VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de
CHEFREDAKTION:
Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de
REDAKTION:
Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de
HERAUSGEBER:
Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel
Im Überblick: Die wichtigsten Studien und neuen Erkenntnisse vom ACR Convergence 2022
WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München
BEIRAT DES BDRH: PD Dr. Diana Ernst, Hannover · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Jochen Veigel, Hamburg · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand
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Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Rechtchreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.
Wie oft fragt man sich am Jahresende, wo die Zeit geblieben ist. Das Jahr 2022 scheint wie im Flug vergangen zu sein. In dieser gefühlt kurzen Zeit hat sich Vieles getan, im und um den Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh), und mit Hilfe der BDRh Service GmbH konnten wichtige Projekte vorangebracht werden.
Einigen von Ihnen wird die BDRh Service GmbH nicht geläufig sein, weshalb wir einige Seiten weiter die Tochtergesellschaft des BDRh e. V. noch einmal vorstellen möchten.
Worum uns inzwischen eine Reihe anderer Fachgesellschaften beneiden, ist RheMIT. Die Weiterentwicklung von RheMIT war - wie auch schon in den Jahren zuvor - ein zentrales Anliegen des Vorstands. Der Beitritt des Verbands Rheumatologischer Akutkliniken (VRA) in das Steering Committee bedeutet eine Stärkung und Erweiterung um einen weiteren wichtigen Partner. Durch die Anbindung des Medizinprodukts des VRA RheCORD Doc an RheMIT für die Validierung therapierelevanter Scores wurde eine rechtssichere Verwendung von RheMIT möglich.
Besonders erfreulich für alle war, den Jahreskongress des BDRh im April in Präsenz durchzuführen. Endlich konnten die Teilnehmenden sich wieder persönlich im bewährten Seminaris CampusHotel in Berlin-Dahlem treffen, Erfahrungen und Gedanken austauschen und manche kollegiale Freundschaft „auffrischen“. Das Kongressprogramm fand positive Zustimmung und uns wurde „ein Weiter so“ gewünscht.
Um die rheumatologische Versorgung auszubauen, was in Anbetracht fehlender Rheumatologen im niedergelassenen Bereich von größter Bedeutung ist, initiierte der BDRh ein Hospitations- und Famulaturprogramm, um jungen und interessierten Studenten bzw. Nachwuchsärzten einen Einblick in die rheumatologische Praxis zu gewähren und näher kennenzulernen.
Die Vorbereitungen, um eine Abbildung der rheumatologischen Fachassistenz im EBM zu erreichen, konnten weiter vorangetrieben werden. Wir stehen hier in guten Gesprächen mit der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und sind zuversichtlich, hier im nächsten Jahr konkrete Ergebnisse vorlegen zu können. Es bleibt also spannend!
Gestatten Sie mir einen Hinweis auf die Mediathek auf der Internetseite der der BDRh Service GmbH. Die Mediathek für Patientinnen und Patienten, der Rheuma Video Coach, konnte um neue Inhalte erweitert werden und – ein kleiner Ausblick – zum Jahresbeginn 2023 werden weitere Videos hinzukommen.
Ein großes Dankeschön, auch vom Vorstand des BDRh, an alle, mit denen wir seitens des Bundesvorstands und der
Sonja Froschauer
Geschäftsstelle der BDRh Service GmbH im vergangenen Jahr wieder gut und vertrauensvoll zusammenarbeiten durften!
Doch bevor wir in ein ereignisreiches Jahr 2023 mit dem Jahreskongress Ende April starten, wünsche ich allen Leserinnen und Lesern eine schöne Weihnachtszeit und einen guten Start in das neue Jahr. m
Sonja Froschauer
Geschäftsführerin BDRh e.V. und BDRh Service GmbH Dr.-Max-Str. 21 82031 Grünwald bei München
JURISTISCHE GRENZFÄLLE Zur Abgrenzung der Tötung auf Verlangen von strafloser Suizidbeihilfe Rechtsanwalt Christian Koller
Höhere Mortalität nach akutem Myokardinfarkt
Die digitale Unterstützung der rheumatologischen Versorgung und der Erhebung rheumatologischer Versorgungsdaten wird künftig breit aufgestellt. Der Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V. (BDRh), die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh), der Verband Rheumatologischer Akutkliniken e.V. (VRA) sowie das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ) bieten mit RheMIT gemeinsam eine IT-Plattform für die digitale Erhebung von Versorgungsdaten an und entwickeln diese weiter. Das gaben die Institutionen am 27. Oktober in Berlin bekannt.
Über die digitale Anwendung RheMIT können rheumatologische Praxen sowie Kliniken Daten für Studien, Register, Innovationsfonds-geförderte Projekte sowie Selektivverträge mit Krankenkassen in einer Oberfläche erfassen und übermitteln. Damit sollen die Akzeptanz dieser Projekte erhöht und die Basis für Versorgungsforschung verbreitert werden. „Die strukturierte Dokumentation versorgungsrelevanter Daten unserer Patienten wird in der Rheumatologie seit 20 Jahren weiterentwickelt und ist heute Teil einer leitliniengerechten Versorgung“, so Dr. Silke Zinke, 1. Vorsitzende des BDRh. „Mit RheMIT stellen wir diese Datenerhebung auf ein zukunftsfähiges Fundament.“
RheMIT wurde im Jahr 2020 federführend durch den BDRh eingeführt. Es ermöglicht eine Dokumentation von Rheuma-spezifischen validierten Scores zur Bestimmung der Krankheitsaktivität, der Medikation oder von Begleiterkran-
kungen. Auch patientenberichtete Fragebögen zur Lebensqualität, Depressivität, Schmerz oder Krankheitsaktivität können erfasst werden. Technisch ist dies auch über angebundene Tablets zum Einsatz im Wartezimmer oder über Patienten-Apps möglich. Die Daten werden lokal in der Praxis bzw. Klinik gespeichert. Nur bei Einwilligung des Patienten werden Daten gezielt an Register oder Projektdatenstellen übermittelt. „Durch die Einführung einer einheitlichen Plattform für die Datenerhebung versprechen wir uns eine noch breitere Beteiligung an Registern und Studien und eine weitere Verbesserung der Datenqualität“, erklärt Dr. Anne Regierer vom DRFZ. „Das kann für die Versorgungsforschung in der Rheumatologie einen enormen Schub geben“, führt Prof. Dr. Andreas Krause aus, Präsident der DGRh.
RheMIT wird bereits in über 100 rheumatologischen Einrichtungen eingesetzt. „Besonders freut uns, dass mittlerweile
etliche Kliniken RheMIT nutzen, darunter auch Universitätskliniken“, so Prof. Dr. Johannes Strunk, Vorstandsvorsitzender des VRA. „Hier besteht ein großes Potenzial, Daten zur rheumatologischen Versorgung sowohl im niedergelassenen als auch im Klinikbereich zu erheben.“
Perspektivisch soll mit RheMIT der rheumatologische Versorgungsprozess vom Zugang des Patienten bis hin zum Monitoring digital unterstützt werden. Weitere Infos gibt es unter www.rhemit.de. m
Quelle: Pressemitteilung von DGRh, BDRh und VRA, 27./28. Oktober 2022
Kontakt: Sonja Froschauer Geschäftsführerin BDRh sonja.froschauer@bdrh-service.de
Bislang war bei der Teilnahme an den Selektivverträgen des BDRh (BARMER-Vertrag, RheumaOne) eine Doppeldokumentation von Angaben in RheMIT und in Rheuma Selekt notwendig. Dies kann nun entfallen, denn seit dem 3. Quartal 2022 ist es möglich, Rheuma Selekt (Helmsauer Care Manager) über eine Schnittstelle an RheMIT anzubinden und Angaben, die in beiden Programmen erfasst werden, sowie die Leistungspositionen, nur noch in RheMIT zu dokumentieren und an Rheuma Selekt (Helmsauer Care Manager) zu übertragen. Dort ist lediglich die abschließende Kontrolle und Einreichung der Abrechnung nötig. Die Schnittstelle kann in RheMIT unter Administration | Schnittstellen | Rheuma Selekt eingerichtet werden, in Rheuma Selekt (Helmsauer Care Manager) muss sie ebenfalls einmalig aktiviert werden.
Die Nutzung der Schnittstelle ist freiwillig. Sie können auch weiterhin alle abrechnungsrelevanten Daten direkt in Rheuma Selekt (Helmsauer Care Manager) dokumentieren. Die Leistungserfassungsoberfläche und die aktuell verfügbare Schnittstelle verstehen sich als Betaversion und werden noch weiterentwickelt. Eine Datenübertragung von RheMIT nach Rheuma Selekt (Helmsauer Care Manager), und damit die Nutzung der Schnittstelle, ist aktuell nur möglich, wenn die Versichertendaten in RheMIT dokumentiert sind. Bei Fragen wenden Sie sich gerne an it@bdrh-service.de.
Diese Mitarbeiterinnen betreuen Sie in der BDRh Service GmbH
Sonja Froschauer
Geschäftsführerin
Sabine Zimmermann
Mitgliederverwaltung, Beitragswesen, Buchhaltung
Amra Jahic Webseite, Newsletter, Social Media, Veranstaltungsorganisation Kristina Schwarzer Veranstaltungsorganisation Theresa Muth
Versorgungsatlas, RheMIT, Selektivverträge
Seit Anfang 2019 betreut die Service GmbH operativ die Geschäftsstelle des BDRh. Dies sind die Services für Mitglieder des BDRh.
Die BDRh Service GmbH unterstützt rheumatologische Praxen und Krankenhäuser mit folgenden Leistungen: – Sie schließt u. a. Selektivverträge in der Rheumatologie mit Krankenkassen mit dem Ziel, bessere Rahmenbedingungen für die Versorgung von Rheumapatienten zu schaffen und betreut deren Umsetzung – Weiter stellt sie die Dokumentationssoftware RheMIT zur Verfügung und entwickelt diese fort – Kooperationen mit Dienstleistern zur Sicherung von Sonderkonditionen
– Fortbildungsangebote und die Förderung des rheumatologischen Nachwuchses ergänzen ihr Tätigkeitsspektrum – Management von Innovationsfonds-Projekten (z. B. VERhO, PETRA, PETRA 2.0) – Versorgungsforschung: Erhebung von Daten zur rheumatologischen Versorgung (Versorgungsatlas). m
Anna Sollacher RheMIT, Selektivverträge
Laura Bredow
Versorgungsatlas, PETRA 2.0
Sarah Wildenhain PETRA 2.0
Sonja Froschauer Ansprechpartnerin für Mitglieder kontakt@bdrh-service.de Tel. 089/904141413 it@bdrh-service.de (bei Fragen zu RheMIT)
Wir sind für Sie da! Nehmen Sie gerne Kontakt zu uns auf.
Die BDRh Service GmbH ist die Managementgesellschaft des Berufs-
Die Digitalisierung hat das Gesundheitswesen weiter fest im Griff – auch in der Rheumatologie. Der Beitritt des VRA zum Steering Committee der zentralen rheumatologischen Dokumentationssoftware RheMIT, dem bisher bereits BDRh, DGRh und DRFZ angehörten, zeigt das weiterhin große Interesse der Fachgruppe, die Digitalisierung maßgeblich mitzugestalten und, dass Digitalisierung als Potenzial zur Verbesserung der Versorgung angenommen wird. Denn die Ressource „Rheumatologe“ ist und bleibt knapp. Digitalisierung kann hier einerseits helfen, dass Rheumatologinnen und Rheumatologen mehr Zeit
für das Wesentliche haben, andererseits können durch die damit generierten Daten wertvolle Erkenntnisse gewonnen und damit die Versorgung verbessert werden.
Der erste Digitalgipfel des BDRh am 18. Mai 2022 in Berlin hatte eine äußerst positive Resonanz. Die Vorstellung verschiedener digitaler Ansätze zur Unterstützung der rheumatologischen Versorgung stieß bei den Teilnehmern auf reges Interesse –Grund genug für den Berufsverband, eine Fortsetzung zu planen.
Freuen Sie sich wieder auf eine praxisnahe Veranstaltung zum Themenschwerpunkt Digitalisierung der rheumatologischen Versorgung. Neben der Vorstellung durch eine Posterausstellung und Live-Demonstrationen von bestehenden Strukturen und Tools, beleuchten Rahmenvorträge die Entwicklung der Digitalisierung im Gesundheitswesen und der Rheumatologie. In Workshops mit kurzen Impulsen wird darüber hinaus über das Thema Digitalisierung aus den Perspektiven „Versorgungsprozesse“, „Versorgungsforschung“ und „Patientenengagement“ diskutiert.
Ziel ist es, Weiterentwicklungsmöglichkeiten, aber auch neue Projekte und Kooperationsmöglichkeiten anzustoßen und eine Plattform zum Austausch für die Akteure in der Digitalisierung der rheumatologischen Versorgung zu bieten.
Die Veranstaltung richtet sich an gesundheitspolitische Entscheidungsträger, Vertreter der Institutionen der Gemeinsamen Selbstverwaltung sowie Krankenkassen, Patientenorganisationen, interessierte Ärzte und Fachkräfte sowie Vertreter von Dienstleistern und Industrie. m
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PRAXISABGABE IN STADE –
NACHFOLGER/IN GESUCHT
Für unsere Rheumatologische Privatpraxis in Stade suchen wir eine/n NachfolgerIn. Kontakt: Dr. Detlef Becker-Capeller praxis@rheumabecker.de
Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause. Kontakt: Tel. 06151/3919203 j.haentsch@t-online.de
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in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz ab den Quartal II 2022 Kontakt: Tel. 02641/9029053 oder 20641/36240 pick@rheumapraxis-badneuenahr.de
FACHINTERNISTISCHE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE RAUM KÖLN/BONN
sucht Kollege/in (Rheumatologe/in) zur Kooperation als Partner/in in ertragsstarker Praxis im Raum Köln/Bonn Kontakt: Tel. 172/9342556
Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei Flensburg mit den Schwerpunkten Rheumatologie und Gastroenterologie sucht einen Facharzt (m/w/d) für Innere Medizin/Rheumatologie in Vollzeit zum nächstmöglichen Zeitpunkt Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann Tel. 0461/700030
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INTERNISTISCHER RHEUMATOLOGE (M/W/D)
Wir suchen zur Anstellung in großer rheumatologischer Schwerpunktpraxis in Südniedersachsen einen internistischen Rheumatologen (m/w/d) in Voll- oder Teilzeit Kontakt: karin.rockwitz@t-online.de
FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE
Wir suchen eine/n Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt (Voll- oder Teilzeit in Anstellung) für das MVZ Gummersbach Kontakt: Dr. Michael Ortmann Tel. 0151/15641172 michael.ortmann@klinikum-oberberg.de
Für unser interdisziplinäres und sektorübergreifendes Versorgungszentrum (MVZ) mit den Fachrichtungen Neurochirurgie, Schmerztherapie Rehabilitationsmedizin, Rheumatologie und Orthopädie suchen wir eine engagierte Kollegin/einen engagierten Kollegen mit Interesse an interdisziplinärer Arbeit Kontakt: Fachärzte Rhein-Main-Nahe MVZ GmbH Dr. med. St. Welschehold M.A. Tel. 06131/6982020 welschehold@fachaerzte-rhein-main-nahe.de
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gesucht für unser internistisches Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) mit zwei Vertragsarztsitzen in den Schwerpunkten Lungen-/Bronchialheilkunde und und Rheumatologie
Kontakt: Fachbereich CA – Dr. med. Al Hamoud Tel. 09547/812543 Personalbereich Recruiting – Frau Sylvia Schicke Tel. 0921/2837220
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FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN MIT SCHWERPUNKT RHEUMATOLOGIE Gesucht für den Fachbereich internistische Rheumatologie eine/n Facharzt für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie (m/w/d) oder ein Facharzt für Innere Medizin mit der Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie (m/w/d) Kontakt: Ärztlicher Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt – Tel. 0821/909-244 oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle – Tel. 0821/400-2359 bewerbung@hessing-stiftung.de
OBERARZT (M/W/D) INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE
gesucht für unseren Kunden, einem öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW, zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/ Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen.
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Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH) verbindet internationale Spitzenforschung mit interdisziplinärer Krankenversorgung. Wir sind einziger Maximalversorger und größter Arbeitgeber des Landes. Unsere mehr als 15.000 Mitarbeiter*innen stellen eine höchst individuelle Versorgung sicher - unverzichtbar für die Menschen in Schleswig-Holstein.
Sektion Rheumatologie (Leitung: Prof. Dr. B. F. Hoyer) –Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. S. Schreiber)
Die Sektion Rheumatologie versorgt ambulante und stationäre Patienten mit dem kompletten Spektrum entzündlich-rheumatischer Erkrankungen am Campus Kiel. Unsere Sektion bietet das komplette diagnostische und klinische Spektrum der internistischen Rheumatologie. Die Sektion Rheumatologie ist Teil der Medizinischen Klinik I am Campus Kiel und Teil des Universitätsklinikums SchleswigHolstein, dem größten Klinikum des Nordens.
Start in unserem Team Kommen Sie in unser Team und unterstützen Sie uns zum nächstmöglichen Zeitpunkt, in einem unbefristeten Arbeitsverhältnis!
Das bieten wir: – Eingruppierung in die Entgeltgruppe Ä3 TV-Ärzte, bei Erfüllung der tariflichen Voraussetzungen – Eine unbefristete Vollzeitbeschäftigung, zzt. 42 Stunden/ Woche. Eine Teilzeittätigkeit kann im Rahmen bestimmter Arbeitszeitmodelle vereinbar sein – Kostenfreie innerbetriebliche Fort- und Weiterbildungen – Eine attraktive betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes
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Das zeichnet Sie aus: – Sie sind Fachärztin * Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie – Einschlägige Berufserfahrung im gesamten Gebiet der rheumatologischen Diagnostik und Therapie – Führungs- und Managementqualitäten – Interesse an intensiver interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den verschiedenen Kliniken auf dem Campus Kiel – Erfahrung mit Gelenksonographie, Kapillarmikroskopie und ggf. Osteologie – Wissenschaftliches Interesse sowie ein sicheres und freundliches Auftreten sind für Sie selbstverständlich – Persönlich zeichnen Sie sich durch hohes Engagement, Verantwortungsbewusstsein und professionelle kommunikative und soziale Fähigkeiten im Umgang mit Kolleg*innen, Patient*innen und deren Angehörigen aus
Kontinuierlich arbeiten wir an der Gleichstellung von Frauen und Männern. Bewerbungen von Frauen sind daher für diese Stelle besonders erwünscht. Wir freuen uns über Ihre Bewerbung unter Angabe unserer Ausschreibungsnummer 7422 an die Mailadresse: karriere@uksh.de.
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Es erwartet Sie ein interessantes und verantwortungsvolles Aufgabengebiet, ein schöner Arbeitsplatz, ein freundliches Team, Weiterbildungsmöglichkeiten und eine leistungsorientierte Vergütung angepasst an den Tarif.
In heller und angenehmer Atmosphäre behandeln wir chronisch entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates. Unser Leistungsspektrum umfasst dabei alle in diesem Bereich ambulant durchführbaren Untersuchungen, einschl. Biologika-Therapien, Infusionsbehandlungen, Gelenkpunktionen. Wir nehmen an klinischen Studien und nationalen Registern teil.
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Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung.
Kontakt: Praxis für Rheumatologie und Innere Medizin Dr. med. Kirsten Karberg Schloßstraße 110, 12163 Berlin Tel. 030/7935485
Bitte senden Sie Ihre vollständigen Bewerbungsunterlagen (Bewerbungsschreiben, Lebenslauf, Zeugnisse) als pdf-Datei per E-Mail an: info@rheumapraxissteglitz.de
zum 15.10.2022 in der Sektion Rheumatologie der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie für den Bereich Versorgungsforschung gesucht.
Die Sektion Rheumatologie der Inneren Medizin V ist der größte Versorger für Erwachsene mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen in der Metropolregion Rhein-Neckar und verfügt über ein vielseitiges klinisches und wissenschaftliches Profil. Gesucht wird eine Rheumatologische Fachassistenz zur Verstärkung unserer kliniknahen Versorgungsforschung mit Fokus auf die Frühversorgung (SCREENED-Studie) und Koinzidenz mit Krebs (MalheuR-Projekt) bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.
Job-ID: V000009843
Einsatzgebiet: Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
Einsatzort: Heidelberg Startdatum: 15.10.2022
Tätigkeitsbereich: Medizinisch-Technische Dienste Anstellungsart: Voll-/Teilzeit (80% - 100%) Veröffentlicht: 13.07.2022
Befristung: Befristet (2 Jahre - Weiterbeschäftigung wird angestrebt)
Vertrag: TV-UK
Ihre Aufgaben und Perspektiven – Diese Stelle bietet Ihnen die Möglichkeit zur aktiven Mitgestaltung der Versorgung von Rheumapatienten in der Rhein-Neckar-Region zu Beginn ihrer Behandlung und/oder mit zusätzlicher Krebserkrankung – Es erwarten Sie patientennahe und -ferne Aufgaben im Ambulanzbetrieb, im Rahmen von Studien und bei Kooperationen mit anderen Zentren – Sie werden an der Planung, Organisation, Durchführung, Datenerhebung und -dokumentation sowie Auswertung der Versorgungsstudien überwiegend in deutscher Sprache beteiligt sein – die Einhaltung wissenschaftlicher Standards ist dabei selbstverständlich – Sie können sich kreativ in die Ausgestaltung neuer Studienmodule einbringen und so die künftige Ausrichtung der Versorgungsforschung mitgestalten – Im Rahmen der Stelle werden Sie die Zusatzqualifikation zur Rheumatologischen Fachassistenz (RFA) gemäß Fortbildungscurriculum (Grund- und RFAplus-Kurs) erwerben
–
Sie verfügen über eine abgeschlossene Berufsausbildung in der Gesundheits- und Krankenpflege (ehem. Krankenschwester/-pfleger), als medizinische Fachangestellte oder eine gleichwertige Qualifikation – Vom Vorteil sind: Rheumatologische Berufserfahrung, Basiswissen im Bereich klinischer Studien und gute EDVKenntnisse – Sie bringen mit: Interesse an der Rheumatologie, Freude und Einfühlungsvermögen im Umgang mit Rheumapatienten und Motivation, deren Versorgungssituation zu verbessern – Sie sind : engagiert, wissbegierig, kommunikativ, zuverlässig und verantwortungsbewusst – Sie können: am Patienten, im Büro und ggf. im Homeoffice gleichermaßen sorgfältig und gewissenhaft arbeiten und sich selbstständig flexibel organisieren
Wir bieten Ihnen – Zielorientierte, individuelle Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Gezielte Einarbeitung – Jobticket – Möglichkeit der Kinderbetreuung (Kinderkrippe und Kindergarten) sowie Zuschuss zur Ferienbetreuung für Schulkinder – Aktive Gesundheitsförderung – Betriebliche Altersvorsorge – Zugriff auf die Universitätsbibliothek und andere universitäre Einrichtungen (z. B. Universitätssport)
Bei Fragen wenden Sie sich an Frau Dr. med. Karolina Benesova: karolina.benesova@med.uni-heidelberg.de.
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Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung direkt online: https://karriere.klinikum.uni-heidelberg.de/index. php?ac=jobad&id=16076
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Funktionsoberärztin Dr. med. Karolina Benesova Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg
In einer aufsehenerregenden Entscheidung sprach der 6. Strafsenat des Bundesgerichtshofs (BGH) eine Frau vom Vorwurf der Tötung auf Verlangen frei, die ihrem Ehemann auf dessen Wunsch hin eine tödliche Dosis Insulin injizierte. Dabei spielten die gesamten Umstände eine wichtige Rolle, weshalb nachfolgend der Sachverhalt ausführlich dargelegt wird.
Die Angeklagte, eine ehemalige Krankenschwester, betreute ihren Ehemann seit dem Jahr 2016. Er hatte seit 1993 ein schweres chronisches Schmerzsyndrom entwickelt, war krankheitsbedingt berufsunfähig und in Rente. Er litt zudem unter zahlreichen Erkrankungen. Seine Schmerzen nahmen im Jahr 2019 weiter zu und sein Zustand verschlechterte sich stetig, sodass er erwog, die Dienste eines Sterbehilfevereins in Anspruch zu nehmen. Nahezu wöchentlich äußerte er seinen Wunsch, sterben zu wollen. Er bat die Angeklagte darauf hin, ihn ein paar Tage nicht zu pflegen und wegzufahren, damit er sich mit Tabletten das Leben nehmen könne. Seine Ehefrau weigerte sich jedoch.
Am 7. August 2019 litt der Ehemann an schwersten Schmerzen und hatte seit Tagen keinen Stuhlgang gehabt. Kurz nach 15 Uhr versuchte die Angeklagte, ihn aus dem Pflegebett aufzurichten und auf den Nachtstuhl zu setzen, was ihr jedoch nicht gelang. Seine Rückenschmerzen waren so stark, dass er laut aufschrie. Erst nachdem sie ihm auf seine Bitte vier schnellwirkende, hochdosierte Schmerztabletten (Hydromorphon 25 mg akut) gegeben hatte, gelang es ihr gegen 17 Uhr, ihn auf den Nachtstuhl zu setzen; er hatte jedoch nach wie vor keinen Stuhlgang.
Als sie anschließend zusammen Kaffee tranken und er zwei Zigaretten rauchte, sagte er: „Heute machen wir’s“. Der Angeklagten war klar, dass er damit meinte, seinem Leben an diesem Tag ein Ende setzen zu wollen. Im weiteren Verlauf des Abends äußerte er, die Schmerzen nicht mehr auszuhalten und an diesem Tag "gehen" zu wollen. Er sprach mit ihr über die gemeinsamen Ehejahre und sagte, dass er sie nicht gern allein lasse, aber trotzdem heute "gehen" müsse. Spätestens zu diesem Zeitpunkt war ihr bewusst, dass der Sterbewunsch ihres Mannes ernst war.
Der Ehemann forderte nun die Angeklagte gegen 23 Uhr auf, ihm alle im Haus vorrätigen Tabletten zu geben. Sie fragte ihn, ob er keinen Abschiedsbrief schreiben wolle, weil sonst "noch alle denken" würden, dass sie ihn umgebracht habe. Er hielt dies zunächst nicht für nötig, schrieb dann aber mit zitternden Händen in ein Notizbuch, dass er unter den großen Schmerzen nicht weiterleben wolle, seiner Frau verboten habe, einen Arzt
einzuschalten, und hoffe, dass sein Tablettenvorrat ausreiche, um von seinen großen Schmerzen erlöst zu werden. Anschließend trug die Angeklagte seinem Wunsch entsprechend alle verfügbaren Medikamente zusammen, brach die Tabletten (ca. zehn Tabletten Hydromorphon 25 mg akut und 15 DiazepamTabletten) aus den Verpackungen und gab ihm diese in die Hand. Sie schüttete den Inhalt einer noch fast vollen 50 ml-Flasche Prothazin in ein Wasserglas und reichte es ihm. Er nahm alle Tabletten selbständig ein und schluckte sie mit dem Inhalt des Trinkglases hinunter.
Nun forderte er die Angeklagte auf, alle noch vorhandenen Insulinspritzen zu holen. Er legte sich hin und rauchte. Die Angeklagte holte sechs schnell wirkende Insulinspritzen mit jeweils 100 Einheiten. Ihr war bewusst, dass sie ihrem Mann nunmehr entsprechend der üblichen Handhabung die sechs Insulinspritzen in die Bauchdecke injizieren sollte, was sie auch tat. Sie wusste, dass die Insulingabe geeignet war, seinen Tod herbeizuführen.
