Rheuma Management Ausgabe Nov./Dez. 2013

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heuma

Nov./Dez. 2013

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

ACR-Kongress 2013 Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, PsA und SLE: Neues aus San Diego

Berufsverband Deutscher Rheumatologen R端ckblick auf das Jahr 2013

Rheumatoide Arthritis

Problemfeld Off-label-Therapie

Die neue EULAR-Leitlinie zum RA-Management 2013

Regressandrohung aktiv abwehren

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3 Editorial

Berufspolitischer Rückblick auf das Jahr 2013 Zu Beginn des Jahres 2013 stand das Bemühen des BDRh im Vordergrund, gemeinsam mit VRA und DGRhVorstand in Gesprächen mit der Selbstverwaltung, dem G-BA und der Politik, möglichst schon von Anfang an bei der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) berücksichtigt zu werden.

Ein erfreuliches Ergebnis war, dass die rheumatologischen Indikationen bei den schweren Verlaufsformen seltener Erkrankungen bereits an dritter Stelle für die Anlagen der indikationsbezogenen Ausgestaltung der ASV vorgesehen waren. Letztlich ist zu erwarten, dass in den ersten Monaten des kommenden Jahres die rheumatologischen Indikationen für die Anlagen auf der Agenda sein werden. Der BDRh wird gemeinsam mit VRA und DGRh die Interessen der Rheumatologie in die Ausgestaltung der Anlagen einbringen.

Die ersten Monate waren ebenso geprägt von der Diskussion um die Frage, bei welchem Fachgebiet Anfang 2014 nach den Vorstellungen der Selbstverwaltung aus KBV und GKV-Spitzenverband das Labor zum Kern des Fachgebietes gehört. Beide vom BDRh und VRA in Auftrag gegebenen Gutachten bejahten dies und kamen darüber hinaus zum Schluss, dass der § 25 Abs. 4 in seiner Zielsetzung, für einzelne Fachgebiete einen Ausschluss der Laborerbringung zu verfügen, grundsätzlich rechtswidrig ist. Inzwischen ist eine Neufassung des Bundesmantelvertrages erfolgt, in der lediglich eine Verlängerung des Zeitraumes bis zum Inkrafttreten von § 25 Abs. 4a bis zum 01.01.2015 aufgenommen wurde. Es darf davon ausgegangen werden, dass eine Änderung der bisherigen Vorgaben der Qualitätssicherung nach § 135 Abs. 2 SGB V u. a. das Ziel haben wird, die Laborerbringung von Nicht-Laborärzten stark einzugrenzen. Wir werden jedoch sehr darauf achten, dass Qualitätsvorgaben nicht nur dem Zwecke der Ausgrenzung und Benachteiligung dienen und behalten uns erneut vor, diese wenn erforderlich mit juristischem Sachverstand prüfen zu lassen.

Inzwischen sind die Berufsverbände der verschiedenen Fachgruppen der Inneren Medizin gemeinsam mit dem BDI wiederholt bei der KBV aktiv geworden, um die Pauschale für die fachärztliche Vergütung (PFG) für die Schwerpunkte der Inneren Medizin abrechenbar zu machen. Nachdem die Erbringung des fachspezifischen OIII-Labors im jeweiligen Behandlungsfall eine k.o.-Leistung für die Abrechnung der PFG darstellt, würden vor allem die Rheumatologen ohne eigenes Labor von der Abrechenbarkeit der PFG profitieren.

Prof. Dr. med. Jörn Kekow Unabhängig davon können wir mindestens genauso wie Orthopäden, Augenärzte oder HNO-Ärzte in Anspruch nehmen, die Grundversorgung unserer Patienten in einem sehr wesentlichen und unverzichtbaren Umfang zu leisten.

Ende 2013 sind wir erstmals in ernsthafte Verhandlungen über die Versorgungslandschaft Rheuma mit einer großen Krankenkasse eingetreten und konnten einen bundesweiten Selektivvertrag zur Arzneimitteltherapie mit der TK abschließen. Insofern verspricht das kommende Jahr sehr spannend zu werden. Wird den Verhandlungen ein umfassender Versorgungsvertrag folgen und wie wird sich der Einstieg in die ASV gestalten? Werden sich die Hoffnungen, die sich für Patienten und Ärzte mit dieser neuen Versorgungsebene verbinden, erfüllen?

Der Vorstand des Berufsverbands wünscht allen ein erfolgreiches und gesundes Jahr 2014 sowie eine Fortsetzung der vertrauensvollen Zusammenarbeit. m

Prof. Dr. med. Jörn Kekow Zweiter Vorsitzender des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e.V. (BDRh) Chefarzt des Medigreif Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Sophie-von-Bötticher-Str. 1 39245 Vogelsang-Gommern

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Inhalt

1

Rheumatoide Arthritis: Regress mit DGRh-Leitlinie abwehren

Fachverband Rheumatologische Fachassistenz Gemeinsam für bessere Versorgung Ulrike Erstling Sie fragen – Experten antworten Thema: Beratung vor Regress RA Christian Koller

ACR-Jahrestagung 2013 Kongressberichte aus San Diego

12

8

10

Bildgebende Diagnostik: Der besondere Fall

Regressandrohung bei Rheumatoider Arthritis Therapie mit Methotrexat und Leflunomid Prof. Dr. med. Hans-Hartwig Euler

14

12

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Arthritis urica Prof. Dr. med. Herbert Kellner

14

S. 17-46

ACR-Kongress 2013 Highlights aus San Diego

17

Rheumatoide Arthritis Licht und Schatten bei neuen Biologika

27

Rheumatoide Arthritis Neuigkeiten zur medikamentösen Therapie Prof. Dr. med. Klaus Krüger

18

Rheumatoide Arthritis Mit Biologika stärkere Senkung des kardiovaskulären Risikos

28

30

Rheumatoide Arthritis Triple-DMARD-Therapie erneut im Fokus

21

Rheumatoide Arthritis Erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz

30

Rheumatoide Arthritis Neue Ergebnisse aus Treat-to-targetStudien bei früher RA

22

Arthritis urica Harnsäure senken, renale Progression verringern

31

Rheumatoide Arthritis Frühe Remission zahlt sich aus

25

Juvenile Idiopathische Arthritis Frühe aggressive Kombinationstherapie zeitigt Erfolge

Rheumatoide Arthritis Strategien nach Versagen des ersten TNFa-Blockers

26

Spondyloarthritiden Bericht vom ACR-Kongress in San Diego Prof. Dr. med. Joachim Sieper

33

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Inhalt

2

RA, Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis und SLE: Neues aus San Diego

17

Rheumatoide Arthritis: Update der EULAR-Leitlinie 2013

48

Psoriasis-Arthritis Neue Daten aus aktuellen Phase-III-Studien

36

Systemische Sklerose Erhöhtes Infarkt- und Osteoporoserisiko

40

Psoriasis-Arthritis Frühe Treat-to-target-Strategie erfolgreich

38

Systemischer Lupus erythematodes Neues zum SLE vom ACR-Kongress 2013 Prof. Dr. med. Christopf Specker

41

ANCA-assoziierte Vaskulitiden Rituximab effektiv zur Remissionserhaltung bei AAV-Patienten

39 Systemischer Lupus erythematodes Treat-to-target-Empfehlungen vorgestellt

46

Rheumatoide Arthritis Update der EULAR-Empfehlungen zum RA-Management 2013

48

ANCA-assoziierte Vaskulitiden Neue Qualität in der Therapie von GPA und MPA

62

Rheumatoide Arthritis Treat-to-target-Strategien im Blickpunkt

52

Systemischer Lupus erythematodes Mit Belimumab aktiv die langfristigen Therapieziele adressieren

64

Rheumatoide Arthritis Abatacept s.c. bewährt sich in Klinik und im Praxisalltag

56

Aktive Psoriasis-Arthritis Mit Ustekinumab wichtige Therapieziele adressieren

57

Rheumatoide Arthritis Tocilizumab überzeugt in der Biologikum-Monotherapie

58

Axiale SpA und Psoriasis-Arthritis Neue Indikationen für Certolizumab Pegol

60

Stellenanzeigen

66

Impressum

67

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

BDRh aktuell Wichtige Fragen zum „TK-Vertrag“ zur RA-Therapie beantwortet der BDRh online unter www.bdrh.de

Fachverband Rheumatologische Fachassistenz

Gemeinsam für bessere Versorgung Seit Gründung des Fachverbandes Rheumatologische Fachassistenz e.V. ist es unser Anliegen, die Positionen unserer Berufgruppe zu stärken und nach außen zu vertreten. Dafür braucht es einen starken Verband, kontinuierliche Arbeit für unsere Positionen, ein funktionierendes Netzwerk untereinander, enge Beziehungen zu den Verbänden unseres Faches und gute Kontakte zu wichtigen Verbänden im Gesundheitswesen.

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Aller Anfang war und ist immer noch schwer. Mittlerweile werden wir auf allen Ebenen durchweg positiv wahrgenommen und respektiert, was z. B. die kooperative Zusammenarbeit mit DGRh, BDRh, Rheumaakademie und Industrie zeigt.

Sie alle bestärken uns in der Verbandsarbeit und äußern die Wichtigkeit dieser Verbindung innerhalb unserer Berufgruppe. Prof. Dr. Gromnica-Ihle, Präsidentin der Rheuma-Liga und Schirmherrin der Fortbildungstreffen der rheumatologischen Studien- und FachassistentInnen im Rahmen des DGRh-Kongresses, begrüßt seit Beginn die Formierung unserer Berufsgruppe zu einem eingetragenen Verein. Heute ist sie der Überzeugung: Zur Verbesserung der Versorgungsstrukturen ist die Professionalisierung medizinischer Assistenzberufe erforderlich.

Unsere Meinung als Organ ist gefragt, sei es bei den Fass-Arbeitstreffen oder in Gesprächen in Bezug auf Veranstaltungsinhalte oder auch zur Verbesserung der Patientenkommunikation. Der Verband kann einen ehrenamtlichen medizinisch-wissenschaftlichen Beirat vorweisen, der uns für Referententätigkeiten und beratend unterstützt. Wir pflegen eine sehr gute Zusammenarbeit mit der „Fachgesellschaft für Assistenzpersonal – Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen e.V.“ (FA-CED) in der Durchführung von interdisziplinären Treffen, Referentenempfehlungen und im internen Verbandswesen. Zu den Qualitätszirkeltreffen (QZRF) der Firma Chugai bringen wir uns seit 2009 aktiv mit in die Gestaltung ein. 2012 erfolgte die Aufnahme als Mitglied im Regionalen Kooperativen Rheumazentrum Aachen-Köln-Bonn. Im Frühjahr 2013 ging ein neues interdisziplinäres Fortbildungsprogramm für wissensdurstige und engagierte rheumatologische Fachkräfte an den Start. Das Unternehmen AbbVie hat in Zusammenarbeit mit den Berufsverbänden der MFAs, der FA-CED, dem Fachverband Rheumatologische Fachassistenz (RFA) und erfahrenen dermatologischen Kolleginnen das Schulungsprojekt „Compliance Kolleg“ entwickelt und umgesetzt. Die beteiligten Gruppen wurden in einen Workshop-Part aktiv mit eingebunden. Ebenfalls konnten wir Kontakt zu den „Rheumadocs“ (www.rheumadocs.de) knüpfen, eine Gruppe von jungen, rheumatologisch interessierten Ärzten und Forschern, die eine eigene Plattform zum Interessenaustausch geschaffen haben. In dieser Verbindung liegt zukünftig sicherlich noch viel Potenzial, da diese Berufsgruppe die nachkommende Generation der Rheumatologen ist, die versucht, in Deutschland eine Vernetzung zu realisieren.

Fortbildungsveranstaltungen Präsenz und aktive Verbandsarbeit bedeuten steigende Anerkennung unserer Berufsgruppe, das konnten wir in den letzten drei Jahren deutlich feststellen. Im Fokus liegen nicht nur Veranstaltungen rein rheumatologisch-wissenschaftlicher 81323_Basistext_55x257mm_RZ.indd 1

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9 Natur, sondern auch interdisziplinäre Fortbildungen in Kooperation mit anderen Fachbereichen, Kommunikation, Trophologie, sozialrechtliche und juristische Aspekte. In diesem Zusammenhang kooperieren wir eng mit der FA-CED bei Fortbildungsnachmittagen mit dem Titel „Blick über den Tellerrand“, die bundesweit stattfinden.

Des Weiteren haben wir uns auf den Rheumatologenkongressen von DGRh und BDRh positioniert. Es ist uns gelungen, durch die Bereitschaft des Berufsverbands und mit organisatorischer Unterstützung der Rheumaakademie bereits zwei Fortbildungen auf den BDRh-Kongressen anbieten zu können sowie drei von bereits 12 Fortbildungstreffen der rheumatologischen Studien- und FachassistentInnen auf den DGRhKongressen zu organisieren und aktiv mitzugestalten.

Regionale Veranstaltungsnachmittage in Eigenregie mit einem individuell zusammengestellten Programm zeigen – selbst wenn der Ursprung des Verbandes in NRW liegt – dass die Durchführung auch in anderen Bundesländern sehr erfolgreich funktioniert. Lobend erwähnen möchten wir die Bereitschaft der Ärzte, die als Referenten unermüdlich zum Gelingen unserer Fortbildungsveranstaltungen beitragen.

Perspektiven für MFA und RFA Für die rheumatologischen Fachkräfte begann die Möglichkeit der fachspezifischen Fortbildungen fast zeitgleich mit dem Einsatz der Biologika. Angefangen mit der Vermittlung von rheumatologischem Grundwissen, Therapieoptionen, meist zu den neuen Substanzen inklusive der Infusionsschulungen, GCPKurse für Studientätigkeiten und noch vielem mehr.

Seit 2006 werden unter dem Dach der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH curriculäre Ausbildungen mit dem Abschluss „Rheumatologische Fachassistenz BDRh/DGRh" angeboten. Diese und nachfolgende rheumaspezifische Fortbildungskurse finden großen Anklang, deutschlandweit gibt es bereits 851 Absolventen. Die Initiatoren der Arbeitsgruppe „Rheumatologische Fachassistenz“ haben die berufliche Weiterqualifizierung der MFAs und Klinikmitarbeiter in der Rheumatologie maßgeblich entwickelt und durchgeführt. Im Rahmen des DGRhKongresses 2013 in Mannheim wurden sie mit der Kussmaul-Medaille für bedeutsame Leistungen in der Rheumatologie ausgezeichnet.

Der Nutzen der verstärkten Einbindung der MFAs in die Patientenversorgung und die damit gewonnenen Erkenntnisse einer wirkungsvollen Unterstützung der Ärzte hat eine attraktive Perspektive im beruflichen Werdegang der MFA bewirkt, auch aus Sicht der Ärztekammern! Seit September 2013 gibt es den

tariflich honorierten Karriereweg der MFA, welcher vor noch nicht allzu langer Zeit undenkbar gewesen wäre. So besteht die Option, den Fachwirt für ambulante medizinische Versorgung, bestehend aus 300 Stunden Pflichtteil und einem ergänzenden medizinischen Wahlteil über 120 Stunden, zu absolvieren.

Hier kommt die Zusatzqualifikation Rheumatologische Fachassistenz ins Spiel. Derzeit umfasst der Grundkurs zur Rheumatologischen Fachassistenz eine Zeiteinheit von 65 Stunden, der für das Wahlmodul zum medizinischen Fachwirt so nicht ausreichend ist.

In diesem Zusammenhang waren die Arbeitsgruppe der Fass-Kurse und der Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. schon aktiv. Eine Überarbeitung und Erweiterung der Schulungsinhalte auf 120 Stunden zu konzipieren und bei der KV sowie der BÄK einzureichen, wurde kürzlich besprochen. Allerdings gilt auch hier, dass die Mühlen der Gesundheitspolitik langsam mahlen. Als letzte Aufstiegsmöglichkeit sei abschließend noch der Betriebswirt für Management im Gesundheitswesen genannt, für den insgesamt 800 Fortbildungsstunden nachzuweisen sind.

Mehrwert für den Rheumatologen Der Mehrwert einer Rheumatologischen Fachassistenz ist in Bezug auf die Kompetenzverbesserung eine wirkungsvolle Unterstützung in der Praxis des Rheumatologen. Höhere Arbeitszufriedenheit wird durch verantwortungsvolles und eigenständiges Arbeiten erreicht und trägt somit maßgeblich zu einer adäquaten Behandlung der Rheumapatienten bei.

Eine nicht unerhebliche Rolle spielen neben der Patientenversorgung das betriebswirtschaftliche Praxismanagement, Wissen über Gesundheitspolitik und der Kommunikation, insbesondere zum Thema Therapietreue und den daraus resultierenden Behandlungserfolgen.

Anschaulich dargestellt wird dies auch durch ein auf dem DGRh-Kongress 2012 in Bochum ausgestelltes Poster, welches anhand der Auswertung einer Ärztebefragung die Wirksamkeit der Professionalisierung medizinischer Assistenzberufe verdeutlicht. Dr. Schuch (Rheumatologe/Erlangen) übermittelte anlässlich der Verleihung der Kussmaul-Medaille an die Initiatoren der Rheumatologischen Fachassistenz beim DGRh-Kongress 2013 in Mannheim stellvertretend einen großen Dank und Lob an alle Mitarbeiter in Klinik und Praxis für das tolle Engagement, die Neugierde und die Begeisterung für die Rheumatologie. Zitat: „Sonst wäre die RFA auch nie zu dem geworden, was sie heute ist: eine unverzichtbare Hilfe in Klinik und Praxis.“ 

10 Weitere Herausforderungen Die zusätzliche Qualifikation und daraus resultierende Kompetenz haben wesentlich zur Verbesserung der ambulanten wie stationären rheumatologischen Versorgung mit positiven und zeitsparenden Effekten für die Fachärzte beigetragen.

Trotzdem sind aus heutiger Sicht zukünftig noch viele Hürden zu bewältigen: Der aufgrund der kritischen Zahl an internistischen Rheumatologen jetzt schon bestehende Versorgungsengpass, gekoppelt mit der demografischen Altersentwicklung der Menschen und dem Einfluss der sich verändernden gesundheitspolitischen Situationen, wird eine verstärkte Einbindung der Fachassistenz im rheumatologischen Alltag, sei es in Klinik oder Praxis, nicht nur empfehlenswert sondern dringend notwendig machen. Des Weiteren steigt der erforderliche Zeitaufwand wegen der zunehmenden administrativen Anforderungen, Dokumentationen und Qualitätsnachweise. Patienten erfahren

eine Informationsflut durch die modernen Medien, die oftmals mehr zur Verunsicherung als zu einem mündigen Patienten beitragen. Dies gilt es, durch Fachkompetenz und geschickte oder aufklärende Gesprächsführung mit dem Patienten zu bündeln und sondieren, um Ängste und Non-Compliance abzubauen. Ziel ist es, für gut informierte chronisch Kranke eine bestmögliche Lebensqualität bei möglichst niedriger Krankheitsaktivität zu erreichen. Sehr wichtig ist es natürlich auch, den nachkommenden MFAs weiterhin Anreize für die berufliche Weiterqualifizierung aufzuzeigen und die interessanten Tätigkeiten in der Rheumatologie aktiv zu bewerben. m Ulrike Erstling 1. Vorsitzende des Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e.V. Geschäftsstelle: c/o Ulrike Erstling Dombach-Sander-Str. 87a, 51465 Bergisch Gladbach Tel.: 0221/20431356, Mobil: 0176/84070559 www.forum-rheumanum.de

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Beratung vor Regress

Ein Service für BDRh-Mitglieder

Frage: Ich habe derzeit eine Richtgrößenprüfung für das Jahr 2009, die beim Beschwerdeauschuss liegt, aber noch nicht entschieden ist. Die Prüfungsstelle hat einen Regress erlassen. Ich meine aber, dass der Regress aufgrund eines neuen Gesetzes durch eine Beratung ersetzt werden muss. Trifft dies zu?

Antwort: Zum 01.01.2012 wurde die Regelung des § 106 Abs. 5 e SGB V eingeführt, wonach grundsätzlich eine Beratung erfolgen muss, bevor ein Regress festgesetzt werden darf. Zum 26.10.2012 trat eine weitere Regelung in Kraft, wonach dieser Grundsatz auch für Altverfahren gilt. Das LSG Nordrhein-Westfalen vertritt jedoch in einer aktuellen Entscheidung vom 20.11.2013 (Az. L 11 KA 49/13) die Auffassung, dass diese rückwirkende Regelung nicht für Verfahren gilt, die im Zeitraum vom 01.01.2012 bis 26.10.2012 durch eine Entscheidung des Beschwerdeausschuss entschieden worden sind, da Rechtssätze grundsätzlich erst ab

Inkrafttreten Wirkung entfalten.

Ihr Fall ist jedoch anders gelagert. Da der RA Christian Koller Beschwerdeausschuss noch gar nicht entschieden hat, greift die Rückwirkung mit der Folge, dass tatsächlich erst eine Beratung erfolgen muss. Unklar ist derzeit, wie diese Beratung ausgestaltet sein muss und ob eine bereits vor dem 01.01.2012 erfolgte Beratung in einem anderen Richtgrößenprüfungsverfahren die Beratungsfunktion erfüllt. m Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

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12 Regressandrohung bei Rheumatoider Arthritis

Therapie mit Methotrexat und Leflunomid Nicht zuletzt bei selteneren Rheumaformen sind Rheumatologen infolge der unzureichenden Verfügbarkeit explizit zugelassener Medikamente häufig mit der Notwendigkeit einer Off-label-Therapie konfrontiert, was auch kürzlich im Rahmen des DGRh-Kongress in Mannheim eingehend diskutiert wurde. Doch selbst bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) lauern Fallstricke, so z. B. bei der im Praxisalltag nicht selten genutzten Kombination aus Methotrexat (MTX) und Leflunomid. Über einen aktuellen Fall mit Regressandrohung, der unter Verweis auf die aktuelle S1-Leitlinie der DGRh erfolgreich abgewendet wurde, berichtet Prof. Dr. Hans-Hartwig Euler, Hamburg.

Ein 73-jähriger Patient erkrankte im März 2012 an einer seronegativen rheumatoiden Arthritis (RA). Die Behandlung bestand zunächst in MTX (20 mg/Woche s.c.) und low-dose Prednisolon. Bei klinisch und serologisch zunehmender Krankheitsaktivität wurde die Behandlung im Februar 2013 erweitert durch die Gabe von Leflunomid (10 mg/Tag). Im nächsten Schritt wäre – bei nicht hinreichendem Ansprechen – der Einsatz eines Biologikums vorgesehen gewesen.

Diese therapeutische Eskalation (Leflunomid zusätzlich zu MTX) wurde von der Krankenkasse des Patienten als inkorrekt angesehen, da Leflunomid laut Fachinformation nicht gleichzeitig mit Methotrexat verabreicht werden sollte. Die gleichzeitige Verabreichung von hepato- oder hämatotoxischen DMARDs sei nicht empfehlenswert. Zusätzlich wurde argumentiert, dass in der Anlage 4 der Arzneimittel-Richtlinie der Therapiehinweis gegeben sei, dass bereits in randomisierten Studien die Kombination von Leflunomid und MTX und Sulfasalazin untersucht wurde. Eine Überlegenheit dieser Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit Leflunomid sei durch diese Studien nicht belegt worden. Die zeitgleiche Verordnung von Leflunomid und MTX entspräche somit nicht der Zulassung des Medikamentes und sei im Off-Label-Use erfolgt. Daher wurden die Feststellung eines Verordnungsregresses und eine Schadensbegleichung für die Kosten von Leflunomid zunächst für ein Quartal beantragt.

Wir haben gegenüber der Gemeinsamen Prüfungsstelle der Ärzte und Krankenkassen in Hamburg mit Verweis auf die nationalen und die internationalen Richtlinien zur Behandlung der RA argumentiert, dass die vorgenommene Eskalation leitliniengerecht gewesen ist. (1) Die Prüfungsstelle hat sich unserer Argumentation angeschlossen. Dabei wurde betont, dass sich die neue S1-Leitlinie 2012 der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie auf die EULAR-Empfehlungen von Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Prof. Dr. med. Hans-Hartwig Euler 2010, auf eine aktualisierte systematische Literaturrecherche und einen Expertenkonsensus stützt. Die neue S1-Leitlinie ergänze somit die vorbestehende S3-Leitlinie.

Auf dieser Grundlage konnte die Prüfungsstelle die Verordnung von Leflunomid, auch wenn das Mittel in Kombination mit Methotrexat gegeben wurde, nachvollziehen. Diese Kombination ist nach Meinung der Prüfungsstelle nicht ausgeschlossen. Es wurde entschieden, keinen Regress festzusetzen. Die mögliche Widerspruchsfrist der Krankenkasse ist zwischenzeitlich verstrichen. m Prof. Dr. med. Hans-Hartwig Euler Schwerpunktpraxis für Rheumatologie & Autoimmunerkrankungen Sülldorfer Kirchenweg 2a, 22587 Hamburg Ballindamm 2-3, 20095 Hamburg www.rheuma-hh.de Literatur: 1 Albrecht K et al., German guidelines for the sequential medical treatment of rheumatoid arthritis with traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs. Rheumatol Int 2013; doi: 10.1007/s00296-0132848-3

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14 Bildgebende Diagnostik

Der besondere Fall: Arthritis urica Anamnese: 61-jähriger Patient Erstvorstellung 8/2013. Seit 15 Jahren rezidivierende Schmerzen in beiden Vorfüßen, insbesondere im Bereich der Großzehengrundgelenke. Am Heimatort (Dubai) Therapie mit „painkiller“.

Kein Alkoholgenuss, kein Schweinefleisch.

Klinischer Befund: 176 cm, 140 kg, RR 139/79, Puls 63/min.

Adipositas - Extremitäten: Im Bereich beider Unterschenkel und Vorfüße Ödeme, rechts betont. Oberflächliche Hautläsionen im Bereich des Unterschenkels (Kratzeffekte?). Ferner zwischen den einzelnen Zehen im Vorfußbereich, vor allem rechts, kleinere Hautläsionen.

Gelenkstatus: eher derbe, prominente Großzehengrundgelenke, keine synovitischen Gelenkschwellungen.

Labor: CRP 7,35 mg/l, RF neg., ccP-Ak negativ, Harnsäure 8,3 mg/dl, Cholesterin 275 mg/dl, HbA1c 5,4 %

Diagnose?

Diagnose: rezidivierende, chronische Arthritis urica Therapie: – NSAR (Voltaren Resinat) – Allopurinol 300 mg/Tag – Anfallsprophylaxe mit Colchicum 0,5 mg 2-3x/Tag – NSAR/Coxibe – hier Celecoxib 2x 200 mg/Tag Abb.: oben beide Vorfüße dp, unten Detaildarstellung der Kommentar: Arthritis urica (Gicht) Zehengelenke bds.

Früh (akut): Akute Gicht mit Weichteilschwellung, degenerative Veränderungen des MTP-I sind gelegentlich nachweisbar. Konventionelles Röntgenbild zu Beginn negativ, Ultraschall in diesem Krankheitsstadium sensitiver und spezifischer!

Spät (chronisch): Chronisch-tophöse Gicht zeigt häufig asymmetrische Weichteilschwellung. Gelenkspalt häufig erhalten. Gelenkferne stanzförmige Knochendefekte. Erosionen in Nachbarschaft von Tophi. Überhängende Ecken („overhanging edges“) mit sklerotischer Begrenzung (DD Sekundärarthrose), selten periartikuläre Osteopenie.

Muster: asymmetrisch, große und kleine Gelenke, Arthritis MTP I = Podagra, MCP I = Chiragra, WS selten und praktisch nur bei tophöser chronischer Gicht. m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

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ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

17 ACR-Kongress 2013

Highlights aus San Diego Vom 26.-30. Oktober war das kalifornische San Diego Gastgeber der Jahrestagung des American College of Rheumatology (ACR), zu dem sich wieder zahlreiche Besucher aus aller Welt einfanden. Zu den wichtigsten Themenfeldern zählten bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) die Suche nach den besten Therapiestrategien für eine möglichst frühe und anhaltende Remission sowie das Management kardiovaskulärer Risiken. Verstärkt in den Fokus rückte die Entwicklung von Biosimilars. Ein weiterer Schwerpunkt war die Psoriasis-Arthritis (PsA), zu der eine ganze Reihe von Therapiestudien vorgestellt wurden.

Mehrere Studien zur RA beschäftigten sich mit am Therapieziel Remission ausgerichteten Treat-to-targetStrategien, hierzu wurden z. B. neue Daten aus IMPROVED und OPERA vorgestellt. Für viel Aufsehen und Zündstoff sorgten auch die Ergebnisse aus tREACH zu einer Triple-DMARD-Therapie, ein Ansatz der nicht zuletzt auch zur Einsparung von Biologika und damit zur Senkung der Therapiekosten verfolgt wird. In diese Richtung zielt auch die zunehmend Fahrt aufnehmende Entwicklung von Biosimilars ab. Aktuell wurden in San Diego 2-Jahres-Daten zu dem Infliximab-Biosimilar CT-P13 präsentiert, ebenso erste präklinische bzw.

Phase-I-Studienergebnisse zu zwei Rituximab-Biosimilars und einem Etanercept-Biosimilar.

Erneut im Fokus standen die Langzeiteffekte von AntiTNF-Therapien, die wohl ebenso wie andere Biologika bei RA-Patienten einen positiven Einfluss auf das begleitende Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ausüben – hierzu wurden die Daten zweier nationaler Register aus Schweden und Großbritannien vorgestellt.

Aus einer weiteren Studie geht hervor, dass substanzspezifische Aspekte verglichen mit einer bestmöglichen Kontrolle der Entzündungsaktivität wohl eine eher untergeordnete Rolle spielen. Dass die mit Biologika möglich gewordenen intensiveren Therapieansätze langfristig Kosten reduzieren können, beweisen schwedische Daten, die einen deutlichen Rückgang chirurgischer Eingriffe an großen und kleinen Gelenken belegen. Viele Neuigkeiten gab es vor allem zur PsA, bei der in der britischen TICOPA-Studie analog

zur RA mit gutem Erfolg ein „tight control“-Ansatz getestet wurde. Bei früher PsA wurde hiermit eine deutliche Besserung sowohl von Haut- als auch Gelenkmanifestationen bewirkt. Einen Schwerpunkt bildeten auch weitere Ergebnisse aus den PALACE-Studien zum oralen PDE4-Inhibitor Apremilast. Überdies wurden zusätzliche Daten aus den PSUMMIT-Studien zu Ustekinumab bei PsA präsentiert, aber auch erste Daten der deutschen Proof-of-concept-Studie TOPAS, die eine gute Wirksamkeit des IL-12/23-Inhibitors auch bei axialer Spondyloarthritis vermuten lassen.

