Rheuma Management, Sonderausgabe EULAR 2012

heuma R Management

Sonderausgabe EULAR 2012

rheumatologie/ Osteologie

EULAR-Jahrestagung 2012 Rheumatologische Highlights aus Berlin

GKV-Versorgungsstrukturgesetz (Teil 2) Herausforderungen und Risiken

Arztrecht Trotz BGH: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!

IQWiG-Vorbericht Biologika in RA-Zweitlinientherapie: Mehr Fragen als Antworten?

Osteologie für Rheumatologen (Teil 3) Osteologische Therapie der Osteoporose bei Rheumatoider Arthritis Dr. Winfried Demary

Offizielles Mitteilungsorgan des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh)

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3 Rückblick auf den EULAR 2012 in Berlin

Ein weiterer Schritt nach vorne für die Rheumatologie Vom 6. bis 9. Juni 2012 war Berlin Gastgeber der Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR) – somit war es ein Heimspiel für die deutschen Rheumatologen. Trotz leicht rückläufiger Teilnehmerzahlen kann der diesjährige EULAR erneut als großer Erfolg für die europäische Rheumatologie verbucht werden. Über 15.000 Teilnehmer, davon mehr als 1.000 aus Deutschland, trafen in den Messehallen zur inzwischen wohl weltweit wichtigsten rheumatologischen Fachtagung zusammen. Unterstrichen wird dies durch die mehr als 275 oralen und 1.400 Poster- bzw. Abstract-Präsentationen sowie über 1.000 Vorträge in 190 wissenschaftlichen Sessions.

Thematisch wurde gleichermaßen die Grundlagenund die klinische Forschung in der Rheumatologie, Immunologie, Osteologie sowie in überschneidenden Fachgebieten adressiert, wodurch der Kongress sowohl für Rheumatologen als auch für Wissenschaftler, aber auch für Ärzte der Primärversorgung attraktiv war. Neu waren in diesem Jahr die von den Teilnehmern gut angenommenen „What is new“ (WIN)- und „How to manage/treat“ (HOT)-Sessions. Eine gute Übersicht zu neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen gaben die zahlreichen, sich oft überlappenden Abstract-Sessions und natürlich die – allerdings in einem viel zu kleinen Saal abgehaltene – Late Breaking Abstracts-Session.

Aufgrund des immer breiteren Spektrums an verfügbaren Biologika und dem konsequenten, frühen Einsatz von DMARDs gelingt es, immer mehr Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in eine stabile klinische Remission zu bringen und zumeist auch die radiologische Progression zu inhibieren. Erneut im Fokus standen daher Treat-to-Target- und Tight control-Therapiestrategien bei der RA. Auch die ACR/ EULAR-Remissionskriterien wurden wieder kontrovers diskutiert. Durch die mit Ultraschall und MRT erzielten Fortschritte bei der Diagnostik subklinischer Entzündungen dürfte die Bildgebung in Zukunft in noch stärkerem Maße zur Bewertung von Remission und Therapieverlauf mit einbezogen werden.

Zu den Höhepunkten auf dem EULAR zählten die ADACTA-Studie, der erste Head-to-head-Vergleich zweier Biologika in der Monotherapie, und ebenso die AMPLE-Studie mit einem solchen Vergleich vor dem Hintergrund einer MTX-Therapie. In Sachen Biologika wurden zudem Studien zu alternativen Therapietargets wie IL-17 oder IL-20 vorgestellt. Weiterhin gab es neue Daten zu Small Molecules, wobei hier derzeit die JAK- und SYK-Inhibitoren im Vordergrund stehen. Mit

Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops der demnächst zu erwartenden Zulassung von Tofacitinib wird wohl bald eine orale Therapie zur Hemmung der JAKs zur Verfügung stehen. Zusätzlich wurden Ergebnisse zu Baricitinib, einem weiteren JAK-Inhibitor, präsentiert. Obwohl der künftige Stellenwert vieler neuer Substanzen derzeit noch nicht abschätzbar ist, eröffnen sich zusätzlich zu den Biologika doch neue Optionen der rheumatologischen Therapie, die Hoffnung auf die Zukunft machen.

Interessante Daten wurden natürlich auch zur Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis, SLE – hierzu wurden z. B. Empfehlungen zum Management der Lupus Nephritis präsentiert –, Kollagenosen, Vaskulitiden, systemischer Sklerose, Gicht, der JIA sowie einigen selteneren Krankheitsbildern vorgestellt. Auch die Immunologie und Osteologie kamen im Laufe der vier spannenden Kongresstage nicht zu kurz. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 12.-15. Juni 2013 in Madrid. m Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops Leiter der Rheumaeinheit Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Pettenkoferstr. 8a 80336 München

Inhalt

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Osteologie für Rheumatologen: Therapie bei Osteoporose bei RA

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Das GKV-Versorgungsstrukturgesetz (Teil 2)

6

Herausforderungen und Risiken!

RA Dr. Ralph Steinbrück

Spezialfachärztliche Versorgung

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Was sind schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen nach § 116b SGB V? Dr. Holger Schwenke

Arztrecht

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Trotz BGH: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!

Sie fragen – Experten antworten

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NEU

Gründung eines MVZ RA Christian Koller

Serie Arzt- und Medizinrecht kompakt

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Zulassungsgremien sind bei Einigkeit der Ärzte nicht zur Festlegung des Praxiswertes berechtigt

IQWiG-Vorbericht

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Biologika in der RA -Zweitlinientherapie: Mehr Fragen als Antworten?

Osteologie für Rheumatologen (Teil 3)

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Osteologische Therapie der Osteoporose bei rheumatoider Arthritis Dr. Winfried Demary

Impressum

In dieser Ausgabe beachten Sie bitte folgende Beilage: „EULAR-Jahrestagung 2012 in Berlin“ Chugai Pharma Marketing Ltd. & Roche Pharma AG Basistext_55x257mm_RZ.indd 1

24.05.12 17:03

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Inhalt

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EULAR-Kongress 2012

Rheumatoide Arthritis Mit ADACTA und AMPLE erstmals Head-to-HeadVergleiche zwischen Biologika möglich

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BeSt: Treat-to-target-Konzept überzeugt langfristig

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Neue Daten zu ACR/EULAR-Remissionskriterien

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Morgensteifigkeit beeinträchtigt das Arbeitsleben und fördert die Frühberentung

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Aktuelle Studiendaten zu neuen Biologika

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RABBIT-Register: Biologika reduzieren Mortalität

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EULAR-Empfehlungen zur Glukokortikoid-Therapie

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Psoriasis-Arthritis

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Rheumatoide Arthritis: Head-to-head-Vergleiche zwischen Biologika

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Aktuelle Therapiestudien vom EULAR 2012

EULAR-Kongress 2012

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Aktuelle Therapiestudien zu Spondyloarthritiden Prof. Dr. Joachim Sieper

Ankylosierende Spondylitis

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Biomarker erlauben Prädiktion eines progressiven Verlaufs

Axiale Spondyloarthritis

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Neue Daten aus der ABILITY-1-Studie

EULAR-Jahrestagung 2012

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Neues zum SLE und Systemischer Sklerose Prof. Dr. Christof Specker

Juvenile Idiopathische Arthritis

EULAR 2012: Aktuelle Therapiestudien zu 38 Spondyloarthritiden

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Aktuelle Daten aus der CLIPPER-Studie

Rheumatoide Arthritis

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Biologika im Vergleich: Die AMPLE-Studie

Rheumatoide Arthritis

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Neue Erkenntnisse zu Methotrexat

Systemischer Lupus erythematodes

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Deutlicher Therapienutzen durch Belimumab

Symptomatische Hyperurikämie

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Durch konsequente Therapie Gichtattacken vermeiden

Rheumatoide Arthritis Update zur B-Zell-Therapie mit Rituximab

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Neues zum SLE und Systemischer Sklerose

42

6 Das GKV-Versorgungsstrukturgesetz (Teil 2)

Herausforderungen und Risiken!

Das zum 01.01.2012 in Kraft getretene GKV-Versorgungsstrukturgesetz (GKV-VStG) will vor allem dem Problem der lokalen Über- und Unterversorgung im ambulanten Bereich begegnen sowie den Weg für eine Neuordnung der Bedarfsplanung ebnen. Es beinhaltet darüber hinaus eine Reihe von Neuregelungen in verschiedenen Bereichen des Vertragsarztrechts. Der Beitrag bietet einen Überblick über wesentliche Änderungen und nimmt eine erste rechtliche Bewertung vor.

IV. Neuregelung des Vergütungssystems 1. Der Unterversorgung insbesondere in strukturschwachen ländlichen Regionen versucht der Gesetzgeber durch finanzielle Anreize zu begegnen. Wesentliche Instrumente des GKV-VStG sind die Aufhebung der Fallzahlenbegrenzung und Fallzahlenminderung (sog. Abstaffelung) für die betroffenen Arztgruppen in unterversorgten Gebieten nach § 87b Abs. 3 Satz 1 SGB V einerseits, sowie mögliche Zuschläge auf den Orientierungspunktwert für „besonders zu fördernde Leistungserbringer“ nach § 87 Abs. 2 Satz 3 SGB V n.F. andererseits.

Damit wird es regional möglich sein, beispielsweise Hausbesuche oder besonders anspruchsvolle Leistungen wie Diabetikerversorgung etc. mit Preiszuschlägen zu versehen. Diese Anreize werden durch die Möglichkeit der Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) zur Einrichtung von Strukturfonds gemäß § 105 Abs. 1a SGB V n.F. flankiert, durch die sie insbesondere Zuschüsse zu den Investitionskosten bei Neuniederlassungen oder der Gründung von Zweigpraxen in unterversorgten Gebieten gewähren können.

Ob diese Maßnahmen tatsächlich dazu beitragen werden, ausreichend viele Ärzte zur Niederlassung in unterversorgten Gebieten zu bewegen, mag angesichts der bisherigen Erfahrungen bezweifelt werden. Jedenfalls werden die vergünstigenden Regelungen (regional und insgesamt) zu Mehrausgaben führen, die bei der Verteilung der Honorarbudgets zu berücksichtigen sind. Das GKV-VStG führt hier zu grundsätzlichen Änderungen im vertragsärztlichen Vergütungssystem, die sich mit den beiden Stichworten Regionalisierung und Monopolisierung umschreiben lassen.

2. Im Zuge der Regionalisierung wird der (in den letzten drei Jahren praktisch gescheiterte) Versuch der bundesweiten Vereinheitlichung der Honorierung und pauschalierender Steuerung durch den (Erweiterten) Bewertungsausschuss (EBA) durch differenzierende Regelungen ersetzt. So entfallen beispielsweise die pauschalen Zu- oder Abschläge in über- und unter-

RA Dr. jur. Ralph Steinbrück versorgten Gebieten nach § 87 Abs. 2e SGB V a.F. Bei der Ermittlung und Anpassung des Behandlungsbedarfs im jeweiligen KV-Bezirk werden nach § 87a Abs. 4 SGB V n.F. die regionalen Besonderheiten, wie u. a. die Morbiditätsstruktur der dort wohnhaften Versicherten, berücksichtigt.

Insgesamt kann mit den Neuregelungen den regionalen Besonderheiten in der Angebots- und Leistungsstruktur besser Rechnung getragen werden.

Die Vorgaben durch den (E)BA werden entsprechend zurückgenommen. So war die bisherige Kombination aus bundeseinheitlichen Kernvorgaben und einer Vielzahl an dispositiven Regelungen wenig praktikabel; nahezu monatliche Änderungen der Beschlüsse des (E)BA zwangen die Partner der Gesamtverträge, ihre Vereinbarungen ständig anzupassen. Dies ist mit der Neuregelung nicht mehr zu erwarten.

Die KVen verteilen die Vergütung in ihrem Bezirk nunmehr gemäß § 87b nach einem Verteilungsmaßstab, den sie jeweils selbst – lediglich noch im Benehmen und nicht mehr wie bislang durch Vereinbarung mit den Krankenkassen – im eigenen Satzungsrecht erlassen. Die bisherigen Honorarverteilungsverträge (HVV) werden also wieder durch die früheren Honorarverteilungsmaßstäbe (HVM) ersetzt. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) bestimmt nach § 87b Abs. 4 SGB V n.F. Vorgaben zur Festlegung und Anpassung des Vergütungsvolumens. Damit wird die Verteilung →

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8 der Honorare in das nahezu alleinige Ermessen der KVen und der KBV gestellt.

Nach der Änderung des § 87b Abs. 2 Satz 2 SGB V n.F. können die KVen nunmehr mit vernetzten Praxen gesonderte Vergütungsregelungen treffen; das Praxisnetz muss von der KV anerkannt werden, wofür die KBV nach § 87b Abs. 4 Satz 1 SGB V allgemeine Vorgaben entwickeln soll. Noch ist allerdings sehr unklar, wie derartige Praxisnetze aussehen können bzw. müssen und unter welchen Voraussetzungen sie als „förderungswürdig“ anzusehen sind. Nicht unwahrscheinlich ist, dass hierüber zuletzt die Sozialgerichte entscheiden (müssen).

V. Flexibilisierung der ärztlichen Niederlassung und Berufsausübung Eine der zentralen Verbesserungen des GKV-VStG liegt in der weitergehenden Flexibilisierung der vertragsärztlichen Berufsausübungsregelungen. So wird die in § 24 Abs. 2 Satz 2 Ärzte-ZV enthaltene Residenzpflicht – auch für nicht unterversorgte Gebiete – komplett aufgehoben mit der Folge, dass die Gründung von Zweigpraxen bzw. die Eröffnung einer Praxis auch in einem vom Wohnort entfernter liegenden Ort erleichtert wird. So kann ein Vertragsarzt z. B. zukünftig seine Praxis im ländlichen Raum Brandenburgs eröffnen und zugleich seinen ersten Wohnsitz in Berlin nehmen bzw. behalten. So werden die Ärzte auf „das Land“ gelockt, ohne die Vorzüge ihres städtischen Wohnumfelds (ganz) aufgeben zu müssen.

Es bleibt aber nach § 20 Abs. 1 Ärzte-ZV beim Erfordernis von Mindestpräsenzzeiten, d. h. dem Erfordernis Sprechstunden zu den üblichen Zeiten anzubieten, und es bleibt auch die Pflicht zur Teilnahme am ärztlichen Notfalldienst. Bislang haben die KVen und Zulassungsorgane strikt auf die Einhaltung von Präsenzzeiten geachtet. Starre Zeitgrenzen, wie sie die Rechtsprechung bislang für die vertragsärztliche Tätigkeit forderte, wird es nach § 20 Abs. 1 ÄrzteZV ausweislich der Begründung des Gesetzesentwurfs jedoch nicht mehr geben. Zwar bleibt es nach § 19a Abs.1 Ärzte-ZV grundsätzlich dabei, dass die vertragsärztliche Tätigkeit bei einem vollen Versorgungsauftrag als Vollzeittätigkeit angelegt ist, allerdings wird die Möglichkeit von Jobsharing und Teilzeitmodellen, etwa in einer Praxis mit einer Vertragsärztin und einem angestellten Arzt, weiter verbessert.

Dies entspricht einem allgemeinen Trend der Gesetzgebung, der mit Regelungen zur besseren Vereinbarkeit von Familie und Beruf korrespondiert. So wird mit dem GKV-VStG die Möglichkeit von Vertragsärz-

tinnen, sich im zeitlichen Zusammenhang mit einer Entbindung vertreten zu lassen, von sechs auf zwölf Monate erhöht (§ 32 Abs. 1 Satz 3 Ärzte-ZV n.F.). Es bleibt zu hoffen, dass der Gesetzgeber diesen Weg der Flexibilisierung weiter beschreitet, um eine ausgeglichene „work-(family)life balance“ von niedergelassenen Ärzten und Ärztinnen zu ermöglichen.

Positiv zu bewerten ist auch die erweiterte Möglichkeit zur Delegation von ärztlichen Leistungen auf sog.

Hilfspersonen nach § 28 Abs. 1 Satz 3 SGB V n.F. Dabei legen die Partner der Bundesmanteltarifverträge „beispielhaft“ fest, bei welchen Tätigkeiten eine solche Delegation möglich ist. Da nur eine beispielhafte Festlegung erfolgen soll, gibt es für die Praxis hier zwar einerseits eine deutliche Orientierung, aber andererseits auch einen gewissen Spielraum, der entsprechend den praktischen Bedürfnissen (im Rahmen des rechtlich Vertretbaren) genutzt werden kann. In jedem Fall bleibt es aber bei der Letztverantwortung des Arztes, von dem die entsprechende Person instruiert, angeleitet und kontrolliert werden muss.

VI. Honorarärztliche Tätigkeit in Krankenhäusern, Ermächtigungen zur ambulanten Versorgung, Medizinische Versorgungszentren Sektorenübergreifende Kooperationsformen zwischen Vertragsärzten haben in den vergangenen Jahren mit Unterstützung durch die Gesetzgebung zugenommen. Zu nennen sind vor allem die schon lange bestehende Belegarzttätigkeit (§ 121 Abs. 2 SGB V), die durch das GKV-WSG 2007 eingeführte Öffnung der Krankenhäuser für ambulantes Operieren (§ 115n SGB V), die vor- und nachstationäre Behandlung im Krankenhaus (§ 115a SGB V) und die Integrierte Versorgung (§§ 140a ff. SGB V) als „neue“ Versorgungsform, sowie verschiedene weitere ambulante Behandlungsformen im Krankenhaus.

Eine bislang nicht ausdrücklich geregelte, aber seit Jahren und Jahrzehnten praktizierte Form der Zusammenarbeit zwischen Krankenhaus und Vertragsarzt ist die honorarärztliche Tätigkeit im Rahmen der stationären Versorgung. In diesem Modell verpflichtet sich ein niedergelassener Arzt, in der Regel durch einen Dienstvertrag, zu Tätigkeiten im Krankenhaus, ohne bei diesem angestellt zu sein. Gegenüber dem Belegarzt nach § 121 Abs. 2 SGB V, der als niedergelassener Arzt seine eigenen Patienten im Krankenhaus unter Inanspruchnahme der hierfür bereitgestellten Dienste, Einrichtungen und Mittel vollstationär oder teilstatio- →

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10 när behandelt, verpflichtet sich der Honorararzt nur zur Leistung gegenüber dem Krankenhaus. Im Verhältnis zum Patienten erbringt er somit eine Leistung des Krankenhauses.

chen möglich, sondern auch dann, wenn der Landesausschuss in einem Planungsbereich einen zusätzlichen lokalen Versorgungsbedarf nach § 100 Abs. 3 SGB V festgestellt hat.

Die Frage der Zulässigkeit solcher Honorarärzte – auch „unechte“ Belegärzte oder „schwarze“ Konsiliarärzte genannt – in der Rechtsprechung und Literatur ist strittig. Die eine Meinung geht dahin, dass der honorarärztlichen Tätigkeit im Krankenhaus weder ein Verbot noch ein gesetzlicher numerus clausus der erlaubten Kooperationsformen zwischen Krankenhäusern und Vertragsärzten entgegensteht. Die andere Ansicht will § 2 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 KHEntG eine Begrenzung von Leistungen Dritter auf lediglich ergänzende und unterstützende Tätigkeiten entnehmen.

Eine klarstellende Regelung, die von der Koalition im Gesetzgebungsverfahren zunächst angekündigt worden war, wurde schließlich jedoch nicht in das GKVVStG aufgenommen.

Wichtige Einschränkungen ergeben sich nach der neuen Gesetzeslage für die Gründung von Medizinischen Versorgungszentren (MVZ) gemäß § 95 Abs. la SGB V n.F. Ein MVZ kann zukünftig nur von zugelassenen Ärzten, von zugelassenen Krankenhäusern oder von gemeinnützigen Trägern, die auf Grund von Zulassungen oder Ermächtigung an der vertragsärztlichen Versorgung teilnehmen, gegründet werden.

Ausgeschlossen sind damit auch andere Leistungserbringer, d. h. Apotheker, Pflegedienste sowie Heilund Hilfsmittelversorger.

Außerdem werden die Möglichkeiten der Ermächtigung zur vertragsärztlichen Versorgung für in stationären Einrichtungen tätige Ärzte durch § 116 SGB V n.F erweitert. Ärzte, die im Krankenhaus, in Vorsorgeoder Rehabilitationseinrichtungen i.S.d. § 111 Abs. 2 SGB V oder nach § 119b Satz 3 SGB V in einer Pflegeeinrichtung tätig sind, können künftig bei entsprechender fachärztlicher Qualifikation zur Teilnahme an der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung nach § 95 Abs. 1 SGB V ermächtigt werden. Diese Möglichkeit, die bislang allein Krankenhausärzten vorbehalten war, kann besonders für Ärzte in Reha- und Pflegeeinrichtungen attraktiv sein. Voraussetzung für derartige Ermächtigungen ist die Zustimmung des Trägers sowie eine besondere fachliche Qualifikation des Arztes, die einen konkreten Versorgungsbedarf abdecken hilft. § 116a SGB V n.F. erweitert nunmehr auch die Option, Krankenhäuser zur ambulanten Versorgung zu ermächtigen. Solche Ermächtigungen sind fortan nicht nur – wie bisher – in unterversorgten Planungsberei-

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Zur Begründung führt der Gesetzesentwurf an, dass in den letzten Jahren gerade in kapitalintensiven Bereichen wie der Labormedizin oder der operierenden Augenheilkunde MVZen von Investoren gegründet worden seien, die keinen fachlichen Bezug zur medizinischen Versorgung haben, sondern allein Kapitalinteressen verfolgen. Mit der Beschränkung auf die traditionellen Leistungserbringer der ambulanten und stationären ärztlichen Versorgung will der Gesetzgeber nach seiner Begründung der Gefahr vorbeugen, dass medizinische Entscheidungen von Kapitalinteressen beeinflusst werden.

Die angeordnete Rechtsformbeschränkung auf die Gesellschaft als Partnerschaftsgesellschaft und die GmbH soll ebenso die Unabhängigkeit ärztlicher Entscheidung von Kapitalinteressen gewährleisten. Die schon bestehenden MVZen, die nicht den neuen Kriterien entsprechen, erhalten Bestandsschutz.

VII. Ambulante spezialärztliche Versorgung Für den meisten „Zündstoff“ im Gesetzgebungsverfahren hat wohl die Neufassung des § 116b SGB V gesorgt. Bereits die vorherige durch das GKV-WSG 2007 eingeführte Regelung, durch die den Krankenhäusern nach Zulassung durch die Landesbehörden die ambulante Behandlung mit hochspezialisierten Leistungen sowie von seltenen Erkrankungen und solchen mit besonderen Krankheitsverläufen ermöglicht wurde, hatte zu einer Welle von Konkurrentenklagen betroffener Vertragsärzte vor den Sozialgerichten geführt.

Der ursprüngliche Kabinettsentwurf zur Neufassung des § 116b SGB V sah eine sehr weitgehende Regelung zur Einführung eines neuen „dritten“ Versorgungssektors der ambulanten spezialärztlichen Versorgung (ASV) vor. Zugang sollten nach dem Prinzip

11 „Wer kann, der darf“ gleichermaßen Krankenhäuser nach § 107 SGB V, Vertragsärzte sowie ermächtigte Ärzte und Einrichtungen haben. Dabei war vor allem der Katalog möglicher Leistungen weit gesteckt.

Neben Erkrankungen mit besonderen Krankheitsverläufen (u. a. HIV/AIDS, Multiple Sklerose, Anfallsleiden), seltenen Erkrankungen (u. a. Tuberkulose, Mukoviszidose, schwerwiegende immunologische Erkrankungen) sowie hochspezialisierten Leistungen (wie Brachytherapie, CT/MRT-gestützte schmerztherapeutische Leistungen) sah § 116b Abs. 1 Satz 2 SGB V-E die Einbeziehung ambulanter Operationen und stationsersetzender Eingriffe aus dem Katalog nach § 115b Abs. 1 Satz 1 SGB V vor.

Für die Zulassung sollte es dabei ausreichen, dass der Leistungserbringer seine Qualifikation gegenüber der zuständigen Behörde anzeigt; eine Zulassung sollte automatisch erfolgen, wenn die Landesbehörde nicht innerhalb von zwei Monaten Widerspruch erhob. Betrachtet man die von verschiedenen Seiten gegen diese Ausweitung vorgebrachten Bedenken und Kritikpunkte, so nimmt es nicht Wunder, dass die Regelung das Gesetzgebungsverfahren in ihrer ursprünglichen Konzeption nicht überstehen konnte.

So wurde bemängelt, dass aufgrund des relativ einfachen Zugangs der Leistungserbringer zur ASV eine deutliche Zunahme entsprechender Angebote zu erwarten sei. Da die ASV keiner Bedarfsplanung unterfällt, erfolgt keine Steuerung, mit deren Hilfe verhindert werden könnte, dass sich die Leistungen in den heute bereits gut versorgten Regionen konzentrieren und Unterversorgung abgebaut wird. Vertragsärzte und Krankenhäuser könnten ihr Leistungsspektrum zugunsten der ASV verändern, da die in diesem Bereich erbrachten Leistungen keiner Budgetierung unterliegen, also für Leistungsausweitungen attraktiv sind. Durch den Entfall der Budgetierung ist im Rahmen einer auch angebotsinduzierten Nachfrage zudem mit einem deutlichen Anstieg der Leistungsmenge und damit der Ausgaben zu rechnen. Die Erfahrung zeigt, dass gerade die Krankenhäuser die Möglichkeiten, ambulant tätig zu werden, intensiv nutzen.

Dadurch können sie einerseits die abnehmende Auslastung im stationären Bereich kompensieren und andererseits im ambulanten Bereich weitere Marktanteile gewinnen, ggf. auf Kosten der praktizierenden Vertragsärzte, die hier in einer klar schwächeren Position sind. Zwar besteht auch ein Potential, dass bisher stationär durchgeführte Eingriffe von den Krankenhäusern ambulant zu günstigeren Kosten vorgenommen werden. Da die Krankenkassen aber keine Möglichkeit haben, bei Verlagerung von Leistungen in die

ASV gleichzeitig eine Reduktion des Krankenhausbudgets vorzunehmen, ist eher damit zu rechnen, dass die stationären Ausgaben nicht äquivalent abnehmen, sondern tendenziell gleich bleiben, während die Leistungsausgaben insgesamt steigen.

Durch die direkte Abrechnung mit den Krankenkassen wird im System der ASV zudem nicht nur die ärztliche Selbstverwaltung geschwächt; es besteht auch die Gefahr, dass Leistungen zumindest teilweise doppelt abgerechnet werden, da die ambulante Versorgung weiterhin über die KVen abgerechnet wird und ein Datenabgleich nicht stattfindet. Durch die Verlagerung der Abrechnung und Wirtschaftlichkeitsprüfung von den KVen zu den Krankenkassen werden zudem bürokratische Parallelstrukturen aufgebaut, auf die die Krankenkassen nicht bzw. nur unzureichend vorbereitet sind.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Ausbildung einer sektorenübergreifenden spezialärztlichen Versorgung zwar grundsätzlich allgemein begrüßt wurde, die vorgesehene Ausweitung dieses Bereichs im Einzelnen aber möglicherweise noch nicht vollständig durchdacht und auf eine sinnvolle Koexistenz mit dem bisherigen zweigeteilten Versorgungssystem abgestimmt war. Entgegen dem Vorschlag des Bundesrates, die Thematik daher aus dem Gesetzgebungsverfahren des GKV-VStG komplett auszuklammern und in einer gesonderten Gesetzesinitiative weiter zu verfolgen, sieht die Neuregelung des § 116b Abs. 1 SGB V nunmehr zumindest einen begrenzten Anwendungskatalog der ASV vor, der auf „schwere Verlaufsformen von Erkrankungen mit besonderen Krankheitsverläufen, seltene Erkrankungen und Erkrankungszustände mit entsprechend geringen Fallzahlen sowie hochspezialisierte Leistungen“ beschränkt ist. Gegenüber der bisherigen Regelung des § 116b SGB V sind also vor allem die schweren Erkrankungen mit besonderen Krankheitsverläufen wie Formen onkologischer Erkrankungen, HIV/AIDS, Herzinsuffizienz oder Multiple Sklerose hinzugekommen.

Der GBA kann den Katalog des § 116b Abs. 1 Satz 2 SGB V n.F um weitere Erkrankungsarten ergänzen, wenn diese die genannten Voraussetzungen erfüllen (vgl. § 116b Abs. 5 SGB V n.F.). Er hat außerdem in einer Richtlinie bis zum 31.12.2012 „das Nähere“ zur ASV zu regeln, so u. a. die Erkrankungsarten zu konkretisieren bzw. klassifizieren sowie die sachlichen und personellen Anforderungen festzulegen, die von den Leistungserbringern zu beachten sind (vgl. § 116b Abs. 4 SGB V n.F.). Die berechtigten Leistungserbringer haben ihre Teilnahme an der ASV gegenüber dem Landesausschuss der Ärzte und Krankenkassen – also nicht, wie noch im Regierungsentwurf vorgesehen, →

12 gegenüber der Landesbehörde – anzuzeigen, der die Anforderungen und Voraussetzungen binnen zwei Monaten zu prüfen hat.

Der Landesausschuss wird hierbei nach § 116b Abs. 3 Satz 1 SGB V n.F. um Vertreter der Krankenhäuser in der gleichen Zahl erweitert, wie sie nach § 90 Abs. 2 SGB V jeweils für die Vertreter der Ärzte und Krankenkassen vorgesehen ist. D. h., zu den acht Ärzte- und den acht Vertretern der Krankenkassen kommen in diesem „erweiterten Landesausschuss“ acht Vertreter der Krankenhäuser hinzu. Damit wird – ebenso wie mit der Regelung des § 90a SGB V n.E, die ein hauptsächlich beratendes gemeinsames Landesgremium vorsieht – doch zumindest ein erster Schritt in Richtung eines sektorenübergreifenden Planungs- und Genehmigungsgremiums auf Landesebene getan.

