kardiovaskulären Risikoreduktion bei RA-Patienten das Ergebnis zuungunsten von Tofacitinib verzerren. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221915

JAK-Inhibitoren bei auftretendem Herpes Zoster fortführen? Bei RA-Patienten ist eine Impfung gegen Herpes Zoster ratsam, nachdem vor allem unter Januskinase-Inhibitoren (JAKi) mit einem erhöhten Herpes Zoster-Risiko zu rechnen ist. Südkoreanische Rheumatologen um Seokchan Hong, Seoul, befassten sich jetzt mit der Sicherheit von JAKi nach einer Herpes Zoster-Reaktivierung.

Zwischen 2015 und 2021 wurden in einem rheumatologischen Zentrum alle Daten zu RA-Patienten auf JAKi retrospektiv ausgewertet mit einem Fokus auf jene, die darunter einen Herpes Zoster (HZ) entwickelten und die Therapie fortsetzten. Von 416 Teilnehmern, die JAKi erhielten, kam es bei 33 (7,9 %) zu einer HZ-Reaktivierung (Tofacitinib, n=22; Baricitinib, n=11). Die Patienten waren im Mittel 60 Jahre alt, 14 (42,4 %) erhielten Glukokortikoide (mediane Dosis 3,75 mg/Tag). Die mediane Dauer der JAKi-Einnahme vor der HZ-Episode betrug 11 Monate. Bei

24 (72,7 %) der Patienten wurde der JAKi während der HZ-Episode fortgeführt, bei 5 (15,2 %) wurde er in dieser Zeit abgesetzt und nach deren Abklingen wieder gegeben. Bei 3 Patienten (9,1 %) kam es zu akuten Komplikationen wie Enzephalitis mit Zoster ophthalmicus. Bei 4 Patienten (12,1 %), einschließlich der 3 mit Komplikationen, wurde der JAKi dauerhaft abgesetzt. Von den 29 Patienten mit einem medianen Follow-up von 12 Monaten nach der initialen HZ-Episode kam es in nur einem Fall zu einer erneuten HZ-Reaktivierung (3,4 %). Dieser Patient blieb für

weitere 18 Monate auf dem JAKi, ohne dass es zu einer neuerlichen Episode kam. Folglich wurden JAKi während oder nach der HZ-Episode weiter- oder erneut gegeben, ohne dass es in der Mehrzahl der Fälle zu signifikanten Komplikationen oder einer erneuten HZ-Reaktivierung kam. Überwiegend scheint die JAKi-Therapie während oder nach einem HZ gut toleriert zu werden und sicher zu sein. m

Quelle: Clin Rheumatol 2022; doi: 10.1007/s10067-022-06096-0

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Geringeres Parkinson-Risiko durch DMARDs vermittelt? Epidemiologische Studien lassen darauf schließen, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ein geringeres Risiko für einen Morbus Parkinson aufweisen. Die Vermutung, dass die bei RA eingesetzten DMARDs hierbei eine Rolle spielen, hat sich in einer großen Analyse finnischer Experten um Anne Paakinaho, Kuopio, nicht bestätigt – mit einer Ausnahme.

Auf Basis der FINPARK-Kohorte wurde eine nationale, genestete Fall-KontrollStudie durchgeführt, die 22.189 Patienten mit klinisch bestätigter ParkinsonErkrankung und Diagnosestellung im Zeitraum von 1996-2015 einschloss. In der Studie wurden Parkinson-Fälle analysiert, bei denen ≥3 Jahre zuvor eine RA diagnostiziert wurde (identifiziert im Finnish Care Register for Health Care und Special Reimbursement-Register). Jeder Fall wurde gematcht mit bis zu 7 Kontrollpersonen nach Alter, Geschlcht, Dauer der RA und Region). DMARDs wurden in 5 Klassen kategorisiert und die Einlösung von Verordnungen in einem speziellen Register ab 1995 nachverfolgt. Mittels logistischer Regression, adjustiert

für Confounder, wurden die Assoziationen zwischen den jeweiligen DMARDs und dem Parkinson-Risiko erfasst. Insgesamt wurden 315 Parkinson-Fälle 1.571 gematchten Kontrollen gegenübergestellt. Über 60 % der Patienten waren Frauen, die mediane Dauer der RA betrug 11,6 Jahre für die Kontrollen und 12,6 Jahre für die Fälle. Der Einsatz von DMARDs war bei einer 3-jährigen Lag-Phase zwischen Exposition und Outcome bei RAPatienten nicht mit dem Risiko für Morbus Parkinson assoziiert. Eine Ausnahme bildeten dabei Antimalariamittel (Chloroquin/Hydroxychloroquin), die nach Adjustierung mit einem geringeren Risiko verbunden waren (adj. Odds ratio 0,74;

95% KI 0,56-0,97). Noch größer war die Differenz mit 31 % bei Anlegen jedweder Lag-Phase >3 Jahre. Für die übrigen DMARDs einschließlich Sulfasalazin, Methotrexat und anderen Immunsuppressiva bestand keine Assoziation mit dem Parkinson-Risiko. Einschränkend ist anzumerken, dass Biologika in der Auswertung noch unterrepräsentiert waren, und Januskinase (JAK)-Inhibitoren völlig außen vor blieben. Diese müssten in künftige Analysen einbezogen werden, auch sind die Gründe für die spezifische Assoziation mit Chloroquin/Hydroxychloroquin noch unklar. m Quelle: Neurology 2022; 98(12): e1273-e1281

PF-ILD: Update zu Nintedanib aus INBUILD-Studie Progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (PF-ILD) sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. In der Phase-III INBUILD-Studie hatte der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib seine antifibrotische Effektivität mit Reduktion der Abnahme der Lungenfunktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (AIRD)-assoziierter PF-ILD einschließlich RA bewiesen. Zu diesem Kollektiv publizierten nun Eric L. Matteson, Rochester (USA), und Kollegen eine neue Subgruppenanalyse.

In die INBUILD-Studie wurden 663 Patienten mit PF-ILD (mit >10 % Fibrose in HRCT, einer Vitalkapazität [FVC] ≥45% und Diffusionskapazität [DLCO] ≥30 % bis <80 %), die nicht mit einer idiopathischen Lungenfibrose assoziiert war und die die vorab definierten Kriterien für eine ILD-Progression in den 24 Monaten vor dem Screening erfüllten, eingeschlossen und zusätzlich zu Standardtherapien im Verhältnis 1:1 auf Nintedanib oder Placebo randomisiert. Im Fokus waren der primäre Endpunkt, die Abnahme der FVC (ml/Jahr), und unerwünschte Ereignisse (UE) über 52 Wochen bei der 170 Studienteilnehmer umfassenden Subgruppe mit einer

AIRD-assoziierten PF-ILD. Bereits eine 2020 veröffentlichte Subgruppenanalyse hatte gezeigt, dass die AIRD-Patienten in ähnlichem Maße von Nintedanib wie die Gesamtkohorte profitiert hatten (was auch zu einer entsprechenden Zulassung führte). Bei den Patienten mit AIRD-assoziierter PF-ILD verringerte sich signifikant die FVC-Abnahme nach 52 Wochen unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo (-75,9 vs. -178,6 ml/Jahr; Δ 102,7 ml/Jahr; nominal p=0,012). Es war keine Heterogenität der Effektivität von Nintedanib im Hinblick auf die zugrundeliegenden ILD-Diagnosen festzustellen (p=0,91), so betrug die FVC-Differenz in Woche 52

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA, n=89) und SSc (n=39) 117,9 bzw. 120,7 ml/Jahr. Durch die geringe Zahl von Patienten mit Mischkollagenosen ist die Aussagekraft bei diesen sehr limitiert. Wichtig ist in diesem Kontext vor allem die gute, mit jener bei SSc-ILD vergleichbare Wirksamkeit von Nintedanib bei RA-ILD. Häufigstes UE unter Nintedanib war Diarrhö (63,4 vs. 27,3 %), die aber meistens beherrschbar war und nur selten in einen permanenten Abbruch der Therapie mündete (17,1 vs. 10,2 %). m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42075

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

GICHTARTHRITIS

Aktuelle Erkenntnisse zu Treat-to-target, Allopurinol und Colchicin Bei Patienten mit Gichtarthritis war in der US-Leitlinie 2017 des American College of Physicians der Serumharnsäure-Spiegel als Treat-to-target (T2T)-Therapieziel und Surrogatparameter für Gichtattacken in Zweifel gezogen worden – erneut entkräftigt wurde dies durch eine internationale Analyse von Lisa K. Stamp, Christchurch (Neuseeland), und Kollegen. Beim hierzu überwiegend eingesetzten Allopurinol war der Verdacht aufgekeimt, es könne bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Mortalität steigern – dies war bei Gichtpatienten in einer aktuellen Analyse von internationalen Experten um Guanghua Lei, Changsha (China), und Yuqing Zhang, Boston (USA), jedoch nicht der Fall. Südkoreanische Ärzte um Seung Hyeok Han, Seoul, fanden Hinweise, dass Colchicin bei Patienten mit Gicht oder Hyperurukämie das Risiko für eine Progression der Niereninsuffizienz verringern könnte.

Zunächst eingegangen sei auf die Sekundäranalyse zweier randomisierter, kontrollierter Studien in Großbritannien und Neuseeland zu harnsäuresenkenden Therapien. Ziel war der Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen Harnsäurezielwert und Gichtschüben. Es wurde dabei unterschieden zwischen Respondern (Serum-Harnsäurespiegel <6 mg/dl in Monat 6, 9 und 12 nach Therapiebeginn) und Non-Respondern. Beim kombinierten Vergleich von Patienten beider Studien wurden 343 Responder und 245 Non-Responder identifiziert. Nach adjustierter logistischer Regression (u. a. Serumharnsäure-Wert zu Baseline, frühere Gichtschübe, Tophi) hatten zwischen Monat 12 und 24 im Vergleich signifikant weniger Responder eine Gichtattacke (primärer Endpunkt: 27 vs. 64 %; adj. Odds ratio, OR 0,29; p<0,0001) und auch eine geringere Anzahl von Schüben (sekundärer Endpunkt: adj. mittlere Differenz -0,41; p<0,0001). Diese Assoziation war unabhängig von der jeweiligen harnsäuresenkenden Therapie. Die in anderen Leitlinien vorgegebene Marschroute einer T2T-Strategie mit dem Ziel eines Serumharnsäure-Spiegels <6 mg/dl wird somit klar bestätigt. (1)

Was ist bei Niereninsuffizienz zu beachten? Nachdem zuletzt zwei Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) mit steigenden Allopurinol-Dosen keine Vorteile bezüglich deren Progression belegten, es aber Hinweise auf eine höhere Mortalität gab, wurde dem

jetzt im Rahmen des britischen THINNetzwerks in einer Studie mit Propensity Score-Matching (Allopurinol vs. kein Allopurinol) bei jeweils 5.277 Patienten mit Gicht (>40 Jahre) und begleitender mäßiger bis schwerer CKD (≥Stadium 3) auf den Grund gegangen. In „emulierten“ hypothetischen Studien wurden zudem die Effekte des Erreichens/ Nicht-Erreichens des Harnsäurezielwerts und einer/keiner Dosiseskalation bei Allopurinol-Anwendern auf die Mortalität im 5-Jahres-Follow-up evaluiert. Im Ergebnis belief sich die Mortalität bei Allopurinol-Anwendern bzw. gematchten Nicht-Anwendern auf 4,9 respektive 5,8 pro 100 Personenjahre (Hazard ratio, HR 0,85). In der zweiten Analyse (emulierte Studien) zu Allopurinol-Anwendern war die Mortalität bei Erreichen des 6 mg/ dl-Zielwerts ebenso geringer (HR 0,87) wie im Falle einer Allopurinol-Dosiseskalation (HR 0,88). Bei Gichtpatienten mit mäßiger bis schwerer CKD scheint unter Allopurinol somit eher kein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko vorzuliegen. (2) Last but not least zu einer multizentrischen, genesteten Fall-Kontroll-Studie, in der die Assoziation einer langfristigen Gabe von Colchicin (für das protektive Effekte im Hinblick auf Nierenfibrose diskutiert werden) mit dem renalen Outcome bei CKD-Patienten (Stadium 3/4) mit Gicht oder Hyperurikämie untersucht wurde. 3.085 Patienten mit CKDProgression (eGFR-Abnahme ≥40 %, Dialyse) wurden mit 11.715 Kontrollpatienten gematcht. Multivariate logistische Regressionsanalysen zeigten, dass Pa-

tienten mit ≥90 kumulativen täglichen Colchicin-Dosen (zur Therapie der Gicht) mit einem geringeren Risiko für eine CKD-Progression im Vergleich zu Nicht-Anwendern assoziiert waren (adj. OR 0,77; 95% KI 0,61–0,96). Eine Sensitivitätsanalyse mit gematchten CKD-Graden ergab ein identisches Ergebnis (adj. OR 0,77). Diese Assoziation war starker ausgeprägt bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes oder Hypertonie, sowie solchen mit CKD-Stadium 3. Somit könnte Colchicin das Risiko für eine Progression der Niereninsuffizienz bei Patienten mit CKD und Gicht reduzieren. (3) m

Quellen: 1 Lancet Rheumatol 2022; 4(1): e53-e60 2 Ann Intern Med 2022; doi: 10.7326/M21-2347 3 Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac077

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

AUTOINFLAMMATORISCHE TYP-1-INTERFERONOPATHIEN

Leitplanken für Diagnostik, Therapie und Management Bei der chronischen atypischen neutrophilen Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur/dem Proteasom-assoziierten autoinflammatorischen Syndrom (CANDLE/PRAAS), STING-assoziierten Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) and dem Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) handelt es sich um sehr seltene autoinflammatorische Typ-1-Interferonopathien. Mit zunehmendem Wissen über genetische Ursachen und zielgerichtete Therapien formulierte eine gemeinsame und interdisziplinäre Task Force von EULAR und ACR um Raphaela Goldbach-Mansky, Bethesda (USA), „Points to Consider“ (PtCs) zur Verbesserung von Diagnose, Therapie und Langzeitmanagement dieser klinisch komplexen Erkrankungen.

Work-up (Genanalyse, klinische Evaluation mit Fokus auf Organbeteiligung, Screening auf krankheitsspezifische Komorbiditäten) erfolgen. Bei der Genanalyse sind folgende Mutationen zu beachten: Bei CANDLE/PRAAS PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, PSMB10, POMP und PSMG2, bei SAVI STING1 und bei AGS TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11 und RNU7-1. Auch auf die in der Publikationen im Detail aufgeführten genetische Mimics ist zu achten. Patienten mit klinischen Symptomen von CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS, bei denen keine Mutationen nachweisbar sind, sollten an spezialisierte Zentren überwiesen werden.

Die Rheumatologen, Neurologen, Immunologen und Genetiker umfassende Task Force generierte basierend auf einem systematischen Literaturreview und einer Delphi-gestützten Konsensbildung vier übergreifende Prinzipien („overarching principles“) und 17 spezifische PtCs für Diagnostik, Therapie und Verlaufsbeobachtung von Patienten mit CANDLE/PRAAS, SAVI und AGS – dem gegenwärtigen State-of-the-Art entsprechend. In den Grundsätzen wird festgehalten, dass unbehandelt durch die chronische Entzündung die Gefahr progressiver Organschädigungen, frühe Morbidität und erhöhte Mortalität besteht, dass die Diagnose stets genetisch bestätigt werden muss, um zielgerichtete Therapien, genetische Beratung, Screening für Komplikationen und prognostische Aussagen zu ermöglichen, dass das Ziel der Behandlung die Reduktion der systemischen und Organentzündung ist, um die Entwicklung oder Progression von Organschäden zu verhindern bzw. limitieren, und dass ein langfristiges Monitoring der Krankheitsaktivität, Organschädigungen und therapieassoziierter Komplikationen erforderlich ist und ein multidisziplinäres Team involvieren sollte.