Viel Raum nahmen Präsentationen zum Systemischen Lupus erythematodes (SLE) ein, für den erstmals – ebenfalls eine Analogie zur RA – Treat-to-target-Empfehlungen entwickelt wurden. Gleichfalls vorgestellt wurde eine Studie der SLICC, die belegt, dass sich mit einem konsequenten Management von Risikofaktoren für irreversible Organschäden diese im Verlauf zurückdrängen lassen. Interessante Analysen gab es auch zu den mit systemischer Sklerose (SSc) einhergehenden Risikofaktoren. Bei der Behandlung von ANCA-assoziierten Vaskulitiden verdichtet sich in Anbetracht neuer Daten aus der MAINRITSAN-Studie die Evidenz, dass Rituximab auch effektiv zur Remissionserhaltung eingesetzt werden kann. m

Quelle: Scientific Sessions des Annual Meeting of the American College of Rheumatology (ACR), San Diego (USA), 26.-30. Oktober 2013

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

18 Rheumatoide Arthritis

Neuigkeiten zur medikamentösen Therapie Nicht in jedem Jahr hat der Jahreskongress des American College of Rheumatology (ACR) Sensationen zu bieten, stets aber eine Fülle an interessanten Neuigkeiten, so auch in seiner 2013er-Ausgabe. Nachfolgend wird der Aspekt der medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) näher beleuchtet.

Auch wenn Neuigkeiten zu den altbewährten und in Erprobung befindlichen Biologika quantitativ seit mehr als zehn Jahren deutlich im Vordergrund stehen, beschäftigten sich in diesem Jahr erstaunlich zahlreiche Studienberichte mit Methotrexat (MTX).

Methotrexat im Fokus Die wichtigste Neuigkeit, die mit früher publizierten kleineren Studien korrespondiert: Bei oraler Einnahme nimmt die Bioverfügbarkeit der Substanz oberhalb 15 mg nicht mehr zu, eine höhere Dosierung macht also wenig Sinn. Es empfiehlt sich daher eine subkutane Therapie, hier ist dieses Limit nicht gegeben, es kann also mit Erfolg höher dosiert werden. Dies wurde in einer zwölfwöchigen offenen Crossover-Studie mit Vergleich oral versus subkutan mittels Autoinjektor (Bauch und Oberschenkel) in vier verschiedenen Dosierungen untersucht und bestätigt (ACR 2013; Abstr. 796). Da neben limitierter Bioverfügbarkeit bei einem Teil der Patienten auch Resorptionsprobleme die Effektivität der oralen Gabe beeinträchtigen, sollte eigentlich ein parenteraler Beginn der MTX-Therapie Standard sein. Weitere in San Diego präsentierte Studien bestätigen indirekt dieses Vorgehen. In einer kanadischen Studie bot sich subkutan ein signifikant besseres Drug Survival mit nach einem Jahr ca. 75 vs.

55 % bei oraler Gabe (ACR 2013; Abstr. 1475). Die Umstellung von oraler auf subkutane Gabe des MTX sorgt bei Patienten mit vorher oral unbefriedigender Einstellung für eine exzellente Langzeitretention der Therapie, wie in einer britischen Kohorte gezeigt wurde (ACR 2013; Abstr. 1445). Die Drug Survival-Rate unter s.c. MTX lag nach 12 Monaten bei 94 % und nach 24 Monaten immer noch bei 82 %.

Nicht immer führt allerdings die Therapie mit synthetischen DMARD zu so guten Langzeitergebnissen: In einer US-amerikanischen Veteranen-Kohorte waren nach drei Jahren nur 5 % der Patienten noch auf ihrer initialen DMARD-Monotherapie (77 % MTX, fast ausschließlich oral angewendet, 14 % Hydroxychloroquin (HCQ), 5 % Sulfasalazin (SSZ), 2 % Leflunomid), insgesamt 29 % generell noch auf einer DMARD-Monotherapie, bei 65 % musste auf eine Kombinationstherapie eskaliert werden (ACR 2013; Abstr. 1424).

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Allerdings wiesen die Patienten im Schnitt bereits eine Krankheitsdauer von 15 bis 18 Jahren auf; die Resultate waren somit nicht repräsentativ für das heutige Verständnis einer effektiven, frühzeitig begonnenen Therapie.

Die ersten Ergebnisse der CONCERTO-Studie, in der eine Adalimumab-Therapie kontrolliert von vier verschiedenen MTX-Dosierungen (2.5, 5, 10, 20 mg) begleitet wurde, waren bereits im Sommer beim EULARKongress in Madrid gezeigt worden. Dort erwies sich klinisch ein Vorteil der beiden höheren im Vergleich zu den beiden niedrigen Dosierungen, 10 mg MTX waren jedoch genauso effektiv wie 20 mg. Bei den jetzt vorgestellten Patient-reported Outcome (PRO)Parametern ergab sich hingegen bei insgesamt sehr guten Ergebnissen kein Unterschied zwischen den vier Dosierungen (ACR 2013; Abstr. 1358). Hinsichtlich der Therapiesicherheit ergaben sich nur wenige Bezüge zur Höhe der MTX-Dosis: Infektionen und starker Haarausfall traten dosisabhängig etwas häufiger auf, nicht hingegen Müdigkeit, Schleimhautläsionen oder Magenbeschwerden sowie eine Erhöhung der Transaminasen. Schwere Infektionen waren im Rahmen dieser Studie insgesamt sehr selten.

Ergebnisse aus Strategiestudien Aus der holländischen IMPROVED-Studie wurden Zweijahres-Daten vorgestellt (ACR 2013; Abstr. 799).

Alle Patienten hatten hier die Therapie mit 25 mg MTX (oral) und 60 mg Prednisolon mit raschem Abbau in

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

19 den Low-Dose-Bereich begonnen und in 61 % bereits nach vier Monaten eine Remission erreicht (Gruppe A), die übrigen Patienten wurden randomisiert nach dem O'Dell-Schema (Gruppe B) oder mit MTX + Adalimumab (Gruppe C) behandelt. Sie erreichten nach einem Jahr eine Remission zu 25 bzw. 41 %. Nach zwei Jahren waren aus den drei Gruppen noch 62, 27 bzw. 31 % in Remission, darunter 29, 7 bzw. 9 % in medikamentenfreier Remission. Insgesamt zeigte sich nur eine minimale Rate an radiologischer Progression (SHS ≥0,5 bei 9, 11 bzw. 6 %). Insgesamt beweisen die Ergebnisse der Studie den großen Wert einer intensiven und früh einsetzenden Starttherapie mit der Kombination aus MTX und Glukokortikoid. Im indirekten Vergleich wird die hier ermittelte Remissionsrate durch keine DMARD-Kombinationstherapie übertroffen, dürfte aber nach den Erfahrungen im rheumatologischen Alltag mit einer besseren Compliance verbunden sein, umso mehr als nach den Ergebnissen der nachfolgend vorgestellten Studie 60 mg Prednison als Startdosis vermutlich nicht benötigt werden.

Die als Late-Breaker präsentierte CareRA-Studie liefert zusätzliche Argumente dafür, dass als Starttherapie MTX in Kombination mit einem Glukokortikoid ausreicht (ACR 2013; Abstr. L14). Drei Ansätze wurden hier miteinander verglichen: Cobra Classic (Startdosis 60 mg Prednisolon + MTX + SSZ) vs. Cobra Slim (30 mg Prednisolon Startdosis + MTX) vs. Cobra Avantgarde (30 mg Prednisolon Startdosis + MTX + Leflunomid). In Woche 16 hatten 68,4 vs. 73,5 vs. 63,8 % der Teilnehmer eine Remission erreicht, unerwünschte Ereignisse traten in 61,2 vs. 46,9 vs. 69,1 % auf. Diese Studie ist auf zwei Jahre angelegt, die frühen Ergebnisse bestätigen, dass die einfachste der drei Starttherapien bei sehr guter Wirkung zugleich am besten verträglich ist.

Einen weiteren innovativen Ansatz wählte die dänische OPERA-Studie (ACR 2013; Abstr. 2687). MTX (20 mg/Woche) wurde hier nicht mit oralen, sondern intraartikulären Glukokortikoiden (40 mg/ml in jedes geschwollene Gelenk) kombiniert, und Placebo oder Adalimumab hinzugegeben. Nach zwei Jahren wiesen 69 % (Placebo) vs. 66 % (Adalimumab) eine Remission auf, ähnlich gut und identisch waren die Ergebnisse in den weiteren Wirksamkeitsparametern; nur bei rund 15 % der Patienten war allein durch Adalimumab ein guter Zustand erreichbar. Auch diese Studie beweist, dass durch eine initiale konsequente Kombinationstherapie MTX + Glukokortikoid (hier intraartikulär) bereits bei vielen Patienten das Therapieziel erreicht wird. Allerdings ist ein intraartikuläres Therapieregime wie in OPERA im rheumatologischen Alltag schwer vorstellbar, da es zu aufwändig und zeitintensiv ist.

In einer Post-hoc-Analyse der OPTIMA-Studie wurde der Frage nachgegangen, in welchem Umfang Patienten von der Zugabe von Adalimumab profitieren, die nach 26 Wochen Starttherapie mit MTX eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) verfehlt haben (ACR 2013; Abstr. 2341). 59 % dieser Patienten hatten unter zusätzlichem Adalimumab in Woche 78 eine LDA, aber auch bei 43 % der Patienten, die zunächst unter Adalimumab + MTX in Woche 26 noch keine LDA erreicht hatten, war dies in Woche 78 der Fall. Radiologisch wiesen die von Beginn an mit Adalimumab behandelten Patienten im Gesamtverlauf Vorteile auf, jedoch zeigte sich auch in der Gruppe mit initialer MTX-Monotherapie nur eine geringe Progression. Es ist jedoch anzumerken, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die in Woche 26 unter Adalimumab keine LDA erreicht hatten, auch in Woche 78 das Therapieziel verfehlten – diese Patienten hätten vermutlich von einem früheren Therapiewechsel profitiert. Diese Studie ist somit auch ein Beleg dafür, dass im Alltag flexibler als in Studien mit relativ starren Vorgaben zum Vorgehen auf die Bedürfnisse des individuellen Patienten eingegangen werden kann. Dies führt bei konsequenter Umsetzung des Treat-to-Target-Prinzips zu besseren Ergebnissen (siehe z. B. Schipper LG et al., Ann Rheum Dis 2012; 71: 845-850).

Deeskalation der Therapie Ein interessantes und vieldiskutiertes Thema ist die Frage, ob und in welchem Maße ein Abbau der Therapie im Stadium der Remission oder LDA erfolgreich sein kann. Bisher sind die Ergebnisse uneinheitlich, ein klares Konzept zum optimalen Vorgehen existiert nicht. Der ACR-Kongress hat dazu neue Mosaiksteine, aber noch keine Lösungen geliefert.

In der CAMEO-Studie wurde nach initial halbjähriger Kombinationstherapie Etanercept + MTX die Fortsetzung der Kombination und das Weglassen von MTX miteinander verglichen (ACR 2013; Abstr. 1464). Bei Erreichen einer LDA nach sechs Monaten konnte der gute klinische und radiologische Status unter Etanercept mono bis zum Studienende nach zwei Jahren (mit geringer numerischer Verschlechterung) aufrechterhalten werden. Bei Patienten mit moderater oder hoher Krankheitsaktivität nach sechs Monaten hingegen führte das Weglassen von MTX zu einer deutlichen Verschlechterung. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist nur im Status der Remission oder LDA an eine Deeskalation der Therapie (in diesem Fall durch Weglassen von MTX) zu denken.

Die PRIZE-Studie wählte einen anderen Ansatz (ACR 2013; Abstr. 2689): Hier wurden nach einer offenen einjährigen Kombinationstherapie mit 50 mg Etaner- 

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

20 cept + MTX Patienten in Remission randomisiert mit 25 mg Etanercept + MTX, MTX mono oder Placebo weiterbehandelt und nach 91 Wochen alle Therapien beendet. In der zweiten Studienphase nahm die Remissionsrate unter halbierter Etanercept-Dosis auf 80 %, unter MTX mono auf 52 % und unter Placebo auf 30 % ab. In der dritten, medikamentenfreien Phase kam es in allen Gruppen zu einer deutlichen Verschlechterung. Letztlich konnte nur bei Halbierung der Etanercept-Dosis, aber nicht bei komplettem Weglassen ein guter Zustand der Patienten aufrechterhalten werden.

Die japanische HOPEFUL-Studie hatte in der schon früher publizierten ersten Phase kontrolliert über 26 Wochen Adalimumab 40 mg + MTX mit Placebo + MTX verglichen, in der zweiten Phase hatten die Patienten dann offen die Kombination erhalten (ACR 2013; Abstr. 2769). In einer dritten Phase wurden die Patienten offen nach Entscheidung des Arztes über ein Jahr weiter mit der Kombination oder mit MTX alleine behandelt. Die Patienten ohne Adalimumab hatten insgesamt ein schlechteres Outcome (z. B. DAS28-Remission 36,8 vs. 53,8 % in der Kombination), immerhin 55,8 % der Patienten mit MTX mono behielten aber eine LDA. Das Erreichen einer Remission nach einem Jahr war der wichtigste Prädiktor für gute Krankheitskontrolle nach Weglassen von Adalimumab.

Weitere Biologika-Studien und neue Substanzen Nach der initialen randomisierten, kontrollierten Phase mit Vergleich Adalimumab + MTX vs. Adalimumab mono vs. MTX mono mit deutlicher Überlegenheit der Kombinationstherapie in allen Parametern in der PREMIER-Studie wurden die Patienten in eine Langzeit-Extension überführt. Jetzt wurden hierzu die abschließenden 10 Jahres-Resultate vorgestellt (ACR 2013; Abstr. 1409). Von den ursprünglich 799 Patienten kamen 497 in die Extension, 250 davon (53 %) erreichten den Endpunkt (DAS28 <2,6, HAQ-DI <0,5) nach zehn Jahren. Diese Patienten boten eine effektive Krankheitskontrolle, nach zehn Jahren lagen der mittlere DAS28 bei 2,4, der HAQ-DI bei 0,6 und die radiologische Progression bei 7,8 im mTSS. Allerdings konnten die anfangs monotherapeutisch behandelten Patienten den Vorteil der initialen Kombinationstherapie klinisch und radiologisch nie ganz aufholen. Diese Studie bestätigt gleichermaßen die gute Langzeitwirkung wie auch den Wert des frühzeitigen Einsatzes der Kombination aus TNFa-Blocker + MTX. Immerhin über fünf Jahre reichen unterdessen die Langzeiterfahrungen aus den Golimumab-Studien.

In San Diego wurden u. a. entsprechende Daten aus Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

der bei MTX-naiven Patienten durchgeführten GO-BEFORE-Studie vorgestellt (ACR 2013; Abstr. 435). Immerhin 66,1 % der Patienten blieben auf Golimumab.

Sie boten nach 5 Jahren eine Remissionsrate von im Schnitt 54,6 %. Die jährliche radiologische Progressionsrate war minimal (im Schnitt 0,3 im vdH-TSS).

In einer retrospektiven US-amerikanischen Kohortenstudie wurde die Therapieadhärenz bei 8.755 Patienten mit Biologika-Monotherapie und 13.318 mit der Kombination aus Biologikum + MTX im Zeitraum 2006-2010 miteinander verglichen (ACR 2013; Abstr. 2324). Die Kombinationstherapie war mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,7 der Monotherapie bezüglich Therapiekontinuität signifikant überlegen. Diese Untersuchung bestätigt die in allen Leitlinien zu findende Empfehlung, alle Biologika möglichst in Kombination zu verwenden. Wenn jedoch a priori eine Monotherapie erforderlich ist (z. B. Kontraindikation gegen MTX), dann weist Tocilizumab nach wie vor die besten Studienergebnisse auf. Das wurde durch ein systematisches Review mit Auswertung von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) bestätigt (ACR 2013; Abstr. 460). Tocilizumab bot in den Monotherapie-Studien die besten Ergebnisse und zeigte eine Überlegenheit nicht nur gegenüber Placebo, sondern auch im Vergleich zu TNFa-Blockern und Tofacitinib.

Bei den Kombinationsstudien mit MTX fiel neben Placebo nur Anakinra in den Ergebnissen etwas ab, die übrigen Biologika erwiesen sich als gleichwertig.

Die ersten Biosimilar-Präparate in der Rheumatologie sind durch die europäische Behörde EMA soeben zugelassen worden, es handelt sich um Infliximab-Biosimilars. Beim ACR-Kongress sind für diese Substanzen neben Zweijahres-Daten einer Studie bei ankylosierender Spondylitis (AS) auch solche zur RA als Latebreaker präsentiert worden Die PLANETRA-Studie zeigte in den Zweijahres-Daten wie schon zuvor über ein Jahr absolute Gleichwertigkeit bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu Infliximab bei RA-Patienten (ACR 2013; Abstr. L1). Dies betraf sowohl die über zwei Jahre kontinuierlich mit dem Biosimilar behandelten Patienten sowie auch jene, die nach einem Jahr unter Infliximab auf die neue Substanz gewechselt waren.

Als JAK-1/2-Inhibitor zählt Baricitinib zu den Hemmstoffen der intrazellulären Signalübertragung. Die Substanz erwies sich in einer placebokontrollierten 24 Wochen-Studie (Phase IIb) mit begleitender DMARDTherapie in oraler Dosierung von 4 bzw. 8 mg täglich als schnell und gut wirksam (ACR 2013; Abstr. 1433).

Als Beispiel lag bei Patienten mit guter Response in den ersten vier Wochen die Remissionsrate nach 24 Wochen bei 35 %.

21 Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist in den USA und vielen anderen Ländern bereits zur Behandlung der RA zugelassen, während die EMA die Zulassung bisher erstaunlicherweise wegen Sicherheitsbedenken verweigert.

Vor diesem Hintergrund sind in San Diego veröffentlichte neue Daten zur Sicherheit von besonderer Bedeutung. In einer gepoolten Analyse aus 10 kontrollierten Studien und zwei Langzeit-Extensionen wurden Risikofaktoren für das Auftreten schwerer Infektionen gesucht (ACR 2013; Abstr. 445). Wie aus BiologikaDatenbanken bekannt, zeigte sich eine signifikant erhöhte Hazard Ratio für höheres Lebensalter (HR 2,3), Diabetes mellitus (HR 2,0) und Glukokortikoide >7,5 mg/Tag (HR 1,5) und auch für die Tofacitinib-Dosis 10 mg vs. 5 mg (HR 1,4).

Eine weitere gepoolte Analyse von zwei LangzeitExtensionen über bis zu fünf Jahre umfasste 9.196 Patientenjahre (ACR 2013; Abstr. 2328). Die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse lag bei 10,3/100 Patientenjahren (PJ), jene für schwere Infektionen bei

2,9/100 PJ. Insgesamt zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale.

In einer weiteren gepoolten Analyse der zuvor genannten Studien wurde das Auftreten von Malignomen unter dieser Therapie untersucht (ACR 2013; Abstr. 802). Es fanden sich keine Auffälligkeiten beim Vergleich mit entsprechenden Untersuchungen bei RA mit und ohne Biologika-Therapie. Wie stets bei Auswertung von RCT-Daten ist bezüglich dieses Risikos zu beachten, dass Patienten mit Malignomen in der Anamnese in der Regel nicht in Studien aufgenommen werden, und die RCT-Dauer eine Erfassung des Malignomrisikos nur eingeschränkt zulässt. Registerdaten wird diesbezüglich auch bei Tofacitinib eine entsprechende Bedeutung zukommen. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Kommission Pharmakotherapie der DGRh Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Triple-DMARD-Therapie erneut im Fokus Für neuerliche Diskussionen sorgten die 1-Jahres-Daten aus der tREACH-Studie zur Ersttherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter Arthritis. Den von Pascal de Jong, Rotterdam, und Kollegen vorstellten Ergebnissen zufolge ist die intensivere Triple-DMARD-Therapie in dieser Situation effektiver als eine initiale Methotrexat (MTX)-Monotherapie (ACR 2013; Abstr. 1693).

In die randomisierte, einfach-verblindete tREACHStudie wurden 281 Patienten mit neu aufgetretener Arthritis (mittlere Symptomdauer 166 Tage) und hoher Wahrscheinlichkeit (≥70 %) für die Progression zu einer persistierenden Arthritis eingeschlossen.

Die Teilnehmer erhielten eine A) Triple-DMARD-Therapie (MTX 25 mg/Woche, SSZ 2 g/Tag, HCQ 400 mg/ Tag) plus Methylprednisolon 120 mg i.m. (n=91), eine B) Triple-DMARD-Therapie mit oralem Prednison 15 mg/Tag mit sukzessiver Dosisreduktion (n=93) oder C) MTX-Monotherapie mit oralen Glukokortikoiden wie in B) (n=97). Im Sinne einer „tight control“-Strategie wurden die Patienten alle drei Monate einbestellt und die Therapie mit dem Ziel einer niedrigen Krankheitsaktivität angepasst. Primäre Outcome-Parameter waren der DAS28, HAQ und die radiologische Progression bis Monat 12. Im Ergebnis zeigte sich nach 12 Monaten eine etwas stärkere Reduktion des DAS28 und HAQ in den beiden Triple-DMARD-Therapie-Gruppen im Vergleich zu jener mit der MTX-Monotherapie.

Nach drei Monaten wurden unter der Triple-DMARDTherapie weniger Therapieversager verzeichnet, was 50 % weniger Biologika-Verordnungen zur Folge hatte, ein Unterschied der über die Beobachtungszeit von 12 Monaten bestehen blieb. Eine radiologische Progression zeigte sich nach 12 Monaten bei 19, 23 und 21 % der Patienten. Keine Unterschiede waren für ein „Bridging“ mit i.m. Methylprednisolon oder oralem Prednison mit Dosisreduktion zu erkennen. Die Rate schwerer Nebenwirkungen war in den drei Behandlungsgruppen vergleichbar.

Die Wertigkeit einer Triple-DMARD-Induktionstherapie bleibt auch unter Berücksichtigung der neuen Daten aus OPERA oder CareRA mit sehr guten Daten für die MTX-Monotherapie plus Glukokortikoiden weiterhin umstritten. Fraglich ist auch, welche Patienten mit sehr früher Arthritis tatsächlich langfristig von einer intensivierten Ersttherapie profitieren würden. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S717

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22 Rheumatoide Arthritis

Neue Ergebnisse aus Treat-to-targetStudien bei früher RA Die Bedeutung einer konsequenten, am raschen Erreichen einer Remission bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) ausgerichteten Treat-to-target-Strategie mit engmaschiger Therapiekontrolle verdeutlichen die neuesten Ergebnisse aus der OPERA- und IMPROVED-Studie. Interessante Daten zur Induktionstherapie lieferte zudem die gleichfalls auf dem ACR-Kongress vorgestellte CareRA-Studie.

In der von Kim Hørslev-Petersen, Gråsten (Dänemark), und Kollegen präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, auf zwei Jahre angelegten OPERA-Studie, wurde bei DMARD-naiven Patienten mit früher RA untersucht, ob Adalimumab über zusätzlich zu einer bereits aggressiven Treat-totarget-Strategie mit Methotrexat (MTX) und i.a. appliziertem Glukokortikoid zu einer stärkeren Reduktion der Krankheitsaktivität führt (ACR 2013; Abstr.

2687). (1) Die kürzlich publizierten 1-Jahres-Daten hatten bereits gezeigt, dass jeweils über 75 % der Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität erreichten, mit Adalimumab jedoch höhere Remissionsraten und bessere körperliche Funktion erzielt wurden.

Erfreuliche 2-Jahres-Daten aus der OPERA-Studie Für zwei Jahre waren 180 DMARD-naive RA-Patienten 1:1 auf i.a. Triamcinolon (40 mg/ml) in jedes geschwollene Gelenk (max. 4 Gelenke pro Visite) und MTX (20 mg/Woche) in Kombination mit Placebo oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) während des ersten Jahres randomisiert worden. Im zweiten Studienjahr war die (erneute) Gabe von Adalimumab nur bei Patienten mit einem DAS28(CRP) >3,2 erlaubt und erfolgte bei 15 bzw. 17 % der Teilnehmer. Das klinische Ansprechen wurde mittels DAS28(CRP), CDAI, SDAI und den ACR/EULAR-Remissionkriterien erfasst, die körperliche Funktion mit dem HAQ. Nach 24 Monaten zeigten sich bei ähnlicher MTX- und kumulativer Glukokortikoid-Dosis in beiden Gruppen (mit oder ohne Adalimumab in Jahr 1) keine sich signifikant unterscheidenden Remissionsraten im DAS(CRP) mit 69 vs.

66 %, im CDAI mit 55 vs. 57 %, im SDAI mit 54 vs.

50 % und nach ACR/EULAR mit 44 vs. 45 % (p=0,361,00). Auch beim HAQ wurde nach zwei Jahren kein klinisch relevanter Unterschied gesehen.

Ein intensives Treat-to-target-Behandlungsschema mit MTX und i.a. Glukokortikoid resultierte somit unabhängig von einer zusätzlichen Induktionstherapie mit Adalimumab im ersten Jahr in einem sehr guten BeRheuma Management · Nov./Dez. 2013

handlungsergebnis nach einer Beobachtungsdauer von zwei Jahren. Nur eine Minderheit der Patienten benötigte aufgrund unzureichender Krankheitskontrolle zusätzlich ein Biologikum. Insbesondere scheint die i.a. Glukokortikoid-Injektion wirksam zu sein, was den Unterschied zur tREACH-Studie bei DMARD-naiven Arthritis-Patienten erklären könnte, wo – jeweils kombiniert mit oralen Glukokortikoiden – eine TripleDMARD-Therapie besser als die MTX-Monotherapie abschnitt.

Remission im Fokus: Update der IMPROVED-Studie Ebenfalls vorgestellt wurden von niederländischen Rheumatologen um Lotte Heimans, Leiden, die 2-Jahres-Resultate der Treat-to-target-Studie IMPROVED zu einer Remissions-gesteuerten Behandlung von Patienten mit früher Arthritis (ACR 2013; Abstr. 799). (2) 610 Patienten früher RA oder undifferenzierter Arthritis (UA) waren mit MTX und hoch dosiertem Prednison in absteigender Dosierung behandelt worden. Bei Teilnehmern mit früher DAS-Remission <1,6 (n=387) nach vier Monaten wurde das Prednison ganz ausgeschlichen, und dann, bei anhaltender Remission nach acht Monaten, auch die MTX-Dosis reduziert. Patienten ohne frühe DAS-Remission wurden randomisiert auf 1) eine Triple-DMARD-Therapie (MTX, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin) und Prednison (n=83) oder 2) MTX plus Adalimumab (n=78). Basierend auf 4-monatlichen Überprüfungen des DAS wurde bei (Nicht)Erreichen einer Remission die Therapie angepasst oder gewechselt.

Nach 24 Monaten waren 49 % aller Patienten in DASRemission, 21 % sogar in einer medikamentenfreien Remission (DFR). Von den Patienten mit früher Remission befanden sich 62 % in DAS-Remission und 28 % in einer DFR. Von den Patienten ohne frühe Remission gelangten mit der 1) Triple-DMARD-Therapie 27 % in DAS-Remission gegenüber 31 % im Therapiearm 2) mit MTX plus Adalimumab (p=0,76). Eine Remission gemäß den ACR/EULAR-Kriterien erreichten 23 % al-

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23 ler Patienten, 30 % jener mit früher Remission und 2 bzw. 18 % in den Therapiearmen 1 und 2 (p=0,001).

Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich in der DAS-Remission zwischen RA- und UA-Patienten (49 vs. 52 %, p=0,25). Jedoch erreichten die UA-Patienten häufiger eine DFR (34 vs. 19 %, p<0,001). Nach zwei Jahren wurden weiterhin keine signifikanten Unterschiede beim mittleren DAS und HAQ zwischen Therapiearm 1 und 2 ermittelt (Δ0,01 bzw. 0,1; p=0,45 bzw. p=0,55). Ähnliches gilt für die radiologische Progression (Anstieg im SvdH-Score ≥0,5), die bei 8 % der Patienten festegestellt wurde; bei Teilnehmern mit früher Remission in 9 % der Fälle und in den Therapiearmen 1 und 2 bei 11 bzw. 6 % (p=0,31).

Zusammengefasst erreichten Patienten mit früher Remission nach vier Monaten am häufigsten eine (medikamentenfreie) Remission nach zwei Jahren. Jene Patienten ohne frühe Remission mit anschließender Triple-DMARD- oder MTX plus Adalimumab-Therapie wiesen geringere, aber durch die DAS-gesteuerte Therapieanpassung letztlich vergleichbare Remissionsraten und eine insgesamt vernachlässigbare radiologische Progression auf. Erneut zeigen die IMPROVEDDaten, dass mit einer konsequenten, an der Remission orientierten Treat-to-target-Strategie im „window of opportunity“ ausgezeichnete Ergebnisse hinsichtlich einer anhaltenden Remission und radiologischen Nicht-Progression erzielt werden können.

CareRA: Gute Ergebnisse auch mit MTX-Monotherapie Dass bei Patienten mit früher RA im Rahmen einer Induktionstherapie mit Glukokortikoid-Bridging eine MTX-Monotherapie ebenso effektiv wie die Kombination mit anderen DMARDs bei zugleich weniger Nebenwirkungen ist, zeigen nach Diederik De Cock, Leuven (Belgien), und Kollegen die 4-Monats-Ergebnisse der als Late-breaking Abstract präsentierten randomisierten, prospektiven, auf 24 Monate angelegten Treat-to-target-Studie CareRA (ACR 2013; Abstr. #L14).

CareRA beschäftige sich mit der Frage nach der idealen, in der täglichen Praxis gut praktikablen Therapiestrategie bei früher RA. Vorgelegt wurden jetzt mit speziellem Fokus auf Hochrisiko-Patienten die Ergebnisse zur Effektivität und Sicherheit nach 16 Wochen.

Zwischen 2009 und 2013 wurden hierfür DMARDnaive RA-Patienten rekrutiert und anhand prognostischer Marker (Erosionen, RF/ACPA-Status, Krankheitsaktivität) in Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko stratifiziert. Jene 290 Patienten mit hohem Risiko wurden auf drei Therapiearme randomisiert: 1) COBRA Classic (MTX plus Sulfasalazin plus initial 60

mg Glukokortikoid, ab Woche 7 sukzessive reduziert auf 7,5 mg/Tag) (n=98), 2) COBRA Slim (MTX plus initial 30 mg Glukokortikoid, ab Woche 6 auf 5 mg reduziert) (n=98) und 3) COBRA Avant-Garde (MTX plus Leflunomid plus Glukokortikoid wie in 2) (n=94).

Ab Woche 8 wurde die am Therapieziel DAS28(CRP) ≤3,2 ausgerichtete Behandlung regelmäßig adjustiert.

