Rheuma Management Ausgabe März/April 2015 by Rheuma Management

heuma

März/Apr. 2015

Berufspolitik

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Arthritis mutilans

Rheuma Update State-of-the-Art und neue Entwicklungen

Osteologie-Kongress Rheumatologische Aspekte im Fokus

Offizielles Mitteilungsorgan

& Co. – qu V o AS dis? va

Aktuelle Aspekte zu ASV und GKV-Versorgungsstärkungsgesetz

MANAGEMENT

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3 Editorial

Ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) – eine Nischenversorgung? Die ASV ist eine wichtige, aber spezielle Versorgungsform und besetzt letztlich eine Nische. In diesem Sinne äußerte sich Josef Hecken, der Vorsitzende des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) im Dezember 2014. Inwieweit dies zutreffen wird, hängt auch davon ab, ob das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) die Begrenzung auf schwere Verlaufsformen zurücknimmt, so wie es von der Deutschen Krankenhausgesellschaft (DKG) und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) gemeinsam derzeit gefordert wird.

Diskussionen im G-BA haben ergeben, dass eine Abgrenzung schwierig bis unmöglich ist. Zum einen sind Erkrankungen mit besonderem Verlauf in der Regel schwer, zum anderen ist es Patienten und Ärzten kaum verständlich zu machen, dass Patienten, deren Krankheit sich verbessert, dann aus der ASV ausscheiden müssen. Eine entsprechende Erleichterung dürfte für rheumatologische Erkrankungen bedeutungsvoll sein. Schließlich schwankt oft der Schweregrad bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen, was zur Folge hätte, dass Patienten von der ASV in die Regelversorgung und wieder zurück wechseln müssten. Doch noch sind die rheumatologischen Erkrankungen nicht aufgerufen, stehen jetzt aber vorne in der Prioritätenliste des G-BA. Da noch viele Regelungen umstritten sind, jenseits der fachlichen Diskussion, ist es vielleicht gar kein Nachteil, wenn die Rheumatologie etwas später in die ASV einbezogen wird. Der Berufsverband der Rheumatologen hat dem G-BA einen detailliert ausformulierten Vorschlag vorgelegt, der die Arbeit erleichtern und mutmaßlich richtungsweisend sein wird. Was sind nun noch die allgemein zu klärenden Streitpunkte? Umstritten ist, ob nach der § 116 b SGB VAltregelung zugelassene Krankenhäuser weiterhin teilnehmen dürfen. Die Alt-Regelung sieht vor, dass Krankenhäuser an der ambulanten Versorgung auf Antrag an die Landesbehörden teilnehmen dürfen. Die Terminierung der Zulassung ist auf zwei Jahre begrenzt. Das Bundesministerium will diese Regelung beibehalten. Nach Ablauf der Zulassungsfrist soll eine erleichterte Überführung in die ASV-Neu erfolgen. Auch die Vergütung ist ein Zankapfel zwischen GKV und Leistungserbringern und wird es vermutlich noch länger bleiben. Einerseits können in der ASV ohne Budgetvorgabe Einzelleistungen abgerechnet werden, doch muss im Gegenzug das Regelleistungsvolumen der Fachärzte insgesamt entsprechend abgesenkt werden. Für jeden ASV-Patienten muss der

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer G-BA ein normiertes Ausgabenvolumen bestimmen; dieses wird mit der Patientenzahl multipliziert. Das so ermittelte Ausgabenvolumen muss von den Regelleistungsvolumina der Fachärzte – ohne Primärärzte – abgezogen werden. Gewinner sind also Fachärzte mit hohem ASV-Abrechnungsvolumen! Wer genau Verlierer sein wird, hängt vom Verteilungsmodus ab, den die Landes-KVen berechnen bzw. festlegen. Streit ist hier vorprogrammiert. Ein weiteres Hindernis ist der hohe Organisations- und Bürokratieaufwand. Vorgaben, wer am ASV-Team teilnehmen kann bzw. muss, welche Abläufe einzuhalten sind und was zu dokumentieren ist, produzieren erheblichen Verwaltungsaufwand. Zu erwarten ist ferner, dass eine elektronische Patientenakte Pflicht wird, was einerseits zu begrüßen ist, andererseits aber Umstellungsaufwand in den Praxen verlangt. Insgesamt hat die ASV das Vorschulalter noch nicht verlassen und muss sich noch mit üblichen Kinderkrankheiten (Leitlinien, Honorierung, Dokumentation) „herumschlagen“. Da ist es gut, wenn man nicht das Erstgeborene ist! m Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer IfG Institut für Gesundheitsökonomik, München

Rheuma Management · März/Apr. 2015

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Inhalt

Im Fokus: das GKVVersorgungsstärkungsgesetz

Bildgebende Diagnostik: Arthritis mutilans bei PsA

Editorial Ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) – eine Nischenversorgung? Prof. Dr. Günter Neubauer

GKV-Versorgungsstärkungsgesetz Positionierung der DGRh zum aktuellen Gesetzentwurf

Medizinrecht Korruption im Gesundheitswesen? – Aktuelle Gesetzesvorhaben RA Andrea Mangold

Rheumatoide Arthritis Schwere RA mit höherer Mortalität assoziiert

Rheumatoide Arthritis Bei refraktärer RA offenbar Vorteile für IL-6-Inhibition

Stellenanzeige

Rheumatologische Fachassistenz Schalt- und Steuerungszentrale der Facharztpraxis Ulrike Erstling

Deutsche Rheuma-Liga Neuer Ratgeber: Im Job mit Rheuma

Rheumatoide Arthritis Therapieabbau bei stabiler Remission ein realistisches Ziel

Gonarthrose Neue Erkenntnisse aus großer Metaanalyse

Neues Rheumaportal im Internet Schnellere Hilfe bei Verdacht auf Rheuma

Kolumne „Berlin intern“ iHealth überholt eHealth Dr. Erich Schröder

Gonarthrose Aktuelle Therapiestudien im Fokus

Steuern und Recht Aktuelle Meldungen im Überblick

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Arthritis mutilans bei langjähriger PsA Prof. Dr. Herbert Kellner

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Inhalt

Rheuma Update: Highlights aus Wiesbaden

ab 31

Rheuma Update 2015 Neues aus der Rheumatologie

Rheumatoide Arthritis Update zu Frühdiagnostik und Therapiestratifizierung

Rheumatoide Arthritis Neue Erkenntnisse zur optimalen Therapiestrategie

Rheumatoide Arthritis Infektionen können RA-Risiko beeinflussen

Osteologie-Kongress: Rheumatologie im Fokus

Kollagenosen Neues zu Systemischer Sklerose und Sjögren-Syndrom

Systemischer Lupus erythematodes Licht und Schatten bei neuen Biologika

Osteologie-Kongress 2015 Rheumatologische Aspekte im Fokus

Psoriasis-Arthritis Mit Apremilast effektive Therapie verfügbar

Juvenile Idiopathische Arthritis Polyartikuläre JIA im Fokus

Symptomatische Hyperurikämie Neue Leitlinien sind auf dem Weg Impressum

Axiale Spondyloarthritis Aktuelles zu Diagnostik und Therapie

Psoriasis-Arthritis Neues zu Outcome und Therapie

Gichtarthritis Aktuelle Entwicklungen im Überblick

Klein- und Großgefäßvaskulitiden Update zu AAV, RZA und PMR

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8 Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie

Positionierung zum Gesetzentwurf für das GKV-Versorgungsstärkungsgesetz In einer Stellungnahme begrüßt die DGRh ausdrücklich das Einbringen eines GKV-Versorgungsstärkungsgesetzes (GKV-VStG). Positiv bewertet wird nicht zuletzt die Ausweitung der ambulanten Versorgung von Patienten mit chronischem Rheuma durch die Beteiligung der Klinikambulanzen, was jedoch deren adäquate Finanzierung voraussetzt.

Verkürzung von Wartezeiten auf Facharzttermin Gemäß VStG sollen alle Versicherten in einer angemessenen Frist Zugang zum Facharzt erhalten. Dies begrüßt die DGRh aus rheumatologischer Sicht sehr, weil gerade bei den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen eine Verkürzung der Wartezeit entscheidend für die Prognose der Betroffenen sein kann. Zur Verkürzung der Wartezeiten sollen gemäß dem Gesetzentwurf bei den Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) Terminservicestellen eingerichtet werden. Falls diese den Versicherten nicht binnen vier Wochen einen Facharzttermin im niedergelassenen Bereich vermitteln können, sollen sie einen ambulanten Behandlungstermin im Krankenhaus wahrnehmen können. In der Rheumatologie besteht jedoch der Sonderfall, dass auch die in den Kliniken tätigen Rheumatologen bereits zur ambulanten Versorgung ermächtigt sind und hier die Wartezeit keineswegs kürzer ist als bei den niedergelassenen Fachärzten. Ein Grund ist wohl auch die bisher inadäquate Vergütung in den Klinikambulanzen; hier sieht das VStG erfreulicherweise eine Besserstellung in diesem Sektor vor. Eine Verkürzung der Wartezeit für die Patienten durch eine fachfremde Zuweisung über die Terminservicestellen kann laut DGRh jedoch nicht die Lösung sein. Denn Internisten mit anderen Schwerpunkten, Orthopäden oder Unfallchirurgen verfügen nicht über das nötige Facharztwissen für die Versorgung dieser Patienten. Die Terminservicestellen sind daher zu verpflichten, bei der Vermittlung von Arztterminen die Facharztgrenzen (Innere Medizin: internistischer Rheumatologe; Orthopädie: orthopädischer Rheumatologe) strikt zu beachten.

Eigene Bedarfsplanung für internistische Rheumatologen erforderlich Als eine von mehreren Maßnahmen zur Verkürzung der Wartezeiten und Behebung von Versorgungsdefiziten ist aus Sicht der DGRh dringlich eine eigene Rheuma Management · März/Apr. 2015

Bedarfsplanung für die verschiedenen internistischen Fachdisziplinen erforderlich. Seit 2006 ist eine neue Weiterbildungsordnung in Kraft, die alle internistischen Facharztgruppen in verschiedene Subspezialitäten aufteilt. Die KVen haben aber diese Spezialisierung in der Planung von Niederlassungen nicht berücksichtigt. Da bei der Bedarfsplanung nach wie vor alle Internisten gemeinsam berücksichtigt werden, kommt es zu großen Ungleichgewichten zwischen den Facharztspezifitäten, sodass trotz des eklatanten Mangels an internistischen Rheumatologen für diese keine Möglichkeit der Niederlassung besteht, da die Gesamtzahl der internistischen Kassenarztsitze aller Teilgebiete erfüllt bis übererfüllt ist und keine Sonderbedarfszulassungen gewährt werden. Unabhängig davon wäre es fatal, wenn die KVen zum Abbau von Überversorgung, wie im Entwurf vorgesehen, die internistischen Rheumatologen mit den übrigen Facharztinternisten „in einen Topf werfen“ und Praxen unabhängig vom Schwerpunkt aufkaufen würden. Dies würde zu einer weiteren Zuspitzung des jetzt schon erheblichen Versorgungsdefizits von Rheumapatienten führen.

Starre Budgetgrenzen müssen überwunden werden Eine weitere Maßnahme zum Abbau der Versorgungsdefizite in der Rheumatologie ist die Aufhebung der starren Budgetgrenzen für niedergelassene und ermächtigte Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie. Diese Änderung soll laut DGRh nicht nur im Rahmen der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) bei Patienten mit schweren, chronisch-entzündlichen Rheumaformen berücksichtigt werden, sondern im Zuge einer eigenen Bedarfsplanung für die relativ kleine Zahl internistischer Rheumatologen abgeschafft werden. Sonst würde eine vermehrte Terminvergabe dazu führen, dass Rheuma-Patienten nicht mehr häufig genug gesehen werden können.

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11 Zusammengefasst ist eine eigene Bedarfsplanung für Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie dringend erforderlich. Die derzeitige Bedarfsplanung im „Sammeltopf“ der Facharztinternisten verschärft bestehende Versorgungsdefizite. Ein Aufkauf von internistisch-rheumatologischen Schwerpunktpraxen durch die KVen mit dem Ziel des Abbaus von Überversorgung im (gesamt-)internistischen Bereich muss vermieden werden. Die starren Budgetgrenzen für niedergelassene und ermächtigte Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie sollten aufgehoben werden.

lifizierten nicht-ärztlichen Gesundheitsberufen, die delegierte ärztliche Leistungen erbringen sollen. Die Delegation ist eine wichtige Möglichkeit zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung und eröffnet durch die Entlastung des Arztes Zeitfenster für eine intensivere ärztliche Patientenbetreuung.

Überwindung des Mangels an internistischen Rheumatologen

Des Weiteren haben DGRh, BDRh und der Verband Rheumatologischer Akutkliniken (VRA) über die Stiftung der DGRh ein beispielhaftes Stipendienprogramm für neu geschaffene Weiterbildungsstellen für angehende Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie aufgelegt. Angesichts begrenzter Ressourcen reicht dieses Programm aber nicht aus, um dem absehbaren Nachwuchsmangel entgegenzuwirken.

Dass das VStG einen Zweitmeinungsanspruch vorsieht, wird von der DGRh im Prinzip begrüßt. Da aber bereits jetzt zu wenige internistische Rheumatologen für den Erstkontakt und die Primärversorgung der Patienten zur Verfügung stehen, ist angesichts des ohnehin schon bestehenden Engpasses ein Zweitmeinungsanspruch der Patienten aktuell illusorisch für internistisch-rheumatologische Fragestellungen. Für einen Zweitmeinungsanspruch müssen für die internistische Rheumatologie daher erst die Rahmenbedingungen verändert werden. Von der DGRh positiv gesehen wird die angestrebte leistungsgerechte Vergütung des Einsatzes von qua-

Gemeinsam mit dem Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) hat die DGRh über die Rheumaakademie bereits über 1.000 medizinische Fachassistenten in umfangreichen Fortbildungskursen im Bereich der Rheumatologie qualifiziert und zertifiziert.

Eine zusätzliche Förderung von Weiterbildungsstellen ist nicht nur in der Allgemeinmedizin, wie im Entwurf vorgesehen, sondern auch in der internistischen Rheumatologie dringend erforderlich. m

Quelle: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh), 3. März 2015

Stellenanzeige Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie (gerne auch Teilzeit) in der Rheumapraxis Oberhausen ab 01.04.2015 wieder zu besetzen Gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, z. B. mit zweitem Ultraschallgerät im eigenen Untersuchungszimmer, werden geboten. Weiterbildungsbefugnis für 18 Monate ist vorhanden. Das Spektrum der Patienten umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder. Dr. med. Ertan Saracbasi-Zender, Rheumapraxis Oberhausen Robert-Koch-Str. 19, 46145 Oberhausen-Sterkrade Tel.: 0208/74011891, Fax: 0208/74011892 saracbasi@rheumapraxis-oberhausen.de Rheuma Management · März/Apr. 2015

12 Rheumatologische Fachassistenz

Schalt- und Steuerungszentrale der Facharztpraxis Die Rheumatologische Fachassistenz (RFA) ist ein wichtiges Bindeglied in der Patientenversorgung. Durch den patientennahen Einsatz und der Anwendung erworbener Fachkenntnisse haben sich die Aufgaben deutlich erweitert.

Vor dem Hintergrund einer stetig wachsenden Therapievielfalt in der Rheumatologie stellt sich die RFA immer wieder neuen Herausforderungen. Hierzu werden Fortbildungsveranstaltungen, die oftmals nicht nur Frontalvorträge bieten, sondern in Kombination mit interaktiven Workshops zum praxisnahen und authentischen Erfahrungsaustausch einladen, wahrgenommen. Gelebt wird die Verständigung mit angrenzenden Fachbereichen, wie z. B. Dermatologie oder Gastroenterologie, denn es gibt viele Parallelen, die uns in der täglichen Arbeit mit chronisch Kranken verbindet. Zunehmend wichtiger wird für die Fachkraft neben medizinisch-wissenschaftlichen Aspekten, Schulung in Patientenführung, Adhärenz und Kommunikation sicherlich der Einblick in die gesundheitspolitische Entwicklung. Aus der hausärztlichen Versorgung sind die DMP-Programme bekannt. Diese könnten bald auch in der rheumatologischen Versorgung eine Rolle spielen. Durch die Teilnahme der Rheumatologen an gesonderten Verträgen mit den KVen, Krankenkassen und Verbänden ist eine zusätzliche Vergütung von Leistungen, die das bisherige EBM-Vergütungssystem für GKV-Versicherte nicht beinhaltet, möglich. Das GKVWettbewerbsstärkungsgesetz bietet seit 2007 Chancen für neue Versorgungsstrategien, strukturell und qualitativ auf die Patientenbedürfnisse abgestimmt. Hier sind beispielhaft drei Verträge genannt, die eine Optimierung der Versorgungssituation und leistungsgerechtere Abrechnungsmöglichkeiten schaffen: – Strukturvertrag § 73 a SGB V seit 01.01.2011 zwischen der KV-Brandenburg und der AOK Nordost – Strukturvertrag § 73 a SGB V seit 01.11.2014 zwischen der KV-Nordrhein und der BKK LV NORDWEST (bisher Teilnahme von 42 BKKs) – IV-Vertrag Rheuma § 140 a ff SGB V seit 01.10.2014 zwischen der Versorgungslandschaft Rheuma (VLR) GmbH und Techniker Krankenkasse Bei diesen Verträgen werden erstmals auch die Leistungen, die die RFA erbringt, integriert. So finden die intensive Patientenbetreuung in der Versorgung (z. B. Rheuma Management · März/Apr. 2015

Erhebung von Aktivitäts- und Funktionsscores, Therapiemanagement) und die strukturierte Patienteninformation (StruPI-RA) Berücksichtigung in der Honorierungsstruktur. Um eine bessere Patientenversorgung bei gleichzeitig wirtschaftlich lukrativen Ergebnissen zu erreichen, werden optimierte Praxisabläufe zielführend sein. Sinnvoll sind sicherlich die Schaffung von freien Terminressourcen, regelmäßige Teambesprechungen, Zeit und Raum für eine individuelle Patientenbetreuung und ggf. das Überdenken und organisieren der internen Aufgabenverteilung. Für die Umsetzung benötigt das Praxisteam die Angaben der praxisrelevanten Aspekte (z. B. Vertragsteilnehmer, Rahmenbedingungen, Voraussetzungen für die Abrechnung, Leistungsziffern) des Vertrages. Um diese Aufgaben zu bewältigen, steht die RFA den Ärzten in Ausführung und Unterstützung zur Seite. Abschließend ein Hinweis auf zwei Veranstaltungen: Fortbildungsveranstaltung für Rheumatologische Fachkräfte im Rahmen des BDRh-Kongresses am 24. April 2015 von 14:00 bis 18:00 Uhr im BCC Congress Center Berlin. Themen: Biosimiliars, Perioperatives Management bei immunologischen Therapien, Selektivverträge – Vergütung Rheumatologische Fachassistenz, Zeit- und Stressmanagement, Rheuma und Schwangerschaft, Osteoporose Fortbildungsveranstaltung für Rheumatologische Fachkräfte im Rahmen des DGRh-Kongresses vom 2. bis 3. September 2015 im Congress Center Bremen. Einladung und Anmeldung jeweils als Download auf der Homepage: www.forum-rheumanum.de m Ulrike Erstling 1. Vorsitzende Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. Geschäftsstelle: c/o Ulrike Erstling Dombach-Sander-Str. 87a, 51465 Bergisch Gladbach Tel.: 0221/20431356, Mobil: 0176/84070559 www.forum-rheumanum.de

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Deutsche Rheuma-Liga

Neuer Ratgeber: Im Job mit Rheuma

Rheumatische Erkrankungen

Immer mehr Rheumaerkrankte schaffen es, trotz ihrer Beschwerden im Beruf zu bleiben. Wie das gelingen kann, zeigt der neue Ratgeber der Deutschen Rheuma-Liga „Im Job mit Rheuma“.

Im Job mit Rheuma Wegweiser durch das Arbeitsleben

• gemeinsam mehr bewegen •

Obwohl die Dauer der Arbeitsunfähigkeit und die Zahl der Erwerbsminderungsrenten stetig sinken, bleibt es für jeden Rheumatiker eine Herausforderung, Berufsleben und Erkrankung zu vereinbaren.

Deshalb hat die Deutsche Rheuma-Liga mit finanzieller Unterstützung der Deutschen Rentenversicherung Bund eine neue Broschüre herausgegeben: Im Job mit Rheuma – Wegweiser durch das Arbeitsleben. Auf 48 Seiten erfährt der Leser, welche Unterstützungen es gibt, warum die Reha zur rechten Zeit sinnvoll ist, wie man mit Stress, Erschöpfung und Bewegungseinschränkungen klar kommt. Sollte man mit den Kollegen und Vorgesetzten über die Krankheit sprechen? Wo liegen die Vor- und Nachteile eines Schwerbehindertenausweises? Was tun, wenn die Kraft für eine Vollzeitstelle

nicht mehr reicht? Neben vielen handfesten Informationen schildern Betroffene, welche Lösungen sie für sich gefunden haben: Stufenweise Wiedereingliederung, Umschulung oder auch der Weg in die Erwerbsminderungsrente. In der Broschüre finden Betroffene zudem Rechtshilfen und neue Perspektiven. Das Heft kann gegen Portokosten kostenlos bestellt werden: Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e.V., Maximilianstr. 14, 53111 Bonn (bitte 1,45 € Rücksendeporto beilegen), Fax: 0228/7660620, E-Mail: bv@ rheuma-liga.de oder per Info-Telefon: 01804/600-000 (20 Cent pro Anruf aus dem deutschen Festnetz, bei Mobiltelefon max. 42 Cent). m

Quelle: Pressemitteilung Deutsche Rheuma-Liga, 17. März 2015

Neues Rheumaportal im Internet

Schnellere Hilfe bei Verdacht auf Rheuma Das von einem Sektoren-übergreifenden regionalen Ärztenetzwerk initiierte Rheumaportal www.rheport.de soll die Früherkennung rheumatischer Erkrankungen im westlichen Nordrhein-Westfalen (NRW) verbessern. Gefördert wird das Projekt durch das Gesundheitsministerium NRW mit Mitteln der Europäischen Union.

Für das neue Rheumaprojekt haben sich alle niedergelassenen und an Kliniken tätigen rheumatologischen Fachärzte im äußersten Westen Nordrhein-Westfalens zu einem Netzwerk zusammengeschlossen und das Webportal www.rheport.de entwickelt, das Betroffenen eine schnellere Hilfe zur Verfügung stellen soll. Es umfasst einen Fragebogen, mit dem potenziell Betroffene kostenfrei eine erste Abschätzung vornehmen können, ob bei ihnen entzündliches Rheuma vorliegen könnte. Bei entsprechendem Verdacht

erhalten sie einen raschen Termin zur abklärenden rheumatologischen Untersuchung. Statt der bisher bis zu neun Monate langen Wartezeit sollen dann Termine innerhalb von längstens vier Wochen vergeben werden. Die Untersuchungsdaten der Patienten werden standardisiert dokumentiert, damit bei Arztwechsel, Krankenhausaufenthalten oder Reha-Maßnahmen keine Daten verloren gehen und Doppeluntersuchungen vermieden werden. Darüber hinaus lässt sich über www.rheport.de eine IT-gestützte Notfallversorgung aufbauen. Die Daten werden zusätzlich anonymisiert ausgewertet, um Erkenntnisse zur Therapie rheumatischer Erkrankungen zu gewinnen. Überdies bietet das Webortal auch detaillierte Infos zu allen rheumatischen Erkrankungen und mit Selbsthilfegruppen abgestimmte Links. m

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16 Kolumne „Berlin intern“

iHealth überholt eHealth „An apple a day keeps the doctor away“, so lautet eine traditionelle Gesundheitsregel. Bekommt diese Regel heute eine ganz neue Bedeutung? Dass Äpfel gesund sind ist ja bekannt, aber nun nimmt auch der US-Konzern Apple dies für sich in Anspruch. Und er könnte sich damit in einiger Zeit zum Oberarzt der Welt aufspielen. Was ist passiert?

Die Nutzer von Apple-Geräten sollen nach aktuellen Plänen des Konzerns dazu beitragen, die medizinische Forschung auf eine ganz neue und außerordentlich breite Datenbasis zu stützen. Jeff Williams, Senior Vice President of Operations bei Apple, stellte am 9. März auf einer Veranstaltung in San Francisco das neue ResearchKit vor, das insbesondere für die Auswertung medizinischer Daten vorgesehen ist. Die Daten werden, so die Apple-Vision, in aktuell 700 Millionen iPhones von deren Nutzern generiert.

kleiner erster Anfang. Unklar bleibt bisher noch, wie die Forschung auf diese Daten zugreifen kann.