Diagnostische Evaluation Bei Patienten mit unklarer systemischer Entzündung (u. a. erhöhtes CRP, ESR und/oder IFN-Gensignatur) und klinischen Merkmalen wie Hautausschlägen, Lipodystrophie und bestimmten muskuloskelettalen, neurologischen, pulmonalen und metabolischen Befunden sollte ein sofortiges diagnostisches

Bei Verdacht auf CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS sollte klinisch ein Screening auf bestimmte Haut- (knotige/heftige ringförmige Ausschläge, Pannikulitis, Lipodystrophie oder vaskulopathische Hautläsionen), neurologische (intrazerebrale Kalzifikationen, Leukoenzephalopathie, progressive Mikrozephalie oder zerebrale Atrophie), pulmonale (interstitielle Lungenerkrankungen, pulmonale Hypertonie), hepatische (hepatische Steatose, Hepatitis, Hepatosplenomegalie), metabolische (Hypertonie, Hyperlipidämie, Glukoseintoleranz), muskuloskelettale (Arthritis, Kontrakturen und Myositis), hämatologische (Zytopenien), opthalmologische (Episkleritis, Keratitis, Retinopathie, Glaukom) und kardiale Manifestationen (Kardiomyopathie) sowie Wachstumsstörungen (Wachstumsretardierung, Osteoporose, verzögerte Knochenentwicklung und Pubertät) erfolgen. Bei Verdacht auf neurologische Symptome wird eine neurologische Bildgebung mittels MRT (ideal für den Nachweis von Veränderungen der weißen oder grauen Hirnsubstanz) oder auch CT (größere Sensitivität für Nachweis zerebraler Kalzifikationen) empfohlen. Bei entsprechendem Verdacht können Gewebeproben (Hautbiopsie, Liquor) die Diagnose unterstützen. Alle Patienten sollten auf Immundefizienz untersucht werden (einschließlich mindestens der Erfassung von Infektionen in Anamnese, Lymphozyten-Subsets und Immunglobulin-Spiegel).

Therapie und Verlaufsbeobachtung Ziel der Therapie ist stets das Erreichen einer Krankheitskontrolle oder nur niedrigen Krankheitsaktivität zur Vermeidung

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

der Progression von Organschäden. Bei SAVI und CANDLE/ PRAAS sollte hierzu die niedrigste mögliche Glukokortikoid (GK)-Dosis eingesetzt werden. Zur Verbesserung der Symptomatik sind bei CANDLE/PRAAS, SAVI und AGS Januskinase (JAK)-Inhibitoren vorteilhaft. Bei Patienten auf JAK-Inhibitoren wird ein Screening auf therapieassoziierte Komorbiditäten als wichtig erachtet. Derzeit wird ein Monitoring der BK-Virenlast in Urin und Blut zur Prävention viraler Organschäden wie Nephropathien empfohlen. GK haben einen Nutzen zur Verbesserung der Symptomatik bei CANDLE/PRAAS oder SAVI, deren chronischer Einsatz verbessert bei AGS jedoch nicht neurologische Beschwerden, obwohl GK akut gegeben bei nicht mit dem ZNS assoziierten Entzündungen hilfreich sein können. Für die optimale langfristige Versorgung von Patienten mit autoinflammatorischen Typ-1-Interferonopathien wird ein multidisziplinäres Team benötigt, dessen Zusammensetzung von den individuellen Krankheitsmanifestationen abhängt. Je nach der Krankheitsaktivität und –schwere wird eine regelmäßige Erfassung dieser Parameter empfohlen. Die Kontrolle der

krankheitsspezifischen Symptomatik sollte anhand validierter PRO- und Lebensqualitäts-Scores sowie der Bestimmung verpasster Schul- bzw. Arbeitstage erfasst werden. Bei jeder Visite sollten Wachstum und Entwicklung des betroffenen Kindes festgehalten werden. Im Hinblick auf COVID-19 wird angemerkt, dass derzeit nicht von einem erhöhten Risiko für Patienten mit CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ausgegangen wird, weshalb spezifische Therapien nicht abgesetzt werden sollten (es sei denn im Falle einer neu eintretenden Kontraindikation). Letzter Punkt: Bei CANDLE/PRAAS und SAVI sind alle Standardimpfungen (Lebend- und Totimpfstoffe) indiziert, insofern die Patienten keine Immunsuppressiva oder GK erhalten – wenn letzteres zutrifft, sollte die Entscheidung auf einer Fall-zu-Fall-Basis erörtert werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221814

SELTENE AUTOINFLAMMATORISCHE ERKRANKUNGEN

Schnitzler-Syndrom: Hoffnung auf zielgerichtete Therapie Das Schnitzler-Syndrom, auch als chronische Urtikaria mit Gammopathie oder mit Makroglobulinämie bezeichnet, gehört zu den sehr seltenen autoinflammatorischen Erkrankungen. Bislang liegen erst ca. 300 Fallbeschreibungen vor. Die Dunkelziffer könnte allerdings aufgrund des nur geringen Bekanntheitsgrades der Erkrankung durchaus höher sein. (1-3)

In der Symptomatik weist das SchnitzlerSyndrom Ähnlichkeiten zu anderen autoinflammatorischen Erkrankungen wie dem adulten Morbus Still (AOSD) oder dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS) auf. Im Gegensatz zu diesen genetisch determinierten Erkrankungen handelt es sich beim Schnitzler-Syndrom jedoch um eine polygenetische, multifaktorielle Erkrankung, die sich überwiegend im späten Erwachsenenalter manifestiert. (1) Als Hauptmerkmale für die Diagnose des Schnitzler-Syndroms gelten ein stammbetontes meist nicht-juckendes urtikarielles Exanthem sowie eine monoklonale Gammopathie. Die makulösen oder papulösen Hautveränderungen lösen keinen Juckreiz aus und verblassen meist innerhalb von zwei Tagen. Im Gegensatz zur chronischen Urtikaria sind Angioödeme selten. Daneben sind weitere klinische Hauptmerkmale Fieber, Muskel,

Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, sowie eine Lymphadenopathie. Ungefähr 15-20 % der Patienten mit Schnitzler-Syndrom entwickeln außerdem eine lymphoproliferative Erkrankung, die sich durch eine benigne oder maligne Vermehrung der Lymphozyten kennzeichnet. Gelegentlich kann es zum Auftreten einer potenziell lebensbedrohlichen AAAmyloidose kommen. (4, 5) Die Diagnose Schnitzler-Syndrom wird mit Hilfe der Straßburg-Kriterien gestellt. (1) Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose, die von Erkrankungen ähnlicher Symptomatik abgegrenzt werden muss. (6) Die Pathogenese der Erkrankung ist weitgehend ungeklärt. Jüngste Studien mit Interleukin (IL)-1-Inhibitoren scheinen auf die Rolle von IL-1 als einem wichtigen Mediator in der Pathophysiologie des Schnitzler-Syndroms hinzu-

deuten. Die genaue Beteiligung von IL-1, auslösende Faktoren und Ursachen des Schnitzler-Syndroms müssen noch identifiziert werden. (5, 7) Für das Schnitzler-Syndrom gibt es bislang keine zugelassene Therapie. Das Prinzip der IL-1-Hemmung (Anakinra, Canakinumab), die sich bei einigen autoinflammatorischen Erkrankungen bereits als wirksam erwiesen hat, wird derzeit untersucht. m

Quellen: 1 Allergy 2013; 68(5): 562-568 2 Akt Rheumatol 2017; 42(01): 53-58 3 Eur J Hum Genet 2020; 28(2): 165-173 4 Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 38 5 Z Rheumatol 2019; 78(1): 43-54 6 Allergy 2012; 67(12): 1465-1474 7 Semin Arthritis Rheum 2007; 37(3): 137-148

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

PREVENT-JIA: Risikoadaptierte Schubprävention im Fokus Bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) wird heute vielfach eine Remission erreicht. Fraglich ist, ob sich danach Schübe mit einer risikoadaptierten Therapiereduktion verhindern lassen. In der PREVENT-JIA-Studie untersuchten daher Dirk Föll, Münster, und Kollegen, ob sich hoch-sensitives CRP (hsCRP) und S100A12 als prädiktive Biomarker für einen erfolgreichen Medikamentenentzug bei Kindern mit JIA in klinischer Remission eignen.

In die multizentrische, internationale Studie wurden 119 JIA-Patienten (zu 69 % weiblich, im Mittel zu Krankheitsbeginn 6 Jahre alt, mittlere Krankheitsdauer 3,3 Jahre, 59 % RF-negative Polyarthritis, 21 % erweiterte Oligoarthritis, 7 % juvenile Psoriasis-Arthritis, 5 % Enthesitisassoziierte Arthritis, je 3 % RF-positive Polyarthritis und systemische JIA, 77 % csDMARDs, 23 % csDMARDs kombiniert mit bDMARDs) in klinischer Remission eingeschlossen, von denen 100 die Interventionsphase erreichten, in der die Entscheidung für oder gegen eine Fortsetzung der Therapien auf Basis der S100A12- und hsCRP-Spiegel gefällt wurde. Die Patienten wurden für 12 Monate nach dem Stopp der Medikation im Hinblick auf Schübe nachverfolgt und

die Ergebnisse mit einem Therapieentzug ohne Biomarker-basierte Stratifizierung bei Kindern aus dem deutschen BiKeR-Register verglichen. Bei 49 Patienten kam es zu einem Schub, bei 45 % jener, die ihre Medikation stoppten, trat ein solcher in den folgenden 12 Monaten auf, aber auch bei allen Patienten (n=8), die ihre Therapie aufgrund anhaltend hoher S100A12/hsCRP beibehielten. In der BiKeR-Kontrollgruppe betrug die Schubrate insgesamt 62 % und 60 % bei jenen mit einem Stopp der Therapie. Im primären Endpunkt, der Zeit vom Therapieentzug bis zum ersten Schub (kumulative Schubrate nach Therapieentzug), zeigte sich eine signifikante Differenz zugunsten der PREVENT-

JIA-Gruppe (p=0,046; Hazard ratio, HR 0,62; 95% KI 0,38-0,99). Ein zusätzlicher Befund war, dass unter der risikoadaptierten PREVENT-JIA-Strategie die Therapie signifikant früher gestoppt wurde (p<0,0001). Die Lehre aus dieser Untersuchung ist somit, dass eine Biomarker-basierte Absetzstrategie in der klinischen Praxis machbar und ein vielversprechender Ansatz ist. Noch klarer wird allerdings, dass bei Kindern mit JIA und fortgesetzt erhöhtem S100A12/hsCRP kein Therapieabbau zu empfehlen ist. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222029

Unter TNFα-Inhibitoren leicht erhöhtes Psoriasis-Risiko Von den entzündlichen Arthritiden im Erwachsenenalter ist gut bekannt, dass es unter einer Therapie mit TNFa-Inhibitoren (TNFi) paradoxerweise gehäuft zum Neuauftreten einer Psoriasis, für die sie ja ebenfalls indiziert sind, kommen kann. Dies bestätigt sich nun auch bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die im großen Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA)-Register erfasst wurden, wie Yongdong Zhao, Seattle (USA), und Kollegen berichten.

Während eines medianen Follow-up von 3,9 Jahren wurden im CARRARegister (mit 70 Zentren) bei 8.225 JIA-Patienten 223 Fälle einer neu aufgetretenen Psoriasis registriert. Von den Betroffenen hatten 37,7 % niemals einen TNFi erhalten im Gegensatz zu 62,3 % mit aktueller oder früherer Exposition, am häufigsten handelte es sich um Etanercept (34,3 %), gefolgt von Adalimumab (30,6 %). Nach Adjustierung auf Exposition mit Methotrexat (MTX), Geschlecht, Ethnizität, Psoriasis in Familienanamnese und die jeweilige JIADiagnosekategorie betrug die Hazard ratio (HR) für eine de-novo Psoriasis nach

Exposition auf einen TNFi 2,93 (95% KI 2,15-3,98) gegenüber keiner Exposition, was statistisch signifikant war. Dabei spielte die Therapiedauer auf einem TNFi keine relevante Rolle. Am höchsten war das mit Adalimumab verbundene Risiko. Bei Auswertung nach JIA-Kategorie war das Risiko unter TNFi versus keiner Exposition sogar höher bei nicht-psoriatischer JIA (HR 5,60) – die Differenz war signifikant – als bei psoriatischer JIA (HR 1,68). Bei den Patienten mit nicht-psoriatischer JIA war wiederum das Psoriasis-Risiko signifikant niedriger unter einer versus keiner begleitenden MTX-Exposition (HR

0,45), zumindest im Trend war dies auch bei psoriatischer JIA der Fall (HR 0,73). Take-home-Message dieser Registerdaten ist, dass auch bei JIA-Patienten an ein unter TNFi bestehendes, fast um den Faktor 3 erhöhtes Risiko für eine paradoxe Psoriasis gedacht werden sollte, eine begleitende MTX-Therapie dieses Risiko aber zugleich verringern könnte. Unklar ist noch, ob Anti-TNF-Therapien auch nach ihrem Absetzen mit einem erhöhten Psoriasis-Risiko assoziiert sind. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221694

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Früher Morbus Crohn häufig mit Spondyloarthritis assoziiert Eine bessere Früherkennung der axialen Spondyloarthritis (axSpA) würde eine strukturierte Suche danach bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie dem Morbus Crohn (MC) erlauben – Gastroenterologen sollten daher verstärkt mit ins Boot geholt werden. Dies belegen Experten um Britta Siegmund und Denis Poddubnyy, Berlin, die bei MC-Patienten mittels einer systematischen rheumatologischen Untersuchung und Bildgebung inklusive einem MRT der Sakroiliakalgelenke (SIG) und Wirbelsäule prospektiv die SpA-Prävalenz und damit assoziierte Faktoren erfassten.

Betrachtet wurde eine Subgruppe der deutschen GESPIC-Inzeptionskohorte (GESPIC-Cohn), in die 103 Patienten mit frühem MC (mittlere Krankheitsdauer 1,3 Jahre) eingingen, die Biologika-naiv (95 %) waren oder in den drei Monaten vor dem Einschluss keine erhalten hatten. Rheumatologen führten eine strukturierte Erfassung der SpA-Manifestationen durch einschließlich einer MRT von SIG und Wirbelsäule, ebenso wurden demografische und klinische Parameter einschließlich der Krankheitsaktivität des MC mit dem Harvey Bradshaw Index (HBI) und der SpA (mittels CRP, BASDAI und ASDAS) erhoben. Uni- und multiva-

riable logistische Regressionsanalysen dienten der Identifizierung mit SpA assoziierter Faktoren. Häufigste muskuloskelettale Manifestationen waren Rückenschmerzen (65,0 %), chronische Rückenschmerzen (50,5 %) und Arthralgien (43,7 %). Die Prävalenz der SpA betrug 19,4 % mit einem etwas höheren Anteil von axialer als peripherer SpA und einem höheren Anteil von röntgenologischer als nicht-röntgenologischer axSpA (7,4 bzw. 2,8 %). Mit einer axialen SpA vereinbare MRTVeränderungen fanden sich bei 15 (14,7 %) Patienten, von denen 9 (81,1 %)

die klinische Diagnose einer axSpA hatten. HLA-B27-Positivtät (Odds ratio, OR 9,02) und eine höhere Krankheitsaktivität des MC im HBI (OR 1,14) waren signifikant und unabhängig mit SpA assoziiert. Damit zeigte sich bei fast jedem fünften MC-Patienten eine SpA, was sehr deutlich auf die Notwendigkeit einer engeren Kooperation von Gastroenterologen und Rheumatologen hinweist, um die diagnostische Verzögerung bei SpA weiter zu reduzieren. m

Quelle: Jt Bone Spine 2022; 89(5): 105367

Für Früherkennung stärker bei Ophthalmologen ansetzen Immer noch werden Patienten mit axialer Spondyloarthritis zu spät erkannt, der Weg vom Hausarzt oder Orthopäden zum Rheumatologen kann lang sein und trotz Anwendung gängiger Screening-Tools weisen nur wenige Kandidaten mit chronischen Rückenschmerzen (CBP) tatsächlich eine axSpA auf. Vielversprechend ist der Ansatz über geschulte Ophthalmologen, denn laut den von Irene E. van der Horst-Bruinsma, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen publizierten Ergebnissen der SpEYE-Studie ist die Kombination aus akuter anteriorer Uveitis (AAU) und CBP mit einer hohen Prävalenz zuvor noch nicht diagnostizierter axSpA-Fälle verbunden.

