Rheuma Management Ausgabe Jul./Aug. 2015

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heuma

Jul./Aug. 2015

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

EULAR-Kongress 2015 in Rom

Versorgungslandschaft Rheuma Die Chancen der neuen IV-Verträge nach § 140a konsequent nutzen

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3 Rückblick auf den EULAR 2015 in Rom

Rheumatologie kommt weiter voran Vom 10. bis 13. Juni 2015 trafen sich in der „Fiera di Roma“ 14.100 Teilnehmer aus 127 Ländern zur Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR). Vorgestellt wurden fast 3.600 Abstracts, darunter 315 orale und 1.950 Poster- bzw. Abstract-Präsentationen. Mit 155 wissenschaftlichen Sitzungen, über 900 Vorträgen und 43 Poster-Touren braucht der diesjährige EULAR den Vergleich zum ACR-Kongress nicht scheuen und kann erneut als großer Erfolg für die europäische Rheumatologie eingestuft werden. Neben aktuellen Phase-III-Studiendaten standen vor allem einige neue oder Updates bestehender EULAR-Empfehlungen im Fokus.

Thematisch wurde gleichermaßen die Grundlagenals auch die klinische Forschung in der Rheumatologie, Immunologie, Osteologie und überschneidenden Fachgebieten adressiert, wodurch der Kongress sowohl für Rheumatologen als auch Wissenschaftler, aber auch für Ärzte der Primärversorgung attraktiv war. Eine gute Übersicht zu neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen gaben die zahlreichen, gut besuchten Abstract und Clinical Sessions sowie die bewährten HOT- und WIN-Sessions.

Zur Rheumatoiden Arthritis (RA) wurden vielversprechende Phase-III-Daten zu dem oralen JAK-Inhibitor Baricitinib bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs und TNFα-Inhibitoren präsentiert, die ebenso wie für Tofacitinib auf den endgültigen Durchbruch dieser Therapieform auch in Europa hoffen lassen. Überdies gab es interessante Biologika-Studien wie EARTH EXPLORER (Phase-II) zu dem Anti-GM-CSF-Antikörper Mavrilimumab oder die Strategiestudie U-ACT-EARLY zu Tocilizumab. Ein spannendes Zukunftsfeld sind überdies BiologikaKombinationen, z. B. bispezifische Anti-TNFα- und -IL17-Antikörper. Ein weiteres Thema waren Biosimilars mit aktuellen Daten zu Infliximab-, Etanercept-, Adalimumab- und Rituximab-Komparatoren. Mehrere Präsentationen befassten sich mit der Therapieadhärenz und neuen Möglichkeiten der Therapiestratifikation anhand von Biomarkern. Die EULAR-Empfehlungen zum Management von kardiovaskulären Komorbiditäten wurden aktualisiert und auf die Spondyloarthritis (SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) ausgeweitet.

Zur SpA wurden mehrere Studien zu NSAR und TNFαInhibitoren präsentiert, ein Highlight waren sicher neue Phase-III-Daten aus der MEASURE-2-Studie zu dem Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab. Dass dieses Therapieprinzip auch bei PsA auf dem Weg nach vorne ist, kann aus dem Update der EULAR-Empfehlung

Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner zur PsA-Therapie geschlossen werden, das jetzt auch den Anti-IL-12/23-Antikörper Ustekinumab und den PDE-4-Inhibitor Apremilast berücksichtigt. Eine Reihe neuer Studien gab es zum systemischen Lupus erythematodes (SLE). Im DORIS-Projekt wurden konkrete Definitionen für eine Remission vorgeschlagen und EULAR-Empfehlungen speziell für das Management von SLE/APS-Patientinnen präsentiert. Zur systemischen Sklerose (SSc) wurden mehrere Therapiestudien, vor allem aber ein Update der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie vorgestellt. Auf einem guten Weg sind auch neue ACR/EULAR-Kriterien für ein Therapieansprechen bei Myositis. Abgerundet wurde die Tagung durch aktuelle Studienergebnisse zur Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA), Gichtarthritis, Vaskulitiden, Fibroymalgie, Arthrose und Osteoporose.

Kurzum: die Rheumatologie ist und bleibt spannend.

Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 8.-11. Juni 2016 in London! m

Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner Leiter der Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff-Klinik Benekestr. 2, 61231 Bad Nauheim

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

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Inhalt

1

Versorgungslandschaft Rheuma: Appell für Versorgungsverträge Neu: Vertrag mit der BARMER GEK 8/12 Appell für neue Versorgungsverträge Welche Vorteile sind für die rheumatologische Versorgung und für die Rheumatologen zu erwarten?

Dr. Edmund Edelmann

8

Versorgungslandschaft Rheuma Neu: Vertrag mit der BARMER GEK

12

Gesundheitspolitik Versorgungsstärkungsgesetz 2015 – ein palliatives Gesetz?

Prof. Dr. Günter Neubauer

16

Medizinrecht Persönliche Leistungserbringung: Das Labor im strafrechtlichen Fokus RA Christian Koller

20

EULAR-Kongress 2015 – Rom

2

Versorgungsstärkungsgesetz: eine aktuelle Bewertung

16

Sie fragen – Experten antworten Beratung vor Regress

21

Deutsche Rheuma-Liga JIA: Biomarker geben Anhaltspunkt für Absetzen von Methotrexat

22

Carol Nachman-Symposium Entzündung – Rheuma – Immunseneszenz

24

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Periaortitis Prof. Dr. Herbert Kellner

25

Rheumatologische Fachassistenz Ein Rückblick auf den EULAR 2015 in Rom

26

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26

ab 27

Rheumatoide Arthritis Neuigkeiten vom EULAR-Kongress Prof. Dr. Klaus Krüger

28

Frühe Rheumatoide Arthritis Aktuelle Strategiestudien zur Remissionsinduktion

34

Rheumatoide Arthritis EULAR-Update zum kardiovaskulären Risikomanagement

31

Rheumatoide Arthritis Therapieabbau im Fokus: Lehren aus der OPTTIRAund tREACH-Studie

35

Rheumatoide Arthritis Neue Therapiekandidaten im Fokus

32

Rheumatoide Arthritis Neue Erkenntnisse zu Prognosefaktoren

36

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

6

Einladung zur Mitgliederversammlung Bitte Termin vormerken!

Freitag, 04. September 2015, 18:30 - 20:00 Uhr Ort: Congress Centrum Bremen Raum: Lloyd-Saal Findorffstraße 101, 28215 Bremen

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, wir laden Sie herzlich zur Mitgliederversammlung des BDRh anlässlich des 43. Kongresses der DGRh in Bremen am Freitag, den 04.09.2015, von 18.30 Uhr bis 20:00 Uhr ein.

Tagesordnung (satzungsgemäß):

Themen:

– Bericht des 1. Vorsitzenden

– IV-Versorgungsverträge

– Bericht des stellvertretenden Vorsitzenden

– ASV

– Bericht des Kassenwartes

– EBM 2016 plus

– Entlastung des Vorstandes

– Verschiedenes

– Rücktritt des amtierenden Vorstandes – Neuwahl eines Vorstandes

Wir freuen uns auf Ihre Teilnahme und eine engagierte Diskussion.

Mit freundlichen kollegialen Grüßen Für den Vorstand: Dr. med. E. Edelmann 1. Vorsitzender

www.bdrh.de

Prof. Dr. med. habil. J. Kekow Stellv. Vorsitzender

Inhalt

Bildgebende Diagnostik: Periaortitis Bildgebung in der Rheumatologie EULAR 2015: Möglichkeiten der Sonografie Prof. Dr. Herbert Kellner

37

Axiale Spondyloarthritis Aktuelle Therapiestudien vom EULAR

ab 27

Systemische Sklerose Neue Therapiestudien im Überblick

53

Arthritis urica Effektive Harnsäuresenkung im Fokus

54

38

56

Psoriasis-Arthritis Neue Erkenntnisse zur PsA-Therapie

39

EULAR-Kongress 2015 Etablierte und neue Therapien – ein Update

41

Rheumatoide Arthritis Verkürztes Infusionskonzept von Rituximab: Vorteile für Arzt, Patient und Fachassistenz

68

Psoriasis-Arthritis Update der EULAR-Empfehlungen zur Pharmakotherapie

Impressum

71

Axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis Eine Auswahl wichtiger Studien vom EULAR Prof. Dr. Joachim Sieper

EULAR-Kongress 2015 – Rom

25

EULAR-Kongress 2015: Highlights aus Rom

44

Systemischer Lupus erythematodes Update zur Therapie mit Biologika

46

Systemischer Lupus erythematodes Erstmals EULAR-Empfehlungen zur Frauengesundheit

47

Kollagenosen Neues zu SLE und systemischer Sklerose vom EULAR 2015 Prof. Dr. Christof Specker

48

Systemische Sklerose Neue EULAR-Empfehlungen zur Therapie

52

Bitte beachten Sie die Beilagen von Chugai Pharma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG sowie GlaxoSmithKline Deutschland GmbH & Co. KG

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BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

8

Neue Versorgungsverträge nach § 140a: Welche Vorteile sind für die rheumatologische Versorgung und für die Rheumatologen zu erwarten?

Gemeinsam hat der Hausärzteverband und der Berufsverband Deutscher Rheumatologen vor zwei bis drei Jahren das Versorgungskonzept „Versorgungslandschaft Rheuma“ (VLR) entwickelt und erfolgreich in die Verhandlungen zuerst mit der Techniker Krankenkasse (TK) und in diesem Jahr mit der BARMER GEK eingebracht und entsprechende innovative, erstmals flächendeckende Verträge nach § 140a abgeschlossen.

Dieses Versorgungskonzept basiert auf der Idee, die hausärztliche Versorgung mit der fachärztlichen Versorgung in der Rheumatologie sowohl im ambulanten wie stationären Bereich stärker, d. h. strukturiert mit vereinbarten Behandlungspfaden zu verbinden. Im Sinne einer Verbesserung der rheumatologischen Versorgung fördern beide Selektivverträge eine frühere Diagnostik und Therapie entzündlicher Rheumaformen, implementieren weitere Qualitätsindikatoren wie Tight-control und Treatto-target, fördern die Delegation an die Rheumatologische Fachassistenz und vergüten die Patientenschulung sowie die aufwendige Diagnostik und Mitbehandlung von Komorbiditäten.

Vergütungsvorteile Für die internistischen und pädiatrischen Rheumatologen im niedergelassenen Bereich sowie in den Ambulanzen besteht eine attraktive und angemessene Vergütung von ärztlichen Leistungen, die im EBM nicht vorgesehen sind, aber einen wesentlichen Teil unserer Tätigkeit am Patienten ausmachen.

Im TK-Vertrag bestehen zusätzlich Vorteile bei der DRGVergütung von stationären Rheumapatienten und in der Abrechnung des rheumatologischen Speziallabors.

Im Gegensatz zum TK-Vertrag, bei dem sich um einen IV-Vollversorgungsvertrag handelt, ist der BARMER GEKVertrag ein On-Top-Vertrag, dessen Vergütungsinhalte zusätzlich zur normalen KV-Abrechnung abgerechnet werden, allerdings nicht über die jeweilige KV, sondern über die VLR GmbH. Diese On-Top-Vergütungsstruktur wurde mit einer Änderung des § 140a ff im neuen Versorgungsstärkungsgesetz erst ab 01.08.2015 möglich.

Die Vergütungsvorteile zum KV-System sind in beiden Verträgen, die eine sehr ähnliche Vergütungsstruktur aufweisen, weitgehend identisch und dürften mindestens zu einer Verdoppelung der Vergütung (=Um-

www.bdrh.de

Dr. med. Edmund Edelmann satz) ärztlicher Leistungen führen. Die Auswirkungen auf die Einnahmen (Umsatz abzüglich Kosten) sind deutlich höher, da dem Mehrumsatz nur geringe Mehrkosten (z. B. Kosten für Abrechnungssoftware) gegenüberstehen.

Für die Vergütungssysteme des TK- und des BARMER GEK-Vertrags gilt, dass die Budgetierung und Fallzahlbegrenzung des KV-Systems ausgehebelt wird. Eine intensivere Betreuung der Rheumapatienten wird belohnt und nicht finanziell abgestraft wie im System der Regelleistungsvolumina der KV-Welt.

Die nicht-budgetierte Zusatzvergütung dürfte mittelfristig den teilnehmenden Praxen die Finanzierung von Entlastungsassistenten und ggf. Weiterbildungsassistenten ermöglichen. Eine Chance – nicht nur zur Entlastung der Praxisinhaber – sondern zu mehr Nachhaltigkeit in der Rheumatologie, zu einer besseren Patientenversorgung. Soweit die Vorteile.

Eigentlich müssten die mehr als evidenten wirtschaftlichen Vorteile einen Ansturm der Rheumatologen in Bayern und Nordrhein auf den Selektivvertrag nach § 140a mit der TK ausgelöst haben, der seit 01.04.2015 ermöglicht, dass jeder TK-Patient mit einer chronisch-entzündlichen Rheumaform bzw. mit Ver-

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Dieser Ansturm ist leider ausgeblieben!! Die Bereitschaft, dem TK-Vertrag beizutreten, ist bei den Niedergelassenen bisher gering, zu gering (23 Rheumatologen in Bayern, acht in Nordrhein). Allerdings sind bereits vier Kliniken aus Nordrhein dem Vertrag beigetreten.

→ Die Antwort hierauf: Die Grundpauschale des TK-Vertrags deckt alle Leistungen des EBM ab. Die übrigen Pauschalen und Einzelleistungen des Vertrages sind überwiegend nicht, oder überhaupt nicht im EBM abgebildet und damit nicht bereinigungsfähig. Bei den HzV-Verträgen hat die Bereinigung den wirtschaftlichen Erfolg der Verträge nicht verhindert. Gleiches erwarten wir auch bezüglich des TK-Vertrags!

Gibt es Hindernisse oder Vorbehalte zum Selektivvertrag mit der TK, die Niedergelassenen den Beitritt erschweren?

Ablehnung einer obligat beim TK-Versorgungsvertrag erforderlichen Teilnahme am Arzneimittelvertrag zwischen dem BDRh und mittlerweile ca. 40 Krankenkassen?

Es könnte eine jahrzehntelange fatale Gewöhnung an die Abhängigkeit vom KV-System sein (=Pfadabhängigkeit)?