Diese Entwicklung könnte das aktuell diskutierte eHealthGesetz sozusagen rechts überholen. Neben der darin geplanten Datenautobahn im deutschen Gesundheitswesen entsteht ein weiteres Netzwerk von Gesundheitsdaten, das auf der sehr populären Apple-Struktur mit iPhone und iPad basiert. Insbesondere die gesetzlichen Krankenkassen werden nicht amüsiert sein, dass das von ihnen gewünschte Monopol Das ResearchKit ist ein Opender Gesundheits-Datenautobahn Source-Framework, das einerdurch eine parallele Datenstrukseits Daten einsammelt, die im tur mit möglicherweise weit iPhone automatisch und ständig größerem Potenzial untergraerhoben werden, wie zum Beiben wird. Eine Studie zeigt, dass spiel durch Beschleunigungsmesdurchaus bei vielen Menschen ser, die dem Nutzer die Anzahl die Bereitschaft besteht, indiviseiner täglichen Schritte und duelle Gesundheitsdaten offen Treppenstufen anzeigen. Diese zu legen. Aktuelle rechtliche HinFunktion ist im iPhone 6 integdernisse, wie das ärztliche Stanriert und nicht abschaltbar. DarüDr. med. Erich Schröder desrecht und der Datenschutz, ber hinaus kann der Nutzer weiArzt und Journalist, Geschäftsführer der würden sich letztlich den neuen tere ResearchKit-Apps laden und Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft Gegebenheiten anpassen. nutzen, deren Daten dann weimbH und des Kollegiums Medizin und tergeleitet und ausgewertet werRecht sowie Gastwissenschaftler an der Ganz neue Perspektiven würde den. Die ersten fünf solcher Apps Charité Universitätsmedizin Berlin. der Einsatz von ResearchKit für sind heute bereits verfügbar und die Nutzenbewertung von Arzsollen der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung verschiedener Erkrankungen dienen, neimitteln und anderen therapeutischen Verfahren eröffdieses sind der Morbus Parkinson, der Diabetes mellitus, nen. Die in die Kritik geratene Anwendungsbeobachtung neuer Arzneimittel würde damit eine ganz neue und gebestimmte Herzkrankheiten, Asthma und Brustkrebs. waltige Dimension erhalten. Bei häufigen Erkrankungen Das Potenzial der so angestoßenen Entwicklung für die könnten in kurzer Zeit womöglich einige Hunderttausend Versorgungsforschung ist gigantisch. Auch wenn anfangs Verlaufsbewertungen empfangen werden. Die Aussavielleicht nur ein bescheidener Anteil der Apple-Nutzer gekraft einer derart breiten Datenbasis aus der Anwensich tatsächlich aktiv mit eigenen Daten einbringt, es dungspraxis wäre vermutlich deutlich wertvoller als die werden sehr schnell Größenordnungen der Datenbasis eines üblichen Studienumfangs unter sterilen klinischen erreicht, die alles Bisherige weit in den Schatten stellen. Bedingungen. Wäre „Evidenzbasierte Medizin“ dann weUnd auch die im iPhone und mit den bereits vorhandenen gen der „iNutzenbewertung“ womöglich neu zu definiem fünf Apps erfassten Messparameter sind sicher nur ein ren?

Rheuma Management · März/Apr. 2015

17 Steuern

Freiberufler-Gemeinschaft mit (geringfügigen) gewerblichen Einkünften Schließen sich Freiberufler (z. B. Ärzte, Rechtsanwälte) zu einer Personengesellschaft (insbesondere als GbR oder Partnerschaft) zusammen, wird die Gesellschaft nicht gewerbesteuerpflichtig. Diese erzielt weiterhin Einkünfte aus selbständiger Tätigkeit (§ 18 EStG), wenn alle Gesellschafter die Merkmale eines freien Berufs erfüllen sowie leitend und eigenverantwortlich tätig sind.

Werden in einer Freiberuflergesellschaft neben rein freiberuflichen Tätigkeiten auch gewerbliche Tätigkeiten ausgeübt, gelten grundsätzlich alle Einkünfte der Personengesellschaft stets und in vollem Umfang als gewerblich; d. h. auch die gesamten freiberuflichen Einkünfte werden dann in gewerbliche umqualifiziert (sog. Abfärbetheorie) und unterliegen der Gewerbesteuer. Aufgrund der pauschalen Anrechnung der Gewerbe- auf die Einkommensteuer führt dies regelmäßig nur dann zu steuerlichen Mehrbelastungen, wenn der Gewerbesteuer-Hebesatz höher als 380 % ist. Nach derzeitiger Praxis gilt die Abfärberegelung unabhängig von der Höhe des gewerblichen Anteils. Aller-

dings hat jetzt der Bundesfinanzhof (BFH) in mehreren aktuellen Urteilen entschieden, dass die Abfärbewirkung unverhältnismäßig ist, wenn die gewerbliche Tätigkeit lediglich einen äußerst geringen Umfang hat. Dies ist nach Auffassung des Gerichts der Fall, wenn die „originär gewerblichen Nettoumsatzerlöse 3 % der Gesamtnettoumsatzerlöse der Gesellschaft und zusätzlich einen Betrag in Höhe von 24.500 Euro im Veranlagungszeitraum nicht übersteigen.“ Damit hat der BFH erstmals eine eindeutige Bagatellgrenze formuliert. Überschreiten danach die gewerblichen Einkünfte einer ansonsten freiberuflichen Personengesellschaft diese Grenzen nicht, bleiben alle Einkünfte gewerbesteuerfrei. m

Fahrten zwischen Wohnung und Betriebsstätte bei Freiberuflern Arbeitnehmer können für ihre Fahrten mit dem eigenen PKW zwischen Wohnung und erster Tätigkeitsstätte grundsätzlich nur die Entfernungspauschale von 0,30 Euro pro Entfernungskilometer als Werbungskosten abziehen. Um eine Ungleichbehandlung zu vermeiden, gilt das sinngemäß auch für Gewerbetreibende, Freiberufler und andere Selbständige. Sie können für ihre Fahrten zwischen Wohnung und

(erster) Betriebsstätte ebenfalls grundsätzlich nur die Entfernungspauschale als Betriebsausgaben abziehen; der die Entfernungspauschale übersteigende Teil der Fahrzeugaufwendungen wird als nichtabzugsfähige Betriebsausgabe behandelt. Aufwendungen für Fahrten zu weiteren Betriebsstätten können dagegen unbeschränkt als Reisekosten geltend gemacht werden. m

„Erste“ Betriebsstätte genauer definiert Die Finanzverwaltung hat erläutert, wann ein Tätigkeitsort als „erste“ Betriebsstätte anzusehen ist. Betriebsstätte ist danach die von der Wohnung getrennte dauerhafte Tätigkeitsstätte (d. h. eine ortsfeste betriebliche Einrichtung des Unternehmers/Freiberuflers), an der oder von der aus die Leistung gegenüber dem Kunden/Patienten erbracht wird. Sind mehrere Betriebsstätten vorhanden, gilt als „erste“ Betriebs-

stätte die Tätigkeitsstätte, an der man dauerhaft: – (arbeits-)täglich oder – an zwei vollen Arbeitstagen pro Woche oder – zu mindestens einem Drittel seiner Arbeitszeit tätig ist. Sind diese Voraussetzungen bei mehreren Betriebsstätten erfüllt, gilt die der Wohnung am nächsten gelegene als erste Betriebsstätte. m Rheuma Management · März/Apr. 2015

18 Medizinrecht

Korruption im Gesundheitswesen? – Aktuelle Gesetzesvorhaben Korruption im Gesundheitswesen ist ein heiß umstrittenes Thema. Gibt es Korruption im Gesundheitswesen? Wenn ja, wie viel Korruption gibt es tatsächlich im Gesundheitswesen? Was fällt überhaupt unter den Begriff der Korruption?

Einführung Zu diesen Fragestellungen wird mit den verschiedensten Zahlen und Begriffen hantiert. Gerade von Seiten der Krankenkassen wird eine immense Häufigkeit verbunden mit einem – angeblich – entsprechend hohen Schaden behauptet. Dies liegt zum einen daran, dass bereits die Begrifflichkeiten nicht klar unterschieden werden. So werden die Straftatbestände des Betruges nach § 263 StGB und der Untreue nach § 263 StGB mit Korruption nach § 299 StGB vermengt. Allgemein werden mit Korruption der Missbrauch einer Vertrauensstellung in einer Funktion in Verwaltung, Justiz, Wirtschaft oder auch in nicht wirtschaftlichen Vereinigungen oder Organisationen bezeichnet, um einen materiellen oder immateriellen Vorteil zu erlangen, auf den kein rechtlich begründeter Anspruch besteht. Zum anderen wird immer wieder Zahlenmaterial von Transparency International verwendet, welches besagt, dass der korruptionsbedingte Schaden im Gesundheitswesen in einer Höhe zwischen 6 % und 10 % der Gesamtausgaben im Gesundheitsbereich von rund 300 Milliarden Euro, mithin also zwischen 18 und 30 Milliarden Euro liegt. Diese Zahlen fußen auf Hochrechnungen von Zahlen, die für den USamerikanischen Markt gewonnen und ohne weitere Validierung auf den deutschen Gesundheitsmarkt übertragen wurden. Demgegenüber liegt der durch Korruption bedingte und polizeilich erfasste Schaden im Gesundheitswesen nach den Angaben des Bundeskriminalamtes (sog. Bundeslagebilder zur Korruption) tatsächlich viel niedriger. So liegen die gesamten, polizeilich gemeldeten, korruptionsbedingten Schäden (ohne weitere Differenzierung nach Branchenzugehörigkeit) im Mittel der Jahre 2011 bis 2012 bei 268 Millionen Euro. Über diese polizeilich erfassten Schäden gibt es (natürlich) eine Dunkelziffer in Zusammenhang mit unentdeckt gebliebenen Straftaten. Wie hoch der tatsächliche Schaden liegt, bleibt also offen. Rheuma Management · März/Apr. 2015

RA Andrea Mangold

Je nach Lagerzugehörigkeit wird in der Öffentlichkeit mit den ein oder anderen Zahlen und Begriffen hantiert oder werden scheinbar hoch wirkende Zahlen nicht in die erforderliche Relation zu der Vielzahl der Leistungserbringer gesetzt und dadurch ein verzerrtes Bild in der Öffentlichkeit erweckt, als ob gerade der Berufsstand der Ärzte besonders anfällig für korruptive Verhaltensweisen sei.

Historie Entwurf und Verabschiedung eines Gesetzes zur Bekämpfung der Korruption im Gesundheitswesen sind schon lange in Diskussion. Mit seiner Entscheidung vom 29. Mai 2012 hat der Große Senat für Strafsachen beim Bundesgerichtshof (BGH; GSSt 2/11, 57, 202) klargestellt, dass eine Strafbarkeit von niedergelassenen Ärzten nach § 299 StGB nicht gegeben ist und die Anwendung bestehender Strafvorschriften auf diesen Sachverhalt nicht möglich ist. Unabhängig von strafrechtlichen Sanktionierungsmöglichkeiten waren und sind korruptive Verhaltensweisen niedergelassener Ärzte berufs- und sozialrechtlich nach §§ 30 ff Muster-Berufsordnung Ärzte beziehungsweise §§ 73 Absatz 7, 128 SGB V sanktioniert. In der Folge vereinbarten die Regierungsparteien im Herbst 2013 im Koalitionsvertrag, dass ein derartiger

Aktuelle Gesetzesentwürfe Derzeit werden auf Bundesebene zwei Gesetzesentwürfe zur Bekämpfung der Korruption im Gesundheitswesen diskutiert. So wurde ein Entwurf des bayerischen Justizministeriums vom vergangenen Sommer zwischenzeitlich über den Bundesrat auf Bundesebene eingebracht. Anfang Februar 2015 legte dann auch das Bundesjustizministerium einen eigenen Entwurf vor. Beide Entwürfe sind weitgehend deckungsgleich und sehen die Einführung eines neuen § 299a StGB – Bestechlichkeit und Bestechung im Gesundheitswesen vor. Die wesentlichen Unterschiede liegen darin, dass der bayerische Entwurf den potentiellen Täterkreis auf die „verkammerten“ Heilberufe beschränkt. Deutlich weitergehend der Referentenentwurf des Bundesjustizministeriums: So umfasst der potentielle Täterkreis dort jeden Angehörigen eines Heilberufes, der für die Berufsausübung oder die Führung der Berufsbezeichnung eine staatlich geregelte Ausbildung erfordert, also auch die nicht-ärztlichen Heilberufe. Nicht erfasst werden – von keinem der Entwürfe – Berufe, die zwar über keine staatlich geregelte Ausbildung verfügen, jedoch zu ihrer Ausbildung eine staatliche Erlaubnis benötigen. Infolgedessen fallen die Heilpraktiker nicht unter den potentiellen Täterkreis. Darüber hinaus sieht der Entwurf des Bundesjustizministeriums vor, die Strafverfolgung in aller Regel von der Stellung eines Strafantrages abhängig zu machen. Zur Antragstellung sollen neben anderen auch gesetzliche und private Kranken- und Pflegekassen befugt sein. In Ausnahmefällen, bei Vorliegen eines besonderen öffentlichen Interesses, sollen die Strafverfolgungsbehörden von Amts wegen befugt sein, Ermittlungen einzuleiten. Demgegenüber gestaltet der bayerische Entwurf den neuen Straftatbestand als sog. Offizialdelikt aus, d. h. unabhängig von einem entsprechenden Strafantrag können und müssen die Behörden bei Bekanntwerden entsprechender Verdachtsmomente die Ermittlungen einleiten. Des Weiteren fällt auf, dass der Gesetzgeber hier einen Straftatbestand zur Bekämpfung der Korruption im Gesundheitswesen an einer Stelle im Strafgesetzbuch verortet, an der eigentlich der ungehinderte Wettbewerb in freien Märkten geschützt werden soll. So ist geschütztes Rechtsgut der Vorschriften in § 298 ff. StGB bislang der freie Wettbewerb, d. h. der Schutz des freien Marktes vor unlauteren Einflüssen. Demgegenüber sollen die vorliegenden Entwürfe dem

Schutz des Patienten bezüglich der Unabhängigkeit medizinischer Entscheidungen sowie dem Vertrauen der Allgemeinheit in die Integrität der Ärzte dienen. Dieser Transfer einer auf freie Märkte zugeschnittenen Regelung auf den vom Gesetzgeber hoch durchregulierten Gesundheitsmarkt ignoriert dessen Besonderheiten und folgt daher bereits konzeptionell falschen Prämissen. Bei dieser Kritik handelt es sich keineswegs um eine abgehobene, realitätsferne juristische Diskussion. Vielmehr hat dies konkrete, praktische Auswirkungen. So ist maßgebliches Angrenzungskriterium und Tatbestandsmerkmal ob ein Verhalten als strafrechtsrelevant oder nicht einzustufen ist, die sog. Unlauterkeitsvereinbarung. In freien Märkten ist die Messlatte dafür, ob ein wettbewerbsrelevantes Verhalten als unlauter einzustufen ist oder nicht, relativ hoch angesiedelt. Anders im Gesundheitsmarkt: Dort werden Verhaltensweisen von Leistungserbringern relativ schnell als unlauter, weil nicht alleine am Heilauftrag orientiert, eingestuft (OLG Düsseldorf GesR 2009, 605-609). Gleichzeitig wird durch diese Unbestimmtheit in der Formulierung gegen das in Art. 103 GG festgelegte, sog. Bestimmtheitsgebot verstoßen. So ist unklar, ab wann eine Ausgestaltung von Kooperationen nicht mehr als „lauter“, sondern als „unlauter“ im Sinne des neuen § 299a StGB einzustufen ist. m

Die unreflektierte Übernahme überkommener Tatbestandsmerkmale aus § 299 StGB lässt die Besonderheiten des Gesundheitsmarktes unberücksichtigt und birgt damit die erhebliche Gefahr, dass sich ein derartiger neuer § 299a StGB als starke Kooperationsbremse auswirken wird, gerade auch bei vom Gesetzgeber gewünschten Kooperationen. Bei Verabschiedung eines derartig abgefassten Straftatbestandes würde dies dann erst in den Folgejahren durch die Rechtsprechung geklärt werden müssen, mit sämtlichen Konsequenzen und Belastungen, die dies für die von den jeweiligen Verfahren betroffenen Leistungserbringer mit sich bringen würde.

Andrea Mangold Rechtsanwältin Fachanwältin für Medizinrecht Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel . Hohmann . Mangold & Partner Nymphenburger Str. 14 80335 München

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Kompakt

Korruptionstatbestand im Gesundheitswesen in das Strafgesetzbuch eingeführt werden solle.

20 Rheumatoide Arthritis

Schwere RA mit höherer Mortalität assoziiert Wichtige neue Erkenntnisse zur mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) verknüpften Sterblichkeit ergeben sich aus dem deutschen Biologika-Register RABBIT. Nach den jüngsten Daten von Joachim Listing, Berlin, und Kollegen, führt eine schwere, nur unzureichend kontrollierte RA zu einer deutlichen Erhöhung des Mortalitätsrisikos, während mit einer durch eine konsequente Therapie erreichten niedrigen Krankheitsaktivität dieses Risiko erheblich vermindert ist.

Im prospektiven RABBIT-Register werden RA-Patienten mit neuer DMARD- bzw. Biologika-Therapie nach Absetzen eines ersten DMARDs beobachtet. Zwischen dem 1. Mai 2001 und dem 30. Juni 2011 wurden 8.908 Teilnehmer (mittleres Alter 55,8 Jahre) eingeschlossen. Das durchschnittliche Follow-up betrug 3,5 Jahre, jedoch konnten zahlreiche RA-Patienten auch über fünf und bis zu acht Jahre nachverfolgt werden. Über einen Beobachtungszeitraum von 31.378 Patientenjahren verstarben 463 RA-Patienten. Bei jenen DAS28

Todesfälle

SMR (95% CI)

verlorene Lebensjahre (95% CI)

<3,2

0,86 (0,58-1,24)

-1,5 (-3,0-0,0)

3,2-4,1

0,94 (0,72-1,22)

0,0 (-1,4-1,4)

>4,1-5,1

1,35 (1,09-1,67)

3,0 (1,1-4,9)

>5,1

132

3,33 (2,79-3,95)

10,3 (8,9-11,6)

Gesamt

309

1,53 (1,37-1,71)

2,7 (2,0-3,4)

Abb. 1: Höhere RA-Krankheitsaktivität korreliert signifikant mit schlechterem Überleben (hier gezeigt für Frauen) Medikamente

Hazard ratio

95% CI

Methotrexat

Ref.

Andere synthetische DMARDs

1,14

0,86-1,51

0,36

TNFa-Inhibitoren

0,64

0,50-0,81

0,0007

Rituximab

0,57

0,39-0,84

0,0062

Andere Biologika

0,64

0,42-0,99

0,043

mit persistierender, hoch aktiver RA waren die Mortalitätsraten gegenüber solchen mit niedriger Krankheitsaktivität um das 2-fache erhöht. Die adjustierte Hazard ratio (HR) für Mortalität bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, hier definiert als DAS28 >5,1, betrug 2,43 (95% CI 1,64-3,61; p=0,0001) verglichen mit Patienten mit einem DAS28 <3,2. Die standardisierte Mortalitätsratio (SMR) für RA-Patienten mit einem DAS >5,1 im Vergleich zur deutschen Allgemeinbevölkerung belief sich sowohl für Männer als auch Frauen auf 3,33 (95% CI 2,79-3,95).

Biologika zeigen „on top“ von MTX positive Effekte Frauen mit der höchsten RA-Krankheitsaktivität verloren im Vergleich zu jenen aus der Allgemeinbevölkerung 10,3 Lebensjahre (95% CI 8,9-11,6) (Abb. 1), bei Männern derselben Kategorie waren es 10,7 Lebensjahre (95% CI 8,9-12,6). Die Assoziation zwischen hoher Krankheitsaktivität und hohem Mortalitätsrisiko blieb auch nach Adjustierung auf eine Therapie mit Glukokortikoiden und die mit dem DAS28 korrelierende Funktionskapazität signifikant. Die Behandlung mit Glukokortikoiden in einer Dosis >5 mg/Tag war signifikant und dosisabhängig mit einem höheren Sterblichkeitsrisiko assoziiert.

p-Wert

Abb. 2: Biologika sind über die MTX-Effekte hinaus mit signifikant niedrigerer Mortalität assoziiert Rheuma Management · März/Apr. 2015

Im Gegensatz dazu führt eine Therapie mit TNFαInhibitoren in den letzten sechs Monaten (HR 0,64), Rituximab in den letzten zwölf Monaten (HR 0,57) und anderen Biologika in den letzten sechs Monaten (HR 0,64) im Vergleich zu Methotrexat (MTX) alleine oder kombiniert mit anderen DMARDs zu einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos (Abb. 2). Selbst bei Anlegen eines konservativen „jemals exponiert“-Ansatzes zeigte sich eine signifikant niedrigere Mortalität mit TNFα-Hemmern oder Rituximab gegenüber MTX (adj. HR 0,77; 95% CI 0,60-0,97). Das Absetzen einer solchen Therapie trotz aktiven RA für mehr als sechs Monate war entsprechend mit ei-

nem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden (adj. HR 2,08; 95% CI 1,59-2,72). Auch in einer sekundären Analyse war kein Anstieg des Sterblichkeitsrisikos bei Patienten zu sehen, die jemals mit TNFαInhibitoren oder Rituximab behandelt worden waren (adj. HR 0,85; 95% CI 0,67-1,08). Auch wenn die Ergebnisse aus RABBIT mit einem relativ höheren Anteil schwer erkrankter RA-Patienten und ohne Kontrollgruppe „gut laufender“ MTX-Patienten nicht generalisiert werden können, sind die Daten gerade deswegen so interessant, da erstmals der Einfluss der Krankheitsaktivität auf die RA-assoziierte Mortalität separiert von Glukokortikoid-Effekten ermittelt wurde. m

Die hohe klinische Relevanz der RABBIT-Befunde zur Mortalität wird durch die doch sehr eindrucksvollen Zahlen verlorener Lebensjahre ausgedrückt – letztlich wird die Sterblichkeit bei RA noch immer unterschätzt. Umso mehr sollte im Sinne der Patienten noch stärker eine umfassende Krankheitskontrolle bzw. Remission angestrebt und hierzu auch häufiger zusätzlich Biologika eingesetzt werden, die gegenüber konventionellen DMARDs wie MTX auch stärkere Effekte zur Senkung des entzündungsbedingt hohen kardiovaskulären Risikos erwarten lassen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(2): 415-421

Mortalität rückläufig, aber weiter erhöht Nach den Daten kanadischer Experten um Jesscia Widdifield, Toronto, sind die mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten Sterblichkeitsraten zwischen Mitte der 1990er-Jahre und 2010 zwar deutlich zurückgegangen, bewegen sich aber zumindest in der kanadischen Provinz Ontario weiterhin um ca. 40-50 % über dem allgemeinen Niveau der Bevölkerung. Überdies zeigte sich im zeitlichen Verlauf keine signifikante Abnahme dieser Überschussmortalität, womit die Sterblichkeitslücke zwischen RA-Patienten und der Allgemeinbevölkerung im Wesentlichen unverändert blieb.

Für die retrospektive populationsbasierte Studie wurde auf Daten des Ontario Health Insurance Plan (OHIP) und der Allgemeinbevölkerung Ontarios zurückgegriffen. Im Verlauf der Studie stieg die Anzahl der in Ontario registrierten RA-Patienten von 46.961 auf 97.499 an. Erwartungsgemäß stieg die Mortalität mit und ohne RA mit dem Alter an. In den beiden letzten Jahren des Surveys betrug die RA-Mortalitätsrate pro 1.000 Patienten bei den 55-64-Jährigen 9,8 im Vergleich zu 6,0 in der restlichen Bevölkerung dieser Altersstufe. Hieraus resultiert eine Überschussmortalität von 3,8 pro 1.000 bei Patienten mit RA. Eine ähnliche Lücke wurde über alle Altersgruppen hinweg gesehen, also auch bei jüngeren RA-Patienten. Zwischen 1996 und 2009 bewegte sich die unbereinigte Mortalitätsrate zwischen 31,0 und 25,9 Todesfällen pro 1.000 RA-Patienten, während diese in der Allgemeinbevölkerung zwischen 8,6 und 7,3 Todesfälle pro 1.000 Personen betrug. Bei Betrachtung der Alters- und Geschlechts-adjustierten Mortalitätsraten lag diese bei 13,0 bzw. 9,2 Todesfällen pro 1.000 RAPatienten in 1996 respektive 2009. Jeweils deutlich niedriger war diese Rate in den Jahren 1996 und 2009 in der Allgemeinbevölkerung mit 8,7 bzw. 6,0 Fällen pro 1.000 Personen.

