Rheuma Management, Ausgabe Juli/August 2022

EULAR

2022

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JULI/AUG 2022

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2022 in Berlin

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof.

Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: PD Dr. Diana Ernst, Hannover · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Jochen Veigel, Hamburg · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 14 · 4-2022 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: Titelseite, S. 15, S. 22, S. 52 – ©Shutterstock, S. 14 u. – ©HerzCheck/Külker, S. 28 – ©Pitopia

Gesundheitssystem am Scheideweg?

In Anbetracht der Pandemie und anderer Imponderabilien soll das SGB V auf seine Leistungsfähigkeit kritisch hinterfragt werden.

Freie Journalisten: Dr. Wiebke Kathmann (wk) Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Rechtschreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.

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RÜCKBLICK AUF DEN HYBRIDEN EULAR-KONGRESS 2022

Zum 75. viel Neues aus der Rheumatologie In diesem Jahr wurde erstmals der Kongress der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) als Hybrid-Veranstaltung sowohl live im Bella Center in Kopenhagen als auch virtuell ausgetragen - zugleich war es dessen 75. Geburtstag. Den Jubiläumskongress verfolgten über 13.000 Teilnehmer vor Ort (ca. 8.000) oder vor ihren Bildschirmen. Mit gegenüber 2021 noch mehr Abstracts und Postern, einer Late breaking-Abstract- und EULAR-Leitlinien-Session, klinischen und Grundlagen-Sitzungen, den HOT- und WIN- sowie Practical Skills-Sessions, EULAR-Debatten und dem neuen „Meet the EULAR Expert“-Format kann der Kongress wieder als großer Erfolg verbucht werden.

tation des Updates der ASAS/EULARLeitlinie. Leicht revidiert wurden die Kriterien für den Einsatz von b/tsDMARDs nach unzureichendem Ansprechen auf NSAR (ASDAS ≥2,1 als Hauptkriterium), bDMARDs und JAK-Inhibitoren wurden einander fast gleichgestellt.

Zum guten Gelingen des Kongresses trugen natürlich auch in diesem Jahr die unter dem Dach der EULAR befindliche europäische Patientenorganisation „People with Arthritis and Rheumatism in Europe“ (PARE) und der Zusammenschluss des rheumatologischen Fachassistenzpersonals, die „Health Professionals in Rheumatology“ (HPR), bei.

Einen Schwerpunkt bildete wieder das Thema COVID-19 mit neuen Erkenntnissen aus Registern zum Risiko bei speziellen rheumatologischen Krankheitsentitäten, dem Umgang mit Rituximab (und anderen Anti-B-Zell-Therapien) sowie Januskinase (JAK)-Inhibitoren und optimierten Therapiepausen (auch in puncto Methotrexat, MTX) rund um die Impfungen.

lich. Auch die Debatte um das NutzenRisiko-Profil niedrigdosierter GK – wie in der GLORIA-Studie bei über 65-Jährigen untersucht – dürfte anhalten.

Das Highlight in puncto rheumatoide Arthritis (RA) war die Präsentation des Updates der EULAR-Empfehlungen.

Wichtigste Neuerungen sind die stärkere Betonung, Glukokortikoide (GK) so rasch wie möglich auszuschleichen und ganz abzusetzen. Nach dem Versagen von MTX bzw. csDMARDs werden JAK-Inhibitoren als Folge der weiter intensiv diskutierten ORAL Surveillance-Studie bei RA-Patienten erst nach Analyse und Berücksichtigung von relevanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen empfohlen, bleiben abgesehen davon aber auf demselben Level wie bDMARDs. Inwieweit sich das Risiko der Progression einer Arthralgie zur RA durch eine frühe antientzündliche Therapie verringern lässt, bleibt auch nach der TREAT EARLIER-Studie mit MTX frag-

Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) wird sich das Therapiespektrum nach zwei positiven Phase-III-Studien zu dem dualen Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab nochmals erweitern. Und mit dem neuartigen IL-17-Inhibitor Izokibep meldet sich nach einer Phase-II-Studie bereits der nächste vielversprechende Kandidat an. Interessante Daten wurden ferner zur Differenzierung zwischen axialer PsA und axialer Spondyloarthritis (axSpA) vorgestellt. Zu letzterer gab es eine ganze Reihe von Studien, so zur Progression von der nicht-radiografischen (nr-) zur radiografischen (r-) axSpA (PROOF), zur Rolle von NSAR bei der Reduktion struktureller Schäden (CONSUL) und vor allem je zwei positive Phase-III-Studien zu Bimekizumab und Upadacitinib.

Ein Highlight war zudem die Präsen-

Prof. Dr. Gerd Rüdiger Burmester

Beim systemischen Lupus erythematodes ist primär eine positive Phase-IIStudie zu dem Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravicitinib erwähnenswert, während die Entwicklung von Baricitinib nach zwei eher enttäuschenden PhaseIII-Studien eingestellt wurde (letzteres bot aber gute Phase-III-Daten bei juveniler idiopathischer Arthritis). Bei Riesenzellarteriitis (RZA) gab es neue Daten zu Secukinumab und Tocilizumab, zur Polymyalgia rheumatica (PMR) wurde eine positive Phase-III-Studie zu Sarilumab vorgestellt. Den neuen Erkenntnissen aus den letzen Jahren Rechnung tragend, wurde im Update der EULAR-Leitlinie zu den ANCA-Vaskulitiden Rituximab deutlich aufgewertet, der Plasmaaustausch abgewertet und Avacopan (Steroideinsparung) und Mepolizumab (bei EGPA) neu aufgenommen.

Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress, der vom 31. Mai bis 3.

Juni 2023 in Mailand ansteht! m

Prof. Dr. med.

Gerd Rüdiger Burmester Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

Inhalt

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RÜCKBLICK AUF DEN HYBRIDEN EULAR-KONGRESS 2022 Zum 75. viel Neues aus der Rheumatologie Prof. Dr. Gerd Rüdiger Burmester

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MITTEILUNGEN DES BDRH 10

ELEKTRONISCHE DOKUMENTATION Leistungserfassung für die Selektivverträge des BDRh in RheMIT und RheCORD-Anbindung an RheMIT: FAQ

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EINLADUNG zur ordentlichen Mitgliederversammlung am 2. September 2022

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NACHKLAPP BDRH-KONGRESS „HerzCheck“: Erfolgreiche Zwischenbilanz

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STELLENBÖRSE

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BIOSIMILARS Vorläufig kein Austausch von Biologika durch Apotheken

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RFA AWARD 2022 Erster Innovationspreis für Rheumatologische Fachassistenz verliehen

28

BSG-URTEIL Wann darf sich ein Arzt im eigenen MVZ selber anstellen?

30

SIE FRAGEN – EXPERTEN ANTWORTEN Thema: Teilnahme gesamter BAG an ASV? RA Christian Koller

34

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Fortgeschrittene ankylosierende Spondylitis Prof. Dr. Herbert Kellner

46

PSORIASIS-ARTHRITIS Update der GRAPPA-Empfehlungen 2021

52

INTERLEUKIN-1 VERMITTELTE AUTOIMMUNERKRANKUNGEN EULAR/ACR-Guidance 2021 zu Diagnostik, Management und Monitoring

KEIN AUSTAUSCH VON BIOLOGIKA IN APOTHEKEN

24

RHEUMATOLOGISCHE FACHASSISTENZ IM FOKUS

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Inhalt

EULAR-KONGRESS 2022 55

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Update vom EULAR 2022 in Kopenhagen Prof. Dr. Klaus Krüger

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Lässt sich die Entwicklung frühzeitig stoppen?

60

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Update der EULAR-Empfehlungen 2022

61

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2022 Prof. Dr. Herbert Kellner

62

SPONDYLOARTHRITIDEN Kongressbericht vom EULAR 2022 Prof. Dr. Denis Poddubnyy

66

PSORIASIS-ARTHRITIS Bimekizumab überzeugt in Phase-III-Studien

68

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen

70

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Positive Phase-III-Studien zu Upadacitinib und Bimekizumab

74

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Baricitinib aus dem Rennen, dafür womöglich zwei neue Hoffnungsträger

77

KOLLAGENOSEN Neuigkeiten vom EULAR-Kongress 2022 Prof. Dr. Christof Specker

82

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN Update der EULAR-Empfehlungen 2022

INDUSTRIE-BERICHTE 92

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Kardiovaskuläres Risikoassessment ist unverzichtbar

ab

55

HIGHLIGHTS VOM HYBRIDEN EULAR-KONGRESS 2022

ab

55

EXPERTENBEITRÄGE VOM EULAR IN KOPENHAGEN

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BDRh

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ELEKTRONISCHE DOKUMENTATION

Leistungserfassung für die Selektivverträge des BDRh in RheMIT Bislang war bei der Teilnahme an den Selektivverträgen des BDRh (BARMER-Vertrag, RheumaOne) eine Doppeldokumentation von Angaben in RheMIT und in Rheuma Selekt notwendig. Dies entfällt nun. Denn ab dem 3. Quartal 2022 ist es möglich, Angaben zum Patienten, die in beiden Programmen erfasst werden, sowie auch die Leistungspositionen, nur noch in RheMIT zu dokumentieren. Über eine Schnittstelle können die Angaben dann in Rheuma Selekt übertragen werden; dort ist lediglich die abschließende Kontrolle und Einreichung der Abrechnung nötig.

Die Leistungserfassung in RheMIT steht zur Verfügung, sobald RheMIT entsprechend aktualisiert und die Schnittstelle unter Administration|Schnittstellen| Rheuma Selekt aktiviert wurde. Die neue Version von Rheuma Selekt mit der Schnittstelle wurde im Juli ausgeliefert, auch hier muss die Schnittstelle einmalig – aktuell noch über einen Eintrag in der Konfigurationsdatei – manuell aktiviert werden.

WICHTIGER HINWEIS: Obwohl die Leistungserfassung in RheMIT und die

Schnittstelle zu Rheuma Selekt natürlich ausführlich getestet wurden, werden die neuen Funktionen im Q3 2022 erstmalig im tatsächlichen Betrieb verwendet werden. Neben der aktuell noch notwendigen Aktivierung der Schnittstelle in Rheuma Selekt über einen Eintrag in der Konfigurationsdatei (dies wird mit dem nächsten Update vereinfacht), funktioniert die Übertragung aktuell nur, wenn die Versichertennummer in RheMIT vorhanden ist. Wir empfehlen die Nutzung der Schnittstelle daher vorerst nur, wenn Sie die Versichertennummer in RheMIT

dokumentiert haben und Ihre IT sie bei der Aktivierung unterstützen kann. Falls Sie die Schnittstelle noch nicht nutzen können oder möchten, können Sie natürlich auch weiterhin direkt in Rheuma Selekt dokumentieren. Die Nutzung der Schnittstelle ist freiwillig. m

Falls Sie sich entscheiden die Schnittstelle zu nutzen, würden wir uns über Ihr Feedback freuen: it@bdrh.de

RheCORD-Anbindung an RheMIT: FAQ Seit dem 1. Juli 2022 ist die Anbindung von RheCORD DOC an RheMIT zur medizinproduktkonformen Score-Validierung verpflichtend und Voraussetzung für die Datenlieferung für Studien und Verträge. Im Folgenden möchten wir Ihnen die häufigsten Fragen rund um die Anbindung beantworten.

Was genau ist verpflichtend, was muss installiert werden?

Muss ich mich direkt entscheiden, welche Komponenten ich nutzen möchte?

Verpflichtend ist ausschließlich die Komponente zur medizinproduktekonformen Validierung therapierelevanter Scores in RheMIT, bestehend aus dem RheCORD SERVER und dem Client RheCORD DOC. Die Anbindung schafft Sicherheit im Hinblick auf die Medizinprodukteverordnung und ermöglicht die rechtssichere Nutzung der Scores zur Therapieentscheidung entsprechend der leitliniengerechten Versorgung rheumatischer Erkrankungen. Der Client RheCORD DOC muss dazu nicht an jedem Arbeitsplatz installiert werden, an dem auch RheMIT installiert ist, wenn er dort nicht aktiv genutzt werden soll. Die Anbindung der Komponente RheCORD PRAX zur Erhebung von Patientenfragebögen auf Praxis-Tablets und der Patienten-App RheCORD HOME sind freiwillig.

Nein, Sie können mit der Installation und Anbindung der verpflichtenden Score-Berechnung starten und weitere Komponenten bei Interesse im Nachhinein jederzeit hinzufügen.

Wie funktioniert die Score-Validierung, wie sehe ich ob die Scores validiert sind?

Mit dem neuesten Update von RheMIT wird die Score-Validierung automatisch angestoßen, wenn sich ein Score oder ein zugrundeliegender, in die Berechnung einfließender Wert in RheMIT ändern. Alternativ kann die Validierung in den Verlaufsdaten unter Start|Schnittstellen manuell angestoßen werden:

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WWW.BDRH.DE

Muss ich meine Einrichtung beim RheCORD Schlüsselserver registrieren?

Ein validierter Score wird in RheMIT durch einen grünen Haken gekennzeichnet.

Wenn Sie nur die Score-Validierung nutzen, ändert sich – sobald RheCORD DOC einmal angebunden ist – daher nichts an Ihrem Arbeitsablauf.

Ergibt sich eine Abweichung der Scores zwischen RheMIT und RheCORD, sodass die Validierung nicht erfolgen kann, wird in RheMIT ein entsprechender Hinweis angezeigt. Diese Fälle erhalten keinen grünen Haken und werden im System-Audittrail in RheMIT (unter Hilfe|Protokolle) aufgelistet und können entsprechend überprüft werden.

Was muss ich mit der Nutzeroberfläche RheCORD DOC machen?

Wie bereits in der vorhergehenden Frage beschrieben, ist eine direkte Interaktion mit RheCORD für die verpflichtende ScoreValidierung nicht zwingend notwendig. Auch für die Nutzung der Tablets ist die Nutzung der Benutzeroberfläche von RheCORD optional, bietet aber die Möglichkeit, den Status der am Tablet beauftragten Fragebögen nachzuverfolgen. Bei Nutzung der Patienten-App muss die RheCORD-Oberfläche u. a. zur Verbindung der Patienten mit der Praxis verwendet werden.

Wird RheCORD zusammen mit den RheMIT-Updates aktualisiert?

Nein, RheCORD-Updates müssen separat durchgeführt werden. Dazu wird die aktuelle Datei unter dem Link bereitgestellt, den sie auch zur initialen Installation erhalten haben. Wir informieren alle RheCORD-Nutzer per Email, sobald ein Update von RheCORD bereitgestellt wird.

Eine Registrierung beim RheCORD-Schlüsselserver ist nur notwendig, wenn Sie die Patienten-App RheCORD Home verwenden bzw. Ihren Patienten anbieten möchten. Für eine erfolgreiche Anbindung der mobilen Patienten-App sowie eine Verbindung an den Schlüsselserver müssen die Praxisdaten (Pflichtangaben) in RheCORD DOC ausgefüllt sein.

Die Verbindung zwischen RheCORD und RheMIT ist eingerichtet, warum werden keine Patientendaten in RheCORD DOC angezeigt?

Die Patientendaten aus RheMIT werden bei der Anbindung nicht automatisch an RheCORD übertragen. Auch bei der Nutzung von RheCORD DOC zur Score-Validierung werden in RheCORD keine Patientendaten gespeichert. Nur wenn das Ausfüllen von Fragebögen mit RheCORD PRAX in RheMIT beauftragt wird, werden die in RheMIT enthaltenen Stammdaten an RheCORD übertragen. RheCORD übernimmt die Patientendaten nur, wenn für den Patienten noch keine Akte vorliegt. Änderungen in RheCORD bereits bestehender Patientendaten werden nicht übernommen.

Es wird kein QR-Code im Menüpunkt RheCORD PRAX in RheCORD DOC angezeigt, stattdessen steht dort „Verbindungsdaten fehlen für eine QR-Code-Generierung“?

Um den QR-Code zur Anbindung von RheCORD PRAX zu generieren, muss zunächst ein Passwort gesetzt werden. Dies dient der Sicherheit der in RheCORD PRAX enthaltenen Daten.

Sobald es gesetzt wurde, wird automatisch ein QR-Code generiert, der das Passwort an die Tablets überträgt. m Falls Sie noch Fragen haben, melden Sie sich gerne: it@bdrh.de

Interdisziplinäres Newsforum Immunologie: Neue Videos online Ab sofort finden Sie zwei neue Videos zum Newsforum Immunologie: Erfahren Sie mehr zu den Themen „Fluoreszenzoptische Bildgebung zur Diagnostik und Monitoring entzündlich-rheumatischer Erkrankungen“ mit Dr. Estefania Lang, Priv.-Doz. Dr. Philipp Sewerin und Dr. Sarah Ohrndorf (Episode 3) sowie „Impfungen in der pädiatrischen Rheumatologie und Impfungen bei Immundefizienz“ mit Dr. Estefania Lang, Priv.-Doz. Dr. Philipp Sewerin und Prof. Dr. Martina Prelog (Episode 4). Die beiden vorherigen Beiträge behandeln die Themen Telemedizin in der Rheumatologie und Dermatologie (Episode 1) und Psoriasis Arthropathica (Episode 2). Das digitale Informationsangebot der BDRh Service GmbH, in diesem Fall unterstützt vom Unternehmen Viatris, wird stetig ausgebaut. Die Beiträge finden sich auf der BDRh-Webseite unter: https://www.bdrh-service.de/mediathek-fuer-aerzte/ interdisziplinaeres-newsforum-immunologie/ m

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Einladung zur ordentlichen Mitgliederversammlung am 2. September 2022 Liebe Kolleginnen und Kollegen, im Namen des BDRh-Bundesvorstands möchten wir Sie anlässlich des Deutschen Rheumatologie-Kongresses 2022 herzlich zur:

Ordentlichen Mitgliederversammlung des BDRh am Freitag, den 2. September 2022 von 18:15 bis 19:30 Uhr im Estrel Hotel Berlin, Sonnenallee 225, 12057 Berlin im Estrel Saal, Raum B

einladen. Untenstehend finden Sie die vorläufige Tagesordnung.

Bei Fragen wenden Sie sich gerne an unsere Geschäftsführerin Sonja Froschauer. Ich würde mich freuen, Sie in Berlin persönlich zu treffen.

Mit besten Grüßen Dr. Silke Zinke 1. Vorsitzende des Vorstands

Vorläufige Agenda TOP 1 TOP 2 TOP 3 TOP 4 TOP 5 TOP 6

Bericht des Vorstandes zu aktuellen Themen und Projekten Bericht des Kassenwarts zur Jahresrechnung 2021 Bericht der Kassenprüfer Entlastung des Vorstands Entlastung der Kassenprüfer Diskussion

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„HerzCheck“: Erfolgreiche Zwischenbilanz Nachklapp zum BDRh-Kongress: „HerzCheck“ bringt MRT-Untersuchungen in ländliche Regionen, um eine Herzinsuffizienz frühzeitig erkennen und zielgerichtet behandeln zu können. Im ersten Jahr wurden rund 2.000 Patienten untersucht.

Das Projekt „HerzCheck“ hat sich etabliert: Im Juli 2021 wurde im brandenburgischen Templin der erste Standort eröffnet – heute können sich Patienten an insgesamt zwölf Standorten in Brandenburg und Mecklenburg-Vorpommern auf eine noch nicht erkannte Herzschwäche untersuchen lassen. Knapp 2.000 Patienten haben dieses kostenlose Angebot schon in Anspruch genommen – und die Nachfrage wächst stetig.

Ziele und Vorteile des Projekts „HerzCheck“ bringt modernste Diagnostik und fachkundiges medizinisches Personal auch in dünn besiedelte Regionen; also genau dorthin, wo es häufig weder genügend Fachkräfte noch die passenden medizinischen Geräte gibt. „Wir wollen Risikopatienten ein optimales Diagnose- und Therapieangebot machen – und zwar bereits, bevor sie eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickeln“, sagt „HerzCheck“-Konsortialführer Prof. Dr. Sebastian Kelle, Kardiologe und Leiter der Abteilung für kardiale MRT am Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB). In mobilen Trailern können sich Patienten per Magnetresonanztomografie (MRT) untersuchen lassen.

Ziel von „HerzCheck“ ist es, eine Herzinsuffizienz bei Risikopatienten frühzeitig zu erkennen und so deren Prognose und Lebensqualität zu verbessern. Zudem können hohe Folgekosten einer erst spät diagnostizierten Herzinsuffizienz deutlich gesenkt oder sogar vermieden werden. Den Betroffenen bleiben Krankenhausaufenthalte erspart. Mit der Möglichkeit moderner medizinischer Versorgung will „HerzCheck“ auch einen Beitrag zur Stärkung der ländlichen Regionen leisten.

Ablauf der Untersuchung Geschultes medizintechnisches Personal führt die MRT-Untersuchung durch.

Die Untersuchungsdaten werden online an das Deutsche Herzzentrum Berlin (DHZB) übermittelt und dort von einem erfahrenen Team aus Fachärzten ausgewertet. Die behandelnden Ärzte vor Ort erhalten einen ausführlichen Bericht und können auf dieser Basis die weitere Therapie festlegen. Ein Jahr nach der Erstuntersuchung wird der gesundheitliche Zustand aller Patienten mit auffälligem Befund erneut untersucht und der Therapieerfolg wissenschaftlich evaluiert.

Auch eine Teilgruppe mit unauffälligem

Erklärvideos für Ärzte und Patienten In zwei Videos erklären wir, wie die Untersuchung funktioniert und welche Vorteile daraus entstehen – nicht nur für Patienten, sondern auch für Mediziner aus der Region.

Video für Patienten: www.herzcheck.org/patienten/ Video für Ärzte: www.herzcheck.org/arzte/ Jetzt mitmachen!

Sie sind Ärztin oder Arzt in den entsprechenden Regionen und wollen am Projekt teilnehmen? Fordern Sie jetzt unkompliziert ein Starterpaket und weitere Informationen zu „HerzCheck“ an“ – einfach per E-Mail an herzcheck@dhzb.de!

Prof. Dr. Sebastian Kelle Befund wird als Stichprobe erneut untersucht.

Im April 2022 wurde das Projekt bereits auf dem 17. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) ausführlich vorgestellt. Die Präsentation ist auf der BDRh-Website abrufbar: https://www.bdrh-service.de/mediathek-fuer-aerzte/fortbildungsaufzeichnungen/ Eine erste Zwischenbilanz zeigt: In den bisherigen Untersuchungen konnte bei mindestens jedem vierten Teilnehmenden eine asymptomatische Herzinsuffizienz festgestellt werden, die den Betroffenen vorher nicht bewusst war.

Prof. Kelle kommentiert: „Mit den Mitteln modernster Diagnostik und der Telemedizin ermöglichen wir eine frühzeitige Behandlung und unterstützen zugleich Ärzte vor Ort.“ Das Projekt unter medizinischer Leitung des DHZB wird vom Innovationsfonds des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gefördert.

Konsortialpartner sind die AOK Nordost – Die Gesundheitskasse, die medneo Deutschland GmbH, das Herz- und Gefäßzentrum Bad Bevensen, die Universitätsmedizin Göttingen, die Universitätsklinik Köln sowie das Universitätsklinikum Heidelberg. m

MARKTPLATZ

PRAXISABGABE PRAXISABGABE IN STADE – NACHFOLGER/IN GESUCHT Für unsere Rheumatologische Privatpraxis in Stade suchen wir eine/n NachfolgerIn. Kontakt: Dr. Detlef Becker-Capeller praxis@rheumabecker.de

GESUCHT WIRD EIN(E) NACHFOLGER(IN) FÜR EINE INTERNISTISCH-RHEUMATOLOGISCHE SCHWERPUNKTPRAXIS IN DARMSTADT Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause.

Kontakt: Tel. 06151/3919203 j.haentsch(at)t-online.de

NACHFOLGE FÜR RHEUMATOLOGISCHE SCHWERPUNKTPRAXIS GESUCHT in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz ab den Quartal II 2022 Kontakt: Tel. 02641/9029053 oder 20641/36240 pick@rheumapraxis-badneuenahr.de

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FACHINTERNISTISCHE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE RAUM KÖLN/BONN sucht Kollege/in (Rheumatologe/in) zur Kooperation als Partner/in in ertragsstarker Praxis im Raum Köln/Bonn Kontakt: Tel. 172/9342556

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FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR RHEUMATOLOGIE Für unser interdisziplinäres und sektorübergreifendes Versorgungszentrum (MVZ) mit den Fachrichtungen Neurochirurgie, Schmerztherapie Rehabilitationsmedizin, Rheumatologie und Orthopädie suchen wir eine engagierte Kollegin/einen engagierten Kollegen mit Interesse an interdisziplinärer Arbeit Kontakt: Fachärzte Rhein-Main-Nahe MVZ GmbH Dr. med. St. Welschehold M.A. Tel. 06131/6982020 welschehold@fachaerzte-rhein-main-nahe.de

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STELLENANGEBOTE

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FREIHEIT UND ZUKUNFT IN DER AMBULANTEN MEDIZIN – FÄ/FA INNERE MEDIZIN – RHEUMATOLOGIE zur Mitarbeit in sehr gut etablierter Schwerpunktpraxis in der Region Oberschwaben-Bodensee mit weitem Einzugsgebiet gesucht Kontakt: Dr. Markus Mortsch 88348 Bad Saulgau Tel. 07581/906373-0 Fax.07581/906373-19 info(at)rheuma-badsaulgau.de

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WBA IM FACH INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE IN TEILZEIT (50%) Gesucht für eine gut etablierte internistischrheumatologischen Praxis im Zentrum von Bad Homburg Kontakt: Dr. med. Alexander Messis info@internist-rheumatologe.de www.internist-rheumatologe.de

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Kontakt: mprivatpraxis-ffm@gmx.de

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE IN RATINGEN GESUCHT Für das Rheumazentrum Ratingen (Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Wassenberg, Weier, Köhler und D. Falagan) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine Fachärztin/einen Facharzt in Voll- oder Teilzeit in Anstellung Kontakt: Rheumazentrum Ratingen Calor-Emag-Str. 3, 40878 Ratingen koehler@rhzr.de www.rhzr.de

FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN MIT SCHWERPUNKT RHEUMATOLOGIE Gesucht für den Fachbereich internistische Rheumatologie eine/n Facharzt für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie (m/w/d) oder ein Facharzt für Innere Medizin mit der Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie (m/w/d) Kontakt: Ärztlicher Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt – Tel. 0821/909-244 oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle – Tel. 0821/400-2359 bewerbung@hessing-stiftung.de

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n e s s a l e g etzt zu

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MARKTPLATZ

OBERÄRZTIN * OBERARZT SEKTION RHEUMATOLOGIE ARBEITEN AM UNIVERSITÄTSKLINIKUM DER ZUKUNFT Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH) verbindet internationale Spitzenforschung mit interdisziplinärer Krankenversorgung. Wir sind einziger Maximalversorger und größter Arbeitgeber des Landes. Unsere mehr als 15.000 Mitarbeiter*innen stellen eine höchst individuelle Versorgung sicher - unverzichtbar für die Menschen in Schleswig-Holstein.

STELLENANGEBOTE

Sektion Rheumatologie (Leitung: Prof. Dr. B. F. Hoyer) – Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. S. Schreiber) Die Sektion Rheumatologie versorgt ambulante und stationäre Patienten mit dem kompletten Spektrum entzündlich-rheumatischer Erkrankungen am Campus Kiel.

Unsere Sektion bietet das komplette diagnostische und klinische Spektrum der internistischen Rheumatologie. Die Sektion Rheumatologie ist Teil der Medizinischen Klinik I am Campus Kiel und Teil des Universitätsklinikums SchleswigHolstein, dem größten Klinikum des Nordens.

Start in unserem Team Kommen Sie in unser Team und unterstützen Sie uns zum nächstmöglichen Zeitpunkt, in einem unbefristeten Arbeitsverhältnis!

Das bieten wir: – Eingruppierung in die Entgeltgruppe Ä3 TV-Ärzte, bei Erfüllung der tariflichen Voraussetzungen – Eine unbefristete Vollzeitbeschäftigung, zzt. 42 Stunden/ Woche. Eine Teilzeittätigkeit kann im Rahmen bestimmter Arbeitszeitmodelle vereinbar sein – Kostenfreie innerbetriebliche Fort- und Weiterbildungen – Eine attraktive betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes – Viele Mitarbeiterrabatte auf diversen Online-Plattformen und bei verschiedenen Unternehmen Das erwartet Sie: – Sie tragen die medizinische Verantwortung in Ihrem Bereich und führen Sprechstunden, Konsile und Visiten durch – Im Rahmen des Exzellenzzentrums Entzündungsmedizin (CCIM) sind Sie Teil eines interdisziplinären Campus-weit zusammenarbeitenden Teams – Ihnen obliegt die Supervision der Assistent*innen im Bereich – Sie haben Interesse, dass Fach voran zu bringen.

– Sie beteiligen sich an der Lehre und an den oberärztlichen Rufbereitschaften

Das zeichnet Sie aus: – Sie sind Fachärztin * Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie – Einschlägige Berufserfahrung im gesamten Gebiet der rheumatologischen Diagnostik und Therapie – Führungs- und Managementqualitäten – Interesse an intensiver interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den verschiedenen Kliniken auf dem Campus Kiel – Erfahrung mit Gelenksonographie, Kapillarmikroskopie und ggf. Osteologie – Wissenschaftliches Interesse sowie ein sicheres und freundliches Auftreten sind für Sie selbstverständlich – Persönlich zeichnen Sie sich durch hohes Engagement, Verantwortungsbewusstsein und professionelle kommunikative und soziale Fähigkeiten im Umgang mit Kolleg*innen, Patient*innen und deren Angehörigen aus Kontinuierlich arbeiten wir an der Gleichstellung von Frauen und Männern. Bewerbungen von Frauen sind daher für diese Stelle besonders erwünscht.

Wir freuen uns über Ihre Bewerbung unter Angabe unserer Ausschreibungsnummer 7422 an die Mailadresse: karriere@uksh.de.

Unsere Stärken – Ihre Vorteile am UKSH Bei der Vereinbarkeit von Beruf und Familie unterstützen wir Sie und auch an Ihre Zukunft ist gedacht – Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter können von einer Vielzahl an Angeboten profitieren: Innerbetriebliche Kinderbetreuung | Gesund im Beruf – betriebliches Gesundheitsmanagement | betriebliche Sozialberatung | Betriebs- und Hochschulsport | Fitness zum Firmentarif | Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten | betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes | individuelle Arbeitszeitmodelle | Starterpakete | E-Learning & Online-Wissensbibliotheken | UKSH Akademie | begleitende Karriereprogramme | attraktive Mitarbeiterrabatte und vieles mehr.

Kontakt: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

INFORMATIONEN FINDEN SIE UNTER WWW.RHEUMAMANAGEMENT-ONLINE.DE/MARKTPLATZ

MARKTPLATZ

RHEUMATOLOGE (W/M/D) FÜR MEDIZINISCHES VERSORGUNGSZENTRUM IN FRANKFURT gesucht zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung als Verstärkung unseres Ärzteteams Kontakt: Dr. med. C. Finkenwirth Tel. 069/257868-21 verwaltung@endokrinologen.de

OBERARZT (W/M/D) – INNERE MEDIZIN/RHEUMATOLOGIE gesucht für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus Kontakt: HealthCare Personalmanagement GmbH Frau Marlene Traffa Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-33 Mobil 0171/3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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STELLENANGEBOTE

OBERARZT (W/M/D) RHEUMATOLOGIE Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrheinwestfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie.

Kontakt: HealthCare Personalmanagement GmbH Herr Tobias Kappke Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177/6317475 tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

FÜR UNSERE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE UND INNERE MEDIZIN IN BERLINSTEGLITZ SUCHEN WIR AB SOFORT EINE/N MFA ODER RFA (W/M/D) FÜR MINDESTENS 20 STUNDEN/WOCHE.

In heller und angenehmer Atmosphäre behandeln wir chronisch entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates. Unser Leistungsspektrum umfasst dabei alle in diesem Bereich ambulant durchführbaren Untersuchungen, einschl. Biologika-Therapien, Infusionsbehandlungen, Gelenkpunktionen. Wir nehmen an klinischen Studien und nationalen Registern teil.

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung.

Wir wünschen uns eine/n Mitarbeiter/in die/der Freude am Umgang mit Menschen hat, teamorientiert und zuverlässig ist und Interesse an Digitalisierung (papierlose Abläufe) hat.

Bitte senden Sie Ihre vollständigen Bewerbungsunterlagen (Bewerbungsschreiben, Lebenslauf, Zeugnisse) als pdf-Datei per E-Mail an: info@rheumapraxissteglitz.de

Kontakt: Praxis für Rheumatologie und Innere Medizin Dr. med. Kirsten Karberg Schloßstraße 110, 12163 Berlin Tel. 030/7935485

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RFA GESUCHT

Es erwartet Sie ein interessantes und verantwortungsvolles Aufgabengebiet, ein schöner Arbeitsplatz, ein freundliches Team, Weiterbildungsmöglichkeiten und eine leistungsorientierte Vergütung angepasst an den Tarif.

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

GESUNDHEITS- UND KRANKENPFLEGER, MFA FÜR AMBULANTE RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG (M/W/D) zum 15.10.2022 in der Sektion Rheumatologie der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie für den Bereich Versorgungsforschung gesucht.

RFA GESUCHT

Die Sektion Rheumatologie der Inneren Medizin V ist der größte Versorger für Erwachsene mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen in der Metropolregion Rhein-Neckar und verfügt über ein vielseitiges klinisches und wissenschaftliches Profil. Gesucht wird eine Rheumatologische Fachassistenz zur Verstärkung unserer kliniknahen Versorgungsforschung mit Fokus auf die Frühversorgung (SCREENED-Studie) und Koinzidenz mit Krebs (MalheuR-Projekt) bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Job-ID: V000009843 Einsatzgebiet: Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Einsatzort: Heidelberg Startdatum: 15.10.2022 Tätigkeitsbereich: Medizinisch-Technische Dienste Anstellungsart: Voll-/Teilzeit (80% - 100%) Veröffentlicht: 13.07.2022 Befristung: Befristet (2 Jahre - Weiterbeschäftigung wird angestrebt) Vertrag: TV-UK Ihre Aufgaben und Perspektiven – Diese Stelle bietet Ihnen die Möglichkeit zur aktiven Mitgestaltung der Versorgung von Rheumapatienten in der Rhein-Neckar-Region zu Beginn ihrer Behandlung und/oder mit zusätzlicher Krebserkrankung – Es erwarten Sie patientennahe und -ferne Aufgaben im Ambulanzbetrieb, im Rahmen von Studien und bei Kooperationen mit anderen Zentren – Sie werden an der Planung, Organisation, Durchführung, Datenerhebung und -dokumentation sowie Auswertung der Versorgungsstudien überwiegend in deutscher Sprache beteiligt sein – die Einhaltung wissenschaftlicher Standards ist dabei selbstverständlich – Sie können sich kreativ in die Ausgestaltung neuer Studienmodule einbringen und so die künftige Ausrichtung der Versorgungsforschung mitgestalten – Im Rahmen der Stelle werden Sie die Zusatzqualifikation zur Rheumatologischen Fachassistenz (RFA) gemäß Fortbildungscurriculum (Grund- und RFAplus-Kurs) erwerben

Ihr Profil – Sie verfügen über eine abgeschlossene Berufsausbildung in der Gesundheits- und Krankenpflege (ehem.

Krankenschwester/-pfleger), als medizinische Fachangestellte oder eine gleichwertige Qualifikation – Vom Vorteil sind: Rheumatologische Berufserfahrung, Basiswissen im Bereich klinischer Studien und gute EDVKenntnisse – Sie bringen mit: Interesse an der Rheumatologie, Freude und Einfühlungsvermögen im Umgang mit Rheumapatienten und Motivation, deren Versorgungssituation zu verbessern – Sie sind: engagiert, wissbegierig, kommunikativ, zuverlässig und verantwortungsbewusst – Sie können: am Patienten, im Büro und ggf. im Homeoffice gleichermaßen sorgfältig und gewissenhaft arbeiten und sich selbstständig flexibel organisieren Wir bieten Ihnen – Zielorientierte, individuelle Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Gezielte Einarbeitung – Jobticket – Möglichkeit der Kinderbetreuung (Kinderkrippe und Kindergarten) sowie Zuschuss zur Ferienbetreuung für Schulkinder – Aktive Gesundheitsförderung – Betriebliche Altersvorsorge – Zugriff auf die Universitätsbibliothek und andere universitäre Einrichtungen (z. B. Universitätssport) Kontakt & Bewerbung Bei Fragen wenden Sie sich an Frau Dr. med. Karolina Benesova: karolina.benesova@med.uni-heidelberg.de.

Interessiert?

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung direkt online: https://karriere.klinikum.uni-heidelberg.de/index. php?ac=jobad&id=16076 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Funktionsoberärztin Dr. med. Karolina Benesova Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Vorläufig kein Austausch von Biologika durch Apotheken Im Rahmen des „Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie über den Austausch von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln durch Apotheken“ des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) positionierte sich die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) e.V. erfolgreich: Aufgrund der von der DGRh und anderen Fachverbänden geäußerten erheblichen Einwände wurde die abschließende Entscheidung über die Substitution zunächst um ein Jahr verschoben. Zudem soll zunächst die Austauschbarkeit von Arzneimitteln, die ärztlich verabreicht werden, geprüft und die Austauschbarkeit der von Patienten selbst parenteral angewendeten Präparate zurückgestellt werden, heißt es im aktuellen Entwurf des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes.

Die DGRh begrüßt diese richtige Entscheidung im Sinne von Patienten, denen dadurch Verunsicherung, Fehlanwendung, Behandlungsfehler und unberechenbare medizinische Risiken erspart bleiben. Die vom G-BA angestrebte Kostenersparnis sei aus Sicht der Fachgesellschaft nicht zu erwarten.

Abschließende Entscheidung fällt erst in 2023 Die geplante Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) sieht vor, dass Apotheken zukünftig Biologika identischer Wirkstärke, Packungsgröße und vergleichbarer Darreichungsform austauschen dürfen. Dies ist bisher allein Ärzten vorbehalten.

Hinter diesem Vorhaben stehen keine medizinischen Gründe, sondern wirtschaftliche Motive. Anstelle der erhofften Einsparungen durch Austausch von Biologika oder Biosimilars hatte die DGRh dem G-BA unkalkulierbar höhere Therapiekosten vorausgesagt. Die in der Rheumatologie eingesetzte Biologika verabreichen Patienten sich in der Regel selbst mit einer Fertigspritze oder einem Pen. Diesen Applikator oder Fertigspritze womöglich sogar wiederholt zu wechseln, bedeutet jedes Mal, eine andere Handhabe zu lernen und sich an das neue Produkt zu gewöhnen. Dies birgt die Gefahr von Fehlanwendungen und schwächt – verständlicherweise – nicht selten die wichtige Therapietreue.

Der Präsident der DGRh, Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin, weist darauf hin, dass die Fachgesellschaft Bemühungen um eine wirtschaftliche Verordnungspraxis durchaus unterstütze. Der Austausch eines Medikaments durch ein preisgünstigeres sei auch in der Rheumatologie alltäglich, bundesweit betreffen bereits mehr als 80 % der Biologika-Verordnungen Biosimilars.

Nutzen und Risiken seien jedoch fachärztlich durch Rheumatologen abzuwägen, so Krause. Keinesfalls dürfe dies zu Lasten der Patienten geschehen. Apotheken verfügen jedoch nicht über Informationen zur Erkrankung, Patient oder Krankheitsverlauf. Auch eine ärztliche Aufklärung kann die Apotheke nicht leisten. Der aktuelle Entwurf des Gesetzes zur finanziellen Stabilisierung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Finanzstabilisierungsgesetz) bremst nun die geplante Änderung.

Der Gesetzestext verweist auf erhebliche Einwände unter anderem der Sachverständigen der medizinischen Wissenschaft und Praxis und der Berufsvertretungen der Apotheker, die einer genauen Überprüfung durch den G-BA bedürfen. Die Frist wird auf den 16. August 2023 verlängert. Darüber hinaus wird der Regelungsauftrag konkretisiert. In einem ersten Schritt soll der G-BA zunächst Hinweise zur Austauschbarkeit von parenteralen Zubereitungen aus Fertigarzneimitteln zur unmittelbaren ärztlichen Anwendung bei Patienten geben. Dies betrifft somit die von Ärzten intravenös verabreichten Medikamente.

Die DGRh hatte sich hierzu zuletzt im Mai 2022 und im Dezember 2021 gegenüber dem G-BA positioniert. Darüber hinaus schloss sie sich einer gemeinsamen Stellungnahme, die auch der Berufsverband der Deutschen Dermatologen (BVDD), der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh), der Berufsverband Niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands (bng), die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG), die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) und das Kompetenznetz Darmerkrankungen unterzeichnet hatten. m Quelle: Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, 1. August 2022

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RHEUMATOLOGIE UND IMMUNOLOGIE

50. Verleihung von Carol-Nachman-Preis und -Medaille Im Jubiläumsjahr 2022 des Carol-Nachman-Preises für Rheumatologie zeichnete die hessische Landeshauptstadt Wiesbaden die italienische Rheumatologin Prof. Dr. Maria-Antonietta D´Agostino und ihren niederländischen Kollegen Prof. Dr. Maarten Boers aus. Der Preis würdigt ihre innovativen Forschungsarbeiten im Fachgebiet der Rheumatologie. Das Kuratorium würdigte zudem Dieter Wiek aus Hünxe sowie posthum Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt mit der Carol-Nachman-Medaille jeweils für ihr Lebenswerk als international renommierte Fachexperten.

Die Verleihung des 50. Carol-NachmanPreises fand am 24. Juni 2022 im Wiesbadener Kurhaus statt. Mit 37.000 Euro zählt der Carol-Nachman-Preis zu den höchstdotierten Medizinpreisen. Die Carol-Nachman-Medaille ist mit 2.500 Euro ausgestattet.

Prof. Dr. Maria-Antonietta D'Agostino und Prof. Dr. Maarten Boers Die an mehreren internationalen Wirkungsstätten forschende Prof. D'Agostino (linkes Bild) bekam die Auszeichnung für ihre Verdienste um die wissenschaftliche und klinische Rheumatologie. Sie analysierte und erkannte die Bedeutung des Ultraschall-Nachweises der Enthesitis, in der Vorhersage und frühen Diagnose von Spondyloarthritiden. Die Expertin für Bildgebung revolutionierte den Ultraschall in der Rheumatologie technisch wie methodologisch, hieß es in der Laudatio. Zu gleichen Teilen ging der CarolNachman-Preis an Prof. Boers (rechtes

Bild). Geehrt wird er für die Einführung der Induktionsbehandlung mit Glukokortikoiden als Bridging bei rheumatoider Arthritis. Die Gutachter lobten Boers zudem als „eine Art Botschafter“ in der Entwicklung, Standardisierung und korrekten Anwendung von Ergebnismessungen im Fachbereich der Rheumatologie aus.