→ Die Antwort hierauf: Der Arzneimittelvertrag fördert die Neueinstellung auf Biologika, vergütet den Aufwand für eine Therapieumstellung und bei Medikamentenreduktion (auch von csDMARDs) bei und unter Erhalt einer stabilen Remission. Er schützt vor Regressen, orientiert sich an den verschiedenen Leitlinien und schränkt eine wirkgleiche Medikamentenauswahl nicht ein. Die Zahl der am Vertrag teilnehmenden pharmazeutischen Unternehmen nimmt zu und damit die Auswahl der vorrangig zu verordnenden rabattierten Biologika. Analog dem TK-Versorgungsvertrag ist der Arzneimittelvertrag ein innovatives Projekt, das ein Bonus-System dem Malus (=Regress-System) in den meisten KVen gegenüberstellt und geeignet ist letzteres auszuhebeln!

dacht auf eine entsprechende Rheumaform beim Rheumatologen in den Vertrag eingeschrieben werden kann.

Mangelnde Bereitschaft, auch des Praxispersonals, sich um Neues zu kümmern. Überbelastung durch zu hohe Patientenzahlen, durch das Hamsterrad des GKV-Systems?

Die Einschreibemodalitäten, die Auseinandersetzung mit dem Vertrag, der Abrechnungssystematik und einer neu zu etablierenden Abrechnungssoftware kosten zunächst Zeit und Energie? → Die Antworten hierauf: Das Einschreiben kostet deutlich weniger Zeit als beim Start ins KV-System. Die Teilnahmeerklärung des Rheumatologen beinhaltet gerade mal 1 Seite, die rasch ausgefüllt ist!

Vorgespräche und Informationen durch das Praxispersonal können bei der Patienteneinschreibung (nur 1x erforderlich) sehr hilfreich und für den Arzt zeitsparend sein!

Die Abrechnung des TK-Vertrags (und des BARMER GEK-Vertrags) passt auf den sprichwörtlichen Bierdeckel. Dies steht in wohltuendem Gegensatz zu mehreren 100 Seiten EBM-Gebührenordnung (mit Leistungspositionen die regelhaft nur teilweise vergütet werden)!

Bei Fragen zum Vertrag, zur Einschreibung, Abrechnung etc. erhalten die Kollegen eine umfassende Unterstützung und Information durch das Team der VLR GmbH! Angst vor der Bereinigung des Vertrags, dass Mehreinkünfte von der KV einbehalten werden?

www.bdrh.de

Die positiven Erfahrungen Praxen in Nordrhein und Bayern, die in großem Umfang TKPatienten im letzten Quartal eingeschlossen und im Vertrag behandelt haben, sind damit keinesfalls an die Grenzen ihrer Kapazität gestoßen. Im Gegenteil! Sind die Patienten bereits eingeschrieben, fällt weniger Bürokratie für das Personal und für den Arzt an, als in der KV-Versorgung.

Um mit beiden Verträgen arbeiten und abrechnen zu können ist eine genaue Kenntnis der Anlage 3 erforderlich. Dieser Aufwand ist für das Personal und den Rheumatologen sehr überschaubar.

Gibt es eine zeitliche Begrenzung der beiden Selektivverträge? → Die klare Antwort: Nein! Es können jedoch beide Verträge von den jeweiligen Vertragspartnern gekündigt werden.

Ein Grund zur Aufkündigung der Verträge auf Kassenseite könnte z. B. mangelndes Interesse der Rheumatologen an einer Teilnahme und zu geringe Patientenzahlen sein.

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Unser Appell Die Kollegen in Bayern wie Nordrhein, Hessen, Mecklenburg-Vorpommern und Sachsen sind nachhaltig aufgerufen, sich an diesen umfassenden IVVersorgungsverträgen zu beteiligen!

Nutzen Sie diese Chance für Ihre Praxis, für Ihre Ambulanz und schreiben Sie sich baldmöglichst in den jeweiligen IV-Vertrag ein. Sie bewahren damit die Chance eines Roll-out auch auf andere Bundesländer!

Vertragsform – nämlich die ersten flächendeckenden IV-Versorgungsverträge nach § 140a – am Desinteresse der Rheumatologen scheitern würde!

Die Zukunft unseres Fachgebietes liegt in qualitätsorientierten Strukturen, wie sie in diesen IV-Verträgen konzipiert sind, und möglicherweise zusätzlich in der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung. Dies muss klar festgestellt werden.

Andere Vollversorgungsverträge wie der TK-Vertrag in Nordrhein und Bayern laufen bereits bundesweit erfolgreich in zehntausenden Hausarztpraxen (§ 73b) und in Baden-Württemberg (bisher § 73c) in knapp 1.000 Facharztpraxen. Erfolgreich für die Patientenversorgung, für die beteiligten Praxen und wichtig, auch für die Krankenkassen.

Sie liegt absehbar nicht im KV-System. Hier werden wir Rheumatologen trotz Mehrarbeit mit deutlichem Anstieg der Fallzahlen, aber seit fast einem Jahrzehnt mit rückläufigen Umsätzen konfrontiert. Die Hauptgründe liegen in den regionalen Honorarverteilungsmaßstäben und der groben Linie der KBV, große Honoraranteile in die Grundversorgung zu transferieren, eine Versorgung, die die KBV nur zu einem sehr geringen Teil bei den Facharztinternisten angesiedelt sieht.

Es wäre sehr schade und für Jahrzehnte absehbar die letzte Chance für unser Fachgebiet im Bereich IV-Selektivverträge, wenn die innovativste

Es ist daher sehr unwahrscheinlich, dass sich dieser finanzielle Niedergang im KV-System in den nächsten Jahren ändern wird. m

Dr. med. Edmund Edelmann 1. Vorsitzender des BDRh

VERSORGUNGSLANDSCHAFT RHEUMA Vertrag zur Integrierten Versorgung (IV) im Bereich Rheuma-Vertragsanpassung mit Einschreibung der TK-Patienten auch durch Rheumatologen

Einladung zur Organisationsschulung für Ihr Praxis-/Ambulanzteam Nordrhein Neuer Termin:

Freitag, 28. August 2015, 17-19 Uhr Tagungsort: Hilton Cologne Hotel, Marzellenstr. 13-17, 50668 Köln Ihre Anmeldung faxen Sie bitte bis zum 14.08.2015 an:

02203/57564000

Haben Sie Fragen zu den IV-Verträgen, dann nutzen Sie gerne die Kontaktdaten: BDRh e. V. c/o VLR GmbH Ulrike Erstling, Assistentin des Vorstandes Mobil: 0170/9952558 (Mo.-Do. vormittags) Fax: 02203/57564000 E-Mail: erstling@bdrh.de

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Versorgungslandschaft Rheuma – Neu: Vertrag mit der BARMER GEK Ab 1. Oktober 2015 profitieren Versicherte der BARMER GEK in den Bundesländern Hessen, MecklenburgVorpommern und Sachsen von einem Integrierten Versorgungsvertrag mit der Versorgungslandschaft Rheuma (VLR) GmbH, der Gesellschaft, an der BDRh und der Hausärzteverband hälftig beteiligt sind. Geplant ist, diese besondere Form der Integrierten Versorgung (IV) in Zukunft bundesweit allen betroffenen Versicherten der BARMER GEK anzubieten. Bereits ab August können sich Patientinnen und Patienten bei Rheumatologen und Hausärzten in den Vertrag einschreiben lassen.

Der BDRh hat damit einen weiteren Schritt in Richtung Ausweitung des IV-Vertrags VLR getan mit dem Ziel, die verschiedenen Versorgungsebenen zusammenzubringen, was auch ein wichtiges Anliegen der Gesundheitspolitik ist. Wenn aktuell in einer Art „Kleinform“ Rheuma-Patienten in ausgesuchten Bundesländern bei noch nicht allen Krankenkassen an dem Vertrag teilnehmen können, so stehen die Chancen für eine bundesweite Teilnahme und für weitere Krankenkassen gut, vorausgesetzt es nehmen in den einzelnen Bundesländern genügend Rheumatologen am Vertrag teil Dies gilt für den laufenden TK-Vollversorgungsvertrag in Bayern und Nordrhein ebenso wie den neuen Vertrag mit der BARMER GEK. Alle Rheumatologen in den entsprechenden Bundesländern erhalten mit dem Konzept Versorgungslandschaft Rheuma die Möglichkeit einer finanziell attraktiven, sicheren Berufsausübung. Leistungs- und Versorgungshemmnisse wie Budgetierung und Fallzahlbegrenzung entfallen. Die Vergütungsstruktur gewährleistet Leistungsanreize für eine Optimierung der Versorgung.

Die Vertragspartner haben sich auf Vergütungspositionen geeinigt, die eine qualitativ hochwertige Versorgung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Rheumaformen fördern sollen und den Mehraufwand von Tight-control, Treat-to-target, Früharthritis-Sprechstunde, Notfallsprechstunde, Transitionssprechstunde, Infusions-Management, therapeutische Gelenkinjektionen, Osteologische Diagnostik und Therapie sowie Patientenschulung abdecken. Die qualifizierte Tätigkeit der Rheumatologischen Fachassistenz mit strukturierter Patienteninformation zur Förderung der Adhärenz und zur Entlastung des Rheumatologen wird gesondert gefördert. Die Vereinbarung soll auch die Arzneimitteltherapiesicherheit verbessern. Möglich werden soll das durch eine Stärkung des RABBIT-Registers, das unter anderem vom Deutschen Rheumaforschungszentrum 2001 initiiert wurde. Es erfasst aktuell Krankheits- und Therapieverläufe von mehr als 12.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis und gibt Aufschluss über Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit Rheumamedikamenten. Die am Vertrag teilnehmenden Rheumatologen sind aufgefordert, am RABBITRegister teilzunehmen.

Im Zentrum der Versorgungslandschaften – dies sei noch einmal betont – steht die ganzheitliche und leitliniengerechte Behandlung der Patienten. Dabei wird eine koordinierte und arbeitsteilige Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen und Hausärzten als ein patientenbezogener Versorgungsverbund etabliert. Sowohl der TK- als auch der BARMER GEK-Vertrag gewährleisten eine frühzeitige (ohne lange Wartezeiten) Zuführung des Patienten in eine umfassende und vom Rheumatologen bestimmte Therapie. Es können alle BARMER GEK-Patienten mit chronisch-entzündlichen Rheumaformen (die Indikationen sind in der Anlage 3, Anhang 2 des Vertrages aufgelistet) und Patienten mit Verdacht auf eine rheumatische Erkrankung in den Vertrag eingeschlossen werden.

Einschreibung des Versicherten

Wichtig: alle Leistungen des Vertrages werden zusätzlich zur Regelversorgung (im Rahmen der KV) über die VLR GmbH abgerechnet. Eine Bereinigung ist daher grundsätzlich nicht erforderlich (=partielle Verrechnung der Vertragseinkünfte mit dem KV-Honorar).

www.bdrh.de

Die Einschreibung des Versicherten in die Integrierte Versorgung erfolgt beim Rheumatologen. Dieser informiert innerhalb von 14 Tagen den Hausarzt über die Einschreibung. Hat der Hausarzt einen Patienten mit Verdacht auf eine entzündlichrheumatische Erkrankung, überweist er diesen an den Rheumatologen und erhält grundsätzlich für seinen Patienten innerhalb von 14 Tagen einen Termin. Kommt der Patient anschließend wieder zu seinem am Vertrag teilnehmenden Hausarzt zurück, löst dies die kontaktabhängige Koordinierungs- und Kommunikationspauschale (KKP) aus. Die Teilnahme des Hausarztes an diesem Vertrag ist nicht an die Teilnahme an der Hausarztzentrierten Versorgung (HzV) geknüpft.

Die Vergütungsregelung Die Honorierung der Rheumatologen für die besonderen Leistungen bei der Integrierten Versorgung orientiert sich an den Verträgen mit der TK in Nordrhein und Bayern. Es handelt sich

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allerdings nicht um einen Vollversorgungsvertrag wie mit der TK, sondern, entsprechend der ab 01.08.2015 geltenden Gesetzgebung, um einen On-Top § 140a-Vertrag.

Sämtliche Leistungen werden zusätzlich zur Vergütung nach EBM gezahlt. Auf Seite 10-11 finden Sie eine Übersichtsdarstellung der Vergütungspositionen und der Beträge des BARMER GEK-Vertrags.

Für die erbrachten Leistungen gilt: – Sie ist für den teilnehmenden Versicherten nur abrechnungsfähig, wenn mindestens eine Verdachtsdiagnose oder eine gesicherte Diagnose einer entzündlichen Rheumaform dokumentiert wird.

– Jede einzelne Leistung ist einmal täglich pro Leistungserbringer und pro Versicherten abrechenbar.

Alle Leistungen sind am selben Tag pro Leistungserbringer und pro an der IV teilnehmendem Versicherten abrechenbar (gleiches Leistungsdatum). Zusätzlich zu den Pauschalen sind entsprechend den Abrechnungsregeln auch Zuschläge und Einzelleistungen abrechenbar.

Abrechnung der einzelnen Leistungen Zur Abrechnung des BARMER GEK-Vertrags ist eine Vertragssoftware erforderlich. Eine Liste der PVS-Anbieter, die die Vertragssoftware zur Verfügung stellen, wird Ende September 2015 veröffentlicht und die VLR GmbH wird die Vertragsteilnehmer hierüber schriftlich informieren. Bereits jetzt kann die Information gegeben werden, dass der PVS-Anbieter Cokom der VLR GmbH mitgeteilt hat, als ein möglicher Anbieter die Vertragssoftware für eine Gebühr von 39 € pro Monat als Stand-aloneLösung anzubieten (Angebot gilt bis 30.12.2015). Die gute Funktionalität dieses PVS-Systems zeigte sich bei der Abrechnung der Patienten im TK-Versorgungvertrag im 2. Quartal 2015. Die im Vertrag geforderte und abrechenbare Dokumentation mit DAS28, FFbH, BASDAI, BASFI, ECLAM etc. kann einfach und bürokratiearm über die QS-Software RheumaDok erfolgen. Eine entsprechende Programmierung von RheumaDok wird bis zum Vertragsbeginn zur Verfügung gestellt. RheumaDok erhalten BDRh-Mitglieder kostenlos im internen Bereich auf der BDRh-Homepage zum Download.