Daraus ergibt sich eine über die Zeit leicht abnehmende standardisierte Mortalitätsratio (SMR) bei den RA-Patienten, die zwischen 1996-1997 1,51 und von 2008-2009 noch 1,41 betrug. Im Endeffekt ließ sich jedoch in Relation zur Allgemeinbevölkerung keine signifikante Änderung der Mortalitätsraten-Ratio (MRR) nachweisen, sodass bei RA-Patienten von einer letztlich unverändert großen Sterblichkeitslücke zur Normalbevölkerung auszugehen ist. Trotz des Rückgangs der RA-Mortalität blieb es bei drei zusätzlichen Todesfällen pro 1.000 Patienten, was sich bei 11 Millionen Einwohnern Ontarios auf 34.000 infolge RA „verkürzte Leben“ summiert. Die kanadischen Daten verdeutlichen, dass in der Versorgung der RA-Patienten noch viel Raum für Verbesserungen bleibt und das Thema erhöhte Mortalität noch keineswegs zu den Akten gelegt werden kann. Jedoch spekulieren die Autoren, dass sich die weiterhin klaffende Sterblichkeitslücke mit der zunehmenden Etablierung eine besseren Frühdiagnostik, einer intensivierten Ersttherapie mit DMARDs und einem breiteren Einsatz von Biologika in den kommenden Jahren Schritt für Schritt verkleinern könnte. m Quelle: Arthritis Care Res 2015; doi: 10.1002/acr.22553

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Kompakt

22 Rheumatoide Arthritis

Neue Studiendaten zum therapeutischen Fenster Bei rheumatoider Arthritis (RA) lässt sich durch eine rasche, konsequente Therapie im „window of opportunity“ die Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende klinische, teils sogar medikamentenfreie Remission, erheblich steigern. Zumeist assoziiert man mit dieser Phase die ersten drei Monate nach Symptombeginn. Wann sich dieses optimale Zeitfenster tatsächlich schließt, wurde jetzt erstmals genauer von Dr. Jessica A.B. van Nies, Leiden (Niederlande), und Kollegen evaluiert, indem die Symptomdauer zu Therapiebeginn mit einer anhaltenden DMARD-freien Remission korreliert wurde.

Insgesamt 157 der 738 RA-Patienten (11,5 %) der Leiden EAC-Kohorte und 29 von 533 Teilnehmern (5,4 %) aus der ESPOIR-Kohorte erreichten während des 5-jährigen Follow-up eine fortgesetzte DMARDfreie Remission. In beiden Kohorten erwies sich die Beziehung zwischen Symptomdauer zu Therapiebeginn und DMARD-freier Remission als nicht linear. Die

Symptomdauer, ab der sich die Chance für eine anhaltende DMARD-freie Remission verringerte, betrug 14,9 Wochen (95% CI 12,3-16,0; area under curve (AUC) 0,61) in der EAC-Kohorte und 19,1 Wochen (95% CI 12,3-28,0; AUC 0,59) in der ESPOIR-Kohorte. Bei ACPA-positiven Patienten verringerte sich die Wahrscheinlichkeit für eine Remission nach 11,4 Wochen (95% CI 7,7-79,0; AUC 0,56), bei ACPA-negativer RA war dies nach 15,0 Wochen (95% CI 9,7-48,7; AUC 0,56) der Fall. m

Im Ergebnis ist damit die Assoziation zwischen der Dauer der Symptomatik bei Einleitung der Therapie und der späteren Wahrscheinlichkeit einer andauernden Remission nicht linear. Den aktuellen Daten zufolge scheint es, dass sich das „window of opportunity” ungefähr 13-19 Wochen nach Beginn der Symptomatik zu schließen beginnt.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(5): 806-812

Frühe, aggressive Therapie setzt sich durch Dass sich in der Dekade von 2000 bis 2010 durch eine frühere Diagnosestellung und intensivere Therapie die Versorgungssituation von Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) deutlich gebessert hat, wiesen erneut norwegische Rheumatologen um Anna-Birgitte Aga, Oslo, anhand von Daten des nationalen NOR-DMARDRegisters nach. Sowohl die Krankheitsaktivität zu Therapiebeginn als auch das Ansprechen auf die Behandlung zeigten sich über die Zeit deutlich verbessert.

In die Analyse wurden 2.573 RA-Patienten eingeschlossen, von denen 1.866 zunächst eine Methotrexat (MTX)-Monotherapie (mittleres Alter 56 Jahre, 62 % RF+, Symptomdauer 0,2 Jahre) und 707 eine Kombination aus MTX und TNFα-Inihibitor erhielten (mittleres Alter 52,1 Jahre, 75 % RF+, Symptomdauer 5,7 Jahre). Im Verlauf kamen hierbei in Relation zu InRheuma Management · März/Apr. 2015

fliximab immer öfter Adalimumab und Etanercept als Anti-TNF-Therapie zum Einsatz. Zwischen 2000 und 2010 nahm im Schnitt der mittlere DAS28 zu Therapiebeginn signifikant von 5,17 auf 4,57 (MTX-Gruppe) bzw. von 5,88 auf 4,65 (MTX/Anti-TNF-Gruppe) ab, ähnlich verhielt es sich mit anderen

Kompakt

Für die Auswertung der RA-Patienten herangezogen wurden mit konventionellen DMARDs behandelte RAPatienten (definiert gemäß den ACR-Kriterien 1987 oder 2010) aus der niederländischen Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) und der französischen ESPOIR-Früharthritis-Kohorte aus Nîmes. In beiden Kohorten wurde nach Angabe der Patienten der Symptombeginn erfasst. Das Outcome einer anhaltenden DMARD-freien Remission war definiert als keine klinische Arthritis nach dem Absetzen von DMARDs über ein 5-jähriges Follow-up und wurde mit der Symptomdauer vor Beginn der Therapie (median 18,7 und 21,3 Wochen in EAC bzw. ESPOIR) ins Verhältnis gesetzt. In der EAC- respektive ESPOIR-Kohorte wurde zu 76,3 bzw. 67,0 % zunächst die RA-Therapie mit Methotrexat begonnen, die verbleidenden Patienten erhielten initial meist Sulfasalazin oder Hydroxychloroquin.

23 Parametern der Krankheitsaktivität und Inflammation (SDAI, CDAI, MHAQ, 28-SJC, CRP und BSG). Die mediane Zeit zwischen der RA-Diagnose und Beginn einer MTX-Monotherapie verkürzte sich signifikant von 10 Monaten auf 10 Tage, jene bis zur Gabe des ersten TNFα-Inhibitors von 8,0 auf 3,8 Jahre. Sowohl in der Mono- als auch Kombinationstherapie-Gruppe wurde ein signifikanter Anstieg der MTX-Dosis von 12,1 auf 15,7 bzw. von 9,7 auf 16,3 mg/Woche verzeichnet (je p<0,001). Im zeitlichen Verlauf wurde zu Beginn bei mehr Patienten Prednisolon eingesetzt, dieses nach sechs Monaten aber auch häufiger wieder ausgeschlichen bzw. ganz abgesetzt. Zu Monat 6 zeigte sich ein signifikanter Anstieg der DAS28-Remissionsraten von 17,8 auf 37,6 % in der MTX-Gruppe bzw. von 16,9 auf 46,3 % in der MTX/Anti-TNF-Gruppe (je p<0,001). Ähnliche Verbesserungen über die Zeit wurden auch bei Anlegen einer SDAI-, CDAI- und ACR/EULAR-Boolean-Remission ermittelt. Die Daten beispielsweise aus dem dänischen DANBIO-, britischen BSRBR- oder deutschen RABBIT-Register widerspiegelnd, zeigte sich auch im norwegischen NOR-DMARD-Register eine im Verlauf der letzten Dekade zunehmende Abnahme der initialen

Krankheitsaktivität infolge früherer Diagnosestellung der RA und ebenso das signifikant häufigere Erreichen einer Remission durch eine frühere, intensivierte DMARD-Therapie und den ansteigenden Einsatz von Biologika. m Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(2): 381-388

Früher BMD-Verlust prädiktiv für radiologische Progression Im Rahmen der IMPROVED-Studie widmeten sich niederländische Rheumatologen um Kirsten V. C. Wevers-de Boer, Leiden, der Frage, ob und inwieweit bei Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) oder undifferenzierter Arthritis (UA) ein Verlust der Knochendichte (BMD) am Metacarpalgelenk (MCP) nach vier Monaten prädiktiv für die radiologische Progression nach 1-jähriger antirheumatischer Therapie ist.

Von den 428 Patienten mit vorliegenden Ergebnissen aus der DXA-BMD und erhobenem SvdH-Score zeigten 28 (7 %) eine radiologische Progression in Monat 12. Unabhängige Prädiktoren für eine radiologische Progression waren das Vorliegen von Erosionen zu Baseline (Odds ratio, OR 6,5) und ein früher BMDVerlust am MCP (OR 1,5). Bei jenen 366 Patienten

(86 %) ohne Erosionen zu Studienbeginn erwies sich ein früher BMD-Verlust am MCP nach vier Monaten als einziger unabhängiger Prädiktor für eine radiologische Progression nach einem Jahr (OR 2,0). m

Die Autoren empfehlen bei Patienten mit früher RA oder UA und keinen Erosionen zu Therapiebeginn einen frühen Verlust der MCP-Knochendichte im DXA als unabhängigen Prädiktor für eine spätere radiologische Progression zu werten und bei dieser Konstellation nach vier Monaten eine aggressivere Behandlungsstrategie in Betracht zu ziehen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(2): 341-346

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Kompakt

In der klinischen IMPROVED-Studie wurden 610 Patienten mit früher RA (ACR/EULAR-Kriterien 2010) oder UA erfasst und im ersten Jahr alle vier Monate einer DXA-Untersuchung unterzogen, um gezielt die BMD am MCP zu bestimmen. Die Teilnehmer erhielten eine Remissions-gesteuerte Therapie, ausgerichtet am Erreichen eines DAS28 <1,6. Als weitere Variable wurde die radiologische Progression mit dem Sharp/van der Heijde (SvdH)-Score ermittelt, mit einem Cut-off-Wert von ≥0,5 Punkten nach zwölf Monaten.

24 Rheumatoide Arthritis

Bei refraktärer RA offenbar Vorteile für IL-6-Inhibition Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und ungenügendem Ansprechen auf eine vorherige konventionelle DMARD-Therapie oder einer Kombinationstherapie mit DMARD und Biologikum und erforderlicher Eskalation auf ein oder Wechsel des Biologikum stellt sich die Frage, welches Biologikum in der jeweiligen Situation präferentiell zum Einsatz kommen sollte. Gleichrangig für die biologische First-line-Behandlung empfohlen werden sowohl in der EULAR- als auch DGRh-Leitlinie TNFα-Inhibitoren, Tocilizumab und Abatacept. Deutsche Rheumatologen um Marina Backhaus, Berlin, verglichen nun in eine retrospektiven Analyse die Effektivität von Tocilizumab und TNFα-Hemmern nach Versagen einer DMARD- und/oder Anti-TNF-Therapie in der ärztlichen Routine.

Nach TNF-Versagen gute Praxisdaten für Tocilizumab Im Vergleich zu Patienten mit Neueinstellung auf einen TNFα-Inhibitor wiesen jene, die auf Tocilizumab gesetzt wurden, eine schwerere RA mit längerer Krankheitsdauer auf. Nach drei Monaten erreichten eine Remission (DAS28 ESR <2,6) signifikant mehr RA-Patienten der TCZ- im Vergleich zu den korrespondierenden TNF-I-Gruppen (DMARD-IR, TCZ 44,0 % vs. TNF-I 29,6 %; Monotherapie, TCZ 37,2 % vs. TNF-I 30,2 %; TNF-IR, TCZ 41,3 % vs. TNF-I 19,2 %; p<0,001 für alle Vergleiche). In eine Remission gelangten in diesem Praxissetting 41 % der TocilizumabPatienten, unter den TNFα-Inhibitoren waren dies 23 % (Infliximab), 26 % (Adalimumab und Certolizumab) und 27 % (Etanercept und Golimumab). Signifikant mehr Patienten erreichten unter Tocilizumab Rheuma Management · März/Apr. 2015

auch eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) nach 12 Wochen, so beim Vergleich der DMARD-IR TCZ- und DMARD-IR TNF-I-Gruppe mit 64 vs. 50 %, der TCZ mono- und TNF-I mono-Gruppe mit 51 vs. 45 % und vor allem der TNF-I-IR TCZ- mit der TNF-I-IR TNF-I-Gruppe mit 60 vs. 36 % (p<0,01 für alle). Ein ähnliches Bild zeige sich bei einem moderaten bis guten EULAR-Ansprechen und Patient-reported Outcomes (PROs) wie z. B. der Morgensteifigkeit, im PtGA und Schmerz. Besonders groß waren die Vorteile zugunsten des IL-6-Inhibitors gegenüber TNFαHemmern jeweils bei Patienten, die zuvor unzureichend auf einen ersten TNFα-Inhibitor angesprochen hatten. Keine klaren Unterschiede zeigten sich für das Auftreten unerwünschter Ereignisse, die unter Tocilizumab mit 4,8 vs. 3,2 % etwas häufiger waren. m

Im deutschen Praxisalltag erreichten nach einem DMARD- und/oder Anti-TNF-Versagen mehr RA-Patienten unter Tocilizumab (als Monotherapie oder mit DMARD) trotz initial höherer Krankheitsaktivität nach drei Monaten eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität als unter einer Anti-TNF-Therapie. Besonders ausgeprägt waren die Vorteile bei schwerer RA mit vorherigem Anti-TNF-Versagen. Auch wenn bereits die ADACTA-Studie (für die Monotherapie) einen Vorteil für Tocilizumab vs. Adalimumab gezeigt hatte, gilt es dennoch generalisierende Rückschlüsse zu vermeiden und das retrospektive Design dieser Analyse zu berücksichtigen.

Quelle: Clin Rheumatol 2015; 34(4): 673-681

Kompakt

In der Post-hoc-Analyse (Januar 2010 – Dezember 2011) zum Vergleich der Effektivität von Tocilizumab (TCZ) und TNFα-Inhibitoren (TNF-I), entweder in Form einer Monotherapie oder kombiniert mit DMARDs, wurden 1.603 Patienten aus 70 deutschen RheumaZentren erfasst, die zuvor ungenügend auf konventionelle DMARDs wie Methotrexat (MTX) und/oder TNFα-Hemmer angesprochen hatten (inadequate response, IR) und nachfolgend auf den IL-6-Inhibitor Tocilizumab oder einen (z. T. zweiten) TNFα-Blocker eingestellt wurden. Die Patienten wurden gemäß ihrer Vorbehandlung und eingeleiteten Therapieform in sechs Gruppen eingeteilt: DMARD-IR-Patienten, die 1) neu auf TCZ + DMARD eingestellt wurden (DMARD-IR TCZ) oder 2) auf TNF-I + DMARD (DMARD-IR TNF-I), DMARD-IR- und/oder TNFI-IR-Patienten mit 3) begonnener TCZ-Monotherapie (TCZ mono) oder 4) TNF-IMonotherapie (TNF-I mono), und TNF-I-IR-Patienten mit neuer Therapie mit 5) TCZ + DMARD (TNF-I-IR TCZ) oder 6) TNF-I + DMARD (TNF-I-IR TNF-I).

25 Rheumatoide Arthritis

IL-20-Inhibition als neue Therapieoption? Auch Interleukin-20 (IL-20) spielt eine Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA), wurde aber als möglicher therapeutischer Angriffspunkt bislang nur wenig untersucht. Eine internationale Studiengruppe um Ladislav Šenolt, Prag (Tschechien), evaluierte in einer randomisierten Phase-IIa-Studie die Effektivität und Sicherheit von NNC0109-0012, einem selektiven rekombinanten humanen monoklonalen Anti-IL-20-Antikörper, bei Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX).

Insgesamt wurden 77 Patienten in die doppelblinde, 12-wöchige Phase-IIa-Studie mit 13-wöchiger Nachbeobachtung eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 auf NNC0109-0012 (3 mg/kg/Woche s.c.) oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt, der Rückgang des DAS28CRP von Studienbeginn bis Woche 12, wurde unter NNC0109-0012 gegenüber Placebo signifikant erreicht (Differenz -0,88; p=0,02), wobei eine signifikante Besserung bereits ab Woche 1 erkennbar war. Ein im Vergleich deutlich besseres Ansprechen zeigte sich bei seropositiven RA-Patienten mit einer Differenz von -1,66 (p<0,004), das auch über das Follow-up von 13 Wochen bestehen blieb. Ein signifikanter höherer Anteil seropositiver Patienten erreichte zudem unter NNC0109-0012 versus Placebo ein ACR20/50/70Ansprechen (59 vs. 21 %, 48 vs. 14 % bzw. 35 vs. 0 %) und größere Funktionsverbesserungen im HAQ-

DI-Score (p=0,047). Keine relevant positiven Effekte zeigten sich hingegen bei seronegativen RA-Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter dem Anti-IL-20-Antikörper waren Hautreaktionen an der Einstichstelle und Infektionen (i.e. Herpes, Nasopharyngitis, respiratorisch und Harntrakt). Jedoch wurden unter NNC0109-0012 weder schwere Infektionen noch Therapieabbrüche verzeichnet. Bei insgesamt guter Sicherheit und Verträglichkeit zeigte sich der Anti-IL-20-Antikörper NNC0109-0012 als rasch effektive Therapieoption bei seropositiven RA-Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf MTX. Eine weitere Evaluation des neuartigen Biologikums erscheint nach Auffassung der Studiengruppe somit durchaus gerechtfertigt. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/art.39083

Aktuelle Phase-III-Studie zu IL-6-Antikörper Die Effektivität und Sicherheit des IL-6-Rezeptorblockers Sarilumab bei Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) wurde von einer internationalen Studiengruppe um Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), in der Phase-III-Studie SARIL-RA-MOBILITY geprüft.

Die Studienteilnehmer mit mäßiger bis schwerer RA trotz MTX-Therapie wurden 1:1:1 auf alle zwei Wochen s.c. Sarilumab 150 mg, 200 mg oder Placebo (jeweils plus MTX) für 52 Wochen randomisiert. In allen drei ko-primären Endpunkten zeigten sich Sarilumab 150 und 200 mg signifikant Placebo überlegen: im ACR20-Ansprechen in Woche 24 (58,0 bzw. 66,4 vs. 33,4 %; p<0,0001), HAQ-DI in Woche 16 (-0,53 bzw. -0,55 vs. -0,29; p<0,0001) und mTSS in Woche 52 (0,90 bzw. 0,25 vs. 2,78; p<0,0001). Häufigste unerwünschte Ereignisse waren Infektionen, die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 2,6 bzw. 4,0 vs. 2,3 % unter Placebo. Ein ALT-Anstieg auf das >3-fache des oberen Normwerts zeigte sich in 9,5 bzw. 8,0 vs. 2,1 % der Patienten und führte in 24 Fällen zur Unterbrechung der Therapie. Ein erhöhtes Gesamt-Cho-

lesterin wurde bei 36,8 bzw. 43,0 und 18,3 % unter Sarilumab 150 mg, 200 mg und Placebo beobachtet. Eine moderate bzw. schwere Neutropenie trat unter Sarilumab 150 und 200 mg bei 5,1 und 7,8 % bzw. 0,9 und 0,7 % der Patienten auf. Bei mit Sarilumab plus MTX behandelten RA-Patienten zeigten beide Dosierungen bei guter Verträglichkeit eine anhaltende klinische Effektivität in puncto Symptomatik, Funktion und radiologisches Outcome. Die mit Sarilumab assoziierten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit dem üblichen Sicherheitsprofil der IL-6-Signalhemmung. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/art.39093

Rheuma Management · März/Apr. 2015

26 Rheumatoide Arthritis

Therapieabbau bei stabiler Remission ein realistisches Ziel Aufgrund des sich stetig verbessernden Therapiemanagements mit raschem Beginn einer konventionellen DMARD-Therapie und nachfolgender Eskalation auf Biologika können immer mehr Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in Remission gebracht werden. Daher stellt sich heute immer öfter die Frage nach einer Therapiedeeskalation bei fortgesetzter Remission. Noch sind die Daten hierzu limitiert, unter ökonomischen und Sicherheitsaspekten jedoch hochrelevant. In der von deutschen Rheumatologen um Georg Schett, Erlangen, initiierten Real-life-Studie RETRO wurden jetzt Strategien einer Therapiereduktion bei Patienten in stabiler, anhaltender Remission verglichen und nach Prädiktoren für erneute RA-Krankheitsschübe gefahndet.

Bislang konnten 101 von geplanten 318 Patienten (61,4 % Frauen, mittleres Alter 57 Jahre, Krankheitsdauer 5 Jahre, DAS28 1,91, DAS28-Remission für 12 Monate, je ca. 60 % ACPA+ bzw. RF+; 40,6 % Biologikum, 82,2 % MTX, 9,9 % andere DMARDs) für den primären Endpunkt einer stabilen Remission über 12 Monate ausgewertet werden. Von den Patienten befanden sich nach 12 Monaten 66,3 % weiterhin in Remission. In Arm 2 mit halbierter Dosis (38,9 %) und Arm 3 mit komplettem Absetzen (51,9 %) wurde im Vergleich zum Kontrollarm (15,8 %) eine signifikant höhere Rückfallrate beobachtet (p=0,007). Zwischen Arm 2 und 3 war jedoch kein signifikanter Unterschied auszumachen (p=0,443). Zu einem schweren Rezidiv (DAS28 >3,2) in Arm 2 und 3 kam es zudem nur bei 16,7 bzw. 14,8 % der Patienten. In einer multivariaten logistischen Regressionsanalyse erwiesen sich in der RETRO-Studie lediglich ACPA-PoRheuma Management · März/Apr. 2015

sitivität (Odds ratio, OR 5,23; p=0,038), eine 50 %ige Dosisreduktion (OR 5,74; p=0,012) und das völlige Absetzen der Therapie (OR 8,78; p=0,003) als signifikante Prädiktoren für subsequente Krankheitsschübe. Weibliches Geschlecht war hingegen nicht signifikant mit einem solchen Rückfall assoziiert (p=0,089), ebenso nicht das Alter, die Krankheitsdauer oder der Einsatz von Biologika. m

In der Praxisstudie RETRO zu Strategien einer Therapiedeeskalation bei RA-Patienten in anhaltender, stabiler Remission war eine Dosisreduktion bis hin zum kompletten Absetzen von DMARDs zumindest bei einem Teil der Patienten unter Erhalt der Remission möglich. Überraschenderweise war nur ACPA-Positivität signifikant prädiktiv für das Gelingen der Therapiereduktion. Da ca. 50 % der Patienten mit 50%iger Dosisreduktion nach 12 Monaten noch in Remission waren, scheint gerade dieses Vorgehen gut praktikabel zu sein.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206439

Kompakt

In die multizentrische, randomisierte, kontrollierte, prospektive Phase-III-Parallelgruppen-Studie RETRO wurden die ACR/EULAR-Kriterien aus 2010 erfüllende RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer von ≥12 Monaten eingeschlossen, wenn sie in einer klinischen Remission (DAS28-ESR ≤2,6) unter stabiler DMARDTherapie für mehr als sechs Monate waren (77 % waren auch in einer ACR/EULAR Boolean-Remission). Patienten mit ≥1 konventionellen und/oder biologischen DMARD wurden auf drei Therapiearme randomisiert: In Arm 1 wurde die konventionelle bzw. biologische DMARD-Therapie in voller Dosis für 12 Monate weitergeführt, während in Arm 2 eine Dosisreduktion konventioneller und/oder biologischer DMARDs um 50 % für 12 Monate erfolgte und in Arm 3 die Dosis konventioneller und/oder biologischer DMARDs um 50 % für sechs Monate reduziert und nachfolgend für sechs Monate das DMARD ganz abgesetzt wurde. Bei einem Rückfall (DAS >2,6) wurde wieder die ursprüngliche Therapie gestartet.

27 Rheumatoide Arthritis

Bildgebung hilfreich bei geplantem Therapieabbau In einer aktuellen Studie untersuchten britische Rheumatologen um Christopher J. Edwards, Southampton, ob durch ein kombiniertes klinisches und Ultraschall-Assessment besser jene Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) charakterisiert werden können, bei denen in stabiler Remission eine anhaltende Dosisreduktion einer AntiTNF-Therapie möglich ist.

Gewählt wurde ein „real-world”-Ansatz, in dem Patienten mit zu Beginn etablierter, schwerer RA, die unter einer Anti-TNF-Therapie in spezialisierten Rheuma-Zentren mit Biologika-Erfahrung in Remission gelangten, daraufhin überprüft wurden, ob eine Dosisreduktion des TNFα-Inhibitors um ein Drittel machbar ist. Voraussetzung hierfür waren sowohl eine DAS28Remission <2,6 ohne die Einnahme oraler Kortikosteroide als auch keine Synovitis im Power Doppler-Ultraschall (PDUS=0) für mehr als sechs Monate.

eine niedrige Krankheitsaktivität auf (kombiniert: DAS28 <3,2, PDUS ≤1). Im Ergebnis identifizierte die Hinzunahme des PDUS zu einer rein klinischen Bewertung zusätzlich acht Patienten (von denen nur 25 % einen Krankheitsschub entwickelten) in DAS28-Remission mit einer subklinisch aktiven RA. Als signifikante Prädiktoren für ein Aufrechterhalten der Dosisreduktion erwiesen sich eine RF-Seronegativität (p=0,03) und ein niedrigerer DAS28 bei Erstverordnung des TNFαHemmers (p=0,038).