Carol-Nachman-Medaille für Dieter Wiek und Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt Mit der Carol-Nachman-Medaille 2022 wurde Dieter Wiek aus Hünxe für seine Leistung in der Patientenfortbildung der Rheumatologie gewürdigt. Selbst Betroffener, setzt sich Wiek seit 1985 für die Versorgung und Organisation von Patienten ein. So engagierte er sich im Vorstand der Rheuma-Liga NordrheinWestfalen, der Deutschen Rheuma-Liga sowie der europäischen EULAR-Patientenorganisation PARE.

Posthum ging die Carol-NachmanMedaille an den ehemaligen Präsidenten des Stiftungsrats des DRFZ, Prof.

Schmidt, für seine Verdienste um die wissenschaftliche und klinische Rheumatologie und Immunologie. Beide Fachbereiche verdanken ihm wesentliche pathogenetische und klinische Erkenntnisse zu natürlichen Killerzellen sowie zu primären und sekundären Immundefizienzen. m

Quelle: Pressemitteilung DGRh, 6. Juli 2022

Leopold-Lichtwitz-Medaille der DGIM verliehen Die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) verleiht die Leopold-Lichtwitz-Medaille in diesem Jahr an Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann aus Wiesbaden. Die Fachgesellschaft würdigt die Rheumatologin damit für ihre exzellenten Leistungen in der internistischen Forschung.

Die Verleihung fand im Rahmen des DGIM-Kongresses 2022 in Wiesbaden statt. Märker-Hermann ist die erste Frau, die diese höchste Auszeichnung der DGIM empfängt.

Die Fachgesellschaft würdigt damit ihre herausragenden Leistungen in der internistischen Forschung und ihren außergewöhnlichen Einsatz für die Innere Medizin. Die Geehrte ist Chefärztin und

Klinikdirektorin der Klinik Innere Medizin IV der HSK Dr. Horst-Schmidt-Kliniken Wiesbaden, heute Helios HSK Wiesbaden GmbH. Neben ihren umfangreichen Arbeiten in Klinik und Forschung engagiert sie sich in zahlreichen Ehrenämtern, unter anderem als Vorsitzende des Kuratoriums Deutsche Rheumastiftung und Präsidentin des Stiftungsrats des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin. In den Jahren 2005/2006 war

sie DGRh-Präsidentin. Im Jahr 2013 war Sie die erste weibliche Vorsitzende der DGIM. Die Rheumatologie und die Innere Medizin haben Prof. Märker-Hermann, der ersten Trägerin dieser Medaille, angesichts ihrer unersetzbaren Leistungen in beiden Fachgebieten viel zu verdanken. m Quelle: Pressemitteilung DGRh, 12. Juli 2022

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RFA AWARD 2022

Erster Innovationspreis für Rheumatologische Fachassistenz verliehen In Zusammenarbeit mit dem Fachverband Rheumatologische Fachassistenz (RFA) e.V. hat das Unternehmen medac im letzten Jahr den „RFA Award“, den ersten Innovationspreis für rheumatologische Fachkräfte, ins Leben gerufen. Am 11. Juni 2022 fand in Köln die Preisverleihung mit wissenschaftlichem Rahmenprogramm statt. Diese Auszeichnung zeigt eine große Wertschätzung für die RFA, die als Team gemeinsam mit den Rheumatologen in koordinierter, kompetenter und engagierter Zusammenarbeit eine gute Patientenversorgung gewährleistet.

läuterten die Experten Ulrike Erstling, Bergisch Gladbach, Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling, Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin, Prof. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne, und Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin, die eindrucksvolle Entwicklung der Therapie und der, durch die RFA unterstützen, Patientenversorgung in der Rheumatologie der vergangenen 20 Jahre. Bei Interesse sind die Vorträge noch bis Oktober 2022 auf der Homepage www.rfa-award.de verfügbar.

Die Gewinner im Überblick

Abb. 1: Der RFA Award 2022 und die beiden Sonderpreise Im Rahmen einer langjährigen Förderung des Fachverbands durch medac entstand im Jahr 2021 gemeinsam die Idee, herausragende Leistungen im Arbeitsalltag der RFA mit einem Award auszuzeichnen, der die Wertschätzung für RFA und der rheumatologisch tätigen Ärzte, für die engagierte Leistung dieser Berufsgruppe in der Patientenversorgung ausdrückt.

Die Wahl der Gewinner war für die Jury des RFA Awards, bestehend aus der RFA und Rheumatologinnen und Rheumatologen aus Praxis und Klinik, eine große Herausforderung. Die Bewerbungen wurden unter Berücksichtigung von verschiedenen praxisrelevanten Kriterien beurteilt. „Jede einzelne Einreichung wurde mit sehr viel Mühe erstellt. Die Präsentationen waren sehr ideenreich und individuell, die genannten Motivationsgründe gut dargestellt. Das große Engagement, dass die Teams in ihrer täglichen Arbeit leisten, konnte man förmlich spüren“, so Ulrike Erstling, Vorsitzende des Fachverbands für Rheumatologische Fachassistenz e.V., in ihrer Rede anlässlich der Preisverleihung in Köln. Drei Bewerbungen boten ein Kopf-an-Kopf-Rennen. Daher wurden am 11. Juni 2022 nicht nur der „RFA Award 2022“, sondern auch zwei Sonderpreise verliehen (Abb. 1).

Die Preisverleihung des Awards, moderiert von Jens Müller vom Unternehmen medac, war Teil der RFA-Fortbildungsveranstaltung zum Thema „Rheumatologie früher und heute“. Im Fortbildungsteil der Veranstaltung am 11. Juni 2022 in Köln er-

In seiner Laudatio verdeutlichte Prof. Dr. Klaus Krüger, München, nochmals, dass man sich angesichts der vielen hochkarätigen Bewerbungen letztlich dazu entschied, neben dem mit 3.500 Euro dotierten RFA Award zusätzlich noch zwei mit jeweils 1.500 Euro dotierte Sonderpreise auszuloben. Zum RFA Award-Preisträger 2022, 1. Platz, wurde das Team „Rheumaärzte Bruchsal/Bretten/Ettlingen“ (Dr. med. Martin Sperling, Clarissa Steidl; verantwortlicher Rheumatologe und RFA) gekürt (Abb. 2). Die Teammitglieder, Dr. Sperling wurde bei der Preisverleihung in Köln von Frau Dr. Michaela Bellm vertreten, haben in ihrer Bewerbung überaus anschaulich die Rolle und Bedeutung der RFA in der Praxis beschrieben. Die anspruchsvollen Aufgaben in den verschiedenen Einsatzgebieten wurden gemeinsam im Team mit den Rheumatologinnen und Rheumatologen des MVZ organisiert und umgesetzt. Jenseits →

Abb. 2: Von links nach rechts: Petra Wiedemann, Dr. Michaela Bellm, Clarissa Steidl, Kerstin Fröhlich. ©medac

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

einer Früherkennungssprechstunde (Arzt und RFA) und RFASprechstunde wurde insbesondere das Angebot der Strukturierten Patienteninformation (StruPi) von der Jury positiv hervorgehoben.

Das Praxis-Team der „Rheumatologie und Osteologie Hildesheim“ (Dr. med. Ulrich von Hinüber, Roya Qudrati-Navabi; verantwortlicher Rheumatologe und RFA) erhielt einen der zwei Sonderpreise des RFA Award 2022. Schon sehr früh nach der Weiterqualifizierung zur RFA wurde dort eine „RFA-Sprechstunde“ etabliert. Auch nach dem plötzlichen, tragischen Verlust des Initiators Dr. Winfried Demary, wurde diese weiter ausgebaut. Das Praxis-Team im „MVZ Klinikum Straubing – Rheumatologie“ (Dr. med. Daniel Vagedes, Claudia Dietl; ver-

antwortlicher Rheumatologe und RFA) erhielt ebenfalls einen Sonderpreis. Dieses „Duo-Team“, wahrhafte Pioniere an diesem Standort mit der einzigen RFA und rheumatologisch tätigem Arzt vor Ort, hat eindrucksvoll die rasche Implementierung einer strukturierten RFA-Sprechstunde und die arbeitsteilige Zusammenarbeit beschrieben.

Nächster RFA Award 2024 Auch 2024 wird es wieder eine Preisverleihung in diesem Bereich geben: Die berufliche Leistung der RFA im Team mit Rheumatologen in der Patientenversorgung wird zukünftig alle 2 Jahre ausgezeichnet. Ab Januar 2023 stehen die Bewerbungsmaterialien unter rfa-award.de zur Verfügung. m

Der neue RFA Award: Motivationen und Beweggründe Zur Bedeutung des ersten RFA Awards befragten wir Ulrike Erstling, 1. Vorsitzende des Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. und Dr. Frank Schulte vom Unternehmen medac.

Ulrike Erstling Frau Erstling, seit wann gibt es den Fachverband Rheumatologische Fachassistenz und wie sehen Sie seitdem die Entwicklung der Position RFA in der Praxis?

Der Fachverband Rheumatolgische Fachassistenz hat sich am 30. Oktober 2009 in Köln gegründet und setzt sich somit bereits seit fast 13 Jahren sehr erfolgreich für die Interessen der Berufsgruppe rheumatologischer Fachkräfte ein. Und das nicht nur in Deutschland, sondern seit 2017 richten wir mit der Mitgliedschaft in der EULAR-HPR unseren Blick auch über die Landesgrenzen hinaus. Außerdem arbeiten wir aktiv in Workshops mit. In der Vorbereitung auf

meinen Vortrag mit dem Titel „Von 2006 bis 2022 – es hat sich viele bewegt!“, der den Auftakt zur Fortbildungsveranstaltung darstellte, wurde mir nochmal bewusst, wie viel sich in der Rheumatologie weiterentwickelt hat. Neben einem sich stetig erweiterten Portfolio von medikamentösen Behandlungsoptionen und verschiedenen Versorgungsformaten, beispielsweise Selektivverträge und ASV-Rheuma, spielt die RFA im Team mit der Ärzteschaft einer immer bedeutendere Rolle in der Patientenversorgung.

Die RFA ist ein wichtiges Bindeglied, sie erhebt strukturierte Anamnesen und Scores, wirkt bei Patientenschulungen mit, führt die vertiefenden Gespräche zur Lebensführung und den Medikamenten inklusive der Therapienanleitung, und vieles mehr…

Die fachkompetente Unterstützung durch die RFA wurde in evaluierten Versorgungsstudien, z. B. ERFASS „Effektivität der RFA-Sprechstunde“ oder StärkeR „Strukturierte Delegation ärztlicher Leistungen bei Patienten mit entzündlichem Rheuma“ positiv bestätigt. Im April 2021 erfolgte die BÄK-Anerkennung Medizinische Fachangestellte „Rheumatologie“ als Spezialisierungsqualifikation mit 120 h, beides sind wichtige Pfeiler für die angestrebte Erreichung einer EBM-

Abrechnungsziffer analog zu VERAH/ NÄPA in der hausärztlichen Versorgung.

Zu beobachten ist, dass sich die RFASprechstunde, ganz unterschiedlich strukturiert, mehr und mehr etabliert.

Diese Entwicklung finde ich sehr wichtig für den Erhalt oder sogar zur Verbesserung der Versorgungssituation, denn leider werden die Rheumatologen eher weniger anstatt mehr und die Menschen werden älter, benötigen also auch länger medizinische Versorgung der rheumatischen Grunderkrankung und ebenfalls der damit meist einhergehenden Folgeund Begleiterkrankungen. Was mit Einführung der Biologikatherapien und den curricularen Grundkursen Rheumatologische Fachassistenz DGRh/BDRh, initiiert durch die Rheumatologen und der Rheumatologischen Fortbildungsakademie begann, hat sich für die RFA als Erfolgsgeschichte entpuppt, die engagiert, motiviert und lerneifrig Wissen generiert, sei es zu präsenten oder virtuellen Veranstaltungen. Und deren Chefs, die die Weiterqualifizierung und Fortbildungen fördern. Die BÄK-Anerkennung Medizinische Fachangestellte „Rheumatologie" wurde erzielt, damit die Einordnung in die Tätigkeitsgruppe IV der Gehaltstabelle und der Baustein Wahlteil in der MFAQualifikation zum „Fachwirt ambulante medizinische Versorgung“ geschaffen.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

Ist der erste RFA Award eine Art Aufbruchsignal?

Zunächst würde ich es als einen weiteren und ganz besonderen Höhepunkt für die Berufsgruppe RFA bezeichnen.

Die hat es mehr als verdient, eine gebührende Sichtbarkeit, Aufmerksamkeit und Wertschätzung für Ihr berufliches Engagement in der Patientenversorgung zu erfahren, die mit Fachkompetenz und koordinierter Zusammenarbeit die Fachärzte unterstützt und entlastet.

Des Weiteren sehe ich darin eine Ermutigung, dass zunehmend Delegation in der Rheumatologie umgesetzt wird und sich auch RFA-Nachwuchs einfindet. Für die Verbandsarbeit fördert es die Motivation, die Aktivitäten und Arbeit mit angestrebten Zielen energiereich weiter zu verfolgen und umzusetzen. Und wir freuen uns über Mitgliederzuwachs zur Stärkung der Berufsgruppe und Unterstützung.

Was wünschen Sie dem Team Arzt/ RFA für die Zukunft?

Die eingereichten Bewerbungen „RFA Award 2022“ haben die Jurymitglieder beindruckt, auf welche unterschiedliche Art und Weise und Strukturen die zielführenden und gelebten Veränderungen im Berufsalltag der heutigen RFA in der arbeitsteiligen Zusammenarbeit mit den Rheumatologen umgesetzt wurden. Dabei spielte die entscheidende Rolle nicht die Größe der Teams oder die Vielfalt der möglichen Patientenversorgung.

Daher wünsche ich den Teams Arzt/ RFA in der delegativen Patientenversorgung, dass sie als Vorbilder fungieren, die Arbeitsweise fortführen, verfeinern, erweitern und trotz stressigen Phasen einen bereicherten Arbeitsalltag zur Versorgungsverbesserung unserer zumeist dankbaren Rheumapatienten erfahren. Der nächste RFA Award wird 2024 wieder gemeinsam vom Fachverband Rheumatologische Fachassistenz und medac ausgerichtet, dann wird es einen 1., 2. und 3. Platz geben. Ab Januar 2023 startet die Bewerbung, wir freuen uns auf zahlreiche kreative Bewerbungen.

Sollten Sie die Preisverleihung am 11. Juni 2022 und die Vorträge verpasst haben, dann einfach auf der Webseite rfa-award. de registrieren und die Aufzeichnungen im Stream online schauen. m

Dr. Frank Schulte Herr Dr. Schulte, was motiviert das Unternehmen medac, ärztliches Assistenzpersonal, also keine typische Zielgruppe Ihrer Branche, zu unterstützen?

Es ist leider eine Tatsache, dass sehr viele Fachbereiche der Medizin mit Nachwuchssorgen zu kämpfen haben.

Dieses betrifft in unserem Fall auch die Fachrichtung der Rheumatologie. Um trotzdem eine bestmögliche Versorgung der Patienten in dieser sich immer mehr verschärfenden Situation zu gewährleisten, ist ein Lösungsansatz, dass die Rheumatologen delegierbare Leistungen an die RFA übertragen. Es bildet sich ein Team aus der Rheumatologischen Fachassistenz und dem Rheumatologen, welches in koordinierter, kompetenter und engagierter Zusammenarbeit eine gute Patientenversorgung gewährleistet.

Seit jeher unterstützt medac die patientenorientiere Arbeit der Rheumatologen in vielfältiger Art und Weise. Dieser Prämisse folgend, ist es nur richtig und konsequent, nun auch die wichtige und patientenfokussierte Arbeit der Rheumatologischen Fachassistenz zu unterstützen und sichtbar zu machen.

Haben Sie den Eindruck, dass die RFA noch nicht die Akzeptanz erfährt, die ihr eigentlich gebührt?

Bei den Bewerbungen für den RFA Award 2022 haben wir viele Einsendungen erhalten, die an praktischen Beispielen sehr gut und anschaulich den Ansatz der delegativen Patientenversorgung als Team beschreiben. Bei diesen Einrichtungen – da bin ich mir sicher – ist

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der Teamgedanke der Patientenversorgung führend und die Rheumatologische Fachassistenz wird sowohl von der ärztlichen Seite, als auch von Patienten wertgeschätzt und als ein wichtiger Pfeiler bei der Patientenversorgung akzeptiert. Dieses Bild und die damit verbundene zunehmende Akzeptanz der RFA nehmen wir allerdings verstärkt über alle Einrichtungen in Deutschland wahr. Wir befinden uns derzeit in einer Art Umbruch bei der Beschreibung der Rolle der RFA und des damit verbundenen Selbstbildes. Diese Reise hat begonnen, wir als Unternehmen begleiten die zunehmende Bedeutung der RFA aktiv. Meiner Ansicht nach wird uns das Thema noch lange beschäftigen und die positiven Beispiele werden uns alle viel Freude bereiten. Bei dem Punkt Akzeptanz ist noch Potential nach oben.

Was wünschen Sie der RFA für die Zukunft?

Die RFA ist als ein wichtiger Pfeiler bei der Patientenversorgung nicht mehr wegzudenken. Das Einsatzgebiet hat sich erweitert und die Qualität der Betreuung der Patienten hat sich verbessert. Hier gilt es, nicht stehen zu bleiben, weiter am Ball zu bleiben und sich als RFA zu engagieren und die Rolle sichtbar und mit Kompetenz auszufüllen. Dazu war und ist eine fundierte, praxisnahe und patientenorientierte Ausbildung notwendig.

Gerade die Vertiefung dieser Ausbildung, wie sie durch die BÄK-akkreditierte Weiterbildung RFA-Plus erfolgen soll, reduziert mögliche restliche Unsicherheiten seitens der Ärzte (z. B. Delegationstiefe, Abrechnung) und wird das Tätigkeitsfeld der RFAs nochmals erweitern.

Damit wird ein wichtiger Baustein in der Versorgung der rheumatologischen Patienten ausgebaut und das Tätigkeitsgebiet aufgewertet und noch sichtbarer gemacht, welches sich zusätzlich auch noch in einer gesteigerten Arbeitszufriedenheit bemerkbar machen wird. m

Frau Erstling, Herr Dr. Schulte, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

BSG-URTEIL

Wann darf sich ein Arzt im eigenen MVZ selber anstellen?

In seiner aufsehenerregenden Entscheidung vom 26. Januar 2022 – B 6 KA 2/21R stellte das Bundessozialgericht (BSG) ein beliebtes Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ)-Modell in Frage, nämlich die Zulässigkeit der Koppelung von Gesellschafterstatus und gleichzeitiger Anstellung im MVZ. Damit stellt sich nicht nur für künftige MVZ-Gründer die Frage, wie mit diesem Problem umgegangen werden muss, sondern auch bestehende MVZ könnten Schwierigkeiten bekommen.

Was war passiert?

Zwei Internisten, die bislang in einer Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) als Vertragsärzte miteinander verbunden waren, gründeten ein MVZ in der Rechtsform einer Gesellschaft bürgerlichen Rechts (GbR). Beide waren Geschäftsführer des MVZ und an Vermögen und Gewinn jeweils zur Hälfte beteiligt.

Gleichzeitig beabsichtigten sie aber, in ihrem eigenen MVZ als angestellte Ärzte tätig zu sein. Laut Gesellschaftsvertrag, den sie den Zulassungsgremien vorlegen mussten, waren Anstellung und Gesellschafterstellung wechselseitig aneinander gebunden.

Hintergrund der beabsichtigen Anstellungen Rechtstechnisch wollten die beiden Internisten ihre eigenen Vertragsarztzulassungen in sogenannte Arztstellen umwandeln. Dies hätte den Vorteil, dass sich eine reine Arztstelle flexibler nutzen und aufteilen lässt. So kann man ohne Nachbesetzungsverfahren mit einem Teilzulassungsverzicht einen neuen Kollegen mit halber Stelle anstellen. Dies wiederum ermöglicht insbesondere Ärzten, die kurz vor dem Ruhestand stehen, ein einfaches sukzessives Ausscheiden aus dem MVZ.

Entscheidung des BSG Die Zulassungsgremien ließen zwar das MVZ zu, lehnten aber die Anstellung der beiden Internisten ab. Dies wurde vom BSG

in Kassel nun bestätigt. Zur Begründung führte das höchste Sozialgericht aus, dass die konkrete Anstellung der Internisten im MVZ nicht mit der Funktion eines Gesellschafters vereinbar sei. Zwar könnten generell Gesellschafter in einer GmbH oder GbR sozialversicherungspflichtig beschäftigt sein. Dies gelte aber nur, wenn sie weisungsgebunden sind und keinen maßgeblichen Einfluss auf die Gesellschaft haben. Letzteres sei hier bei den jeweils zur Hälfte an dem MVZ beteiligten Ärzten aber der Fall. Die beiden Internisten seien als Geschäftsführer und Gesellschafter derart an der Gesellschaft beteiligt, dass sie über ihre Möglichkeiten der Einflussnahme die Geschicke der Gesellschaft lenken können. Dies stehe einer Klassifizierung als „Anstellung“ entgegen. Hierfür sehe das Gesetz die Variante des Vertragsarzt-MVZ vor. Letztendlich mussten die beiden Internisten ihr MVZ als Vertragsärzte betreiben.

Konsequenzen für bestehende MVZs Da das von den beiden Internisten gewollte Modell eine weit verbreitete Praxis ist, stellt sich nun für viele MVZs die Frage, ob die Kasseler Entscheidung zu Änderungen ihres Status quo führt.

Keine Honorarrückforderungen Die Rückforderung von bereits vereinnahmten Honoraren durch die Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) müssen die jeweiligen MVZs schon mal nicht fürchten. Das BSG ging auf diesen Punkt explizit in seinen Urteilsgründen ein und legte dar, dass nach ständiger Rechtsprechung auch eine fehlerhafte Einschätzung der Zulassungsgremien „Tatbestandswirkung“ entfalte. Honorarrückforderungen fallen deshalb aus.

Wegfall der Anstellungsgenehmigung?

Offen ist hingegen die Frage, ob MVZs nun Gefahr laufen, dass ihren angestellten Gesellschaftern, welche die Vorgaben des BSG für eine Anstellung nicht erfüllen, ihre Anstellungsgenehmigung verlieren und wieder als Vertragsarzt tätig sein müssen. Der Aufwand dieser nachträglichen Prüfungen für die Zulassungsgremien wäre jedoch enorm und äußerst streitträchtig.

Es ist deshalb davon auszugehen, dass die Zulassungsgremien bereits zugelassenen MVZen Bestandsschutz gewähren. Je- →

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

doch müssen bei zukünftigen Änderungen der MVZ-Struktur die neuen Vorgaben beachtet werden.

Wann ist eine Anstellung im eigenen MVZ noch möglich?

Nach wie vor ist jedoch eine Anstellung im eigenen MVZ denkbar. Wie oben bereits angesprochen, ist die Entscheidungsmacht der angestellten Ärzte entscheidend. Besitzen sie die Rechtsmacht, durch Einflussnahme auf die Gesellschafterversammlung die Geschicke der Gesellschaft zu bestimmen, dann sind sie nicht mehr abhängig. Dies wird nicht nur bei Mehrheitsgesellschaftern der Fall sein, sondern auch bei Gesellschaftern, die jeweils zur Hälfte beteiligt sind. Bei zwei Gesellschaftern, die jeweils zu 50 % beteiligt sind, wird eine Anstellung nicht möglich sein. Auch gilt ein Gesellschafter-Geschäftsführer nicht als Arbeitnehmer, wenn er aufgrund vertraglicher Regelungen oder durch eine Sperrminorität „ihm nicht genehme Weisungen der Gesellschafterversammlung verhindern“ kann.

Leichter wird es größeren Einheiten fallen. So hält bei einer dreigliedrigen Gesellschaft jeder Gesellschafter einen 1/3-An-

teil. Alleine kann er also die Geschicke der Gesellschaft nicht beeinflussen, es sei denn, es herrscht das Einstimmigkeitsprinzip. Dies wiederum könnte dazu führen, dass die gerade angesprochene Sperrminorität einem Gesellschafter zu viel Macht gibt. Damit dürften nur reine Mehrheitsentscheidungen vorgesehen werden, was aber in wesentlichen Entscheidungen der Gesellschaft, z. B. die Aufnahme eines neuen Gesellschafters, zu Verwerfungen führen könnte.

Fazit Das BSG hat mit seiner Entscheidung den MVZ-Betreibern viel Sand ins Getriebe gestreut. Insbesondere bei Neugründungen müssen sich die Gründer nun entscheiden, was ihnen wichtiger ist: Mehr Flexibilität oder das Sagen im eigenen MVZ. m Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei TACKE KOLLER Rindermarkt 3 und 4, 80331 München Tel.: 089/189443-30 Fax: 089 /189443-33 Email: koller@tacke-koller.de

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Teilnahme gesamter BAG an ASV? Frage: Wir betreiben eine rheumatologische Gemeinschaftspraxis und möchten gerne mit der gesamten Praxis an der ASV teilnehmen. Ist das möglich?

Antwort: Eine ärztliche Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) im Sinne von § 33 Ärzte-ZV kann nicht an der Ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) teilnehmen. Sie ist mangels entsprechendem Zulassungsstatus nicht teilnahmeberechtigt gemäß § 116b Abs. 2 SGB V, sodass ihre institutionelle Benennung nach § 2 Abs. 2 S. 5 der ASV-Richtlinie nicht möglich ist. Somit können nur einzelne Ärztinnen und Ärzte,

RA Christian Koller

Krankenhäuser, aber auch Medizinische Versorgungszentren (MVZs) Teilnehmer der ASV werden.

Dies urteilte nun das Bayerisches Landessozialgericht in seiner aktuellen Entscheidung vom 08.04.2022 (Az.: L 12 KR 546/21). Zwar wies das Gericht darauf hin, dass dies eine Bevorzugung von MVZ gegenüber Gemeinschaftspraxen sei.

Die ASV-Richtlinie habe dies aber so gewollt. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Impfung: MTX-Pause steigert Boosterwirkung Schon im vergangenen Jahr war eine Aussage der DGRh-Handlungsempfehlungen, nach jeder COVID-19-Impfung Methotrexat (MTX) 1-2 Woche zu pausieren, aber nur bei guter Krankheitskontrolle und nicht zwingend. Nachdem mehrere Studien zumindest für Risikopatienten mit einer schlechteren Impfwirkung ein solches Vorgehen stützten, publizierten jetzt Abhishek Abhishek, Nottingham (Großbritannien), und Kollegen die randomisierte, kontrollierte VROOM-Studie, in der ein 2-wöchiges Pausieren der MTX-Basistherapie die Antikörperantwort auf eine Boosterung mit einem mRNA-Impfstoff deutlich verstärkte – auf Kosten vermehrter, aber meistens leichter Krankheitsschübe.

In die VROOM-Studie wurden seit Ende September 2021 254 Patienten eingeschlossen, die aufgrund meist entzündlich-rheumatischer Erkrankungen (51 % rheumatoide Arthritis; sonst Psoriasis, Psoriasis-Arthritis sowie axiale Spondyloarthritis, atopische Dermatitis, Polymyalgia rheumatica und systemischer Lupus erythematodes) MTX erhielten (>50 % >15 mg/Woche). Diese wurden im Verhältnis 1:1 auf eine 2-wöchige MTX-Pause nach der Booster-Impfung (bei 82 % mit BNT162b2) oder die Fortführung von MTX randomisiert. Primärer Endpunkt war die Konzentration der Antikörper

gegen die Rezeptorbindungsdomäne des Spike 1-Proteins. Jene Patienten mit MTX-Pause erreichten eine AntikörperKonzentration von 22.750 vs. 10.798 E/ ml in der Gruppe mit fortgeführtem MTX. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMR) war mit 2,19 signifikant (95% KI 1,57-3,04). Mit 16.520 E/ml vs. 8.094 E/ml war der Vorteil auch nach 12 Wochen signifikant (GMR 2,11; 95% KI 1,51-2,94). Überdies war das Ergebnis in den meisten Subgruppen konsistent nachweisbar. Allerdings kam es nach der 2-wöchigen MTX-Pause bis Woche 4 bzw. 12 bei 56 und 71 % der Patienten

vs. 31 und 45 % in der Gruppe mit fortgeführter MTX-Therapie zu einem Schub.

Diese verliefen aber überwiegend mild.

Bei 21 vs. 15 Patienten (18 vs. 12 %) mussten Glukokortikoide eingesetzt werden.

Letztlich wird die bisherige DGRh-Empfehlung gestützt, ob auch eine kürzere Pause (1 Woche, 10 Tage) ausreichend wäre, könnte nur in einer weiteren kontrollierten Studie geklärt werden. m

Quelle: Lancet Respir Med 2022; doi: 10.1016/S2213-2600(22)00186-2

Tixagevimab/Cilgavimab bei frühem COVID-19 wirksam Auch für COVID-19-Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf könnte die zur SARS-CoV-2 Prä-Expositionsprophylaxe (PrEP) bei Risikopatienten zugelassene und in einer aktuellen deutschen S1-Leitlinie hierfür empfohlene Antikörperkombination Tixagevimab/Cilgavimab künftig eine wirksame Therapie sein, die im Fall der Fälle, also nachgewiesener SARS-CoV2-Infektion, in den ersten Tagen den Verlauf abmildern kann – so das Ergebnis der von Mark Esser, Gaithersburg (USA), und Kollegen publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TACKLE.

In TACKLE wurden 903 SARS-CoV-2-positive, leicht erkrankte, nicht hospitalisierte Patienten mit Symptombeginn ≤7 Tage eingeschlossen. Primärer Endpunkt war eine schwere COVID-19-Erkrankung, definiert als Pneumonie (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate) oder Hypoxämie (O2-Sättigung <90 %, schwere Atemnot oder beides) plus klinische Progression auf ≥5 Punkte auf der WHO-Symptomskala, oder Tod. Die Teilnehmer (im Mittel 46,1 Jahre, 89 % mit erhöhtem Risiko für schweren Verlauf aufgrund von z. B. Malignitäten, Typ-2-Diabetes, Adipositas, COPD, Asthma, kardiovaskulären Erkrankungen oder Immunschwäche) wurden im Verhältnis

1:1 auf 1x zwei konsekutive i.m.-Injektionen von Tixagevimab und Cilgavimab ( je 300 mg) oder Placebo randomisiert.

Den primären Endpunkt (schweres COVID-19/Tod) erreichten unter Tixagevimab/Cilgavimab bzw. Placebo 4 vs.

9 % der Patienten, entsprechend einer relativen Risikoreduktion (RR) von 50,5 % (p=0,0096), die absolute RR betrug 4,5 % (p<0,0001). 3 vs. 6 Patienten verstarben an COVID-19. Bei einer Applikation ≤5 Tage nach Symptombeginn sank das Risiko für schweren Verlauf/Tod um 66,9 %, in den ersten 3 Tagen sogar um 88,0 %. Die Antikörperkombination wurde zumeist gut vertragen, so kam

es seltener als unter Placebo zu unerwünschten Ereignissen (29 vs. 36 %). Da die Studie in der ersten Hälfte des Jahres 2021 durchgeführt wurde, sind keine direkten Rückschlüsse auf die Wirksamkeit im Hinblick auf die aktuellen Varianten möglich. Immerhin wiesen Labortests auf eine (wenn auch abgeschwächte Wirkung) auf die Omikron-Subvarianten BA.1, BA.2 und wohl auch BA.4 sowie BA.5 hin. Eine entsprechende Indikationserweiterung für Tixagevimab/Cilgavimab wird angestrebt. m

Quelle: Lancet Respir Med 2022; doi: 10.1016/S2213-2600(22)00180-1

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Fortgeschrittene ankylosierende Spondylitis ANAMNESE: Der Patient stellt sich zur rheumatologischen Abklärung/Betreuung vor. Seit 1992 ist eine ankylosierende Spondylitis (AS) bekannt. Seit 2001 erfolgt eine Infusionstherapie mit Infliximab in ca. 7-wöchigen Injektionsintervallen (bis dato 137 Infusionen). TEP der Hüftgelenke bds. (1997/98, 2015 Pfannendachwechsel rechts). Bei Bedarf zusätzlich Einnahme von Etericoxib 90 mg halbe Tablette. Regelmäßiges Funktionstraining 2x/Woche. Vor 2000 Uveitis rechts. Keine CED, keine Psoriasis.

KLINISCHER BEFUND: 172 cm, 74 kg. Wirbelsäulenstatus: HWS-Rotation 0-0-0°. Tragus-Wandabstand 28 cm, BWS Thoraxumfang Inspiration/Exspiration Differenz 2,5 cm. LWS Schober lumbal 10/11,1 cm, Finger-Bodenabstand 45 cm.

LABOR: (18.07.2022): CRP 9,4 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 27/h, Leukozyten 8.900/µl, Hb 14,2 g/dl, RF-negativ, ccP-Antikörper negativ, HLA-B27 positiv.

DIAGNOSE: Vollbild einer multisegmentalen AS mit Längsbandverkalkung, Syndesmophyten und Ankylose der ISG BEMERKUNGEN ZUR BILDGEBENDEN DIAGNOSTIK: Röntgen: In allen Stadien der Spondyloarthritis (SpA), insbesondere natürlich in fortgeschrittenen Fällen, fällt eine diffuse Osteopenie auf. Charakteristisches Kennzeichen der SpA ist eine bilaterale symmetrische, gegebenenfalls zu Beginn der Erkrankung asymmetrische Gelenksspalterweiterung und im weiteren Verlauf dann -verschmälerung. Es lassen sich subchondrale Erosionen und Sklerosen nachweisen. In fortgeschrittenen Fällen kommt es zu einer Ankylose (ISG-Arthritis Grad IV) (Abb.

Abb. 1

Abb. 2

4). In frühen Phasen lassen sich glänzende Ecken (shiny corners) im Bereich der vorderen Wirbelkörperkanten entdecken (Romanus-Läsionen). Im Verlauf kommt es zur Ausbildung von Kastenwirbeln und zu einem späteren Zeitpunkt zu dünnen vertikalen Syndesmophyten, ausgehend vom Annulus fibrosus (Abb. 1-3). Langstreckige Fusionen im Bereich der Wirbelkörper und Facettengelenke kommen in späteren Stadien der Erkrankung zur Ausbildung und werden dann als Bambusstabwirbelsäule bezeichnet. Durch Fusion und krankheitsbedingte Osteoporose ist das Risiko von Wirbelkörperquerfrakturen erhöht, die im Röntgen nur schwer nachweisbar sind. Am häufigsten treten diese auf im zervikothorakalen sowie thorakolumbalen Übergangsbereich.

Computertomografie: Die Computertomografie (CT) wird insbesondere nach einem Trauma durchgeführt, um eine Chalk Stick Fracture nachzuweisen. Weiterhin werden chronische Veränderungen wie Erosionen, subchondrale Sklerose und Ankylose im CT besser dargestellt. Magnetresonanztomografie: In der Magnetresonanztomografie (MRT) können frühzeitig (d. h. noch vor dem Nachweis im Röntgenbild) strukturelle Veränderungen der AS nachgewiesen werden. Als typische Läsionen gelten auch hier Romanus-Läsionen, Knochenmarködeme im ISG-Bereich und ein frühzeitiger Syndesmophytennachweis.

Durch Kontrastmittelgabe können entzündliche Veränderungen an der Wirbelsäule und ISG deutlicher und abgrenzbarer nachgewiesen werden. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 3

Abb. 4

RÖNTGEN HWS, BWS, LWS (MIT ISG): Abb. 1: HWS seitlich. Längsbandverkalkung im gesamten Bereich der abgebildeten HWS. Fortgeschrittene AS. Aufgehobene HWS Lordose. Abb. 2: BWS seitlich. Längsbandverkalkungen im gesamten BWS-Bereich.

Wirbelkörper nicht höhengemindert. Befund einer fortgeschrittenen AS mit Längsbandverkalkung. Abb. 3: LWS seitlich. Bambusstabartige, überbrückende Syndesmophytenbildung und Längsbandverkalkungen. Wirbelkörper nicht höhengemindert, die Bandscheibenräume intakt. Bandscheibenverkalkungen. Steilstellung. Mit abgebildet TEP Hüftgelenk. Abb. 4: LWS a.p.: Bambusstab.

Vollständige Ankylose der ISG bds. (ISG-Arthritis Grad IV). Befund einer fortgeschrittenen AS. Mit abgebildet TEP Hüftgelenke bds.

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Anti-TNF-Nanokörper mit gutem Ansprechen in Phase-II/III Eine interessante Neuentwicklung ist der trivalente, humanisierte, monoklonale Anti-TNFα-Nanokörper Ozoralizumab, von dem man sich erhofft, die unter herkömmlichen TNFa-Inhibitoren häufige Bildung von Anti-Drug-Antikörpern zu vermeiden. Yoshiya Tanaka, Kitakyushu (Japan), und Kollegen prüften den s.c. zu verabreichenden Nanokörper nun in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie OHZORA bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX).

In der multizentrischen Studie wurden 381 japanische Patienten mit aktiver RA (SJC/TJC je ≥6, hsCRP ≥0,6 mg/dl oder ESR ≥28 mm/h) trotz MTX-Therapie für 24 Wochen im Verhältnis 2:2:1 auf s.c.

Ozoralizumab 30 mg oder 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo in Kombination mit MTX in stabiler Dosierung randomisiert. Die Ozoralizumab-Dosierungen waren auf Basis der Ergebnisse einer vorhergehenden Phase-I/II-Studie gewählt worden. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen in Woche 16 und die Veränderung ab Baseline bis Woche 24 im modifizierten Total Sharp Score (ΔmTSS).

Der Anteil von Patienten mit einem ACR20-Ansprechen in Woche 16 war signifikant höher (p<0,001) in beiden Ozoralizumab-Gruppen (30 mg: 79,6 %, 80 mg: 75,3 %) im Vergleich zu Placebo (37,3 %); eine klare Verbesserung war bereits nach einer Woche erkennbar. Der Anteil von Patienten mit keiner strukturellen Progression (ΔmTSS ≤ 0) war ebenfalls unter beiden OzoralizumabDosierungen signifikant geringer. In einigen sekundären Endpunkten wurden bereits ab Tag 3 signifikante Vorteile des Anti-TNF-Nanokörpers demonstriert.

In Woche 16 betrugen das ACR50/70Ansprechen 55,9 bzw. 50,6 % und 34,2

bzw. 27,9 % unter der 30- und 80 mgDosierung. In Woche 24 betrug das ACR20/50/70-Ansprechen unter der 30 mg-Dosierung 79,6, 63,8 und 44,7 %.

Das Sicherheitsprofil war akzeptabel (und vergleichbar mit TNFa-Inhibitoren), schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bis Woche 24 bei 4 bzw. 5 Patienten verzeichnet (30 bzw. 80 mg). Die Wirksamkeit war somit sehr vielversprechend, eine weitere Prüfung auch außerhalb des asiatischen Raums wäre unbedingt wünschenswert. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42273

Neuartiges orales Wirkprinzip: Obefazimod im Fokus Bei Obefazimod handelt es sich um ein First-in-Class, orales, niedermolekulares Molekül, dass seine Wirkung über eine signifikante Steigerung der Bildung eines entzündungshemmenden mRNA-Splicing-Produkts, miR-124, entfaltet und derzeit auch bei RA geprüft wird. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu dessen Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit Versagen auf MTX und/oder eine Anti-TNF-Therapie publizierte eine europäische Gruppe um Claire Daien, Montpellier (Frankreich).

In der 12-wöchigen Proof-of-ConceptParallelgruppenstudie wurden 60 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX und/oder einen TNFα-Inhibitor im Verhältnis 1:1:1 auf Obefazimod 1x 50 mg oder 1x 100 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Sicherheit, wichtige Effektivitätsendpunkte waren das ACR20/50/70-Ansprechen, der DAS28 (niedrige Krankheitsaktivität/ Remission), SDAI und CDAI. Während nur 31,6 % der Patienten auf der 100 mg-Dosierung blieben (primär aufgrund von gastrointestinalen (GINebenwirkungen), war Obefazimod 50

mg sicher und wurde relativ gut vertragen. Schwere unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche ( je 1) waren gleich häufig unter der 50 mg-Dosierung ( jedoch auch hier >50 % mit GI-Störungen und 38 % mit Kopfschmerzen; aber keine Infektionen) und Placebo. Es wurden keine opportunistischen Infektionen, Malignitäten oder Todesfälle verzeichnet.

Im Vergleich zu Placebo erreichten unter Obefazimod 50 mg signifikant mehr Patienten ein ACR20/50-Ansprechen (42,9 bzw. 23,8 %) in Woche 12. Der DAS28CRP und –ESR nahmen signifikant ab, auch eine CDAI-Remission (14,3 %) wurde signifikant häufiger als unter Placebo

erreicht. Obwohl bei allen Teilnehmern eine Hochregulierung von miR-124 erreicht wurde, überzeugen die Ergebnisse – auch wenn man die geringen Fallzahlen beachten muss – nicht wirklich.

Zwar sprechen sich die Autoren für eine weitere Exploration von Obefazimod 50 mg oder weniger in weiteren Studien aus, in Anbetracht der mäßigen Wirksamkeit und Dosislimitationen aufgrund von Nebenwirkungen muss man dahinter aber wohl ein großes Fragezeichen setzen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222228

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-pot: JAK-Inhibitoren und bDMARDs auf Augenhöhe Bei rheumatoider Arthritis (RA) kommen nach dem Versagen von Methotrexat (MTX) bzw. csDMARDs als Second-line-Therapien primär TNFa-Inhibitoren (TNFi), Abatacept, Interleukin (IL)-6-Rezepetorinhibitoren (IL-6Ri) und seit einiger Zeit auch JanuskinaseInhibitoren (JAKi) in Frage. Einen Vergleich von deren Wirksamkeit im Real-world-Setting strengten Kim Lauper, Genf (Schweiz), und Kollegen im Rahmen der internationalen JAK-pot-Kollaboration mit Daten aus 19 europäischen Registern an.

In die große Beobachtungskohorte eingeschlossen wurden 31.846 RA-Patienten (im Mittel 57 Jahre, ca. 75 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 10-11 Jahre, ca. 50 % ≥1 Komorbidität), die neu eine Therapie mit einem TNFi, IL-6Ri, Abatacept oder einem JAKi aufnahmen. Etwa 60 % erhielten einen TNFi als erste zielgerichtete Therapie, gut zwei Drittel derer, die einen IL-6Ri, Abatacept oder JAKi bekamen, waren zuvor auf einem TNFi gewesen.