Abrechnungsprüfkriterien Das Rechenzentrum für die VLR bzw. die BARMER GEK prüfen innerhalb von 36 Monaten die Abrechnung auf Vertragsgemäßheit und Plausibilität im Hinblick auf die

gesetzlich und vertraglich ordnungsgemäße Leistungserbringung und die formal richtige Abrechnung der erbrachten Leistungen, wobei folgende Daten geprüft werden: a) Vorliegen der Voraussetzungen zur vertragskonformen Teilnahme an der IV, b) Vorliegen der Voraussetzungen zur vertragskonformen Erbringung der Zuschläge und Einzelleistung (erforderliche Qualifikationen, Ausstattung, um Leistungen zu erbringen), c) Vorliegen vollständiger und übereinstimmender Abrechnungsdatensätze, d) Angabe der erforderlichen Diagnosendokumentation.

Die Prüfungen erfolgen soweit technisch möglich automatisiert und basierend auf der durch den Hausarzt, Rheumatologe und Kinder- und Jugendrheumatologen über die Vertragssoftware nach ihrem jeweiligen Entwicklungsstand übermittelten Dokumentation.

Abrechnung der Leistungen der Ambulanzen gegenüber der BARMER GEK Die Ambulanzen rechnen ihre Leistungen direkt mit der BARMER GEK gemäß des Datenaustauschverfahrens ab. Die BARMER GEK leistet die Vergütung mit befreiender Wirkung an die Ambulanzen. Die erbrachten Leistungen dieses Vertrags sind am Ende jedes Quartals gegenüber der BARMER GEK abzurechnen. Der Anspruch auf Vergütung entfällt, wenn die Rechnung nicht innerhalb von 12 Monaten nach dem Ende des Quartals, in dem die Leistung erbracht wurde, bei der BARMER GEK eingegangen ist.

Die Leistungskomplexe werden von den teilnehmenden Ambulanzen unter Angabe der Leistungsebene, des Leistungskomplexes und der Versichertendaten abgerechnet. Zur Abrechnung kommen nur tatsächlich erbrachte Leistungen. Die Fälligkeit der zu entrichtenden Vergütung tritt nach Ablauf von 21 Kalendertagen nach Eingang der vollständigen Rechnungsunterlagen bei der BARMER GEK ein. Zunächst beanstandete Rechnungen bezahlt die BARMER GEK innerhalb von 21 Kalendertagen nach Wegfall des Beanstandungsgrundes.

Sämtliche Informationen rund um die Versorgungslandschaft Rheuma sowie die Vertragsunterlagen mit Details zu den Leistungsinhalten und Vergütungsregelungen zum BARMER GEK-Vertrag stehen unter www. bdrh.de und www.proversorgung.de zum Download bereit. m →

14 Vergütung für den Rheumatologen, Kinder- und Jugendrheumatologen und Ambulanzen Bezeichnung der Vergütungsposition

Leistungsinhalt

Vergütungsregel

Betrag

GP Grundpauschale

Enge Erfolgskontrolle, Datenzusammenführung, Terminvergabe innerhalb von 14 Tagen und Arztbrief binnen 14 Tagen an Hausarzt. Verpflichtende Dokumentation in QS-Software nach Anlage 8.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x im Versichertenteilnahmejahr Voraussetzung: Mind. 1 Arzt-Patienten-Kontakt im Abrechnungsquartal nicht abrechenbar neben TP

15,00 EUR

BBP 1 Zuschlag auf die GP bei Vorliegen einer rheumatologisch bedingten Folge- oder Begleiterkrankung

Zusätzlicher Betreuungsaufwand aufgrund einer gesicherten und dokumentierten rheumatologisch bedingten Folge- und Begleiterkrankung.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr Voraussetzung: Mind. 1 Arzt-Patienten-Kontakt im Abrechnungsquartal nicht abrechenbar neben BBP2

7,50 EUR

BBP 2 Zuschlag auf die GP bei Vorliegen von mind. zwei rheumatologisch bedingten Folge- oder Begleiterkrankungen

Zusätzlicher Betreuungsaufwand aufgrund von mind. zwei gesicherten und dokumentierten rheumatologisch bedingten Folge- und Begleiterkrankungen nach Anhang 1 der Anlage 3.

Max. 1 x pro Quartal, Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr Voraussetzung: Mind. 1 Arzt-Patienten-Kontakt im Abrechnungsquartal nicht abrechenbar neben BBP1

17,50 EUR

TP Pauschale für Transitionsprozess

Behandlung und Betreuung während geplantem und koordiniertem Wechsel von Patienten zwischen dem 17. und einschließlich 21. Lebensjahr von der kinderärztlichen Versorgung in die Erwachsenenmedizin.

Max. 2 Gespräche je Versichertenteilnahme

100,00 EUR

Epikrise

Erstellung einer strukturierten Epikrise über den bisherigen Krankheits- und Behandlungsverlauf des Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Darstellung der vollständigen Anamnese, insbesondere der durchgeführten Basistherapien und deren Verlauf.

Epikrise abrechenbar durch Kinder- und Jugendrheumatologe

Pauschalen

nicht abrechenbar neben GP und Eingangsdiagnostik 100,00 EUR

nicht abrechenbar neben GP und Eingangsdiagnostik Max. 1 x je Transition

Zuschläge Z1 Zuschlag für strukturierte Patientenbetreuung über die rheumatologische Fachassistenz

Mitbetreuung der Rheuma-Patienten durch einen geprüften Fachassistenten (Versorgungsassistenten in der rheumatologischen Praxis) sowie nachdrückliche Empfehlung für Dokumentation im RABBIT-Register des DRFZ (teilnahmefähige Patienten).

Max. 1 x pro Quartal Voraussetzung: Ein MFA/Arzthelfer des Facharztes verfügt über die Qualifikation des Rheumatologischen Fachassistenten

10,00 EUR

Terminvereinbarung und Arztbrief an den Hausarzt innerhalb von 14 Tagen. Verpflichtende Dokumentation in QSSoftware nach Anlage 8 bei gesicherter Diagnose.

Nur abrechenbar zur Klärung der Verdachtsdiagnose oder bei Erstvorstellung beim Facharzt.

Umfassendes Differentiallabor

Einmalig je Vertragsteilnahme und Patient

50,00 EUR

Durchführung der Infusionstherapie mit Biologika/Biosimilars (BL/BS) bei neu infundierten Patienten (Umstellung von einem subkutan applizierten auf ein zu infundierendes BL/ BS oder medizinisch induzierte Neueinstellung auf ein BL/BS) nach der Arzneimitteltherapie (Anlagen 10 und 16) unter dem Aspekt der praxisklinischen Betreuung und Durchführung der Dokumentation entsprechend der Anforderung sowie Vorhalten der in den Anlagen 10 und 16 beschriebenen Qualitätsvoraussetzungen.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr

Zuschlag zu GP

Einzelleistungen Eingangsdiagnostik

Infusionsleistung 1 (Praxisklinische Betreuung)

Mind. 2-stündige praxisklinische Betreuung einschließlich Infusion mit BL/BS pro Quartal. Vorhaltung einer Infusionseinheit mit der personellen und technischen Ausstattung entsprechend der Anlage 10.

www.bdrh.de

nicht abrechenbar neben TP

nicht abrechenbar neben Infusionsleistung 2

30,00 EUR

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Durchführung der Infusionstherapie mit Biologika/Biosimilars (BL/BS) bei neu infundierten Patienten (Umstellung von einem subkutan applizierten auf ein zu infundierendes BL/BS oder medizinisch induzierte Neueinstellung auf ein BL/BS) nach der Arzneimitteltherapie nach Anlage 10 und 16 unter dem Aspekt der praxisklinischen Betreuung und Durchführung der Dokumentation entsprechend der Anforderung sowie Vorhalten der in Anlage 10 und 16 beschriebenen Qualitätsvoraussetzungen.

Mind. 4-stündige praxisklinische Betreuung einschließlich Infusion mit BL/BS pro Quartal.

Vorhaltung einer Infusionseinheit mit der personellen und technischen Ausstattung entsprechend der Anlage 10.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr

Gelenkinjektion

Intraartikuläre Injektion mit Triamcinolon mit dem Ziel der Schmerzreduktion, dem Erhalt der Gelenkfunktion und der Verbesserung der Funktionskapazität.

Leitliniengerechte Leistungserbringung durch Rheumatologen (Gemeinsame Leitlinie der Dt. Ges. f. Orthopädie und orthopädische Chirurgie, des Berufsverbandes der Ärzte für Orthopädie und des Arbeitskreises „Krankenhaus- & Praxishygiene“ der AWMF zu „Hygienemaßnahmen bei Intraartikulären Punktionen und Injektionen“ in der jeweils gültigen Fassung.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr

15,00 EUR

Strukturierte Patienteninformation (StruPi)

Strukturierte Patientenschulung in gemeinsamer Durchführung vom Rheumatologen und rheumatologischer Fachassistenz zur Diagnose, Therapie und Alltagsbewältigung bei gesicherter Rheumatoider Arthritis. Ausrichtung verpflichtend nach dem StruPi-Konzept.

Der Rheumatologe stellt in geeigneter Weise ein Remindersystem sicher, um die Patienten rechtzeitig an die Teilnahme an den einzelnen Informationsveranstaltungen zu erinnern.

Eine Einheit umfasst 90 min.

Gruppenschulung von max. 6 -12 Patienten

Vergütung pro Schulungseinheit pro Patient

25,00 EUR

Osteologische Diagnostik mit DEXA Modul 1

Leitlinien-orientierte Knochendichtemessung mit DEXA bei vorgesehener oder laufender Kortisontherapie und begründetem Verdacht auf Osteoporose oder bei bestehender behandelter Osteoporose. Abrechenbar neben der GOP 34600 oder 34601.

Max. 1 x pro Versichertenteilnahmejahr im 1. Versichertenteilnahmejahr

Osteologische Diagnostik mit DEXA Modul 2

Leitlinien-orientierte Knochendichtemessung mit DEXA bei vorgesehener oder laufender Kortisontherapie und begründetem Verdacht auf Osteoporose oder bei bestehender behandelter Osteoporose. In den Fällen, in denen eine Abrechnung der GOP 34600 oder 34601 nicht möglich ist.

Infusionsleistung 2 (Praxisklinische Betreuung)

60,00 EUR

nicht abrechenbar neben Infusionsleistung 1

Max. 3 Schulungseinheiten pro Patient insgesamt

16,31 EUR

nicht abrechenbar neben Modul 2 Max. 1 x pro Versichertenteilnahmejahr

32,62 EUR

nicht abrechenbar im 1.

Versichertenteilnahmejahr nicht abrechenbar neben Modul 1 Max. alle 2 Versichertenteilnahmejahre

Tight-control/ Notfallmanagement

• Problempatienten mit akutem Krankheitsschub – z. B. sprunghaft angestiegener DAS-Score, deutliche Verschlechterung des FFbH-Score, erhebliche Gelenkschwellung mit massiver Einschränkung der Lebensqualität und drohender stationärer Behandlungsnotwendigkeit, Anstieg VAS (Schmerzscore).

• Nebenwirkung der Therapie – Umstellung der Medikamente mit enger Begleitung potenzieller schwerer Nebenwirkungen (oral/oral, oder oral/subkutan).

• Bei drohenden oder bereits manifesten vitalen Organkomplikationen im Rahmen der entzündlichen Rheumaform Notfallmanagement – erhebliche Schmerzexazerbation (Anstieg VAS-Score), z. B. akute Gelenkschwellung mit massiver Einschränkung der Beweglichkeit (Messung FFbH), massive Nebenwirkungen der AM-Therapie mit erheblicher Einschränkung der Lebensqualität (Dokumentation in Krankenakte, Stichprobenprüfung); massive psychosoziale Beeinträchtigung – SF36 mit akuter Depressivität, drohender Verlust des Arbeitsplatzes oder andere einschneidende Lebensereignisse, die zu einer erheblichen psychischen Belastung mit negativen Auswirkungen auf die Grunderkrankung führen können.

Max. 1 x pro Quartal Max. 4 x pro Versichertenteilnahmejahr

20,00 EUR

16 Gesundheitspolitik

Versorgungsstärkungsgesetz 2015 – ein palliatives Gesetz?

Das Versorgungsstärkungsgesetz (VSG) ist vom Bundestag beschlossen. Es dürfte damit ab dem 01. Januar 2016 in Kraft treten. Damit folgt innerhalb von vier Jahren ein zweites Gesetz, das dem demografischen Wandel Einhalt gebieten will. Schon das Versorgungsstrukturgesetz (VStG) aus dem Jahr 2012 hatte sich in erster Linie darauf konzentriert, den entstehenden Mangel an Ärzten in bestimmten Regionen aufzuhalten.

Das VSG greift den Steuerungsansatz des VStG auf, nach dem die Regionen definiert werden, die als über- und unterversorgt gelten. Dies ist nicht ganz einfach, da auch eine Unterscheidung nach Fachgebieten erforderlich ist. Eigentlich müsste auch die Erreichbarkeit, d. h. die Entfernung von Praxisort und Wohnort, ebenso wie die Inzidenz und Prävalenz von Erkrankungen pro 1.000 Einwohner mit einbezogen werden. Darauf wird zurzeit verzichtet. Die erste Festlegung, dass Überversorgung bereits bei 110 % der durchschnittlichen Versorgungsdichte besteht, ist mehr oder weniger willkürlich gezogen. Dies sieht man auch daran, dass jetzt diese Größe auf 140 % erhöht wurde, ab der dann der Druck, die Zulassung zu stoppen bzw. Arztsitze aufzukaufen, zwingender wird. Auch wenn Letzteres nur eine Sollvorschrift ist, steht zu befürchten, dass bei einem Folgegesetz daraus eine Mussvorschrift wird.

Strittige Verteilung von Arztsitzen Nach wie vor bleibt ungelöst, wie denn die verschiedenen Ärztegruppen definiert und abgegrenzt werden. Bislang gilt, dass, wenn eine Fachgruppe nicht eine Mindestzahl von absolut 1.000 deutschlandweit erreicht, für sie keine eigene Bedarfsziffer entwickelt wird. Dies erscheint willkürlich, weil insbesondere hoch spezialisierte Arztpraxen, wie die Rheumatologen, regional besser verteilt sein müssen, als weniger spezialisierte und zahlreichere Arztsitze, die zudem auch leichter von Nachbardisziplinen ergänzt werden können. Dass die Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) für die regionale Umverteilung von Arztsitzen zuständig sind, macht die Sache nicht leichter.