Zwischen Januar 2012 und Februar 2014 wurden insgesamt 70 Patienten einer Anti-TNF-Dosisreduktion unterzogen. Eine kombinierte DAS28- und PDUSRemission wurde bei 96 % der Patienten nach drei Monaten aufrechterhalten, bei 63 % nach sechs Monaten, bei 37 % nach neun Monaten und 34 % nach einem Follow-up von 18 Monaten. Beachtliche 88 % der Patienten wiesen auch nach sechs Monaten noch

Eine kombinierte klinische und PDUS-Bewertung identifiziert am besten RA-Patienten in Remission, die für eine Anti-TNF-Dosisreduktion infrage kommen und erhöht zugleich die Chance, subklinische Krankheitsschübe rechtzeitig zu erkennen. m

Quelle: Arthritis Care Res 2015; doi: 10.1002/acr.22552

Trotz Remission oft subklinische Entzündung US-amerikanische Rheumatologen um Veena Ranganath, Los Angeles, untersuchten in einer Subgruppe von Patienten mit früher seropositiver RA aus der randomisierten, kontrollierten TEAR-Studie die Effekte einer anhaltenden ACR/EULAR Boolean-Remission und anderer Remissionskriterien auf eine subklinische Inflammation im MRT.

Analysiert wurden 118 Patienten mit aktiver, früher RA (92 % seropositiv, initial mittleres Alter 51 Jahre, Krankheitsdauer 4,1 Monate, DAS28-BSG 5,8), die die über zwei Jahre laufende TEAR-Studie abgeschlossen hatten und bei denen ein kontrastverstärktes 1,5 TeslaMRT des am stärksten betroffenen Gelenks durchgeführt wurde. Die Gesamt-MRT-Scores (Tenosynovitis, Synovitis und Osteitis) waren niedriger bei jenen Patienten, die in eine klinische Remission gebracht wurden. Keine signifikanten Differenzen waren dabei hinsichtlich der verschiedenen Therapiearme (Triple-DMARDTherapie vs. Methotrexat plus Etanercept) auszumachen. Niedrigere MRT-Scores waren assoziiert mit einer längeren Dauer der CDAI-Remission (p=0,03). Zum Zeitpunkt des MRT hatten 89 Patienten an der Hand keine Schmerzen, Druckempfindlichkeit oder

Schwellung. Dennoch wurde bei allen 118 Patienten, also auch jenen in Boolean-Remission, nach zwei Jahren eine residuale Gelenkentzündung nachgewiesen. Die beste Assoziation zwischen Gesamt-MRT-Score und klinischer Remission zeigte sich bei früher RA für die ACR/EULAR Boolean- und CDAI-Kriterien. Selbst nach intensiver Therapie, mit der oft eine Remission erreicht wurde, konnten im MRT immer noch Hinweise auf eine unterschwellige Gelenkentzündung nachgewiesen werden. Ob diese für die Praxis wirklich relevant ist, bleibt aber fraglich. Dennoch plädieren die Autoren für eine eher vorsichtige Therapiedeeskalation auch in stabiler klinischer Remission. m Quelle: Arthritis Care Res 2015; doi: 10.1002/acr.22541

Rheuma Management · März/Apr. 2015

28 Gonarthrose

Neue Erkenntnisse aus großer Metaanalyse Bei Patienten mit Gonarthrose sind die Erfolgsaussichten auf eine gute Schmerzreduktion oder funktionelle Besserung mit allen derzeit verfügbaren oralen und intraartikulären (i.a.) medikamentösen Therapien eher als mäßig zu bezeichnen. Auch wenn sich valide Aussagen besser durch direkte randomisierte, kontrollierte Studien sichern lassen, sind die Ergebnisse einer von Raveendhara R. Bannuru, Boston (USA), und Kollegen angestrengten Netzwerk-Metaanalyse doch von Interesse. Zumindest bei der Schmerzreduktion scheint die i.a.Injektion mit Hyaluronsäure zu punkten.

„Placeboeffekt“ der Injektion (i.a. Placebo war deutlich besser orales Placebo) eine relevante Rolle spielen dürfte. Ein weiteres wichtiges Ergebnis: Ausgerechnet die häufig als am wenigsten effektiv eingestufte Hyaluronsäure – vermutlich weil sich die Reduktion chronischer Schmerzen erst langfristig abbilden lässt – schnitt klar am besten ab. Überraschend war, dass Celecoxib hinsichtlich seiner Effektstärke nur wenig besser als Paracetamol und diesem nicht überlegen war. Ein Grund hierfür könnte eine relativ niedrig angesetzte Dosierung sein, zumal Celecoxib seinerseits den nicht-selektiven NSAR bei der Schmerzlinderung nicht unterlegen war.

Funktionserhalt: Alle Therapien wenig wirksam Eingang in die Metaanalyse fanden 137 randomisierte, kontrollierte Studien mit 33.243 Gonarthrose-Patienten unter einer oralen Therapie mit Paracetamol, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Celecoxib oder Placebo sowie i.a.-Therapie mit Hyaluronsäure, Kortikosteroiden und Placebo. Erwartungsgemäß waren die Studien sehr heterogen mit einem im Schnitt stark variierenden Alter (zwischen 45 und 76 Jahre) und Frauenanteil zwischen 3 und 100 %. Auch die Qualität der einzelnen, oft kleinen Studien schwankte erheblich.

Schmerzreduktion: Vorteile für Hyaluronsäure In puncto Schmerzreduktion wurden 129 Studien in die Analyse einbezogen. Im Vergleich zu Placebo erwiesen sich alle oralen und i.a.-Therapien als zumindest moderat wirksam, wobei Paracetamol mit 0,18 die niedrigste und i.a. injizierte Hyaluronsäure mit 0,63 die höchste Effektstärke aufwies. An direkten Vergleichen zwischen der Effektivität einer oralen und i.a.-Therapie mangelt es, zumindest den Ergebnissen dieser Metaanalyse zufolge scheint durchweg die i.a.-Therapie zur Schmerzlinderung besser geeignet zu sein, wobei hier auch ein ausgeprägter Rheuma Management · März/Apr. 2015

Bezüglich dem Erhalt der Kniefunktion und Besserung der Steifheit schnitten Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen und Celecoxib relativ besser ab als Paracetamol und orales Placebo. Beim Funktionserhalt erwiesen sich i.a. Kortikosteroide nicht besser als orales Placebo, wobei auch mit anderen Therapien nur recht geringe Effektstärken von 0,15 bis 0,45 erzielt wurden. Intraartikulär injizierte Hyaluronsäure brachte – auf niedrigem Niveau – immerhin bessere Ergebnisse als i.a. Placebo, teilweise auch als i.a. Kortikosteroide. Im Hinblick auf Nebenwirkungen unterschieden sich die i.a.-Injektionstherapien nur unwesentlich und führten generell seltener zu einem Behandlungsabbruch als die oralen Medikationen. Häufigste unerwünschte Wirkungen bei den i.a.-Therapien waren transiente lokale Reaktionen. Bei den oralen Therapien führten NSAR zu mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen und einem Aussetzen der Behandlung als Placebo und Paracetamol. Letzteres wies dabei keine Unterschiede zu Celecoxib auf. Aufgrund dem mit 2-3 Monaten meist recht kurzen Follow-up war keine Aussage zu kardiovaskulären Ereignissen möglich. m Quelle: Ann Intern Med 2015; 162(1): 46-54

29 Gonarthrose

MOVES-Studie: Schmerzlinderung im Fokus Immer noch umstritten ist bei schmerzhafter Kniearthrose die Effektivität einer kombinierten Behandlung mit Chondroitinsulfat und Glucosaminhydrochlorid bei der Reduktion von Schmerzen. In der in Europa durchgeführten randomisierten, doppelblinden Nicht-Unterlegenheitsstudie MOVES erfolgte jetzt bei 606 GonarthrosePatienten mit starken Schmerzen ein Vergleich mit Celecoxib. Über die Ergebnisse berichtete eine internationale Studiengruppe um Marc C. Hochberg, Baltimore (USA).

Die Patienten waren über sechs Monate hinweg auf 400 mg Chondroitinsulfat (CS) plus 500 mg Glucosaminhydrochlorid (GH) 3x täglich oder 200 mg Celecoxib pro Tag randomisiert worden. Primärer Endpunkt war die Abnahme im WOMAC Schmerz-Score ab Baseline bis Monat 6, sekundäre Endpunkte die WOMAC-Domänen Funktion und Steifigkeit, VAS Schmerz, Gelenkschwellung/Effusion, der Gebrauch von Rescue-Medikation sowie die OMERACT-OARSIKriterien und die Lebensqualität im EuroQoL-5D. Die adjustierte durchschnittliche Reduktion im WOMAC Schmerz-Score betrug in Monat 6 -185,7 (-50,1 %) unter CS plus GH und -186,8 (-50,2 %) unter Celecoxib, die Nicht-Unterlegenheitsspanne von -40 erfüllend (p=0,92). Alle durchgeführten Sensitivitätsanalysen waren konsistent mit diesem Ergebnis. 79,7 bzw. 79,2 % der Patienten der Kombinations-

respektive Celecoxib-Gruppe erfüllten die OMERACTOARSI-Kriterien. Beide Gruppen erreichten eine Reduktion >50 % im Vorliegen von Gelenkschwellungen bzw. -effusionen. Bei einer vergleichbar niedrigen Rate unerwünschter Ereignisse wurden keine Unterschiede bei den anderen sekundären Endpunkten verzeichnet. In Anbetracht der mit Celecoxib vergleichbaren Reduktion von Schmerz, Steifigkeit, funktioneller Einschränkung und Gelenkschwellung/-effusion könnte die CS plus GH-Kombination gerade für Patienten mit schmerzhafter Gonarthrose und zugleich schlechter gastroinestinaler Verträglichkeit oder kardiovaskulären Risiken eine relativ gute und risikoarme Therapiealternative darstellen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi:10.1136/annrheumdis-2014-206792

Intraartikuläre Injektionen: Was hilft besser? Zur symptomatischen Verbesserung bei Gonarthrose wurden bereits diverse Studien zum Vergleich intraartikulärer Injektionen mit Hyaluronsäure und Kortikosteroiden durchgeführt, jedoch mit meist ungenügender Patientenzahl und nur kurzem Follow-up. Mexikanische Experten um Cesareo Angel Trueba Davalillo, Mexico City, strengten daher zur Evaluation der klinischen Effektivität beider Ansätze eine prospektive, randomisierte Parallelgruppenstudie mit 200 Patienten über zwölf Monate an.

Die Teilnehmer erhielten mit Arthrozentese vor jeder Injektion entweder i.a. Hyaluronsäure (5x 1 % in 2,5 ml) oder i.a. Betamethasondiproprionat (5 plus 2 mg in 1 ml), in den ersten beiden Monaten begleitet von einer Chondroitin/Glucosamin-Gabe. Beim primären Endpunkt der Verbesserung der Schmerzen (VAS) zeigte sich nach drei Monaten mit 66,3 vs. 48,5 % (p<0,0001) noch eine signifikant stärkere Schmerzreduktion unter der Steroidinjektion, während sich dieses Verhältnis im Verlauf des Follow-up umkehrte und nach 12 Monaten ein signifikanter Vorteil für die mit Hyaluronsäure behandelten Patienten erkennbar war (33,6 vs. 8,2 %; p<0,0001). Die funktionelle Verbesserung im WOMAC-Score war zu jedem Zeitpunkt besser mit der Hyaluronsäure-Injektion mit einem

signifikanten Vorteil nach 12 Monaten von 47,5 vs. 13,2 % (p<0,0001). Die Raten für eine minimale klinisch bedeutsame Verbesserung von Schmerz und Funktion nach 9 und 12 Monaten waren mit ≥80 % vs. ≤10 % signifikant höher unter i.a. Hyaluronsäure(p<0,0001). Im Ergebnis zeigten beide i.a.-Therapien zur Symptomkontrolle durchaus eine recht gute Effektivität, das Kortikosteroid eher kurzfristig, die Hyaluronsäure dagegen langfristig mit einer andauernden klinischen Besserung bei den meisten Patienten nach 12 Monaten. m Quelle: Open Access Rheum 2015; 7: 9-18

Rheuma Management · März/Apr. 2015

30 Bildgebende Diagnostik

Der besondere Fall: Arthritis mutilans Teleskopfinger und -zehen bei langjähriger Psoriasis-Arthritis (PsA) Anamnese: Ein 30-jähriger Patient berichtet bei Erstvorstellung 3/2014 über eine bereits im sechsten Lebensjahr diagnostizierte PsA. In den vergangenen vier Jahren Basistherapie mit Leflunomid mit 20 mg/Tag. Vor ca. sechs Jahren Beginn einer Basistherapie mit Methotrexat – diese Therapie wurde sieben Monate vor Erstvorstellung wegen Kinderwunsch beendet. Klinischer Befund: Gelenkstatus: Gelenkschwellung am Fingermittelgelenk D IV links sowie Fingerendgelenk D III links. Teleskopfinger D I beidseits und D V links. Ferner Teleskopzehen D II-V rechts und Fehlstellungen im Bereich beider Vorfüße. Eher derbe Schwellung im Bereich des rechten Kniegelenks. Psoriasiforme Hautveränderungen am Capitulum (diskret). Labor: Hb 12,2 g/dl, CRP 83,5 mg/l, BSG 96/h, RF- und ccP-Ak negativ, ANA 1:320, HLA-B27 negativ

Diagnose Arthritis mutilans bei langjähriger PsA Die Psoriasis-Arthritis ist eine der häufigsten entzündlichrheumatischen Erkrankungen. Bei bis zu 30 % aller Psoriatiker kommt es im Krankheitsverlauf zu einer entzündlichen Gelenkund/oder Wirbelsäulenmanifestation. Man unterscheidet mehrere verschiedene Befallsmuster. Besonders rasch fortschreitend und immer destruierend verlaufend ist die Arthritis mutilans. Es kommt hier zu einer progressiven Gelenkzerstörung, die zu vollständigem Gelenkfunktionsverlust verbunden mit Knochenverkürzung, Subluxations- und Luxationsstellungen sowie Ankylosen führt. Durch die krankheitsbedingte resorptive KnoRöntgen – Abb. 1: Hände bds. dv: Durch Arthritis chenzerstörung kommt es zu einer Verkürzung der Gliedmaße mutilans bedingte Verkürzung des Mittel- und End- (Abb. 1 und 2), die durch Zug auf die ursprüngliche Größe zurückgeführt werden kann (Teleskop-Phänomen). glieds an D V rechts – klinisch Teleskopfinger

Der besondere Fall

Bildgebung (Röntgen): Radiologisch typisch ist das Nebeneinander von destruierenden und proliferierenden Knochen-/ Gelenkveränderungen (Tab.). Das sich daraus entwickelnde „Pencil-in-cup“-Phänomen ist pathognomonisch für die PsA. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Gelenkspaltverschmälerungen Usuren Periostitis Röntgen – Abb. 2: Vorfüße bds. dp: Durch Arthritis Destruktionen mutilans bedingte Verkürzung des Mittel- und Endglieds an D V rechts – klinisch Teleskopzeichen D III Ankylosen und IV rechts. Ferner Pencil-in-cup-Phänomen, u. a. Zehengrundgelenk D III links Tab.: Radiologische Veränderungen bei PsA

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

Rheuma Update 2015

Neues aus der Rheumatologie In diesem Jahr besuchten 625 Ärzte aus Deutschland, Österreich und der Schweiz das inzwischen bereits 10. Rheumatologie-Update-Seminar am 6.-7. März 2015 im Kurhaus in Wiesbaden. Den Schwerpunkt der Veranstaltung unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, und Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, bildeten erneut die wichtigsten Publikationen des Vorjahres bis Anfang 2015 aus allen relevanten rheumatologischen Indikationen.

Das Themenspektrum des ersten Tages reichte über generelle Aspekte der Pathogenese und Immunologie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, die Rolle bildgebender Verfahren, die Klinik, Diagnostik, Outcome und Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA), Infektionen, Arthrose, Schmerztherapie und Fibromyalgie sowie die pädiatrische Rheumatologie mit Fokus auf die juvenile idiopathische Arthritis (JIA), bis hin zur Gicht und weiteren metabolischen Arthritiden. Der Höhepunkt des zweiten Tages war als Hot Topic das interessante Thema „Rheuma und Nervensystem“, über das Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin, referierte.

Ein weiteres wichtiges Thema war das große Feld der Spondylarthritiden (SpA) mit den bei Psoriasis-Arthritis (PsA) neu verfügbaren Therapieoptionen und vielversprechenden Biologika-Kandidaten bei axialer SpA. Ein Update gab es auch zum systemischen Lupus erythematodes (SLE), dem Sjögren-Syndrom, Myositis und systemischer Sklerose, sowie Groß- und Kleingefäß-Vaskulitiden und der Osteologie einschließlich der physikalischen Medizin. m Quelle: 10. Rheumatologie-Update-Seminar, Wiesbaden, 6.-7. März 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

32 Rheumatoide Arthritis

Neuer Marker zur Frühdiagnostik Wie kaum ein anderer Serumparameter haben in den letzten Jahren ACPA-Antikörper die Labordiagnostik in der Rheumatologie bestimmt. Ziel ist es, durch deren Bestimmung unter anderem eine möglichst frühe, wenn möglich gar präklinische Diagnose der rheumatoiden Arthritis (RA) zu stellen, erläuterte Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Künftig könnte auch das 14-3-3η-Protein in der RA-Frühdiagnostik eine Rolle spielen.

Wie Gaubitz darlegte, zeigten mehrere auf dem ACRKongress 2014 vorgestellte Abstracts und Poster eine beeindruckende Sensitivität und Spezifität von 14-33η gerade bei Patienten mit früher RA ohne typische Entzündungszeichen wie CRP- und/oder BSG-Erhöhung, aber auch bei seronegativen (ACPA-/RF-)-Patienten, die oft später diagnostiziert und wohl auch schlechter behandelt werden. In der ersten voll publizierten Studie einer renommierten, internationalen Arbeitsgruppe wurde das Vorhandensein von 14-3-3η sowohl bei 99 Patienten mit früher RA als auch 135 Patienten mit länger bestehender RA erfasst und im Vergleich zu 385 Kontrollen untersucht (J Rheumatol 2014; 14(11): 2104-2113). Bei Anlegen eines Cut-off-Wertes von 0,19 mg/ml zeigte

der Nachweis des Proteins eine Sensitivität von 77 % und Spezifität von 93 %. Selbst in der Subgruppe von Patienten mit früher RA betrug die Sensitivität immerhin noch 64 % und die Spezifität 93 %. Der neue Biomarker korrelierte nicht mit den CRP- und/oder BSGWerten bzw. der Krankheitsaktivität im DAS28. Jedoch hatten Patienten mit dem Nachweis von 14-3-3η einen signifikant schlechteren Krankheitsverlauf. Durch die kombinierte Bestimmung von ACPA-Antikörpern und RF mit 14-3-3η konnte dessen Sensitivität weiter gesteigert werden. Im Verbund mit diesen etablierten Markern könnte das 14-3-3η-Protein somit in Zukunft die Frühdiagnostik bei RA weiter verbessern sowie die diagnostische Lücke bei Patienten mit Seronegativität oder fehlenden Entzündungszeichen schließen helfen, resümierte Gaubitz. m

Früh erhöhtes Risiko bei ACPA-Positivität Schon vor der klinischen Manifestation einer RA ist bei ACPA-positiven „Patienten“ von einem deutlich erhöhten Risiko einer frühen Knochendestruktion auszugehen – so das Ergebnis einer aktuellen Studie, die eine deutsche Arbeitsgruppe um Georg Schett, Erlangen, im vergangenen Jahr publizierte.

In dieser auf dem Rheuma Update gleich von mehreren Referenten besprochenen Studie war die Knochenmikrostruktur an den MCP-Gelenken II-IV der rechten Hand bei 15 ACPA-positiven Teilnehmern ohne Zeichen einer Arthritis (Zufallsbefund bei Labortestung; keine Schwellung, kein erhöhtes CRP und keine Arthralgie von mehr als zwei Wochen) und 15 ACPA-negativen Kontrollen mittel Miko-CT bestimmt worden (Ann Rheum Dis 2014; 73(5): 854-860). Die Knochendichte war bei ACPA-Positivität im Vergleich zu den Kontrollen mit 280 vs. 327 mg/cm signifikant reduziert. Bei den ACPA-positiven Teilnehmern zeigte sich insbesondere die Dicke der Kortikalis vermindert, zugleich waren Areale mit porösen Veränderungen der Kortikalis signifikant vermehrt. Strukturelle Knochenveränderungen beginnen bei ACPA-Positivität somit bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome, dem bislang favorisierten Konzept Rheuma Management · März/Apr. 2015

widersprechend, wonach solche Schädigungen erst als Folge einer Synovitis bei Patienten mit einer manifesten RA auftreten. Die Studienergebnisse werfen eine Reihe von Fragen auf, so z. B. nach einem Screening auf ACPA-Antikörper bei Gesunden. Realistischer ist nach Prof. Gaubitz die auch in Wiesbaden heiß diskutierte Frage, ob bei ACPA-positiven Patienten mit Arthralgie bereits eine DMARD-Therapie gestartet werden sollte. Letztlich bleibt dies eine Einzelfall-Entscheidung, aber viele Rheumatologen sprachen sich hier durchaus für eine frühe prophylaktische, potenziellen Knochenschädigungen entgegenwirkende Therapie auch bei Patienten ohne definitive RA-Diagnose aus. m

Quelle: Vortrag „RA: Klinik, Diagnostik und Outcome“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

33 Rheumatoide Arthritis

Anti-Drug-Antikörper: Was gibt es Neues? Im Zuge der Entwicklung und kürzlich erfolgten Einführung eines ersten Biosimilars in der Rheumatologie wurde der Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) vor allem unter einer Anti-TNF-Therapie vermehrte Aufmerksamkeit geschenkt. Inwieweit diese klinisch wirklich relevant sind, wurde in zwei Studien bei rheumatoider Arthritis (RA) untersucht, über die Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, berichtete.

Eine niederländische Arbeitsgruppe evaluierte das Auftreten und die Neutralisationskapazität von ADA gegen die gängigen TNFα-Inhibitoren (Ann Rheum Dis 2015; 74(1): 311-314). Im Ergebnis waren fast alle ADA (97 %) neutralisierend. Funktionelle Assays ergaben, dass die ADA vor allem an die TNF-bindende Region ankoppeln und somit eher neutralisierend denn immunogen wirksam sind, erläuterte Müller-Ladner. Im direkten Vergleich der TNFα-Blocker zeigte sich, dass insbesondere Infliximab als chimärer Antikörper diese ADAs induziert. Noch ungeklärt bleibt jedoch die Frage, warum die therapeutische Wirkung der Biologika trotz ADA-Bildung weiter bestehen bleibt. Wichtige Erkenntnisse hierzu lieferte eine Studie taiwanesischer Experten, die bei Patienten unter eine Therapie mit Adalimumab und Etanercept über 12

Monate ADA bestimmten und diese mit dem Ansprechen korrelierten (Ann Rheum Dis 2015; 74(3): e16). Es zeigte sich, dass ADA eher unter Adalimumab (ca. 30 %), aber kaum unter Etanercept auftraten und eine entsprechende ADA-Bildung mit einem geringeren EULAR-Ansprechen und niedrigeren BiologikaSpiegeln assoziiert waren (je p<0,0001). Als für einen suffizienten Therapieerfolg erforderliche Talspiegel wurden mindestens ca. 1,05 und. 0,80 µg/ml für Adalimumab bzw. Etanercept errechnet. Ob und inwieweit eine routinemäßige Messung der Wirkspiegel von TNFα-Inhibitoren oder anderen Biologika wirklich Sinn macht, kann derzeit aber noch nicht abschließend beurteilt werden – zumal in der täglichen Praxis bei einem Wirkverlust des Biologikums und einer entsprechend steigenden Krankheitsaktivität ohnehin die Therapie angepasst werden müsste. m

Biologika: Neuer Ansatz zur Therapiestratifizierung Aufgrund der Heterogenität der RA ist es schwierig, bestimmten Patienten ein definiertes Profil zuzuordnen, aus dem sich die individuell am besten geeignete Therapie ableiten ließe. Einen entsprechenden Versuch basierend auf der Histologie der RA unternahmen im vergangenen Jahr US-amerikanische Rheumatologen, führte Prof. Müller-Ladner in seinem Vortrag weiter aus.