Nachdem sie ihm die Insulinspritzen verabreicht hatte, fragte der Ehemann die Angeklagte, ob dies auch alle vorrätigen Spritzen gewesen seien, „nicht, dass er noch als Zombie“ zurückkehre, und bat sie, ihm die Urinflasche anzulegen. Sie bejahte seine Frage und legte ihm die Urinflasche an. Ihm fiel es nun zunehmend schwer, seine letzte Zigarette sicher in der Hand zu halten, weshalb die Angeklagte ihm diese aus
der Hand nahm. Er fuhr sich noch einmal mit der Hand über den Kopf und schlief ein. Die Angeklagte vergewisserte sich immer wieder, ob er noch atme, und stellte schließlich gegen 3:30 Uhr seinen Tod fest. Einen Arzt informierte sie aufgrund der mit ihrem Ehemann getroffenen Absprache nicht. Der Ehemann starb an Unterzuckerung infolge des injizierten Insulins. Die anfangs mittels der Tabletten eingenommenen Wirkstoffe waren ebenfalls geeignet, seinen Tod herbeizuführen, jedoch erst zu einem späteren Zeitpunkt.
Das Landgericht ging zunächst von einem Töten auf Verlangen aus (§ 216 Abs. 1 StGB) und verurteilte die Angeklagte zu einem Jahr auf Bewährung.
Die Angeklagte habe nicht nur straflose Beihilfe zum Suizid geleistet. Sie habe ihrem Ehemann aktiv handelnd die Insulinspritzen gesetzt. Obwohl er bei vollem Bewusstsein gewesen sei, habe er nicht bis zum Eintritt des Todes die Möglichkeit gehabt, sein Schicksal selbst in die Hand zu nehmen. Als sie ihm das Insulin injiziert habe, habe er sich bereits entschlossen, ihre auf seinen Tod hinzielende Handlung duldend hinzunehmen, und dies auch getan. Denn er habe nicht gewusst, ob und wann die Insulingabe tödliche Wirkung haben und bis wann es ihm möglich sein werde, sich dieser tödlichen Wirkung zu entziehen, was der Angeklagten bewusst gewesen sei. Er habe mithin sein Leben in ihre Hand gelegt.
Der BGH hat mit Beschluss vom 28.06.2022 - 6 StR 68/21 die Verurteilung aufgehoben und festgestellt, dass die Angeklagte keine Tötung auf Verlangen beging. Dabei definierten die Bundesrichter die Grenze zwischen der strafbaren Tötung auf Verlangen und der Beihilfe zur Selbsttötung unter normativer Betrachtung völlig neu.
Hintergrund war die Entscheidung des Bundesverfassungsgerichts zur Verfassungswidrigkeit des § 217 StGB. Danach leitet sich aus dem allgemeinen Persönlichkeitsrecht auch die grundrechtlich geschützte Freiheit ab, sein Leben eigenhändig bewusst und gewollt zu beenden und bei der Umsetzung dieser Selbsttötung auch auf die Hilfe Dritter zurückzugreifen.
Der BGH sah vorliegend eine vergleichbare Konstellation. Auch hier war die Möglichkeit des Sterbewilligen, auf die Unterstützung Dritter zurückzugreifen, durch die Strafandrohung des § 216 StGB beschränkt. Deshalb sei § 216 Abs. 1 StGB verfassungskonform auszulegen. Es seien jedenfalls die Fälle vom Anwendungsbereich der Norm auszunehmen, in denen es einer sterbewilligen Person faktisch unmöglich ist, ihre frei von Willensmängeln getroffene Entscheidung selbst umzusetzen. Dies sei der Fall, wenn sie darauf angewiesen ist, dass eine andere Person die unmittelbar zum Tod führende Handlung ausführt.
Strafgesetzbuch (StGB) §216 Tötung auf Verlangen
(1)Ist jemand durch das ausdrückliche und ernstliche Verlangen des Getöteten zur Tötung bestimmt worden, so ist auf Freiheitsstrafe von sechs Monaten bis zu fünf Jahren zu erkennen.
(2)Der Versuch ist strafbar.
Für den vorliegenden Fall war dabei entscheidend, wer die Tatherrschaft innehatte. Dies ist nicht allein nach einer naturalistischen Unterscheidung zwischen aktivem und passivem Handeln zu bestimmen. Vielmehr ist eine normativ wertende Betrachtung des Gesamtgeschehens geboten. So kam der BGH im vorliegenden Fall zu dem Ergebnis, der unbedingte Sterbewille des Ehemanns habe das Geschehen überlagert. Die zusätzliche Insulin-Injektion sei Teil des einheitlichen, maßgeblich vom Ehemann selbstbestimmten Gesamtakts zur Lebensbeendigung gewesen.
Die Entscheidung zeigt, dass das Thema Sterbehilfe und würdevolles Sterben nach der Entscheidung des Bundesverfassungsgerichts mit Paragraphen nur schwer in Griff zu bekommen ist. Der BGH stellte deshalb nicht nur auf die reinen Handlungen der beteiligten Personen ab, sondern bewertete diese in einem zweiten Schritt, um zu einem verfassungsgemäßen Ergebnis zu gelangen. So kam er in diesem Einzelfall zu dem Ergebnis, dass nicht die Angeklagte, sondern nach wie vor der Ehemann die Tatherrschaft inne hatte.
Auch wenn die Entscheidung die Strafbarkeit der Tötung auf Verlangen nicht obsolet macht, stärkt sie den Wunsch Sterbewilliger und schützt gleichzeitig Personen, die dem Sterbewilligen dabei assistieren. m
Rechtsanwalt Christian Koller
Kanzlei TACKE KOLLER Rindermarkt 3 und 4 80331 München
Tel.: 089/189443-30 Fax: 089 /189443-33 koller@tacke-koller.de
Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat ihre Stellungnahme zur Impfung gegen SARS-CoV2 bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) unter Berücksichtigung der aktuellen STIKO-Empfehlung aktualisiert. Inzwischen stehen modifizierte, bivalente mRNA-Impfstoffe zur Verfügung, die auch für die stark mutierte Rezeptor-bindende Domäne von Omikron BA.1 oder BA.4/5 codiert. Für diese liegen mittlerweile klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit hinsichtlich Induktion einer besseren Immunantwort gegen die Omikron-Varianten vor. Belege für eine bessere Protektion vor COVID-19 im Vergleich zu den ursprünglichen Impfstoffen fehlen, ein verbesserter Schutz gegen die Omikron-Varianten ist anzunehmen. Die STIKO empfiehlt für Auffrischimpfungen daher die Verwendung der angepassten Impfstoffe.
Allen ERE-Patienten wird eine Grundimmunisierung mit (meist) zwei Impfungen sowie eine Auffrischimpfung (3. Impfung, 1. Auffrischimpfung) empfohlen, wobei eine durchgemachte Infektion wie eine Impfung gewertet wird (laut STIKO: ≥3 Monate zwischen Infektion und letzter Impfung; „hybride Immunität“).
Es gibt keine medizinischen Gründe, bei ERE-Patienten von einer SARS-CoV2-Impfung abzusehen. Selbst Unverträglichkeitsreaktionen auf frühere Impfungen stellen hierfür keinen ausreichenden Grund dar. Dann kann auf einen alternativen Impfstoff ausgewichen werden, zumal neben den mRNAImpfstoffen inzwischen auch für die Grundimmunisierung ein aufgereinigter adjuvantierter COVID-19-Proteinimpfstoff (Novavax) oder inaktivierter adjuvantierter Ganzvirusimpfstoff (Valneva) zur Verfügung stehen. Zum Vorgehen bei positiver
Allergieanamnese wird auf den Algorithmus des PEI und RKI verwiesen.
Grundsätzlich sollte der Impfschutz von ERE-Patienten immer erfragt werden und den behandelnden Ärzten bekannt sein. Es ist davon auszugehen, dass Betroffene mit drei Impfungen oder zwei Impfungen und einer Infektion sehr gut gegen einen schweren Verlauf von COVID-19 geschützt sind. Der Krankheitsverlauf ist bei den Omikron-Varianten meist eher mild, was neben einer geringeren Pathogenität auch daran liegt, dass inzwischen mehr als 90 % der Bevölkerung Antikörper gegen SARS-CoV-2 aufweisen. Nach einigen Studien kann die Schutzwirkung der Impfung aber mit der Zeit, teilweise auch in Abhängigkeit von bestimmten Medikamenten und bei Auftreten neuer Virusmutationen, nachlassen. Es stellt sich somit die Frage nach der 4. Impfung, unter anderem auch aufgrund der Verfügbarkeit von auf die aktuellen Varianten angepassten Impfstoffen.
Patienten mit einer wegen Alter oder Erkrankung erhöhten Gefährdung durch COVID-19 oder mit einer beeinträchtigten Immunantwort sollten eine vierte Impfung erhalten.
Gemäß den STIKO-Empfehlungen sollte bei „Personen ab einem Alter von 60 Jahren und bei Personen ab 5 Jahren mit einem erhöhten Risiko für schwere COVID-19-Verläufe infolge einer Grunderkrankung, insbesondere Immundefizienz, eine 4.Impfung (2. Auffrischimpfung) mit einem der zugelassenen Impfstoffe erfolgen. Diese sollte ≥6 Monate nach der 3. Impfung oder ≥3 Monate nach einer stattgehabten Infektion verabreicht werden, wenn diese ≤3 Monate nach der 3. Impfung eintrat (ansonsten, d. h. bei einer Infektion ≥3 Monate nach der 3.Impfung, wäre diese schon mit einer 4. Impfung gleichzusetzen). Welcher Impfstoff hierfür am besten geeignet ist, kann aufgrund fehlender Studiendaten und dem Umstand, dass die im kommenden Winter vorherrschende Variante noch nicht bekannt ist, aktuell noch nicht beurteilt werden. Die STIKO emp-
Wann sollte eine 2. Auffrischimpfung (meist 4. Impfung) erfolgen?
fiehlt für Auffrischimpfungen ab 12 Jahren vorzugsweise einen der zugelassenen und verfügbaren Omikron-adaptierten bivalenten mRNA-Impfstoffe.
Wann sollte eine weitere Auffrischimpfung erfolgen?
Eine weitere Auffrischimpfung kann sinnvoll sein, wenn die letzte Impfung oder Infektion mehr als 6 Monate zurückliegt und eine besondere Gefährdung besteht. Aufgrund bislang fehlender Studiendaten hierzu ist dies eine Einzelfallentscheidung.
In der STIKO-Empfehlung heißt es: „Abhängig von bisher erfolgten SARS-CoV-2-Antigenexpositionen (Infektion/Impfung, s.o.) kann es bei besonders gefährdeten Personen (z. B. Hochbetagten, Immundefizienten, Bewohnern von Altenpflegeheimen) sinnvoll sein, nach dem 4. Ereignis (z. B. 2. Auffrischimpfung) noch eine weitere Impfstoffdosis zu verabreichen. Die Indikation sollte unter Berücksichtigung des Gesundheitszustands und der Gefährdung individuell durch die behandelnden Ärzte getroffen werden.“
Welche Patienten weisen eine besondere Gefährdung auf?
Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, die nicht oder nicht vollständig geimpft sind oder Patienten, die aufgrund einer Immundefekterkrankung oder einer relevanten Immunsuppression keine Impfantwort zeigen, sind als besonders gefährdet zu betrachten.
In den DGRh-Empfehlungen zur Prophylaxe und Behandlung einer frühen COVID-19-Infektion bei ERE-Patienten vom Juli 2022 sind die krankheits- und therapiebedingten Risikofaktoren aufgeführt. Im Hinblick auf die Impfungen sind dies Personen mit krankheits- (angeborene oder erworbene Immundefekte) oder therapiebedingter (Rituximab, Abatacept, Glukokortikoide ≥10 mg Prednisolonäquivalent/Tag >2 Wochen, MTX >20 mg/Woche, Azathioprin >3 mg/kg/Tag, Cyclophosphamid, Mycophenolat) Immundefizienz, bei denen das Ausbleiben einer protektiven Immunantwort auch nach mehreren Impfungen zu erwarten ist oder solche mit fehlender Serokonversion nach einer Immunisierung mit COVID-19-Impfstoffen gemäß den STIKO-Empfehlungen und einem hohen Risiko für einen schweren Verlauf.
Bei fehlender Impfantwort und Risikofaktoren für einen schweren Verlauf ist eine Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit Evusheld® als i.m.-Injektion angezeigt. Bei weiter bestehender Indikation und Wirksamkeit wird eine Wiederholung der PrEP nach ca. 6 Monaten empfohlen. In der Frühphase einer COVID-19-Infektion (Symptombeginn vor ≤5-7 Tagen) ist bei vulnerablen Patienten (z. B. mit Autoimmunerkrankungen inkl. ERE) auch die rasche Gabe von Paxlovid® (über 5 Tage p.o.) zu erwägen, um den Krankheitsverlauf zu verkürzen bzw. zu verbessern. Zur
PrEP und Medikamenten zur Behandlung von COVID-19 wird auch auf die interaktive Orientierungshilfe der Fachgruppe COVRIIN verwiesen.
Wann sollte eine serologische Bestimmung der SARS-CoV-2-Antikörper erfolgen?
Eine Bestimmung von Antikörperspiegeln gegen das SARSCoV-2-Spikeprotein kann dann sinnvoll sein, wenn aufgrund eines Immundefektes oder einer medikamentösen Therapie (v. a. Rituximab, Cyclophosphamid, hoch-dosierte Steroide) und/oder weiterer Risikofaktoren (wie höheres Lebensalter, hohe Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Impfung) Zweifel am Vorliegen einer effektiven humoralen Impfantwort bestehen. Bei fehlender oder geringer Immunantwort (auch nach mehreren Impfdosen) kann dann die Indikation zu einer weiteren Impfung bzw. einer PrEP gestellt werden. Zu diesem Vorgehen liegen derzeit aber noch keine ausreichenden Studiendaten bei ERE-Patienten vor.
Die Impfstoffe gegen COVID-19 können, unabhängig davon, ob es sich um die Grundimmunisierung oder Auffrischimpfung handelt, gleichzeitig mit anderen Impfstoffen appliziert werden, sofern es sich um Totimpfstoffe handelt. Zu letzteren gehören auch die Impfstoffe gegen Influenza (außer nasale InfluenzaLebendimpfung) sowie Pneumokokken. Bei einer gleichzeitigen Impfung sollten diese an verschieden Stellen erfolgen, z. B. rechter und linker M. deltoideus. m
Quelle: Stellungnahme der DGRh, 26. Oktober 2022
ANAMNESE: Eine 89-jährige Patientin stellt sich zur rheumatologischen Abklärung vor. Sie berichtet, dass sie seit Jahren Verformungen und Verdickungen der Fingergelenke an beiden Händen beobachtet hätte. Es sei zu zunehmenden Gelenkfunktionseinschränkungen mit Schmerzen gekommen. Solche „Gichtknoten“ hätte sie noch von ihrer Mutter in Erinnerung. Aufgrund einer Polyarthrose wäre bereits ein Gelenkersatz des linken Hüft- und rechten Kniegelenks erforderlich gewesen. Darüber hinaus sei die Beweglichkeit im Bereich der Schultergelenke eingeschränkt.
KLINISCHER BEFUND: 162 cm, 70 kg. Gelenkstatus: Eher derbe Schwellung im Bereich der Handgelenke sowie derbe Vorwölbung an den Daumensattelgelenken bds. ohne Druckschmerz. Muskelatrophie im Daumenballen-Bereich bds. Z-förmiger Daumen. Eher derbe Auftreibung an den Fingerend- und z.T. Fingermittelgelenken. Keine synovitischen Schwellungen. Faustschluss bds. eingeschränkt. Elevation des rechten Armes nur bis unter Horizontale möglich. Z. n. TEP linkes Hüft-und rechtes Kniegelenk.
LABOR: (17.11.2022) Hb 16,5 g/dl, CRP neg., BKS 10/h, Leukozyten 11.500/µl, Harnsäure 5,5 mg/dl, Rheumafaktor negativ, ccP-Antikörper negativ, ANA neg.
DIAGNOSE: Fortgeschrittene Fingerpolyarthrose mit strukturellen Gelenkveränderungen i. S. einer Heberden-, Bouchard-, Rhiz- und STT-Arthrose
BEMERKUNGEN ZUR BILDGEBUNG DER FINGERPOLYARTHROSE: Abhängig von der Gelenkmanifestation unterteilt sich die Fingerpolyarthrose in die Rhizarthrose, die STT-Arthrose, die Bouchard- und Heberden-Arthrose. Selten sind die Fingergrundgelenke betroffen. Die konventionelle Röntgendiagnostik steht bei der Diagnose der Fingerpolyarthrose im Vodergrund. Obligat ist eine Untersuchung im dorso-volaren und seitlichen Strahlengang mit Zentrierung auf das betroffene Gelenk. Typische Arthrosezeichen im Röntgen sind Gelenkspaltverschmälerungen, subchondrale Sklerosierungen, Osteophyten sowie evtl. subchondrale Zysten. Die Gelenkssonografie kann entzündliche Veränderungen bei aktivierter Arthrose nachweisen oder zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber einer Synovitis im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis beitragen. Vor einer lokalen Infiltrationstherapie sollte sie in jedem Falle durchgeführt werden. CT und MRT sind speziellen differenzialdiagnostischen Fragestellungen oder einer präoperativen Diagnostik vorbehalten. Der routinemäßige Einsatz ist zur Diagnosestellung und Beurteilung des Ausmaßes der Erkrankung entbehrlich.
c d b
a
RÖNTGEN: Abb.: Hände bds. dv (11/2022), a. Rhizarthrose, b.STT-Arthrose, c. Bouchard-Arthrose (destruierend), d. Heberden-Arthrose (destruierend). Bds. beginnende Radiokarpalarthrose sowie fortgeschrittene Rhiz- und STT-Arthrose bds. Gelenkspaltverschmälerung an den Fingergrund-/Fingermittel- und insbesondere Fingerendgelenken. Im Fingerendgelenksbereich auch strukturelle Veränderungen mit Fehlstellungen. Befund mit fortgeschrittener Fingerpolyarthrose vereinbar.
VERLAUF UND THERAPIE: Bei der Fingerpolyarthrose sollte auf die Vermeidung von Kälteexposition und einseitiger Belastung der Gelenke (insbesondere durch gleichzeitigen Druck und Bewegung auf die betroffenen Gelenke) geachtet werden. Konservative Therapiemaßnahmen umfassen die lokale Anwendung von Rheumasalben und -bädern sowie im Bedarfsfall punktuell die systemische Anwendung von NSAR. Als Schutzmaßnahme, z. B. am Daumensattelgelenk (Rhizarthrose), kommen zur Gelenksentlastung sowie zur temporären Ruhigstellung Orthesen zum Einsatz. Weiterhin kann die Injektion von Hyaluronsäure und Glukokortikoiden zu einer kurzfristigen Schmerzlinderung führen. Als physikalische Maßnahmen kommen Ergotherapie mit thermischen Anwendungen und Krankengymnastik (z. B. Elektrotherapie) in Frage. Der typische Krankheitsverlauf einer Fingerpolyarthrose ist schleichend, wie im vorliegenden Falle, und durch eine medikamentöse Therapie praktisch nicht beeinflussbar. m
Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München
Dass das Darmmikrobiom in die Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis (RA) involviert ist, steht inzwischen fest. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem Darmbakterium Prevotella copri, das potenziell eine ätiologische Rolle sowohl in der präklinischen Entwicklung und der subsequenten Pathogenese der Synovitis spielt – darauf deuten zumindest neue Ergebnisse einer US-amerikanischen Forschergruppe um Jennifer A. Seifert, Denver, die bei seropositiven Probanden sowie Patienten mit früher und etablierter RA erhoben wurden.
Der Link zwischen P. copri (Pc) und RA ist schon seit Längerem bekannt, so wurde bereits nachgewiesen, dass RA-Patienten gehäuft Antikörper gegen dieses Bakterium aufweisen. Die neue Analyse bezieht nun auch Probanden mit frühen RAKrankheitsstadien und solche mit einer „Prä-RA”, also hohem Risiko für deren Entwicklung ein. Eingeschlossen wurden 98 RA-Patienten aus der schon länger laufenden Kohortenstudie SERA, davon waren 27 vor ≤12 Monaten diagnostiziert worden. Zusätzlich wurden 67 Individuen (aus Kliniken oder Ambulanzen) mit erhöhtem Risiko für eine RA identifiziert, dieser Status war definiert als Seropositivität für anti-CCP3-Antikörper, ein Drittel dieser Gruppe hatten zudem Verwandte ersten Grades mit RA. Bei den RA-Patienten war dagegen kein anti-CCP3Status gefordert.
Jedem RA-Patienten und Probanden mit erhöhtem RA-Risiko wurde eine auf Alter und Geschlecht gematchte Kontrolle zugeordnet. Sowohl die Serumspiegel von IgA als auch IgG antiPc-p27-Antikörpern (immunogene Pc-Proteine) wurden erfasst –getrennt nach At-risk-Teilnehmern, solchen mit Transition zur RA, früher (<1 Jahr) und etablierter RA sowie den Kontrollen. Zusätzlich erfolgte eine stratifizierte Analyse der anti-Pc-p27Antikörperspiegel in Individuen gemäß dem RA-assoziierten Autoantikörperstatus.
Mit RA diagnostizierte Patienten hatten signifikant höhere mediane IgA anti-Pc-p27-Antikörperspiegel im Vergleich zu den gematchten Nicht-RA-Kontrollen (Odds ratio, OR 1,44, p=0,01), für die IgG-Spiegel zeigte sich nur ein entsprechender Trend.
Bei der Stratifizierung nach früher gegenüber etablierter RA (< vs. >1 Jahr), hatten die Teilnehmer mit früher RA insgesamt höhere mediane IgG anti-Pc-p27-Antikörperspiegel, während bei jenen mit etablierter RA die medianen Werte von IgA anti-Pcp27 signifikant höher im Vergleich zu den gematchten Kontrollen waren (OR 1,42; p=0,03).
In der Autoantikörper-spezifischen Analyse wies auch die Atrisk-Population mit anti-CCP-Antikörpern (aber nicht RF) im Trend höhere IgG anti-Pc-p27-Antikörperspiegel auf. Überdies wiesen die anti-CCP- und RF-positiven RA-Patienten im Ver-
gleich zu den gematchten Kontrollen signifikant höhere IgA anti-Pc-p27-Antikörperspiegel auf bei zugleich im Trend niedrigeren IgG anti-Pc-p27-Antikörperspiegeln. Einschränkend ist festzuhalten, dass bei der Interpretation der Subgruppen angesichts der eher geringen Gruppengrößen und wohl unzureichender statistischer Power etwas Vorsicht angebracht ist. Auch, und das ist sicher ein Schwachpunkt der Studie, wurde in der Analyse der (bei RA-Patienten) mögliche Einfluss immunmodulierender Therapien auf das Mikrobiom nicht berücksichtigt.
Die Daten sind fraglos interessant und unterstützen die Vermutung, dass Prevotella copri im Verbund mit anderen Darmbakterien in die Pathogenese der RA involviert ist. Dennoch erscheint das Zusammenspiel im Darmmikrobiom selbst und auch die Verbindung zwischen Darm und Gelenken sehr komplex, sodass noch viel Forschungsarbeit zu leisten sein wird, bis jenseits der Ernährung (hierzu gibt es einige Studiendaten auch aus Deutschland) einer gezielten medikamentösen Beeinflussung der RA oder gar deren Prävention der Weg gebahnt wird. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42370
Das zunächst auf dem EULAR-Kongress 2022 vorgestellte und jetzt von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), für die Mitglieder der Task Force publizierte Update der EULAR-Empfehlungen zum Therapiemanagement der rheumatoiden Arthritis (RA) enthält gegenüber der Fassung aus 2019 nur wenige Neuerungen. Wichtigste Punkte sind beim Therapiestart der Umgang mit Glukokortikoiden (GK) in Kombination mit Methotrexat (MTX) sowie nach inadäquatem Ansprechen auf MTX bzw. csDMARDs die Neubewertung der Januskinase (JAK)-Inhibitoren.
Den auf einem systematischen Literaturreview basierenden neuen Empfehlungen werden weiter fünf übergreifende Prinzipen vorangestellt: (A) Die Behandlung der Patienten sollte auf eine bestmögliche Versorgung abzielen und muss auf einer „shared decision“ von Patient und Arzt basieren. (B) Die Therapieentscheidungen basieren auf der Krankheitsaktivität und Faktoren wie Progression struktureller Schäden, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekten. (C) Für die Versorgung von Patienten mit RA sind Rheumatologen die primär zuständigen Spezialisten. Neu ist: (D) Patienten benötigen Zugang zu mehreren Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (MoA), um die Heterogenität der RA zu adressieren; sie können mehrere erfolgreiche Therapien im Verlauf ihres ganzen Lebens benötigen. (E) Die RA verursacht hohe individuelle, medizinische und gesellschaftliche Kosten, die beim Management durch den behandelnden Rheumatologen berücksichtigt werden sollten.
Im Vergleich zur EULAR-Leitlinie aus 2019 sind es nun 11 spezifische Empfehlungen zum Einsatz von csDMARDs, GK, bDMARDs und biosimilaren (bs)DMARDs sowie tsDMARDs. Unverändert blieben die ersten fünf Empfehlungen: (1) Eine csDMARD-Therapie soll initiiert werden, sobald eine RA diagnostiziert wurde. (2) Die Therapie soll auf das Erreichen des Ziels einer anhaltenden Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität bei jedem Patienten abzielen. (3) Eine Verlaufskontrolle bei aktiver RA sollte regelmäßig (alle 1-3 Monate) erfolgen; stellt sich nach spätestens drei Monaten keine Besserung um ≥50 % ein oder wird das Therapieziel nach sechs Monaten verfehlt, sollte die Therapie angepasst werden. (4) MTX sollte Bestandteil der ersten Therapiestrategie sein. (5) Bei Kontraindikation oder früher Intoleranz gegen MTX sollten Leflunomid oder Sulfasalazin als Bestandteil der ersten Therapiestrategie erwogen werden. Die erste Änderung gab es bezüglich des Einsatzes von GK, der laut neuer ACR-Leitlinie möglichst ganz vermieden werden sollte, um langfristige Risiken zu verhüten. So weit ging die EULAR nicht. Es wird noch mehr Evidenz für den Start mit MTX plus GK gesehen (diese waren kurzfristig bDMARDs plus MTX fast gleichwertig), jedoch wird jetzt stärker die Notwendigkeit einer schnellen Dosisreduktion (und Beendigung!) von GK betont: (6) GK sollten kurzzeitig beim
Start oder der Anpassung einer csDMARD-Therapie erwogen werden, in/auf verschiedenen Dosierungen bzw. Administrationswegen; ein Ausschleichen bzw. Stoppen sollte aber sobald klinisch möglich erfolgen.
Keine Änderung gab es bei Empfehlung (7): Wird das Therapieziel mit der ersten csDMARD-Strategie nicht erreicht, sollten bei Abwesenheit negativer prognostischer Faktoren andere csDMARDs erwogen werden. Bei der nächsten Empfehlung zum Vorgehen bei Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren wurden eingehend die Konsequenzen aus der ORAL Surveillance-Studie zum (bei Risikopatienten) erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Malignitäten unter Tofacitinib abgewogen. In Patientenregistern wurde eine solche Risikosteigerung gegenüber bDMARDs bislang nicht gesehen. Ob es sich um einen Klasseneffekt handelt, bleibt offen, eine entsprechende Studie zu Baricitinib läuft noch. Klar scheint bei einem Blick auf eine ähnliche Sicherheitsstudie zu Tocilizumab, dass das potenziell erhöhte MACE-Risiko nicht über die Hemmung von Interleukin (IL)-6 vermittelt wird.