Schließlich sind KVen auch gewählte Vertreter gerade jener Ärztinnen und Ärzte, denen sie nun mit Zulassungsverbot bzw. Zulassungssteuerung ein Stück Niederlassungsfreiheit nehmen.

Insgesamt können wir feststellen, dass diese regionale, dirigistische Form der Verteilung von Arztsitzen ein Instrument aus dem Kasten der Planwirtschaft darstellt. Und wir wissen, dass es Planwirtschaften Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer bislang nur in der Theorie geschafft haben ihre Ziele zu erreichen. In der Realität gehen Planwirtschaften stets an dem Wollen und Handeln der Betroffenen vorbei und kämpfen somit einen vergeblichen Kampf.

In letzter Konsequenz müssten Arztsitze verstaatlicht werden, d. h. Ärzte zu Angestellten des Staates oder der Krankenkassen werden, damit eine entsprechende stringente Planung auch durchgesetzt werden kann. Freilich gäbe es auch dann wieder eine Reihe von Ausweichstrategien, nicht zuletzt derart, dass die Zahl der Privatärzte entsprechend zunehmen würde und der Staat bzw. die Krankenkassen gezwungen wären, auch mit Privatärzten Verträge abzuschließen, da sonst die Versorgung auch in überversorgten Gebieten nicht sichergestellt werden könnte. In der Logik der Interventionsspirale müssten dann auch die Privatärzte der Planung unterworfen werden.

Facharzttermine, Zweitmeinung und Weiterbildung Eine ähnliche planwirtschaftliche Maßnahme stellt das Gebot dar, den Versicherten bzw. Patienten innerhalb

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Anderer Meinung kann man beim Zweitmeinungsverfahren sein. Zweitmeinungen sind zwar schon heute möglich, sind den Patienten aber zu wenig bekannt und werden folglich auch nur selten in Anspruch genommen. Hier wäre ein strukturiertes Verfahren, nach dem die Zweitmeinungen ablaufen sollten, hilfreich.

Es ist zu erwarten, dass der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) noch entsprechende Vorgaben machen wird.

Die Förderung von Weiterbildungsstellen für Allgemeinärzte sowie auch für weitere Primärärzte stellt zwar ebenfalls eine staatliche Direktive dar, doch hat der Staat, der ja Eigentümer der Universitätsklinika ist, durchaus das Recht hier entsprechend vorzugehen.

Begrenzt wird das staatliche Eingriffsrecht durch die verfassungsrechtlich geschützte Freiheit von Lehre und Forschung. Freilich wird auch hier unterstellt, dass die staatliche Planung die Entwicklung richtig trifft und somit auch die richtigen Maßnahmen ergriffen werden.

Neu im VSG ist die Zusammenfassung der Selektivverträge zu Verträgen für besondere Versorgung. Diese Zusammenfassung und vor allen Dingen auch die Zulassung von medizinischen Versorgungszentren (MVZ) für eine Fachrichtung ist ein Stück Flexibilisierung der Versorgung und ist von daher zu begrüßen.

Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung Die ambulant-spezialfachärztliche Versorgung (ASV) hingegen, die thematisch auch hier einzuordnen ist – auch wenn sie im Gesetz an anderem Ort geregelt ist – hat sich bislang als wenig attraktiv erwiesen.

Freilich dürfte sich die Bedeutung der ASV für die beiden Fachrichtungen Onkologie und Rheumatologie unterscheiden. Für die Rheumatologie, die über eine deutlich geringere Versorgungsdichte als die Onkologie verfügt, ist die verstärkt koordinierte und auch kooperative Versorgung sicherlich sinnvoll. InsbesonRheuma Management · Juli/Aug. 2015

dere die Einbeziehung von Labors, die vor dem Hintergrund der modernen Biologika hier wichtige Diagnosehinweise geben, ist hierbei eine Besonderheit.

Doch bleibt die Frage, wie hoch die Hürden für eine ASV gelegt werden. Je höher die organisatorischen Ansprüche an das Ärzteteam, an abzuhaltende Kooperationsgespräche und auch an die Dokumentation gestellt werden, um so mehr verliert die ASV an Attraktivität.

Die positive Möglichkeit, ASV-Leistungen ohne Budget abzurechnen, gewinnt nur dort an Bedeutung, wo Ärzte heute ihr Regelleistungsvolumen (RLV) bereits voll ausschöpfen. Dies dürfte für die Mehrzahl der Rheumatologen der Fall sein. Dadurch bringt die ASV ökonomische Vorteile für die meisten Rheumatologen. Wenn auf der anderen Seite die Mehrvergütung für die ASV von den nicht teilnehmenden Fachärzten zu finanzieren ist, stört dies zumindest das Betriebsklima innerhalb der KVen. Da mit keinem großen Ausgabenvolumen zu rechnen ist, ist diese enge Gegenfinanzierung weder notwendig noch zielführend.

Zumindest für eine Initiativphase hätte man hier eine großzügige Finanzierung gewünscht, zumal aus den Reserven des Gesundheitsfonds dies auf mittlere Sicht gut möglich wäre. m

Zusammengefasst muss das VSG als ein Gesetz eingeordnet werden, das dem Trend der Zeit folgt und das Gesundheitssystem mehr und mehr durch Gebote und Verbote zu steuern versucht. Der Gegenentwurf, das Richtige attraktiv zu machen, indem bürokratische Hürden abgebaut und die Finanzierung über Boni entsprechend steuernd eingesetzt werden, tritt mehr und mehr in den Hintergrund. Wir wissen aber, dass Menschen, die durch staatliche Geund Verbote gelenkt werden, stetig nach Auswegen suchen. Letzten Endes ist das Erfindungspotenzial von Tausenden Betroffenen immer dem Gesetzgeber überlegen.

Von daher kann man jetzt schon voraussagen, dass der Gesetzgeber in der nächsten Legislaturperiode genügend Anlässe haben wird, um das VSG nachzubessern.

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer IfG Institut für Gesundheitsökonomik Nixenweg 2b 81739 München

Ausblick

von vier Wochen einen Facharzttermin zu garantieren. Losgelöst von der Tatsache, dass schon heute in dringenden Fällen diese 4-Wochenfrist nicht nur eingehalten, sondern deutlich unterboten wird, bleibt die Vorstellung, dass damit die Ärzteversorgung besser werden könnte, Utopie. Es ist aber zu vermuten, dass sich dahinter Gruppen darauf vorbereiten, die vermeintlich bevorzugte Behandlung von Privatpatienten dadurch zu beseitigen, dass die Wartezeiten für beide Gruppen von Patienten pro Arzt egalisiert werden. Im Wahlkampf wird man hierzu sicherlich noch mehr hören.

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20 Medizinrecht

Persönliche Leistungserbringung: Das Labor im strafrechtlichen Fokus Mit Beschluss vom 25.01.2012 verschärfte der Bundesgerichtshof (BGH) die Abrechnungsregelungen im Bezug auf Speziallaborleistungen. Wir berichteten. Nunmehr zeichnet sich ab, dass mittelfristig bundesweit Laborärzte und „Einsender“ ins Visier der Ermittlungsbehörden kommen. Was haben die betroffenen Ärzte zu befürchten?

Zur Erinnerung Der BGH stellte fest, dass die Weiterberechnung von extern erbrachten Speziallaborleistungen gegenüber Patienten den Vorschriften der GOÄ widerspricht und darüber hinaus den Tatbestand des Betrugs im Sinne von § 263 StGB erfüllt. Im konkreten Fall erbrachte ein Labor M III- und M IV-Leistungen für einen Arzt, der hierfür den 0,32- oder 1,0-fachen Steigerungssatz bezahlte. Die von ihm nicht erbrachten Laborleistungen berechnete er sodann gegenüber seinen Patienten mit dem 1,15-fachen Satz. Dabei erweckte er den Anschein, die Leistungen selber erbracht zu haben.

Der Arzt wurde zu einer Freiheitsstrafe von drei Jahren und drei Monaten verurteilt.

Rechtlicher Hintergrund ist § 4 Abs. 2 GOÄ. Danach darf ein Arzt nur „eigene Leistungen“ abrechnen, die er selbst erbracht hat oder die unter seiner Aufsicht nach fachlicher Weisung erbracht wurden. Für Fremdleistungen (z. B. Speziallaborleistungen) steht dem einsendenden Arzt kein eigener Honoraranspruch zu.

Verteidigungsstrategien Wie kann sich nun der einsendende Arzt verteidigen?

Dabei müssen mehrere Fallkonstellationen unterschieden werden.

3

RA Christian Koller Soweit sich die staatsanwaltschaftlichen Ermittlungen auf Abrechnungen fokussieren, die zeitlich vor dem Beschluss des BGH vom 25.01.2012 liegen, wird man noch dahingehend argumentieren können, dass die Rechtslage unbekannt bzw. unklar war. Es liegt ein sog. Verbotsirrtum beim betroffenen Arzt vor. Dieses Argument greift jedoch nicht mehr für Abrechnungen, welche zeitlich nach dem BGH-Beschluss liegen.

Zwar wird man nicht auf den Zeitpunkt 25.01.2012 als absoluten Stichtag abstellen können. Da jedoch der Inhalt des BGH-Beschlusses relativ schnell in vielen medizinischen Fachzeitschriften verbreitet wurde, dürfte die Karenzzeit nur wenige Wochen bis Monate betragen. Wer also seine Abrechnungspraxis nicht zeitnah nach dem 25.01.2012 umgestellt hat, wird sich nicht mehr auf einen Verbotsirrtum berufen können.

Soweit der einsendende Arzt, wie im vom BGH entschiedenen Fall, sogar einen finanziellen Vorteil mit der Abrechnung nicht selbst erbrachter Speziallaborleistungen erlangt, kann er sich ebenfalls nicht auf einen Verbotsirrtum berufen. Denn die Tatsache, dass er in diesem Fall ohne Gegenleistung mit der Laborleistung einen Gewinn erzielt, stellt offensichtlich eine Zuweisung gegen Entgelt dar. Dies wiederum stellt einen berufsrechtlichen Verstoß dar, der jedem Arzt auch schon vor dem 25.01.2012 bekannt gewesen sein musste. Ein entsprechender Verstoß kann berufsrechtliche Sanktionen wie z. B. eine Geldbuße von bis zu € 50.000 nach sich ziehen.

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

21 Eigenes Labor Soweit Ärzte ein eigenes Labor betreiben, stellt sich ebenfalls die Frage der persönlichen Leistungserbringung gemäß § 4 Abs. 2 GOÄ, nämlich was an nichtärztliches Personal delegiert werden darf.

Nach den Empfehlungen der Bundesärztekammer können in der Labordiagnostik unter anderem die technische Beurteilung des Untersuchungsmaterials auf seine Brauchbarkeit zur ärztlichen Diagnose und die technische Aufarbeitung histologischen und zytologischen Untersuchungsmaterials, aber auch die Durchführung von Untersuchungsgängen an entsprechend qualifizierte nichtärztliche Mitarbeiter, insbesondere an Medizinisch-technische Laboratoriumsassistenten, delegiert werden. Erforderlich ist dabei neben der ärztlichen Anordnung der jeweiligen Leistung deren fachliche Überwachung. Das macht

bei Leistungen des Speziallabors auch nach der Rechtsprechung die Anwesenheit des Arztes im Labor zur Zeit der Leistungserbringung erforderlich.

Im Rahmen von Laborgemeinschaften können Leistungen des Basislabors auch in der Form delegiert werden, dass die Leistungen durch einen der beteiligten Ärzte persönlich in seiner Praxis oder in einer gemeinsamen Einrichtung durch einen gemeinschaftlich beschäftigten angestellten Arzt erbracht werden (vgl. §§ 4 Abs. 2 S. 2 GOÄ sowie 15 Abs. 3 und 25 Abs. 3BMV-Ä). Der Arzt, der die Leistungen in dieser Form erbringt, kann sie ebenfalls an nichtärztliche Mitarbeiter delegieren. m RA Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft Am Rindermarkt 3 und 4 80331 München

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Frage: Gilt der Grundsatz Beratung vor Regress in Bayern künftig nicht mehr?

Antwort: Der Grundsatz „Beratung vor Regress“ gilt gemäß § 106 SGB V nur für Richtgrößenprüfungen. In Bayern gibt es seit 2015 im Arzneimittelbereich keine Richtgrößenprüfungen mehr. Vielmehr gilt hier die sogenannte Wirkstoffvereinbarung.

Maßgeblich für einen Arzneimittelregress ist damit nicht mehr das Überschreiten einer Richtgröße, sondern das Nichterreichen bestimmter Zielquoten in den verschiedenen Indikationsbereichen. Das

Gesetz sieht hier den Grundsatz „Beratung vor Regress“ explizit nicht vor. In der zugrunde liegenden Arzneimittelvereinbarung in Bayern ist jedoch geregelt, dass Ärzte, die zum ersten Mal die Zielquoten nicht erreichen, zunächst beraten werden müssen.

RA Christian Koller

Hingegen gibt es in Bayern im Heil- und Hilfsmittelbereich nach wie vor (Ersatz-)Richtgrößenprüfungen, auf die der Grundsatz „Beratung vor Regress“ nach wie vor anwendbar ist. m Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Ein Service für BDRh-Mitglieder

Thema: Beratung vor Regress

22 Deutsche Rheuma-Liga

JIA: Biomarker bieten Anhaltspunkt für Absetzen von Methotrexat Erst kommt die Spritze, dann die Übelkeit: Der Tag der wöchentlichen Methotrexat (MTX)-Injektion und die Nebenwirkungen können die ganze Familie von Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) belasten.

Sobald die mess- und fühlbaren Krankheitszeichen abgeklungen sind, stellen sich viele Eltern daher vor allem eine Frage: Wann können wir das Medikament endlich absetzen?

Der Kinderrheumatologe Prof. Dr. Dirk Föll und seine Mitarbeiter vom Universitätsklinikum Münster haben daher untersucht, was passiert, wenn Kinder nach Erreichen der Remission MTX absetzen. Die Deutsche Rheuma-Liga hat dieses Forschungsvorhaben finanziell unterstützt. In einer Studie beobachteten sie Kinder mit JIA, bei denen die Krankheitsaktivität zur Ruhe gekommen war. Dabei stellte sich heraus, dass die Dauer, für die Kinder mit niedriger Krankheitsaktivität MTX weiter einnahmen, keinen Einfluss auf das Rückfallrisiko hatte: Es war egal, ob die Kinder MTX nach sechs oder zwölf Monaten absetzten. Allerdings wurde auch bestätigt, dass in mindestens 50 % der Fälle die Krankheitsaktivität wieder aufflammt.