Die Experten gingen für ihre aktuelle Analyse von vier sich unterscheidenden Phänotypen im Synovium von RA-Patienten aus: einen lymphoiden (mit zahlreichen CD20+ B-Zell-Clustern, häufig in Kombination mit TZellen), einem myeloiden (mit dichten LymphozytenMonozyten-Makrophagen-Infiltraten), einem entzündungsarmen (mit nur wenig Immunzellen) und einem fibroiden Typ (mit vorwiegender Kollagen-Produktion) (Arthritis Res Ther 2014; 16(2): R90). Bei einem entsprechenden Abgleich war ein gutes EULAR-Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie signifikant häufiger mit einem myeloiden denn dem lymphoiden RA-Synovialtyp assoziiert (p=0,011). Dabei waren Adhäsionsmechanismen (sICAM1) stärker mit dem myeloiden und Chemokine (CXCL13) eher mit dem lymphoiden Phänotyp verknüpft. Basierend auf Daten der ADACTA-Studie zeigte sich auch, wel-

che RA-Patienten tendenziell besser auf ein Anti-TNF (Adalimumab) oder einen IL-6-Inhibitor (Tocilizumab) ansprechen. So profitierten nach 24 Wochen sICAMpositive/CXCL13-negative Teilnehmer beim ACR50Ansprechen signifikant mehr von Adalimumab (42 vs. 13 %; p=0,05), während jene mit der umgekehrten Konstellation besser auf Tocilizumab (69 vs. 20 %; p=0,004) ansprachen. Für die Therapieentscheidung in der Praxis ergeben sich daraus jedoch keine unmittelbaren Konsequenzen, da hierzu erst die Miniarthroskopie generell in der Rheumatologie etabliert werden müsste, betonte Müller-Ladner. m

Quelle: Vortrag „Pathogenese und Immunologie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

34 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse zur optimalen Therapiestrategie Erst im vergangenen Jahr vollumfänglich publiziert wurden die EULAR-Empfehlungen 2013 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA), die recht gut den aktuellen State-of-the-Art abbilden. Über die wichtigsten Therapiestrategien bei RA, von der optimalen Starttherapie, über die zweite Therapiestufe bis hin zur Option des Therapieabbaus bei anhaltender Remission berichtete Prof. Dr. Klaus Krüger, München.

Prinzipiell gibt es drei Möglichkeiten der Ersttherapie, die Monotherapie mit Methotrexat (MTX), die initiale Kombination des MTX mit weiteren DMARDs – beides von der EULAR-Leitlinie gedeckt (Ann Rheum Dis 2014; 73(3) 492-509) – und, inzwischen nicht mehr (oder nur als absolute Ausnahme) propagiert, die initiale Kombination aus MTX und Biologikum. Dass eine konsequente Ersttherapie mit MTX plus suffizienter Glukokortikoid-Therapie keine Nachteile gegenüber eine intensivierten, MTX-basierten Mehrfach-DMARDTherapie bringt, hatte zuletzt eindrücklich die belgische CareRA-Studie bestätigt (Ann Rheum Dis 2015; 74 (1): 27-34). Nach 16 Wochen wurde hier für die MTX-Monotherapie plus Glukokortikoid mit 73,5 % die im Trend höchste DAS28-Remissionsrate beobachtet. Auch aus Compliance-Gründen sprach sich Krüger klar für eine ausreichend hoch dosierte MTXMonotherapie als erste Therapiestufe aus.

MTX und Glukokortikoide: Wichtige praktische Aspekte Anders als in der EULAR-Leitlinie angeraten, empfahl Krüger – im Auditorium kontrovers diskutiert – den sofortigen Einstieg mit einer subkutanen MTX-Therapie, für die in einer Head-to-head-Studie Vorteile gegenüber der oralen MTX-Therapie (vor allem in Dosen ≥15 mg/Woche) gesehen wurden (Ann Rheum Dis 2014; 73(8): 1549-1551). Wichtige Vorzüge der parenteralen MTX-Gabe sind die bessere Adhärenz, höhere Bioverfügbarkeit und der schnellere Wirkeintritt. Überdies könne so, wenn bei Nicht-Ansprechen erforderlich, die Therapieeskalation beschleunigt werden, ohne beim Umstieg von oral auf parenteral drei Monate zusätzlich zu verlieren, so Krüger. Glukokortikoide (GK) gehören obligatorisch zur Starttherapie, die Dosis ist flexibel zu handhaben; ergänzend sollte standardmäßig auch an eine intraartikuläre GK-Gabe gedacht werden. Ein wichtiger Punkt: eine GK-Dauertherapie ist strikt zu vermeiden, als optimales Limit für die Dauer einer oralen GK-Therapie setzte Krüger sechs Monate an. Eine höhere GK-StartRheuma Management · März/Apr. 2015

Prof. Dr. med. Klaus Krüger dosis wirkt sich dabei nur auf den frühen (bis Monat 6), nicht aber den weiteren RA-Verlauf positiv aus. Langfristig führt, so zeigte eine aktuelle Studie, selbst eine niedrig dosierte GK-Therapie zu einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamt-Mortalität (BMJ Open 2014; 4: e004259). Dass an dieser Stelle in der Praxis noch erhebliche Defizite bestehen, zeigen laut Krüger noch nicht veröffentlichte Daten der Kerndokumentation aus 2012, die auch über 10 und bis zu 15 Jahre hinweg die Gabe mittlerer Prednisolon-Dosen von 5 mg/Tag ausweisen. Bei Patienten in Remission müsse das GK gestoppt werden, bei anhaltender Krankheitsaktivität sollten vorrangig zunächst alle anderen Therapieoptionen ausgeschöpft werden, forderte Krüger.

Biologika werden immer noch zu selten und zu spät eingesetzt Bei der zweiten Therapiestufe spielt die sequenzielle DMARD-Monotherapie heute kaum noch eine Rolle, die wichtigsten Optionen sind die Eskalation auf eine MTX-basierte DMARD-Kombination oder die Kombination aus MTX plus Biologikum. Für die letztere Variante spricht nach Krüger die Verbesserung der kardiovaskulären und Gesamtmortalität. So zeigte sich im Vergleich von TNFα-Inhibitoren und MTX unter der Anti-TNF-Therapie in einer prospekti-

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

Beim Einsatz von Biologika ist nach Krüger noch ein weiterer Aspekt zu beachten. In Kombination mit MTX reicht nach den Ergebnissen der CONCERTO-Studie eine relativ niedrige MTX-Dosis von 10 mg/Woche in der Regel aus – gegenüber einer höheren Dosis von 20 mg/Woche waren weder bei der DAS28-Remission, dem ACR70-Ansprechen oder im HAQ-DI signifikante Unterschiede auszumachen (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204769).

Therapieabbau ist oftmals machbar In den letzten Jahren wurden vermehrt Studien zu einer sukzessiven Therapiedeeskalation nach erreichter Remission durchgeführt. Mit einer solchen, oft vom Patienten gewünschten (und mit diesem im Vorfeld zu besprechenden) Strategie lassen sich auch die Therapiekosten senken. Klare Leitlinien-Empfehlungen für das Vorgehen gibt es noch nicht, jedoch wird im Praxisalltag häufig die Verlängerung der Biologika-Intervalle, also das „Spacing“, mit gutem Erfolg angewendet. Dass ein solcher Therapieabbau vielfach möglich ist, hat beispielhaft die PRIZE-Studie mit zuvor TNF- und MTX-naiven Patienten mit früher RA gezeigt, die unter Etanercept plus MTX in der 52-wöchingen Initialphase eine stabile DAS28-Remission erreicht hatten (N Engl J Med 2014; 371(19): 1781-1792). Vor allem unter Etanercept in halbierter Dosis (plus MTX) konnte bei über 40 % der Patienten die Remission aufrechterhalten werden, selbst nachdem zum Schluss alle Medikamente abgesetzt wurden (Abb.). Wichtig und zu fordern ist nach Krüger, dass vor einem solchen Versuch auch tatsächlich eine stabile

Verstärkt sollte darauf geachtet werden, Biologika im Label einzusetzen, da sich in den letzten Monaten Regressdrohungen wieder gehäuft haben. Vor allem gilt dies für falsche Kombinationspartner, falsche Dosierung (ausgerechnet das kostensparende „Spacing“ bei einem Therapieabbau soll bestraft werden!) und nicht zugelassene Biologika-Monotherapien stehen im Vordergrund. In jüngster Zeit wird dabei ausschließlich die Biologika-Therapie in Regress genommen. Daher, so riet Krüger, sollten nicht Label-entsprechende Therapien erst nach Ausschöpfung aller Labelgerechten Optionen erwogen werden und Rheumatologen sich abweichende Therapien vorab genehmigen lassen oder ein Label-gerechtes Konstrukt verwenden.

Ausblick

Aus diesen Gründen sollte zumindest bei Patienten mit hoher Aktivität und/oder ungünstiger Prognose vermehrt eine Biologika-Kombination zum Einsatz kommen. Noch geschieht dies entgegen sämtlicher Empfehlungen laut Kerndokumentation viel zu spät (erstes Biologikum erst nach im Mittel 9,4-jähriger Krankheitsdauer!) und auch viel zu selten (nach 12 Monaten erhalten nur 3 % der Patienten ein Biologikum!). Obgleich die Biologika-Quote in dieser Kohorte inzwischen 25 % erreicht hat, sind es im Praxisalltag vermutlich höchstens 10 %.

und am besten „tiefe“ Remission, also nicht nur eine niedrige Krankheitsaktivität, erreicht wurde. Noch vor der Reduktion oder – bei anhaltendem Therapieerfolg – dem Absetzen des Biologikums sollte selbstverständlich das Glukokortikoid ausgeschlichen worden sein. Umso wahrscheinlicher wird das Gelingen eines Therapieabbaus, je früher im Krankheitsverlauf mit der Therapie begonnen (und eine Remission erlangt) wurde. Auch wenn bei vielen Patienten mit einem subsequenten Flare zu rechnen ist, verläuft ein erneuter Therapiebeginn fast immer erfolgreich – negative Konsequenzen einer solchen Strategie sind nicht zu befürchten, betonte Krüger. m

Quelle: Vortrag „RA: Therapie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

Doppelblind-Phase (reduzierte Therapie)

100

Medikamenten-Absetz-Phase (keine Therapie)

90 80 DAS28-Remission (%)

ven Kohortenstudie erneut eine deutlich stärkere Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Arthritis Care Res 2014; 66(3): 355-363). Eine über die reinen MTX-Effekte hinausgehende Reduzierung der bei RA mit hoher Krankheitsaktivität assoziierten Mortalität durch TNFα-Inhibitoren, Rituximab und wohl auch andere Biologika wurde unlängst aus dem deutschen RABBIT-Register berichtet (Ann Rheum Dis 2015; 74(2): 415-421).

70 60 50 40 30 20 10 0

ETN 25 mg + MTX MTX Placebo 4

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 Wochen ab Start der Doppelblind-Phase

Abb.: PRIZE-Studie: Therapieabbau unter kontrollierten Bedingungen bei vielen Patienten möglich Rheuma Management · März/Apr. 2015

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36 Rheumatoide Arthritis

Infektionen können RA-Risiko beeinflussen Dass Infektionen in die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) und anderer systemischer Autoimmunerkrankungen involviert sind, wird schon lange vermutet, an handfesten Beweisen haperte es jedoch. Vor allem eine Rolle der mikrobiellen Umgebung des Darmtrakts wurde zuletzt diskutiert, erläuterte Prof. Dr. Christian Kneitz, Rostock. Neuen Auftrieb erhält diese Hypothese jetzt durch eine Analyse schwedischer Experten, die untersuchten, ob und welche kürzlich stattgehabten Infektionen auf das RA-Risiko Einfluss nehmen.

Genutzt wurde hierzu die populationsbasierte FallKontroll-Studie EIRA mit 2.831 RA-Fällen und 3.570 auf Geschlecht, Alter, Kalenderperiode und Wohngegend gematchten gesunden Kontrollen, die zwischen 1996 und 2009 eingeschlossen wurden. Infektionen innerhalb von zwei Jahren vor Studieneinschluss wurden analysiert und auf Rauchen sowie den sozioökonomischen Status adjustierte Odds ratios (ORs) kalkuliert (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.10.1136/ annrheumdis-2014-206493). Im Ergebnis waren Infektionen des Gastrointestinalund Urogenitaltrakts vor der klinischen Manifestation mit einem signifikant verringerten RA-Risiko assoziiert: Gastroenteritis (OR 0,71; 95% CI 0,63-0,80), Harn-

weginfektionen (OR 0,78; 95% CI 0,68-0,90) und genitale Infektionen (OR 0,80; 95% CI 0,64-1,00); eine nicht-signifikante Assoziation von ähnlichem Ausmaß wurde für die seltenere Prostatitis festgestellt (OR 0,64; 95% CI 0,38-1,08). Im Gegensatz hierzu zeigte sich keine Assoziation des RA-Risikos mit einer vorherigen Sinusitis, Tonsillitis oder Pneumonie. Die Ergebnisse aus der schwedischen EIRA-Studie lassen laut Kneitz darauf schließen, dass Infektionen als solches nicht generell das Risiko für die Entwicklung einer RA beeinflussen, dass jedoch gastrointestinale und urogenitale Infektionen, hypothetisch assoziiert mit Veränderungen des Mikrobioms des Darms, das RA-Risiko durchaus verringern könnten. m

Denosumab ist mit Biologikum kombinierbar Viele Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der RA haben ein erhöhtes OsteoporoseRisiko oder leiden bereits zugleich an Osteoporose, was eine entsprechende spezifische Therapie erfordert. Meist kommen dann Bisphosphonate zum Zug, pathophysiologisch wäre jedoch auch der Einsatz des RANKLInhibitors Denosumab sinnvoll. Dass dieser auch bei RA-Patienten unter einer Biologika-Therapie als „zweites Biologikum“ offenbar sicher verordnet werden kann, ohne das Infektionsrisiko zu steigern, zeigte eine aktuelle US-amerikanische-Studie.

Anhand von Medicare-Daten zu mit Biologika behandelten RA-Patienten der Jahre 2006-2012 erfolgte ein Vergleich schwerer Infektionen in Kombination mit Denosumab (n=1.354; im Mittel 73 Jahre, 98 % Frauen, meist mit Infliximab oder Abatacept als Biologikum) oder Zoledronat (n=4.460) als parenteral gegebenes Bisphosphonat (Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/art.39075). In Relation zu der mit Zoledronat behandelten Therapiegruppe wiesen die RA-Patienten der DenosumabGruppe eine höhere Prävalenz früherer Infektionen (11,5 % mit Hospitalisierung, 48,3 % ambulant) und Infektions-assoziierter Risikofaktoren auf. Die Gesamtrate aller zu einer Krankenhauseinweisung führenden Infektionen unter Denosumab (14,9/100 Patientenjahre, PJ) und Zoledronat (13,9/100 PJ) war absolut Rheuma Management · März/Apr. 2015

vergleichbar. Auch nach Adjustierung auf relevante Kofaktoren erwies sich Denosumab hinsichtlich des Infektionsrisikos Zoledronat als nicht-unterlegen (adj. Hazard ratio, HR 0,89). Auch wenn prospektive Daten zu diesem neuen Therapieansatz noch ausstehen, wird damit offenbar die mitunter von Rheumatologen bereits praktizierte „doppelte“ Biologika-Therapie bei RA-Patienten mit Osteoporose (oder hohem Risiko hierfür) bestätigt. Zumindest eine relevante Erhöhung des Infektionsrisikos unter einem für die RA eingesetzten Biologikum in Kombination mit Denosumab kann wohl als sehr unwahrscheinlich eingestuft werden. m Quelle: Vortrag „Infektionen“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

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37 Juvenile Idiopathische Arthritis

Polyartikuläre JIA im Fokus Über Studien und Therapieempfehlungen aus dem vergangenen Jahr zur juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) referierte Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin. Im Vordergrund standen dabei vor allem die neu entwickelten CARRA-Empfehlungen zur Ersttherapie bei polyartikulärer JIA (pJIA) sowie aktuelle Biologika-Studien zu Etanercept und Tocilizumab.

Ziel der CARRA-Empfehlungen ist die durchaus zu begrüßende Standardisierung der Ersttherapie bei pJIA durch pädiatrische Rheumatologen, äußerte sich Horneff. Von der Expertengruppe wurden drei Behandlungsstrategien in den ersten 12 Monaten konsentiert (Arthritis Care Res 2014; 66(7): 1063-1072). Im Einzelnen handelt es sich dabei 1) um ein Stepup aus DMARD-Therapie plus ggf. orale und/oder i.a. Steroide, gefolgt von einer Evaluierung nach drei Monaten und im Falle anhaltender Krankheitsaktivität (PGA >2, Steroidbedarf) einer Dosiserhöhung des DMARDs, dem Wechsel des DMARDs oder dem Beginn einer Biologika-Therapie. Bei erneuter Evaluation in Monat 6 soll bei persistierender Krankheitsaktivität definitiv ein Biologikum gegeben oder dieses gewechselt werden. Strategie 2) beinhaltet eine frühe Kombination aus DMARD und Biologikum innerhalb eines Monats, ggf. plus orales und/oder i.a. Steroid, gefolgt von einer Evaluation nach drei Monaten mit Wechsel von DMARD oder Biologikum bei unzureichendem Ansprechen. Bei Strategie 3) beginnt man direkt mit einem Biologikum (ohne DMARD), ggf. plus orales und/oder i.a. Steroid, gefolgt von einer Evaluation nach drei Monaten mit der Kombination des Biologikums mit einem DMARD oder dem Wechsel des Biologikums bei unzureichendem Ansprechen.

Therapie nach Etanercept bei pJIA (Arthritis Rheumatol 2014; 66(9): 2580-2589). Auch nach einer Etanercept-Vortherapie sind Therapieversagen und Abbrüche unter Adalimumab demnach nicht häufiger als bei Biologika-naiven Patienten. Die Sicherheit von Adalimumab war vergleichbar mit jener von anderen Biologika.

Besonders hervorzuheben ist die CLIPPER-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept bei den drei JIA-Subkategorien erweiterte Oligoarthritis (extOA), Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) (Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 1114-1120). Über 12 Wochen hinweg wurde Etanercept gut vertragen und erwies sich bei allen JIASubtypen wie zuvor schon bei pJIA als gut wirksam, so Horneff. Folgerichtig kam es zu einer entsprechenden Zulassungserweiterung. Inzwischen wurden diese Daten auch über ein längeres Follow-up im Rahmen des deutschen BiKeR-Registers bestätigt.

Neu als Vollpublikation veröffentlicht wurde überdies die CHERISH-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei pJIA (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205351). In der Studie erwies sich Tocilizumab auch bei pJIA als hoch wirksam bei zugleich guter Verträglichkeit. Eine Kombination mit Methotrexat (MTX) erscheint sinnvoll, eine Kombination mit Steroiden erhöhte das Therapieansprachen hingegen nicht weiter. Auch Anti-TNF-vorbehandelte Patienten sprachen gut auf Tocilizumab an, wenngleich weniger ausgeprägt. Auf Basis dieser Studiendaten war Tocilizumab für Kinder mit pJIA ab zwei Jahren zugelassen worden. Jene Kinder mit einem Körpergewicht unter 30 kg benötigen aber offenbar höhere Dosierungen als die zugelassenen 10 mg/kg für einen vergleichbaren Effekt, ergänzte Horneff. m

Ebenfalls zeigte sich in diesem Register die Effektivität von Adalimumab als First-line- aber auch Second-line-

Quelle: Vortrag „Kinderrheumatologie“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

Neue Therapiestudien im Überblick

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

38 Axiale Spondyloarthritis

Aktuelles zu Diagnostik und Therapie Über die wichtigsten neuen Entwicklungen zu Diagnostik, Outcome und Therapie bei Spondyloarthritis (SpA), von der nicht-röntgenologischen axialen SpA (nr-axSpA) über die ankylosierende Spondylitis (AS) bis hin zur peripheren SpA, berichtete auf dem Rheuma Update Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld.

Einen guten Überblick zum aktuellen State-of-the-Art der Diagnostik und Therapie bei axialer SpA gibt die 2014 publizierte S3-Leitlinie „Axiale Spondyloarthritis“ der DGRh (Z Rheumatol 2014; 73(Suppl2): 20111). Bekanntlich ist das in Deutschland bzw. Europa und seitens der ASAS propagierte und etablierte Konzept der Unterteilung der axialen SpA in nr-axSpA und AS in den USA noch umstritten, sodass z. B. den hierzulande für nr-axSpA zugelassenen TNFα-Inhibitoren von der FDA die Zulassung verweigert wurde – unter anderem mit der Begründung, dass der natürliche Verlauf der nr-axSpA nicht hinreichend klar sei und keine ausreichende Erfahrung mit der Sakroiliitis in der MRT bestünde. Laut Rudwaleit standen in puncto MRT offensichtlich aber auch Kostenaspekte im Fokus dieser ablehnenden Haltung. Inzwischen haben sich beide Seiten (ASAS und SPARTAN) jedoch etwas angenähert – zum aktuellen Stand der Diskussion um das Konzept der axialen SpA wurde im vergangenen Jahr ein gemeinsames Statement verfasst (Arthritis Rheumatol 2014; 66(10): 2649-2656).

Klinische Aspekte und Neues zur Krankheitsprogression Mehrere spannende Arbeiten gab es zu klinischen Aspekten der SpA. So zeigte eine Studie, dass AS-Patienten ein 2-fach erhöhtes Risiko für Nephrolithiasis aufweisen, womöglich als extraartikuläre Manifestation und Ausdruck hoher Krankheitsaktivität (PloS One 80

ASAS20 ASAS40 ASAS PR

ASAS-Ansprechraten (%)

70 60

60,8

59,7

50 40

41,6 33,1

28,7

30 20

16,1

15,2

13,1

3,3

0 Secukinumab 10 mg/kg i.v., 75 mg s.c.

Secukinumab 10 mg/kg i.v., 150 mg s.c.

Placebo

Abb. 1: Phase-III-Studie MEASURE-1 zeigt gutes ASAS-Ansprechen auf den IL-17-Inhibitor Secukinumab zu Woche 16 Rheuma Management · März/Apr. 2015

Prof. Dr. med. Martin Rudwaleit 2014; 9(11): e113602). Bestätigt wurde das erhöhte kardiovaskuläre Risiko von AS-Patienten. Während für Myokardinfarkte ein 1,6-fach erhöhtes Risiko bestand, war dieses für Schlaganfall sogar verdoppelt (Semin Arthritis Rheum 2015; doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.10.007). Nach Rudwaleit hat der Vitamin D„Hype“ nun auch die AS erreicht, wo niedrigere Vitamin D-Spiegel und eine noch (un)gewisse Korrelation mit der Krankheitsaktivität gesehen wurde, die es in weiteren Studien erst noch zu bestätigen gilt (Rheumatology 2014; 53(9): 1595-1603). Der Einfluss der systemischen Entzündungsaktivität auf die Röntgenprogression an der Wirbelsäule wurde anhand des ASDAS nun auch in der OASIS-Kohorte dokumentiert (Ann Rheum Dis 2014; 73(8): 14551461), in der sich eine mittlere Progression von 0,98 mSASSS-Punkten/Jahr zeigte und in der, so betonte Rudwaleit, nach 12 Jahren nur 24 % der AS-Patienten keine solche Progression aufwiesen (Ann Rheum Dis 2015; 74(1): 52-59). Als neue Biomarker für die Röntgenprogression könnten künftig vor allem Calciprotectin (Ann Rheum Dis 2014; 73(9): 1746-1748) und Visfatin (Arthritis Rheumatol 2015; 67(3): 678-685) als Surrogat-Parameter für eine erhöhte Entzündungsaktivität interessant sein. Aktuelle Daten aus der DESIR-Kohorte zeigen, so führte Rudwaleit weiter aus, dass die Beurteilung einer Sakroiliitis (ja/nein) im Röntgen mit Unsicherheit behaftet ist (Arthritis Rheumatol 2014; 66(9): 24032411) und die MRT hier eine viel zuverlässigere Befundung zulässt (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

TNFα-Blockade: Neue Studien im Überblick Nach der Zulassung von Adalimumab und Certolizumab ist nun auch Etanercept zusätzlich für die schwere nr-axSpA in Europa zugelassen worden. Auf den ersten Blick scheint das ASAS40-Ansprechen auf Etanercept von 32 % in Woche 12 (bis Woche 24 dann aber weiter ansteigend) in der Zulassungsstudie eher moderat zu sein (Arthritis Rheumatol 2014; 66(8): 2091-2102), jedoch ist die Wirksamkeit laut Rudwaleit durchaus vergleichbar mit jener von Adalimumab und fast so gut wie jene von Certolizumab in der RAPID-axSpA-Studie. Zu bedenken ist auch, dass in RAPID-axSpA mit einem ASAS40-Response von 4050 % in Woche 12 der Anteil CRP-positiver Patienten mit 68 vs. 43 % deutlich höher war, was das bessere Ansprechen auf Certolizumab erklären könnte. Einmal mehr wird damit auch die generelle Bedeutung des erhöhten CRPs für das Ansprechen bei nr-axSpA unterstrichen. Interessant und im Alltag zu berücksichtigen ist das schlechte Ansprechen deutlich adipöser Patienten auf TNFα-Inhibitoren (Rheumatology 2014, 53(5): 875881). Hingegen ist neben erhöhtem CRP und jungem Alter auch eine kurze Krankheitsdauer offenbar ein Prädiktor für ein gutes Ansprechen auf eine Anti-TNFTherapie (Arthritis Res Ther 2014; 16(1): R35). In der DESIR-Kohorte mit Patienten mit früher wahrscheinlicher axSpA hing das Ansprechen auf TNFαBlocker weniger vom CRP als einer Sakroiliitis im MRT ab (Arthritis Rheumatol 2014; 66(7): 1734-1744), während das CRP in anderen Studien der wichtigere Faktor war. Im Hinblick auf Langzeiteffekte lieferte die ESTHER-Studie interessante Daten: Nach drei Jahren wurde unter Etanercept bei früher axSpA (<5 Jahre) praktisch keine neue Osteiitis an den SIG und der Wirbelsäule festgestellt (Rheumatology 2015; 54(2): 257-261) – was nach Rudwaleit für das Konzept eines „windows of opportunity“ auch bei axialer SpA spricht.