Entschieden hat man sich letztlich bei Empfehlung (8) für folgende Sicherheitsvariante: Wird das Therapieziel mit der ersten csDMARD-Strategie verfehlt und liegen negative prognostische Faktoren vor, sollte ein bDMARD beigefügt werden; JAK-Inhibitoren können erwogen werden, aber relevante Risikofaktoren (Alter >65 Jahre, früheres oder aktuelles Rauchen sowie andere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse, Malignitäten und thromboembolische Ereignisse) müssen berücksichtigt werden. Fast unverändert blieb Empfehlung (9): bDMARDs und tsDMARDs sollten mit einem csDMARD kombiniert werden; bei Patienten, bei denen eine Ko-Medikation mit csDMARDs nicht möglich ist, werden einige Vorteile für IL-6-Rezeptorinhbitoren(Ri) und tsDMARDs im Vergleich zu anderen bDMARDs gesehen. Leicht umgestellt wurde die Empfehlung (10), nachdem sich Hinweise fanden, dass nach Versagen eines IL-6Ri (analog zu TNFα-Inhibitoren) auch das selbe Wirkprinzip gute Ergebnisse liefern kann: Nach Versagen eines bDMARDs oder tsDMARDs sollte die Therapie mit einem anderen bDMARD oder tsDMARD erwogen werden; nach Versagen auf einen TNFα-Inhibitor/IL-6Ri können Patienten auf ein Medikament mit anderem Wirkmechanismus oder eine zweite Anti-TNF- oder Anti-IL-6-Therapie eingestellt werden.
Zusammengefasst zu einer Empfehlung (11) wurden die vorherigen Empfehlungen 11 und 12: In Bezug auf eine Dosisreduktion von DMARDs wird jetzt klar betont, dass zuvor GK nicht nur reduziert, sondern abgesetzt sein sollten: Ist ein Patient nach Absetzen des GK in einer anhaltenden Remission, kann
PHASE 1
Keine Kontraindikation für Methotrexat
Starte Methotrexat
eine Dosisreduktion von bDMARDs, tsDMARDs und/oder csDMARDs erwogen werden. Wie üblich wurde ein Therapiealgorithmus (Abb.) entwickelt. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223356
Klinische Diagnose einer RA
Kombiniere kurzzeitig mit Glukokortikoiden (so schnell wie möglich reduzieren und stoppen)
Verbesserung in Monat 3 und Ziel erreicht bis Monat 6?
PHASE 2
Negative prognostische Faktoren vorhanden
(RF/ACPA, v. a. bei hohen Spiegeln; hohe Krankheitsaktivität; frühe Gelenkschäden; Versagen von ≥2 csDMARDs)
Beifügen eines bDMARDs
Erwäge den Einsatz eines JAK-Inhibitors nur nach Risikoassessment*
PHASE 3
Kontraindikation für Methotrexat
Starte Leflunomid oder Sulfasalazin
Dosisreduktion in anhaltender Remission Fortsetzen
Negative prognostische Faktoren fehlend
Verbesserung in Monat 3 und Ziel erreicht bis Monat 6?
Wechsel auf oder Beifügen eines zweiten csDMARD Leflunomid, Sulfasalazin, allein oder als csDMARD-Kombination (plus Glukokortikoide) Dosisreduktion/ Intervallverlängerung in anhaltender Remission Fortsetzen
Fortsetzen
Dosisreduktion/ Intervallverlängerung in anhaltender Remission
EMA meldet Sicherheitsbedenken nunmehr bei allen JAK-Inhibitoren an
Nach einer aktuellen Risikobewertung des Pharmakovigilanz-Ausschusses (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ist davon auszugehen, dass die bereits für den Einsatz von Tofacitinib auf Basis der Ergebnisse der ORAL Surveillance-Studie bestehenden Einschränkungen bei chronisch-entzündlichen bzw. rheumatischen Erkrankungen nun auch auf andere Januskinase (JAK)-Inhibitoren wie Filgotinib, Baricitinib und Upadacitinib übertragen werden.
figer zu CV-Ereignissen gekommen und auch bestimmte Tumorentitäten, insbesondere Lungenkrebs und Lymphome, traten im Beobachtungszeitraum häufiger auf.
Zu den Einsatzgebieten der JAK-Inhibitoren gehören neben der rheumatoiden Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis, axialen Spondyloarthritis und juvenilen idiopathischen Arthritis auch die Colitis ulcerosa, atopische Dermatitis und Alopecia areata. Einige andere JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib und Fedratinib, die zur Therapie von myeloproliferativen Neoplasien eingesetzt werden, wurden nicht einbezogen und sind deshalb nicht von den Empfehlungen betroffen, selbiges gilt für Baricitinib im Rahmen der (kurzzeitigen) Behandlung von COVID-19.
Anlass der Überprüfung waren die Ergebnisse der ORAL Surveillance-Studie, die dem Hersteller von Tofacitinib von der USArzneimittelbehörde FDA auferlegt wurde, nachdem in ersten klinischen Studien ein Anstieg der Serumlipide und vermehrte Inzidenz von Tumoren aufgefallen war. An 323 Zentren in 30 Ländern waren 4.362 RA-Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären (CV) Risikofaktor auf Tofacitinib 2x 5 oder 10 mg/ Tag oder einen TNFα-Inhibitor (Adalimumab oder Etanercept) randomisiert worden. Im Ergebnis war es unter Tofacitinib häu-
Nach dem Bekanntwerden der ersten Ergebnisse im Februar 2021 hatte die FDA noch vor der Vollpublikation der Studie einen Warnhinweis für Tofacitinib veranlasst, der trotz damals im Grunde noch fehlender Evidenz im September 2021 auch auf die JAK-Inhibitoren Baricitinib und Upadacitinib ausgeweitet wurde (Filgotinib ist in den USA nicht zugelassen). In Deutschland wurde im Juli 2021 mit einem Rote-Hand-Brief zu Tofacitinib reagiert, wonach dieses bei Patienten ≥65 Jahre, aktuellen oder früheren Rauchern, solchen mit zusätzlichen CV-Risikofaktoren (z. B. für Myokardinfarkt, Schlaganfall) und zusätzlichen Risikofaktoren für Malignitäten nur eingesetzt werden sollte, wenn keine geeigneten Alternativen verfügbar sind. Diese Einschränkungen werden jetzt voraussichtlich in ähnlicher Form auf alle bei chronisch-entzündlichen und/oder rheumatischen Erkrankungen eingesetzten JAK-Inhibitoren einschließlich Abrocitinib, Filgotinib, Baricitinib und Upadacitinib übertragen. Überdies sollen laut PRAC JAK-Inhibitoren auch bei anderen Patienten mit Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) mit Vorsicht angewendet bzw. bei Patienten, bei denen ein Risiko für VTE, Malignitäten oder schwere CV-Ereignisse besteht, deren Dosis reduziert werden.
Rationale hierfür sind neben ORAL Surveillance auch vorläufige Ergebnisse einer ähnlichen Beobachtungsstudie mit Baricitinib, in der gemäß der EMA-Verlautbarung offenbar ebenfalls ein Sicherheitssignal gesehen wurde und den PRAC somit zu der Einschätzung bewog, dass die potenziellen Risiken nicht nur Tofacitinib, sondern wohl alle JAK-Inhibitoren betreffen (auch wenn Registerdaten bislang weder für Tofacitinib noch andere JAK-Inhibitoren ein einheitliches Bild zeichnen). Die PRAC-Empfehlungen werden jetzt zunächst noch vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) bewertet, die finale Entscheidung zur Änderung der jeweiligen Fachinformationen obliegt dann der Europäischen Kommission. m
Quelle: EMA-Mitteilung auf Basis des PRAC-Meetings, 28.Oktober 2022
Noch immer treiben Rheumatologen die Ergebnisse der ORAL Surveillance-Studie um, zumal Real-World-Register das hierin für Tofacitinib belegte erhöhte kardiovaskuläre (CV) Risiko gegenüber TNFα-Inhibitoren auch in CV-Risikopopulationen zumindest teilweise nicht bestätigen konnten. Einen neuen Anlauf nahmen auf Basis nationaler Registerdaten jetzt französische Experten um Lea Hoisnard, Paris, die das Risiko für schwere CV-Ereignisse (MACE) und venöse Thromboembolien (VTE) bei neu auf Januskinase (JAK)-Inhibitoren (Tofacitinib und Baricitinib) oder Adalimumab eingestellten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) miteinander verglichen.
In die populationsbasierte Kohortenstudie des französischen Gesundheitsdatensystems wurden alle RA-Patienten mit der Erstverordnung eines JAK-Inhibitors oder Adalimumab zwischen 2017 und 2021 eingeschlossen. Primäre Endpunkte waren das Auftreten von MACE oder VTE. Gewichtete Hazard ratios (HRw) wurden mit der Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW)-Methode geschätzt, um Einflussfaktoren mit der begleitenden Gabe von Methotrexat (MTX) als über die Zeit variierende Variable zu berücksichtigen. Die Kohorte umfasste 15.835 RA-Patienten, von denen
8,481 neu auf einen JAK-Inhibitor und 7.354 auf Adalimumab eingestellt wurden (mittleres Alter 59,3 bzw. 55,3 Jahre, Anteil von Frauen 78,3 bzw. 71,2 %).
Während des Follow-up-Zeitraums kam es zu 54 bzw. 35 MACE und 75 bzw. 32 VTE unter JAK-Inhibitoren und Adalimumab. Das Risiko für MACE war dennoch unter den JAK-Inhibitoren nicht signifikant erhöht (HRw 1,0, 95% KI 0,7-1,5; p=0,99), selbiges galt – etwas überraschend – auch für VTE (HRw 1,1, 95% KI 0,7-1,6; p=0,63). Die Ergebnisse wurden auch in einer Subgruppe von RA-Pati-
enten ≥65 Jahre und ≥1 CV-Risikofaktor bestätigt, bei allerdings fehlender statistischer Aussagekraft. Alles in Allem sind die Daten durchaus beruhigend, da für die JAK-Inhibitoren zumindest nach Gewichtung von Ko-Faktoren kein gegenüber Adalimumab signifikant erhöhtes Risiko für MACE und VTE ersichtlich war. Jedoch bedarf es angesichts der relativ geringen Zahl von Ereignissen größerer Datensätze, um zu verlässlicheren Aussagen zu gelangen. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222824
Sowohl Metaanalysen zu den mit JAK-Inhibitoren durchgeführten Phase-III-Studien als auch die ORAL Surveillance-Studie zum Vergleich der Sicherheit von Tofacitinib gegenüber TNFα-Inhibitoren lassen auf ein unter dieser Substanzklasse erhöhtes Risiko für VTE schließen. Anhand von Daten aus dem nationalen ARTIS-Register verglichen nun schwedische Rheumatologen um Viktor Molander, Stockholm, das VTE-Risiko unter JAK-Inhibitoren und bDMARDs – dies auch im Kontext zu Daten der Allgemeinbevölkerung und RA-Patienten generell.
In die registerbasierte Studie gingen schwedische Daten der Jahre 2010 bis 2021 ein. Das Swedish Rheumatology Quality Register wurde mit dem nationalen Gesundheitsregister verlinkt, um Therapiekohorten von Initiatoren eines JAK-Inhibitors (JAKi), TNFα-Inhibitors (TNFi) oder Nicht-TNFi bDMARDs zu identifizieren (n=32.737 Neutherapien). Zusätzlich wurde eine im Verhältnis 1:5 gematchte Kohorte aus der Allgemeinbevölkerung gebildet (n=92.108) sowie eine allgemeine RA-Vergleichskohorte (n=85.722). Endpunkte waren die Zeit bis zu einem ersten VTE-Ereignis während des Follow-up, sowohl insgesamt, als auch separat für tiefe Beinvenen-
thrombosen (TVT) und Lungenembolien (PE). Berechnet wurden die Inzidenzraten (IRs) sowie multivariabel adjustierte Hazard ratios (HRs) per Cox-Regression.
Basierend auf 559 inzidenten VTE-Ereignissen betrug die auf Alter und Geschlecht (auf TNFi) standardisierte IR für VTE 5,15 pro 1.000 Personenjahre (PJ; 95% KI 4,58-5,78) für mit TNFi behandelte Patienten und 11,33 pro 1.000 PJ (95% KI 8,54-15,04) für jene unter JAKi – die IR für Nicht-TNFi-bDMARDs war generell etwas höher als für TNFi. Zum Vergleich: Die IR für VTE betrug 5,86 pro 1.000 PJ (95% KI 5,69-6,04) in der Gesamt-RAKohorte gegenüber 3,28 pro 1.000 PJ
(95% KI 3,14-3,43) in der Allgemeinbevölkerung. Das voll adjustierte HR für VTE unter JAKi gegenüber TNFi betrug 1,73 (95% KI 1,24-2,42), die korrespondierenden HRs für PE 3,21 (95% KI 2,11-4,88) und TVT 0,83 (95% KI 0,47-1,45).
In der klinischen Praxis wird damit das höhere VTE-Risiko unter JAKi (vor allem) versus TNFi (aber auch anderen bDMARDs) bestätigt, wobei der Anstieg numerisch auf PE begrenzt war. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223050
Die ORAL Surveillance-Studie, in der die Sicherheit des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib mit TNFα-Inhibitoren (Adalimumab, Etanercept) bei Patienten über 50 Jahre und mindestens einem kardiovaskulären (CV) Risikofaktor verglichen wurde, hat für Diskussionen gesorgt und auch die neue EULAR-Leitlinie 2022 zur rheumatoiden Arthritis (RA) beeinflusst. In einer neuen Post-hoc-Analyse analysierten Christina Charles-Schoeman, Los Angeles (USA), und Kollegen nun das Risiko für MACE (schwere CV-Ereignisse) bei Patienten mit oder ohne atherosklerotische CV-Erkrankung (ASCVD) in der Anamnese.
In der Post-Marketing-Sicherheitsstudie hatten RA-Patienten ≥50 Jahre mit ≥1 zusätzlichem CV-Risikofaktor Tofacitinib 5 mg (n=1.455) oder 10 mg (n=1.456) 2x/ Tag oder einen TNFα-Inhibitor (n=1.451) erhalten. Die Primäranalyse hatte ein unter Tofacitinib erhöhtes Risiko für MACE und venöse Thromboembolien (VTE) ergeben. In der aktuellen Post-hoc-Analyse wurden nun die Hazard ratios (HRs) sowohl für die Gesamtpopulation als auch separat für Patienten mit ASCVD in der Vorgeschichte evaluiert.
Sowohl die Risiken für MACE, Myokardinfarkte als auch plötzlichen Herztod
waren in ORAL Surveillance unter Tofacitinib gegenüber TNFα-Inhibitoren höher. Bei Patienten mit ASCVD in der Anamnese (14,7 %; 640/4.362), war die MACE-Inzidenz höher unter Tofacitinib 2x 5 mg (8,3 %; 17/204) und 10 mg (7,7 %; 17/222) im Vergleich zu TNFαInhibitoren (4,2 %; 9/214). Die HR für die kombinierten Tofacitinib-Gruppen versus TNFα-Inhibitoren betrug 1,98 (95% KI 0,95-4,14; p für Interaktion 0,196 (für HR) bzw. 0,059 (für Differenz der Inzidenzraten). Bei den Patienten ohne ASCVD in der Vorgeschichte betrugen die HRs für MACE für Tofacitinib 2x 5 mg (2,4 %; 30/1251) und 10 mg (2 ,8 %;
34/1.234) versus TNFα-Inhibitoren (2,3 %; 28/1.237) 1,03 (95% KI 0,62-1,73) bzw. 1,25 (95% KI 0,76-2,07). Fazit: Während bei RA-Patienten mit ASCVD in der Anamnese ein unter Tofacitinib gegenüber TNFα-Inhibitoren höheres MACE-Risiko bestätigt wurde, schien die in der Rheumatologie gebräuchliche niedrigere 5 mg-Dosis das Risiko bei Patienten ohne vorbestehende ASCVD nicht gegenüber TNFα-Inhibitoren zu erhöhen – oder wenn, dann nur bei minimaler absoluter Risikosteigerung. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222259
Bei der RA ist die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) keine seltene Komplikation. Insbesondere Abatacept und Rituximab sind in dieser Situation gut erprobte Biologika und bei progressiv-fibrosierendem Verlauf ist mit Nintedanib eine antifibrotische Therapie verfügbar. Eine internationale Gruppe um Ivan O. Rosas, Houston (USA), prüfte jetzt Pirfenidon – wie Nintedanib bei idiopathischer Lungenfibrose zugelassen – bei RA-ILD in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie TRAIL1.
In die Studie eingeschlossen wurden zwischen 2017 und 2020 insgesamt 123 erwachsene RA-ILD-Patienten (im Mittel 68 Jahre, 60 % Männer), die die 2010er ACR/EULAR-Kriterien für RA erfüllten und eine im HRCT und/oder mittels Lungenbiopsie bestätigte ILD aufwiesen (mittlere FVC 70 %) – aufgrund langsamer Rekrutierung und der COVID19-Pandemie wurde die Studie vorzeitig gestoppt. Im Verhältnis 1:1 wurden die Patienten auf oral 2.403 mg/Tag (=3x 801 mg) Pirfenidon (n=63, 51 %) oder Placebo (n=60, 49 %) randomisiert. Primärer kombinierter Endpunkt war eine Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC%) um ≥10 % oder Tod über 52 Wochen in der ITT-Population, sekundär
erfasst wurden die absolute und FVC%Veränderung, der Anteil von Patienten mit FVC%-Abnahme um ≥10 % und die Häufigkeit einer Progression gemäß OMERACT-Definition.
Im primären kombinierten Endpunkt zeigte sich kein signifikanter Vorteil von Pirfenidon (11 vs. 15 %, Odds ratio, OR 0,67; 95% KI 0,22-2,03; p=0,48). Gegenüber Placebo zeigte sich aber ein geringerer jährlicher absoluter FVC-Verlust (-66 vs. –146 ml; p=0,0082) und der FVC% (-1,02 vs. -3,21; p=0,0028). Keine signifikanten Unterschiede waren bezüglich eines FVC%-Verlusts um ≥10 % (8 vs. 12 %, OR 0,52; p=0,32), der Häufigkeit einer Progression (25 vs. 32 %, OR
0,68; p=0,35) und therapieassoziierter schwerer unerwünschter Ereignisse erkennbar.
Klare Aussagen sind schwierig – die Studie war eindeutig „underpowered“. Trotz des verfehlten primären Endpunkts waren Vorteile von Pirfenidon gegeben, vor allem in einer Subgruppe mit UIP-Muster. Ob es in der Rheumatologie weiterentwickelt wird erscheint aber fraglich – auch Daten zur mit systemischer Sklerose-assoziierten ILD waren nicht konklusiv. m
Quelle: Lancet Respir Med 2022; doi: 10.1016/S2213-2600(22)00260-0
Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) stellt sich die Frage, wie groß bei erforderlicher BiologikaTherapie der Einfluss einer Kombination mit Methotrexat (MTX) im Hinblick auf Effektivität, Sicherheit und Drug-Survival ist. Antworten liefert einer Auswertung des deutschen BIKER-Registers durch Franz Thiele, Sankt Augustin, und Kollegen.
Für die Analyse wurden JIA-Patienten aus dem BIKER-Register mit entweder einer Monotherapie mit einem ersten bDMARD oder einer Kombination aus Biologikum und MTX identifiziert. Auf der bDMARD-Seite flossen dabei die drei TNFα-Inhibitoren (TNFi) Adalimumab, Etanercept und Golimumab sowie der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab ein. Angesichts des nicht randomisierten Studiendesigns erfolgte eine Adjustierung der verschiedenen Kohorten mittels Propensity Score-Matching, um die Vergleichbarkeit zu verbessern.
Insgesamt gingen 2.148 Patienten in die Auswertung ein, davon erhielten 684 eine biologische Monotherapie und 1.464 eine Kombination aus bDMARD und
MTX. Im Ergebnis sank die Krankheitsaktivität unter der Kombinationstherapie signifikant stärker als unter einer bDMARD-Monotherapie. Der Vergleich der adjustierten Kohorten ergab, dass die mit einem TNFi behandelten Patienten stärker als jene auf Tocilizumab vom zusätzlich verordneten MTX profitierten. Die mediane Überlebenszeit einer Therapie mit Biologika war signifikant länger unter der Kombination mit MTX (3,1 Jahre) als bei einer Monotherapie (2,7 Jahre), wie aus einer Kaplan-Meier-Analyse hervorging (Log-Rank-Test: p=0,002). Etwas schlechter war aber das Sicherheitsprofil der Kombination durch die mit zusätzlichem MTX verbundenen häufigeren unerwünschten gastrointestinalen und hepatischen Ereignisse. Schwere
Nebenwirkungen waren allerdings mit einer Rate von je 3,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in beiden Kohorten gleich verteilt.
Als Fazit lässt sich damit ziehen, dass MTX die Wirksamkeit der bDMARD-Therapie bei polyartikulärer JIA erhöht ohne zugleich relevant die Sicherheit zu gefährden. Vor allem unter TNFi verbessert MTX die Therapieeffektivität, während keine maßgebliche Verbesserung unter Tocilizumab erkennbar war – ein Bild, dass man so auch von der rheumatoiden Arthritis kennt. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac587
Wird bei JIA-Patienten unter einer Therapie mit Biologika eine Remission erreicht, kommt die Frage auf, ob man bei Sorge um die Langzeitsicherheit der bDMARD-Therapie diese reduzieren oder gar beenden kann – trotz Unsicherheiten bezüglich der Erhaltung einer medikamentenfreien Remission. Britische Rheumatologen um Kimme L. Hyrich, Manchester, analysierten jetzt anhand von Daten des UK JIA Biologics-Register, wie viele JIA-Patienten in Remission Biologika stoppen, wie viele wann erneut bDMARDs benötigen und fahndeten nach mit einer Re-Therapie assoziierte Faktoren.
Eingeschlossen in die Auswertung wurden Patienten, die im britischen JIA Biologika-Register zwischen Januar 2010 und September 2021 auf ein Biologikum eingestellt wurden. Aus dieser Gruppe wurden dann jene Kinder und Jugendlichen identifiziert, die ein bDMARD aufgrund einer ärztlich bestätigten Remission absetzten und jene, die erneut eine bDMARD-Therapie aufnahmen. Zusätzlich wurden Faktoren für die Re-Therapie mit einem bDMARD evaluiert. Fehlende Daten wurden mittels multipler Imputation ausgeglichen. Von 1.451 Patienten mit einem medianen Follow-up von 2,7 Jahren (IQR 1,4-4,0) stoppten 269 (19 %) ein
Biologikum aufgrund erreichter Remission nach median 2,2 Jahren (IQR 1,7-3,0). Von den 220 Patienten mit Follow-upDaten nahmen 118 (54 %) später erneut eine bDMARD-Therapie nach median 4,7 Monaten auf, zu 84 % mit dem vorherigen Biologikum.
Unabhängig von der Therapielinie nahmen Patienten auf Tocilizumab (vor dem Absetzen) mit geringerer Wahrscheinlichkeit erneut eine bDMARD-Therapie auf (vs. Etanercept: Odds ratio, OR 0,3; 95% KI 0,2-0,7), während dies bei Patienten mit längerer Krankheitsdauer vor der bDMARD-Therapie (OR 1,1 pro zusätzli-
chem Jahr; 95% KI 1,0-1,2) oder mit vorheriger Uveitis häufiger der Fall war (OR 2,5; 95% KI 1,3-4,9).
Fazit: Ein Fünftel der JIA-Patienten konnte das bDMARD absetzen, über die Hälfte benötigten es aber später erneut. Wichtige Faktoren für ein erfolgreiches Absetzen scheinen das Fehlen von Uveitis, eine Vortherapie mit Tocilizumab und bDMARD-Initiierung früh im Krankheitsverlauf zu sein. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac463
Bei therapierefraktärer Gicht hatte Pegloticase, eine pegylierte Uricase, zwar gute Ergebnisse geliefert, jedoch stand dessen Einsatz eine recht hohe Immunogenität entgegen, weshalb – anders als in den USA – in Europa die Zulassung wieder zurück genommen wurde. Daher versuchten US-amerikanische Experten um Michael E. Weinblatt, Boston, das Präparat durch eine Kombination mit Methotrexat (MTX) „zu retten”. Eine deutliche Wirksteigerung gelang nun tatsächlich in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten MIRROR-Studie.
In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene mit unkontrollierter Gicht (Serum-Harnsäure ≥7 mg/dl, Versagen auf bzw. Unverträglichkeit harnsäuresenkende Therapie [ULT] und ≥1 Tophus, ≥2 Schübe in den vergangenen 12 Monaten oder Gichtarthritis), Ausschlusskriterien waren eine MTX-Kontraindikation, immunsuppressive Therapie, G6PD-Mangel und eGFR <40 ml/min/1,73m2. Insgesamt 152 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für 52 Wochen zusätzlich zu Pegloticase (8 mg 2-wöchentlich) auf orales MTX (15 mg/Woche) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war der
Anteil von Respondern in Monat 6 (Serum-Harnsäurewert <6 mg/dl während ≥80 % der Zeit in den Wochen 20-24).
In der Intention-to-treat-Analyse zeigte sich unter der Kombination mit MTX ein signifikant höheres Therapieansprechen bis Monat 6 im Vergleich zu Placebo (71,0 vs. 38,5 %, Δ32,3 % [95% KI 16,348,3 %]; p<0,0001). Während der ersten sechs Therapiemonate kam es bei 81,3 % der zusätzlich mit MTX und 95,9 % der mit Placebo behandelten Patienten zu ≥1 unerwünschten Ereignis (UE), am häufigsten zu Gichtschüben (66,7 vs. 69,4 %).
UEs waren zwischen den Gruppen vergleichbar, jedoch kam es unter der MTXKo-Therapie zu deutlich weniger Infusionsreaktionen (4,2 vs. 30,6 %; p<0,001) und Anti-Drug-Antikörpern. Schwere UE waren in beiden Gruppen ähnlich verteilt. Somit steigerte MTX ganz erheblich die Effektivität von Pegloticase, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten. Ob Pegloticase hierzulande wieder auf den Markt kommt, bleibt noch abzuwarten. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42335
Ob für das mit Gicht verbundene kardiovaskuläre (CV) Risiko primär die Gicht selbst über die Bildung von Harnsäurekristallen und der entzündlichen Antwort darauf oder Komorbiditäten die Hauptrolle spielen, ist unklar. Schwedische Rheumatologen um Panagiota Drivelegka, Göteborg, näherten sich dieser Frage nun in einer prospektiven Kohortenstudie, in der Patienten mit inzidenter Gicht der Allgemeinbevölkerung in Bezug auf das Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (ACS) gegenüber gestellt wurden.
In die Studie eingeschlossen wurde basierend auf Registerdaten der Jahre 20072017 eine Kohorte von 20.146 Patienten mit inzidenter Gicht aus der Primär- und Sekundärversorgung (im Mittel 65,6 Jahre, 67,4 % Männer; Frauen waren mit 70 vs. 63 Jahren im Schnitt älter), die mit 83.517 gematchten Kontrollen, jeweils ohne koronare Herzkrankheit (KHK) in der Anamnese, im Hinblick auf das Risiko für ein erstes ACS verglichen wurden.