Verglichen wurde jetzt die Effektivität dieser Substanzklassen in Bezug auf Therapiebeendigungen (aufgrund von Ineffektivität oder unerwünschten Ereignissen, UE) und das CDAI-Ansprechen (LDA ≤10, oder Remission ≤2,8) nach 12 Monaten. Es erfolgte eine Adjustierung

der Analysen auf Patienten-, Krankheits-, und Therapiecharakteristika (inklusive der Anzahl von Therapielinien).

Von den Behandlungszyklen entfielen 17.522 auf TNFi, 2.775 auf Abatacept, 3.863 auf IL-6Ri und 7.686 auf JAKi. Adjustierte Analysen zur Therapiebeendigung ergaben ähnliche Raten für alle Substanzklassen (meist aufgrund Ineffektivität). Im Vergleich zu TNFi wurden JAKi seltener aufgrund von Unwirksamkeit gestoppt (adj. Hazard ratio, HR 0,75; 95% KI 0,67-0,83), gleiches galt für IL-6Ri (adj. HR 0,76; 95% KI 0,67-0,85).

Jedoch wurden JAKi im Vergleich zu TNFi häufiger aufgrund von UE gestoppt (adj. HR 1,16, 95% KI 1,03-1,33), im Trend galt das auch für IL-6Ri. Die adjustierten

CDAI-Ansprechraten in Monat 12 unterschieden sich nicht signifikant (z. B. LDA 50,2 % mit Abatacept bis 55,8 % für JAKi), jedoch wurde unter Abatacept gegenüber TNFi signifikant seltener eine Remission erreicht (11,6 vs. 15,9 %; p<0,05), die Raten von JAKi und IL-6Ri waren vergleichbar mit jenen von TNFi. Die Wirksamkeit und Abbruchrate all dieser Therapieoptionen war somit ähnlich, wobei JAKi (und auch IL-6Ri) versus TNFi seltener wegen Ineffektivität, aber häufiger aufgrund von UE abgesetzt wurden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222586

Wechsel auf zweiten JAK-Inhibitor ist eine Option Werden bei RA-Patienten JAK-Inhibitoren (JAKi) abgesetzt stellt sich die Frage, welche Therapieform, ein zweiter JAKi, ein TNFaInhibitor (TNFi) oder bDMARD mit anderem Wirkmechanismus (OMA), eingesetzt werden soll – Daten hierzu waren bislang Mangelware. Im Rahmen des Swiss Clinical Quality Management (SCQM)-RA-Registers verglichen Schweizer Rheumatologen um Diego Kyburz, Basel, die Effektivität von TNFi, JAKi und OMA-bDMARD nach vorheriger JAKi-Therapie.

In die Analyse dieser prospektiven Beobachtungsstudie eingeschlossen wurden 364 RA-Patienten (mit 400 JAKiBehandlungszyklen), die subsequent zwischen den Jahren 2013 und 2020 von einem ersten JAKi (83,2 % Tofacitinib, 16,5 % Baricitinib, 0,2 % Upadacitinib) und auf einen anderen JAKi, TNFi oder ein OMA-bDMARD wechselten. Primärer Endpunkt war die Retentionsrate dieser drei Optionen, die Berechnung der Hazard ratio (HR) für eine Therapiebeendigung wurde auf potenzielle Einflussfaktoren adjustiert. Der initiale JAKi wurde nach median 232 Tagen gestoppt

(bei 57,2 % aufgrund Ineffektivität und bei 27,8 % aufgrund UE), etwa ein Fünftel dieser Patienten (20,2 %) wechselten im Anschluss auf einen anderen JAKi, 31,3 % auf einen TNFi und 48,5 % auf ein OMAbDMARD. Die mediane Retentionsrate war unter dem zweiten JAKi mit 918 Tagen signifikant höher als unter TNFi (335 Tage) und einem OMA-bDMARD (508 Tage). Auch nach Adjustierung auf Confounder war das Risiko für die Beendigung der zweiten JAKi-Therapie noch um 52 % und damit signifikant niedriger als mit dem TNFi. Zwischen den TNFi und OMA-bDMARDs war nach Adjus-

tierung allerdings keine signifikante Differenz mehr erkennbar. In dieser Real world-Population bot nach Beendigung eines ersten JAKi der Wechsel auf einen zweiten eine höhere Retentionsrate als der Wechsel auf einen TNFi oder ein OMA-bDMARD, obwohl viele der Patienten mit einem ersten JAKi zuvor bereits auf teils mehreren bDMARDs waren. Von der neuen EULAR-Leitlinie noch nicht berücksichtigt, könnte der JAKi- zu JAKiSwitch eine gute Option sein. m Quelle: Rheumatology 2022: doi: 10.1093/rheumatology/keac285

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Bridging mit Low-Dose Glukokortikoiden wohl ausreichend Bei Patienten mit früher aktiver rheumatoider Arthritis (RA) wird die Zeit bis zum verzögerten Wirkeintritt von Methotrexat (MTX) als First-line-Therapie üblicherweise durch den Einsatz von Glukokortikoiden (GK) überbrückt. Deutsche Rheumatologen um Anna Mai, Bochum, prüften nun in einer kontrollierten Studie die kurzzeitigen Effekte von drei Bridging-Strategien einschließlich hoch und niedrig dosiertem Prednisolon auf das radiografische und klinische Ergebnis nach 12 Monaten.

Insgesamt 395 erwachsene RA-Patienten aus einem rheumatologischen Klinikzentrum und 23 rheumatologischen Praxen, die sich mit einer moderaten bis hohen Krankheitsaktivität präsentierten, wurden im Verhältnis 1:1:1 auf täglich 60 mg Prednisolon (High-Dose, HDP), 10 mg Prednisolon (Low-Dose, LDP), jeweils mit Tapering auf 0 mg binnen 12 Wochen, oder Placebo randomisiert.

Auf die 12-wöchige Interventionsphase folgte eine Nachbeobachtung für weitere 40 Wochen, in der die weitere Therapie nach ärztlichem Ermessen erfolgte. Der primäre Endpunkt war die radiografische Veränderung im modifizierten Sharp/van der Heijde (mSvdH)-Score nach einem Jahr, die Krankheitsaktivität wurde mittels DAS28-ESR bestimmt. 375 Teilneh-

mer (95 %) blieben in der modifizierten Intention-to-treat-Analyse.

Auch schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden ähnlich häufig verzeichnet.

Im Ergebnis waren die mittleren Veränderungen in den mSvdH-Scores nach 12 Monaten in allen drei Gruppen vergleichbar: HDP 1,0, LDP 1,1 und Placebo 1,1 Einheiten. Die primäre Analyse zeigte keine Überlegenheit des HDP-Bridging gegenüber Placebo (geschätzte Differenz der mittleren Veränderung -0,04, 95% KI –0,5 bis 0,4). In Woche 12 betrug die Differenz im mittleren DAS28-ESR für HDP versus Placebo -0,6 (95% KI -1,0 bis -0,2) und für LDP versus Placebo -0,8 (95% KI -1,2 bis -0,5). In Woche 52 konnte schließlich kein relevanter Unterschied zwischen den drei Gruppen bezüglich der DAS28-ESR (Bereich 2,6-2,8) festgestellt werden.

Diese Ergebnisse sind hochrelevant: Bei Patienten mit früher RA bringt somit ein kurzzeitiges Hochdosis-GK-Bridging keine Vorteile im Hinblick auf die radiografische Progression nach 12 Monaten und (im Vergleich zu Low-Dose GK) auch nicht bezüglich der Krankheitsaktivität. Hier macht sich bemerkbar, dass Patienten heute früher diagnostiziert und behandelt werden, ein kurzzeitiges Low-Dose GK-Bridging dürfte meistens ausreichen und zudem das spätere Absetzen oraler GK erleichtern. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42245

Low-Dose GK bei älteren Patienten mitlaufen lassen?

Bereits auf dem EULAR-Kongress vorgestellt und fast parallel von niederländischen Rheumatologen um Maarten Boers, Amsterdam, publiziert wurde die pragmatische, randomisierte, placebokontrollierte GLORIA-Studie, in der über zwei Jahre hinweg bei RA-Patienten ≥65 Jahre eine Begleittherapie mit Low-Dose GK in einer Dosierung von 5 mg/Tag bezüglich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit mit Placebo verglichen wurde.

In die Studie eingeschlossen wurden 451 Patienten >65 Jahre (im Mittel 72 Jahre und mit 2,1 Komorbiditäten) mit etablierter RA (Krankheitsdauer im Mittel 11 Jahre, DAS28 4,5, 90 % mit Gelenkschäden). Diese wurden neben einer offenen Behandlung mit DMARDs (79 %, davon 14 % mit bDMARD) für zwei Jahre auf eine Add-on-Therapie mit GK (Prednisolon 5 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Ko-primäre Endpunkte waren der DAS28 und Patientenanteil mit ≥1 unerwünschten Ereignis (UE) von besonderem Interesse, sekundärer Endpunkt war die radiografische Progression im Sharp/ van der Heijde (SvdH)-Score. Die Studie

schlossen 63 (GK) bzw. 61 % (Placebo) der Patienten ab, das mittlere Follow-up betrug 19 Monate.

Ein Studienabbruch aufgrund von UE ( je 14 %), aktiver Erkrankung (3 vs. 4 %) und aus anderen (z. B. COVID-19 assoziiert) Gründen (19 vs. 21 %) erfolgte in beiden Gruppen in ähnlicher Frequenz.

Nach 2 Jahren hatten die GK-Patienten einen signifikant niedrigeren DAS28 (-0,37 Punkte; p<0,0001) und auch geringere Progression von Gelenkschäden (-1,7 Punkte; p=0,003), wobei sich die Vorteile des GK vor allem im ersten Jahr zeigten. Erkauft wurde dies mit mehr un-

erwünschten Ereignissen (60 vs. 49 %; adjustiertes relatives Risiko, RR 1,24; p=0,02), mit der größten Differenz bei (meist nicht schwerwiegenden) Infektionen. Andere GK-spezifische Ereignisse waren selten.

Die Autoren sehen eine gute Nutzen/Risiko-Balance der langfristigen Low-dose GK-Therapie bei älteren RA-Patienten, die Interpretation der Studie wird aber fraglos noch für Diskussionen sorgen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221957

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Low-Dose Glukokortikoide: Kaum Einfluss auf Osteoporose Die rheumatoide Arthritis (RA) und andere entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) sind mit einem durch chronische Entzündung, Therapie mit Glukokortikoiden (GK) und anderen Faktoren vermittelten, ansteigenden Knochenverlust assoziiert, der in einer Osteoporose münden kann. Deutsche Rheumatologen um Frank Buttgereit, Berlin, untersuchten in der prospektiven Beobachtungsstudie Rh-GIOP den Einfluss von früher oder aktuell eingenommen GK auf die per DEXA bestimmte Knochendichte (BMD) von konsekutiven Patienten mit RA und anderen ERE.

Publiziert wurden die Daten von 1.066 ERE-Patienten (im Mittel 62 Jahre, 76 % Frauen; 41 % mit RA, 26 % mit Kollagenosen, 17 % mit Spondylarthritiden inkl. Psoriasis-Arthritis, 16 % mit Vaskulitiden). Zu Baseline nahmen 66 % der Teilnehmer GK ein (mediane Dosis 5 m/ Tag). Etwas weniger als die Hälfte (49 %) hatte eine Osteopenie, 22 % Osteoporose und 31 % Fragilitätsfrakturen. Primärer Endpunkt war die BMD gemäß DEXA. Multivariate lineare Regressionsmodelle dienten zur Identifizierung von mit der BMD assoziierten Variablen auch jenseits der GK-Therapie. Im Ergebnis waren GK-Dosierungen von <5 mg Prednisonäquivalent/Tag, die kumulative Dosis

und Dauer der GK-Therapie nicht mit negativen Effekten auf die BMD assoziiert.

GK-Dosierungen ≥5 mg/Tag verloren ihre negative Assoziation mit dem BMD nach Adjustierung auf Einflussfaktoren (Alter, Geschlecht, Menopause, BMI, Krankheitsdauer, ALP-Spiegel, Gebrauch von Denosumab und Bisphosphonaten).

Bei RA-Patienten auf GK-Dosen >7,5 mg/Tag zeigte sich allerdings doch eine negative Beeinflussung der T-Scores, signifikant war dies aber nur bei jenen mit moderater bis hoher Krankheitsaktivität (DAS28-CRP >3,2). Eine Subgruppenanalyse zu 138 RA-Patienten, die GK 5 mg/Tag erhielten, offenbarte keine ne-

gativen Effekte, und zwar unabhängig vom DAS-CRP-Wert. Als Fazit lässt sich ziehen, dass GK in einer Dosierung von ≤5 mg/Tag eher unproblematisch sind, die positiven Effekte von GK auf die Entzündung wirken hier dem Risiko für eine Osteoporose entgegen. Bei RA sind negative Auswirkungen (<7,5 mg/Tag) bei inadäquat eingestellten Patienten evident, das Erreichen von einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität (mit einer adäquaten DMARD-Therapie) kann dieses Risiko aber abschwächen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222339

Tofacitinib: In Routineversorgung nicht mehr Malignitäten Die Ergebnisse der ORAL Surveillance-Studie zur Sicherheit des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib im Sinne eines gegenüber TNFα-Inhibitoren erhöhten Risikos für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Malignitäten haben für erhebliche Diskussionen gesorgt und führten etwa zu einer Neubewertung in der EULAR-Leitlinie. Andererseits fanden sich in großen Patientenregistern, so jüngst auf dem EULAR-Kongress im RABBIT-Register, keine Hinweise für eine höhere MACE-Rate unter JAK-Inhibitoren. In puncto Malignitäten fanden Seoyoung C. Kim, Boston (USA), und Kollegen in der Real World-Studie STAR-RA ebenfalls keine Evidenz für ein höheres Risiko unter Tofacitinib.

Die Abrechnungsdaten US-amerikanischer Krankenversicherungen (Optum Clinformatics, 2012-2020; IBM MarketScan 2012-2018; Medicare A, B, D, 2012-2017) nutzend, wurden zwei Kohorten von RA-Patienten gebildet, eine, Real-world evidence (RWE)-Kohorte mit Patienten aus der Routineversorgung und eine RCT-Duplikations-Kohorte mit Emulation der Ein- und Ausschlusskriterien von ORAL Surveillance. Cox-proportionale Hazard-Modelle mit Propensity Score-Gewichtung wurden zur Schätzung der Hazard ratios (HRs, 95% KI) für das Risiko für jegliche Malignität (außer

nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC) angewendet.

Die RWE-Kohorte umfasste insgesamt 83.295 RA-Patienten, von denen 10.504 (12,6 %) neu eine Therapie mit Tofacitinib aufgenommen hatten. Die gepoolte gewichtete HR für jegliche mit Tofacitinib assoziierte Malignität (primärer Endpunkt) betrug in der RWE-Kohorte 1,01 (95% KI 0,83-1,22) im Vergleich zu TNFαInhibitoren und 1,17 (95% KI 0,85-1,62) in der RCT-Duplikations-Kohorte. Zum Vergleich: In der ORAL Surveillance-Studie betrug die HR für Malignitäten unter

Tofacitinib versus TNFα-Inhibitoren 1,48 (95% KI 1,04-2,09). Somit fand sich in STAR-RA im Praxissetting keine Evidenz für ein erhöhtes Malignitätsrisiko für Tofacitinib gegenüber TNFα-Inhibitoren. Die Möglichkeit, dass bei längerer Therapiedauer entsprechende Signale zu sehen wären, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Bislang sind aber die meisten diesbezüglich generierten (Langzeit)Registerdaten eher unauffällig. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42250

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Erste Schritte zu einfacherer Patientenversorgung Bei rheumatoider Arthritis (RA) bedarf es einer frühen Diagnose und engmaschigen Kontrolle der Krankheitsaktivität. Eine (analog zum Typ-2-Diabetes) Selbsttestung zu Hause mit der Analyse von Entzündungsmarkern und Autoantikörpern im Blut könnte die Verlaufsbeobachtung bei RA verbessern und Identifizierung von Risikopatienten erleichtern. Eine randomisierte, kontrollierte Studie deutscher Rheumatologen um Johannes Knitza, Erlangen, belegt die prinzipielle Machbarkeit und Akzeptanz.

In der Studie wurde die Genauigkeit, Machbarkeit und Akzeptanz einer Probenentnahme durch RA-Patienten im Oberarm (OA) und mittels Prick-Test im Finger (PT) zur Bestimmung des CRPWerts und von Autoantikörpern (RF IgM, anti-CCP IgG) im Kapillarblut getestet.

Insgesamt 55 seropositive RA-Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf die Selbstentnahme von Kapillarblut via OA oder PT. Zur Kontrolle der Übereinstimmung des CRP-Spiegels und einer RF/antiCCP-Positivität wurde als Goldstandard in beiden Gruppen venöses Blut entnommen. Die allgemeine Verträglichkeit und Schmerzen während der drei Verfahren der Blutentnahme wurden untereinander verglichen, ebenso die Anzahl von Patienten mit erfolgreicher

Probenentnahme, der Bedarf an Hilfestellung, das Volumen und die Dauer der Probensammlung. 49 von 50 auswertbaren Patienten (98 %) waren in der Lage, erfolgreich selbst Kapillarblut zu entnehmen.

Die Übereinstimmung zwischen den Analysen des Kapillar- und venösen Bluts waren sowohl für den CRP-Wert (0,992), CCP IgG (0,984) als auch RF IgM (0,994) gut. In beiden Gruppen benötigten 16 % der Teilnehmer einen zweiten Versuch, 32 % im OA- und 28 % im PTArm fragten nach einer Hilfestellung. Der mittlere Schmerz-Score auf einer NRS (0-10) für die kapillare Blutentnahme war mit 1,7 (OA) bzw. 1,9 (PT) jeweils signifikant geringer als für die venöse Blutent-

nahme (OA 2,5 bzw. PT 2,1) (p=0,003).

Mit größerer Wahrscheinlichkeit waren die Patienten bereit, die OA- als die PTEntnahme zu empfehlen (Score +28 vs.

-20 %) und selber zu Hause durchzuführen (60 vs. 32 %). Die Selbstentnahme von Kapillarblut liefert somit hinreichend genaue Ergebnisse und ist von den meisten Patienten in einem Versuch ohne Hilfestellung durchführbar – mit eindeutiger Präferenz für den Oberarm als Entnahmeort. Ob die Selbstentnahme von Kapillarblut zur Identifizierung von Risikopatienten wirklich sinnvoll ist, erscheint noch fraglich, das Monitoring würde sie definitiv erleichtern. m Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 125

ENTZÜNDLICHE ARTHRITIDEN

Bessere Früherkennung mit Hilfe von künstlicher Intelligenz Insbesondere in frühen Krankheitsstadien ist die Erkennung und Unterscheidung von rheumatoider Arthritis (RA) und PsoriasisArthritis (PsA) oft nicht einfach. Deutsche Experten um Arnd Kleyer, Erlangen, haben jetzt erfolgreich künstliche Intelligenz (KI) ins Spiel gebracht. Es gelang, ein künstliches neuronales Netzwerk anhand typischer Fingergelenkformen zu trainieren, zwischen RA und PsA zu unterscheiden.

Da bei entzündlichen Arthritiden sehr häufig die Fingergrundgelenke früh betroffen sind, wurde ein Netz aus künstlichen Neuronen mit 3D Finger-Scans aus der hochauflösenden peripheren quantitativen Computertomographie (HRpQCT) trainiert mit dem Ziel, gesunde Fingergrundgelenke (hier speziell MCP II) von Kontrollen von jenen bei Patienten mit RA oder PsA zu unterscheiden. Im Anschluss wurde anhand von 932 neuen HR-pQCT-Scans von 617 Patienten geprüft, ob das künstliche Netzwerk das Erlernte richtig umsetzen kann. Tatsäch-

lich erkannte die KI gesunde Fingergelenke (AUROC) zu 82 %, RA zu 75 % und PsA in 68 % der Fälle – eine hohe Trefferwahrscheinlichkeit bereits ohne weitere Informationen. In Kombination mit der Klinik könnte dies Rheumatologen zu viel eindeutigeren Diagnosen führen. Zusätzlich konnten mit dem neuronalen Netzwerk intraartikuläre Hotspots identifiziert werden, die jeweils für eine bestimmte Arthritisform am aussagekräftigsten sind.

Außerdem war das Netzwerk in der Lage, vorgelegte Fälle von undifferen-

zierter Arthritis (UA) zu klassifizieren.

86 % wurden als RA, 11 % als PsA und 3 % als gesunde Kontrollen festgemacht.

Bis zu einer Anwendung in der klinischen Praxis etwa zur Erhärtung einer Verdachtsdiagnose dürfte es dennoch ein weiter Weg sein, zumal die HR-pQCT nur in größeren Zentren verfügbar ist.

Daher ist jetzt geplant, die Methodik der KI auf andere bildgebende Verfahren wie Ultraschall oder MRT anzuwenden, die häufiger verfügbar sind. m Quelle: Front Med 2022; 9: 850552

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Hyperurikämie geht mit schwererem Krankheitsverlauf einher Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) können auch unter Gicht oder Hyperurikämie leiden, der genaue pathophysiologische Link ist noch unklar. Auf jeden Fall kann eine begleitende Hyperurikämie zu schwereren PsA-Verläufen führen und die Therapie offenbar in ganz erheblichem Maß verkomplizieren. Französische Rheumatologen um Renaud Felten, Strasbourg, untersuchten kürzlich in einer bizentrischen Fall-Kontroll-Studie genauer den Einfluss einer Hyperurikämie auf die klinische Präsentation, Krankheitsschwere und Komorbiditäten von PsA-Patienten.

In die retrospektive Fall-Kontroll-Studie gingen zwischen 2009 und 2019 PsA-Patienten aus Strasbourg und Colmar mit mindestens einer verfügbaren SerumHarnsäuremessung (eine Hyperurikämie war definiert als ein Wert ≥360 µmol/l) ein, bei denen gezielt demografische, klinische und radiografische Daten sowie Komorbiditäten erfasst wurden. Von den insgesamt 242 PsA-Patienten wiesen 30,2 % eine Hyperurikämie auf, 6,2 % erfüllten die ACR/EULAR-Kriterien aus 2015 für Gicht.

Eine univariate Analyse ergab, dass hyperurikämische gegenüber normourik-

ämischen PsA-Patienten häufiger Männer waren (72,6 vs. 39,1 %; p=1,6 × 10-6), einen höheren BMI hatten (30,9 vs. 28,7 kg/m2; p=0,015) und zudem auch signifikant mehr Komorbiditäten aufwiesen (Charlson-Komorbiditätsindex 2,6 vs.

1,8; p=0,005). Die PsA entwickelte sich überdies in einem höheren Alter (47,5 vs. 43 Jahre; p=0,016), war häufiger polyartikulär (56,2 vs. 41,9 %; p=0,049) als axial ausgeprägt (9,6 vs. 22,8 %; p=0,019) und verlief häufiger destruktiv (52,8 vs.

37,4 %; p=0,032). Umgekehrt hatten jene PsA-Patienten mit Gelenkdestruktion im Vergleich häufiger eine Hyperurikämie (37,6 vs. 25,8 %; p=0,047).

Multivariable Analysen bestätigten die Assoziation zwischen hyperurikämischer PsA und Beteiligung der peripheren Gelenke (Odds ratio, OR 2,98, 95% KI 1,157,75; p=0,025) sowie einem schlechteren Therapieansprechen (OR 0,35, 95% KI 0,15-0,87; p=0,024). In Anbetracht der schwereren Gelenkbeteiligung und des schlechteren Ansprechens im Fall einer Hyperurikämie, scheint bei solchen Patienten eine konsequente Harnsäuresenkung auch ohne Diagnose einer Gicht gerechtfertigt. m Quelle: Clin Rheumatol 2022; 41(5): 1421-1429

Kann der Interleukin-22-Spiegel bei der Therapiewahl helfen?

Bei PsA-Patienten, die auf konventionelle DMARDs nicht ausreichend ansprechen, wird die nachfolgende Wahl des bDMARDs, häufig ein TNFα- oder Interleukin (IL)-17A-Inhibitor (TNFi/IL-17Ai) an der vorherrschenden klinischen Manifestation und Komorbiditäten ausgerichtet. Japanische Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, fanden nun heraus, dass auch die Höhe des IL-22-Serumspiegels prädiktiv für ein besseres Ansprechen auf TNFα- oder IL-17Ai sein könnte.

In der Pilotstudie wurden bei 47 PsAPatienten, die ≥1 Jahr mit einem TNFi (n=24) oder IL-17Ai behandelt wurden, die Serum-Zytokinspiegel zu Baseline analysiert.

Der IL-22-Spiegel war prädiktiv für eine DAPSA-Remission nach 12 Monaten bei mit IL-17i behandelten Patienten. Jene Patienten mit erreichter DAPSA-Remission hatten im Vergleich zu jenen, bei denen dies nicht gelang, einen signifikant niedrigeren Baseline-IL-22-Spiegel (median 0,50 vs. 1,08 pg/ml). Keines der bestimmten Zytokine war prädiktiv für eine DAPSA-Remission nach 12 Monaten TNFi-Therapie, und ebenfalls keines (beide Therapien) für ein PASI 90-Ansprechen

oder das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA). Eine ROCAnalyse ergab für die Klassifizierung als hoher oder niedriger IL-22-Spiegel eine Serumkonzentration von 0,61376 pg/ml als optimalen Cut-off-Wert. Patienten mit niedrigem IL-22 zeigten oft einen Anstieg von Serum-IL-17, jene mit hohem IL-22 hatten dagegen erhöhte TNFα-Spiegel.

In einer zweiten Kohorte von 34 Patienten, wurden je 17 identifiziert, die Strategie-basiert (niedriges IL-22: IL-17i, hohes IL-22: TNFi) behandelt wurden oder nicht (Mismatch-Gruppe). Nach 6 Monaten erreichten deutlich mehr Patienten im Strategie- als Mismatch-Arm eine MDA (70,6 vs. 25,3 %), selbiges

galt für die MDA (82,3 vs. 41,2 % und die DAPSA-Remission (58,8 vs. 25,3 %). Keine signifikanten Unterschiede in Monat 6 und 12 wurden hingegen im Hinblick auf das PASI 75/90-Ansprechen verzeichnet, prädiktiv war IL-22 somit primär für das Gelenkansprechen.

Interessant sind die Daten durchaus, eine große prospektive Studie zur Relevanz von IL-22 als potentiellem Biomarker (und zusätzliche Entscheidungshilfe) wäre wünschenswert. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 86

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Update der GRAPPA-Empfehlungen 2021 publiziert Bereits auf dem EULAR-Kongress 2021 waren erstmals die neuen GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis)-Empfehlungen für die Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt worden, ein Jahr später wurden sie in der finalen Fassung von der internationalen Expertengruppe aus Rheumatologen, Dermatologen und Patientenvertretern um Laura C. Coates, Oxford (Großbritannien), veröffentlicht. Seit dem letzten Update 2015 sind viele neue Medikamente in klinischen Studien untersucht worden, so z. B. Januskinase (JAK)- und Interleukin (IL)-23-Inhibitoren. Zusätzliche Ergebnisse für ältere Medikamente, wie Methotrexat (MTX) oder Apremilast, führten ebenfalls zu einer Neubewertung.

Die Empfehlungen, die aufgrund ihrer deutlich stärkeren Fokussierung auf die individuell vorliegenden PsA-Manifestation von vielen Rheumatologen gegenüber jenen der EULAR favorisiert werden, gelten für erwachsene Psoriasis- und PsA-Patienten und basieren auf einem systematischen Durchforsten von Datenbanken (MEDLINE, EMBASE und Cochrane CENTRAL), das seit der letzen Fassung bis ins Jahr 2020 durchgeführt wurde. Zudem wurden Kongresspräsentationen bis 2020 berücksichtigt. Unter Anwendung der GRACE-Methodologie mit systematischen Literaturreviews wurden zunächst sieben konsentierte „Overarching Principles“ sowie grundsätzliche Empfehlungen für das Management der PsA-Manifestationen sowie damit assoziierten Erkrankungen (Uveitis, chronischentzündliche Darmerkrankungen [CED]) ausgesprochen. Auch Empfehlungen zum Management von Komorbiditäten wurden integriert, da diese oft die Wahl der Therapie beeinflussen. Überdies wurden sog. „Position Statements“ zu Biosimilars und zum Therapieabbau eingeführt.

Die wichtigste Aussage: Die Wahl der Therapie für einen einzelnen Patienten sollte idealerweise alle Bereiche abdecken, die sich auf diesen auswirken, und die gemeinsame Entscheidungsfindung unterstützen. So fordert ein neues „Overarching principle“, dass Therapien um patientenspezifische Domänen zentriert werden sollten mit speziellem Augenmerk auf eine „shared decision“ von Arzt und Patient. Die frühere Domäne der Komorbiditäten wurde unterteilt in Uveitis, CED und andere Komorbidiäten. Geblieben ist es bei den Kategorien periphere Arthritis (DMARD-naiv oder IR-, bDMARD-IR), axiale Arthritis (bDMARD-naiv oder –IR), Enthesitis, Daktylits, Psoriasis und Nagelpsoriaisis. IL-17, -23 und JAK-Inhibitoren(i) wurden in mehreren Kategorien aufgewertet. Die Empfehlungen für den PDE-4i Apremilast wurden auf Enthesitis, Daktylitis und Nagelpsoriasis ausgeweitet.

Übergreifende Prinzipien und Position Statements Zunächst in geraffter Form zu den übergreifenden Prinzipien.

Die ultimativen Ziele der PsA-Therapie bestehen a) im Erreichen einer möglichst niedrigen Krankheitsaktivität in allen

Domären, b) der Optimierung des funktionellen Status und c) der Vermeidung/Minimierung von Komplikationen. Die Untersuchung von PsA-Patienten bedarf der Berücksichtigung aller Domären (inkl. Uveitis, CED), der Einfluss von Schmerzen, Funktion, Lebensqualität und von strukturellen Schäden sollte erfasst werden. Zur klinischen Untersuchung zählen im Idealfall PROs, eine umfassende Anamnese und körperliche Untersuchung, Labor und Bildgebung (z. B. Röntgen, Sonografie, MRT) sowie die Nutzung akzeptierter Scores. Komorbiditäten (z. B. Adipositas, metabolisches Syndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen, Depression/Angst, Lebererkrankungen, chronische Infektionen, Malignitäten, Osteoporose, Fibromyalgie) oder andere Aspekte (Schwangerschaft) sollten berücksichtigt werden, eine multidisziplinäre Betreuung kann hier Vorteile haben.

Therapieentscheidungen sollten individualisiert sein und von Arzt/Patient gemeinsam getragen werden („shared decison making“). Ferner wird aufgrund der Vorteile einer frühen Diagnose/Therapie eine möglichst sofortige Evaluation und Behandlung (inkl. Überweisung an Spezialisten) empfohlen.

Nicht näher eingegangen sei auf die Statements zu Biosimilars. Zum Therapieabbau wird festgehalten, dass dieser bei Patienten in Remission/niedriger Krankheitsaktivität erwogen werden kann, wieder in enger Abstimmung mit den Patienten.

Mögliche Schübe oder potenzielle Probleme, nach dem Tapering wieder eine gute Krankheitskontrolle zu erreichen sind zu kommunizieren, der Einfluss auf andere Outcomes (z. B. kardiovaskuläres Risiko) sollte bedacht werden.

Spezifische Therapieempfehlungen Bei peripherer Arthritis (DMARD-naiv) gibt es starke Empfehlungen für csDMARDs (außer Ciclosprin), TNFi, IL-12/23i, IL17i, IL-23, JAKi und PDE4i, nur bedingt für NSAR, orale oder i.a. Glukokortikoide (GK). Bei DMARD-IR-Patienten gibt es eine starke Empfehlung für alle b/tsDMARDs (inkl. Apremilast), nur eine bedingte für Abatacept. Bei bDMARD-erfahrenen Patienten gibt es eine starke Empfehlung für einen Wechsel auf TNFi, IL-17i, IL-23i oder JAKi, etwas schwächer werden Ustekinumab, Abatacept und Apremilast gewertet. Bei axialer Erkrankung (bDMARD-naiv) gibt es eine starke Empfehlung für NSAR, An-

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

algetika, Physiotherapie, TNFi, IL-17i, IL-23i oder JAKi, von PDE4i und csDMARDs wird abgeraten, für IL-12/23i und IL-23i wurde auf eine Empfehlung verzichtet (für IL-23i ist dies eigentlich schon wieder überholt). Erste Wahl bei Enthesitis und Daktylitis sind TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, JAKi und PDE4i, nur bedingt empfohlen werden NSAR, MTX und Abatacept (sowie ggf. GKInjektionen). Bei Psoriasis werden topische/Phototherapien, MTX, Fumarsäure/ester, Ciclosporin sowie TNFi, IL-12/23i, IL17i, IL-23i, PDE4i und JAKi stark empfohlen ( je nach Schwere), bedingt auch Acitretin. Bei Nagelpsoriasis gibt es starke Empfehlungen für TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i und PDE4i, nur bedingt für JAKi, csDMARDs und andere Therapien. Im Falle von CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) werden jeweils TNFi (außer Etanercept) und IL-12/23i stark, IL-23i, JAKi und MTX bedingt empfohlen. Von IL-17i wird explizit abgeraten. Bei Uveitis gibt eine bedingte Empfehlung für TNFi (außer Etanercept), Ciclosporin und MTX. Die Details der möglichen Abfolge sind einem Therapiealgorithmus (Abb.) zu entnehmen.

gativ mit Funktion und Krankheitsaktivität assoziiert) wird eine Gewichtsreduktion angeraten, bei Fettleber ein Monitoring der Leberwerte. Es sollte ferner vor Therapiebeginn ein Screening auf aktive Hepatitis B und C sowie HIV und eine latente Tuberkulose erfolgen. Zu denken ist an ein erhöhtes Herpes ZosterRisiko v. a. unter JAKi, eine Impfung sollte möglich vor Therapiestart erfolgen. Aufgrund des erhöhten Risikos für Hautkrebs wird eine jährliche Hautuntersuchung empfohlen. Zu beachten sind natürlich auch Osteoporose und Fibromyalgie. Gehäuft ist bei PsA mit Depression/Angst zu rechnen (oft mit schlechtem Outcome assoziiert), daher ist an ein Screening sowie (bei Verdacht) die Überweisung zur Diagnose und psychologische Unterstützung zu denken.

Der Originalarbeit ist eine hilfreiche Tabelle zu Therapien zu entnehmen, die bei diesen Komorbiditäten nicht oder nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollten. m

Was ist bei Komorbiditäten zu beachten?

Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos wird ein Screening auf Risikofaktoren empfohlen, bei Adipositas (ne-

Quelle: Nat Rev Rheumatol 2022; doi: 10.1038/s41584-022-00798-0

Betroffene Domänen, Patientenpräferenz, frühere/Begleittherapien beachten, mit Therapie möglichst viele Domänen abdecken Periphere Arthritis

Axiale Erkrankung

Enthesitis

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Daktylitis

Psoriasis

NSAR, Physiotherapie, Steroidinjektionen

Nagelpsoriasis

CED

Uveitis

TNFi (nicht ETN), IL-12/23i, IL-23i, JAKi, MTX

TNFi (nicht ETN), Ciclosporin, MTX

Topika, Phototherapie

csDMARD, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

bDMARDs (TNFi, IL-17i) oder JAKi

MTX, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

MTX, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Phototx oder csDMARDs, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i) oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-17i) oder JAKi

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i) oder PDE4i

Komorbiditäten und assoziierte Konditionen können die Therapiewahl beeinflussen und/oder das Monitoring leiten

Behandle, reevaluiere die Therapieziele und modifiziere die Therapie, falls erforderlich

Abb.: GRAPPA-Therapiealgorithmus für PsA (starke Empfehlungen gefettet)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS UND AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Treat-to-target-Reduktion von Anti-TNF-Therapie möglich Bei guter Krankheitskontrolle bietet eine Treat-to-target (T2T)-orientierte Reduktion von TNFα-Inhibitoren (TNFi) bei PsoriasisArthritis (PsA) und axialer Spondyloarthritis (axSpA) eine Chance zur Minimierung des Infektionsrisikos und der Kosten. Niederländische Rheumatologen um Celia Michielsens, Nijmegen, untersuchten dies in einer auf dem EULAR präsentierten und nun publizierten pragmatischen, monozentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Nicht-Unterlegenheits-Studie.

122 Patienten auf einem TNFi und mit stabiler niedriger Krankheitsaktivität (LDA; PsA = PASDAS ≤3,2 oder mit Psoriasis <3 % KOF, axSpA = ASDAS <2,1), davon 64 mit PsA und 58 mit axSpA, erhielten 2:1 randomisiert eine T2TStrategie mit (PsA, n=42; axSpA, n=39) oder ohne Tapering (PsA, n=22; axSpA, n=19). Bei ersteren wurde die Dosis des TNFi schrittweise von 100 auf 66, 50 und 0 % während der 3-Monats-Visiten reduziert, falls die LDA erhalten blieb, die letzteren blieben für 12 Monate unverändert auf dem TNFi (selbe Dosis bzw. Intervall).

Primärer Endpunkt war die Differenz im Anteil von Patienten mit LDA nach 12 Monaten mit einer prä-spezifizierten Nicht-

Unterlegenheits-Marge von 20 %. Nach 12 Monaten waren 69 % der Patienten im Tapering- und 73 % im Nicht-TaperingArm im Status einer LDA, mit einer adjustierten Differenz von 5 % (95% KI -10 bis 19 %) wurde die Nicht-Unterlegenheit des Anti-TNF-Taperings nachgewiesen. Überdies betrug der mittlere Prozentsatz der definierten Tagesdosis in Monat 12 53 vs. 91 % im Tapering- versus NichtTapering-Arm. Nach 12 Monaten blieben 72 % der Patienten der Tapering-Gruppe auf ihrer reduzierten Dosis (einschließlich 28 %, bei denen der TNFi ganz abgesetzt wurde). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der kumulativen Inzidenz von Schüben (85 vs. 78 %) sowie bei der

Rate unerwünschter Ereignisse oder in der Lebensqualität. Allerdings kam es im Tapering-Arm gehäuft zur Initiierung oder Eskalation einer Begleittherapie, signifikant war die Differenz in Bezug auf NSAR (54 vs. 24 %).

Für definitive Schlussfolgerungen war die Studie zu klein, prinzipiell scheint ein T2T-orientierter Therapieabbau von TNFi bei axSpA (darauf ließ indirekt bereits C-OPTIMISE schließen) und PsA aber möglich zu sein, ohne den Erhalt der Krankheitskontrolle zu gefährden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222260

PERIPHERE SPONDYLOARTHRITIS

Wie wirkt sich eine begleitende Psoriasis auf das Outcome aus?

Mit klinischen Charakteristika, der Krankheitslast und eingesetzten Therapien bei Patienten mit peripherer Spondyloarthritis (pSpA) mit und ohne Psoriasis befassten sich anhand der ASAS-perSpA-Studie eine deutsch-französische Arbeitsgruppe um Denis Poddubnyy, Berlin.

In die ASAS-perSpA-Studie eingeschlossen wurden 433 Patienten mit einer von einem Rheumatologen bestätigten pSpA. Eine Psoriasis war die definiert als das Vorliegen von Zeichen einer Psoriasis bei der körperlichen Untersuchung oder das Vorliegen einer Nageldystrophie, einschließlich Onycholyse, Grübchen und Hyperkeratose, oder der Vorgeschichte einer ärztlich diagnostizierten Psoriasis. Klinische Charakteristika, PROs und eingesetzte Therapien wurden verglichen bei Subgruppen mit (n=83, 19,2 %) und ohne Psoriasis. Die pSpA-Patienten mit Psoriasis waren im Mittel älter (48,4 vs .43,2 Jahre), hatten eine längere Zeitverzögerung bis zur

Diagnosestellung (7,4 vs. 3,5 Jahre) und häufiger eine Daktylitis (36,1 vs. 20,0 %) und Enthesitis (65,1 vs. 55,4 %) als Patienten ohne Psoriasis. Bei Patienten mit Psoriasis und Daktylitis, waren Finger häufiger betroffen als die Zehen (76,9 vs.

23,1 %) im Gegensatz pSpA-Patienten ohne Psoriasis (47,1 vs. 52,9 %).

Die Subgruppe mit Psoriasis war signifikant seltener HLA-B27-positiv (38,3 vs.

66,5 %) und hatte ein niedrigeres CRP (8,5 vs. 15,2 mg/l), beim ASDAS-CRP, BASDAI und BASFI gab es keine Unterschiede. Zwar erhielten diese signifikant seltener lokale Steroidinjektionen (79,4 vs. 98,1 %), dafür aber signifikant öfter

bDMARDs (71,1 vs. 46,9 %). In einer multivariaten Regressionsanalyse waren eine Diagnoseverzögerung (Odds ratio, OR 1,06), seltenere HLA-B27-Positivität (OR 0,31) und häufigere Enthesitis (OR 2,39) mit Psoriasis assoziiert. Letztere hatte klare Effekte auf die Klinik von pSpAPatienten. Trotz ähnlicher Krankheitslast wurden Patienten ohne Psoriasis seltener mit bDMARDs behandelt. Gerade für diese pSpA-Subgruppe werden Studien mit zielgerichteten Therapien (z. B. Interleukin [IL]-17-, IL-23- oder Januskinase [JAK]-Inhibitoren) dringend benötigt. m Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac235

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IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOPATHIEN

Update der Leitlinie zu Myositissyndromen Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat eine auch für Rheumatologen interessante, aktualisierte S2k-Leitlinie Myositissyndrome vorgestellt. Neu ist etwa die Abgrenzung der immunvermittelten nekrotisierende Myopathie (IMNM) als eigene Entität, auch das Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) wird nicht mehr als Dermatoyositis (DM)-Unterform betrachtet, sondern als eigene Entität neben der Overlap-Myositis (OM). Vor allem wurden neue Erkenntnisse zu Therapiestrategien berücksichtigt, so etwa der Einsatz von Rituximab bei therapieresistenter DM oder Polymyositis (PM), des neu zugelassenen IVIG-Präparats Octagam bei aktiver DM sowie Rapamycin/Sirolimus bei Einschlusskörpermyositis (IBM). Auch werden Empfehlungen zu den juvenilen Myositiden, Schwangerschaft und Impfungen ausgesprochen.