Hoffnung auf neue Biologika Während sich die IL-6-Blockade mit Tocilizumab und Sarilumab bei axialer SpA durchweg als ineffektiv herausgestellt hat, zeigte sich in der offenen TOPASStudie eine recht gute Wirksamkeit des IL-12/23-Inibitors Ustekinumab zumindest bei AS-Patienten (Ann Rheum Dis 2014; 73(5): 817-823). Schon weiter gediehen ist die Entwicklung des IL-17A-Inhibitors Secu-

kinumab, zu dem sehr überzeugende Daten aus der Phase-III-Studie MEASURE-1 (und auch MEASURE-2) auf dem ACR-Kongress 2014 vorgestellt wurden (Arthritis Rheumatol 2014; 66(11) Suppl: S360). In Anbetracht von ASAS20- bzw. 40-Ansprechraten von gut 60 bzw. 40 % (Abb.1) und einer Effektivität auch bei TNF-vorbehandelten Patienten dürfte hier in nicht allzu ferner Zukunft mit der Zulassung des ersten alternativen Biologikums neben den TNFα-Inhibitoren bei axialer SpA zu rechnen sein.

Periphere SpA im Fokus Mit ABILITY-2 ist eine erste randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit einem Biologikum, dem TNFα-Hemmer Adalimumab, bei rein peripherer SpA gemäß den ASAS-Klassifikationskriterien für periphere SpA durchgeführt worden – sowohl eine Psoriasis als auch AS waren hierbei Ausschlusskriterien. Evaluiert wurden 165 Patienten mit aktiver peripherer SpA (TJC und SJC >2 oder Kombination aus Daktylitis und Enthesitis oder eine Kombination aus Enthesitis und Arthritis), primärer Endpunkt war mit dem PSpARC40 zu Woche 12 ein neuer Response-Index (≥40 % Verbesserung VAS PtGA und Schmerz plus ≥40 % Verbesserung in einem dieser Parameter: TJC/ SJC, Enthesitis- oder Daktylitis-Score). Nach 12 Wochen zeigte sich für Adalimumab (eine begleitende DMARD-Therapie war erlaubt) gegenüber Placebo mit 39 vs. 20 % ein signifikant überlegenes PSpARC40-Ansprechen (Arthritis Rheumatol 2015; 67(4): 914-923) (Abb.2). Zusätzliche Studien und eine Zulassung durch die EMA wären weitere wichtige Schritte zu einer adäquaten In-label-Therapie der aktiven peripheren SpA, fasste Rudwaleit zusammen. m Quelle: Vortrag „Spondyloarthritiden I“, Rheuma Update, Wiesbaden, 7. März 2015

Adalimumab Placebo

80 70 PSpARC40-Ansprechen (%)

annrheumdis-2014-205432). Nach Rudwaleits Worten sollten auch Erosionen bei der Beurteilung der Sakroiliitis (ja/nein) berücksichtigt werden.

60 50 39

p=0,006

20 10 0 2

Woche

Abb.: Gutes PSpACR40-Ansprechen auf Adalimumab bei Patienten mit peripherer SpA in ABILITY-2-Studie Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

40 Psoriasis-Arthritis

Neues zu Outcome und Therapie Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) waren bei schweren Verläufen die Therapieoptionen bislang auf DMARDs und TNFα-Inhibitoren beschränkt. Mit Certolizumab ist seit einiger Zeit ein weiteres Anti-TNF verfügbar und der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab wurde als die ersehnte Alternative zu den TNFα-Hemmern zugelassen. Neu auf dem Markt ist seit Kurzem als eine weitere effektive Therapiealternative auch der orale PDE-4-Hemmer Apremilast. Erste Phase-III-Daten lassen vermuten, dass demnächst auch der IL-17A-Inihibitor Secukinumab die PsA-Therapie bereichern wird und künftig wohl auch Brodalumab eine wichtige Rolle spielen könnte, erläuterte Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden.

Dass auch bei der PsA ein „window of opportunity“ existiert, lässt sich aus einer irischen Studie schlussfolgern (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204858). Bereits eine nur sechsmonatige Verzögerung zwischen dem Beginn der PsA-Symptome bis zum Erstkontakt bei einem Rheumatologen trug signifikant zur Entwicklung von Erosionen der peripheren Gelenke und einem schlechteren Langzeit-Outcome mit verschlechterter körperlicher Funktion bei, betonte Märker-Hermann zu Beginn ihres Vortrags.

Kardiovaskuläre Komorbiditäten im Fokus Das bei PsA-Patienten häufig anzutreffende Übergewicht bis hin zu einer Adipositas erhöht nicht nur zusätzlich deren kardiovaskuläres Risiko, sondern stellt auch einen Risikofaktor für das Therapieansprechen dar (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204448). So erreichen diese signifikant seltener eine anhaltend niedrige Krankheitsaktivität als jene mit Normalgewicht. Wie Märker-Hermann weiter ausführte, haben PsA-Patienten bereits in frühen Krankheitsstadien oft signifikante kardiovaskuläre Komorbiditäten im Sinne eines metabolischen Syndroms (fast 50 %) oder einer Insulinresistenz, die 80

ACR-Ansprechen (%)

ACR20 ACR50 ACR70

69,5

66,9

40 30

38,4 28,2

25,6

20 10 0 Secukinumab 75 mg s.c. nach i.v.

Secukinumab 150 mg s.c. nach i.v.

Abb. 1: Phase-III-Studie FUTURE-1 zeigt nach 52 Wochen gutes ACR20750/70-Ansprechen auf den IL-17-Inhibitor Secukinumab Rheuma Management · März/Apr. 2015

beide jeweils mit einem schwereren Verlauf der PsA assoziiert waren (J Rheumatol 2014; 41(7): 13571365). Diese metabolische Krankheitslast sollte nach ihren Worten daher frühzeitig in die Bewertung der gesamten Krankheitslast und die Therapiewahl einbezogen werden. Zum Thema der kardiovaskulären Komplikationen bei PsA (sowie Psoriasis und RA) und ihrer Beeinflussung durch medikamentöse Therapien wurde aktuell eine große Metaanalyse publiziert (Ann Rheum Dis 2015; 74(3): 480-489). Dabei scheint eine systemische Therapie bei PsA-Patienten das kardiovaskuläre Risiko um etwa 25 % zu senken, wobei sich ein positiver Effekt für TNFα-Inhibitoren sowie Methotrexat (MTX) zeigte, wohingegen NSAR und Glukokortikoide mit einem verstärkten Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert waren.

Update zur TNFα-Inhibition und Ustekinumab

50,0

Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann

Rauchende PsA-Patienten haben nach Ergebnissen des dänischen DANBIO-Registers schlechtere Ausgangwerte von PROs und sowohl eine schlechtere Therapieadhärenz als auch Therapieansprechen auf TNFα-Inhibitoren. Besonders ausgeprägt waren diese Effekte bei Männern und unter einer Therapie mit Infliximab und Etanercept (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205389) – nach Märker-Hermann ein weiteres Argument, bei Rheu-

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

Als ein weiterer effektiver TNFα-Inhibitor wurde basierend auf der Phase-III-Studie RAPID-PsA (Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 48-55) Certolizumab in dieser Indikation zugelassen. Die klinischen Effekte traten relativ rasch nach Therapiebeginn auf und neben den Arthritis- und Hautscores wurden nach Märker-Hermann auch Enthesitis, Daktylitis und Nagelpsoriasis sowie die Lebensqualität gebessert. Die beiden Phase-III-Studien PSUMMIT-1 und -2 haben gezeigt, dass der daraufhin für PsA zugelassene IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab eine hohe Wirksamkeit auf den Hautbefall, aber auch Enthesitis und Daktylitis zeigt. Laut Märker-Hermann wurde zudem eine gute, wenn auch eher moderate Effektivität mit einem ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen von 4050 % demonstriert. Auch bei TNF-Versagern steht damit jetzt eine gute Therapiealternative zur Verfügung (Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 990-999). Überdies konnte inzwischen eine signifikante Hemmung der radiologischen Progression belegt werden (Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 1000-1006). Das Sicherheitsprofil ist recht gut, Tb-Fälle wurden nicht berichtet.

Neue Therapien: Apremilast und IL-17-Inhibition Neben IL-12/23 erweist sich neuerdings vor allem IL17 als äußerst vielversprechende Zielstruktur bei PsA. Erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu dem neuen IL-17A-Inhibitor Secukinumab hatten bei recht guter Verträglichkeit bereits eine potenziell gute Effektivität vermuten lassen (Ann Rheum Dis 2014; 73(2): 349356) Die nun kürzlich auf dem ACR-Kongress 2014 vorgestellten Daten der Phase-III-Studie FUTURE-1 zu Secukinumab (mit s.c.-Applikation nach i.v.-Ladedosis) sind nach Märker-Hermann sehr vielversprechend mit einem ACR20-Ansprechen von gut 50 % nach 24 Wochen und fast 70 % nach einem Jahr (Arthritis Rheumatol 2014; 66(11) Suppl: S423-424). Zusätzlich zeigten sich ein recht hohes ACR50- und 70-Ansprechen (Abb.1) sowie eine passable Effektivität auch bei TNF-erfahrenen Patienten – auch wenn das Ansprechen (wie bei Ustekinumab) bei diesen etwas niedriger ist. Das Sicherheitsprofil ist als insgesamt günstig anzusehen. Gleichfalls in 2014 vorgestellt wurde eine erste PhaseII-Studie zu dem IL-17-Hemmer Brodalumab (ebenfalls s.c.), mit dem nach 12 Wochen ein ACR20-Ansprechen von 40-45 % erzielt wurde; in einer offenen Extensionsstudie waren es nach 52 Wochen 55-70 % (N Engl J Med 2014; 370(24): 2295-2306).

Vor wenigen Wochen wurde als erstes „small molecule“ auch der als orales DMARD zu betrachtende PDE-4-Hemmer Apremilast für die PsA-Therapie zugelassen, nachdem er in einem großen Phase-III-Studienprogramm erfolgreich geprüft worden war. Bei Patienten mit vorherigem DMARD- und/oder TNF-Versagen hatte Apremilast beispielhaft in der PALACE-1-Studie nach 16 Wochen ein moderates ACR20-Ansprechen von bis zu 40 % erzielt, bei TNF-naiven Patienten war dieses wiederum etwas höher (Abb. 2) (Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 1020-1026). Über 52 Wochen hinweg zeigte sich ein fortgesetzt gutes Ansprechen auf Arthritis und Haut sowie Daktylitis und Enthesitis (J Rheumatol 2015; 42(3): 479-488). Zu Beginn der Therapie ist laut Märker-Hermann zwar gehäuft mit gastrointestinalen Nebenwirkungen zu rechnen, die aber meist nur passager auftreten. Im Vergleich zu Biologika scheint hingegen das Risiko für Infektionen relativ gering zu sein. Auch wenn Metaanalysen natürlich nicht mit Headto-head-Studien gleichzusetzen sind, so zeigt nach Märker-Hermann eine aktuelle Arbeit doch in übersichtlicher Weise die durchweg positiven Wirksamkeitsdaten von Biologika und des oralen DMARD Apremilast bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil (Arthritis Rheumatol 2014; 66(11) Suppl: S692). Im Ergebnis führten TNFα-Inhibitoren nach 12-16 Wochen zum signifikant höchsten ACR20-Ansprechen. Zu Woche 24 fanden sich trotz eines eindeutigen Trends knapp keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen den TNFα-Blockern und Apremilast, jedoch zwischen TNFα-Hemmern und Ustekinumab. Für die Zukunft wird es interessant zu sehen sein, ob die neuen IL-17-Inhibitoren am Ende in puncto Effektivität die noch verbleibende Lücke zur Anti-TNF-Therapie voll schließen können. m Quelle: Vortrag „Spondyloarthritiden II“, Rheuma Update, Wiesbaden, 7. März 2015 Placebo Apremilast 30 mg BID

50 43,0 ACR20-Ansprechen (%)

ma- und gerade auch PsA-Patienten auf einen Rauchstopp zu drängen.

40 30

28,0 24,0

23,0

20 10

5,0

6,0

0 Biologika-naive Patienten

Biologika-erfahrene Patienten

BiologikaVersager

Abb. 2: Gutes ACR20-Ansprechen zu Woche 16 auf Apremilast in der PALACE-1-Studie in verschiedenen PsA-Patientengruppen Rheuma Management · März/Apr. 2015

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42 Gichtarthritis

Aktuelle Entwicklungen im Überblick Den zahlreichen neuen Entwicklungen bei Diagnostik und Therapie Rechnung tragend, wurden im letzten Jahr aktuelle EULAR-Empfehlungen zur Gichtarthritis vorgestellt, wobei deren Vollpublikation allerdings noch aussteht. Über aktuelle Trends und neue Erkenntnisse zu Hyperurikämie und Gicht informierte in Wiesbaden Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen.

Die Grenzen zwischen asymptomatischer und symptomatischer Hyperurikämie, also einer manifesten Gichtarthritis, sind fließend. Die Hyperurikämie, definiert als ein Serum-Harnsäurewert >6,8 mg/dl, ist zwar eine notwendige Bedingung für die Auslösung von Gichtanfällen, doch viele dieser Patienten bleiben auch über Jahre asymptomatisch. Basierend auf diesen neueren mittels Sonografie und DECT gewonnen Erkenntnissen wurde jetzt eine Stadieneinteilung der Gicht analog zur Herzinsuffizienz vorgeschlagen (Ann Rheum Dis 2014; 73(9): 1598-1600) (Abb.). Ein wesentlicher Vorteil eines solchen „Stagings“ ist nach Manger die klare Einordnung der Gicht als eine chronisch-systemische und nicht intermittierende Erkrankung. Überdies eignet es sich als Grundlage, die Bedeutung eines Screenings asymptomatischer Risikopatienten und die Rolle einer frühzeitigen Therapieintervention zu überprüfen.

Neue EULAR-Leitlinie im Fokus Angesichts des mit Hyperurikämie und Gicht assoziierten schlechten kardiovaskulären und renalen Outcomes sowie einer nachweislich erhöhten Sterblichkeit ist das Management der Gicht in der täglichen Praxis immer noch defizitär. Nicht umsonst erarbeitet derzeit die DGRh erstmals eine deutsche Gicht-Leitlinie, mit der noch in diesem Jahr zu rechnen ist. Auf dem aktuellen Stand ist bereits die auf dem EULAR-Kongress in Paris präsentierten neue EULAR-Leitlinie 2014 (Ann Asymptomatische Erkrankung

Symptomatische Erkrankung

Stadium A Hohes Risiko für Gicht aber ohne Kristallnachweis

Stadium B Nachweis von Uratkristallen aber keine Gichtsymptome

Stadium C Nachweis von Uratkristallen mit anamnestischen oder aktuellen Gichtanfällen

Stadium D Fortgeschrittene Gicht mit Bedarf für eine spezialisierte Behandlung

z. B. Patienten mit Hyperurikämie aber ohne Symptome einer Gicht und ohne Uratnachweis

z. B. Patienten mit Hyperurikämie aber ohne Symptome einer Gicht aber mit Doppelkonturzeichen oder Tophi im US, Uratdepots im DECT oder mikroskopischen Uratkristallen

z. B. Patienten mit aktuellen oder früheren Gichtanfällen

z. B. Patienten mit Tophi, chronischer Arthritis, radiologischen Erosionen

Abb.: Vorschlag zum „Staging“ der Gichtarthritis Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheum Dis 2014; 73(Suppl 2): S783). Gegenüber der alten Version aus 2006 gehören zu den wichtigen Änderungen die Aufnahme einiger „neuer“, Medikamente wie IL-1-Blockern (z. B. Canakinumab), Febuxostat und Pegloticase. Die Gicht noch stärker als chronisch-systemische Erkrankung anerkennend, wird mehr Augenmerk auf die Patientenschulung und kardiovaskuläre Komorbididtäten gelegt. Bei akuter Gicht erfolgt eine stärkere Betonung der frühen Therapie, Selbstmedikation der Patienten und niedrigeren Dosierung von Colchicin und oralen Steroiden. Bei der harnsäuresenkenden Therapie wird deren Indikation deutlich weiter gefasst, diese explizit lebenslang angemahnt und analog zur ACR-Leitlinie 2012 bei schwerer Gicht ein Serum-Harnsäure-Zielwert <5 mg/dl angegeben, ansonsten bleibt es beim Schwellenwert von <6 mg/dl. Neu aufgenommen wurde im Sinne des sich auch bei Gicht immer stärker durchsetzenden Treat-to-target (T2T)-Ansatzes die Kombination aus Xanthinoxidase-Inhibitor und Urikosurikum. Ebenfalls adressiert wurde die Dauer der Schubprophylaxe unter einer Harnsäuresenkung mit jetzt sechs Monaten.

Treat-to-target mit effektiver Kombination In Sachen Therapiestudien gab es in 2014 nur wenige Neuigkeiten. Von großem Interesse war nach Mangers Worten eine Phase-Ib-Studie (Rheumatology 2014; 53(12): 2167-2174) mit 21 Patienten, in der durch die Kombination des Xanthinoxidase-Hemmers Febuxostat (40-80 mg/Tag) mit dem neuen Urikosurikum Lesinurad (400-600 mg/Tag) tatsächlich 100 % der Teilnehmer den Harnsäure-Zielwert <6 und auch <5 mg/dl erreichten, unter Febuxostat alleine gelang dies „nur“ bei zwei Drittel der Teilnehmer. Die hohen Kosten einer solchen Kombination ausblendend, ließe sich auf diese Weise der T2T-Ansatz bei Gicht tatsächlich in die Praxis umsetzen. m

Quelle: Vortrag „Metabolische Arthritiden, seltene Erkrankungen“, Rheuma Update, Wiesbaden, 6. März 2015

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43 ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Rituximab effektiv bei Remissionserhaltung Für die Remissionsinduktion bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV), vor allem bei schwer verlaufender GPA oder MPA in Kombination mit Prednison, ist die gute Effektivität der in dieser Indikation zugelassenen Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab unbestritten. Noch zu klären ist, welche Rolle Rituximab (RTX) bei der Remissionserhaltung zukommt, berichtete PD Dr. Eva Reinhold-Keller, Hamburg.

Derzeit wird RTX als gleichwertige Alternative zu Cyclophosphamid (CYC) vorrangig zur Remissionsinduktion bei jüngeren Patienten mit nicht abgeschlossener Familienplanung und solchen mit hohen kumulativen CYC-Dosen, Nicht-Ansprechen auf oder Kontraindikation gegen CYC eingesetzt. In puncto Remissionserhaltung mit Rituximab lieferte die inzwischen voll publizierte französische MAINRITSAN-Studie, in der 115 AAV-Patienten nach erfolgter Remissionsinduktion unter CYC-Boli nachfolgend RTX 500 mg alle sechs Monate (bis Monat 18) oder Azathioprin (AZA; zunächst 2, dann 1,5 und 1 mg/kg bis Monat 22) erhielten, wichtige neue Erkenntnisse (N Engl J Med 2014; 371(19): 1771-1780).

Risiko für ein schweres Rezidiv unter AZA 6,61-fach erhöht (p=0,002). Für Reinhold-Keller stellt die Studie trotz gewisser methodischer Schwächen, die tendenziell eher RTX bevorzugten, einen Meilenstein in der Remissionserhaltung dar. Auch um letzte noch offene Fragen zu klären, wurde inzwischen die europäischUS-amerikanische RITAZAREM-Studie gestartet, die ausschließlich Rezidiv-Patienten mit AAV einschließt, die eine Remissionsinduktion mit RTX erhalten und dann entweder mit AZA oder RTX 1 g alle vier Monate behandelt werden. In Bälde, so hofft Reinhold-Keller, könnte mit Rituximab endlich eine wirksame, zugelassene remissionserhaltende Therapie zur Verfügung stehen.

Die Ergebnisse der Studie nach 28 Monaten zeigten für den primären Endpunkt „schwere Rezidive“ eine signifikante Überlegenheit von RTX versus AZA (5 vs. 29 %). Bei ähnlichem Sicherheitsprofil (schwere Infektionen 19 bzw. 14 % unter RTX vs. AZA) war das

Da es in den vergangenen Jahren bei AAV doch wesentliche neue Daten zur Therapie nicht zuletzt in Sachen Rituximab gab, werden derzeit die noch aus 2009 stammenden EULAR-Empfehlungen überarbeitet und wohl noch in diesem Jahr ein Update präsentiert. m

Riesenzell-Arteriitis

Gespanntes Warten auf neue Therapiestudie Nicht allzu viel Neues aus dem vergangenen Jahr gab es zur Therapie der Riesenzell-Arteriitis (RZA) oder Polymyalgia rheumatica (PMR) zu berichten. Zur RZA gab es immerhin neue Daten zum Einsatz von ASS.

Bei RZA erscheint die initiale Gabe von Methotrexat (MTX) zur Reduktion des Rezidivrisikos und aufgrund Glukokortikoid-sparender Effekte weiterhin gerechtfertigt. Abgesehen davon ist die Datenlage zu einer additiven Immunsuppression zu Prednison weiter lückenhaft. Große Hoffnungen ruhen auf der GiACTAStudie, in der die Effekte des IL-6-Inhibitors Tocilizumab zusätzlich zu Prednison untersucht werden – erste, noch sehr kleine Studien verliefen vielversprechend. Eine ASS-Therapie sollte bei fehlenden Kontraindikationen und erhöhtem kardiovaskulären Risiko großzügig gehandhabt werden. Dies bestätigt eine spanische Metaanalyse zu ASS und oralen Antikoagulanzien bei RZA-Patienten (Autoimmunity Rev 2014; 13(8):

788-794). Zwar wirkte eine solche Therapie nicht ischämisch-protektiv vor dem Auftreten der RZA; nach der RZA-Diagnose gegeben wurden jedoch ischämische Ereignisse etwas reduziert (Odds ratio, OR 0,32; p=0,049), ohne zugleich das Blutungsrisiko zu erhöhen. Zu den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) liegen bei RZA hingegen bislang noch keine Daten vor. Zur PMR werden in diesem Jahr neue EULAR-Empfehlungen vorgestellt werden, die bezüglich der einzusetzenden Glukokortikoid-Dosierungen weitgehend der in Deutschland gehandhabten Praxis entsprechen. m Quelle: Vortrag „Vaskulitiden“, Rheuma Update, Wiesbaden, 7. März 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

44 Systemische Sklerose

Bewährte und neue Therapieoptionen Noch immer gehört die systemische Sklerose (SSc) zu den nur schwer behandelbaren rheumatischen Krankheitsbildern. Über aktuelle Aspekte der Pharmakotherapie der progressiven SSc referierte Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Berlin.

Bei SSc-Patienten übt Cyclophosphamid (CYC) einen positiven Einfluss auf die Entwicklung einer Lungenfibrose und die Lungenfunktion aus. Nach früheren Daten sprechen ca. 80 % auf diese Therapie an oder sind darunter zumindest stabil, so Riemekasten. Eine gute CYC-Langzeiteffektivität (500 mg/Woche; kumulative Dosis 10 g) bestätigte eine italienische Studie mit 45 Patienten, die nach Besserung oder Stabilisierung (FVC und DLCO) unter der CYC-Therapie Azathioprin (AZA) bzw. bei Verschlechterung um >10 % MMF erhielten. Unter CYC und nachfolgend AZA verbesserten sich 12,5 % der Patienten, 75 % blieben immerhin stabil (Semin Arthritis Rheum 2015; 44(4): 437-444). Damit ist CYC weiter als Therapiestandard zu betrachten und ein Ansprechen darauf als Indikator für die Gesamtprognose. Noch weniger gut etabliert ist die Effektivität von Rituximab (RTX), das gegenwärtig in der kontrollierten RECOVER-Studie geprüft wird. Durchaus ermutigende Daten zur Verbesserung der Lungenfunktion und Hautbeteiligung wurden in einer Fallserie aus Italien (Semin Arthritis Rheum 2015; 44(4):428-436) gesammelt.