In einer zweiten Studie fanden die Forscher Biomarker, anhand derer sich mit größerer Wahrscheinlichkeit vorhersagen lässt, ob betroffenen Kindern beim Absetzen von MTX ein Rückfall droht oder nicht. Dabei handelt es sich um Calprotectin (MRP8/14), Calgranulin C (S100A12) sowie hoch-sensitives CRP (hsCRP).

Sind die Werte für diese Biomarker erhöht, sollten die behandelnden Kinderrheumatologen lieber auf ein Absetzen von MTX verzichten, da das Risiko für einen Rückfall stark erhöht ist. „Allerdings kann der Test einen Rückfall nicht ausschließen: Selbst wenn die Werte im Normbereich liegen, heißt das nicht, dass für das Kind überhaupt kein Rückfallrisiko besteht“, betonte Prof. Föll.

Das Team um Föll hat in Studien Grenzwerte ermittelt, ab wann ein erhöhtes Risiko für einen Rückfall besteht. Für die Bestimmung der Marker stehen verschiedene Messsysteme von unterschiedlichen Herstellern zur Verfügung. Wichtig ist, dass für die speziellen Verfahren jeweils unterschiedliche Grenzwerte für die Bestimmung des Rückfallrisikos gelten. Werte aus dem einen Labor können daher nicht ohne weiteres mit denen aus einem anderen Labor verglichen werden. „Leider sind die Grenzwerte für die Bestimmung des Rückfallrisikos in der Regel nicht in den Testanleitungen zu finden. Deshalb ist es sehr wichtig, dass das durchführende Labor diese Besonderheiten beachtet“, erläuterte Prof. Föll. Im Zweifel steht das Universitätsklinikum Münster mit der dort etablierten Methode zur Verfügung. Dort führt das Zentrallabor den Calprotectin-Test mit einer dafür zugelassenen Methode durch. Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen die Messung von Calprotectin (MRP8/14).

Dafür stellt der behandelnde Arzt in der Praxis oder Ambulanz einen Laborüberweisungsschein aus. Für Krankenhäuser gilt, dass die Untersuchung als Auftragsleistung übernommen wird. Selbstzahler erhalten eine Laborrechnung, die bei der PKV eingereicht werden kann. m

Quelle: Pressemitteilung Deutsche Rheuma-Liga, 26. Juni 2015

Rheumafoon: Telefonische Beratung für Eltern mit rheumakranken Kindern Das Thema MTX ist beim Rheumafoon, dem von der Deutschen Rheuma-Liga bundesweit angebotenen Beratungstelefon für Eltern mit rheumakranken Kindern oder Jugendlichen, ein häufiges Thema. Die eigens geschulten Rheumafooner haben ein offenes Ohr und geben Tipps aus ihrer Erfahrung. Zusätzlich besteht für Jugendliche mit JIA auch direkt die Möglichkeit, sich mit dem Rheumafoon-Team in Verbindung zu setzen. Weitere Infos zu telefonischen Ansprechpartnern gibt es im Internet unter www.rheuma-liga.de/rheumafoon.

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

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24 Carol Nachman-Symposium

Entzündung – Rheuma – Immunseneszenz Beim Carol Nachman-Symposium „Rheuma, Immunsystem und Alter“ ging es um interessante neue Aspekte der Osteoimmunologie im Alter, die Balance zwischen Immunsuppression und Infektionsanfälligkeit, die Besonderheiten der „Late Onset Rheumatoid Arthritis“ (LORA) sowie der Sarkopenie und Polypharmazie bei älteren Rheumapatienten.

Anlass des vom Unternehmen AbbVie unterstützten Symposiums war die Verleihung des 42. Carol Nachman-Preises für Rheumatologie an Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, und Prof. Dr. Kazuhiko Yamamoto, Tokio (Japan), die für ihre Beiträge zum besseren Verständnis der Autoimmunität als Wegbereiter für die RA ausgezeichnet wurden.

Ausgleich des im Alter weit verbreiteten Zink- und Vitamin D-Mangels könne ein gewisser Schutzeffekt erzielt und die gerade bei älteren RA-Patienten durch die Medikation gesteigerte Infektionsrate verringert werden, berichtete Voll.

Interaktion zwischen Knochen und Immunsystem

Aufgrund dieser Zusammenhänge ist es gerade bei einer LORA wichtig, Kortikosteroide zu sparen, um die Infektionsneigung und Knochendestruktion nicht weiter zu befördern, so Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden. Dies ist im Praxisalltag leider bisher nicht angekommen. Denn LORA-Patienten erhalten laut Kerndokumentation und anderer Register mehr statt weniger Kortikosteroide und seltener DMARDKombinationen und Biologika, obwohl sie ebenso gut auf Biologika ansprechen wie Jüngere. Angesichts der durchaus ungünstigeren Prognosefaktoren einer LORA gegenüber einer früh beginnenden RA (EORA) spricht dies für ein Behandlungsdefizit. Denn obwohl häufiger RF- und ACPA-negativ, verläuft die LORA initial und im Verlauf stärker erosiv, ist – mit den derzeit angewendeten Regimen – seltener in Remission zu bringen und führt zu einem deutlicheren und anhaltenden Funktionsverlust. Zudem ist sie häufig von Anämie, Gewichtsabnahme und Myalgien begleitet und geht mit einer signifikant längeren Morgensteifigkeit einher.

Aufgrund der Beobachtung, dass es bei der RA früh zu Knochenabbau und verminderter Knochenreparatur kommt, während bei Ankylosierender Spondylitis die Knochenneubildung überwiegt, widmete Schett sich schon früh der Erforschung der systemischen und lokalen Interaktionen zwischen Knochen und Immunsystem bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie der RA und gilt als Mitbegründer der Osteoimmunologie. Seine beiden wichtigsten Botschaften: 1. Autoimmunprozesse mit Bildung von Immunkomplexen (RF, ACPA) spielen eine wichtige Rolle in der RA-Pathogenese und gehen der Entzündung und dem Knochenverlust voraus. Ihre Wirkung entfalten Immunkomplexe durch Steigerung der Osteoklastogenese mit resultierender Kortikalisausdünnung und gelenknahen Veränderungen der Knochengestalt. 2.

Entzündung ist ein wichtiger Faktor für ein gestörtes Knochen-Remodeling. Treffen bei älteren RA-Patienten die entzündlichen Effekte am Knochen mit der altersbedingt reduzierten trabekulären und kortikalen Knochenmasse und -qualität zusammen, so steigen Osteoporose- und Frakturrisiko dramatisch an.

Immunsuppression und „Inflamaging“ Die Bedeutung der Entzündung für Immunprozesse im Alter betonte auch Prof. Dr. Reinhard Voll, Freiburg.

Einerseits lasse die Kontrolle über die Entzündungsund Infektregulation im Rahmen der Immunseneszenz nach, andererseits könne das Immunsystem weniger gut reagieren, wenn es bereits durch eine Entzündung voraktiviert sei. Der oxidative Stress scheint dann zu überwiegen und die Zytokinproduktion in Richtung proinflammatorische Zytokine zu verschieben. Durch Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

LORA tendenziell aggressiver als EORA

Daher forderte Fiehn einen leitliniengerechten Einsatz von Biologika gerade bei LORA-Patienten, um dem Verlust von Funktion und damit Eigenständigkeit entgegenzuwirken. Bei LORA sollten vor allem TNFαInhibitoren, mit denen langjährige Erfahrung besteht, früh gemäß dem Treat-to-target (T2T)-Konzept eingesetzt werden. Da auch Rehamaßnahmen älteren RAPatienten häufiger vorenthalten werden, riet Fiehn, vermehrt die Möglichkeit der geriatrisch-frührehabilitativen Komplexbehandlung mit systematischem Funktionsscreening zu nutzen. In seiner Klinik ist sie seit 2006 mit Erfolg etabliert. (wk) m Quelle: Carol Nachman-Symposium 2015 anlässlich der Verleihung des 42. Carol Nachman-Preises für Rheumatologie der Stadt Wiesbaden, 30. Mai 2015

25 Bildgebende Diagnostik

Der besondere Fall: Periaortitis Anamnese: Die 42-jährige Patientin berichtete bei Erstvorstellung 10/2014 über seit 2 Monate bestehende Schmerzen im Bereich des linken Unterbauchs sowie links gluteal. Die Beschwerdesymptomatik machte sich besonders nachts und im Liegen bemerkbar. Orthopädischerseits war eine Einlagenversorgung sowie eine Massagetherapie verordnet worden. Therapieversuche mit Ibuprofen und Diclofenac führten zu keiner nachhaltigen Besserung.

Klinischer Befund: Die 162 cm große und 62 kg schwere Patientin stellte sich in gutem Allgemeinzustand und ohne pathologische Befunde im Bereich der Wirbelsäule und peripherer Gelenke vor.

Bei der Untersuchung des Abdomens fiel ein Druckschmerz im linken Unterbauch auf.

Labor: Hb 14,3 g/dl, CRP <5 mg/l (neg.), Kreatinin 0,64 mg/dl, GOT, GPT und GGT im Normbereich, rheuma- und immunserologische Befunde negativ.

MRT (ohne Bild): Periaortale Weichteilvermehrung: DD Perikarditis (hier untypisch), DD retroperitoneale Fibrose, DD Lymphom.

Befund Stanzbiopsie: Periaortale Stanzbiopsie mit ausgeprägter chronisch-fibrosierender plasmazellvermehrter Entzündung mit IgG4-Erhöhung – Befund mit Periaortitis (M. Ormond) vereinbar.

Oberbauchsonografie: Längsschnitt über der Bauchaorta: Bauchaorta mit normalem Gefäßdurchmesser und ca. 1 cm periarortalem, echoarmen Weichteilmantel

Periaortitis (M. Ormond) Bei der chronischen Periaortitis handelt es sich eine seltene ent- CT-Abdomen: li. coronar und re. axial: Periaorzündlich-fibrosierende Krankheit, die die Bauchaorta befällt und tale Weichteilformation mit geringer Einengung sich oftmals in das Retroperitoneum ausbreitet. Nicht selten der Aorta abdominalis. Der Befund ist mit einer kommt es zu einer Harnleiterummauerung. Die Periaortitis tritt zu Periaortitis vereinbar.

90 % idiopathisch auf oder kann durch Arzneimittel, Neoplasmen, Entzündungen in der anatomischen Nachbarschaft und Infektionen verursacht sein. Mögliche Leitsymptome sind Allgemeinbeschwerden sowie Bauch- und/oder Rückenschmerzen. Entzündungsparameter können erhöht sein. Die chronische Periaortitis sollte von anderen fibrosierenden Erkrankungen differenziert werden. Eine Biopsie ist in atypischen Fällen angezeigt. Therapie der Wahl sind primär hochdosierte Steroide (initial 1 mg/kg, ausschleichend dosiert). Bei refraktären bzw. rezidivierenden Verläufen können Immunsuppressiva eingesetzt werden. Bei Harnleitereinengung ist die Einbringen einer Harnleiterschiene zur Dekompression des bestehenden Harnstaus und langfristig meist eine operative Dekompression durch Ventralverlagerung der Harnleiter erforderlich.

Bildgebung: Zur Primärdiagnostik ist der Einsatz der Oberbauchsonografie empfehlenswert. Die Verdachtsdiagnose einer Periaortitis wird mittels kontrastmittelgestützter CT oder MRT bestätigt. Typischerweise findet sich dabei eine die Bauchaorta nach vorne und die Harnleiter nach medial verlagernde, retroperitoneale Raumforderung. Fakultativ kann die PET zur Einschätzung der Krankheitsaktivität und -ausdehnung zum Einsatz kommen.

Therapie und Verlauf: In Kenntnis der Ergebnisse aus Bildgebung und Histologie wurde eine hochdosierte Steroidtherapie mit 1 mg/kg Prednisolon pro Tag eingeleitet. Unter zusätzlicher immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin 3 mg/kg KG konnte die Steroiddosis zwischenzeitlich auf 5 mg/Tag reduziert werden. Die CT-Verlaufskontrolle nach 6-monatiger Therapie zeigte einen regredienten Befund. Eine Abflussabflussstörung im Bereich der Harnleiter konnte nicht nachgewiesen und damit durch die medikamentöse Therapie verhindert werden. Die Schmerzsymptomatik zeigte sich im Verlauf gebessert. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin, Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Der besondere Fall

Diagnose und Therapie

26 Rheumatologische Fachassistenz

Ein Rückblick auf den EULAR 2015 in Rom Den über 14.000 Besuchern des EULAR-Kongresses wurde an den vier Tagen vom 10.-13. Juni im Kongresszentrum „Nuovo Fiera di Roma" ein vielseitiges Programm geboten, das durch die nationale und internationale Zusammenkunft eine optimale Plattform für Diskussion und regen Austausch bot.

Ein zukunftsorientierter Schritt wäre nun, auf europäischer Ebene an die Organisation Health Professionals Rheumatology (HPR) anzuknüpfen. Diese hat sich 1989 als europäische Plattform für die Zusammenarbeit und internationalem Austausch unter den verschiedenen rheumatologischen Gesundheitsfachkräften gegründet. Sie organisierten auch in diesem Jahr auf dem EULAR eine eigene Session zur therapeutischen Landschaft, Ausführungen zu Begleiterkrankungen, Fallbeispiele, die Rolle der Nurse, Grundsätze und Herausforderungen in der Gesundheitsökonomie und vieles mehr.

lauschten seiner Vision zum EULARKongress 2015 und die Rolle von Health Professionals in der Zukunft. Der Fachverband Rheumatologische Fachassistenz nutzte in einer Pause die Gelegenheit und suchte den Stand der HPR im EULAR Village auf, um sich über die Vereinigung zu infor- Ulrike Erstling mieren und persönlich vorzustellen und die wirkungsvolle Unterstützung der deutschen Rheumatologischen Fachassistenz durch effektive Teamarbeit mit den Rheumatologen zu erörtern. Am 17. EULAR-Kongress 2016 in London wird der Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. gerne wieder teilnehmen. m

Die Willkommensrede zum Auftakt der Veranstaltung hielt Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, EULARPräsident für die Jahre 2016/2017. Die Teilnehmer

Ulrike Erstling 1. Vorsitzende Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V.