Das CV-Risiko erhöhende Komorbiditäten wie Hypertonie (53,6 vs. 30,7 %), Hyperlipidämie (28,7 vs. 18,1 %), Adipositas (11,8 vs. 4,5 %), Nierenerkrankungen (10,0 vs. 3,8 %), Alkoholismus (4,0 vs. 2,2 %) und Herzinsuffizienz (11,1 vs. 3,2 %) waren bei den Gichtpatienten stärker verbreitet
–mit Ausnahme des Alkoholismus lagen diese häufiger bei Frauen vor. Kalkuliert wurden die Inzidenzraten (IRs) und Hazard ratios (HRs), adjustiert auf Komorbiditäten und Medikation. In einer Sensitivitätsanalyse wurden gesondert 6.075 Gichtfälle und 44.091 Kontrollen ohne zuvor diagnostizierte Komorbidität ausgewertet.
Im Ergebnis war die IR für ein erstmaliges ACS in der Gicht- gegenüber der Kontrollkohorte signifikant höher (9,1 vs. 6,3/1.000 Personenjahre). Eine nicht adjustierte Cox-Regression ergab, dass Gichtpatienten ein höheres Risiko für ein erstes ACS im Vergleich zu Kontrollen aufwiesen (HR 1,44; 95% KI 1,33-1,56), wobei Frauen (HR 1,64; 95% KI 1,41-1,90)
ein noch höheres Risiko trugen als Männer (HR 1,36; 95% KI 1,24-1,50). In einer multivariaten Analyse schwächte sich diese Risikoerhöhung ab, blieb aber signifikant (HR 1,15; 95% KI 1,06-1,25). Das Risiko war vergleichbar in der Sensitivitätsanalyse (HR 1,20; 95% KI 1,01-1,44) und wiederum höher für Frauen (HR 1,34; 95% KI 0,86-2,08) als Männer (HR 1,18; 95% KI 0,97-1,44). Für das erhöhte CV-Risiko von Gichtpatienten, von dem Frauen stärker betroffen waren, scheinen vor allem die Komorbiditäten entscheidend, ein kleinerer Teil könnte aber auch auf die Gicht selbst zurückzuführen sein. m
Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.25018
Dass Patienten mit immunvermittelten, entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (IMIDs) ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, insbesondere auch für Myokardinfarkte (MI) aufweisen, ist hinlänglich bekannt. Jenseits traditioneller Risikofaktoren sind die Treiber hierfür die systemische Entzündung, das Vorliegen von Autoantikörpern und eine langfristige Therapie mit Glukokortikoiden. Dass zumindest ältere IMID-Patienten einen akuten MI auch seltener überleben und zudem nachfolgend öfter eine Herzinsuffizienz entwickeln, geht aus von Amgad Mentias, Cleveland (USA), und Kollegen publizierten Ergebnissen einer Analyse von Medicare-Daten hervor.
Für die Analyse wurden zunächst die Medicare-Daten zu 1.654.862 US-amerikanischen Bürgern ≥65 Jahren gesichtet, die im Zeitraum von 2014 bis 2019 mit einem akuten MI hospitalisiert wurden und daraus 60.072 Patienten mit zusätzlichen rheumatologischen IMIDs (3,6 %) herausgefiltert. Die häufigste Diagnose in dieser Subpopulation war eine rheumatoide Arthritis (RA; n=46.747), gefolgt von systemischem Lupus erythematodes (SLE; n=7.362), Psoriasis (n=3.098), systemischer Sklerose (SSc; n=1.738) und Myositis bzw. Dermatomyositis (n=1.127). Mittels einem Propensity Score-Matching, adjustiert auf u. a. Alter, Geschlecht und das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Faktoren, wurden den MI-Patienten mit rheumatologischen IMIDs im Verhältnis 1:3 Kontrollen mit MI (aber ohne IMID) gegenübergestellt.
Im Vergleich zu den Kontrollen waren Patienten mit rheumatologischen IMIDs etwas jünger (77,1 vs. 77,6 Jahre; p<0,001), häufiger weiblich (66,9 vs. 44,2 %; p<0,001) und wiesen öfter Klappenerkrankungen, pulmonale Hypertonie, Hypothyreose und Anämie auf. Patienten mit rheumatologischen IMIDs präsentierten sich häufiger mit einem Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI; 77,3 vs. 74,9 %; p<0,001), erhielten aber seltener eine Koronarangiografie (46,1 vs. 51,5 %; p<0,001), PCI (31,6 vs. 33,6 %; p<0,001 und Bypass-Operation (CABG; 7,7 vs. 10,7 %; p<0,001). Ein ähnliches Bild ergab sich auch für die STEMIPatienten bezüglich der Raten für Koronarangiografie (78,2 vs. 80,7 %; p<0,001), PCI (70,2 vs. 71,5 %; p=0,003) und CABG (4,9 vs. 6,4 %; p<0,001).
Im Ergebnis war nach einem medianen Follow-up von 24 Monaten die Gesamtmortalität der Patienten mit rheumatologischen IMIDs signifikant höher als in der Kontrollgruppe (22,5 vs. 19,1 Todesfälle pro 100 Personenjahre [PJ], adjustierte Hazard Ratio, HR 1,15 [95% KI 1,14- 1,17). Dies galt sowohl für Patienten mit NSTEMI (HR 1,16) als auch STEMI (HR 1,11). Das Problem scheint weniger in Akutkomplikationen zu bestehen, da die 30-TagesMortalität noch vergleichbar war (11,6 vs. 11,4 %; p=0,10). In Anbetracht einer im Anschluss aber höheren 1-Jahres-Mortalität
(29,3 vs. 26,7 %; Odds ratio, OR 1,15; p<0,001) schlagen dafür eher die Folgewirkungen zu Buche. So zeigte sich ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HF; 19,0 vs. 16,2 Fälle pro 100 PJ, HR 1,12; p<0,001) und auch HF-bedingte Hospitalisierungen in den 12 Monaten nach dem MI waren häufiger (6,2 vs. 5,7 Fälle pro 100 Personenmonate, relatives Risiko [RR] 1,12; p<0,001). Zudem kam es bei den IMID-Patienten auch vermehrt zu Reinfarkten (16,7 vs. 15,0 Fälle pro 100 PJ, HR 1,08; p<0,001) und Re-Interventionen nach einer PCI und CABG (5,6 vs. 5,1 Fälle pro 100 PJ, HR 1,06; p=0,04). Keine signifikante Differenz gab es hingegen bei Schlaganfällen (3,4 vs. 3,2 Fälle pro 100 PJ, HR 1,04; p=0,09).
Auch wenn in einer solchen Studie die Ursachen für die schlechtere Prognose nicht zu klären sind, dürften es dieselben sein, die generell das kardiovaskuläre Risiko bei IMID-Patienten erhöhen. Einmal mehr wird deutlich, dass es einer konsequenten Abklärung von Risikofaktoren und deren optimaler Einstellung bedarf, um das Infarktrisiko zu senken. m
Quelle: J Am Heart Assoc. 2022; 11(18): e026411
Zunächst auf dem EULAR-Kongress in Kopenhagen vorgestellt, publizierten nun Sofia Ramiro, Leiden (Niederlande), und Kollegen das 2022er-Update der zuletzt in 2016 aktualisierten ASAS/EULAR-Empfehlungen zur axialen Spondyloarthritis (axSpA). Es werden sowohl das nicht-radiografische als auch radiografische Spektrum (nr-/r-) der axSpA abgedeckt. Wichtige Neuerungen sind die leicht modifizierte Definition zum Einsatz von b/tsDMARDs mit dem ASDAS ≥2,1 als alleine maßgeblichem Kriterium der Krankheitsaktivität, die Gleichstellung von TNFα- und Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren, die Aufnahme von Januskinase (JAK)Inhibitoren mit nach NSAR-Versagen fast identischer Gewichtung sowie Präferenzen für bestimmte Therapien in Abhängigkeit von den vorliegenden extra-artikulären Manifestationen (EAM). Neu wird betont, dass bei fehlendem Therapieansprechen die Diagnose kritisch hinterfragt werden sollte.
Ausgehend von zwei systematischen Literaturreviews wurden seitens der 33-köpfigen ASAS/EULAR-Task Force aus 16 Ländern fünf übergreifende Prinzipien definiert und nunmehr 15 spezifische Empfehlungen ausgesprochen. Von letzteren blieben acht ohne Änderung, drei wurden minimal umformuliert, je 2 erhielten ein signifikantes Update bzw. wurden gänzlich neu formuliert. Die übergreifenden Prinzipien beinhalten ohne jegliche Änderung angesichts der potenziellen Schwere der Erkrankung die Forderung nach einem von einem Rheumatologen koordinierten multidisziplinären Managements, die Maximierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch die Kontrolle von Symptomen und Entzündung sowie Prävention progressiver struktureller Schäden, den Erhalt/die Normalisierung der Funktion und sozialen Teilhabe, die Kombination nicht-pharmakologischer und pharmakologischer Behandlungsansätze zur Optimierung der Therapie, die auf einer „shared decision“ von Arzt und Patient beruhen sollte und zudem die Berücksichtigung individueller, medizinischer und gesellschaftlicher Kosten beim Therapiemanagement.
Fast unverändert blieb Empfehlung (1): Die Behandlung von axSpA-Patienten sollte individualisiert anhand der aktuellen Zeichen und Symptome der Erkrankung (axial, peripher, EAM) und Patientencharakteristika inklusive Komorbiditäten und psychosozialen Faktoren festgelegt werden. Die Krankheitskontrolle sollte (2) PROs, klinische Befunde, Laborwerte und die Bildgebung beinhalten und deren Häufigkeit individuell in Abhängigkeit von Symptomen, Schweregrad und Therapie festgelegt werden. Ebenfalls unverändert blieb Empfehlung (3), wonach sich die Therapie an einem definierten Behandlungsziel orientieren sollte.
Fast identisch blieben die Empfehlungen (4): Die Patienten sollten über ihre Erkrankung aufgeklärt und zu regelmäßiger körperlicher Aktivität sowie einem Rauchstopp ermuntert werden; zu erwägen ist eine physikalische Therapie und (5): Als First-line-Therapie bei Patienten mit Schmerzen und Steifigkeit werden unter Berücksichtigung des Nutzen und Risikos unverändert NSAR bis hin zur maximalen Dosis empfohlen, die bei gutem Ansprechen vorzugsweise kontinuierlich eingenommen werden sollten. Unverändert blieben die nächsten drei Empfehlungen. So können (6) Analgetika wie Paracetamol oder Opiode bei Restschmerzen nach Versagen auf, Kontraindikation gegen oder schlechter Verträglichkeit empfohlener Therapien erwogen werden. (7) Lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen an der entzündeten Stelle können in Betracht gezogen werden, bei axialer Erkrankung sollten systemische GK nicht als Langzeittherapie gegeben werden. (8) Nach wie vor gilt, dass Patienten mit rein axialer Erkrankung für gewöhnlich nicht mit csDMARDs behandelt werden sollten, im Fall einer peripheren Arthritis kann Sulfasalazin (SSZ) erwogen werden.
Für den Einsatz von bDMARDs bzw. tsDMARDs sollten folgende Bedingungen erfüllt sein (Abb. 1): Eine axSpA-Diagnose durch einen Rheumatologen plus erhöhtes CRP und/oder positives MRT und/oder röntgenologische Sakroiliitis plus Versa-
gen auf zwei NSAR über 4 Wochen (bzw. bei primär peripherer Manifestation nach einer lokalen GK-Injektion bzw. Therapieversuch mit SSZ) plus hohe Krankheitsaktivität (ASDAS ≥2,1) plus eine „positive Opinion“ eines Rheumatologen. Eine fortgesetzte Gabe des b/tsDMARDs sollte erwogen werden, wenn nach ≥12 Wochen eine Verbesserung im ASDAS ≥1,1 erreicht wurde und der behandelnde Rheumatologe dies befürwortet.
Ein signifikantes Update erfuhr Empfehlung (9): Bei Patienten mit persistierend hoher Krankheitsaktivität trotz konventioneller Therapie sollten TNFα-Inhibitoren, IL-17A-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren erwogen werden; derzeitige Praxis ist der Beginn mit einem TNFα- oder IL-17A-Inhibitor. Somit wurden die beiden letzten bDMARDs einander gleichgestellt, fast auf derselben Stufe stehen nun die JAK-Inhibitoren, bei denen aber der Zulassungsstatus bei nr-axSpA (derzeit nur Upadacitinib in-label) zu beachten ist sowie, wenn auch etwas weniger als z.B. bei rheumatoider Arthritis, Sicherheitsaspekte (kardiovaskuläre Ereignisse, Malignitäten, venöse Thromboembolien). Neu ist Empfehlung (10): Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von rezidivierender Uveitis oder einer aktiven chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) sollten monoklonale Antikörper gegen TNFα präferiert werden, während bei Patienten mit signifikanter Psoriasis ein IL-17A-Inhibitor vorzuziehen wäre.
Ebenfalls neu ist Empfehlung (11): Das Fehlen eines Therapieansprechens sollte eine Re-Evaluation der Diagnose und auch die Berücksichtigung vorliegender Komorbiditäten (z. B. einer Fibromyalgie, Arthrose oder Depression) auslösen. Signifikant neu formuliert wurde Empfehlung (12), wonach jetzt im Fall des Versagens einer ersten b/tsDMARD-Therapie die Umstellung auf ein anderes bDMARD (TNFα- oder IL-17A-Inhibitor) oder einen JAK-Inhibitor erwogen werden sollte.
Unverändert blieben die drei letzten Empfehlungen: (13) Ist ein Patient in anhaltender Remission, kann ein „Tapering“ (aber nicht Stoppen) eines bDMARDs in Erwägung gezogen werden. In Ermangelung entsprechender Daten wurde noch keine diesbezügliche Empfehlung für tsDMARDs ausgesprochen. (14) Eine Hüft-TEP sollte bei Patienten mit refraktären Schmerzen, Behinderung und Nachweis struktureller Schäden im Röntgen unabhängig vom Alter erwogen werden; bei schweren behindernden Deformierungen auch (in spezialisierten Zentren) eine Korrekturosteotomie. (15) Im Fall einer signifikanten Änderung des Krankheitsverlaufs sollten unbedingt auch Ursachen jenseits der Entzündung, z. B. Frakturen an der Wirbelsäule, erwogen und (einschließlich Bildgebung) evaluiert werden. Einen guten Überblick bietet der leicht überarbeitete Therapiealgorithmus (Abb. 2) m
Bei allen Patienten erwägen
Physiotherapie
Versagen Phase I: Gehe zu Phase II
Phase II
Klinische Diagnose einer axialen SpA
Falls symptomatisch
Starte NSAR in maximal tolerierter Dosierung
Mindestens 2 Versuche
Unzureichendes Ansprechen
Vorwiegend periphere Symptome
Erwäge lokale GK-Injektion Erwäge SSZ
Evaluation binnen 2-4 Wochen
Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase I
ASDAS ≥2,1 und Befürwortung durch Rheumatologen
Falls kontraindiziert oder mangelnde Effektivität
Schulung Regelmäßige Aktivität Rauchen beenden
Ausreichendes Ansprechen
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223296
Re-Evaluation der Diagnose, Vorliegen von Komorbiditäten
Signifikante Psoriasis: IL-17i bevorzugt
Rein axiale Erkrankung
Starte TNFi, IL-17i oder JAKi; aktuelle Praxis TNFi oder IL-17i
Rezidivierende Uveitis oder aktive CED in Anamnese: monoklonale TNFα-Ak bevorzugt Diagnose bestätigt
Versagen Phase II: Gehe zu Phase III
Phase III
ΔASDAS <1,1
Evaluation nach spätestens 12 Wochen
Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase II
ΔASDAS ≥1,1
ASDAS ≥2,1 und Befürwortung durch Rheumatologen
Wechsle auf anderes bDMARD (TNFi oder IL-17i) oder JAKi
ΔASDAS <1,1
Evaluation nach spätestens 12 Wochen
ΔASDAS ≥1,1
Anhaltende Remission: Erwäge bDMARD-Tapering
Fortsetzen Fortsetzen Fortsetzen
Abb. 2: Überarbeiteter Therapiealgorithmus für die Behandlung von nicht-radiografischer und radiografischer axSpA
Obwohl der Interleukin (IL)-17-Rezeptor A-Inhibitor Brodalumab in Europa nur für die Plaque-Psoriasis zugelassen ist, lassen die Ergebnisse aus den Phase-III-Studien AMVISION-1 und -2 auch auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei PsoriasisArthritis (PsA) schließen – eine Zulassung hierfür scheint aber nicht (mehr) angestrebt zu werden. Eigentlich bedauerlich, da das Wirkprinzip auch bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) vielversprechend wäre, wie von James Cheng-Chung Wei, Taichung City (Taiwan), und Kollegen publizierte 68-Wochen-Daten aus einer asiatischen Phase-III-Studie unter Beweis stellen.
Am Ende der in Japan, Südkorea und Taiwan durchgeführten 16-wöchigen doppelblinden Phase der multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten die darin auf s.c. 210 mg Brodalumab randomisierten axSpA-Patienten dieses weiter in einer 52-wöchigen Open-label-Extension (OLE), während die Placebo-Patienten in Woche 16 neu darauf eingestellt wurden. Sowohl die Wirksamkeit (ASAS40- bzw. ASAS20Ansprechraten, Veränderung im ASDASCRP-Score) als auch Sicherheit wurden in respektive bis Woche 68 erfasst. Insgesamt 145 Patienten (Brodalumab,
n=77; Placebo, n=68) erhielten Brodalumab während der OLE. Das ASAS40Ansprechen in Woche 68 betrug 56,3 % (95% KI 44,7-67,3 %) und 57,4 % (95% KI 44,1-70,0 %) bei den durchgehend oder erst ab Woche 16 mit Brodalumab behandelten Patienten. Das ASAS20Ansprechen in Woche 68 war in den beiden Gruppen mit 71,3 % respektive 78,7 % ebenfalls auf einem vergleichbaren Niveau. Die Veränderung im ASDASCRP (LSM) in Woche 68 lässt auf eine klinisch relevante Verbesserung (≥1,1) in beiden Gruppen schließen (-1,528 bzw. -1,586).
Die Expositions-adjustierten Raten (pro 100 Patientenjahre, PJ) für therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) and Medikamenten-assoziierte TEAEs betrugen 255,9 bzw. 147,9/100 PJ mit Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege als den am häufigsten auftretenden TEAEs. Somit zeigte sich für Brodalumab eine länger anhaltende Wirksamkeit bei konsistentem Sicherheitsprofil – am Zulassungsstatus dürfte sich aber wohl nichts ändern. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac522
Bei den oft jüngeren axSpA-Patienten ist eine depressive Symptomatik keineswegs selten. Eine deutsch-niederländische Gruppe um Casper Webers, Maastricht, untersuchte nun anhand von Daten der ASAS Health Index Validation Study die Effekte einer Pharmakotherapie bei axSpA auf depressive Symptome und ob es dabei Unterschiede zwischen Biologika und NSAR gibt.
In der Beobachtungsstudie wurden Patienten zu Baseline und nach Initiierung einer Therapie mit NSAR, csDMARDs bzw. TNFα-Inhibitoren (TNFi) untersucht. Depressive Symptome wurden mit der Hospital Anxiety and Depression Scale depression-subscale (HADS-D, 0-21 [von gut nach schlecht]) erfasst. Zu den Kovariablen zählten demografische und Krankheits-spezifische Charakteristika einschließlich der Krankheitsaktivität (ASDAS/BASDAI). Die Veränderung im HADS-D ab Baseline wurde zwischen den Therapien mit ANOVA und multivariaten Regressionsanalysen verglichen.
Insgesamt wurden 304 Patienten mit Neueinstellung auf eine antientzündliche Therapie eingeschlossen (NSAR, n=102; csDMARDs, n=45; TNFi, n=157),
85 bzw. 15 % hatten eine hatten eine axiale respektive periphere SpA. Zu Baseline betrug der mittlere HADSD 6,9, 126 Patienten (42 %) wurden als möglicherweise depressiv eingestuft (HADS-D ≥8) und 66 (22 %) als wahrscheinlich depressiv (HADS-D ≥11). Zum Zeitpunkt des Follow-up hatten sich die depressiven Symptome in allen Behandlungsarmen gebessert. In einer multivariablen Regression ohne Parameter der Krankheitsaktivität war die Einstellung auf einen TNFi im Vergleich zu NSAR mit einer stärkeren Verbesserung depressiver Symptome (b=-1,27; 95% KI -2,23 bis -0,32) und geringeren Wahrscheinlichkeit einer Depression (Odds ratio, OR 0,47; 95% KI 0,23-0,94) verbunden. Diese Assoziation schwächte sich nach Adjustierung auf die Krankheits-
aktivität ab, nicht galt dies für das CRP. csDMARDs zeigten in Bezug auf den HADS-D eine mit NSAR vergleichbare Effektstärke. Die Unterschiede zwischen den Substanzklassen bestätigten sich bei axSpA, waren aber weniger klar bei peripherer SpA. Im Ergebnis wirkt sich die Therapie der SpA also auch positiv auf eine depressive Symptomatik aus, wobei die Effekte von TNFi größer als jene von NSAR sind, was primär auf eine stärkere Reduktion der Krankheitsaktivität zurückzuführen sein dürfte. Es fand sich aber kein Beleg für einen direkten Link zwischen CRP-vermittelter Entzündung und depressiven Symptomen. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac580
Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) hat sich das noch relativ neue Therapieprinzip der Interleukin (IL)-23-Inhibition mit Guselkumab und Risankizumab bereits gut etabliert. Zu letzterem wurden jetzt von Lars Erik Kristensen, Kopenhagen (Dänemark), bzw. Andrew Östör, Melbourne (Australien), und Kollegen die jeweiligen 52-Wochen-Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien KEEPsAKE 1 und 2 zur Effektivität und Sicherheit publiziert.
In der doppelblinden, placebokontrollierten KEEPsAKE 1-Studie waren in Phase 1 PsA-Patienten mit Versagen oder Unverträglichkeit von ≥1 csDMARD für 24 Wochen auf Risankizumab 150 mg oder Placebo (Woche 0, 4, 16) randomisiert worden, ab Woche 28 (Phase 2) erhielten dann alle Patienten open-label Risankizumab 150 mg alle 12 Wochen (Q12W) bis Woche 208. In Woche 24 hatten 57,3 vs. 33,5 % der mit Risankizumab (n=483) oder Placebo (n=481) behandelten Patienten ein ACR20-Ansprechen erreicht (p< 0,001). In Woche 52 traf dies auf 70,0 bzw. 63,0 % der durchgehend mit Risankizumab oder ab Woche 28 darauf umgestellten Patienten zu. Ein ACR50/70-Ansprechen in Woche 52 erzielten in Woche 52 43,3 bzw. 25,9 %,
ein PASI 90-Ansprechen 67,8 % unter kontinuierlicher Risankizumab-Therapie, 93,7 % wiesen keine radiologische Progression auf. (1)
Ebenso positiv fielen die 52-WochenDaten der doppelblinden, placebokontrollierten KEEPsAKE 2-Studie mit identischem Studiendesign, aber Patienten mit Versagen oder Unverträglichkeit von 1-2 bDMARDs oder ≥1 csDMARDs aus. Hierin hatten 51,3 vs. 26,5 % der Patienten unter Risankizumab (n=224) bzw. Placebo (n=220) in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreicht (p<0,001).
In Woche 52 erfüllten 58,5 bzw. 55,7 % der kontinuierlich oder ab Woche 28 mit Risankizumab Q12W behandelten Patienten dieses Kriterium. Ein ACR50/70-
bzw. PASI 90-Ansprechen in Woche 52 erzielten 32,1, 16,5 bzw. 64,2 %, eine Resolution von Enthesitis bzw. Daktylitis 43,5 respektive 67,5 % (bei durchgehender Therapie mit Risankizumab). (2)
In beiden Studien blieben die Raten therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) und TEAEs, die zu einem Abbruch führten, bis Woche 52 stabil, das gute Sicherheitsprofil der IL-23-Inhibition bestätigte sich erneut. (1, 2) m
Quellen: 1 Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac607 2 Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac605
Im nächsten Jahr ist nach positiven Daten aus Phase-III-Studien mit der Zulassung des dualen IL-17A/F-Inhibitors Bimekizumab bei PsA (sowie axialer Spondyloarthritis) zu rechnen. Zu beiden Indikationen wurden Phase-II-Langzeitdaten zur Sicherheit und Effektivität vorgelegt, wobei hier nur die von Laura C. Coates, Oxford (Großbritannien), und Kollegen präsentierten Ergebnisse aus der randomisierten, kontrollierten Phase-IIb-Studie BE ACTIVE (verblindete Phase bis Woche 48) und der Open-label-Extension (OLE) mit erwachsenen Patienten mit aktiver PsA bis Jahr 3 dargelegt werden, in der alle Teilnehmer Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen erhielten.
In Woche 152 waren noch 161 der ursprünglich 206 Patienten (78,2 %) in der Studie. Von Woche 0 bis 152 kam es bei 184 Patienten (126,4/100 Patientenjahre, PJ) zu ≥1 therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen. Am häufigsten waren dabei pro 100 PJ Nasopharyngitis (7,6), Infektionen der oberen Atemwege (6,8), Bronchitis (3,5) und orale Candidosen (3,5). Bei 47 Patienten (9,7) wurden Pilzinfektionen dokumentiert, bei 24 (4,6) Candida-Infektionen und bei 19 (3,5) eine orale Candidose. Alle Pilzinfektionen verliefen mild bis moderat und blieben lokal
begrenzt. Lediglich bei 4 Patienten (0,7) wurde eine schwere Infektion berichtet, es kam aber nicht zu aktiver Tuberkulose, schweren kardiovaskulären Ereignissen oder Tod.
In puncto Effektivität blieb das Ansprechen aus Woche 48 auch langfristig erhalten. So erreichten je nach Auswertung (Non-Responder Imputation, NRI bzw. As observed-Analyse) in Woche 152 52,9 bzw. 69,4 % der Patienten unter Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen ein ACR50Ansprechen, 57,7 bzw. 73,8 % ein PASI
100-Ansprechen und 51,5 bzw. 67,5 % eine minimale Krankheitsaktivität (MDA). Frei von Daktylitis bzw. Enthesitis (NRI) waren in Woche 152 71,2 bzw. 62,6 % der initial betroffenen Teilnehmer. Auch die Verbesserungen von Schmerzen, körperlicher Funktion und Lebensqualität wurden langfristig aufrechterhalten. Somit kann Bimekizumab eine anhaltende Wirksamkeit ohne neue Sicherheitssignale attestiert werden. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42280
Während bei der rheumatoiden Arthritis (RA) der hohe Stellenwert von Methotrexat (MTX) keiner weiteren Diskussion bedarf, ist er bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) doch etwas geringer. US-amerikanische Rheumatologen um Alexis Ogdie, Philadelphia, verglichen nun in einer retrospektiven Analyse die Nebenwirkungen von MTX und TNFα-Inhibitoren bei Patienten mit RA und PsA - mit eindeutigem Ergebnis.
In die Analyse flossen zwischen den Jahren 2000 und 2019 generierte Daten aus der FORWARD-Datenbank ein. Darin eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit selbstberichteter und ärztlich bestätigter Diagnose einer PsA oder RA, falls sie mindestens einen Fragebogen vor Beginn und innerhalb von 12 Monaten nach der Initiierung von MTX oder einem TNFα-Inhibitor ausgefüllt hatten.