Um die Diagnoseverzögerung bei axSpA zu reduzieren, wird empfohlen Partienten mit AAU und CBP an einen Rheumatologen zu überweisen. In dieser Beobachtungsstudie wurde nun die Prävalenz einer zuvor undiagnostizierten axSpA bei AAU-Patienten mit CBP, die von zuvor entsprechend instruierten Opthalmologen überwiesen wurden, in der täglichen Praxis evaluiert. Alle, von fünf opthalmologischen Kliniken zugewiesenen AAUPatienten mit CBP (≥3 Monate, Beginn vor dem 45. Lebensjahr) wurden rheumatologisch (inklusive Röntgen) untersucht, solche mit zuvor diagnostizierter Rheumaerkrankung oder gesicherter an-

derer AAU-Ursache waren ausgeschlossen). Primärer Endpunkt der Studie war die klinische Diagnose einer axSpA durch einen Rheumatologen. Von den 81 Patienten (52 % Männer, 56 % HLA-B27-positiv, medianes Alter 41 Jahre, mediane Dauer der CBP 10 Jahre) hatten 58 % eine rezidivierende AAU, von diesen hatten wiederum 87 % bereits CBP während früherer AAUEpisoden. Nach der rheumatologischen Untersuchung erhielten 23 % (n=19) der Patienten klinisch die Diagnose einer definitiven axSpA (10 von 19 röntgenologisch), bei 40 % (n=32) bestand der Ver-

dacht auf eine axSpA und 37 % (n=30) hatten keine axSpA. Eine axSpA wurde in diesem Kollektiv häufiger bei Männern als Frauen diagnostiziert (33 vs. 13 %). Angesichts der hohen Prävalenz zuvor unerkannter axSpA-Fälle in diesem Kollektiv mit AAU und chronischen Rückenschmerzen für >3 Monate beginnend in einem Alter unter 45 Jahren dürfte es sich lohnen, die Kooperation mit Ophthalmologen weiter zu stärken und hier für noch mehr Awareness zu werben. m

Quelle: J Rheumatol 2022; doi: 10.3899/jrheum.210345

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Risikofaktoren bei Verwandten ersten Grades von Patienten Prädiktive Faktoren für eine axiale Spondyloarthritis (axSpA) bei Verwandten ersten Grades (FDRs) von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) bedürfen noch einer genaueren Definition. Eine internationale Gruppe um Sjef M. van der Linden, Bern (Schweiz), untersuchte in einer 35 Jahre überspannenden Familienstudie den prädiktiven Wert des Status von HLA-B27 und radiografischer Sakroiliitis von AS-Patienten für das AS-Risiko bei den jeweiligen FDRs. Erfasst wurde zudem der prädiktive Wert von klinischen Faktoren wie chronisch-entzündlichem Rückenschmerz (CIBP) und akuter anteriorer Uveitis (AAU) bei den FDR und wie diese für die Verbesserung der Diagnose der axSpA genutzt werden können.

Im Jahr 1985 wurden in der Schweiz 363 AS-Patienten und 806 FDR erfasst, die einer rheumatologischen Untersuchung unterzogen wurden, Fragbögen ausfüllten, Blutproben für die HLA-Typisierung abgaben und bei denen ein Röntgen der Sakroiliakalgelenke (SIG) durchgeführt wurde.

B27+-FDR trat bei 25,4 bis 26,3 % eine axSpA auf, dies unabhängig vom radiografischen Status des AS-Patienten. Eine AAU wurde bei 13 der 34 FDR (38,2 %) mit axSpA dokumentiert im Vergleich zu 29 von 251 FDR (11,6 %) ohne axSpA (Odds ratio, OR 4,74, 95% KI 2,15-10,47; p=0,00004).

Beim Follow-up in 2018-2019 waren 125 Patienten und 360 FDR für die Studie verfügbar und füllten einen postalisch versendeten Fragebogen zu axSpAMerkmalen aus. FDRs wurden gebeten zu berichten, ob sie von einem Schweizer Rheumatologen die Diagnose einer axSpA erhalten haben. Unter den HLA-

Das Vorliegen von CIBP zu Baseline war nicht prädiktiv für das spätere Auftreten einer axSpA, jedoch ergab die Angabe einer Kombination aus jemals aufgetretenem CIBP und Schmerz oder Unbehagen an der Brustwirbelsäule (BWS) und an der vorderen Brustwand beim Followup in 2018–2019 eine Sensitivität von

83,1 % und Spezifität von 87,2 % für eine aktuell vorliegende axSpA. Im Ergebnis sollte das Auftreten einer AAU bei FDR von axSpA-Patienten ein sofortiges Screening auf eine axSpA auslösen. Zusätzlich könnte das gleichzeitige Angeben von CIBP und Schmerzen/Unbehagen an der BWS und vorderen Brustwand in einem Fragebogen den klinischen Verdacht auf eine axSpA bei Verwandten ersten Grades weiter erhöhen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222083

Update zur Kombination von TNF-Inhibitor mit csDMARD Obwohl in Leitlinien eigentlich nicht oder nur bedingt empfohlen, erhalten viele axSpA-Patienten eine Kombination aus TNFαInhibitor (TNFi) und csDMARD – dies bei unklarem Nutzen. Eine Studiengruppe um Michael Nissen, Genf (Schweiz), evaluierte anhand von Daten 13 europäischer Register die Merkmale von Patienten mit einer ersten TNFi-Monotherapie gegenüber einer Ko-Therapie mit csDMARDs, die Effekte auf TNFi-Remissions- und Retentionsraten und den Einfluss von peripherer Arthritis.

In die große europäische Studie gingen 24.171 axSpA-Patienten ein. Primäre 1-Iahres-Outcomes waren die TNFi-Retention und die Hazard ratios (HRs) für ein Absetzen. Zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit (adjustierte Odds ratios, ORs) für das Erreichens einer Remission (ASDAS-CRP <1,3 und/oder BASDAI < 2) wurde stratifiziert nach Therapie eine logistische Regression durchgeführt. Eine periphere Arthritis war definiert als zu Baseline (also bei TNFi-Start) ≥1 geschwollenes Gelenk. Für die Zusammenfassung von Ergebnissen durfte keine signifikante Heterogenität zwischen den Registern vorliegen.

Mit beträchtlicher Varianz zwischen den Registern (13,5-71,2 %) erhielten im Mittel 32 % der axSpA-Patienten eine Ko-Therapie mit einem csDMARD. Diese Patientengruppe hatte zu Baseline mehr periphere Arthritis und höhere CRP-Werte als die TNFi-Monotherapiegruppe. Die 1-Jahres-TNFi-Retentionsraten betrugen 79 % (95% KI 78-79 %) für die TNFi-Monotherapie im Vergleich zu 82 % (95% KI 81-83%) mit einer csDMARD-Ko-Therapie (p<0,001). Eine Remission erreichten 20 % der Probanden unter der Monotherapie gegenüber 22 % unter der Kombination (p<0,001; adj. OR

1,16, 95% KI 1,07-1,25). Die Remissionsraten in Monat 12 waren vergleichbar bei Patienten mit oder ohne periphere Arthritis. Eine Klärung dieser Streitfrage zum Nutzen einer Begleittherapie mit csDMARD kann auch diese Auswertung nicht bieten – auch da die große Heterogenität zwischen den Registern eine Identifizierung von Subgruppen (i. e. mit peripherer Arthritis), die davon profitieren könnten, doch stark limitiert. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac174

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Ixekizumab auch ohne ausgeprägte Entzündung effektiv Bei Patienten mit radiologischer axialer Spondyloarthritis (r-axSpA/ankylosierender Spondylitis) liegt nicht immer zwingend eine starke objektivierbare Entzündung mit erhöhtem CRP und positiver MRT vor. Für TNFα-Inhibitoren ist gut belegt, dass das Ansprechen mit diesen Entzündungsparametern korreliert, für Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren wie Ixekizumab ist dies noch nicht gut etabliert. Ein internationales Team um Walter P. Maksymowych, Edmonton (Kanada), untersuchte nun in einer Post-hoc-Analyse der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien COAST-V und -W das Ansprechen in Woche 16 auf Ixekizumab bei r-axSpA-Patienten in Abhängigkeit vom Entzündungsstatus.

In die Analyse eingeschlossen wurden 567 Biologika-naive (COAST-V) oder TNF-erfahrene (COAST-W) Patienten mit aktiver r-axSpA, die mit Ixekizumab 80 mg alle 2 (Q2W) oder 4 Wochen (Q4W) oder Placebo bzw. in COAST-V mit Adalimumab 40 mg Q2W als aktiver Referenz behandelt wurden. Ab Woche 16 behielten die Ixekizumab-Patienten ihr jeweiliges Behandlugsschema bei, jene auf Placebo oder Adalimumab wurden bis Woche 52 im Verhältnis 1:1 auf Ixekizumab Q2W oder Q4W re-randomisiert. Es erfolgte nun eine Auswertung der ASAS40-Ansprechraten stratifziert nach einem Baseline-CRP ≤5 oder >5 mg/l

und Entzündung im SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 oder ≥2. Im integrierten COAST-V/W-Datensatz erreichten signifikant mehr der mit Ixekizumab Q4W oder Q2W behandelten Patienten ein ASAS40-Ansprechen in Woche 16 bei einem CRP-Wert ≤5 mg/l (27 und 35 % vs. 12 % unter Placebo; p<0,05 bzw. p<0,01) sowie >5 mg/l (39 und 43 % vs. 17 %; je p<0,001) und SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 (40 und 52 % vs. 16 % unter Placebo; p<0,01 bzw. p<0,001) sowie ≥2 (44 und 47 % vs. 19 %; je p<0,001). Ein ASAS40-Ansprechen bei Patienten mit CRP ≤5 mg/l und SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 wurde bei 29 %

unter Ixekizumab Q4W beobachtet und war signifikant unter dem Q2W-Schema (48 % vs. 13 % unter Placebo; p<0,05). Damit profitierten auch r-axSpA-Patienten ohne objektive Entzündungszeichen in ähnlicher Weise von Ixekizumab, obwohl natürlich sehr wohl ein Trend zu einem besseren Ansprechen bei erhöhtem CRP und positiver MRT erkennbar war – eine zwingende Voraussetzung für den Einsatz des IL-17A-Inhibitors sollten die beiden Parameter nicht sein. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac104

Prädiktoren für Ansprechen auf TNF-Inhibitoren identifiziert Mit mittels Machine Learning generierten Modellen lässt sich unter Einbeziehung von Baseline-Variablen bei Patienten mit aktiver r-axSpA das kurzfristige Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren (TNFi) mit mäßiger bis hoher Genauigkeit vorhersagen – so die Schlussfolgerung US-amerikanischer Experten um Runsheng Wang, New York. Die neuen Erkenntnisse könnten personalisierte Therapieentscheidungen erleichtern.

Auf Basis der Daten von 1.207 Patienten mit aktiver r-axSpA (im Mittel 39 Jahre, 75 % Männer), die in 6 randomisierten, kontrollierten Studie einen TNFi erhalten hatten, wurde die individuelle Wahrscheinlichkeit für ein gutes oder kein Ansprechen nach 12 Wochen (ΔASDAS ≥2,0 bzw. <1,1) geschätzt. In das logistische Regressionsmodell gingen der CRP-Spiegel, Patient Global Assessment (PGA), BMI, BASDAI Frage 2-Score (d. h. Schwere von Nacken-, Rücken- und Hüftschmerzen) und BASFI-Score, in das Random Forest-Modell CRP, BMI und der BASDAI Frage 2-Score ein. Die Modelle sagten akkurat ein gutes Ansprechen (ein solches zeigten 33,7 % der

Patienten) für 72-74 % der Zeit und kein Ansprechen (in 34,3 % der Fälle) für 7475 % der Zeit voraus. Die Modelle hatten für ein gutes oder kein Ansprechen auf TNFi jeweils eine hohe Spezifität (85-89 bzw. 90 %) und moderate Sensitivität (45-46 bzw. 4445 %). Die Wahrscheinlichkeit für ein gutes Ansprechen stieg mit höherem CRP, PGA- und BASDAI-Frage 2-Score an und fiel mit höherem BMI und BASFI-Score ab. Die Chance für kein Ansprechen nahm mit steigendem Alter und BASFIScore zu, während höhere CRP-Spiegel, PGA- und BASDAI Frage 2-Scores dies unwahrscheinlicher machten. Ähnliche

Ergebnisse zeigten sich auch nach einer Validierung der Modelle mit 692 weiteren r-axSpA-Patienten (im Mittel 38 Jahre, 77 % Männer) aus 4 Studien. Sollten solche Prädiktionsmodelle künftig „praxisreif“ werden, könnte deren Anwendung etwa dazu dienen, sich bei Patienten mit Nicht-Ansprechen trotz hoher Wahrscheinlichkeit dafür, die Frage nach der Adhärenz zu stellen, umgekehrt könnte bei hoher Wahrscheinlichkeit eines Nicht-Ansprechens ein Therapieversuch mit einem TNFi bei mangelndem Erfolg frühzeitig gestoppt werden. m Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(3): e222312

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Schwangerschaft: Antirheumatische Therapien im Fokus Bei Studien zum Outcome von Schwangerschaften bei Frauen mit Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es noch Aufholbedarf, aber eine PsA scheint früheren Daten zufolge mit mehr Frühgeburten und Kaiserschnitten assoziiert zu sein – auch adjustiert auf Alter und Komorbiditäten. Schwedische Experten um Katarina Remaeus, Stockholm, untersuchten jetzt den Schwangerschaftsverlauf bei Frauen mit PsA in Bezug auf die antirheumatische Therapie vor und nach der Schwangerschaft als Surrogatparameter für den Einfluss der Krankheitsaktivität und –schwere gegenüber solchen ohne PsA.