Nach § 116b Abs. 9 SGB V n.E. sind die Auswirkungen der ASV auf die Kostenträger, die Leistungserbringer sowie auf die Patientenversorgung nach fünf Jahren zu evaluieren. Erst dann wird sich also voraussichtlich entscheiden, ob und wie dieser neue Versorgungssektor auf weitere Leistungsbereiche erstreckt wird.

Der vorliegende Beitrag ist der zweite Teil einer 3- bis 4-teiligen Reihe, die in der nächsten Ausgabe fortgesetzt wird. m RA Dr. jur. Ralph Steinbrück Rechtsanwalt und Wirtschaftsmediator Fachanwalt für Medizinrecht Rechtsanwälte Ulsenheimer und Friederich Maximiliansplatz 12, 80333 München Tel.: 089/242081-0, Fax: 089/242081-19 E-Mail: steinbrueck@uls-frie.de

Spezialfachärztliche Versorgung

Was sind schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen nach § 116b SGB V? Mit dem Versorgungsstrukturgesetz der Bundesrepublik Deutschland wird neben anderem auch die sektorenübergreifende Versorgung von Patienten in der Rheumatologie neu geregelt. Dabei sollen Patienten mit „schweren Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen“ ab 2013 im Rahmen der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) betreut werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte bereits 2009 für Krankenhausambulanzen nach § 116b eine Definition für solche schwere Verlaufsformen in der Rheumatologie vorgenommen. Es wird diskutiert, diese Kriterien auch für den Zugang zur spezialfachärztlichen Versorgung anzuwenden.

Die Autoren wollten wissen, ob die Definition des G-BA die Meinung der klinisch tätigen Rheumatologen in Deutschland widerspiegelt. Dazu wurde anonymisiert eine Befragung unter 100 Fachärzten für Innere Medizin und Rheumatologie (50 % Rheumatologen in Niederlassung, 50 % Rheumatologen am Krankenhaus) deutschlandweit durchgeführt. Die Auswahl der Ärzte erfolgte nach dem Zufallsprinzip.

Unter Verwendung eines standardisierten Fragebogens standen für die befragten Rheumatologen drei Antworten zur Auswahl.

1. Definition des G-BA – Ich stimme mit dieser Definition vollumfänglich überein: Schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen sind - entzündliche Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen und das Sjögren-Syndrom sowie nichtklassi-

Dr. med. Holger Schwenke fizierte Arthritiden und Spondylitiden mit klinisch bedeutsamen extraartikulären Manifestationen oder schweren systemischen Verläufen, die jeweils akut eine interdisziplinäre Diagnostik erfordern

13

2. Bearbeitete Definition – Ich stimme mit einer Definition überein, die gemeinsam mit klinisch tätigen Rheumatologen in Sachsen überarbeitet wurde: Schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen sind - Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischen Formenkreis, die eine oder mehrere Organmanifestation(en) aufweisen, welche potentiell als vital bedrohlich einzustufen sind, wie z. B. Beteiligung von Lunge, Herz, Niere, ZNS und Gefäßen.

- Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischen Formenkreis, die durch drei verschiedene immunmodulierende Therapeutika nach messbaren Kriterien nicht in Remission zu halten sind (Aktivitätsparameter wie BSG, CrP, Komplementverbrauch, dsDNA, DAS28, ACR usw.) und/oder nur durch sog. off-label-Therapie führbar sind.

- Erkrankungen aus dem entzündlich-rheumatischen Formenkreis, die aufgrund des seltenen Auftretens (Inzidenz in Deutschland <1/100.000 Ein-

Gutgehende Rheumatologen-Praxis wegen Erkrankung abzugeben.

Labor, Röntgen, Sono.

Info durch: Dr. Guido Hoese Am Markt 23, 31655 Stadthagen, Tel. 05721/2761, info@rheumapraxis.org

wohner) einer hochspezialisierten Behandlung an Zentren mit besonderer Expertise bedürfen (z. B. Morbus Still im Erwachsenenalter, Perichondritis, Morbus Behçet).

3. Keine der beiden Definitionen nach 1. und 2. trifft zu, ich habe die Möglichkeit den Wortlaut einer Definition zu ergänzen oder eine eigene Definition zu formulieren.

Bei einem Rücklauf von 41 % (20 Klinikärzte, davon elf universitäre Einrichtungen; 21 niedergelassene Ärzte) zeigte sich folgendes Ergebnis. 16 Ärzte (39 %) wählten die Definition des G-BA (Punkt 1). 10 Ärzte entschieden sich für die angepasste Definition nach Punkt 2 und neun weitere Ärzte brachten noch eigene Zusätze zu dieser Definition ein (46 %). Zwei Ärzte entschieden sich für Punkt 3 und formulierten eine eigene Definition. Drei Stimmen waren nicht auswertbar.

Das Ergebnis zeigt, dass keine homogene Auffassung unter Rheumatologen in Deutschland zur Definition „schwere Verlaufsformen rheumatologischer Erkrankungen“ existiert. Über die Hälfte der Ärzte hat sich gegen die gültige Definition des G-BA entschieden.

Bei 75 % der Klinikärzte, welche die Definition des G-BA gewählt haben, existiert eine Ambulanz nach § 116b oder wurde eine solche beantragt. Bei Interesse kann der vollständige Fragebogen über die Homepage des Autors heruntergeladen werden (www.rheuma-dd.de). m Dr. med. Holger Schwenke Facharzt für Innere Medizin/Rheumatologie/Osteologie Praxis für Innere Medizin Rheumatologie/Osteologie (DVO) Akademische Lehrpraxis an der TU Dresden Langebrücker Str. 4, 01109 Dresden

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oder die z. B. mit hochwirksamen Immunsupressiva bzw. zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln oder Biologika behandelt werden und bei denen diese Therapie z. B. wegen hoher Toxizität oder therapiebedingter Komplikationen eine besondere Überwachung erfordert.

- Soweit eine drohende Organschädigung oder das Risiko einer vital bedrohlichen Symptomatik besteht: Vaskulitiden, Kollagenosen, Myositiden, Systemische Sklerose und mixed connective tissue disease, Purpura anaphylaktoides, allergische Vaskulitis, Purpura Schoenlein-Henoch, Kryoglobulinämie, Koagulopathie und Systemische Sarkoidose.

- Rheumatologische Erkrankungen mit Erstmanifestation im Kindesalter nach Erreichen des Erwachsenenalters.

14 Arztrecht

Trotz BGH: Bestechung bleibt für Ärzte verboten!

Mit Beschluss vom 29. März 2012 hat der Große Senat des Bundesgerichtshofes (BGH) endlich die lange Zeit umstrittene Frage geklärt, ob sich niedergelassene Vertragsärzte strafbar machen, wenn sie im Zusammenhang mit der Verordnung von Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln von der Industrie Geld oder andere Vorteile annehmen. Die Strafrichter erteilten dem eine eindeutige Absage. Dennoch bleibt Vorsicht geboten.

Vielmehr betont der BGH die freiberufliche Natur der vertragsärztlichen Tätigkeit, da der Vertragsarzt primär aufgrund der individuellen, freien Arztwahl der versicherten Person tätig wird. Ebenso wenig ist der Vertragsarzt ein Beauftragter der Krankenkassen. Insbesondere im Hinblick auf die Verordnung von Arzneimitteln betont der BGH die dazwischen geschaltete Stellung des Apothekers und der zahlreichen Vorschriften und Richtlinien. Durch diese ist der Vertragsarzt in seiner Möglichkeit für die Abgabe von Arzneimitteln so eingeschränkt, dass er nicht als Vertreter der Krankenkasse beim Zustandekommen jedes einzelnen Kaufvertrages über ein verordnetes Medikament gesehen werden kann.

Letztlich macht sich also der Vertragsarzt nicht strafbar, wenn er sich von der pharmazeutischen Industrie zu teuren Reisen einladen lässt, verordnungsbezogene Geldleistungen erhält oder hochwertige Geschenke annimmt. Jedoch untersagen sowohl das Berufsrecht wie auch das Vertragsarztrecht diese Handlungen mit teilweise drastischen Konsequenzen.

So verbietet § 32 Abs. 1 der Musterberufsordnung für Ärzte (MBO-Ä), dass Ärzte Geschenke oder andere Vorteile für sich oder Dritte fordern, wenn hierdurch der Eindruck erweckt wird, dass die Unabhängigkeit der ärztlichen Entscheidung beeinflusst wird. Gemäß § 33 MBO-Ä dürfen Ärzte von Herstellern von Arzneioder Hilfsmitteln oder Medizinprodukten oder Erbringer von Heilmittelversorgung nur dann eine Vergütung für erbrachte Leistungen verlangen, wenn diese angemessen ist. Verstöße gegen diese Bestimmungen können mit empfindlichen Geldstrafen im fünfstelligen Bereich geahndet werden.

Weit schärfer ist jedoch das Schwert des Vertragsarztrechtes. Gemäß § 73 Abs. 7 SGB V ist es Vertragsärzten nicht gestattet, sich für die Zuweisung von Versicherten ein Entgelt oder sonstige wirtschaftliche Vorteile versprechen zu lassen oder selbst zu gewähren. Darüber hinaus gilt für Vertragsärzte § 128 SGB V, der umfassend jegliche Vorteilsgewährung verbietet. So ist es Vertragsärzten untersagt, sich gegen Zuwendungen an der Durchführung der Versorgung mit Arznei-, Heil- und Hilfsmitteln zu beteiligen. Unzulässige Zuwendungen in diesem Sinne sind dabei auch die unentgeltliche oder verbilligte Überlassung von Geräten und Materialien und Durchführung von Schulungsmaßnahmen, die Stellung von Räumlichkeiten oder Personal oder die Beteiligung an den Kosten hierfür sowie Einkünfte aus Beteiligungen an Unternehmen von Leistungserbringern, die vertragsärztlich ihr Verordnungs- oder Zuweisungsverhalten selbst maßgeblich beeinflussen.

Für den Fall, dass ein Vertragsarzt gegen diese Bestimmungen verstößt, kann gegen ihn ein Disziplinarverfahren eingeleitet werden. Hier droht neben einer Geldstrafe auch das Ruhen der Zulassung bzw. bei gravierenden Verstößen sogar der Entzug der Vertragsarztzulassung. m

Somit gilt nach wie vor, dass Ärzte sich in ihrer ärztlichen Berufsausübung nicht unsachlich beeinflussen lassen dürfen. Die Zusammenarbeit mit der Industrie ist zwar grundsätzlich nicht verboten, aber immer noch sehr kritisch zu prüfen.

Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft Am Rindermarkt 3 und 4 80331 München Tel.: 089/18944320 Fax: 089/18944333 E-Mail: christian.koller@tacke-krafft.de

Kompakt

Eine Strafbarkeit würde voraussetzen, dass Vertragsärzte entweder Amtsträger oder Beauftragte der Krankenkassen sind. Die Amtsträgereigenschaft wurde jedoch mit dem Argument verneint, Vertragsärzte sind nicht dazu bestellt, im Auftrag der gesetzlichen Krankenkassen Aufgaben der öffentlichen Verwaltung wahrzunehmen.

15 Steuern

Berücksichtigung von Kinderbetreuungskosten Seit 2012 ist die Berücksichtigung von Aufwendungen für Dienstleistungen zur Betreuung eines Kindes vereinfacht worden. Für die Anerkennung derartiger Kosten kommt es nicht mehr auf die persönlichen Anspruchsvoraussetzungen der Eltern, wie z. B. Erwerbstätigkeit, Krankheit oder Behinderung an. Kinderbetreuungskosten sind nunmehr bis zur Vollendung des 14. Lebensjahres des Kindes einheitlich als Sonderausgaben abzugsfähig. Berücksichtigt werden können zwei Drittel der Aufwendungen, höchstens 4.000 Euro jährlich pro Kind.

Den Abzug geltend machen kann grundsätzlich der Elternteil, der die Aufwendungen wirtschaftlich getragen hat und in dessen Haushalt das Kind lebt. Tragen getrennt lebende Ehegatten jeweils beide entsprechende Aufwendungen, gilt jeweils der halbe Höchstbetrag, sofern von beiden keine anderweitige Aufteilung gewählt wird. Berücksichtigungsfähig sind insbesondere Aufwendungen für die Unterbringung von Kindern in Kindergärten, Kindertagesstätten, Horten oder Krippen, die Beschäftigung von Kindererziehern und -pflegern, die Beschäftigung von Hilfen im Haushalt, soweit diese Kinder betreuen, und die Beaufsichtigung von Kindern bei der Erledigung von Hausaufgaben. Für Kosten im Zusammenhang mit der Aufnahme eines Au-pairs in

der Familie kann vereinfachend ein Anteil von 50 % der Gesamtaufwendungen zugrunde gelegt werden.

Nicht begünstigt sind Aufwendungen für den Unterricht (z. B. Schulgeld, Nachhilfe), Musikunterricht, Beiträge für Sportvereine sowie Verpflegungskosten. Der Abzug von Kinderbetreuungskosten setzt voraus, dass eine Rechnung vorliegt und die Zahlung auf das Konto des Erbringers der Dienstleistung erfolgt ist. Barzahlungen werden nicht anerkannt. Als Rechnung gelten auch Arbeits-/Minijob-, Au-pair-Verträge sowie Gebührenbescheide. Sind die Voraussetzungen für den Sonderausgabenabzug dem Grunde nach erfüllt, kommt eine Berücksichtigung als Steuerermäßigung für haushaltsnahe Dienstleistungen nicht in Betracht. m

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Thema: Gründung eines MVZ Frage: Ich plane die Gründung eines MVZ, verfüge aber nur über eine Teilzulassung. Ist eine Gründung mit nur einer weiteren Zulassung möglich?

Antwort: Dies ist nach der aktuellen Rechtsprechung des BSG möglich. Wenn auch nur in einem Nebensatz hat das Bundessozialgericht in seiner Entscheidung vom 19.10.2011 (Az.: B 6 KA 23/11 R) festgestellt, dass der Erhalt des fachübergreifenden Charakters eines MVZ voraussetze, dass für jedes der Fachgebiete mindes-

tens eine halbe Arztstelle zur Verfügung stehe. Dies ergebe sich daraus, dass das Vertragsarztrecht nur zeitlich volle und hälftige Versorgungsaufträge kenne, das Vorhandensein solcher fachverschiedeRA Christian Koller ner Versorgungsaufträge aber eben auch genüge. Dies bedeutet, dass das mit einer vollen Arztstelle und einer halben Arztstelle oder aber auch mit zwei halben Arztstellen ein MVZ gegründet und betrieben werden kann. Hingegen reicht eine Viertel-Arztstelle nach der Entscheidung des BSG nicht aus. m Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

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NEU Vertragsarztrecht

Zulassungsgremien sind bei Einigkeit der Ärzte nicht zur Festlegung des Praxiswertes berechtigt Von RA Nico Gottwald, Ratajczak & Partner, Sindelfingen, www.rpmed.de

Mit Urteil vom 14. Dezember 2011 (Az: B 6 KA 39/10 R) hat das Bundessozialgericht (BSG) entschieden, dass die Zulassungsgremien nicht berechtigt sind, den Verkehrswert einer Praxis abweichend festzusetzen, wenn sich der Praxisabgeber und alle Bewerber bereits über den Kaufpreis einig sind.

In der Verhandlung vor dem Berufungsausschuss (BA) einigte sich die Klägerin mit allen Bewerbern auf einen Kaufpreis in Höhe von 40.000 Euro für ihre psychotherapeutische Praxis. Zuvor hatte sie ein Gutachten eingeholt, das den Wert ihrer Praxis mit 56.404 Euro bezifferte.

Der BA wählte jedoch keinen Bewerber aus, da er den Kaufpreis als unangemessen hoch beanstandete. Er gab selbst ein Gutachten in Auftrag, das den Praxiswert auf ca. 35.000 Euro taxierte, wovon 2.940 Euro auf den materiellen Wert entfielen. Daraufhin setzte der BA den Verkehrswert auf 2.940 Euro fest.

Ein immaterieller Wert der Praxis sei nicht festzustellen, daher könne nur der materielle Wert zum Ansatz kommen, argumentierte der BA. Nach § 103 Abs. 4 S. 7 SGB V sei es Aufgabe der Zulassungsgremien, überhöhte Kaufpreise für Praxen zu verhindern.

Das Sozialgericht wies die Klage hiergegen ab. Das Landessozialgericht verpflichtete den BA zwar zur Neubescheidung, hielt ihn aber dem Grunde nach für berechtigt, selbst eine Entscheidung über den Verkehrswert zu treffen.

Die Entscheidung Das BSG gab der Klägerin Recht. § 103 Abs. 4 Satz 7 SGB V solle lediglich verhindern, dass bei mehreren Bewerbern derjenige ausgewählt werde, der den höchsten Kaufpreis zahlen wolle. Seien sich aber alle Bewerber bereits über einen bestimmten Kaufpreis einig, bestehe keine Notwendigkeit mehr, über den Verkehrswert zu entscheiden, da der Kaufpreis dann kein Auswahlkriterium mehr sei.

RA Nico Gottwald In einer solchen Konstellation dürften die Zulassungsgremien nicht mehr von sich aus den Verkehrswert festlegen, da hier die Eigentumsrechte des Praxisabgebers und der Grundsatz der Privatautonomie zu beachten seien. m

Das Urteil des BSG stellt klar, dass ein Kaufpreisdiktat der Zulassungsgremien unzulässig ist. Es müssen sich allerdings alle Bewerber mit dem Praxisabgeber über den verlangten Kaufpreis einig sein; widerspricht diesem nur ein Bewerber, wird der Verkehrswert wieder entscheidungserheblich und muss von den Zulassungsgremien festgelegt werden. Ein Praxisabgeber sollte daher versuchen, vorab mit allen Bewerbern Einigkeit über den Kaufpreis zu erzielen und dies auch vertraglich festzuhalten.

Fazit

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Der Fall

17 IQWiG-Vorbericht

Biologika in der RA-Zweitlinientherapie: Mehr Fragen als Antworten?

Neun biologische DMARDs (Biologika, bDMARDs) für die Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen werden derzeit vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen eine grundsätzlich positive Tendenz mit Belegen, Hinweisen oder Anhaltspunkten für einen Nutzen in Bezug auf mindestens ein Zielkriterium. Nach Ansicht des IQWiG fehlen aber Langzeitdaten – was nicht zuletzt den gewählten Bewertungskriterien geschuldet sein dürfte – und belastbare Direktvergleiche von Biologika untereinander, um letztlich beurteilen zu können, welche Biologika in der Zweitlinientherapie besser oder schlechter geeignet sind.

positive Beurteilung der Biologika-Therapie Für Abatacept, Adalimumab, Certolizumab Pegol, Golimumab und Tocilizumab ließen sich dem IQWiG zufolge Belege für einen Nutzen bezüglich der Zielkriterien Remission, Symptome (z. B. Schmerzen, Schwellungen der Gelenke, Morgensteifigkeit), körperlicher Funktionsstatus und/oder Lebensqualität ableiten. Für Anakinra, Etanercept, Infliximab und Rituximab gab es zwar keine Belege, aber zumindest Anhaltspunkte oder Hinweise auf einen Vorteil in Bezug auf mindestens eines der Zielkriterien.

Bei Adalimumab, Certolizumab Pegol, Infliximab und Tocilizumab zeigten sich aber auch mindestens Anhaltspunkte für Schäden durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z. B. Infektionen oder Studienabbrüche). Für die übrigen Biologika gab es auf Basis der vorliegenden Studien keine Belege, Hinweise oder Anhaltspunkte dafür, dass sie solche Schäden oder eben keine solche Schäden mit sich bringen.

Zumindest nach Auffassung des IQWiG standen nur für Abatacept, Adalimumab und Tocilizumab vier bis fünf randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zur Verfügung, in denen die Patienten zulassungskonform be-

handelt wurden. Für die Nutzenbewertung aller übrigen Biologika standen jeweils höchstens zwei solcher RCTs zur Verfügung. Darüber hinaus fehlten aussagekräftige Direktvergleiche sowie Langzeitdaten zum Nutzen (insbesondere im Hinblick auf strukturelle Gelenkveränderungen) und Risiken, v. a. in Form langfristig auftretender Nebenwirkungen – nicht verwunderlich, da für die Ermittlung der Langzeiteffektivität und -sicherheit z. B. keine prospektiven Registerdaten herangezogen wurden und Direktvergleiche zwischen Biologika erst in jüngster Zeit durchgeführt wurden und werden.

In fast allen Studien wurden die Biologika zur Erlangung der Zulassung über meist 6-12 Monate ausschließlich gegen Placebo geprüft. Da belastbare Direktvergleiche mit anderen Biologika somit bislang zumeist fehlen, lässt sich derzeit nicht feststellen, welche der neun Biologika in der RA-Zweitlinientherapie besser oder schlechter geeignet sind. Aufgrund der positiven Effekte der Biologika sind placebokontrollierte Langzeitstudien für die vom IQWiG untersuchte Fragestellung ethisch nicht vertretbar. Das unterstreicht die Notwendigkeit von langfristigen Direktvergleichen bei der RA – die Umsetzung dieser Forderung des IQWiG in Form kontrollierter klinischer Langzeitstudien dürfte sich in der Praxis aber recht schwierig gestalten. m

Zu dem IQWiG-Vorbericht konnten bis zum 25. Juli 2012 Stellungnahmen abgegeben werden. Nach der Klärung offener Fragen in einer mündlichen Erörterung wird der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht an den G-BA weitergeleitet. Der detaillierte Vorbericht ist nachzulesen unter www.iqwig.de/index.1468.html.

Dr. Michael Lohmann Quelle: Pressemitteilung des IQWiG, 27. Juni 2012

Ausblick

Zum Zeitpunkt der Beauftragung des IQWiG im Jahr 2010 waren bereits neun Biologika in dieser Indikation zugelassen: Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab und Tocilizumab. In die Nutzenbewertung gingen 28 Studien ein, in denen jeweils zusätzlich zu Methotrextat (MTX) ein Biologikum gegen Placebo geprüft wurde. Bei 22 Studien war bei unzureichendem Ansprechen eine Therapieanpassung möglich, was vor allem in den Placebogruppen häufig erforderlich war. Auch Studienabbrüche wurden überwiegend in den Placeboarmen dokumentiert.

18 Osteologie für Rheumatologen (Teil 3)

Osteologische Therapie der Osteoporose bei rheumatoider Arthritis Der Knochen wird von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie auch der rheumatoiden Arthritis (RA), beeinflusst und verändert. Es besteht dabei eine Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Knochen (Osteoimmunologie). Daraus resultieren bei der RA drei verschiedene Knochenveränderungen: die lokale Gelenkerosion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemische Verlust an Knochenmasse und -qualität. Letzteres führt zur Osteoporose mit den klinischen Folgen wie periphere und Wirbelkörperfrakturen. Zusätzlich zu anderen Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen stellt die RA einen gesonderten Risikofaktor dar und beeinflusst die Entscheidung zur spezifischen osteologischen Therapie. Dieser Risikofaktor lässt sich durch die konsequente Behandlung der Grunderkrankung günstig beeinflussen.

Chronisch-entzündliche Erkrankungen verursachen neben lokalen entzündlichen Veränderungen im Bereich der Gelenke oder anderer Organe einen systemischen Entzündungsprozess. Diese chronischen entzündlichen Prozesse beeinflussen ganz wesentlich die Knochenhomöostase.

Osteoimmunologie Den immunologischen Prozessen liegt ein komplexes Zusammenspiel von Antigen-präsentierenden Zellen, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten zugrunde, die sich gegenseitig über Zytokine, insbesondere IL-1, IL-6, IL-17 und TNF-α, aktivieren und dadurch die synovialen Fibroblasten und Osteoblasten sowie Osteoklasten aktivieren (1, 2). Diese Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Knochen wird als Osteoimmunologie bezeichnet. Mittels RANKL, welches von aktivierten TZellen sowie Osteoblasten sezerniert wird, werden die Effekte der proinflammatorischen Zytokine auf die Osteoklasten vermittelt. RANKL wirkt aktivierend auf die Osteoklastenvorläuferzellen sowie die reifen Osteoklasten. RANKL ist intraartikulär und intraossär nachweisbar. RANKL besitzt somit eine zentrale Funktion bei der lokalen und systemischen Osteoporose sowie der Destruktion bei der RA. Proinflammatorische Zytokine hemmen die Osteoblastenfunktion auch direkt (DKK1) oder über eine vermehrte Sklerostinsekretion der Osteozyten und beeinflussen darüber negativ die Knochenneubildung (2). Insgesamt wird somit bei der RA eine vermehrte Knochenresorption sowie reduzierte Knochenformation beobachtet, was zu einer negativen Knochenbilanz führt.

Osteoporose bei rheumatoider Arthritis Drei verschiedene Formen der Knochenaffektion durch die RA bestehen; die lokale Erosion/Destruk-

Dr. med. Winfried Demary tion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemische Verlust an Knochenmasse (BMD). Die Inzidenz der Osteoporose betrug bei einer Querschnittsuntersuchung an italienischen RA-Patientinnen bei der Messung an der LWS 28,8 % und am Schenkelhals 36,2 %. Es wurde ein Zusammenhang der BMDMinderung mit niedrigem BMI, Krankheitsdauer und HAQ nachgewiesen (3). Durch eine weitere Untersuchung an Teilnehmern des Oslo-RA-Registers konnte nachgewiesen werden, dass die Häufigkeit der Osteoporose ab dem 50. Lebensjahr zunimmt und bezüglich der Ergebnisse an der LWS und am Gesamtfemur deutlich über den zu erwartenden Zahlen in der Gesamtbevölkerung liegt (4).

Der systemische BMD-Verlust tritt bei der RA bereits im frühen Krankheitsverlauf auf. Wie eine Arbeitsgruppe aus Birmingham nachweisen konnte, kommt es im ersten Jahr der Erkrankung bei einem unkontrollierten Krankheitsverlauf zu einem deutlichen BMD-Verlust; dieser betrug an der LWS 2,4 % und an der Hüfte 4,3 % (5). Dies führt dazu, dass auch bei einen relativ kurzen Krankheitsverlauf von weniger als zwei Jahren im Rahmen der BeSt-Studie 11,3 % der RA-Patienten an der LWS oder Hüfte osteoporotische BMD-Werte

19 bzw. 24,7 % an einem dieser Messpunkte osteopenische BMD-Werte aufwiesen; besonders postmenopausale Frauen waren betroffen (6).

Die die Entwicklung der Osteoporose begünstigenden Faktoren unterscheiden sich bei den verschiedenen immunologischen Erkrankungen. Bei der RA wurden als Faktoren gesichert: höheres Alter, weibliches Geschlecht, reduzierte körperliche Aktivität, Gelenkfunktionsbehinderungen, Krankheitsdauer, Entzündungsaktivität, bekannte Osteoporose, niedriger BMI und kumulative Steroiddosis. Das relative Risiko ist besonders bei langer Krankheitsdauer, niedrigem BMI und Steroidtherapie erhöht (4, 7). Die osteotropen Effekte beim Systemischen Lupus erythematodes (SLE) unterscheiden sich davon; ein erhöhtes Risiko für einen systemischen Knochenverlust besteht auch dort.

Es wurden als Risikofaktoren identifiziert: chronische Krankheitsaktivität/Organschäden, niedriger BMI und die kumulative Kortikoiddosis. Krankheitsabhängige Mechanismen des SLE sind reduzierte Mobilität, Nierenfunktionsstörung und endokrine Faktoren (Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, niedrige Androgenspiegel und Hyperprolactinämie) (8).

Bezüglich der RA scheinen besonders die radiologisch nachweisbare Erosivität und deren Progression mit einer niedrigen Knochendichte bzw. einem raschen Knochenmasseverlust einherzugehen, auch im frühen Krankheitsverlauf (9).

Die negative Folge für die betroffenen RA-Patienten ist das Auftreten osteoporosetypischer Frakturen, besonders der Wirbelkörper wie auch der Schenkelhälse.

Van Staa konnte mittels der Daten der British General Practice Research Database die neu auftretenden Frakturen bei 30.262 RA-Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von >40 Jahren erfassen und mit einer nicht an RA erkrankten Kontrollgruppe (90.783) verglei-

Abb. 1: 6.2006

chen. Die RA-Patienten wiesen ein relatives Risiko von 2,0 für Hüftfrakturen und von 2,4 für vertebrale Frakturen auf. Das relative Risiko für eine Hüftfraktur betrug bei einer Krankheitsdauer von >10 Jahren 3,4, bei einem niedrigen BMI 3,9 und bei einer Glukokortikoidtherapie 3,4 (10).

Eine longitudinale Studie der OSTRA-Gruppe, die radiologische Untersuchungen der Wirbelsäule zu Beginn des Beobachtungszeitraumes und nach fünf Jahren vornahm, konnte über fünf Jahre eine Inzidenz von 3,2 neuen nicht-vertebralen Frakturen und 3,7 neuen vertebralen Frakturen auf 100 Patienten/Jahr nachweisen. Auffällig ist bei dieser Untersuchung, dass zu Beginn der Studie 36 % der Patienten einen T-Score von <-2,5 aufwiesen und nur 15 % eine antiresorptive Therapie erhielten (11).

Die rheumatoide Arthritis hat mittlerweile als eigenständiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen in die DVO-Leitlinie 2009 und die europäische Osteoporose-Leitlinie Eingang gefunden. Das relative Risiko einer Hüftfraktur bei einer RA entspricht dabei dem relativen Risiko eines niedrigen BMI, einer peripheren Fraktur in der Anamnese oder eines Nikotinkonsums (12).

Kasuistik Die Bedeutung osteologischer Fragestellungen für den rheumatologischen Versorgungsalltag wird an der folgenden Kasuistik deutlich: Bei einer 70-jährigen Frau wird im Juni 2006 eine hochaktive seronegative RA mit einer Krankheitsdauer von zwei Monaten diagnostiziert und eine Immunsuppression mit Methotrexat (MTX) eingeleitet. Zur Überbrückung wird Prednisolon in einer initialen Dosis von 15 mg/Tag eingesetzt.