Primärer Endpunkt war die Prävalenz von Nebenwirkungen unter MTX und TNFα-Inhibitoren innerhalb eines Jahres nach Therapiebeginn. Mit Hilfe multivariater logistischer Regressionsanalysen wurde die Assoziation zwischen PsA und RA und den berichteten Nebenwirkungen erfasst. Insgesamt 116 Patienten mit PsA und 4.247 mit RA mit neu begonne -
ner MTX- und 124 Patienten mit PsA und 4.361 mit RA und neu gestarteter TNFαInhibitor-Therapie gingen in die Auswertung ein.
Die PsA-Patienten berichteten nach 12 Monaten mit weitaus höherer Wahrscheinlichkeit über MTX-assoziierte Nebenwirkungen als solche mit RA (44,8 vs. 29,4 %), während sich die Anteile von Patienten mit PsA und RA, die über TNFα-Inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen im ersten Behandlungsjahr klagten, vergleichbar waren (24,2 vs. 22,8 %). Diese Differenz war für MTX bei PsA vs. RA sowohl in einer univariablen Analyse (Odds ratio, OR 1,95), als auch adjustiert auf Alter und Geschlecht (OR 1,82) signifikant und blieb es auch nach zusätzlicher Adjustierung auf den BMI (adj. OR
1,77), der bei den PsA-Patienten im Mittel höher lag. Überdies berichteten neu mit MTX behandelte PsA-Patienten häufiger als solche mit RA über Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Depression und Tinnitus oder auch als jene, die bei PsA oder RA neu einen TNFα-Inhibitor erhielten.
Take-home-message ist somit, dass MTX-assoziierte Nebenwirkungen bei PsA-Patienten deutlich schwerer zu Buche schlagen als bei RA-Patienten – dies bei zugleich einem (im Vergleich zur RA) eher geringerem Wirksamkeitspotenzial. m
Quelle: ACR Open Rheumatol 2022; 4(11): 935-941
Einige Beobachtungsstudien nährten den Verdacht, dass chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) mit Psoriasis vulgaris und PsA oder vice versa assoziiert sein könnten. Bislang war aber unklar, ob tatsächlich, und wenn, in welche Richtung eine direkte kausale Beziehung besteht. Diese Frage versuchten nun deutsche Experten um Dennis Freuer, Augsburg, anhand einer bidirektionalen, 2-Proben-Studie mit mendelscher Randomisierung zu klären.
Die Studie wurde unter Nutzung der zusammenfassenden Statistiken aus Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) mit bis zu 463.372 europäischen Individuen durchgeführt. Die gesamten und direkten Effekte wurden abgeleitet aus der Anwendung einer inversen Varianzgewichtung innerhalb eines Settings mit uni- und multivariabler mendelscher Randomisierung. Kausale Schätzungen wurden anhand einer CED-Validationskohorte, einer Serie mendelscher Randomisierungs-Methoden und Sensitivitätsanalysen in Verbindung mit Netzwerk-Analysen verifiziert. Die Da-
tenanalyse erfolgte zwischen April und Mai 2022.
Die europäische Probe umfasste 12.882 CED- und 5.621 Psoriasis (und PsA)Fälle, der Anteil von Frauen schwankte zwischen 48 und 56 %. Eine genetisch vorhergesagte CED war mit einem signifikant höheren Risiko für sowohl Psoriasis (gepoolte Odds ratio, OR 1,10; 95% KI 1,05-1,15; p<0,001) als auch PsA (gepoolte OR 1,10; 95% KI 1,04-1,18; p=0,003) assoziiert. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa war die CED-Subentität Morbus Crohn mit einem jeweils signifikant erhöhten
Risiko für Psoriasis (OR 1,16; 95% KI 1,121,20; p<0,001) und PsA (OR 1,13; 95% KI 1,06-1,20; p<0,001) assoziiert.
Interessanterweise waren vice versa weder für Psoriasis noch PsA relevante Assoziationen mit CED nachweisbar. Somit scheint tatsächlich ein kausaler Zusammenhang zwischen CED, aber wohl primär Morbus Crohn, und Psoriasis bzw. PsA zu bestehen, nicht aber umgekehrt. m
Quelle: JAMA Dermatol 2022; 158(11): 1262-1268
Obwohl bei aktiver Dermatomyositis (DM) nach dem Versagen hochdosierter Steroide bereits Erfahrungen mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) vorlagen, war die Evidenz limitiert. Dies änderte sich durch die auf dem ACR 2020 vorgestellte, jetzt von Rohit Aggarwal, Pittsburgh (USA), und Kollegen publizierte internationale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie ProDERM mit zwei Abschnitten (16 bzw. 24 Wochen) zur Effektivität und Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM. Ferner gibt es auch positive Daten zum Einsatz von Apremilast bei therapierefraktärer kutaner DM, während für Tocilizumab in einer randomisierten Phase-IIb-Studie keine Vorteile bei Patienten mit DM und Polymyositis (PM) erkennbar waren.
Zunächst zur ProDERM-Studie, in der 95 Patienten (im Mittel 53 Jahre, 75 % Frauen) mit gesicherter oder mutmaßlicher DM nach den Bohan und Peter-Kriterien und aktiver Erkrankung gemäß einem manuellem Muskeltest-8 (MMT-8)-Score <142/150 im Verhältnis 1:1 auf IVIG (Octagam 10 %; 2,0 g/kg Körpergewicht) oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert wurden. Bei klinischer Verschlechterung erfolgte zwischen Woche 8 und 16 ein Wechsel des Therapiearms. Nach Woche 16 wurden alle Placebo-Patienten und jene ohne klinische Verschlechterung unter der IVIG-Therapie in einer Open-label-Extensionsphase für weitere 24 Wochen mit IVIG-Infusionen alle 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war in Woche 16 der Anteil von Respondern (IVIG versus Placebo) nach den ACR/EULARAnsprechkriterien aus 2016 mit einer minimalen Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) um ≥20 Punkte (auf Skala von 0-100) und ohne klinische Verschlechterung bei zwei konsekutiven Visiten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten eine mindestens moderate oder starke Verbesserung im TIS um ≥40 bzw. ≥60 Punkte und eine Verbesserung im Cutaneous Dermatomyositis Disease Activity Area and Severity Index (CDASI).
Den primären Endpunkt in Woche 16 erreichten signifikant mehr der mit IVIG als Placebo behandelten Patienten (79 vs. 44 %; p<0,001) (Abb. li.). Kein Patient der IVIG-Gruppe verschlechterte sich vor Woche 16. Die Zeit bis zum Ansprechen war unter IVIG kürzer als unter Placebo (median 35 vs. 115 Tage). Die Differenz in der Ansprechrate war noch größer, wenn eine moderate Verbesserung (TIS ≥40) angelegt wurde (68 vs. 23 %; p<0,0001) (Abb. re.). Auch der mittlere TIS in Woche 16 war unter der IVIG-Therapie signifikant höher (48 vs. 22). Der Anteil von Respondern und mittlere TIS waren am Ende der Open-label-Extension (Woche 16-40) in beiden Armen vergleichbar, eine gute IVIG-Wirksamkeit auch bei erst ab Woche 16 darauf gewechselten Patienten anzeigend. Auch andere sekundäre Endpunkte wie der MMT-8 und CDASI wurden erreicht; keine relevante Verbesserung zeigte sich im CK-Spiegel. Häufige Nebenwirkungen der IVIG waren Kopfschmerzen (42 %), Fieber (19 %) und Brechreiz (16 %), schwer waren neun Ereignisse (sechs Thromboembolien). Damit wurde erstmals in einer Phase-III-Studie der Nachweis einer guten Effektivität und akzeptablen Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM erbracht. (1)
Nur kurz eingegangen sei auf eine ebenfalls von Rohit Aggarwal und US-amerikanischen Kollegen veröffentlichte klinische Phase-IIb-Studie, in der 36 Patienten mit aktiver DM/PM für 24 Wochen auf i.v. 8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert worden waren. Weder im TIS, dem primären Endpunkt (p=0,86), noch den sekundären Endpunkten (u. a. minimale/moderate Verbesserung im TIS, MMT-8, Steroidbedarf) waren bis Woche 24 signifikante Vorteile des Interleukin (IL)-6-Rezeptoinhibitors feststellbar. (2) In einer kleinen nichtrandomisierten, kontrollierten Phase-IIa-Studie mit 8 Patienten mit hartnäckiger kutaner DM erwies sich hingegen eine Addon-Therapie mit dem oralen Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibitor Apremilast als durchaus effektiv. Die Gesamtansprechrate (n=7) nach drei Monaten betrug 87,5 %, der mittlere Rückgang im CDASI belief sich auf 12,9 Punkte (p<0,0001). (3) m
Quellen:
1 N Engl J Med 2022; 387(14): 1264-1278
2 ACR Open Rheumatol 2022; 4(11): 983-990 3 JAMA Dermatol 2022; doi: 10.1001/jamadermatol.2022.3917
Bereits auf dem EULAR 2022 vorgestellt, publizierten nun Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). Die Rationale war, dass TYK-2 in die Signalwege von Typ I-Interferonen sowie Interleukin (IL)-23 und -12 eingreift, die eine wichtige Rolle in der SLE-Pathogenese spielen.
In der 48-wöchigen Studie wurden 363 die SLICC-Kriterien erfüllende, seropositive Patienten mit aktivem SLE (SLEDAI2K ≥6 und ≥1 BILAG Index A oder >2 BILAG B-Manifestationen der arthritischen oder mukokutanen Domäne; im Mittel 40 Jahre, 92 % Frauen, 80 % auf Glukokortikoiden [GK], SLEDAI-2K 10,8) auf einer stabilen Hintergrundtherapie im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder Deucravacitinib (2x 3 mg/Tag [BID], 6 mg BID oder 1x 12 mg/Tag [QD]) randomisiert. Ein GK-Tapering auf 7,5 mg/Tag in den Wochen 8-20 war obligatorisch, ein weiteres in Woche 32-40 fakultativ. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem SRI-4-Ansprechen in Woche 32, sekundäre Endpunkte in Woche 48 der
SRI-4, BICLA, LLDAS, CLASI-50 und Reduktion von SJC/TJC ≥50 %.
Die komplette Studie schlossen 275 Patienten ab (76 %). Der primäre Endpunkt SRI-4 in Woche 32 wurde mit Deucravacitinib 3 und 6 mg BID, aber nicht 12 mg QD, signifikant im Vergleich zu Placebo erreicht (58,2, 49,5 und 44,9 % vs. 34,4 %; p<0,001, p=0,02 bzw. p=0,08) (Odds ratios, OR 2,8, 1,9 bzw. 1,6). Alle sekundären Endpunkte wurden signifikant erreicht oder klinisch relevant gebessert mit der auch in Woche 48 höchsten Effektivität der 3 mg BID-Dosis (so z. B. SRI-4 57,1 vs. 34,4 %; p=0,001; BICLA 47,3 vs. 25,6 %; p=0,001; LLDAS 36,3 vs. 13,3 %; p<0,001; CLASI-50 69,6 vs. 16,7 %; p<0,001; JC-50
68,3 vs. 45,3 %). Keine relevanten Unterschiede gab es im Hinblick auf alle und schwere unerwünschte Ereignisse, unter Deucravacitinib kam es zu ≥10 % zu Infektionen der oberen Atemwege, des Harntrakts, Nasopharyngitis und Kopfschmerzen.
Bei guter Verträglichkeit zeigte sich somit eine gute Wirksamkeit des TYK-2-Inhibitors, eine Weiterentwicklung in Phase-III ist geplant. Offen bleibt zunächst, warum die niedrigste Dosierung am besten abschnitt. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42391
Die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Extensionsstudie (LTE) zur Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Anifrolumab bei Patienten mit aktivem SLE, die 52 Wochen der Zulassungsstudien TULIP-1 und -2 absolviert hatten, veröffentlichten Hussein Al-Mossawi, Cambridge (Großbritannien), und Kollegen.
In die verblindete LTE-Studie gingen SLE-Patienten aus TULIP-1 oder -2 ein, die weiterhin Anifrolumab 300 mg erhielten, von der 150 mg auf die 300 mgDosis wechselten oder von Placebo ausgehend auf Anifrolumab 300 mg oder Placebo alle 4 Wochen re-randomisiert wurden. Der primäre Vergleich erfolgte zwischen Patienten, die im Gesamtzeitraum (TULIP plus LTE) Anifrolumab 300 mg oder Placebo erhalten hatten. Für seltene Ereignisse wurden alle Patienten, die jemals auf Anifrolumab waren, herangezogen.
In der LTE betrugen die Expositionsadjustierten Inzidenzraten (EAIRs) je 100 Patientenjahre (PJ) für schwere un-
erwünschte Ereignisse (SUE) 8,5 unter Anifrolumab im Vergleich zu 11,2 unter Placebo und die EAIRs für zum Studienabbruch führenden UEs 2,5 vs. 3,2.
Die EAIRs für nicht-opportunistische schwere Infektionen waren vergleichbar zwischen Anifrolumab und Placebo (3,7 vs. 3,6). Die Exposition-adjustierten Ereignisraten für COVID-assoziierte UEs, einschließlich asymptomatischer Infetionen, betrugen 15,5 unter Anifrolumab und 9,8 unter Placebo; bei voll vakzinierten Patienten traten keine solchen UEs auf. Die EAIRs in Bezug auf Malignitäten und schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) waren gering und ähnlich in den Gruppen verteilt.
Ferner war Anifrolumab mit einem geringeren kumulativen GlukokortikoidGebrauch und einer größeren mittleren Verbesserung im SLEDAI-2K als Placebo assoziiert.
In dieser bislang längsten placebokontrollierten klinischen Studie bei SLE fanden sich keine neuen Sicherheitssignale für Anifrolumab, was dessen vorteilhaftes Nutzen/Sicherheits-Profil bei mäßig bis schwer aktivem SLE in Kombinationen mit einer Standardtherapie bestätigt. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42392
Anifrolumab ist auch langfristig eine sehr sichere Therapie
Zur Prävention von Schüben wird Hydroxychloroquin (HCQ) heutzutage bei allen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) empfohlen. Um das Risiko einer langfristigen renalen HCQ-Toxizität zu mindern, sollen gemäß sowohl den ophthalmologischen als auch rheumatologischen Leitlinien tägliche Dosen von 5 mg/kg nicht überschritten werden. US-amerikanische Experten um April M. Jorge, Boston, fanden nun in einer monozentrischen Fall-Crossover-Studie heraus, dass ab diesem Schwellenwert bereits das Risiko für Schübe ansteigt.
Am Massachusetts General Hospital wurden die Daten von 342 SLE-Patienten auf HCQ zwischen 2016 und 2020 analysiert. In der Studie diente jeder Patient als seine eigene Kontrolle. Über 5 Jahre wurde vergleichend die HCQDosierung bei Patienten mit oder ohne einen Schub in den 6 Monaten zuvor untersucht. Schübe waren definiert gemäß dem revidierten SLEDAI Flare Index (rSFI), einschließlich Gradierungen für leichte, moderate und schwere Schübe. Primärer Endpunkt war die HCQ-Dosierung (≤ oder >5 mg/kg/Tag) während jeder 6-Monats-Fall- oder Kontroll-Phase. Die Assoziation wurde mittels logistischer Regressionsanalysen, adjustiert auf Glukokortikoide (GK), Immunsuppressiva (IS) und die Krankheitsaktivität
(klinischer [c]SLEDAI) bestimmt. Bei fast der Hälfte der Patienten (49 %) kam es zu mindestens einem Schub (diese gingen in die Fall-Crossover-Analyse ein), 23 % hatten moderate oder schwere Schübe. Zu Baseline betrug der mittlere cSLEDAI-Score 3,5, 21 % der Patienten hatten eine Lupusnephritis, 43 % waren auf GK und 48 % nahmen orale IS ein.
Es gab 308 Fallperioden (im Mittel 1,8 pro Patient) einschließlich 141 moderater bis schwerer Schubperioden und 420 Kontrollperioden. Die adjustierte Wahrscheinlichkeit für einen jeglichen Schub war unter HCQ-Dosen ≤5 (vs. >5) mg/ kg/Tag erhöht (adj. Odds ratio, OR 1,98; 95% KI 1,03-3,79), noch mehr galt dies für moderate oder schwere Schübe (adj. OR
6,04; 95% KI 1,71-21,30). Diese Ergebnisse fanden sich in allen Subgruppen, signifikant waren sie nur bei Patienten mit einem niedrigen Baseline-SLEDAI-Score ≤4 (adj. OR 2,41; 95% KI 1,17-4,96).
Der Schwellenwert für ein erhöhtes Schubrisiko scheint nahe bei der 5 mg/ kg-Dosis zu liegen, optimal scheint die Krankheitskontrolle bei (bereits knapp) niedrigeren Dosierungen nicht zu sein. Die Balance zwischen Effektivität und Toxizität bliebt somit schwierig, eine Option wäre womöglich die mitunter vorgeschlagene (aber umständlichere) Bestimmung des Zielwerts von 1.000 ng/ml HCQ im Blut. m
Quelle: JAMA 2022; 328(14): 1458-1460
Nach Prädiktoren für schwere, hospitalisierungsbedürftige Infektionen bei Patienten mit SLE fahndeten Alberta Hoi, Melbourne (Australien), und Kollegen in einer prospektiven monozentrischen Kohorte.
Im Rahmen der Zeit bis zum Ereignis (TTE)-Analyse wurden bei 346 SLEPatienten, die im Mittel über 6,6 Jahre nachverfolgt wurden, schwere Infektionen dokumentiert und deren Assoziation mit krankheitsspezifischen Variablen und Medikamentengebrauch mittels CoxRegressionsmodellen analysiert. Erfasst wurden 86 Episoden mit schweren Infektionen, entsprechend einer Inzidenzrate von 3,8 Episoden pro 100 Patientenjahre. Die betroffenen SLE-Patienten hatten zu Baseline einen höheren SLE Damage Index (SDI) und Charlston Comorbidity Index (CCI); sie hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit auch einen höheren Krankheitsaktivitätsstatus (HDAS) und
höhere Krankheitsaktivität in multiplen klinischen Domänen, höhere Schubrate, höhere zeitadjustierte PrednisolonExposition und verbrachten weniger Zeit in einem Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Auch Cyclophosphamid (CYC), Rituximab und Mycophenolat Mofetil waren mit einem höheren Infektionsrisiko assoziiert. Nach multivariabler Adjustierung waren CYC (Hazard ratio, HR 9,76; 95% KI 2,82-33,71), ein höherer SDI-Score (HR 1,31; 95% KI 1,14-1,51) und HDAS (HR 3,39; 95% KI 1,77-6,51) mit einem erhöhten Risiko für eine erste schwere Infektion assoziiert. Für eine jegliche schwere Infektion bestand das höchste Risiko nach einer früheren In-
fektion (HR 19,95; 95% KI 12,84-30,99), gefolgt von CYC (HR 3,56; 95% KI 1,817,00) und einem HDAS (HR 2,42; 95% KI 1,22-4,81). Lymphopenie war ein mäßiger, aber signifikanter Prädiktor für schwere Infektionen.
Für eine erste schwere Infektion (dem wichtigsten Faktor für weitere Infektionen) stellen somit akkumulierende Krankheitsschäden, Krankheitsaktivität und die Medikation unabhängige, aber zugleich auch miteinander verbundene Risikofaktoren bzw. Prädiktoren dar. m
Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 57: 152099
Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) lässt sich das Risiko für akkumulierende Krankheitsschäden (Damage) durch das Erreichen einer Remission reduzieren. Eine internationale Studiengruppe um Manuel Francisco Ugarte-Gil, Lima (Peru), befasste sich nun genauer mit den Effekten verschiedener Definitionen von Remission und niedriger Krankheitsaktivität (LDA) auf das Risiko für Damage.
In die Analyse gingen 1.652 SLE-Patienten (88,6 % Frauen, mittleres Alter bei Diagnosestellung 34,2 Jahre, Follow-up 7,7 Jahre) der longitudinalen, multinationalen „Systemic Lupus International Collaborating Clinics” (SLICC)-Inzeptionskohorte mit ≥2 Visiten pro Jahr ein. Definiert wurden fünf Kriterien: 1. Medikamentenfreie Remission (klinischer [c]SLEDAI)-2K =0, ohne Prednison oder Immunsuppressiva [IS]), 2. Remission unter Therapie (cSLEDAI-2K =0, Prednison ≤5 mg/Tag und/ oder IS als Erhaltungstherapie), 3. LDA Toronto-Kohorte (LDA-TC: cSLEDAI-2K ≤2, ohne Prednison oder IS), 4. modifizierter Lupus Low Disease Activity State (mLLDAS: SLEDAI-2K =4 ohne Aktivität in wichtigen Organen, keine neue Krank-
heitsaktivität, Prednison ≤7,5 mg/Tag und/oder IS zur Erhaltung), 5. Aktiv (alle verbleidenden Visiten). Antimalariamittel waren generell erlaubt. Bestimmt wurde die Zeit, die Patienten bei jeder Visite seit Einschluss in die Kohorte in einem spezifischen Status waren. Damage wurde mit dem SLICC/ACR Damage Index (SDI) erfasst. Es wurden uni- und multivariate binomiale Regressionsmodelle eingesetzt, zeitabhängige Ko-Variablen wurden bei derselben jährlichen Visite wie die Krankheitsaktivität bestimmt, der SDI bei der folgenden Visite.
Sowohl eine medikamentenfreie Remission, eine Remission unter Therapie, ein LDA-TC als auch ein mLLDAS (pro 25 %
Anstieg) waren mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für akkumulierende Organschäden assoziiert, die korrespondierenden Inzidenzratenverhältnisse (IRR) betrugen 0,75 (95% KI 0.,70-0,81), 0,68 (95% KI 0,62-0,75), 0,79 (95% KI 0,68-0,92) bzw. 0,76 (95% KI 0,65-0,89).
Auch nach Adjustierung auf Confounder waren alle Kriterien für eine Remission bzw. LDA mit einem niedrigeren Damage-Risiko verbunden, die tendenziell größten Vorteile bot insgesamt eine Remission (unter Therapie). m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(11): 1541-1548
Bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist das Erreichen der Treat-to-target-Ziele mit einem Schutz vor Organschäden und besseren Lebensqualität verbunden. Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen der Asia-Pacific Lupus Collaboration untersuchten nun prospektiv die Assoziation zwischen Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) oder Remission und dem Mortalitätsrisiko.
In die prospektive, multinationale Kohortenstudie gingen zwischen 2013 und 2020 erhobene Daten von erwachsenen SLE-Patienten (die Klassifikationskriterien des ACR 1997 oder der SLICC aus 2012 erfüllend) der Asia Pacific Lupus Collaboration-Kohorte ein. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität mit dem LLDAS, Remission und mit niedrigeren Glukokortikoid (GK)-Schwellenwerten assoziierte Remissionsdefinitionen als Variablen.
Insgesamt 3.811 Patienten wurden für die finale Analyse herangezogen (medianes Follow-up 2,8 Jahre, 92,1 % Frauen), davon verstarben 80 während des Beob-
achtungszeitraums (6,4 Ereignisse/1.000 Personenjahre). Einen LLDAS hatten zumindest einmal 53,8 % der Verstorbenen erreicht gegenüber 81,3 % der bei Studienende lebenden SLE-Patienten (p<0,0001), bei 27,5 gegenüber 52,7 % war ein LLDAS für ≥50 % der Beobachtungszeit erreicht worden (p<0,0001). Eine Remission hatten 40,0 % der verstorbenen und 64,4 % der überlebenden Teilnehmer erreicht (p<0,0001), eine anhaltende Remission für ≥50 % der Zeit 17,5 versus 37,2 % (p<0,0001).
Ein LLDAS für ≥50 % (adjustierte Hazard ratio, HR 0,51 [95% KI 0,31–0,85]; p=0,010) und eine Remission für ≥50 %
der Beobachtungszeit (adj. HR 0,52 [95% KI 0,29–0,93]; p=0,027) waren mit einem geringeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Bei Senken des GK-Schwellenwerts auf <5,0 mg/Tag ergab sich ein stärkerer Schutzeffekt der Remission (adj. HR 0,31; p=0,012), am höchsten war dieser bei GK-freier Remission (adj. HR 0,13; p=0,046), wobei die dann sehr kleinen Subgruppen zu beachten sind. Fazit: Eine Remission bietet nur dann einen besseren Schutz vor Mortalität als der LLDAS, wenn sie zugleich mit möglichst niedrigen GK-Dosen verbunden ist. m
Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(12): e822-e830
Frühere Beobachtungsstudien wiesen bereits darauf hin, dass bei systemischer Sklerose (SSc) bei Männern im Vergleich zu Frauen mit einem schwereren Verlauf einer assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und höheren Mortalität zu rechnen ist. Dies bestätigte eine von Elizabeth R. Volkmann, Los Angeles (USA), und Kollegen publizierte Post-hoc-Analyse zu zwei randomisierten, kontrollierten Studien, Scleroderma Lung Study (SLS) I und II, in letzterer wurden Cyclophosphamid (CYC) und Mycophenolat Mofetil (MMF) verglichen. Für diese Geschlechterunterschiede könnten verschiedene Biomarker-Profile ursächlich sein. Dass man dieser Thematik mehr Aufmerksamkeit schenken sollte, verdeutlicht auch eine von Anna-Maria Hoffmann-Vold, Oslo (Norwegen), und Kollegen vorgelegte Analyse zu Nintedanib bei immunbedingten ILD.
In die Post-hoc-Analyse der SLS I- und II-Studie, die den Einfluss des Geschlechts auf die forcierte Vitalkapazität (FVC) vor und nach 24 Monaten Therapie untersuchte, gingen aus SLS I 158 Teilnehmer (111 Frauen, 47 Männer) ein, die orales CYC ≤2 mg/kg/Tag oder Placebo erhalten hatten, sowie aus SLS II 142 Patienten (105 Frauen, 37 Männer), die mit oralem MMF 1.500 mg 2x/Tag oder CYC ≤2 mg/kg/Tag behandelt wurden. Erfasst wurden zudem fibrotische Veränderungen in der HRCT, die Zeit bis zum Tod und Lungenversagen, sowie mit der SSc-ILD assoziierte Biomarker, die in mittels bronchoalveolärer Lavage (BAL) gewonnener Flüssigkeit in SLS I bestimmt wurden.
In der SLS I-Placebogruppe war die Abnahme der FVC von Monat 3 bis 12 bei Männern (von 67 auf 63 %) numerisch größer als bei Frauen (von 68 auf 65 %) (geschätzter Effekt –0,29, 95% KI –0,67 bis 0,10; p=0,14). Unter CYC wurde in SLS I hingegen eine bei Männern und Frauen vergleichbare Verbesserung der FVC in diesem Zeitraum gesehen. In SLS II kam es hingegen unter CYC von Monat 3 bis 12 zu einer Verschlechterung der FVC von 66 auf 64 %, während die sich bei Frauen von 67 auf 72 % verbesserte (geschätzter Effekt –0,72, 95% KI -1,14 bis -0,31; p=0,0006), ebenso signifikant war dies bei MMF; die FVC verbesserte sich bei beiden Geschlechtern, Frauen profitierten aber stärker (geschätzter Effekt -0,34, 95% KI -0,58 bis -0,10; p=0,0051). Auch hatten mehr Männer als Frauen eine FVCAbnahme ≥10 % in den gepoolten SLS I- und II-Therapiearmen und der SLS I-Placebogruppe. Nach zwei Jahren hatten Männer zudem mehr Fibrose, auch adjustiert auf BaselineKrankheitsaktivität und Therapiegruppe. Überdies war auch das Langzeitüberleben der Männer schlechter, dies sowohl in SLS I (Log-Rank-Test p=0,080) als auch SLS II (Log-Rank-Test p=0,030). In SLS II war männliches Geschlecht unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Hazard ratio 2,42, 95% KI 1,16-5,04; p=0,018).