Ausgangspunkt war eine nationale schwedische Register-basierte Kohortenstudie, die 921 PsA-Schwangerschaften und 9.210 Nicht-PsA-Schwangerschaften zwischen 2007 und 2017 verglich (1:10 gematcht auf Basis des Alters der Mutter, Jahr der Niederkunft und Parität). Es erfolgte eine Schätzung der Odds ratios (OR) stratifiziert nach Vorliegen, Zeitpunkt und Art der antirheumatischen Therapie mit Adjustierung auf den BMI, Rauchen, Bildungsgrad und Geburtsland. Im Vergleich waren Schwangere mit PsA gegenüber solchen ohne häufiger übergewichtig, häufiger Raucherinnen und hatten vor der Schwangerschaft öfter Diagnosen einer Hypertonie und/ oder eines Typ-2-Diabetes. Erhöhte Risiken von PsA-Schwangerschaften gegenüber Nicht-PsA-Schwangerschaften

waren primär bezüglich Frühgeburten (adj. OR 1,69) und Kaiserschnitten (adj. OR 1,77 für elektive Geburten und adj. OR 1,42 für Notgeburten) zu verzeichnen. Die Risiken differierten in Abhängigkeit vom Vorliegen, Timing und Art der antirheumatischen Therapie mit dem höchsten Risiko bei PsA- gegenüber Nicht-PsASchwangerschaften unter Einnahme von Antirheumatika während der Schwangerschaft (adj. OR 2,30 für Frühgeburt). Das damit korrespondierende Risiko für Frühgeburten unter einer bDMARD-Therapie bei PsA-Schwangerschaften war noch höher (adj. OR 4,49). Das Risiko für Frühgeburten war hauptsächlich während der ersten Schwangerschaft erhöht.

burten und Kaiserschnitte am höchsten bei jenen Frauen mit PsA, die während der Schwangerschaft eine antirheumatische Therapie, insbesondere Biologika, erhielten. Das Problem dürften dabei weniger die Biologika sein, sondern die damit assoziierte höhere Krankheitsaktivität.

Verglichen mit Nicht-PsA-Schwangerschaften waren die Risiken für Frühge-

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.41985

Bei Schwangeren mit PsA ist aufgrund des erhöhten Risikos für Frühgeburten ferner ein spezielles Augenmerk bei ersten Schwangerschaften ratsam. Überdies ist eine individuelle Verlaufsbeobachtung während der Schwangerschaft zu empfehlen. m

Geschlechterspezifische Unterschiede mehr beachten Die Prävalenz der PsA bei Männern und Frauen ist vergleichbar, letztere haben aber oft eine höhere Krankheitslast und häufiger Polyarthritis. Niederländische Rheumatologen um Jolanda J. Luime, Rotterdam, analysierten jetzt in der DEPAR-Studie eine Kohorte mit früher PsA, um Geschlechterunterschiede bei Krankheitscharakteristika und -verlauf sowie Therapien zu untersuchen.

Eingeschlossen in die Analyse wurden 273 Männer und 294 Frauen ohne signifikante Unterschiede in Bezug auf Alter und Ethnizität. Bei Frauen zeigten sich dabei eine signifikant längere Zeitdauer mit Symptomen vor der Diagnosestellung (11 vs. 7,4 Monate), höherer TJC68 (4 vs. 2), höhere Krankheitsaktivität in allen Komposit-Scores (u. a. PASDAS und DAPSA), höheres Schmerzlevel (53 vs. 41 auf VAS) und schlechtere Funktionskapazität (HAQ: 0,88 vs. 0,63) (alle p<0,05). Obwohl die Raten für das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität bei beiden Geschlechtern anstiegen, blieben sie bei

Frauen nach 12 Monaten auf einem signifikant niedrigeren Level (35,7 vs. 58,1 %; p<0,00). Zu Beginn waren die Behandlungsstrategien bei beiden Geschlechtern ähnlich mit Methotrexat (MTX) als dem am häufigsten eingesetzten Medikament im ersten Jahr. Jedoch erhielten Frauen MTX für einen signifikant kürzeren Zeitraum (196 vs. 306 Tage; p<0,00] und somit im Vergleich zu Männern eine niedrigere kumulative Dosis. Für alle DMARDs zeigte sich bei Frauen eine kürzere Retentionszeit. Überdies wurde bei ihnen später als bei Männern eine bDMARD-Therapie gestartet.

Als Fazit ziehen die Autoren, dass Frauen nach einem Jahr mit einer PsA-Standardtherapie ihre zu Baseline vorliegenden Nachteile nicht aufholten. Trotz eintretender Verbesserung zeigten sie weiter einer höhere Krankheitsaktivität, höheres Schmerzniveau und eine niedrigere Funktionskapazität als Männer. Künftig sollte daher schon bei früher PsA ein verstärktes Augenmerk auf geschlechtsangepasste Therapiestrategien gelegt werden. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 22

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Frühe Eskalation auf Biologikum sinnvoll Viele Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) erreichen unter Methotrexat (MTX) kein ausreichendes Ansprechen etwa in Form einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA). Ein internationales Team um Laura C. Coates, Oxford (Großbritannien), verglich in der randomisierten, 2-teiligen Open-label Phase-IV-Studie CONTROL bei Patienten, die mit MTX 15 mg/Woche keine MDA erreichten, zwei Therapiestrategien: die Eskalation der MTX-Dosis oder Kombination mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab.

In die Open-label-Studie wurden 245 bDMARD-naive Patienten (50 % Frauen, mittleres Alter 50 Jahre) mit aktiver PsA (keine MDA und ein SJC/TJC je ≥3) trotz MTX 15 mg/Woche für ≥4 Wochen eingeschlossen und zunächst (Teil 1) im Verhältnis 1:1 für 16 Wochen auf Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen plus MTX 15 mg (n=123) oder eine Eskalation auf MTX 20-25 mg oder die höchste tolerierte Dosis (n=122) (mittlere MTX-Dosis 21,8 mg, 55 % orales MTX, SJC/TJC 11 bzw. 22) randomisiert. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer MDA in Woche 16, sekundäre Endpunkte das ACR20- und PASI 75-Ansprechen, der ΔHAQ-DI und Enthesitis (LEI) zu diesem Zeitpunkt.

Adalimumab schlägt MTX-Eskalation Das Ergebnis bei den 227 PsA-Patienten, die Teil 1 abschlossen (und in Teil 2 eingingen) war eindeutig: Im Kombinationsgegenüber dem Eskalationsarm erreichten 41,5 vs. 13,1 % der Patienten eine MDA in Woche 16 (p<0,001) (Abb.), stratifiziert nach einer vorherigen Dauer der MTX-Therapie ≤ oder >3 Monate waren es 42,2 vs. 9,8 % bzw. 40,7 vs. 16,4 %. Auch im ACR20/50/70-Ansprechen war die Adalimumab plus MTXKombination jeweils signifikant überlegen mit 67,5 vs. 32,8 %, 45,5 vs. 16,4 % und 30,9 vs. 8,2 % ( je p<0,001), ebenso im PASI 75/90/100-Ansprechen mit 73,1 vs. 31,0 %, 57,7 vs. 18,4 % und 29,5 vs. 9,2 % ( je p<0,001) sowie im ΔHAQ-DI mit -0,5 vs. -0,3 und ΔLEI mit -1,9 vs. -1,1 ( je p<0,01). Alle und schwere therapie-

p<0,001

Patienten mit MDA in Woche 16 (%)

50 41,5 40

20 13,1 10

Adalimumab + MTX

Dosiseskalation von MTX

Abb.: CONTROL-Studie: Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivi- tät (MDA) unter MTX 15 mg plus Adalimumab oder MTXDosis- eskalation auf 20-25 mg in Woche 16

assoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren in beiden Armen vergleichbar, nur Infektionen waren im AdalimumabArm (33 vs. 20 %) häufiger. Im Teil 2 der CONTROL-Studie (Woche 16-32) wurde die Therapie auf Basis des MDA-Ansprechens fortgesetzt oder modifiziert. So wurde bei Patienten der Adalimumab/MTX-Gruppe mit MDA in Woche 16 (n=54) MTX abgesetzt und Adalimumab in Monotherapie weitergeführt, während bei jenen, die darunter keine MDA erreicht hatten (n=63), die Kombination bei Eskalation auf Adalimumab 40 mg/Woche fortgeführt wurde. Jene Patienten der MTX-Eskalationsgruppe, die eine MDA in Woche 16 erreicht hatten (n=15), führten dieses mit der eskalierten Dosis fort, jene, die dieses Ziel nicht erreichten (n=95), wurden auf Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen plus MTX 20-25 mg oder die höchste tolerierte Dosis eskaliert. Primärer Endpunkt dieses Studienteil war wieder eine MDA, diesmal in Woche 32. In Woche 32 waren 80 % der Adalimumab-Responder (bei denen MTX abgesetzt wurde) im MDA-Status im Vergleich zu 67 % der MTX-Responder, die ihre Therapie bis zum Ende der 2. Studienphase beibehielten. Umgekehrt erreichten von den MTX-Non-Respondern, die ab Woche 16 auf die Kombination mit Adalimumab eskaliert wurden, 55 % eine MDA in Woche 32, während dies bei den Adalimumab-Non-Respondern, deren Adalimumab-Dosis auf 1x wöchentlich eskaliert wurde, bei 30 % gelang. In den jeweiligen Gruppen wurden bei 44,4 und 66,7 % (Adalimumab-Responder bzw. Non-Responder) sowie 33,3 bzw. 56,8 % (MTX-Responder bzw. Non-Responder) TEAE verzeichnet, schwere TEAE waren jeweils selten (<5 %). Es gab weder opportunistische Infektionen, Todesfälle noch neue Sicherheitssignale. Bei Patienten mit MDA-Ansprechen in Teil 1 blieb die Effektivität somit in Teil 2 weitgehend erhalten trotz einer Reduktion der Erhaltungstherapie bei den Adalimumab-Respondern, die numerisch in Woche 32 das beste Ansprechen aufwiesen. Bei den ursprünglichen Non-Respondern wurde nach Therapieeskalation bei deutlich mehr Patienten eine MDA erzielt. Auch wenn die MTX-Therapie zu selten s.c. gegeben wurde (und vielleicht auch deshalb) im Schnitt nur auf 22 mg (85 % mit MTX ≥20 mg) eskaliert werden konnte, sprechen die Daten doch klar für eine frühere Kombination von MTX mit Adalimumab. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(4): e262-e273

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Positive Daten zu oralem TYK-2-Inhibitor aus Phase-II Mit dem selektiven Tyroseinkinase (TYK-2)-Inhibitor Deucravacitinib, der eng mit den Januskinase (JAK)-Inhibitoren verwandt ist und primär an Interleukin (IL)-23, IL-12 und Interferon α/β ansetzt, könnte sich künftig eine weitere orale Therapie in der PsoriasisArthritis (PsA) etablieren. Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen publizierten aktuell die Ergebnisse einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zum Einsatz von Deucravacitinib bei aktiver PsA.

In der bis Woche 16 placebokontrollierte Studie wurden 203 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3, CRP ≥3 mg/, ≥1 psoriatische Läsion ≥2 cm), die auf ≥1 NSAR, Steroid und/oder csDMARD oder einen TNFα-Inhibitor (≤30 %) versagt oder diese nicht vertragen hatten, im Verhältnis 1:1:1 auf Deucravacitinib 1x 6 mg/Tag oder 1x 12 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte waren Verbesserungen ab Baseline im HAQ-DI und SF-36 (PCS) sowie ein PASI75. 89 % der Patienten (im Mittel 50 Jahre, 51 % Frauen, Krankheitsdauer 4,5 Jahre, 65 % auf csDMARDs, 16 % TNF-Vortherapie) schlossen die ersten 16 Wochen ab. Unter Deucravacitinib 6 mg (n=70) und 12 mg

(n=67) wurde mit 52,9 bzw. 62,7 vs. 31,8 % (Placebo; n=66) signifikant öfter ein ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreicht (p=0,0134 bzw. =0,0004). Im ACR50/70Ansprechen zeigten sich gleichfalls signifikante Vorteile von Deucravacitinib (24,3 und 32,8 vs. 10,6 % bzw. 14,3 und 19,4 vs. 1,5 %) versus Placebo. Auch im Hinblick auf die körperliche Funktion schnitt Deucravacitinib signifikant besser ab (ΔHAQ-DI -0,37 und -0,39 vs. -0,11; p=0,0020 bzw. 0,0008; ΔSF-36 PCS 5,6 und 5,8 vs. 2,3; p=0,0062 bzw. 0,0042). Einen PASI75 erreichten 42,4 und 59,6 vs. 20,4 % (p=0,0136 bzw. <0,0001). Eine Resolution der Enthesitis im Leeds Enthesitis Index (LEI) fand sich bei 51,3 und 50,0 vs. 22,6 % ( je p<0,04), eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreich-

ten 22,9 und 23,9 vs. 7,6 % ( je p<0,02). Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) unter Deucravacitinib waren (meist mild bis mäßig ausgeprägt) Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Bonchitis, Hautausschläge, Diarrhö und Kopfschmerzen. Es wurden keine schwerwiegenden UE wie Herpes Zoster, opportunistische Infektionen oder thrombotische Ereignisse verzeichnet. Gerade die Wirksamkeit der höheren Dosierung kann sich sehen lassen, auch Sicherheit und Verträglichkeit sind vielversprechend. Eine Phase-III-Studie mit 700 PsA-Patienten ist angelaufen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221664

Gemischte Ergebnisse zu csDMARD-Kombination Trotz des Mangels an Evidenz sind konventionelle (cs)DMARDs und hier vor allem Methotrexat (MTX) die präferierte ErstlinienTherapie bei PsA. Niederländische Rheumatologen um Michelle L. M. Mulder, Nijmegen, untersuchten jetzt in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollerten COMPLETE-PsA-Studie, ob sich bei PsA die Krankheitsaktivität durch eine Kombination von MTX mit Leflunomid im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie steigern lässt.

In die monozentrische Studie wurden zwischen Februar 2019 und März 2021 78 Patienten ≥16 Jahre mit klinisch bestätigter, aktiver PsA (SJC ≥2, Daktylitis zählte als ein geschwollenes Gelenk) eingeschlossen (medianes Alter 55 Jahre, 64 % Frauen). Dies wurden im Verhältnis 1:1 stratifiziert nach hoher Krankheitsaktivität (PASDAS ≥5,4) auf MTX (oral 15 mg/Woche für 4 Wochen, danach 25 mg/Woche) plus Leflunomid 20 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Differenz im mittleren PASDAS in Woche 16, adjustiert auf den PASDAS zu Baseline (ITT-

Analyse). Im Ergebnis war die Kombinationstherapie aus MTX und Leflunomid der MTX-Monotherapie im PASDAS in Woche 16 signifikant überlegen (3,1 vs. 3,7, Δ –0,6, 90% KI -1,0 bis –0,1; p=0,025). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) in den beiden Therapiearmen waren Übelkeit und Erbrechen (44 vs. 28 %), Müdigkeit (23 vs. 33 %) sowie auch erhöhte Leberwerte (ALAT: 31 vs. 18 %). Fast durchweg war die Inzidenz der zumeist milden UE unter der Kombinationstherapie höher.

mäß PASDAS unter MTX in Kombination mit Leflunomid, was ähnliche Befunde einer kanadischen Beobachtungsstudie bestätigt. Allerdings wird dieser Vorteil durch eine schlechtere Verträglichkeit erkauft (die sich durch s.c. MTX womöglich abmildern ließe). Jedoch liegt bei PsAPatienten mit nicht zu hoher Krankheitsaktivität, die für diese Kombination in Frage kommen, eigentlich für den PDE4-Hemmer Apremilast mehr Evidenz vor. m

Damit zeigte sich eine deutlichere Verbesserung der Krankheitsaktivität ge-

Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(4): e252-e261

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Gute Langzeiteffektivität von Interleukin-23-Hemmer Für Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) stehen immer mehr zielgerichtete Therapien zur Verfügung, sodass deren langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit eine immer wichtigere Rolle spielt. Für den Interleukin (IL)-23p19-Inhibitor Guselkumab stellten Iain B. McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen nun positive 2-Jahres-Daten aus einer der Phase-III-Zulassungsstudien, DISCOVER-2 vor, in der Guselkumab nach Versagen auf nicht-biologische DMARDs geprüft wurde.