Zunächst zur Diagnostik: Ein detaillierter klinischer Untersuchungsbefund einschließlich der Muskelkraftgrade und eine Muskelbiopsie sollen für die Diagnosestellung vorliegen. Eine Sonografie und ein Muskel-MRT können erwogen werden, um die Diagnose zu unterstützen und eine geeignete Biopsiestelle zu lokalisieren. Die Bestimmung Myositis-spezifischer bzw.

-assoziierter Antikörper soll zur Diagnosestellung durchgeführt werden. Auf eine Dysphagie soll bei allen Myositiden geachtet werden, insbesondere bei der IBM.

Die wichtigsten Empfehlungen Für die initiale Therapie aller Myositiden mit Ausnahme der IBM sollen Glukokortikoide (GK) eingesetzt verwendet werden (Abb.). Für die Langzeittherapie sollte eine niedrig dosierte GKTherapie, z. T. in Kombination mit Immunsuppressiva (IS) für Zeiträume von 1 bis 3 Jahren oder länger erfolgen. Bei Patienten mit DM, IMNM, ASS und PM, die auf ≥1 IS nicht oder nicht ausreichend ansprechen, sollte ein Therapieversuch mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) erfolgen, wobei die Datenlage bei DM auf einer Evidenz der Klasse I basiert. Stärker wirksame IS sollten v. a. bei Patienten mit schwerer extramuskulärer Organmanifestation zum Einsatz kommen. Die OM sollte wie andere Myositiden mit immuntherapeutischen Maßnahmen behandelt werden. Neuere immunselektive Therapien können bei schweren Verläufen oder im Fall von Therapieresistenz erfolgreich sein. Bei DM, PM, IMNM, ASS oder OM kann daher Rituximab (RTX) erwogen werden. Insbesondere bei positivem Anti-Signal Recognition Particle (SRP)-Antikörperstatus kann es auch primär erwogen werden. Weder der Nachweis noch die Titerhöhe von Myositis-spezifischen/-assoziierten Antikörpern korrelieren notwendigerweise mit dem Ansprechen auf RTX oder prädizieren es. Die Behandlung mit RTX kann auch erwogen werden, um andere gleichzeitig gegebene Immuntherapien zu reduzieren und ggf. langfristige Remissionen zu erreichen.

Bei IBM soll eine regelmäßige Physiotherapie ein essenzieller Bestandteil der Therapie sein. Zunächst sollte ein 6-monatiger Therapieversuch mit ca. 4-wöchentlichen IVIG-Infusionen (initial 2 g/kg KG, danach 1-2 g/kgKG) erfolgen, da hierdurch bei einigen Patienten zumindest eine vorübergehende Stabilisierung des Krankheitsverlaufs erzielt werden kann. Eine relevan-

te Dysphagie rechtfertigt einen Therapieversuch mit IVIG besonders, da hierfür positive Studiendaten vorliegen. Bei einem positiven Therapieeffekt bzw. einer Stabilisierung sollte die IVIG-Therapie fortgeführt werden. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis der IVIG-Therapie ist in der klinischen Praxis als weitestgehend positiv zu bewerten.

Schluckstörungen treten häufig bei Myositiden auf. Neben der Immuntherapie können auch symptomatisch BotulinumtoxinInjektionen, Ballondilatation oder Myotomie erwogen werden.

Diese sind keine Standardverfahren und sollten von einem Expertenpanel für den Einzelfall entschieden werden. Bei allen Therapieformen sollen v. a. Muskelkraft und Schluckfunktion zur Verlaufsbeurteilung regelmäßig kontrolliert und die Medikation ggf. angepasst werden. Die Kreatinkinase kann unter GK zurückgehen, ohne dass dies klinische Relevanz hat. m Quelle: https://dgn.org/wp-content/uploads/2013/01/030054_ LL_Myositis_2022.pdf

mild/moderat

schwer betroffen

Prednisolonäquivalent p.o., initial 1 mg/kg/d bis zur klinischen Besserung, dann langsames Tapering (optional i.v.)

Prednisolonäquivalent i.v.

250-1.000 mg/d, 3-5 d

Akuttherapie

+ Immunsuppressivum (IS) oder IVIG Langzeittherapie

Organbeteiligung ungünst.

Auto-Ak

Kortikosteroid (möglichst geringe Dosis) + 1. Wahl: AZA, MTX, MMF 2. Wahl: CSA, TAC, Kombination mit IS oder IVIG

Basis

Bei unzureichendem Ansprechen

Eskalation

+IVIG MMF + TAC (v. a. bei Lungenbeteiligung) Rituximab Cyclophosphamid experimentell (Leflunomid, Tofacitinib, Baricitinib, TNF-Hemmer?, IL-6-Hemmer, Studien

Grundsätzlich Physiotherapie, ggf. Logopädie, Ergotherapie, Rehabilitation

Abb.: Aktualisierter DGN-Therapiealgorithmus für Myositiden

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Ein neuer Blick auf die Phase-III-Studien zu Anifrolumab Bei dem kürzlich für die Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) zugelassenen Anifrolumab hatte die Diskrepanz zwischen den Phase-III-Studien für Verwirrung gesorgt. Neben einer positiven Phase-II-Studie (MUSE) und Phase-III-Studie (TULIP-2) scherte die zweite Zulassungsstudie, TULIP-1, aus, da nur im BICLA-Ansprechen ein Vorteil gegenüber Placebo evident war, nicht aber im SRI-4 (primärer Endpunkt). Eine mögliche Erklärung fanden Raj Tummala, Gaithersburg (USA), und Kollegen.

Bei TULIP-1, TULIP-2 und MUSE handelte es sich um randomisierte 52-WochenStudien, in denen i.v. Anifrolumab 300 mg alle 4 Wochen bis Woche 48 (TULIP-1/TULIP-2: je n=180; MUSE: n=99) mit Placebo (TULIP-1: n=184, TULIP-2: n=182; MUSE: n=102) verglichen wurde. In der neuen Analyse wurde jetzt das BICLA- und SRI-4-Ansprechen in Woche 52 nochmals für jeden Patienten ausgewertet. Die meisten Patienten (78-85 %) hatten ein übereinstimmendes BICLAand SRI-4-Ansprechen (Cohen’s Kappa 0,6–0,7; nominal p<0,001). Die dualen BICLA/SRI-4-Ansprechraten zeigten in TULIP-1, TULIP-2 und MUSE einen Vorteil von Anifrolumab gegenüber Placebo (alle nominal p≤0,004). Es konnte

aber auch eine nicht übereinstimmende TULIP-1-Subgruppe von BICLA Non-Respondern/SRI-4 Respondern identifiziert werden (40/364, 11 % der TULIP-1-Population), von der sich mehr Patienten im Placebo- als Anifrolumab-Arm befanden (n= 28 vs. 12). In dieser Subgruppe hatten die mit Placebo behandelten Patienten zu Baseline eine niedrigere Krankheitsaktivität, weniger betroffene Gelenke und im Verlauf geringeres Glukokortikoid (GK)-Tapering. Mehr Placebo- als Anifrolumab-Patienten dieser Subgruppe hatten ein Ansprechen der Arthritis.

Während sich somit für die meisten Patienten studienübergreifend eine bessere Wirksamkeit von Anifrolimab (versus

Placebo) signifikant nachwiesen ließ (sowohl im BICLA und SRI-4 alleine als auch kombiniert), scheint in TULIP-1 eine Subgruppe von Patienten, in der die Diskordanz zwischen BICLA und SRI-4 treibende Faktoren wie ein Ungleichgewicht im SLEDAI-2K zu Baseline und im GK-Tapering in einer „Bevorzugung“ der Placebo-Gruppe mündete.

Ob dies die alleinige Erklärung sein kann (ein solches Ungleichgewicht fand sich auch in den anderen Studien, aber nicht so stark ausgeprägt), sei dahingestellt. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221847

LN: Immunsuppressive Erhaltungstherapie absetzen?

Bei der Lupusnephritis (LN) als häufiger Komplikation des SLE werden proliferative, schwere Formen zunächst in der Remssionsinduktion mit einer immunsuppressiven Therapie (IST) behandelt, danach erfolgt zur Schubprävention eine IST zur Erhaltung.

Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie ist aber völlig unklar. Eine französische Gruppe um Noemie Jourde-Chiche, Marseille, prüfte nun in (der zuvor bereits auf dem EULAR präsentierten) multizentrischen, randomisierten, kontrollierten WIN-Lupus-Studie, ob ein Absetzen der IST nach 2-3 Jahren der Fortführung bei Patienten mit proliferativer LN nicht unterlegen ist. Eine klare Antwort gab es leider nicht.

In der unabhängigen Studie wurden zwisen 2011 und 2016 insgesamt 96 (von ursprünglich geplant 200) Patienten eingeschlossen. Diese erhielten neben Hydroxychloroquin eine Erhaltungs-IST mit Azathioprin oder Mycophenolat mofetil für 2–3 Jahre und wurden dann im Verhältnis 1:1 auf eine Fortsetzung oder ein Absetzen der IST randomisiert. Primärer Endpunkt war die Rezidivrate einer proliferativen LN nach 24 Monaten.

Sekundäre Endpunkte waren die Rate schwerer Schübe und das Überleben ohne renales Rezidiv bzw. ohne schwere Schübe.

Zum Rezidiv einer proliferativen LN kam es bei 12,5 vs. 27,3 % der LN-Patienten mit fortgesetzter oder abgesetzter Erhaltungstherapie (Δ14,8 %; 95% KI -1,9 bis 31,5). Eine Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die Rezidivrate konnte damit nicht demonstriert werden, die Zeiten bis zum Rezidiv ( je 9 Monate) unterschieden sich nicht. Schwere SLE-Schübe (renal oder extrarenal) waren überdies signifikant seltener bei fortgesetzter Erhaltungs-IST (12,5 vs. 31,8 %; p=0,035).

Damit wurde der Nachweis der NichtUnterlegenheit für die Beendigung der immunsuppressiven Erhaltungstherapie verpasst und auch das Risiko schwerer Schübe war im Vergleich signifikant höher. Andererseits kam es aber bei über zwei Drittel der Patienten nicht zu einem Rezidiv oder schweren Schub – die Frage, bei wem man gefahrlos die Therapie beenden kann, bleibt allerdings offen. m

Die Rate unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen vergleichbar.

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222435

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) könnte eine „Gain of Function“-Mutation in einem Immunrezeptor für den frühen Krankheitsbeginn verantwortlich sein. So scheint nach den Erkenntnissen einer internationalen Arbeitsgruppe um Carola G. Vinuesa, London (Großbritannien), eine Punktmutation, die die Empfindlichkeit des Toll-like-Rezeptors 7 (TLR7) steigert, den ungewöhnlich frühen Ausbruch eines SLE bei einem 7-jährigen Mädchen zu erklären. Zugleich bietet die Arbeit eine potenzielle Erklärung dafür, warum fast ausschließlich Frauen von SLE betroffen sind.

Die Arbeitsgruppe sequenzierte das gesamte Genom des bei SLE-Beginn 7-jährigen Mädchens und stieß dabei auf eine Missense-Mutation im TLR7-Gen, die zum Austausch einer einzelnen Aminosäure im TLR7 führt. Da die Mutation nicht bei den Eltern nachweisbar, muss sie also neu entstanden sein. Der TLR7 ist Teil des angeborenen Immunsystems und erkennt Pathogene an bestimmten RNA-Mustern (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs). Aus Zellexperimenten ging hervor, dass es sich um eine „Gain of Function“-Mutation handelt mit der Folge einer stark erhöhten Empfindlichkeit des TLR7. Dies könnte zu einer Überreaktion führen, was die

SLE-Schübe erklären würde. Als Trigger könnten dann alle Pathogene fungieren, für die bereits PAMPs abgespeichert wurden.

Nachdem mittels Geneditor genau diese Mutation bei Mäusen erzeugt wurde, erkrankten diese an einem SLE. Die Symptome wie Thrombozytopenie, proliferative Glomerulonephritis und entzündliche Veränderungen in Leber, Speicheldrüsen, Pankreas, Lunge, Muskeln, Herz, Milz und Darm waren ähnlich wie bei der 7-jährigen SLE-Patientin. Die sich daraus ablesende breite Aktivierung des Immunsystems beinhaltete auch eine vermehrte Bildung von Interferonen, die

ein zentrales Element in der Pathogenese des SLE sind.

Ein weiterer Punkt: Die Tatsache, dass das TLR7-Gen auf dem X-Chromosom lokalisiert ist, könnte eine (aber wohl nicht die alleinige) Erklärung dafür sein, warum Frauen etwa 10-mal häufiger an SLE erkranken. Überdies könnte es bei Frauen im Fall einer Mutation zu einer verstärkten Bildung des TLR7 kommen.

Ob künftig TLR7 als therapeutischer Angriffspunkt attackiert werden kann, bleibt noch abzuwarten. m Quelle: Nature 2022; 605(7909): 349356

FIBROMYALGIE

Teils gute Effekte von Amitriptylin und Duloxetin Im Rahmen vieler rheumatischer Erkrankungen ist das Fibromyalgie-Syndrom (FMS) weiter ein großes Problem, explizit zugelassene Therapien fehlen in Deutschland, während in den USA (trotz mäßiger Wirksamkeit) einige Substanzen wie Pregabalin, Duloxetin und Milnacipran die Zulassung von der FDA erhalten haben. Tewodros Eguale, Boston (USA), und Kollegen bewerteten jetzt diese Medikamente und das oft off-label eingesetzte Amitriptylin in einer großen Metaanalyse.

In die Analyse flossen 36, zwischen 2018 und 2020 publizierte randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) ein, deren Daten extrahiert und einer Bayes’schen Netzwerk-Metaanalyse (NMA) mit einem Random Effects-Modell unterzogen wurden. Untersucht wurden folgende Medikamente und Dosierungen; Duloxetin 60 und 120 m, Pregabalin 150, 300, 450 und 600 mg, Milnacipran 100 und 200 mg sowie Amitriptylin. Die jeweiligen Effektgrößen wurden als standardisierte mittlere Differenzen (SMDs) im Vergleich zu Placebo aufgeführt. Insgesamt wurden die Daten von 11.930 Patienten (im Mittel

48 Jahre, 94 % Frauen) eingeschlossen.

Die wichtigsten Ergebnisse: Amitriptylin war im Vergleich zu Placebo mit insgesamt weniger Schlafstörungen (SMD -0,97; 95% KI -1,10 bis -0,83), Fatigue (SMD -0,64; 95% KI -0,75 bis -0,53) und einer verbesserten Lebensqualität (SMD -0,80; 95% KI -0,94 bis -0,65) assoziiert.

Duloxetin (120 mg) war hingegen mit der stärksten Verbesserung von Schmerzen (SMD -0,33; 95% KI -0,36 bis -0,30) und Depressionen (SMD -0,25; 95% KI -0,32 bis −0,17) im Vergleich zu Placebo verbunden. Die Medikamente waren jedoch mit einer geringeren Akzeptanz und hö-

heren Abbruchrate assoziiert – mit Ausnahme von Amitriptylin (Odds ratio, OR 0,78 vs. Placebo; 95% KI 0,31-1,66).

Auch wenn die Effekte oftmals nicht allzu stark ausgeprägt sind, scheint eine an den Symptomen orientierte Behandlung Sinn zu machen, wobei Duloxetin am besten bei Schmerzen und Depression abschnitt, während das besser verträgliche Amitriptylin vor allem bei Schlaf, Fatigue und Lebensqualität punktete. m Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(5): e2212939

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INTERLEUKIN-1 VERMITTELTE AUTOIMMUNERKRANKUNGEN

EULAR/ACR-Guidance 2021 zu Diagnostik, Management und Monitoring Eine internationale, multidisziplinäre Task Force um Erkan Demirkaya, London (Kanada), entwickelte und formulierte für die Fachgesellschaften EULAR und ACR „points to consider“ für die Diagnose, das Management und die Verlaufsbeobachtung von Patienten mit vier Interleukin (IL)-1 vermittelten Autoimmunerkrankungen, den Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS), TNF-Rezeptor-1-assoziierten periodischen Syndromen (TRAPS), Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) und Defizienz des Interleukin 1-Rezeptor-Antagonisten (DIRA), die mit Beteiligung mehrerer Organe alle in der frühen Kindheit auftreten und unbehandelt mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Diagnostik und Management dieser Erkrankungen sind oft schwierig, die Verfügbarkeit zugelassener Anti-IL-1-Therapien brachte aber große Fortschritte.

teter Therapien, eine genetische Beratung und Einschätzung der Prognose zu erleichtern.

Ziel der Therapie ist viertens die Kontrolle klinischer Zeichen und Symptome sowie Normalisierung von Biomarkern der systemischen Entzündung gemäß einem Treat-to-target-Ansatz. Fünftens sollten sich die Ziele des Langzeit-Monitorings auf eine adäquate Therapie angepasst an die Bedürfnisse der Kinder und die Prävention von systemischen und organspezifischen entzündlichen Manifestationen, der Förderung von Fähigkeiten des Selbst-Managements und medizinischen Entscheidungsfindung sowie die Initiierung von TransitionsProgrammen beim Übergang in die Erwachsenenversorgung fokussieren.

Auf Basis eines systematischen Literaturreviews und Expertenabstimmungen wurden letztlich fünf übergreifende Prinzipien, 14 Statements zur Diagnose, 10 zur Therapie und neun zur Langzeit-Verlaufsbeobachtung von CAPS, TRAPS, MKD und DIRA formuliert.

Übergreifende Prinzipien Erstens wird festgehalten, dass sich Patienten mit CAPS, TRAPS, MKD und DIRA mit chronischen oder intermittierenden Schüben von systemischer und Organentzündung präsentieren, die unbehandelt in progressiven Organschäden, Morbidität und erhöhter Mortalität resultieren. Zur diagnostischen Evaluation und Betreuung dieser Patienten (inkl. Evaluation der systemischen Entzündung, Krankheits-assoziierter Komplikationen und Langezeitbehandlung und -management) wird ein multidisziplinäres Team benötigt. Zweitens sollten Patienten mit chronischen oder episodischen Schüben einer unklaren systemischen Entzündung (inkl. erhöhtem CRP, ESR) und klinischem Verdacht auf CAPS, TRAPS, MKD und DIRA sofort ein diagnostisches Work-up erhalten einschließlich genetischer Testung, klinischer Evaluation mit Fokus auf das Ausmaß der Organbeteiligung und Screening auf krankheits- und therapieassoziierte Komorbiditäten. Drittens wird eine genetische Diagnose (mit modernen Sequenzierungsverfahren!) von CAPS, TRAPS, MKD und DIRA benötigt, um die Einleitung zielgerich-

Diagnose: Genetisches und klinisches Work-up Die ersten sechs der 14 Aussagen beziehen sich auf das genetische Work-up. So sollen Patienten mit klinischen Symptomen von CAPS, TRAPS, MKD und DIRA, bei denen keine der krankheitsauslösenden Mutationen (s. u.) nachweisbar ist, für das weitere Work-up und die Behandlung an spezialisierte bzw.

Forschungszentren überwiesen werden. Für eine genetische Diagnose soll möglichst eine moderne Gensequenzierungsplattform genutzt werden. Bei klinischem Verdacht oder zur Validierung der Gentestung sollte nach Mutationen in den bekannten „Zielgenen“ bei CAPS (NLRP3), TRAPS (TNFRSF1A), MKD (MVK) und DIRA (IL1RN) gefahndet werden. Bei CAPS und TRAPS kann eine „tiefe Sequenzierung“ erforderlich sein, um einige somatische Mutationen zu identifizieren, die mit den Standardverfahren nicht detektiert werden können. Für weitere spezifische Erörterungen zum Vorgehen bei CAPS, TRAPS und DIRA sei auf die Originalarbeit verwiesen.

Das klinische Work-up der systemischen Entzündung sollte CRP, ESR und ein großes Differentialblutbild einschließen, falls möglich sollten auch SAA und S100 bestimmt werden. Bei Patienten mit langzeitig unbehandelter systemischer Entzündung sollte ein Screening auf Amyloidose erfolgen. Bei CAPS soll-

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ten folgende klinische Merkmale ein diagnostisches Work-up auslösen: Urtikaria-artiger Hautausschlag, Kälte/Stress-getriggerte Episoden, sensorineuraler Hörverlust, chronsiche aseptische Meningitis und skelettale Abnormitäten. Initial sollte das Work-up auch ein Audiogramm und eine ophthalmologische Untersuchung umfassen. Wenn klinisch indiziert, sollten eine Lumbalpunktion und ein Schädel-MRT durchgeführt werden.

Bei TRAPS sollten folgende klinische Merkmale ein diagnostisches Work-up auslösen: langanhaltende Fieberepisoden, Wanderröte, periorbitales Ödem, Myalgie und eine positive Familienanamnese. Bei MKD wiederum sollten folgende klinische Merkmale zur Erwägung eines diagnostischen Workup führen: Symptombeginn in Alter <1 Jahr, gastrointestinale Symptome, schmerzhafte Lymphknoten, aphthöse Stomatitis, eine Vorgeschichte von Triggern für periodische Fieberanfälle (z. B. nach Impfung) und ein makulopapulöser Hautausschlag.

Bei Patienten mit unklaren/undifferenzierten entzündlichen Erkrankungen sollte ferner der Nachweis von Mevalonat im Urin ein diagnostisches Work-up für MKD auslösen.

Bei DIRA legen folgende klinische Merkmale, speziell wenn sie sporadisch auftreten, ein diagnostisches Work-up nahe: Psoriasis pustulosa-artige Hautausschläge, Osteomyelitis (z. B. CRMO-artige Erkrankung), Abwesenheit von bakterieller Osteomyelitis und Nagelveränderungen (z. B. Onychomadese). Bei Patienten mit Verdacht auf DIRA sollte eine Röntgenuntersuchung (Thorax, obere und untere Gliedmaßen) und/oder MRT/ CT (Wirbelsäule) dazugehören, um das Ausmaß der entzündlichen Knochenbeteiligung zu bestimmen. Ein dermatologische Konsultation und Hautbiopsie sollten erwogen werden bei einer neutrophilen Dermatose mit Exozytose von Neutrophilen und subkornealen Pusteln, was stark auf DIRA schließen lässt.

Therapie von CAPS, TRAPS, MKD und DIRA Präferierte Therapien sind IL-1-Inhibitoren, ein entsprechender Therapieversuch kann bei starkem klinischem Verdacht auf eine Diagnose von CAPS, TRAPS, MKD oder DIRA gestartet werden. Im Kontext von viralen Infektionen inkl. COVID-19 sollte eine Anti-IL-1-Therapie nicht geändert werden, ein Stoppen könnte zu einem Rebound-Effekt führen.

Bei CAPS wird eine Therapie mit IL-1-Inhibitoren als Standardversorgung empfohlen und umfasst derzeit (Zulassungsstatus beachten) Anakinra, Canakinumab und Rilonacept. Im Falle einer ZNS-Beteiligung könnte Anakinra die effektivste Anti-IL1-Therapie darstellen. Eine höhere Dosierung oder häufigere Gabe von IL-1-Inhibitoren kann erforderlich sein, um die Krankheitsaktivität in schwereren Fällen und/oder bei jüngeren Kindern zu kontrollieren und so Komplikationen zu verhüten. Bei milderen Verläufen kann eine niedrigere Dosierung angemessen sein. Im Falle von TRAPS haben sich IL-1-Inhibitoren im Vergleich zu sowohl csDMARDs als auch anderen bDMARDs als effektiver für das Erreichen einer Remission und in der Prävention von Langzeitkomplikationen erwiesen und werden daher primär empfohlen.

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Bei Kindern mit MKD wird grundsätzlich eine Anti-IL-1-Therapie benötigt, bei Patienten ohne chronische systemische Entzündung kann die Gabe von IL-1-Inhibitoren nur bei Bedarf (zu Beginn eines Schubs) versucht werden. Bei Ineffektivität von IL-1-Inhibitoren sollten danach TNFα-Inhibitoren erwogen werden. Glukokortikoide (GK) bei Bedarf können effektiv in der Therapie akuter Schübe sein, ein häufiger oder langfristiger Gebrauch wird hingegen durch Nebenwirkungen limitiert.

Bei Patienten mit DIRA wird eine Therapie mit Medikamenten (Anakinra, Rilonacept) empfohlen, die IL-1α und IL-1β blockieren. Beide bewiesen ihren Nutzen in der Kontrolle von Krankheitsschüben und Prävention von Langzeitkomplikationen.

Verlaufsbeobachtung bei CAPS, TRAPS, MKD und DIRA Die Krankheitsaktivität und -last sollten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung regelmäßig erfasst werden, was häufig ein multidisziplinäres Team erfordert. Dabei kann die Symptomkontrolle mittels validierter Tools erfolgen, die krankheitsspezifische Symptome, PROs, Lebensqualität und krankheitsbedingt verpasste Schul- oder Arbeitstage erfassen. Die Häufigkeit dieser Evaluationen sollte individuell anhand der Krankheitsschwere und den klinischen Bedürfnissen festgelegt werden. Bei jeder Visite sollten das Wachstum und die Entwicklung der Kinder erfasst werden. Die systemische Entzündung sollte durch die Überwachung von Biomarkern inkl. Neutrophilen im peripheren Blut, CRP und ESR (sowie ggf. SAA und S100) nachverfolgt werden. Die systemische Entzündung kann für die Entwicklung einer Amyloidose prädisponieren, die Patienten sollten daraufhin untersucht werden (über die Erfassung von Proteinurie und Mikroalbuminurie). Ärzte sollten sich des erhöhten Infektionsrisikos (inkl. Atemwegsinfektionen mit Streptococcus pneumonia und Hautinfektionen durch Staphylokokken) bewusst sein. Patienten sollten eine Immunisierung, insbesondere mit Lebendimpfstoffen ( je nach Zulassungsstatus), möglichst vor dem Beginn einer Anti-IL-1-Therapie erhalten.

Spezifisch für CAPS wird ein Monitoring von Organschäden basierend auf den Krankheitsmanifestationen empfohlen, was die Überwachung von Hörverlusten, Augenerkrankungen, aseptischer Meningitis, ZNS- und Knochenerkrankungen einschließt.

CAPS-Patienten mit einer ZNS- oder Knochenbeteiligung sollten ferner auf Wachstumsstörungen, die Entwicklung von Knochendeformitäten und Beinlängendifferenzen untersucht werden. Bei DIRA wird darauf hingewiesen, dass die Normalisierung von Akute-Phase-Reaktanten und Abwesenheit von entzündlichen Haut- und Knochenbefunden erforderlich ist, um die adäquate Dosierung einer Anti-IL-1-Therapie festzulegen und langfristig die Krankheitsaktivität zu verfolgen. m

Quellen: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221801 Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42139

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Anhaltende Remission bedeutet weniger Krankheitsschäden Den Zusammenhang der Prävalenz und der Auswirkung auf Krankheitsschäden bei verschieden guter Kontrolle der Krankheitsaktivität bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) untersuchten kürzlich französische und italienische Rheumatologen um Paolo Delvino, Pavia, retrospektiv in einer multizentrischen Studie.

In der Studie eingeschlossen wurden GPA- und MPA-Patienten aus zwei Zentren, die für ≥5 Jahre nachverfolgt werden konnten. Die Krankheitsaktivität und -schäden (Damage) wurden mit dem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) bzw. Vasculitis Damage Index (VDI) erfasst. Es wurden drei Stufen einer Remission definiert: eine komplette Remission mit BVAS =0, negativen ANCA, keine Therapie (CR), eine klinische Remission ohne Therapie mit BVAS =0 und positiven ANCA (CROffT) sowie eine klinische Remission mit Therapie, d. h. BVAS =0, mit/ohne ANCA, Glukokortikoiden (GK) ≤5 mg/Tag und/oder Immunsuppressiva (CROnT). Der Status einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDAS) war definiert als BVAS =0 bis

≤3, Low-dose GK-Therapie (≤7,5 mg/ Tag) und/oder Immunsuppressiva. Eine Remission oder ein LDAS wurden als anhaltend gewertet, wenn sie ≥2 konsekutive Jahre bestanden.

Die Mehrzahl der 167 Patienten (im Mittel 51 Jahre) hatte eine GPA (76,6 %), der Rest eine MPA (23,4 %). Während des 5-Jahres-Follow-up erreichten 6,0 % der Patienten eine CR, weitere 3,6 % eine anhaltende CROffT, 53,3 % eine anhaltende CROnT und schließlich 25,1 % einen anhaltenden LDAS, während wiederum 12,0 % niemals einen LDAS erreichten.

Der VDI verschlechterte sich bis Jahr 5 gemäß den steigenden Leveln der Krankheitsaktivitäts-Ziele (CR, CROffT, CROnT, LDAS). Der mittlere 5-Jahres VDI

war im Vergleich höher in Patienten, die keine Remission erreichten (3,7 vs. 2,2; p<0,0001). Multivariaten Analysen identifizierten eine HNO- (p=0,006) und Lungenbeteiligung (p=0,047) zu Baseline als negative Prädiktoren für eine anhaltende Remission.

Im Ergebnis gelangten somit über 60 % der GPA/MPA-Patienten in eine anhaltende Remission, die mit einem besseren Langzeit-Outcome verbunden war.

Im Gegensatz dazu korrelierte ein anhaltender LDAS mit einer Akkumulation von Krankheitsschäden und war kein ausreichendes Therapieziel. m Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.24958

PAN: Mögliche Vorteile von Tocilizumab?

IgG4-RD: Prädiktoren für Rezidive

Französische Rheumatologen um Benjamin Terrier, Paris, untersuchten retrospektiv in einer europäischen Studie die Effekte von bDMARDs bei rezidivierender/refraktärer Polyarteriitis nodosa (PAN). 42 Patienten hatten 53 bDMARD-Zyklen erhalten (15 TNFα-Inhibitoren [TNFi], 18 Rituximab, 10 Tocilizumab, 10 andere bDMARDs), TNFi primär bei refraktärer und Rituximab bei rezidivierender PAN. Nach einem medianen Follow-up von 29 Monaten kam es unter TNFi in 40 % zur Remission, 13 % zu einem partiellen Ansprechen, 40 % zum Therapieversagen und 7 % zum Abbruch wegen Nebenwirkungen. Unter Tocilizumab erreichten diese Outcomes 50, 0, 30 und 20 %, unter Rituximab 33, 11, 56 und 0 % der Patienten. Andere bDMARDs waren ineffektiv, schwere Nebenwirkungen traten in 28 % der Fälle auf, ohne Unterschiede zwischen den drei bDMARDs. Ob sich daraus ein Vorteil von Tocilizumab bei rezidivierender/refraktärer PAN ableiten lässt, ist unklar. m

Bei IgG4-assoziierten Erkrankungen (IgG4-RD) sind die Risikofaktoren für Rezidive nicht gut etabliert. Jiang Lindi, Shanghai (China), und Kollegen fahndeten in einer Studie mit 71 neu diagnostizierten IgG4-RD-Patienten und 1x monatlichem Follow-up nach klinischen und pathologischen Prädiktoren für Rezidive, die mit uni- und multivariaten Cox-Regressionsund ROC-Analysen bestimmt wurden. Nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten starben 4,2 % der Patienten. Von den übrigen 68 erreichten 69,1 % eine klinische Remission, 30,9 % erlitten ein Rezidiv. Unabhängige Prädiktoren für ein Rezidiv waren IgG4-Spiegel ≥6,5 g/l (Hazard ratio, HR 2,84), IgG-Spiegel ≥20,8 g/l (HR 4,11), ein IgG4-RD Responder Index (RI) ≥9 (HR 3,82) und starke IgG4+ Plasmazell-Infiltration (HR 6,32). Ein auf Basis von drei Prädiktoren (IgG ≥20,8 g/l, IgG4RD RI ≥9, schwere IgG4+ Plasmazell-Infiltration) entwickelter Score hatte eine gute prädiktive Aussagekraft (AUC 0,806) für die Entwicklung eines Rezidivs. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/ keac332

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 106

EULAR-KONGRESS 2022 – Kopenhagen

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update vom EULAR-Kongress 2022 in Kopenhagen 2022 fand der EULAR-Kongress endlich wieder nicht nur virtuell, sondern auch in Präsenz statt - im bei gutem Wetter sehr schönen Kopenhagen. Resümierend kann man feststellen, dass es sich um eine gelungene Veranstaltung handelte, die mehr Neuigkeiten bot als in den vergangenen Jahren. Dies betraf auch die rheumatoide Arthritis (RA). Ebenfalls neue Erkenntnisse gab es rund um COVID-19 bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Allgemeines rund um die RA Korrespondierend mit einer im Vorjahr vorgestellten Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und rheumatischen Erkrankungen stellte die gleiche italienische Arbeitsgruppe jetzt die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie vor, in der in signifikanter Ausprägung gezeigt werden konnte, dass ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Luftverschmutzung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen, insbesondere RA, Kollagenosen und entzündlichen Darmerkrankungen, besteht. So lag z. B. die adjustierte Odds Ratio (OR) für die RA bei 1,56. (1) Eine schwedische Registerbasierte Untersuchung verfolgte prospektiv das Risiko für Bronchialkarzinome bei RA-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die Hazard Ratio (HR) lag hier signifikant bei 1,76, RA "ever smokers" hatten im Vergleich zu "never smokers" in der Bevölkerung sogar ein siebenfach höheres Risiko. Bemerkenswert: Seropositivität für RF und/oder ACPA war mit einer 2-6-fachen Risikoerhöhung im Vergleich zu Seronegativität verbunden. (2) Eine dänische Arbeitsgruppe fand in einer Kohorte mit zehnjähriger Verlaufsbeobachtung heraus, dass das zusätzliche Vorhandensein einer Depression bei RA-Patienten mit einer sechsfachen Erhöhung des Mortalitätsrisikos verbunden ist.

Am meisten betroffen war die Altersgruppe <55 Jahre, aber jedes Alter war betroffen, Seropositivität erhöhte das Risiko nicht zusätzlich. (3) Der Einfluss von Medikamenten und Krankheitsaktivität auf das Risiko einer Staphylokokken-Sepsis bei RA-Patienten wurde in einer dänischen „genesteten“ Fall-Kontroll-Untersuchung ermittelt. In 53 % waren Gelenkimplantate betroffen. Überraschend spielte die Krankheitsaktivität keine Rolle, hingegen war eine laufende Glukokortikoid (GK)-Therapie dosisabhängig der wichtigste treibende Faktor, selbst im Niedrigdosisbereich (1-5 mg) war das Risiko bereits verdoppelt.

(4) Diese Untersuchung ist ein wichtiger Beleg dafür, dass tatsächlich die GK selbst und nicht der oft behauptete Umstand, dass schwerer kranke Patienten vermehrt GK erhalten und deshalb ein erhöhtes Risiko besteht, für die Risikosteigerung bei Infektionen verantwortlich sind.

Eine von mehreren in Kopenhagen präsentierten spannenden Untersuchungen aus dem RABBIT-Register ging der Frage nach, inwieweit die RA in Deutschland inzwischen leitliniengerechter behandelt wird als in früheren Jahren. Drei Perioden,

Prof. Dr. Klaus Krüger 1/2014 bis 12/2016, 1/2017 bis 6/2020 und 7/2020 bis 4/2021 wurden miteinander verglichen, ausgehend von dem Szenario, welche Zweitlinientherapie nach erfolgloser Starttherapie bei Patienten mit ungünstiger Prognose zum Einsatz kommt.

Das wichtigste Ergebnis: Wurden in der ersten Periode noch 70 % nicht gemäß der Leitlinie behandelt, so fiel dieser Anteil in der letzten Periode auf 31,9 %. Das bedeutet: 2021 wurde zwar deutlich häufiger, aber immerhin noch in knapp einem Drittel der Fälle nicht leitliniengemäß behandelt. (5)

Update der EULAR Recommendations zur RA-Therapie In einer überfüllten Session, bei der die meisten Interessenten das Geschehen auf Bildschirmen vor dem Sitzungssaal verfolgen mussten, wurden verschiedene neue EULAR Recommendations vorgestellt, darunter auch die mit besonderer Spannung erwartete Neuauflage der RA-Therapieempfehlungen.

Die Spannung war nur zum Teil berechtigt, denn weite Teile der Empfehlungen blieben im Vergleich zur Version von 2019 unverändert. Einiges aber war neu: So wurde die Starttherapie mit Methotrexat (MTX) plus GK bekräftigt, zugleich aber klargestellt, dass GK nicht nur in der Dosis reduziert, sondern so bald wie möglich abgesetzt werden sollten. Bei erfolgloser Starttherapie sollte die Zweitlinientherapie bei ungünstiger Prognose mit bDMARDs oder JAK-Inhibitoren durchgeführt werden, Kombinationen konventioneller DMARDs haben hier keinen Stellenwert mehr. Die wichtigste Neuerung allerdings (basierend wohl auf den Ergebnissen der ORAL Surveillance- →

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Studie): JAK-Inhibitoren sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Reihe von Risikofaktoren, wie z. B. Alter >65 Jahre, Rauchen und kardiale Risikofaktoren, nicht vorliegen. Diese Einschränkung sorgte für heftige Diskussionen, basiert sie doch auf einer einzigen Studie, die bisher durch keine weitere Untersuchung in dieser Form bestätigt wurde.

Eine weitere wichtige Neuerung betrifft den Therapieabbau (Tapering). An erster Stelle steht hier stets der GK-Abbau, dann aber wird nicht mehr empfohlen, zuerst Biologika (oder ein tsDMARD) und dann erst das csDMARD zu reduzieren. Womit man den Abbau beginnt, wird jetzt dem Behandler überlassen, der damit mehr Freiheit hat und dem Patientenwunsch leichter entsprechen kann, der dem Abbau von MTX meist den Vorrang gibt.

Neues zur csDMARD- und bDMARD-Therapie Eine der spannendsten in Kopenhagen vorgestellten Studien verfolgte den Nutzen einer frühen MTX-Gabe bereits im Stadium der Arthralgie mit subklinischen Arthritis-Hinweisen im MRT, aber noch ohne Gelenkschwellung. Randomisiert wurde einjährig entweder MTX (bis 25 mg/Woche) oder Placebo gegeben und die Patienten ein weiteres Jahr verfolgt. Das Ergebnis war nicht eindeutig: Nach zwei Jahren war das Arthritisfreie Überleben in beiden Gruppen gleich (80 vs. 82 %), auch Hochrisiko-Patienten (z. B. ACPA-positiv) wiesen gleiche Anteile persistierender Arthritis auf. Andererseits hatten die MTXPatienten im Gesamtverlauf (also auch im zweiten Jahr ohne Behandlung) Vorteile bezüglich Entzündung im MRT, HAQ, Schmerz und Morgensteifigkeit. (6) Letztlich bleibt die Frage nach wie vor unbeantwortet, ob mit einer Behandlung bereits vor der Diagnosestellung einer RA ein anhaltender Nutzen verbunden ist. Auch die in Erlangen geleitete ARIAA-Studie, bei der ACPA-positive Patienten mit Arthralgien und Entzündung im MRT, aber ohne klinisch eindeutige Arthritis über sechs Monate Abatacept oder Placebo erhielten und ein Jahr nachbeobachtet wurden, liefert Hinweise für einen möglichen Nutzen einer sehr frühen Therapie: Nach sechs Monaten wiesen 8 % der Patienten unter Abatacept versus 35 % unter Placebo eine RA auf, nach 18 Monaten war der Unterschied mit 35 vs. 57 % allerdings nicht mehr signifikant. (7) In der japanischen MIRACLE-Studie wurde bei 300 Patienten der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit inadäquater Response auf MTX nach Hinzufügen von Adalimumab die begleitende MTX-Dosis relevant ist. Beim Vergleich von maximal tolerierter Dosis (10-25 mg/Woche) und einer Niedrigdosis (6-8 mg/Woche) zeigte sich kein Unterschied in der Wirksamkeit, aber bei niedriger Dosis eine deutlich bessere Verträglichkeit.

(8) Eine Metaanalyse mit Auswertung von 10 Studien verglich bei Patienten mit anhaltender Remission unter einer Kombination von bDMARDs bzw. tsDMARDs mit MTX das Fortsetzen der Kombination mit dem Weglassen von MTX und fand keinen Unterschied sowohl bei Patienten mit früher wie auch

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bei fortgeschrittener RA. (9) Einen weiteren Beleg für die gute Praktikabilität des Therapieabbaus (aber nicht Absetzen!) einer bDMARD-Therapie im Stadium einer langanhaltenden niedrigen Krankheitsaktivität lieferte eine randomisierte dänische Studie. Das Dosisintervall wurde hier alle vier Monate um 25 % verlängert, die Kontrollen wurden weiterbehandelt. Die klinischen Outcome-Parameter waren nach 18 Monaten in beiden Gruppen gleich, bei Schüben war die Krankheit mit einer Ausnahme stets rasch wieder kontrolliert - nur ein Taper-Patient und drei in der Kontrollgruppe mussten wegen Wirkverlust das bDMARD wechseln. (10) In einer Subanalyse der skandinavischen NORD-STAR-Studie (Starttherapie csDMARDs inklusive MTX versus Abatacept plus MTX versus Certolizumab plus MTX versus Tocilizumab plus MTX bei sehr früher RA) konnte gezeigt werden, dass in allen vier Gruppen anfangs erhöhte Gerinnungsparameter (Faktor 1/2, Fibrinogen, D-Dimere) unter Therapie in Woche 12 und 24 signifikant abgenommen hatten. Die Absenkung war in den drei bDMARD-Gruppen stärker ausgeprägt. (11) Erstmals wurden in Kopenhagen komplette Studiendaten der Behandlung mit einem Tocilizumab-Biosimilar (BAT1806/BIIB800) vorgestellt. Es zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit wie das Original – mit einer Verfügbarkeit in der Praxis ist in naher Zukunft zu rechnen. (12)

JAK-Inhibitoren stehen weiter im Fokus Auch bei diesem Kongress sorgten die Ergebnisse aus ORAL Surveillance und ihre Folgen (neue EULAR Recommendations!) für Aufregung. In einer Post-hoc-Auswertung der Studie wurde klargestellt, dass eine Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb der Studienpopulation in erster Linie bei solchen Patienten zu finden ist, bei denen anamnestisch bereits eine koronare Herzerkrankung (KHK) vorliegt oder für die in einschlägigen kardialen Risikorechnern bezüglich des 10-Jahres-Risikos die höchste Gefährdung errechnet wird. (13) Das unterstreicht, dass bei Verordnung von Tofacitinib Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko möglichst ausgeschlossen werden sollten.