All dies weist auf einen schwereren Phänotyp von Männern hin, der sich offenbar in unterschiedlichen Biomarker-Profilen
widerspiegelt. So wiesen in der BAL-Flüssigkeit Männer höhere Konzentrationen pro-fibrotischer Mediatoren (z. B. Matrix Metalloproteinase [MMP]-13) auf, während bei Frauen mehr pro-entzündliche Mediatoren (z. B. Interleukin [IL]-12, IL-7 und G-CSF) nachweisbar waren. Auch in puncto Sicherheitsprofil waren gewisse Unterschiede erkennbar. So kam es in SLS I bei Frauen unter CYC häufiger zu Anämie (5,4 vs. 2,1 %), aber seltener zu Therapieabbrüchen (23,4 vs. 38,1 %); in SLS II waren hingegen keine relevanten Differenzen erkennbar. Künftig sollten diese Unterschiede noch stärker Beachtung finden und in Studien adressiert werden. (1)
Kurz erwähnt sei noch eine zweite Post-hoc-Analyse, die sich auf Basis von vier Studien (INPULSIS-1 und -2, SENSCIS, INBUILD) zu immunassoziierten ILD (n=746; 70 % Frauen) und anderen ILD-Formen (n=1.554; 28 % Frauen) mit der Sicherheit von Nintedanib 150 mg 2x/Tag versus Placebo in Abhängigkeit vom Geschlecht befasste. Das Sicherheitsprofil von Nintedanib war bei Männern und Frauen insgesamt recht ähnlich, jedoch waren Brechreiz, Erbrechen, Leberwerterhöhungen, Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen häufiger bei Frauen zu finden, was beim Therapiemanagement zu berücksichtigen ist. (2) m
1 Lancet Rheumatol 2022; 4(10): e668-e678
2 Lancet Rheumatol 2022; 4(10): e679-e687
Auch das Therapieansprechen unterscheidet sich
Bei der systemischen Sklerose (SSc) handelt es sich um eine autoimmun-bedingte Kollagenose, die durch Vaskulopathie und Fibrose der Haut und inneren Organe charakterisiert ist – zielgerichtete Therapien werden dringend benötigt. Einen Hoffnungsschimmer in Bezug auf die Januskinase (JAK)-Inhibition mit Tofacitinib eröffnet eine von Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I/II-Studie.
In der kleinen Pilotstudie wurden 15 Patienten mit früher diffus-kutaner SSc im Verhältnis 2:1 für 24 Wochen auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Sicherheit und Verträglichkeit in oder vor Woche 24. Auch die Wirksamkeit wurde erfasst, so etwa mit dem modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS) und dem American College of Rheumatology Composite Response Index in Systemic Sclerosis (ACR-CRISS)-Score. Zum besseren Verständnis der mit Tofacitinib assoziierten Veränderungen der Genexpression in Hautzellen, wurde die Einzelzell-Genexpression in Stanzbiopsien der Haut zu Baseline und 6 Wochen nach Therapiebeginn untersucht.
Die Verträglichkeit von Tofacitinib war gut, bei keinem der Teilnehmer kam es
zu schweren unerwünschten Ereignissen (≥Grad 3) im 24-wöchigen Follow-up.
Bezüglich der Wirksamkeit zeigten sich zumindest positive Trends: Im mRSS wurde unter Tofacitinib eine stärkere Verbesserung als unter Placebo beobachtet (-5,5 vs. –2,5 Punkte; Differenz -3,0 [–12,0 bis 6,0]; p=0,47) und auch im ACRCRISS-Score schnitt der JAK-Inhibitor (0,30 vs. 0,10) etwas besser ab.
Zu Baseline zeigten sich in Fibroblasten- und Keratinozyten-Subpopulationen Hinweise auf eine Interferon (IFN)aktivierte Genexpression. Tofacitinib inhibierte die IFN-regulierte Genexpression in SFRP2/DPP4-Fibroblasten (Vorläufern von Myofibroblasten) und in MYOC/CCL19 (adventitiale Fibroblasten) (p<0,05) sowie in basalen und
keratinisierten Schichten der Epidermis. Die Genexpression in Makrophagen und dendritischen Zellen (DCs) ließ auf eine Inhibition von STAT3 durch Tofacitinib schließen (p<0,05). Es fand sich keine klinisch relevante Hemmung von T-Zellen oder Endothelzellen im Hautgewebe.
Die Ergebnisse in puncto Wirksamkeit (mRSS) bestätigen Daten einer früheren Studie mit dem Vergleich von Tofacitinib und Methotrexat, vor allem aber liefert diese Studie Hinweise auf den offenbar primären Wirkmechanismus der JAKInhibition bei SSc, nämlich die IFN-Hemmung. m
Quelle: JCI Insight 2022; 7(17): e159566
Bei Patienten mit systemischer Sklerose kann ein assoziiertes Raynaud-Phänomen (SSc-RP) zusätzlich belastend sein. Französische Rheumatologen der BRASS-Studiengruppe um Patricia Senet, Paris, untersuchten nun in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei erwachsenen SSc-RP-Patienten die Effektivität und Sicherheit von Botulinumtoxin A (BTA)-Injektionen in beide Hände – dies aber ohne jeglichen Erfolg.
In die multizentrische Parallelgruppenstudie waren 90 SSc-RP-Patienten eingeschlossen worden, um die Effekte von 50 BTA-Einheiten- oder Placebo-Injektionen in die Handflächen (um die Gefäßnervenbündel) beider Hände während einer Sitzung im Winter zu erfassen; die Intention-to-treat (ITT)-Analyse umfasste 46 BTA- und 44 Placebo-behandelte Patienten. Als primärer Endpunkt war die Differenz zwischen beiden Gruppen in der medianen Anzahl von RP-Attacken von Baseline (Tag 0) bis 4 Wochen nach den Injektionen festgelegt worden, der
Vergleich der Werte erfolgte mit dem Wilcoxon-Mann-Whitney-Test.
In Woche 4 nach der Injektionssitzung sank die mediane Anzahl täglicher RPAttacken in beiden Gruppen (BTA vs. Placebo) in vergleichbarem Maße mit -1 (IQR -1,5; 0) und -1 (IQR -2.5; 0) (p=0,77). Nicht besser waren die Ergebnisse sekundärer Endpunkte: So waren weder im Raynaud's Condition Score, der Lebensqualität noch bei der Handfunktion von Baseline bis zum Follow-up in den Wochen 4, 12 und 24 signifikante Vortei-
le der BTA-Injektionen feststellbar. Dafür kam es im BTA-Arm signifikant häufiger zu einer transienten Handmuskelschwäche (p=0,003). Nachdem weder im primären noch den sekundären Endpunkten Anhaltspunkte für vorteilhafte Effekte der BTA-Injektionen erkennbar waren, erscheint eine weitere Exploration dieser Therapieoption bei SSc-RP obsolet. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42342
Bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) ist eine myokardiale Beteiligung eine wichtige Todesursache. Während eine subklinische diastolische bzw. systolische Dysfunktion wohl bekannt ist, war weitgehend offen, ob und wie sehr sich das in einem erhöhten Risiko für eine manifeste Herzinsuffizienz (HF) niederschlägt. Dies untersuchten nun Yu-Jih Su, Taoyuan (Taiwan), und Kollegen retrospektiv in einer großen Kohorte von SSc-Patienten.
Für die retrospektive Kohortenstudie wurde eine nationale Versicherungsdatenbank in Taiwan herangezogen. Es wurden inzidente SSc-Patienten ohne HF in der Anamnese identifiziert, eine Nicht-SSc-Vergleichsgruppe ausgewählt und mit der SSc-Gruppe auf Alter, Geschlecht und Zeit (bei Eintritt in die Kohorte) gematcht. Die kumulative HFInzidenz wurde mit der Kaplan-MeierMethode geschätzt, eine multivariable Cox-proportionale Regression diente der Kalkulation der adjustierten Hazard ratios (HRs) für eine erste HF-assoziierte Hospitalisierung. Letztlich wurden 1.830 SSc-Patienten 27.981 Kontrollen gegenübergestellt (im Mittel 51 Jahre, ca. 75 % Frauen).
Die kumulative Inzidenz für eine hospitalisierungspflichtige HF betrug in der SSc- im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 1, 3, 5 und 10 Jahren 1,3 vs. 0,2 %, 3,5 vs. 0,7 % 5,3 vs. 1,4 % und 9,7 vs. 3,1 %.
Damit wiesen SSc-Patienten nach einem mittleren Follow-up von 6 Jahren ein adjustiert auf Komorbiditäten und Medikamentengebrauch im Vergleich zu den Kontrollen über dreifach höheres Risiko für eine HF-assoziierte Krankenhausaufnahme auf (adj. HR 3,26, 95% KI 2,49-4,28), die Gesamtrate für eine erste HF-Hospitalisierung betrug 6,6 vs. 2,1 %.
Aus einer Subgruppenanalyse ging ferner hervor, dass der Einfluss der SSc auf das Auftreten einer HF bei Patien-
ten <50 Jahre größer war als bei jenen ≥50 Jahre (HR 7,80, 95% KI 4,03-15,1 vs. HR 2,78, 95% KI 2,06-3,76).
Demnach ist die SSc jenseits einer asymptomatischen ventrikulären Dysfunktion auch mit einem beträchtlich erhöhten Risiko für eine klinisch evidente Herzinsuffizienz verknüpft. Angesichts der Tatsache, dass das Risiko schon nach kurzem Follow-up erhöht war, leitet sich daraus ab, geeignete Strategien für ein Screening auf Herzinsuffizienz früh im Verlauf der SSc zu entwickeln. m
Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.25016
Patienten mit SSc weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen auf. Anhand von Daten des spanischen Sklerodermie-Registers RESCLE analysierten Miguel Marcos, Salamanca (Spanien), und Kollegen das Krebsrisiko von SSc-Patienten mit Berechnung der standardisierten Inzidenzverhältnisse (SIRs) im Vergleich zur spanischen Bevölkerung und identifizierten mittels logistischer Regression unabhängige Risikofaktoren für Tumoren in dieser Population.
Von den insgesamt 1.930 in das spanische RESCLE-Register eingeschlossenen SSc-Patienten hatten 206 Krebs, am häufigsten waren dabei Brustkrebs, Lungenkrebs, hämatologische Tumoren und Kolorektalkarzinome.
Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zeigte sich sowohl ein erhöhtes Gesamtrisiko für Tumorerkrankungenbei den SSc-Patienten (SIR 1,48, 95% KI 1,36-1,60; p<0,001) als auch ein jeweils erhöhtes Risiko für Lungenkrebs (SIR 2,22, 95% KI 1,77-2,73; p<0,001), Brustkrebs (SIR 1,31, 95% KI 1,10-1,54; p=0,003) und hämatologische Tumoren (SIR 2,03, 95% KI 1,52-2,62; p<0,001). Das Auftreten
von Malignitäten war signifikant assoziiert mit einem höheren Alter beim SScKrankheitsbeginn (Odds ratio, OR 1,22, 95% KI 1,01-1,03; p<0,001), dem Vorliegen einer primären biliären Cholangitis (OR 2,35, 95% KI 1,18-4,68; p=0,015) und forcierten Vitalkapazität <70 % (OR 1,8, 95% KI 1,24-2,70; p=0,002).
Hingegen war das Vorliegen von AntiCentromer-Autoantikörpern mit einem geringeren Krebsrisiko verknüpft (OR 0,66, 95% KI 0,45-0,97; p=0,036).
In diesem Kollektiv von spanischen SScPatienten bestätigte sich das auch in anderen Registern gefundene (leicht bis
moderat) erhöhte Risiko für Malignitäten, dies gilt auch in Bezug auf die am häufigsten vertretenen Tumorentitäten (Brust, Lunge, hämatologische Tumoren).
Einige Patientencharakteristika, darunter auch das Vorliegen spezifischer Autoantikörper (z. B. Topoisomerase I, U1-RNP), dürften ebenfalls mit dem erhöhten Risiko bestimmter SSc-Patienten für die Entwicklung von Tumorerkrankungen assoziiert sein. m
Quelle: Autoimmun Rev 2022; 21(10): 103167
Bei Riesenzellarteriitis (RZA) mit Aortitis stellt die Entwicklung einer Aortendilatation ein erhebliches Risiko dar. Eine französische Arbeitsgruppe um Anaël Dumont, Caen, untersuchte jetzt in einer retrospektiven Kohortenstudie, ob die ansonsten bei der antihypertensiven Therapie nicht mehr präferenziell eingesetzten Betablocker zusätzlich zur Standardversorgung das Risiko für eine Aortendilatation bei RZA-assoziierter Aortitis senken können.
In der monozentrischen Studie wurden 65 konsekutive Patienten mit RZA-assoziierter Aortitis im Verlauf des Followup einer entsprechenden bildgebenden Kontrolle unterzogen. Der Einfluss vorheriger kardiovaskulärer (CV) Ereignisse und/oder von CV-Risikofaktoren auf die Verordnung von Betablockern und das Risiko einer neu auftretenden Aortendilatation wurde anhand eines gewichteten Scores von 0-1 bewertet (max. 8 Punkte; 0= z. B. 0/8 CV-Risikofaktoren und/oder Ereignissen, 1= 8/8). Insgesamt 15 (23 %) der Teilnehmer waren auf
Betablockern vor der RZA-Diagnose und nahmen diese auch weiter ein.
Der vaskuläre Score war signifikant höher bei Patienten auf Betablockern gegenüber jenen ohne diese Medikation (0,25 vs. 0,125; p<0,0001). Das mediane Follow-up betrug 91 bzw. 61 Monate (p=0,13) für RZA-Patienten mit oder ohne Betablocker-Therapie. Keiner der Patienten auf Betablocker entwickelte eine neue Aortendilatation, während dies nach median 38 Monaten nach der ersten Bildgebung auf 15 Patienten der
Nicht-Betablocker-Gruppe (30 %) zutraf (p=0,01). Die Raten anderer CV-Ereignisse unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen.
Auch wenn dieser Befund zunächst in größeren Kohorten bestätigt werden muss, liefert diese kleine Studie doch einen Hinweis darauf, dass Betablocker einen präventiven Effekt bei RZA-assoziierter Aortitis ausüben könnten. m
Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 57: 152117
Bei RZA und Polymyalgia rheumatica (PMR) scheint das nicht nur vasokonstriktiv, sondern auch proinflammatorisch wirkende Peptidhormon Angiotensin II eine Rolle zu spielen. Zuletzt deuteten zwei kleine retrospektiven Studien an, dass bei mit Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB; Sartane) behandelten RZA-Patienten das Rezidivrisiko geringer sein und Glukokortikoide (GK) auch rascher abgesetzt werden könnten. Ungeachtet dessen liefern jetzt aber die Ergebnisse einer gematchten Kohortenstudie von Jie Wei, Changsha (China) und Sarah L. Mackie, Leeds (Großbritannien), sowie Kollegen Hinweise darauf, dass ARB im Vergleich zu anderen Antihypertensiva das RZA-Risiko im Gegenteil sogar erhöhen könnten.
Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten des THIN-Netzwerks aus der britischen Primärversorgung, die zwischen 1995 und 2019 neu auf Antihypertensiva eingestellt wurden. Therapienaive Individuen (im Mittel 68 Jahre) ohne RZA oder PMR wurden in drei Gruppen mit Initiierung eines ARB, ACE-Hemmers oder anderen Antihypertensiva (z. B. Betablocker, Calciumantagonisten, Diuretika) – jeweils alleine oder in Kombination – kategorisiert und für bis zu fünf Jahre nachverfolgt. Eine inzidente RZA wurde gemäß validierter NHS-Kriterien mit einem Beginn ≥50 Jahre und ≥2 GKVerordnungen definiert. Cox-Modelle mit Inverse Probability Weighting (IPW) dienten der Modellierung des Ereignisrisikos, adjustiert auf Lebensstil-Parame-
ter, Komorbiditäten und Begleittherapien. In die Analyse gingen 957 Fälle mit RZA, 5.876 mit PMR und 6.815 mit RZA und/oder PMR ein.
Bei über 1,3 Millionen Patienten (81.780 mit ARB, 422.940 mit ACE-Hemmer und 873.066 mit anderen Antihypertensiva) betrugen die RZA-Inzidenzraten pro 10.000 Patientenjahren 2,73 (95% KI 2,12–3,50) in der ARB-Gruppe, 1,76 (95% KI 1,25-2,39) in der Gruppe mit ACEHemmern und 1,90 (95% KI 1,37-2,56) in der Gruppe mit anderen Antihypertensiva. Das Risiko für RZA war somit höher bei ARB-Initiatoren (Hazard ratio, HR 1,55; 95% KI 1,16-2,06) gegenüber einem Start mit einem ACE-Hemmer, aber ähnlich bei neu auf andere Antihypertensiva
oder ACE-Hemmer eingestellten Patienten (HR 1,08; 95% KI 0,87-1,35). Nach Gewichtung war die Risikosteigerung unter ARB gegenüber ACE-Hemmern aber nur noch moderat (HR 1,15; 95% KI 1,03-1,29). Für die PMR zeigte sich ein ähnliches Bild.
Wie dieser kontraintuitive Befund mechanistisch zu erklären ist, bleibt noch offen. Ebenso, ob man sich der Empfehlung der Autoren anschließen möchte, bei älteren Patienten mit erhöhtem RZARisiko (Autoimmunität in Anamnese) bevorzugt Nicht-ARB-Antihypertensiva einzusetzen. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac599
Erstmals im Rahmen des ACR Convergence 2021 wurde das gemeinsam von ACR und EULAR getragene 2022-Update der Klassifikationskriterien für Großgefäßvaskulitiden vorgestellt – insbesondere Fortschritte in der diagnostischen Bildgebung hatten eine Überarbeitung unumgänglich gemacht. Jetzt publizierten Peter A. Merkel, Philadelphia (USA), und Kollegen der multinationalen Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS)-Studiengruppe die neuen Klassifikationskriterien für Riesenzell- (RZA) und Takayasu-Arteriitis (TA).
Ganz beträchtlich – die letzten ACR-Klassifikationskriterien wurden 1990 publiziert – war angesichts moderner Bildgebungsverfahren (Ultraschall, Angiografie, PET) der Bedarf für eine Aktualisierung bei der RZA.
Die neuen Klassifikationskriterien wurden auf Basis der internationalen DCVAS-Kohorte entwickelt, wobei die Studie in sechs Phasen ablief: 1. die Identifizierung möglicher Kandidaten-Kriterien, 2. deren prospektive Erfassung zum Zeitpunkt der Diagnose, 3. einem Review der Fälle durch ein Expertenpanel, 4. datengetriebene Reduktion der Kandidaten-Kriterien, 5. Ableitung eines punktebasierten Risiko-Klassifikations-Scores in einem Entwicklungsdatensatz und 6. dessen Validierung in einem unabhängigen Datensatz. Der Entwicklungsdatensatz enthielt 518 RZA- und 536 Vergleichsfälle, der Validierungsdatensatz zusätzlich 238 RZA- und 213 Vergleichsfälle.
Das absolut erforderliche Schlüsselkriterium für RZA ist ein Alter ≥50 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Zusätzliche klinische Kriterien werden mit einem Punktesystem gewichtet, dazu zählen eine positive Temporalarterien (TA)-Biopsie oder TA Halo-Zeichen im Ultraschall (+5), eine ErythrozytenSedimentationsrate (ESR) ≥50 mm/h oder C-reaktives Protein (CRP) ≥10 mg/l (+3), plötzlicher Visusverlust (+3), Morgensteifigkeit (Schultern oder Nacken), Claudicatio (Kiefer oder Zunge), neu auftretende temporale Kopfschmerzen, schmerzempfindliche Kopfhaut, TA-Abnormitäten in der Gefäßuntersuchung, bilaterale Beteiligung der Arteria axillaris in der Bildgebung und FDG-PET-Aktivität in Aorta (jeweils +2). Ausgehend von diesen 10 Kriterien wurde ein kumulativer Punktwert ≥6 für die Klassifikation als RZA festgelegt. Bei der Testung dieser Kriterien im Validierungsdatensatz ergab sich eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,91 (95% KI 0,88-0,94) mit einer Sensitivität von 87,0 % (95% KI 82,0-91,0 %) und Spezifität von 94,8 % (95% KI 91,0-97,4 %). (1)
Explizit handelt es sich um Klassifikations- und nicht Diagnosekriterien – letztere sollte deren Anwendung (primär in der klinischen Forschung) vorausgehen.
Identisch war der Ablauf bei den Klassifikationskriterien für TA, die ebenfalls auf Basis der DCVAS-Kohorte entwickelt wurden. Hier umfasste der Entwicklungsdatensatz 316 TA- und 313 Vergleichsfälle, der Validierungsdatensatz zusätzlich 146 TA- und 127 Vergleichsfälle.
Für die TA wurden als absolut erforderliche Kriterien für die Klassifikation ein Alter von ≤60 Jahren und bildgebender Nachweis einer Großgefäßvaskulitis definiert. Die finalen Kriterien und deren Gewichtung wurden wie folgt festgelegt: weibliches Geschlecht (+1), Angina (+2), Claudicatio (Arme oder Beine) (+2), Gefäßgeräusche (+2), reduzierter Puls in den oberen Extremitäten (+2), reduzierter Puls oder Schmerzempfindlichkeit (in) einer Karotis-Arterie (+2), Blutdruck-Differenz zwischen Armen von ≥20 mm Hg (+1), Anzahl der betroffenen arteriellen Bereiche (+1 bis +3), paarweise arterielle Beteiligung (+1) und abdominale Aorten- plus renale oder mesenteriale Beteiligung (+3).
In diesem Fall reicht bei den wiederum 10 einzelnen Kriterien ein kumulativer Punktwert ≥5 für die Klassifizierung als TA aus. Bei der Testung dieser Kriterien im Validierungsdatensatz ergab sich eine AUC von 0,97 (95% KI 0,94-0,99) mit einer Sensitivität von 93,8 % (95% KI 88,6-97,1 %) und Spezifität von 99,2 % (95% KI 96,7-100,0 %). (2)
Auch bei der Takayasu-Arteriitis gilt, dass die Klassifikationskriterien erst nach erfolgter Diagnose zur Anwendung in der Forschung kommen sollten. m
1 A nn Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223480
2 A nn Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223482
Vom 10.-14. November wurde der ACR Convergence 2022 im Pennsylvania Convention Center in Philadelphia (USA) erstmals wieder als Präsenzveranstaltung abgehalten – über 9.000 Teilnehmer waren vor Ort, 4.300 schalteten sich virtuell dazu. Trotz des vielfältigen Programms konnte die Veranstaltung nicht ganz mit dem EULAR mithalten, die „großen“ Phase-III-Studien waren bereits dort vorgestellt worden. Nicht mehr das ganz große Thema war (zum Glück) COVID-19.
Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden im Gefolge von ORAL Surveillance weiter viele Registerdaten zu Januskina-
se (JAK)-Inhibitoren vorgestellt, zudem standen einige neue Therapieprinzipien in der frühen Entwicklungsphase auf dem Prüfstand. Relativ wenig Neues gab es zur axialen Spondyloarthritis (axSpA), hier stach die SURPASS-Studie zum Vergleich der radiologischen Progression unter Secukinumab und Adalimumab hervor, und zwar mit einem klaren Unentschieden. Ebenso wie zur PsoriasisArthritis (PsA) wurden als Late-breaker positive 52-Wochen-Daten aus den Phase-III-Studien zu dem dualen Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab präsentiert. Potenziell neue Erkenntnisse gibt es zur Osteoporose: So könnte bei Rheumapatienten bereits bei niedrigen
Prednison-Dosen <5 mg/Tag eine antiosteoporotische Therapie sinnvoll sein. Ferner gibt es erste Evidenz für Romosozumab bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose.
Interessant waren vor allem zwei positive Phase-II-Studien beim Sjögren-Syndrom, eine zum Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitor Remibrutinib, die andere zu dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten TACI-Fc Fusionsprotein Telitacicept. Letzteres wurde auch recht erfolgreich in einer chinesischen Phase-III-Studie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) geprüft. m
Mit dem Einzug der Omikron-Varianten, mehr geimpften und exponierten Patienten hat das Thema COVID-19 auch in der Rheumatologie ein wenig seinen Schrecken verloren. Jenseits einer mit Paxlovid zugelassenen Notfalloption hat dazu auch die Verfügbarkeit der Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit Tixagevimab/Cilgavimab beigetragen. Diese wurde jetzt von Christopher Podgorski und Deborah Parks, St. Louis (USA), in einer Real-life-Querschnittstudie bei Rheumapatienten überprüft.
In die Studie eingeschlossen wurden 157 mit Tixagevimab/Cilgavimab im Zeitraum von Mitte Januar bis Ende August 2022 behandelte Rheumapatienten (häufig solche auf einer Anti-B-Zell-Therapie) mit einem mittleren Follow-up von 154 Tagen; die Evaluation erfolgte zum Zeitpunkt der geplanten zweiten Administration nach 6 Monaten. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet, jedoch kam es in 24 Fällen (15,3 %) nach im Mittel 99,5 Tagen nach der letzten Dosis zu einer COVID19-Durchbruchinfektion. Dies betraf primär Frauen (87,5 %), das mittlere Alter der Betroffenen betrug 60,5 Jahre. Alle
Patienten waren vollständig gegen COVID-19 geimpft, 4 hatten bereits eine vorhergehende COVID-19-Infektion. 66,6 % erhielten nach der Exposition eine orale antivirale Therapie, von zwei Ausnahmen, die eine Hospitalisierung erforderten, waren die COVID-19-Symptome meist mild bis mäßig. 37,6 % der Patienten waren auf Rituximab, von diesen kam es bei 29 % zu einer Durchbruchinfektion –diese Subgruppe machte 70,8 % aller Durchbruchinfektionen aus.
Insgesamt ist damit die Rate der COVID19-Infektionen bei Rheumapatienten zur Zeit der Omikron-Welle höher als zuvor
berichtet (in Studien waren es ca. 4-5 %). Ob man sich, wie von den Autoren vorgeschlagen, über kürzere Dosierungsintervalle der PrEP bei Risikopatienten unter Rituximab Gedanken machen sollte, erscheint fraglich. Angesichts der neuen, Omikron-Varianten (v. a. BQ.1.1) stellt sich ohnehin die Frage, wie wirksam die PrEP noch sein wird. Womöglich wird dann der weniger gegen neue Varianten anfälligen antiviralen Therapie mit Paxlovid in der Frühphase der Infektion eine noch größere Bedeutung zukommen. m
Quelle: ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract (Poster L08)
Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden im Gefolge der ORAL Surveillance-Studie zahlreiche Analysen zur Sicherheit von Januskinase (JAK)-Inhibitoren vorgelegt, die zumeist – vor allem in puncto kardiovaskulärer Ereignisse – vorsichtig optimistisch stimmen, weitere Daten hierzu bleiben abzuwarten. Auf diese sei hier ebenso wenig eingegangen wie auf die STOP RA-Studie, in der es nicht gelang, mit Hydroxychloroquin bei ACPA-positiven Teilnehmern ohne klinische Arthritis die Entwicklung zur RA zu unterbinden. Stattdessen soll der Fokus auf drei mögliche neue Therapieprinzipien bei RA gerichtet werden mit den wohl besten Daten für den Immunglobulin (Ig)G1-Antikörper Peresolimab.