Unklar ist noch die Frage nach dem optimalen RTXSchema bei SSc-Patienten. Eine sehr kleine Fallserie aus Dänemark mit teils erheblichen Verbesserungen von Lungenfunktion und Hautscores bei therapierefraktärer SSc weisen daraufhin, dass Abatacept für solche Patienten künftig auch eine interessante Option sein könnte (Scand J Rheumatol 2014; 43(4): 342-345). Eine mögliche Überlegenheit von PDE-5-Hemmern im Vergleich zu Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) bei SSc mit pulmonaler Hypertonie (PAH) legt die PHAROS-Studie an 98 SSc-PAH-Patienten nahe (ACRKongress 2014; Abstr. 1678). Dies bedeutet jedoch nicht, dass ERA nicht gut wirksam sind. So wird eine wohl im kommenden Jahr zu erwartende Studie zeigen, dass die besten Effekte bei PAH durch die initiale Kombination aus PDE-5-Hemmer und ERA zu erreichen sind. Eine solche Kombinationstherapie wird sich nach der Überzeugung von Riemekasten künftig als First-line-Strategie durchsetzen. Im Prinzip könnte dies auch für die Vaskulopathie bei SSc zutreffen, wobei hier ebenfalls noch die Daten entsprechender Studien abzuwarten sind. m

Sjögren-Syndrom

Neue Erkenntnisse zur Pharmakotherapie Einige Neuigkeiten gab es auch zur immunmodulierenden Therapie des primären und sekundären SjögrenSyndroms zu vermelden, über die gleichfalls auf dem Rheuma Update in Wiesbaden berichtet wurde.

Weiterhin kontrovers diskutiert wird der Stellenwert von Hydroxychloroquin (HCQ) in der Therapie des primären Sjögren-Syndroms (PSS) vor allem in puncto Sicca-Symptomatik. Eher ernüchternde Daten lieferte die französische randomisierte, kontrollierte JOQUERStudie (JAMA 2014; 312(3): 249-258), jedoch waren hierin zuvor mit HCQ behandelte Patienten (mit potenziell gutem Ansprechen) ausgeschlossen. Auch dürfte HCQ vor allem langfristig einen positiven Einfluss auf die Prognose des PSS ausüben. In puncto Biologika war vor allem die japanische prospektive ROSE-Studie zu Abatacept mit 32 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und sekundärem Sjögren-Syndrom von Rheuma Management · März/Apr. 2015

Interesse (Mod Rheumatol 2015; 25(2): 187-193). Nach 24 Wochen nahm die Krankheitsaktivität im SDAI deutlich ab (von 19,8 auf 9,9), 25,8 % der Patienten wiesen eine komplette Remission auf. Auch die Sicca-Symptomatik besserte sich zumindest moderat. Beim sekundären Sjögren-Syndrom erscheint Abatacept vor allem in der Frühphase hinsichtlich der Besserung schwerer Symptome vielversprechend, auf weitere Studien auch beim PSS ist zu hoffen. m

Quelle: Vortrag „Sjögren, Myositis, PSS“, Rheuma Update, Wiesbaden, 7. März 2015

Rheuma Update 2015 – Wiesbaden

45 Systemischer Lupus erythematodes

Licht und Schatten bei neuen Biologika Im vergangenen Jahr sind kaum klinische Daten zu grundlegend neuen Therapien beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) vorgestellt worden. Auch in puncto EULAR- und ACR-Kongress war 2014 eher ein Jahr der „Konsolidierung“ im Hinblick auf therapeutische Innovationen, von denen sich dennoch einige für die Zukunft abzeichnen, erläuterte Prof. Dr. Christof Specker, Essen.

Zunächst zur Diagnostik: Die Bestimmung von ANA ist der erste, essenzielle Schritt zum „Screening“ in der Diagnostik des SLE. Das Fehlen von ANA-Antikörpern schließt einen SLE praktisch aus, betonte Specker. Jedoch ist deren geringe Spezifität zu bedenken, sodass erst die nachfolgende Bestimmung spezifischer AutoAntikörper (Ak) die Diagnose sichern hilft. In den in 2014 publizierten internationalen Empfehlungen für die Auto-Ak-Diagnostik werden gute Hinweise für deren richtige Anwendung und Interpretation in der Rheumatologie gegeben, so z. B. darauf, dass ANATiter keinen Verlaufsparameter darstellen (Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 17-23).

derzeitige Einschätzung von Specker. Ein zwar komplikationsträchtiger, aber eben potenziell auch recht effektiver Therapiekandidat ist nach Specker das gegen BLyS und APRIL gerichtete rekombinante Fusionsprotein Atacicept, zu dem die Phase-II-Daten der APRILSLE-Studie publiziert wurden (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205067). Atacicept scheint klinisch und immunologisch eine hohe Wirksamkeit bei SLE zu haben und bietet überdies die Möglichkeit, Biomarker (BLyS- und APRIL-Spiegel) zur Stratifizierung einzusetzen, sodass trotz (vor allem in hoher Dosierung) ernster Nebenwirkungen eine weitere, größere Studie zu Atacicept bei SLE läuft.

Inzwischen hält, so führte Specker weiter aus, das Treat-to-target (T2T)-Prinzip auch beim SLE Einzug. Eine vorwiegend europäische Task Force hat insgesamt fünf übergeordnete Prinzipien und elf Empfehlungen zum SLE-Management konsentiert, die bei entsprechender Berücksichtigung in der Praxis die Therapie insgesamt verbessern könnten (Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 958-967). Vor allem der Fokus auf das regelmäßig zu überprüfende Therapieziel Remission (oder niedrige Krankheitsaktivität) bei gleichzeitiger Vermeidung von „Damage“ als Folge der Erkrankung aber auch kardiovaskulären Komorbiditäten infolge der Therapie (i.e. Glukokortikoiden) sind hier entscheidend, mahnte Specker.

Zu Blisibimod, gleichfalls ein Fusionsprotein, mit dem immunologisch gleichen Ansatzpunkt wie Belimumab (BLyS/APRIL) und einem ähnlichen wie Atacicept, wurden die Ergebnisse der Phase-II-Studie PEARL-SC präsentiert (Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-205144). Gegenüber Atacicept fällt das bessere Sicherheitsprofil auf, bei zugleich durchaus guter Wirkung auf die klinische und serologische Aktivität sowie Proteinurie. Ausgehend von diesen Daten ist inzwischen eine Phase-III-Studie zu Blisibimod angelaufen, deren Ergebnisse weiteren Aufschluss über dessen tatsächliches Potenzial geben sollten.

Neue Daten zu Atacicept und Blisibimod Bei den Biologika gab es zu Belimumab 2014 insgesamt nur relativ wenig neue Daten, jedoch scheint sich eine gute Langzeiteffektivität und -verträglichkeit mit der Möglichkeit der Steroideinsparung zu bestätigen. Bei den nicht zugelassenen Biologika wird eine weitere Phase-III-Studie zu dem bei SLE bislang nicht überzeugenden Abatacept wohl erst 2017 abgeschlossen sein. Kaum Neuigkeiten gab es auch zur Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab. Mit PhaseIII-Daten aus EMBODY-1- und -2 zu dem Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab ist noch in diesem Jahr zu rechnen, wobei dessen Potenzial – bei womöglich rascherem Wirkeintritt – wohl ungefähr jenem von Belimumab und Rituximab entsprechen dürfte, so die

Nicht weiter entwickelt wird hingegen nach eher enttäuschenden Phase-III-Ergebnissen der Anti-BLySAntikörper Tabamumab. Mit entscheidend war hier wohl auch die Wahl des primären Endpunkts. Wie z. B. bereits die Phase-III-Studie zu Rituximab gezeigt hatte, ist der Grat zwischen dem „Scheitern“ und der Zulassung bei SLE oft äußerst schmal. Eine erste, auf dem ACR-Kongress 2014 präsentierte Phase-IIb-Studie zeigte zudem ein zumindest moderates Ansprechen auf den IFNα-Antikörper Sifalimumab bei einem zugleich akzeptablen Sicherheitsprofil – auch diese Therapie dürfte laut Specker demnächst in Phase-III geprüft werden. m Quelle: Vortrag „SLE & APS“, Rheuma Update, Wiesbaden, 7. März 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

46 Osteologie-Kongress 2015

Rheumatologische Aspekte im Fokus Vom 12.-14. März 2015 trafen sich in der Berliner Urania erneut gut 2.000 Osteologen zum jährlichen Kongress des Dachverbandes Osteologie (DVO) „Osteologie 2015“ unter der gemeinsamen Leitung von Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin, und Prof. Dr. Ingo Diehl, Heidelberg. Auf der DGRh-Sitzung „Rheuma und Osteologie“ wurden neue Daten zu molekularen Effekten der physikalischen Therapie bei rheumatoider Arthritis (RA) und ankylosierender Spondylitis (SpA) vorgestellt. Auch wenn die DVO-Leitlinie zur Osteoporose für Rheumatologen keine großen Änderungen mit sich brachte, rief sie doch die mit Glukokortikoiden assoziierten Risiken in Erinnerung – nicht zuletzt in Indikationen wie der Polymyalgia rheumatica (PMR) und Riesenzell-Arteriitis (RZA).

Nur allzu oft, so verdeutlichte Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim, werden bei Rheumatikern die potenziell sehr guten Wirkungen von sowohl manueller als auch physikalischer Therapie nicht hinreichend genutzt und diese zu selten verordnet – obwohl dadurch medikamentöse Therapien ergänzt oder sogar eingespart werden könnten.

RA und AS: Physikalische Therapie wirksam Zwei aktuelle Studien untermauern die molekularen Effekte physikalischer Maßnahmen, so Lange. So ließen sich in einer kontrolllierten Studie mit 73 Teilnehmern durch eine serielle niedrig-dosierte RadonstollenHyperthermie (12x 60-minütige RS-HT-Anwendungen in drei Wochen) sowohl bei RA- als auch AS-, nicht jedoch Arthrose-Patienten osteoprotektive Effekte erzielen. Als Hauptwirkung vermutet Lange hier weniger das Radon, sondern die moderate Hyperthermie. Bei den RA- und AS-Patienten wurde nach seinen Worten direkt nach der seriellen RS-HT eine signifikante Schmerzlinderung verzeichnet, die über drei Monate hinweg anhielt. Es kam zu einem teilweise signifikanten Abfall der TNFα- und RANKL-Spiegel sowie Anstieg von Osteoprotegerin (OPG), wobei ein signifikanter Abfall der RANKL/OPG-Ratio nur bei RA- und AS-, nicht hingegen bei Arthrose-Patienten eintrat. Direkt nach der Anwendung kam es auch zu einem

Abfall der ACPA-Spiegel. Eine serielle RadonstollenHyperthermie könnte aufgrund der Modifikation des Knochenmetabolismus auf molekularer Ebene mit einem Anstieg knochenanaboler und Abfall knochenkataboler Zytokine somit geeignet sein, bei RA- und ASPatienten das Risiko für eine sekundäre Osteoporose günstig zu beeinflussen, verdeutlichte Lange. Dass sich bei Patienten mit einer aktiven axialen Spondyloarthritis (SpA) mit einem BASDAI >4 und Indikation für eine Anti-TNF-Therapie durch eine intensive Physiotherapie (3x 45 Min. pro Woche über vier Monate) nicht nur deren Outcome verbessern lässt, sondern potenziell auch die Therapiekosten senken lassen, geht nach Lange aus einer Studie mit 20 Patienten hervor. Unter Etanercept in nur halber Dosierung (25 mg/Woche) kam es in Kombination mit der intensiven Physiotherapie zu einer signifikanten Schmerzlinderung ab Monat 1 und bis zu sechs Monate nach Therapiebeginn, einhergehend mit einem reduzierten NSAR-Bedarf. Zugleich wurde der BASDAI bis Monat 6 signifikant von 6,0 auf 3,6 gesenkt, während der BASFI signifikant anstieg. 42 % der Patienten, so betonte Lange, erreichten in Monat 6 ein ASAS40-Ansprechen. Basierend auf diesen Daten wird hierzu nun eine größere, kontrollierte Studie aufgelegt. Doch schon jetzt sollten die kombinierten Vorteile von physikalischer und medikamentöser Therapie häufiger in der Praxis zur Anwendung kommen.

Rheuma Management · März/Apr. 2015

47 PMR und RZA: Aktuelle Empfehlungen und neue Leitlinie Aus aktuellem Anlass bildeten die PMR – für die in 2015 eine gemeinsame ACR/EULAR-Leitlinie publiziert wird – und RZA einen weiteren Schwerpunkt. Laut Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin, überlappen sich beide Krankheitsbilder erheblich, was die korrekte Diagnose mitunter erschwert. So haben etwa 20 % der PMR-Patienten auch eine RZA und 40-60 % der RZAPatienten weisen ihrerseits PMR-Symptome auf.

eine Erhaltungstherapie mit 20 mg/Tag, die dann nur sehr vorsichtig weiter reduziert werden sollte, führte Buttgereit weiter aus. Bei flüchtigen Sehstörungen ist eine höhere Dosierung (100-200 mg) erforderlich, bei Erblindung und anderen zu Ausfällen führenden Gefäßverschlüssen ist eine Pulstherapie (1 g/Tag für drei Tage) indiziert. Auch hier kann als Glukokortikoidsparendes Mittel MTX zum Einsatz kommen, während Biologika (derzeit wird z. B. Tocilizumab geprüft) noch keine Bedeutung in dieser Indikation haben.

In beiden Fällen stellen aber Glukokortikoide den Hauptpfeiler der Therapie dar, mit aber gerade bei der PMR sehr verschiedenen Vorgehensweisen. Um hier zu einer Harmonisierung zu kommen, wurde die neue ACR/EULAR-Leitlinie (noch unter Review) entwickelt, die initial eine Dosis von 12,5-25 mg Prednison/Tag für ca. 2-4 Wochen vorsieht mit nachfolgender Erhaltungstherapie (10 mg/Tag) und vorsichtigem Tapering bei gutem Ansprechen bzw. Remission. Begleitend kann Methotrexat (MTX) erwogen werden. Die Therapie ist aber insgesamt langfristig anzulegen, ein völliges Absetzen kommt in der Regel erst nach einem Jahr bei vermuteter völliger Ausheilung der Erkrankung in Betracht. Voraussetzungen hierfür sind eine völlige Beschwerdefreiheit für drei Monate und keine humorale Entzündungsaktivität, betonte Buttgereit.

Die Therapiedauer beträgt mindestens 12 Monate, oft aber auch wesentlich länger (im Mittel 15-17 Monate, kumulative Glukokortikoid-Dosis 6-6,5 g). Begleitend sollte ASS (80-100 mg/Tag) erwogen werden, auf jeden Fall ist laut Buttgereit aber – wie auch bei der PMR – an eine leitliniengerechte Osteoporose-Diagnostik, -Prophylaxe und ggf. -Therapie zu denken. Der Experte erinnerte in diesem Zusammenhang an die DVOLeitlinie 2014 zur Osteoporose und die Empfehlungen zur Therapieindikation im Zusammenhang mit einer vor allem hoch-dosierten Glukokortikoid-Therapie. Als Resümee empfahl Buttgereit unter Berücksichtigung der bei hoher Aktivität kurzfristig sehr positiven antientzündlichen Glukokortikoid-Effekte und den bekannten negativen Folgen einer eher unkritischen Dauertherapie: „give as much as necessary, but as little as possible.“ m

Bei RZA beginnt man mit 40-60 mg Prednison/Tag, mit bei gutem Absprechen sukzessiver Deeskalation auf

Quelle: DVO-Kongress „Osteologie 2015“, Berlin, 13. März 2015

Osteoporose im Fokus

„Osteoliga“ soll Patientenversorgung verbessern Um die zuletzt aus der BEST-Studie hervorgehende, in Deutschland nach wie vor defizitäre Versorgung von Osteoporose-Patienten sowohl in puncto Prävention bzw. Diagnostik als auch medikamentöser Therapie zu verbessern, startete unter der medizinischen Leitung des DVO in diesem Jahr in Zusammenarbeit mit sechs auf diesem Gebiet aktiven Pharma- und Medizintechnikunternehmen eine große Awareness-Kampagne zur Osteoporose, die auf dem DVO-Kongress als „Osteoliga“ offiziell ins Leben gerufen wurde. In einem ersten Schritt sollte in Berlin die Awareness der teilnehmenden Ärzte für die bestehende Unterversorgung gestärkt werden, erklärten im Rahmen der Kick-off-Veranstaltung Dr. Hermann Schwarz, Freudenstadt, und Prof. Dr. Andreas Kurth, Ratingen. Als erste konkrete Maßnahme wurde als Aufsteller für Arztpraxen und Kliniken der „Osteoporose-Kompass“ entwickelt, der die wichtigsten Risikogruppen für eine Osteoporose ausweist und die Ärzte im Behandlungsalltag entsprechend sensibilisieren soll. Weitere Infos gibt es unter www.osteoliga.de. m

Rheuma Management · März/Apr. 2015

48 Axiale Spondyloarthritis

Mit früher Therapie Röntgenprogression bremsen Dass bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) eine hohe Krankheitsaktivität mit einer vermehrten radiologischen Progression einhergeht, wurde kürzlich anhand von Daten aus der OASIS-Kohorte an Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) gezeigt. Ähnliches kann auch für die nicht-röntgenologische axiale SpA (nr-axSpA) vermutet werden, worauf eine Auswertung der ABILITY-1-Studie hinweist.

In die Analyse der OASIS-Kohorte wurden 184 ASPatienten (70 % Männer, mittleres Alter 43 Jahre, Krankheitsdauer im Mittel 20 Jahre) eingeschlossen. Es zeigte sich klar: Je höher die Krankheitsaktivität gemessen am ASDAS, desto ausgeprägter war die radiologische Progression im mSASSS. Lag die durchschnittliche Progression bei Patienten mit inaktiver Erkrankung (ASDAS-ID, ASDAS <1,3) innerhalb von zwei Jahren bei 0,72 Einheiten auf der mSASSS-Skala, betrug sie bei Patienten mit sehr hoher Krankheitsaktivität (ASDAS >3,5) nach zwei Jahren 3,05 Einheiten. In der ABILITY-1-Studie wurde die Krankheitsaktivität bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung (nr-axSpA) durch den TNFα-Inhibitor Adalimumab (Humira®) über drei Jahre dauerhaft stark gesenkt. Bei knapp sieben von zehn Patienten, für die bis zum Ende der Studie Daten vorlagen, konnte ein ASAS40Ansprechen erzielt werden. Ein ähnliches Bild zeigte sich nach fünf Jahren einer Adalimumab-Therapie in der ATLAS-Studie bei AS-Patienten. Auch hier erreich-

ten 70 % der Teilnehmer ein ASAS40-Ansprechen. Anhand der ABILITY-1-Daten konnte zudem zwischen Woche 52 und 104 eine anhaltende Verbesserung in der MRT (SPARCC-Scores von SIG und Wirbelsäule) gezeigt werden. Die meisten Patienten in klinischer Remission waren zugleich in einer Remission gemäß MRT. Nicht nur bei AS, sondern auch bei der nr-axSpA kann demnach eine Assoziation zwischen Krankheitsaktivität und Bildgebung vermutet werden. Die Ergebnisse legen einmal mehr den Schluss nahe, dass eine möglichst frühe Diagnose und eine rasch eingeleitete Therapie der axialen SpA (nr-axSpA und AS) dazu beitragen kann, strukturelle Schäden möglichst gering zu halten. Der TNFα-Blocker Adalimumab hat sich in Langzeitstudien sowohl im Stadium der AS als auch im Frühstadium der nr-axSpA als effektiv erwiesen. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 18. März 2015

Gesundheitspolitische Aspekte

Netzkonferenz gab wertvolle Impulse Die „Netzkonferenz“ ist eine der wichtigsten Managed-Care-Veranstaltungen in Deutschland mit dem Ziel, die Patientenversorgung durch koordinierte Behandlungsabläufe zu verbessern. Zum 21. Mal lud das Unternehmen UCB Ärztinnen und Ärzte vom 30. bis 31. Januar 2015 zur Netzkonferenz nach Berlin ein.

Bei der hochkarätig besetzten gesundheitspolitischen Podiumsdiskussion „Vernetzung im Blick: Impulse des Gesundheitssystems 2015“ ging es um den erwarteten Einfluss des neuen GKV-Versorgungsstärkungsgesetzes auf ärztliche Netzwerke. Positiv gesehen wurde der geplante Innovationsfonds zur Förderung neuer Versorgungsformen. „Die Vernetzung verschiedener medizinischer Leistungserbringer kann gerade in ländlichen Regionen ein effizienter Weg sein, die Versorgung der Patientinnen und Patienten auf einem hohen qualitativen Niveau sicherzustellen“, so Josef Hecken vom G-BA. Das Themenspektrum an den beiden Veranstaltungstagen reichte vom Nutzen von Rheuma Management · März/Apr. 2015

Vertragsmodellen für Ärzte und Ärztenetze über die Chancen neuer Daten-Infrastrukturen bis hin zu Krankenkassen-Verträgen und Bewertungen von Ärztenetzen durch Kennzahl-Systeme der Krankenkassen. Weitere Beiträge widmeten sich z. B. der ASV und den Finanzierungsmöglichkeiten für Ärztenetze außerhalb der Praxisnetz-Förderung nach § 87b SGB V. Überdies erläuterte Tim Steimle von der TK das ArzneimittelManagement im Rahmen von Selektivverträgen mit ärztlichen Entscheidern aus Kassensicht. m Quelle: Pressemitteilung UCB Pharma GmbH, 31. Januar 2015

49 Psoriasis-Arthritis

Mit Apremilast effektive Therapie verfügbar Nach dem erfolgreichen Abschluss des großen Phase-III-Studienprogramms PALACE mit fast 2.000 Patienten wurde Anfang des Jahres 2015 auch in Europa der oral zu verabreichende PDE-4-Inhibitor Apremilast allein oder in Kombination mit DMARDs für erwachsene Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassen, die auf eine vorherige DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Über den künftigen Stellenwert des Medikaments im Therapiealgorithmus bei PsA-Patienten berichtete Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen.

Ein weiteres Problem: Bei PsA besteht gerade für Patienten mit mäßig aktiver PsA weiter ein großer Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen, da nach den primär eingesetzten NSAR konventionelle DMARDs – anders als bei der rheumatoiden Arthritis – oftmals keine adäquate Effektivität entfalten. Häufig eingesetzt wird vor allem Methotrexat (MTX), für das trotz einer eher unbefriedigenden Studienevidenz eine zumindest moderate Besserung sowohl der Gelenk- als auch Hautsymptomatik nachgewiesen wurde. Für PsA-Manifestationen wie die Enthesitis und Daktyilits wurden jedoch auch für MTX keine signifikant positiven Effekte beschrieben, erläuterte Schett. Die evidente therapeutische Lücke zwischen DMARDs und den Biologika, in erster Linie TNFα-Hemmern, kann jetzt Apremilast (Otezla®) schließen. So zeigte sich für den PDE-4-Inhibitor in den drei Phase-III-Studien PALACE 1-3 mit je fast 500 PsA-Patienten in der zugelassenen Dosierung von 2x 30 mg/ Tag bei DMARD- aber z. T. auch Biologika-erfahrenen Patienten nach 16 Wochen ein versus Placebo signifikant besseres ACR20-Ansprechen von bis zu 40 % (Abb.). Im weiteren Verlauf über 52 Wochen blieb das ACR20-Ansprechen (bis zu 60 %) ebenso wie Verbesserungen im ACR50/70, DAS28, HAQ und SF-36 konstant oder nahm weiter zu. Bemerkenswert war laut Schett die Reduktion im TJC und SJC nach einem

Bei Patienten mit DMARD-Versagen oder -Unverträglichkeit ist Apremilast eine gut wirksame und vor allem auch sichere orale Therapieoption, mit der alle wichtigen PsAManifestationen gebessert werden können und die aufgrund ihrer guten Effekte auf Enthesitis und Daktylitis die Eskalation auf TNFα-Inhibitoren hinauszögern kann.