Ab Juli 2006 gelingt es nicht, die Prednisolondosis unter 5-7,5 mg/Tag zu senken. MTX wird zeitgleich →

Abb. 2: 6.2007

Abb. 3: 10.2007

20 in einer Dosis von 15-20 mg/Woche oral bzw. parenteral eingesetzt. Das CrP kann im Verlauf nicht unter 25 mg/l (Norm: <5mg/l) gesenkt werden. DXA-Messung 9/2006: L1-3: T-Score: -1,1 SD; total hip: T-Score -1,4 SD. Im Juni 2007 und Oktober 2007 treten nach Heben einer leichten Last lumbale Schmerzen auf.

Die radiologische Untersuchung ergibt nachstehende Befunde mit vertebralen Frakturen (Abb. 1-3). Ab 6/2007 erfolgte die Einleitung einer antiresorptiven Behandlung. Unter der Intensivierung der Immunsuppression wird im Weiteren eine vollständige steroidfreie Remission ohne Nachweis einer Erosion erreicht.

Seitdem sind keine neuen Frakturen eingetreten.

Osteologische Behandlung bei RA – Bedeutung der remissionsinduzierenden Immunsuppression An dem beschriebenen Beispiel wird deutlich, dass im Alltag beim einzelnen RA-Patienten oft mehrere Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen gleichzeitig vorhanden sind und in die Behandlungsplanung einbezogen werden müssen. Vorrangiges Ziel der rheumatologischen Behandlung ist es, eine rasche Remission der aktiven RA zu erreichen, um Destruktionen im Bereich der Gelenke zu verhindern. Da der ungünstige Verlauf der RA das Risiko osteoporotischer Frakturen deutlich steigert, stellt sich die Frage, ob sich durch eine besonders intensive Immunsuppression oder besondere Behandlungsstrategien dieses Risiko mindern lässt.

Randomisierte klinische Studien (RCTs) mit dem Ziel einer Frakturreduktion liegen dazu bisher nicht vor.

Allerdings weisen mehrere kleine, teils Kohortenstudien nach, dass sich unter einer intensiven Immunsuppression mittels TNF-α-Inhibitoren der Surrogatparameter Knochendichte (BMD), insbesondere im Bereich der Hüfte, verbessert oder ein weiterer BMD-Verlust verhindert wird (13, 14). Wie die Auswertung einer Subgruppe der BeSt-Studie ergab, war die Veränderung der BMD nach einem Jahr nicht abhängig von den eingesetzten immunsuppressiven Medikamenten oder der genutzten Behandlungsstrategie. Innerhalb des Untersuchungszeitraums ging die BMD im Median an der LWS um 0,8 % und an der Hüfte um 1,0 % zurück; ein Unterschied zwischen den vier Behandlungsstrategien konnte nicht nachgewiesen werden (15). Vermutlich ist das Erreichen einer Remission von Bedeutung. So konnte in einer Kohortenstudie mit Infliximab, die eine Therapieintensivierung bei einem nicht ausreichenden klinischen Ansprechen ermöglichte, nachgewiesen werden, dass bei einer guten EULAR-Response die BMD-Werte an der LWS und der Hüfte innerhalb eines Jahres anstiegen, während an-

sonsten BMD-Verluste eintraten. Signifikant war das Ergebnis allerdings nur an der Hüfte (16).

Es kann somit geschlossen werden, dass das Erreichen einer Remission bei einer RA nicht nur aus immunologischen sondern auch aus osteologischen Gründen das Behandlungsziel ist. Die dabei eingesetzten Therapieprinzipien sind offensichtlich von untergeordneter Bedeutung. Allerdings ist eine möglichst niedrige Glukokortikoiddosis anzustreben. Eine osteologische Untersuchung sollte bei allen RA-Patienten gemäß den Aufgreifkriterien der DVO-Leitlinie 2009 erfolgen.

Spezifische osteologische Therapie der Osteoporose bei RA Die Osteoklasten spielen bezüglich der erosiven Gelenkveränderungen wie auch des systemischen BMDVerlustes eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der RA. Es ergeben sich keine Unterschiede zur Bedeutung der Osteoklasten bei der primären Osteoporose.

Die DVO-Leitllinie 2009 gibt, bis auf die glukokortikoidabhängige Osteoporose, keine differentialtherapeutischen Empfehlungen zur Behandlung der sekundären Osteoporosen (17). Bislang fehlen für die Osteoporose bei RA klinische Studien mit dem harten primären Endpunkt Frakturreduktion. Allerdings wurden verschiedene solcher Studien durchgeführt, die den Surrogatparameter BMD-Veränderung zum Endpunkt haben.

Eine randomisierte kontrollierte Phase II-Studie liegt für den RANKL-Antikörper Denosumab vor. Ziel der Studie war es, den Effekt von Denosumab auf die Erosivität bei Patienten mit einer aktiven RA zu prüfen. In dieser Untersuchung über 12 Monate wurde auch die BMDVeränderung an Hüfte und LWS unter 60 und 180 mg Denosumab bestimmt. Es kam an der Hüfte zu einem BMD-Anstieg von 1,6 bzw. 1,7 % und an der LWS von 3,0 bzw. 4,0 % (18).

Für die zugelassenen Bisphosphonate liegen ähnliche klinische Untersuchungen vor. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Pamidronat über drei Jahre zeigte einen signifikanten Anstieg der BMD-Werte an der LWS und nicht-signifikant an der Hüfte (19). Eine entsprechende Untersuchung mit Alendronat über 12 Monate bestätigte diese Ergebnisse (20). Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse gibt es keinen Anlass, für die Behandlung der Osteoporose bei RA andere Therapiemaßnahmen einzusetzen, als dies die DVO-Leitlinie 2009 für die primäre Osteoporose vorsieht. Der primäre Einsatz der Bisphosphonate sowie auch von Denosumab ist aufgrund der Wirkung auf die Osteoklasten vorzuziehen.

21

Abschließende Bemerkungen Im rheumatologischen Versorgungsalltag ist ein besonderes Augenmerk für das Osteoporoserisiko der Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, nicht nur der rheumatoiden Arthritis, notwendig.

Bereits im frühen Krankheitsverlauf kommt es zu einem raschen BMD-Verlust. Dies macht, wie beim Einsatz von Glukokortikoiden, eine frühzeitige Abklärung der osteologischen Situation und gegebenenfalls den

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frühzeitigen Einsatz einer antiresorptiven Therapie erforderlich. Eine konsequente Entzündungshemmung mit dem Ziel des Erreichens einer Remission ist, nicht nur aus rheumatologischen, sondern auch aus osteologischen Gründen anzustreben. m Dr. med. Winfried Demary Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Osteologie Bahnhofsplatz 5 31134 Hildesheim

arthritis. Osteoporos Int 2011; 22: 2413-2419 12. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19: 399-428 13. Wijbrandts CA, Klaasen R, Dijkgraaf MGW, Gerlag DM et al. Bone mineral density in rheumatoid arthritis patients 1 year after adalimumab therapy: arrest of bone loss. Ann Rheum Dis 2009; 68: 373-376 14. Haugeberg G, Conaghan PG, Quinn M, Emery P. Bone loss in patients with active early rheumatoid arthritis: infliximab and methotrexate compared with methotrexate treatment alone. Explorative analysis from a 12-month randomised, double-blind, placebocontrolled study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1898-1901 15. Güler-Yüksel M, Bijsterbosch J, Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouwstra JK et al. Changes in bone mineral density in patients with recent onset, active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67: 823-828 16. Vis M, Havaardsholm EA, Haugeberg G, Uhlig T et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NFkB ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1495-1499 17. DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen. Osteologie 2009; 18: 304-328 18. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1299-1309 19. Eggelmeijer F, Papapoulos SE, van Paassen HC, Dijkmans BA et al. Increased bone mass with pamidronate treatment in rheumatoid arthritis. Results of a three-year randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum 1996; 39: 396-402 20. Lems WF, Lodder MC, Lips P, Bijlsma JW et al. Positive effect of alendronate on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with rheumatoid arthritis on chronic treatment with lowdose prednisone: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Osteoporos Int 2006; 17: 716-723

EULAR 2012 – Berlin

22 Rheumatoide Arthritis

Mit ADACTA und AMPLE erstmals Head-to-Head-Vergleiche zwischen Biologika möglich Den Höhepunkt des EULAR-Kongresses wohl nicht nur in Sachen Rheumatoide Arthritis (RA) bildete die Präsentation zweier direkter Vergleichsstudien zwischen zwei Biologika, die Erkenntnisse zum zukünftigen evidenzbasierten Therapiemanagement in verschiedenen Behandlungssituationen liefern. Laut Registerdaten ist bei etwa 30 % der RA-Patienten eine biologische Monotherapie erforderlich. In der ADACTA-Studie erwies sich in diesem Setting der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab bei Patienten mit Methotrexat (MTX)-Intoleranz oder -Ineffektivität dem TNF-Blocker Adalimumab in puncto DAS28-Remission und ACR-Ansprechen als signifikant überlegen (EULAR 2012, LB0003). Bei Patienten mit unzureichendem MTX-Ansprechen zeigte die AMPLE-Studie, dass in Kombination mit MTX der T-Zell-Kostimulationsmodulator Abatacept hinsichtlich ACR-Ansprechen und radiologischer Progression vergleichbar wirksam war wie Adalimumab (EULAR 2012, OP0022).

Im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session stellte Studienleiter Prof. Dr. Cem Gabay, Genf (Schweiz), die Ergebnisse der 24-wöchigen multizentrischen, randomisierten und doppelblinden Phase IIIb ADACTA (Adalimumab Actemra)-Studie vor, in der bei 325 Patienten (ITT-Population) mit aktiver RA (DAS28 >5,1) direkt eine Monotherapie (plus Placebo) mit Tocilizumab (8 mg/kg i.v. alle vier Wochen, n=163) mit einer Monotherapie (wiederum plus Placebo) mit Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen, n=162) verglichen wurde. Tocilizumab war bereits in Studien als Monotherapie geprüft worden und hatte in der AMBITION-Studie als bislang einziges Biologikum in Monotherapie eine Überlegenheit gegenüber MTX gezeigt. Bislang lag jedoch noch keine Head-to-head-Studie mit einem zumeist nach DMARD-Versagen primär eingesetzten TNF-Inhibitor wie Adalimumab vor.

ADACTA-Studie: Remission und niedrige Krankheitsaktivität Tocilizumab p<0,0001 60

Patienten (%)

50 40

10 0

p=0,039

51,5

p=0,0003

47,9

39,9

Wichtige Erkenntnisse hierzu lieferte nun die auf das Zeigen einer Überlegenheit von Tocilizumab angelegte ADACTA-Studie. Die Ausgangswerte in der Tocilizumab- und Adalimumab-Gruppen waren hinsichtlich des durchschnittlichen Alters (54,4 vs. 53,3 Jahre), der Krankheitsdauer (7,3 vs. 6,3 Jahre) und der Krankheitsaktivität gemäß DAS28 mit 6,72 vs. 6,76 vergleichbar. In ADACTA zeigte sich nun bei Patienten, bei denen MTX infolge Ineffektivität oder Intoleranz nicht eingesetzt werden konnte, dass Tocilizumab beim primären Endpunkt, der durchschnittlichen Reduktion des DAS28 von Baseline bis Woche 24, mit -3,3 vs. -1,8 Punkten gegenüber Adalimumab signifikant überlegen war (p<0,0001). Weitere signifikante Vorteile zugunsten des IL-6-Rezeptorblockers wurden nach 24 Wochen auch beim Erreichen einer DAS28Remission ≤2,6 (39,9 vs. 10,5 %, p<0,0001), einer niedrigen Krankheitsaktivität gemäß einem DAS28 ≤3,2 (51,5 vs. 19,8 %, p<0,0001) (Abb. 1) und dem ACR20- (65,0 vs. 49,4 %), ACR50- (47,2 vs. 27,8 %) und ACR70-Ansprechen (32,5 vs. 17,9 %) verzeichnet (je p<0,01), betonte Gabay.

29,0

30 20

p<0,0001

Adalimumab

ADACTA: Tocilizumabgegenüber AdalimumabMonotherapie überlegen

19,8 10,5

17,2 9,3

DAS28-Remission Low-DAS28 CDAI-Remission CDAI-Remission +

≤2,6 >2,6-3,2 ≤2,8 Low-CDAI ≤10

Abb. 1: Signifikante Überlegenheit von Tocilizumab- vs. Adalimumab-Monotherapie bei Remission und niedriger Krankheitsaktivität gemäß DAS28 und CDAI nach 24 Wochen

Dass diese positiven Ergebnisse in puncto DAS28 nicht alleine durch die stärkere CRP-Reduktion erklärbar sind, zeigte eine Post hoc-Analyse, in der Tocilizumab auch bei der nicht vom CRP getriebenen CDAI-Remission (17,2 vs. 9,3 %, p=0,039) als auch niedriger Krankheitsaktivität plus Remission im CDAI (47,9 vs.

29,0 %, p=0,0003) signifikant besser abschnitt als der TNF-Inhibitor (Abb. 1). Zugunsten von Tocilizumab wurden laut Gabay auch Unterschiede beim Swollen

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23 und Tender Joint Count (SJC/TJC), der Blutsenkung (BSG) und im Patient Global Assessment (PGA) dokumentiert, wenngleich diese keine statistische Signifikanz erreichten. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in beiden Therapiearmen vergleichbar (82,1 vs.

82,7 %), ebenso die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (11,7 vs. 9,9 %) und schwerer Infektionen (je 3,1 %) – es wurden jeweils keine neuen Sicherheitssignale gesehen. In beiden Armen zeigten sich Laborwertveränderungen wie ein Anstieg des LDL-Cholesterins und Neutrophilen-Reduktion, wobei diese unter der Tocilizumab-Monotherapie etwas häufiger auftraten. Zwei Todesfälle im Tocilizumab-Arm, einer davon aufgrund einer Drogenüberdosis, können nach Gabay nicht der Studienmedikation zugeordnet werden.

Im Zusammenspiel mit der ACT-RAY-Studie, in der nach MTX-Versagen Tocilizumab alleine und in Kombination mit MTX nach 52 Wochen vergleichbar wirksam war (EULAR 2012, THU0093), eröffnet ADACTA neue Perspektiven. Zunächst gilt dies aber für jene ca. 30 % Patienten, die zwingend einer Biologika-Monotherapie bedürfen. In dieser Situation hat Tocilizumab eine eindeutige Überlegenheit gegenüber dem TNF-Inhibitor demonstriert, die heute zumeist noch als erstes Biologikum zum Einsatz kommen. Dies dürfte sich für die Monotherapie-Situation bald ändern, wobei Gabay anmerkte, dass auch hier noch Head-to-head-Langzeitdaten und vor allem solche zur radiologischen Progression wünschenswert sind. Nach inadäquatem MTX-Ansprechen erscheint den ACT-RAY-Daten zufolge eine Tocilizumab-Monotherapie zwar ähnlich effektiv wie die Kombination mit MTX, jedoch wird hier noch genauer zu charakterisieren sein, für welche Patienten eine Tocilizumab-Monotherapie tatsächlich ausreichend ist. Die meisten Rheumatologen dürften wohl Patienten, die gut auf eine Tocilizumab/MTX-Kombination eingestellt sind und diese vertragen, auf dieser Therapie weiterlaufen lassen.

Nach 12 Monaten erreichten unter Abatacept 64,8 vs. 63,4 % unter Adalimumab den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen, mit einer Differenz von 1,8 % wurde wie geplant die Nicht-Unterlegenheit von Abatacept gegenüber Adalimumab demonstriert, so Schiff. Bereits nach vier Wochen hatten 42,5 bzw.

47,6 % der Patienten eine ACR20-Response erreicht.

Nach einem Jahr zeigten sich unter Abatacept und Adalimumab zudem vergleichbare ACR50- (46,2 vs.

46,0 %) und ACR70-Ansprechraten (29,2 vs. 26,2 %) (Abb. 2). Auch die Rate der radiologischen NichtProgression war nicht signifikant verschieden (durchschnittliche Änderung im modifizierten Total SharpScore, mTSS 0,58 vs. 0,38). In puncto Sicherheit traten in beiden Armen über ein Jahr hinweg keine neuen Signale auf, auch in dieser Hinsicht waren beide Biologika vergleichbar. Vorteile für Abatacept zeigten sich jedoch in einer geringeren Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen (3,5 vs. 6,1 %) und signifikant weniger Reaktionen an der Injektionsstelle (3,8 vs. 9,1 %, p=0,006), betonte Schiff.

Gemäß den aktuellen Leitlinien wird bei unzureichender Krankheitskontrolle unter MTX auf ein Biologikum eskaliert, in der Regel einen TNF-Blocker. Die wichtigste Erkenntnis aus der AMPLE-Studie für die klinische Praxis ist nach Schiff, dass basierend auf den Studiendaten Abatacept eine ebenso wirksame und sichere Alternative zu den bislang in dieser Situation üblichen TNF-Inhibitoren wie Adalimumab darstellt. Letztlich bestätigen die AMPLE-Daten zudem in einem praxistypischen Patientengut mit inadäquatem MTX-Ansprechen frühere Ergebnisse der ATTEST-Studie, in der Abatacept eine mit Infliximab vergleichbare Wirksamkeit bei tendenziell etwas besserer Verträglichkeit gezeigt hatte. m Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 60, 152

AMPLE-Studie: ACR-Ansprechraten

AMPLE: In Kombination mit MTX Abatacept und Adalimumab vergleichbar effektiv

70

Adalimumab p=n.s.

p=n.s.

64,8 63,4

60 Patienten (%)

Ein weiteres Highlight war die von Prof. Dr. Michael Schiff, Denver (USA), vorgestellte 24-monatige randomisierte, verblindete Phase IIIb AMPLE (Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naive RA Subjects With Background Methotrexate)-Studie mit 646 Biologika-naïven Patienten mit aktiver RA (mittlerer DAS28-CRP 5,5 und Krankheitsdauer je ca. 1,8 Jahre) und unzureichendem Ansprechen auf MTX. In AMPLE erfolgte jeweils in Kombination mit MTX ein direkter Vergleich von Abatacept (125 mg s.c. wöchentlich) und Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen).

Abatacept p=n.s.

50 40 30

46,2 46,0 29,2

26,2

20 10 0

ACR20-Ansprechen ACR50-Ansprechen ACR70-Ansprechen

Abb. 2: Nicht-Unterlegenheit von Abatacept vs. Adalimumab (jeweils plus MTX) beim ACR20/50/70-Ansprechen nach 12 Monaten

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24 Rheumatoide Arthritis

Treat-to-Target-Konzept überzeugt langfristig Die in der multizentrischen, randomisierten „Behandel Strategieën trial“ (BeSt)-Studie mit vier konsequenten Treat-to-target-Strategien erreichten Behandlungserfolge konnten auch im achtjährigen Follow-up aufrechterhalten werden, berichtete Dr. Marianne van den Broek, Leiden (Niederlande), auf dem EULAR-Kongress in Berlin. Auch nach diesem langen Zeitraum zeigte sich, dass 79 % der Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität aufwiesen und sich, obwohl „nur“ auf letzteres Ziel ausgelegt, sogar 52 % in einer stabilen Remission befanden (EULAR 2012, OP0154).

In die BeSt-Studie waren 508 Patienten mit früher RA eingeschlossen und auf vier unterschiedliche Treat-totarget-Strategien, eine 1) sequentielle Monotherapie, 2) Step-up-Kombinationstherapie, 3) initiale Kombinationstherapie mit Prednison und 4) initiale Kombinationstherapie mit Infliximab randomisiert worden.

Alle Behandlungsarme waren auf eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS ≤2,4) ausgerichtet mit dreimonatlicher Kontrolle und Eskalation bei einem DAS ≥2,4, Reduktion auf eine Erhaltungsdosis (Methotrexat (MTX)- oder Sulfasalazin-Monotherapie) bei einem DAS ≤2,4 für ≥6 Monate oder – ab dem dritten Jahr – einem Absetzen der Medikation bei Erreichen einer stabilen Remission (DAS ≤1,6) für ≥6 Monate.

Remission mit einer medianen bzw. mittleren Remissionsdauer von 45 bzw. 39 Monaten.

8-Jahres-Daten präsentiert

Dieses in puncto Remission, Funktionalität und radiologischer Progression überzeugende Ergebnis bestätigt die Bedeutung und vor allem den langfristigen, über acht Jahre anhaltenden Erfolg der Treat-to-target-Behandlungsstrategie, die zu Recht auch ein Kernelement der EULAR-Empfehlungen zum Management von RAPatienten ist, so van den Broek. Eine weitere wichtige Erkenntnis: Durch ein frühzeitiges Treat-to-target-Protokoll ist für fast 20 % der Patienten eine länger andauernde, medikamentenfreie Remission erreichbar. m

Nach 12 Monaten hatten die Patienten der zwei initialen Kombinationsgruppen eine frühere Verbesserung der Krankheitsaktivität und Funktionalität (im HAQ) sowie eine geringere radiologische Progression gemäß dem Sharp/van der Heijde (SHS)-Score als die beiden ursprünglichen Monotherapiegruppen gezeigt, erinnerte van den Broek. Im Follow-up nach acht Jahren befanden sich (je nach initialem Behandlungsarm) zwischen 15 und 19 % der noch in der Studie verbliebenen 347 Patienten in einer medikamentenfreien

In der gesamten Studienpopulation war die radiologische Progression auch langfristig auf einem sehr niedrigen Niveau. Auch die im ersten Jahr erreichte Verbesserung im HAQ – wie im SHS-Score in Jahr 1 und 2 stärker ausgeprägt in den beiden ursprünglichen Kombinationsarmen – wurde im zeitlichen Verlauf aufrechterhalten. Trotz der anfänglich substantiellen Unterschiede im Outcome zeigte sich weder beim DAS28, dem HAQ oder SHS-Score nach acht Jahren ein signifikanter Unterschied zwischen den vier ursprünglichen Therapiegruppen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 106

Neue Erkenntnisse zu ACPA-Positivität Dass bei Rheumatoider Arthritis (RA) die Bildung von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA) und insbesondere zu citrulliniertem Vimentin direkt einen Knochenverlust induziert und somit einen neuen Link zwischen adaptivem Immunsystem und Knochen darstellt, zeigte eine experimentelle Studie von Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, und Kollegen. Dies erklärt zudem, warum ACPA-Antikörper zu einem schwereren Krankheitsverlauf bei RA führen (EULAR 2012, OP0019).

Bei RA-Patienten zählt die ACPA-Positivität zu den stärksten Prädiktoren für eine progrediente Knochendestruktion. Daher war vermutet worden, dass die ACPA-Antikörper direkt den Knochenmetabolismus beeinflussen können. Die jetzt präsentierten Studi-

endaten belegen eine starke Assoziation zwischen ACPA-Antikörpern und Biomarkern für die Osteoklasten-bedingte Knochenresorption im Serum von RAPatienten. Überdies zeigten die Forscher, dass menschliche Osteoklasten Enzyme wie PAD2 exprimieren, die

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25 zur Proteincitrullinierung führen. Insbesondere wurde eine spezifische induzierbare N-terminale Citrullinierung von Vimentin während der Osteoklastendifferenzierung gefunden. Humane Autoantikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV) banden nicht nur auf Osteoklasten, sondern führten auch zu einer Induktion der Osteoklastogenese und Aktivierung der Knochenresorption.

Daraus ergeben sich wichtige Schlussfolgerungen für die rheumatologische Praxis. So sollte stets berücksichtigt werden, dass ACPA-positive RA-Patienten ein er-

höhtes Risiko für Knochenabbau haben, der besonders früh im Krankheitsverlauf und sogar vor der Erstmanifestation der RA auftreten kann. Daher sollten bei diesen Patienten strukturelle Knochenschädigungen und die Knochendichte besonders engmaschig kontrolliert werden. Gerade bei ACPA-positiven Patienten kommt es zudem entscheidend darauf an, durch eine frühe, aggressive Treat-to-target-Therapie rasch die Entzündungsaktivität und damit einen zusätzlichen Risikofaktor für den Knochenabbau zu senken. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 59

RABBIT-Score prädiziert das Infektionsrisiko Eine Forschergruppe um Prof. Dr. Angela Zink, Dr. Joachim Listing und Dr. Anja Strangfeld vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin hat basierend auf Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT einen Score entwickelt und validiert, mit dem mit hoher Vorhersagekraft das Infektionsrisiko von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) bestimmt werden kann (EULAR 2012, OP0144).

Der RABBIT-Risikoscore errechnet das Risiko für eine schwerwiegende Infektion bei RA-Patienten, die entweder mit einem TNF-Inhibitor oder konventionellen DMARDs behandelt werden. Die nun vorgestellte Studie stützt sich auf Daten von 2.603 Patienten, die zwischen 2009 und 2011 initial mit einem Anti-TNF (n=1.327) oder DMARDs (n=1.276) in das RABBIT-Register aufgenommen wurden. Mit Hilfe des Risikoscores wurde für jeden Patienten die Wahrscheinlichkeit einer schweren Infektion auf Basis des individuellen Risikoprofils berechnet. Die gefundenen Ergebnisse validieren den Score zur Identifizierung von RA-Patienten, die ein hohes Risiko für eine schwerwiegende Infektion unter TNF-Inhibitoren oder DMARDs aufweisen, so Zink.

Zwischen der beobachteten und berechneten Rate schwerer Infektionen gab es eine hohe Übereinstimmung. Für alle mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten betrug die erwartete Anzahl schwerwiegender Infektionen 3,0 je 100 Patientenjahre (PJ), die tatsächliche lag bei 3,2. Für die mit DMARDs behandelten Patienten betrug die erwartete Anzahl schwerer Infek-

tionen 1,5, die tatsächliche Anzahl 1,3 je pro 100 PJ. Bei Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren und gleichzeitiger Therapie mit Glukokortikoiden ≥7,5 mg/ Tag war das errechnete Risiko unter TNF-Inhibitoren 10 Infektionen je 100 PJ, tatsächlich waren es 9,4. Unter DMARDs betrugen die erwarteten und beobachteten Werte 5,0 und 7,9.

Vor dem Hintergrund des individuellen Infektionsrisikos, das sich aus Komorbiditäten, Alter, Anamnese, früheren Infektionen und aktueller Therapie ergibt, können mit dem Score die Risiken von Therapien gegeneinander abgewogen werden. So können TNF-Inhibitoren, die per se zu einer leichten Risikoerhöhung führen, günstiger sein als eine DMARD-Therapie, wenn hierdurch weniger Glukokortikoide gegeben werden müssen. Müssen TNF-Inhibitoren mit höher dosierten Glukokortikoiden kombiniert werden, kann jedoch vor allem bei zusätzlichen Risikofaktoren ein sehr hohes Infektionsrisiko entstehen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 102

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26 Rheumatoide Arthritis

„Near Remission” gute Alternative zu ACR/EULAR-Kriterien Dass die auf dem letzten ACR-Kongress erstmals präsentierte Definition einer lediglich auf SJC/TJC und Akut-Phase-Reaktanten, aber nicht dem PGA basierenden „Near Remission” bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) den Krankheitsstatus nach drei Jahren ebenso gut vorhersagt wie die von ACR und EULAR entwickelten Remissionskriterien, zeigen von Prof. Dr. Laure Gossec, Paris (Frankreich), vorgestellte Daten der französischen ESPOIR-Früharthritiskohorte (EULAR 2012, OP0003).

Die im Jahr 2011 von ACR/EULAR vorgeschlagene Boolesche Remissionsdefinition der frühen RA verlangt nach sowohl sechs als auch zwölf Monaten einen SJC und TJC ≤1, CRP ≤1 mg/dl und PGA ≤1 (Ann Rheum Dis 2011; 70: 404-413). Kritisch wurde von vielen Rheumatologen von Beginn an gesehen, dass der PGA einen limitierenden Faktor darstellt und entsprechend wurde Ende letzten Jahres die „Near Remission“-Definition ohne PGA als alternatives Kriterium vorgestellt (ACR 2011, Abstr. #2459).

Der Frage, ob bei Patienten in „Near Remission“ durch das Weglassen des PGA relevante Informationen zur Prädiktion des Krankheitsverlaufs verloren gehen und ob die Fatigue zusätzliche Hinweise auf eine radiologische Gelenkprogression nach drei Jahren liefern würde, widmeten sich Gossec und Kollegen anhand von Daten der ESPOIR-Kohorte. Zu Monat 6 und 12 erfolgte ein direkter Vergleich des prädiktiven Werts der ACR/EULAR-Remissionskriterien, des Kriteriums „Near Remission“ (im Gegensatz zu den ACR/EULARKriterien ohne PGA) und der Fatigue-Remission, bei der die von Patienten berichtete Fatigue den PGA ersetzt. Von 776 Patienten mit früher RA erfüllten 57 (7,4 %) die ACR/EULAR-Remissionskriterien nach

sechs und zwölf Monaten, 145 Patienten (18,7 %) erreichten eine „Near Remission“ und 24 (3,1 %) die Fatigue-Remission. Die Übereinstimmung zwischen der ACR/EULAR-Remission und den anderen Definitionen war mit kappa 0,51 bzw. 0,39 moderat. Die Prädiktion der radiologischen Progression – definiert als Veränderung des Total Sharp/van der Heijde-Scores ab Baseline bis Jahr 3 – war für alle Remissionsdefinitionen vergleichbar. Jedoch ergab sich die stärkste Assoziation zwischen Gelenkprogression und Remission für die ACR/EULAR-Remission und „Near Remission“, wobei SJC/TJC und Akut-Phase-Reaktanten aus der „Near Remission“ letztlich als die einzigen tatsächlich prädiktiven Variablen identifiziert wurden.