Peresolimab, ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1), einen Checkpoint-Inhibitor-Rezeptor stimuliert, wurde in einer von Paul Emery, Leeds (Großbritannien), und Kollegen als Late breaking-Abstract präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie untersucht. Im Verhältnis 2:1:1 wurden 98 erwachsene Patienten mit aktiver RA und Versagen auf entweder csDMARDs, bDMARDs oder tsDMARDs auf i.v. Peresolimab 700 mg, 300 mg oder Placebo alle 4 Wochen (Q4W) randomisiert (84 % Frauen, im Mittel 52 Jahre, Krankheitsdauer 10 Jahre, DAS28-CRP-Score 5,9). Der primäre Endpunkt einer signifikanten Verbesserung im DAS28-CRPScore von Baseline bis Woche 12 wurde sowohl mit Peresolimab 700 mg (-2,09; p<0,001) als auch 300 mg (-1,88; p=0,017) versus Placebo (-0,99) erreicht. Eine signifikante Verbesserung fand sich auch im CDAI (700 mg: -25,51, p<0,001; 300 mg: -24,06, p=0,008; vs. -13,75). Das ACR20/50/70-Ansprechen unter der höheren Dosierung betrug 71,4 (p<0,05), 38,8 und 20,4 %. Bei Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (CDAI) in Woche 12 blieb die Wirksamkeit bis Woche 24 erhalten. Das an PD-1 ansetzende neue Therapieprinzip scheint als solches zu funktionieren, auch die Verträglichkeit war bislang gut. (1) Eine weitere Evaluation von Peresolimab in einer Phase-IIbStudie (RESOLUTION-1) ist bereits angelaufen.
Dazodalibep, ein biologischer Antagonist (kein Antikörper) von CD40-Ligand, wurde nach ermutigenden Ergebnissen aus Phase-Ib nunmehr von Alan Kivitz, Duncansville (USA), und Kollegen in vier Dosierungen in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie geprüft. In der Studie wurden 78 erwachsene, seropositive (RF- und/oder ACPA) Patienten mit aktiver RA (DAS28-CRP >3,2, SJC und TJC ≥4) (80 % Frauen, im Mittel 56 Jahre) und Versagen auf Methotrexat (MTX), csDMARDs und/oder bDMARDs (außer Rituximab) ein und wurden 1:1:1:1:1 auf 4 i.v.-Infusionen von Dazodalibep 1.500 mg an Tag 1, 15, 29 und 57, 1.500 mg an Tag 1 und 57, 3.000 mg an Tag 1 und 57, 3.000 mg an Tag 1 oder Placebo (Tag 1, 15, 29 und 57) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung im DAS28-CRP von Baseline bis Tag 113 (Followup bis Tag 309). Signifikante Reduktionen im DAS-CRP zeigten sich an Tag 113 mit allen Dosierungen (-1,83 bis -1,90; p<0,05) versus Placebo (-1,06), eine DAS28-CRP-Remission war allerdings in allen Gruppen selten. Die RF-Spiegel sanken mit allen
Dosierungen (von Tag 57-113) signifikant versus Placebo ab (p≤0,0035), im Trend galt dies auch für die ACPA-Spiegel. Die Sicherheit war akzeptabel, genaue Aussagen sind derzeit noch nicht möglich – lange Dosierungsintervalle von Dazodalibep wären theoretisch denkbar. (2)
AP1189, ein antientzündlich wirksamer Melanocortin (MC) Typ1 und -3-Rezeptoragonist, wurde von Thomas Jonassen, Holte (Dänemark), und Kollegen in der 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie BEGIN bei 105 Patienten mit neu diagnostizierter, MTX-naiver RA und hoher Krankheitsaktivität (CDAI ≥22) getestet. Diese erhielten zusätzlich zu MTX 1x/Tag AP1189 50 oder 100 mg oder Placebo als orale Suspension. Primärer Endpunkt war die Reduktion des CDAI von Baseline bis Woche 4 bzw. der Anteil Patienten, die einen CDAI <22 erreichten (zu Baseline 36-39). Die Verträglichkeit war gut, Nebenwirkungen waren mild bis moderat ausgeprägt. Die Reduktion im CDAI bis Woche 4 war unter der 100 mg-Dosis gegenüber Placebo signifikant höher (-15,5 vs. -9,3), gleiches galt auch für das ACR20-Ansprechen in Woche 4 (60,6 vs. 33,3 %). Beim Erreichen einer niedrigen bis moderaten Krankheitsaktivität im CDAI war zumindest ein positiver Trend erkennbar. Starke Effekte wurden im DAS28-CRP- und FACIT-Fatigue-Score dokumentiert. (3) Noch ist eine Einschätzung dieser oralen Substanz schwierig, über 4 Wochen hinausgehende Daten werden hier dringend benötigt – ein gewisses Potenzial scheint aber durchaus gegeben. m
1 ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract L03
2 A rthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl9): Abstract 2008
3 A rthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl9): Abstract 1985
Im Vergleich zu der Vielzahl von auf dem EULAR vorgestellten Phase-III-Ergebnissen zu Bimekizumab und Upadacitinib konnte die ACR-Jahrestagung 2022 in Philadelphia in puncto axiale Spondyloarthritis (axSpA) nicht ganz mithalten. Nachdem der duale Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab im nächsten Jahr zur Zulassung sowohl bei axSpA (im gesamten Spektrum) als auch Psoriasis-Arthritis ansteht, lohnt jedoch ein Blick auf die 52-Wochen-Daten der beiden Phase-III-Studien BE-MOBILE 1 (nicht-radiografische, nr-axSpA) und BE MOBILE 2 (radiografische, r-axSpA). Der zweite wichtige Programmpunkt – ebenfalls als Late breaking-Abstract präsentiert – waren die Ergebnisse der Phase-IIIb-Studie SURPASS zum Vergleich der radiografischen Progression unter dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab und Adalimumab.
Zunächst zu den von Xenofon Baraliakos, Herne/Bochum, und Kollegen vorgestellten 52-Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelstudien BE MOBILE 1 und 2, die bei Patienten mit nr- bzw. r-axSpA in Woche 16 (placebokontrollierte Phase; s.c. Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen [Q4W] vs. Placebo) den primären und alle sekundären Endpunkte erreicht hatten; danach folgte eine 36-wöchige Erhaltungsphase, in der alle Patienten Bimekizumab (weiterhin oder nach Umstellung von Placebo) erhielten. Die Effektivitäts-Endpunkte und therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) wurden bis Woche 52 erfasst. Insgesamt 86,6 % der 254 nr-axSpA- (BE MOBILE 1) und 89,8 % der 332 r-axSpA-Patienten (BE MOBILE 2) blieben bis Woche 52 in der jeweiligen Studie.
In beiden Studien wurde die Wirksamkeit bis Woche 52 aufrechterhalten bzw. steigerte sich noch ab Woche 16, die von
Placebo (bis Woche 16) Placebo/Bimekizumab 160 mg Q4W Bimekizumab 160 mg Q4W
Placebo umgestellten Patienten holten rasch auf. Das ASAS40Ansprechen, der primäre Endpunkt beider Studien in Woche 16, stieg bei Patienten mit nr-axSpA von Woche 16 (47,7 %) noch weiter auf 60,9 % an (Non-Responder Imputation, NRI), die von 21,4 % in Woche 16 startenden Placebo-Patienten erreichten nach Umstellung auf Bimekizumab ein ähnliches Level (50,8 %) (Abb. li.). Der Unterschied im ASAS40 zwischen TNF-Inhibitor(i)-naiven (53-62 %) und TNFi-erfahrenen nraxSpA-Patienten (35-50 %) war in Woche 52 gering. Einen ASDAS <2,1 (niedrige Krankheitsaktivität) erreichten in Woche 52 61,6 % der durchgehend mit Bimekizumab und 54,5 % der in Woche 16 darauf umgestellten Teilnehmer, einen ASDAS <1,3 (inaktive Erkrankung) 25,2 bzw. 28,0 %. Auch in anderen sekundären Endpunkten (ASAS20, BASDAI, ASAS PR, BASFI, nächtlicher Rückenschmerz, ASQoL, SF-36, BASMI, Resolution von Enthesitis) zeigte sich von Woche 16 bis 52 ein noch zunehmender Wirkeffekt des IL-17A/F-Inhibitors.
Auch bei den Patienten mit r-axSpA stieg das ASAS40-Ansprechen (NRI) von 44,8 % in Woche 16 noch weiter auf 58,4 % in Woche 52 an, die ursprünglichen Placebo-Patienten (Woche 16: 22,5 %) profitierten sogar noch etwas stärker (Woche 52: 68,5 %; Abb. re.). Die Differenz zwischen TNFi-naiven und erfahrenen r-axSpA-Patienten (59-71 % bzw. 53-57 %) war wiederum gering. Ein ASDAS <2,1 wurde von 57,1 (durchgehend Bimekizumab) bzw. 66,4 % (Bimekizumab ab Woche 16) der Patienten erreicht, ein ASDAS <1,3 von 23,4 bzw. 37,1 %. Auch in dieser Studie wurde in sekundären Endpunkten noch eine Zunahme der Wirksamkeit bis Woche 52 beobachtet. Sowohl in BE MOBILE 1 als auch 2 blieb die Reduktion der objektiven Entzündungszeichen (SPARCC MRT-Score, hsCRP) von Woche 16 bis 52 bestehen.
Bis Woche 52 wurde bei 75,0 % (nr-axSpA) und 75,5 % (raxSpA) der Bimekizumab-Patienten ≥1 TEAE registriert, am häufigsten waren Nasopharyngitis (nr-axSpA: 12,3 %; r-axSpA: 9,1 %), Infekte der oberen Atemwege (nr-axSpA: 9,4 %; r-axSpA: 6,4 %) und orale Candidosen (nr-axSpA: 7,4 %; r-axSpA: 6,1 %). Die Inzidenz von schweren TEAE (pro 100 Patientenjahre) war niedrig (nr-axSpA: 4,4; r-axSpA: 7,1) und es traten
keine schweren kardiovaskulären Ereignisse, aktive Tb-Fälle, schwere COVID-19-Infektionen oder Todesfälle auf. Die häufigste Mykose (nr-axSpA: 19,6; r-axSpA: 14,9; keine schwer oder systemisch) war Candida (nr-axSpA: 12,8; r-axSpA: 8,3), meist mild bis moderat ausgeprägt, nur je zwei Patienten brachen die Studie aufgrund von Candida-Infektionen ab. Die Inzidenz von CED (jeweils 1,0) und Uveitis (nr-axSpA: 1,5; r-axSpA: 2,4) war jeweils niedrig. Somit zeigte sich bis Woche 52 eine noch zunehmende Wirksamkeit von Bimekizumab bei gutem Sicherheitsprofil. (1)
Die 2-Jahres-Daten der MEASURE 1-Studie hatten für Secukinumab eine nur sehr geringe radiografische Progression bei r-axSpA-Patienten ausgewiesen, ein Vergleich mit TNFi (mit länger zurückliegenden Phase-III-Daten) war daher nicht möglich. Daher wurde seinerzeit mit SURPASS eine randomisierte Phase-IIIb-Head-to-head-Studie zwischen Secukinumab und Adalimumab (Biosimilar) aufgelegt, über die für die Studiengruppe wiederum Xenofon Baraliakos berichtete. Hierin wurden 859 Biologika-naive Patienten mit aktiver r-axSpA (BASDAI ≥4, Wirbelsäulen-Schmerz ≥4, Gesamt-Rückenschmerz ≥40 mm und hsCRP ≥5 mg/l oder ≥1 Syndesmophyten) sowie
hohem Progressionsrisiko im Verhältnis 1:1:1 auf Secukinumab 150 oder 300 mg (Dosis-verblindet) oder Adalimumab (40 mg open-label) randomisiert (78,5 % Männer, im Mittel 42,1 Jahre, mSASSS 16,6, BASDAI 7,1, hsCRP 20,4 mg/l, 73 % mit ≥1 Syndesmophyten). Die Röntgenaufnahmen und MRT-Scans wurden verblindet von drei zentralen Readern ausgewertet. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten ohne radiografische Progression (Veränderung ab Baseline [CFB) im mSASS-Score [mSASSS] ≤0,5 in Woche 104.
Den primären Endpunkt erreichten 66,1, 66,9 und 65,6 % der Patienten unter Secukinumab 150, 300 mg und Adalimumab (jeweils p=n.s.), der mittlere CFB-mSASSS betrug 0,54, 0,55 und 0,72 (jeweils p=n.s.). 56,9, 53,8 und 53,3 % der Patienten mit ≥1 Syndesmophyten zu Baseline entwickelten bis Woche 104 keine neuen Syndesmophyten. Keine Unterschiede gab es auch bezüglich der Sicherheit (alle bzw. schwere unerwünschte Ereignisse:79,7, 81,8 und 84,2 % bzw. 14,0, 10,2 und 11,2 %). Somit war die radiografische Progression unter beiden Wirkprinzipien sehr gering, ob ein längeres Follow-up Differenzen aufzeigen könnte, bleibt spekulativ. (2) m
Quellen:
1 ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract (Poster L14)
2 ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract (Poster L15)
Bei einer erosiven Arthrose der Hand- und Fingergelenke sind die Therapieoptionen limitiert. Belgische Rheumatologen um Ruth Wittoek, Ghent, untersuchten nun den RANKL-Inhibitor Denosumab, der bekanntlich sowohl die Knochenresorption als auch die Osteoklastenaktivität beeinflusst, in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten über 48 Wochen bei Patienten mit erosiver Handarthrose, die tatsächlich klinisch relevante strukturmodifizierende Effekte aufzuzeigen scheint.
In der als Late-breaking Abstract vorgestellten monozentrischen Studie waren 100 Patienten mit erosiver Handarthrose im Verhältnis 1:1 für 48 Wochen auf s.c. Denosumab 60 mg alle 3 Monate oder Placebo randomisiert worden, gefolgt von einer Open-label-Extension bis Woche 96. Primärer radiologischer Endpunkt war die Veränderung im semiquantitativen Ghent University Scoring System (GUSS™; 0-300) in Woche 24, das bereits kurzfristig eine erosive Progression (Abnahme) oder Zeichen einer Reparatur (Zunahme) detektieren kann. Sekundärer Endpunkt war der Prozentsatz neuer erosiver Gelenke in Woche 48, zusätzlich wurden radiologische und klinische Veränderungen (z. B. Schmer-
zen, SJC/TJC, Griffstärke und verschiedene Handarthrose-Indizes) nach 48 und/oder 96 Wochen erfasst.
Die mittlere Gesamtveränderung im GUSS™ war in Woche 24 unter Denosumab signifikant höher im Vergleich zu Placebo (Δ8,9, 95% KI 1,0-16,9; p=0,024), noch größer war die Differenz in Woche 48 (Δ14,3, 95% KI 4,6-24,0; p=0,003). Auch entwickelten sich bis Woche 48 unter Denosumab gegenüber Placebo signifikant weniger neue erosive Gelenke (1,8 vs. 7,0 %, Odds ratio, OR 0,23, 95% KI 0,10-0,50; p<0,001). Nach einer Open-label-Therapie mit Denosumab bis Woche 96 zeigte sich in beiden Gruppen ein fortgesetztes Remodeling, sowohl
Schmerz als auch Funktion verbesserten sich gegenüber den Ausgangswerten, ohne dass es zu vermehrten unerwünschten Ereignissen kam.
Daraus ergeben sich deutliche Hinweise auf eine strukturmodifizierende Wirksamkeit von Denosumab mit einer geringeren Progression von Erosionen und anhaltenden symptomatischen Verbesserungen. Größere Studien wären wünschenswert, um diese Effekte des RANKL-Inhibitors zu bestätigen. m
Quelle: ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract L05
Zur Psoriasis-Arthritis (PsA) wurden in diesem Jahr nur wenige wirklich neue Studien vorgestellt, meist handelte es sich um Langzeitergebnisse zu etablierten oder potenziell neuen Therapiekandidaten (wie dem TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib). Angesichts der anstehenden Zulassung waren die 52-Wochen-Daten zu dem dualen Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BE OPTIMAL (Adalimumab als Referenz) mit bDMARD-naiven PsA-Patienten, die Christopher Ritchlin, Rochester (USA), und Kollegen als Late breaking-Abstract vorstellten, am interessantesten.
Die BE OPTIMAL-Studie umfasste eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase, gefolgt von einer weiteren über 36 Wochen, die auf die Therapie verblindet war. In der Studie wurden bDMARD-naive Patienten mit aktiver PsA (die CASPAR-Kriterien für ≥6 Monate erfüllend, SJC/TJC je ≥3 und ≥1 aktive psoriatische Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese) im Verhältnis 3:2:1 auf s.c. Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W), Placebo oder Adalimumab (40 mg Q2W) als Referenz randomisiert (im Mittel 48,7 Jahre, BMI 29,2 kg/m2 , Zeit seit Diagnose 5,9 Jahre, 46,8 % Männer, 49,9 % mit Psoriasis ≥3 % Körperoberfläche, KOF). Ab Woche 16 erhielten auch die Patienten der Placebo-Gruppe Bimekizumab 160 mg Q4W. Insgesamt schlossen 96,4 bzw. 89,3 % der 852 PsA-Patienten Woche 16 bzw. 52 ab.
in Woche 16, verbesserte sich dieses bis Woche 52 noch auf 54,5 %, 53,0 % (ab Woche 16 auf Bimekizumab umgestellte Patienten) und 50,0 % (Adalimumab) (Abb. li.). Die Patienten mit Psoriasis (≥3 % KOF) erreichten in Woche 52 eine völlige Resolution der Haut (PASI 100) zu 60,8 % (Bimekizumab), 65,0 % (Placebo-Bimekizumab) und 48,5 % (Adalimumab). Bereits in Woche 16 war Bimekizumab Placebo im PASI 100 signifikant überlegen (47,5 vs. 2,1 %; nominal p<0,001) und schnitt auch besser als Adalimumab ab (20,6 %) (Abb. re.).
Durchgehend zeigte sich unter Bimekizumab (und auch Adalimumab) von Woche 16 bis 52 eine weitere Zunahme des Ansprechens, die auf Bimekizumab gewechselten PlaceboPatienten holten rasch auf. Ausgehend von einem ACR50Ansprechen (primärer Endpunkt) auf Bimekizumab von 43,9 % (p<0,001 vs. Placebo; 10,0 %) und Adalimumab von 45,7 %
(n=281)
Überdies hatten in Woche 16 je 45,0 % der Patienten unter Bimekizumab (p<0,001 vs. Placebo; 13,2 %) und Adalimumab eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreicht, in Woche 52 stieg dieser Anteil noch leicht auf 55,0 bzw. 52,9 % an, die vormaligen Placebo-Patienten gelangten zu 53,7 % in den Status einer MDA. Auch bei allen anderen sekundären Endpunkten zeigte sich in Woche 52 ein noch steigendes Ansprechen unter Bimekizumab, Placebo-Bimekizumab und Adalimumab. In puncto radiografischer Progression, die aber insgesamt nur minimal war, fanden sich nach 52 Wochen geringe Vorteile von Adalimumab (keine Progression [ΔvdH-mTSS ≤0,5] bei 87-89 vs. 94 %), bei Enthesitis (völlige Resolution bei je ca. 60 %) gab es keinen Unterschied, bei der Resolution der Daktylitis (80-88 vs. 73 %) schnitt Bimkekizumab etwas besser ab. Insgesamt war die Differenz zu Adalimumab (die Haut ausgeklammert) aber recht gering.
(n=431)
(n=140)
Abb.: BE-OPTIMAL: ACR50-Ansprechen (li.) und PASI 100-Ansprechen (re.) (jeweils NRI) auf Bimekizumab, Adalimumab und Placebo in Woche 16 und auf Bimekizumab (kontinuierlich oder ab Woche 16) und Adalimumab in Woche 52
Bezüglich therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (TEAE, ≥1) bestanden bis Woche 52 keine Unterschiede zwischen Bimekizumab und Adalimumab (79,1 bzw. 80,7 %), zum Abbruch der Studie kam es bei 3,0 bzw. 5,0 %. Die häufigsten TEAE unter dem IL-17A/F-Inhibitor waren Nasopharyngitis (12,0 % bzw. 8,6 % unter Adalimumab), Infekte der oberen Atemwege (7,1 bzw. 5,7 %) und Harnwegsinfektionen (6,1 bzw. 3,6 %). Candida-Infektionen wurden bei 7,7 bzw. 0,7 % der Patienten berichtet, waren aber nur mild bis moderat, nicht systemisch und führten nur in einem Fall zum Abbruch. Unter Bimekizumab kam es zu drei Malignitäten, vier schweren kardiovaskulären Ereignissen und zwei CED-Fällen, aber keiner Uveitis. Bei insgesamt gutem Sicherheitsprofil führte Bimekizumab nach 52 Wochen somit zu einer umfassenden Verbesserung der PsA-Symptome. m Quelle: ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract
Auf Augenhöhe mit Adalimumab, Vorteile im PASI
In Bezug auf den systemischen Lupus erytematodes (SLE) stach eine erfolgreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 52-wöchige Phase-III-Studie zu dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten TACI-Fc Fusionsprotein Telitacicept heraus, die positive Daten einer Phase-IIb-Studie aus 2019 bestätigte. Die in China durchgeführte Studie präsentierten Dan Ross, San Diego (USA), und Kollegen auf einer Postersession als Late breaking-Abstract.
In der Phase-III-Studie wurden 335 ANA- und/oder anti-dsDNA-positive SLE-Patienten im Alter von 18-65 Jahren und einem SELENA-SLEDAI-Score ≥8 im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen zusätzlich zu einer Standardtherapie auf 1x/Woche s.c. Telitacicept 160 mg oder Placebo randomisiert. 70,4 % der Patienten blieben bis Woche 52 in der Studie. Primärer Endpunkt war das SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechen in Woche 52.Dieser wurde unter Telitacicept in Woche 52 signifikant gegenüber Placebo erreicht (82,6 vs. 38,1 %; p<0,001), dies auch nach Non-Responder-Imputation (67,1 vs. 32,7 %; p<0,001).
Bereits ab Woche 4 wurde die Differenz zugunsten von Telitacicept signifikant und blieb es bis Woche 52 (p<0,01 für alle Messzeitpunkte) (Abb.).
Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) waren häufiger unter Telitacicept (91,6 vs. 84,5 %), nicht aber schwere UE (7,2 vs. 14,3 %). Es gab keine Todesfälle, Infektionen waren ähnlich verteilt. Häufigste UE (≥10 %) unter Telitacicept waren Infekte der oberen Atemwege, erniedrigte IgG- und IgMSpiegel im Blut, Reaktionen an der Einstichstelle und Harnweginfektionen. Die Wirksamkeit von Telitacicept war wie bereits in Phase-II sehr gut, die Verträglichkeit relativ gut. Detaillierte Daten blieben abzuwarten, eine Phase-III-Studie in den USA ist
bereits gestartet und dürfte bessere Einblicke in dessen Potenzial gestatten. m
Quelle: ACR Convergence 2022; Late breaking-Abstract (Poster) L07
100
80
60
40
20
SRI-4-Ansprechen (%) 0
Telitacicept Placebo 048 16 12 28 24 20 36 32 48 44 40 52 Zeit (Wochen)
Abb.: Phase-III-Studie: SRI-4-Ansprechen auf Telitacicept und Placebo bis Woche 52
In der von David D’Cruz, London (Großbritannien), und Kollegen vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie CARE wurde der selektive, oral verfügbare Sphingosin-1-Phoshat-1 (S1P1)-Rezeptormodulator Cenerimod geprüft – die Daten sind eher enttäuschend, dennoch ist offenbar eine Phase-III-Studie geplant.
Cenerimod hemmt die Ausschleusung von Lymphozyten aus den Lymphorganen und reduziert die Gewebsverfügbarkeit zirkulierender B- und T-Lymphozyten. In der CARE-Studie waren 427 Patienten mit aktivem (modifizierter [m] SLEDAI-2K ≥6), seropositivem SLE zusätzlich zu einer Standardtherapie auf 1x täglich Cenerimod (0,5, 1, 2 oder 4 mg) oder Placebo randomisiert worden (nur 339 schlossen sie ab). Die Studiendauer betrug 18 Monate, mit zwei Therapiephasen über je 6 Monate. Primärer Endpunkt
war die Veränderung im mSLEDAI-2K von Baseline bis Monat 6.
Der primäre Endpunkt wurde verfehlt. Erst in einer explorativen Analyse fand sich ein nominal signifikanter Vorteil von Cenerimod 4 mg/Tag im mSLEDAI-2K versus Placebo (Δ-1,19; p=0,0291). Etwas besser waren die Ergebnisse für die 4 mg-Dosierung bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität (BILAG B in ≥2 und/ oder BILAG A in ≥1 Organsystem[en]) (Δ-1,39) und hoher Interferon (IFN)-Gen-
signatur (Δ-2,79) zu Baseline. In Monat 6 und 12 war das SRI-4-Ansprechen bei den für 6 Monate mit Cenerimod 4 mg behandelten Patienten numerisch höher. Auch wenn die Verträglichkeit von Cenerimod insgesamt gut war und die Ergebnisse aus Subgruppen eine gewisse Effektivität andeuten, erscheint es doch erstaunlich, dass dieses Wirkprinzip in Phase-III weiterentwickelt werden soll. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl9): Abstract 1656
Gleich zwei interessante Phase-II-Studien wurden zum primären Sjögren-Syndrom (pSS) präsentiert. So stellten Thomas Dörner, Berlin, und Kollegen eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Proof-of-Concept-Studie zu dem oralen, kovalenten und hochspezifischen Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitor Remibrutinib vor – ein Wirkprinzip, dass in der Rheumatologie eigentlich schon auf dem Abstellgleis stand. Ebenfalls erfolgreich verlief eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie zu dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten TACI-Fc Fusionsprotein Telitacicept, über deren Ergebnisse Dong Xu, Beijing (China), und Kollegen berichteten – dieses Medikament wird parallel auch bei SLE geprüft.
In der Phase-II-Studie LOUiSSe zu Remibrutinib wurden 73 Patienten (nur 2 Männer, im Mittel 51,8 Jahre) mit moderate bis schwerem SS (zu Baseline mit EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index [ESSDAI]- und EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index [ESSPRI]-Scores von je ≥5, anti-Ro/ SSA-Antikörper-Positivität ≤3 Monate vor dem Screening und unstimuliertem Speichelfluss von >0 ml/min.) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 für 24 Wochen auf Remibrutinib 100 mg BID (n=24), 100 mg QD (n=25) oder Placebo (n=24) randomisiert. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE) war in den Gruppen vergleichbar (überwiegend Infektionen: gepoolt 40,8 vs. 41,7 % unter Placebo), schwere UE wurden nicht berichtet, auch keine relevanten Leberwerterhöhungen.