Primärer Endpunkt war eine DAS28(CRP)-Remission <2,6 in Woche 16.

Nach vier Monaten wurden weder bei der DAS28(CRP)-Remission, einem guten EULAR-Ansprechen (DAS28(CRP) <3,2 und DAS-Reduktion >1,2), einer klinisch relevanten HAQ-Verbesserung (Veränderung >0,22) oder einem HAQ gleich Null signifikante Unterschiede zwischen den drei Therapiearmen ermittelt (s. Abb.). Signifikant verschieden war hingegen die Anzahl therapieassoziierter, unerwünschter Ereignisse mit 61,2 % unter COBRA Classic, 46,9 % unter COBRA Slim und 69,1 % bei den COBRA Avant-GardePatienten (p=0,006).

Zumindest für die kurzfristige Remissionsinduktion nach vier Monaten scheinen bei Patienten mit früher RA, so die Schlussfolgerung der Autoren, DMARDKombinationstherapien mit einer moderaten oder hohen initialen Glukokortikoid-Dosis (und raschem Abbau) gegenüber einer MTX-Monotherapie mit moderater Glukokortikoid-Dosis (und raschem Abbau) keine signifikanten Effektivitätsvorteile zu bieten, sind jedoch mit mehr Nebenwirkungen belastet. Genauere Aussagen dazu, wie intensiv die Induktionstherapie mit MTX plus Glukokortikoid anfänglich sein sollte, werden erst längere Nachbeobachtungen der CareRA-Studie ermöglichen. m Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S1148 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S339 Cobra Classic

Cobra Slim

Cobra Avant-Garde

p-Wert

DAS28(CRP)Remission

68,4 %

73,5 %

63,8 %

0,354

Gutes EULARAnsprechen

77,6 %

80,6 %

79,6 %

0,866

HAQ gleich Null

45,9 %

42,9 %

48,9 %

0,700

Klinisch relevanter ∆HAQ

77,6 %

74,5 %

73,1 %

0,767

Abb.: CareRA: DAS28-Remission <2,6, gutes EULAR-Ansprechen (DAS28 <3,2; ∆DAS >1,2) und klinisch relevante Verbesserung im HAQ (>0,22) nach 16 Wochen

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25 Rheumatoide Arthritis

Frühe Remission zahlt sich aus Wie wichtig es ist, bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) die Remission als Behandlungsziel anzustreben, belegen die aktuellen Daten der von französischen Rheumatologen um Bernard Combe, Montpellier, vorgelegten Auswertung der ESPOIR-Kohorte (ACR 2013; Abstr. 2238).

Im Sinne der eindeutigen Treat-to-target (T2T) und EULAR-Empfehlungen zum Erreichen und Aufrechterhalten einer Remission bei Patienten mit früher RA verglich die französische Gruppe das langfristige 3- und 5-Jahres-Outcome von 573 Patienten mit früher RA gemäß den ACR/EULAR-Kriterien (<6 Monate Krankheitsdauer), die im Verlauf des ersten Jahres in Monat 6 und 12 entweder fortgesetzt eine Remission (DAS28 <3,2) erreichten, oder bei denen zu diesen Zeitpunkten eine persistierende mäßige Krankheitsaktivität (DAS28 >3,2 und ≤5,1) zu verzeichnen war.

Primärer Endpunkt war die radiologische Progression (mTSS) nach 36 Monaten, sekundäre Endpunkte die klinische Remission (DAS28, SDAI, ACR/EULAR), der HAQ-DI und verpasste Arbeitstage in Monat 36 und 60. Jene Patienten mit persistierender mäßiger Krankheitsaktivität im ersten Jahr hatten nach drei Jahren eine stärkere radiologische Progression (16,1 vs. 11,2) einen deutlich höheren HAQ-DI (0,68 vs. 0,21), mehr verpasste Arbeitstage (157 vs. 31) und eklatant niedri-

gere Remissionsraten (DAS28: 27,4 vs. 81,0 %; SDAI: 13,8 vs. 56,0 %; ACR/EULAR: 10,3 vs. 54,0 %). Nach fünf Jahren waren die Unterschiede zugunsten der Gruppe mit früher und anhaltender Remission noch stärker ausgeprägt. In einer logistischen Regressionsanalyse erwies sich die moderate Krankheitsaktivität im Jahr 1 als der wichtigste Prädiktor für das NichtErreichen einer Remission und einer Funktionseinschränkung nach 3 und 5 Jahren.

Das möglichst rasche Erreichen einer Remission bzw. niedrigen Krankheitsaktivität ist somit entscheidend für den weiteren Verlauf einer RA. Bereits nach drei Jahren weisen Patienten mit persistierender moderater Krankheitsaktivität eine signifikant schlechtere Funktion und höhere Invalidität auf. Bei solchen Patienten ist daher mit großer Dringlichkeit frühzeitig eine Therapieintensivierung anzustreben. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S952

Bessere Krankheitskontrolle, weniger Gelenk-OPs Durch die bei RA verbesserten Therapiemöglichkeiten gelingt es durch die damit zu erreichende verminderte strukturelle Progression immer öfter, rheumaorthopädische Gelenkeingriffe zu vermeiden oder zumindest zu verzögern. Genauere Daten hierzu sammelten in einer gut definierten RA-Patientenpopulation schwedische Experten um Korosh Hekmat, Malmö (ACR 2013; Abstr. 2682).

Zwischen den Jahren 1997 und 2009 wurden 2.342 RA-Patienten (68,7 % Frauen) in ein nationales Register eingeschlossen und deren Daten (Ansprechen, HAQ-DI, VAS) mit einem weiteren Register verknüpft, in dem alle ambulant oder im Krankenhaus durchgeführten Eingriffe aufgelistet wurden. Über das gesamte Follow-up hinweg erfolgte ein Vergleich der Inzidenzraten rheumaorthopädischer Gelenkoperationen in den Zeitabschnitten 1998-2001, 2002-2006 und 2007-2011.

Im Ergebnis ergab sich für die gesamte Studienperiode eine Inzidenz solcher Eingriffe von 82,3/1.000 Personenjahren, die im zeitlichen Verlauf insgesamt (von 94,6 auf 71,8/1.000 PJ; p<0,001), für große, aber

vor allem auch kleine Gelenke signifikant abnahm (p=0,009 bzw. p<0,001). Während die Anzahl der Knieoperationen unverändert blieb (p=0,759), waren die Hüftoperationen (p<0,001) bereits im Zeitraum 2002-2006 signifikant seltener, die Eingriffe an kleinen Gelenken erst ab 2007-2011. Weibliches Geschlecht und ein höherer HAQ-DI waren in einer adjustierten Analyse wichtige Prädiktoren für operative Eingriffe (Hazard ratio, HR 1,50 bzw. 1,37). Somit führt der heute etablierte Einsatz einer frühen, aggressiveren Therapie über die letzten 15 Jahre hinweg zu einer signifikant geringeren Anzahl operativer Eingriffe an großen und kleinen Gelenken bei RA-Patienten. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S1145

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26 Rheumatoide Arthritis

Strategien nach Versagen des ersten TNFα-Blockers Obgleich inzwischen auch laut neuer EULAR-Leitlinie fast alle Biologika als First-line-Biologikum bei Rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt werden können, wurden als Ersttherapie bislang meist TNFα-Inhibitoren verordnet.

Noch weitgehend ungeklärt ist die Frage, ob nach dem Versagen eines ersten TNFα-Blockers besser ein zweites Anti-TNF oder ein alternatives Biologikum zum Zuge kommen sollte.

Alternatives Biologikum wohl oft die bessere Wahl Den primären Endpunkt eines EULAR-Ansprechens in Monat 6 erreichten mit 74,4 % (gut: 41,8 %, moderat: 32,6 %) mehr Patienten mit dem alternativen Biologikum als mit 65,7 % (gut: 27,1 %, moderat: 38,6 %) jene unter der zweiten Anti-TNF-Therapie (Odds ratio, OR 1,6; p=0,1). Das im Trend höchste EULAR-Ansprechen wurde mit 85,7 % unter Tocilizumab erreicht (gut: 55,7 %, moderat: 30,0 %). Auch bei den sekundären Endpunkten niedrige Krankheitsaktivität (47,1 vs. 33,6 %) und DAS28(BSG)-Remission (29,0 vs. 20,4 %) schnitten die mit einem alternative Biologikum behandelten Patienten besser ab, als jene, die einen zweiten TNFα-Hemmer erhielten. Obgleich beim EULAR-Ansprechen kein signifikanter Unterschied zu erkennen war, sprechen die deutlich höheren Raten für das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität und Remission zumindest bei Patienten mit unter einem ersten Anti-TNF refraktärer RA, also keinem Versagen aufgrund von Nebenwirkungen, tendenziell doch eher für die Wahl eines alternativen Biologikums für die biologische Second-line-Therapie.

Schon jetzt darf man gespannt auf detailliertere Analysen dieser Studie und die bereits angekündigten 1-Jahres-Daten warten.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Im Rahmen einer „Real-world“-Studie widmeten sich auch italienische Rheumatologen um Ennio G. Favalli der Fragestellung nach der besten biologischen Zweitlinientherapie nach Versagen des ersten TNFαInhibitors (ACR 2013; Abstr. 1466). (2) Von 641 zwischen 1999 und 2012 in mehreren italienischen Zenten mit einem ersten TNFα-Hemmer (Etanercept, n=192; Infliximab, n=221; Adalimumab; n=192; Golimumab; n=14, Certolizumab, n=22) behandelten RAPatienten, wurden jene 183 Teilnehmer, die seit 2007 (mit der Verfügbarkeit alternativer Biologika) aufgrund von Ineffektivität (56 %) oder aus Sicherheitsaspekten (44 %) die Anti-TNF-Therapie absetzten, auf einen zweiten TNFα-Blocker (n=107) oder ein alternatives Biologikum (Abatacept, n=21; Rituximab, n=40; Tocilizumab; n=15) randomisiert. Im Ergebnis zeigte sich ein signifikant höheres Drug-survival in der auf ein alternatives Biologikum gewechselte Patientengruppe (p=0,0009). Dieser Vorteil bestätigte sich auch bei einer weiteren Stratifizierung nach den Gründen für das Absetzen der ersten Anti-TNF-Therapie (Ineffektivität, p=0,03; Sicherheitsaspekte, p=0,01). Bezüglich der Retentionsrate zeigte sich zwischen Abatacept, Rituximab und Tocilizumab kein signifikanter Unterschied (p=0,2). m

In der neuen EULAR-Leitlinie besteht nach Versagen des ersten Biologikums eine freie Wahl beim Einsatz eines Second-line-Biologikums. Auch wenn sich aus den beiden auf dem ACR-Kongress vorgestellten Studien keine konkreten Handlungsanweisungen ableiten lassen, scheinen nach Versagen eines ersten TNFα-Blockers tendenziell doch mehr Patienten vom Wechsel auf ein Biologikum mit anderem Wirkmechanismus zu profitieren.

Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S624-625 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S623

Kompakt

Mit der Behandlungsstrategie nach unzureichendem Ansprechen auf einen ersten TNFα-Inhibitor – was bei etwa einem Drittel der RA-Patienten der Fall ist – befasste sich die von französischen Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strassburg, durchgeführte multizentrische randomisierte, kontrollierte „ROC“Studie (ACR 2013; Abstr. 1469). (1) 146 RA-Patienten mit einem DAS28 ≥3,2 erhielten nach Versagen eines ersten TNFα-Hemmers computergeneriert entweder ein zweites Anti-TNF (Adalimumab, n=57; Certolizumab, n=23; Etanercept, n=53; Infliximab, n=8) oder ein Biologikum mit alternativem Wirkmechanismus (Abatacept, n=35; Rituximab, n=41; Tocilizumab, n=70), wobei die Wahl des Antikörpers dann dem behandelnden Arzt überlassen war.

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

27 Rheumatoide Arthritis

Licht und Schatten bei neuen Biologika Während eine Phase-IIb-Studie auf eine durchaus vielversprechende Effektivität des neuen Anti-IL-6-Antikörpers Clazakizumab schließen lässt, deuten die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu dem IL-17-Inhibitor Secukinumab auf eine bei Rheumatoider Arthritis (RA) eher bescheidene Wirksamkeit hin – das zukünftige Potenzial dieses Antikörpers dürfte eher bei Spondyloarthritis (SpA) oder Psoriasis-Arthritis (PsA) zu sehen sein.

Die Effektivität und Sicherheit des monoklonalen AntiIL-6-Antikörpers Clazakizumab bei Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) in Kombination mit diesem oder als Monotherapie untersuchte in einer Phase-IIb-Studie gegen Placebo und dem TNFαInhibitor Adalimumab als aktivem Vergleich eine internationale Studiengruppe um Michael Weinblatt, Boston (ACR 2013; Abstr. 1735). (1) Die 418 Studienteilnehmer (82 % Frauen, mittleres Alter 50 Jahre, Krankheitsdauer 5,9 Jahre, DAS28 5,94) waren für 24 Wochen auf Placebo, Clazakizumab 100 oder 200 mg s.c., jeweils plus MTX, Clazakizumab 100 oder 200 mg s.c. ohne MTX, oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) plus MTX randomisiert worden. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte das ACR20/50/70-Ansprechen, HAQ-DI-Verbesserungen und eine Remission gemäß DAS28-CRP <2,6, CDAI <2,8 und SDAI <3,3.

IL-6-Inhibition: Vielversprechende Daten für Clazakizumab In allen Verum-Gruppen wurde mit einem signifikant besseren ACR20-Ansprechen der primäre Endpunkt erreicht. Ebenso zeigte sich in allen ClazakizumabArmen ein im Vergleich zu Placebo plus MTX gesteigertes ACR20/50/70-Ansprechen, eine stärkere Verbesserung im HAQ-DI und häufiger eine Remission nach 24 Wochen. Zumindest numerisch waren die Remissionsraten (DAS28, CDAI und SDAI) unter Clazakizumab plus MTX höher als mit Adalimumab plus MTX. Die Kombination mit MTX, so ein weiteres Ergebnis, lieferte bessere Therapieergebnisse als die Clazakizumab-Monotherapie, wobei jeweils keine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung ersichtlich war.

Die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse reichte von 8,3 bis 13,3 % in den Clazakizumab-Armen vs.

3,3 % für Placebo plus MTX und 5,1 % mit Adalimumab plus MTX, bei schweren Infektionen war kein relevanter Unterschied zwischen Clazakizumab und Adalimumab auszumachen. In puncto Laborwerte zeigten sich erwartungsgemäß ähnliche Effekte wie

sie von der IL-6-Inhibition mit Tocilizumab bekannt sind. Insgesamt sind die Daten zu Clazakizumab alleine sowie in Kombination mit MTX und auch gegenüber Adalimumab durchaus vielversprechend und rechtfertigen eine weitere Exploration in Phase-III-Studien zur RA.

IL-17-Hemmung: Nur mäßige Effektivität von Secukinumab Während sich die IL-17-Inhibition bei Psoriasis, SpA und PsA als ein in klinischen Studien attraktives Therapietarget herausgestellt hat, können die positiven Daten zur RA aus den präklinischen Studien in der Klinik offenbar nicht bestätigt werden. So berichtet auch eine internationale Studiengruppe um Silvano Adami, Verona, über lediglich moderate Effekte des IL-17-Inhibitors Secukinumab in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit Patienten mit aktiver, etablierter RA trotz einer MTX-Therapie (ACR 2013; Abstr. 501). (2) Für 12 Wochen waren 221 Patienten zusätzlich zu MTX entweder auf Secukinumab i.v. (Aufsättigungsdosis 10 mg/kg in Woche 0, 2, 4, gefolgt von 150 mg s.c. in Woche 8), oder Secukinumab s.c. (150 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4 (zur Aufsättigung) und 8, oder Placebo randomisiert worden. Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde in einer gepoolten Analyse beider Secukinumab-Gruppen verfehlt, mit 49,2 vs. 40,9 % bestand nur ein numerischer Vorteil gegenüber Placebo. Signifikant überlegen zeigten sich die beiden Secukinumab-Arme bei der DAS28-CRP-Reduktion. Neue Sicherheitssignale wurden nicht gesehen und das Nebenwirkungsprofil unterschied sich kaum von Placebo. Alles in Allem sind die Ergebnisse jedoch ernüchternd und dass die derzeit laufenden Phase-III-Studien an RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Blocker signifikant positive Ergebnisse liefern werden, scheint zumindest fraglich. m Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S735-736 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S220

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

28 Rheumatoide Arthritis

Mit Biologika stärkere Senkung des kardiovaskulären Risikos Sowohl die Rheumatoide Arthritis (RA) als auch weitere entzündlich-rheumatische Krankheitsbilder sind mit einem markant erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert. Andererseits können diese Risiken durch eine konsequente Reduktion der Krankheitsaktivität mit Methotrexat (MTX), aber vor allem mit TNFα-Hemmern oder anderen Biologika begrenzt werden. Zwei große Registerstudien unterstreichen erneut die bei RA positiven Wirkungen einer Anti-TNF-Therapie auf die Inzidenz von Myokardinfarkten und weiteren kardiovaskulären Ereignissen, wobei – dies suggeriert eine weitere Analyse – neuere Biologika mit anderem Wirkmechanismus offenbar ähnlich effektiv sind.

Dass RA-Patienten, vermutlich getrieben durch die Entzündungsaktivität, im Vergleich zu Menschen ohne RA ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte (MI) und andere kardiovaskuläre Ereignisse besitzen, ist umfangreich dokumentiert. Von TNFα-Inhibitoren ist bekannt, dass diese das Risiko und den Schwergrad von MI modulieren können.

Aktuelle Ergebnisse aus dem britischen Biologika-Register BSRBR-RA Mittels einer Verknüpfung von Daten aus dem „British Society For Rheumatology Biologics Register For Rheumatoid Arthritis” (BSRBR-RA), einer prospektiven Studie zur Sicherheit von Biologika, mit dem „Myocardial Ischaemia National Audit Project” (MINAP), einer nationalen Datenbank zu MI-assoziierten Hospitalisierungen in England und Wales, verglichen britische Rheumatologen und Epidemiologen um William G. Dixon und Deborah P. Symmons, Manchester bzw.

London, das Risiko und die Schwere von MI in einer Kohorte, die eine Therapie mit TNFα-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab und Adalimumab) begannen, mit einer Biologika-naiven Kohorte, die ausschließlich konventionelle DMARDs erhielten (ACR 2013; Abstr.

2760). (1) Bei den im Zeitraum von 2001-2008 eingeschlossen und für diese Analyse bis April 2010 nachverfolgten Patienten konnten anhand der Verlinkung der BSRBRRA- und MINAP-Daten 252 verifizierte erste MIs ausgewertet werden, 58 bei 3.058 RA-Patienten unter einer reinen DMARD-Therapie und 194 bei 11.200 mit TNFα-Inhibitoren behandelten Teilnehmern. Die adjustierte Hazard ratio (HR) für MI unter einer AntiTNF- im Vergleich zur DMARD-Therapie betrug 0,61.

Dieses berechnete verminderte Risiko blieb auch bestehen, wenn die gesamte Follow-up-Zeit nach der ersten Gabe eines TNFα-Blockers berücksichtigt wurde. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwiRheuma Management · Nov./Dez. 2013

schen der DMARD- und Anti-TNF-Kohorte wurden für den MI-Schweregrad ermittelt.

Vergleichbare Befunde im schwedischen Biologika-Register ARTIS Dass sich mit TNFα-Inhibitoren besser als mit konventionellen DMARDs durch die intensive Unterdrückung der Inflammation und Reduktion der Krankheitsaktivität auch zugleich das hohe Risiko ischämischer, kardiovaskulärer Ereignisse bei RA-Patienten senken lässt, bestätigen auch die von Lotta Ljung, Umeå (Schweden), und Kollegen vorgestellten Daten aus dem „Swedish Biologics Register” (ARTIS), in dem das Risiko für das Auftreten eines akutes Koronarsyndroms (MI, instabile Angina) in drei Kohorten bei mit TNFα-Inibitoren oder DMARDs behandelten (Biologika-naiven) RA-Patienten sowie der Allgemeinbevölkerung miteinander verglichen wurde (ACR 2013; Abstr. 804). (2) Im schwedischen Biologika-Register wurden insgesamt 7.704 RA-Patienten (im Mittel 57 Jahre, 76 % Frauen) ohne vorherige ischämische Herzerkrankung identifiziert, die zwischen 2001 und 2010 erstmals mit einem TNFα-Inhibitor behandelt wurden. Diese wurden einer gematchten Kohorte Biologika-naiver RAPatienten (3:1, n=23.112) aus einem ARTIS zugrundeliegenden nationalen RA-Register gegenübergestellt.

Zusätzlich wurde eine passende Vergleichskohorte (5:1, n=38.520) aus einem nationalen Bevölkerungsregister gebildet. Für alle drei Kohorten wurden auch Daten zu Risikofaktoren (z. B. Krankheitsdauer, Gelenkoperation) und Komorbididtäten (Hypertonie, Typ2-Diabetes, COPD, Infektionen, zerebrovaskuläre und andere atherosklerotische Erkrankungen) erfasst. Die mit TNFα-Hemmern behandelte Gruppe wurde zusätzlich unterteilt in Patienten mit langfristiger Einnahme, kurzzeitiger Therapie (bis zu 2 Jahre) und solche, die jemals eine Anti-TNF-Therapie erhalten hatten.

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

29

Positive Effekte nicht nur unter einer TNFα-Blockade Mit genau dieser Frage beschäftigte sich Rheumatologen um Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), indem sie unter Verwendung von Medicare-Daten der Jahre 2006-2011 bei 24.237 älteren RA-Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung mit erstmaliger Verordnung eines neuen Biologikums die Effekte von TNFα-Blockern und alternativen Biologika auf das Risiko für die Entstehung von Myokardinfakten prüften.

Denn die Wirkungen der anderen, noch nicht so lange verfügbaren Biologika auf das kardiovaskuläre Risikoprofil von RA-Patienten sind bislang noch weniger gut etabliert (ACR 2013; Abstr. 363). (3) Von den Biologika-Nutzen erhielten neu 15,8 % Adalimumab, 6,1 % Certolizumab, 11,3 % Etanercept, 4,4 % Golimumab, 12,6 % Infliximab, 29,0 % Abatacept, 14,6 % Rituximab und 6,3 % Tocilizumab, wobei Ungleichgewichte für (seinerzeit) nicht üblicherweise als First-line-Biologika eingesetzte Therapien mit berücksichtigt wurden. Die MI-Rate wurde über den kompletten Follow-up-Zeitraum separat für jedes Biologikum und u. a. adjustiert auf Risiko-Score, Funktionseinschränkungen, eine Therapie mit Glukokortikoiden und Methotrexat (MTX) sowie die Dauer der

jeweiligen Biologika-Behandlung erfasst. Im Verlauf kam es zu 181 MI mit Hospitalisierung, entsprechend einer Inzidenzrate von 0,88 pro 100 Patientenjahren (PJ). Die entsprechenden Raten betrugen für Abatacept (n=71) 0,96/100 PJ, alle TNF-Inhibitoren kombiniert (n=70) 0,78/100 PJ, Rituximab (n=34) 1,00/100 PJ und Tocilizumab (n=11) 0,37/100 PJ. Nach Adjustierung auf Kofaktoren und verglichen mit Abatacept als am häufigsten eingesetzten Biologikum als Referenz (adj. Hazard ratio, HR 1,00) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Biologika (adj. HR für Anti-TNF 0,87 und Rituximab 0,98) mit dem – bei allerdings noch geringer Fallzahl – tendenziell niedrigsten Risiko unter Tocilizumab (adj. HR 0,43). Um wirklich robuste Aussagen zum Potential einzelner Biologika bei der Reduktion des Infarktrisikos bei RA-Patienten treffen zu können, müssen auch in anderen Ländern aber noch größere Datensätze zu Nicht-TNFα-Inhibitoren ausgewertet werden. m

Die auf dem ACR-Kongress neu vorgestellten Daten bestätigen ein unter TNFαInhibitoren im Vergleich zu DMARDs zumindest moderat reduziertes kardiovaskuläres Risiko, vermittelt offenbar vor allem durch eine sehr effektive Reduktion von Entzündungsprozessen und Krankheitsaktivität. Substanzspezifische Effekte scheinen hierbei eine eher zweitrangige Rolle zu spielen, nachdem zumindest den bis jetzt vorliegenden Ergebnissen zufolge Biologika mit alternativem Wirkmechanismus das Risiko für Myokardinfarkte ähnlich positiv zu beeinflussen scheinen.

Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S1179 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S341 3 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S157

Kompakt

Im Ergebnis zeigten sich beim Vergleich der AntiTNF- mit der Biologika-naiven Kohorte auf Kofaktoren adjustierte Hazard ratios (HRs) für diese drei Subgruppen von 0,73, 0,78 und 0,82. Der Vergleich der DMARD-Kohorte mit jener aus der Normalbevölkerung resultierte in HRs von 2,10, 2,27 und 2,03. Die korrespondierenden HRs für die Anti-TNF-Kohorte im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung waren 1,50, 1,65 und 1,61. Somit war das Infarktrisiko bei RA-Patienten generell erhöht, jedoch weniger unter einer Therapie mit TNFα-Inhibitoren, die dieses Risiko zumindest moderat zu reduzieren scheinen. Unklar ist den Autoren zufolge, ob hierfür in erster Linie die bessere Kontrolle der Entzündungsaktivität oder substanzspezifische Effekte verantwortlich zeichnen.

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

30 Rheumatoide Arthritis

Erhöhtes Risiko für chronische Niereninsuffizienz Unbestritten ist die Rheumatoide Arthritis (RA) ein äußerst wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Dass sie auch als unabhängiger Risikofaktor für chronische Niereninsuffizienz zu betrachten ist, zeigten japanische Rheumatologen um Ryosuke Hanaoka, Kanuma, die zugleich untersuchten, inwieweit die Krankheitsaktivität die renale Funktion bei RA-Patienten beeinflusst (ACR 2013; Abstr. 380).

In eine prospektive, monozentrische Studie wurden 134 RA-Patienten und 1.156 Kontrollen eingeschlossen und deren renales Outcome sowie Risikofaktoren in uni- und multivariaten Analysen miteinander verglichen. In der RA-Gruppe befanden sich meist Frauen, in der im Mittel 10 Jahre jüngeren Kontrollgruppe waren zwei Drittel Männer. Zu Baseline betrug die eGFR 71,5 ml/min/1,73m2 bei den RA- und 77,7 ml/ min/1,73m2 bei den Kontrollpatienten. Eine chronische Niereninsuffizienz wiesen 33,6 % der RA-Patienten im Vergleich zu 12,6 % der Kontrollen auf. Die jährliche Abnahme der eGFR war in der RA-Gruppe mit -5,81 vs. 0,71 % deutlich ausgeprägter, und auch die jährliche Inzidenz einer chronischen Niereninsuffizienz war signifikant höher (15,7 vs. 4,6 %, relatives Risiko, RR 1,21). In einer univariaten Analyse wurde neben Hypertonie, Hypercholesterinämie und Anämie auch die RA als Risikofaktor für Niereninsuffizienz

identifiziert (p<0,001). Auch eine multivariate Regressionsanalyse wies die RA – ebenso wie Hypertonie – als unabhängigen Risikofaktor für chronische Niereninsuffizienz aus (p=0,005, RR 2,97). Überdies war die jährliche Abnahme der eGFR bei Patienten mit aktiver RA deutlich höher als bei jenen in Remission (-8,89 vs.

-3,52 %), wobei eine starke Assoziation mit der Höhe des DAS28-CRP bestand.

Somit ist die RA als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer chronischen Niereninsuffizienz zu betrachten und stärker beim RA-Management zu berücksichtigen. Wichtig ist vor allem eine Reduktion der Krankheitsaktivität und systemischen Entzündung, wie die Korrelation der eGFR-Abnahme mit der RA-Aktivität nahe legt. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S164-165

Gichtarthritis

Harnsäure senken, renale Progression verringern Bei Gicht-Patienten ist die Assoziation zwischen einem erhöhten Serum-Harnsäurespiegel (sUA) und der Progression einer chronischen Niereninsuffizienz gut belegt. In der bislang größten retrospektiven Studie wurde basierend auf Daten der US-Krankenversicherung Kaiser Permanente von Experten um Gerald D. Levy, Downey (USA), bei hyperurikämischen Patienten der Einfluss einer harnsäuresenkenden Therapie (ULT) auf die renale Progression oder schwere Niereninsuffizienz untersucht (ACR 2013; Abstr. 857).

Zwischen 2002 und 2010 wurden 16.186 Patienten ≥18 Jahre ohne renale Vorgeschichte und einem sUASpiegel ≥7 mg/dl identifiziert. Als renale Ereignisse wurden eine ≥30 % Reduktion der GFR, Einleitung einer Dialyse oder GFR ≤15 ml/min. definiert. Die Kohorte wurde in drei Gruppen unterteilt: keine ULT (n=11.192), ULT während <80 % der Therapiedauer (<80 %; n=3.902) und während ≥80 % der Therapiedauer (≥80 %; n=1.092). Als mit dem renalen Outcome assoziierte Faktoren wurden Alter, weibliches Geschlecht, Hypertonie, Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz, RA und höhere sUA-Spiegel zu Baseline identiRheuma Management · Nov./Dez. 2013

fiziert. Zwar war eine längere Therapiedauer der ULT nicht mit den renalen Ereignissen assoziiert, jedoch wurden diese bei jenen Patienten, die unter der ULT den in der ACR-Leitlinie 2012 zur Gicht erneut betonten sUA-Zielwert <6mg/dl erreichten, signifikant um 37 % reduziert (p<0,0001).

Das Erreichen dieses Zielwerts ist damit nicht nur essenziell zur Besserung der Gicht, sondern reduziert auch das Risiko einer renalen Progression. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S365-366

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

31 Juvenile Idiopathische Arthritis

Frühe aggressive Kombinationstherapie zeitigt Erfolge Nach den von US-amerikanischen Rheumatologen um Carol A. Wallace, Seattle, präsentierten Ergebnissen der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden TREAT-JIA-Studie, führt eine früh im Krankheitsverlauf einer polyartikulären Juvenilen Idiopathischen Arthritis (pJIA) gegebene aggressive Kombinationstherapie zu sehr guten Behandlungsergebnissen mit oftmals inaktiver Erkrankung. Ziel der Studie war es zugleich, über ein Follow-up von 12 Monaten nach Prädiktoren für eine anhaltende klinische Remission, definiert als eine für sechs Monate inaktive Erkrankung, bei pJIA-Patienten zu fahnden (ACR 2013; Abstr. 790).

pJIA: Neue Erkenntnisse aus der TREAT-JIA-Studie Eingeschlossen wurden 85 pJIA-Patienten zwischen zwei und 17 Jahren mit einer Krankheitsdauer von weniger als 12 Monaten. Hiervon wurden 42 Patienten auf eine sehr aggressive Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) s.c. 0,5 mg/kg /Woche, Etanercept 0,8 mg/kg/Woche und Prednisolon 0,5 mg/ kg/Tag (letzteres wurde bis Woche 17 komplett ausgeschlichen) eingestellt. Eine zweite Gruppe von 43 Patienten erhielt eine weniger aggressive Therapiestrategie mit hoch dosiertem MTX s.c. 0,5 mg/kg/Woche.