Im Ergebnis wird bei früher RA somit eine „Near Remission“ weitaus häufiger als die ACR/EULARRemission erreicht, ohne dass bei der Prädiktion der radiologischen Progression nach drei Jahren relevante Unterschiede zu verzeichnen waren. Die „Near Remission“ könnte somit ein valides und womöglich auch ausreichendes Outcome-Kriterium bei früher Arthritis sein, so abschließend Gossec. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 53

Trotz klinischer Remission oft aktive Synovitis Dass auch bei den die DAS28- oder neuen ACR/EULAR-Remissionskriterien erfüllenden RA-Patienten dennoch eine Synovitis persistieren kann, ist zwar bereits zuvor belegt worden, wurde jetzt aber von Schweizer Rheumatologen um Dr. Pascal Zufferey, Lausanne, anhand von „Real life“-Daten aus der großen Swiss Clinical Quality Management (SCQM)-Kohorte überzeugend bestätigt (EULAR 2012, OP0275).

Nachdem das bisherige Remissionskriterium eines DAS28 ≤2,6 als nicht stringent genug erachtet wurde, schlugen EULAR und ACR gemeinsam eine neue Definition für die klinische Remission bei RA vor. Die „Swiss Sonography in Arthritis and Rheumatism (SONAR)”-Gruppe hatte bereits zuvor den standardisierten Ultraschall

(US)-basierten SONAR-Score für RA unter Verwendung der OMERACT-Kriterien für Synovitis entwickelt, der die semi-quantitative B-Mode und Doppler-Evaluation von 22 Gelenken (Grad 0-3, max. 66 Punkte) einschließt, und seit 2009 routinemäßig in der landesweiten SCQM RA-Kohorte mit 5.000 Patienten erfasst wird.

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27 Anhand der SCQM-Daten wurden sowohl die DAS- als auch ACR/EULAR-Remissionskriterien unter Praxisbedingungen getestet und mit der am US-basierten SONARScore orientierten Remissionsdefinition verglichen. Von 362 mittels DAS klassifizierten Patienten befanden sich 33 % in Remission, von den gemäß den ACR/EULARKriterien bewerteten Patienten waren 17 % in Remission. Diese beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht in puncto Alter, Geschlecht, RF-Positivität und Krankheitsdauer, auch bestanden zunächst noch keine signifikanten Differenzen im B-Mode oder Doppler.

Wurde jedoch im B-Mode ein Cut-off-Wert von >8 im SONAR-Score für eine signifikante Synovitis angelegt, zeigte sich eine solche bei 38,6 % der Patienten in DAS28-Remission und 37,9 % jener Patienten mit

ACR/EULAR-Remission. Überdies war die mittlere Anzahl von Gelenken mit Synovitis im B-Mode (Grad ≥2) signifikant höher bei den gemäß beiden Kriterien als in Remission eingestuften Patienten im Vergleich zu einer gematchten Kontrollgruppe.

Damit persistiert die Synovitis bei mindestens einem Drittel der sich nach den derzeitigen Kriterien in „Remission“, aber tatsächlich nur in einem Stadium niedriger Krankheitsaktivität befindenden Patienten, folgerte Zufferey. Womöglich müssen in Zukunft für die Definition einer klinischen Remission doch auch bildgegebende Parameter stärker berücksichtigt werden, um hierüber gesicherte Aussagen zu treffen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 149

Frühere Diagnose mit neuen ACR/EULARKlassifikationskriterien Die im Jahr 2010 vorgestellten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für die RA scheinen im Vergleich zu den alten ACR-Kriterien von 1987 für die frühe Identifikation von Patienten tatsächlich besser geeignet zu sein, jedoch ist gemäß einer von Dr. Jenny Humphreys, Manchester (Großbritannien), vorgestellten Analyse des Norfolk Arthritis Registers zu beachten, dass mit den beiden Kriterien verschiedene Patientengruppen identifiziert werden (EULAR 2012, OP0131).

Bei der Analyse von 260 Patienten ≥16 Jahre mit Symptomen einer frühen inflammatorischen Arthritis, die zwischen 1990 und 1995 in die Primärversorgungs-basierte Inzeptionskohorte des Norfolk Arthritis Registers (NOAR) eingeschlossen wurden, zeigte sich, dass bei Anlegen der 2010er-Kriterien bereits zu Baseline ähnlich viele Patienten mit früher RA identifiziert wurden, wie mit den 1987er-Kriterien über fünf Jahre hinweg.

Die Inzidenzraten für RA betrugen gemäß den 2010erKriterien zu Baseline 53,9 Fälle pro 100.000 Personen für Frauen und 24,5/100.000 für Männer – vergleichbar den kumulativen 5-Jahres-Inzidenzraten von 55,7 Fällen für Frauen und 26,5 für Männer nach den 1987erKriterien, erläuterte Humphreys. Damit erlauben die neuen Klassifikationskriterien eine raschere Erkennung von RA-Patienten gerade in der Primärversorgung, denn mit den alten Kriterien wurden zu Baseline nur 44 Fälle pro 100.000 Personen für Frauen mit RA und nur 19 solcher Fälle bei Männern identifiziert.

Dennoch gilt es nach Humphrey zu beachten, dass die durch die jeweiligen Kriterien identifizierten Patienten durchaus Unterschiede aufwiesen. So erfüllten 4 % der kumulativ über fünf Jahre die ACR-Kriterien von 1987 erfüllenden RA-Patienten niemals die ACR/

EULAR-Klassifikationskriterien und umgekehrt wären 14 % der die neuen Kriterien erfüllenden Patienten nicht von den 1987er-Kriterien erfasst worden. Jene Fälle, die nur nach den alten, nicht aber nach den neuen Kriterien als RA klassifiziert wurden, hatten eine größere Beteiligung der Handgelenke, symmetrische Arthritis und Morgensteifigkeit als jene, die entweder beide oder nur die neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien erfüllten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 97

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28 Rheumatoide Arthritis

Morgensteifigkeit beeinträchtigt das Arbeitsleben und fördert die Frühberentung Derzeit fokussiert sich die Rheumatologie vorrangig auf das Erreichen einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA). Etwas in den Hintergrund gedrängt sind hierbei patientenrelevante Parameter (PROs) wie die oftmals unterschätzte Morgensteifigkeit. Letztere beeinträchtigt laut Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin, und Prof. Dr. Risto Tuominen, Turku (Finnland), nicht nur massiv die Arbeitsfähigkeit, sondern ist auch einer der wichtigsten Faktoren für eine vorzeitige Berentung – so die Ergebnisse aus einem großen europäischen Survey (EULAR 2012, OP0136; FRI0442).

Neue Erkenntnisse aus europäischem Survey In dem aktuell telefonisch anhand eines strukturierten Fragebogens durchgeführten Survey wurden RA-Patienten (ab 18 Jahre bis zum Rentenalter) mit einer Krankheitsdauer über sechs Monate und Morgensteifigkeit aus 11 europäischen Ländern, i. e. Belgien, Dänemark, Deutschland, Finnland, Frankreich, Großbritannien, Italien, Norwegen, Polen, Schweden und Spanien, zu ihren Arbeits- und Lebensbedingungen befragt. Aus jedem Land waren ca. 100 Patienten auswertbar, nur aus Norwegen kamen lediglich 55 Rückläufer.

Die Mehrzahl der Befragten (84 %) hatte eine etablierte RA (≥2 Jahre), nur 16 % eine frühe RA. Obgleich der jeweilige Altersbereich der Patienten aus den verschiedenen Ländern vergleichbar war (31 % <45 Jahre; 32 % 46-55 Jahre; 37 % >55 Jahre), variierte der Anteil der noch arbeitenden Befragten ganz erheblich von 38 % in Norwegen bis zu 63 % in Italien, so Buttgereit. Von den 534 noch im Berufsleben stehenden Teilnehmern (50 %), arbeiteten 314 (59 %) Vollzeit, 129 (24 %) Teilzeit, 47 (9 %) waren selbständig, 24 (4 %) Studenten und 20 (4 %) hatten eine Teilzeitruhestandsregelung.

Offenkundig war der erhebliche Einfluss der Morgensteifigkeit auf die Anwesenheit am Arbeitsplatz und die Arbeitsleistung: 15 % der arbeitenden Patien-

ten mussten sich direkt aufgrund Morgensteifigkeit im Schnitt 4,5 Tage des vorangegangenen Monats freinehmen, über ein im Mittel um 2,2 Stunden zu spätes Eintreffen am Arbeitsplatz berichteten 33 %.

Bei 77 % resultierte dies daraus, dass mehr Zeit benötigt wurde, sich morgens fertig zu machen, bei 38 % waren es Probleme beim Anziehen. Fast die Hälfte der Befragten (47 %) erklärten, dass die Morgensteifigkeit einen negativen Einfluss auf ihre Arbeitsleitung für im Mittel 8,8 Stunden pro Woche hatte.

Während dieser Stunden konnten die Betroffenen nur ca. 59 % ihres üblichen Arbeitspensums bewältigen.

Die Survey-Ergebnisse zu den bereits aus dem Arbeitsleben ausgeschiedenen Befragten wurden in einem separaten Poster vorgestellt. Demzufolge ist für 71 % der berenteten oder Teilzeit-berenteten Teilnehmer die Morgensteifigkeit der am häufigsten genannte Grund für eine vorzeitige Berentung. m

Die mit RA assoziierte Morgensteifigkeit hat einen tiefgreifenden negativen Einfluss auf das Leben der Betroffenen, reduziert erheblich ihre Arbeitsleistung und ist einer der wichtigsten Gründe für ein vorzeitiges Ausscheiden aus dem Arbeitsleben. Dennoch wird dieser relevante PRO-Parameter in seiner Bedeutung von vielen Rheumatologen nicht ausreichend wahrgenommen und bei der Therapieentscheidung berücksichtigt, betonte Buttgereit. In Anbetracht der Tatsache, dass alle Befragten angaben, mindestens dreimal pro Woche unter Morgensteifigkeit zu leiden, gibt es hier noch viel Raum zur Verbesserung dieser Situation.

Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 99, 463

Kompakt

Schon eine frühere Untersuchung hatte gezeigt, dass fast 50 % der im Arbeitsleben stehenden RA-Patienten berichten, dass die Morgensteifigkeit ihre Arbeitsleistung in erheblichem Maße und zwar um etwa ein Drittel reduziert. Bekannt ist auch, dass Morgensteifigkeit mit einem erhöhten Risiko für Frühberentung assoziiert ist – mit allen negativen ökonomischen und sozialen Konsequenzen.

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29 Rheumatoide Arthritis

Neuer IL-20-Antikörper getestet Dass auch Interleukin-20 (IL-20) bei Rheumatoider Arthritis (RA) ein interessantes Therapietarget darstellt, verdeutlichen die von Prof. Dr. Ladislav Šenolt, Prag (Tschechien), im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session vorgestellten Ergebnisse einer europäischen Phase IIa-Studie mit 67 RA-Patienten zu dem monoklonalen IL-20-Antikörper NNC0109-0012 (EULAR 2012, LB0004).

In der 12-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Studie mit einer Nachbeobachtung bis Woche 25 wurden die Patienten mit aktiver RA zusätzlich zu Methotrexat (MTX) 2:1 auf NNC0109-0012 (3 mg/kg s.c. pro Woche für 12 Wochen) oder Placebo randomisiert. Die Patienten waren im Mittel 51 Jahre alt mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von sieben Jahren, einem DAS28-CRP von 6,0 und TJC bzw. SJC von 17 respektive 13.

kanter Nutzen gesehen wurde, sagte Šenolt. Beim ACR20/50/70-Ansprechen zeigte sich wiederum für die seropositiven RA-Patienten ein signifikanter Vorteil zugunsten des neuen IL-20-Antikörpers mit 48,9 vs.

31,8 % (p=0,004) für den ACR20, 35,6 vs. 13,6 % (p =0,029) für den ACR50 und 24,4 vs. 4,5 % (p=0,047) für den ACR70 – zu beachten ist jedoch die insgesamt nur geringe Patientenzahl, die nur begrenzte Aussagen zulässt.

Im Ergebnis reduzierte der IL-20-Antikörper nach 12 Wochen den primären Endpunkt DAS28-CRP im Vergleich zu Placebo signifikant stärker um 0,88 Punkte (p=0,02). In noch höherem Maße profitierten jene zwei Drittel der RF- und ACPA-positiven Patienten (-2,4 vs. -0,7 Punkte im DAS28-CRP, p=0,0004), während bei seronegativen Patienten kein signifi-

In Anbetracht eines vorteilhaften Nebenwirkungsprofils und des ersten Nachweises einer klinischen Effektivität zumindest bei seropositiven RA-Patienten erscheint eine weitere Prüfung von NNC0109-0012 in größeren klinischen Studien gerechtfertigt. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 152

Positive Daten für neuen JAK1/2-Inhibitor Auf der Late Breaking Abstracts-Session von Prof. Dr. Edward Keystone, Toronto (Kanada), vorgestellte Daten einer 12-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Phase IIb-Studie zu dem oralen JAK1/JAK2-Inhibitor Baricitinib in Kombination mit Methotrexat (MTX) demonstrieren dessen dosisabhängige Effektivität bei RA-Patienten (EULAR 2012, LB0005).

Insgesamt 301 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX (83 % Frauen, mittleres Alter 51 Jahre, Krankheitsdauer 5-7 Jahre) waren für 12 Wochen auf Placebo oder vier einmal tägliche Dosierungen (1, 2, 4 oder 8 mg) Baricitinib randomisiert worden.

Nach 12 Wochen erreichten 76 % jener Patienten unter 4 und 8 mg Baricitinib den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens gegenüber 41 % unter Placebo (p<0,001). Signifikante Vorteile dieser beiden Dosierungen zeigten sich auch für das ACR50/70-Ansprechen mit 37 vs. 10 % bzw. 22 vs. 2 % (je p<0,001) und eine DAS28-CRP-Remission ≤2,6 sowohl in der 4- als auch 8 mg Baricitinib-Gruppe mit 37 vs. 22 vs. 4 % unter Placebo (je p<0,001). Laut Keystone waren die beim ACR20/50/70-Ansprechen und der DAS28-Remission gesehenen Vorteile bereits ab Woche 2 statistisch sig-

nifikant. Überdies wurde auch beim HAQ-DI öfter eine klinisch relevante Besserung bei 60 % (4 mg) und 67 % (8 mg) der Patienten in den Verum-Armen im Vergleich zu 41 % unter Placebo dokumentiert.

In puncto Nebenwirkungen kam es dosisabhängig zu einem leichten Hb-Abfall, leichtem Anstieg des Serum-Kreatinin und moderaten Anstieg des HDL- und LDL-Cholesterins unter Baricitinib. Unerwünschte Ereignisse waren zumeist mild ausgeprägt, insbesondere gab es keine opportunistischen Infektionen und die Verträglichkeit des JAK1/JAK2-Inhibitors wird als insgesamt gut eingestuft. Die weitere Prüfung von Baricitinib in einer Phase III-Studie erscheint daher sinnvoll, bewertete Keystone die Studienergebnisse. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 152

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30 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Studiendaten zu neuen Biologika In einer wissenschaftlichen Sitzung auf dem EULAR-Kongress wurden aktuelle Ergebnisse zu neuen Nicht-TNF-Biologika aus verschiedenen Phase II-Studien vorgestellt, darunter eine zu IL-17 als neuem Therapietarget, zwei zur IL-6-Inhibition und eine zu einem neuen CD20-Antikörper.

Erste Daten zu IL-17-Antikörper In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II-Studie untersuchten US-amerikanische Wissenschaftler um Mark Genovese, Palo Alto, verschiedene Dosierungen von 3 bis 180 mg des monoklonalen IL-17-Antikörpers Ixekizumab (LY2439821) s.c. bei Biologika-naïven RA-Patienten (n=260) und solchen, die kein adäquates Ansprechen auf eine TNF-Therapie zeigten (n=188) (EULAR 2012, OP0021). In Woche 12 war eine signifikante Beziehung zwischen Ansprechen (ACR20: p=0,031 und DAS28-CRP: p<0,001) und Dosierung bei Biologikanaïven Patienten erkennbar. Die Inzidenz von Therapie-assoziierten Nebenwirkungen war in allen Studienarmen vergleichbar (45-64 %). Klinisch relevante Nebenwirkungen wurden bei 1,7 % der Patienten im Placebo-Arm und bei 4,8 % in den Ixekizumab-Armen beobachtet. Im Vergleich zu Placebo traten unter Ixekizumab häufiger Infektionen auf.

Zwei Studien zur IL-6-Inhibition Niederländische Rheumatologen um Tom W. Huizinga, Leiden, präsentierten die Phase II-Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II/III-Studie MOBILITY, die den vollständig humanen IL-6-Rezeptor-Antikörper Sarilumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und inadäquatem Ansprechen auf MTX untersuchte (EULAR 2012, OP0023). 306 Patienten erhielten über 12 Wochen 100, 150 oder 200 mg Sarilumab (wöchentlich oder alle zwei Wochen) plus MTX oder Placebo plus MTX. Der primäre Endpunkt, eine signifikante Verbesserung des ACR20-Ansprechens, wurde nur bei wöchentlicher Gabe von 150 mg (72,0 vs. 46,2 %, p=0,02) erfüllt. Für die Beobachtung der Langzeitwirkung von Sarilumab in dem Phase IIITeil der Studie wurden 150 und 200 mg als Dosierung ausgewählt. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen jenen anderer Studien mit IL-6-Inhibitoren.

Benjamin Hsu, Spring House (USA), und Kollegen prüften mit Sirukumab einen weiteren IL-6-Inhibitor, gleichfalls ein monoklonaler Antikörper, bei Patienten mit

aktiver RA trotz MTX-Therapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase II-Studie (EULAR 2012, OP0025). 151 Patienten erhielten randomisiert 25, 50 oder 100 mg Sirukumab s.c. alle zwei oder vier Wochen. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen nach 12 Wochen. Nach 12 Wochen erfolgte ein geplanter Cross-over von der Placebo- in die SirukumabGruppe mit der höchsten Dosierung (alle zwei Wochen 100 mg). Insgesamt wurde über 24 Wochen therapiert.

Das höchste Dosisregime erreichte nach 12 Wochen signifikant höhere Ansprech- und Remissionsraten im Vergleich zu Placebo (ACR50: 27 vs. 3 %; DAS28-CRP: 20 vs. 0 %). Nach 24 und 38 Wochen waren 13 % der Patienten nach ACR/EULAR-Boolean und 23 % nach ACR/EULAR-SDAI in Remission. Alle Patienten der initialen Placebo-Gruppe erreichten unter Sirukumab ab Woche 12 ansteigende Remissionsraten bis Woche 24.

Neuer CD20-Antikörper getestet In einem Abstract (EULAR 2012, OP0024) berichteten Nemanja Damjanov, Belgrad (Serbien), und Kollegen über eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase II-Studie zum humanisierten CD20-Antikörper SMIP™ SBI-087 bei Patienten mit aktiver RA trotz MTX-Therapie. 209 Patienten erhielten Placebo oder 200 mg SBI-087 (zweimal 100 mg s.c.) an Tag 1 oder Tag 1+15 oder Tag 1+84 oder Tag 1+15+84, jeweils zusammen mit Prednison, Paracetamol und einem Antihistaminikum. Nach 24 Wochen wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit evaluiert, und nach einem weiteren Follow-up von 24 Wochen die Sicherheit und Erholung der B-Zellen. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 16 Wochen. ACR20/50/70Ansprechraten nach 16 Wochen wurden im Arm mit der höchsten Dosierung (Tag 1+15+84) von 71 %/ 39 %/12 % der Patienten vs. 50 %/26 %/8 % im Placebo-Arm erreicht (p<0,05). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen, Kopfschmerzen, Leukopenie, Pyrexie, Verschlechterung der RA, Diarrhöe, Übelkeit und erhöhte Leberwerte, schwere unerwünschte Ereignisse waren selten. m Quellen: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 59-61

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31 Rheumatoide Arthritis

RABBIT-Register: Biologika reduzieren Mortalität Eine aktuelle Analyse des deutschen Biologika-Registers RABBIT durch Dr. Joachim Listing, Berlin, und Kollegen zeigt, dass sowohl eine ausreichend gute Kontrolle der Krankheitsaktivität gemäß dem DAS28-Score als auch die Behandlung mit Biologika im Vergleich zu einer konventionellen DMARDTherapie bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) deren insgesamt erhöhtes Sterblichkeitsrisiko zu senken vermag (EULAR 2012, OP0047).

In die aktuelle Auswertung gingen die Daten von 8.613 RA-Patienten des RABBIT-Registers mit einer mittleren Krankheitsdauer von 10,3 Jahren ein. Der mittlere DAS28 zu Baseline betrug bei den mit Biologika oder nur mit DMARDs behandelten Teilnehmern 5,9 bzw. 4,9. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ergab sich eine Alters- und Geschlechts-adjustierte standardisierte Mortalitätsratio (SMR) von 1,6 entsprechend einer für Männer und Frauen mit RA um ca. 3,5 Jahre verkürzten Lebenserwartung.

Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 3,4 Jahren verstarben (als Referenzwert) 197 RA-Patienten, die eine konventionelle DMARD-Therapie erhalten hatten (20,1 pro 1.000 Patientenjahre, PJ) im Vergleich – adjustiert auf Alter, Geschlecht und acht verschiedene Komorbiditäten – zu 179 mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, was einer signifikant niedrigeren Mortalität von 11,3 pro 1.000 PJ (adjustierte Hazard ratio, adj. HR 0,65, p<0,0004) entspricht. Eine verglichen mit DMARDs geringere Mortalität wurde auch für Patienten unter Rituximab (adj. HR 0,81, p=0,34) und andere Biologika (adj. HR 0,84, p=0,42) dokumentiert, was aufgrund der vergleichsweise geringen Patientenzahl aber jeweils nicht signifikant war. Be-

achtenswert ist, dass unter Glukokortikoiden mit steigenden Dosierungen eine signifikante Erhöhung des Mortalitätsrisikos zu verzeichnen war (adj. HR 1,2 pro 5 mg/Tag, p=0,003).

Kontrolle der Krankheitsaktivität wichtiger Faktor Laut Listing korreliert die im Vergleich zu DMARDs beobachtete geringere Mortalität unter Biologika mit einer geringeren Krankheitsaktivität. So hatten Patienten mit einem DAS28 <4,0 unabhängig von der jeweiligen Medikation eine im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung normale Lebenserwartung, während bei einem DAS28 >4,0 das Leben von Männern und Frauen adjustiert um 7,3 bzw. 6,4 Jahre jeweils deutlich verkürzt war. Jeder Anstieg des mittleren DAS28 um einen Punkt erhöhte das Mortalitätsrisiko signifikant um 15 % (adj. HR 1,15, p=0,002). Insgesamt entscheidend ist somit womöglich nicht in erster Linie die Therapie mit Biologika, sondern mehr noch eine bestmögliche Kontrolle der Krankheitsaktivität bei RAPatienten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 69

Frühe und anhaltende Remission senkt Sterblichkeit In eine ähnliche Richtung zielen die Ergebnisse aus dem britischen Norforlk Arthritis Register (NOAR), denen zufolge eine frühe und anhaltende Remission mit einer reduzierten Gesamtmortalität bei Patienten mit entzündlicher Polyarthritis und RA assoziiert ist (EULAR 2012, OP0126).

Die von Carlos A. Scirè, Manchester (Großbritannien), vorgestellte Analyse von 2.769 Patienten dieser bevölkerungsbasierten Inzeptionskohorte zeigen, dass bereits das einmalige Erreichen einer Remission in den ersten drei Jahren des Follow-up mit einem gesteigerten Überleben assoziiert war (adj. HR 0,75).

Jene Patienten, die früh für ein Jahr in Remission gebracht wurden, wiesen gegenüber Patienten, bei denen dies während der drei Jahre nicht gelang, die

größte Reduktion des Mortalitätsrisikos auf (adj. HR 0,66), während Patienten, die erst im zweiten oder dritten Jahr in Remission gelangten, diesbezüglich weniger profitierten. Dies verdeutlicht, wie wichtig es ist, Patienten möglichst bereits im Frühstadium der RA in Remission zu bringen, um langfristig das Outcome zu verbessern und zugleich das Mortalitätsrisiko substantiell zu verringern. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 95

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32 Rheumatoide Arthritis

Rauchen limitiert Effektivität von TNF-Hemmern Die aktuell auf dem EULAR 2012 von Prof. Dr. Ozlem Pala, Miami (USA), vorgestellte bislang größte Analyse zu dieser Thematik bestätigt anhand von Daten des „Consortium of Rheumatology Researchers of North America“ (CORRONA)-Registers, dass bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) das Therapienansprechen auf TNF-Inhibitoren durch Rauchen in erheblichem Maße negativ beeinflusst wird (EULAR 2012, SAT0147).

Im CORRONA-Register werden landesweit insgesamt 30.357 RA-Patienten aus den USA erfasst. Das mediane Follow-up pro Patient beträgt 3,4 Jahre, die Beobachtungsdauer bis zu 10,2 Jahre. In die aktuelle Analyse wurden 2.811 Biologika-naïve Patienten eingeschlossen, bei denen eine Anti-TNF-Therapie gestartet und für sechs Monate nachverfolgt wurde – die wichtigsten Outcome-Parameter waren der DAS28, CDAI, mHAQ und das EULAR-Ansprechen. Bei 19 % (n=521) dieser Patienten handelte es sich um Raucher, 81 % (n=2.290) waren Nichtraucher.

Aktuelle Raucher waren bei Studieneintritt im Durchschnitt etwas jünger (53,2 vs. 57,3 Jahre, p<0,0001) und erhielten dann häufiger eine Anti-TNF-Monotherapie (23,0 vs. 18,7 %, p=0,03). Alle anderen demografischen und krankheitsbezogenen Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen ähnlich. Zu Studienbeginn war auch die Krankheitsaktivität gemäß DAS28 in beiden Gruppen mit je ca. 3,7 vergleichbar, während im CDAI (17,1 vs. 15,5) und mHAQ (0,5 vs.

0,4) in der Gruppe der Raucher höhere Ausgangswerte dokumentiert wurden.

Nach sechs Monaten ergab eine Regressionsanalyse für Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant höhere CDAI- (Differenz 2,01, p=0,002) und DAS28Scores (Differenz 0,37, p=0,006). Keine signifikanten Unterschiede wurden hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines zumindest moderaten EULAR-Ansprechens nach sechs Monaten (Odds ratio, OR 0,75, p=0,41) und die Veränderung im mHAQ ab Baseline (Differenz 0,02, p=0,38) ermittelt.

Die nach zuvor eher kleineren Studien jetzt vorliegenden umfangreichen Daten des CORRONA-Registers untermauern damit den negativen Einfluss des Rauchens auf das Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie, und dies selbst bei RA-Patienten mit zu Beginn eher moderater Krankheitsaktivität, erläuterte Pala. In Anbetracht dessen bedarf es in Zukunft größerer Anstrengungen, gerade RA-Patienten zu einem Rauchverzicht zu bewegen, um einerseits die möglichen Therapieeffekte zu steigern und andererseits auch die Lebensqualität zu verbessern. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 521

Kardiovaskuläre Risikoreduktion unter TNF-Inhibitoren Bekanntlich ist die RA per se mit einem gesteigerten kardiovaskulären Risiko assoziiert, einerseits aufgrund der erhöhten Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und andererseits infolge des der RA zugrundeliegenden Entzündungsgeschehens. Die Ergebnisse einer von Prof. Dr. Michael T. Nurmohamed, Amsterdam (Niederlande), vorgestellten Analyse untermauern, dass TNF-Inhibitoren im Vergleich zu Methotrexat (MTX) oder anderen DMARDs stärker und fortgesetzt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren (EULAR 2012, OP0002).

Ziel der umfangreichen retrospektiven Analyse anhand einer großen US-amerikanischen Datenbank (20032010) war es, die Behandlungseffekte von TNF-Inhibitoren, MTX und anderen DMARDs auf das kardiovaskuläre Risiko von RA-Patienten zu erfassen. In die Analyse wurden 109.462 Patienten eingeschlossen mit einem Follow-up von 105.920 Patientenjahren (PJ), da-

von 48.621 PJ unter einer Anti-TNF-Therapie (31.466 Monotherapie), 35.480 PJ unter MTX (18.325 Monotherapie) und 52.994 PJ unter anderen DMARDs (9.441 Monotherapie). Insgesamt 1.743 Patienten (1,6 %) erlitten im Verlauf der Datenerfassung ein kardiovaskuläres Ereignis, definiert als Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz.

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33 In einem multivariaten Regressionsmodell – in dem bereits Baseline-Charakteristika, kardiovaskuläre Therapien, Rauchen, Komorbiditäten wie Dyslipidämie, Hypertonie und Diabetes sowie frühere kardiovaskuläre Ereignisse berücksichtigt wurden – reduzierte jede zusätzlich für sechs Monate durchgeführte Anti-TNFTherapie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse signifikant um 13 % (Hazard ratio, HR 0,87, p=0,005) und für MI um 20 % (HR 0,80, p=0,013) im Vergleich zu Patienten ohne TNF-Blocker, adjustiert auf die kumulative Gabe von MTX oder anderen DMARDs. Für den kumulativen Einsatz von MTX und anderen DMARDs war hingegen diesbezüglich kein statistisch signifikanter Vorteil nachweisbar.

rapie reduziert, wiederum adjustiert auf eine begleitende MTX- oder sonstige DMARD-Therapie. Laut Nurmohamed ist auch dieses Ergebnis in Anbetracht der im Krankheitsverlauf persistierenden inflammatorischen Last durchaus plausibel. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 52

In Subgruppenanalysen war jede zusätzlich für sechs Monate durchgeführte Anti-TNF-Therapie auch mit einer signifikanten Reduktion des Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten ≥50 Jahre (HR 0,86, p=0,007) und auch bei Patienten ohne vorherige MTXTherapie (HR 0,85, p=0,022) assoziiert.

Für die Gesamtkohorte sagt das multivariate Regressionsmodell voraus, dass der kumulative Einsatz von TNF-Inhibitoren für 1, 2 oder 3 Jahre das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse fortgesetzt um 24, 42 respektive 56 % im Vergleich zu keiner Anti-TNF-The-

Erhöhtes Herpes zoster-Risiko im Fokus Dass Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter einer Therapie mit TNF-Inhibitoren im Vergleich zur Behandlung mit konventionellen DMARDs ein um bis zu 75 % erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Herpes zoster aufweisen, dokumentieren von französischen Experten um Dr. Helene Che, Montpellier, vorgestellte Daten einer auf einem umfassenden systematischen Literaturreview basierenden Metaanalyse (EULAR 2012, THU0368).