Für die Übertragung dieser Regelung auf die gesamte Gruppe der Januskinase-Inhibitoren (JAKi) gibt es allerdings nach wie vor keinerlei begründende Daten – im Gegenteil: In einer Untersuchung aus dem RABBIT-Register wurde im Zeitraum 2017 bis 2021 das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse unter JAKi, TNFi und csDMARD verglichen, mit einem eindeutigen Ergebnis: Es gab zwischen den drei Gruppen sowohl in der Gesamtkohorte als auch in einer Selektion mit hohem kardiovaskulären Risiko keinerlei Unterschiede. Auch bemerkenswert: Es wurden im Gesamtzeitraum überhaupt nur 28 Ereignisse berichtet. (14) Keinen Unterschied bezüglich schwerer kardialer Ereignisse zwischen JAKi und TNFi fand auch eine Auswertung aus der WHO-Datenbank Vigibase. Tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien wurden allerdings unter JAKi signifikant häufiger gemeldet. (15)

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In einer gepoolten Analyse aus 16 RA-Registern aus Europa, Kanada und Israel wurden Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse unter JAKi und bDMARDs verglichen.

Es zeigten sich hier keine Unterschiede, leicht gehäuft war insgesamt das Auftreten bei Frauen und mit der Anzahl der Vortherapien. (16) Eine spannende belgische Untersuchung ging der Frage nach, welche Folgetherapie nach Beendigung einer JAKi-Therapie die besten Ergebnisse liefert. Interleukin6-Rezeptorinhibitoren (IL-6Ri) führten hier zu einer deutlich höheren Remissionsrate als eine erneute JAKi-Therapie, TNFi oder Abatacept. (17) Für den zuletzt zugelassenen JAKi Filgotinib wurden neue studienbasierte Sicherheitsdaten auf der Basis von 3.691 Patienten und 8.085 Patientenjahren vorgelegt. Hierbei gab es keine neuen Erkenntnisse, die Sicherheitssignale waren insgesamt gut. (18) Eine Auswertung aus der Langzeit-Extensionsstudie FINCH 4 mit Vergleich älterer (≥75 Jahre) und jüngerer Patienten bot für beide Altersgruppen eine gleich gute Wirksamkeit unter Filgotinib, aber bei älteren Patienten eine höhere Rate an schweren Infektionen und Herpes Zoster. (19) Real Life-Daten gibt es bisher für Filgotinib noch nicht, wohl aber erste Resultate der deutschen nicht-interventionellen Studie UPwArds mit Upadacitinib, die sehr gute klinische Ergebnisse – in Kopenhagen für die Patient-Reported Outcome-Parameter (20) – und bisher keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit geliefert hat.

Neues zur COVID-19-Pandemie und Impfungen Naturgemäß nahm die COVID-Pandemie 2022 im Programm nicht mehr so breiten Raum ein wie im Jahr zuvor, da unterdessen auch in der Rheumatologie viele Fakten und Zusammenhänge schon gut bekannt sind. In einer US-amerikanischen datenbankbasierten Untersuchung von über 1,1 Millionen COVID-19-Patienten mit und ohne entzündliche Autoimmunerkrankungen (IMID; mehrheitlich rheumatisch) wiesen die IMIDPatienten die gleiche Rate an Hospitalisierung, Beatmung und Todesfällen auf. Herzinsuffizienz und ein höheres Alter waren am stärksten mit einem ungünstigen Verlauf verknüpft, Spondyloarthritis mit einem etwas günstigerem Verlauf. Unter den Medikamenten fand sich vor allem (erneut) ein Bezug zwischen

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Rituximab (RTX) und erhöhter Mortalität, csDMARDs und GK wiesen eine leicht erhöhte Hospitalisierungsrate auf. (21) Daten zweier niederländischer Kohorten lieferten einen Vergleich von Durchbruchsinfektionen geimpfter IMID-Patienten unter Immunsuppression mit Kontrollen. Es fand sich mit einer Hospitalisierungsrate von 8 bzw. 6 % kein Unterschied, generell verliefen die Infektionen fast immer mild (Ausnahme auch hier: Anti-CD20-Therapie). (22) Die Sicherheit der SARS-CoV2-Impfstoffe bei jugendlichen IMID-Patienten und erwachsenen Patienten mit JIA wurde in einer Kohorte aus dem EULAR COVAX-Register untersucht. Wie schon in ähnlichen Voruntersuchungen erwies sich die Impfung in beiden Populationen als sicher mit einer sehr niedrigen Frequenz von Schüben, schweren Nebenwirkungen und Re-Infektionen. (23) Eine gepoolte Analyse aus zwei Registern suchte bei 5.008 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis nach Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf der COVID-19-Infektion. Es fand sich ein Bezug zu demografischen Faktoren, Komorbiditäten und hoher Krankheitsaktivität, aber nicht zu den eingesetzten DMARDs. (24) In einer prospektiven multizentrischen Längsschnittuntersuchung mit 628 IMID-Patienten und 116 Kontrollen wurde die durch zwei und drei Impfstoff-Dosen erreichte Immunogenität untersucht. Das humorale Ansprechen durch zwei Gaben innerhalb von sechs Monaten klang in beiden Gruppen in gleicher Weise ab. Die dritte Gabe stellte das Ansprechen bei allen Kontrollen und bei Patienten her, die mit MTX, Zytokin-Inhibitoren, Abatacept und JAKi behandelt waren, während solche unter GK und RTX zu allen Zeitpunkten ein vermindertes Ansprechen boten. (25) m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Adami G et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 49 (Abstr. OP0071) | 2 Chatzidionysiou K et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 247 (Poster POS0061) | 3 Pedersen JK et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 46-47 (Abstr. OP0067) | 4 Dieperink S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 571 (Poster POS0606) | 5 Meissner Y et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 353-354 (Poster POS0234) | 6 Krijbolder D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 48-49 (Abstr. OP0070) | 7 Rech J et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 526-527 (Poster POS0531) | 8 Tamai H et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 42-43 (Abstr. OP0062) | 9 Meng C et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 387 (POS0286) | 10 Uhrenholt L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 15-16 (Abstr. OP0022) | 11 Dijkshoorn B et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 40-41 (Abstr. OP0059) | 12 Leng X et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 388 (Poster POS0287) | 13 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 175-176 (Abstr. OP0264) | 14 Meissner Y et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 86-87 (Abstr. OP0135) | 15 Montastruc F et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 178-179 (Abstr. OP0268) | 16 Finckh A et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 177 (Abstr. OP0266) | 17 De Cock D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 626-627 (Poster POS0694) | 18 Winthrop K et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 354-355 (Poster POS0235) | 19 Aletaha D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 612-613 (Poster POS0676) | 20 Witte T et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 619-629 (Poster POS0684) | 21 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 161-162 (Abstr. OP0247) | 22 Boekel L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 118 (Abstr. OP0178) | 23 Lawson-Tovey S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 934-935 (Poster POS1212) | 24 Machado PM et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 163-164 (Abstr. OP0249) | 25 Furer V et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 117-118 (Abstr. OP0177)

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Lässt sich die Entwicklung frühzeitig stoppen?

Das unbestrittene Highlight in Bezug auf die rheumatoide Arthritis (RA) war die Präsentation des Updates der EULAR-Leitlinie, die auch die ORAL Surveillance-Daten zu Tofacitinib, die auch in Kopenhagen intensiv diskutiert wurden, berücksichtigte. Ein weiterer Themenkomplex war die Frage, ob sich bei Risikopatienten im Stadium der Arthralgie die Entwicklung zur RA durch eine frühe, aggressive Therapie stoppen lässt. Auch die TREAT EARLIER-Studie zu Methotrexat (MTX) liefert hierzu keine definitive Antwort. Von Interesse waren weiterhin die 48-Wochen-Daten der NORD-STAR-Studie, die MIRACLE-Studie zu MTX in reduzierter Dosis und die GLORIA-Studie, in der das Nutzen/Risiko-Verhältnis niedrig dosierter Glukokortikoide (GK) bei älteren RA-Patienten untersucht wurde.

Mit der Frage, ob sich durch eine frühe Intervention im Stadium einer klinisch verdächtigen Arthralgie (CSA) die Entwicklung zur manifesten RA stoppen lässt, hatten sich bereits einige randomisierte, kontrollierte Studien beschäftigt. So lieferten die PRAIRI-Studie zu Rituximab und zuletzt die ARIAA-Studie mit Abatacept durchaus Hinweise für zumindest eine Verzögerung der RA, waren aber nicht ganz konklusiv. Ein von Jürgen Rech, Erlangen, und Kollegen präsentiertes Update zu ARIAA, einer Studie, in der 100 ACPA- und MRT-positive Patienten 6 Monate Abatacept erhalten hatten, ergab, dass diese 12 Monate nach dem Stopp von Abatacept häufiger keine RA entwickelten (35 vs. 57 %; p=0,0421). (1)

TREAT EARLIER: Methotrexat als vertraute Ersttherapie Noch interessanter erscheint der von Doortje Krijbolder, Leiden (Niederlande), und Kollegen in der randomisierten, doppelblinden, 2-jährigen Proof-of-concept-Studie TREAT EARLIER verfolgte Ansatz: Hierin wurden 236 Patienten mit CSA und subklinischer Entzündung im MRT im Verhältnis 1:1 auf eine i.m.

Glukokortikoid (GK)-Injektion (120 mg) und 12 Monate MTX (bis zu 25 mg/Tag) oder Placebo randomisiert und in einem 12-monatigen Follow-up (ohne Therapie) nachverfolgt. Primärer Endpunkt war die Entwicklung einer persistierenden (≥2 Wochen) klinischen Arthritis (gemäß RA-Kriterien 2010 oder ≥2 betroffene Gelenke). Die sekundären Endpunkte waren der

HAQ, Morgensteifigkeit, Schmerzen und Präsentismus, überdies wurden MRT-Parameter (Tenosynovitis, Synovitis, Osteitis) im RAMRIS-Score erfasst. Im Ergebnis war das Arthritisfreie Überleben nach 24 Monaten vergleichbar (80 vs. 82 %, Hazard ratio, HR 0,81). Der HAQ verbesserte sich unter MTX in den ersten Monaten stärker und blieb auch über 2 Jahre signifikant besser (-0,1; p=0,004), selbiges galt für Schmerzen (-9 auf Skala 0-100; p<0,001), Morgensteifigkeit (-12; p<0,001) und Präsentismus (-8 %; p=0,001). Auch die Gelenkentzündung im MRT zeigte sich über 2 Jahre verbessert (im Mittel -1,4 Punkte; p<0,001). In einer Subgruppe von Hochrisiko-Patienten für RA wurde die Entwicklung zu einer solchen unter Therapie verzögert, nach 24 Monaten bestand aber kein Unterschied ( je 67 %). Ähnlich war dies bei ACPA-positiven Patienten, von denen 48 vs. 52 % eine persistierende klinische Arthritis entwickelten. Insgesamt misslang der Nachweis einer Prävention der RA, eine Modifizierung des Krankheitsverlaufs wurde unter MTX in der prä-arthritischen Phase der RA jedoch erreicht. (2) Die Studie liefert die bislang wohl beste Evidenz für die Vertretbarkeit einer solchen frühen Intervention.

Neues zur RA aus NORD-STAR, MIRACLE und GLORIA Über die 48-Wochen-Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten NORD-STAR-Studie zur First-line-Therapie bei früher RA berichteten Mikkel Østergaard, Glostrup (Dänemark), und

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Nachdem bei MTX/bDMARD-naiven Patienten bereits vor Jahren gezeigt wurde, dass in der Kombination aus Adalimumab und MTX eine niedrigere MTX-Dosis (10 vs. 20 mg) ähnlich gute Ergebnisse liefert, wurde dies in der randomisierten, kontrollierten MIRACLE-Studie nun auch bei 291 MTX-vorbehandelten Patienten (max. 25 mg als Monotherapie für 24 Wochen) mit früher RA bestätigt. Laut Hiroya Tamai, Tokyo (Japan), und Kollegen erhielten diese bei einem SDAI ≤3,3 weiter MTX oder wurden bei einem SDAI >3,3 für 24 Wochen mit Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen plus MTX 10-25 mg oder MTX 6-8 mg (im Mittel 13,2 vs. 7,6 mg) behandelt. Den primären Endpunkt einer SDAI-Remission erreichten nach 48 Wochen mit 38,4 und 44,8 % vergleichbar viele Patienten, die Nicht-Unterlegenheit der niedrigeren MTX-Dosis (dies galt auch für den HAQ und die Röntgenprogression) anzeigend. (4) Direkt übertragbar sind die Daten dieses rein asiatischen Kollektivs nicht, jedoch kann in Kombination mit einem bDMARD wohl tatsächlich eine niedrigere MTX-Dosis von ca. 10 mg gewählt werden.

Noch für viele Diskussion sorgen dürfte die von Maarten Boers, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen vorgestellte pragmatische, randomisierte, placebokontrollierte GLORIA-Studie, in der über 2 Jahre eine Add-on-Therapie mit GK (Prednisolon 5 mg/Tag) mit Placebo bei 451 Patienten >65 Jahre (im Mittel 72 Jahre, 2,1 Komorbiditäten) mit etablierter RA (Krankheitsdauer im Mittel 11 Jahre, DAS28 4,5, 90 % mit Gelenkschäden) verglichen wurde (79 % auf DMARD-Therapie, davon 14 % auf einem bDMARD). Die Studie schlossen 63 (Low-dose-GK) bzw.

61 % der Patienten ab. Nach 2 Jahren hatten die GK-Patienten einen signifikant niedrigeren DAS28 (-0,37 Punkte; p<0,0001) und geringere Progression von Gelenkschäden (-1,7 Punkte; p=0,003), wobei sich die Vorteile des GK vor allem im ersten Jahr zeigten. Erkauft wurde dies mit 24 % mehr unerwünschten Ereignissen, überwiegend handelte es sich um nicht-schwere Infektionen. (5) Die Autoren der kürzlich veröffentlichten Studie

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80 70 Anteil von Patienten (%)

Kollegen. In der großen skandinavischen Studie wurden 812 Patienten mit früher, therapienaiver RA (DAS28 >3,2 und RF/ ACPA+/CRP >10 mgl) im Verhältnis 1:1:1:1 auf MTX kombiniert mit entweder GK (mit Ausschleichen bis Woche 36) oder Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und i.a.-GK-Injektionen (=aktive konventionelle Therapie, ACT), Certolizumab Pegol, Abatacept oder Tocilizumab randomisiert, ko-primäre Endpunkte in Woche 48 waren eine CDAI-Remission ≤2,8 und die Veränderung der Röntgenprogression ab Baseline (ΔvdHSS). Eine Remission in Woche 48 erreichten 59,3 % (MTX plus Abatacept), 52,3 % (MTX plus Certolizumab), 51,9 % (MTX plus Tocilizumab) und 39,2 % der Patienten mit der ACT (Abb.). Ein Nachweis der signifikanten Überlegenheit gegenüber der ACT wurde für Abatacept (adj. Differenz +20,1 %; p<0,001) und Certolizumab (+13,1 %; p=0,021), aber nicht Tocilizumab (+12,7 %; p=0,030) erbracht. Bei der (nur sehr geringen) Röntgenprogression zeigten sich keine relevanten Unterschiede. (3) Bei vernachlässigbaren Unterschieden in der Sicherheit spricht dennoch viel für das übliche Vorgehen, erst im zweiten Schritt MTX um ein bDMARD zu ergänzen.

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ACT

Certolizumab Abatacept Tocilizumab + MTX + MTX + MTX

Abb.: NORD-STAR: CDAI-Remission in Woche 48 unter MTX in Kombination mit einer ACT, Certolizumab, Abatacept oder Tocilizumab (3) (6) werten die Ergebnisse als Argument zugunsten einer langfristigen Low-dose-GK-Therapie bei älteren RA-Patienten, dies kann man sicher auch anders sehen und sich die Frage stellen, ob nicht auch in diesem Kollektiv eine bessere Versorgung mit bDMARDs nicht die bessere Wahl wäre.

Kurz und kompakt Dass eine therapiebedürftige Depression bei RA-Patienten mit einem 6-fach erhöhten Sterblichkeitsrisiko assoziiert ist, wiesen Jens Kristian Pedersen, Odense (Dänemark), und Kollegen in einem RA-Kollektiv des DANBIO-Registers nach. Von 11.071 Patienten hatten 10 % ein Antidepressivum erhalten, überwiegend Frauen (71 %) und solche mit seropositiver RA (61 %). Am höchsten war das adjustierte Mortalitätsrisiko bei unter 55-Jährigen (HR 6,66). Nach 10 Jahren zeigte sich eine kumulative Sterblichkeit von 37,5 vs. 12,5 % bei RA-Patienten mit und ohne Depression. (7) Hinzuweisen ist auch auf eine gut gemachte Studie von Giovanni Adami, Verona (Italien), und Kollegen zum Risiko von Luftverschmutzung (i. e. Feinstaubbelastung) für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen (AID). Die chronische Exposition auf Feinstaub PM10 war nach Adjustierung mit einem erhöhten Risiko für RA (Odds ratio, OR 1,41), aber nicht anderen AID assoziiert, hohe PM2.5-Werte ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für RA (OR 1,56), aber auch Kollagenosen und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. (8) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 526 (Poster POS0531) 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 48-49 (Abstr. OP0070) 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 38-40 (Abstr. OP0058) 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 42-43 (Abstr. OP0062) 5 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 180 (Abstr. OP0270) 6 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221957 7 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 46-47 (Abstr. OP0067) 8 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 49-50 (Abstr. OP0071)

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update der EULAR-Empfehlungen 2022 Das auf dem EULAR-Kongress 2022 in Kopenhagen von Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien (Österreich), für die Mitglieder der Task Force vorgestellte Update der EULAR-Empfehlungen zum Therapiemanagement der rheumatoiden Arthritis (RA) enthält gegenüber der letzten Fassung aus 2019 nur relativ wenige Neuerungen. Wichtigste Punkte sind beim Therapiestart der Umgang mit Glukokortikoiden (GK) in Kombination mit Methotrexat (MTX) sowie nach inadäquatem Ansprechen auf MTX bzw. csDMARDs die Neubewertung der Januskinase-Inhibitoren (JAKi) im Gefolge der ORAL Surveillance-Studie.

Den auf einem systematischen Literaturreview zur Effektivität und Sicherheit von DMARDs basierenden neuen Empfehlungen zum RA-Management vorangestellt werden unverändert fünf übergreifende Prinzipen.

Die Empfehlungen im Überblick Im Vergleich zur EULAR-Leitlinie aus 2019 sind es nun 11 spezifische Empfehlungen zum Einsatz von csDMARDs, GK, bDMARDs (TNFi, Abatacept, Rituximab, IL-6Ri und biosimilaren [bs]DMARDs) sowie tsDMARDs (JAKi). Unverändert blieben die ersten fünf Empfehlungen: (1) Eine csDMARD-Therapie soll gestartet werden, sobald eine RA diagnostiziert wurde. (2) Die Therapie soll auf das Erreichen des Ziels einer anhaltenden Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität bei jedem Patienten abzielen. (3) Eine Verlaufskontrolle bei aktiver RA sollte regelmäßig (alle 1-3 Monate) erfolgen; stellt sich spätestens drei Monate nach Therapiebeginn keine Besserung um ≥50 % ein oder bei Verfehlen des Therapieziels nach sechs Monaten sollte die Therapie angepasst werden. (4) MTX sollte Bestandteil der ersten Therapiestrategie sein. (5) Bei Patienten mit Kontraindikation oder früher Intoleranz gegen MTX sollten Leflunomid oder Sulfasalazin als Bestandteil der ersten Therapiestrategie erwogen werden.

Die erste Änderung gab es bezüglich des Einsatzes von GK, der laut ACR möglichst ganz vermieden werden sollte, um langfristige Risiken zu verhüten. So weit ging die EULAR nicht. So wird u. a. in Anbetracht der Ergebnisse der NORD-STAR-Studie noch mehr Evidenz für den Start mit MTX plus GK gesehen, jedoch wird jetzt noch stärker die Notwendigkeit einer schnellen Dosisreduktion (und Beendigung!) von GK betont: (6) GK sollten kurzzeitig beim Start oder der Anpassung einer csDMARDTherapie erwogen werden, in verschiedenen Dosierungen bzw.

Administrationswegen; ein Ausschleichen bzw. Stoppen sollte aber sobald klinisch möglich erfolgen. Keine Änderung gab es bei Empfehlung (7): Wird das Behandlungsziel mit der ersten csDMARD-Strategie nicht erreicht, sollten bei Abwesenheit negativer prognostischer Faktoren andere csDMARDs erwogen werden. Anders war dies bei der nachfolgenden Empfehlung zum Vorgehen bei Vorliegen prognostisch negativer Faktoren – hier wurden eingehend die Konsequenzen aus der ORAL Surveillance-Studie zum (bei Risikopatienten) erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Malignitä-

ten unter Tofacitinib erörtert. In Patientenregistern wurde eine solche Risikosteigerung gegenüber bDMARDs bislang nicht gesehen. Ob es sich um einen Klasseneffekt handelt, bleibt bis auf Weiteres offen, eine entsprechende Studie zu Baricitinib läuft noch. Klar scheint derzeit nur durch einen Quervergleich zu einer ähnlichen Sicherheitsstudie mit Tocilizumab (ENTRACTE), dass das potenziell erhöhte MACE-Risiko nicht über die Hemmung von IL-6 vermittelt wird. Entschieden hat man sich letztlich bei Empfehlung (8) neu für eine Sicherheitsvariante: Wird das Therapieziel mit der ersten csDMARD-Strategie verfehlt und liegen negative prognostische Faktoren vor, sollte ein bDMARD beigefügt werden; JAK-Inhibitoren können erwogen werden, aber relevante Risikofaktoren (*Alter >65 Jahre, früheres oder aktuelles Rauchen sowie andere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse, Malignitäten und thromboembolische Ereignisse) müssen berücksichtigt werden. Fast unverändert blieb Empfehlung (9): Sowohl bDMARDs als auch tsDMARDs sollten mit einem csDMARD kombiniert werden; bei Patienten, bei denen eine Ko-Medikation mit csDMARDs nicht möglich ist, werden einige Vorteile für IL-6-Ri und tsDMARDs* im Vergleich zu anderen bDMARDs gesehen. Leicht umgestellt wurde die Empfehlung (10), nachdem sich Hinweise fanden, dass nach Versagen eines IL-6-Ri (analog zu den TNFi) auch das selbe Wirkprinzip gute Ergebnisse liefern kann: Nach Versagen eines bDMARDs oder tsDMARDs sollte die Therapie mit einem anderen bDMARD oder tsDMARD erwogen werden; nach Versagen auf einen TNFi/IL-6-Ri können Patienten auf ein Medikament mit anderem Wirkmechanismus oder eine zweite Anti-TNF- oder Anti-IL-6-Therapie eingestellt werden.

Zusammengefasst zu einer Empfehlung (11) wurden die vorherigen Empfehlungen 11 und 12, hier wird in Bezug auf eine Dosisreduktion von DMARDs jetzt klar betont, dass zuvor GK nicht nur reduziert, sondern abgesetzt sein sollten: Ist ein Patient nach Absetzen des GK in anhaltender Remission, kann eine Dosisreduktion von DMARDs (bDMARDs, tsDMARDs und/ oder csDMARDs) erwogen werden. Als Fazit kann gezogen werden, dass das 2022er EULAR-Update zum RA-Management recht gut den aktuellen Wissensstand wiedergibt, was auch an den hohen Evidenzgraden und Übereinstimmungsraten abzulesen ist. m

Quelle: EULAR Recommendations Session, 1. Juni 2022

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2022 Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress wurden erneut interessante Beiträge zur Thema Bildgebung vorgestellt und diskutiert. Im Abstractband finden sich unter dem Suchbegriff „Imaging“ insgesamt 118 Einzelbeiträge.

Französische Experten gingen der Frage des diagnostischen Nutzens der 18F-FDG PET/CT bei Polymyalgia rheumatica (PMR) nach. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurden Patienten mit neu aufgetretener PMR (n=75) mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit u. a. Sarkoidose, Neoplasie oder einer Infektion (n=75) verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass PMR-Patienten häufiger hypermetabolische Befunde aufwiesen als die Kontrollgruppe. Die Autoren schließen daraus, dass die 18F-FDG PET/CT eine sensitive bildgebende Methode bei PMR darstellt. (1) Eine italienische Gruppe führte eine prospektive Studie bei Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA) mit dem Ziel durch, den klinischen und metabolischen Effekt von Glukokortikoiden, csDMARDs (Azathioprin, Methotrexat) oder Tocilizumab mittels 18F-FDG PET zu beurteilen. 47 RZA-Patienten mit 77 verschiedenen Therapiezyklen und ≥2 PET-Untersuchungen wurden eingeschlossen. Die Autoren schlussfolgern, dass Tocilizumab langfristig signifikant mehr den Gefäßmetabolismus reduziert als konventionelle Therapien. Eine generell geringere metabolische Aktivität war unabhängig von der Art der Therapie als Ausdruck des therapeutischen Ansprechens nachweisbar. (2) US-amerikanische Rheumatologen stellten eine Untersuchung zur ösophagealen Beteiligung bei der progressiven systemischen Sklerose und deren Verhältnis zur Progression einer interstitiellen Lungenerkrankung (SSC-ILD) vor. Es wurde untersucht, ob die vom Patienten berichtete Refluxsymptomatik einer erosiven Ösophagitis (GERD) oder die quantitative radiografische Messung ösophagealer Parameter prädiktiv für die Schwere und Progression einer SSc-ILD sein könnte. Die 142 Patienten waren Teil der SLS II-Studie (MMF versus Cyclophosphamid). Die Ergebnisse zeigten, dass vom Patienten berichtete Refluxsymptome unabhängig mit einem Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren Fibrose der ILD unter Therapie assoziiert sind. Der maximale ösophageale Durchmesser und die Messung weiterer ösophagealer Areale korrelierten nicht mit Scores für den Reflux und waren nicht in der Lage, die Schwere oder Progression der SSc-ILD vorherzusagen. (3) Ein französische Gruppe ging der Frage der zervikalen Beteiligung bei ankylosierender Spondylitis (AS) nach. Das Ziel der Studie war, die erhobenen radiologischen Befunde bei der zer-

Prof. Dr. Herbert Kellner vikalen Beteiligung der AS zu untersuchen und ihre Assoziation mit biologischen Parametern zu prüfen. Die Röntgenbilder wurden gemeinsam von einem Rheumatologen und Radiologen beurteilt. Es wurden Befunde an der HWS von 113 AS-Patienten (mittlere Krankheitsdauer 13 Jahre, 85 % HLA-B27 positiv) vorgestellt. Bei den 86 Patienten mit radiologischen Veränderungen an der HWS fanden sich bei 83 % Syndesmophyten, 86 % eine Facettengelenksbeteiligung und 24 % Veränderungen am hinteren Längsband. Bei 13 Patienten war eine Ankylose ohne Syndesmophytenbildung an den Facettengelenken nachweisbar. 26 Patienten wiesen keine zervikale Beteiligung auf. Ein positiver HLA-B27-Status war signifikant assoziiert mit einer Beteiligung der Facettengelenke im zervikalen und lumbalen Bereich. Es fand sich bei der HWS-Manifestation keine Assoziation mit Psoriasis. Die Autoren schließen aus der Studie, dass eine zervikale Beteiligung mit 76 % bei einer Population mit schwerer AS häufig ist. Bei fehlendem Nachweis von Syndesmophyten im HWS-Bereich ist eine zervikale Beteiligung in der Regel schwieriger zu diagnostizieren. AS-Patienten mit HWSBeschwerden und eingeschränkter zervikaler Mobilität sollten daher gezielt untersucht werden. (4) m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

Literatur: 1 Casadepax-Soulet C et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 1039 (Poster POS1397) | 2 Iorio L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 696 (Poster POS0813) | 3 Volkmann E et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 718-719 (Poster POS0852) | 4 Carvès S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 804-805 (Poster POS0993)

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SPONDYLOARTHRITIDEN EINSCHLIESSLICH PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom EULAR 2022 Der EULAR-Kongress 2022 in Kopenhagen bot zahlreiche Neuigkeiten zur axialen Spondyloarthritis (axSpA), vom Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen über die Aktualisierung des Core Set für axSpA, Studien zum Einfluss von NSAR auf die röntgenologische Progression, jeweils zwei Phase-III-Studien zu dem Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab bzw. Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib bis hin zur bildgebenden Diagnostik. Zur Psoriasis-Arthritis (PsA) wurden ebenfalls zwei Phase-IIIStudien zur dualen IL-17A/F-Blockade sowie eine Phase-II-Studie zu dem „small molecule“ IL-17A-Inhibitor Izokibep vorgestellt.

AxSpA: Update der ASAS-EULAR Behandlungsempfehlungen Auf dem Kongress wurden erstmalig die neuen ASAS/EULAREmpfehlungen für die Behandlung der axialen SpA vorgestellt.

Wie in der bisherigen Version wird auch in der aktuellen Leitlinie das gesamte Spektrum einschließlich der nicht-röntgenologischen und röntgenologischen (nr-/r-) axSpA abgedeckt.

NSAR bleiben die pharmakologische Therapie der ersten Wahl, gefolgt von TNF-, IL-17- oder JAK-Inhibitoren. Die JAKInhibitoren sind neu im Behandlungsalgorithmus und wurden entsprechend dem Zulassungsstatus auf die gleiche Stufe mit TNF- und IL-17-Inhibitoren platziert, es wird jedoch auf die übliche Praxis mit dem vorrangigen Einsatz von TNF- und IL17-Inhibitoren nach NSAR-Versagen verwiesen. Zudem wurde die vorrangige Rolle des ASDAS für die Beurteilung der Krankheitsaktivität und des Therapieansprechens gestärkt. Neu ist außerdem die Betonung der Rolle von extramuskuloskelettalen Manifestation bei der Wahl der Therapie (z. B. monoklonale Antikörper gegen TNF bei der anterioren Uveitis und chronischentzündlichen Darmerkrankungen [CED], IL-17-Inhibitoren bei einem klinisch relevanten Hautbefall im Rahmen der Psoriasis).

Bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie sollte als erstes die Diagnose (bzw. die Ursachen von persistierenden Beschwerden) überprüft werden. Nur wenn eine aktive axSpA bestätigt werden kann, sollte ein Wechsel auf ein anderes Medikament (aus der gleichen oder anderen Gruppe) erfolgen. Bei einer stabilen Remission (über 6 Monate oder länger) kann eine Therapiedeeskalation im Falle von TNF- oder IL-17-Inhibitoren versucht werden; zu den JAK-Inhibitoren konnte hierbei (wegen fehlender Daten) keine Empfehlung ausgesprochen werden. (1)

Instrumente im Core Set für die Beurteilung der axialen SpA Im letzten Jahr wurden die Domänen des 20 Jahre alten Core Outcome Set für axSpA aktualisiert. Im nächsten Schritt wurden die konkreten Instrumente für die jeweiligen Domänen definiert. Zum aktualisierten Core Set gehören sieben Instrumente für sechs Bereiche, die für alle Studien obligatorisch sind: ASDAS und globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten auf einer numerischen Ratingskala (NRS) für die Krankheitsaktivität, Rückenschmerzen auf NRS für Schmerzen, Schweregrad und Dauer der Morgensteifigkeit kombiniert für

Prof. Dr. Denis Poddubnyy die Morgensteifigkeit, Fatigue auf NRS für Müdigkeit, BASFI für die körperliche Funktion und der ASAS Health Index für die globale Funktionsfähigkeit und Gesundheit. Es gibt 9 zusätzliche Instrumente für Studien mit DMARDs: zwei MRTScores (SPARCC für die Sakroiliakalgelenke [SIG] und für die Wirbelsäule) für die Krankheitsaktivität, die drei extramuskuloskelettalen Manifestationen Uveitis, CED und Psoriasis, die gemäß den ASAS-Empfehlungen erfasst werden, die drei peripheren Manifestationen (Anzahl geschwollener Gelenke aus 44, MASES und Anzahl der Finger oder Zehen mit Daktylitis) und der modifizierte Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) für strukturelle Schäden. Darüber hinaus wurden 11 weitere Instrumente von der ASAS gebilligt und können zusätzlich in axSpA-Studien verwendet werden: BASDAI, CRP, Berlin MRT-Scores für die Krankheitsaktivität, nächtliche Schmerzen auf NRS, Schweregrad (BASDAI Frage 5) und Dauer (BASDAI Frage 6) der Morgensteifigkeit, SF-36 für die allgemeine Funktionsfähigkeit und Gesundheit, Anzahl geschwollener Gelenke (aus 66) und SPARCC Enthesitis für periphere Manifestationen und MRT-Erosionenscore (SPARCC SSS) für strukturelle Schäden. Es ist davon auszugehen, dass die genannten Instrumente den Standard für die Beurteilung der Wirksamkeit von Medikamenten in den nächsten Jahren bilden werden. (2)

Können NSAR die radiografische Progression verlangsamen?

Mit dieser klinisch relevanten Frage haben sich zwei EULARBeiträge beschäftigt. Im ersten wurden die Ergebnisse der ran-

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In der zweiten Arbeit wurde der Einfluss von NSAR (sowohl von selektiven COX-2- als auch von nicht-selektiven COX-Inhibitoren) auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule bei axSpA-Patienten in der GESPIC-Kohorte untersucht. Auf der Grundlage der Verfügbarkeit von mindestens zwei Sätzen von Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule während der 10-jährigen Nachbeobachtung wurden 243 Patienten mit axSpA (130 mit nr- und 113 mit r-axSpA) in diese Analyse einbezogen. Die Patienten lieferten insgesamt 540 2-Jahres-Röntgenintervalle, die mittels mSASSS bewertet wurden. NSAR-Typ, Tagesdosis und Häufigkeit der Einnahme wurden bei den Besuchen erfasst. Der ASAS-Index der NSAR-Einnahme (0-100), der sowohl die Dosis als auch die Dauer der Einnahme berücksichtigt, wurde für die Intervalle berechnet. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer höheren NSAR-Einnahme und einer Verzögerung des radiologischen Fortschreitens der Wirbelsäule wurde in einer bereinigten multivariablen GEE-Längsschnittanalyse festgestellt. Dieser Effekt war hauptsächlich Patienten mit r-axSpA zuzuschreiben. Die mSASSS-Progression war bei Patienten, die COX-2 Inhibitoren (unabhängig von der Dosis) einnahmen, numerisch niedriger als bei Patienten, die mit nicht-selektiven NSAR behandelt wurden. (4) Zusammenfassend liefern die beiden Studien neue Evidenz über den Effekt von NSAR (und insbesondere von COX-2-Inhibitoren) auf die radiografische Progression bei der axSpA.

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Insgesamt scheint der Effekt allerdings nicht sehr groß zu sein, weshalb man weiterhin die NSAR-Gabe nur bei axSpA-Patienten empfiehlt, die eine klinische Indikation (d. h. Symptome wie Schmerz und Steifigkeit) für diese Medikamentengruppe haben.

IL-17A/F-Blockade zeigt positive Phase-III-Daten bei axSpA Der IL-17A und F-Inhibitor Bimekizumab (BKZ) wurde nach positiven Phase-II-Daten in zwei Phase-III-Studien bei der raxSpA (=ankylosierende Spondylitis, AS) (BE MOBILE 2) sowie bei nr-axSpA getestet. Die AS-Studie BE MOBILE 2 umfasste eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase und eine 36-wöchige offene Phase. Die Patienten waren ≥18 Jahre alt, erfüllten die modifizierten New York-Kriterien für AS und hatten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie eine aktive Erkrankung (BASDAI ≥4, Rückenschmerz ≥4). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf BKZ 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo (PBO). Ab Woche 16 erhielten alle Patienten BKZ 160 mg Q4W. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 untersucht. In Woche 16 wurden der primäre (ASAS40: 44,8 % BKZ vs. 22,5 % PBO; p<0,001) und alle sekundären Endpunkte erreicht. Zudem führte BKZ im Vergleich zu PBO zu einer erheblichen Verringerung des CRP in Woche 2 und der Entzündung des Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule im MRT in Woche 16. Zu Woche 24 hatten ≥50 % der Patienten einen ASDAS <2,1 erreicht und auch der Anteil von Patienten mit ASAS40-Ansprechen stieg noch weiter an. (Abb. 2). (5) Die nr-axSpA-Studie BE MOBILE 1 hatte ein ähnliches Design und hat gleichzeitig mit der BE MOBILE 2 rekrutiert, sodass Patienten je nach Einschätzung des Röntgenbildes der Sakroiliakalgelenke entweder in die eine oder in andere Studie eingeschlossen werden konnten. Die Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten einen BASDAI ≥4 und Rückenschmerzen ≥4 sowie Sakroiliitis im MRT und/oder erhöhtes CRP zum Zeitpunkt des →

p=0,79

2,0

1,7 ± 3,5 mSASSS-Veränderung

domisierten, kontrollierten CONSUL-Studie vorgestellt. Deren Ziel war es, die Effekte einer Behandlung mit dem COX-2-selektiven NSAR Celecoxib (CEL) in Kombination mit dem TNFInhibitor Golimumab (GOL) im Vergleich zum TNF-Inhibitor (GOL) allein auf das Fortschreiten struktureller Schäden an der Wirbelsäule (röntgenologische Progression) über einen Zeitraum von 2 Jahren bei Patienten mit r-axSpA zu untersuchen.

Eingeschlossen wurden Patienten mit r-axSpA und hoher Krankheitsaktivität (BASDAI ≥4), NSAR-Versagen und Risikofaktoren für eine röntgenologische Progression in der Wirbelsäule: CRP >5 mg/l und/oder ≥1 Syndesmophyt(en). Die Studie bestand aus zwei Phasen: einer 12-wöchigen Run-in-Phase, in der alle eingeschlossenen Patienten mit GOL 50 mg alle 4 Wochen s.c. behandelt wurden, gefolgt von einer 96-wöchigen kontrollierten Behandlungsphase, in der Patienten, die eine BASDAI-Verbesserung von ≥2 Punkten erreichten, nach dem Zufallsprinzip den Armen GOL + CEL 2x 200 mg/Tag (BID) oder GOL allein zugeteilt wurden. Der primäre Endpunkt war die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule, die anhand der Veränderung im mSASSS nach 108 Wochen bewertet wurde. Insgesamt wurden 128 Patienten in die Run-in-Phase aufgenommen. 109 Patienten erfüllten das BASDAI-Ansprechkriterium in Woche 12 und wurden im Verhältnis 1:1 (54 vs. 55) auf GOL + CEL oder GOL allein randomisiert; 97 (45 vs. 52) Patienten schlossen die Studie in Woche 108 ab. Die mSASSSVeränderung nach 108 Wochen betrug 1,1 (±3,0) bzw. 1,7 (±3,5) in den Gruppen GOL + CEL bzw. GOL allein (p=0,79) (Abb. 1).

Neue Syndesmophyten traten bei 11 bzw. 25 % der Patienten in den Gruppen GOL + CEL bzw. GOL allein auf (p=0,12). (3)

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1,5 1,1 ± 3,0 1,0

0,5

0,0

n=54

n=55

Golimumab + Celecoxib

Golimumab alleine

Abb. 1: CONSUL-Studie: mSASSS-Veränderung unter Golimumab und Celecoxib cs. Golimumab alleine nach 2 Jahren (3)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

Einschlusses in die Studie. Zu Woche 16 wurden der primäre (ASAS40: 47,7 % BKZ vs. 21,4 % PBO; p<0,001) und alle sekundären Endpunkte erreicht. Auch in diese Studie führte BKZ zu einer signifikanten Reduktion von objektiven Entzündungszeichen (CRP, aktive Entzündung im MRT). Es gab in beiden Studien keine neuen, besorgniserregenden Sicherheitssignale. (6) Es ist somit zu erwarten, dass Bimekizumab zeitnah für die axSpA zugelassen wird. Es bleibt jedoch weiterhin unklar, ob die IL-17A/F-Blockade bei Patienten mit axSpA mehr Vorteile bringt als die IL-17A Blockade. Entsprechende Studien werden für die Beantwortung dieser Frage dringlich benötigt.

JAK-Inhibition bei nr-axSpA und bei AS nach bDMARD-Versagen Neue Daten wurden auf dem Kongress zur JAK-1-Hemmung mit Upadacitinib präsentiert. Bisher ist die Substanz (neben dem Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib) nur für die Indikation AS zugelassen, basierend auf positiven Daten einer Phase-II/IIIStudie bei TNFi-naiven AS-Patienten. SELECT-AXIS 2 wurde im Rahmen eines Masterprotokolls durchgeführt, das zwei unabhängige Studien umfasst, eine in einer AS-Population mit unzureichendem Ansprechen auf bDMARDs und eine in einer nr-axSpA-Population. In die nr-axSpA-Studie wurden Erwachsene ≥18 Jahre mit einer klinischen Diagnose von nr-axSpA eingeschlossen (die auch die ASAS-Klassifizierungskriterien für axSpA von 2009 erfüllten, aber nicht das radiologische Kriterium der modifizierten New York-Kriterien für AS), die objektive Anzeichen einer aktiven Entzündung (aktive Entzündung im MRT und/oder positives CRP) aufwiesen, und die bei Studienbeginn einen BASDAI ≥4 und Rückenschmerzen ≥4 auf einer 0-10 NRS hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten während eines 52-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums einmal täglich (QD) oral Upadacitinib (UPA) 15 mg oder PBO. Eine signifikant höhere ASAS40-Ansprechrate (der primäre Endpunkt) in Woche 14

Patienten mit ASAS40 (%)

In die AS bDMARD-IR-Studie wurden Erwachsene ≥18 Jahre mit AS eingeschlossen, die die modifizierten New York-Kriterien für AS erfüllten, bei Studienbeginn einen BASDAI ≥4 und Rückenschmerzen ≥4 auf einer 0-10 NRS aufwiesen und ein unzureichendes Ansprechen (oder Intoleranz) auf ein oder zwei bDMARDs (TNF-Inhibitor oder IL-17-Inhibitor) hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten während des 14-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums QD oral UPA 15 mg oder PBO. Signifikant mehr Patienten erreichten den primären Endpunkt des ASAS40-Ansprechens in Woche 14 mit UPA im Vergleich zu PBO (45 vs. 18 %; p<0,0001) (Abb. 3). Alle multiplizitätskontrollierten sekundären Endpunkte erreichten bei Woche 14 statistische Signifikanz für UPA gegenüber PBO. Es gab keine neuen Sicherheitssignale. (8) Somit kann damit gerechnet werden, dass Upadacitinib für die Indikation nr-axSpA bald zugelassen wird. Des Weiteren stellt Upadacitinib eine wirksame Therapieoption nach dem Versagen von bDMARDs bei der r-axSpA (AS) dar.