Im europäischen Gesundheitswesen gibt es den Beruf Medizinische Fachangestellte (MFA) nicht und auch keine Weiterbildung zur Rheumatologischen Fachassistenz. Die internationale Berufsbezeichnung lautet Nurse oder Rheumatology Nurse (fachspezifische Ausbildung). In Deutschland haben sich nichtärztliche rheumatologische Fachkräfte als Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. organisiert.

Stellenanzeige Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für meinen internistisch-rheumatologischen Vertragsarzt-Sitz in Bensheim/Bergstraße (Süd-Hessen) für Mitte/Ende 2016. Es handelt sich um eine Gemeinschaftspraxis (BAG) mit einer Ärztin für Allgemeinmedizin. Labor und Fachassistenz vorhanden.

Dr. med. Axel Schirling Rückfragen telefonisch in der Praxis unter 06251/77067-13 oder per E-Mail: dr.a.schirling@gmx.de.

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

Highlights vom EULAR-Kongress 2015 in Rom Seite 28-55

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Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

28 Rheumatoide Arthritis

Neuigkeiten vom EULAR-Kongress Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress standen bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) neue Daten zur Starttherapie mit konventionellen DMARDs sowie Biologika-Studien im Vordergrund, die auch neue Erkenntnisse zur Remissionsinduktion und Immunogenität lieferten. Von hohem Interesse waren zudem aktuelle Studien zu neuen Substanzen wie dem GM-CSF-Rezeptor-Antikörper Mavrilimumab und JAK-1/2-Hemmer Baricitinib.

Zwei Untersuchungen zeigten den Rückgang der RAassoziierten Mortalität im Verlauf der letzten 10 bis 20 Jahre. In einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie, deren Daten in Boston und Vancouver erarbeitet wurden, fand sich ein Rückgang der Mortalität um 30 % bei Vergleich der Zeiträume 1999-2005 bzw. 20062012 (EULAR 2015; OP0176).

Eine Studie aus der schwedischen BARFOT-Inzeptionskohorte mit Patienten mit früher RA belegte in einem 5-Jahres-Zeitraum die Abhängigkeit der Mortalität von der Krankheitseinstellung: Im Vergleich zu Patienten in anhaltender Remission hatten Patienten die im Zeitraum eine Remission nur zu zwei Messzeitpunkten erreichten eine 50%ige, bei nur einmaliger Remission eine 80%ige Steigerung der Mortalitätsrate. Die Rate war nahezu verdoppelt, wenn eine persistierend hohe Krankheitsaktivität vorlag (EULAR 2015; OP0183).

Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie mit Statinen zur Absenkung des kardiovaskulären Risikos wurde in zwei britischen Studien demonstriert: In der placebokontrollierten TRACE-RA-Studie gelang es mit 40 mg Atorvastatin die Rate von Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) auf 33 (vs. 52 unter Placebo) zu senken, die Rate an Nebenwirkungen unterschied COBRA Classic (n=98)

COBRA Slim (n=98)

COBRA Avantgarde (n=94)

p-Wert

DAS28(CRP)-Remission

64,3 %

60,2 %

62,8 %

0,837

Gutes EULAR-Ansprechen

68,4 %

68,4 %

69,1 %

0,991

Klinisch bedeutsames HAQ-Ansprechen

66,3 %

69,4 %

71,0 %

0,779

HAQ=0

37,8 %

36,7 %

44,7 %

0,475

Abb. 1: CareRA-Studie: 1-Jahres-Ergebnisse zum Ansprechen auf drei initiale DMARD-Therapieschemata Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Prof. Dr. med. Klaus Krüger sich zwischen beiden Gruppen nicht (EULAR 2015; SAT0105). In einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie gelang es, durch eine Statin-Therapie die kardiovaskulär bedingte Mortalität um mehr als 20 % zu senken (EULAR 2015; THU0086).

Neues zur DMARD-Therapie Die in der Neuausgabe der EULAR-Empfehlungen postulierte RA-Starttherapie mit einer DMARD-Kombination (alternativ zur Methotrexat [MTX]-Monotherapie) stieß vielfach auf Unverständnis. Dass eine solche Starttherapie, die viele RA-Patienten in der Frühphase wegen der Vielzahl einzunehmender Tabletten überfordert, unnötig ist, wird durch die belgische CareRAStudie nachhaltig belegt (EULAR 2015; OP0180). In Rom wurden die 1-Jahres-Ergebnisse vorgestellt: ein Start mit MTX + Sulfasalazin (SSZ) + Glukokortikoid (GK) 60 mg (=COBRA Classic) oder mit MTX + Leflunomid + GK 30 mg (=COBRA Avantgarde) bot im Vergleich zur hierzulande üblichen Starttherapie mit MTX + GK 30 mg (=COBRA Slim) keinerlei Vorteile (s. Abb. 1).

Zahlreiche Untersuchungen in Registern zeigen außerdem, dass zumindest die Triple-Therapie nach dem O'Dell-Schema in der Praxis ein schlechtes LangzeitDrug-Survival aufweist. Eine in Rom vorgestellte Untersuchung aus dem US Veterans-Register belegte dies auch: Die Adhärenz (17 vs. 25 %) und noch deutlicher die Persistenz (28,9 vs. 43,6 %) waren im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit TNFα-Inhibitor +

EULAR-Kongress 2015 – Rom

29 MTX signifikant unterlegen (EULAR 2015; FRI0113).

Als Hauptursache früher Abbrüche wurde Sulfasalazin ausgemacht.

Update zu Biologika Auch wenn absolute Highlights dünn gesät waren, gab es zu den bewährten Biologika eine Reihe interessanter Aktualitäten. Die in den EULAR-Empfehlungen vorgegebene Regel, Biologika wenn möglich stets in Kombination mit MTX einzusetzen, wird durch eine Metaanalyse aus 14 randomisierten-kontrollierten Studien bestätigt. Die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines ACR50-Ansprechens lag unter der Kombination um 36 % höher als bei einer BiologikaMonotherapie (EULAR 2015; THU0126). Dies galt für alle Biologika einschließlich Tocilizumab (TCZ), welches allerdings mit einer Risikorate von 1,24 für das Erreichen der Response den numerisch geringsten Vorteil für die Kombination mit MTX bot – umgekehrt zeigte nur Infliximab mit einer Risikorate von 3,54 einen exzessiven Vorteil der Kombination, alle anderen Substanzen bewegten sich im Bereich 1,24-1,60.

gung (<0,5 x109/L) fand sich in einem Drittel der Fälle, in 10 von 12 Fällen musste antibiotisch, in 6 von 12 mit G-CSF therapiert werden. Überraschenderweise wurde danach bei 19 der 23 Patienten die Therapie fortgesetzt, ohne dass es erneut zu kritischen Situationen kam.

In einer Post-hoc-Analyse aus der AVERT-Studie wurde der Frage nachgegangen, inwieweit der Anti-CCPSerostatus sich auf den Therapieerfolg unter Abatacept (+ MTX) auswirkt (EULAR 2015; THU0114). Das Ergebnis war überraschend: Die Kombination Abatacept + MTX, aber nicht Abatacept und MTX alleine, wies bei Anti-CCP-positiven Patienten eine signifikant höhere Remissionsrate auf als bei Anti-CCP-negativen Patienten. Unter der Kombination zeigte erstaunlicherweise fast die Hälfte aller Patienten (43,3 %) eine Serokonversion von Anti-CCP-positiv zu -negativ; dieser Anteil war in den beiden Monotherapie-Gruppen mit 18-25 % viel geringer (s. Abb. 2). Patienten mit Serokonversion boten signifikant höhere Ansprechraten als Patienten mit gleichbleibendem CCP-Status.

Neue Substanzen vor der Tür Eine der wenigen neuen Strategiestudien mit Highlight-Charakter, die in Rom neu präsentiert wurde, ist die U-ACT-EARLY-Studie (EULAR 2015; OP0033).

Hier wurden bei extrem früher RA (durchschnittliche Krankheitsdauer bei Studieneinschluss 25-27 Tage!) randomisiert-kontrolliert drei Starttherapien (TCZ + MTX, TCZ + Placebo und MTX + Placebo) verglichen, spätere Eskalationsschritte bei Nicht-Erreichen einer Remission sehen unter anderem die Zugabe von Hydroxychloroquin (HCQ) und den Wechsel von TCZ zu einem TNFα-Blocker vor. Die ersten, jetzt präsentierten Ergebnisse zeigen, dass 86 % in der Gruppe TCZ + MTX und 84 % mit TCZ + Placebo, aber nur 44 % unter MTX + Placebo den primären Endpunkt einer anhaltenden Remission (über mindestens 23 Wochen) erreichten.

Die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie (EARTH EXPLORER 1) mit Mavrilimumab, einem humanen monoklonalen Antikörper gegen GM-CSFR-α, wurden in Rom erstmals vorgestellt (EULAR 2015; OP0034). Bei Vergleich der Dosierungen 30, 100 bzw. 150 mg alle zwei Wochen zeigte sich ein deutlicher dosisabhängiger Effekt, die 24 Wochen-Daten wiesen immerhin ein ACR20/50/70Ansprechen von 73,4, 40,5 und 13,9 % mit der 150 mg-Dosierung aus.

Zu Baricitinib, einem oralen JAK-1/2-Kinase-Hemmer, wurden gleich zwei Phase-III-Studien (RA-BEACON, RA-BUILD) vorgestellt. Bei Patienten mit inadäquater → Anti-CCP-Seropositivität

Die Frage der möglichen Entwicklung einer Immunogenität unter TCZ, wenn diese Therapie unterbrochen wird, war Gegenstand einer Post-hoc-Analyse aus der BREVACTA- und SUMMACTA-Studie (EULAR 2015; FRI0153). Es zeigte sich insgesamt eine sehr geringe Rate an substanzbezogenen Antikörpern im Bereich von 0,5-2,1 %, die auch durch eine Unterbrechung nicht erhöht wurde.

Die Häufigkeit und Folgen einer Spät-Neutropenie unter einer Rituximab-Therapie wurden von einer britischen Arbeitsgruppe untersucht (EULAR 2015; FRI0155). Diese trat bei 2,5 % der Patienten auf, im Median 17 Wochen nach der letzten Gabe und am häufigsten im dritten Zyklus. Eine schwere Ausprä-

Studientag

Abatacept + MTX n/m (%)

Abatacept n/m (%)

MTX n/m (%)

1

66/66 (100)

62/62 (100)

72/72 (100)

85

44/62 (71,0)

46/55 (83,6)

58/69 (84,1)

365

34/60 (56,7)

42/51 (82,4)

43/57 (75,4)

Abb. 2: AVERT-Studie: Serokonversion Anti-CCP-positiv zu -negativ in den drei Therapiegruppen Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

30 Response auf konventionelle DMARDs zeigte die Substanz nach 24 Wochen in der Dosisgruppe 4 mg 1 x tgl. ein ACR 20/50/70-Ansprechen von 65, 44 bzw.

24 % und eine DAS28-Remission von 33 % (EULAR 2015; LB0001). Bei Patienten mit inadäquater Response auf einen oder mehrere TNFα-Inhibitoren lagen diese Ergebnisse mit 46, 29 und 17 % bzw. 22 % erwartungsgemäß etwas niedriger, aber immerhin in einem ähnlichen Bereich, wie er aus Biologika-Studien mit gleichem Design bekannt ist (EULAR 2015; OP0029).

Erfreulicherweise wird bei großen Kongressen in jüngster Zeit auch über Therapiestudien berichtet, die Misserfolge zeigen. So boten in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie sowohl der in der Therapie der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (PsA) sehr erfolgreich eingesetzte IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab als auch der IL-23-Inhibitor Guselkumab keine wesentlich bessere Wirkung als Placebo – dieses Therapieprinzip wird daher bei der RA nicht weiter verfolgt werden (EULAR 2015; OP0031).

Hepatitis B-Impfung und Immunsuppression In einer kontrollierten Studie mit 47 RA-Patienten unter Therapie mit konventionellen DMARDs und/oder Biologika sowie 156 gematchten gesunden Kontrollpersonen wurde der Erfolg der Hepatitis B-Impfung nach üblichem Schema (0/1/6 Monate) gemessen – mit einem bedenklichen Ergebnis (EULAR 2015; OP0167). Während 83 % der Gesunden einen protektiven Impftiter entwickelten, lag diese Rate bei den RA-Patienten mit 11 % extrem niedrig – und dies unabhängig davon, ob diese mit MTX, TNFα-Inhibitoren oder Rituximab behandelt wurden! m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Kommission Pharmakotherapie der DGRh Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Rheumatoide Arthritis

Hilfestellung zur Erfassung von Komorbiditäten Patienten mit chronisch-entzündlichem Rheuma leiden häufig unter Komorbiditäten, wie kardiovaskulären Erkrankungen, Infektionen und Osteoporose. Ihre Therapie gehört zwar nicht unbedingt zu den primären Aufgaben des Rheumatologen, er sollte sie aber im Blick haben, also nach ihnen fragen bzw. screenen, ihrem Auftreten vorbeugen und bei behandlungsbedürftigen Komorbiditäten den Patienten an die jeweiligen Fachkollegen verweisen. Welche Komorbiditäten die EULAR für wichtig erachtet, erklärte Prof. Dr. Maxime Dougados, Paris (Frankreich), auf einer HOT-Session (EULAR 2015; SP0034).

Wie Dougados betonte, reicht die Evidenz zu den einzelnen Komorbiditäten außer im Fall der kardiovaskulären Erkrankungen nicht für EULAR-Empfehlungen im eigentlichen Sinne aus. Weitere Komorbiditäten seien aber klinisch so relevant – unter anderem im Hinblick auf den Therapieerfolg und die Verträglichkeit der Medikation – dass die EULAR auch jetzt schon Handlungsbedarf sieht und in ihren neu dargelegten „points to consider“ zu einer strukturierten Erfassung von fünf Krankheitsbildern rät. Damit soll die Versorgung von Rheumapatienten verbessert werden. Für jede dieser Komorbiditäten – Atherosklerose, maligne Erkrankungen, Infektionen, Osteoporose, peptische Ulzera und Depression – wird es in Kürze auf der Internetseite der EULAR entsprechende Kurzfragebögen („Core Set of Variables“) zum Herunterladen geben.