In DISCOVER-2 wurden 739 Patienten mit aktiver PsA (SJC und TJC ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl) trotz NSAR- bzw. csDMARD-Therapie für 24 Wochen auf s.c. Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und dann alle 8 Wochen (Q8W) oder Placebo randomisiert mit nachfolgendem Crossover von Placebo auf Guselkumab Q4W. Erfasst wurden neben dem ACR20/50/70-Ansprechen ein Investigator’s Global Assessment (IGA) of Psoriasis-Score von 0 (völlige Psoriasis-Freiheit), die völlige Auflösung von Enthesitis (LEI) und Daktylitis (NRS) und radiologische Veränderungen (PsA-modifizierter Sharp/van der Heijde-Score) bis Woche 100 sowie die Sicherheit bis Woche 112.

Insgesamt 652 Patienten (88 %) schlossen die 100-wöchige Studienphase ab. Bei Anlegen der strengen Non-Responder-Imputation (NRI) zeigte sich nach Ende der randomisierten Phase in Woche 24 ein weiterer Anstieg des Ansprechens (einschließlich der ab Woche 24 auf Guselkumab gewechselten Teilnehmer). Im Einzelnen fanden sich in Woche 100 ein ACR20-Ansprechen bei 68-76 %, ACR50-Ansprechen bei 48-56 % und ACR70-Ansprechen bei 30-36 % der Patienten (letzteres Kriterium hatten in Woche 24 nur 14-19 % erreicht). Ein Plateau wurde etwa im ACR70 erst ab Woche 52-76 erreicht. In puncto Haut erreichten 55-67 % einen IGA-Score von 0, eine vollständige Auflösung von Enthesitis

und Daktylitis gelang bei 62-70 % bzw. 72-83 % der Patienten. Die radiologische Progression von Woche 52 bis 100 war vergleichbar gering (0,13-0,75) wie zu früheren Zeitpunkten. Bis Woche 112 kam es nur bei 8 % (5,8/100 Patientenjahre, PJ) und 3 % (1,9/100 PJ) der 731 mit dem IL23-Inhibitor behandelten Patienten zu einem schweren unerwünschten Ereignis bzw. einer schweren Infektion. Bei Biologika-naiven PsA-Patienten bietet Guselkumab somit eine auch langfristig gute Wirksamkeit bei zugleich vorteilhaftem Sicherheitsprofil. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(3): 475-485

Real-world-Studie: Ustekinumab versus TNF-Inhibitoren Jenseits klinischer Studien, die direkt oder indirekt, gewisse Rückschlüsse auf die Wirksamkeit bei PsA eingesetzter Biologika zulassen, gibt es kaum Real-world-Daten mit einem solchen Vergleich. Ein europäisches Expertenteam um Laure Gossec, Paris (Frankreich), veröffentlichte nun erste Daten der prospektiven Beobachtungsstudie PsABio, in der die Persistenz und Effektivität des IL-12/23-Hemmers Ustekinumab gegenüber TNFα-Inhibitoren (TNFi) ein Jahr nach deren Verordnung verglichen wurde.

In die Studie wurden 893 PsA-Patienten eingeschlossen, die neu auf Ustekinumab (n=438) oder einen TNFi (n=455) als Erst- bis Drittlinientherapie eingestellt wurden. Erfasst wurden alle 6 Monate die Persistenz, Effektivität, definiert als eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission im klinischen (c)DAPSA oder minimale/sehr niedrige Krankheitsaktivität (MDA/VLDA), und Sicherheit. Neben deskriptiven Analysen erfolgten auch Propensity Score (PS)-adjustierte Vergleiche zwischen den Kohorten. Nach 12 Monaten war die Persistenz in der Ustekinumab- und TNFi-Gruppe ver-

gleichbar (72,4 vs. 70,5 %). PS-adjustiert (95% KI) betrug die Hazard ratio (HR) 0,82 (0,60-1,13) für das Stoppen/Switchen von Ustekinumab vs. TNFi. Eine cDAPSA LDA oder Remission erreichten unter Ustekinumab 55,9 und 22,1 % der Patienten, unter TNFi waren es 67,1 und 31,7 %, entsprechend einer PS-adjustierten Odds ratio (OR) von 0,80 für LDA (0,57-1,10) und 0,73 für Remission (0,491,07). Eine MDA bzw. VLDA erreichten 34,2 bzw. 11,9 % mit Ustekinumab und 43,1 bzw. 12,6 % mit TNFi (PS-adj. ORs 0,89 für MDA [0,63-1,26] und 0,90 für VLDA [0,54-1,49]). Die Sicherheit war in beiden Gruppen vergleichbar.

Im Ergebnis war nach 12 Monaten die unadjustierte Persistenz numerisch etwas höher unter Ustekinumab als TNFi, bei der Effektivität war es umgekehrt (was die bekannte, sehr gute Verträglichkeit von Ustekinumab, aber auch etwas schwächere Wirksamkeit widerspiegelt). Andererseits zeigten die PS-adjustierte Vergleiche dann doch eine letztlich vergleichbare Persistenz, Effektivität und Sicherheit beider Substanzklassen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221640

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Update zur Effektivität von Anifrolumab Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) steht mit Anifrolumab nun eine zweite zugelassene biologische Therapie zur Verfügung, wobei es angesichts nur einer von zwei Phase-III-Studien mit erreichtem primären Endpunkt zumindest in Europa eine gewisse Hängepartie war. Die Effektivität von Anifrolumab im Hinblick auf spezielle Organdomänen und in klinischen Subgruppen bewerteten Raj Tummala, Gaithersburg (USA), und Kollegen in mehreren Post-hoc-Analysen gepoolter Daten der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III TULIP-1- und -2-Studien. Noch ein Fragezeichen ist hinter der Lupusnephritis (LN) als möglicher weiterer Indikation nach einer ersten Phase-II-Studie zu setzen.

In die Post-hoc-Analyse zur Beeinflussung der organspezifischen SLEKrankheitsaktivität gingen die gepoolten Daten von 726 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren SLE aus TULIP-1 und -2 ein (im Mittel 41,8 Jahre alt, davon 93 % Frauen), die im Verhältnis 1:1 den Typ I-Interferon-Antikörper Anifrolumab i.v. 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo für 48 Wochen erhalten hatten. Analysiert wurden die Veränderungen von Baseline bis Woche 52 in den BILAG-2004- und SLEDAI-2K-Scores für Organdomänen sowie im Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index Activity (CLASI-A)-Score, anhand der betroffenen Gelenke (SJC/ TJC), Hämatologie und Serologie. Die am stärksten betroffenen Organdomänen waren muskuloskelettal (89 % der Patienten gemäß BILAG-2004 und 94 % gemäß SLEDAI-2K) und mukokutan (86 bzw. 96 % nach den beiden Scores). In Woche 52 führte Anifrolumab gegenüber Placebo zu jeweils größeren Verbesserungen bei Patienten im muskuloskelettalen System (BILAG-2004: 56 vs. 44 %, SLEDAI-2K: 49 vs. 40 %), mukokutanen System (54 vs. 38 % bzw. 55 vs. 39 %) sowie auch im immunologischen System (19 vs. 11 % gemäß SLEDAI-2K). Bei den seltener betroffenen Organdomänen fielen die Resultate uneinheitlich aus. Bei Patienten mit einem CLASI-A ≥10 zu Baseline erreichten unter Anifrolumab mehr Patienten eine CLASI-A-Reduktion ≥50 % in Woche 52 (46 vs. 25 %). Bei Patienten mit zu Baseline ≥6 geschwollenen Gelenken kam es unter Anifrolumab gegenüber Placebo häufiger zu einer Reduktion des SJC um ≥50 % bis Woche 52 (57 vs. 46 %), während kein signifikanter

Unterschied hinsichtlich einer Reduktion des TJC um ≥50 % bis Woche 52 auszumachen war. Somit zeigte sich in den beiden Phase-III-Studien eine Reduktion der SLE-Krankheitsaktivität in mehreren Organdomänen unter Anifrolumab. (1)

war die Veränderung des 24 h-Protein/ Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UPCR) bis Woche 52 für die kombinierte Anifrolumab- versus Placebo-Gruppe, sekundärer Endpunkt ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 52.

Die zweite gepoolte Analyse zeigte, dass sich die Differenz im BICLA-Ansprechen auf Anifrolumab gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (∆16,6 %) nicht wesentlich von Subgruppen (Glukokortikoid-Dosis >/<10 mg/Tag bzw. SLEDAI2K >/<10 zu Baseline) unterschied. Eine etwas größere Therapiedifferenz war bei Patienten mit hoher IFN-Gensignatur (∆18,2 %) und abnormen Seromarkern (∆23,1 %) zu Baseline erkennbar. (2) Welche Patienten am meisten profitieren, wird sich wohl erst im breiteren Einsatz in der Praxis zeigen.

Im primären Endpunkt 24 h-UPCR in Woche 52 war mit einer Verbesserung von 69 vs. 70 % kein signifikanter Unterschied zwischen Anifrolumab und Placebo erkennbar (p=0,905). Numerisch mehr Patienten erreichten unter Anifrolumab IR ein CRR (45,5 vs, 31,1 %), CRR mit UPCR ≤0,5 mg/mg (40,9 vs. 26,7 %), CRR mit inaktivem Urinsediment (40,9 vs. 13,3 %) und anhaltende GK-Reduktionen (55,6 vs. 33,3 %). Unter Anifrolumab (kombiniert) kam es im Vergleich zu Placebo häufiger zu Herpes Zoster (16,7 vs. 8,2 %), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in etwa gleich verteilt. Auch wenn der primäre Endpunkt verpasst wurde, zeigten sich doch Hinweise (zumindest unter Anifrolumab IR) für eine Wirksamkeit (z. B. CRR) nach 52 Wochen – die 2-Jahres-Daten bleiben abzuwarten. (3)

Noch offene Fragen nach erster Phase-II-Studie Dass es bis zu einer Zulassung von Anifrolumab bei aktiver LN noch ein weiter Weg sein dürfte, verdeutlicht eine von Catharina Lindholm, Göteborg (Schweden), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie bei Patienten mit aktiver, bioptisch gesicherter Klasse III/IV-LN. In die TULIP-LN-Studie eingeschlossen wurden 147 Patienten, die für zwei Jahre im Verhältnis 1:1:1 Anifrolumab als Standard- (SR i.v. 1x 300 mg/Monat) oder intensiviertes Regime (IR, 3 Dosen 900 mg, dann 300 mg/Monat) oder Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie (Glukokortikoide [GK], Mycophenolat Mofetil) erhielten. Primärer Endpunkt

Mit IRIS ist eine Phase-III-Studie zu Anifrolumab mit 360 Erwachsenen mit aktiver proliferativer LN geplant, die Rekrutierung hat aber noch nicht begonnen. m

Quellen: 1 Lancet Rheumatol 2022; 4(4): e282-292 2 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221425 3 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221478

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Iberdomid als neuer Hoffnungsträger? Zu den interessanten Neuentwicklungen in der Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) zählt der auch beim refraktären multiplen Myelom geprüfte, orale, hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), zwei mit dem genetischen SLE-Risiko verbundene Transkriptionsfaktoren, fördert. In direkter Folge veröffentlichten zunächst Richard A. Furie, New York (USA), und Kollegen Ergebnisse einer Phase-IIa-Dosisfindungsstudie zu diesem neuen Immunmodulator und danach Joan Merrill, Oklahoma City (USA), und Kollegen die zumindest partiell positiven Daten einer internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie.

In der zunächst veröffentlichten 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Dosiseskalationsstudie mit 42 Patienten mit aktivem SLE wurden Iberdomid-Dosierungen von 0,3 mg alle 2 Tage oder täglich, alternierend 0,3 und 0,6 mg/Tag und 0,6 mg/Tag getestet. Es wurde eine akzeptable Sicherheit mit meist milden unerwünschten Ereignissen (UE) nachgewiesen und eine Wirksamkeit aller Dosierungen in Bezug auf das globale Arzturteil (PGA) und das Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI)-Ansprechen. (1)

Mit hoher Dosis signifikante Vorteile im SRI-4-Ansprechen In der nachfolgenden Phase-IIb-Studie wurden 288 Patienten ≥18 Jahre mit Autoantikörper-positivem SLE und einem SLEDAI 2K-Score ≥6 (im Mittel 9,6) im Verhältnis 2:2:1:2 für 24 Wochen zusätzlich zu einer Standardtherapie auf orales Iberdomid in Dosierungen von 1x 0,45, 0,3 bzw. 0,15 mg/Tag oder Placebo randomisiert. In Woche 24 wurden die Placebo-Patienten auf Iberdomid 0,3 und 0,45 mg re-randomisiert. Es erfolgte eine Stratifizierung nach dem SLEDAI-2K (≥10/<10) und der Prednison-Dosis (≥10/<10 mg/Tag; max. 20 mg/Tag). Ein Steroidtapering war erlaubt von Woche 8-16. Die Gesamtstudiendauer

Iberdomid 0,45 mg/Tag (n=81) Iberdomid 0,15 mg/Tag (n=42) Iberdomid 0,30 mg/Tag (n=82) Placebo (n=83)

Patienten mit SRI-4-Ansprechen (%)

60 50

40 30 20 *p=0,011 vs. Placebo

10 0

Woche

Abb.: Phase-IIb-Studie: SRI-4-Ansprechen auf Iberdomid versus Placebo im zeitlichen Verlauf bis Woche 24 (2)

betrug 52 Wochen, primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 24. Der primäre SRI-4-Endpunkt in Woche 24 wurde mit Iberdomid 0,45 mg gegenüber Placebo signifikant erreicht (54 vs. 35 %; p=0,01), nur im Trend besser war die SRI-4-Response auf 0,3 und 0,15 mg Iberdomid mit 50 bzw. 48 % (Abb.). Die meisten sekundären Endpunkte (Einzelkomponenten des SRI4) wurden verfehlt mit Ausnahme einer SLEDAI 2K-Reduktion ≥4 Punkte (mit der höchsten Dosierung 56 vs. 36 %). Patienten mit einem SLEDAI-2K ≥10 zu Baseline erreichten unter Iberdomid 0,45 mg/Tag häufiger ein SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (66 vs. 39 %). In der Subgruppe mit hohem Aiolos bzw. Typ-1 Interferon (IFN) betrug es 64 vs. 33 % bzw. 60 vs. 33 %. In Woche 24 war Iberdomid 0,45 mg/Tag auch im Hautansprechen (CLASI 50) bei Patienten mit subakutem (92 vs. 53 %) und chronischem kutanen LE (62 vs. 28 %) überlegen, nicht aber in der Gesamtpopulation. Die Rate von therapieassoziierten UE war versus Placebo erhöht (40 % unter 0,45 mg/Tag vs. 29 %), immerhin 10 % der Teilnehmer brachen die Studie unter der hohen IberdomidDosierung vorzeitig ab. Am häufigsten waren Harn- und Atemweginfektionen (16 % unter 0,45 mg/Tag vs. 4 %), auch Neutropenie und Leukopenie traten deutlich öfter auf. Damit zeigte Iberdomid 0,45 mg eine vor allem in Subgruppen (hohes Aiolos bzw. Typ-1 IFN) gute Wirksamkeit bei aber nicht ganz einfachem Sicherheitsprofil. (2) Eine Weiterentwicklung von Iberdomid in Phase-III erscheint durchaus fraglich – zumal seitens des Herstellers eine Priorisierung auf die onkologische Indikation nicht unwahrscheinlich ist, erläuterte Karen Costenbader, Boston (USA), in einem begleitenden Editorial. (3) Somit sollte man angesichts des nicht ganz überzeugenden Nutzen/Risiko-Profils die Hoffnungen nicht zu hoch stecken, trotz der Hinweise auf ein gutes Ansprechen in bestimmten Subgruppen. m Quellen: 1 Lupus Sci Med 2022; 9(1): e000581 2 N Engl J Med 2022; 386(11): 1034-1045 3 N Engl J Med 2022; 386(11): 1085-1086

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Obinutuzumab als mögliche Alternative zu Rituximab Mit einem sekundären Wirkversagen mit Infusionsreaktionen und Bildung von Anti-Drug-Antikörpern ist bei fast 15 % der wiederholt mit Rituximab behandelten Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) zu rechnen. Britische Rheumatologen um Edward M. Vital, Leeds, untersuchten als naheliegende Option in dieser Situation die Effektivität und Sicherheit des humanisierten, Typ-2 Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab, der bei hämatologischen Tumoren bereits zugelassen ist und auch mit gutem Erfolg in der Phase-II-Studie NOBILITY bei Lupusnephritis geprüft wurde.