Die französische Gruppe hatte bis Januar 2011 eine systematische Literatursuche in Medline, Embase, der Cochrane Datenbank und den Abstracts der ACRund EULAR-Kongresse 2006-2010 durchgeführt.

Von 657 Artikeln, 134 Abstracts und 11 nationalen Registern erfüllten 22 Arbeiten und 28 Abstracts die geforderten Reviewkriterien. Für die ein Follow-up von 124.966 Patientenjahren (PJ) – 74.198 PJ in den Anti-TNF- und 50.768 PJ in den DMARD-Gruppen – umfassende Metaanalyse konnten drei dieser Arbeiten sowie zwei Abstracts zu den Ergebnissen aus fünf verschiedenen Registern genutzt werden.

Im Ergebnis kam es unter TNF-Inhibitoren zu 75 % häufiger als unter DMARDs zu Herpes zoster-Infektionen (gepoolte Odds Ratio, OR 1,75), ohne eine signifikante Heterogenität zwischen den fünf Registern (p=0,08).

Der Anteil schwerer Herpes-Infektionen schwankte zwischen 4,9 % im US-amerikanischen und 20,9 % im deutschen RABBIT-Register. Insgesamt muss unter einer Anti-TNF-Therapie häufiger mit schweren Infektionen gerechnet werden, beispielhaft kam es im britischen BSRBR-Register unter Anti-TNFs und DMARDs in 6,0 vs.

0,02 % zu schweren Verläufen.

Als Konsequenz aus diesen Daten empfiehlt Che ein sorgfältiges Monitoring von mit TNF-Blockern behandelten Patienten auf frühe Anzeichen eines Herpes zoster, auch sollte eine prophylaktische Impfung – vor Beginn der Anti-TNF-Therapie – bei besonders gefährdeten Patienten über 60 Jahren und mit Windpocken vor dem ersten Lebensjahr erwogen werden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 280

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34 Rheumatoide Arthritis

Frühe Lungenveränderungen bei ACPA-positiver RA Nach Daten einer von Dr. Anca Catrina, Stockholm (Schweden), vorgestellten Studie sind Lungenveränderungen in Assoziation mit ACPA-Positivität eine primäre extraartikuläre Manifestation bei fast der Hälfte dieser Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), wobei sich das Risiko hierfür durch Rauchen weiter steigert (EULAR 2012, FRI0101).

In der Studie wurden 103 DMARD-naïve RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer <1 Jahr untersucht und mit einer zweiten, auf Alter, Geschlecht und Raucherstatus gematchten Nicht-RA-Kohorte von 43 Personen verglichen. Im Ergebnis zeigten sich bei 44 % der RA-Patienten mittels HRCT identifizierbare Lungenveränderungen (Infiltrate, Fibrose, Emphysem und Bronchiektasen) im Vergleich zu 23 % bei den Kontrollen. ACPA-Positivität, aber nicht Rauchen war mit den HRCT-Veränderungen assoziiert.

Die Massenspektrometrie identifizierte fünf Proteine im Synovium und vier in den Lungen mit citrullinierten Bestandteilen. Zwei Vimentin-abgeleitete citrullinierte Peptide waren in der Mehrzahl sowohl der synovialen als auch Lungenbiopsien nachweisbar mit höheren citrullinierten/unmodifizierten Peptid-Ratios (0,03 vs.

0,02 bzw. 4,5 vs. 0,002) bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Überdies konnte immunohistochemisch ein signifikanter Anstieg der Expression der beiden Peptydilaminodeiminase (PAD)2- und PAD4Enzyme in den Lungen von aktuellen Rauchern, unabhängig vom ACPA-Status, nachgewiesen werden.

Somit liegt nicht selten eine aktive Lungenbeteiligung bereits während der initialen Phase der RA vor, die aber im Wesentlichen auf ACPA-positive Patienten und Raucher beschränkt ist. Daraus leitet sich laut Catrina ab, künftig mehr Wert auf ein aktiveres Screening zur Identifizierung von Lungenveränderungen bei Hochrisiko-RA-Patienten zu legen, insbesondere bei ACPA-positiven Rauchern. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 343

Frühe Menopause Prädiktor für milden Verlauf Das Risiko für die Entwicklung einer RA wird bei den hiervon im Vergleich zu Männern häufiger betroffenen Frauen auch durch hormonelle Faktoren, die Einnahme oraler Kontrazeptiva und das Eintrittsalter in die Menopause beeinflusst. Eine auf dem EULAR von Dr. Mitra Pikwer, Malmö (Schweden), vorgestellte Studie belegt, dass Frauen mit frühem Beginn der Menopause seltener unter einer schweren Verlaufsform der RA leiden (EULAR 2012, FRI0087).

Die Studie basiert auf 134 Fällen neu aufgetretener RA bei zwischen 45 und 73 Jahre alten Frauen (davon 72 % RF-positiv, 28 % mit Biologika). Insgesamt konnten drei Cluster identifiziert werden: 1) schwere RA, 2) milde/moderate RF-positive RA und 3) milde/ moderate RF-negative RA. In der Gruppe mit schwerer RA wurden alle Patientinnen mit Biologika behandelt, 89 % waren RF-positiv, 85 % hatten Erosionen und einen durchschnittlichen HAQ-Score von 1,17. In den beiden Clustern mit milder/moderater RF-positiver und RF-negativer RA erhielt keine der Patientinnen Biologika, 56 bzw. 52 % wiesen Erosionen auf, der mittlere HAQ-Score betrug 0,74 und 0,88. Es bestand eine signifikante Differenz (p=0,005) in der Verteilung dieser Cluster zwischen Patientinnen mit früher Menopause und jenen mit Be-

ginn der Menopause nach dem 45. Lebensjahr. Jene Patientinnen, bei denen die Menopause früh eingesetzt hatte, entwickelten mit 50 % geringerer Wahrscheinlichkeit eine schwere RA (16 vs. 35 %), sondern häufiger eine leichte bis moderate RF-negative RA (58 vs. 20 %). Orale Kontrazeptiva oder das Stillen hatten hingegen offenbar keinen Einfluss auf den Schweregrad der RA. In dieser Studie wird somit aufgezeigt, dass die mit einem frühen Beginn der Menopause einhergehenden hormonellen Veränderungen vermutlich andere Pathomechanismen beeinflussen als jene, die zu schweren Verlaufsformen der RA bei Frauen führen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 338

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35 Rheumatoide Arthritis

EULAR-Empfehlungen zu Glukokortikoid-Therapie Eine multidisziplinäre EULAR Task Force hat basierend auf einer systematischen Literaturrecherche in Pubmed, Embase und der Cochrane Library evidenz- und eminenzbasierte Empfehlungen zum Management einer mittel- bis hochdosierten systemischen Glukokortikoid (GK)-Therapie bei rheumatischen Erkrankungen entwickelt. Die auf dem Berliner Kongress von Dr. Nurten Duru, Utrecht (Niederlande), präsentierten Empfehlungen adressieren die Problematik, dass der Fokus bei Glukokortikoiden vor allem auf deren Effektivität, aber zu wenig auf den in hohen Dosierungen auftretenden erheblichen Nebenwirkungen liegt (EULAR 2012, OP0006).

Demnach sollten in puncto Schulung und Prävention die Patienten (und deren Hausärzte) über die Ziele und Risiken einer mittel- bis hochdosierten GK-Therapie aufgeklärt werden, und auch wie diese Risiken durch Lebensstilmaßnahmen (z. B. Ernährung, Sport) reduziert werden können. Patienten mit (oder dem Risiko für) eine(r) GK-induzierten Osteoporose bedürfen einer geeigneten therapeutischen bzw. präventiven Intervention. Die Patienten als auch deren Behandler benötigen praktische Hinweise zum Management einer GK-induzierten Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Hausärzten müssen Quellen zur Verfügung gestellt werden, die einen „Best practice“-Einsatz einer solchen GK-Therapie fördern.

Hinsichtlich der Risiken sollten vor dem Beginn einer mittel- bis hochdosierten GK-Therapie prädisponierende Komorbiditäten für unerwünschte Ereignisse wie z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes,

Glukoseintoleranz, peptische Ulzera, chronische Infektionen, schwere Immunsuppression, (Risiko für) Glaukom und Osteoporose beachtet werden. Solche Patienten bedürfen zum Management des Risiken/ Nutzen-Verhältnisses einer besonders engmaschigen Kontrolle der Dosis. Die Startdosis sollte so niedrig wie für ein zu erwartendes Ansprechen erforderlich gewählt werden. Die Fortführung der GK-Therapie sollte stets überdacht und die Dosis dem therapeutischen Ansprechen und Nebenwirkungen entsprechend angepasst werden. Für alle Patienten wird ein regelmäßiges Monitoring auf häufige unerwünschte Ereignisse angeraten, dies gilt insbesondere für Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie, Gewichtszunahme, Ödeme, Osteoporose, Osteonekrose, (versteckte) Infektionen, Myopathie, Augen- und Hautprobleme sowie neuropsychologische Effekte. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 54

Keine klare Strategie zur GK-Dosisreduktion Bei Rheumatoider Arthritis (RA) variieren die Strategien zum Ausschleichen und Absetzen von Glukokortikoiden nach erreichter Remission beträchtlich und schlagen vielfach fehl, so die von Dr. Elizabeth Volkmann, Los Angeles (USA), vorgetragene Erkenntnis aus einem ersten solchen systematischen Literaturreview über randomisierte, kontrollierte Studien zu dieser Thematik. Von 1.265 Studien erfüllten lediglich sechs die geforderten Kriterien des Reviews (EULAR 2012, OP0153).

Nur eine Studie orientierte sich beim Ausschleichen der GK-Therapie (auf <7,5 bis zu 0 mg/Tag) an einem objektiven Parameter der Krankheitsaktivität (DAS44) und nur fünf Studien berichteten überhaupt, ob das Absetzen erfolgreich durchgeführt werden konnte.

In diesen fünf Studien gelang es bei 66 (23 %) von 288 Patienten nicht, die Dosis zu reduzieren oder GK ganz auszuschleichen. Jene Studien, in denen dieses Ziel am besten erreicht wurde, schlossen Patienten mit früher RA ein, besonders oft scheiterte das Absetzen in Studien mit Patienten mit etablierter RA (>1 Jahr).

Aus einer Studie geht hervor, dass ein jüngeres Alter

(p=0,027) und der prämenopausale Status (p=0,031) mit einem erfolgreichen Absetzen assoziiert waren.

Keine der Studien verglich das klinische Outcome sowie unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit erfolgreichem oder nicht-erfolgreichem Absetzen der GK, beklagte Volkmann, die in Anbetracht der mit einer höher dosierten GK-Langzeittherapie assoziierten Risiken dringend zur Durchführung kontrollierter Studien zum Absetzen von Glukokortikoiden bei RA-Patienten aufrief. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 105

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36 Psoriasis-Arthritis

Certolizumab Pegol überzeugt in RAPID-PsA-Studie Im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session präsentierte Prof. Dr. Philip J. Mease, Seattle (USA), die Daten einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Phase III-Studie zur Effektivität und Sicherheit des bei Rheumatoider Arthritis (RA) bereits etablierten Anti-TNF Certolizumab Pegol bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf mindestens ein DMARD unzureichend angesprochen haben mussten und inadäquat auf einen oder mehr TNF-Blocker angesprochen haben konnten (EULAR 2012, LB0001).

In der kontrollierten Phase der 24-wöchigen RAPIDPsA-Studie wurden 409 Patienten mit aktiver PsA im Verhältnis 1:1:1 auf Placebo, Certolizumab Pegol (CZP) 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (loading dose, LD) gefolgt von entweder 200 mg CZP alle zwei Wochen oder 400 mg CZP alle vier Wochen randomisiert. Bei Patienten der Placebogruppe, die keine Reduktion des Tender bzw. Swollen Joint Count (TJC/SJC) ≥10 % in den Wochen 14 und 16 erreichten, erfolgte eine Rescue-Therapie mit Randomisierung auf CZP 200 mg alle zwei Wochen oder CZP 400 mg alle vier Wochen nach vorheriger LD in Woche 16. Als primärer klinischer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 12 Wochen festgelegt worden.

Nach 12 Wochen erreichten die mit Certolizumab Pegol (CZP) behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo mit 24,3 % mehr als doppelt so häufig den primären Endpunkt ACR20-Response mit 58,0 % unter CZP 200 mg alle zwei Wochen und 51,9 % unter CZP 400 mg alle vier Wochen (je p<0,001). Signifikant besser im Vergleich zu Placebo waren nach Woche 12 für beide CZP-Arme auch das ACR50-Ansprechen mit 36,2 vs. 32,6 vs. 11,0 % (je p<0,001) und die ACR70-Response mit 24,6 vs.12,6 vs. 2,9 %

(p<0,001 bzw. p=0,003), wiederum Vorteile für das zweiwöchentliche 200 mg-Schema ausweisend. Laut Mease waren die in puncto ACR20 schon nach nur einer Woche signifikanten Vorteile beider CZP-Gruppen beim ACR20/50/70-Ansprechen nach 24 Wochen sogar noch ausgeprägter. In den gepoolten CZP-Armen wurde überdies eine deutlichere Besserung des HAQ-DI gegenüber Placebo erzielt (-0,50 vs. -0,19, p<0,001). Zudem wurde in beiden CZP-Armen nach 24 Wochen eine ausgeprägtere Verbesserung des PASI 75 erreicht (62,2 vs. 60,5 vs. 15,1 %, je p<0,001). Das Sicherheitsprofil entsprach den aus den Studien zur RA vorliegenden Erfahrungen, lediglich schwere unerwünschte Ereignisse waren unter dem Anti-TNF mit 7 vs. 4 % etwas häufiger.

In der RAPID-PsA-Studie hat Certolizumab Pegol seine schnelle und hohe Wirksamkeit sowie gute Sicherheit jetzt auch bei Psoriasis-Arthritis unter Beweis gestellt, fasste Studienleiter Mease zusammen. Bemerkenswert ist vor allem, dass nicht nur die Arthritis, sondern auch die Funktionalität und Hautmanifestationen durch das Anti-TNF gebessert wurden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 150

Ustekinumab effektiv in PSUMMIT 1-Studie Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis profitieren signifikant von einer Therapie mit dem dualen IL-12/IL-23-Inhibitor Ustekinumab, erläuterte Prof. Dr. Iain B. McInnes, Glasgow (Großbritannien), die Ergebnisse der Phase III PSUMMIT 1-Studie. Das jeweilige Nebenwirkungsprofil im Verum- und Kontrollarm war vergleichbar (EULAR 2012, OP0158).

Insgesamt 615 PsA-Patienten mit aktiver Erkrankung trotz DMARD- oder NSAR-Therapie erhielten Ustekinumab in den Dosierungen 45 mg (n=205) oder 90 mg (n=204) oder Placebo (n=206). Nach 16 Wochen war bei weniger als 5 % Krankheitsverbesserung ein frühes Wechseln des Studienarms (Early Escape) auf die nächsthöhere Dosierung vorgesehen. Die zusätzliche Gabe von Methotrexat (MTX) war erlaubt,

aber nicht gefordert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24, wichtige sekundäre Endpunkte die Änderung im HAQ-DI, ACR50- und ACR70-Ansprechen, PASI 75-Ansprechen und die radiologische Veränderung.

Der primäre Endpunkt wurde in beiden UstekinumabArmen signifikant erreicht: Ein ACR20-Ansprechen

EULAR 2012 – Berlin

37 wurde bei 22,8 % der Patienten im Placebo-Arm und bei 42,4 bzw. 49,5 % der Patienten unter Ustekinumab beobachtet (p<0,001) – mit leichtem Vorteil für die höhere Dosierung. Der Unterschied war numerisch größer bei den Patienten, die zu Studienbeginn kein MTX erhalten hatten. Auch ein ACR50und ACR70-Ansprechen wurde versus Placebo in den Ustekinumab-Armen signifikant häufiger erreicht (ACR50: 8,7 vs. 24,9 vs. 27,9 %, ACR70: 2,4 vs. 12,2 vs. 14,2 %). Das DAS28-CRP-Ansprechen war mit 33,2 vs. 59,4 vs. 65,0 % in Woche 12 und 34,5 vs.

65,9 vs. 67,6 % in Woche 24 immer signifikant besser in den Verum-Armen im Vergleich zu Placebo.

Bei davon betroffenen Patienten nahmen Enthesitis und Daktylitis unter Ustekinumab bis Woche 24 um 42,9 %/50,0 % bzw. 75,0 %/70,8 % signifikant ab, während unter Placebo keine Veränderung beobach-

tet wurde. Die mediane Veränderung im HAQ-DI-Score zwischen Baseline und Woche 24 betrug -0,25 in beiden Verum-Armen und 0 in der Kontrollgruppe. Von jenen 440 Patienten mit Hautveränderungen ≥3 % der Körperoberfläche zeigten mit 57,2 bzw. 62,4 % die Patienten unter Ustekinumab signifikant häufiger ein PASI 75-Ansprechen im Vergleich zu 11 % im Kontrollarm.

Die Anzahl der Patienten mit ≥1 Nebenwirkung (42,0 % vs. 40,0 % vs. 43,6 %) und mit ≥1 schweren Nebenwirkung (2,0 % vs. 2,0 % vs. 1,5 %) war in allen Studienarmen vergleichbar. Als häufigste Nebenwirkung wurden Infektionen beobachtet. Es wurden weder Fälle von Tuberkulose, opportunistischen Infektionen, schweren Infektionen, noch von Malignomen berichtet, betonte McInnes. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 107

Übergewicht als Prädiktor für minimale Krankheitsaktivität In klinischen Studien zeigt sich eine erhöhte Inzidenz von Übergewicht bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA). Da bei Übergewicht Adipokine, wie TNF-α, IL-6, Leptin und Adiponectin, überexprimiert werden, besteht Grund zur Annahme, dass sich Entzündungsvorgänge und Übergewicht synergistisch beeinflussen. Italienische Rheumatologen um Dario Di Minno, Neapel, untersuchten prospektiv, ob Übergewicht einen Einfluss auf das klinische Ansprechen bei PsA-Patienten ausübt, die mit einer TNF-α-Therapie beginnen (EULAR 2012, OP0162).

In der Studie wurden jeweils 135 konsekutive PsA-Patienten mit einem BMI >30 bzw. mit Normalgewicht nach 12 Monaten auf Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) nach den Coates-Kriterien und deren Erhalt nach 24 Monaten untersucht. Es zeigte sich, dass Übergewicht ein starker Prädiktor für das Nicht-Erreichen einer MDA ist: Nach 12 Monaten war das Risiko keine MDA zu erreichen bei Patienten mit einem BMI von 30-35 (n=100) vervierfacht (HR 3,98, p<0,001) und bei Patienten mit einem BMI von 35-40 (n=35) sogar mehr als fünffach erhöht (HR 5,40, p<0,001) – jeweils verglichen mit normalgewichtigen PsA-Patienten. Nach 24 Monaten hatten 17,3 % der 98 Patienten mit MDA einen Rückfall. Ein BMI >30 erhöhte das Risiko eines Rezidivs um das Doppelte (HR 2,04, p=0,014).

In einer weiteren Studie derselben Arbeitsgruppe untersuchten die Ernährungswissenschaftler ob eine kalorische Einschränkung die Entzündungsfaktoren und damit den Übergewicht-assoziierten Entzündungsstatus senken kann (EULAR 2012, OP0163).

132 Patienten unterwarfen sich randomisiert einer

hypokalorischen, ballaststoffreichen Diät (20 % Kalorienreduktion) oder einer mediterranen Diät ohne Kalorieneinschränkung. Die Diät wurde zusammen mit einer TNF-α-Therapie begonnen. Insgesamt 89 % der Patienten unter der hypokalorischen vs. 28,6 % unter der mediterranen Diät verloren innerhalb von sechs Monaten mehr als 5 % Körpergewicht. Es wurde kein Unterschied im Erreichen einer MDA zwischen beiden Diät-Gruppen festgestellt (42,9 vs. 34,9 %, p=0,465), allerdings hatten mehr Patienten mit >5 % Gewichtsreduktion eine MDA als Patienten ohne Gewichtsabnahme (50,0 vs. 23,1 %, p=0,003).

Bei Psoriasis-Arthritis ist Übergewicht ein negativer Prädiktor für das Erreichen und Erhalten einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) bei Einsatz einer TNF-α-Therapie. Ein Gewichtsverlust >5 % des Körpergewichts ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MDA assoziiert mit einem maximalen Effekt bei Patienten mit >10% Gewichtsabnahme. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 109

EULAR 2012 – Berlin

38 EULAR-Kongress 2012

Aktuelle Therapiestudien zu Spondyloarthritiden Auf dem EULAR-Kongress im Juni 2012 in Berlin wurde eine Reihe von sehr interessanten Therapiestudien zu den Spondyloarthritiden (SpA) vorgestellt. Im Folgenden werden vier dieser Studien kurz zusammengefasst und interpretiert.

In die 28-wöchige INFAST-Studie wurden Patienten mit einer axialen Spondyloarthritis (axSpA) entsprechend den neuen ASAS-Kriterien eingeschlossen, die eine Symptomdauer von weniger als drei Jahre hatten und klinisch aktiv waren. Außerdem musste bei diesen Patienten eine aktive Entzündung in der MRTUntersuchung der Sakroiliakralgelenke vorliegen.

Dabei konnten sowohl Patienten mit einer röntgenologischen Sakroiliitis als auch Patienten mit einer nichtröntgenologischen Sakroiliitis eingeschlossen werden.

Das Besondere an dieser Studie war, dass nur Patienten behandelt wurden, die noch keine ausreichende NSAR-Therapie gehabt hatten und somit auch keine NSAR-Versager waren. Diese wurden dann entweder mit einer Kombination aus Infliximab plus Naproxen oder Naproxen in Monotherapie verblindet über sechs Monate behandelt.

Die INFAST-Studie im Fokus Der primäre Outcome-Parameter, das Erreichen einer partiellen Remission gemäß den ASAS-Kriterien, wurde von 62 % der Patienten mit der Kombinationstherapie erreicht, während dieses Ziel nur von 35 % der Patienten in der Naproxen-Monotherapiegruppe erfüllt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das Verschwinden von Entzündungen in der MRT-Untersuchung der Sakroiliakralgelenke und der Wirbelsäule. Dies wurde nur durch die Kombinationstherapie in INFAST-Studie: Partielle ASAS-Remission IFX+Naproxen (n=105) p=0,0251

Patienten (%)

80

p=0,0018

41,0 28,6 11,8

20 0

n=30 n=6

Woche 2

p=0,0032

15,7 n=43 n=8 Woche 6

p=0,0021

61,9

51,4

60 40

Naproxen+Placebo (n=51)

25,5

35,3

n=54 n=13

n=65 n=18

Woche 16

Woche 28

primärer Endpunkt

100

Abb. 1: Primärer Endpunkt nach bis zu 28 Wochen unter Infliximab (IFX) plus Naproxen oder Naproxen-Monotherapie

Prof. Dr. med. Joachim Sieper 18 % der Patienten erreicht, jedoch nicht unter der Naproxen-Monotherapie. Diese Zahlen demonstrieren eindrucksvoll, dass eine frühe intensive Therapie in einem hohen Prozentsatz mit Beschwerdefreiheit bei Patienten mit axSpA einhergeht. Interessanterweise war die Remissionsrate unter der Naproxen-Monotherapie mit 35 % auch relativ hoch (Abb.1). Hieraus ergibt sich, dass gerade in der Frühphase der Erkrankung bei aktiven Patienten zunächst eine konsequente Therapie mit NSAR durchgeführt werden sollte. Patienten, die keine Remission erreichen, würden dann wahrscheinlich durch eine zusätzliche Gabe eines TNF-α-Blockers zu etwa 30 % noch eine Remission erreichen (Sieper et al., EULAR 2012, THU0274).

In einem zweiten Teil der INFAST-Studie wurde bei Patienten, die nach einem halben Jahr eine Remission erreicht hatten, die Therapie unterbrochen, diese Patienten erneut randomisiert und je die Hälfte mit Naproxen oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war hier, wie viele der Patienten nach einem weiteren halben Jahr in Remission sind.

Interessanterweise zeigte sich hier kein klarer Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen. In der Naproxen-Gruppe waren noch 47,5 % der Patienten in Remsission, aber auch unter Placebo waren dies noch 40 %, so dass auf Grundlage dieser Daten nach Erreichen einer Remission und Absetzen der Therapie eine Fortsetzung der NSAR-Therapie bezüglich der Patientensymptome nicht unbedingt einen Vorteil erbringt (Sieper et al, EULAR 2012, THU0276).

EULAR 2012 – Berlin

39

IL-6-Inhibition enttäuscht Es wurden weiterhin die Ergebnisse zweier relativ großer Studien zur Therapie von Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) mit zwei IL-6-Rezeptorinhibitoren vorgestellt. In der ersten placebokontrollierten, verblindeten Studie wurden Patienten über 12 Wochen mit Tocilizumab 8 mg/kg KG oder Placebo behandelt. Die Einschlusskriterien entsprachen denen früherer Biologika-Studien bei AS-Patienten. Im Ergebnis war jedoch die Tocilizumab-Therapie der Behandlung mit Placebo in keinem Aspekt überlegen. Die ASAS20-Verbesserung wurde bei 37,3 % der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe im Vergleich zu 27,5 % unter Placebo erreicht, jedoch wurde eine ASAS40Verbesserung sogar häufiger im Placebo-Arm erzielt, und zwar in 19,6 % im Vergleich zu 11,8 % unter Tocilizumab (Abb. 2). Der CRP-Wert wurde unter Tocilizumab erwartungsgemäß reduziert, was belegt, dass das Medikament insgesamt wirksam war. Wenn man die Patientengruppe nach niedrigen und hohen CRPWerten stratifizierte, zeigte sich aber ebenfalls kein Effekt der Tocilizumab-Behandlung im Vergleich zu Placebo (Abb. 3) (Sieper et al., EULAR 2012, OP0166).

Diese Ergebnisse wurden durch eine zweite Studie mit Sarilumab bestätigt, einem anderen gegen den IL-6-Rezeptor gerichteten Antikörper. Hier wurden ebenfalls Patienten mit aktiver AS mit Placebo oder fünf verschiedenen Sarilumab-Dosen prospektiv, randomisiert und verblindet über 12 Wochen therapiert. Es zeigte sich bei keiner der Dosen eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, dies war auch der Fall in einer CRP >1,5 mg/dl-Gruppe. In dieser Studie erfolgte auch eine MRT-Untersuchung vor und nach Therapie, auch hier zeigte sich keine Verbesserung der aktiven entzündlichen Veränderung im MRT (Sieper et al., EULAR 2012, OP0169). In beiden Studien waren nur TNF-naïve Patienten eingeschlossen worden. Weitere geplante Studien bei TNF-Versagern wurden dann jedoch nicht be-

gonnen bzw. abgebrochen, da die hier geschilderten Ergebnisse zu offensichtlich negativ waren. Hieraus ergibt sich die eindeutige Schlussfolgerung, dass IL-6 kein potentielles Target für eine Therapie der AS ist.

TNF-Blocker bei peripherer SpA Schließlich wurde noch die erste Studie zu einer Therapie mit einem TNF-α-Blocker bei Patienten mit einer peripheren SpA entsprechend der neuen ASAS-Klassifikationskriterien vorgestellt. In die fortlaufende ABILITY 2-Studie der Phase III wurden nur Patienten eingeschlossen, die keine führenden axialen Symptome hatten. Leitsymptome waren entweder eine periphere Arthritis und/oder eine Enthesitis. Die Patienten wurden in dieser placebokontrollierten, verblindeten Studie mit Adalimumab (n=84) oder mit Placebo (n=81) über 12 Wochen behandelt. Der primäre Outcome-Parameter war eine Verbesserung um 40 % im zusammengesetzten „Peripheral SpA Response Criteria“ (PSpARC)-Score, der in erster Linie die Allgemeinsymptome der Patienten (PGA), die Schmerzangabe der Patienten (PGA-Schmerz) und die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke (TJC/SJC) erfasst. Diese 40%-ige Verbesserung wurde in der Adalimumab-Gruppe von 39,3 % der Patienten erreicht im Vergleich zu 19,8 % unter Placebo, ein hochsignifikanter Unterschied. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass auch periphere SpondyloarthritisManifestationen sehr gut auf einen TNF-α-Blocker, hier Adalimumab, ansprechen. In der Vergangenheit gab es zwar auch schon Hinweise hierzu, jedoch immer nur im Rahmen von Subgruppenanalysen bei Patienten, die wegen ihrer axialen SpA behandelt wurden (Mease et al., EULAR 2012, THU0280). m Prof. Dr. Joachim Sieper, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Med. Klinik I, Rheumatologie Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

BUILDER 1-Studie: ASAS-Ansprechen

BUILDER 1-Studie: CRP-Subgruppen Placebo

Placebo

Patienten (%)

19,6 11,8

10 0

n=51

n=51

ASAS20

TCZ 8 mg/kg ASAS40

52,0

50

27,5

20

ASAS20

60

37,3

40 30

TCZ 8 mg/kg

n=51

n=51

ASAS40

Abb. 2: ASAS 20- und 40-Ansprechen bei AS-Patienten unter Tocilizumab (TCZ) und Placebo

Patienten (%)

50

40 30

27,3

23,1

27,6

20

22,7 11,5

17,2

12,0

10 0

n=22 n=26

n=29 n=25

n=22 n=26

n=29 n=25

niedrig hoch niedrig hoch CRP CRP

Abb. 3: ASAS 20- und 40-Ansprechen unter Tocilizumab (TCZ) versus Placebo nach Baseline-CRP-Werten stratifiziert

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40 Ankylosierende Spondylitis

Biomarker erlauben Prädiktion eines progressiven Verlaufs Eine röntgenologisch darstellbare Schädigung der Wirbelsäule in Form der Bildung von Syndesmophyten ist bei Patienten mit Ankylosierender Spondylitis (AS) der stärkste Prädiktor für einen weiteren progressiven Verlauf. In den letzten Jahren zeigte sich eine Assoziation mit verschiedenen Biomarkern. Auf dem EULAR-Kongress wurde jetzt eine Studie deutscher Rheumatologen um Dr. Denis Poddubnyy und Prof. Dr. Joachim Sieper von der Berliner Charité präsentiert, in der tatsächlich fünf Biomarker identifiziert wurden, die künftig eine Verlaufsvorhersage von Wirbelsäulenschäden bei AS-Patienten ermöglichen könnten (EULAR 2012, OP0091).