Nach ein, zwei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, zehn und 12 Monaten wurde erfasst, ob die Patienten eine klinisch inaktive Erkrankung gemäß den Wallace-Kriterien erreicht hatten. Jene Teilnehmer, die entweder kein PedACR70-Ansprechen nach vier Monaten oder keine klinisch inaktive Erkrankung nach sechs Monaten aufwiesen, wurden open-label auf die aggressivere Dreifach-Therapie mit MTX, Etanercept und Prednisolon gesetzt. Ebenfalls wurde für einen Zeitraum von 12 Monaten erhoben, wie viele Patienten in eine klinische Remission mit inaktiver Krankheit für mindestens sechs Monate gelangten.

Eine klinisch inaktive Erkrankung erreichten mindestens einmal im Verlauf 71 % (n=30) der pJIA-Patienten unter der aggressive Dreifach-Therapie und 65 % (n=28) mit initialer MTX-Monotherapie. In letzterer Gruppe gelang dies aber zumeist (bei 17 dieser Pa-

tienten) erst nach dem Wechsel auf die aggressivere Therapiestrategie. Die Zeit bis zum Erreichen einer klinisch inaktiven Erkrankung waren 168,5 und 192 Tage. Signifikante Vorteile der Dreifach-Therapie zeigten sich in der Zeit mit inaktiver Erkrankung (139,5 vs.

79 Tage bzw. 42 vs. 24 % der Tage während des Follow-up; p=0,016). Prädiktiv für eine klinisch inaktive Erkrankung war die Krankheitsdauer vor Studieneintritt: Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤3 Monate erreichten diese signifikant öfter und länger als jene mit einer Krankheitsdauer >3 Monate (p<0,0001).

Von den 49 Patienten mit PedACR70 nach vier Monaten hatten später 86 % eine klinisch inaktive Erkrankung im Vergleich zu 44 % ohne frühes Ansprechen (p=0,0001). Alle 12 Patienten mit klinischer Remission, davon 9 unter der aggressiveren Dreifach-Kombination, wiesen ein PedACR70-Ansprechen nach vier Monaten auf. m

Eine früh im Krankheitsverlauf der polyartikulären JIA verabreichte aggressive Therapie resultierte in der TREAT-JIA-Studie in einer großen Anzahl von Teilnehmern, die innerhalb von 12 Monaten eine klinisch inaktive Krankheit erreichten. Tendenziell gelangten die aggressiver mit Etanercept, MTX und Prednisolon behandelten Teilnehmer in eine länger anhaltende klinisch inaktive Erkrankung bzw. Remission als unter der Hochdosis-MTX-Monotherapie. Neben einer kurzen Krankheitsdauer war vor allem ein PedACR70-Ansprechen nach vier Monaten ein Prädiktor für eine anhaltend klinisch inaktive pJIA.

Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S334-335

Kompakt

Im Rahmen von TREAT-JIA wurden zwei unterschiedlich aggressive Behandlungsstrategien bezüglich ihrer Effektivität beim Erreichen einer klinisch inaktiven Erkrankung nach sechs Monaten Therapie miteinander verglichen. Erstmals dienten in einer solchen klinischen Studie zur seropositiven oder -negativen (RF+/-) pJIA inaktive Erkrankung und klinische Remission als primäre, harte Wirksamkeitsendpunkte.

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

32 Spondyloarthritiden

Bericht vom ACR-Kongress in San Diego Im Rahmen der ACR-Jahrestagung 2013 in San Diego wurden im Oktober eine Reihe aktueller Studien zum Themenbereich der Spondyloarthritiden präsentiert. In dem folgenden Bericht werden aus dem reichhaltigen Angebot drei besonders interessante Studien dieses Kongresses zur Psoriasis-Arthritis (PsA) und zur ankylosierenden Spondylitis (AS) zusammengefasst.

Frühe PsA: TICOPA-Studie zu Treat-to-target-Strategie In der randomisierten, kontrollierten „Trial Comparing TIght COntrol of early Psoriatic Arthritis“ (TICOPA)Studie wurde untersucht, ob ein sogenanntes Treatto-target-Vorgehen bei früher Psoriasis-Arthritis (PsA) mit einem besseren Outcome einhergeht im Vergleich zu einer konventionellen Behandlungsweise (ACR 2013; Abstr. 814). Untersucher aus England haben hier insgesamt 206 PsA-Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als 24 Monaten eingeschlossen und dann randomisiert behandelt mit einer Intensivtherapie oder einer konventionellen Therapie. (1) Der primäre Outcome-Parameter war das Erreichen eines ACR20-Ansprechens nach 48 Wochen Behandlung. In der Gruppe mit Intensivtherapie wurden Patienten zunächst mit Methotrexat (MTX) behandelt und dann auf eine Kombinationstherapie von MTX und Sulfasalazin (SSZ) eskaliert. Letzteres konnte bei Bedarf gegen Cyclosporin A (CsA) oder Leflunomid (LEF) ausgetauscht werden. Bei Versagen einer konventionellen DMARD-Kombinationstherapie war dann die Eskalation zu einem TNFα-Inhibitor möglich, wenn erforderlich gefolgt von einem zweiten TNFα-Blocker.

In die Intensivtherapie-Gruppe wurden 101 Teilnehmer eingeschlossen, in den Standardtherapie-Arm 105 Patienten.

Biologika

DMARD-Kombination

100

LEF

SSZ

MTX

keine Therapie

4,2

7,6 12

Patienten (%)

80

37

43,4

60

Ein ACR20-Ansprechen wurde nach einem Beobachtungszeitraum von 48 Wochen in 62 % der Patienten in der Intensivtherapie-Gruppe im Vergleich zu 45 % der Patienten in der Standard-Gruppe erreicht. Dieser Unterschied war statistisch signifikant, aber sogar noch größere Unterschiede zeigten sich mit 51 versus 25 % bzw. 38 versus 17 % bei den strengeren Outcome-Parametern ACR50- und ACR70-Ansprechen.

Bei Betrachtung der im intensiv behandelten Tight control-Arm und in der Gruppe mit Standardtherapie zu Woche 12 und zu Woche 48 eingesetzten Medikamente zeigen sich deutliche Unterschiede (Abb. 1).

In der Intensivtherapie-Gruppe waren zum Zeitpunkt nach 48 Wochen 37 % der Patienten auf einem TNFαBlocker im Vergleich zu nur 7,6 % in der Standardtherapie-Gruppe. Diese Studie hat damit gezeigt, dass die Intensivtherapie mit engmaschiger Therapiekontrolle zu einem besseren Ergebnis führt, allerdings waren in dieser Untersuchung keine Unterschiede bezüglich der radiologischen Progression zwischen den beiden Gruppen zu sehen und es traten mehr Nebenwirkungen in der Intensivtherapie-Gruppe auf.

77,9 22,8 55,4

40 51,5

AS: Krankheitsaktivität korreliert mit radiologischer Progression

29,3

20 14,7

0

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

3 Tight Control

Standard Care

Woche 12

14,1

6,5 Tight Control

Standard Care

Woche 48

Abb. 1: Verordnete Therapien in Woche 12 und 48 Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Eine zweite Studie beschäftigte sich mit der Frage, ob und inwieweit bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) die Höhe der Krankheitsaktivität mit der radiologischen Progression korreliert (ACR 2013, Abstr. 2837). (2) Hierzu haben Kollegen aus den

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

33 Niederlanden, Frankreich und Belgien ihre schon bekannte OASIS-Kohorte über 12 Jahre ausgewertet. Es konnte hier zum ersten Mal gezeigt werden, dass in der Tat die Höhe des Krankheitsaktivitätsindexes ASDAS gut mit der röntgenologischen Progression in der Wirbelsäule korreliert.

Zur Quantifizierung der röntgenologischen Progression wurde hier der mSASSS-Score genutzt, der im Großen und Ganzen die Zunahme der Syndesmophytenbildung in der Wirbelsäule misst. Der ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity)-Score ist ein relativ neuer Aktivitätsscore, bei dem Patienten-Symptome eingehen, aber auch der CRP-Wert. Ein ASDAS von <1,3 wird als inaktive Erkrankung angesehen und ein ASDAS >3,5 als sehr aktive Erkrankung.

Als Ergebnis zeigt sich, dass hier eine gute Korrelation zwischen einem hohem ASDAS und der Progressionsrate besteht (Abb. 2). Damit wurde erstmals nachgewiesen, dass die Höhe der Krankheitsaktivität mit der Progression zusammenhängt. Es bleibt allerdings noch zu zeigen, dass eine Reduktion der Krankheitsaktivität durch eine therapeutische Intervention dann auch mit einer Reduktion der röntgenologischen Progression einhergeht.

bereits, dass Ustekinumab eine sehr gute Wirkung in der Therapie der Psoriasis und auch PsA hat, während bei der rheumatoiden Arthritis (RA) die Daten bisher nicht überzeugend waren.

Insgesamt gibt es viele neue interessante Therapieansätze bei den Spondyloarthritiden und auch erste Untersuchungen, die ähnlich wie bei der RA jetzt auch bei PsA einen Treat-to-target-Ansatz mit engmaschiger Therapiekontrolle und dessen Einfluss auf die langfristige Prognose der Patienten intensiver untersuchen. m Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin, Med. Klinik I, Rheumatologie Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin Literatur: 1 Coates L et al., Arthritis Rheum 2013; 65 (Suppl): S346 2 Ramiro S et al., Arthritis Rheum 2013; 65 (Suppl): S1215 3 Poddubnyy D et al., Arthritis Rheum 2013; 65 (Suppl): S766

IL-12/23-Inhibition als neues Therapietarget bei AS

Mit einer ASAS40-Response von 65 % handelt es sich damit um ein Therapieansprechen, dass bei bisherigen Therapiestudien mit anderen Nicht-TNFα-BlockerBiologika noch nie gesehen worden ist. Im indirekten Vergleich befindet sie sich in einer Größenordnung wie wir sie bei offenen Studien von AS-Patienten mit einem TNFα-Inhibitor finden. Es bleibt jetzt abzuwarten, ob sich eine solch gute Therapieantwort auf Ustekinumab bei AS-Patienten auch in einer placebokontrollierten Studie bestätigen lässt. Bekannt ist ja

Zeit

p-Wert

1,95 (1,67; 2,23)

ASDAS-Zeit Interaktion

0,001

Baseline ASDAS <1,3

0,71 (0,08; 1,35)

Baseline ASDAS ≥1,3 bis <2,1

1,30 (0,85; 1,76)

Baseline ASDAS ≥2,1 bis ≤3,5

1,90 (1,44; 2,35)

Baseline ASDAS >3,5

3,05 (2,34; 3,76)

Abb. 2: Effekt der Krankheitsaktivität zu Baseline auf die radiologische Progression 80 70 Patienten (%)

Zum Dritten wurde eine prospektive, offene Therapiestudie zu TNFα-naiven aktiven AS-Patienten vorgestellt, die mit dem IL-12/IL-23-Inhibitor Ustekinumab über sechs Monate behandelt worden sind (ACR2013, Abstr. 1798). (3) Ustekinumab wurde in einer Dosis von 90 mg zu Baseline, Woche 4 und Woche 16 subkutan verabreicht, der primäre OutcomeParameter ASAS40-Ansprechen wurde zur Woche 24 gemessen. Nach dieser Beobachtungsdauer hatten 65 % der Patienten eine ASAS40-Response erreicht, für weitere sekundäre Outcome-Parameter wie einem ASAS20-Ansprechen, ASAS PR (partielle Remission), BASDAI50-Ansprechen und den ASDAS-Ansprechkriterien ergaben sich ebenfalls gute bis sehr gute Therapieantworten (Abb. 3).

Progressionsrate pro 2-Jahresintervall β (95 % CI)

65 55

60 50 40

35

30

30 20 10 0

ASAS40

ASAS PR

BASDAI50

ASDAS inaktive Erkrankung

Abb. 3: Gutes Ansprechen auf Ustekinumab in Woche 24

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

34 Ankylosierende Spondylitis

Vielversprechende Daten zu Ustekinumab Nach Versagen auf NSAR sind bei Ankylosierender Spondylitis (AS) die TNFα-Inhibitoren die bislang einzig wirksame biologische Therapieoption. Im Rahmen der 28-wöchigen prospektiven, open-label Proof-of-ConceptStudie TOPAS untersuchten nun deutsche Rheumatologen um Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin, die Effektivität und Sicherheit des bei Plaque-Psoriasis etablierten und jetzt auch für Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassenen IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab bei AS-Patienten (ACR 2013; Abstr. 1798).

In der klinischen TOPAS-Studie erhielten 20 Patienten mit aktiver AS gemäß den mod. New York-Kriterien und einem BASDAI ≥4 trotz vorheriger NSAR-Therapie Ustekinumab in einer Dosierung von 90 mg s.c. zu Baseline und dann in Woche 4 und 16. Als primärer Endpunkt der Studie diente das ASAS40-Ansprechen in Woche 24, das von 65 % der Teilnehmer erreicht wurde. Eine partielle ASAS-Remission und eine Verbesserung ≥50 % im BASDAI wurde bei 30 bzw. 55 %

80

75 65

Patienten (%)

70 60

55

50

50 40

30

30 20 10 0

der Patienten dokumentiert. Auch bei den meisten anderen Wirksamkeitsparametern konnten mit Ustekinumab klare und signifikante Verbesserungen erzielt werden (s. Abb.). Während in der Gesamtgruppe keine Reduktion des CRP-Spiegels gesehen wurde, zeigte sich diese eindeutig bei Patienten mit ASAS40Ansprechen gegenüber jenen mit keinem Ansprechen (-1,1 vs. +3,3 mg/l; p=0,008). Im Verlauf des 24-wöchigen Studienzeitraums wurde Ustekinumab gut vertragen und es zeigten sich keine zu einem Studienabbruch führenden unerwünschten Ereignisse sowie keine schweren Infektionen.

ASAS20

ASAS40

ASAS 5/6

ASAS PR

BASDAI50

Abb.: TOPAS-Studie: Klinisches Ansprechen auf Ustekinumab in Woche 24

In dieser Pilotstudie bewies Ustekinumab eine gute Effektivität mit einer signifikanten Reduktion der Zeichen und Symptome der aktiven AS. Ein ASAS40Ansprechen von >60 % erscheint äußerst vielversprechend und ist höher als bei anderen derzeit geprüften neuen Therapiekandidaten wie Secukinumab oder Apremilast. Die bis dato sehr positiven Ergebnisse gilt es jetzt in einer randomisierten, kontrollierten Studie mit höherer Patientenzahl zu bestätigen. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S766

Infliximab-Biosimilar auch bei AS effektiv Nachdem kürzlich als Konsequenz aus der PLANETRA-Studie zur RA mit CT-P13 das erste Infliximab-Biosimilar in Europa zugelassen wurde, stellte jetzt eine internationale Studiengruppe um Won Park, Incheon (Südkorea), die Effektivitäts- und Sicherheitsdaten einer Erweiterungsphase der randomisierten, doppelblinden Phase-I-Studie PLANETAS zu dem Biosimilar bei Patienten mit aktiver AS vor (ACR 2013; Abstr. #L15).

In der 54-wöchigen PLANETAS-Studie konnte die pharmakokinetische Äquivalenz von CT-P13 (5 mg/kg alle 8 Wochen) mit dem TNFα-Inhibitor Infliximab bei AS-Patienten nachgewiesen werden und ebenso vergleichbare ASAS-Ansprechraten. Jene 172 AS-Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, erhielten für ein weiteres Jahr entweder unverändert das Biosimilar oder wechselten von Infliximab auf CT-P13. Nach 102 Wochen zeigten sich keine signifikanten UnterschieRheuma Management · Nov./Dez. 2013

de bezüglich des ASAS20/40-Ansprechens (80,7 bzw.

63,9 % vs. 76,9 bzw. 61,5 %) oder bei ASAS partielle Remission (27,7 vs. 28,2 %) zwischen der durchgehend mit CT-P13 behandelten und der von Infliximab auf CT-P13 wechselnden Gruppe. Keine relevanten Unterschiede wurden auch hinsichtlich unerwünschter Ereignisse beobachtet, was die Autoren auf eine langfristig vergleichbare Effektivität und Sicherheit des Biosimilars mit dem Original schließen lässt. m

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

35 Axiale Spondyloarthritis

Gefahren des Rauchens bei AS erneut untermauert Bei Ankylosierender Spondylitis (AS) beeinflusst die Krankheitsaktivität langfristig die radiologische Progression mit Geschlecht und Symptomdauer als weiteren wichtigen Faktoren. Negative Effekte sind auch für das Rauchen belegt und wurden jetzt von einer europäischen Arbeitsgruppe um Sofia Ramiro, Amsterdam, im Zusammenspiel mit Krankheitsaktivität und radiologischer Schädigung untersucht (ACR 2013; Abstr. 1510).

Für die Analyse herangezogen wurden die Daten von 127 AS-Patienten der OASIS-Studie mit einem Followup von 12 Jahren. Eine Evaluation der Krankheitsaktivität gemäß ASDAS-CRP und Beurteilung der radiologischen Progression mittels mSASS-Score wurde alle zwei Jahre durchgeführt.

Im Ergebnis vergrößerte Rauchen signifikant die negative Beeinflussung einer erhöhten Krankheitsaktivität auf die radiologische Schädigung (p<0,001), wobei sich dieser Effekt auch auf Subgruppen wie Männer (p=0,002) und Patienten mit einer kürzeren Krankheitsdauer <18 Jahre (p=0,009) übertragen ließ. Insgesamt führte der Anstieg um eine ASDAS-Einheit zu einem Anstieg von 0,72 mSASSS-Einheiten pro zwei Jahren. Bei Rauchern kam es zu einem Anstieg um 1,94 und bei männlichen Rauchern sogar um 2,15 mSASSS-Einheiten pro zwei Jahren. Beim Vergleich des Ausmaß der Auswirkung des ASDAS auf den

mSASSS bei Rauchern gegenüber Nicht-Rauchern zeigte sich für die Raucher ein um den Faktor 5,5 verstärkter negativer Effekt, während bei männlichen Rauchern sogar ein 13,4-fach stärkerer Effekt verglichen mit weiblichen Nicht-Rauchern dokumentiert wurde. Überdies hatten jene Raucher mit einer kürzeren Symptomdauer einen um das 8,1-fache verstärkten Effekt im Vergleich zu Nicht-Rauchern mit längerer Krankheitsdauer.

Der zusätzlich zu einer hohen Krankheitsaktivität durch das Rauchen zu Buche schlagende negative Effekt auf die radiologische Progression bei AS kann nicht hoch genug eingeschätzt werden und sollte vor allem bei männlichen Rauchern zu noch stärkerer Überzeugungsarbeit seitens der Rheumatologen bei ihren Patienten führen. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S640

Psoriasis-Arthritis

Prädiktoren für eine axiale Beteiligung Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) können auch axial entzündliche Manifestationen der Sakroiliakalgelenke (SIG) oder der Wirbelsäule vorliegen. Anders als beim symmetrischen Befall der SIG bei AS, geht man bei PsA eher von einem unilateralen oder asymmetrischen Befall aus. Nach den von Muhammad Haroon, Dublin (Irland), vorgestellten Ergebnissen einer Langzeitstudie zu den klinischen und genetischen Faktoren einer radiologischen Sakroiliitis (SI) spielen hier zwei HLA-B-Antigene eine entscheidende Rolle (ACR 2013; Abstr. 818).

Die Untersuchung umfasste eine Kohorte von 283 PsA-Patienten, bei denen auch genetische Faktoren wie HLA-B27 und HLA-B08 erfasst wurden. Bei 25 % der Patienten sahen die Untersucher eine radiologische SI, zu 27 % unilateral und zu 73 % bilateral. Bei den letzteren 38 Patienten präsentierte sich die SI bei 28 Patienten (73 %) asymmetrisch. Das Vorliegen von HLA-B08 war signifikant mit asymmetrischer Sakroiliitis assoziiert, auch bei Patienten mit unilateraler SI oder asymmetrisch bilateraler Beteiligung (p=0,001).

Im starken Gegensatz hierzu war HLA-B27 signifi-

kant mit einer bilateralen symmetrischen SI assoziiert (p<0,001). In Anbetracht dieses neuen Befundes, wonach HLA-B08 stark mit einer asymmetrischen Sakroiliitis und HLA-B27 mit einer symmetrischen Beteiligung bei PsA verknüpft ist, liefert diese Studie eine schlüssige Erklärung für den diesbezüglichen Unterschied zwischen AS und PsA. Diese Erkenntnisse gilt es jetzt noch in anderen Kohorten von PsA-Patienten zu verifizieren. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S348

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36 Psoriasis-Arthritis

Neue Daten aus aktuellen Phase-III-Studien Einen besonderen Schwerpunkt bildeten auf dem ACR-Kongress die zahlreichen Ergebnisse aus Subanalysen von Phase-III-Studien zu dem kürzlich auch für die Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassenen IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab, zu dem IL-17-Inhibitor Secukinumab und aktuelle Daten aus dem umfangreichen Studienprogramm zu dem oralen PDE-4-Inhibitor Apremilast.

Von Alvin F. Wells, Franklin (USA), wurden als Latebreaking Abstract die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten PALACE 4-Studie vorgetragen, in der Apremilast bei DMARD-naiven Patienten mit aktiver PsA gegen Placebo geprüft wurde (ACR 2013; Abstr. #L4). In PALACE 4 waren 527 Patienten mit aktiver PsA (52,6 % Frauen, mittleres Alter 49 Jahre, Krankheitsdauer 3,4 Jahre) im Verhältnis 1:1:1 auf Placebo oder 2x täglich 20 bzw. 30 mg Apremilast randomisiert worden. Bei Patienten mit <20 % Reduktion im SJC/TJC erfolgte in Woche 16 ein „early escape“ auf Apremilast, ab Woche 24 wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten bis Woche 52 auf Apremilast 20 oder 30 mg rerandomisiert.

Zu Woche 16 erreichten unter Apremilast 20 und 30 mg im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens mit 29,2 bzw. 32,3 vs. 16,9 % (p=0,0076 und p=0,0011). In Woche 52 wurde eine ACR20-Response dann bei 53 bzw. 59 % der Patienten unter 20 und 30 mg Apremilast dokumentiert. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich auch eine deutliche Verbesserung im ACR50/70-Ansprechen, im HAQ-DI, beim PASI sowie in den Scores für Enthesistis und Daktylitis.

PALACE-Studienprogramm: Update zu Apremilast Über die Langzeitdaten der identisch aufgebauten, jedoch an 484 Patienten mit aktiver PsA trotz einer vorherigen DMARD- und/oder Biologika-Therapie durchgeführten PALACE 2-Studie, berichteten Maurizio Cutolo, Genova (Italien), und Kollegen (ACR 2013; Abstr. 815). (1) Im Verlauf der Studie konnten die Teilnehmer zusätzlich zu Apremilast stabile Dosen von MTX, Sulfasalazin, Leflunomid oder einer DMARD-Kombination beibehalten. Das zu Woche 16 gegenüber Placebo signifikant überlegene ACR20Ansprechen unter Apremilast 20 und 30 mg wurde bei den durchgehend mit dem PDE-4-Inhibitor behandelten Patienten bis Woche 52 auf 52,9 bzw. 52,6 % weiter gesteigert. Deutlich verbessert wurden langfristig auch der HAQ-DI, SF-36 körperliche Funktionsfähigkeit und bei Patienten mit Hautbefall >3 % der Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Körperoberfläche der PASI50/75 (49,2/27,1 % bzw.

58,9/39,3 %).

In der von Christopher J. Edwards, Southampton (Großbritannien), und Kollegen referierten PALACE 3Studie waren – bei mit PALACE 2 identischem Studiendesign – 505 Patienten mit aktiver PsA trotz DMARDs und/oder Biologika mit mindestens einer psoriatischen Läsion ≥2 cm eingeschlossen worden (ACR 2013; Abstr. 311). (2) Auch hier wurde das in Woche 16 versus Placebo bereits signifikant überlegene ACR20Ansprechen unter Apremilast 20 und 30 mg bei den hiermit durchgehend behandelten Patienten bis Woche 52 auf 56,0 bzw. 63,0 % weiter erhöht. Fortgesetzte Besserungen ergaben sich wiederum auch beim HAQ-DI und im PASI50 (49,2 bzw. 54,7 %) und -75 (28,6 bzw. 39,1 %) bei Patienten mit einem Hautbefall >3 % der Körperoberfläche, womit zumindest in dieser Studie eine relevante Dosis-Wirkungs-Beziehung für Apremilast ersichtlich war. Bei einem wie in den anderen PALACE-Studien vorteilhaften Sicherheitsprofil wurde hier mit moderater bis guter Effektivität neben einer Besserung der PsA auch eine Wirksamkeit auf die Psoriasis belegt.

FIXTURE: Neue Phase-III-Daten zu Secukinumab In Phase-III-Studien zur Plaque-Psoriasis wurde bereits eine Wirksamkeit des IL-17-Inhibitors Secukinumab nachgewiesen und vorläufige Ergebnisse ließen auch auf eine Effektivität bei PsA schließen. Eine von Alice B. Gottlieb, Boston (USA), und Kollegen, als Latebreaking Abstract vorgestellte Subgruppenanalyse der randomisierten, kontrollierten Phase-III FIXTUREStudie, untersuchte nun die Effektivität und Sicherheit von Secukinumab im Vergleich zu Placebo und Etanercept bei Patienten mit moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis und einer begleitenden PsA (ACR 2013; Abstr. #L7). 1.306 Patienten, davon 192 mit PsA, wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf Secukinumab 150 oder 300 mg s.c., Placebo oder Etanercept 50 mg s.c. (bis Woche 12 2x, dann 1x pro Woche) randomisiert, Secukinumab bzw. Placebo wurden zu Beginn, in den Wochen 1, 2, 3 und 4 und dann alle 4 Wo-

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

37 chen bis Woche 48 gegeben. In San Diego wurden die Ergebnisse einer präspezifizierten Subanalyse zum PASI-Ansprechen und Veränderungen im HAQ-DI bis Woche 52 berichtet.

Bei den Patienten mit zusätzlicher PsA wurden mit Secukinumab 150 und 300 mg ab Woche 4 signifikante Verbesserungen im PASI75 gesehen. Mit Secukinumab 300 und 150 mg, Etanercept und Placebo erreichten nach 12 Wochen 72, 59, 39 und 2 % und 44, 39, 18 und 2 % ein PASI75- bzw. -90-Ansprechen (p<0,01 für Secukinumab vs. Placebo; p<0,01 für Secukinumab 300 mg vs. Etanercept). Dieses Ansprechen blieb bis Woche 52 bestehen. Unter Secukinumab wurde in höherer Dosierung auch eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion im HAQ-DI ab Woche 4 dokumentiert. Die Reduktion des HAQ-DI nach 12 Wochen betrug für Secukinumab 300 und 150 mg, Etanercept und Placebo -0,41, -0,19, -0,29 und 0,02 (p<0,01 für Secukinumab 300 mg vs. Placebo) und wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Neue Sicherheitssignale wurden weder für Secukinumab noch Etanercept gefunden, beide Biologika wurden gut vertragen. Somit zeigt der IL-17-Inhibitor vor allem in der 300 mg-Dosis eine gute und anhaltende Verbesserung der Hautsymptome (PASI75/90) und der körperlichen Funktion nicht nur gegenüber Placebo, sondern auch im Vergleich zum TNFα-Blocker. Eine weitere Evaluation bei PsA erscheint daher sinnvoll, um auch eine potentielle Effektivität hinsichtlich der arthritischen Komponente weiter auszuloten.

Mit Ustekinumab langfristige Hemmung der radiologischen Progression Infolge der überzeugenden Daten der Phase-III-Zulassungsstudien PSUMMIT 1 und 2 ist der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab bereits für die Therapie der aktiven PsA zugelassen worden. Zu diesem wurden vor allem die 2-Jahres-Langzeitdaten aus PSUMMIT 1 und eine sich eingehend mit der radiologischen Progression befassende gepoolte 52-Wochen-Analyse aus PSUMMIT 1 und 2 vorgestellt. Die klinischen und radiologischen 2-Jahresdaten der randomisierten, kontrollierten PSUMMIT 1-Studie präsentierte für die Studiengruppe Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), in einer Latebreaking Session (ACR 2013; Abstr. #L10).

In PSUMMIT 1 wurde für 24 Wochen randomisiert und placebokontrolliert die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ustekinumab 45 oder 90 mg s.c. in Woche 0, 4 und dann alle 12 Wochen erfasst. Nach 16 Wochen bestand die Möglichkeit eines „early escape“ von Placebo auf Ustekinumab 45 mg bzw. von dieser auf die höhere Verum-Dosierung. Nach Woche 24 erhielten alle Patienten eine der beiden Ustekinumab-Dosierun-

gen. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥5, CRP ≥0,3 mg/dl) trotz DMARD- und/ oder NSAR-Therapie, TNF-erfahrene Patienten waren ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen wurde unter beiden Dosierungen signifikant erreicht, ebenso wurden alle weiteren relevanten Kriterien wie ACR50/70, HAQ-DI, PASI75 und Enthesitis sowie Daktylitis gebessert. Bis Woche 108 waren 80 % der Patienten auf Ustekinumab verblieben.

PSUMMIT 1-Studie: 2-Jahresdaten zu Ustekinumab Bis Woche 100 blieben die klinischen Verbesserungen beim ACR20/50/70, dem HAQ-DI, PASI75 und Enthesitis sowie Daktylitis bei auf Ustekinumab 45 mg gewechselten Patienten (n=189) ebenso wie bei den durchgehend mit Ustekinumab 45 (n=205) oder 90 mg (n=204) behandelten Patienten bestehen (s. Tab.).