In die Studie wurden 9 SLE-Patienten aus britischen BILAG-Zentren eingeschlossen, die nach sekundärem Wirkversagen von Rituximab auf Obinutuzumab in Kombination mit oralen Immunsuppressiva eingestellt wurden. Erfasst wurden die Krankheitsaktivität gemäß BILAG-2004 und SLEDAI-2K sowie die Serologie vor und 6 Monate nach Obinutuzumab 2x 1.000 mg-Infusionen begleitet von Methylprednisolon 100 mg. Im Ergebnis zeigte sich 6 Monate nach Obinutuzumab eine jeweils signifikante Reduktion im medianen SLEDAI-2K von 12 auf 6 (p=0,014) und im gesamten BILAG-2004-Score von 21 auf 2 (p=0,009). Auch im Hinblick auf den Komplement-

faktor C3 und die Anti-dsDNA-Titer war eine signifikante Verbesserung ersichtlich ( jeweils p=0,04), während bezüglich des C4-Spiegels nur ein positiver Trend gesehen wurde. Von den 8 der 9 Patienten, die begleitend orales Prednisolon zu Baseline erhielten (alle >10 mg/Tag), konnte bei 5 die Steroiddosis in Monat 6 reduziert werden. 4 von 9 Patienten waren auf Prednisolon 5 mg/Tag und in einem Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) nach der Obinutuzumab-Therapie. Bei 6 der Patienten konnte eine vollständige Depletion der peripheren B-Zellen nachgewiesen werden. Nur ein Patient sprach überhaupt nicht an und bedurfte eines Escapes mit Cyclophosphamid.

Der Anti-CD20-Antikörper der 2. Generation, Obinutuzumab, scheint bei Patienten mit renalem und nicht-renalem SLE eine effektive und auch steroidsparende Therapieoption nach sekundärem Wirkverlust von Rituximab zu sein. Bei Patienten mit schwerem SLE bleiben nur wenige Behandlungsmöglichkeiten übrig, sodass bei zuvor gegebenem Ansprechen auf eine B-Zell-Depletion ein Wechsel auf Obinutuzumab der im Grunde logische Ansatz ist. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac150

Offene Fragen zu Therapiepause von Belimumab Bei SLE-Patienten ist es das erklärte Ziel, die Krankheitsaktivität zu minimieren und Schübe – vor allem schwere – zu reduzieren. Beides lässt sich mit dem B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS)-Inhibitor Belimumab gut adressieren, unklar ist jedoch, ob im Zustand einer anhaltend stabilen Krankheitskontrolle eine Therapiepause möglich ist. Diese Frage versuchten Saima Muzzafar, Hertfordshire (Großbritannien), und Kollegen in einer internationalen open label, nicht randomisierten 52-Wochen-Studie mit dem Entzug von Belimumab für 24 Wochen und nachfolgendem „Neustart“ zu klären.

In die multizentrische Studie eingeschlossen wurden SLE-Patienten mit stabiler niedriger Krankheitsaktivität, wobei jene unter Belimumab 10 mg/kg i.v. plus Standardtherapie entweder Belimumab für 24 Wochen absetzten und dann erneut Belimumab 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (q4w) für 28 Wochen erhielten oder für 52 Wochen auf Belimumab blieben. Primärer Endpunkt war die mediane Zeit bis zum ersten SELENA-SLEDAI Flare Index (SFI)-Schub. Sekundäre und andere Endpunkte waren die Schubrate, Zeit bis zu einem schweren Schub, Zeit bis zu einem renalen Schub und ein Re-

bound (mit SELENA-SLEDAI-Score über den Ausgangswert erhöht). Zusätzlich wurden Daten zum Rebound-Phänomen bei Patienten erhoben, die Belimumab permanent abgesetzt haben. Der primäre Endpunkt war in den Gruppen mit pausierter (n=12) und fortgesetzter Belimumab-Therapie (n=29) nicht auswertbar, da weniger als die Hälfte der Patienten einen Schub hatten. Die nicht adjustierten Schubraten pro Patientenjahr betrugen 1,0 während der Therapiepause bzw. 0,3 während des Neustarts (kombiniert 0,6) und ebenfalls

0,6 bei fortgeführter Therapie. Es gab keine schweren oder renalen Schübe. Zu einem Rebound kam es bei 0 Patienten in der Therapiepausen-Gruppe, 2 bei Fortsetzung der Therapie (6,9 %) und 2 mit permanent gestoppter BelimumabTherapie (5,1 %). Für genauere Aussagen war die Studie zu klein, eine temporäre Therapiepause scheint bei niedriger SLE-Aktivität ohne Risiko für schwere Schübe und einen Rebound möglich zu sein. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 46

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

ANTIPHOSPHOSPHOLIPIDSYNDROM

Auch seltenere Manifestationen wirken sich auf Prognose aus Noch immer sind die „Sydney“-Klassifikationskriterien für das Antiphosphospholipidsyndrom (APS) gültig. Französische Experten um Arsène Mekinian, Paris, befassten sich bei Patienten mit primärem APS (pAPS) in einer multizentrische, retrospektiven Studie mit Prävalenz, Charakteristik und Prognose von seltenen, im Kriterienkatalog nicht erfassten Manifestationen.

Zwischen 2012 und 2019 wurden 179 Patienten (median 52,5 Jahre alt, 62,6 % Frauen) mit Diagnose eines pAPS gemäß den Sydney-Kriterien eingeschlossen und mittels Kaplan-Meier und adjustierten Cox-proportionalen HazardModellen die Inzidenz von Rezidiven bei pAPS-Patienten mit oder ohne nicht in den Kriterien erfassten Manifestationen verglichen. Solche Nicht-Kriterien-Manifestationen (≥ 1) wurden im Verlauf des Follow-up bei 24 % der Patienten nachgewiesen. Dabei handelte es sich um AutoimmunZytopenien (39,5 %), Libman-SacksEndokarditis (11,6 %), APS-Nephropathie (9,3 %), Livedo reticularis (18,6 %) und

neurologische Manifestationen (27,9 %). Im Vergleich zu den 136 pAPS-Patienten ohne Nicht-Kriterien-Manifestationen hatten jene mit einer solchen signifikant häufiger eine arterielle Thrombose (55,8 vs. 35,3 %; p=0,027) und Präeklampsie (14,3 vs. 3,1 %; p=0,02). Auch die Prävalenz einer Triple-Positivität war bei Patienten mit Nicht-Kriterien-Manifestationen signifikant höher (47,6 vs. 19,8 %; p=0,001). Überdies benötigten sie häufiger zusätzliche Therapien in Kombination mit Vitamin K-Antagonisten und/ oder Plättchenhemmern. Im Trend kam es (bei aber sehr geringer Fallzahl) häufiger zu einem katastrophalen APS (5,1 vs. 0 %; p=0,074). In einer bivariaten Analyse wurde bei pAPS mit Nicht-Kriterien-

Manifestationen eine signifikant höhere Rezidivrate verzeichnet (58,8 vs. 33,7 %; p=0,018), in Kaplan-Meier-Überlebensanalysen unterschied sich die Hazard Ratio für ein Rezidiv jedoch nicht signifikant (HR 1,34; p=0,40). Das Vorliegen solcher seltener, nicht in den Sydney-Kriterien enthaltenen Manifestationen sollte bei Patienten mit pAPS mit ins Kalkül gezogen werden, da sie mit speziellen Labor- bzw. klinischen Profilen assoziiert sind und mit einem höheren Rezidivrisiko und Bedarf an zusätzlichen Therapien einhergehen. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 33

JUVENILE DERMATOMYOSITIS

Konventionelle First-line-Therapie oft nicht ausreichend Bei Patienten mit juveniler Dermatomyositis (JDM) wird zu Beginn meistens eine konventionelle Therapie bestehend aus Methotrexat (MTX) und Glukokortikoiden (GK) eingeleitet. Deren Effektivität und Sicherheit evaluierten Brigitte Bader-Meunier, Paris (Frankreich), retrospektiv in einer monozentrischen Kohorte mit neu diagnostizierten JDM-Patienten jedweden Schweregrads.

In die Studie wurden zwischen 2012 und 2020 neu diagnostizierte, initial mit GK und MTX behandelte JDM-Patienten eingeschlossen. Die Anteile von Patienten mit einer klinisch inaktiven Erkrankung (CID) innerhalb von 6 Monaten wurden sowohl gemäß den PRINTO-Kriterien (Inaktivität der muskulären Beteiligung) als auch dem Disease Acitivity Score (Inaktivität der Hautbeteiligung) erfasst und Responder und Non-Responder in univariaten Analysen miteinander verglichen. Von den insgesamt 45 Patienten wiesen 30 (67 %) eine schwere JDM auf. Nach 6-monatiger Therapie mit MTX und GK erreichten 31, 42 und 33 % der Teil-

nehmer eine komplette CID, Muskel-CID und Haut-CID. Die Abwesenheit Myositis-spezifischer- (MSA) oder Myositisassoziierter Autoantikörper (MAA) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung war mit einem besseren Gesamt-, kutanen und muskulären Ansprechen auf die Therapie verglichen zu einem Antikörperpositiven Status assoziiert (p<0,01). Die Notwendigkeit der Behandlung auf einer Intensivstation (p=0,029) und kutane Ulzerationen (p=0,018) waren mit einem schlechteren Ansprechen der muskulären Beteiligung verknüpft. Aufgrund von Unverträglichkeiten wurde MTX in 13 % der Fälle vor Monat 6 gestoppt. Die Autoren folgern aus ihren Ergebnissen, dass

eine konventionelle First-line-Therapie mit MTX in einer großen Subgruppe von JDM-Patienten nicht effektiv war, insbesondere bei jenen mit MSA-positiver JDM sowie von Beginn an schwerer JDM. Größere multizentrische Kohorten werden jetzt benötigt, um diese Daten zu bestätigen und nach neuen prädiktiven Biomarkern für ein Ansprechen auf MTX zu fahnden, um JDM-Patienten so früh wie möglich mit besser wirksamen, zielgerichteten Therapien zu behandeln. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac107

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

DERMATOMYOSITIS UND POLYMYOSITIS

Prädiktive Faktoren für ein gutes Therapieansprechen Bei neu mit idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) wie etwa Dermato- und Polymyositis (PM/DM) diagnostizierten Patienten fehlte es bislang an prädiktiven Faktoren für ein Therapieansprechen nach 12 Monaten. In einer Querschnittstudie fahndeten nun schwedische Experten um Fabricio Espinosa-Ortega, Stockholm, nach entsprechenden Biomarkern mit einem besonderen Fokus auf Myositis-assoziierte Autoantikörper.

Auf Basis einer elektronischen Datenbank wurde nach Prädiktoren für das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie bei IIM-Patienten gesucht. Untersucht wurde bei 156 IIM-Patienten die Assoziation zwischen Autoantikörperdefinierten Gruppen (71 % seropositiv, 45 % mit DM, 55 % mit PM; 25 % zusätzlich mit Antisynthetase-Syndrom; mediane Zeit zwischen Symptombeginn und Diagnose 3 Monate) und einer Verbesserung der ACR/EULAR-Ansprechkriterien 2016. Zu Baseline erhielten 90 % eine Glukokortikoid (GK)-Therapie und im 1-Jahres-Verlauf 78 % auch ein Immunsuppressivum. Nach 12 Monaten betrug die mediane Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) 27,5, was

auf einer Skala von 0-100 ein minimales Ansprechen (20-39) anzeigt. Es waren keine Unterschiede im TIS in den Autoantikörper-definierten Subgruppen auszumachen. 62 % der Patienten (n=96) erreichten ein minimales Ansprechen, 38 % (n= 60) ein moderates (40-59) und 19 % (n=30) ein hohes (≥60). DM-spezifische Autoantikörper waren gegenüber der seronegativen Gruppe als Referenz mit einem moderaten Ansprechen assoziiert (TIS: 48 vs. 21; Odds ratio, OR 4,12; 95% KI 1,2-16,5). Mit einem kaum messbaren Ansprechen von nur 7,5 Punkten im TIS war das Vorliegen von mit einer nekrotisierenden Myositis assoziierten Antikörpern verbunden. Signifikante Prädiktoren (p<0,05) für ein Ansprechen

waren neben den DM-Autoantikörpern (unabhängig vom Serostatus) Dysphagie (OR 3,20 für ein gutes Ansprechen), eine kürzere Zeit von Symptombeginn bis zur Diagnose (OR 0,86 für ein gutes Ansprechen) und höhere GK-Dosis (OR 1,04 pro 1 mg/Tag mehr) in den 12 Monaten ab dem Index-Datum. Keinen Einfluss hatten die ESR, Cyclophosphamid und ein Anti-Synthetase-Syndrom. Genaue Aussagen erlaubt die Analyse aufgrund zu vieler Limitationen nicht, einige interessante Anhaltspunkte enthält sie jedoch. m Quelle: Arthritis Care Res 2022; 74(3): 468-477

AMYOPATHISCHE DERMATOMYOSITIS MIT LUNGENBETEILIGUNG

Nur wenig Evidenz zu therapeutischem Management Eine Anti-Melanom-Differenzierungsantigen 5 (MDA5)-positive klinisch amyopathische Dermatomyositis (CADM) ist recht häufig mit einer rasch-progredienten interstitiellen Lungenerkrankung (RP-ILD) und hohen Mortalitätsraten assoziiert. Bislang gibt es nur limitierte Daten zu dieser oft tödlichen Konstellation. Eine US-amerikanisch-zypriotische Arbeitsgruppe um Konstatinos Parperis, Nikosia/Phoenix, sammelte und bewertete in einem systematischen Review die gegenwärtige Evidenz für verfügbare Therapieoptionen bei Patienten mit MDA5+ CADM/DM-ILD.

Das systematische Review basierte auf einer Literatursuche nach einschlägigen Begriffen in Online-Datenbanken bis April 2021. Eingeschlossen wurden Arbeiten zum Einsatz von Therapien an ≥10 Patienten mit MDA5+ CADM/DM-ILD, narrative und systematische Reviews sowie Metaanalysen blieben außen vor. 15 die Kriterien erfüllende Studien mit 399 Patienten wurden ausgewählt, darunter eine offene randomisiert-kontrollierte Studie (RCT), 3 prospektive Kohortenstudien gematcht gegen historische Kontrollen, 10 retrospektive Kohorten-

studien und eine retrospektive Fallserie. Im Ergebnis scheint die Kombination aus hochdosierten GK und Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) und/oder Cyclophosphamid, früh im Krankheitsverlauf angewendet, die höchsten Überlebensraten bei MDA5+ CADM-Patienten mit RP-ILD zu ermöglichen. Bei refraktären Patienten kann zusätzlich eine Plasmapherese erwogen werden, ebenso könnten Tofacitinib und auch Rituximab das

therapeutische Armamentarium erweitern. Angesichts des Risikos einer rasch abfallenden Lungenfunktion und hohen Sterblichkeit kommt der möglichst frühen Diagnosestellung und Einleitung einer aggressiven immunsuppressiven Kombinationstherapie in dieser Subgruppe eine enorme Bedeutung zu. Nur wenn dies gegeben ist, besteht die Ausschicht einer Verbesserung der Morbidität und Mortalität. m Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 53: 151959

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Bei Ansprechen auf Abatacept ist mitunter Geduld gefragt Bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) gestaltet sich die Suche nach effektiven zielgerichteten Therapien weiterhin schwierig. Auch die Studienlage zu dem T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept ist unübersichtlich, kürzlich zeigte sich aber in einer Studie ein bei längerer Anwendung über 52 Wochen besseres Ansprechen darauf. In der Open-label-Extension (OLE) der ASAP-III-Studie, über die Hendrika Bootsma, Groningen (Niederlande), und Kollegen berichten, stieg das Ansprechen auf Abatacept gleichfalls nach 24 Woche noch weiter an.