Kompakt

Gute Wirksamkeit auf alle PsA-Manifestationen

Jahr um mehr als 60 bzw. 80 % vom Ausgangwert. Zudem bewirkte Apremilast sowohl eine signifikante Verbesserung der Hautsymptomatik als auch von Enthesitis und Daktylitis. Etwas bessere Ergebnisse wurden erwartungsgemäß bei Biologika-naiven Patienten erzielt, die Kombination mit einem DMARD erhöhte das Ansprechen nicht oder nur unwesentlich. Positiv zu bewerten, so Schett weiter, ist das Sicherheitsprofil mit einem geringen Infektionsrisiko, routinemäßige Laborkontrollen sind nicht vorgeschrieben. Zu beachten sind vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhöe und Übelkeit, die aber meist mild und transient sind, sowie Kopfschmerzen. m

Quelle: Pressekonferenz Celgene GmbH, München, 16. März 2015 Placebo Apremilast 30 mg BID 50

ACR20-Ansprechen (%)

Bei der Versorgung von PsA-Patienten sind nach Schett zwei große Problembereiche zu konstatieren. Die erste Hürde ist die oftmals zu späte Diagnosestellung einer PsA, im Schnitt vergehen gut fünf Jahre bis zur Vorstellung bei einem Rheumatologen. Dringlich wäre hier eine bessere Kooperation mit den Dermatologen, deren Awareness für die PsA aber noch deutlich gesteigert werden müsste, obwohl gut 30 % der Patienten mit Plaque-Psoriasis im Verlauf eine PsA entwickeln. Sinnvoll wäre es an dieser Stelle, auch Hausärzte verstärkt in die Früherkennung mit einzubinden.

p<0,0001

p<0,05

38,1

p<0,0001 40,7

32,1 30 20

19,0

18,9

18,3

10 0 PALACE 1

PALACE 2

PALACE 3

Abb.: Konsistent gutes ACR20-Ansprechen unter Apremilast nach 16 Wochen in den Phase-III-Studien Rheuma Management · März/Apr. 2015

50 Rheumatoide Arthritis

Etanercept – eine 15-jährige Erfolgsgeschichte Am 3. Februar 2000 wurde Etanercept für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen und der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bei Kindern ab 4 Jahren zugelassen. Durch die Inhibition von TNFα war es erstmals möglich, Rheuma gezielt zu behandeln und Remission wurde zu einem realistischen Therapieziel. Es folgten weitere Zulassungen zur Psoriasis-Arthritis, Plaque-Psoriasis, ankylosierenden Spondylitis, mehreren JIA-Subformen und im vergangenen Jahr zur nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis. In den nunmehr 15 Jahren konnte die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des TNFαRezeptorfusionsproteins in zahlreichen klinischen Studien und Registern dokumentiert werden.

Eine bahnbrechende Studie in der RA war die TEMPOStudie mit radiologischer Progression als erstmaligem Endpunkt, in der sich bei Patienten mit etablierter RA die Kombination aus Etanercept (Enbrel®) und Methotrexat (MTX) der jeweiligen Monotherapie mit MTX und Etanercept im ACR20/50/70-Ansprechen und hinsichtlich der radiologischen Veränderung signifikant überlegen zeigte. Die radiologische Progression war unter Etanercept alleine signifikant geringer als bei einer MTX-Monotherapie, erklärte PD Dr. Peter Willeke, Münster. Als wegweisend bezeichnete er zudem die COMET-Studie, in der erstmals die DAS28-Remission und der radiologische Nachweis einer gestoppten Progression als primäre Endpunkte festgelegt wurden. Bei Patienten mit aktiver früher RA führte die frühzeitige, kontinuierliche Kombination aus Etanercept und MTX häufiger zu einer klinischen Remission als eine MTX-Monotherapie (50 vs. 28 %; p<0,0001). Bei signifikant mehr Patienten der Etanercept- plus MTXGruppe kam es zudem zu einer radiologischen sowie funktionellen Remission.

Mit Etanercept behandelte Patienten zeigen – dies geht übereinstimmend aus Biologika-Registern hervor – ein hohes Drug-Survival. Dieses kann z. B. durch das Auftreten neutralisierender Anti-Drug-Antikörper (ADA) negativ beeinflusst werden, die zu subtherapeutischen Wirkspiegeln und einem reduzierten klinischen Ansprechen führen können. Unter den Anti-TNF-Therapien ist Etanercept das einzige humane lösliche Rezeptorfusionsprotein, während es sich ansonsten um monoklonale Antikörper handelt. Etanercept besitzt daher keine klinisch signifikante Immunogenität, ADA spielen kaum eine Rolle. Da die Bildung von ADA die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen kann, ist das immunogene Potenzial der verschiedenen Biologika ein wichtiges Kriterium, das es bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen gilt, folgerte Willeke. m Quelle: Pressegespräch Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 18. Februar 2015

Rheumatologische Therapie

Infliximab-Biosimilar neu auf dem deutschen Markt Am 16. Februar 2015 brachte Hospira, ein führendes Unternehmen im Bereich Biosimilars, das erste von der EMA zugelassene Biosimilar eines monoklonalen Antikörpers auf den deutschen Arzneimittelmarkt. Es handelt sich um InflectraTM, ein Biosimilar mit dem Wirkstoff Infliximab. Der TNFα-Blocker wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt.

Die strengen Zulassungskriterien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) beinhalten komplexe und aufwändige klinische Studien, in denen das Biosimilar in der Anwendung, Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit absolut vergleichbar mit dem Originalwirkstoff sein muss. InflectraTM ist gemäß EMA biosimilar zum patentfreien Referenzarzneimittel Remicade® und ist ebenso wirksam und sicher wie das Original. Rheuma Management · März/Apr. 2015

Damit ist InflectraTM für alle Patienten in jenen Indikationsbereichen geeignet, die auch mit dem Referenzprodukt behandelt werden können. Durch den Einsatz des Biosimilar können diese Erkrankungen jetzt kostengünstiger therapiert werden. m Quelle: Pressemitteilung Hospira Deutschland GmbH, 16. Februar 2015

51 Symptomatische Hyperurikämie

Neue Leitlinien sind auf dem Weg Bei der Gichtarthritis sind wichtige Neuerungen zu vermelden. So wurde im letzten Jahr eine vierstufige Stadieneinteilung formuliert und eine neue EULAR-Leitlinie präsentiert. Dass der Gicht als chronisch-systemischer Erkrankung auch seitens der deutschen Rheumatologen noch mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden muss, zeigt sich auch daran, dass die DGRh erstmals eine eigene Gicht-Leitlinie entwickelt.

Laut Prof. Dr. Klaus Krüger, München, handelt es sich bei der Gichtarthritis um eine chronische, systemische Erkrankung, was auch durch das neu vorgeschlagene „Staging“ unterstrichen wird. Während in Stadium A der asymptomatischen Hyperurikämie noch keine klinischen Symptome oder Hinweise für Kristallablagerungen vorliegen, sind im Stadium B bei weiter fehlender Klinik im Ultraschall Tophus- und Doppelkonturzeichen oder im DECT Ablagerungen nachweisbar. In Stadium C erfolgt der Übergang zur symptomatischen Hyperurikämie mit dem akuten Gichtanfall bis hin zur weiteren Progression zur chronischen, tophösen Gicht mit Erosionen in Stadium D.

aber noch nicht voll publizierte neue EULAR-Leitlinie. Bei schwerer, tophöser Gicht empfehlen beide Fachgesellschaften mittlerweile Serum-Harnsäure-Zielwerte von 5 mg/dl, bei leichterer Ausprägung bleibt es beim Schwellenwert von 6 mg/dl, ebenso in der Erhaltungstherapie nach erreichter Auflösung der Tophi. Jedoch wird selbst der Zielwert von 6 mg/dl in der Praxis nur bei ca. 20-30 % der Patienten erreicht, sei es aufgrund schlechter Adhärenz oder zu selten durchgeführter Laborkontrollen, warf Prof. Dr. Monika Reuss-Borst, Bad Kissingen, ein. Auch dass es sich bei der Harnsäuresenkung um eine Dauertherapie handele, sei noch zu wenig bekannt.

Harnsäure-Zielwert 6 mg/dl: Vorteile für Febuxostat vs. Allopurinol

Zur Therapie wird meist Allopurinol eingesetzt, mit dem jedoch oft die Zielwerte verfehlt werden, so Alten. Sie und Prof. Dr. Jan T. Kielstein, Hannover, empfahlen daher bei deren Nicht-Erreichen konsequent auf den spezifischen, deutlich effektiveren Xanthinoxidase-Inihibitor Febuxostat (Adenuric®) umzustellen, der auch bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz in voller Dosis (80 mg/Tag) gegeben werden kann und – wie eine große Metaanalyse zeigt – gegenüber Allopurinol mit über 3-fach höherer Wahrscheinlichkeit das Erreichen des 6 mg/dl-Zielwertes erlaubt (Abb.). m

Das Fortschreiten in dieses letzte Stadium gilt es nach Krüger durch eine konsequente, am Treat-to-targetPrinzip ausgerichtete harnsäuresenkende Therapie zu verhindern. Nur so lassen sich schwere, nur anfangs reversible, später aber irreversible Gelenkschäden, mögliche bedrohliche Situationen bei atypischer Lokalisation der Kristallablagerungen und gleichfalls riskante Komplikationen wie Frakturen oder Infektionen bis hin zu einer septischen Arthritis verhindern. Auch ist an den systemischen Charakter der symptomatischen Hyperurikämie zu denken, die mit multiplen Komorbiditäten wie metabolischem Syndrom, Typ2-Diabetes und Niereninsuffizienz mit einem um das jeweils Doppelte erhöhten Risiko für die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität assoziiert ist. Dessen ungeachtet fristete die Gicht trotz einer steigenden Prävalenz von geschätzt ca. 1,5 % auch in Deutschland lange ein Schattendasein und wurde beispielsweise bislang in der Kerndokumentation nicht erfasst, beklagte Dr. Rieke Alten. Verlässlichere Daten werden aber demnächst verfügbar werden und Ende dieses oder Anfang nächsten Jahres ist auch mit der ersten DGRh-Leitlinie zur Gicht zu rechnen – die Bedeutung dieses Krankheitsbilds in der rheumatologischen Praxis anerkennend. Gute Handlungsempfehlungen zur Therapie bieten derweil die ACR-Leitlinie aus 2012 und die 2014 bereits als Poster vorgestellte,

Quelle: Gicht Akademie, Berlin Chemie AG, Berlin, 28. März 2015 Studie/Subgruppe

Odds Ratio (95% CI)

Becker (2005)

5,06 (3,44-7,45)

Schumacher (2008)

4,13 (2,85-5,98)

Becker (2009)

4,93 (3,34-7,28)

Becker (2010)

2,80 (2,27-3,45)

Zhang (data on file)

1,26 (0,80-1,97)

Gesamt

3,27 (2,14-5,00)

Odds Ratio (95% CI)

0,05 0,2 1 5 20 Allopurinol besser Febuxostat besser

Abb.: Höhere Effektivität von Febuxostat vs. Allopurinol beim Erreichen des Harnsäure-Zielwerts <6 mg/dl (Clin Ther 2013; 35(2): 180-189) Rheuma Management · März/Apr. 2015

52 Rheumatologische Therapie

Infliximab-Biosimilar als neue Therapieoption Seit Kurzem steht mit Remsima® das erste Biosimilar des TNFα-Blockers Infliximab zur Verfügung. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hatte das Biosimilar für alle Indikationen zugelassen, in denen auch das Referenzpräparat zugelassen ist – Rheumatoide Arthritis (RA), Ankylosierende Spondylitis (AS), Psoriasis-Arthritis (PsA), Psoriasis (Pso) sowie die beiden chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU).

Laut Prof. Dr. Klaus Krüger, München, wurde das neue Infliximab-Biosimilar in zwei randomisierten doppelblinden Multicenterstudien geprüft, der Phase-I-Studie PLANETAS mit 250 AS-Patienten und der Phase-III-Studie PLANETRA mit 606 RA-Patienten (hier in Kombination mit Methotrexat). Dabei zeigte sich übereinstimmend eine äquivalente Bioverfügbarkeit von Remsima® und Remicade®. Darüber hinaus belegen die Phase-I-Daten ein frühes Therapieansprechen der AS-Patienten auf Remsima® – vergleichbar mit Remicade®. Auch in der Langzeittherapie war Remsima® erfolgreich: 63,9 % der Patienten erreichten in der Extensionsphase der Studie, in der die gesamte Studienpopulation Remsima® erhielt, bis Woche 102 ein ASAS40-Ansprechen. Die Phase-III-Studie PLANETRA bestätigte die Äquivalenz beider Substanzen. Bis Woche 30 erreichten rund 60 % der Patienten beider Gruppen ein ACR20Ansprechen. Ebenso wie bei Patienten der PLANETASStudie blieb der Therapieeffekt in beiden Gruppen bis Woche 102 erhalten. Auch die Antikörperbildung war

unter beiden Substanzen vergleichbar. Die Daten, so Krüger, belegen, dass Remsima® sowohl in der Wirksamkeit als auch bezüglich der Sicherheit vergleichbar mit dem Originalprodukt ist. Aufgrund der in Phase-I nachgewiesenen analogen Pharmakokinetik fordert die EMA zur Zulassung eines Biosimilars in allen Indikationen, in denen die Referenzsubstanz zugelassen ist, nur eine klinische PhaseIII-Prüfung in der sensitivsten Indikation, in diesem Fall der RA, erläuterte Prof. Dr. Theodor Dingermann, Frankfurt/M. Daher hat die EMA Remsima® die umfassende Zulassung für alle Indikationen, in denen auch Remicade® zugelassen ist (RA, AS, PsA, Pso, MC, CU), erteilt – ein nach Dingermann aus pharmakologischer Sicht absolut folgerichtiges Vorgehen. Im weiteren Verlauf ist von einer erheblichen Preisersparnis des Infliximab-Biosimilars im Vergleich zum Originator auszugehen. m Quelle: Pressekonferenz Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, München, 20. Februar 2015

Neuer Originalitätsverschluss gibt Sicherheit Das Unternehmen AbbVie hat die Faltschachtel des TNFα-Inhibitors Adalimumab mit einem neuen Originalitätsverschluss versehen, um in Hinblick auf sich häufende Arzneimittelfälschungen die Sicherheit in der Behandlung von Patienten weiterhin sicherzustellen.

Neben der Entwicklung von innovativen und wirksamen Therapieoptionen hat sich das Unternehmen zum Ziel gesetzt, die Lebensqualität und die Versorgungssituation von Menschen mit chronisch-entzündlichen Rheuma-Erkrankungen zu verbessern. Ein wichtiger Baustein dieses Engagements ist das neue Qualitätssiegel, mit dem das Unternehmen sicherstellt, dem in Adalimumab (Humira®) gesetzten Vertrauen gerecht zu werden.

werden. Ein unbemerkter Austausch des Produkts ist somit ausgeschlossen. Der neue, einzigartige Originalitätsverschluss garantiert Patienten, Ärzten und Apothekern, dass es sich tatsächlich um das Originalprodukt von AbbVie handelt, und gibt damit die Sicherheit, das bewährte Produkt in den Händen zu halten. Adalimumab ist mit dem neuen Verschluss bereits im pharmazeutischen Großhandel und in Apotheken verfügbar. m

Der neue Verschluss an der oberen Öffnung der Faltschachtel besteht aus einer Perforation und einem Qualitätssiegel, die beim Öffnen der Packung zerstört

Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 6. März 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

53 Juvenile Idiopathische Arthritis

BiKeR-Register: Etanercept im Fokus Die Einführung von Etanercept vor 15 Jahren hat die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) erheblich verbessert. Die Versorgungssituation von Kindern- und Jugendlichen mit Rheuma wird seit 2001 im BiKeR-Register dokumentiert. Jetzt konnte bereits der zweitausendste EtanerceptPatient in das BiKeR-Register aufgenommen werden.

Nach Ansicht von Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin, ist die häufige Wahl von Etanercept (Enbrel®) zur Therapie schwer rheumakranker Kinder eine weitere Bestätigung für die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des einzigen humanen, löslichen TNFαRezeptorfusionsproteins: „Dank der Biologika können viele Kinder und Jugendliche mit Rheuma heute ein nahezu beschwerdefreies Leben führen.“ Beim deutschen BiKeR-Register handelt es sich um das größte JIA-Register weltweit, das derzeit rund 3.500 Patienten umfasst. 2.000 dieser Patienten sind auf Etanercept, ca. 1.000 erhalten keine Biologika und dienen als Kontrollgruppe. „Mit Etanercept konnten wir bislang die meisten Erfahrungen in der Kinderrheumatologie sammeln. Sowohl klinische Studien als auch die Registerdaten haben gezeigt, dass die Substanz wirksam und gut verträglich ist. Unter Etanercept haben wir aufgrund von Unverträglichkeitsreaktionen Abbruchraten, die unter 5 % liegen, was sehr niedrig ist. Außerdem können wir Etanercept breit einsetzen,

da es auch für verschiedene Subtypen der JIA wie die erweiterte Oligoarthritis, die Enthesitis-assoziierte Arthritis und die Psoriasis-Arthritis zugelassen ist", betonte Horneff. Patienten, die Methotrexat nicht vertragen oder bei denen es kontraindiziert ist, können Etanercept zudem auch in Monotherapie erhalten. Laut Horneff hat nicht zuletzt die breite Basis an verfügbaren Daten dazu geführt, dass Biologika bei Kindern und Jugendlichen zunehmend früher eingesetzt werden. So sank die mediane Erkrankungsdauer vor einer Behandlung mit Biologika im BiKeR-Register von 2000 bis 2012 von 4,5 auf 2 Jahre. Horneff begrüßt diese Entwicklung: „Der frühe Einsatz von Biologika kann den Behandlungserfolg maßgeblich verbessern und betroffenen Kindern und Jugendlichen eine weitgehend normale Entwicklung ermöglichen.“ m

Quelle: Pressekonferenz Pfizer Pharma GmbH, Sankt Augustin, 11. Februar 2015

Mukopolysaccharidose Typ 1 und Morbus Gaucher

Frühe Therapie zeigt die besten Erfolge Fast jedes dritte Kind klagt nach Prof. Dr. Johannes-Peter Haas, Garmisch- Partenkirchen, irgendwann über muskuloskelettale Beschwerden. Die Kunst besteht darin, aus diesen vielen Kindern diejenigen herauszufiltern, die an einer seltenen Erkrankung wie einer lysosomalen Speicherkrankheit leiden.

Je früher Mukopolysaccharidose Typ 1 (MPS I) und Morbus Gaucher diagnostiziert und Kinder kausal mit einer Enzymersatztherapie (EET) behandelt werden, desto weniger Schädigungen erleiden sie und desto positiver sind die Verläufe. Knochenveränderungen und Gelenkprobleme, die gemeinsam mit anderen Symptomen auf MPS hindeuten können, sowie Leber- und Milzvergrößerung als Hinweis auf einen Morbus Gaucher, sollten daher schon bei Kleinkindern hellhörig machen – differenzialdiagnostisch sind hier gerade auch pädiatrische Rheumatologen gefordert. Beim Morbus Gaucher kann eine

Therapie mit Imiglucerase (Cerezyme®) bei guter Verträglichkeit sowohl Organschädigungen vermeiden und die Progression aufhalten als auch zur Rückbildung eingetretener körperlicher Schäden führen. MPS I kann seit über zehn Jahren durch Laronidase (Aldurazyme®) behandelt werden. Die einzige in Europa zugelassene EET zur Behandlung der MPS I hat ihre Wirksamkeit gegen nicht-neurologische Symptome in mehreren Studien und auch bei Kindern unter Beweis gestellt. m Quelle: Pressemitteilung Genzyme GmbH, 2. Februar 2015

Rheuma Management · März/Apr. 2015

54 Rheumatoide Arthritis

Langfristiger Therapieerfolg mit Golimumab Hohe Retentionsraten sind das Ergebnis von guter Wirksamkeit und Verträglichkeit, Anwenderfreundlichkeit sowie Therapieadhärenz und damit ein wichtiges Kriterium zur langfristigen Beurteilung eines Biologikums. Auf einen anhaltenden Therapieerfolg weisen Langzeitdaten des TNFα-Blockers Golimumab hin.

Belegt haben dies die 5-Jahres-Ergebnisse zu Golimumab (Simponi®) aus Verlängerungsphasen der Phase-III-Studien GO-FORWARD, GO-REVEAL und GO-RAISE mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), aktiver und fortschreitender Psoriasis-Arthritis (PsA) bzw. schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis. Sie zeigten ein zumeist anhaltend gutes Ansprechen auf Golimumab. Bei RA und PsA wurde zudem die radiologische Progression aufgehalten: 54 % der RA-Patienten unter Golimumab plus Methotrexat (MTX) wiesen keine radiologische Progression auf, bei PsA-Patienten betrug dieser Anteil 62 % unter Golimumab 50 mg. Die hohen Retentionsraten lassen auf eine gute Akzeptanz der einmal monatlichen Injektionen schließen: Etwa 70 % der Patienten waren nach fünf Jahren weiterhin auf Golimumab. Laut Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester,

Berlin, wurden in RA-Studien mit anderen TNFαBlockern für einen Zeitraum von maximal fünf Jahren Retentionsraten zwischen 45 und 55 % beobachtet. Die Therapieerfolge lassen sich auch auf das tägliche Leben der Patienten übertragen, wie Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, anhand von 5-Jahresdaten der Phase-III-Studien zur RA erläuterte. Demzufolge kam es bei einem Großteil der mit Golimumab behandelten Patienten langfristig zu einer deutlichen Verbesserung der körperlichen Funktion und der Arbeitsfähigkeit. Am meisten profitierten dabei Patienten, die Golimumab bereits in einem frühen Krankheitsstadium erhalten bzw. darunter eine klinische Remission erreicht hatten. m Quelle: TNFα-Forum, MSD Sharp & Dohme GmbH, München, 23. Januar 2015

Therapie der Osteoporose

Neue Studie bestätigt Vorteile von Denosumab Die Datenlage für den RANKL-Inhibitor Denosumab bei Osteoporose ist nach Prof. Dr. Christopher Niedhart, Heinsberg, überaus solide. Aus Langzeitstudien ist eine im Vergleich zu Bisphosphonaten stärkere und länger anhaltende Zunahme der Knochendichte (BMD) bekannt. Auch ein deutlich reduziertes Frakturrisiko sowie die Wirksamkeit auf trabekuläre und kortikale Knochenstrukturen wurden vielfach belegt. Infolge positiver Daten an Wirbelsäule, Hüfte und Peripherie hielt Denosumab mit einer AAA-Empfehlung als First-line-Therapie Einzug in die DVO-Leitlinie. Seit Juli 2014 ist es auch bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen.

Aktuelle Ergebnisse der DATA-Switch-Studie untermauern laut Niedhart die Vorzüge von Denosumab (Prolia®) bei postmenopausaler Osteoporose. In Arm 1 hatten Frauen über zwei Jahre zunächst Denosumab 60 mg Q6M und dann ein Jahr Teriparatid 20 μg/Tag (n=24) erhalten, in Arm 2 zwei Jahre Teriparatid und dann ein Jahr Denosumab (n=27) und in Arm 3 erst zwei Jahre Teriparatid 20 μg/Tag kombiniert mit Denosumab 60 mg Q6M und dann ein Jahr Denosumab 60 mg Q6M (n=21). Die Kombination von Teriparatid und Denosumab über zwei Jahre gefolgt von Denosumab zeigte die beste Wirkung auf die BMD an Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Gesamthüfte, fast genauso gut schnitten jedoch die von einer Teriparatid-Monotherapie auf Denosumab geswitchten Patientinnen ab, Rheuma Management · März/Apr. 2015

so Niedhart. Die Umstellung von Teriparatid zu Denosumab ließ die BMD über ein Jahr weiter ansteigen. Die Umstellung von Denosumab auf Teriparatid führte an der Wirbelsäule nach sechs Monaten zunächst zu einer Abnahme der BMD um 1,5 %, danach stieg sie wieder um 1,6 % an. An Oberschenkelhals und Gesamthüfte sank die BMD ein Jahr nach der Umstellung von Denosumab auf Teriparatid signifikant ab. Die Ergebnisse unterstützen somit nach vorheriger Parathormon-Behandlung das Konzept einer Umstellung auf Denosumab zur Konsolidierung und dem weiteren Ausbau des Therapieergebnisses. m Quelle: Satellitensymposium Amgen GmbH, DVO-Kongress, Berlin, 13. März 2015

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121. 121.

dgim2015.de

Kongress der Deutschen Gesellschaf fürKongress Innere Medizin e.V. der   

Aktuelles zur Gesundheitspolitik

Ausblick

Mannheim Congress Center Rosengarten 18. - 21. April 2015 

10. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

dgim2015.de

Mannheim Congress Center Rosengarten 18. - 21. April 2015

Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V.

BERLIN, 24. und 25. April 2015, bcc Berlin Congress Center

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Lesen Sie in der nächsten „Rheuma Management“-Ausgabe alles Wissenswerte zur Tagung des Berufsverbandes in Berlin.

Einen kompakten Überblick zu neuen Entwicklungen in der Rheumatologie bietet erneut der diesjährige Internisten-Kongress in Mannheim.

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Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

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II. Quartal 2013

Jahrgang 7 · 2-2015 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

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