Fünf Biomarker mit Aussagekraft Hierfür wurden die Daten von 64 AS-Patienten aus der Deutschen Spondyloarthritis-Inzeptionskohorte (GESPIC) analysiert, die bereits zu Baseline Syndesmophyten aufwiesen und daher ein erhöhtes Risiko für die Weiterentwicklung von Wirbelsäulenschäden hatten. Nach zwei Jahren zeigten 26 Patienten (Grup-

Biomarker Gruppe 1: Gruppe II: p-Wert

„Progressoren“ „Nicht-Progressoren”

(n=15) (n=19)

MMP3, ng/ml 50,9 24,1 0,023 BMP2, ng/ml

7,8

5,5

0,016

PIINP, ng/ml

216,8

126,4

0,002

VEGF, pg/ml

602,0

350,7

0,013

OPG, pmol/l

7,8

11,6

0,049

Sclerostin, ng/ml

0,1

1,2

0,268

DKK1, ng/ml

4,8

6,6

0,672

Periostin, ng/ml

37,5

116,2

0,241

Tab.: Serumspiegel von Biomarkern bei AS-Patienten mit hohem Risiko für einen progressiven Verlauf (Syndesmophyten und erhöhtes CRP zu Baseline)

pe 1: „Progressoren“) eine weitere Schädigung der Wirbelsäule durch die Entwicklung von neuen Syndesmophyten bzw. durch ein Wachstum der bereits vorhandenen Syndesmophyten. Hingegen wurde bei 38 Patienten (Gruppe 2: „Nicht-Progressoren“) nach 24 Monaten kein progressiver Verlauf festgestellt.

Zwischen Gruppe 1 und 2 war ein signifikanter Unterschied bei den Serumwerten von von CRP (17,1 vs.

8,7, p=0,031) und MMP 3 (40,2 vs. 19,5, p=0,016) als Marker einer aktiven Entzündung in Bezug auf die Bildung von Syndesmophyten auszumachen. Zwischen den Patientengruppen mit und ohne progressive Verlaufsform, vor allem in der Gruppe mit bereits erhöhtem CRP und Syndesmophyten und somit beiden Risikofaktoren, entdeckten die Berliner Rheumatologen wesentliche Unterschiede in Serumwerten von Biomarkern, die beim Knochen- und Knorpelstoffwechsel eine wichtige Rolle spielen. Patienten mit einem progressiven Verlauf hatten zu Beginn der Beobachtung einen jeweils signifikant erhöhten Serumspiegel der Biomarker MMP3, PIINP, BMP-2 und VEGF sowie einen signifikant erniedrigten Serumspiegel für den Biomarker OPG. Zumindest tendenziell scheinen zudem niedrige Werte von Sclerostin, DKK1 und Periostin ein geringeres Risiko für einen progressiven Verlauf anzuzeigen (Tab.). m

Daraus lässt sich schließen, dass diese Proteine als prädiktive Marker für eine progressiv verlaufende Wirbelsäulenschädigung bei ASHochrisikopatienten eingesetzt werden können. Überdies könnten die in dieser Studie identifizierten Biomarker die Grundlage für die Optimierung der Behandlungsstrategien und für die Entwicklung von neuen Medikamenten bilden, so die Autoren.

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 83

Kompakt

Für diese Studie haben zwei geschulte Gutachter unabhängig voneinander radiografische Aufnahmen der Lenden- und Halswirbelsäule, die zu Studienbeginn und nach zwei Jahren gemacht wurden, ausgewertet. Parallel dazu wurden die folgenden Biomarker untersucht: CRP (C-reaktives Protein ), MMP3 (Matrix Metalloproteinase 3), Sclerostin, DKK1 (Dickkopf 1), Periostin, BMP-2 und -7 (knochenbildungsanregendes Protein), OPG (Osteoprotegerin), VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor), Procollagen Typ I und II, PINP und PIINP (N-Propeptide), CTX-II, BALP, sRANKL, COPM und BSP (Bone Sialoprotein).

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41 Axiale Spondyloarthritis

Neue Daten aus der ABILITY-1-Studie Auf dem EULAR-Kongress wurden die Ergebnisse der offenen Fortführung der Phase III-Studie ABILITY-1 zu dem TNF-Blocker Adalimumab vorgestellt. Die Studie evaluiert die Verbesserungen der klinischen Symptome bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis (axSpA) ohne röntgenologisch nachweisbare strukturelle Schäden.

Die ersten, auf der ACR-Jahrestagung 2011 vorgestellten Ergebnisse der Studie nach 12 Wochen ergaben, dass unter Adalimumab im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten das relativ strenge ASAS 40-Kriterium erreichte (36,3 vs. 14,9 %, p=0,001). Mit Adalimumab gelangten zudem signifikant mehr Patienten in den ASDAS-Status einer inaktiven Erkrankung (ASDAS <1,3) als wichtigem sekundären Endpunkt (24,2 vs. 4,3 %, p<0,001) (Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): S970).

Adalimumab auch langfristig bei axialer SpA wirksam Nach dieser 12-wöchigen Doppelblindphase wurden 179 Patienten (Adalimumab, n=87; Placebo, n=92) in die offene Fortführungsphase aufgenommen, von denen 144 in Woche 68 auswertbare Daten lieferten (69 aus dem ursprünglichen Adalimumab- und 75 aus dem vorherigen Placebo-Arm). Gemäß den aktuell auf der EULAR-Jahrestagung vorgestellten Daten erreichten nach 68 Wochen 67 % der AdalimumabPatienten ein ASAS 40-Ansprechen. Auch bei weiteren wichtigen sekundären Endpunkten zeigten sich weiterhin überzeugende Ergebnisse für die fortgesetzte Adalimumab-Therapie, so gelangten 47 % der Patienten in den ASDAS-Status einer inaktiven Erkrankung und 36 % erreichten eine partielle Re-

mission gemäß ASAS. Überdies wurde bei 80 % der Patienten ein ASAS 20-Ansprechen dokumentiert.

65 % der Patienten erreichten nach 68 Wochen unter Adalimumab einen BASDAI 50 und 49 % eine mindestens 20-prozentige Verbesserung im ASAS 5/6, in den BASFI, gesamter Rückenschmerz, allgemeine Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, laterale lumbale Flexion nach dem BASMI und Akutphase-Reaktanten eingehen (Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 248).

Immer noch vergeht trotz erheblicher und oft unterschätzter Krankheitslast zu viel Zeit bis zur Diagnose einer nicht-röntgenologischen axialen SpA, erklärte Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Hagen. Hinzu kommt, dass für diese Subgruppe von SpA-Patienten bislang noch keine Biologika-Therapie zugelassen ist, obgleich immer mehr Studiendaten darauf hinweisen, dass gerade SpA-Patienten in früheren Krankheitsstadien mit einem stärker im Vordergrund stehenden Entzündungsgeschehen in besonderem Maße von TNF-Blockern – wie jetzt für Adalimumab gezeigt – profitieren könnten. m

Künftig dürften TNF-Blocker auch in der Behandlung der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis eine größere Rolle spielen. Dass in dieser Studie zwei Drittel der bis Woche 68 mit Adalimumab behandelten Patienten – das sind drei Viertel derjenigen, die die Studie begonnen hatten – eine mindestens 40-prozentige Verbesserung der ASAS-Kriterien erreichten, stimmt sehr zuversichtlich und ist ein wichtiger klinischer Meilenstein für diese bisher unzureichend versorgte Patientengruppe, fasste Sieper zusammen. Basierend auf den Daten aus der ABILITY-1-Studie ist auf eine baldige Indikationserweiterung für Adalimumab zu hoffen.*

Quelle: Pressekonferenz, Pressemitteilung und Satellitensymposium von Abbott, EULAR-Kongress, Berlin, 6.-7.

Juni 2012

* am 26. Juni 2012 sprach der CHMP der EMA eine Empfehlung zur Zulassung von Adalimumab bei nicht-röntgenologischer axSpA aus.

Kompakt

Bei ABILITY-1 handelt es sich um die erste umfassende Pivotalstudie, die die ASAS-Klassifikationskriterien angewendet hat, um Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer SpA zu klassifizieren und die Wirksamkeit und Sicherheit einer Anti-TNF-Therapie bei axSpA-Patienten ohne röntgenologische Sakroiliitis zu bewerten. Laut Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin, wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Wochen entweder das bereits für ankylosierende Spondylitis und Psoriasis-Arthritis zugelassene Adalimumab (alle 14 Tage, 40 mg, n=91) oder Placebo (n=94). Es folgte eine offene Fortführungsphase für weitere maximal 144 Wochen, in der alle Teilnehmer Adalimumab (Humira®) erhalten konnten (40 mg alle 14 Tage). Als primärer Endpunkt war das ASAS 40-Ansprechen definiert worden.

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42 EULAR-Jahrestagung 2012

Neues zum SLE und Systemischer Sklerose Neu auf der mit über 15.000 Teilnehmern wiederum gut frequentierten EULAR-Jahrestagung in Berlin war in diesem Jahr die Integration der „How to Treat (HOT)"- und „What is New (WIN)"-Sessions.

Während sich die HOT-Sessions mit dem praktischen Vorgehen bei einzelnen Krankheitsbildern oder klinischen Fragestellungen beschäftigten, gaben die WIN-Sessions einen guten Überblick über wichtige Neuigkeiten, u. a. zu SLE, Sjögren-Syndrom, Systemischer Sklerose und Vaskulitiden.

Systemischer Lupus erythematodes In seinem Vortrag zum SLE wies D. Boumpas (Griechenland) auf die Notwendigkeit hin, Therapieregime zu entwickeln, die weniger Langzeitschäden als die bisherigen zur Folge haben. Für diese sind bei allen SLE-Patienten vor allem die Kortikosteroide verantwortlich zu machen und bei denen mit schwerer Organbeteiligung auch noch Cyclophosphamid (CYC).

Eine interessante Studie zur Identifizierung potentieller therapeutischer Targets ist die BOLD-Studie, die von J. T. Merrill (USA) vorgestellt wurde (1). Hierbei handelt es sich zwar um einen „Investigator Initiated Trial" (ITT), der aber mit Unterstützung der Pharmaindustrie (Pfizer) durchgeführt wird. SLE-Patienten mit aktiver Erkrankung, bei denen die laufende Immunsuppression umgestellt werden soll, bekommen zuvor „kurz“ höher dosiert i.m. Steroide (Methyl-Prednisolon) verabreicht, um eine erste Verbesserung zu induzieren und werden dann bis zu einem Schub der Erkrankung im Hinblick auf eine Änderung der Genexpressionsmuster (RT-PCR) zwischen Ausgangs- und Schubvisite untersucht. In einer ersten Interimsanalyse von 23 SLE-Patienten wurde die Expression von 272 Genen verglichen, von denen nur wenige Expressionsdifferenzen zeigten. Die Gene, bei denen das der Fall war, waren fast ausschließlich IFN-α-abhängig. Dies könnte ein (weiterer) Hinweis darauf sein, dass es sich bei IFN-α um ein lohnendes „Target" in der Therapie des SLE handeln könnte. Da erst 23 Patienten untersucht wurden, wird es bis zu einer ersten schriftlichen Publikation noch etwas dauern. Erste Phase II-Studien zu Sifalimumab, einem monoklonalen Antikörper gegen IFN-α, sind aber bereits im Gange.

Wir sehr die Beurteilung einer Nierenbiopsie von der Expertise des Pathologen abhängt, legte der Nephropathologe F. Ferrario (Italien) dar (2). Aus der BELONG-Studie (Untersuchung zum Anti-B-Zell-Antikörper Ocrelizumab bei der Lupusnephritis, LN) wurden insgesamt 91 Nierenbiopsien (70 Erst- und 21 Folge-

Prof. Dr. med. Christof Specker biopsien) von 70 SLE-Patienten mit proliferativer LN aus 22 Zentren in 12 Ländern nachuntersucht. Von den jeweils lokalen Pathologen waren diese im Rahmen der Studie als LN des Typs III oder IV klassifiziert worden. Eine Jury von fünf europäischen Nephropathologen hat diese Nierenbiopsien nun ohne Kenntnis der klinischen Daten oder der pathologischen Vorbefunde neu beurteilt. Hierbei wurden nur 22 der 91 Biopsien sowohl hinsichtlich der Klasse (III/IV; κ=0,34) als auch der Ausdehnung (segmental/global; κ=0,18) konform beurteilt. 5 Biopsien zeigten weder eine Klasse III noch IV Glomerulonephritis und 6 weitere zeigten nur chronische Veränderungen. Da das Vorliegen einer aktiven, proliferativen Klasse III oder IV LN Ausgangsvoraussetzung für diese Studie war, hätten diese Patienten eigentlich gar nicht in die BELONG-Studie (welche aufgrund einer Häufung von Infektionen sowieso abgebrochen werden musste) eingeschlossen werden dürfen. Solange keine einfachere, reproduzierbare histologische Klassifikation der Lupusnephritis zur Verfügung steht, sollten klinische Studien mit Nierenbiopsien zentral von (mehreren) entsprechenden Experten beurteilt werden, bevor die SLE-Patienten eingeschlossen werden.

Wie schon auf dem ACR 2011 in Chicago wurden weitere Post hoc-Analysen einer Phase IIb-Studie zur Behandlung der Lupusnephritis mit Abatacept (ABA) vorgestellt. Diese noch nicht veröffentlichte Studie hatte keine Überlegenheit von ABA gegenüber einer

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43 Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF) gezeigt. In der mit ABA behandelten Gruppe war aber ein stärkerer Abfall der anti-dsDNA-Ak und deutlicherer Anstieg der Komplementfaktoren C3/C4 zu verzeichnen. Da dies aber erst nach ca. einem halben Jahr (nach Steroidreduktion) eintrat, hat sich dies eventuell deshalb nicht mehr im primären Endpunkt renale Response niedergeschlagen. Nephrotische Patienten zeigten zudem – ebenfalls erst ab 6 Monaten – unter ABA eine größere Reduktion der Eiweißausscheidung (Pr/Cr-Ratio) als unter Placebo bis zum Studienende.

Wenn man nicht so „harte" renale Response-Kriterien wie in der Studie (vollständige Normalisierung der Eiweißausscheidung, Nierenfunktion normal oder max.

10 % schlechter als 6 Monate vor der LN, welche zum Einschluss in die Studie geführt hatte) und z. B. die renalen Responsekriterien anderer LN-Studien (z. B. LUNAR, ALMS) verwendet hätte, wären die Ergebnisse für ABA gegenüber MMF (!) signifikant besser gewesen. Wenn man eine „deutliche renale Besserung" zugrunde gelegt hätte, wäre man zudem mit der Hälfte der rekrutierten 300 Patienten zu einem signifikanten Ergebnis in der renalen Response gekommen (3, 4).

Zu den gepoolten Analysen der beiden Belimumab (BEL) Phase III-Studien BLISS-52 und -76 mit insgesamt 1.684 Patienten wurden auf dem EULAR neue Daten zum Zeitpunkt des Wirkungseintritts und zur Frage eventueller Unterschiede in den Behandlungsgruppen je nach der Hintergrundmedikation oder serologischer Aktivitätszeichen veröffentlicht. Nach 8-12 Wochen war es bei den mit BEL behandelten SLE-Patienten zu einem Rückgang der Krankheitsaktivität im SELENASLEDAI-Score um mindestens 4 Punkte gekommen, wobei insbesondere Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität (S-SLEDAI ≥10) oder serologischen Entzündungszeichen (ds-DNA-Ak, C3/C4-Erniedrigung) eine Besserung zu diesem relativ frühen Zeitpunkt zeigten. Eine klinisch bedeutsame Reduktion des SSLEDAI von mindestens 7 Punkten war unter BEL ab Woche 16 zu sehen (5).

Obwohl bei den BEL-Studien eine floride, behandlungsbedürftige Nierenbeteiligung ein Ausschlusskriterium war, wurden zu Beginn 189 Patienten (11,2 %) mit MMF als vorbestehende und weitergeführte Immunsuppression behandelt. Patienten, die renale oder vaskulitische Manifestationen in der Vorgeschichte aufwiesen, erhielten eher MMF oder Glukokortikoide.

Letztere wurden umso mehr bzw. höher dosiert gegeben, je mehr serologische Aktivitätszeichen vorlagen (6). Solche serologischen Aktivitätszeichen waren in dieser gepoolten Analyse auch Risikofaktoren für einen Schub innerhalb der nächsten 6 Monate. Gleiches galt für das Vorliegen einer Proteinurie >0,5 g/24 h und erhöhter BLyS-Serumspiegel (7). 30 % der mit

MMF behandelten Patienten erfüllten mindestens ein renales S-SLEDAI-Item (Harnzylinder, Hämaturie, Proteinurie oder Pyurie), 15 % erfüllten ein BILAG A/BNierenkriterium, 40 % hatten eine Proteinurie >0,5 g/24 h. Eine Verbesserung in den renalen SLEDAIItems war in Woche 52 bei 27,8 % der mit MMF und Placebo behandelten Patienten, bei 52,6 % der mit MMF und 1 mg/kg KG Belimumab und bei 63,2 % der mit MMF und 10 mg/kg Belimumab behandelten Patienten zu sehen (Tab. 1) (8).

Fazit: Die BLISS-Studien liefern immer noch Neuigkeiten. Zum einen wird deutlich, dass es eine gewisse Zeit (2-4 Monate) dauert, bis man ein Ansprechen auf eine Therapie mit Belimumab beurteilen kann. Zum anderen sprechen die Befunde aber auch für eine Wirksamkeit von BEL auf die Nierenmanifestationen des SLE. Auch wenn eine floride Lupusnephritis in den Studien ausgeschlossen war, wiesen doch einige Patienten renale Symptome auf, die sich trotz Hintergrundmedikation mit dem schon potenten MMF unter BEL früher und dosisabhängig besserten als ohne diese zusätzliche Therapie. Gleichzeitig belegen diese Daten, dass MMF weltweit als Standard-Immunsuppressivum bei SLE eingesetzt wird und dass die bekannten serologischen Aktivitätsparameter, nämlich der Anstieg der anti-DNS-Ak und der Abfall der Komplementspiegel (insbesondere wenn beides gleichzeitig eintritt) einen recht hohen prädiktiven Wert für die Entwicklung von Schüben haben.

Die Bedeutung von MMF für die Behandlung der Lupusnephritis kommt auch darin zum Ausdruck, dass dieses nun in zwei neuen Empfehlungen als dem CYC (zumindest) ebenbürtig eingestuft wird. In den noch nicht publizierten EULAR-Empfehlungen zum Management der Lupusnephritis werden klare Empfehlungen zur Indikation einer Nierenbiopsie, zur histologischen Beurteilung und (vor allem) zur Therapie gemacht (Tab. 2) (9). MMF wird in diesen Empfehlungen der Puls-CYC-Therapie absolut gleichgestellt. →

Placebo

Belimumab Belimumab 1 mg/kg 10 mg/kg

rSLEDAI Verbesserung, n/N (%)

5/18 (27,8)

10/19 (52,6)

12/19 (63,2)

Hämaturie

1/4 (25)

1/4 (25)

3/6 (50)

Proteinurie

6/17 (35,3)

8/17 (47,1)

10/18 (55,6)

Pyurie

–

2/2 (100)

–

Harnzylinder

1/2 (50)

0/1 (0)

1/1 (100)

Tab. 1: Ansprechen renaler SLEDAI-Items bei 189 Patienten der beiden BLISS-Studien unter MMF + Placebo bzw. MMF + Belimumab (8)

EULAR 2012 – Berlin

44 Interessanterweise sind parallel zum EULAR-Kongress die Empfehlungen des ACR zum Management der LN erschienen, die sich in der Therapie bis ins Detail mit den (unabhängig voneinander entwickelten) europäischen Empfehlungen decken. Dem MMF wird dort gegenüber dem CYC sogar der Vorzug gegeben, wenn es sich um afro-amerikanische oder hispanische SLE-Patienten handelt (10).

Systemische Sklerose Auch wenn bei der Systemischen Sklerose (SSc) ein therapeutischer „Durchbruch" immer noch nicht zu verzeichnen ist, lassen neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Fibrose und die Identifikation potentieller Targets nun etwas mehr Hoffnung aufkommen, wie ein Übersichtsreferat von O. Distler (Schweiz) erkennen ließ.

Eine eigene Session beschäftigte sich ausschließlich mit der Lungenbeteiligung bei der SSc. Die Diagnostik der Lungenbeteiligung stützt sich auf die Lungenfunktion mit Diffusionskapazität, die HRCT und die Bestimmung 1. Kein klinischer, serologischer oder anderer Labortest kann mit ausreichender Genauigkeit die Ergebnisse einer Nierenbiopsie bei SLE vorhersagen.

2. Jegliche Anzeichen einer Nierenbeteiligung, vor allem eine Proteinurie über 0,5 g/24 h, stellt eine Indikation für eine Nierenbiopsie dar.

3. Beurteilt werden sollten dabei die glomerulären Veränderungen, deren Aktivität und Chronizität sowie tubulointerstitielle und vaskuläre Läsionen.

4. Wegen des günstigeren Wirksamkeits/Toxizitäts-Verhältnisses wird für die meisten Patienten mit proliferativer Lupusnephritis (ISN/RPS Klasse III A oder A/C und Klasse IV A oder A/C; ± Klasse V) MMF oder l.d. CYC i.v. in Kombination mit Glukokortikoiden empfohlen.

5. Induktions-Regime sollten kombiniert werden mit Glukokortikoiden: zunächst drei tägliche i.v. Pulse hoch dosiert, gefolgt von oralem Prednisolon (0,5 mg/kg/Tag).

6. Patienten mit ungünstigen klinischen oder histologischen Merkmalen können auch monatliche höhere Dosen CYC (0,75-1 g/m²) für 6 Monate i.v. oder oral für 3 Monate erhalten.

7. Für reine Klasse V Nephritiden mit „großer“ Proteinurie, kann MMF in Kombination mit oralem Prednisolon als erste Therapie verwendet werden.

8. Patienten, die auf eine Induktionstherapie innerhalb von 6-12 Monaten ansprechen (≥50 % Reduktion der Proteinurie und stabile/verbesserte GFR), wird eine Erhaltungstherapie mit MMF oder AZA für mindestens 3 Jahre empfohlen.

9. Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit MMF oder CYC nicht ansprechen, sollen auf das jeweils andere Präparat oder auf Rituximab umgestellt werden.

Tab. 2: EULAR-Empfehlungen zum Management der LN (9)

der O2 -Sättigung und/oder BGA in Ruhe und Belastung. Eine broncho-alveoläre Lavage (BAL) ist für die Diagnose einer Lungenbeteiligung bei Kollagenosen nicht hilfreich (!), sollte aber dann durchgeführt werden, wenn eine Infektion differentialdiagnostisch bedeutsam bzw. eine Erregerisolierung vorrangig ist (11).

Wenn versucht wird, eine Lungenbeteiligung (Alveolitis) bei der SSc zu behandeln, sprechen die bisher vorliegenden retro- und prospektiven Daten für eine Therapie mit i.v. CYC als erste und MMF als zweite Wahl (12, 13). K. Brown (USA) wies zu Recht darauf hin, dass bei dem häufig chronisch-progredienten und deletären Spontanverlauf einer aktiven Lungenbeteiligung bei der SSc schon eine Stabilisierung der Lungenfunktion einen großen therapeutischen Erfolg darstellt. Dass dies mit Immunsuppression (CYC) erreicht werden kann, geht aus den o. a. Studien bzw.

Metaanalysen hervor.

Eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist insgesamt selten, entwickelt sich bei der SSc meist im Rahmen des sog. CREST-Syndroms und hat dann die schlechteste Prognose (quoad vitam) von allen Formen der PAH bei pulmonalen und kardialen Erkrankungen (14). Eine PAH entwickelt sich somit meistens nicht im Rahmen einer Lungenfibrose, die wesentlich häufiger bei diffuser SSc als Spätstadium nach einer Alveolitis auftritt. Neben einer Belastungsdyspnoe, die nicht durch eine bekannte Lungen- oder Herzbeteiligung bei den SSc-Patienten bedingt ist, fällt die PAH vor allem dadurch auf, dass die CO-Diffusionskapazität (TLCO) isoliert deutlich gestört ist, während die anderen Lungenfunktionsparameter (v. a. FVC) lange normal bleiben. Das Screening auf eine PAH sollte ca. einmal jährlich mittels trans-thorakaler Echokardiografie erfolgen und bei V. a. das Vorliegen einer PAH in der Rechtsherz-Katheteruntersuchung überprüft werden. Die Behandlung der PAH erfolgt nicht immunsuppressiv, sondern je nach Stadium mit Antikoagulation und drucksenkenden Substanzen (unselektiv mit Ca-Antagonisten, selektiv mit EndothelinRezeptorantagonisten, Phosphodiesterasehemmern, alleine oder in Kombination).

Im Hinblick auf die beschränkten therapeutischen Möglichkeiten bei der SSc waren zwei Beiträge auf dem EULAR zum Einsatz von Rituximab (RTX) interessant. Aus der EUSTAR-Initiative (27 europäische Zentren) wurde eine retrospektive Beobachtungskohorte von 25 SSc-Patienten (mittlere Krankheitsdauer 5 Jahre, Follow-up 6 Monate), die (off-label) eine Anti-B-ZellTherapie mit Rituximab erhalten hatten, verglichen mit einer Kontrollgruppe von „gematchten" Patienten aus der EUSTAR-Datenbank, die nicht mit RTX behandelt wurden (15). Primäre Endpunkte waren der Hautbe-

EULAR 2012 – Berlin

45 fund, gemessen mit dem modifizierten Rodnan-SkinScore (mRSS), und die Lungenfunktion, gemessen mit der funktionellen Vitalkapazität (FVC) und CODiffusionskapazität (DLCO). Der mRSS war unter der RTX-Therapie im Vergleich zum Ausgangsbefund bei diesen 25 Patienten signifikant gebessert (20,3 vs.

26,6, p=0,0001) und verglichen mit 25 unbehandelten Kontrollen zeigten Patienten unter RTX einen signifikant besseren Rückgang des mRSS (-24,0 vs. -7,5 %, p=0,02). Neun Patienten (mittlere Krankheitsdauer 5,5 Jahre, Follow-up 7,5 Monate) konnten hinsichtlich eines Ansprechens bei Lungenfibrose analysiert werden.

Im Vergleich zu den Ausgangswerten waren FVC und DLCO unter RTX unverändert (60,6 vs. 61,3 %, p=0,7), während sich die FVC in der Kontrollgruppe verschlechterte. Die Behandlung mit RTX verhinderte signifikant den weiteren Rückgang der FVC mit 0,4 vs. -7,8 % in der unbehandelten Kontrollgruppe (p=0,02). Die DLCO zeigte keine signifikanten Unterschiede.

Schnitt 3 % zugenommen (p=n.s.). Bei 4 Patienten war es zu Infektionen gekommen: 1 Herpes zoster nach 2 Wochen, 2 Pneumonien nach 1 Monat und 1 Bronchitis nach 2 Monaten. Aus der EUSTAR-Initiative wurde zudem eine weitere Auswertung vorgestellt, bei der die Wirksamkeit von Endothelin-1-Rezeptorantagonisten auf die Hautsklerose bei 84 SSc-Patienten untersucht wurde (17). Hierbei zeigte sich kein Unterschied im mRSS zwischen der Behandlungs- und Kontrollgruppe.

Fazit: In beiden retrospektiven Untersuchungen wurde unter Rituximab eine Verbesserung der Hautfibrose gesehen und eine Verschlechterung der Lungenfibrose konnte verhindert werden. Das lässt hoffen, muss aber in prospektiven kontrollierten Studien bestätigt werden. Die Bedeutung der Studie mit den Endothelin-1-Rezeptorantagonisten liegt wahrscheinlich weniger darin, dass man nun weiß, dass diese Substanzen auf die Hautsklerose keinen Effekt haben, als darin, dass retrospektive Auswertungen aus dieser Beobachtungskohorte der EUSTAR-Initiative auch in der Lage sind, keinen Hinweis für einen Effekt auf die Haut zu ergeben, was die anderen, positiven Ergebnisse zur Anti-B-Zell-Therapie betont. m

Ebenfalls retrospektive Ergebnisse einer russischen Arbeitsgruppe scheinen die Wirkung von RTX bei der SSc zu bestätigen (16). SSc-Patienten (mittleres Alter 48,2 Jahre, Krankheitsdauer 5,2 Jahre), von denen 12 (87,5 %) eine diffuse und 4 (12,5 %) eine limitierte SSc aufwiesen, erhielten RTX aufgrund einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD). Es fand sich nach einem (ersten) Behandlungszyklus eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Hautsklerose über 1,5 Jahre. Der mRSS war nach 6 Monaten signifikant geringer als der Ausgangswert (8,2 vs. 12,9, p<0,02), die FVC verbesserte sich in 1,5 Jahren um durchschnittlich 10 % (p=n.s.), die DLCO hatte in 1,5 Jahren um im

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Katholisches Krankenhaus St. Josef Zentrum für Innere Medizin der Kliniken Essen Süd Propsteistr. 2, 45239 Essen Tel.: 0201/8408-1214, Fax: -1883 E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur 1 Seyhan A et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 71 [OP0063] 2 Rao K et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74 [OP0062] 3 Furie R et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 534 [SAT0185] 4 Wofsy D et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

535 [SAT0189] 5 Idborg H et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

532 [SAT0181] 6 Schneider M et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

537 [SAT0195] 7 Petri M et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 538 [SAT0197] 8 Houssiau F et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

536 [SAT0192] 9 Bertsias G et al. Joint EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of adult and pediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74 [OP0064]

10 Hahn BH et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012; 64 (6): 797-808 11 Brown K. ILD in rheumatic disease: present and future management. In: Interstitial lung disease in rheumatic disease: An update. Session at the EULAR annual meeting 2012, Berlin, June 6 (no abstract, no citation available).