Von den 440 Patienten mit Hautbefall ≥3 % der Körperoberfläche erreichten in den besagten drei Gruppen 63,9, 72,5 und 71,3 % ein PASI75-Ansprechen zu Woche 100. Die gegenüber Placebo signifikante Hemmung der radiologischen Progression im vdHSScore nach 24 Wochen blieb über Woche 52 hinweg bis Woche 100 bestehen. Einen fast identischen Befund lieferten auch die von Iain B. McInnes, Glasgow (Großbritannien), vorgestellten radiologischen Daten einer kombinierten Analyse aus PSUMMIT 1 und 2 (letztere Studie auch mit TNF-erfahrenen Patienten) nach 52 Wochen (ACR 2013; Abstr. 1695). (3) Insgesamt zeigte sich für Ustekinumab eine anhaltende Wirksamkeit auch in puncto Hemmung der radiologischen Progression und – wie schon bei der Psoriasis – ein langfristig gutes Sicherheitsprofil. m Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S346-347 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S132 3 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S718 Woche 100

PBO → 45 mg

UST 45 mg

UST 90 mg

ACR20/50/70Ansprechen (%)

62,7/37,3/ 18,6

56,7/38,8/ 24,7

63,6/46,0/ 22,2

HAQ-DIVeränderung

-0,36

-0,36

-0,45

HAQ-DI-Ansprechen (≥0,3) (%)

50,3

47,8

51,7

Enthesitis Veränderung in % (MASES)

-38,90

-46,27

-58,17

Daktylitis Veränderung in % (Daktylitis Score)

-65,14

-71,30

-57,66

Gesamt-vdHS-Score

2,26

0,95

1,18

Tab. 1: PSUMMIT 1: Langfristige Effektivität von Ustekinumab nach zwei Jahren

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

38 Psoriasis-Arthritis

Frühe Treat-to-target-Strategie erfolgreich Über die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten TICOPA-Studie zum Vergleich einer frühen aggressiven Treat-to-target-Strategie mit konsequenter Anpassung der DMARD-Therapie mit einer konventionellen DMARD-Standardtherapie bei Patienten mit früher Psoriasis-Arthritis (PsA) berichteten britische Rheumatologen um Laura C. Coates, Leeds (ACR 2013; Abstr. 814).

In der multizentrischen open-label-Studie wurden für 48 Wochen 206 Patienten mit früher DMARD-naiver PsA (Krankheitsdauer <24 Monate) im Verhältnis 1:1 auf eine Tight control-Therapie (TC) mit 4-wöchentlicher Reevaluation oder Standardversorgung (SC) mit einer Kontrolle alle 12 Wochen randomisiert.

Die intensivierte TC-Gruppe unterlag einem strikten Behandlungsprotokoll mit Therapieeskalation bei Nicht-Erreichen der EULAR-Kriterien für eine minimale Krankheitsaktivität (MDA). Alle Patienten des TCArms erhielten Methotrexat (MTX) mit Titration auf 25 mg binnen sechs Wochen. Wurde nach 12 Wochen keine MDA erreicht, wurde auf eine DMARD-Kombination eskaliert. Nach weiteren 12 Wochen erhielten die Patienten entweder einen TNFa-Inhibitor bei SJC/ TJC ≥3 oder eine alternative DMARD-Kombination bei keiner MDA, aber <3 aktiven Gelenken. Die Patienten der SC-Gruppe behandelte ein Rheumatologe ohne festgelegtes Therapieprotokoll. Nach 48 Wochen erreichten mit 61,8 vs. 44,6 % die intensiv behandelten TC-Patienten signifikant häufiger den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens nach 48 Wochen als die SC-Gruppe (Odds ratio, OR 1,91; p=0,039). Auch

die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines ACR50 (51,2 vs. 25,0 %, OR 2,36; p=0,008) und ACR70 (38,4 vs. 17,4 %, OR 2,64; p=0,006) war größer im TC-Arm mit zugleich Vorteilen beim PASI75 (58,7 vs. 33,3 %) nach 48 Wochen. Wie nicht anders zu erwarten, kam es im TC-Arm etwas häufiger zu unerwünschten Ereignissen (97 vs. 80 %), zumeist Übelkeit, Leberwerterhöhungen und milde Infektionen. Im Studienverlauf waren schwere unerwünschte Ereignisse selten und etwas häufiger im TC-Arm. Nach den Ergebnissen der TICOPA-Studie lässt sich mit einer engmaschigen Kontrolle und einem Treat-totarget-Ansatz bei früher PsA bei akzeptabler Verträglichkeit ein deutlich besseres Therapieergebnis mit hohen ACR- und PASI-Ansprechraten erzielen. Wichtig erscheint hierbei, MTX als Basistherapie ausreichend hoch auf nach Möglichkeit 25 mg/Woche s.c. zu dosieren. Auf zusätzliche Daten zur Effektivität von MTX alleine oder DMARD-Kombinationen mit oder ohne TNFa-Blocker kann man schon jetzt gespannt sein. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S346

Konventionelle DMARDs im Fokus Bei PsA ist die Wirksamkeit konventioneller DMARDs durch randomisierte, kontrollierte Studien nicht gut belegt. Dennoch wird gerade Methotrexat (MTX) in der Praxis häufig eingesetzt, obwohl unlängst eine Studie Zweifel an dessen Effektivität in Dosen von 15 mg/Woche nährte. Genauere Erkenntnisse zur Wirksamkeit von MTX, Sulfasalazin (SSZ) und Leflunomid (LEF) bei PsA lieferte eine Auswertung des NOR-DMARD-Registers durch norwegische Rheumatologen um Elisabeth Lie, Oslo (ACR 2013; Abstr. 343).

Bei den 1.212 PsA-Patienten wurde als Ersttherapie überwiegend MTX (n=949), seltener SSZ (n=177) und LEF (n=86) eingesetzt. Nach sechs Monaten wurde nur eine mittlere MTX-Dosierung von 15 mg/Woche erreicht mit der Folge, dass nur 40,5 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen zeigten; unter SSZ und LEF war diese Rate – ohne signifikante Unterschiede – mit 31,9 bzw. 29,2 % noch niedriger. Numerische Vorteile für MTX ergaben sich auch beim ACR50/70-Ansprechen. Signifikant besser war unter MTX (0,71) im VerRheuma Management · Nov./Dez. 2013

gleich zu SSZ (0,40; Hazard ratio, HR 1,96; p<0,001) und LEF (0,29; HR 2,47, p<0,001) das Drug-survival nach zwei Jahren.

Aus den norwegischen Registerdaten ist erneut abzulesen, dass MTX auch bei PsA das DMARD der ersten Wahl ist. Zugleich leitet sich ab, dringend auf eine konsequente MTX-Dosiseskalation zu achten. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S148-149

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

39 Morbus Behçet

Positive Phase-II-Daten zu Apremilast Mukokutane Manifestationen des Morbus Behçet sprechen oftmals nicht ausreichend auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie an. US-amerikanische und türkische Rheumatologen um Yusuf Yazici, New York, untersuchten jetzt in einer randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Phase-II-Studie die Effektivität des oralen PDE4-Inhibitors Apremilast bei Behçet-Patienten mit oralen Ulzera (ACR 2013; Abstr. 761).

In die Studie wurden 111 Behçet-Patienten mit ≥2 oralen Aphthen und keiner schweren Organbeteiligung für 12 Wochen auf Apremilast 30 mg 2x tgl. oder Placebo randomisiert, gefolgt von einer 12-wöchigen Apremilast-Therapie für alle Patienten und einem weiteren therapiefreien Follow-up von 28 Tagen.

Beim primären Endpunkt, der Anzahl oraler Aphthen zu Woche 12, erwies sich Apremilast mit 0,5 vs. 2,1 als signifikant überlegen (p<0,0001). Dessen Effektivität setzte früh nach zwei Wochen ein und blieb über die Zeitdauer der aktiven Therapie erhalten, nahm jedoch rasch nach dem Absetzen zu Woche 24 ab. Zu Woche 12 erreichten mit 71 vs. 29 % mehr Apremilast-Patienten ein komplettes Ansprechen mit keinen oralen

Aphthen (p<0,0001). Überdies kam es unter Apremilast in einer kleinen Subgruppe von 16 Teilnehmern mit genitalen Ulzera signifikant häufiger zu einem kompletten Ansprechen (p=0,036). In den Scores zur Krankheitsaktivität (BSAS, BDCAF) und PROs (BDQOL) zeigte sich eine jeweils deutlichere Verbesserung unter Apremilast (-1,5 vs. -0,1; p=0,0007; -21,2 vs. -5,9; p<0,0001 und -4,5 vs. -1,6; p=0,0397). Damit erwies sich der orale PDE4-Inhibitor bei zugleich akzeptablem Sicherheitsprofil als effektiv zur Therapie oraler Ulzera und sollte in dieser Indikation auch hinsichtlich anderer Manifestationen weiter geprüft werden. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S322

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Rituximab effektiv zur Remissionserhaltung Bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) hat sich Rituximab verglichen mit Cyclophosphamid (CYC) als ebenso effektiv in der Remissionsinduktion erwiesen. Neue von Benjamin Terrier, Paris (Frankreich), und Kollegen vorgestellte Follow-up-Daten über 39 Monate aus der randomisierten, kontrollierten MAINRITSAN-Studie zum Vergleich von Rituximab (RTX) und Azathioprin (AZA) zeigen eine hohe und überlegene Effektivität der B-ZellTherapie auch in der Remissionserhaltung bei AAV-Patienten (ACR 2013; Abstr. 2783). (1)

Nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit Glukokortikoiden und CYC wurden die Patienten entweder mit 500 mg RTX am Tag 1, 15, 5,5 Monate später und dann alle 6 Monate über 18 Monate behandelt oder mit 2 mg/kg/Tag AZA für 22 Monate. Primärer Endpunkt war die Rezidivrate gemäß den EULAR/ACRKriterien nach 28 Monaten.

Aktuell vorgestellt wurden nun die Ergebnisse des Follow-up von 109 Patienten nach 39 Monaten. Im Ergebnis zeigte sich auch nach dem Studienende eine geringere Rezidivrate unter RTX gegenüber AZA (12,7 vs. 48,1 %). Das Risiko für ein schweres Rezidiv blieb signifikant niedriger unter RTX (Hazard ratio, HR 0,20; p<0,0001). Drei Patienten des AZA-Armes verstarben während des Follow-Up, jedoch kein Patient unter

RTX. Auch zeigte sich ein höheres Gesamtüberleben mit Rituximab (p=0,07). Eine RTX-Erhaltungstherapie ist damit auch 10 Monate nach Abschluss der Behandlung immer noch mit einem niedrigeren Rezidivrisiko verbunden als die AZA-Therapie. Von Bedeutung ist dies auch deshalb, da die 6-monatliche Infusion von 500 mg Rituximab in MAINRITSAN im Vergleich zu Azathioprin ebenso sicher und nicht häufiger mit Infektionen assoziiert war (ACR 2013; Abstr. 744). (2) Insgesamt scheint somit Rituximab ein für die Erhaltungstherapie bei AAV-Patienten langfristig wirksames und sicheres Therapieprinzip zu sein. m Quellen: 1 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S1190-1191 2 Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S314

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40 Systemische Sklerose

Kardiovaskuläres Risiko drastisch erhöht Während das mit Rheumatoider Arthritis und Systemischem Lupus assoziierte Risiko für Atherosklerose und kardiovaskuläre Ereignisse gut dokumentiert ist, lagen zur systemischen Sklerose (SSc) bislang nur wenige Daten vor. Kanadische Experten um Iman Hemmati, Vancouver, füllten nun diese Wissenslücke durch die Ergebnisse einer groß angelegten Fall-Kontroll-Studie, in welche die Gesundheitsdaten von 5 Millionen Menschen der Provinz British Columbia einflossen (ACR 2013; Abstr. 763).

In die Analyse flossen alle zwischen 1990/1995 und 2010 identifizierten SSc-Patienten ≥18 Jahre aus dieser Provinz ein, wobei die Diagnose durch einen Rheumatologen abgesichert sein musste. Jedem Fall wurden zehn alters- und geschlechtsadaptierte Kontrollen aus der Bevölkerung gegenübergestellt. Nach Adjustierung auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wurde dann in beiden Gruppen das Auftreten von Myokardinfarkten (MI) miteinander verglichen. Von den 1.208 SSc-Patienten (84 % Frauen, im Mittel 56 Jahre) entwickelten 90 einen MI, entsprechend einer Inzidenzrate von 20,2/1.000 Personenjahre (PJ), während in der Kontrollgruppe mit 12.080 Teilnehmern nur eine Rate von 5,3/1.000 PJ ermittelt wurde. Im Vergleich war das auf Alter und Geschlecht adjustierte relative Risiko (RR) von SSc-Patienten für einen MI um das 3,8-fache

erhöht. Im ersten Jahr nach Diagnosestellung war das Risiko sogar 9-fach erhöht, nahm dann aber im zeitlichen Verlauf sukzessive ab. Nach weiterer Adjustierung auf Angina, COPD, Übergewicht, kardiovaskuläre Vorerkrankungen, Typ-2-Diabetes, HRT, Dyslipidämie, Therapien mit NSAR/COX-2-Inhibitoren, Anzahl von Hospitalisierungen und den Charlson KomorbiditätsIndex zu Baseline blieb weiter ein signifikant erhöhtes MI-Risiko der SSc-Patienten bestehen (RR 4,0). In Anbetracht des vor allem im ersten Jahr drastisch erhöhten MI-Risikos ist daher insbesondere in der Frühphase der Erkrankung dringlich ein intensiviertes Monitoring kardiovaskulärer Risiken bei SSc-Patienten zu empfehlen. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S322-323

Hohes Osteoporose- und Frakturrisiko bei SSc Während bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) unabhängig von einer Steroidtherapie das erhöhte Risiko für Osteoporose und osteoporotische Frakturen etabliert ist und auch als Risikofaktor in die Berechnung des 10-Jahres-Frakturrisikos mittels FRAX eingeht, wurde der Einfluss der SSc auf Knochendichte und Frakturen bislang wenig untersucht. Neue Erkenntnisse hierzu liefert jetzt eine aktuelle Studie italienischer Rheumatologen um Veronica Codullo, Pavia (ACR 2013; Abstr. 700).

In der Studie wurde mittels DXA die Knochendichte (BMD) an Hüfte und Wirbelsäule bei 71 SSc-Patienten mit einer Kontrollgruppe von 44 RA-Patienten mit entsprechendem Alter und BMI verglichen. Bei den SSc-Patienten wurde mit 59 % signifikant häufiger eine Osteoporose als mit 20 % bei den RA-Kontrollen gefunden (p<0,001). Die Krankheitsdauer war bei SSc-Patienten mit Osteoporose signifikant länger (10,5 vs. 5,5 Jahre; p<0,01) und signifikant mit Osteoporose assoziiert (Odds ratio, OR 1,4; p<0,01), selbst nach Adjustierung auf SSc-spezifische und allgemeine Risikofaktoren wie Haut- und GastrointestinaltraktBeteiligung, Autoantikörper, mod. Rodnan Skin Score (mRSS), Krankheitsaktivität bzw. Steroidtherapie, Nikotinabusus, BMI und Niereninsuffizienz. Die mittlere BMD war bei SSc-Patienten sowohl an der Hüfte Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

(0,58 vs. 0,72) wie auch an der Wirbelsäule (0,82 vs.

0,92) signifikant niedriger als bei den RA-Patienten (p<0,001). Hingegen ergab die FRAX-Risikoberechnung keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Die SSc-Diagnose war auch nach Korrektur auf die Steroidgabe signifikant mit Osteoporose assoziiert.

Offenbar liegt bei SSc-Patienten ein stark erhöhtes Risiko für Osteoporose vor, das wohl noch ausgeprägter als bei RA-Patienten ist. Die wichtigste Lehre aus dieser Studie sollte sein, bei allen SSc-Patienten eine frühzeitige Evaluation der Knochendichte und individuelle Frakturrisikoabschätzung in Angriff zu nehmen. m Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S297-298

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41 Systemischer Lupus erythematodes

Neues zum SLE vom ACR-Kongress 2013 Zum Krankheitsbild des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) standen auf der letzten ACR-Jahrestagung in San Diego wieder die sog. Outcomes und biologische Therapien im Vordergrund. Neben neuen Daten zu den bekannten Biologika der letzten Jahre wie Belimumab, Rituximab, Epratuzumab und Abatacept wurden jetzt auch erste Daten zu Blisibimod und Atacicept vorgestellt, die beide auch wieder die B-Zelle als Ziel ihrer Wirkung haben.

Update zu Outcomes Von einer Gruppe aus Hong Kong, welche seit Jahren viel zur Therapie des SLE, insbesondere der Lupusnephritis (LN), mit Mycophenolat Mofetil (MMF), Tacrolimus (TAC) und auch Biologika publiziert, wurde auf dem ACR-Kongress eine Studie vorgestellt bezüglich der Risikofaktoren einer renaler Funktionsabnahme im Langzeitverlauf bei LN-Patienten unter kombinierter Steroid- und MMF- oder Tacrolimus-Therapie. (1) Die Daten wurden aus einer randomisierten kontrollierten Studie zur Wirksamkeit von MMF vs. TAC als Induktionstherapie bei Lupusnephritis extrahiert. 150 Patienten mit aktiver LN (Klasse III-V, 68 % erste Nephritis) erhielten eine Prednisolon-Stoßtherapie (0,6 mg/kg/ Tag für 6-8 Wochen, dann Reduktion) und MMF (2,3 g/Tag) oder TAC (0,1-0,06 mg/kg/Tag) über 6 Monate.

Bei gutem Ansprechen erfolgte eine Umstellung auf Azathioprin (AZA; 2 mg/kg/Tag) in Kombination mit Prednisolon (<10 mg/Tag).

Nach 6 Monaten sprachen 61 % der Patienten klinisch gut, 25 % partiell und 15 % nicht an (Urin Pr/CrBesserung unter 50 % oder anhaltend über 3,0 oder Rückgang der Kreatinin-Clearance um mehr als 20 %).

Die Eskalationstherapien für diese Non-Responder bestanden aus Cyclophosphamid (CYC; 68 %), der Umstellung von MMF auf TAC oder umgekehrt (14 %) bzw. der Kombination von MMF mit TAC (18 %). Die 128 Responder (85 %) erhielten AZA (83,1 mg/Tag) als Erhaltungstherapie. Nach einem mittleren Followup von 56 Monaten hatten 27 (18 %) Patienten eine Abnahme der CrCl von ≥30 %, 17 (11 %) entwickelten eine Grad IV-V (CrCl <30 ml/min.) Niereninsuffizienz (NI). Im zeitlichen Verlauf steigt das kumulative Risiko einer CrCl-Abnahme von ≥30 % oder Grad IV/V NI über 5 Jahre deutlich an (Abb. 1).

Die Cox-Regression (korrigiert für Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, erste LN gegenüber Rezidiv, Proteinurie/CrCl und Induktionstherapie MMF/TAC) ergab als Hauptrisikofaktoren für einen renalen Funktionsverlust ein fehlendes Therapieansprechen nach 6 Monaten (Hazard Ratio (HR) von 3,9) und einen hohen

Prof. Dr. med. Christof Specker Chronizitäts-Index in der Nierenhistologie (HR 1,5), während eine hohe histologische Aktivität zum Zeitpunkt des Therapiebeginns (HR 0,8) und eine Typ V LN (HR 0,35) mit einem geringeren Risiko für eine Niereninsuffizienz einhergingen.

Fazit: Dieser Therapiestudie zufolge scheint Tacrolimus genauso effektiv in der Behandlung der Lupusnephritis zu sein wie MMF; hierfür bedarf es aber sicher noch genauerer Daten dieser und weiterer Studien.

Sehr gut herausgearbeitet wurden hier aber die Risikofaktoren für ein schlechtes renales Outcome bei der LN: ein fehlendes Therapieansprechen innerhalb eines halben Jahres und ein hoher Chronizitäts-Score in der Nierenhistologie.

Die 10-Jahres-Überlebensrate von SLE-Patienten hat sich in den letzten 5 Dekaden von 63 auf 91 % verbessert (Abb. 2). (2) Es besteht aber immer noch eine um den Faktor 2-4 erhöhte Mortalität der Erkrankung gegenüber gleichaltrigen Gesunden. (3) Der Rückgang der Gesamtsterblichkeit von einer standardisierten Mortalitätsratio (SMR) um 5 auf ca. 2-4 ist insbesondere durch einen Rückgang infektions- und krankheitsaktivitätsbedingter Todesursachen bedingt, wogegen kardiovaskuläre Ursachen leicht (relativ) zugenommen haben und absolut – wie in der Normalbevölkerung – überwiegen. Dies konnte eine Studie von 264 zwischen 1970 und 2013 verstorbenen SLE- 

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42 Patienten belegen. (4) Die mittlere Krankheitsdauer betrug beim Tod der Patienten 14,6 Jahre, bei 23 % kam es innerhalb der ersten 5 Jahre und bei 30 % erst nach 20 oder mehr Jahren zum Tod. Das Alter der verstorbenen Patienten lag bei 52,6 Jahre, wobei 27 % vor dem 40. Lebensjahr verstarben. Haupttodesursachen waren Infektionen (n=71; 34,5 %), gefolgt von Lupusaktivität (n=38; 18,4 %), Arteriosklerose (n=38; 18,4 %), Malignom (n=24; 11,7 %) und „andere“ (n=60; 29,1 %). Es zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Todesfälle durch Infektionen (49 auf 26 %) und Lupusaktivität (34 auf 15 %) mit längerer Krankheitsdauer (≥20 Jahre), dabei waren Infektionen auch im Langzeitverlauf die häufigste Todesursache.

Fazit: Auch wenn sich die Prognose des SLE in den letzten Dekaden deutlich gebessert hat, besteht ein um den Faktor 2-4 erhöhtes Mortalitätsrisiko mit einem bimodalen Muster: innerhalb der ersten Phase eines SLE (ca. 5 Jahre nach Krankheitsbeginn) sind Infektionen und Krankheitsaktivität für ca. 80 % der Todesfälle verantwortlich. Trotz einer signifikanten Abnahme der Todesrate durch Infektionen, stellen diese aber auch die größte Gefahr für SLE-Patienten

kumulatives Risiko NI °IV/V (%)

20 17,3 % 15 13,6 % 10 8,4 % 7,7 % 5 3,0 % 0

12

24

36

48

60

Monate

Abb. 1: Kumulatives Risiko einer Niereninsuffizienz Grad IV/V über 5 Jahre bei 150 SLE-Patienten mit Lupusnephritis (1)

10-Jahres Überlebensrate

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Abb. 2: Verbesserung der 10-Jahres-Überlebensrate von SLE-Patienten (mit 95 % CI) in den letzten 5 Dekaden (2) Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

mit einer langen (über 20-jährigen) Krankheitsdauer dar. Die Bedeutung der Arteriosklerose nimmt im Laufe der Zeit zu und ersetzt die Krankheitsaktivität als zweithäufigste Todesursache.

Eine weitere Arbeit beim ACR 2013, welche als Technik das sog. „Data-Mining“ von umfangreichen Versicherungsdaten (Medicaid Analytic eXtract) anwendet, versuchte dann die Frage zu beantworten, welche Infektionen einer stationären Behandlung bedürfen und inwieweit diese durch eine kurz zuvor begonnene Immunsuppression begünstigt werden. (5) Es wurden über 24 Millionen Behandlungsfälle in den USA zwischen 2000 und 2006 erfasst und durch einen Datenfilter geschickt: Alter 18-65 Jahre, Diagnose SLE (≥3 Visiten im Abstand von ≥30 Tagen), ernsthafte Infektionen, die eine Hospitalisierung erforderten (Versicherungs-Datenbank), Immunsuppressiva mit Verordnungen von AZA, MMF, CYC, Cyclosporin A (CSA), TAC und Kortikosteroiden (CS) und Berechnung der Inzidenzraten pro 100.000 Personenjahre (PJ) für bakterielle (Bakteriämie, Erysipel, Endokarditis, Osteomyelitis, Pneumonie, Pyelonephritis, septische Arthritis, Listeriose), fungale (Pneumocystosis, Kandidiasis, Kryptokokkose, Aspergillose, Histoplasmose) und virale (Influenza, Herpes zoster, Zytomegalie) Infektionen, die mindestens 7 Tage nach Erstverordnung dieser Medikamente auftraten. Daraus wurden dann nach Alter, Geschlecht und Dauer der Krankenversicherung adjustierte Inzidenzraten von Infektionen ermittelt und verglichen zwischen SLE-Patienten ohne Medikation mit denen, die nur CS, und denen, die Immunsuppressiva (IS) und CS kombiniert erhielten.

Es gingen 28.803 SLE-Patienten (Alter 38 Jahre, 98 % weiblich, Versicherungsdauer 3,3 Jahre) mit einer Verlaufsbeobachtung von 23.671 PJ in die Datenanalyse ein. Bei diesen war es in 3.502 Fällen (12,2 %) zu ernsten Infektionen gekommen (93 % bakteriell, 4 % fungal, 2 % viral, 1 % Tbc) sowie zu 47 (hospitalisierten) Fällen mit Pneumocystis-Pneumonie.

Die Inzidenzrate schwerer Infektionen war bei den SLE-Patienten, welche nur Hydroxychloroquin (HCQ) einnahmen (n=8.016) 4/100 PJ gegenüber 21/100 PJ bei SLE-Patienten, welche neu CS erhalten hatten (4fach erhöhtes Risiko gegenüber HCQ allein), 6,7/100 PJ bei denen IS allein (1,5-faches Risiko) und 10,1/100 PJ bei denen CS und IS kombiniert (2-fach erhöhtes Risiko) verordnet worden waren. Bei SLE-Patienten mit LN waren die Inzidenzraten mit über 40/100 PJ für CS (allein oder mit IS) noch deutlich höher.

Fazit: In dieser Datenanalyse einer großen SLE-Kohorte betrug die Rate ernsthafter Infektionen mit erforderlicher Hospitalisierung 12,2 % und war doppelt so

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43 hoch (26,2 %) bei Vorliegen einer Lupusnephritis. Bei Neueinleitung oder Wiederaufnahme einer Immunsuppression verdoppelte sich das Infektionsrisiko, bei neuer Kortikosteroid-Therapie vervierfachte es sich.

Diese Studie unterstreicht ein weiteres Mal das Infektionsrisiko unter Glukokortikoiden mit aufgrund der sehr großen Fallzahlen für statistische Berechnungen und Bildung von Untergruppen sicher aussagekräftigen Daten. Kritisch anzumerken ist aber, dass infolge der Datenbasis (Krankenversicherungsdaten) die Krankheitsaktivität und auch die Dosierung der Medikamente nicht erfasst werden konnten.

Biologika zur Therapie des SLE Eine erste Phase-IIb-Studie zum Einsatz von Abatacept (ABA) bei SLE ohne „ernste“ Organbeteiligungen hatte im sog. BILAG-Flare-Design (ähnlich wie im EXPLORER-Trial mit Rituximab, RTX) keine Überlegenheit von ABA (n=118) gegenüber Placebo (SOC; n=57) gezeigt. (6) Eine weitere große, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase II/III-Studie mit ABA bei Patienten bei aktiver LN hatte ebenfalls ihren primären Endpunkt der renalen Remission nicht erreicht. (7) Es war unter ABA aber eine signifikante Besserung immunologischer Aktivitätszeichen des SLE (Abfall der anti-dsDNA-Ak und Anstieg der Komplementfaktoren C3 und C4) gegenüber Placebo zu verzeichnen und nephrotische Patienten zeigten unter ABA eine deutlichere Reduktion der Eiweißausscheidung (Pr/Cr-Ratio) als unter Placebo.

Die nun auf dem ACR vorgestellte ACCESS-Studie, welche die Wirkung von ABA (n=66) auf eine proliferative LN vs. Placebo (n=68) vor dem Hintergrund einer Glukokortikoid-Stoß- und einer i.v. CYC-Therapie nach dem sog. Euro-Lupus-Regime verglich, konnte allerdings auch keinen zusätzlichen Effekt im Hinblick auf den primären Endpunkt einer renalen Vollremission belegen. Wiederum fanden sich aber „gewisse“ Unterschiede zugunsten von ABA im weiteren Verlauf nach Studienende (>24 Wochen), z. B., was die Notwendigkeit der weiteren Immunsuppression oder die Rate an Rezidiven der LN anging. (8) Fazit: Es muss offen bleiben, ob Abatacept in einem besseren Studiendesign (z. B. ausreichende Dauer und Patientenzahl) doch eine Wirkung beim SLE zeigen kann. Eine neue große Phase-III-Studie zum Einsatz von Abatacept bei Lupusnephritis ist gerade angelaufen.

Zu Belimumab (BEL) wurden auf dem ACR-Kongress in San Diego unter anderem zwei Registerstudien zum Einsatz dieser neuen Therapie in der klinischen Praxis veröffentlicht.

Das LCTC-Register besteht aus konsekutiv (03/201104/2013) eingetragenen SLE-Patienten aus 16 LupusZentren in den USA. (9) Von 1.189 Patienten erhielten 68 (5,7 %) Belimumab über im Mittel 13,2 Monate.

Drei Zentren verabreichten bei keinem Patienten BEL, die restlichen bei 1-5 Patienten. Die mit BEL behandelten Patienten wiesen folgende demografischen Daten auf: Alter 39 Jahre, 94 % weiblich, 41 % Euro-Amerikaner, 47 % Afro-Amerikaner, 12 % Hispanics, Krankheitsdauer 10,7 Jahre, S-SLEDAI-Score zu Beginn 4,4, positive dsDNS-Ak 44 %, niedrige Komplementwerte 22 % und PGA (globale Arzteinschätzung) 1,4 Punkte. Die Begleitmedikation bestand aus Glukokortikoiden zu 82 % (14,6 mg Prednison), Antimalariamitteln 75 %, MMF 31 %, AZA 27 % und MTX zu 15 %.

Als Gründe für die Therapie mit Belimumab wurden angegeben: Arthritis 52 %, (Schleim)Haut-Beteiligung 19 %, Serositis 8 % und Einsparung von CS 6 %.

Therapieabbrüche nach (bislang) 898 Personenmonaten wurden bei 18 Patienten (26,5 %) dokumentiert, davon 4 aufgrund Nebenwirkungen, 4 infolge fehlender Wirkung und der Rest wegen „sonstiger“ Gründe. Beim Therapieansprechen war der S-SLEDAI-Score von (nur) 4,4 auf 2,3 rückläufig (p<0,01), das globale Arzturteil (PGA) von 1,35 auf 0,78 (p<0,01). dsDNSAk und Komplementfaktoren waren nur tendenziell gebessert und eine Einsparung von Kortikosteroiden konnte in diesem Register (noch?) nicht festgestellt werden. Über die retrospektive OBSErve-Studie zum Einsatz von Belimumab in der klinischen Praxis wurde nach dem EULAR-Kongress auch auf dem ACR berichtet.

(10) Bislang sind dort 384 SLE-Patienten erfasst, für welche Daten 6 Monate vor Einleitung einer Therapie mit BEL vorlagen, die dann mindestens 6 Monate (=8 Infusionen) behandelt und mindestens 6 Monate (± BEL) nachbeobachtet wurden. Die Begleitmedikation bestand aus Kortikosteroiden in 77 % mit durchschnittlich 19,4 mg/Tag Prednison, Antimalariamitteln in 68 % und Immunsuppressiva in 59 % der Fälle.