Die monozentrische ASAP-III-Studie mit PSS-Patienten (die AECG-Kriterien erfüllend, positive Speicheldrüsenbiopsie, Krankheitsdauer ≤7 Jahre, ESSDAI ≥5) bestand aus zwei Phasen, einer 1:1 randomisierten, doppelblinden, placebkonkontrollierten von Baseline bis Woche 24, gefolgt von einer OLE von Woche 24-48, in der alle 40 Studienteilnehmer Abatacept erhielten. In der aktuellen Veröffentlichung wurden jetzt die Langzeiteffekte von Abatacept auf klinische, glanduläre und LaborOutcomes sowie PROs von Baseline bis Woche 48 berichtet. Zusätzlich wurde das Composite of Relevant Endpoints in Sjögren's Syndrome (CRESS)-Anspre-

chen (Response in ≥3 von 5 Items) analysiert. Bei den durchgängig bis Woche 48 mit Abatacept behandelten Patienten verbesserte sich der mediane EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) von zu Beginn 14,0 auf 4,0 in Woche 48 (p<0,001), immerhin 50 % der Patienten erreichten zu diesem Zeitpunkt eine niedrige Krankheitsaktivität (ESSDAI <5). Der mediane EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) verbesserte sich von Baseline bis Woche 48 ebenfalls signifikant von 7,0 auf 5,0 (p<0,001). Signifikante Verbesserungen wurden auch in puncto Augentrockenheit und bei Labor-

parametern dokumentiert. Ein CRESSAnsprechen in Woche 48 erreichten 73 % der mit Abatacept behandelten Teilnehmer. Von Woche 24 bis 48 zeigte sich somit ein additiver Effekt von Abatacept zu den bis Woche 24 erreichten (bis dahin mäßigen) Verbesserungen. Insgesamt scheint sich bei einem doch größeren Anteil von PSS-Patienten im Hinblick auf das Ansprechen auf Abatacept auch den Ergebnissen dieser OLE zufolge eine gewisse Geduld bezahlt zu machen. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 53: 151955

Bei Tumorverdacht kann eine Stanzbiopsie hilfreich sein Eine Vergrößerung der großen Speicheldrüsen ist ein Hauptrisikofaktor für B-Zell-Lymphome bei Patienten mit PSS. Normalerweise wird bei entsprechendem Verdacht eine chirurgische Biopsie empfohlen, die aber schwierig und mit Komplikationen verbunden ist. Eine Ultraschall-gesteuerte Stanzbiopsie wäre eine neue, durchaus interessante Alternative in solchen Verdachtsfällen. Deren Sicherheit, Akzeptanz seitens der Patienten und diagnostische Genauigkeit untersuchten italienische Experten um Salvatore De Vita, Udine.

Zwischen 2019 und 2021 wurden insgesamt 30 Patienten mit klinischer PSS-Diagnose und Indikation für eine Speicheldrüsenbiopsie konsekutiv einer Ultraschall (US)-gesteuerten Stanzbiopsie unterzogen und klinisch 1, 2 und 12 Wochen nach der Prozedur evaluiert. Die Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen zu postprozeduralen Komplikationen sowie auch periprozeduralen Schmerzen (VAS) auszufüllen. Auftretende Komplikationen wurden als transient (<12 Wochen) oder persistierend (≥12 Wochen) kategorisiert. Eine US-gesteu-

erte Stanzbiopsie wurde an 30 Speicheldrüsen (22 Ohr- und 8 Unterkieferspeicheldrüsen) durchgeführt. Die Prozedur wurde gut vertragen. Transiente Komplikationen wie Hämatome und Schwellungen traten bei 43 % der Patienten auf, der mittlere periprozedurale Schmerz war gering. Während der Follow-up-Phase wurden keine persistierenden Komplikationen dokumentiert. Die US-gesteuerte Stanzbiopsie ist ein neuartiger Ansatz zum Management von PSS-Patienten mit vergrößerten Speicheldrüsen. Die Prozedur zeichnete sich

durch eine laut den Autoren bemerkenswerte Patientensicherheit und -verträglichkeit aus und erlaubte eine adäquate glanduläre Probenentnahme und definitive Diagnose bei nahezu allen in der Studie untersuchten Patienten (93,3 %) – und dies ohne jedwede Langzeitkomplikationen. Eine genauere Lektüre der Arbeit ist empfehlenswert, zumal das Verfahren in Zukunft auch jenseits der Tumordiagnostik beim PSS Anwendung finden könnte. m Quelle: RMD Open 2022; 8(1): e001901

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Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Tocilizumab: Oft steroidfreie Remission möglich Die Polymyalgia rheumatica (PMR) ist mit Glukokortikoiden (GK) gut behandelbar, doch werden steroidsparende Therapien benötigt. Gute Ergebnisse lieferte die von Daniel Aletaha, Wien (Österreich), und Kollegen veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie PMR-SPARE zu dem Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab.

In der multizentrischen PMR-SPARE-Studie wurden 36 Patienten mit de-novo PMR auf Basis eines Prednison-Taperings (von initial 20 mg auf 0 in 11 Wochen) im Verhältnis 1:1 für 16 Wochen auf 1x wöchentlich s.c. Tocilizumab 162 mg (n=19) oder Placebo (n=17) randomisiert mit zusätzlichem 8-wöchigen Follow-up. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in einer steroidfreien Remission in Woche 16, wichtige sekundäre Endpunkte Tocilizumab Patienten mit Prednison-freier Remission (%)

70 60

Placebo

63,2

57,9

50 40 30 11,8

10 0

17,6

16 Wochen

Abb.: PMR-SPARE-Studie: Steroidfreie Remission unter Tocilizumab und Placebo nach 12, 16 und 24 Wochen

waren die Zeit bis zum ersten Rezidiv und die kumulative GKDosis in Woche 16 und 24. Den primären Endpunkt einer GKfreien Remission in Woche 16 erreichten 63,2 % der Patienten unter Tocilizumab gegenüber 11,8 % unter Placebo (Odds ratio, OR 12,9, 95% KI 2,2-73,6; p=0,002). Ein signifikanter Vorteil war bereits in Woche 12 und anhaltend bis Woche 24 ersichtlich ( je 57,9 vs. 17,6 %). Auch bezüglich der mittleren Zeit bis zum ersten Rezidiv (130 vs. 82 Tage; p=0,007) und der medianen kumulativen GK-Dosis in Woche 16 und 24 (727 vs. 935 mg bzw. 781 vs. 1.290 mg; p=0,003) zeigte sich Tocilizumab signifikant überlegen. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 5 Patienten im Placeboarm und einem in der Tocilizumab-Gruppe verzeichnet. Obgleich es die geringe Teilnehmerzahl zu berücksichtigen gilt, sind die Ergebnisse dieser ersten kontrollierten Studie zu Tocilizumab bei PMR doch sehr positiv. Zumindest bei Patienten mit neu diagnostizierter PMR zeigte sich bei raschem GKTapering signifikant häufiger eine GK-freie Remission, längere Zeit bis zum Rezidiv und niedrigere kumulative GK-Dosis. Eine größere und längere Studie wäre wünschenswert. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221126

Frühe Biomarker für Riesenzellarteriitis identifiziert Aufgrund unspezifischer Symptome ist es nicht einfach, eine Riesenzellarteriitis (RZA) bei Patienten mit der häufigeren PMR zu diagnostizieren. Auch Akute-Phase-Reaktanten (CRP, ESR) helfen nicht bei der Diskriminierung zwischen RZA- und PMR- oder (infektiösen) „Mimikry“-Patienten. Daher fahndeten Yannick van Sleen, Groningen (Niederlande), und Philip Therkildsen, Aarhus (Dänemark), sowie Kollegen in zwei internationalen Kohorten nach die Entzündung der Gefäßwand reflektierenden Biomarkern für die akkurate Diagnosestellung einer RZA.

In die Studie eingeschlossen wurden therapienaive RZA-Patienten der Aarhus AGP-Kohorte (n=52) und Groningen GPS-Kohorte (n=48). Die Serum/Plasma-Spiegel von 12 Biomarkern (ELISA, Luminex) und Symptome wurden verglichen mit sich phänotypisch als isolierte PMR präsentierenden Patienten, infektiösen Mimikry-Patienten und mit gesunden Kontrollen. In beiden Kohorten identifizierten ein Gewichtsverlust, erhöhte ESR und höhere Angiopoietin-2/-1-Ratios, aber niedrigere Matrix-Metalloprote-

inase (MMP)-3-Spiegel PMR-Patienten mit begleitender RZA. Ferner bestätigte sich, dass erhöhte Thrombozytenzahlen charakteristisch für RZA, aber nicht Mimikry-Kontrollen waren, und dass niedrige MMP-3- und Proteinase 3 (PR3)-Spiegel bei der Diskriminierung zwischen RZA und Infektionen hilfreich sein können. Die Studie, die zwei unabhängige Kohorten umfasste, zeigt das Potenzial von einem hohen Angiopoietin-2/-1-Verhältnis

und niedrigen MMP-3-Spiegel für die Identifizierung einer RZA bei PMR-Patienten. Daher könnte ein auf diese beiden Biomarker erweitertes Screening (in kommerziell erhältlichen Assays möglich) von Patienten mit PMR-Symptomatik durchaus sinnvoll sein und vor allem bei verdächtigen RZA-Symptomen wie einem Gewichtsverlust ein weiteres diagnostisches Work-up (Ultraschall-Bildgebung, ggf. Biopsie) auslösen. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 65

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RIESENZELLARTERIITIS

Positive Phase-II-Studie zu Mavrilimumab Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) werden zur Sterodeinsparung Tocilizumab oder Methotrexat (MTX) empfohlen. Auch an Interleukin (IL)-12/23 oder IL-17 ansetzende Antikörper sowie Januskinase (JAK)-1-Inhibitoren könnten künftig eine Option sein. Erstmals auf dem ACR-Kongress 2020 vorgestellt, sei hier auf eine kürzlich von Maria C. Cid, Barcelona (Spanien) und Sebastian H. Unizony, Boston (USA), sowie Kollegen online publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu dem Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab eingegangen, die durchaus vielversprechende Ergebnisse lieferte.

Signifikante Vorteile in der Remissionserhaltung In der Studie wurden 70 Patienten mit einer seit 6 Wochen vor dem Studieneinschluss aktiven (RZA-Symptome und ESR ≥30 mm/h oder CRP-Erhöhung ≥1 mg/dl) de-novo oder rezidivierenden RZA ( je 35 Teilnehmer; bestätigt entweder durch Temporalarterienbiopsie oder vaskuläre Bildgebung; 71 % Frauen, im Mittel 70 Jahre) im Verhältnis 3:2 (n=42 vs. n=28) auf s.c. Mavrilimumab 150 mg oder Placebo alle 2 Wochen zusätzlich zu einem Protokoll-gemäßen 26-wöchigen Prednison-Tapering (ausgehend von 20-60 mg/Tag) randomisiert. Zu Baseline musste verpflichtend eine GK-induzierte Krankheitsremission (Resolution der RZA-Symptomatik und CRP <1 mg/dl oder ESR <20 mm/h) erreicht sein. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schub zu Woche 26 in allen Patienten (modifizierte ITT-Population). Ein Schub, bestätigt durch ein unabhängiges Komitee, war definiert als ESR ≥30 mm/h und/ oder CRP ≥1 mg/dl und neuerliche RZA-Symptome oder eine neue bzw. sich verschlechternde Vaskulitis in der Bildgebung. Ein präspezifizierter sekundärer Endpunkt war eine anhaltende Remission bis Woche 26 gemäß Kaplan-Meier-Schätzung. Zu einem Krankheitsschub bis Woche 26 kam es unter Mavrilimumab und Placebo bei 19,0 bzw. 46,4 % der Patienten (Δ27,4 %). Die mediane Zeit bis zu einem Schub bis Woche 26 konnte für Mavrilimumab aufgrund zu weniger Ereignisse nicht berechnet werden und betrug 25,1 Wochen im Placeboarm (Hazard ratio, HR 0,38, 95% KI 0,15-0,92; p=0,0263) (Abb.). Eine bis Woche 26 anhaltende Remission erreichten unter Mavrilimumab und Placebo 83,2 gegenüber 49,9 % der Studienteilnehmer (Δ33,4 %; p=0,0038). Die Ergebnisse waren konsistent

in den beiden Subgruppen (HR für Schub bei de-novo-Patienten 0,29, 95% KI 0,06-1,31; nominal p=0,0873; HR für Schub bei rezidivierenden/refraktären Patienten 0,43, 95% KI 0,14-1,30; nominal p=0,1231). Unerwünschte Ereignisse (UE), meistens mild bis mäßig ausgeprägt, waren vergleichbar in beiden Studienarmen (78,6 vs. 89,3 %). Es kam bei 4,8 vs. 10,7 % der Patienten zu schweren UE, die aber nicht der Therapie zugerechnet wurden. Es gab keine Todesfälle, auch kam es zu keinem Visusverlust. Unter dem monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper (der auch bei rheumatoider Arthritis und zuletzt COVID-19 geprüft wurde) wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet. Im Ergebnis zeigte sich Mavrilimumab in der Remissionerhaltung somit im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen mit einer bis Woche 26 nur geringen Schubrate – eine längere Nachbeobachtung zur Quantifizierung des steroidsparenden Effekts wäre sinnvoll. Aufgrund der guten Verträglichkeit wäre eine Weiterentwicklung von Mavrilimumab bei RZA wünschenswert gewesen, Ende Februar zog der Hersteller jedoch seine Pläne für eine Phase-III-Studie zurück. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022: doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221865

Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission (%)

In die Pathogenese der RZA sind T-Helfer (Th)1 und Th17-Lymphozyten involviert. Sowohl Glukokortikoide (GK) als auch der IL-6-Rzeptorinhibitor Tocilizumab zielen vorrangig auf Th17Achse ab, während eine substanzielle residuale Th1-Aktivität bestehen bleibt. Bereits präklinische Studien hatten gezeigt, dass GM-CSF, ein Upstream-Mediator von sowohl Th1- als auch Th17-Zellen, bei RZA ein pathogener Faktor ist. Dies war der Ausgangspunkt für diese internationale Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von Mavrilimumab in der Remissionserhaltung.

100

40 Mavrilimumab Placebo 20

Hazard ratio 0,38; p=0,0263 0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Abb.: Phase-II-Studie zu Mavrilimumab: Zeit bis zu einem Schub (nach vorheriger Remission) bis Woche 26 versus Placebo

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

RIESENZELLARTERIITIS

Erfolgreiche Pilotstudie zu JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) geht die Suche nach potenten Medikamenten zur Reduktion des Steroidbedarfs weiter. Im Falle der Januskinase (JAK)-Inhibition liegt eine gute Wirksamkeit bei RZA nahe, eine große Phase-III-Studie (SELECT-GCA) zu dem JAK-1-Inhibitor Upadacitinb läuft derzeit. Derweil wurde jetzt von Matthew Koster, Rochester (USA), und Kollegen eine prospektive Open-label-Pilotstudie zu dem JAK-1/2-Hemmer Baricitinib publiziert.