12 Tashkin DP et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;

176 (10): 1026-1034 13 Nannini C et al. Arthritis Res Ther 2008; 10 (5): R124 14 Hurdman J et al. Eur Respir J 2012; 39 (4): 945-955 15 Jordan S et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

403 [FRI0265] 16 Desinova O. et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

403 [FRI0264] 17 Jordan S et al. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3):

133 [OP0229]

EULAR 2012 – Berlin

46 Lupus Nephritis

EULAR-Emfehlungen zu Diagnose und Therapie Ungefähr 50 % der Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE) entwickeln eine Lupus Nephritis (LN), einhergehend mit einem erhöhten Risiko für Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Komplikationen und eine zusätzlich erhöhte Mortalität. Eine interdisziplinäre Expertengruppe hat jetzt Empfehlungen zur Diagnose und Management der LN erarbeitet, die von Prof. Dr. George K. Bertsias, Athen (Griechenland), vorgestellt wurden (EULAR 2012, OP0064).

Die wichtigste der insgesamt 28 Empfehlungen betrifft die Diagnostik: Da keine klinische, serologische oder Laboruntersuchung akkurat die Ergebnisse einer Nierenbiopsie bei SLE vorhersagen kann, ist eine solche bei jeglichen Anzeichen einer Nierenbeteiligung wie v. a. Proteinurie (>0,5 g/24 h) indiziert.

In puncto Therapie wird aufgrund des vorteilhafteren Nutzen/Risiko-Profils für die meisten Patienten mit Klasse III- oder IV-LN Mycophenolat Mofetil (MMF) oder niedrig dosiertes i.v. Cyclophosphamid (CYC) in Kombination mit Glukokortikoiden empfohlen.

Initial wird zur Induktion hierfür zu einem dreimal täglichen Puls i.v. Methylprednisolon, gefolgt von oralem Prednisolon 0,5 mg/kg/Tag geraten. Bei Patienten mit klinisch bzw. histologisch ungünstiger Prognose kann CYC auch monatlich in höheren Dosen (0,75-1 g/m2) für sechs Monate oder oral für drei Monate gegeben werden. Für Patienten mit reiner Klasse V-LN und einer Proteinurie im nephrotischen

Bereich kann zu Beginn eine Kombination aus MMF und oralem Prednisolon gewählt werden. Jene Patienten mit Ansprechen auf die initiale Therapie binnen 6-12 Monaten (≥50 % Reduktion der Proteinurie und stabile/verbesserte GFR), sollten eine immunsuppressive Erhaltungstherapie mit MMF oder Azathioprin über mindestens drei Jahre erhalten. Bei MMFoder CYC-Versagen wird der Wechsel auf das jeweils andere Medikament oder ein Switch auf Rituximab empfohlen.

Eine Schwangerschaft sollte geplant werden bei stabilen Patientinnen mit inaktivem Lupus und einem Serum-Kreatinin <2 mg/dl, ohne die Intensität der Therapie vorab zu reduzieren. Eine Nephritis ist häufiger bei Kindern mit SLE und Diagnose, Management sowie Monitoring sind laut Bertsias weitestgehend vergleichbar zum Vorgehen bei Erwachsenen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 74

Primäres Sjögren-Syndrom

Therapie bei systemischen Manifestationen Neue Daten aus dem französischen AIR-Register mit einem medianen Follow-up von fast drei Jahren belegen die Effektivität von Rituximab (RTX) bei Patienten mit refraktärem systemischen primären Sjögren-Syndrom (pSS), die in der Regel nicht in randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen werden. Mehr als die Hälfte der im Mittel 60 Jahre alten 79 Teilnehmer mit einer mittleren Krankheitsdauer von 12 Jahren erzielten unter RTX eine signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität, erläuterte Dr. Gael Cinquetti, Metz (Frankreich) (EULAR 2012, OP0066).

Bereits nach dem ersten RTX-Zyklus zeigte sich eine gute Effektivität bei 61 % der Patienten mit systemischen Manifestationen: artikulär (63 %), peripheres Nervensystem (50 %), ZNS (33 %), pulmonal (78 %), renal (83 %), hämatologisch (100 %), Autoimmunpankreatitis (100 %) und Vaskulitis (62 %). Der mediane ESSDAI-Score wurde unter RTX von 11 auf 7,5 (p<0,0001) gesenkt. Zudem konnte nach der RTX-Gabe die mittlere Kortikosteroiddosis von 18 auf 11 mg/

Tag (p=0,1) reduziert werden. Die Ergebnisse des prospektiven AIR-Register zeigen somit eine gute Wirksamkeit und akzeptable Sicherheit des in der Praxis von vielen Rheumatologen „off-label“ eingesetzten RTX bei systemischen Komplikationen mit zudem Kortikosteroid-sparenden Effekten, die es jetzt in kontrollierten Studien zu untermauern gilt, so Cinquetti. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 75

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47 Systemische Sklerose

Autologe HSCT erhöht das Langzeitüberleben Die im Rahmen der Late Breaking Abstracts-Session von Prof. Dr. Jaap van Laar, Newcastle (Großbritannien), für die EBMT/EULAR Scleroderma Study Group vorgestellten ersten Ergebnisse der internationalen Phase III-Studie ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma) zeigen, dass die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bei Patienten mit diffuser kutaner systemischer Sklerose (SSc) und schlechter Prognose im Vergleich zu einer konventionellen i.v.Puls-Cyclophosphamid-Therapie zu einem besseren Langzeitüberleben führt (EULAR 2012, LB0002).

Nach positiv verlaufenen Pilotstudien zur HSCT wurden in die randomisierte kontrollierte ASTIS-Studie zwischen 2001 und 2009 insgesamt 156 SSc-Patienten mit hohem Risiko für Organversagen und frühe Sterblichkeit eingeschlossen. Die in den Transplantationsarm randomisierten Patienten wurden zunächst einer Mobilisierung mit Cyclophosphamid (CYC) 2x2 g/m2 + G-CSF 10 mcg/kg/Tag unterzogen, gefolgt von einer Konditionierung mit CYC 200 mg/kg + rbATG 7,5 mg/ kg und einer Reinfusion von CD34+ autologen Stammzellen. Der Kontrollarm wurde mit 12x monatlich einem i.v.-Puls-CYC 750 mg/m2 behandelt. Primärer Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS), definiert als Überleben bis Tod oder der Entwicklung eines schweren Organversagens nach zwei Jahren.

Die Baseline-Charakteristika der Patienten mit einem mittleren Alter von 44 Jahren, 59 % Frauen, einer Krankheitsdauer von 1,4 Jahren, einem HAQ von 1,35

und zu 22 % vorheriger CYC-Therapie unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Armen. Bis zum 1. März 2012 betrug das mediane Follow-up im HSCTund Kontrollarm 33 bzw. 27 Monate. Von den je 75 Patienten verstarben 40, davon 16 in der HSCT- und 24 in der Kontrollgruppe. Acht Todesfälle im HSCTArm wurden als mit der Behandlung assoziiert eingestuft, entsprechend einer 100-Tages-Mortalität von 10 %. Dennoch war die Mortalität deutlich niedriger als im Kontrollarm, wo zwar keiner der Todesfälle der Therapie zugeordnet wurde, jedoch später auf einen progressiven Krankheitsverlauf zurückzuführen war.

Laut van Laar sollte daher die autologe HSCT bei diesen SSc-Risikopatienten mit schlechter Prognose als Therapieoption in Betracht gezogen werden, jedoch seien noch weitere Studien zur Optimierung des HSCTRegime und der Patientenselektion erforderlich. m Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 151

Deutsche Rheuma-Liga

Erfolgreicher Auftakt der Aktiv-Tour 2012 Am 6. Juni startete die Deutsche Rheuma-Liga parallel zum Auftakt des EULAR-Kongresses die AktivTour 2012 am Potsdamer Platz in Berlin. Im Juni und September wird der Rheuma-Truck auf seiner Deutschland-Tour in 29 Städten Halt machen. Bundesgesundheitsminister Daniel Bahr eröffnete als Schirmherr der Kampagne „Aktiv gegen Rheumaschmerz“ die Aktiv-Tour 2012.

„Runter vom Sofa“ ist die zentrale Botschaft der Kampagne der Deutschen Rheuma-Liga und ihrer Partner aus Orthopädie und Rheumatologie: „Wer an Rheuma erkrankt, sollte seine Bewegungen deshalb nicht einschränken, sondern der Erkrankung angepasst weiter Sport betreiben wie Schwimmen, Walking, Radfahren und anderes mehr“, unterstrich Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Berlin, Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga. Auf der Aktiv-Tour will die Deutsche Rheuma-Liga über die verschiedenen Krankheitsbilder und Trainingsmöglichkeiten zur Schmerzbewältigung informieren. Weitere Infos zur Kampagne „Aktiv ge-

gen Rheumaschmerz“ sind unter www.aktiv-gegenrheumaschmerz.de verfügbar. m Quelle: Pressemitteilung der Deutschen Rheuma-Liga, 8. Juni 2012

EULAR 2012 – Berlin

48 Juvenile Idiopathische Arthritis

Etanercept bei weiteren JIA-Subformen wirksam Eine internationale Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Gerd Horneff, St. Augustin, präsentierte auf dem EULAR in Berlin aktuelle Daten aus der CLIPPER-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept bei unterschiedlichen Subtypen der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA). Die ersten Ergebnisse zeigen, dass auch Kinder und Jugendliche mit solchen Subformen nach 12 Wochen ein gutes Ped ACR30-Ansprechen erzielen und von einer Therapie mit Etanercept profitieren können (EULAR 2012, FRI0326).

Design und Ergebnisse der CLIPPER-Studie Für die CLIPPER-Studie wurden 127 Kinder und Jugendliche im Alter von zwei bis 17 Jahren untersucht.

Kinder mit EAA oder PsA hatten ein Alter von zwölf bis 17 Jahren. Die JIA-Subtypen waren bei den Studienteilnehmern entsprechend der ILAR-Kriterien klassifiziert worden. Im Verlauf der Phase III-Studie erhielten die Teilnehmer für mindestens zwölf Wochen eine Therapie mit Etanercept. Kinder mit eOA oder PsA hatten zuvor auf DMARDs, Kinder mit EAA auf DMARDs oder NSAR nur unzureichend angesprochen oder sie zeigten eine entsprechende Unverträglichkeit.

Die Patienten erhielten im Verlauf der Studie Etanercept in einer Dosierung von 0,8 mg/kg KG einmal wöchentlich. Eine Begleittherapie mit einem weiteren DMARD (Methotrexat, Hydroxychloroquin, Chloroquin oder Sulfasalazin) war bei stabiler Dosierung für mehr als acht Wochen vor dem ersten Termin erlaubt. Im Durchschnitt waren die jungen Patienten seit 26,8 Monaten erkrankt. Als primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten festgelegt worden, der den Ped ACR30 in Woche 12 Woche erreichte. Um die klinische Wirksamkeit zu evaluieren, wurden die Ped ACR30-Ansprechraten mit historischen Daten durch eine logistische Regressionsanalyse verglichen.

Ein sekundärer Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die einen Ped ACR50/70/90/100 erreichten oder die Kriterien der „inaktiven Erkrankung“ erfüllten. Die Abweichung von der Baseline in Woche 12

in den Kernkomponenten des Ped ACR war ein weiterer sekundärer Endpunkt der Studie. In den Daten zur Sicherheit wurden beschriebene Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen im gesamten Verlauf der Studie registriert. Darüber hinaus wurden Serumproben auf anti-Etanercept- und neutralisierende Antikörper hin untersucht.

Von den 127 Teilnehmern der ITT-Gruppe, die mindestens eine Dosis Etanercept erhalten hatten, brachen vier (3,1 %) die Teilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab. In der zwölften Woche hatten 88,6 % der Kinder ein Ped ACR30-Ansprechen erzielt. Dabei erwies sich Etanercept in Bezug auf den Ped ACR30 bei allen Subtypen (eOA 89,7 %, EAA 83,3 %, PsA 93,1 %) gegenüber den historischen, placebokontrollierten Daten als signifikant überlegen. In Woche 12 erreichte ein überwiegender Teil der Kinder auch die anderen Endpunkte oder den Status einer inaktiven Erkrankung: Ped ACR50 81,1 %, Ped ACR70 61,5 %, Ped ACR 90 29,8 % und Ped ACR100 23,0 %. Dabei konnte in der zwölften Woche für jede einzelne Kernkomponente des Ped ACR eine deutliche Abweichung vom Ausgangswert dokumentiert werden. Die Daten zur Sicherheit bestätigen, dass Etanercept bei Kindern und Jugendlichen gut verträglich ist. m

Die ersten Ergebnisse der CLIPPER-Studie zu den Ped ACR-Ansprechraten bestätigen nun auch die Wirksamkeit von Etanercept in den JIA-Subformen eOA, EEA und PsA. Darüber hinaus erwies sich das Immunogenitätsprofil gemäß der Schlussfolgerung der Studienautoren als vorteilhaft. Überdies wurde erneut das gute Sicherheitsprofil von Etanercept dokumentiert.

Quelle: Pressemittleilung der Pfizer Deutschland GmbH, 10. Juli 2012

Kompakt

Verschiedene klinische Studien sowie Registerdaten belegen die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept (Enbrel®) bei Kindern und Jugendlichen mit polyartikulärer JIA. Zum Einsatz von Etanercept bei weiteren Subtypen der JIA wie der erweiterten Oligoarthritis (eOA), der Enthesitis-assoziierten Arthritis (EAA) oder zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) gab es bislang wenige Untersuchungen.

EULAR 2012 – Berlin

49 Rheumatoide Arthritis

Biologika im Head-to-Head-Vergleich: Die AMPLE-Studie In den letzten zwei Jahren wurden verschiedene EULAR- und ACR-Empfehlungen zur Rheumatoiden Arthritis (RA) veröffentlicht, die bei Klassifizierung und Management der RA helfen und das Erreichen einer Remission definieren. Für die optimale Umsetzung in therapeutische Strategien bedarf es einer frühen Diagnose, der Zielsetzung Remission oder minimale Krankheitsaktivität, einer engen Kontrolle und dem Einsatz des ganzen Armamentariums der bestehenden Therapiemöglichkeiten.

70

64,8

p=n.s.

63,4

Patienten (%)

60 50 40 30 20 10 0

Abatacept/MTX

Adalimumab/MTX

Abb.: Kein signifikanter Unterschied zwischen Abatacept und Adalimumab beim primären Endpunkt ACR20-Ansprechen nach 52 Wochen Standard in der RA-Behandlung ist eine möglichst frühe initiale Methotrexat (MTX)-Monotherapie mit dem definierten Ziel Remission oder niedrige Krankheitsaktivität. Wird dieses innerhalb von drei Monaten nicht erreicht, wird auf ein weiteres DMARD eskaliert und bei immer noch unzureichendem Ansprechen eine Therapie mit einem Biologikum gestartet. Bei mangelnder Response erfolgt der Wechsel auf ein anderes Biologikum – wobei die optimale Reihenfolge hierfür unklar ist. Häufig fällt die Entscheidung in der Reihenfolge der Zulassungen, da die Erfahrung der Ärzte in der Entscheidungsfindung eine wichtige Rolle spielt, nicht aber aufgrund der Wirkmechanismen, kritisierte Prof. Dr. Maurizio Cutolo, Genua (Italien).

Die Gegenüberstellung ähnlicher Substanzen über einen Cross-trial-Vergleich ist nicht zulässig, aber oft das einzige, was der Rheumatologe zur Hand hat, erläuterte Prof. Dr. Michael Schiff, Denver (USA), die Rationale der AMPLE-Studie. In der randomisierten Phase IIIb-Studie wurden jetzt Head-to-head die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abatacept versus Adalimumab bei 646 Biologika-naïven Patienten mit aktiver, früher RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX verglichen. Sie erhielten randomisiert Abatacept oder Adalimumab, beides s.c. und in Kombina-

tion mit MTX. Primärer Endpunkt war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Abatacept in Bezug auf das ACR20-Ansprechen nach einem Jahr.

Die Studienarme waren in Bezug auf die Patientencharakteristika, Erkrankungsdauer (1,9 vs. 1,7 Jahre), HAQ-DI (je 1,5) und den DAS28-CRP (je 5,5) ausgewogen. Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Nach einem Jahr betrug das ACR20-Ansprechen unter Abatacept/MTX 64,8 vs. 63,4 % unter Adalimumab/ MTX (Abb.). Auch beim ACR50/70-Ansprechen, der DAS28-CRP-Remission und im HAQ zeigten sich nach 52 Wochen keine relevanten Unterschiede. Die Hemmung der radiologischen Progression über ein Jahr und die Rate der Patienten ohne radiologischen Progress (Adalimumab/MTX 88,6 % vs. Abatacept/MTX 84,8 %) war quasi identisch unter beiden Therapien.

Bei 88,1 bzw. 86,3 % der Patienten wurde wenigstens eine Nebenwirkung beobachtet, schwere Nebenwirkungen bei 10,1 bzw. 9,1 % der Patienten. An der Einstichstelle traten unter Abatacept signifikant weniger Irritationen auf als unter Adalimumab (3,8 vs. 9,2 %).

Sowohl alle Nebenwirkungen (3,5 vs. 6,1 %) als auch schwere Nebenwirkungen (1,3 vs. 3,0 %) führten im Abatacept-Arm seltener zum Abbrechen der Therapie als unter Adalimumab. m

In der Head-to-head-Studie AMPLE waren die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept und Adalimumab vergleichbar, mit signifikanten Unterschieden nur in einer geringeren Rate an Irritationen an der Einstichstelle und einer geringeren Rate an Nebenwirkungsbedingtem Abbrechen der Therapie – beides zugunsten von Abatacept. Damit wurde die klinische Evidenz für den Einsatz von Abatacept als Alternative zur TNF-Inhibition direkt nach DMARD-Versagen erbracht.

Quelle: Satellitensymposium und Pressekonferenz von Bristol-Myers Squibb, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni 2012

Kompakt

AMPLE-Studie: ACR20-Ansprechen

EULAR 2012 – Berlin

50 Rheumatoide Arthritis

Methotrexat in Monotherapie ähnlich effektiv wie Biologika Die aktuellen Therapieempfehlungen von EULAR und ACR bestätigen erneut, dass Methotrexat (MTX) in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) die zentrale Rolle zukommt. Im klinischen Ansprechen weist MTX in der Monotherapie eine ähnliche Effektivität wie Biologika auf. Liegen mehrere Marker für einen hochaggressiven Verlauf vor, sollte MTX allerdings von Beginn an mit Biologika kombiniert werden, wie PD Dr. Daniel Aletaha, Wien (Österreich), bei einem Symposium anlässlich des EULAR 2012 erläuterte.

Idealerweise sollte die MTX-Therapie mit einer relativ hohen Startdosis, üblicherweise 15 mg pro Woche, begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis in 5 mg-Schritten auf 20–30 mg pro Woche gesteigert werden. Bleibt die Krankheitsaktivität weiter erhöht, oder auch im Falle einer schlechten Verträglichkeit, sollte auf parenterales MTX in derselben Dosis gewechselt werden, falls MTX initial oral verabreicht wurde – so die evidenzbasierte Empfehlung der internationalen 3e-Initiative aus dem Jahr 2009.

HIT-HARD-Studie: Frühe Kombination vorteilhaft?

Nach Umstellung auf parenterales MTX zeigt die Mehrzahl der Patienten ein besseres Ansprechen. Auch bei Patienten unter einer Kombination aus MTX und TNFInhibitor kann der Switch zu einem Zugewinn an Effektivität führen. Die Patienten erzielen häufiger eine Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität. So ergab eine Studie an 384 MTX-naïven RA-Patienten mit einem mittleren DAS28 ≥4 nach 24 Wochen, dass jeweils etwa 10 % mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen erzielten, wenn sie 15 mg MTX pro Woche als metex®Fertigspritze statt oral bekamen (Arthritis Rheum 2008; 58: 73-81). Zudem kann durch die parenterale Gabe der Einsatz eines Biologikums hinausgezögert und die gastrointestinale Verträglichkeit gesteigert werden.

Mit einer frühen Therapie gelingt es häufiger, eine Remission zu induzieren und der radiologischen Progession vorzubeugen bzw. diese aufzuhalten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Prädiktoren für die Progression von Gelenkveränderungen. Daher wurde in der deutschen HIT-HARD-Studie an 172 DMARDnaïven Patienten mit früher, aktiver RA untersucht, ob eine 24-wöchige Induktionstherapie aus MTX (15 mg s.c. pro Woche) plus Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen), gefolgt von einer MTX-Monotherapie für weitere 24 Wochen Vorteile gegenüber einer durchgehenden MTX-Monotherapie hat. Primärer Endpunkt war der DAS28 in Woche 48.

Während der ersten 24 Wochen erzielten Patienten, deren Therapie mit der Kombination begonnen und anschließend mit MTX allein fortgeführt wurde, ein höheres DAS28-Ansprechen als Patienten mit durchgehender MTX-Therapie (3,0 vs. 3,5 gegenüber einem DAS-Ausgangswert von 6,2 bzw. 6,3). Die DAS28Remissionsraten betrugen 47,9 vs. 29,5 %. Auch die Funktionskapazität besserte sich unter der initialen Kombination signifikant stärker (HAQ 0,49 vs. 0,72).

Nach Woche 48 bestanden jedoch im mittleren DAS28, der DAS28-Remissionsrate und im HAQ keine Unterschiede mehr zwischen beiden Behandlungsgruppen, betonte Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin. Nur in der Röntgenprogression wurde auch in Woche 48 noch ein signifikanter Unterschied zugunsten der initialen Kombinationstherapie festgestellt. Welche klinische Bedeutung die unterschiedliche Röntgenprogression für den Patienten hat, ist nach Buttgereit noch unklar.

Ebenso ist offen, ob mit MTX-Dosierungen über 15 mg/Woche eine weitere Steigerung der Wirksamkeit erreicht werden könnte.

Weitere Erkenntnisse zu MTX Eine Biologika-Therapie kann im Laufe der Zeit zur Bildung von Antikörpern gegen die therapeutischen Antikörper und somit zu einem Wirkverlust führen.

Wie eine aktuelle Studie zeigt, vermag MTX die Immunogenität dosisabhängig zu reduzieren, wenn es z. B. zusätzlich zu Adalimumab gegeben wird, sagte Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim. Der in Studien gefundene protektive Effekt von MTX auf das kardiovaskuläre System erklärt sich, so führte Müller-Ladner weiter aus, durch die unter MTX reduzierte Transformation von atherogenen Schaumzellen in Makrophagen. Zudem weiß man inzwischen, dass MTX die Zahl der Glukokortikoid-Rezeptoren heraufreguliert und auf diese Weise die Wirksamkeit von Glukokortikoiden steigert. m Quelle: Satellitensymposium von Medac, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni 2012

EULAR 2012 – Berlin

51 Systemischer Lupus erythematodes

Deutlicher Therapienutzen durch Belimumab Im bislang größten klinischen Studienprogamm BLISS zur Therapie von Patienten mit aktivem Systemischen Lupus erythematodes (SLE) trotz individuell optimierter Standardtherapie, hat die zusätzliche Gabe des BLyS-spezifischen Antikörpers Belimumab vor allem bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität nicht nur das Ansprechen erhöht, die Krankheitsaktivität verringert und Schübe reduziert, sondern auch den Glukokortikoid-Bedarf verringert.

Eine erhebliche Verbesserung dieser Situation verspricht Belimumab (Benlysta®), das erste seit vielen Jahrzehnten neu zugelassene SLE-Medikament. Die Zulassung basierte auf den Phase III BLISS-Studien, in denen über 52 bzw. 76 Wochen bei weltweit 1.684 Patienten mit aktivem SLE (SELENA-SLEDAI ≥6 und Seropositivität) Belimumab zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Placebo verglichen wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war jeweils der SLE Responder Index (SRI) nach 52 Wochen, erläuterte Prof. Dr. Ronald van Vollenhoven, Stockholm (Schweden). Beim primären Endpunkt zeigte sich in einer gepoolten Analyse der BLISS-52 und -76-Studie für die 10 mg/kg Belimumab-Dosis ein gegenüber Placebo signifikant höheres Ansprechen (50,6 vs. 38,8 %, p<0,0001), noch ausgeprägter waren diese Unterschiede bei Patienten mit einem SELENA-SLEDAI ≥10 mit 63,2 vs. 44,3 % und niedrigem C3/C4-Spiegel mit Anti-dsDNA-Positivität mit 51,5 vs. 31,7 % oder mit Steroidbedarf mit 53,5 vs. 32,4 % (je p<0,0001) (Abb.). Besonders erfreulich ist nach van Vollenhoven, dass sich in der wichtigen Subgruppe mit niedrigen C3/C4-Spiegeln plus

Anti-dsDNA-Positivität zeigte, dass unter Belimumab bei signifikant mehr Patienten der Steroidbedarf auf <7,5 mg/Tag gesenkt werden konnte (p=0,035). Signifikant reduziert wurden insgesamt auch schwere SLESchübe und die belastende Fatigue-Symptomatik. m

Kompakt

Die bislang bei SLE oft suboptimale Therapie mit unzureichender Krankheitskontrolle und vielen Nebenwirkungen kann durch Belimumab in einer relevanten Patientenpopulation erheblich verbessert werden. Der BLyS-spezifische Antikörper erhöht bei guter Verträglichkeit vor allem bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität, Antikörper-Positivität, erhöhtem Komplementverbrauch und/oder Steroidbedarf das Therapieansprechen und reduziert sowohl die Krankheitsaktivität als auch die Schubrate.

Quelle: Pressekonferenz und Satellitensymposium von GlaxoSmithKline, EULAR-Kongress, Berlin, 7.-8. Juni 2012

Gepoolte BLISS-52- und -76-Analyse Placebo (n=326)

Belimumab 10mg (n=344)

63,2

p<0,0001

60 SRI-Ansprechen (%)

Dass bei SLE trotz gewisser Fortschritte noch ein erheblicher Bedarf an neuen Medikamenten besteht, verdeutlichte die langjährig an SLE erkrankte britische Patientin Yvonne Norton, Vorsitzende der Patientenorganisation „Lupus Europe“, die noch in diesem Jahr die von GSK unterstützte Awareness-Kampagne „Unmasking Lupus“ startet, um auf die Probleme des SLE mit seinen vielfältigen Organmanifestationen aufmerksam zu machen. An ihrem eigenen Beispiel verdeutlichte sie bestehende Therapiedefizite, so die in Ermangelung spezifisch für SLE zugelassener Medikamente oftmals bestehende „Off-label-Problematik“ und den häufig erforderlichen Einsatz hoher Glukokortikoid-Dosen mit den bekannten Nebenwirkungen. Tatsächlich wird der negative Einfluss des SLE auf die Lebensqualität der Patienten auch seitens der Ärzte vielfach unterschätzt, ergänzte Prof. Dr. Joan Merrill, Oklahoma City (USA). Dies geht aus Daten des US National Burden of DiseaseSurveys hervor. Oft spielen demnach SLE-Patienten ihre Probleme beim Arztbesuch eher herunter, ohne dass sich die Rheumatologen dessen bewusst sind.

53,5

51,5

50,6

44,3 40

38,8 31,7

32,4

20

0

höhere niedriges C3/C4 Krankheitsaktivität + Anti-ds-DNA (SELENA-SLEDAI ≥10)

niedriges C3/C4 + Steroidbedarf

gepoolt alle Patienten

Abb.: Nach 52 Wochen höheres SRI-Ansprechen unter Belimumab in Subgruppen mit höherer Krankheitsaktivität sowie niedrigem Komplementspiegel in Kombination mit positiver Anti-dsDNA oder Steroidbedarf im Vergleich zur gepoolten Gesamtkohorte

EULAR 2012 – Berlin

52 Rheumatoide Arthritis

Neue Option mit JAK-Inhibitor Tofacitinib Im Gegensatz zu den im extrazellulären Raum eingreifenden Biologika hemmen „small molecules“ gezielt die intrazelluläre Signalvermittlung wichtiger pro-inflammatorischer Zytokine. Einer der zentralen intrazellulären Signalwege involviert die vier Janus-Kinasen (JAKs). Bei Tofacitinib handelt es sich um einen oralen JAK-Inhibitor, der derzeit in dem umfangreichen klinischen ORAL-Studienprogramm mit Erfolg als zielgerichteter Immunmodulator für die RA-Therapie untersucht wird.

Im Vergleich zu extrazellulären Inhibitoren eines einzelnen spezifischen Zytokins wie z. B. TNF-α können mit Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren die Signale diverser Zytokine, darunter IFN-α, IFN-β sowie IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17 und IL-23, moduliert werden, so Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München. Tofacitinib, der bisher in der klinischen Prüfung am weitesten fortgeschrittene und vor der Zulassung stehende JAKInhibitor, hemmt in vitro JAK-1, JAK-2 und JAK-3 sowie in geringerem Ausmaß TYK2, wobei er eine funktionelle Spezifität für JAK-1 und -3 gegenüber JAK-2 aufweist. Das oral einzunehmende Tofacitinib wird derzeit in dem großen Phase III-Studienprogramm ORAL untersucht und hat hier bereits seine Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt.

Laut Dr. Rieke Alten, Berlin, wurden bisher weltweit etwa 4.000 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer aktiver RA mit Tofacitinib behandelt.