Die Therapie mit Belimumab wurde bei 43 Patienten (11,2 %) nach im Schnitt 8,7 Monaten abgebrochen, bei 16 wegen „Patientenwunsch“, bei 12 aufgrund mangelnder Wirkung, bei 9 wegen mangelnder Compliance, bei 8 aufgrund eines SLE-Schubes und in den übrigen Fällen infolge fehlender Versicherung/Bezahlung oder fehlendem Wiederkommen des Patienten.

Die durchschnittliche Prednison-Dosis betrug nach 12 Monaten unter BEL nur noch 8,4 mg/Tag und 104 von 297 Patienten (35 %) konnten ihre CS ganz absetzen.

11 Patienten begannen neu eine Therapie mit CS. Der Aktivitätsscore SLEDAI zeigte sich unter der BELBehandlung regredient von 12,5 auf 5,1 Punkte nach 

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

44 12 Monaten. Außerdem fand sich ein – allerdings nur leichter – Rückgang der Patienten mit erhöhten dsDNS-Ak und erniedrigtem C3/C4.

Fazit: Bislang werden in Lupus-Zentren nur deutlich unter 10 % der SLE-Patienten mit Belimumab behandelt. Hauptgründe für dessen Einsatz sind Gelenkund Hautmanifestationen. Es ist ein Rückgang der klinischen Krankheitsaktivität im SLEDAI zu verzeichnen und auch eine – allerdings nur moderate – Verbesserung der serologischen Parameter. Während die Einsparung von Glukokortikoiden in der (retrospektiven) OBSErve-Studie bei fast 400 behandelten Patienten deutlich war, konnte dieser Effekt in einer „prospektiven“ Registerstudie bei allerdings auch deutlich kleinerer Patientenzahl nicht bestätigt werden.

Blisibimod ist ein Fusionsprotein von 4 BAFF (=BLyS) bindenden Domänen mit einem Fc-Fragment von humanem IgG (64 kD). Es inhibiert ähnlich wie Belimumab die Wirkung von BAFF/BLyS auf Proliferation, Aktivität und Überleben von B-Zellen. Auf dem ACRKongress wurden erste Daten der PEARL-SC-Studie (Phase-IIb, RCT) bzw. ihrer offenen Verlängerung vorgestellt. (11, 12) In dieser ersten Interimsanalyse erhielten 547 Patienten mit serologisch aktivem SLE und einem SELENA-SLEDAI von mindestens 6 Punkten randomisiert entweder Placebo oder Blisibimod s.c. in unterschiedlichen Dosierungen über 52 Wochen und 382 Patienten nahmen die Möglichkeit wahr, an einer Open-Label-Extension (OLE) teilzunehmen, 277 stammten aus der mit Blisibimod behandelten Gruppe.

Der primäre Endpunkt der Studie, das Erreichen eines SLE-Responder Index (SRI) wie in den BelimumabStudien, wobei aber eine Besserung des S-SLEDAI um mindestens 5 Punkte zu Woche 24 gefordert wurde (in den BLISS-Studien 4 Punkte), wurde in 43,5 % der Fälle unter der (höheren) Dosierung von 200 mg pro Woche erreicht gegenüber 35,3 % unter Placebo. Es kam unter Blisibimod zu einer Abnahme der Proteinurie ab Woche 12, zu einer geringere Rate an Funktionsverschlechterung der Nierenfunktion (GFR) in Woche 24 sowie zu einer dauerhaften Abnahme von dsDNS-Ak und Anstieg der Komplementfaktoren.

Die Immunglobulin-Spiegel und Anzahl der B-Zellen nahmen unter der Therapie ab. Blisibimod wurde in jeder der drei verabreichten Dosen gut vertragen mit vergleichbaren Raten an ernsten Nebenwirkungen und Infektionen.

Fazit: Das Fusionsprotein Blisibimod hat immunologisch den gleichen Ansatzpunkt wie Belimumab (BAFF/BLyS). Es inhibiert B-Zellen und Plasmazellen und führt damit auch zu einer leichten bis moderaten Reduktion der Immunglobuline. In dieser ersten Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Phase-IIb-Studie bestand bei guter Verträglichkeit kein erhöhtes Infektionsrisiko (auch nicht bei Patienten mit erniedrigten Immunglobulinen). Es waren Effekte auf Proteinurie, klinische Aktivität und Biomarker des SLE zu verzeichnen. Zum Einsatz von Blisibimod laufen derzeit eine Phase-III-Studie bei SLE (CHABLIS-SC1) und eine Phase-II-Studie zur IgA-Nephritis (BRIGHTSC).

Epratuzumab (EPZ) ist ein humanisierter anti-CD22Ak, der nicht so stark B-Zell-depletierend wirkt wie Rituximab und in einer ersten 12-wöchigen, doppelblinden Phase-IIb-Studie, welche kürzlich veröffentlicht wurde, bereits in Woche 12 eine Besserung der Krankheitsaktivität gegenüber einer Standardtherapie zeigte. (13) Jetzt wurden die Daten zweier offener Verlängerungsstudien zu EMBLEM mit 203 Patienten sowie ALLEVIATE 1&2 mit 288 Patienten vorgestellt. (14-16) Die Patienten erhielten EPZ 1200 mg i.v. zu Woche 0 und 2, was dann alle 12 Wochen wiederholt wurde.

203 Patienten der EMBLEM-OLE wiesen eine mediane EPZ-Exposition von 845 Tagen auf. Die schon in der verblindeten Phase über 12 Wochen beobachteten Verbesserungen im BILAG-Score gegenüber Studienbeginn setzten sich in der OLE (bis Woche 108) fort. Es fand sich eine Abnahme des Gesamt-BILAGAktivitätsscore gegenüber dem Ausgangswert um 64 %. Der mediane BILAG-Score lag zu Beginn der EMBLEM-Studie bei 25, zu Beginn der OLE bei 14, zu Woche 48 bei 9, was bis Woche 108 (Ende der OLE zum Zeitpunkt der Datenanalyse) anhielt. Dabei ist auch der Kortikosteroidbedarf zurückgegangen.

Gepoolte Sicherheitsdaten aller OLE-Studien mit 488 SLE-Patienten unter Epratuzumab zeigten außer Infusionsreaktionen keine gehäuften unerwünschten Wirkungen (ca. 4/100 PJ).

Fazit: Epratuzumab führte zu (relativ schnellen) Verbesserungen der Krankheitsaktivität. Der Effekt setzte sich in den offenen Verlängerungsstudien fort. Infusionsreaktionen fanden sich in 11 % (keine Anaphylaxie) und ernste Infektionen in 4/100 PJ. Dies sind insgesamt vielversprechende Daten, die Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studie (EMBODY) sind aber abzuwarten.

Bei Atacicept (ATC) handelt es sich um ein lösliches, voll-humanes, rekombinantes Fusionsprotein, das die B-Zell-stimulierenden Faktoren APRIL und BLyS hemmt.

In der auf dem ACR-Kongress vorgestellten APRIL-SLEStudie (zu der erste Daten auch auf der diesjährigen EULAR-Jahrestagung in Madrid präsentiert worden waren) wurden SLE-Patienten erst randomisiert, nach-

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

45

Atacicept induzierte deutliche Veränderungen von Immunglobulin-Spiegeln, B-Zellen, dsDNS-Ak und Komplementfaktoren, was sich in der anschließenden 24-wöchigen Follow-up-Periode reversibel zeigte und somit als direkte Wirkung von ATC anzusehen ist. Kurz vor Ende der Studie wurde die Rekrutierung im 150 mg ATC-Studienarm allerdings wegen zweier fataler Pneumonien unter deutlicher IgG-Reduktion (<300 mg/dl) abgebrochen. Eine klinische Wirksamkeit (Reduktion der Schübe) wurde nur bei Patienten mit erhöhten BLyS- und APRIL-Spiegeln beobachtet, vor allem wenn beide erhöht waren.

plikationen gerade eine weitere größere Studie zum Einsatz von Atacicept bei SLE anläuft.

Zu Rituximab (RTX) gab es auf diesem ACR-Meeting keine neuen Studien. Es handelt sich nach verschiedenen Registerauswertungen, wenn auch außerhalb der Zulassung, nach wie vor um die häufigste Therapie mit einem Biologikum beim SLE, wobei RTX bei therapierefraktärem Verlauf, insbesondere bei Lupusnephritis und ZNS-Lupus eingesetzt wird. (19) m Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Katholisches Krankenhaus St. Josef Zentrum für Innere Medizin der Kliniken Essen Süd Propsteistraße 2, 45239 Essen Tel. 0201/8408-1214, Fax -1883 specker@rheumanet.org

Atacicept 150 mg

60

Patienten mit Schub (%)

dem ein Schub durch eine Kortikosteroid-Stoßtherapie (und Fortführung der Immunsuppression) erfolgreich behandelt und die Remission über mindestens 12 Wochen aufrecht erhalten werden konnte. Unter ausschleichender Kortisondosis erhielten Patienten entweder Placebo (n=157) oder Atacicept in zwei unterschiedlichen Dosierungen (75 mg (n=159) oder 150 mg (n=145) zweimal wöchentlich s.c. für 4 Wochen, danach wöchentlich für 48 Wochen). Primäres Untersuchungsziel war die Rate an Patienten mit neu aufgetretenen Schüben (BILAG A und/oder B) während 52 Wochen (plus 24 Wochen Follow-up). Die Schubrate war mit 43,2 % unter der höheren ATC-Dosis signifikant (p=0,027) geringer als unter Placebo mit 60,5 % (Abb. 3). Dieser primäre Endpunkt wurde unter der niedrigeren Dosis ATC nicht erreicht. (17, 18)

Atacicept 75 mg

Placebo

50 40 30 20 10 0 0

4

8

12

16

20

24 28 32 36 40 Zeit (Wochen)

44

48

52

Fazit: Es zeigten sich für Atacicept relativ deutliche Hinweise für eine klinische und immunologische Wirksamkeit und die Möglichkeit, Biomarker zur Stratifizierung einzusetzen, so dass trotz der ernsten Kom-

Abb. 3: Zeit bis zum ersten Schub (BILAG A oder B) in der APRILSLE-Studie (17)

Literatur: 1 Mok CC et al. , Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S258-259 (ACR 2013; Abstr. 600) 2 Mak A et al., Semin Arthritis Rheum 2012; 41(6): 830 839 3 Bernatsky S et al., Arthritis Rheum 2006; 54(8): 2550 2557 4 Sheane BJ et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S265 (ACR 2013; Abstr. 614) 5 Feldman CH et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Sup pl: S330 (ACR 2013; Abstr. 780) 6 Merrill JT et al., Arthritis Rheum 2010; 62(10): 3077 3087 7 Furie RA et al., Arthritis Rheum 2011; 63(10) Suppl: S962–963 8 Wofsy D et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S379-380 (ACR 2013; Abstr. 884) 9 Yazdany J et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S681 (ACR 2013; Abstr. 1605) 10 Collins CE et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl:

S738-739 (ACR 2013; Abstr. 1740) 11 Furie RA et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S680-681 (ACR 2013; Abstr. 1604) 12 Furie RA et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S739-740 (ACR 2013; Abstr. 1742) 13 Wallace DJ et al., Ann Rheum Dis 2013; doi: 10.1136/ annrheumdis-2012-202760 14 Wallace DJ et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S681-682 (ACR 2013; Abstr. 1606) 15 Clowse MEB et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Sup pl: S737-738 (ACR 2013; Abstr. 1738) 16 Kalunian K et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S738 (ACR 2013; Abstr. 1739) 17 Wofsy D et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S675 (ACR 2013; Abstr. 1591) 18 Isenberg D et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S1089 (ACR 2013; Abstr. 2551) 19 van Vollenhoven RF et al., Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl: S684 (ACR 2013; Abstr. 1611)

ACR-Kongress 2013 – San Diego (USA)

46 Systemischer Lupus erythematodes

Treat-to-target-Empfehlungen vorgestellt Nach erfolgreicher Etablierung des Treat-to-target (T2T)-Prinzips bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) schlossen sich Experten um Ronald F. van Vollenhoven, Stockholm (Schweden), in der T2T/SLE Working Party zusammen, um entsprechende Empfehlungen auch für den Systemischen Lupus erythematodes (SLE) zu erarbeiten. Die von diesem internationalen Panel erarbeiteten Vorschläge wurden jetzt vorgestellt (ACR 2013; Abstr. 1561).

Das 34-köpfige Gremium umfasste Rheumatologen, Nephrologen, Dermatologen und klinische Immunologen sowie Patientenvertreter. Von der Initiative wurden zunächst 12 wichtige Themenbereiche identifiziert und hierzu systematische Literaturreviews angestrengt. Aus deren komprimierten Ergebnissen verabschiedete die Arbeitsgruppe nach intensivem Abstimmungsprozess die folgenden vier übergeordneten Prinzipien und 11 Empfehlungen.

Übergeordnete Prinzipien I. Das Management des SLE sollte auf gemeinsamen Entscheidungen zwischen informiertem Patient und Arzt/Ärzten basieren.

II. Die Behandlung des SLE sollte darauf abzielen, durch Kontrolle der Krankheitsaktivität und Minimierung von Komorbiditäten und Therapietoxizität das Langzeitüberleben sicherzustellen, Organschäden zu vermeiden und die gesundheitsspezifische Lebensqualität zu optimieren.

III. Das Management des SLE erfordert ein Verständnis dessen mannigfaltiger Aspekte und Manifestationen, die oft eines multidisziplinären Vorgehens bedürfen.

IV. Patienten mit SLE benötigen ein regelmäßiges Langzeitmonitoring mit einer Reevaluation und/ oder Therapieanpassung.

Die T2T-Empfehlungen 1. Das Behandlungsziel bei SLE sollte die Remission systemischer Symptome und Organmanifestationen sein oder, wenn eine Remission nicht zu erreichen ist, eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität, bestimmt mittels einem validierten Lupus-Aktivitätsindex und/oder organspezifischen Markern (Empfehlungsgrad C bei SLE, A bei LN).

2. Die Prävention von Schüben (speziell schweren Schüben) bei SLE ist möglich und sollte ein Behandlungsziel sein (B bei SLE, A bei LN).

3. Es wird nicht empfohlen, die Behandlung bei klinisch asymptomatischen Patienten alleine basierend auf stabiler oder persistierender serologischer Aktivität zu eskalieren (B).

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

4. Da ein Krankheitsschaden (Damage) subsequente Krankheitsschäden und Tod prädiziert, sollte die Prävention anwachsender Krankheitsschäden ein wichtiges Therapieziel bei SLE sein (A).

5. Die gesundheitsspezifische Lebensqualität (HRQOL) negativ beeinflussende Faktoren wie Fatigue, Schmerz und Depression sollten zusätzlich zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und Prävention von Krankheitsschäden adressiert werden (B).

6. Eine frühe Erkennung und Behandlung einer renalen Beteiligung bei Lupus-Patienten wird dringlich empfohlen (B).

7. Bei Lupus nephritis wird im Anschluss an eine Induktionstherapie zur Optimierung des Behandlungsergebnisses eine erhaltende immunsuppressive Therapie für mindestens drei Jahre empfohlen (A).

8. Bei der Erhaltungstherapie von Lupus-Patienten sollte die niedrigste zur Krankheitskontrolle erforderliche Glukokortikoid-Dosierung angestrebt werden, und Glukokortikoide wenn möglich komplett abgesetzt werden (B).

9. Die Prävention und Behandlung der Anti-Phospholipid-Syndrom (APS)-assoziierten Morbidität sollte ein Behandlungsziel bei SLE sein, wobei sich die Therapieempfehlungen nicht von jenen für das primäre APS unterscheiden (C).

10. Unabhängig vom Einsatz anderer Therapieformen sollte ernsthaft die Gabe von Antimalariamitteln in Betracht gezogen werden (B).

11. Neben der Immunomodulation sollten wichtige Begleittherapien zur Kontrolle der Komorbiditäten von SLE-Patienten in Betracht gezogen werden (C).

Die wichtigsten Zielsetzungen der Treat-to-target-inSLE (T2T/SLE)-Empfehlungen sind die Remission, Prävention von Krankheitsschäden und Verbesserung der Lebensqualität. Die Experten erwarten, dass das T2TKonzept auch in der Versorgung von SLE-Patienten angewendet werden kann und wird. m

Quelle: Arthritis Rheum 2013; 65(10) Suppl.: S663

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48 Rheumatoide Arthritis

Update der EULAR-Empfehlungen zum RA-Management 2013 Erstmals auf dem EULAR-Kongress in Madrid vorgestellt und jetzt publiziert wurde das Update der EULAR-Empfehlungen zum Management der Rheumatoiden Arthritis (RA) mit synthetischen und biologischen DMARDs des Jahres 2010. Die überarbeitete Fassung 2013 erstellte eine internationale Task Force um Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien, basierend vor allem auf der Evidenz von drei neuen systematischen Literaturreviews. Interessanterweise unterscheidet sich die neue EULAR-Leitlinie nur in wenigen, eher marginalen Punkten von der aktuellen S1-Leitlinie der DGRh zur RA-Therapie, was die deutsche Rheumatologie durchaus als Erfolg für sich reklamieren kann.

Insgesamt wurden 14 Empfehlungen entwickelt, die generelle Aspekte wie das Erreichen von Remission oder niedriger Krankheitsaktivität mit einer Treatto-target-Strategie und eine „shared decision“ von Rheumatologen und Patient abdecken.

Spezifischer wird der Beginn einer DMARD-Therapie mit einer konventionellen synthetischen DMARD (csDMARD)-Strategie in Kombination mit Glukokortikoiden empfohlen, gefolgt von der Zugabe eines Biologikums (bDMARD) oder weiteren csDMARDs nach einer Risikostratifikation, wenn das Therapieziel (nach 6 Monaten) oder eine relevante klinische Verbesserung (nach 3 Monaten) nicht erreicht wird.

TNFα-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab und – mit Blick auf die Zukunft – auch Biosimilars), Abatacept, Tocilizumab und, unter bestimmten Umständen, Rituximab können bei ähnlicher Effektivität und Sicherheit gleichberechtigt als First-line-Biologika eingesetzt werden.

Nach Versagen eines ersten Biologikums kann auf jedes beliebige andere Biologikum gewechselt werden.

Adressiert wird erstmals Tofacitinib als zielgerichtetes („targeted”) sDMARD (tsDMARD), dessen Einsatz (wo zugelassen) nach Versagen von mindestens einem Biologikum empfohlen wird.

Drei übergreifende Prinzipien Wie schon im Jahr 2010 werden den spezifischen Empfehlungen 2013 drei, in ihrer Reihung modifizierte übergreifende Prinzipien vorangestellt, so wird jetzt noch stärker die Bedeutung einer „shared decision“ von Arzt und Patient hervorgehoben.

A. Die Behandlung von RA-Patienten sollte eine bestmögliche Versorgung zum Ziel haben und muss auf einer gemeinsamen Entscheidung von Patienten und Rheumatologen basieren.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Prof. Dr. med. Josef S. Smolen B. Rheumatologen sind die Spezialisten, die primär für die Versorgung von RA-Patienten zuständig sind.

C. RA verursacht hohe individuelle, gesellschaftliche und medizinische Kosten, die alle beim Management durch den behandelnden Rheumatologen berücksichtigt werden sollten.

Die 14 Empfehlungen im Überblick Der Diskussions- und Abstimmungsprozess der EULAR Task Force mündete letztlich in 14 Empfehlungen, einer weniger als im Jahr 2010, wobei auch inhaltlich einige Schwerpunkte entweder klar- oder umgestellt wurden.

1. Die Behandlung der Patienten mit DMARDs sollte begonnen werden, sobald die Diagnose RA gestellt wurde.

An dieser Empfehlung hat sich außer der Streichung von „synthetisch“ vor DMARDs nichts geändert, der Fokus liegt vor allem auf der Bedeutung einer frühen Diagnosestellung der RA, für die auch die ACR/EULAR RA-Klassifikationskriterien 2010 als hilfreich erachtet werden.

49 2. Die Therapie sollte bei jedem Patienten das Erreichen von Remission oder niedriger Krankheitsaktivität als Ziel haben.

Um die Bedeutung dieser Zielsetzung noch deutlicher zu machen, werden Therapiekontrolle und -anpassung jetzt in einer separaten Empfehlung behandelt. Betont wird, dass in Anbetracht der inzwischen verfügbaren neuen ACR/EULAR-Remissionskriterien vorzugsweise diese für die Definition einer Remission als optimalem Behandlungsziel herangezogen werden sollten.

3. Bei aktiver RA ist ein engmaschiges Monitoring erforderlich (alle 1–3 Monate); bei keiner Verbesserung bis zu 3 Monate nach Therapiebeginn oder wenn das Therapieziel nach 6 Monaten nicht erreicht wurde, sollte die Therapie angepasst werden.

Im Vergleich zur Empfehlung aus 2010 erfolgte hier vor allem eine Klarstellung. Erstens sollte sich die Frequenz des Monitoring an der Krankheitsaktivität orientieren, z. B. häufiger alle 1-3 Monate bei aktiver Erkrankung und seltener (alle 6-12 Monate) nach stabiler Erreichung des Therapieziels. Empfohlen wird dabei erneut, die neuen ACR/EULAR-Kriterien für Remission zu nutzen. Zweitens wird betont, dass Remission bzw. niedrige Krankheitsaktivität binnen 6 (nicht 3) Monaten erreicht werden sollten. Jedoch sollte bei zu geringer Verbesserung der Krankheitsaktivität unter der bestehenden Therapie diese bereits nach 3 Monaten angepasst werden.

4. MTX ist bei Patienten mit aktiver RA als Bestandteil der ersten Therapiestrategie einzusetzen.

Abgesehen von der Positionierung blieb diese Empfehlung im Vergleich zur Vorversion unverändert, da MTX weiter als Ankermedikament der RA-Therapie gesehen wird. Der Begriff „Bestandteil” der ersten Therapistrategie impliziert hierbei, dass MTX, obwohl effektiv als Monotherapie, mit Glukokortikoiden, aber auch von Beginn an mit anderen konventionellen DMARDs kombiniert werden kann.

5. In Fällen einer MTX-Kontraindikation (oder bei früher Unverträglichkeit), sind Leflunomid oder Sulfasalazin als Bestandteil der (ersten) Therapiestrategie zu betrachten.

Diese Empfehlung hat unverändert Bestand und wurde nur von Position 4 auf 5 verschoben.

6. Bei DMARD-naiven Patienten sollte, unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Glukokortikoiden, eine DMARD-Monotherapie oder DMARDKombinationstherapie eingesetzt werden.

Im Gegensatz zur Vorversion (dort Empfehlung 5) wird jetzt der DMARD-Monotherapie nicht mehr eine

eindeutige Präferenz gegenüber einer Kombinationstherapie mit DMARDs ausgesprochen. Zu dieser vermutlich nicht ganz unumstrittenen Änderung führten die Ergebnisse verschiedener neuerer Studien insbesondere zu einer Triple-DMARD-Therapie (MTX, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin), die eine Überlegenheit gegenüber einer MTX-Monotherapie und eine mit Biologika vergleichbare Effektivität suggerieren. Trotz weitgehend übereinstimmender Befunde weisen diese Studien jedoch einige eklatante methodische Probleme auf und überdies zeigt etwa die BeSt-Studie, dass die sequenzielle Monotherapie ebenso effektiv wie eine Kombinationstherapie ist, und aus kontrollierten Studien weiß man, dass die Eskalation von einer MTX-Monotherapie zu einem Biologikum gegenüber der DMARD-Kombination signifikant überlegen ist. Im Umkehrschluss wird allerdings auch der in Deutschland vor allem als Ersttherapie kaum eine Rolle spielenden Triple-DMARD-Therapie kein Vorrang gegenüber einer MTX-Monotherapie eingeräumt.

7. Niedrig dosierte Glukokortikoide sollten als Bestandteil der ersten Therapiestrategie für bis zu 6 Monate in Betracht gezogen werden (in Kombination mit einem oder mehreren DMARDs), aber so rasch wie möglich wieder ausgeschlichen werden.

Nach erneut intensiven Diskussionen innerhalb der Task Force wurde jetzt eine etwas stärkere Empfehlung für den Einsatz von Glukokortikoiden in der Ersttherapie (zuvor Empfehlung 6) ausgesprochen, aber auch erneut die Wichtigkeit einer raschen Dosisreduktion zur Vermeidung langfristiger Nebenwirkungen betont.

8. Wenn das Therapieziel nicht mit der ersten DMARD-Strategie erreicht wird, sollte, wenn keine ungünstigen prognostischen Faktoren vorliegen, der Wechsel auf eine andere DMARDStrategie erwogen werden. Bei Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren ist die Zugabe eines Biologikums in Betracht zu ziehen.

Im Vergleich zum Jahr 2010 wird in dieser Empfehlung kaum verändert noch deutlicher auf die Bedeutung einer Risikostratifikation nach Höhe der Krankheitsaktivität, Seropositivität (RF/ACPA) und früher Gelenkschäden für die Entscheidung zu einer Therapieeskalation mit weiteren DMARDs oder einem Biologikum hingewiesen. Diese leichte Umformulierung kann durchaus so gewertet werden, dass Biologika (auch aus Kostengründen) nur gezielt bei Risikopatienten eingesetzt werden sollten. In Deutschland wird dieses Vorgehen mit einer eher durchschnittlichen Verordnungsquote von Biologika ohnehin praktiziert, wobei letztere im Gegenteil oft erst relativ spät im Krankheitsverlauf zum Einsatz kommen. 

50 9. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX und/oder andere DMARD-Strategien mit/ohne Glukokortikoide, sollten Biologika (TNFa-Inhibitoren, Abatacept oder Tocilizumab, und, unter bestimmten Umständen, Rituximab) mit MTX eingesetzt werden.

Erstens wird erneut betont, dass Biologika primär bei Patienten zum Einsatz kommen sollten, die mit konventionellen DMARDs nach 6 Monaten das Therapieziel nicht erreichen oder nach 3 Monaten keine Verbesserung zeigen. Zweitens wird der Begriff „biologische DMARDs“ definiert, und – als Veränderung zur Vorversion – basierend auf neu verfügbaren Studien- und Registerdaten sowie z. T. erweitertem Zulassungsstatus, Abatacept und Tocilizumab auf eine Stufe mit den TNFa-Inhibitoren zur biologischen Ersttherapie gestellt. Drittens kann in bestimmten Situationen auch das eigentlich nur nach Versagen auf TNFa-Blocker explizit zugelassene Rituximab zur biologischen Ersttherapie eingesetzt werden, so z. B. bei Kontraindikationen gegen andere Biologika wie nach einem rezenten Lymphom, bei latenter TB mit Kontraindikationen gegen eine Chemoprophylaxe, oder bei einer demyelinisierenden Erkrankung wie z. B. MS in der Vorgeschichte.

Viertens enschied sich die Task Force, bei den TNFaInhibitoren zusätzlich zu Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab auch Biosimilars zu erwähnen, unter der Voraussetzung, dass diese in den USA und/oder Europa zugelassen werden. Auf das Infliximab-Biosimilar CT-P13 trifft dies bereits zu, auch wenn es erst im Jahr 2015 in Europa auf den Markt kommen wird. Fünftens legt die Task Force viel Wert darauf, dass alle Biologika präferentiell in Kombination mit MTX oder anderen DMARDs eingesetzt werden sollten. Wenn eine biologische Monotherapie initiiert werden muss, gibt es eine gewisse Präferenz für Tocilizumab, für das hier die beste Evidenz vorliegt.

Gestrichen wurde die frühere Empfehlung 14, nach der auch bei DMARD-naiven Patienten mit Vorliegen von prognostisch ungünstigen Faktoren eine initiale Kombinationstherapie aus MTX und Biologikum erwogen werden konnte.

10. Nach Versagen eines ersten Biologikums sollten die Patienten mit einem anderen Biologikum behandelt werden; nach Versagen des ersten TNFa-Inhibitors kann ein anderer TNFa-Blocker oder ein Biologikum mit anderem Wirkmechanismus eingesetzt werden.

Diese Empfehlung zur freien Wahl eines Second-lineBiologikums ist die logische Konsequenz aus der vorherigen Empfehlung 9, in der bereits für die biologische Ersttherapie keine Präferenz für ein bestimmtes Biologikum ausgesprochen wird. Zu beachten ist hier, Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

dass natürlich künftig ein z. B. Infliximab-Biosimilar nicht als „anderer TNF-Inhibitor“ nach unzureichendem Ansprechen auf Infliximab zu werten ist.

11. Tofacitinib kann nach Versagen einer biologischen Therapie in Betracht gezogen werden.

Etwas überraschend wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib als erstes tsDMARD, für die RA-Therapie zugelassen in den USA, Japan und Russland, aber eben (noch) nicht der EU, bereits als eine eigene Empfehlung aufgenommen. Dies liegt auch daran, dass zum Zeitpunkt der Verabschiedung am 9. April 2013 die zu Effektivität und Sicherheit vorliegende Evidenz für die EULAR Task Force maßgeblich war. Empfohlen wird Tofacitinib nach Versagen von mindestens einem, vorzugsweise zweier Biologika. Derzeit fehlt es noch an Daten zum Einsatz von Tofacitinib nach anderen Biologika als TNF-Inhibitoren, gleiches gilt für die Retherapie mit allen Biologika nach Tofacitinib.

12. Befindet sich ein Patient nach dem Ausschleichen von Glukokortikoiden in einer fortgesetzten Remission, kann ein Ausschleichen des Biologikums erwogen werden, vor allem wenn dieses mit einem DMARD kombiniert ist.

Im Vergleich zu 2010, wo diese Empfehlung bereits in ähnlicher Form ausgesprochen wurde, besteht für ein solches Vorgehen jetzt eine noch bessere Evidenz.

13. In Fällen einer anhaltenden Langzeit-Remission kann eine vorsichtige Reduktion der Dosis des koventionellen DMARD als gemeinsame Entscheidung von Patienten und Arzt in Betracht gezogen werden.

Diese Empfehlung ist quasi identisch zur Version aus 2010 und gilt explizit nur für (und in Absprache mit) Patienten, bei denen Glukokortikoide bereits abgesetzt wurden und/oder unter dem DMARD das Therapieziel Remission anhaltend erreicht haben oder bei denen ein Biologikum erfolgreich abgesetzt wurde.

14. Bei erforderlicher Therapieanpassung sollten jenseits der Krankheitsaktivität auch solche Faktoren wie die Progression struktureller Schäden, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekte berücksichtigt werden.