Im Ergebnis führte Remibrutinib gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verbesserung im ESSDAI-Score in Woche 24 (Δ−2,86, p=0,003 [beide Dosierungen kombiniert]) mit einer numerischen Verbesserung zu jedem Zeitpunkt (Abb.). Im Trend war auch eine Verbesserung des unstimulierten Speichelflusses unter Remibrutinib versus Placebo erkennbar. Die
Gesamt-Serum IgG- und IgM-, nicht aber IgA-Spiegel, sanken, blieben aber im Normbereich. Anti-SSA and -SSB-Autoantikörper folgten dem Trend im Gesamt-IgG. PROs (ESSPRI, FACITFatigue und EuroQol-5 Dimension) waren vergleichbar in den beiden Remibrutinib-Armen und der Placebogruppe.
Remibrutinib hat ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil und wurde gut vertragen. ESSDAI, Speichelfluss and pathologisch erhöhte Immunoglobuline als Aktivitätsmarker verbesserten sich. Diese Daten deuten darauf hin, dass die BTK-Inhibition mit Remibrutinib die erste effektive orale DMARD-Therapie bei SS sein könnte. PROs, auch der ESSPRI, könnten längere Zeiträume brauchen, um positive Effekte nachzuweisen. (1) Weitere Studien zu Remibrutinib als Anti-B-Zell-Therapie bei SS sind definitiv wünschenswert.
In der Phase-II-Studie zu Telitacicept wurden 42 pSS-Patienten mit anti-SSA-Antikörper-Positivität und einem ESSDAI-Score ≥5 im 1:1:1-Design für 24 Wochen auf s.c. Telitacicept 240 mg, 160 mg oder Placebo randomisiert (je n=14, Full Analysis Set). Im Per-Protokoll-Set wurden 30 Patienten ausgewertet (Telitacicept, n=8 bzw. n=12 und Placebo, n=10).
0
-1
-2
Remibrutinib Placebo -5
12 16 20 24 Zeit (Wochen) Veränderung des ESSDAI-Scores ab Baseline (LSM) -4
-3
Primärer Endpunkt war die Veränderung im ESSDAI-Score von Baseline bis Woche 24. Telitacicept 160 mg führte versus Placebo zu einer signifikanten Verbesserung im ESSDAI in Woche 12 und 24 (FAS, PPS; Δ vs. Placebo >3 Punkte), die höhere Dosierung nur in Woche 12 (FAS) und 24 (PPS) (p<0,05). Auch kam es zu einer signifikanten Verbesserung von Fatigue (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20; p<0,05) und signifikanten Reduktion des Serum-IgG-Spiegels bis Woche 24. (2) Schwere UE blieben aus, eine weitere Exploration in Phase-IIb bzw. –III wäre sicherlich sinnvoll. m
Quellen:
1 A rthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 1113
Neues Wirkprinzip ist offenbar auch bei pSS effektiv
Bei Kollagenosen stellt die Entwicklung von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) ein großes Problem dar. In der von Toby Maher, Los Angeles (USA), und britischen Kollegen vorgestellten randomisierten, kontrollierten RECITAL-Studie wurden Rituximab und Cyclophosphamid (CYC) als First-line-Therapie bei Patienten mit ideopathischer entzündlicher Myositis (IIM), systemischer Sklerose (SSc) oder Mischkollagenosen (MCTD) und schwerer oder progressiver ILD untersucht. In Woche 24 war die Verbesserung der Lungenfunktion vergleichbar, jetzt wurden die Effekte in Subgruppen analysiert.
In der Studie wurden 101 Patienten mit ILD im Kontext mit SSc (38,1 %), IIM (45,4 %) oder MCTD (16,5 %) in einem Double-Dummy-Design im Verhältnis 1:1 auf CYC 600 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) alle 4 Wochen (6 Dosen) oder Rituximab 1 g zu Baseline und erneut nach 2 Wochen randomisiert. Primärer Studienendpunkt war die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) nach 24 Wochen, als sekundäre Endpunkte wurden die Sicherheit und Verträglichkeit, Veränderung der FVC nach 48 Wochen, Lebensqualität (PROs) und bei den SScPatienten der modifizierte Rodnan Skin Score (mRSS) erfasst.
Patienten mit MCTD (FVC 66 % und DLco 37 %) und SSc (FVC 69 % and DLco 34 %) hatten eine größere Beeinträchtigung der Lungenfunktion als solche mit IIM (FVC 71 % und DLco 34 %). In Woche 24 resultierten sowohl Rituximab als auch CYC in einer Verbesserung der FVC (241 ml und 345,7 ml) in der IIM-Subgruppe. Die 24 Wochen-Veränderung ab Baseline für MCTD betrug 208,0 ml und 164,8 ml für Rituximab und CYC, bei SSc waren es -26,0 ml und -3,3 ml.Bei den SSc-Patienten gab es eine leichte Verschlechterung im mRSS nach 24 Wochen unter CYC (+1,6), aber Verbesserung unter Rituximab (-3,4), ent-
sprechend einer Therapiedifferenz in einem adjustierten Modell von -4,47 (95% KI -7,99 bis -0,95; p=0,013) in Woche 24 zugunsten von Rituximab.
Den größten Nutzen aus Rituximab und CYC zogen somit Patienten mit IIM- und MCTD-assoziierter ILD, bei SSc-ILD kam es zu einer Stabilisierung der Lungenfunktion. Bei SSc führte nur Rituximab, nicht CYC, zu einer leichten Verbesserung der Hautfibrose nach 24 Wochen. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 0003
Nachdem sich bereits bei systemischer Sklerose die Hoffnungen für den Cannabinoid Rezeptor (CB)2-Agonisten Lenabasum zerschlagen hatten, sehen auch die Daten der von Victoria Werth, Philadelphia (USA), und Kollegen vorgestellten randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie DeterMine zu Patienten mit aktiver Dermatomyositis (DM) nicht besser aus.
Bei DM fehlt es weiter an sicheren und effektiven Therapien, daher war mit Lenabasum, das in Phase-II bei Patienten mit aktiver Hauterkrankung diese und auch die Entzündung deutlich verbessert hatte, viel Hoffnung verbunden. In die Phase-III-Studie wurden nun im Verhältnis 2:1:2 175 Patienten erwachsene DM-Patienten mit aktiver Haut mit/ ohne Muskelbeteiligung für 52 Wochen on top eine stabilen immunsuppressiven Therapie auf Lenabasum 20 mg 2x täglich (BID), Lenabasum 5 mg BID oder Placebo BID randomisiert. Die Studie wurde aber, nachdem alle Teilnehmer (n=167) Woche 28 absolviert hatten, vorzeitig gestoppt (103 liefen bis Woche 52).
Primärer Endpunkt war der Total Improvement Score (TIS) in Woche 28 für Lenabasum 20 mg BID vs. Placebo –dieser wurde mit im Mittel 28,3 vs. 27,2 klar verfehlt (p=0,3311). Auch in Woche 52 war die Differenz im TIS nur gering (40,6 vs. 34,8; p=0,2290). Bei Patienten mit Muskelschwäche zu Baseline (MMT8 <142), waren die TIS-Scores und Therapiedifferenzen größer und nominal signifkant in Woche 40 (p=0,0172). Die mittlere Verbesserung der Haut im CDASI-Score war unter Lenebasum 20 mg numerisch größer im Woche 28 (-7,1 vs.-5,8 Punkte; p=0,2775) und Woche 52 (-10,0 vs. -6,2 Punkte, p=0,0932]. Bei den Patienten ohne Muskelschwäche (MMT-
8 =150) war unter Lenabasum die Verbesserung im CDASI größer in Woche 28 (p=0,0461) und Woche 52 (p=0,0059).
Auch wenn sich therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) die Waage hielten und Lenabsaum gut vertragen wurde, bleibt es eine Negativstudie – daran ändert auch nichts, dass bestimmte Patienten doch zu profitieren scheinen und die Rate von DM-Flares niedriger war (27,5 vs. 40,8 %). Somit dürfte dieses Therapieprinzip keine Zukunft mehr in der Rheumatologie haben. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 0173
Idiopathische inflammatorische Myopathien (IIM) mit Beginn im Erwachsenenalter sind in den ersten drei Jahren vor oder nach der Diagnose mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. Eine multidisziplinäre Expertengruppe der International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) um Alexander Oldroyd, Manchester (Großbritannien), hat nun evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen zum Krebsscreening bei IIM-Patienten entwickelt und auf dem ACR-Kongress vorgestellt, deren Eckpunkte an dieser Stelle kurz erörtert werden.
Das Ergebnis der Abstimmung zwischen der IMACS-SteeringGruppe und 79 Experten für IIM und Krebsscreening aus 22 Ländern waren 18 Empfehlungen. Abgesehen von juveniler IIM und Einschlusskörper-Myositis (jeweils kein routinemäßiges Screening empfohlen) wird abgestuft nach dem Risiko (niedrig, mittel, hoch gemäß dem IIM-Subtyp, Autoantikörper-Status und klinischen Eigenschaften) zu einem Basis- oder erweiterten Screening geraten.
Ein niedriges Risiko anzeigende Faktoren sind demnach ein Anti-Synthethase-Syndrom, Overlap IIM/Kollagenose-assoziierte Myositis, eine Anti-SRP-Positivität, Anti-Jo1-Positivität, Non-Jo1 ASS-Antikörper-Positivität, Myositis-assoziierte Antikörper-Positivität (PM-Scl, Ku, RNP, Ro/La [SSA/B]) sowie Ray-
naud-Phänomen, entzündliche Arthropathie und interstitielle Lungenerkrankung. Ein mittleres Risiko für Krebs anzeigende Faktoren sind eine klinisch amyopathische Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Anti-SAE1-Positivität, Anti-HMGCRPositivität, Anti-Mi2-Positivität, Anti-MDA5-Positivität sowie männliches Geschlecht. Ein hohes Risiko anzeigende Faktoren sind schließlich eine DM, eine Anti-TIF1-gamma-Positivität, Anti-NXP2-Positivität sowie ein Alter >40 Jahre bei Krankheitsbeginn, eine persistierend hohe Krankheitsaktivität trotz immunsuppressiver Therapie (inklusive Rezidiven bei vorheriger Krankheitskontrolle), eine mäßige bis schwere Dysphagie und kutane Nekrosen.
Zwei oder mehr Hochrisiko-Faktoren bedeuten eine Klassifizierung als hohes Risiko für IIM-assoziierten Krebs, zwei oder mehr mittlere Risikofaktoren oder auch nur ein hoher gelten als mittleres Risiko für IIM-assoziierte Tumoren; Patienten, die keines dieser beiden Kriterien erfüllen, werden als solche mit einem geringen Risiko für IIM-assoziierten Krebs eingestuft. Auf dieser Basis wird ein abgestuftes Vorgehen mit Basis- oder erweitertem Krebsscreening einschließlich Empfehlungen zu Timing und Häufigkeit des Screenings vorgeschlagen (Abb.).
Zum Basis-Screening zählen eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung, großes Blutbild, Leberfunktionstests, Serum-ESR und -CRP, Serumprotein-Elektrophorese, Urinanalyse und Röntgen-Thorax, das erweiterte Screening umfasst zusätzlich ein CT (Kopf/Hals, Thorax, Abdomen, Hüfte), zervikales Screening (i. e. Schmiertest), Mammografie, Bestimmung von PSA und CA-125, Ultraschall (abdominal/transvaginal) und Okkultbluttest. Weitere Empfehlungen werden zum Einsatz von gastrointestinaler Endoskopie, Rhinoskopie und 18F-FDG PET/CT-Scans bei Patienten mit hohem Risiko ausgesprochen (wenn ein zugrundeliegender Krebs zum Zeitpunkt der IIM-Diagnose nicht aufgespürt wurde), für die PET/ CT auch bei Anti-TIF-positiven DM-Patienten >40 Jahre mit ≥1 zusätzlichen Risikofaktor. Die Evidenz der Empfehlungen ist gering, was sie an tatsächlichem Nutzen bringen, wird sich in der Praxis zeigen. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 0002
Bei der Polymyalgia rheumatica (PMR) wurden zuletzt zwei eher positive Phase-III-Studien zur Steroideinsparung mit Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren vorgestellt, SAPHYR mit Sarilumab und SEMAPHORE zu Tocilizumab, die auch auf dem ACR erörtert wurden. Hier sei aber auf eine von Weiqian Chen, Hangzhou (China), und Kollegen präsentierte prospektive Studie namens EAST PMR zum Einsatz des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib bei PMR eingegangen.
Jenseits der Effektivität und Sicherheit von Tofacitinib wurden in der Studie zudem auch pathogenetische Merkmale der PMR anhand von Genexpressionsprofilen in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) bei 11 der Teilnehmer untersucht und mit gesunden Kontrollen verglichen. Insgesamt wurden 27 Patienten mit neu diagnostizierter PMR auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag randomisiert, 25 auf eine eher niedrig dosierte Glukokortikoid (GK)-Therapie (Prednison 15 mg/ Tag, graduelles Tapering). Der PMR-Aktivitätsscore (PMR-AS) zu Baseline war mit 19,0 und 21,4 vergleichbar. Primärer
Endpunkt war ein PMR-AS ≤10 in den Wochen 12 und 24, sekundäre Endpunkte der PMR-AS, CRP und ESR.
Es zeigte sich in der Genanalyse, dass zahlreiche mit dem JAK-Signalweg assoziierte inflammatorische Gene bei PMRPatienten hochreguliert waren, was auf eine potenziell relevante Rolle dieses Therapieprinzips bei PMR hindeutet. In Woche 24 hatten alle Patienten unter Tofacitinib und GK einen PMR-AS ≤10 erreicht, auch kam es zu einer signifikanten Abnahme im PMR AS (auf jeweils 2 bzw. nahe 0 in Woche 12 und 24 in beiden
Therapiearmen) sowie CRP bzw. ESR. Nur ein Patient hatte bis Woche 12 nicht gut auf Tofacitinib angesprochen, ebenso einer auf GK bis Woche 16. Es gab außer einer milden Harnwegsinfektion keine relevanten Sicherheitssignale unter Tofacitinib. Eine weitere Exploration von JAK-Inhibitoren bei PMR-Patienten dürfte interessant sein, jedoch könnten dem Sicherheitsbedenken (ältere Patienten, oft erhöhtes kardiovaskuläres Risiko) im Wege stehen. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 1107
Bei schweren ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV; Granulomatose mit Polyangiitis, GPA, und mikroskopische Polyangiitis, MPA) besteht weiter der Wunsch, möglichst auf Glukokortikoide (GK) als Kombinationspartner von Rituximab (RTX) oder auch Cyclophosphamid (CYC) zu verzichten, oder die GK-Dosis stark zu reduzieren. Ein Anfang wurde bereits mit Avacopan gemacht. Jetzt stellten Peter A. Merkel, Philadelphia (USA), und überwiegend deutsche Kollegen die randomisierte, doppelblinde, aktivkontrollierte, 2-teilige Phase-II-Studie IXCHANGE zu dem monoklonalen Anti-C5a-Antikörper Vilobelimab vor, der spezifisch am löslichen Komplementfaktor C5a-Fragment bindet.
In Teil 1 der Studie mit 57 GPA/MPAPatienten (51 schlossen sie ab) erfolgte ein Vergleich von Vilobelimab plus reduzierter GK-Dosis (RDGC) mit der GK-Standarddosis (SDGC) als Add-on zu RTX oder CYC, in Teil 2 wurde Vilobelimab alleine mit der SDGC verglichen (jeweils plus RTX/CYC). Nach Initialdosen an Tag 1, 4 und 8 erhielten die Patienten für 16 Wochen Vilobelimab 800 mg alle 2 Wochen für 16 Wochen, gefolgt von einer 8-wöchigen Beobachtungsphase. Primäre Endpunkte waren ein klinisches Ansprechen (BVAS-Reduktion ≥50 % vs. Baseline, keine Verschlechterung in einem Organsystem) und klinische Remis-
sion (BVAS=0), sekundäre Endpunkte die Sicherheit, eGFR und der GK-Toxizitätsindex (GTI).
Die mittlere kumulative GK-Dosis ab Tag 1 bis Studienende betrug 541,9 mg für Vilobelimab allein, 3.751,3 mg für die SDGC und 1.485,8 mg für Vilobelimab plus RDGC. Die Raten für klinisches Ansprechen und Remission waren jeweils vergleichbar mit 89 vs. 96 vs. 77 % bzw. 78 vs. 87 vs. 77 %. Der mittlere GTI in Woche 16 war mit 0,8 unter Vilobelimab alleine substanziell niedriger im Vergleich zur SDGC (44,9) und Vilobelimab plus RDGC (26,1). Es gab jeweils keine rele -
vanten Veränderungen der eGFR. Unter Vilobelimab alleine gab es die wenigsten therapieassoziierten unterwünschten Ereignisse (UE), schwere UE (n=14) waren ähnlich verteilt. Obwohl die Studie nicht auf den Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit gepowert war, lässt sich in der Remissionsinduktion mit RTX oder CYC das Potenzial von Vilobelimab mit einer Reduktion der GK-Dosis und -toxizität erahnen. Eine Weiterentwicklung von Vilobelimab in dieser Indikation ist bereits in Planung. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 0524
Nach der Zulassung des Interleukin (IL)-5-Inhibitors Mepolizumab rückt die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) wieder verstärkt in den Fokus. Mepolizumab zeigt eine gute Wirksamkeit bei Glukokortikoid (GK)-abhängigem Asthma und/oder persistierenden schweren HNO-Symptomen – aber eben nicht immer. Der IL-4/13-Rezeptorinhibitor Dupilumab, bereits bei eosinophilem Asthma und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen zugelassen, könnte eine Alternative bei Anti-IL-5-Versagen sein. Eine europäische Expertengruppe um Berengere Molina, Paris (Frankreich), untersuchte nun off-label die Sicherheit und Effektivität von Dupilumab bei rezidivierender und/oder refraktärer EGPA.
In die europäische, multizentrische, retrospektive Studie wurden 34 die ACR/ EULAR-Klassifikationskrierien für EGPA erfüllende Patienten (im Mittel 52,5 Jahre, 68 % Frauen) eingeschlossen, die aufgrund schwerer HNO-Symptomatik (82 %), schlecht kontrolliertem Asthma (62 %) und/oder GK-Abhängigkeit (68 %) mit Dupilumab behandelt wurden. Als komplettes Ansprechen war ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 und eine Prednison-Dosis ≤4 mg/Tag definiert, als partielles Ansprechen ein BVAS=0 und eine PrednisonDosis >4 mg/Tag. Das mediane Followup erstreckte sich über 7,7 Monate.
Bei 56 % der Patienten kam es zu meist milden bis moderaten unerwünschten Ereignissen (UE), etwa Kopfschmerzen, Reaktionen an der Einstichstelle und Myalgien (je n=2); 3 UE waren schwerwiegend und führten zum Abbruch der Therapie (2x anaphylaktischer Schock, 1x Kopfschmerzen). Drei weitere Patienten brachen die Therapie aufgrund symptomatischer Hypereosinophilie oder Verschlechterung einer Psoriasis ab. Zu einer Dupilumab-induzierten Eosinophilie kam es bei 50 %, mit einem mittleren Höchstwert von 1.500/mm3 nach im Schnitt 13 Wochen – meistens war diese transient und asymptomatisch. Ein
komplettes bzw. partielles Ansprechen erreichten je 47 % der Patienten. Der mediane BVAS sank von 3 auf 0 nach 6 Monaten Dupilumab, die Steroiddosis von 10 auf 5 mg/Tag. 18 % der Patienten hatten einen EGPA-Flare, der zum Absetzen führte. Insgesamt zeigten sich in der Mehrzahl der Patienten mit schweren HNO-Symptomen und unkontrolliertem Asthma positive Effekte von Dupilumab, das somit eine off-label-Alternative zu Mepolizumab sein könnte. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 1074
Bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurde die Stellung von Rituximab in der neuen EULAR-Leitlinie nochmal deutlich aufgewertet. Nicht nur die bei COVID-19 mit dem Anti-CD20-Antikörper assoziierten Probleme, sondern auch andere Aspekte im Kontext von Infektionen sind dabei zu beachten. Auf dem ACR-Kongress stellten Benjamin Terrier, Paris (Frankreich), und Kollegen die PNEUMOVAS-Studie zum Vergleich eines intensivierten Pneumokokken-Impfschemas mit der Standardstrategie vor.
Mit Rituximab und Glukokortikoiden (GK) behandelte AAV-Patienten haben ein erhöhtes Infektionsrisiko, speziell für Pneumokokken-Infektionen, zugleich ist das Impfansprechen unter Rituximab stark eingeschränkt. In der multizentrischen, randomisierten Open-label-Phase-II-Studie wurde bei 95 de-novo oder rezidivierenden, aktiven AAV-Patienten ≥18 Jahre (BVAS ≥3) mit geplanter Rituximab-Induktionstherapie im Verhältnis 1:1:1 das Standardschema (PCV13 an Tag 0 gefolgt von 1 Dosis PPV23 in Monat 5; Arm 1) mit zwei intensivierten Peumokokken-Impfstrategien (Arm 2: doppelte
Dosis PCV13 an Tag 0 und 7 gefolgt von 1 Dosis PPV23 in Monat oder Arm 3: 4 Dosen PCV13 an Tag 0 gefolgt von 1 Dosis PPV23 in Monat 5) verglichen. Der primäre Endpunkt war die Immunantwort in Monat 6 gegen 12 PneumokokkenSerotypen (ELISA).
In Monat 6 zeigte sich eine Immunantwort gegen 0-3, 4-6, 7-9 oder 10-12 Serotypen in 83,3, 13,3, 3,3 und 0 % in Arm 1, 56,3, 28,1, 15,6 und 0 % in Arm 2 sowie 60,6, 33,3, 6,1 und 0 % in Arm 3. Patienten in Arm 2 hatten gegenüber Arm 1 nach Adjustierung eine signifikant
höhere Wahrscheinlichkeit dafür, eine höhere Ansprechkategorie zu erreichen (Odds ratio, OR4,1; p=0,018), für Arm 3 gab es nur einen positiven Trend (OR 3,1; p=0,062). Nachdem unerwünschte Ereignisse zwar etwas häufiger auftraten, aber kein Nachteil in Bezug auf Vaskulitis-Schübe erkennbar war, könnte das intensivierte Impfschema (doppelte Dosis PCV13 an Tag 0 und 7, dann PPV23 in Monat 5) unter Rituximab durchaus eine sinnvolle Option sein. m
Quelle: ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract (Poster L16)
Gleich zwei interessante Studien wurden zur Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP) vorgestellt. So kommt eine Querschnittstudie italienischer Rheumatologen um Giovanni Adami, Verona, zur Schlussfolgerung, dass entgegen der aktuellen Leitlinien bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) wohl schon bei eher niedrigen Glukokortikoid (GK)-Dosen eine antiosteoporotische Therapie ratsam wäre, um Frakturen zu verhüten. Eine randomisierte, kontrollierte Studie von Chi Chiu Mok, Honkong (China), und Kollegen, ergab bei Hochrisikopatienten mit GIOP Vorteile des Sclerostin-Inhibitors Romosozumab gegenüber Denosumab.
In die italienische Kohortenstudie wurden 884 Frauen mit ERE (überwiegend mit rheumatoider Arthritis, aber auch Kollagenosen und Vaskulitiden) eingeschlossen und 1.766 auf Alter, TScore und 10-Jahres-Frakturrisiko (%) gematchten Kontrollen gegenübergestellt und über bis zu 6 Jahre nachverfolgt; die mittlere GK-Dosierung wurde eingeteilt in Abstufungen von 0-2,5, 2,5-5 und ≥5 mg/Tag. Die Knochenmineraldichte (BMD) und Frakturen wurden prospektiv erfasst und die Effekte sowohl der GK-Dosierung als auch von eingesetzten Osteoporose-Therapien im Vergleich zur Kontrollgruppe bewertet.
Im Ergebnis nahmen die BMD-Spiegel bei allen GK-Anwenderinnen ohne antiosteoporotische Therapie signifikant ab, und zwar um -4,26 % (p=0,0011), -4,23 % (p=0,0422) bzw. -2,66 % (p=0,0006) bei Dosierungen von ≥5, 2,5-5 mg und 0-2,5 mg/ Tag. Eine antiosteoporotische Therapie erhöhte den BMD stärker bei ERE-Patientinnen, die ≤5 mg/Tag Prednison erhielten. Insgesamt kam es zu 21, 12 und 29 Frakturen bei Patientinnen auf ≥5, 2,5-5 und 0-2,5 mg/Tag Prednison, was Frakturraten von 4,8, 2,8 und 2,5 pro 100 Patientenjahre (PJ) entsprach. Im Vergleich wurden 103 Frakturen in der Propensity-Score gematchten Kohorte dokumentiert, entsprechend einer Frakturrate von 2,2 pro 100 PJ. Die Inzidenz von Frakturen war somit bei den ERE-Patientinnen höher im Vergleich zur Kontrollkohorte (dies selbst bei sehr niedriger GK-Dosierung). Eine GKEinnahme ≥5 mg/Tag war mit einem mehr als doppelt so hohen Risiko für Frakturen aller Art verglichen mit allen anderen Dosierungen und den Kontrollen assoziiert (adjustierte Hazard ratio, HR 2,37, 95% KI 1,33-4,23). Die Kaplan-Meier-Kurven zur kumulativen Inzidenz von Fragilitätsfrakturen verdeutlichen das gerade bei hohen, aber eben doch auch niedrigen GKDosierungen erhöhte Risiko (Abb.). Womöglich müssten hier die Osteoporose-Leitlinien angepasst und eine Empfehlung bei bereits niedrigen GK-Dosierungen ausgesprochen werden. (1)
In die chinesische Studie zum Vergleich von Romosozumab (hierfür noch nicht zugelassen) und Denosumab wurden 70 erwachsene Hochrisikopatienten (≥5 mg/Tag Prednison für ≥12 Monate, moderates/hohes Risiko für osteoporotische Frakturen [frühere Fragilitätsfrakturen, T-Score ≤-2,5 ≥40 Jahre oder
Z-Score ≤-3,0 <40 Jahre oder hohes 10-Jahres-Frakturrisiko gemäß FRAX]) mit GIOP eingeschlossen (im Mittel 63 Jahre, 96 % Frauen, Prednison-Dosis 6,6 mg/Tag, 50 % mit schwerer Osteoporose/früheren Frakturen, 47 % mit BisphosphonatVortherapie) und zusätzlich zu Calcium/Vitamin D 1:1 auf s.c. Romosozumab 210 mg 1x/Monat oder Denosumab 60 mg alle 6 Monate für 12 Monate randomisiert.
Primärer Endpunkt war die Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule (LWS) bis Monat 12. Zwar zeigte sich dieses Kriterium nach 12 Monaten sowohl unter Romosozumab (+7,3 %; p<0,001) als auch Denosumab (+2,3 %; p<0,001) verbessert, adjustiert auf die Baseline-BMD, Alter, Geschlecht, Risikofaktoren und kumulative Prednison-Dosis war Romosozumab aber signifikant überlegen (p<0,001). Bei jeweils guter Verträglichkeit beider Therapien sollte der Sclerostin-Inhibitor in einem solchen Kollektiv künftig als Option erwogen und in größeren randomisierten, kontrollierten Studien mit dem Ziel einer Zulassung geprüft werden. (2) m
Quellen:
1 ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract L01
2 ACR Convergence 2022, Late breaking-Abstract (Poster L11)
50
40
30
20
10
Kumulative Inzidenz (%) 0
≥5 mg/Tag 2,5 bis 5 mg/Tag 0 bis 2,5 mg/Tag gesunde PSM-Kohorte 0123456 Jahre
Abb.: Kumulative Inzidenz von Frakturen in Abhängigkeit von der GK-Dosierung (bei ERE-Patientinnen vs. Kontrollen) (1)
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