Bildgebung für die Diagnose der axSpA Die ASAS-Gruppe hat zwei relevante Sätze von Empfehlungen zur Durchführung und Befundung von Bildgebung (mit einem Fokus auf die MRT) vorgestellt. Beim Verdacht auf axiale SpA werden 4 MRT-Sequenzen in zwei Schnittführungen empfohlen: eine semikoronare T1-gewichtete Sequenz für strukturelle Veränderungen), T2-gewichtete Sequenz mit Fettsuppression (z. B. STIR oder TIRM) für aktive entzündliche Veränderungen, sowie eine erosions-sensitive Sequenz (z. B. 3D Gradient-Echo oder VIBE). Zusätzlich wird eine semiaxiale T2-gewichtete Sequenz mit Fettsuppression empfohlen für eine bessere Dar-

Placebo → Bimekizumab 160 mg Q4W (n=111) Bimekizumab 160 mg Q4W (n=221)

100

Doppelblinde Phase

80

Fortsetzungsphase 56,8

60 44,8

53,8

40 20 0

wurde mit UPA gegenüber PBO erreicht (45 gegenüber 23 %; p<0,0001). Eine statistische Signifikanz wurde auch bei den meisten sekundären Endpunkten (außer BASMI und MASES) in Woche 14 für UPA im Vergleich zu PBO erreicht. (7)

22,5

0

4

8

12 16 Zeit (Wochen)

20

24

Abb. 2: BE MOBILE 2-Studie (r-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo bis Woche 16 und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Bimekizumab) (5)

Placebo (n=209) Upadacitinib 15 mg QD (n=211)

100

Patienten mit ASAS40 (%)

64

80 p<0,0001 60 34

40

41

45

22 12

20 0

6 0

1

12

7

4 2

4

13 8 Zeit (Wochen)

15 12

18 14

Abb. 3: SELECT-AXIS-2-Studie (AS/r-axSpA, nach bDMARDVersagen): ASAS40-Ansprechen unter Upadacitinib vs. Placebo bis Woche 14 (primärer Endpunkt) (8)

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stellung von aktiven entzündlichen Veränderungen in hinteren Gelenksabschnitten. Eine flächendeckende Implementierung dieser Empfehlung in die klinische Routine würde zweifellos die Diagnose und die Differentialdiagnose der axSpA verbessern. (9) Dr. Torsten Diekhoff präsentierte auf dem Kongress die Ergebnisse einer Initiative zur Standardisierung des Informationsflusses bei der Bildgebung beim Verdacht auf axiale SpA. Die internationale Task Force hat hierzu 6 Empfehlungen zu Bildgebungs-Anfragen und 11 Empfehlungen zum radiologischen Bericht entwickelt. Auch diese Arbeit sollte dazu beitragen, dass die radiologischen Berichte bei Patienten mit (Verdacht auf) axiale SpA standardisierter und klarer für Rheumatologen werden. (10)

Psoriasis-Arthritis: Zwei Phase-III-Studien zu IL-17A/F-Blockade Auf dem Kongress wurden zwei wichtige Phase-III-Studien zur IL-17A und F-Blockade mit Bimekizumab bei PsA vorgestellt.

Die BE OPTIMAL Studie wurde als Late Breaking Abstract vorgestellt. Diese Studie umfasste eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte und eine 36-wöchige therapieblinde Phase. Die eingeschlossenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, bDMARD-naiv und hatten eine aktive PsA mit ≥3 schmerzhaften und ≥3 geschwollenen Gelenken. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2:1 randomisiert auf BKZ 160 mg Q4W, PBO oder Adalimumab (ADA; Referenzarm) 40 mg Q2W. Ab Woche 16 erhielten die PBO-Patienten BKZ 160 mg Q4W. Den primären Endpunkt – ein ACR50-Ansprechen in Woche 16 – erreichten 43,9 % Patienten unter BKZ vs. 10,0 % unter PBO (p<0,001), unter ADA waren es 45,7 %. (11) Interessanterweise ähneln diese Studiendaten den Ergebnissen von Head-to-Head-Studien mit IL-17A Inhibitoren (Ixekizumab vs. Adalimumab und Secukinumab vs. Adalimumab) mit besserem Hautansprechen unter der IL-17-Blockade (PASI 90), aber vergleichbarem muskuloskelettalen Ansprechen (ACR50) auf die IL-17- und TNFBlockade.

Auch nach einem TNF-Versagen kann man mit einem guten Ansprechen auf die IL-17A/F- Blockade rechnen, wie eine weitere Studie mit Bimekizumab (BE COMPLETE) zeigte. In die Studie wurden erwachsene (≥18 Jahre) Patienten mit aktiver PsA (≥3 schmerzhafte und ≥3 geschwollene Gelenke) einge-

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schlossen, die auf eine Vorbehandlung mit 1 oder 2 TNF-Inhibitoren nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf BKZ 160 mg Q4W oder PBO randomisiert. Nach 16 Wochen wurden unter Bimekizumab der primäre Endpunkt (ACR50: 43,4 % BKZ vs. 6,8 % PBO; p<0,001) und alle sekundären Endpunkte erreicht. (12) Nachdem in allen auf dem EULAR zu Bimekizumab präsentierten Phase-III-Studien keine relevanten Sicherheitssignale auftraten (auch Candidiasis scheint kein großes Problem zu sein), ist auch hier von einer zügigen Zulassung auszugehen.

Auch bei PsA wäre ein direkter Vergleich mit IL-17A-Inhibitoren hilfreich.

Ein neuer IL-17 Inhibitor bei der PsA Izokibep ist ein kleines Molekül, das in der Lage ist, eine Antikörper-ähnliche Blockade von IL-17A zu erzielen. Eine relativ kleine Größe (etwa ein Zehntel der Antikörper-Größe) kann mit einigen (potentiellen) Vorteilen einhergehen, wie z. B. einer besseren Gewebegängigkeit und einer geringeren Immunogenität. Dr. Frank Behrens präsentierte in Kopenhagen eine Phase-II-Studie zu Izokibep bei PsA. In der prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppen-Dosisfindungsstudie wurden 80 mg oder 40 mg Izokibep (Q2W) s.c. im Vergleich zu Placebo bis Woche 16 und dosisgesteuert bis Woche 46 verabreicht. Die Patienten mussten ≥3 geschwollene und ≥3 schmerzhafte Gelenke sowie ein unzureichendes Ansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit NSAR, einem csDMARD oder TNF-Inhibitor aufweisen. In Woche 16 betrug die ACR50-Ansprechrate 52 % in der Izokibep 80 mg-Gruppe, 48 % in der 40 mg-Gruppe und 13 % in der Placebogruppe. (13) Von einer Weiterentwicklung von Izokibep in Phase-III ist auszugehen. m

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

Quellen: 1 Ramiro S et al., Update of the ASAS/EULAR Recommendations on the management of axial spondyloarthritis - EULAR Recommendations session, 1. Juni 2022 | 2 Navarro-Compán V et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 95-96 (Abstr. OP0148) | 3 Proft F et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 11 (Abstr. OP0018) | 4 Torgutalp M et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 14-15 (Abstr.

OP0021) | 5 van der Heijde D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 12-13 (Abstr. OP0019) | 6 Deodhar A, et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 772-773 (Poster POS0939) | 7 Deodhar A et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 9-10 (Abstr. OP0016) | 8 van der Heijde D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 403-403 (Poster POS0306) | 9 Lambert R et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 802-803 (Poster POS0989) | 10 Diekhoff T et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 97 (Abstr. OP0150) | 11 McInnes I et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 206-207 (Abstr. LB0001) | 12 Merola JF et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 167-169 (Abstr. OP0255) | 13 Behrens F et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 170-171 (Abstr. OP0258)

66

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

PSORIASIS-ARTHRITIS

Bimekizumab überzeugt in zwei Phase-III-Studien Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) nimmt die Flut an neuen Therapieoptionen kein Ende. Der duale Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab steuert nach zwei positiven Phase-III-Studien den Weg zur Zulassung an (nicht nur bei der PsA). Vielversprechend sind zudem die Phase-II-Daten zu dem neuartigen IL-17A-Inhibitor Izokipeb, der mit seiner geringen Molekülgröße und aufgrund seiner hohen Selektivität perspektivisch Secukinumab und Ixekizumab Konkurrenz machen könnte. Ein weiterer Themenkomplex auf dem Kongress war die Unterscheidung von axialer PsA und Spondyloarthritis (SpA).

Als Late-breaking Abstract von Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen vorgestellt wurden die 24-WochenErgebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie BE OPTIMAL, in der der IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab über 52 Wochen bei bDMARD-naiven Patienten mit aktver PsA geprüft wurde. Die Studie setzte sich aus einer 16-wöchigen doppelblinden und anschließend 36-wöchigen Therapie-verblindeten Phase zusammen. In die Studie eingeschlossen wurden insgesamt 852 bDMARD-naive Patienten ≥18 Jahre mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3; mindestens eine aktive psoriatische Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese) (im Mittel 48,7 Jahre, BMI 29,2, 46,8 % Männer, Zeit seit Diagnose 5,9 Jahre, SJC/TJC ca. 17/9,5), die im Verhältnis 3:2:1 auf s.c. Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W), Placebo oder s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (Q2W) als Referenz randomisiert wurden; ab Woche 16 wechselten die Placebo-Patienten auf Bimekizumab. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte (hierarchisch) in Woche 16 waren der ΔHAQ-DI, das PASI90-Ansprechen, ΔSF-36 PCS, minimale Krankheitsaktivität (MDA) sowie die radiografische Progression (ΔvdH-mTSS) und die Resolution von Enthesitis (LEI) und Daktylitis (LDI). Bis Woche 16 bzw. 24 blieben 821 (96,4 %) bzw. 806 (94,6 %) der Patienten in der Studie.

Placebo Bimekizumab 160 mg Q4W Adalimumab 40 mg Q2W

100

Patienten (%)

80

∆ = 33,9 % p<0,001

∆ = 58,4 % p<0,001 61,3

60 43,9

45,7

n=431

n=140

41,2

40 20 0

10,0 n=281

ACR50-Ansprechen (primärer Endpunkt)

2,9 n=140

n=217

n=68

PASI 90Ansprechen

Abb. 1: BE OPTIMAL: ACR50- und PASI 90-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo vs. Adalimumab in Woche 16 (1)

Der primäre Endpunkt ACR50-Ansprechen in Woche 16 wurde signifikant erreicht (43,9 vs. 10,0 %; p<0,001; Adalimumab 45,7 %), ebenso alle hierarchischen sekundären Endpunkte. Noch größer war die Differenz in Woche 16 etwa im PASI 90-Ansprechen (61,3 vs. 2,9 %; p<0,001; Adalimumab 41,2 %) (Abb. 1). Bis Woche 24 erreichten unter Bimekizumab und Adalimumab 65,4/70,7 %, 45,5/47,1 % und 29,2/30,0 % ein ACR20/50/70-Ansprechen, die in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellte Patienten holten rasch auf. Ein PASI 75/90/100-Ansprechen in Woche 24 erreichten analog 81,1/58,8 %, 72,8/ 47,1 % bzw. 56,2/38,2 % der Patienten. Eine MDA wiesen in Woche 16 je 45 % in den Verumarmen und in Woche 24 48,5 bzw. 47,9 % auf. Konsistent wurde eine Hemmung der strukturellen Progression nachgewiesen. Auch die Verträglichkeit war gut (Bimekizumab-assoziierte Candida-Infektionen waren mit 2,6 % selten), alle und schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren ähnlich verteilt. (1)

Bimekizumab vor und nach bDMARDs gleich effektiv Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PhaseIII-Studie BE COMPLETE, in der Bimekizumab bei PsA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren geprüft wurde, stellten Joseph F. Merola, Boston (USA), und Kollegen vor. In die Studie eingeschlossen wurden 400 Patienten mit aktiver PsA für ≥6 Monate, einem SJC/TJC je ≥3, ≥1 psoriatischen Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese sowie Versagen oder Intoleranz von 1-2 TNFα-Inhibitoren (für PsA oder Psoriasis). Die Teilnehmer (im Mittel 50,5 Jahre, BMI 29,8, 47,5 % Männer, Zeit seit Diagnose 9,5 Jahre, SJC/TJC ca. 19/10) wurden für 16 Wochen im Verhältnis 2:1 auf Bimekizumab 160 mg Q4W oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt war wiederum das ACR50-Ansprechen in Woche 16, wichtige sekundäre Endpunkte (hierarchisch) waren der ΔHAQ-DI, PASI 90, ΔSF-36 PCS und die MDA. 97 % der Patienten schlossen die 16-wöchige doppelblinde Studienphase ab.

Der primäre Endpunkt wurde mit 43,4 vs. 6,8 % (p<0,001) signifikant erreicht, das ACR50-Ansprechen auf Bimekizumab war somit fast identisch mit jenem in BE-OPTIMAL, obwohl 77 % der Patienten zuvor auf einen TNFα-Inhibitor versagt hatten.

Alle hierarchischen sekundären Endpunkte wurden erreicht, so ein PASI 90-Ansprechen in Woche 16 von 68,8 vs. 6,8 %

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(p<0,001) (Abb. 2). Das ACR20- bzw. ACR70-Kriterium erfüllten 67,0 bzw. 26,6 % der Bimekizumab-Patienten, einen PASI 75 82,4 vs. 10,2 %; eine MDA erreichten 44,2 vs. 6,0 % (p<0,001).

Auch bei der körperlichen Funktion zeigten sich signifikante Vorteile für den IL-17A/F-Inhibitor. Wieder zeigte sich ein recht gutes Sicherheitsprofil, therapieassoziierte UE wurden bei 40,1 vs. 33,3 % verzeichnet, eine orale Candidiasis trat erneut bei 2,6 % der Patienten unter Bimekizumab auf. (2) Zusammengefasst ist sicher von einer Zulassung von Bimekizumab auszugehen, gerade die hohen MDA-Raten stechen hervor. Das Hautansprechen ist exzellent, ob aber bei PsA relevant besser als bei IL-23- oder konventionellen IL-17A-Inhibitoren, das bleibt offen. Beim Gelenkansprechen fanden sich keine Vorteile gegenüber Adalimumab.

Neuer IL-17A-Inhibitor Izokibep überzeugt in Phase-II Über eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Parallelgruppen– und Dosisfindungsstudie zu Izokibep berichteten Frank Behrens, Frankfurt/M., und Kollegen.

In der Studie wurden 135 Patienten mit aktiver psA (SJC/TJC je ≥3) und Versagen auf NSAR oder csDMARD oder TNFαInhibitoren im Verhältnis 1:1:1 für 16 Wochen auf Izokibep 40 oder 80 mg Q2W oder Placebo randomisiert (im Mittel 48,5 Jahre, BMI 29,0, SJC/TJC 10 bzw. 17, Krankheitsdauer 7 Jahre, 13 % mit TNF-Versagen, 80 % begleitendes csDMARD). Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen von Izokibep 80 mg Q2W versus Placebo, sekundäre Endpunkte waren der ACR20/70, MDA, DAS28, DAPSA, SPARCC, LDI, PASI sowie die Verträglichkeit und Sicherheit.

Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht (p=0,0003) mit einem ACR50 bei 52 und 48 vs. 13 % (80/40 mg/Placebo) der Patienten (Abb. 3). Ein ACR20-Ansprechen erreichten 75 und 60 vs. 26 %, das ACR70-Kriterium erfüllten 20 und 32 vs.

67

5 %. Ein PASI 75/90-Ansprechen trat bei bis zu 85 bzw. 57 % der Patienten ein, eine vollständige Resolution der Enthesitis (LEI) bei 88 % (80 mg) – letzteres ist besonders bemerkenswert. Auch eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität (PsAID-Score) wurde beobachtet (41 und 31 vs. 12 %).

Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit jenem der konventionellen IL-17A-Inhibitoren, die Rate von UE bewegte sich auf Placeboniveau. Angesichts des starken Ansprechens von Haut, Gelenken und vor allem Enthesitis wird die Substanz in PhaseIII getestet werden, dann womöglich in einer noch höheren Dosierung. (3)

Axiale PsA: Spezifische Charakteristika im Fokus Ein viel diskutiertes Thema war die axiale PsA. Von den zahlreichen Vorträgen und Abstracts sei hier eine Interimsanalyse der prospektiven deutschen GESPIC Axial PsA-Kohorte von Henriette Käding, Berlin, und Kollegen herausgegriffen. Bei den bislang 88 Patienten mit durch Bildgebung gesicherter axPsA (im Mittel 45 Jahre, 57 % Frauen) zeigte sich ein im Vergleich zu klassischen axSpA-Patienten höherer Anteil betroffener Frauen und seltener eine HLA-B27-Positivität (48 %). Entzündliche Rückenschmerzen lagen bei 77 % vor, eine periphere Beteiligung bei 50 %. Etwa 70 % der Patienten erfüllten sowohl die ASASals auch CASPAR-Kriterien. Im MRT fiel bei 17 % eine isolierte Beteiligung der Wirbelsäule auf. Detailliertere Langzeitdaten, die einen Vergleich zu den axSpA-Patienten der GESPIC-Kohorte zulassen, werden in knapp 2 Jahren vorliegen. (4) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 206-207 (Abstr. LB0001) 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 167-169 (Abstr. OP0255) 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 170-171 (Abstr. OP0258) 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 19 (Abstr. OP0026)

Placebo BKZ 160 mg Q4W 60

100 ∆ = 36,6 % p<0,001

∆ = 62,0 % p<0,001 68,8

60 43,4 40 20 6,8 0

n=133

ACR50-Ansprechen (primärer Endpunkt)

n=88

52

40 30 20 13 10

6,8 n=267

48

50 ACR50-Ansprechen (%)

Patienten (%)

80

n=176

PASI 90Ansprechen

Abb. 2: BE COMPLETE: ACR50- und PASI 90-Ansprechen auf Bimkeizumab vs. Placebo in Woche 16 (2)

0

Placebo Q2W

Izokibep 40 mg Izokibep 80 mg Q2W Q2W

Abb. 3: Phase-II-Studie: ACR50-Ansprechen in Woche 16 unter Izokipeb vs. Placebo (3)

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EULAR-KONGRESS 2022 – Kopenhagen

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen im Fokus Ein Highlight auf dem EULAR-Kongress in Kopenhagen war fraglos das stellvertretend für die Task Force von Sofia Ramiro, Leiden (Niederlande), vorgestellte Update 2022 der zuletzt im Jahr 2016 aktualisierten ASAS/EULAR-Empfehlungen zur axialen Spondyloarthritis (axSpA). Es werden sowohl das nicht-radiografische als auch radiografische Spektrum (nr-/r-) der axSpA abgedeckt. Wichtigste Neuerungen sind die minimal geänderte Definition zum Einsatz von b/tsDMARDs mit jetzt dem ASDAS ≥2,1 als maßgeblichem Kriterium der Krankheitsaktivität, die erfolgte Gleichstellung von TNFα- und Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren, die Aufnahme von Januskinase (JAK)-Inhibitoren mit fast identischer Gewichtung nach NSAR-Versagen sowie Präferenzen für bestimmte Therapien in Abhängigkeit von extra-artikulären Manifestationen (EAM). Ein letzter wichtiger Punkt ist, dass bei fehlendem Therapieansprechen die Diagnose kritisch hinterfragt werden sollte.

Ausgehend von zwei systematischen Literaturreviews wurden seitens der 33-köpfigen ASAS/EULAR-Task Force aus 16 Ländern fünf übergreifende Prinzipien definiert und nunmehr 15 spezifische Empfehlungen ausgesprochen. Von letzteren blieben acht ohne Änderung, drei wurden minimal umformuliert, je 2 erhielten ein signifikantes Update bzw. wurden gänzlich neu formuliert. Die übergreifenden Prinzipien beinhalten ohne jegliche Änderung angesichts der potenziellen Schwere der Erkrankung (1) die Forderung nach einem von einem Rheumatologen koordinierten multidisziplinären Management, (2) die Maximierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch die Kontrolle von Symptomen und Entzündung sowie Prävention progressiver struktureller Schäden, Erhalt/Normalisierung der Funktion und sozialen Teilhabe, (3) die Kombination nichtpharmakologischer und pharmakologischer Behandlungsansätze zur Optimierung der Therapie, die (4) auf einer „shared decision“ von Arzt und Patient beruhen sollte und zudem (5) die Berücksichtigung individueller, medizinischer und gesellschaftlicher Kosten beim Therapiemanagement.

Rheumatologische Diagnose einer axSpA und Erhöhtes CRP und/oder positives MRT-SIG und/oder röntgenologische Sakroiliitis* und Versagen der Standardtherapie Alle Patienten: Mindestens 2 NSAR über 4 Wochen

Patienten mit vorwiegend peripheren Manifestationen: Eine lokale GK-Injektion, falls angemessen Für gewöhnlich ein Therapieversuch mit Sulfasalazin und

Hohe Krankheitsaktivität (ASDAS ≥2,1) und Befürwortung durch Rheumatologen *derzeit Voraussetzung für Infliximab und JAK-Inhibitoren

Abb. 1: Voraussetzungen für den Einsatz zielgerichteter Therapien (TNFa-, IL-17- oder JAK-Inhibitoren)

Die spezifischen Empfehlungen im Überblick Fast unverändert blieb Empfehlung (1): Die Behandlung von axSpA-Patienten sollte individualisiert anhand der aktuellen Zeichen und Symptome der Erkrankung (axial, peripher, EAM) und Patientencharakteristika inklusive Komorbiditäten und psychosozialen Faktoren festgelegt werden. Die Krankheitskontrolle sollte (2) PROs, klinische Befunde, Laborwerte und die Bildgebung beinhalten und deren Häufigkeit individuell in Abhängigkeit von Symptomen, Schweregrad und Therapie festgelegt werden. Ebenfalls unverändert blieb Empfehlung (3), wonach sich die Therapie an einem definierten Behandlungsziel orientieren sollte.

Fast identisch blieben die Empfehlungen (4): Die Patienten sollten über ihre Erkrankung aufgeklärt und zu regelmäßiger körperlicher Aktivität sowie einem Rauchstopp ermuntert werden; zu erwägen ist eine physikalische Therapie und (5): Als First-line-Therapie bei Patienten mit Schmerzen und Steifigkeit werden unter Berücksichtigung des Nutzen und Risikos unverändert NSAR bis hin zur maximalen Dosis empfohlen, die bei gutem Ansprechen vorzugsweise kontinuierlich eingenommen werden sollten.

Unverändert blieben die nächsten drei Empfehlungen. So können (6) Analgetika wie Paracetamol oder Opiode bei Restschmerzen nach Versagen auf, Kontraindikation gegen oder schlechter Verträglichkeit empfohlener Therapien erwogen werden. (7) Lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen an der entzündeten Stelle können in Betracht gezogen werden, bei axialer Erkrankung sollten systemische GK nicht als Langzeittherapie gegeben werden. (8) Nach wie vor gilt, dass Patienten mit rein axialer Erkrankung für gewöhnlich nicht mit csDMARDs behandelt werden sollten, im Fall einer peripheren Arthritis kann Sulfasalazin (SSZ) erwogen werden.

Für den Einsatz von bDMARDs bzw. tsDMARDs sollten folgende Bedingungen erfüllt sein (Abb. 1): Eine axSpA-Diagnose

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durch einen Rheumatologen plus erhöhtes CRP und/oder positives MRT und/oder röntgenologische Sakroiliitis plus Versagen auf zwei NSAR über 4 Wochen (bzw. bei primär peripherer Manifestation nach einer lokalen GK-Injektion bzw. Therapieversuch mit SSZ) plus hohe Krankheitsaktivität (ASDAS ≥2,1) plus eine „positive opinion“ eines Rheumatologen. Eine fortgesetzte Gabe des b/tsDMARDs sollte erwogen werden, wenn nach ≥12 Wochen eine Verbesserung im ASDAS ≥1,1 erreicht wurde und der behandelnde Rheumatologe dies befürwortet.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

Phase I Bei allen Patienten erwägen

Gänzlich neu ist Empfehlung (10): Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von rezidivierender Uveitis oder einer aktiven chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) sollten monoklonale Antikörper gegen TNFα präferiert werden, bei solchen mit signifikanter Psoriasis hingegen ein IL-17A-Inhibitor.

Ebenfalls neu ist Empfehlung (11): Das Fehlen eines Therapieansprechens sollte eine Re-Evaluation der Diagnose und die Berücksichtigung vorliegender Komorbiditäten auslösen. Signifikant neu formuliert wurde Empfehlung (12): Im Fall des Versagens einer ersten b/tsDMARD-Therapie sollte der Wechsel auf ein anderes bDMARD (TNFα- oder IL-17A-Inhibitor) oder einen JAK-Inhibitor erwogen werden.

Unverändert blieben die drei letzten Empfehlungen: (13) Ist ein Patient in anhaltender Remission, kann ein „Tapering“ (aber nicht Stoppen) eines bDMARDs in Erwägung gezogen werden.

In Ermangelung entsprechender Daten wurde noch keine diesbezügliche Empfehlung für tsDMARDs ausgesprochen. (14) Eine Hüft-TEP sollte bei Patienten mit refraktären Schmerzen, Behinderung und Nachweis struktureller Schäden im Röntgen unabhängig vom Alter erwogen werden; bei schweren behindernden Deformierungen auch (in spezialisierten Zentren) eine Korrekturosteotomie. (15) Im Fall einer signifikanten Änderung des Krankheitsverlaufs sollten unbedingt auch Ursachen jenseits der Entzündung, z. B. Frakturen an der Wirbelsäule, erwogen und (einschließlich Bildgebung) evaluiert werden.

Einen guten Überblick zum praktischen Vorgehen bietet der leicht überarbeitete Therapiealgorithmus (Abb. 2). m

Quelle: EULAR Recommendations Session, 1. Juni 2022

Alle Patienten

Klinische Diagnose einer axialen SpA

Falls symptomatisch

Starte NSAR in maximal tolerierter Dosierung

Physiotherapie

Noch leichte Präferenz von TNF/IL-17gegenüber JAK-Inhibitoren Ein signifikantes Update erfuhr Empfehlung (9): Bei Patienten mit persistierend hoher Krankheitsaktivität trotz konventioneller Therapie sollten TNFα-Inhibitoren, IL-17A-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren erwogen werden; derzeitige Praxis ist der Beginn mit einem TNFα- oder IL-17A-Inhibitor. Somit wurden die beiden bDMARDs-Substanzklassen einander gleichgestellt, fast auf derselben Stufe stehen die JAK-Inhibitoren, die aber (noch) nicht für die nr-axSpA zugelassen sind.

69

Schulung Regelmäßige Aktivität Rauchen beenden

Mindestens 2 Versuche Versagen Phase I: Gehe zu Phase II

Unzureichendes Ansprechen

Evaluation binnen 2-4 Wochen

Ausreichendes Ansprechen

Fortsetzen

Phase II Vorwiegend periphere Symptome

Rein axiale Erkrankung

Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase I ASDAS ≥2,1 und Befürwortung durch Rheumatologen

Falls kontraindiziert oder mangelnde Effektivität

Erwäge lokale GK-Injektion Erwäge SSZ

Re-Evaluation der Diagnose, Vorliegen von Komorbiditäten

Signifikante Psoriasis: IL-17i bevorzugt Rezidivierende Uveitis oder aktive CED in Anamnese: monoklonale TNFa-Ak bevorzugt

Diagnose bestätigt Versagen Phase II: Gehe zu Phase III

Starte TNFi, IL-17i oder JAKi; aktuelle Praxis TNFi oder IL-17i

∆ASDAS <1,1

Evaluation nach spätestens 12 Wochen

∆ASDAS ≥1,1

Fortsetzen

Phase III Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase II

ASDAS ≥2,1 und Befürwortung durch Rheumatologen

Wechsle auf anderes bDMARD (TNFi oder IL-17i) oder JAKi

∆ASDAS <1,1

Evaluation nach spätestens 12 Wochen

Anhaltende Remission: Erwäge bDMARD-Tapering

∆ASDAS ≥1,1

Fortsetzen

Abb. 2: Überarbeiteter Therapiealgorithmus für die Behandlung von nicht-radiografischer und radiografischer axSpA

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Positive Phase-III-Studien zu Upadacitinib und Bimekizumab Auf diesem Kongress stand die axiale Spondyloarthritis (axSpA) mit je zwei Phase-III-Studien zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib und dem dualen Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab im Vordergrund – im ersten Fall wird dies zur Indikationserweiterung für die nicht-radiografische (nr)-axSpA führen, während die Zulassung im zweiten Fall direkt für das gesamte axSpA-Spektrum zu erwarten ist. Neues gibt es auch zur Therapiereduktion unter Ixekizumab, zur höheren Secukinumab-Dosierung, der Rolle von NSAR bzw. Coxiben mit und ohne TNFα-Inhibitoren und der Progression von der nr- zur r-axSpA.

Upadacitinib war auf Basis der SELECT-AXIS-1-Studie mit bDMARD-naiven Patienten bereits bei radiografischer (r-) axSpA zugelassen worden. In der 2-teiligen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SELECT-AXIS-2-Studie wurde der JAK-1-Inhibitor nun sowohl bei Patienten mit nr-axSpA als auch solchen mit r-axSpA, die bDMARD vorbehandelt waren, geprüft. Die Phase-III-Studie zur nr-axSpA – die erste zu einem JAK-Inhibitor in dieser Indikation – stellte für die internationale Studiengruppe Filip van den Bosch, Ghent (Belgien), vor. Eingeschlossen wurden 313 Patienten (klinische Diagnose, die ASAS- aber nicht modifizierten New York-Kriterien erfüllend) mit Anzeichen einer aktiven Entzündung (positives MRT der Sakroiliakalgelenke [SIG] und/oder erhöhtes hsCRP [>2,87 mg/l], einem BASDAI und Rückenschmerz-Score (auf NRS) ≥4, Versagen auf ≥2 NSAR und (für 20-35 %) eine bDMARDVortherapie. Die Patienten (58 % Frauen, im Mittel 42,1 Jahre, BASDA 6,9, hsCRP 12,1 mg/l, 32 % bDMARD-Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 mg/ Tag (QD) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14. Multiplizitäts-kontrollierte sekundäre Endpunkte in Woche 14 waren der BASDAI50, ASDAS ID (<1,3), ASDAS LDA (<2,1), ASDAS PR und ASAS20 und die Veränderung ab Baseline (Δ) im ASDAS (CRP),

Placebo (n=157) Upadacitinib 15 mg QD (n=156)

ASAS40-Ansprechen (%)

100 80 60

p<0,0001

p<0,0001

45

45

40 23

18

20 0

nr-axSpA

r-axSpA

Abb. 1: SELECT-AXIS-2: ASAS40-Ansprechen unter Upadacitinib vs. Placebo in Woche 14 bei nr-axSpA (links) und r-axSpA (bDMARD-vorbehandelt; rechts) (1, 2)

SPARCC MRT-Score, Rückenschmerzen, BASFI, ASQoL, ASAS HI, BASMI und MASES.

Upadacitinib überzeugt im gesamten axSpA-Spektrum Im Ergebnis zeigte sich unter Upadacitinib ein signifikant höheres ASAS40-Ansprechen in Woche 14 (45 vs. 23 %; p<0,0001) (Abb. 1 li.). Signifikante Vorteile gegenüber Placebo waren auch bei den sekundären Endpunkten gegeben (alle p<0,01; außer BASMI und MASES). Exemplarisch aufgeführt seien der ASAS20 (67 vs. 44 %), ASAS PR (19 vs. 8 %), BASDAI50 (42 vs.

22 %) und die ASDAS LDA (42 vs. 18 %). Schmerzen gingen ebenso signifikant stärker zurück wie der SPARCC MRT-Score (SIG und Wirbelsäule), zudem stieg die Lebensqualität. Schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter Upadacitinib (2,6 vs. 1,3 %) etwas häufiger, neue Sicherheitssignale gab es nicht. (1) Lediglich als Poster präsentierten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen die Daten des zweiten Teils der SELECT-AXIS-2-Studie. In diesen Studienteil eingeschlossen wurden 420 Patienten mit aktiver r-axSpA (die mod. New YorkKriterien erfüllend), einem BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4 sowie unzureichendem Ansprechen auf 1-2 bDMARDs (TNF- oder IL-17-Inhibitor). Die Patienten (74 % Männer; im Mittel 42,4 Jahre, Krankheitsdauer 7,7 Jahre, 83 % HLA-B27 positiv, BASDAI 6,8) wurden für die 14-wöchige doppelblinde Phase im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg QD oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war wieder das ASAS40Ansprechen in Woche 14, Multiplizitäts-kontrollierte sekundäre Endpunkte waren der ASDAS CRP, ASDAS ID, ASDAS LDA, BASDAI50, ASAS20, ASAS PR, Schmerz, BASFI, SPARCC MRI, BASMI, MASES und ASQoL bzw. ASAS HI. Den primären Endpunkt ASAS40 in Woche 14 erreichten signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib (45 vs. 18 %; p<0,0001) (Abb. 1 re.). Signifikante Vorteile versus Placebo zeigten sich auch in allen sekundären Endpunkten (p<0,0001), beispielhaft genannt seien der ASAS20 (65 vs. 38 %), ASAS PR (18 vs. 4 %), BASDAI50 (43 vs. 17 %) und die ASDAS LDA (44 vs. 10 %).

Bezüglich therapieassoziierter UE gab es keine relevanten Un-

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terschiede, das Sicherheitsprofil von Upadacitinib war konsistent mit früheren Studien. (2) Zusammengefasst zeigte sich in beiden Studienteilen (nr-/r-axSpA) eine gute Wirksamkeit, dies auch bei mit bDMARDs vorbehandelten Patienten. Eine Indikationserweiterung auf das gesamte axSpA-Spektrum steht unmittelbar bevor.

Bimekizumab erfolgreich sowohl bei nr- als auch r-axSpA Bei Psoriasis bereits eine Bank, bei Psoriasis-Arthritis nach zwei ebenfalls auf dem EULAR präsentierten Phase-III-Studien auf gutem Weg zur Zulassung, dürfte der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab in absehbarer Zeit auch das Therapiespektrum bei der axialen SpA bereichern (zuvor war dessen Wirksamkeit in Phase-II bei aktiver r-axSpA belegt worden).

In Kopenhagen vorgestellt wurden die randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien BE MOBILE 1 (nr-axSpA) und BE MOBILE 2 (r-axSpA). Die erste der beiden Studien mit einer Analyse bis Woche 24 präsentierte für die internationale Gruppe Atul Deodhar, Portland (USA). In BE MOBILE 1 eingeschlossen wurden 254 Patienten mit aktiver nraxSpA (BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4, Sakroiliitis im MRT und/oder erhöhtes CRP). Die Teilnehmer (im Mittel 39,4 Jahre, Krankheitsdauer 9,0 Jahre, 54,3 % Männer, 77,6 % HLAB27 positiv, 10,6 % mit TNFα-Inhibitor vorbehandelt) wurden in der doppelblinden Phase für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo randomisiert, in einer 36-wöchigen Erhaltungsphase erhielten alle Patienten Bimekizumab (96,1 % schlossen Woche 16 und 94,5 % Woche 24 ab).

Den primären Endpunkt, ein ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreicht signifikant mehr der mit Bimekizumab als mit Placebo behandelten Patienten (47,7 vs. 21,4 %; p<0,001) (Abb. 2).

Auch alle hierarchischen sekundären Endpunkte (ΔBASDAI, ASAS20, ASAS PR, ASAS MI, ASAS 5/6, ΔBASFI, nächtlicher

47,7

52,3

46,8

21,4

ASAS40 Woche 16

Abb. 2: BE MOBILE 1 (nr-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (3)

∆ = 22,3 % p<0,001

60

53,8

56,8

44,8 40 20

ASAS40 Woche 24

Placebo (n=111) Bimekizumab 160 mg Q4W (n=221) Placebo-Bimekizumab

100 80

40

0

Den primären Endpunkt, wie gehabt das ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreichten mit 44,8 vs. 22,5 % (p<0,001) signifikant mehr Patienten unter Bimekizumab gegenüber Placebo (in Woche 24 erreichten dieses Kriterium 56,8 %) (Abb. 3), auch sämtliche hierarchischen sekundären Endpunkte (ASAS40 bei TNF-naiven Patienten, ASAS20, ΔBASDAI, ASAS PR und andere wie in BE COMPLETE 1) wurden signifikant erfüllt (p<0,001). Auch in puncto Entzündung (SPARCC MRT-Score, hsCRP) zeigten sich signifikante Effekte. Es bestand keine re- →

∆ = 26,3 % p<0,001

60

20

Die komplementäre BE COMPLETE 2-Studie – auch hier die Daten nach 24 Wochen - stellte stellvertretend Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), vor. Das Studiendesign ist im Grunde sehr ähnlich (16-wöchige doppelblinde, gefolgt von 36-wöchiger Erhaltungsphase), eingeschlossen wurden hier 332 Patienten mit aktiver r-axSpA (die mod. New York-Kriterien erfüllend, BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4). Die Teilnehmer (im Mittel 40,4 Jahre, Krankheitsdauer 13,5 Jahre, 72,3 % Männer, 85,5 % HLA-B27 positiv, 16,3 % mit Anti-TNFVorbehandlung) wurden im Verhältnis 2:1 für 16 Wochen auf Bimekizumab 160 mg Q4W oder Placebo randomisiert, danach erhielten für 36 Wochen alle Patienten Bimekizumab (97,0 % schlossen Woche 16 und 94,3 % Woche 24 ab).

Patienten (%)

Patienten (%)

80

Rückenschmerz, ΔASQoL und ΔSF-36 PCS wurden in Woche 16 signifikant erreicht ( je p<0,001). Als Beispiele aufgeführt seien der ASAS20 (68,8 vs. 38,1 %) und ASAS PR (25,8 vs. 7,1 %).

Bis Woche 2 bzw. 16 wurde eine substanzielle Reduktion des hsCRP und der MRT SIG-Entzündung nachgewiesen. Bis Woche 24 zeigte sich eine weitere Steigerung des Ansprechens auf Bimekizumab (ASAS40 52,3 %), einen ASDAS <2,1 erreichten >50 %), die erst in Woche 16 umgestellten Patienten holten rasch auf. Mehr als ein therapieassoziiertes UE wurde etwas häufiger unter Verum gesehen (62,5 vs. 56,3 %), eine orale Candidiasis (aber keine systemische) wurde unter Bimekizumab bei 3,1 % verzeichnet, schwere UE oder neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (3)

Placebo (n=126) Bimekizumab 160 mg Q4W (n=128) Placebo-Bimekizumab

100

71

0

22,5

ASAS40 Woche 16

ASAS40 Woche 24

Abb. 3: BE MOBILE 2 (r-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (4)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

levante Differenz im ASAS40 zwischen TNF-naiven und vorbehandelten Patienten (45,7 vs. 23,4 % bzw. 40,5 vs. 17,6 %), einen ASAS20 erreichten 66,1 vs. 43,2 %, eine ASAS PR 24,0 vs. 7,2 % der Patienten. Durchweg stieg das Ansprechen bis Woche 24 noch an (einen ASDAS <2,1 erreichten >50 %), die in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellten Patienten holten auch hier rasch auf. Therapieassoziierte UE (≥1) waren unter Verum wieder etwas häufiger (54,3 vs. 43,2 %), neue Sicherheitssignale gab es aber nicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (7,7 vs. 3,6 %), Kopfschmerzen (4,1 vs. 4,5 %) und orale Candidiasis (4,1 vs. 0 %), schwere UE waren sehr selten.

(4) Damit ist angesichts der guten Wirksamkeit von Bimekizumab (mit/ohne bDMARD-Vortherapie, bei nr/r-axSpA) für das gesamte axSpA-Spektrum sicher von einer künftigen Zulassung auszugehen.

Ein kurzes Update zur IL-17A-Inhibition Robert B. M. Landewé, Amsterdam (Niederlande), und Kollgen stellten die 104-Wochen-Ergebnisse aus COAST-Y, einer Phase-III-Langzeitextension vor, in die 155 Patienten aus COAST-V, -W und –X eingingen, die nach einer 24-wöchigen Lead-inPhase unter Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W eine Remission (ASDAS <1,3 in Woche 16 oder 20) oder durchgehend eine niedrige Krankheitsaktivität (ASDAS <2,1) erreichten. Diese wurden 2:1 auf die Fortführung oder das Absetzen des jeweiligen Ixekizumab-Regimes randomisiert. In Woche 104 blieben signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab (kombiniert 75,5 % vs. 35,8 %) ohne Schub (ASDAS >2,1 bei 2 Visiten bzw. >3,5 zu jeder Zeit), Q2W und Q4W schnitten ähnlich ab. Die Mehrzahl der Patienten erreichte (unter Re-Therapie) wieder eine gute Krankheitskontrolle. (5) Eine kleine Überraschung bot die 52-wöchige randomisierte, doppelblinde ASLeap-Studie, in der nach einem 16-wöchigen Lead-in 92 % der 279 r-axSpA-Patienten unter Secukinumab 150 mg keinen ASDAS <1,3 erreichten. Diese wurden dann 1:1 auf Secukinumab 150 oder 300 mg randomisiert. Zwar verbesserte sich nach 52 Wochen insgesamt das Ansprechen, jedoch schnitt die 300 mg-Dosis nicht signifikant besser als die niedrigere ab (ASDAS <1,3 und andere Endpunkte) (6), der praktischen Erfahrung durchaus widersprechend.

NSAR: Reduktion der radiografischen Progression?

Der Frage, ob NSAR und speziell Coxibe wie Celexoxib bei raxSpA nicht nur symptomatisch effektiv sind, sondern auch die radiografische Progression der Wirbelsäule bremsen können,

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gingen Fabian Proft, Berlin, und Kollegen in der 2-jährigen randomisierten, kontrollierten CONSUL-Studie bei 109 Patienten nach, die 1:1 auf Golimumab 50 mg Q4W alleine oder in Kombination mit Celecoxib 2x 200 mg/Tag (BID) randomisiert wurden. Nach 108 Wochen betrug die mSASSS-Veränderung ab Baseline 1,7 vs. 1,1 (p=0,79), neue Syndesmophyten bildeten sich bei 25 vs. 11 % der Patienten (p=0,12). Damit war kein signifikanter Vorteil der Ko-Therapie mit Celexoxib nachweisbar, die numerischen Vorteile lassen jedoch darauf schließen, dass die Kombination bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko sinnvoll sein könnte. (7) Gestützt wird diese Vermutung durch 10-Jahres-Daten der deutschen GESPIC-Kohorte (243 Patienten mit früher axSpA), die Murat Torgutalp, Berlin, präsentierte.