Auch diese Empfehlung wurde fast unverändert übernommen und soll daran erinnern, dass Remission und niedrige Krankheitsaktivität keine absoluten (und vor allem alleinigen) Grundvoraussetzungen sind und auch die genannten anderen Faktoren eine wichtige Rolle für das Erreichen eines guten Outcomes von RAPatienten spielen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2013; doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

51 Phase I Keine Kontraindikation für Methotrexat

Methotrexat oder Kombination1 konventioneller synthetischer DMARDs

Versagen Phase I

Klinische Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis*

Kontraindikation für Methotrexat

±

Kombination mit niedrig dosierten Glukokortikoiden (so kurz wie möglich)

±

Leflunomid oder Sulfasalazin, alleine oder in Kombination2

Nein

Therapieziel binnen 6 Monaten erreicht**

Ja

Fortsetzung

Phase II Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren z. B. RF/ACPA (vor allem hohe Spiegel), sehr hohe Krankheitsaktivität, frühe Gelenkschäden

Biologikum hinzufügen3 TNF-Inhibitor oder Abatacept oder Tocilizumab (Rituximab in bestimmten Situationen)

Versagen Phase II

Nein

Nein

Versagen aufgrund Ineffektivität oder Toxizität in Phase I

Therapieziel binnen 6 Monaten erreicht**

Therapieziel binnen 6 Monaten erreicht**

Kein Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren

Wechsel auf eine zweite konventionelle synthetische DMARD-Strategie Leflunomid, Sulfasalazin, MTX alleine oder in Kombination2 (idealerweise mit Glukokortikoid, s. Phase I)

Ja

Fortsetzung

Phase III Zweites Biologikum plus konventionelles DMARD

Versagen aufgrund Ineffektivität oder Toxizität in Phase II

Wechsel zu Tofacitinib5 (±DMARD) (nach mindestens einem Biologikum)

Wechsel des Biologikums First-line-Biologikum durch jedes beliebige andere Biologikum ersetzen: Abatacept oder Rituximab oder zweiter TNF-Inhibitor4 oder Tocilizumab

Therapieziel binnen 6 Monaten erreicht**

Ja

Therapieziel binnen 6 Monaten erreicht**

Fortsetzung anderes Biologikum plus konventionelles DMARD

Nein Kinase-Inhibitor mit/ohne konventionelles DMARD

*2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien unterstützen frühe Diagnose. **Therapieziel klinische Remission (oder, wenn nicht realistisch, niedrige Krankheitsaktivität) nach ACR/EULAR-Definition; Therapieziel soll nach 6 Monaten erreicht werden, Anpassung der Therapie bei keiner Verbesserung nach 3 Monaten.

1 Die am häufigsten genutzte DMARD-Kombination beinhaltet MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin. 2Kombinationen mit Sulfasalazin oder Leflunomid (außer mit MTX) sind nicht gut untersucht, können diese aber ebenso wie Antimalariamittel beinhalten. 3siehe Text. 4Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab respektive gut untersuchte und von FDA/ EMA zugelassene Biosimilars. 5in Ländern mit Zulassung.

nach Versagen auf (vorzugsweise) zwei Biologika. nach Versagen auf zwei Biologika, jedoch sind Effektivität und Sicherheit nach Versagen auf Nicht-TNF-Inhibitoren nicht hinreichend geprüft. ist möglich, jedoch ist derzeit noch keines der Biologika nach Tofacitinib-Versagen geprüft.

Abb.: Therapiealgorithmus basierend auf den EULAR-Empfehlungen zum RA-Management 2013

52 Rheumatoide Arthritis

Treat-to-target-Strategien im Blickpunkt Dass sich bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) durch die konsequente Anwendung einer zielgerichteten Therapie im Vergleich zu einem konventionellen Vorgehen sehr gute Behandlungsergebnisse erreichen lassen, zeigen mit DREAM und OPERA übereinstimmend zwei kürzlich vorgestellte Studien.

DREAM- und OPERA-Studie liefern überzeugende Ergebnisse Alle Patienten der DREAM-Studie erhielten zunächst Methotrexat (MTX) in einer Dosis von 15 mg/Woche, die bei unzureichendem Ansprechen bis auf 25 mg pro Woche gesteigert wurde. Konnte im Therapieverlauf das angestrebte Behandlungsziel nach 12 Wochen nicht erreicht werden, erfolgte zunächst eine Kombination mit Sulfasalazin als weiterem DMARD, bei weiter unzureichender Wirksamkeit nach sechs Monaten dann ein Wechsel auf MTX plus dem TNFαBlocker Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage anstelle von Sulfasalazin. Nach drei Jahren waren 61,7 bzw.

25,3 % in DAS28- bzw. ACR/EULAR-Remission. Eine anhaltende Remission wurde bei 70,5 % der Patienten gesehen und zumeist auch mit DMARDs erlangt.

Damit einhergehend zeigte sich eine hohe Funktionskapazität (HAQ 0,4) und gute Lebensqualität (SF36PCS 45,0, SF36-MCS 53,1). Mit einem Sharp-vander-Heijde-Score (SvdHS) von 6,0 ergab sich nach drei Jahren nur eine geringe radiologische Progression.

Ein ähnliches Bild zeichnet die in einem vergleichbaren Design angelegte OPERA-Studie, über deren Ergebnisse Kim Hørslev-Petersen, Gråsten (Dänemark), und Kollegen berichten. (2) In dieser doppelblinden, randomisierten Studie erhielten 180 Patienten mit früher RA (<6 Monate) eine MTX-Monotherapie (initial 7,5 mg, Eskalation auf 20 mg/Woche binnen zwei Monaten) oder die Kombination aus MTX und dem TNFα-Blocker Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage.

Bei Vorliegen geschwollener Gelenke erfolgte eine intraartikuläre Triamcinolon-Injektion (bis zu 4 Gelenke pro Visite). Wurde das Ziel einer niedrigen KrankheitsRheuma Management · Nov./Dez. 2013

aktivität (DAS28 <3,2) nicht innerhalb von drei Monaten erreicht, erfolgte zusätzlich eine Behandlung mit Sulfasalazin (2 g/Tag) und Hydroxychloroquin (200 mg/Tag).

Eine Triple-DMARD-Therapie mit MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin erhielten 27 Patienten aus der initialen MTX-Gruppe im Vergleich zu 18 aus der MTX plus Adalimumab-Gruppe. Zusätzliche intraartikuläre Injektionen erfolgten etwas häufiger in der MTX- als in der Kombinations-Gruppe mit einer durchschnittlichen Triamcinolon-Dosis von 7,0 vs. 5,4 ml. Nach 12 Monaten wurde der primäre Endpunkt einer niedrigen Krankheitsaktivität (DAS28 <3,2) von 80 % der Patienten unter MTX plus Adalimumab und von 76 % unter der initialen MTX-Monotherapie erreicht (p=0,65), der mittlere DAS28-CRP betrug 2,0 vs. 2,6 (p=0,009). Bei der DAS28-Remission <2,6 zeigte sich die MTX plus Adalimumab-Kombination mit 74 vs. 49 % ebenso überlegen wie bei der ACR/EULAR-Remission gemäß CDAI (61 vs. 41 %), SDAI (57 vs. 37 %) oder Boolean (48 vs. 30 %) (p<0,0008-p=0,014). Auch die Verbesserungen in der Funktionskapazität (HAQ) und der Lebensqualität (SF12-PCS) waren in der KombinationsGruppe stärker ausgeprägt. m

Mit DREAM und OPERA zeigen zwei weitere Studien, dass bei früher RA nach frühzeitiger Diagnose mit einem raschen Therapiebeginn, idealerweise binnen 1216 Wochen im „window of opportunity“, und nachfolgend engmaschiger Kontrolle („tight control“) und konsequenter Therapieanpassung (mit und ohne Biologika) mit Fokus auf das Erreichen einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität („treatto-target“), ein sehr gutes mittel- bis langfristiges Outcome realisiert werden kann.

Quellen: 1 Arthritis Care Res 2013; 65(8): 1219-1226 2 Ann Rheum Dis 2013; doi:10.1136/annrheum dis-2012-202735

Kompakt

In der von Marloes Vermeer, Twente (Niederlande), und Kollegen initiierten DREAM-Studie wurden 534 neu diagnostizierte RA-Patienten der „Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring“-Induktionskohorte mit einer Krankheitsdauer <12 Monate mittels einer strikt am Erreichen einer DAS28-Remission <2,6 orientierten Treat-to-target-Strategie (T2T) behandelt. Nach der ursprünglichen Studiendauer von 12 Monaten wurden 342 Patienten über einen Zeitraum von drei Jahren weiterbeobachtet. (1)

53 Rheumatoide Arthritis

Ein Rückblick auf die OPTIMA-Studie Im Rahmen der randomisierten, placebokontrollierten OPTIMA-Studie untersuchte eine internationale Expertengruppe um Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien, unterschiedliche Therapiestrategien und -anpassungen bei (Nicht)-Erreichen einer stabil niedrigen Krankheitsaktivität mit dem TNFα-Hemmer Adalimumab plus Methotrexat (MTX) oder MTX-Monotherapie bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA).

Insgesamt 1.032 MTX-naive RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer <1 Jahr wurden im Verhältnis 1:1 auf Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) plus MTX (sukzessive steigend von initial 7,5 auf 20 mg/Woche in Woche 8) (n=515) oder MTX alleine (n=517) für 26 Wochen randomisiert (Phase 1). Jene Patienten, die unter Adalimumab plus MTX einen DAS28 <3,2 in Woche 22 und 26 erreichten, erhielten weiter die Kombination oder nur MTX für weitere 52 Wochen (Phase 2). Patienten, die das Therapieziel unter MTX alleine erreichten, blieben auf der MTX-Monotherapie, jenen mit unzureichendem Ansprechen wurde die Kombination mit Adalimumab angeboten. Primärer kombinierter Endpunkt war ein DAS28 <3,2 und keine radiologische Progression bis Woche 78.

In der Adalimumab plus MTX-Gruppe schlossen 466 Patienten Phase 1 ab, wovon 207 einen DAS28 <3,2 erreichten und 105 auf die Fortsetzung der Kombination rerandomisiert wurden. Unter MTX alleine komplettierten 460 Patienten Phase 1, 112 erreichten

eine stabil niedrige Krankheitsaktivität und setzten die MTX-Monotherapie fort. 70 % der Patienten unter der fortgeführten Kombitherapie und 54 % mit der MTX-Monotherapie erreichten den primären Endpunkt eines DAS28 <3,2 in Woche 78 (p=0,0225). Die meisten Patienten, die unter der Kombination einen niedrigen DAS erreicht hatten, konnten auch nach Absetzen von Adalimumab ein gutes Ansprechen aufrechterhalten.

Im Ergebnis erzielten bei insgesamt guten Behandlungsergebnissen mehr Patienten mit der Adalimumab plus MTX-Therapie im Vergleich zur initialen MTXMonotherapie einen stabil niedrigen DAS28 <3,2. Bei jenen Patienten, die nach Phase 1 unter der Kombination dieses Therapieziel erreichten, war das Outcome nach 78 Wochen nach Fortführen oder Absetzen von Adalimumab vergleichbar. m Quelle: Lancet 2013; doi:10.1016/S01406736(13)61751-1

Ein-Jahres-Daten der HIT HARD-Studie In der von deutschen Rheumatologen um Prof. Dr. Gerd R. Burmester, Berlin, initiierten randomisierten, kontrollierten HIT HARD-Studie erhielten DMARD-naive Patienten mit früher RA (≤12 Monate) für 24 Wochen eine Induktionstherapie mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen plus Methotrexat (MTX) 15 mg pro Woche oder MTX alleine, gefolgt von einer MTX-Monotherapie für alle Teilnehmer bis Woche 48.

Insgesamt 87 Patienten wurden der Kombinationstherapie mit Adalimumab plus MTX und 85 Patienten der MTX-Monotherapie zugeteilt. Nach 24 Wochen führte die Kombination im Vergleich zur MTX-Monotherapie zu einer größeren Reduktion im DAS28 (3,0 vs.

3,6; p=0,009). Das galt auch für die DAS28-Remission mit 47,9 vs. 29,5 % (p=0,021) und den HAQ-Score mit 0,49 vs. 0,72 (p=0,0014). Nach 48 Wochen waren diese Unterschiede zwischen den Gruppen nicht mehr statistisch signifikant, so z. B. beim primären Endpunkt DAS28 mit 3,2 vs. 3,4 (p=0,41). Jedoch war die radiologische Progression im SvdHS nach 48 Wochen bei den mit MTX alleine behandelten Patienten im Ver-

gleich zur Adalimumab/MTX-Kombinationsgruppe bis Woche 24 mit 6,4 vs. 2,6 (p=0,03) signifikant größer.

In HIT HARD wurde bei der radiologischen Progression mit der initialen Kombination von Adalimumab plus MTX auch nach dem Absetzen des TNF-Blockers nach 24 Wochen ein signifikant besseres Ergebnis erzielt, während die frühen Vorteile bei der Reduktion der Krankheitsaktivität und eines signifikant höheren Anteils von Patienten in DAS28-Remission nicht aufrechterhalten werden konnten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2013; 72(6): 844-850

54 Rheumatoide Arthritis

COMORA-Studie: Prävalenz von Komorbiditäten im Fokus Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Reihe von Begleiterkrankungen auf. Deren Prävalenz sowie das diagnostische und therapeutische Management wurde nun erstmals systematisch in der weltweit durchgeführten COMORA-Studie von einer internationalen Expertengruppe um Prof. Dr. Maxime Dougados, Paris (Frankreich), erfasst.

Prävention bzw. Behandlung der Begleiterkrankungen hielten, groß. Außerdem wurden in der Studie Abweichungen bei den Vitalzeichen dokumentiert: ein erhöhter Blutdruck bei 11,2 % und anormale Laborwerte wie Hyperglykämie sowie Hyperlipidämie bei 3,3 bzw. 8,3 % der Patienten.

Patienten (%)

40 30 20 10 0 Rauchen

Familiengeschichte

Hypertonie

Hypercholesterinämie

Diabetes Framingham Risiko Score >20 %

Abb.: Prädisponierende CV-Risikofaktoren bei RA Bei COMORA handelt es sich um eine internationale Querschnittstudie, in der demografische Daten, Parameter der Krankheitsaktivität, der Schweregrad und die Therapie der RA sowie von deren Komorbiditäten (kardiovaskuläre Krankheiten, Infektionen, Tumorerkrankungen, gastrointestinale Ereignisse, Lungenbeteiligung, Osteoporose und psychische Erkrankungen) ermittelt wurden. Insgesamt wurden in 17 Ländern 4.586 Patienten rekrutiert. In die Analyse gingen die Daten von 3.920 Teilnehmern ein. Im Mittel waren die zu 82 % weiblichen Patienten 56 Jahre alt, wiesen eine Krankheitsdauer von 10 Jahren auf und hatten einen DAS28-BSG 3,7 und HAQ 1,0. Insgesamt 89 % werden aktuell oder wurden im Verlauf mit Methotrexat (MTX) behandelt, Biologika erhalten bzw. erhielten 39 % der Patienten.

Kardiovaskuläre Risiken vernachlässigt Zu den häufigsten aktuell vorliegenden oder vorangegangenen Begleiterkrankungen gehörten eine Depression mit 15 % (in den USA 33 %), Asthma mit 6,6 %, kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall mit 6 %, solide Tumore (Basalzellkarzinome waren ausgeschlossen) mit 4,5 % und COPD mit 3,5 %. Die ermittelte Schwankungsbreite zwischen den Ländern war sowohl in Bezug auf die Häufigkeit von Komorbiditäten als auch für den Anteil der Patienten, die sich an die Empfehlungen für eine Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

In Anbetracht der erhöhten Prävalenz von mit RA assoziierter kardiovaskulärer (CV-)Ereignisse wurden erwartungsgemäß vielfach hierfür prädisponierende Risikofaktoren (s. Abb.) ermittelt, so z. B. bei 42,8 % ein Framingham Risiko Score >20 %, bei 40,4 % eine Hypertonie und 31,7 % eine Hypercholesterinämie. Fast 20 % waren Raucher und 15 % hatten einen Typ-2-Diabetes. Eine jährliche Evaluation des kardiovaskulären Risikos (Blutdruck, Gesamt- sowie HDL-/LDL-Cholesterin, Blutzucker und Serum-Kreatinin erfolgte aber nur in 59,4 % der Fälle. Von allen in die Studie eingeschlossenen Patienten hätten 9,5 % eine antithrombotische Prophylaxe erhalten müssen, jedoch erfolgte bei diesen 373 Teilnehmern kein optimales Management zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse. m

Die Autoren schlussfolgern aus der multinationalen COMORA-Studie, dass bei RA-Patienten Komorbiditäten und deren Risikofaktoren weit verbreitet sind – mit erheblichen Differenzen zwischen den Ländern sowohl bei der Häufigkeit von Komorbiditäten und deren Management sowie der Compliance der Patienten. Die konsequente und systematische Bestimmung der Vitalzeichen und regelmäßige Laboruntersuchungen könnten – nicht zuletzt in Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken – sowohl zur Aufdeckung weiterer Begleiterkrankungen als auch zu einem generell besseren Outcome beitragen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 62-68

Kompakt

50

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56 Rheumatoide Arthritis

Abatacept s.c. bewährt sich in Klinik und im Praxisalltag Seit gut einem Jahr kann Abatacept auch subkutan eingesetzt werden und ist somit das bislang einzige in zwei Applikationsformen verfügbare Biologikum zur Therapie von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA). Aus der ersten Head-to-head-Studie ist eine mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab vergleichbar schnell einsetzende und langfristig anhaltende Wirksamkeit bekannt, die sich inzwischen auch in der täglichen Praxis bestens bewährt hat, wie Prof. Dr. Klaus Krüger, München, versicherte.

Jene RA-Patienten, bei denen mit Methotrexat (MTX) oder anderen DMARDs das in der aktuellen DGRhund auch neuen EULAR-Leitlinie 2013 klar definierte Therapieziel einer frühzeitigen Remission oder zumindest niedrigen Krankheitsaktivität verfehlt wird, sollten insbesondere bei erhöhtem Progressionsrisiko rasch und konsequent zusätzlich auf ein Biologikum eingestellt werden, wobei nicht zuletzt auf Basis der AMPLE-Studie Abatacept (Orencia®) als First-lineBiologikum gleichrangig mit TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab eingestuft wird. Obgleich Deutschland im internationalen Vergleich aufgeholt hat, werden Biologika laut Krüger immer noch zu zögerlich und oft erst spät im Krankheitsverlauf eingesetzt. Dabei ist die Angst vor Regressen unbegründet, zumal selbst das IQWiG den Biologika einen klaren Nutzen zuerkannte, wobei insbesondere Abatacept gut bewertet wurde.

AMPLE-Studie bestätigt Gleichwertigkeit In der randomisierten, kontrollierten AMPLE-Studie war Abatacept s.c. (ohne vorherige i.v.-Aufsättigungsdosis) erstmals direkt mit einem TNFα-Inhibitor zusätzlich zur MTX-Therapie über zwei Jahre bei 646 Biologika-naiven Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA verglichen worden. Der primäre Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit von Abatacept plus MTX

80

Abatacept s.c.

Adalimumab s.c.

ACR-Ansprechraten (%)

70 60,1 %

60

59,7 %

50

46,6 %

40

44,7 % 31,1 %

30

29,3 %

20

ACR20 ACR50 ACR70

14,5 %

ACR90

10 8,2 %

0 015 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365

449

533

617

729

gegenüber Adalimumab plus MTX beim ACR20-Kriterium (64,8 vs. 63,4 %) wurde erreicht mit binnen 4-8 Wochen vergleichbar raschem Ansprechen beider Therapieregime. Auch nach zwei Jahren zeigte sich ein fast identisches ACR20/50/70/90-Ansprechen (s. Abb.). Keine Unterschiede ergaben sich auch bei den jeweils hohen Remissionsraten im DAS28, SDAI, CDAI oder den Boolean-Kriterien. Nach zwei Jahren wiesen zudem 84,8 % der Patienten unter Abatacept plus MTX und 83,8 % unter Adalimumab plus MTX keine radiologische Progression auf.

Für Abatacept und Adalimumab wurde in AMPLE eine jeweils gute Verträglichkeit und Sicherheit ermittelt.

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war vergleichbar, jedoch kam es unter Abatacept plus MTX zu weniger Therapieabbrüchen infolge unerwünschter (3,8 vs. 9,5 %) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse einschließlich schwerer Infektionen (1,6 vs.

4,9 %), betonte Krüger. Überdies wurden im Abatacept s.c.-Arm seltener lokale Reaktionen an der Einstichstelle (4,1 vs. 10,4 %) beobachtet. Bei ansonsten vergleichbarer Effektivität der verschiedenen First-lineBiologika sind tendenziell leichte Vorteile für dessen Einsatz bei Patienten mit vermutetem erhöhtem Infektionsrisiko zu sehen, so Krüger weiter.

Die überzeugenden AMPLE-Daten mit schnellem und andauernden Therapieansprechen sowie gutem Sicherheitsprofil bestätigen sich auch im Praxisalltag, berichtete Krüger aus eigener Erfahrung. Positiv bewertete er auch die Verfügbarkeit zweier Applikationsformen. Etwa 80 % der RA-Patienten nutzen den Vorteil der höheren Flexibilität der s.c.-Applikation, was freilich auch die Arztpraxis mit limitierter Anzahl von Infusionsplätzen entlastet. Dennoch ist es nach seinen Worten gerade bei Patienten mit schlechter Compliance vorteilhaft, auch auf die i.v.-Infusion zurückgreifen zu können. m

Tag

Abb.: AMPLE: Vergleichbares ACR-Ansprechen im 2-Jahres-Verlauf Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Quelle: Pressegespräch Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München, 14. November 2013

57 Aktive Psoriasis-Arthritis

Mit Ustekinumab wichtige Therapieziele adressieren Für Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) waren nach dem Versagen von NSAR und konventionellen DMARDs die TNFα-Inhibitoren die bislang einzige verbleibende Therapieoption. Dies hat sich durch die Zulassung des bereits bei Plaque-Psoriasis etablierten IL-12/23-Inihibitors Ustekinumab für die aktive PsA geändert. Mit Ustekinumab können bei aktiver PsA relevante Parameter wie eine Besserung von Arthritis und den Begleitmanifestationen Daktylitis und Enthesitis mit einer guten Wirksamkeit und bei zugleich gutem Sicherheitsprofil angegangen werden.

Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 (42,4 bzw. 49,5 vs. 22,8 %; je p<0,001) wurde gegenüber Placebo in PSUMMIT I signifikant erreicht, ebenso wurden der HAQ-DI, das ACR50/70Ansprechen und der PASI75 bei Patienten mit einer Plaque-Psoriasis und einem Hautbefall von ≥3 % der Körperoberfläche zu Studienbeginn signifikant verbessert. Überdies zeigte sich ein signifikantes Ansprechen bei Patienten mit den Begleitmanifestationen der aktiven PsA wie Enthesitis und Daktylitis. Bis Woche 52 kam es laut Baraliakos in PSUMMIT I zu einem weiter verbesserten Therapieergebnis unter Ustekinumab (s. Abb.), so wurde z. B. das ACR20-Ansprechen auf ca. 60 % gesteigert. (1) Die mit TNFa-Inhibitoren vorbehandelten Patienten in der PSUMMIT II-Studie sprachen zu 35 % auf Ustekinumab an. (2) Beim Einsatz von Ustekinumab können Rheumatologen, so betonte Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg, auf

die Erfahrungen der Dermatologen zurückgreifen, bei denen sich Ustekinumab bei Plaque-Psoriasis bereits seit fünf Jahren als gut wirksame und gut verträgliche Therapie bewährt hat. Als für die Praxis besonders relevant bezeichnete Reich die Wirksamkeit innerhalb kurzer Zeit, das gute Langzeitmanagement mit der Möglichkeit der Dosiseskalation, eine hohe Praktikabilität für den Patienten durch die Gabe nur alle 12 Wochen in der Erhaltungstherapie und zudem die guten Sicherheitsdaten. So war über die 52 Wochen in PSUMMIT I und II hinweg und in den Langzeitbeobachtungen zur Plaque-Psoriasis nach 5 Jahren kein Signal für ein erhöhtes Malignomrisiko oder für kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse zu sehen. Auch das niedrige Risiko für schwere Infektionen nahm im zeitlichen Verlauf bis Jahr 5 auf 1,1-1,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre weiter ab (3), betonte Reich abschließend. m Quelle: Pressekonferenz Janssen-Cilag GmbH, Hamburg, 22. Oktober 2013 Literatur: 1 McInnes I et al., Lancet 2013; 382: 780-789 2 Ritchlin C et al., EULAR 2013, Madrid; Abstr. OP0001 3 Papp KA et al., EADV 2012, Prag; Poster 955 Eine Initiative der Janssen-Cilag GmbH 80 Patienten mit ACR20-Ansprechen (%)

Zugelassen wurde Ustekinumab (Stelara®) für die Therapie der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten allein oder in Kombination mit MTX, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische DMARD-Therapie unzureichend gewesen ist, erläuterte Dr. Xenofon Baraliakos, Herne. Besonders hervorzuheben ist nach Baraliakos, dass mit dem IL-12/23-Inihibitor neben den TNFa-Inhibitoren somit erstmals ein weiteres effektives und vor allem gut verträgliches Biologikum zur Verfügung steht. Nach seinen Worten erfolgte die Zulassung auf Basis der beiden Phase-III-Studien PSUMMIT I und II. Bei fast identischem Studiendesign wurde für 24 Wochen randomisiert und placebokontrolliert die Wirksamkeit und Verträglichkeit von subkutan (s.c.) gegebenem Ustekinumab 45 oder 90 mg in Woche 0, 4 und dann alle 12 Wochen erfasst. Nach Woche 24 erhielten dann alle Patienten Ustekinumab.

Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver PsA (SJC/ TJC je ≥5, CRP ≥0,3 mg/dl) trotz DMARD- und/oder NSAR-Therapie. In PSUMMIT II wurden zudem auch TNFa-Inhibitor-erfahrene Patienten evaluiert. (1,2)

70 60 50 40 30

PBO (n=206) PBO UST 45 mg (n=189) UST 45 mg (n=205) UST 90 mg (n=204)

20 10 0

0

4

8

12

16

20

24 28 Wochen

32

36

40

44

48

52

Abb.: PSUMMIT I: ACR20-Ansprechen über die Zeit bis Woche 52; mod. nach McInnes I et al. (1)

58 Rheumatoide Arthritis

Tocilizumab überzeugt in der Biologikum-Monotherapie Registerdaten zeigen, dass etwa 30 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) aufgrund von DMARDUnverträglichkeiten eine Biologika-Monotherapie erhalten. In diesem Zusammenhang zeigt sich die Bedeutung der ADACTA-Studie. In dieser Studie erwies sich der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab dem TNFα-Blocker Adalimumab in allen klinischen Endpunkten als signifikant überlegen. Diese aktuellen Daten bestätigen die S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), die Tocilizumab als einziges Biologikum für den monotherapeutischen Einsatz empfiehlt, wenn die MTX-Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten nicht weiter fortgeführt werden kann.

Nach den Empfehlungen der aktuellen S1-Leitlinie der DGRh zur medikamentösen Therapie der RA soll nach unzureichendem Ansprechen auf zwei klassische DMARDs eine Biologikatherapie zum Einsatz kommen, in der Regel spätestens nach 6 Monaten. Dabei können bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren (positive Rheumaserologie, hohe Entzündungsaktivität, frühes Auftreten von Erosionen) bereits nach 3 Monaten Biologika eingesetzt werden. Die Wahl des Biologikums richtet sich nach zahlreichen Faktoren und muss individuell entschieden werden. Wenn jedoch die MTX-Therapie aufgrund von Unverträglichkeit nicht fortgesetzt werden kann oder aus anderen Gründen als nicht angemessen erachtet wird, empfiehlt die S1-Leitlinie einzig Tocilizumab (RoACTEMRA®) als Biologikum für die Monotherapie. (1)

Ein Drittel aller Biologika-Patienten unter Monotherapie Das Biologikum ist möglichst mit MTX zu kombinieren, jedoch können vor allem Unverträglichkeiten die Akzeptanz des Patienten beeinträchtigen oder bereits vorbestehende Compliance-Probleme so weit verstärken, dass eine Beendigung der klassischen DMARD-

8

Adalimumab

Tocilizumab

7

DAS28

6 5 4 3 2 1 0 0

4

8

12

16

20

24

Zeit (Wochen)

Abb. 1: ADACTA-Studie: Mittlere Veränderung des DAS28 bis zu Woche 24 (Primärer Endpunkt) (mod. nach 7) Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Therapie sinnvoll erscheint. In diesem Fall kommt eine Monotherapie mit einem Biologikum ohne begleitendes DMARD zum Tragen, wie sie den Daten des RABBIT-Registers des Deutschen Rheumaforschungszentrums zufolge etwa bei 30 % aller BiologikaPatienten eingesetzt wird. (2) Ein vergleichbares Bild zeigen Patientenregister in den USA, Großbritannien und Schweden. (3) Eine zentrale Rolle nimmt der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab jetzt auch für diese große Gruppe von Patienten unter Biologikum-Monotherapie ein. Tocilizumab wird in der aktuellen S1-Leitlinie als einziges Biologikum für den monotherapeutischen Einsatz empfohlen, wenn die MTX-Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten nicht weiter fortgeführt werden kann. (1) Dies beruht auf den Daten der klinischen Studien ACT-RAY (4), ACT-SURE (5) und AMBITION (6), die als Ergebnis für Tocilizumab vergleichbare klinische Ansprechraten sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit MTX zeigten.

ADACTA: Tocilizumab signifikant Adalimumab überlegen Untermauert wird die Empfehlung der S1-Leitlinie durch die Ergebnisse der bislang einzigartigen Headto-Head-Studie ADACTA, die erstmals zwei zur Biologika-Monotherapie zugelassene Substanzen bei RA verglich. (7) Die auf Überlegenheit ausgerichtete multizentrische, doppelblinde und placebokontrollierte Phase IV-Parallelgruppenstudie umfasste 325 Biologika-naive Patienten (ITT-Population) mit schwerer aktiver RA (DAS28 >5,1), die MTX nicht vertragen hatten oder bei denen eine Dauertherapie mit MTX ungeeignet erschien. Über einen Zeitraum von 24 Wochen erhielten die Studienteilnehmer entweder Tocilizumab (n=163; 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen) oder den TNFα-Blocker Adalimumab (n=162; 40 mg s.c. alle 2 Wochen) jeweils mit Placebo als Monotherapie.