Das ORAL-Studienprogramm umfasst sechs randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase IIIStudien, in denen die Teilnehmer zweimal täglich 5 bzw. 10 mg Tofacitinib erhielten. Patienten der Placebogruppe wurden je nach Laufzeit der Studie entweder nach drei oder sechs Monaten randomisiert und weiter verblindet auf Tofacitinib umgestellt. Tofacitinib

wurde über sechs, zwölf bzw. 24 Monate sowohl als Monotherapie, als auch in Kombination mit DMARDs bzw. MTX geprüft. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen, die mittlere Veränderung des HAQ-DI sowie eine DAS28-4-Remission ≤2,6, in zwei Studien auch der mTSS. In einer auf dem EULAR vorgestellten Subgruppenanalyse von 3.442 Patienten aus den gepoolten Phase IIund III-Studien erwies sich Tofacitinib unabhängig von den demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der RA-Patienten als wirksam (EULAR 2012, THU0143). So waren laut Alten z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Erkrankung, serologischer Status, Krankheitsaktivität und vorangegangene Therapieregime ohne Einfluss auf das ACR20-Ansprechen und die mittlere Veränderung des HAQ-DI. Eine weitere Analyse belegt nach sechs Monaten zudem eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserung aller PROs wie z. B. Fatigue, Schlaf und der Lebensqualität unter Tofacitinib (EULAR 2012, THU0151). m Quelle: Pressegespräch der Pfizer Deutschland GmbH, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni 2012

Klare Argumente für Tocilizumab-Monotherapie Einen solchen Vergleich hat es in der Rheumatoiden Arthritis (RA) bisher nicht gegeben: In der ersten Head-to-Head-Studie ADACTA wurden die für die RA-Monotherapie zugelassenen Biologika Tocilizumab und Adalimumab miteinander verglichen. Die auf dem EULAR-Kongress vorgelegten Daten belegen eine signifikante Überlegenheit der Tocilizumab-Monotherapie.

In der auf Überlegenheit angelegten multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase IV-Parallelgruppen-Studie ADACTA wurden über 24 Wochen 325 erwachsene Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder alle vier Wochen Tocilizumab (8 mg/kg i.v.) oder alle zwei Wochen Adalimumab (40 mg

s.c.) (Gabay C et al., EULAR 2012, LB0003). Der primäre Endpunkt, die mittlere Veränderung des DAS28Scores, wurde unter Tocilizumab mit -3,3 vs. -1,8 signifikant stärker abgesenkt als unter Adalimumab. Mit 39,9 % erreichten unter Tocilizumab (RoActemra®) zudem fast viermal so viele Patienten eine DAS28-Remission wie unter Adalimumab mit 10,5 % (je p<0,0001).

Zudem wurden mit dem IL-6-Rezeptorblocker signi-

EULAR 2012 – Berlin

53 fikant bessere ACR20/50/70-Ansprechraten erzielt (65,0/47,2/32,5 % vs. 49,4/27,8/17,9 %). Darüber hinaus war die Verbesserung des HAQ im TocilizumabArm signifikant höher. „Die Daten zeigen, dass Tocilizumab in der Monotherapie wirksamer ist als der TNFBlocker“, resümierte Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, der vermutet, dass ADACTA im Hinblick auf den Einsatz von Tocilizumab als First-Line-Biologikum dazu führen dürften, dass die Leitlinien in dieser Hinsicht neu zu diskutieren sind.

Die ebenfalls auf dem EULAR präsentierten 1-JahresDaten der ACT-RAY-Studie zu RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX zeigen, dass die Monotherapie mit Tocilizumab in Sachen Wirksamkeit, Sicherheit und radiologischer Progression gegenüber einer Kombinationstherapie von Tocilizumab plus MTX

auch längerfristig mithalten kann, berichtete PD Dr. Eugen Feist, Berlin. Nicht signifikant verschieden unter Tocilizumab alleine und in Kombination war in puncto Wirksamkeit z. B. das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität gemäß LDAS ≤3,2 mit 57,2 vs. 62,5 % (Dougados M et al., EULAR 2012, THU0093). Auch die radiologische Progression im GmTSS (smallest detectable change, SDC <1,5) schritt sowohl unter der Monoals auch der Kombinationstherapie mit 85,5 vs. 92,4 % bis Woche 52 nicht weiter fort, was Tocilizumab alleine zu einer vergleichbar wirksamen und zudem gut tolerierten Alternative bei Patienten mit schlechter MTXVerträglichkeit in der Kombination macht, so Feist. m Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz von Chugai Pharma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG, Berlin, 20.

Juni 2012

Psoriasis-Arthritis

Gute Effektivität von Certolizumab Pegol Die auf der EULAR-Jahrestagung präsentierten Ergebnisse der Phase III RAPID™-PsA-Studie zeigen, dass das in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) etablierte Anti-TNF Certolizumab Pegol im Vergleich zu Placebo auch das Outcome von Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) signifikant verbessert – eine Zulassung für diese neue Indikation soll gegen Ende des Jahres eingereicht werden.

Laut Studienleiter Prof. Dr. Philip J. Mease, Seattle (USA), hat Certolizumab Pegol (Cimzia®) seine klinische Effektivität bereits bei Patienten mit moderater bis schwerer RA demonstriert. Bei RAPID™-PsA handelte es sich nun um die erste kontrollierte Studie zur Bestimmung der Effektivität und Sicherheit von Certolizumab Pegol bei erwachsenen PsA-Patienten. In die dreiarmige RAPID™-PsA-Studie wurden 409 Patienten mit etablierter PsA auf Certolizumab Pegol 200 mg alle zwei Wochen, Certolizumab Pegol 400 mg alle vier Wochen oder Placebo randomisiert.

In den beiden Certolizumab Pegol-Armen erhielten die Patienten eine „loading dose“ von 400 mg Certolizumab Pegol zu Woche 0, 2 und 4. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten mussten auf mindestens ein DMARD unzureichend angesprochen haben, erlaubt, aber nicht gefordert war ein inadäquates Ansprechen auf maximal einen TNF-Inhibitior. Zu Studienbeginn waren bereits 20 % der Teilnehmer als TNF-Versager einzustufen. Im Placeboarm konnten jene Patienten, die keine mindestens 10-%ige Besserung des Tender und Swollen Joint Counts (TJC und SJC) in den Wochen 14 und 16 aufwiesen, in Woche 16 auf Certolizumab Pegol 200 mg alle zwei Wochen

oder 400 mg alle vier Wochen (jeweils im Anschluss an die loading dose) rerandomisiert werden.

Als primäre Studienendpunkte wurden das ACRAnsprechen zu Woche 12 und der modifizierte Total Sharp-Score (mTSS) zu Woche 24 definiert, wobei die Ergebnisse zur radiologischen Progression voraussichtlich auf dem ACR-Kongress 2012 vorgestellt werden. Nach den bereits vorliegenden 12-WochenDaten war das ACR20-Ansprechen in beiden Certolizumab Pegol-Armen signifikant höher im Vergleich zu Placebo (58,0 und 51,9 % vs. 24,3 %, p<0,001), mit einem leichten Vorteil für die zweiwöchentliche Dosis. Die Differenz beim ACR20 war bereits nach einer Woche Therapie mit (21,0 und 23,0 % vs.

7,4 %) deutlich sichtbar. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit einer Inzidenz >5 % in der gepoolten Certolizumab Pegol- und Placebogruppe waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die häufigsten schweren Nebenwirkungen in beiden Studiengruppen waren mit einer Inzidenz >1 % Infektionen und Infestationen. m Quelle: Pressemitteilung von UCB, EULAR-Kongress, 6. Juni 2012

EULAR 2012 – Berlin

54 Symptomatische Hyperurikämie

Durch konsequente Therapie Gichtattacken vermeiden Trotz einer zunehmenden Prävalenz und Fortschritten im Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie wird die sich in Form akuter Gichtattacken manifestierende symptomatische Hyperurikämie häufig unterschätzt und nicht oder erst sehr spät diagnostiziert. Und selbst dann wird die Hyperurikämie als Auslöser der Gicht nicht entschieden genug therapiert, obwohl diese nicht selten kardiometabolische Folgeerkrankungen nach sich zieht.

Wie Prof. Dr. Geraldine McCarthy, Dublin (Irland), hervorhob, ist die Basis zur Behandlung der Gicht eine konsequente Senkung des Serum-Harnsäurespiegels. Daher sollte bei Patienten mit wiederkehrenden Gichtattacken, Tophi, chronischer Arthropathie und Harnsäuresteinen in der Niere eine Absenkung auf einen Serumharnsäure-Zielwert ≤6 mg/dl (360 μmol/l) eingeleitet werden, um die Ablagerung von Harnsäurekristallen zu verhindern oder diese wieder aufzulösen und somit das Risiko von Gichtattacken zu reduzieren.

Hierzu werden meist Xanthinoxidase-Inhibitoren eingesetzt, allen voran das nicht-selektive Allopurinol. Laut McCarthy treten unter Allopurinol jedoch bei ca. 20 % der Patienten Nebenwirkungen auf, die in 5 % der Fälle ein Absetzen der Therapie erfordern.

Signifikant bessere Harnsäurereduktion mit Febuxostat Eine bessere Therapieoption zur Prävention von Gichtattacken bei Hyperurikämie mit bereits vorliegenden Harnsäureablagerungen ist nach McCarthy der selektive und gut verträgliche XanthinoxidaseInhibitor Febuxostat (Adenuric®), der sich in einer Dosierung von 80-120 mg/Tag gegenüber der konventionellen Allopurinol-Dosis von 300 mg/Tag in einer Reihe kontrollierter als auch offener Studien als signifikant effektiver bei der nachhaltigen Reduktion der Post hoc-Analyse der CONFIRMS-Studie

Patienten mit Serumharnsäure-Zielwert (%)

Allopurinol 200/300 mg 100

p=0,001

p=0,004

p=0,001

89

82

80 60

Febuxostat 80 mg

79

62 47

40

37

20 0

alle Patienten

leichte Nieren- mäßige Nierenfunktionsstörungen funktionsstörung

Abb.: Überlegene Wirksamkeit von Febuxostat vs. Allopurinol

Serum-Harnsäurespiegel auf ≤6 mg/dl erwiesen hat.

So erreichten z. B. in der EXCEL-Studie nach einem Monat unter Febuxostat 81-87 % diesen Zielwert, während dies unter Allopurinol nur bei 46 % der Patienten gelang (J Rheumatol 2009; 36: 1273-1282).

In Anbetracht der mit einer unzureichend behandelten symptomatischen Hyperurikämie einhergehenden schlechten Prognose, sollten diese Daten laut McCarthy Anlass geben, die bisherige Behandlungspraxis zu überdenken, und bei Nicht-Erreichen des HarnsäureZielwerts unter Allopurinol konsequent das effektivere Febuxostat einzusetzen.

Zu den häufigsten infolge Hyperurikämie und Gicht auftretenden Komplikationen zählt vor allem bei älteren Patienten das vermehrte Auftreten und die raschere Progression von Nierenerkrankungen, erläuterte Prof. Dr. Thomas Bardin, Paris (Frankreich). Daher gilt es in der ärztlichen Praxis umso mehr, Patienten mit der Risikokonstellation aus höherem Alter, Gicht und niedriger Kreatinin-Clearance einer geeigneten Therapie zuzuführen. Wie Bardin versicherte, hat Febuxostat auch bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion seine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Beweis gestellt.

In der randomisierten klinischen CONFIRMS-Studie wurde bei über 65-Jährigen mit Hyperurikämie unter Febuxostat 40-80 mg/Tag eine im Vergleich zu Allopurinol 200-300 mg/Tag signifikant bessere Reduktion der Harnsäurewerte in den Zielbereich von ≤6 mg/dl auch bei Patienten mit leichter bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion dokumentiert (Abb.) (BMC Geriatr 2012; 12: 11). So erreichten in jener Subgruppe mit mäßig reduzierter Nierenfunktion unter Febuxostat 80 mg/ Tag 79 % den Zielwert, unter Allopurinol war dies nur bei 37 % der Patienten der Fall (p<0,001). Ein besonderes Plus von Febuxostat bei diesen Patienten ist, so abschließend Bardin, dass auch bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist. m Quelle: Satellitensymposium von Menarini (Berlin-Chemie), EULAR-Kongress, Berlin, 6. Juni 2012

EULAR 2012 – Berlin

55 Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis

Positive Phase III-Studiendaten zu Canakinumab Auf dem EULAR-Kongress wurden neue Daten zu zwei Studien mit Canakinumab (ACZ885), einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der Interleukin-1 beta (IL-1β) inhibiert, vorgestellt: eine Phase III-Studie zu systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis (sJIA) und eine Phase II-Studie zu TRAPS (TNF-Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom). Beide Studien erreichten ihre primären Endpunkte.

In der Phase III-Studie zur sJIA hatten laut Prof. Dr. Alberto Martini, Genua (Italien), 62 % der mit dem IL-1Inhibitor Canakinumab behandelten Patienten am Ende der placebokontrollierten Phase einen inaktiven Krankheitsstatus, d. h. keine aktive Arthritis, kein Fieber, keinen rheumatoiden Hautausschlag und normalisierte BSG- und CRP-Werte. Dagegen war das nur bei 32 % der Patienten der Fall, die zunächst ebenfalls Canakinumab erhalten hatten und dann randomisiert mit Placebo weiterbehandelt wurden.

33 % der mit Canakinumab behandelten sJIA-Patienten konnten die vorher benötigten Kortikosteroide vollständig absetzen. Die beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich denen, die von Canakinumab (Ilaris®) in der zugelassenen Indikation CAPS bekannt

sind, einschließlich Infektionen und Neutropenie (EULAR 2012, AB1182). Die Zulassung von Canakinumab für die sJIA ist bei der EMA beantragt.

In einer Phase II-Studie zeigten unter Canakinumab 90 % der Patienten mit der sehr seltenen genetischen Erkrankung TRAPS nach nur einer Woche eine klinische Remission, nach zwei Wochen hatten 95 % ein komplettes oder fast komplettes Ansprechen erreicht.

Dieses Ansprechen blieb mit einer Injektion pro Monat bis zum Ende der Behandlung erhalten (EULAR 2012, THU0396). m Quelle: Pressekonferenz von Novartis, EULAR-Kongress, Berlin, 7. Juni

Rheumatoide Arthritis

Umfassende Krankheitskontrolle ist das Ziel Bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) sollte eine Therapie zur Unterdrückung der Gelenkentzündung, der Verhinderung von strukturellen Schäden und dem Erhalt der physischen Funktionalität durchgeführt werden. Eine umfassende Krankheitskontrolle (CDC, comprehensive disease control) sollte als klinische Komponente eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission (z. B. DAS28 ≤3,2 bzw. ≤2,6), als radiologische Komponente das Ausbleiben einer strukturellen Progression (ΔmTSS ≤0,5) und als funktionelle Komponente die Normalfunktion (HAQ-DI <0,5) beinhalten.

Laut Prof. Dr. Edward C. Keystone, Toronto (Kanada), untersuchte die OPTIMA-Studie mehrere Fragestellungen zur Kombination von Adalimumab (ADA) und Methotrexat (MTX) bei früher RA. Ein wichtiges Ergebnis war, dass gegenüber Placebo+MTX bei mehr Patienten unter ADA+MTX eine CDC erreicht wurde (29,1 vs. 16,1 %).

In OPTIMA konnte zudem gezeigt werden, dass das Ziel der CDC auch bei Patienten, die initial nicht auf MTX ansprechen, realisiert werden kann, wenn die Therapie schnell mit einer zusätzlichen Gabe von Adalimumab (Humira®) optimiert wird. Patienten, die nach 26 Wochen keine CDC unter MTX erreicht hatten, wurden auf ADA+MTX umgestellt. Von diesen

Patienten erzielten 53,7 % einen Low-DAS28 ≤3,2 und 34,5 % eine DAS28-Remission ≤2,6.

Laut Prof. Dr. Peter Nash, Brisbane (Australien), stehen dem Rheumatologen die notwendigen Werkzeuge zur Verfügung, um die RA wirksam zu kontrollieren. Funktionieren wird eine „Treat-to-target“-Strategie aber nur, wenn sich Patient und Rheumatologe über das Ziel und den Weg dahin einig sind. Der Therapieerfolg hängt davon ab, wie gut und wie lange der Patient an seiner Therapie festhält und das wiederum ist assoziiert mit Motivation und Wissen, die der Rheumatologe vermittelt. m Quelle: Satellitensymposium von Abbott, EULAR 2012, Berlin, 7. Juni 2012

EULAR 2012 – Berlin

56 Rheumatoide Arthritis

B-Zell-Therapie mit Rituximab wirksam und sicher Seit seiner Zulassung vor über fünf Jahren hat sich Rituximab als wirksame und sichere Therapieoption bei Rheumatoider Arthritis (RA) etabliert. Die aktuellen Ergebnisse vom EULAR-Kongress bestätigen erneut, dass sich die frühzeitige Behandlung mit Rituximab nach Versagen von TNF-α-Hemmern günstig auf die klinische Wirksamkeit sowie auf die Hemmung der radiologischen Progression auswirkt.

Frühe B-Zell-Therapie hemmt effektiv Röntgenprogression Zudem wurden die 5-Jahresdaten der zulassungsrelevanten REFLEX-Studie vorgestellt (Keystone E et al., EULAR 2012, FRI0183): In der offen geführten Verlängerungsstudie stand der Einfluss von RTX auf die SWITCH-RA-Studie: DAS28-Reduktion

Mittlere Veränderung des DAS28(3)BSG ab Baseline bis Woche 24

Wechsel auf RTX 0

Ineffektivität

Wechsel auf zweites Anti-TNF Intoleranz

Gesamt

-0,4 -0,8

-1,0

-1,2 -1,6 -2,0

-1,0

-0,9

-1,5 p=0,007

-1,1 -1,5

p=n.s.

radiologische Progression bei Patienten nach TNF-αVersagen im Mittelpunkt. Ausgewertet wurden Röntgenaufnahmen der Hände und Füße von 105 Patienten, die seit Studienbeginn RTX plus MTX erhalten hatten (RTX/MTX), sowie von 79 Patienten, die nach einer anfänglichen Therapie mit MTX plus Placebo in die RTX-Rescuegruppe gewechselt waren (Placebo/RTX).

Obwohl die Progressionsrate, gemessen am modified Total Sharp-Score (mTSS), im Hinblick auf die strukturelle Gelenkschädigung (Progressive Joint Damage; PJD) in beiden Gruppen über fünf Jahre kontinuierlich abnahm, profitierte die RTX/MTX-Gruppe, so versicherte Rubbert-Roth, gleich in mehrfacher Hinsicht von dem früheren Therapiebeginn: Zum einen konnte über die gesamte Studiendauer eine stärkere Hemmung der Röntgenprogression nachgewiesen werden und zum anderen war die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Hemmung der Gelenkzerstörung in dieser Gruppe höher. In der Placebo/RTX-Gruppe ging dagegen der verzögerte Therapiebeginn mit einer erhöhten Rate der Röntgenprogression einher, die auch nach fünf Jahren nicht das niedrige Niveau der RTX/MTX-Gruppe erreichte. m

Auf dem EULAR-Kongress wurden überdies Langzeitdaten zur Sicherheit von RTX präsentiert (van Vollenhoven R et al., EULAR 2012, THU0120). Die gepoolten Daten aus klinischen Studien von insgesamt 3.595 Patienten mit 14.008 Patientenjahren mit bis zu 19 RTX-Zyklen über einen Zeitraum von zehn Jahren bestätigten, dass RTX über einen langen Behandlungszeitraum gut vertragen wird. Mit steigender Expositionsdauer traten keine neuen unerwünschten Ereignisse auf.

Damit ist das bekannte positive Sicherheitsprofil von RTX vergleichbar mit jenem der gepoolten Placebo-Population.

p=0,008

Abb.: Mittlere Veränderung des DAS28(3)-BSG ab Baseline bis Woche 24 je nach Therapie/Gründen für das Absetzen des ersten Anti-TNF

Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz der Roche Pharma AG, Berlin, 20. Juni 2012

Ausblick

Die internationale multizentrische Studie SWITCH-RA verglich erstmals prospektiv bei RA-Patienten nach Versagen eines ersten TNF-a-Inhibitors die Wirksamkeit von Rituximab (RTX, MabThera®) mit der Umstellung auf einen weiteren TNF-α-Inhibitor. An der Studie nahmen 1.107 Patienten teil, die nach Versagen des initialen TNF-α-Blockers entweder zu RTX („Switch“) oder zu einem anderen TNF-α-Blocker („Cycling“) wechselten. Die aktuellen Ergebnisse belegen, dass der Wechsel auf RTX der Gabe eines weiteren TNF-αInhibitors überlegen ist (Emery P et al., EULAR 2012, FRI0200). Sechs Monate nach Therapiebeginn zeigte sich in der RTX-Gruppe eine signifikant stärkere Abnahme der Krankheitsaktivität, gemessen am DAS28BSG (-1,5 vs. -1,1, p=0,008). Laut Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln, profitierten Patienten, bei denen die erste Anti-TNF-Therapie aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen wurde, besonders von dem Wechsel auf RTX (Abb.).

EULAR 2012 – Berlin

57

In der 28-wöchigen doppelblinden, randomisierten kontrollierten INFAST-Studie mit Patienten mit früher axialer Spondyloarthritis (axSpA) und unzureichender NSAR-Vortherapie erwies sich die Kombination aus dem TNF-Hemmer Infliximab (Remicade®) und dem NSAR Naproxen einer Monotherapie mit Naproxen überlegen.

Nach sechs Monaten erreichten mit der Infliximab/Naproxen-Kombination im Vergleich zur Naproxen-Monotherapie 62 vs. 35 % (p=0,0021) den primären Endpunkt einer partiellen ASASRemission. Ein signifikanter Vorteil der Kombination zeigte sich auch für den ASAS 40 mit 75 vs.

57 % (p=0,0263). Vor allem aber zeigten in dieser Gruppe signifikant mehr Patienten ein völliges Verschwinden von Entzündungen der Sakroiliakralgelenke und Wirbelsäule im MRT mit 18 vs.

0 % (EULAR 2012, THU0274).

In einem zweiten, offenen Teil der INFAST-Studie erhielten Patienten, die nach einem halben Jahr eine Remission erreicht hatten, für weitere sechs Monate entweder Naproxen oder Placebo. Nach 52 Wochen zeigten sich für die Naproxen- im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 47,5 vs. 40 % der Patienten in Remsission keine signifikanten Vorteile für eine Fortführung der NSAR-Therapie (p=0,6525) (EULAR 2012, THU0276). Diese Ergebnisse unterstreichen nach Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin, die Bedeutung einer frühen intensiven Kombinationstherapie aus TNF-Blocker und NSAR bei Patienten mit früher axSpA. Nach dem Erreichen einer Remission und Absetzen der Therapie scheint eine Fortsetzung der NSAR-Gabe in puncto Remissionserhalt keinen signifikanten Vorteil zu bieten. m Quelle: Pressemitteilung von MSD, EULAR-Kongress, Berlin, 6. Juni 2012

PsA: Update zu Ustekinumab Der bereits bei Plaque-Psoriasis zugelassene und etablierte IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) lieferte jetzt in der randomisierten, placebokon-

trollierten doppelblinden Phase III-Studie PSUMMIT 1 auch überzeugende Ergebnisse bei TNF-naïven Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA).

In der Studie hatten 615 Patienten mit trotz DMARD- und/oder NSAR-Therapie aktiver PsA entweder Ustekinumab 45 oder 90 mg s.c. zu Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen oder Placebo erhalten. Nach 24 Wochen erreichten unter Ustekinumab mit 42 bzw. 50 % vs. 23 % signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (p<0,001), erläuterte Prof.

Dr. Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien). Signifikante Vorteile zugunsten des monoklonalen Antikörpers wurden auch für die ACR50- und 70-Response (p<0,001) gezeigt, nach 24 Wochen wurden auch jeweils signifikant stärkere Verbesserungen im HAQ-DI dokumentiert. Insbesondere profitierten auch jene Patienten mit Enthesitis (n=425) und Daktylitis (n=286) zu Baseline von Ustekinumab mit einem Rückgang des Enthesitis-Scores um -42,9 und -50,0 vs. 0,0 und des Daktylitis-Scores um -75,0 und -70,8 vs. 0,0 (je p<0,001). m Quelle: Pressemitteilung von Janssen-Cilag, EULAR-Kongress, Berlin, 6. Juni 2012

RA: Methotrexat-Therapie optimieren Heute gilt als gesichert, dass eine möglichst frühzeitige effektive Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Methotrexat (MTX) als Basismedikament den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann, erläuterte Prof. Dr. Stefan Schewe, München, der eine Auswahl aus beim EULAR zu MTX präsentierten Postern und Abstracts vorstellte. Eine der Studien beschäftigte sich mit der Verträglichkeit von MTX (z. B. MTX Hexal®) in Abhängigkeit von der Applikationsart. So zeigte eine retrospektive Analyse, dass ein Wechsel von einer zunächst oralen auf eine s.c. MTXTherapie sowohl im Hinblick auf die Verträglichkeit als auch die Wirksamkeit sinnvoll sein kann (EULAR 2012, AB0593).

Bei 53 von insgesamt 191 RA-Patienten (27,7 %), die von einer oralen auf eine s.c. MTX-Gabe umgestellt wurden, war eine Unverträglichkeit der Grund für den Wechsel. Von immerhin 75,5 % dieser Patienten wurde die s.c. Injektion vertragen. Zudem sank der DAS28 infolge des Wechsels innerhalb von sechs Monaten von 5,34 auf 4,26. Laut Schewe handelt es sich somit um ein vernünftiges Konzept bei Anzeichen für Intoleranz oder Wirksamkeitsverlust von einer oralen auf eine s.c. MTX-Therapie zu wechseln. m Quelle: Presseveranstaltung der Hexal AG, EULAR-Kongress, Berlin 8. Juni 2012

Pharmanews

Axiale SpA: INFAST-Studie im Fokus

58 Therapie der Osteoporose

Strontiumranelat bald auch für Männer zugelassen Am 24. Mai 2012 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine weitreichende Zulassungserweiterung für Strontiumranelat empfohlen: So kann das Präparat künftig auch zur Osteoporosetherapie von Männern mit erhöhtem Frakturrisiko eingesetzt werden.

Die CHMP-Empfehlung für die neue Indikation von Strontiumranelat (Protelos®) basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie über zwei Jahre bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko (Osteoporos Int 2012; 23(Suppl2): S260). In ähnlichem Ausmaß wie bereits in Studien bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Strontiumranelat auch bei Männern zu einem signifikanten Anstieg der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule, dem Oberschenkelhals und der Gesamthüfte. Auch das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Substanz entsprach dem der Studien bei Frauen.

Bisher war Strontiumranelat zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen zugelassen. Das günstige Nutzen/Risiko-Verhältnis und die hohe Effektivität durch einen umfassenden Frakturschutz an Wirbelsäule und Hüfte wurden erst kürzlich von der EMA bestätigt. Die bestehenden Warnhinweise wurden in eine Kontraindikation umgewandelt: Diese gilt für Patienten mit Überemp-

findlichkeitsreaktionen gegen Strontiumranelat und Patienten mit akuten VTE oder VTE in der Anamnese, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen sowie Lungenembolien. Zudem darf Strontiumranelat nicht angewendet werden bei Patienten, die vorübergehend oder dauerhaft immobilisiert sind, z. B. aufgrund postoperativer oder sonstiger längerer Bettruhe.

Die positive Stellungnahme des CHMP zu einer Zulassungserweiterung zur Behandlung der Osteoporose von Männern mit erhöhtem Frakturrisiko unterstreicht den Stellenwert von Strontiumranelat als effektives Therapiekonzept zur Vermeidung osteoporotischer Frakturen bei Frauen und Männern. Mit der erweiterten Zulassung wird künftig eine effektive Therapieoption zur Verfügung stehen, um Männer mit Osteoporose von Beginn an besser vor vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen schützen zu können. Vor dem Hintergrund der CHMP-Empfehlung wird die Zulassung für die neue Indikation innerhalb von drei Monaten erwartet. m Quelle: Pressemitteilung der Servier Deutschland GmbH, 14. Mai 2012

Postmenospausale Osteoporose

Denosumab festigt beide Knochenkompartimente Mit Hilfe der Finite Elemente Analyse (FEA) lässt sich künftig auch bei Patienten mit Osteoporose das individuelle Frakturrisiko an verschiedenen Skelettlokalisationen und damit auch der persönliche Erfolg einer Behandlung beurteilen, so Prof. Dr. Matthias Schieker, München.

In der dreijährigen FREEDOM-Studie mit 7.808 postmenopausalen Osteoporose-Patientinnen senkte der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (60 mg s.c., halbjährlich) das Risiko neuer Frakturen signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Die auf der Basis quantitativer Computertomografien an Lendenwirbelsäule und Hüfte vorgenommene FEA zeigt, dass Denosumab (Prolia®) die Knochenfestigkeit sowohl im trabekulären als auch im kortikalen Kompartiment deutlich verbesserte. „Nach drei Jahren hatte die Knochenfestigkeit an der Hüfte um 8,4 % und an der Wirbelsäule um 18,1 % zugenommen“, erklärte Prof.

Dr. Lorenz Hofbauer, Dresden. Hofbauer zufolge stellt die Wirksamkeit von Denosumab an beiden Kompartimenten einen im Vergleich zu Bisphosphonaten, die vorwiegend am trabekulären Knochen ihre Effekte entfalten, entscheidenden therapeutischen Fortschritt dar, der auch in einer Vergleichsstudie mit Alendronat nachgewiesen werden konnte. m

Quelle: Frühlingsforum „Osteoporose aktuell“ der Amgen GmbH und GlaxoSmithKine GmbH & Co. KG, München 20.-21. April 2012

Ausblick

o

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2012 Lesen Sie in der nächsten Ausgabe alles Wissenswerte zur DGRh-Jahrestagung in Bochum.

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de, Dr. Klaus-Georg Maiwald, info@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · PD Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof.

Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net Druck: Druckzentrum Lang, Mainz

Jahrgang 4 · EULAR-2012 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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