Gerade bei r-axSpA-Patienten war eine höhere NSAR-Einnahme mit weniger radiografischer spinaler Progression assoziiert, mit einer scheinbar größeren Effektstärke von Coxiben. (8)

Geschlechtsaspekte und Übergang von nr- zu r-axSpA Dass Frauen etwas schlechter auf TNFα-Inhibitoren ansprechen, war schon länger bekannt. Dieser Thematik widmeten sich nun systematisch die EuroSpA-Studiengruppe um Pasoon Hellamand, Amsterdam (Niederlande). Aus 15 Ländern gingen 6.451 axSpA-Patienten in die Analyse ein, die sich mit der Wirksamkeit von First-line gegebenen TNFα-Inhibitoren bei Frauen und Männern befasste. Nach 6 Monaten hatten Frauen tatsächlich eine adjustiert um 15 % geringere Wahrscheinlichkeit für eine klinische bedeutsame Verbesserung im ASDAS-CRP (CII) im Vergleich zu Männern. In einer Survival-Analyse, die sogar 28.608 Patienten umfasste, waren auch die 6/12/24-MonatsTNF-Retentionsraten mit 81/69/58 % bei Frauen gegenüber 89/81/72 % bei den Männern signifikant niedriger. Zu Baseline hatten Frauen niedrigere CRP-Werte und höhere PROs, dies gilt es künftig noch mehr zu beachten. (9) Last but not least zur von Denis Poddubnyy, Berlin, und Kollegen vorgestellten globalen (29 Länder) PROOF-Studie, in der prospektiv über 5 Jahre der Anteil von 562 Patienten (dies waren 35 % aller eingeschlossenen axSpA-Patienten) mit dem Übergang von einer nr- zur r-axSpA evaluiert wurde. In die finale Analyse gingen 246 nr-axSpA-Patienten mit verfügbaren SIG-Röntgenbildern im Follow-up ein. Über einen Zeitraum von 5 Jahren kam es in 16 % dieser Fälle zu einer Progression zur r-axSpA – dies nach durchschnittlich 2,4 Jahren. In zwei Modellen erwiesen sich u. a. männliches Geschlecht (Hazard ratio HR 3,16), ein gutes Ansprechen auf NSAR (HR 4,66) und HLA-B27-Positivität (HR 3,99) als signifikante Prädiktoren für eine radiografische Progression. (10) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 9-10 (Abstr. OP0016) | 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 403-403 (Poster POS0306) | 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 772-773 (Poster POS0939) | 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 12-13 (Abstr. OP0019) | 5 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 10-11 (Abstr. OP0017) | 6 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 16-17 (Abstr. OP0023) | 7 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 11 (Abstr. OP0018) | 8 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 14-15 (Abstr. OP0021) | 9 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 13-14 (Abstr. OP0020) | 10 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 96-77 (Abstr. OP0149)

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JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Erfolgreiche Phase-III-Studie zu Baricitinib Im Hinblick auf die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) war das EULAR-Highlight fraglos die Präsentation der Phase-III-Studie JUVE-BASIS zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib in einer breiten Kohorte mit polyartikulärer JIA (pJIA), Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA) und juveniler Psoriasis-Arthritis ( jPsA). In den beiden letzten Indikationen wurde der Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab Ende Juni zugelassen – zur ERA wurden erneut Daten der Phase-III JUNIPERA-Studie gezeigt. Im deutschen BIKER-Register zeigte sich schließlich eine vergleichbare Effektivität von TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab bei pJIA.

Zunächst zu der von Athimalaipet Ramanan, Bristol (Großbritannien), und Kollegen als Late breaker vorgestellten internationalen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIEntzugsstudie JUVE-BASIS, in die 219 Kinder (2 bis <18 Jahre; im Mittel 13 Jahre, 70 % weiblich) mit pJIA (erweiterte oligoartikuläre oder RF-positive/negative Polyarthritis), ERA oder jPSA und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD oder bDMARD eingeschlossen und für 12 Wochen open-label mit Baricitinib 4 mg/Tag (die Dosis war in einer PharmakokinetikSicherheits-Vorstudie bei 29 Kindern etabliert worden) behandelt wurden. Für Patienten, die in diesem Studienteil ein JIA ACR30-Ansprechen erreichten (dies waren 169), folgte dann eine doppelblinde Entzugsphase bis entweder Woche 32 oder bis zu einem Schub, in der die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 auf die Fortführung von Baricitinib 4 mg oder Placebo (=Entzug) randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Schub in der doppelblinden Studienphase. Als sekundäre Endpunkte wurden das JIA ACR30/50/70/90-Ansprechen in Woche 12 (erste Phase) und der Anteil von Patienten mit Schub (zweite Phase) erfasst.

(bis Woche 100 oder Schub) betrug die relative Risikoreduktion für einen Schub 55 % (HR 0,45; p=0,075). Bis Woche 104 wurde sowohl ein gutes Ansprechen axialer als auch peripherer Manifestationen nachgewiesen. (2)

Im Ergebnis betrug das JIA-ACR30/50/70/90-Ansprechen in Woche 12 76,3, 63,5, 46,1 und 20,1 %. Während der doppelblinden Phase war die Zeit bis zum Schub unter Placebo signifikant kürzer als unter Baricitinib (Hazard ratio, HR 0,24; p<0,001) (Abb.). In diesem Studienteil war zugleich der Anteil von Patienten mit einem Schub unter Baricitinib signifikant geringer im Vergleich zu Placebo (17,1 vs. 50,6 %; p<0,001). Dieser Unterschied war bereits zum Zeitpunkt der ersten Visite in der Doppelblindphase in Woche 16 evident (3,7 vs. 23,5 %). Das bekannte Sicherheitsprofil von Baricitinib wurde auch bei JIA bestätigt. Auch wenn hier noch keine Analysen zu Subgruppen präsentiert wurden, dürfte damit einer künftigen Zulassung des JAK-1/2-Inhibitors für JIA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf cs- oder bDMARDs nichts im Wege stehen. (1)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 207-208 (Abstr. LB0002) 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 145-146 (Abstr. OP0221) 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 142-143 (Abstr. OP0217)

Nicht ganz neu waren die von Nicolino Ruperto, Genua (Italien), und Kollegen präsentierten Daten zu 52 ERA-Patienten aus der JUNIPERA-Studie zu Secukinumab. Nach 12 Wochen erreichten 84,6 bzw. 65,4 % ein JIA ACR 30/70-Ansprechen, in der doppelblinden Phase mit Therapiefortführung oder Entzug

Von besonderem Interesse war eine Interimsanalyse zum Vergleich der 12-Monats-Effektivität und –Sicherheit von Tocilizumab gegenüber TNFa-Inhibitoren (1:1) bei 342 Patienten im BiKer-Register, die stellvertretend Ariane Klein, Sankt Augustin, vorstellte. Obwohl Tocilizumab primär als zweites (84 %) und TNFa-Inhibitoren als erstes (86 %) bDMARD eingesetzt wurden, war die Wirksamkeit beider Therapieprinzipien (JADAS10, JADAS MDA ≤3,8/Remission ≤1,0) vergleichbar (generell war das Ansprechen in der Zweitlinie geringer). Unter Tocilizumab kam es zwar häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE), schwere UE und Infektionen waren aber gleich verteilt. (3) m

Placebo Baricitinib

100

Patienten mit Schub (%)

JUNIPERA: Update zu Secukiumab

BiKer: Tocilizumab vs. TNF-Inibitoren

80 60 40 20 0

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Wochen

Abb.: JUVE-BASIS: Zeit bis zu einem Schub in der doppelblinden Studienphase unter Baricitinib vs. Placebo (1)

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Baricitinib aus dem Rennen, dafür womöglich zwei neue Hoffnungsträger Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) bleiben die Zulassungsstudien das große Problem, so scheiterten auch zwei Phase-III-Studien zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib, SLE-BRAVE-I und -II – beide recht gut „versteckt“ als Poster präsentiert. Da auch Baricitinib eigentlich gute Phase-II-Ergebnisse vorweisen konnte, bleibt die Skepsis gegenüber zwei neuen Therapiekandidaten doch recht groß. Recht aussichtsreich erscheint womöglich der als tsDMARD den JAK-Inhibitoren „verwandte“ Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib, der recht gute Phase-II-Daten lieferte. Nachdem bislang sämtliche BrutonTyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren (nicht nur) bei SLE enttäuschten, war eine positive Phase-I/II-Studie zu Orelabrutinib durchaus eine Überraschung. Wenngleich auch nur für mehrfach therapierefraktäre, schwer kranke SLE-Patienten eine Option, scheinen sich die hoffnungsvollen Daten zur CAR-T-Zelltherapie zu bestätigen.

Zunächst zu den von Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen als Poster präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien SLE-BRAVE-I und SLE-BRAVE-II. In den beiden identisch designten Studien wurden Patienten mit Autoantikörper-positivem, aktiven SLE (im Mittel SLEDAI-2K 10,1) auf dem Boden einer stabilen Hintergrundtherapie (75 % Glukokortikoide [GK], >50 % Immunsuppressiva [IS]) im Verhältnis 1:1:1 für 52 Wochen auf Baricitinib 2 oder 4 mg oder Placebo randomisiert. In SLE-BRAVE-I wurden 760, in SLE-BRAVE-II 775 Patienten eingeschlossen, stratifiziert nach Baseline-Krankheitsaktivität, PrednisolonGebrauch (eine Reduktion auf <7,5 mg/Tag bis Woche 40 war zwar nicht zwingend, wurde aber angeraten) und geografischer Region (im Mittel 40 Jahre, >90 % Frauen, Krankheitsdauer 7-8 Jahre, 50 % mit einem SLEDAI-2K >10). Arthritische und kutane Beschwerden waren die am häufigsten betroffenen SLE-Domänen. Primärer Endpunkt beider Studien war der Anteil von Patienten, die in Woche 52 ein SLE Responder Index-4 (SRI-4)Ansprechen erreichten.

In SLE-BRAVE-I erreichten unter Baricitinib 4 mg (56,7 %), aber nicht Baricitinib 2 mg (49,8 %), signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen in Woche 52 als unter Placebo (45,9 %; p=0,016). Kein solcher Unterschied war hingegen in SLEBRAVE-II auszumachen (47,1 und 46,3 vs. 45,6 %). In keiner der beiden Studien wurden die wichtigsten sekundären Endpunkte wie das SRI-4-Ansprechen in Woche 24, ein Lupus Low Disease Activity State (LLDAS), eine GK-Reduktion oder die Zeit bis zum ersten schweren Schub (SFI) erreicht. In SLE-BRAVEI wurde unter Baricitinib 4 mg eine signifikante Verbesserung arthritischer und kutaner Domänen (sowohl im SLEDAI-2K als auch BILAG) verzeichnet, nicht aber in SLE-BRAVE-II. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 7,1 und 8,6 % (Placebo), 9,4 und 13,4 % (2 mg) bzw. 10,3 und 11,2 % (4 mg) der Patienten dokumentiert; das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Daten. Die Gründe für die nach der positiven Phase-II-Studie enttäuschenden Ergebnisse sind noch offen, weitergehende Analysen laufen noch. (1)

Positive Phase-II-Studie zu Deucravacitinib Wiederum Eric F. Morand präsentierte stellvertretend für eine internationale Gruppe als Late-breaking Abstract die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie PAISLEY zu dem ebenfalls oralen, selektiven TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib, der sich bereits bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis als effektiv erwiesen hatte. Die Rationale für die Studie war, dass TYK-2 in die Signalwege von Typ IInterferonen sowie Interleukin (IL)-23 und -12 eingreift, die eine wichtige Rolle in der SLE-Pathogenese spielen.

In die 48-wöchige Studie eingeschlossen wurden die SLICCKriterien erfüllende, seropositive (ANA/anti-dsDNA/anti-Sm) Patienten mit aktivem SLE (SLEDAI-2K ≥6 und ≥1 BILAG Index A oder >2 BILAG B-Manifestationen der arthritischen oder mukokutanen Domäne). Die 363 Patienten (im Mittel 40 Jahre, 92 % Frauen, 80 % auf GK, SLEDAI-2k 10,8) auf einer stabilen Hintergrundtherapie wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder Deucravacitinib (2x 3 mg/Tag [BID], 6 mg BID oder 1x 12 mg/Tag [QD]) randomisiert. Ein GK-Tapering auf 7,5 mg/Tag in den Wochen 8-20 war obligatorisch, ein weiteres von Woche 32-40 fakultativ. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem SRI-4-Ansprechen in Woche 32, sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren der SRI-4, BICLA, LLDAS, eine CLASI-Reduktion um ≥50 % (CLASI-50) und Reduktion von SJC/TJC um ≥50 % (JC-50).

Die komplette Studie schlossen 275 Patienten ab (76 %). Der primäre Endpunkt SRI-4 in Woche 32 wurde mit Deucravacitinib 3 und 6 mg BID, aber nicht 12 mg QD, signifikant im Vergleich zu Placebo erreicht (58,2, 49,5 und 44,9 % vs.

34,4 %; p=0,0006, p=0,021 bzw. p=0,078) (Abb.). Alle sekundären Endpunkte wurden signifikant erreicht oder klinisch relevant gebessert mit der auch in Woche 48 durchweg stärksten Effektivität der 3 mg BID-Dosis (so z. B. SRI-4 57,1 vs. 34,4 %; p=0,0011, BICLA 47,3 vs. 25,6 %; p=0,0012, LLDAS 36,3 vs.

13,3 %, p=0,0002, CLASI-50 69,6 vs. 16,7 %; p=0,0006, JC-50 68,3 vs. 45,3 %). Keine relevanten Unterschiede gab es im Hin-

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blick auf alle und schwere UE, unter Deucravacitinib kam es zu ≥10 % zu Infektionen der oberen Atemwege, des Harntrakts, Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Somit zeigte sich bei guter Verträglichkeit eine bis dato beachtliche Wirksamkeit des TYK-2-Inhibitors, eine Weiterentwicklung in Phase-III dürfte gesichert sein. Offen bleibt aber, warum die niedrigste Dosierung am besten abschnitt. (2)

BTK-Inhibitor Orelabrutinib mit vielen Fragezeichen Die Resultate einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-Ib/IIa-Dosisfindungsstudie zu dem hochselektiven BTK-Inhibitor Orelabrutinib (in China für B-Zell-Malignitäten zugelassen) stellten Zhanghuo Li, Peking (China), und Kollegen ebenfalls als Late-breaker vor. In die kleine 12-wöchige Studie eingeschlossen wurden 60 Patienten (55 schlossen sie ab; mittleres Alter 34 Jahre, 97 % Frauen) mit leichtem bis mäßigem, Autoantikörper-positivem SLE für ≥6 Monate gemäß den ACR-Kriterien (SLEDAI-2K ≥5). Diese wurden im Verhältnis 1:1:1:1 zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) auf Placebo oder orales Orelabrutinib 1x50 mg, 80 mg oder 100 mg/ Tag randomisiert. UE traten (in aufsteigender Dosierung) bei 80, 93,3 und 100 % vs. 85,5 % (Placebo) der Patienten auf.

Bei allen (per Protokoll) auswertbaren Patienten betrug das SRI4-Ansprechen in Woche 12 50,0, 61,5 und 64,3 % unter Orelabrutinib 50, 80 und 100 mg/Tag gegenüber 35,7 % unter Placebo, noch größer waren die Differenzen bei Teilnehmern mit einem Baseline-SLEDAI-2K ≥8 mit 70, 70 und 66,7 vs. 30 % (man bedenke aber die sehr geringen Fallzahlen von ≤10 Patienten pro Gruppe). Im Trend zeigte sich unter dem BTK-Inhibitor eine Reduktion der Proteinurie, anti-dsDNA, Immunglobulin (Ig)G, B-Zellen und Komplement C4. Bei insgesamt guter Sicherheit und Verträglichkeit sind die Ergebnisse durchaus vorteilhaft, aber mit großen Fragezeichen zu versehen – ob diese Substanz auch in einer Studie mit größeren Fallzahlen überzeugen kann

Placebo Deucravacitinib 3 mg BID Deucravacitinib 6 mg BID Deucravacitinib 12 mg BID 100

SRI-4-Ansprechen (%)

80

p=0,0781 p=0,021 p=0,0006 58,2

60 40

49,5

44,9

Update zur CAR-T-Zelltherapie und Lupusnephritis Für viele Schlagzeilen hatte letztes Jahr die Präsentation eines Falls zum Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie bei einer schwer erkrankten therapierefraktären SLE-Patientin durch Georg Schett, Erlangen, und Kollegen gesorgt. Auf dem EULAR wurden inzwischen positive Daten zu 5 Patienten vorgelegt (Beobachtungsdauer 1-10 Monate). Die Machbarkeit des allerdings sehr teuren Verfahrens wurde eindrucksvoll bestätigt, eine rasche, anhaltende Entfernung von B-Zellen aus der Zirkulation, Verschwinden von anti-dsDNA-Antikörpern, Normalisierung der Komplementspiegel und Proteinurie nachgewiesen. In allen Fällen konnte bislang eine medikamentenfreie Remission etabliert werden. (4) Interessant war auch die von Noemi Jourde-Chiche, Marseille (Frankreich), und Kollegen vorgestellte erste randomisierte, kontrollierte Studie WIN-Lupus zum Ausschleichen von IS bei proliferativer LN. Zwar wurde der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit gegenüber dem Fortführen der IS-Therapie bei den 96 Patienten nach 2-3 Jahren verfehlt (höheres Risiko auch schwerer renaler/nicht-renaler Schübe), andererseits blieben gut 70 % der Teilnehmer ohne Schub. Was fehlt, sind genaue Anhaltspunkte, beim wem ein solches Tapering gefahrlos möglich ist. (5) m

34,4

20 0

bleibt ebenso abzuwarten, wie, ob sie in Europa und den USA jemals verfügbar und ernsthaft geprüft wird. (3)

n=90

n=58,2

n=49,5

n=44,9

Woche 32

Abb.: PAISLEY: SRI-4-Ansprechen auf drei DeucravacitinibDosierungen vs. Placebo in Woche 32 (2)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 327-328 (Poster POS0190) 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 209 (Abstr. LB0004) 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 210 (Abstr. LB0005) 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 185 (Abstr. OP0279) 5 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 185-186 (Abstr. OP0280)

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IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN

Abatacept nur in einigen Subgruppen effektiv Bei idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) sind die Therapieoptionen weiter stark limitiert. US-amerikanische und südkoreanische Rheumatologen um Rohit Aggarwal, Pittsburgh (USA), prüften nun die Effektivität und Sicherheit des T-Zell-Co-Stimulationsmodulators s.c. Abatacept in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studie bei Patienten mit aktiver IIM – mit eher mäßigen Gesamtergebnissen, aber Hinweisen auf eine Wirksamkeit in bestimmten Subgruppen.

In der 24-wöchigen Studie wurden 148 Patienten mit einer aktiven, therapierefraktären IIM (Manueller Muskeltest-8, MMT-8 ≤135) zusätzlich zu einer Standardtherapie (Glukokortikoide und/oder Immunsuppressiva) im Verhältnis 1:1 auf s.c. Abatacept (125 mg wöchentlich) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 24 das IMACS DOI-Kriterium (International Myositis Assessment and Clinical Studies definition of improvement) erfüllten. Veränderungen ab Baseline im Myositis Functional Index-2 (FI-2), HAQDI, Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) und den Myositis Response Criteria (MRC) sowie die Sicherheit

waren sekundäre Endpunkte. Die post hoc analysierten IIM-Subtypen waren Dermatomyositis (DM; 53,3 vs. 57,5 %), Polymyositis (PM; 25,3 vs. 34,2 %) und autoimmune nekrotisierende Myopathien (ANM; 21,3 vs. 8,2 %). Die mittleren MMT-8- und HAQ-DI-Scores zu Baseline betrugen 112,7 bzw. 1,5.

In Woche 24 betrugen die IMACS DOIRaten unter Abatacept und Placebo 56,0 vs. 42,5 % (adjustierte Odds ratio [OR] 1,8; p=0,083). Eine prä-spezifizierte IMACS DOI-Analyse zeigte keine Unterschiede für DM-Patienten, aber doch einen relevanten Nutzen von Abatacept bei Nicht-DM-Subtypen, PM und ANM

(p=0,040). In den sekundären Endpunkten zeigte sich ein ähnliches Bild. Der Anteil von Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UE) (69,3 vs. 75,3 %) und schweren UE (5,3 vs. 5,5 %) war in beiden Therapiearmen vergleichbar.

Im Ergebnis verfehlte somit Abatacept den primären und die sekundären Endpunkte, jedoch deuten Post-hoc-Analysen einen möglichen Vorteil bei PM- und ANM-Patienten an. Die Verträglichkeit von Abatacept war gut. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 711 (Poster POS0839)

Nächste Enttäuschung für Lenabasum in Phase-III-Studie Der Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2)-Agonist Lenabasum wurde und wird in mehreren rheumatologischen Indikationen untersucht. Nachdem zunächst nach einer negativen Phase-III-Studie dessen Weiterentwicklung bei systemischer Sklerose gestoppt wurde, wiederholte sich dies – eine Meldung des Herstellers verkündete dies bereits im letzten Sommer - nun auch bei Dermatoyositis (DM). Dennoch seien die Ergebnisse der von einem internationalen Team um Victoria Werth, Philadelphia (USA), präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie DETERMINE, die vorzeitig beendet wurde, hier kurz dargelegt.

In DETERMINE eingeschlossen wurden 175 DM-Patienten (im Mittel 52 Jahre, 81 % Frauen) mit aktiver Haut- mit/ohne Muskelbeteiligung. Auf dem Boden einer stabilen Basistherapie (>40 % Glukokortikoide, >50 % andere Immunsuppressiva, je <10 % Immunglobuline oder monoklonale Antikörper) wurden diese im Verhältnis 2:1:2 auf Lenabasum 2x 20 mg/Tag (BID), Lenabasum 5 mg BID oder Placebo für 52 Wochen randomisiert (Abstand der Visiten ≤8 Wochen).

Primärer Endpunkt war der ACR/EULAR Total Improvement Score (TIS) in Woche 28, als sekundärer Endpunkt wurde dieser in Woche 52 erhoben (Lenabasum 20

mg vs. Placebo). Nachdem alle Patienten Woche 28 absolviert hatten, wurde die Studie gestoppt (für 103 lagen 52-Wochen-Daten vor).

Der primäre Endpunkt wurde mit einem TIS von 28,3 (Lenabasum 20 mg BID) vs.

27,2 (Placebo) klar verfehlt (p=0,3311), in Woche 52 betrug er 40,6 vs. 34,8 (p=0,2290). Bei separater Analyse von Patienten mit stärkerer Muskelbeteiligung zu Baseline (MMT-8 <142) waren die Unterschiede im TIS größer und waren nominal signifikant in Woche 40 (p=0,0172). Auch die mittlere Verbesserung der Haut (CDASI-Score) war in

Woche 28 und 52 unter Lenabasum 20 mg BID nur numerisch besser (-7,1 vs.

-5,8 Punkte; p=0,2775, bzw. -10,0 vs. -6,2 Punkte; p=0,0932). Beim CDASI war bei Patienten ohne Muskelschwäche (MMT8 =150) nominal ein signifikanter Vorteil von Lenabasum 20 mg BID in Woche 28 (p=0,0461) und 52 (p= 0,0059) gegeben.

Trotz guter Sicherheit und Verträglichkeit wurden somit die relevanten Effektivitäts-Endpunkte verpasst, daran ändern auch einige positive Subgruppenanalysen nichts. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 106-107 (Abstr. OP0162)

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Brodalumab reloaded? Gute Wirkung auf Hautfibrose Bei selteneren Erkrankungen wie der systemischen Sklerose (SSc) mit limitierten Therapiemöglichkeiten ist es ein probates Mittel, aus anderen Indikationen bekannte Wirkstoffe auszuprobieren. Den bei Psoriasis, nicht aber - trotz guter Wirksamkeit in Phase-III – Psoriasis-Arthritis zugelassenen Interleukin (IL)-17A-Rezeptorinhibitor Brodalumab erprobten jetzt bei SSc-Patienten mit mäßiger bis starker Hauverdickung japanische Rheumatologen um Takemichi Fukasawa, Tokyo, in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie.

Bereits eine Pilotstudie dieser Arbeitsgruppe hatte eine Wirksamkeit von Brodalumab auf Hautfibrose bei SSc angedeutet, womöglich aufgrund direkter Effekte auf Fibroblasten und indirekter Effekte auf B- und T-Zell-Subgruppen.

In die als Poster präsentierte Phase-IIIStudie wurden im Verhältnis 1:1 100 SScPatienten mit modifiziertem Rodnan Skin Score (mRSS) von 10-29 (im Mittel 22) und erstem SSc-Symptom (außer Raynaud-Phänomen) <60 Monate vor Studienbeginn auf s.c. Brodalumab 210 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Placebo für 52 Wochen randomisiert. Zu knapp 90 % handelte es sich um eine diffuskutane SSc. Primärer Endpunkt war die Veränderung im mRSS ab Baseline bis

Woche 24. Patienten mit einem Anstieg im mRSS von ≥5 Punkten und ≥20 % ab Baseline in oder nach Woche 24 konnten open-label auf Brodalumab wechseln; dies nutzten 37 Placebo-Patienten. Je 47 Patienten schlossen das 24-wöchige und 44 bzw. 43 das 52-wöchige Follow-up ab.

Brodalumab erreichte signifikant den primären Endpunkt mit einer Therapiedifferenz (∆LSM mRSS) von -21,2 Punkten (p<0,001) nach 24 Wochen, im Brodalumab-Arm sank der Score auf ca. 5 Punkte. Es zeigte sich eine rasche und bis Woche 52 anhaltende Reduktion im mRSS. Unter Brodalumab kam es zugleich zu einer Verbesserung der Krankheitsaktivität im CRISS-Score , we-

niger neuen digitalen Ulzera und Stabilisierung der Lungenfunktion. Auch eine Verbesserung von gastroösophagealem Reflux, im Physcian Global Assessment (PGA), HAQ-DI und Fatigue (FACIT-FScore) war evident. Das Sicherheitsprofil von Brodalumab entsprach jenem früherer Studien bei Psoriasis und Spondylarthritiden. Angesichts der relativ guten Verträglichkeit, im Vergleich sehr starken Verbesserung der Hautfibrose und womöglich breiten Wirksamkeit wäre eine groß angelegte Studie zu Brodalumab bei SSc (auch außerhalb von Japan) überaus wünschenswert. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 736-737 (Poster POS0881)

KOLLAGENOSEN

Neuigkeiten vom EULAR-Kongress 2022 Endlich fand wieder ein Kongress in Präsenz statt! Die Teilnehmer haben es – trotz gewisser Schwierigkeiten bei der An- und Abreise – spürbar genossen nach Kopenhagen zu kommen. Anfängliche organisatorische Unzulänglichkeiten (Warteschlangen bei der Einlasskontrolle, Kontrolle der Impfzertifikate, Anlegen von Teilnahmebändchen usw.) wurden gnädig akzeptiert und in den nächsten Tagen auch von Seiten des Veranstalters eher lax gehandhabt. Auch Masken sah man kaum, selbst nicht in öffentlichen Verkehrsmitteln. Vor Ort waren zwar noch weniger als halb so viel Teilnehmer wie vor der Pandemie, aber mit den online Zugeschalteten erreichte diese Zahl schon wieder die Dimension früherer EULAR-Tagungen. Zu den Kollagenosen gibt es auch wieder einiges zu berichten – vom systemischen Lupus erythematodes (SLE) über Myositiden bis zur systemischen Sklerose (SSc).

Systemischer Lupus erythematodes Mit Anifrolumab, einem gegen den Anti-Typ-1-Interferon-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper wurde im März 2022 ein zweites Biologikum für die Behandlung des SLE zugelassen. Hierzu gab es auf dem EULAR keine neuen Daten, die nicht schon in den letzten Jahren hier vorgestellt wurden. Zu Voclosporin (VCS), einem Calcineurin-Inhibitor, mit dessen Zulassung zur Therapie der Lupusnephritis (LN) auch dieses Jahr noch gerechnet wird, gab es eine deutsche Post-hoc-Analyse.

Am meisten Aufsehen erregte aber die Erlanger Arbeitsgruppe um Georg Schett mit dem Einsatz von CD19-CAR-T-Zellen bei 5 hochaktiven SLE-Patientinnen.

BTK- und TYK2-Inhibitoren Es gibt schon eine lange Liste „gescheiterter“ Substanzen beim SLE, darunter auch die Januskinase (JAK)-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib (1, 2) sowie die Inhibitoren der Bruton‘schen Tyrosinkinase (BTK) Fenebrutinib (3) und Evobrutinib (4). Ob ein weiterer BTK-Inhibitor, Orelabrutinib (5), oder der Tyro- →

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sinkinase (TYK)-2 Inhibitor Deucravacitinib (6) sich da einreihen, bleibt abzuwarten. Auch wenn es zu den beiden PhaseII-Studien auf dem EULAR 2022 jeweils einen „Late breaking abstract“ gab, muss dies kein gutes Omen sein. Dies war für Baricitinib, Fenebrutinib und Evobrutinib auch schon der Fall.

Voclosporin bei LN VCS ist ein Immunsuppressivum, das für den Einsatz bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen „designt“ wurde. Es ist ein Analogon von Ciclosporin (CSA) mit einer stärkeren Calcineurin-Inhibition und vor allem einer verbesserten Pharmakokinetik, die zu stabileren Wirkspiegeln führt.

Außerdem soll es in der Langzeitanwendung nicht so nephrotoxisch sein wie CSA. Prof. Dr. med. Christof Specker Eine aggregierte Post-hoc-Analyse der Phase-II-Studie AURALV und der Phase-III-Studie AURORA (7), welche schon zur Zulassung von VCS in den USA geführt hat, wurde von H. J. Anders aus München vorgestellt. (8) In der AURORA-Studie erhielten die Patienten neben einer Standard-Immunsuppression mit Mycophenolat Mofetil (MMF, 2x 1g) und Glukokortikoiden, die aber recht schnell zu reduzieren waren, entweder 2x täglich 23,7 mg VCS p.o. oder Placebo (PBO). Der primäre Endpunkt einer renalen Response zu Woche 52 wurde unter zusätzlicher Gabe von VCS (n=179) mit fast 41 % deutlich häufiger erreicht als unter alleiniger Gabe von MMF (n=178) mit 22,5 %. Von den 534 SLE-Patienten beider Studien erhielten 268 MMF und VCS und 266 MMF und PBO. Eine Besserung der renalen Eiweißausscheidung (UPCR) um ≥25 % nach 3 Monaten, um ≥50 % nach 6 Monaten und eine UPCR von ≤0,7 nach 12 Monaten wurde unter zusätzlicher Gabe von VCS jeweils signifikant häufiger erreicht als unter einer MMF-Monotherapie (Abb. 1), wobei auch der Steroidbedarf unter VCS geringer war als in der PBO-Gruppe.

In der offenen Verlängerung der AURORA-Studie über insgesamt 3 Jahre wurde VCS gut vertragen, es gab keine unerwarteten Sicherheitssignale bei stabiler eGFR und die in der Doppelblindphase erreichte Verringerung der Proteinurie blieb erhalten. (9) CAR-T-Zelltherapie bei SLE Viel Beachtung fand der Vortrag von Georg Schett zum Einsatz von sog. Chimären Antigenrezeptor-T (CAR-T)-Zellen zur Therapie des SLE. Der weltweit ersten in Erlangen so behandelten Patientin (10) sind inzwischen 4 weitere gefolgt. (11) Bei der CAR-T-Zelltherapie werden körpereigene T-Zellen exvivo gentechnisch so verändert, dass sie ein definiertes Antigen, in diesem Fall CD19 auf B-Zell-Oberflächen, erkennen und damit nach i.v.-Gabe in den Patienten zur Lyse CD19-positiver B- und Plasmazellen führen. Da es sich bei CAR-T-Zellen um körpereigene Zellen handelt, vermehren sich diese Zellklone in vivo noch eine Zeit lang weiter, was sie zu einer hochwirksamen Behandlung von zuvor refraktären CD19-positiven B-ZellNeoplasien machte. Dieses sehr spezielle Therapieverfahren

wurde für bestimmte Fälle solcher Neoplasien zugelassen und wird aufgrund des hohen Aufwandes und nicht unerheblicher immunologischer „Nebenwirkungen“ bislang nur an ausgesuchten universitären hämatologischen Zentren durchgeführt.

Die Erlanger Kollegen haben mit den dortigen Hämatologen solche CD19-modifizierte CAR-T-Zellen erstmals bei einer 20-jährigen Patientin mit schwerem therapierefraktären SLE eingesetzt. Nach Leukapherese zur Gewinnung der T-Zellen und vorbereitender Lymphozytendepletion mittels Fludarabin und Cyclophosphamid (CYC) wurden die dann für die CD19Erkennung modifizierten CAR-T-Zellen der Patientin wieder verabreicht.

Nach der Infusion nahm der Anteil der CAR-T-Zellen von 0,3 % aller peripheren T-Zellen am Tag 3 auf 27,7 % am Tag 9 zu, um dann wieder langsam abzufallen. Bis 7 Wochen nach der Gabe waren aber noch CAR-T-Zellen nachweisbar. Dieser Expansion der CAR-T-Zellen folgte eine vollständige und anhaltende Depletion zirkulierender B-Zellen und es kam innerhalb weniger Wochen zu einem Abfall der dsDNA-Antikörper, Normalisierung der Complementfaktoren und einer klinischen Remission mit einem Rückgang der Proteinurie (uPCR) von >2 auf <0,25.

Unerwünschte Effekte hämatologischer CAR-T-Zelltherapien wie Notwendigkeit von Immunglobulinsubstitution bei zu starkem IgG-Abfall, Zytokinfreisetzungssyndrom, neurotoxische Nebenwirkungen oder verlängerte Zytopenien traten bei der behandelten SLE-Patientin nicht auf.

In Kopenhagen konnte Schett nun von bereits 5 so behandelten SLE-Patienten berichten (4 weiblich, Alter 20-24 Jahre, alle mit aktiver LN). Alle entwickelten Fieber ohne Eintreten einer Infektion, ein Patient erhielt einmalig Tocilizumab wegen eines Zytokinfreisetzungssyndroms. Es kam bei allen zu einer vollständigen und anhaltenden Depletion zirkulierender B-Zellen und zu einer Expansion der CAR-T-Zellen auf max. 28-59 % aller zirkulierender T-Zellen am Tag 9. Dann nahmen die CART-Zellen langsam über Monate ab. Die hohe klinische Aktivität vor der Therapie ging nach der CAR-T-Zelltherapie bei allen Patienten drastisch zurück (Abb. 2).

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Autoimmune Myositiden Myositis-spezifische oder -assoziierte Antikörper Auf dem EULAR gab es mehrere Abstracts zu den (teilweise neuen) Myositis-assoziierten bzw. Myositis-spezifischen Autoantikörpern, die mittels Immunoblot bzw. Line-Blot bestimmt werden können. Eine italienische Gruppe analysierte 294 Anforderungen von Myositis-spezifischen Antikörpern (MSA) zwischen dem 1.1.2019 und 31.12.2020. (12) 20,4 % wiesen im Line-Blot positive MSA auf, 3,1 % gleich mehrere. Eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) war die häufigste extra-muskuläre Manifestation und die Pneumologen waren mit 41 % auch die am häufigsten registrierte Fachrichtung unter den Einsendern.

Aus der Rheumatologie kamen 24 % aller Anforderungen und diese wiesen mit 39 % positiven Befunden den höchsten Anteil positiver MSA auf. Häufigster MSA war der PM-Scl-100 kD Antikörper, wobei betont werden muss, dass Antikörper gegen Jo-1 und z. B. auch u1RNP schon im einfachen ELISA-Test erfasst werden und dann kein Anlass mehr besteht, nach weiteren MSA mittels Line-Blot zu fahnden. Eine ähnliche Untersuchung von 267 Untersuchungen im Myositis-Line-Blot ergab im Zeitraum 03/2017 bis 03/2021 44 % MSA-positive Fälle, wovon 13 % mehrere MSA aufwiesen. (13) In dieser Untersuchung waren Mi-2-Antikörper mit 24 % am häufigsten zu finden, gefolgt von Pm-Scl-Antikörpern mit 17 %. In einer dritten Analyse von 130 Patienten mit MSA im Line-Blot der Jahre 2018-2020 (14) wies ein Drittel eine autoimmune Myositis auf, ein Drittel andere Autoimmunerkrankungen (mit Muskelbeteiligung) und bei wiederum einem Drittel fanden sich keine Hinweise für eine entzündliche Muskelaffektion. Somit waren 51 % der Befunde richtig positiv und 49 % falsch positiv. Fehlende oder nur niedrig-titrige ANA, nur schwach-positive Banden im Line-Blot und der Nachweis mehrerer MSA waren mit falsch positiven MSABefunden assoziiert.

Antikörper gegen MDA-5 (Melanoma differentiation-associated gene 5) sind mit einer schweren, oft amyopathischen

70

Ansprechen (%)

60 50

Aus Japan kam eine zweite Fallkohorte. (17) Dort wurden in 7 Jahren (2014-2021) 31 Patienten mit MDA-5-Antikörpern identifiziert. Von 17 Patienten, die vor der Einführung von Tofacitinib mit Rituximab, Plasmapherese oder intravenösen Immunglobulinen behandelt worden waren, sind 8/10 mit einer rapid-progressiven ILD nach durchschnittlich 2,5 Monaten verstorben.

Nach Verfügbarkeit von Tofacitinib erhielten 8 Patienten erst Methyl-Prednisolon, Rituximab und Plasmapherese als Induktions- und danach Tofacitinib als Erhaltungstherapie. Von diesen sind bislang „nur“ zwei verstorben. Schlechte Prognosefaktoren (außer der ILD selbst) waren die Seromarker CK, LDH, CRP und Ferritin.

Fazit: ANA ist weiterhin als Screeningtest geeignet, Anti-Synthetase-Syndrome haben aber oft nur ein zytoplasmatisches Muster. Bei klinischem Verdacht (CK, interstitielle Lungenerkrankung) und fehlender Identifizierung im Enzymimmunassay →

OR 2,24 p<0,0001

78,4 62,4

52,6 47,0 33,1

30 20 10 3 Monate 6 Monate UPCR ≥25 % red. UPCR ≥50 % red.

Vor CAR-T Nach CAR-T

20 OR 2,52 p<0,0001

66,0

40

0

JAK-Inhibition bei Anti-MDA-5-positiver DM Über einen eventuell positiven Einfluss der JAK-Inhibition mit Tofacitinib bei Anti-MDA-5-positiver DM berichteten zwei asiatische Arbeitsgruppen. In Taiwan (16) wurden 6 von 17 Patienten mit rapid-progressiver ILD und Anti-MDA-5-Antikörpern nach erfolglosem Einsatz von CYC, MMF, Calcineurin-Inhibitoren, Immunglobulinen und Rituximab mit Tofacitinib behandelt und wiesen darunter eine deutlich bessere Überlebensrate auf als die anderen Patienten (Abb. 3).

12 Monate UPCR <0,7

Abb. 1: Reduktion der Eiweißausscheidung bei LN-Patienten unter MMF + Voclosporin vs. MMF + Placebo (Kontrolle). Aggregierte Daten der AURA-LV- und der AURORA-Studie (8)

Krankheitsaktivität (SLEDAI)

80

Dermatomyositis (DM) und schlechter Prognose assoziiert, vor allem aufgrund der Neigung zu einer rasch-progredienten ILD. Dies bestätigte eine Untersuchung aus Schweden von 28 Anti-MDA-5-positiven Patienten in 22 Jahren. (15) Von 19 auswertbaren Fällen wiesen 84 % eine ILD auf, wovon 25 % rapid progressiv verliefen. Ein Patient verstarb und einer erhielt eine Lungentransplantation. Ein CRP über dem 3-fachen des oberen Normwertes wiesen 89 % der Patienten mit einer FVC <70 % auf, im Vergleich zu nur 17 % bei einer FVC >70 % (p=0,01).

Voclosporin (n=268) Kontrolle (n=266)

OR 2,25 p<0,0001

79

Remission

15

10

5

0

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Patient 4

Patient 5

Abb. 2: Erste Erfahrungen zu CAR-T-Zelltherapie der Arbeitsgruppe aus Erlangen zu 5 Patienten: Markante Reduktion der Krankheitsaktivität (ohne Medikation) (11)

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(Anti-Jo-1?) findet man im Immunoblot (Line-Blot) in ca. 40 % der Fälle spezifische Antikörper (MSA) mit z. T. prognostischer Bedeutung. Vorsicht ist bei schwach positiven Befunden und multiplen Myositis-spezifischen/-assoziierten Antikörpern geboten. Ein isolierter Ro52-Antikörper ist meist unspezifisch.

Anti-MDA-5-Antikörper sind selten, aber mit einer schlechten Prognose assoziiert, insbesondere aufgrund einer rasch-progredienten ILD. Schlechte serologische Prognosefaktoren bei autoimmunen Myositiden sind CK, LDH, CRP und Ferritin. Bei Anti-MDA-5-positiver DM könnte eine JAK-Inhibition mit Tofacitinib wirksam sein.

Systemische Sklerose Biomarker und Prognoseparameter Wie an dieser Stelle mehrfach betont, stellt die ILD bei der diffusen Form der SSc das klinische Hauptproblem aufgrund der hiermit assoziierten Mortalität dar. In einer Analyse der Placebogruppe der SENSCIS-Studie, die also kein Nintedanib zur Beeinflussung einer SSc-ILD erhielt, wiesen die Patienten, welche MMF als Hintergrundmedikation einnahmen, eine geringere ILD-Progressionsneigung auf. (18) In einer Analyse aus dem EUSTAR-Register hatten Patienten mit persistierender CRP-Erhöhung ein stark erhöhtes Mortalitätsrisiko (Hazrad ratio, HR 7,1; p<0,001) (19) und in einer Posthoc-Analyse der Scleroderma Lung Study 2 (SLS II) war eine Absenkung erhöhter CRP-Werte zum einen deutlicher unter MMF zu verzeichnen als unter CYC und auch mit einem besseren FVC-Verlauf assoziiert. (20) In einer deutschen Studie schien ein löslicher Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R) von über 745 U/ml ein Prädiktor für einen frühen Progress der Hautsklerose bei SSc zu sein (HR 3,45; p=0,007). (21) Rituximab bei SSc In einer kleinen Kohorte von 14 SSc-Patienten mit einer myokardialen Beteiligung wurde unter dem kombinierten Einsatz

Tofacitinib + Tofacitinib – 100

Überlebensrate (%)

80 60 p=0,001

40 20 0

0

2

4

6 8 Zeit (Monate)

10

12

Abb. 3: Überlebensraten in einer taiwanesischen Fall-Kohorte mit Patienten mit Anti-MDA-5-Antikörper-positiver Dermatomyositis mit/ohne Tofacitinib (16)

von Rituximab (RTX) und MMF ein Rückgang von Troponin T bei allen Patienten (p=0,0002), eine Verbesserung der LVEF bei 5/14 (Verschlechterung bei 2/14), ein Rückgang von ventrikulären Extrasystolen bei 8/14 Patienten, eine Verbesserung des systolischen PA-Drucks bei allen mit pulmonaler arterieller Hypertonie und eine Verbesserung der FVC bei 7/14 (Verschlechterung bei 1/14) verzeichnet. Die Hautsklerose (mRSS) verbesserte sich bei allen Patienten. (22) In einer kleinen rumänischen Beobachtungskohorte von 10 schwer betroffenen SSc-Patientinnen (mittlerer mRSS >19) zeigte sich unter RTX ein signifikanter Rückgang des mRSS. (23) Auch wenn es sich um kleine, offene und unkontrollierte Studien handelt, sind die Effekte bemerkenswert, zumal wenn man sich den Spontanverlauf der SSc vor Augen hält.