59

Fazit: Für die Behandlung von Patienten, die eine Biologika-Monotherapie benötigen, werden die Ergebnisse der ADACTA-Studie richtungweisend sein und neue Perspektiven im Behandlungsalltag eröffnen. „Die Untersuchung liefert uns eine Antwort auf die ganz konkrete Frage, inwiefern die beiden Behandlungsoptionen Tocilizumab und Adalimumab bei der RA vergleichbar sind und welche dieser Optionen Vorteile zeigt und dann bevorzugt eingesetzt werden sollte, wenn eine MTX-Therapie nicht möglich ist. Auf

diese Studie haben wir als Rheumatologen schon lange gewartet“, so das Resümee von PD Dr. Eugen Feist, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Berlin. m Literatur: 1 Krüger K et al., Z Rheumatol 2012; 71(7): 592-603 2 Listing J et al., Arthritis Res Ther 2006; 8(3): R66 3 Engel-Nitz NM et al., Arthritis Rheum 2012; 64 (Sup pl 10): 378 4 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(1): 43 50 5 Sibilia J et al., Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl 3): 466 6 Jones G et al., Ann Rheum Dis 2010; 69(1): 88-96 7 Gabay C et al., Lancet 2013; 381(9877): 1541-1550

90

Adalimumab Tocilizumab

80 70 Patienten (%)

Evaluiert anhand der mittleren Veränderung des DAS28-Scores nach 24 Wochen (primärer Endpunkt), wurde unter einer Tocilizumab-Monotherapie eine signifikant größere Abnahme der Krankheitsaktivität als unter alleiniger Behandlung mit Adalimumab beobachtet (-3,3 vs. -1,8; ∆1,5; p<0,0001) (Abb. 1). Die Überlegenheit der Tocilizumab-Monotherapie zeigte sich auch in den Ergebnissen aller sekundären Endpunkte: Mit 39,9 vs. 10,5 % konnten nahezu viermal so viele der mit dem IL-6-Rezeptorantagonisten behandelten Patienten eine DAS28Remission als unter Adalimumab erzielen (p<0,0001).

Darüber hinaus war der Anteil der Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) unter Tocilizumab signifikant höher als im Adalimumab-Arm (51,5 vs. 19,8 %; p<0,0001). Zudem ließen sich mit Tocilizumab signifikant bessere ACR20/50/70-Ansprechraten beobachten (Tocilizumab: 65,0, 47,2, 32,5 %; Adalimumab: 49,4, 27,8, 17,9 %; p=0,0038, p=0,0002, p=0,0023) (Abb. 2). Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil bei beiden Medikationen mit früheren Daten überein.

60 50 40 30 20 10 0

DAS28 <2,6

DAS28 ≤3,2

EULAR gutes/ EULAR gutes ACR20- ACR50- ACR70moderates Ansprechen Ansprechen Ansprechen Ansprechen Ansprechen

Abb. 2: ADACTA-Studie: Gesamtübersicht aller sekundären Endpunkte unter einer Tocilizumab- bzw. Adalimumab-Monotherapie zu Woche 24 (Intention-to-treat-Population) (mod. nach 7)

Psoriasis-Arthritis

Gute Langzeitdaten für Apremilast Auf dem ACR-Kongress 2013 in San Diego wurden von Dr. Maurizio Cutolo, Genua (Italien), die Ergebnisse von drei Phase-III-Langzeitstudien über 52 Wochen zur Therapie von Psoriasis-Arthritis (PsA) mit dem oralen PDE4Inihibitor Apremilast vorgestellt.

Im Einklang mit den Ergebnissen der PALACE 1-Studie erzielten auch in den beiden Phase-III-Studien PALACE 2 (52,9 bzw. 52,6 %) und PALACE 3 (56,0 bzw.

63,0 %) Patienten mit Apremilast 2x 20 bzw. 2x 30 mg pro Tag bis Woche 52 eine kontinuierliche Verbesserung des ACR20-Ansprechens. Die gepoolte Analyse der 52-Wochen-Daten aus den Studien PALACE 1, 2 und 3 (1.493 Patienten) wies als häufigste unerwünschte Ereignisse Übelkeit, Diarrhöe, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und

Rhinopharyngitis aus. Übelkeit und Diarrhöe waren vorwiegend mild und temporär. Ernste unerwünschte Ereignisse traten selten auf und nahmen im Verlauf nicht zu. Die Häufigkeiten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, ernster Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen und Malignome waren mit Placebo vergleichbar. m Quelle: Pressemitteilung Celgene GmbH, 28. Oktober 2013

60 Axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Neue Indikationen für Certolizumab Pegol Die Europäische Kommission hat das PEGylierte Anti-TNF Certolizumab Pegol für die Behandlung der schweren, aktiven axialen Spondyloarthritis (axSpA) bei erwachsenen Patienten zugelassen. Die Zulassung umfasst sowohl Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) als auch nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nraxSpA). Als dritte Indikation folgte inzwischen die Zulassung zur Therapie der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs.

Die neue Zulassung des bei Rheumatoider Arthritis (RA) etablierten Certolizumab pegol (Cimzia®, CZP) für die axSpA beruht auf einer Auswertung der PhaseIII-Studie RAPID-axSpA, in der 325 Patienten mit aktiver axSpA randomisiert Placebo (n=107), oder nach einer Initialdosis CZP 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, entweder 200 mg CZP alle zwei Wochen (n=107) oder 400 mg CZP alle vier Wochen (n=111) erhielten.

Patienten der Placebogruppe, die bis Woche 16 keine ASAS20-Verbesserung erreichten, wurden rerandomisiert und auf CZP 200 mg alle zwei Wochen bzw. CZP 400 mg alle vier Wochen nach einer jeweiligen Initialdosis von 400 mg CZP in Woche 16, 18 und 20 umgestellt. Der primäre Endpunkt ASAS20-Ansprechen nach 12 Wochen wurde mit beiden Dosierungsregimen in der gesamten Studienpopulation signifikant erreicht (p≤0,004). Patienten mit AS als auch nr-axSpA profitierten gleichermaßen von Certolizumab Pegol.

Nur wenige Wochen später folgte eine weitere Verbreiterung des Indikationsspektrums, nachdem die Europäische Kommission auch die Zulassung von Certolizumab Pegol zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis nach DMARDVersagen erteilt hat.

Diese nach RA und axSpA dritte Zulassung für Certolizumab Pegol basiert auf den Daten der Phase-IIIStudie RAPID-PsA, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Certolizumab Pegol bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA untersucht wurde. Certolizumab Pegol führte zu einer schnellen Verbesserung der PsA-Manifestationen wie Arthritis, Enthesitis, Daktylitis und Hautveränderungen. m Quelle: Pressemitteilungen UCB Pharma GmbH, 24. Oktober und 2. Dezember 2013

Rheumatoide Arthritis

Etanercept überzeugt auch in Monotherapie Zwar wird das TNFα-Rezeptorfusionsprotein Etanercept in der Regel in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt. Dennoch gibt es immer wieder Situationen, in denen eine Monotherapie, wie beispielweise bei einer MTX-Unverträglichkeit, erforderlich ist, berichtete anlässlich des DGRh-Kongresses 2013 in Mannheim Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln.

In solchen Fällen ist auch die Monotherapie mit Etanercept (Enbrel®) hocheffektiv, wie beispielhaft die ERA-Studie an 632 bis dato MTX-naiven Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Rheumatoider Arthritis (RA) ergab. Die Patienten zeigten unter einer Etanercept-Monotherapie (2x 10 bzw. 2x 25 mg/ Tag) ein deutlich besseres ACR-Ansprechen als unter einer MTX-Monotherapie. Die ACR20-Ansprechraten betrugen 61 bzw. 72 % gegenüber 59 %, die ACR50Ansprechraten 35 bzw. 49 % versus 42% und die ACR70-Ansprechraten 19 bzw. 29 % im Vergleich zu 24 %.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

Laut Rubbert-Roth ist klinisch vor allem der numerisch größere Anteil der Patienten unter einer EtanerceptMonotherapie ohne radiologische Progression relevant. „53 bzw. 63 % versus 51 % wiesen nach zwei Jahren keine Veränderung des modifizierten Total Sharp Score auf. 60 bzw. 70 % gegenüber 58 % hatten keine Erosionen und 73 bzw. 78 % versus 69 % wiesen keine Gelenkspaltverschmälerung auf“, betonte die Kölner Rheumatologin. (wk) m Quelle: Satellitensymposium Pfizer Pharma GmbH, DGRh-Kongress, Mannheim, 20. September 2013

61 Symptomatische Hyperurikämie

Kardiovaskuläre Risiken mit im Blick haben Bei Patienten mit Gichtarthritis gilt es, erhöhte Harnsäurespiegel dauerhaft auf Werte unter 6 mg/dl zu senken, so formulieren es auch die aktuellen ACR-Leitlinien 2012. Dabei geht es jedoch nicht nur darum, die Belastung mit Harnsäurekristallen und hierüber das Auftreten von Gichtanfällen zu verringern. Denn hohe Harnsäurewerte und Gicht sind auch systemisch – wie unlängst eine große Metaanalyse zeigte – sowohl mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko als auch einer höheren Gesamtsterblichkeit assoziiert.

Auf die Gründe für diesen Zusammenhang zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulärem Risiko ging Dr. Anne-Kathrin Tausche, Dresden, ein. Nach ihren Worten führt die an der Harnsäurebildung beteiligte Xanthinoxidase als Nebeneffekt zu einer vermehrten Bildung freier Radikaler, die ihrerseits eine endotheliale Dysfunktion mit Gefäßkonstriktion und Erhöhung der Gefäßsteifigkeit befördern. Aufgrund dieses Pathomechanismus war es naheliegend, dass die Xanthinoxidase-Hemmung durch verminderten oxidativen Stress auch einen positiven Einfluss auf die Gefäßfunktion ausüben könnte. Dieses Konzept prüften Tausche und Kollegen in einer Pilotstudie, die für den spezifischen Xanthinoxidase-Inhibitor Febuxostat (Adenuric®) gegenüber Allopurinol klare Vorteile erkennen ließ.

Für 12 Monate wurden Patienten mit schwerer Gicht entweder mit Febuxostat (n=8, im Mittel 90 mg/Tag) oder Allopurinol (n=9, 460 mg/Tag) behandelt. Zwar

wurden in beiden Armen die Harnsäure und Tophusvolumina deutlich gesenkt, eine Stabilisierung der Gefäßfunktion wurde jedoch nur unter Febuxostat gesehen.

So nahm laut Tausche die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) zwischen Carotis und Femoralis unter Febuxostat leicht von 13,7 auf 13,3 m/s ab, unter Allopurinol stieg sie hingegen als Zeichen einer erhöhten Gefäßsteifigkeit signifikant von 14,1 auf 16,8 m/s an.

Auch wenn dies nur eine kleine Studie ohne harte kardiovaskuläre Endpunkte war, liefert sie doch Hinweise, dass von Febuxostat als dem ohnehin im Vergleich zu Allopurinol stärker wirksamen Medikament zur Harnsäuresenkung eher vorteilhafte Begleiteffekte auf die kardiale Funktion von Gichtpatienten zu erwarten sind, versicherte Tausche. m Quelle: Gicht Akademie, Berlin Chemie AG, Berlin, 28. September 2013

CAPS: Anakinra zugelassen Am 20. November 2013 hat die Europäische Kommission Anakinra (Kineret®) zur Behandlung CryopyrinAssoziierter Periodischer Syndrome (CAPS) zugelassen. Basis für diese neue Indikation sind die Ergebnisse einer US-amerikanischen Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anakinra bei Kindern und Erwachsenen mit der schwersten Form der CAPS – der Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) oder dem Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Arthritis Syndrome (CINCA). Anakinra ist somit jetzt auch in Europa für die Behandlung von Kindern im Alter von mindestens acht Monaten, die an CAPS leiden, zugelassen. Im Dezember 2012 wurde Anakinra bereits von der FDA in den USA als erstes und einziges Medikament zur Therapie der NOMID/ CINCA zugelassen. m Quelle: Pressemitteilung Swedish Orphan Biovitrum AB, 20. November 2013

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62 ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Neue Qualität in der Therapie von GPA und MPA Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und die Mikroskopische Polyangiitis (MPA) sind seltene Autoimmunerkrankungen, die sich vor allem über eine nekrotisierende Gefäßentzündung der kleinen Blutgefäße äußern und zur Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gehören.

GPA und MPA verlaufen zwar ähnlich, unterscheiden sich aber hinsichtlich der betroffenen Organe: Bei der GPA manifestieren sich die Symptome insbesondere in Nebenhöhlen, Nase, Trachea und Lungen. Bei der MPA sind vor allem die Nieren und Lungen betroffen. (1) Die Erkrankungen können sich grundsätzlich auf den gesamten Organismus bzw. auf alle Organe auswirken, da sich überall im Körper Blutgefäße befinden. Daher ist eine frühe, umfassende und interdisziplinäre Diagnostik wichtig, um eine geeignete Behandlung einleiten zu können. Die B-Zell-gerichtete Therapie mit Rituximab Roche (RTX, MabThera®) zur Behandlung von GPA und MPA ist seit April dieses Jahres zugelassen. Die Ergebnisse der Studie RAVE belegen, dass Rituximab Roche zur Remissionsinduktion bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung signifikant überlegen und bei neu diagnostizierten Patienten vergleichbar wirksam ist wie die bisherige Standardtherapie mit Cyclophosphamid (CYC), gefolgt von Azathioprin (AZA). (2) Aktuell sprachen wir mit PD Dr. Christof Iking-Konert, Oberarzt an der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, über die Behandlungsoption mit der B-Zell-gerichteten Therapie und die Bedeutung für die Praxis.

Warum ist es so schwierig, die GPA bzw. die MPA zu diagnostizieren?

Viele Kollegen werden mit der Erkrankung zu selten konfrontiert, was auf deren niedrige Prävalenz zurückzuführen ist. Darüber hinaus stellen sich die Patienten oft mit einem sehr heterogenen Beschwerdebild vor, was eine schnelle und gezielte Diagnose verzögert. Häufig treten zunächst eine B-Symptomatik oder unspezifische Beschwerden auf wie z. B. Abgeschlagenheit, unklare Entzündungsreaktionen, Gelenkschmerzen, Haut- oder Augenveränderungen. Die Erkrankung kann sich im weiteren Verlauf an allen Organen manifestieren, auch eine schnell verlaufende, lebensbedrohliche Multiorganbeteiligung ist möglich.

Welche Schritte sollten zur Sicherung der Diagnose der GPA bzw. MPA eingehalten werden?

Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

PD Dr. med. Christof Iking-Konert Gerade bei jungen Menschen mit atypischen, diffusen Beschwerdebildern, sollte eine Vaskulitis in Betracht gezogen werden. Häufig haben die Patienten eine Arzt-Odyssee oder viele Antibiotika-Therapien hinter sich. Serologisch eignet sich ein Immunfluoreszenztest auf ANCA, spezifische Auto-Antikörper, die teils auch zur Einschätzung des Krankheitsverlaufs nützlich sind.

Bildgebende Verfahren helfen bei der Differenzierung gegenüber anderen Erkrankungen. Goldstandard bei der Diagnosesicherung ist immer noch die histologische Aufarbeitung des betroffenen Gewebes.

Welche Therapieoptionen stehen Ihnen bei schweren Verläufen zur Verfügung?

Bei den schweren Organmanifestationen, insbesondere Nieren-, ZNS- oder Lungenbeteiligungen, war neben den Kortikosteroiden CYC über Jahre das Standardmedikament in der Induktionstherapie, gefolgt von einer Deeskalation, meist mit AZA. Seit einiger Zeit steht uns mit dem RTX eine weitere gute Behandlungsoption zur Verfügung.

Welche Vorteile von Rituximab Roche werden von Patienten als besonders wichtig empfunden?

Unter der B-Zell-gerichteten Therapie mit RTX ist die Chance, eine Remission zu induzieren, mindestens ge-

63 nauso hoch wie unter CYC. Konkret profitieren die Patienten davon, dass wir unter RTX die gefürchteten Langzeitnebenwirkungen von CYC nicht erwarten.

Als praktischer Vorteil wird die kurze Dauer der initialen Therapie gesehen, die maximal 4 Wochen beträgt, während CYC zwischen 3 und 6 Monate gegeben werden muss. Für die Patienten ist außerdem die Langzeitwirksamkeit wichtig. Sie müssen teilweise monatelang kein Medikament nehmen, da RTX lange nachwirkt – das bedeutet für sie eine große Erleichterung.

Wird Rituximab Roche bei Behandlung der GPA bzw. MPA gut vertragen?

Aus den Zulassungsstudien für die GPA und die MPA wissen wir, dass die Verträglichkeit von RTX genauso gut und tendenziell sogar etwas besser ist als die von CYC. Natürlich müssen gewisse Dinge beachtet werden, z. B. Infusionsreaktionen, ein erhöhtes Risiko für Infektionen oder die Reaktivierung latenter Infektionen wie Hepatitis B und eine eingeschränkte Impfantwort.

Welche Ergebnisse lassen sich mit dieser innovativen Therapieoption erreichen? Wie würden Sie

Ihre Erfahrungen mit Rituximab Roche zur Behandlung der GPA bzw. MPA zusammenfassen?

Durch die B-Zell-Depletion mit RTX können wir zielgerichtet in einen pathogenetischen Prozess der Erkrankung eingreifen. RTX eignet sich meines Erachtens besonders für junge Patienten mit bestehendem Kinderwunsch, Patienten mit Rezidiven nach CYC oder hohen kumulativen Dosen von CYC. Wir Ärzte sind dankbar und froh, eine effektive und gut vertraute Therapie, die wir seit Jahren aus der Rheumatologie für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis kennen, als Erweiterung unseres therapeutischen Instrumentariums zur Verfügung zu haben. Die klinischen Ansprechraten zur Remissionsinduktion sind genauso gut wie unter der bisherigen Standardtherapie mit CYC. RTX wirkt initial gut und das Sicherheitsprofil ist bekannt. RTX wird wahrscheinlich bald auch zur Remissionserhaltung in der Dauertherapie einen noch höheren Stellenwert bekommen. m Literatur: 1 Jennette JC et al., Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192 2 Stone JH et al., N Engl J Med 2010; 363: 221-232

Rheumatoide Arthritis

Glukokortikoide niedrig dosiert einsetzen Wie bei rheumatoider Arthritis (RA) Komorbiditäten wie kardiovaskuläre Ereignisse und Osteoporose am besten in den Griff zu bekommen sind, und welche Rolle der Einsatz niedrig dosierter Glukokortikoide dabei spielt, wurde auf dem DGRh-Kongress 2013 in Mannheim erörtert.

Um das mit RA assoziierte kardiovaskuläre Risiko zu senken, gilt es, die Krankheitsaktivität unter Kontrolle zu halten. Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, sprach sich für den konsequenten Einsatz von konventionellen DMARDs und Biologika aus, während Glukokortikoide und NSAR so niedrig wie möglich dosiert werden sollten. Darüber hinaus empfahl der Rheumatologe, sobald die Diagnose RA gestellt wird, immer auch traditionelle Risikofaktoren wie Hypertonie, Hyperlipidämie und Nikotinkonsum zu überprüfen.

Eine effektiv behandelte RA kann auch das Osteoporose-Risiko verringern, ergänzte Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim. Dabei empfahl er, Glukokortikoide möglichst immer im Low-Dose-Bereich einzusetzen, um das Risiko für eine Glukokortikoid-induzierte Osteoporose zu minimieren. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass eine klare Dosisabhängigkeit des Frakturrisikos besteht.

Die Therapie mit niedrig dosierten Glukokortikoiden bietet als wichtiger Bestandteil einer RA-Behandlung gute Chancen, die Krankheitsaktivität bei zugleich gutem Sicherheitsprofil zu senken. Für die Niedrigdosistherapie steht das Prednisonpräparat Lodotra® in Wirkstärken von 5, 2 und 1 mg zur Verfügung, so dass auch sehr niedrige Dosen individuell verabreicht werden können. Dessen besondere Galenik ermöglicht eine Freisetzung des Wirkstoffs bevor nachts die Entzündungsaktivität ansteigt, wodurch Entzündungen besonders effektiv gehemmt werden können. Eine retrospektive Analyse zeigt, dass hierdurch nicht nur eine geringere Glukokortikoid-Dosis benötigt wird, sondern auch weniger NSAR. Auf diese Weise können RA-Patienten gleich mehrfach profitieren, auch mit Blick auf die Vermeidung von Komorbiditäten. m Quelle: Pressemitteilung Mundipharma GmbH, DGRhKongress, Mannheim, 20. September 2013

64 Systemischer Lupus erythematodes

Mit Belimumab aktiv die langfristigen Therapieziele adressieren Der als erstes zielgerichtetes Biologikum bei Systemischem Lupus erythematodes (SLE) verfügbare BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab kann vor allem bei Patienten mit hoher klinischer und serologischer Aktivität auch im Praxisalltag zur Reduktion der Krankheitsaktivität und des Schubrisikos sowie dem Erreichen einer Remission beitragen. Mit klinischen Indizes und Biomarkern gilt es die Krankheitsaktivität und Prognose abzuschätzen und mit der Patientenzufriedenheit, dem Überleben und der Vermeidung langfristig auftretender Organschäden („damage“) die strategischen Ziele der SLE-Therapie mit Belimumab aktiv anzugehen.

Die auf der DGRh-Jahrestagung 2013 in Mannheim vorgestellten Ergebnisse der deutschen OBSErve-Studie belegen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Belimumab (Benlysta®) beim SLE auch unter Real-lifeBedingungen. Wie Prof. Dr. Andreas Schwarting, Bad Kreuznach/Mainz, erläuterte, führte die Behandlung mit Belimumab plus Standardtherapie (Standard of Care, SoC) bei fast der Hälfte der Teilnehmer zu einer Verbesserung der Ansprechrate von mindestens 50 %.

(1) Die Daten der Praxisstudie deuten an, dass das zielgerichtet wirkende Biologikum in der Alltagssituation

Anteil Patienten mit klinischem Therapieansprechen

35 %

alle Patienten (n=66)

35 30

29 % 46 %

25 20

26 %

75 %

14 %

15

12 %

10 5 0

11 %

9% 5% n=3

n=6

n=8

n=19

n=23

n=7

Verschlechterung

keine Veränderung

<20 % Verbesserung

20-49 % Verbesserung

50-79 % Verbesserung

≥80 % Verbesserung

Abb. 1: Klinisches Gesamtansprechen (Arzturteil) auf die Therapie mit Belimumab in der OBSErve-Studie nach 6 Monaten (3)

Ansprechen

15

vor Belimumab

nach Belimumab

10

5

0 Patient‘s Global Assessment (PtGA)

Physician‘s Global Assessment (PGA)

SLEDAI

Prednisolon in mg

Abb. 2: Klinisches Ansprechen bei 18 Patienten unter Belimumab (Universitätsklinikum Kiel, 11/2011 bis 09/2013) Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

mindestens so wirksam wie in den beiden Phase-IIIZulassungsstudien BLISS-52 und -76 sein könnte.

OBSErve: Belimumab besteht Praxistest In der multizentrischen, retrospektiven Studie mit einer Dokumentation auf Basis der Patientenakte wurden bisher 66 Lupus-Patienten erfasst. Zu drei Zeitpunkten wurden Daten erhoben: Sechs Monate vor dem Therapiebeginn mit Belimumab zusätzlich zur SoC, bei Erstgabe und nach einem weiteren halben Jahr.

Im Mittel wiesen die Patienten in der OBSErve-Studie einen SELENA-SLEDAI von fast 10 auf, was mit der durchschnittlichen Krankheitsaktivität der Patienten in den BLISS-Studien vergleichbar war. (1,2) Dreiviertel der Patienten (75 %) in OBSErve sprachen klinisch klar auf die Therapie an (Verbesserung um ≥20 % gemäß Arzturteil) und fast die Hälfte (46 %) erzielte eine um mindestens 50 % verbesserte Symptomatik (Arztbeurteilung). Überdies lag die Kortison-Reduktion nach 4 Monaten insgesamt bei 4,8 mg und lediglich 3 % (2 Patienten) brachen die Behandlung mit Belimumab ab (Abb. 1). (1) „Mit dem bestehenden Therapiearsenal lässt sich jeder Lupus unterdrücken. Heute geht es aber neben einer wirksamen, vor allem um eine verträgliche Behandlung, die den Patienten ein möglichst beschwerdefreies Leben ermöglicht. Belimumab erfüllt diesen Anspruch. Statt erst zur aktiven Schubbehandlung plädiere ich bei Patienten ohne schwere aktive Nierenbeteiligung, aber mit hoher klinischer und serologischer Aktivität, für den frühen Therapieeinsatz von Belimumab“, stellte Schwarting fest.

Nach Prof. Dr. Johann Oltmann Schröder, Kiel, ist gut belegt, dass eine chronisch erhöhte Krankheitsaktivität mit einem hohen „damage“ für die Patienten verbunden ist. Besonders gut ist das in Subkollektiven mit einzelnen Organmanifestationen zu beobachten, wie z. B. bei Lupusnephritis. Nach seinen Worten haben

65

Statt auf einen Schub zu warten, erlauben klinische Indizes und Biomarker heute frühzeitig eine Abschätzung von Krankheitsaktivität und Prognose.

Dabei sollten die klassischen Biomarker wie Autoantikörper und Komplementproteine um Interferon (IFN)-α-abhängige Parameter ergänzt werden. „Dies ermöglicht es zu agieren statt nur zu reagieren“, so Schröder. „Der Einfluss von Belimumab auf den Interferon-Prozess ist zwar noch nicht geklärt, aber sicherlich erlaubt die Therapie mit Belimumab die klinische Krankheitsaktivität des SLE zu reduzieren“, führte Schröder weiter aus.

aber die EULAR-Leitlinien klar vor, dass Scores zur Beurteilung der Krankheitsaktivität einzusetzen sind. (3) „Schlussendlich ist jeder Score besser als kein Score“, so Aringer. „Es geht vor allem darum, den Überblick über alle Systemmanifestationen zu behalten und nichts, was Schäden verursacht, zu übersehen.“ Die aus seiner Sicht essenziellen Basismaßnahmen fasste Aringer unter dem Akronym SASKIA zusammen: – – –

– – –

SLE Antimalariamittel (200 mg HCQ) Sonnenschutz (SOF 50) für alle, die sonnenempfindlich sind Knochenschutz (20.000 IU Vitamin D/Woche) Impfschutz (Risikopopulation) Arteriosklerose (Risikokontrolle)

In seinem Zentrum in Kiel untersucht der Rheumatologe seit rund zwei Jahren das klinische Ansprechen von SLE-Patienten unter Belimumab plus SoC. Nach seinen Erfahrungen sprachen 12 von 18 Patienten auf die Therapie mit Belimumab an (Abb. 2). Besonders deutliche Verbesserungen waren bei Patienten mit dsDNA-Antikörpern sowie den Komplement-Faktoren C3 und C4 zu beobachten. Teilweise dauerte es einige Wochen bis die Substanz ihre Wirkung zeigte. „Belimumab ist sicher nicht die Lösung für alle Patienten, aber 4 von 18 aus meinem Kollektiv heben sich nach langem Krankheitsverlauf mit einem „unerwartet guten Ergebnis“ deutlich ab“, so das Urteil von Schröder. Damit decken sich seine Erfahrungen gut mit den Ergebnissen aus der OBSErve-Studie.

Darüber hinaus benötigen fast alle Patienten zeitweise oder dauerhaft Prednisolon, dessen Dosis langfristig aber nicht mehr als 7,5 mg/Tag betragen darf. Weiterhin aktive SLE-Patienten bedürfen meist einer Therapieeskalation mit Azathioprin (2 mg/kg KG) oder Methotrexat (15-25 mg/Woche). Gelingt auch unter diesen Therapien keine adäquate Krankheitskontrolle, sollte bei SLE-Patienten mit klinischer bzw. serologischer Krankheitsaktivität bevorzugt Belimumab zum Einsatz kommen und erst in einem weiteren Schritt „off-label“-Medikamente wie Mycophenolat Mofetil, Cyclosporin A oder als ultima ratio Cyclophosphamid in Betracht gezogen werden, brachte es Aringer abschließend auf den Punkt. m

Behandlungsstrategien reflektieren und hinterfragen

Beim SLE handelt es sich um eine äußerst heterogene Erkrankung, die den Rheumatologen bei jedem Patienten aufs Neue fordert. Mit dem zielgerichtet wirksamen Belimumab wurde das Therapiefenster weit aufgestoßen. Nun gilt es, früh und nicht erst im Krankheitsschub zu behandeln, den Einsatz von Steroiden zu minimieren und kontinuierlich das aktuelle Therapieregime zu hinterfragen.

Überleben, Patientenzufriedenheit und die Vermeidung weiterer Schäden sind nach Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, die wichtigsten strategischen Ziele bei der SLE-Therapie. Daraus leiten sich zugleich die taktischen Ziele ab: Entzündungen stoppen, Krankheitsschübe verhindern und die Steroiddosis unter 7,5 mg/Tag halten. Aringer regte die Rheumatologen eindringlich dazu an, ein noch stärkeres Augenmerk auf die für SLE-Patienten am meisten belastenden Probleme wie Fatigue, Gelenkschmerzen und psychische sowie physische Erschöpfung zu legen. Denn häufig achten Ärzte mehr auf die organspezifischen Symptome mit der Folge, dass die Arzt- und Patientensicht sehr schlecht miteinander korrelieren.

Verschiedene Scores zur Krankheitsaktivität helfen dabei, den Progress oder die auch bei SLE stets anzustrebende Remission im Blick zu behalten. Jedoch liefern weder SELENA-SLEDAI, noch BILAG oder PGA zu 100 % aussagekräftige Ergebnisse. Gleichzeitig geben

Quelle: Satellitensymposium GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, DGRh-Kongress, Mannheim, 19. September 2013 Literatur: 1 Schwarting A et al., DGRh-Kongress 2013; Poster VK. 04 2 Van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis 2012; 71 (8): 1343-1349 3 Mosca M et al., Ann Rheum Dis 2010; 69(7): 1269 1274

Kompakt

SLE-Patienten vor allem bei hoher Krankheitsaktivität ein deutlich erhöhtes Atherosklerose-Risiko und sind bereits früh von Myokardinfarkten betroffen.

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Rheuma Management · Nov./Dez. 2013

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Neues zur Gesundheitspolitik

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Informieren Sie sich in der nächsten Ausgabe über – nicht nur infolge der Bundestagswahl 2013 – anstehende neue Entwicklungen für die Gesundheitspolitik und insbesondere die Rheumatologie.

Nach langem Warten ist die neue Osteoporose-Leitlinie der DVO bald online verfügbar. Lesen Sie alles Wissenwerte aus rheumatologischosteologischer Perspektive in der nächsten Rheuma Management.

Bildquellen: 1 – ©Monkey Business-Fotolia.com, 2 – Shutterstock

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net Druck: Druckerei Chmielorz GmbH, Wiesbaden

II. Quartal 2013

Jahrgang 5 · 6-2013 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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