In die monozentrische Studie zu Baricitinib (4 mg/Tag) wurden 15 Patienten mit rezidivierender RZA eingeschlossen (73 % Frauen, mittleres Alter 72 Jahre, mediane Krankheitsdauer 9 Monate, median ein Rezidiv; zu 100 % Glukokortikoid [GK]-vorbehandelt, 13 % mit Methotrexat und 7 % mit Cyclophosphamid). Bei 27, 40 und 33 % der Patienten betrug die Prednison-Dosis zu Baseline 30, 20 bzw. 10 mg/Tag.. 14 Patienten schlossen die 52-wöchige Studie mit Baricitinib ab, die ein beschleunigtes Ausschleichen von Prednison beinhaltete. Primärer Endpunkt war die Rate aller und schwerer unerwünschter Ereignisse (UE) bis Wo-

che 52, sekundäre Endpunkte waren Rezidive bis Woche 24 bzw. 52 sowie der Verlauf der ESR- und CRP-Werte und der GK-Dosis ab Baseline. Bei 93 % der Patienten kam es zu ≥1 UE, meistens Infektionen (bei 86 %). Zwei Patienten hatten eine milde COVID19-Infektion. Nur in einem Fall trat ein schweres UE auf (transiente Thrombozytopenie; nicht Baricitinib-bedingt). ESR und CRP nahmen signifikant bis Woche 24 und 52 ab. Nur bei einem von 14 Patienten (7 %) kam es zu einem Rezidiv, bei den übrigen 13 gelang ein vollständiges Absetzen des GK und sie blieben bis 52

Woche in Remission. Nach Beendigung der Studie und Absetzen von Baricitinib kam es in einer 12-wöchigen Follow-up-Periode bei 4 Patienten (29 %) zu einem Rezidiv. Trotz der geringen Fallzahlen sind die Ergebnisse positiv zu werten: Bei gutem Sicherheitsprofil gelang bei Patienten mit refraktärer RA mit Baricitinib 4 mg/Tag fast durchweg ein Absetzen des GK verbunden mit einer anhaltenden Remission. Eine größere randomisierte, kontrollierte Studie wäre wünschenswert. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221961

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Remissionsinduktion bei schwerer renaler Beteiligung Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) und zugleich schwerer Glomerulonephritis wird die Frage nach der optimalen Remissionsinduktion weiterhin debattiert. Experten der French Vasculitis Study Group (FSVG) um Alexis Régent, Paris, verglichen nun in einer retrospektiven, multizentrischen Studie bei schwerer AAV-assoziierter Glomerulonephritis die Effektivität einer Induktionstherapie mit Glukokortikoiden (GK) und Rituximab oder Cyclophosphamid (CYC) sowie den potenziellen Nutzen eines zusätzlichen Plasmaaustauschs bei der CYC-Therapie.

Zwischen den Jahren 2005 und 2017 wurden in die Studie 153 AAV-Patienten (davon 60 % Männer, im Mittel 63 Jahre alt) mit schwerer aktiver renaler Erkrankung (Serum-Kreatinin ≥350 µmol/l und/oder eGFR ≤15 ml/min/1,73 m2) eingeschlossen. Von diesen erhielten 12 % Rituximab und 88 % CYC; 57 % der letzteren hatten zudem einen Plasmaaustausch. Mittels einer Propensity Score-Analyse wurde auf potenzielle Confounder adjustiert. Im Ergebnis zeigten sich bei den mit Rituximab und CYC behandelten Teilnehmern keine relevanten Unterschiede bezüglich der erreichten Remissionsraten.

Obwohl unter Rituximab nach 12 Monaten gegenüber CYC mehr Patienten keine Dialyse benötigten (79 vs. 68 %), war der Unterschied nach Adjustierung nicht signifikant. Bei genauerer Analyse der mit CYC behandelten Patienten fand sich kein Unterschied hinsichtlich der Remissionsraten in Monat 3 und 6 mit oder ohne einen begleitenden Plasmaaustausch. Nach einer entsprechenden Gewichtung waren im CYC-Arm jedoch die Raten für ein Dialyse-freies Überleben mit einem zusätzlichen Plasmaaustausch höher als ohne in Monat 6 (72 vs. 64 %; Odds ratio, OR 2,58) und Monat 12 (74 vs. 60 %; OR 2,78) – nach

einem Jahr war die Differenz sogar statistisch signifikant. Zusammenfassend waren die Induktionstherapien mit Rituximab und CYC in diesem Kollektiv mit schwerer AAV-assoziierter Glomerulonephritis vergleichbar wirksam. Unter CYC war bezüglich Dialysefreiheit zumindest ein kurzfristiger Vorteil des zusätzlichen Plasmaaustauschs (der nach den Ergebnissen der PEXIVAS-Studie für die meisten AAV-Patienten ohnehin nicht mehr in Frage kommt) erkennbar. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac046

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Aktuelle Praxisleitlinie zu Plasmaaustausch und Glukokortikoiden Die Ergebnisse der randomsierten, kontrollierten PEXIVAS-Studie, die zeigte, dass bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) ein Plasmaaustausch zusätzlich zu einer Standardtherapie keinen Vorteil hinsichtlich des Risikos für eine terminale Niereninsuffizienz (ESRD) und Gesamtmortalität bietet, aber ein dosisreduziertes Glukokortikoid (GK)-Schema das Risiko für schwere Infektionen ohne Einbußen in der Wirksamkeit senkt, bewog eine interdisziplinäre und internationale Expertengruppe um Linan Zeng, Chengdu (China), zur Entwicklung einer klinischen Praxisleitlinie.

Jenseits der PEXIVAS-Studie gingen in die Leitlinie (1) auch Daten eines von Michael Walsh, Hamilton (Kanada), und Kollegen veröffentlichten systematischen Reviews mit einer Metaanalyse über 9 randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) mit AAV-Patienten ein. (2)

stieg um 2,7 bis 13,5 % bei Patienten mit dem niedrigsten bzw. höchsten Risiko für schwere Infektionen. Die Rezidivrate und schwere unerwünschte Ereignisse wurden kaum beeinflusst, das Risiko für ESRD und schwere Infektionen schien über die Zeit rückläufig zu sein. (2)

Plasmaaustausch: Seltener ESRD, mehr schwere Infektionen

GK-Dosisreduktion: Weniger schwere Infektionen und Tod

Auf Basis von 6 RCTs mit 967 Teilnehmern zeigte sich, dass der Plasmaaustausch keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtmortalität ausübte, unabhängig von der Nierenfunktion zu Baseline oder dem (Nicht-)Vorliegen einer alveolären Hämorrhagie. Daten zur ESRD nach 12 Monaten stammen aus 7 RCTs mit 999 Teilnehmern. Bei mäßiger Aussagekraft wurde hier unabhängig von der Nierenfunktion ein um 38 % signifikant geringeres Risiko für ESRD mit dem Plasmaaustausch festgestellt. (2) Die absolute Risikoreduktion betrug nur 0,08 % bei Patienten mit dem niedrigsten, aber 16 % für jene mit dem höchsten ESRD-Risiko. Daraus ergibt sich eine gewisse Diskrepanz zur PEXIVASStudie, in der kein Vorteil des Plasmaaustauschs gegeben war – jedoch war diese auf den Komposit-Endpunkts (mit Gesamtmortalität, nicht ESRD alleine) ausgerichtet worden. Ein neuer Befund aus 4 RCTs mit 908 Teilnehmern war, dass der Plasmaaustausch nach 12 Monaten mit einem um 27 % höheren Risiko für schwere Infektionen verbunden war, was ein Grund für das Verfehlen des primären kombinierten Endpunkts in PEXIVAS sein könnte. Das absolute Risiko

Ebenso berücksichtigt wurde ein zweites systematisches Review von Yingqi Xiao, Chengdu (China), und Kollegen, in dem zwei RCTs (mit 740 bzw. 104 Patienten) mit unterschiedlich hohen GK-Dosierungen im Rahmen der Remissionsinduktionstherapie analysiert wurden. (3) Im Vergleich zu einem GK-Standardregime konnte ein dosisreduziertes GK-Regime das Mortalitätsrisiko um 1,7 bis 2,1 % senken (nach 6 Monaten), ohne zugleich das ESRD-Risiko (-1,5 bis +0,4 %) zu erhöhen. Ein deutlicher Effekt war im Hinblick auf das Risiko schwerer Infektionen erkennbar, die bei reduzierter GK-Dosis nach 12 Monaten um 5,9 bis 12,8 % seltener auftraten. Bezüglich des Erreichens einer Remission oder dem Rezidivrisiko waren keine relevanten Auswirkungen festzustellen. (3) Auf Grundlage dieser Evidenz wird in der Praxisleitlinie eine schwache Empfehlung gegen einen Plasmaaustausch bei AAV-Patienten (mit oder ohne alveoläre Hämarrhogie) mit einem niedrigen oder niedrigen bis mäßigen ESRD-Risiko ausgesprochen, eine ebenfalls schwache Empfehlung dafür gibt es bei jenen (wieder mit oder ohne alveoläre Hämarrhogie) mit einem mäßigen bis hohen

oder hohen ESRD-Risiko oder im Falle einer Dialysepflichtigkeit. Vom Plasmaaustausch zusätzlich zu einer immunsuppressiven Therapie abgeraten wird in einer wiederum schwachen Empfehlung bei AAV-Patienten mit alveoläre Hämarrhogie, aber ohne Nierenbeteiligung. Eine starke Empfehlung gibt es hingegen für ein dosisreduziertes GK-Regime in den ersten 6 Monaten der Therapie. (1) Interessant ist allerdings die der Leitlinie zugrundeligende Prämisse, dass die Patienten eine Reduktion des ESRDRisikos höher als das Risiko für schwere Infektionen gewichten würden, hier ist realistisch betrachtet von einer ganz erheblichen Varianz auszugehen. m Quellen: 1 BMJ 2022; 376: e064597 2 BMJ 2022; 376: e064604 3 BMJ Open 2022; 12(2): e050507

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Neue ACR/EULAR-Klassifikationskriterien veröffentlicht Erstmals auf dem virtuellen ACR-Kongress 2021 enthüllt wurden die gemeinsamen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) – Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und Mikroskopische Polyangiitis (MPA) sowie Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) – und auch für die Vaskulitiden der großen Gefäße (Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis). Die neuen Vorgaben für GPA, MPA und EGPA, bei denen im Gegensatz zu den Großgefäßvaskulitiden ein Punktesystem mit positiven und negativen Kriterien zum Tragen kommt, publizierten Peter A. Merkel, Philadelphia (USA) und Raashid A. Luqmani, Oxford (Großbritannien), und Kollegen stellvertretend für die eigens hierfür ins Leben gerufene Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS)-Studiengruppe.

Für alle neu revidierten Klassifikationskriterien gilt, dass die vorherige Diagnose einer Klein- (oder auch Mittel-) gefäßvaskulitis für deren Anwendung vorausgesetzt wird. Patienten mit Vaskulitis (oder ähnlichen Erkrankungen) wurden in die internationale DCVAS-Kohortenstudie aufgenommen, die in fünf Phasen voranschritt, u. a. mit der Identifizierung, Einengung und schrittweisen Abstimmung von Kandidatenkriterien. Letztere wurden sowohl in einer Entwicklungsals auch Validierungskohorte getestet (bei GPA umfasste erstere 578 GPA- und 652 Komparator-Fälle, letztere zusätzlich 146 GPA- und 161 Komparator-Fälle).

GPA und MPA im Fokus Von zu Beginn 91 Einzelkriterien wurden letztlich zehn beibehalten und wie folgt gewichtet: nasale Symptome (+3), Knorpelbeteiligung (+2), Hörverlust (+1), ANCA oder PR3-ANCA-Positivität (+5), Lungenknötchen/pulmonale Beteiligung in Bildgebung (+2), Granulome oder Riesenzellen in Biopsie (+2), Entzündung oder Konsolidierung der nasalen/paranasalen Nebenhöhlen in Bildgebung (+1), pauci-immune Glomeruloneprhitis (+1), MPO-ANCA-Positivität (–1) und Eosinophilenzahl ≥1× 109/L (–4). Bei Diagnose einer Klein-/Mittelgefäßvaskulitis erlaubt nach Ausschluss von Vaskulitis-Mimics ein kumulativer Cutoff-Wert von ≥5 Punkten die Klassifikation als GPA. In der Validierungskohorte betrugen die Sensitivität und Spezifität

93 % (95% KI 87-96 %) bzw. 94 % (95% KI 89-97 %). In puncto GPA ist somit das Vorliegen von PR3-ANCA das stärkste Positivkriterium, während umgekehrt Eosinophilie oder MPO-ANCA-Positivität als Negativkriterien gegen eine GPA sprechen. (1) Bei der MPA gingen in die die Entwicklungs- und Validierungskohorte 149 MPA- und 408 Komparator-Fälle bzw. zusätzlich 142 und 414 Fälle ein. Von ursprünglich 91 Kriterien blieben letztlich sechs finale Kriterien mit dieser Gewichtung übrig: perinukleäre ANCA oder MPO-ANCA-Positivität (+6), pauciimmune Glomerulonephritis (+3), Lungenfibrose oder interstitielle Lungenerkrankung (+3), sinunasale Symptome/ Zeichen (–3), ANCA oder PR3 ANCAPositivität (–1) und Eosinophilenzahl ≥1× 109/L (–4). Bei vorheriger Diagnose einer Klein-/ Mittelgfäßvaskulitis erlaubt nach Ausschluss von Vaskulitis-Mimics ein kumulativer Cut-off-Wert ≥5 Punkte die Klassifikation als MPA. In der Validierungskohorte betrugen die Sensitivität und Spezifität 91 % (95% KI 85-95 %) bzw. 94 % (95% KI 92-96 %). Der Nachweis von MPO-ANCA ist somit das stärkste Kriterium für eine Klassifizierung als MPA, gefolgt von pauciimmuner Glomerulonephritis und Lungenbeteiligung, während Eosinophilie, PR3-ANCA und nasale Symptome als Negativkriterien definiert wurden. (2)

Finale Kriterien für EGPA Nun zur EGPA, wo in die Entwicklungskohorte 107 EGPA- und 450 Komparatoren-Fälle eingingen und in die Validierungskohorte 119 bzw. 437 Fälle. Von 91 Kandidatenkriterien wurden hier sieben final beibehalten und wie folgt gewichtet: maximale Eosinophilenzahl ≥1 × 109/L (+5), Asthma (+3), Nasenpolypen (+3), PR3-ANCA-Positivität (–3), extravaskuläre, vorherrschend eosinophile Entzündung (+2), Mononeuritis multiplex/motorische Neuropathie nicht infolge einer Radikulopathie (+1) und Hämaturie (–1). Nach dem Ausschluss von VaskulitisMimics erlaubt nach vorheriger Diagnose einer Klein-/Mittelgfäßvaskulitis ein kumulativer Cut-off-Wert ≥6 Punkte die Klassifikation als EGPA. In der Validierungskohorte betrugen die Sensitivität und Spezifität 85 % (95% KI 77-91 %) bzw. 99 % (95% KI 98-100 %). Für die EGPA bringt die Eosinophilie somit die meisten Punkte für eine entsprechende Klassifizierung ein, gefolgt von Asthma und Nasenpolypen, eine PR3-ANCAPositivität spricht klar dagegen. (3) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(3): 315-320 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(3): 321-326 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(3): 309-314

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | März/Apr 2022

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Rheuma Management, Ausgabe März/April 2022

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