Als Beispiel umfasst das Core Set zu peptischen Ulzera, auf die erstmals explizit das Augenmerk gelenkt Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

wird, nur eine Seite. Neben der Erfassung eines durch eine Gastroskopie bestätigten Ulkus und des Datums der letzten Episode sollte bei dauerhafter Einnahme von NSAR auch die Risikokonstellation erfasst werden. Dazu zählen ein Alter >65 Jahre, die Einnahme von Protonenpumpen-Inhibitoren, das Auftreten einer Ulkuskomplikation, die derzeitige Einnahme von ASS bzw. NSAR, Kortikosteroiden und Antikoagulanzien sowie eine Helicobacter pylori-Infektion.

Komplexer gestaltet sich die Situation etwa bei der Komorbidität Osteoporose, die genauer als bisher üblich erfasst werden sollte. Neben stattgehabten Frakturen bzw. einer erniedrigten Knochendichte sollten in diesem Fall 16 prädisponierende Faktoren, darunter Stürze und Diabetes, erfragt werden. (wk) m

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S9

EULAR-Kongress 2015 – Rom

31 Rheumatoide Arthritis

EULAR-Update zum kardiovaskulären Risikomanagement Galten die früheren EULAR-Empfehlungen zum kardiovaskulären Risikomanagement im Grunde ausschließlich für Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), erstreckt sich das in Rom von einer EULAR Task Force um Prof.

Dr. Michael Nurmohamed, Amsterdam (Niederlande), vorgestellte Update nun auch auf solche mit anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen wie Ankylosierender Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA), für die in den letzten Jahren in Studien wie bei der RA ein etwa um das Doppelte erhöhtes kardiovaskuläres Risiko festgestellt worden war (EULAR 2015; SP0033).

Bezüglich der Methodik der Risikoabschätzung empfiehlt die EULAR jene Scores, die gemäß nationaler Leitlinien auch bei nicht-rheumatologischen Patienten angewandt werden oder das etablierte SCORE CVRisikomodell. Dabei sollte nach einem Expertenkonsens, wenn die RA nicht bereits im betreffenden Score berücksichtigt ist, das Ergebnis jeweils mit dem Faktor 1,5 multipliziert werden, um dem zusätzlichen kardiovaskulären Risiko Rechnung zu tragen. Prospektiv validierte Risikoscores für z. B. die RA sind derzeit noch nicht verfügbar. Mit geringem Zustimmungsgrad aufgenommen wurde die Empfehlung, bei RA-Patienten ein Screening auf asymptomatische atherosklerotische Plaques mittels Karotis-Ultraschall als Bestandteil des Risiko-Assessments in Betracht zu ziehen.

Bei der Therapie sollten Statine und Antihypertensiva bei RA-, AS- und PsA-Patienten genauso wie bei allen anderen eingesetzt werden, eine Primärprävention mit ASS wird nicht angeraten. Die bisherige Präferenz für ACE-Hemmer oder AT-1-Rezeptorantagonisten wurde nicht aufrechterhalten. Jenseits der AS, wo NSAR zur First-line-Therapie gehören, sollten diese bei RA

und PsA vor allem bei kardiovaskulärer Vorerkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden (auch wenn das Risiko nicht hoch eingeschätzt wird). Glukokortikoide sollten auf Dauer in geringstmöglicher Dosierung eingesetzt, oder wenn immer möglich, ganz abgesetzt werden.

Bei den Empfehlungen zum Lebensstil liegt der Fokus der EULAR auf gesunder Ernährung, körperlicher Bewegung und Rauchverzicht. m

Von den neuen Empfehlungen erhoffen sich die EULAR-Experten eine breitere Anwendung in der rheumatologischen Praxis, da nach eigenem Eingeständnis die bisherige Guidance in Sachen Screening und therapeutischer Konsequenzen vielfach nur ungenügend in der ärztlichen Routine implementiert wurde. Wünschenswert wäre in den nächsten Jahren neben der Validierung spezifischer Risikoscores auch eine Erweiterung der Empfehlungen auf andere rheumatische Krankheitsbilder wie SLE, systemische Sklerose oder die Gichtarthritis, für die gleichfalls ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko dokumentiert wurde.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S9

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Kompakt

Im Vergleich zu den ersten EULAR-Empfehlungen aus dem Jahr 2009 gibt es in dem noch als vorläufig zu betrachtenden Update neben der Ausweitung auf AS und PsA nur wenige Änderungen. Unverändert gilt die systemische Entzündung als ein entscheidender Faktor für das hohe kardiovaskuläre (CV) Risiko bei RA, AS und PsA, weshalb zur Risikoreduktion eine optimale Kontrolle der Krankheitsaktivität angemahnt wird. Im Gegensatz zur Vorversion soll bei stabil eingestellten Patienten nur noch mindestens alle fünf Jahre (und nicht mehr 1x jährlich) ein Assessment des kardiovaskulären Risikos erfolgen. Bei relevanten Veränderungen der Therapie sollte das CV-Risiko jedoch auch außerhalb der Reihe kontrolliert werden. Bei den Lipidmessungen ist darauf zu achten, dass diese bei stabiler Erkrankung (am besten in Remission) und nicht in einem entzündlichen Schub erfolgen.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

32 Rheumatoide Arthritis

Neue Therapiekandidaten im Fokus Eindeutig ein Highlight in Sachen Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) war auf dem EULAR-Kongress in Rom die Präsentation positiver Daten zu dem JAK-Inhibitor Baricitinib aus zwei Phase-III-Studien. Weiter auf einem guten Weg bleibt nach neuen Phase-IIb-Daten die Anti-GM-CSF-Therapie mit Mavrilimumab. Offenbar keine Zukunft bei RA haben hingegen nach ernüchternden Phase-II-Daten sowohl die IL-12/23- (Ustekinumab) als auch die alleinige IL-23-Inhibition (Guselkumab).

Der mehrere Zytokine wie GM-CSF, IL-6 und IL-12 sowie IFNγ blockierende, orale JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib hatte bereits in Phase-II seine gute Effektivität und Verträglichkeit bei RA nachgewiesen und wurde nun in Dosierungen von 2 oder 5 mg/Tag gegen Placebo in zwei Phase-III-Studien, der von Prof. Dr. Maxime Dougados, Paris (Frankreich), präsentierten RA-BUILD-Studie zu Patienten mit unzureichendem csDMARD-Ansprechen, sowie der von Prof. Dr. Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), vorgestellten RA-BEACON-Studie zu Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen eine Anti-TNF-Therapie, untersucht.

Überzeugende Phase-III-Daten zu Baricitinib In RA-BUILD wurden 684 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (82 % Frauen, Krankheitsdauer ca. 7,5 Jahre, je 75 % ACPA- bzw. RF-positiv, DAS28BSG 6,2) nach Versagen auf ≥1 csDMARD eingeschlossen. Über sechs Monate hinweg zeigte Baricitinib vor allem in der 4 mg-Dosis gegenüber Placebo (in Kombination mit csDMARDs) eine rasche und anhaltende Effektivität: Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens zu Woche 12 erreichten 62 vs.

40 % der Patienten, nach sechs Monaten zeigten 80

Placebo

Baricitinib 2 mg

70

64***

Patienten (NRI) (%)

60

53*

Baricitinib 4 mg vs. Placebo: ***p≤0,001 **p≤0,01 *p≤0,05

53***

50 38**

40 32 30 20

13

10 0

1 vorheriges bDMARD (TNF-I)

≥3 vorherige bDMARDs

Abb. 1: RA-BEACON-Studie: ACR20-Ansprechen in Woche 12 auf Baricitinib nach Vortherapie mit einem oder mehreren bDMARDs Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

65 % unter der 4 mg-Dosis ein ACR20-Ansprechen (je p<0,001). Ein ACR50/70-Ansprechen erreichten im 4 mg-Arm 34 bzw. 18 % (Woche 12) und 44 bzw.

24 % (Woche 24) (je p<0,001). Auffällig war das sehr rasche Ansprechen nach oft nur einer Woche. Signifikante Vorteile konnten für die 4 mg Baricitinib-Dosis auch im SDAI/CDAI-Ansprechen sowie der Hemmung der radiologischen Progression (vdHS-Score) nachgewiesen werden. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 3, 5 und 5 % (2/4 mg, Placebo) der Patienten auf. Opportunistische Infektionen, Lymphome oder gastrointestinale Perforationen wurden nicht berichtet, in sieben Fällen kam es zu Herpes zoster.

Die Änderungen der Laborwerte entsprachen jenen aus Phase-II und führten nur selten zu einem Studienabbruch. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Baricitinib ist bislang als akzeptabel zu bewerten (EULAR 2015; LB0001). (1) In die zweite Phase-III-Studie RA-BEACON wurden 527 RA-Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Erkrankung (82 % Frauen, Krankheitsdauer ca. 14 Jahre, >70 % seropositiv, DAS-BSG 6,6) unter csDMARDs und nach Versagen (oder Unverträglichkeit) auf/von ≥1 Anti-TNF eingeschlossen (57 % mit ≥2 vorherigen bDMARDs, 38 % mit ≥1 Nicht-TNF-Biologikum) und ebenfalls für sechs Monate auf Baricitinib 2 oder 4 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Auch in dieser Studie war das Ansprechen auf die 4 mg-Dosis insgesamt besser.

Den primären ACR20-Endpunkt in Woche 12 erreichten gegenüber Placebo in Anbetracht der Vortherapie beachtliche 55 vs. 27 % (p<0,001); bei nur einem vorherigen Anti-TNF war das Ansprechen mit 64 % noch besser (s. Abb. 1). In Woche 12 und 24 zeigten unter 4 mg Baricitinib 28 bzw. 29 % der Patienten ein ACR50-Ansprechen (p<0,01 bzw. p<0,001 vs.

Placebo). Ein ACR70-Ansprechen nach drei und sechs Monaten erreichten 11 bzw. 17 % im 4 mg-Baricitinib-Therapiearm (p<0,01 bzw. p<0,001 vs. Placebo).

Erneut kam es vielfach zu einem raschen Ansprechen nach nur einer Woche, das auch im DAS28, CDAI und SDAI abgebildet werden konnte. Zu schweren UE kam es in 4, 10 und 7 % (2/4 mg, Placebo) der Fälle. Zwei

EULAR-Kongress 2015 – Rom

33

Im Gesamtbild zeigt sich somit bei akzeptabler Verträglichkeit eine gute, den zu Tofacitinib berichteten Daten vergleichbare gute Wirksamkeit bei RA-Patienten mit csDMARD- und/oder bDMARD-Versagen.

Derzeit laufen noch weitere Phase-III-Studien zu dem JAK-1/2-Hemmer bei csDMARD-naiven RA-Patienten und solchen mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX). Nach den mit Tofacitinib gemachten Erfahrungen – für dieses wird Ende 2015 erneut ein Zulassungsantrag bei der EMA gestellt – ist trotz unbestritten guter Effektivität noch eine gewisse Skepsis hinsichtlich der Chancen auf eine künftige Zulassung von Baricitinib zur RA-Therapie in Europa sicher angebracht.

Positive Phase-IIb-Ergebnisse zu Mavrilimumab Über die Ergebnisse der 24-wöchigen Phase-IIb-Studie EARTH EPLORER 1 zu dem gegen GM-CSF gerichteten monoklonalen Antikörper Mavrilimumab berichtete im Anschluss Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin. Hierin eingeschlossen wurden 326 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (ca. 70 % Frauen, Krankheitsdauer 7 Jahre, DAS28 5,8) und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD (ca. 10 % hatten zuvor ein bDMARD), die auf drei Mavrilimumab-Dosen (30, 100 oder 150 mg alle 2 Wochen) oder Placebo randomisiert wurden. Die ko-primären Endpunkte DAS28-CRP-Reduktion in Woche 12 und ACR20-Ansprechen in Woche 24 (s. Abb. 2) wurden mit allen Mavrilimumab-Dosierungen versus Placebo erreicht (alle p<0,001).

Die besten Effekte erzielte die 150 mg-Dosis mit einer DAS28-CRP-Abnahme um -1,90 (Woche 12) und -2,19 (Woche 24) und einem ACR20-Ansprechen in Woche 24 von 73,4 % vs. Placebo mit 24,7 % (je p<0,001). Dies galt auch für das ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 mit 40,5 und 13,9 % (p<0,001 bzw. p=0,026). Die Raten für Remission und niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) fielen in der 150 mgGruppe ebenfalls signifikant höher aus. In Anbetracht dessen, dass in puncto auftretender UE keine DosisWirkungsbeziehung bestand, scheint die weitere Evaluation der 150 mg-Dosis besonders vielversprechend.

Die Verträglichkeit war gut, die häufigsten UE waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis (je bis zu 7,5 %).

Unter der 150 mg-Dosis kam es zu keinen schweren Infektionen, auch gab es keine Todesfälle, anaphylaktische Reaktionen oder einen Anstieg pulmonaler Ereignisse. Auf weitere Ergebnisse aus der offenen Langzeitbeobachtung, in der über 90 % der Patienten mit Mavrilimumab weiter behandelt werden und potenzielle Phase-III-Studien kann man bereits gespannt sein (EULAR 2015; OP0034). (3)

Ernüchternde Daten zur IL-12/23-Inhibition Nachdem sich bereits für die IL-17-Inhibition eine bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis (PsA) und Spondyloarthritis (SpA) deutlich höhere Effektivität als bei RA abzeichnet, wurde dies nun auch für den IL-12/23Signalweg bestätigt. In einer Phase-II-Studie mit 274 Patienten mit schwerer aktiver RA (DAS28 7,0) trotz einer MTX-Therapie erreichten mit verschiedenen Dosen des Anti-IL-12/23-Antikörpers Ustekinumab und des IL-23-Inhibitors Guselkumab nach 28 Wochen lediglich 38-55 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen versus 40 % unter Placebo, erläuterte Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien (Österreich). Noch geringer war der Unterschied gegenüber Placebo beim ACR50/70Ansprechen. Trotz partiell signifikanter Unterschiede beim Rückgang des DAS28, fielen diese absolut gesehen doch so gering aus, dass trotz in beiden Fällen durchaus guter Verträglichkeit eine weitere Evaluation dieses Therapieprinzips bei der RA wohl keinen Sinn macht (EULAR 2015; OP0031). (4) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S79 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S75-76 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S78 4 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S76-77

80

Placebo q2w (n=81) Mavrilimumab 30 mg q2w (n=81) Mavrilimumab 100 mg q2w (n=85) Mavrilimumab 150 mg q2w (n=79)

73,4

70 61,2 ACR-Ansprechraten (%)

schwere kardiovaskuläre Ereignisse traten auf, davon ein tödlicher Schlaganfall unter der 4 mg-Dosis, jedoch keine opportunistischen Infektionen, Tb-Fälle, Malignitäten oder GI-Perforationen. Die Nebenwirkungen ähnelten jenen, die aus Phase-II und in RABUILD berichtet wurden (EULAR 2015; OP0029). (2)

60 50

50,6 40,5

40 30

28,4 25,9

24,7

20

12,310,613,9

12,3 10 0

3,7 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: EARTH EXPLORER-1-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen auf Mavrilimumab in verschiedenen Dosierungen nach 24 Wochen Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

34 Frühe Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Strategiestudien zur Remissionsinduktion Bei der frühen Rheumatoiden Arthritis (RA) kommt es entscheidend auf eine rasche und konsequente Remissionsinduktion an. Dass es hierzu nicht komplizierter DMARD-Kombinationen bedarf, sondern in der Regel der in Leitlinien empfohlene Beginn mit Methotrexat (MTX) ausreicht, stellt die belgische CareRA-Studie unter Beweis.