Der Effekt von RTX auf die SSc-ILD wurde in einer größeren spanischen Kohorte von 37 Patienten prospektiv untersucht, welche RTX über durchschnittlich 38 (18-69) Monate erhielten.

(24) Die ILD blieb stabil oder verbesserte sich bei 62 % der Patienten, bei 19 % hatte sich die ILD verschlechtert und weitere 19 % sind verstorben. Die Lungenfunktion verschlechterte sich zunächst noch geringfügig zu Beginn der RTX-Behandlung, was dem Spontanverlauf der SSc-ILD und dem bekannt verzögerten Wirkeintritt einer Anti-B-Zelltherapie zuzuschreiben ist; es kam aber dann im weiteren Verlauf nicht mehr zu einer weiteren Verschlechterung. Unabhängige Prädiktoren für eine Verschlechterung der ILD waren in der multivariaten Analyse eine schlechte Ausgangs-DLCO, eine längere Zeit bis zum Einsatz von RTX und der fehlende Einsatz von MMF. Tocilizumab bei SSc-ILD In einer ersten Phase-II-Studie (faSScinate) zum Einsatz von Tocilizumab (TCZ) bei der SSc mit 87 Patienten (25) war der primäre Endpunkt einer Verbesserung der Hautsklerose (mRSS) in Woche 24 numerisch, aber nicht statistisch signifikant besser (p=0,09) mit -3,92 gegenüber -1,22 Punkten in der Placebogruppe. In dem sekundären Endpunkt eines geringeren Anteils von Patienten mit Verschlechterung der FVC unter TCZ war dies aber sehr wohl der Fall (p=0,037).

Leider wurde in der dann folgenden Phase-III-Studie (focuSSced) mit TCZ (162 mg s.c./Woche versus PBO über 48 Wochen) auch die Hautsklerose, gemessen mit dem mRSS, als primärer Endpunkt gewählt und nicht eine Verbesserung einer ILD. (26) Hier wurden 212 Patienten randomisiert und 210 behandelt (106 PBO, 104 TCZ). Eine Verbesserung im mRSS war nach 48 Wochen auch schon in der Placebo-Gruppe mit -4,41 Punkten unerwartet hoch, sodass die Veränderung des mRSS in der TCZ-Gruppe mit -6,14 Punkten statistisch nicht signifikant unterschiedlich war (p=0,098). Somit wurde der primäre Endpunkt auch dieser Studie verfehlt, aber auch hier fand sich wieder ein günstiger Einfluss auf die SSc-ILD. Die FVC war nach 48 Wochen unter TCZ (+Standardtherapie) durchschnittlich nahezu konstant geblieben mit -0,6 %, während sie unter Placebo (+Standardtherapie) um -3,9 % abnahm, was einer mittleren Differenz von 167 ml entsprach. Fünf (5,4 %) Patien-

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Obwohl diese Studie ihren primären Endpunkt (Verbesserung der Hautsklerose) verfehlte, hat die FDA Tocilizumab aufgrund der vielversprechenden Daten zur Lungenfunktion im März 2021 zur Behandlung der SSc-ILD zugelassen. Auch eine auf dem EULAR vorgestellte Metaanalyse von inzwischen 13 Studien zum Einsatz von TCZ bei SSc ergab für die Haut nur einen marginalen Effekt bei 40 % der Patienten, während sich für die Lunge ein signifikant reduziertes Risiko für eine Verschlechterung der FVC zeigte. (27) Anti-IL-17-Therapie bei SSc? Wenig Beachtung fand ein Poster mit sensationellen (!) Ergebnissen einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie aus Japan zum Einsatz des Interleukin (IL)-17-Rezeptorantikörpers Brodalumab (zugelassen für die Behandlung der Psoriasis und – in einigen Ländern – der Psoriasis-Arthritis) bei der SSc. (28) Dass man bei dem „medical need“ dieser Erkrankung jedes verfügbare Immuntherapeutikum versuchsweise einsetzt, bedarf eigentlich keiner Begründung. Dennoch lieferten die Autoren ein pathophysiologisches Modell für eine potentielle Wirksamkeit einer Anti-IL-17-Therapie („reverse Translation“). Einschlusskriterien waren ein relativ hoher mRSS von 10-29 und eine Krankheitsdauer <60 Monate.

100 Patienten (90 % mit diffus-kutaner SSc) erhielten 1:1 randomisiert über 52 Wochen alle 2 Wochen 210 mg Brodalumab oder Placebo s.c. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des mRSS in Woche 24. Patienten mit einem Anstieg des mRSS um ≥5 Punkte oder ≥20 % gegenüber dem Ausgangswert konnten in Woche 24 offen auf Brodalumab wechseln. Dies war bei 38 der Fall, wovon (nach Entblindung) 37 aus der Placebogruppe kamen und nur einer aus der Brodalumab-Gruppe.

Unter Brodalumab wurde der primäre Endpunkt einer Verbesserung des mRSS mit einem ∆LSM von -21,2 mit hoher Signifikanz (p<0,0001) erreicht (nota bene, das entspricht nicht 21,2 Punkten im mRSS). Die Verbesserung im mRSS begann schon in Woche 4, nahm bis Woche 24 weiter zu, um dann bis zum Studienende nach 52 Wochen anzuhalten (Abb. 4).

Unter Brodalumab kam es auch zu weniger neuen digitalen Ulzerationen, seltener zu einer Verschlechterung der Lungen-

81

funktion bzw. einem Progress einer ILD und zu einer geringeren Häufigkeit von Symptomen eines gastroösophagealen Refluxes. Auch die globale Gesundheitseinschätzung der Patienten und Ärzte sei unter Brodalumab besser gewesen als unter Placebo.

Die Effekte auf alle untersuchten SSc-Manifestationen, insbesondere auch auf die Haut, sind derart deutlich, rasch eintretend und anhaltend, dass einem unweigerlich der Kommentar „zu schön um wahr zu sein“ einfällt, gerade auch angesichts der bekannten Schwierigkeiten in der Behandlung dieser Kollagenose. Aber es handelte sich um eine prospektive, randomisierte Doppelblindstudie mit 100, von Seiten der Haut relativ schwer betroffenen SSc-Patienten aus Japan, und dass der Wechsel in eine offene Behandlung bei Verschlechterung des Hautbefundes zu Woche 24 nur bei einem Patienten unter Brodalumab, aber bei 37 unter Placebo erfolgte, ist auch ein geradezu eklatantes Ergebnis. Es bleibt noch abzuwarten, ob sich hieraus wirklich eine Therapieoption der SSc ergibt, aber bei dem Krankheitsbild dürfte es nicht lange dauern, bis es weitere Berichte oder Studien hierzu gibt. m Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Evangelisches Krankenhaus Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen

Brodalumab Placebo 15 Mittlere Veränderung im mRSS

ten wiesen unter TCZ einen absoluten Rückgang der FVC um ≥10 %-Punkte auf, gegenüber 15 (16,5 %) unter PBO und auch im HRCT zeigte sich unter TCZ eine geringere Progression.

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10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Baseline

2

4

8

12 16 Zeit (Wochen)

20

24

24 (BOCF)

Abb. 4: Entwicklung der Hautsklerose (mRSS) ab Baseline bei SSc-Patienten unter dem IL-17-Antagonisten Brodalumab gegenüber Placebo (28)

Literatur: 1 Wallace D et al., Lancet 2018; 392(10143): 222-231 | 2 https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/updates-olumiantr-baricitinib-phase-3-lupus-program-and-fda (28. Januar 2022) | 3 Isenberg D et al., Arthritis Rheumatol 2021;73(10): 1835-1846 | 4 Wallace D et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72 (Suppl 10): Abstr.

0865 | 5 Li R et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 210 (Abstr. LB0005) | 6 Morand E et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 209 (Abstr. LB0004) | 7 Rovin BH et al., Lancet 2021; 397(10289): 2070-2080 | 8 Anders HJ et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 189 (Abstr. OP0285) | 9 Saxena A et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 325 (Abstr. POS0186) | 10 Mougiakakos D et al., N Engl J Med 2021; 385(6): 567-569 | 11 Schett G et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 185 (Abstr. OP0279) | 12 Shan S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 1451 (Abstr. AB0649) | 13 Pedretti E et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 1480 (Abstr. AB0708) | 14 Loarce-Martos J et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 715 (Abstr. POS0847) | 15 Demirdal D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 751 (Abstr. POS0905) | 16 Tseng CW et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 1476 (Abstr. AB0697) | 17 Shirai T et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 712 (Abstr. POS0841) | 18 Hoffmann-Vold AM et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 720 (Abstr. POS0854) | 19 Sarbu AC et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 731 (Abstr. POS0873) | 20 Volkmann E et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 723 (Abstr. POS0859) | 21 Schumacher L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 730 (Abstr. POS0872) | 22 Adjailia EB et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 1458 (Abstr.

AB0660) | 23 Cristina N et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 1474 (Abstr. AB0693) | 24 Mena-Vázquez N et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 739 (Abstr. POS0886) | 25 Khanna D et al., Lancet. 2016; 387(10038): 2630-2640. Erratum in: Lancet 2018; 391(10128): 1356 | 26 Khanna D et al., Lancet Respir Med 2020; 8(10): 963-974. Erratum in: Lancet Respir Med 2020; 8(10): e75. Erratum in: Lancet Respir Med 2021; 9(3): e29 | 27 Dos Santos R et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 101 (Abstr. OP0156) | 28Fukasawa T et al., Ann Rheum Dis 2022; 81 (Suppl 1): 736 (Abstr. POS0881)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

EULAR-KONGRESS 2022 – Kopenhagen

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Update der EULAR-Empfehlungen 2022 vorgestellt Im Hinblick auf die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) stammten die letzten EULAR-Empfehlungen aus dem Jahr 2016 – angesichts der vielen seitdem publizierten Studien war ein Update, das das komplette Spektrum, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), abdeckt, mehr als überfällig. Die zahlreichen Neuerungen stellte auf einer Leitlinien-Session Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Tübingen, Kirchheim/Teck, vor.

Abgewertet wurde die Plasmapherese, deutlich aufgewertet dagegen Rituximab und neu eingeführt der Komplement 5a- (C5a)Rezeptorantagonist Avacopan bei GPA/MPA und der Interleukin (IL)-5-Inhibitor Mepolizumab bei EGPA.

Das Leitlinien-Update wurde von einer 27-köpfigen interdisziplinären Task Force aus 16 europäischen Ländern und den USA gemäß den üblichen EULAR SOPs basierend auf einer systematischen Literaturrecherche erstellt. Erstmals wurden vier übergreifende Prinzipien formuliert. Alles in Allem gibt es nun 17 spezifische Empfehlungen, 6 Empfehlungen sind neu, 8 wurden überarbeitet, 3 blieben unverändert und 3 wurden in übergreifende Prinzipien umgewandelt. Trotz zahlreicher Fortschritte blieben viele Fragen noch offen, wie auch die umfangreiche „Research Agenda“ unterstreicht, keine Empfehlungen wurden in Bezug auf COVID-19 ausgesprochen, verständlich angesichts der sich ständig ändernden Datenlage.

Erstes übergreifendes Prinzip ist, dass AAV-Patienten die beste Versorgung angeboten werden sollte, die auf einer gemeinsamen Entscheidungsfindung („shared decision“) von Patient und Arzt unter Berücksichtigung von Effektivität, Sicherheit und Kosten basieren muss. Zweitens sollten Patienten Zugang zu Schulung haben mit einem Fokus auf die Auswirkungen von AAV und deren Prognose, wichtigen Warnzeichen und Therapien (inkl. therapieassoziierten Komplikationen). Drittens sollten AAV-Patienten regelmäßig auf therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse und Komorbiditäten gescreent werden.

Es werden eine Prophylaxe und Lebensstilberatung zur Reduktion therapieassoziierter Komplikationen und anderer Komorbiditäten empfohlen. Viertens wird betont, dass es sich bei AAV um seltene, heterogene und potenziell auch Lebens- und organbedrohende Erkrankungen handelt, die daher eines multidisziplinären Managements in Zentren mit, oder mit sofortigem Zugang zu spezifischer vaskulitischer Expertise bedürfen.

Die wichtigsten Empfehlungen im Überblick Unverändert ist Empfehlung (1): Eine Gewebebiopsie unterstützt stark die Diagnose einer Vaskulitis und wird zusätzlich empfohlen zur Etablierung einer neuen AAV-Diagnose und zur weiteren Evaluation von Patienten mit Verdacht auf eine rezidivierende Vaskulitis. Neu ist Empfehlung (2): In Patienten mit Zeichen/Symptomen, die den Verdacht auf die Diagnose einer AAV aufkommen lassen, wird eine Testung auf sowohl PR3- als auch MPO-ANCA mit einem qualitativ hochwertigen Antigen-

spezifischen Assay als primärem Testverfahren empfohlen.

Revidiert wurde Empfehlung (3): Für die Remissionsinduktion von Patienten mit neuer oder rezidivierender, Organ- oder lebensbedrohender GPA/MPA wird die Kombination aus Glukokortikoiden (GK) mit entweder Rituximab (RTX) oder Cyclophosphamid (CYC) empfohlen, bei rezidivierender Erkrankung präferenziell RTX. Modifiziert wurde auch die Empfehlung (4): Für die Remissionsinduktion bei nicht-Organ- oder nicht-lebensdrohender GPA/MPA wird die Kombination aus GK und RTX empfohlen, die in der vorherigen Version noch primär empfohlenen Substanzen Methotrexat (MTX) und Mycophenolat Mofetil (MMF) können als Alternativen zu RTX erwogen werden. Neu ist Empfehlung (5): Als Teil des Regimes zur Remissionsinduktion bei GPA/MPA wird eine orale GK-Therapie empfohlen mit einer Startdosis von 50-75 mg Prednisolon/Tag, in Abhängigkeit vom Körpergewicht. Weiter wird eine schrittweise Reduktion der GK-Dosis auf 5 mg Prednisolon/Tag nach 4-5 Monaten empfohlen (letzteres basierend auf dem Protokoll der PEXIVAS-Studie). Ebenfalls neu ist Empfehlung (6): Avacopan in Kombination mit RTX oder CYC kann zur Remissionsinduktion bei GPA/MPA als Teil einer Strategie zur substanziellen Reduktion der GK-Exposition erwogen werden (dies auf Basis der ADVOCATE-Studie). Revidiert wurde – erneut als Ergebnis der PEXIVAS-Studie – die Empfehlung (7): Ein Plasmaaustausch kann als Teil einer Therapie zur Remissionsinduktion bei GPA/MPA bei Patienten mit Serum-Kreatinin >300 μmol/l aufgrund einer aktiven Glomerulonephritis erwogen werden. Hingegen wird von einer routinemäßigen Anwendung eines Plasmaaustauschs zur Behandlung einer alveolären Hämorrhagie bei GPA/MPA abgeraten. Umformuliert wurde auch Empfehlung (8): Für im Hinblick auf die Remissionsinduktion therapierefraktäre GPA/MPA-Patienten wird eine eingehende erneute Bestimmung des Krankheitsstatus und von Komorbiditäten mit der Erörterung von zusätzlichen oder anderen Therapieoptionen empfohlen. Diese Patienten sollten in enger Abstimmung mit einem Vaskulitis-Zentrum behandelt oder an ein solches überwiesen werden.

Eine Revision erhielten auch die Empfehlungen zur Remissionserhaltung: So wird (9) zur Erhaltung der Remission bei GPA/MPA nach einer Induktion mit entweder RTX oder CYC

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

eine Therapie mit RTX empfohlen. Als Alternativen können Azathioprin oder MTX erwogen werden. Es wird zudem in (10) empfohlen, die remissionserhaltende Therapie bei de-novo GPA/MPA über 24-48 Monate (ab erreichter Remission) fortzuführen. Eine längere Dauer sollte bei rezidivierenden Patienten oder solchen mit erhöhtem Rezidivrisiko erwogen werden, dies aber unter Berücksichtigung der Patientenpräferenz und der Risiken einer fortgesetzten Immunsuppression.

Nun zur EGPA (11): Zur Remissionsinduktion von Patienten mit neuer oder rezidivierender, Organ- oder lebensbedrohender EGPA wird neu eine Kombination aus hochdosierten GK und CYC empfohlen. Eine Kombination aus Hochdosis-GK und RTX kann als Alternative erwogen werden. Auch neu ist Empfehlung (12), wonach für die Remissionsinduktion bei nicht-Organ- oder nicht-lebensdrohender EGPA zu einer Therapie mit GK geraten wird. Bei Patienten (13) mit rezidivierender oder refraktärer EGPA ohne eine aktive Organ- oder lebensbedrohende Erkrankung wird – auf Basis der MIRRA-Studie – neu der Einsatz von Mepolizumab empfohlen. Für die (14) Remissionserhaltung bei EGPA nach erfolgreicher Remissionsinduktion bei Organ- oder lebensbedrohender Erkrankung sollte eine Therapie mit MTX,

Remissionsinduktion

Azathioprin, Mepolizumab oder RTX erwogen werden. Im Falle einer nicht Organ- oder lebensbedrohenden EGPA wird zur Remissionserhaltung Mepolizumab empfohlen.

Unverändert blieb Empfehlung (15): Beim Management von AAV-Patienten wird empfohlen, dass eine strukturierte klinische Untersuchung, eher als eine alleinige ANCA- und/oder CD19+ B-Zell-Testung, die Entscheidung für einen Therapiewechsel leiten sollte. Gleiches gilt für (16): Bei AAV-Patienten mit RTX-Therapie wird die Messung der Serum-Immunglobulin-Konzentrationen vor jedem RTX-Zyklus zur Entdeckung einer sekundären Immundefizienz empfohlen. Aufgrund neuer Studiendaten revidiert wurde Empfehlung (17): Für AAV-Patienten, die RTX, CYC und/oder Hochdosis-GK erhalten, wird zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) oder andere Infektionen der Einsatz von Trimethoprim/Sulfamethoxazol empfohlen. Wie üblich wurden Therapiealgorithmen, separat für GPA/MPA (Abb. 1) und EGPA (Abb. 2), entwickelt. m

Quelle: EULAR Recommendations Session, 1. Juni 2022

Remissionsinduktion

Keine Organ-/lebensbedrohende Manifestationen

GK+RTX (alternativ: MTX oder MMF)

Schwere RPGN Aktive GPA/MPA (neu oder rezidivierend)

Hochdosis-GK (alternativ: Avacopan + RTX oder CYC

Plasmaaustausch kann erwogen werden

Keine Organ-/lebensbedrohende Manifestationen

Hochdosis-GK (+Mepolizumab)

Tapere GK bis zum individuellen Ziel

Nein

Nein Remission?

Konsultiere Experten

Remissionserhaltung

Remissionserhaltung

Aktive EGPA (neu oder rezidivierend)

Hochdosis-GK + CYC (alternativ: RTX)

Tapere GK auf 5 mg/Tag nach 4-5 Monaten

Konsultiere Experten

Remission

Remissionserhaltung

Remission

AZA, MTX, RTX oder Mepolizumab GK-Tapering fortführen

Rezidiv?

Remission

Remission

Erfassung von individuellem Rezidivrisiko, Komorbiditäten und Patientenpräferenzen

Erfassung von individuellem Rezidivrisiko, Komorbiditäten und Patientenpräferenzen

Erhaltungstherapie fortführen

Stoppe Therapie

Abb. 1: Therapiealgorithmus bei GPA/MPA

Remissionsinduktion

Ja

Ja RTX (oder AZA, MTX oder MMF) GK-Tapering fortführen

Remission?

Remissionserhaltung

Remissionsinduktion

83

Erhaltungstherapie fortführen

Stoppe Therapie

Abb. 2: Therapiealgorithmus bei EGPA

Rezidiv?

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

EGPA: Sequenztherapie mit Rituximab und Mepolizumab?

Rund um die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) war es nach den vielen Studien der letzten Jahre, die das auf dem Kongress vorgestellte Update der EULAR-Leitlinie erzwang, etwas ruhiger. Neben Avacopan wurde in letztere auch (bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) der Interleukin (IL)-5-Inhibitor Mepolizumab aufgenommen. Alessandra Bettiol, Florenz (Italien), stellte für die European EGPA Study Group als Poster nun eine retrospektive Kohortenstudie zur Sequenztherapie mit Rituximab und Mepolizumab vor.

Zwar kann Rituximab (RTX) auch bei EGPA zur Remissionsinduktion und -erhaltung der vaskulitischen Manifestationen eingesetzt werden, respiratorische Rezidive lassen sich aber damit kaum verhindern. Letztere sind eine Domäne von Mepolizumab (100 und 300 mg pro Monat), das aber auch in der Kontrolle der systemischen Aktivität partiell wirksam ist. Daher lag es nahe, eine Sequenztherapie mit RTX und Mepolizumab zu testen. Eingeschlossen in die Studie wurden 34 Patienten mit EGPADiagnose gemäß den ACR- oder MIRRA-Kriterien (im Mittel 51 Jahre, 59 % Frauen, 41 % ANCA-positiv), die eine Induktionstherapie mit RTX (in jeder Dosierung) und subsequente Therapie mit Mepolizumab (100-300 mg/4 Wochen) innerhalb von 12 Monaten nach der letzten RTX-Anwendung (und keine andere

Therapie dazwischen) erhalten hatten.

Jenseits der Sicherheit wurde die Krankheitsaktivität mit dem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) bestimmt und die tägliche Steroiddosis erfasst.

Zu 76 % wurde RTX in einer Dosierung von 1 g Q2W gestartet, 32 Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt eine aktive Erkrankung (medianer BVAS von 9). Die RTXTherapie diente primär einer Kontrolle der systemischen (zu 56 %) oder systemischen und respiratorischen (zu 32 %) Manifestationen. Mit einer Ausnahme erhielten alle Teilnehmer Glukokortikoide (GK; median 25 mg/Tag). Mepolizumab wurde median 14 Monate nach der RTXInitiierung eingeführt und median 5 Monate nach der letzten RTX-Anwendung, dies fast durchweg (94 %) in einer Dosierung von 100 mg/4 Wochen und zu 74 %

zur Kontrolle respiratorischer Manifestationen. Zum Zeitpunkt des MepolizumabStarts betrugen im Median der BVAS 4 und die Prednisolon-Dosis 10 mg/Tag. Nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten ab der Einführung von Mepolizumab sanken im Median der BVAS auf 1,5 und die Steroiddosis auf 5 mg/Tag, 21 % der Patienten kamen ohne Steroid aus. Beim letzten Follow-up waren 82 % der Teilnehmer frei von RTX, meist aufgrund einer stabilen Remission (59 %).

Sowohl RTX als auch Mepolizumab wurden überwiegend gut vertragen, deren sequenzieller Einsatz scheint eine effektive Option zur Remissionsinduktion und -erhaltung bei EGPA zu sein. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 362-363 (Poster POS0246)

RIESENZELLARTERIITIS

Steroideinsparung und Ultraschallstudien im Fokus Gänzlich neue Therapiestudien zur Riesenzellarteriitis (RZA) gab es auf dem EULAR nicht – die beiden wichtigsten wurden vom ACR 2021 recycelt. Bei RZA-Patienten sind Glukokortikoide (GK) unverzichtbar, jedoch bedarf es steroidsparender Medikamente.

Empfohlen werden hierfür Methotrexat und der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab. Der Versuch, mit diesem fast gänzlich auf GK zu verzichten, hat in der GUSTO-Studie nicht funktioniert. Da zumindest in den ersten 8 Wochen GK nötig sind, haben US-amerikanische Experten ein solches Regime plus Tocilizumab mit Erfolg in einer Pilotstudie eingesetzt. Künftig könnte auch der IL-17A-Inhibitor Secukinumab eine steroidsparende Option sein, wie die TiTAIn-Studie zeigte. Darüber hinaus gab es neue Erkenntnisse zum Stellenwert des Ultraschalls bei Diagnose und Monitoring.

Deutsche Rheumatologen um Nils Venhoff, Freiburg, untersuchten in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Parallelgruppenstudie TitAIN den IL-17AInhibitor Secukinumab. In die Proof-of-concept-Studie gingen 52 Biologika-naive Patienten in einem Alter ≥50 Jahre mit de-novo (80 %; diagnostiziert ≤6 Wochen vor Baseline) oder rezidivierender (20 %; diagnostiziert >6 Wochen vor Baseline)

RZA ein. Diese wurden im Verhältnis 1:1 auf Secukinumab 300 mg (n=27) oder Placebo (n=25) zu Beginn wöchentlich (5 Dosen) und danach alle 4 Wochen bis Woche 48 (letzte Dosis) randomisiert – kombiniert mit einem jeweils 26-wöchigen GKTapering ab Baseline. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in anhaltender Remission bis Woche 28. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit anhal-

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Secukinumab überzeugt in Phase-II-Studie Unter Secukinumab schlossen 81,5 % der Patienten die Studie ab, unter Placebo 60,0 %. Der Anteil von RZA-Patienten in einer anhaltenden Remission bis Woche 28 war unter Secukinumab im Vergleich zu Placebo höher mit 70,1 vs. 20,3 % (Odds ratio, OR 9,31), gleiches galt für den sekundären Endpunkt, das Erreichen einer anhaltenden Remission bis Woche 52 mit 59,3 vs.

8,0 % (Abb.). Die mediane Zeit bis zum ersten Rezidiv wurde für Secukinumab nicht erreicht und betrug 197 Tage mit Placebo.

Unerwünschte Ereignisse (UE) waren ähnlich verteilt, schwere UE waren unter Secukinumab sogar seltener (100 vs. 96 % bzw.

22 vs. 44 %). In beiden Gruppen gab es je einen Todesfall (nicht therapieassoziiert). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale verzeichnet. Secukinumab führte somit häufiger zu einer anhaltenden Remission und längeren Zeit bis zum ersten Rezidiv über 52 Wochen, sodass dessen Weiterentwicklung bei RZA wohl vielversprechend wäre. (1)

Tocilizumab plus 8 Wochen Prednison effektiv Nachdem eine zu kurze Hochdosis-GK-Therapie (für 3-4 Tage) plus Tocilizumab nicht zu ausreichend hohen Remissionsraten führte, untersuchten Sebastian Unizony, Boston (USA), und Kollegen, ob sich die GK-Exposition von üblicherweise 6 auf 2 Monate in Kombination mit Tocilizumab reduzieren lässt. In die prospektive, einarmige Open-label-Studie wurden 30 Patienten mit aktiver RZA (im Mittel 74 Jahre, 60 % Frauen, 57 % de-novo, bei 77 bzw. 47 % Nachweis durch TA-Biopsie oder Bildgebung, ESR 45 mm/h, CRP 48 mg/l) eingeschlossen.

Als aktive RZA zählten (binnen 6 Wochen ab Baseline) therapiebedürftige kranielle oder Polymyalgia rheumatica (PMR)Symptome. Alle Patienten erhielten s.c. Tocilizumab 162 mg/ Woche sowie ein 8-wöchiges Prednison-Tapering ausgehend von 20 bis 60 mg/Tag. Primärer Endpunkt war eine anhaltende Prednison-freie Remission, definiert als kein Rezidiv (erneute Symptome, die unabhängig von ESR/CRP eine Intensivierung der Therapie erfordern) ab der Remissionsinduktion bis Woche 52 bei protokollgerechtem Prednison-Tapering.

Alle Patienten gelangten in eine Remission binnen 4 Wochen, den primären Endpunkt erreichten 77 %. Die mittlere kumulative GK-Dosis bei diesen 23 Patienten betrug 1.052 mg. Nach im Mittel 16 Wochen war es bei 7 Patienten (23 %) zu einem Rezidiv gekommen – in allen Fällen nach abgeschlossenem Prednison-Tapering, 6 davon erhielten ein 2. Prednison-Tapering über 8 Wochen, 4 davon erreichten eine anhaltende Remission. Die mittlere kumulative GK-Dosis bei den 7 Patienten mit Rezidiv betrug 1.883 mg. Bei 13 Teilnehmern kam es zu einem schweren UE, nicht aber zu einem permanenten Visusverlust. Die Daten deuten an, dass die Kombination aus wöchentlicher Tocilizumab-Gabe für 12 Monate mit einem 8-wöchigen Prednison-Tapering (also so lange, bis der volle Wirkspiegel der

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IL-6-Inhibition erreicht ist) effektiv genug für eine andauernde Remission bei vielen RZA-Patienten sein könnte. Dieses Protokoll müsste jetzt in einer randomisierten, kontrollierten Studie evaluiert werden. (2)

Hoher Stellenwert des Ultraschalls bestätigt Eine spanische Arbeitsgruppe um Elisa Fernández-Fernández, Madrid, präsentierte eine Studie, in der die Validität der EULAR-Empfehlungen zum Einsatz des Ultraschalls in der Diagnostik der RZA untersucht wurde – mit besonderem Fokus auf die farbkodierte Doppler-Sonografie (FDUS). Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination der Resultate eines Vortestwahrscheinlichkeits-Scores mit dem FDUS eine akkurate RZA-Diagnose erlaubt mit einer Fehlklassifikation in nur 2 % der Fälle.

Selbst ein negativer FDUS bei Patienten mit intermediärem Risiko zeigte eine starke Assoziation mit einer negativen Diagnose – was die Schlussfolgerungen der EULAR-Leitlinie zur US-Diagnostik stützt. (3) Spannend war das Abstract einer internationalen Gruppe um Eugenio de Miguel, gleichfalls Madrid (Spanien), das sich mit den eng verwandten Entitäten PMR und RZA beschäftigte. Eine PMR tritt bei ca. 50 % der RZAPatienten auf. Umgekehrt wurde jetzt bei 258 neu diagnostizierten PMR-Patienten mittels vaskulärem US untersucht, wie häufig sich eine subklinische RZA findet. Es zeigte sich, dass bei einem Fünftel der PMR-Patienten ohne Zeichen und Symptomen einer RZA im US mit der Diagnose einer RZA vereinbare Befunde vorlagen. Bei 24,3 % war nur die Temporalarterie betroffen, bei 65,8 % zeigte sich eine extrakraniale Beteiligung und bei 9,8 % eine Mischform. (4) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 121-122 (Abstr. OP0182) 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 123 (Abstr. OP0185) 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 122 (Abstr. OP0183) 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 122-123 (Abstr. OP0184)

Secukinumab (n=27) Placebo (n=25)

80 70 Anteil von Patienten (%)

tender Remission bis Woche 52 sowie die Zeit bis zum ersten Rezidiv.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

70,1 59,3

60 50 40 30 20

20,3 8,0

10 0

Woche 28

Woche 52

Abb.: TitAIN: Patienten mit anhaltender Remission bis Woche 28 und 52 unter Secukinumab und Placebo (1)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Positive Daten für Sarilumab aus Phase-III-Studie Die Polymyalgia rheumatica (PMR) lässt sich zwar in aller Regel mit Glukokortikoiden (GK) gut beherrschen, jedoch gibt es eine Reihe von Patienten, bei denen es nach deren Ausschleichen häufig zu Rezidiven kommt, oder bei denen man aufgrund von Komorbiditäten hochdosierte GK vermeiden möchte. Bei aktiver PMR ist der Interleukin (IL)-6-Spiegel erhöht und mit der Krankheitsaktivität und Rezidiven assoziiert. Klinische Studien mit dem bei Riesenzellarteriitis zugelassenen IL-6-Rezeptorinhibitor (Ri) Tocilizumab hatten bei PMR höhere Remissionsraten und einen niedrigeren Steroidbedarf gegenüber GK alleine belegt. Daher lag es nahe, dass eine internationale Gruppe um Bhaskar Dasgupta, Cambridge (Großbritannien), in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SAPHYR den IL-6Rα-Inhibitor Sarilumab bei rezidivierender PMR prüften.

In die SAPHYR-Studie sollten 280 Patienten (≥50 Jahre, auf ≥7,5 mg/Tag Prednison, Rezidiv während Prednison-Tapering bei ≥7,5 mg/Tag innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening) eingeschlossen werden, jedoch musste diese aufgrund zu langer Rekrutierungszeiten während der COVID-19-Pandemie vorzeitig beendet werden, sodass am Ende nur 117 Teilnehmer übrig blieben. Diese wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Sarilumab 200 mg alle 2 Wochen (Q2W) plus ein 14-wöchiges GK-Tapering oder Placebo plus ein 52-wöchiges GK-Tapering randomisiert (im Median 70 Jahre, ca. 70 % Frauen, PMR-Dauer ca. 300 Tage, median 2 vorherige Rezidive).

Mehr Patienten in anhaltender Remission Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die eine anhaltende Remission in Woche 52 erreichten, definiert als Krankheitsremission bis Woche 12 (keine Zeichen/Symptome einer PMR, normales CRP), keine Rezidive (keine aktive PMR oder ESR-Anstieg mit Erhöhung der GK-Dosis), CRPNormalisierung von Woche 12-52 und Adhärenz für das GKTapering-Protokoll von Woche 12-52. Sekundäre Endpunkte waren Einzelkomponenten des primären Endpunkts, die Zeit bis zum ersten Schub, der Steroidbedarf, GK-Toxizitäts-Index (GTI), Patient-Reported Outcomes (PROs) und die Sicherheit.

Sarilumab Q2W + 14 Wochen GK-Tapering (n=60) Placebo + 52 Wochen GK-Tapering (n=58)

80 70

Patienten (%)

60 50 40 30

∆18,0 % p=0,0193

31,7

28,3

20 10 0

∆17,9 % p=0,0280

10,3

Anhaltende Remission in Woche 52

13,8

Anhaltende Remission in Woche 52 (ohne CRP)

Abb.: SAPHYR: Patienten mit anhaltender Remission (mit/ohne CRP-Wert) in Woche 52 unter Sarilumab va. Placebo

Insgesamt schlossen nur 78 Patienten die Studie ab, 42 im Sarilumab- und 36 im Vergleichs-Arm, Therapieabbrüche erfolgten hauptsächlich aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE; n=7 vs. 4) oder fehlender Wirksamkeit (n=4 vs. 9). Im primären Endpunkt zeigte sich in Woche 52 eine signifikant höhere Rate anhaltender Remissionen unter Sarilumab (28,3 vs. 10,3 %; p=0,0193). In einer Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss des CRP-Werts bestätigte sich dieser Befund (31,7 vs. 13,8 %; p=0,0280) (Abb.).

Auch in allen Einzelkomponenten für eine anhaltende Remission zeigten sich klinisch relevante Vorteile von Sarilumab, so etwa im Erreichen einer Remission in Woche 12 (46,7 vs.

37,9 %) und keinen Rezidiven bis Woche 52 (55,0 vs. 32,8 %).

Des Weiteren hatten Patienten im Sarilumab-Arm eine 44 % geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv nach Erreichen einer klinischen Remission als die GK-Vergleichsgruppe (16,7 vs.

29,3 %; Hazard ratio [HR] 0,56; p=0,0158). Der GK-Vergleichsarm benötigte ferner (aufgrund häufigerer PMR-Rezidive) mehr zusätzliche GK als die Sarilumab-Gruppe (mediane Differenz in kumulativer GK-Dosis 199,5 vs. 0,0 mg; p=0,0189), bei absoluter Betrachtung der kumulativen GK-Dosis waren es 2.044 vs.

777 mg (p<0,0001). Im kumulativen GTI-Score fanden sich nur numerische Vorteile von Sarilumab. Im PMR-Aktivitätsscore zeigte sich Sarilumab überlegen (Δ-5,302; nominal p=0,002), in den anderen PROs waren ebenfalls (teils signifikante) Vorteile erkennbar. Therapieassoziierte UE traten unter Sarilumab numerisch häufiger auf (94,9 vs. 84,5 %) bei aber ansonsten dem bekannten Sicherheitsprofil des IL-6Ri, schwere UE waren sogar seltener (13,6 vs. 20,7 %).

Trotz der Schwierigkeiten der Studie ist die Wirksamkeit von Sarilumab bei rezidivierender PMR belegt worden, ob eine Zulassung angestrebt wird, darf (wie schon bei Tocilizumab) bezweifelt werden. Ausreichende Argumente, Sarilumab bei ausgewählten PMR-Patienten analog zu Tocilizumab off-label einzusetzen, bietet die SAPHYR-Studie durchaus. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 121-122 (Abstr.

LB0006)

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GICHTARTHRITIS

Mit Lotion rasche Schmerzlinderung möglich Bei Gichtarthritis werden Bildung und Abbau von Harnsäurekristallen durch den pH-Wert beeinflusst, theoretisch könnte somit Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) als alkalische Substanz, die lokal den pH steigert, die Auflösung der Kristalle fördern und den Schmerz bei einer akuten Gichtattacke lindern. Dass dies mit einer transdermalen Formulierung, die gastrointestinale Nebenwirkungen vermeidet, gelingt, stellten Puja Khanna und Ryan Beal, Ann Arbor (USA), in einer auf dem EULAR präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie unter Beweis.

In die Studie wurden 418 erwachsene Patienten mit Gicht (ACR/EULARKriterien, Score ≥8), ≥2 Gichtschüben in den letzten 12 Monaten und stabiler harnsäuresenkender Therapie eingeschlossen (Ausschlusskriterien waren ein BMI >40 kg/m2, >12 Gichtschübe im Vorjahr, Vorgeschichte von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, septischer Arthritis sowie polyartikulärer Gicht).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf eine Placebo- oder transdermale NaHCO3-Lotion (DYV702) randomisiert.

Bei einem Schub wurde Colchicin initiiert (1,2 mg gefolgt von 0,6 mg 1 h später) und die Lotion auf das betroffene Ge-

lenk aufgetragen (3x täglich). Endpunkte waren Schmerz (NRS 0-10), die Zeit bis zur Schmerzreduktion um 50 %, der Gebrauch von Rescue-Medikation und die körperliche Funktion (PROMIS PF-20).

Die Daten wurden in einem Patiententagebuch bis Tag 7 gesammelt.

Während der 14-monatigen Studienphase kam es bei 98 Patienten zu einem Gichtschub. Jene im aktiven gegenüber dem Placebo-Arm wiesen ein Gesamtansprechen von 94,5 vs. 79,3 % (p=0,01) nach 7 Tagen auf. Es gab bis Tag 7 eine signifikante Verbesserung im primären Endpunkt Schmerzintensität,

eine schnellere Schmerzreduktion um 50 % (24 vs. 72 h) und selteneren Einsatz von Recue-Medikamenten (6,3 vs.

20,0 %; p=0,02) sowie größere Verbesserung im PROMIS PF-20 über 7 Tage (22,2 vs. 16,7 Punkte; p=0,05). Bei guter Verträglichkeit zeigte sich somit (vor allem früh im Verlauf) eine deutliche und schnellere Reduktion der Schmerzen bei einem akuten Gichtschub, additiv wäre die transdermale NaHCO3-Lotion eine interessante Option vor allem auch bei komorbiden Patienten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 112 (Abstr. OP0170)

FAMILIÄRES MITTEMEERFIEBER

Tocilizumab mögliche Alternative bei Colchicin-Resistenz?

Bei familiärem Mittelmeerfieber (FMF) schlägt im Falle einer Colchicin-Resistenz die Stunde für gegen Interleukin (IL)-1 gerichtete Substanzen wie Anakinra und Canakinumab – zu letzterem wurden auf dem EULAR positive Daten aus dem Langzeit-Register RELIANCE vorgestellt. Hier im Fokus steht allerdings eine von Jörg Henes, Tübingen, vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie TOFFIFE zum Einsatz von Tocilizumab bei Colchich-resistentem (cr)FMF.

In der Studie mit einem Physician Global (PGA)-Score >2 als Eingangskriterium wurden 25 crFMF-Patienten (im Mittel 31 Jahre, 56 % Frauen) im Verhältnis 1:1 auf i.v. 8 mg/kgKG Tocilizumab 1x/ Monat oder Placebo für 24 Wochen randomisiert, bei unzureichendem Ansprechen in Woche 12 war ab Woche 16 ein Escape auf Tocilizumab möglich.

Primärer Endpunkt war die Anzahl von Patienten mit adäquatem Ansprechen in Woche 16, streng definiert als PGA ≤2 plus normalisiertem ESR oder CRP plus normalisiertem Serumamyloid A (SAA).

Sekundäre Endpunkte umfassten u. a. die SAA-Normalisierung sowie Sicher-

heit des IL-6-Rezeptorantagonisten. Im Ergebnis erreichten den primären Endpunkt in Woche 16 unter Tocilizumab und Placebo 15,4 vs. 0 % der Patienten, bei einem prä-spezifizierten Signifikanzlevel von α=0,2 zeigte dies eine Überlegenheit an (p=0,089). Die SAA-Spiegel normalisierten sich lediglich unter Tocilizumab, der Unterschied war hochsignifikant (p<0,015). In Woche 28 (n=17) betrug das Ansprechen im primären Endpunkt 25 % bei den sekundär auf Verum gewechselten und 20 % bei den durchgehend mit Tocilizumab behandelten Patienten. Bei 75 bzw. 50 % der Patienten normalisierten sich CRP bzw. SAA nach dem Es-

cape auf Tocilizumab. Bei guter Sicherheit zeigte sich in der ersten derartigen Studie zu Tocilizumab bei FMF zwar ein signifikanter Vorteil, bei aber – wohl dem strengen Remissionskriterium geschuldet – nur geringen numerischen Unterschieden.

Ob Tocilizumab bei crFMF eine ernsthafte Alternative zu IL-1-Inhibitoren sein kann, ließe sich nur in einer größeren kontrollierten Studie klären. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 30-31 (Abstr. OP0043)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022

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