Ein anderer Ansatz wäre eine „Hit hard and early“-Strategie mit der frühen Kombination aus Biologikum und MTX und einer Therapiereduktion nach Erreichen der Remission. Bereits z. B. in der OPTIMA- und HIT HARDStudie zu Adalimumab oder der AVERT-Studie zu Abatacept erprobt, wurde in Rom jetzt die U-ACT-EARLYStudie zu dem IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab präsentiert.

Zunächst zum konventionellen Vorgehen nach EULARLeitlinie: In der von Dr. Patrick Verschueren, Leuven (Belgien), vorgestellten randomisierten, kontrollierten CareRA-Studie waren bei 290 DMARD-naiven Patienten mit früher RA und schlechter Prognose (ACPA/ RF-positiv, Erosionen, hoher DAS28) verschiedene intensive DMARD-Regime in Kombination mit Glukokortikoiden (GK) getestet worden.

CareRA: Mehr ist nicht immer besser Im Rahmen einer Treat-to-target-Strategie (DAS28Remission) wurde in Arm 1) Cobra Classic (n=98) wurde MTX + Sulfasalazin (SSZ) +60 mg Prednison (ab Woche 7 stufenweise Reduktion auf 7,5 mg/Tag) gegeben, in Arm 2) Cobra Slim (n=98) MTX + 30 mg Prednison und in Arm 3) Cobra Avant-Garde (n=94) MTX + Leflunomid + 30 mg Prednison (ab Woche 6 Reduktion auf 5 mg/Tag). Bis Woche 34 musste das GK ganz abgesetzt werden. Im Ergebnis waren die DAS28-Remissionsraten in Arm 1-3 nach 52 Wochen mit 64,3, 60,2 und 62,8 % (p=0,837) ebenso wenig signifikant verschieden wie die Raten anderer Outcome-Parameter. Die radiologische Progression war Primärer Endpunkt

Patienten mit anhaltender Remission (SR) (%)

Tocilizumab + MTX

TocilizumabMonotherapie

MTXMonotherapie

85,8

83,5

44,4

60,9

64,5

48,6

Sekundärer Endpunkt

Mediane Dauer der SR (Wochen)

*selektierte Effektivitäts-Parameter für Patienten unter dem initial eingesetzten Behandlungsregime (ITT-Population)

Abb.: U-ACT-EARLY-Studie: Unter Tocilizumab alleine und kombiniert mit MTX häufigeres Erreichen einer anhaltenden Remission im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

nur minimal, ohne signifikantem Unterschied bezüglich des Anstiegs im SvH-Score nach einem Jahr (+0,3, +0,4 und +0,3) (p=0,581). Angesichts signifikant weniger unerwünschter Ereignisse (p=0,026) im Cobra Slim-Arm mit MTX-Monotherapie und relativ niedriger GK-Dosis sieht Verschueren bei einer vergleichbar hohen Remissionsrate nach einem Jahr klare Vorteile für dieses einfache Schema auch bei Patienten mit früher, schwerer RA (EULAR 2015; OP0180). (1) Anders als in der EULAR-Leitlinie propagiert, wurde in der von Prof. Dr. Johannes W. J. Bijlsma, Utrecht (Niederlande), präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten U-ACT-EARLY-Studie bei 317 Patienten mit früher, noch therapienaiver RA (67 % Frauen, 73 % RF-positiv, Krankheitsdauer 3,5 Wochen, DAS28 5,2) eine aggressivere Treat-to-targetStrategie mit dem Anti-IL-6-Antikörper Tocilizumab (i.v., 8 mg/kg alle 4 Wochen) alleine, oder kombiniert mit MTX in der maximal tolerierten Dosis bis zu 30 mg/Woche, mit einer MTX-Monotherapie verglichen.

U-ACT-EARLY: Öfter anhaltende Remission mit Tocilizumab Ziel der 2-Jahres-Studie war das Erreichen einer anhaltenden Remission (SR), definiert als DAS28 <2,6 und SJC ≤4 über mindestens 23 Wochen (bei ≤2 der 4-wöchentlichen Visiten war alternativ ein DAS28 <3,2 erlaubt). Bei Nicht-Erreichen des Ziels SR auch bei zusätzlicher HCQ-Gabe, wurde die Therapie weiter intensiviert, bei SR über 24 Wochen erfolgte eine stufenweise Reduktion der MTX- und Tocilizumab-Dosis bis zu einem Flare (DAS28 >2,6) oder Medikamentenfreier Remission. Insgesamt 75 % der Teilnehmer blieben unabhängig von der jeweiligen Therapiegruppe bis Ende des zweiten Jahres in der Studie.

Den primären Endpunkt einer anhaltenden Remission (SR) erreichten signifikant mehr Patienten unter

EULAR-Kongress 2015 – Rom

35 Tocilizumab + MTX (85,8 %) und der Tocilizumab (TCZ)-Monotherapie (83,5 %) im Vergleich zur MTXMonotherapie mit 44,4 % (p<0,001 für TCZ + MTX vs. MTX und TCZ vs. MTX; p=0,62 für TCZ + MTX vs. TCZ) mit einer medianen Dauer der Remission von 61, 65 und 49 Wochen (p=0,008) über die 2-jährige Studiendauer hinweg (s. Abb.). Die mediane Zeit bis zur SR betrug 9,9 und 12,7 Wochen für TCZ + MTX und TCZ alleine; für MTX war diese nicht bestimmbar (<50 % mit SR) (p<0,001). Bei Betrachtung des Verlaufs des DAS28 oder CDAI in der ITT-Population mit allen sich ergebenden Therapieänderungen vom ursprünglichen Behandlungsschema glichen sich die Kurven aller drei Gruppen nach etwa einem Jahr bis

zum Studienende an. In puncto schwerer und aller unerwünschter Ereignisse waren keine relevanten Unterschiede zwischen den Therapiearmen erkennbar.

Bei DMARD-naiven RA-Patienten führte somit Tocilizumab alleine oder mit MTX gegenüber MTX rascher zu einer Remission (ca. 50 % nach 10 Wochen) und etwa doppelt so häufig zu einer anhaltenden Remission, was die Möglichkeit erlaubt, die Therapie relativ früh im Verlauf wieder zu reduzieren (EULAR 2015; OP0033). (2) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S139 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S77-78

Rheumatoide Arthritis

Therapieabbau im Fokus: Lehren aus der OPTTIRAund tREACH-Studie Immer mehr Studien untersuchen inzwischen die Möglichkeit, bei jenen RA-Patienten in anhaltender Remission oder niedriger Krankheitsaktivität die Therapie stufenweise zurückzuführen, ohne den guten Krankheitsstatus aufs Spiel zu setzen. Erkenntnisse zur Reduktion einer Anti-TNF-Therapie lieferte die OPTTIRA-Studie, erste Erfahrungen zum Abbau von konventionellen DMARDs stammen aus der tREACH-Studie.

In der auf dem EULAR von Dr. James B. Galloway, London (Großbritannien), vorgestellten 12-monatigen randomisierten, kontrollierten OPTTIRA-Studie wurden 103 auf Etanercept oder Adalimumab plus csDMARD (und niedrig-dosiertem Glukokortikoid) eingestellte RA-Patienten mit stabil niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 <3,2 für >3 Monate) erfasst und entweder für sechs Monate die Anti-TNF-Therapie unverändert fortgeführt (Kontrolle), oder deren Dosis um ein oder zwei Drittel reduziert. Bis Monat 12 wurde dann versucht, die Anti-TNF-Therapie in der Kontrollgruppe auszuschleichen und in den zwei anderen Therapiearmen ganz abzusetzen. Bei einem Flare wurde das Anti-TNF wieder hochdosiert, was durchweg erfolgreich war. Bis Monat 6 kam es in 14 % (Kontrollen), 13 % (Reduktion um 33 %) und 37 % (Reduktion um 66 %) der Patienten zu einem Schub (Odds ratio, OR 4,1 für Reduktion um zwei vs. ein Drittel).

Von 47 Patienten mit einer initialen Dosisreduktion und dann völligem Absetzen des Anti-TNFs erlitten 45 % keinen Flare und wiesen einen finalen DAS28 von 2,2 auf. Die Reduktion der Anti-TNF-Therapie um ein Drittel scheint damit für viele Patienten eine realistische Option zu sein (EULAR 2015; SAT0150). (1) Mit dem Therapieabbau von csDMARDs nach einer mittels DAS-gesteuerter Triple-DMARD-Therapie

(Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin plus Glukokortikoid-Bridging) oder MTX-Monotherapie plus Glukokortikoid-Bridging erreichten Remissionsinduktion (DAS44 <1,6 bei konsekutiven Visiten), beschäftigte sich die von Dr. Angelique Weel, Rotterdam (Niederlande), präsentierte tREACH-Studie zu 281 Patienten mit sehr früher RA. Nach 24 Monaten zeigten sich nur im HAQ signifikante Vorteile der intensiveren Triple-Therapie, nicht jedoch für die (jeweils minimale) radiologische Progression und den DAS44 (51 vs. 47 %). Zu Monat 24 waren 20 vs. 26 % der Patienten in Medikamentenfreier Remission, bei 17 vs. 16 % gelang zumindest eine Reduktion der DMARDs (89 % csDMARDs, 11 % bDMARDs). Der Erfolg des Therapieabbaus nach Erreichen einer Remission wurde somit nicht davon beeinflusst, ob zu Beginn eine Triple-DMARD- oder MTX-Monotherapie eingeleitet wurde (EULAR 2015; OP0030). (2) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S706 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S76

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

36 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse zu Prognosefaktoren Seitdem effektive Medikamente für Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) zur Verfügung stehen und klar ist, dass die Therapie umso wirksamer ist, je früher mit ihr begonnen wird, kommt der Frage nach Prognosefaktoren für das Auftreten einer RA großes Interesse zu. Bisher bieten die Daten aber kein klares Bild.

Bekannt ist, dass es sich um ein Zusammenspiel zwischen genetischen und Umweltfaktoren (z. B. Rauchen) handelt und Autoantikörper wie ACPA bereits vor der Manifestation der RA vorhanden sind. Dennoch eignen sich ACPA nicht als Screening-Marker, betonte Dr. Suzanne Verstappen, Manchester (Großbritannien). Denn auch 2,1 % der Allgemeinbevölkerung seien positiv für diesen Marker, Raucher sogar mit höherer Wahrscheinlichkeit. Gleichzeitig hatten ACPA-positive Personen in der EPIC-2-NOAR-Studie ein zehnfach höheres Risiko, eine RA zu entwickeln (EULAR 2015; OP0268). (1)

Negative Rolle des Übergewichts Ist es zur RA-Manifestation gekommen, gilt Rauchen weiterhin als Risikofaktor für einen aggressiveren Verlauf und ein schlechteres Ansprechen auf die Medikamente. Auch Übergewicht sollte als negativer Prädiktor beachtet werden, wie Dr. Susan Goodman, New York (USA), anhand der Daten einer BMI-bezogenen Analyse der CATCH-Kohorte deutlich machte. Als Grund hierfür wird das Fettgewebe als Quelle proinflammatorischer Zytokine erachtet.

In der Auswertung fand sich ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen der Chance auf eine anhaltende Remission und dem Ausmaß des Übergewichts.

In der Kohorte mit Übergewicht hatten im Mittel 38 % eine anhaltende Remission erzielt. Lag eine Adipositas Grad 1 vor, waren es nur noch 30 %, bei Adipositas Grad 2 24% und bei Adipositas Grad 3 20 %. Ein Zusammenhang mit klinischen Parametern zu Beginn, wie der Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, dem CRP oder Patient Global Assessment (PtGA) fand sich allerdings nicht. Um ein möglichst gutes Ansprechen auf die Therapie zu ermöglichen, plädierte Goodman daher für Lebensstilinterventionen, um diesen häufigen, potenziell modifizierbaren, unabhängigen Risikofaktor günstig zu beeinflussen (EULAR 2015; OP0178). (2) Im Hinblick auf die Progressionsverzögerung der Gelenkdestruktion galten Statine in letzter Zeit als Hoffnungsträger. Denn es gab Hinweise auf einen günstigen Effekt auf den Knochenmetabolismus und die Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

periprothetische Osteolyse nach Hüftgelenksersatz.

Diese Hoffnungen erfüllten sich in einer prospektiven Kohortenstudie zu 4.213 Patienten aus dem Schweizer RA-Register jedoch nicht. Die Röntgenprogression war in den Gruppen mit und ohne Statin-Therapie vergleichbar (EULAR 2015; OP0182). (3)

Remission als wichtiger Mortalitätsfaktor Patienten, deren RA in den ersten fünf Jahren nicht in Remission gebracht werden kann, haben ein fast doppelt so hohes Risiko zu versterben wie Patienten in stabiler Remission. Das bestätigt eine Auswertung der schwedischen BARFOT-Kohorte, und zwar sowohl für RF-positive, als auch für RF-negative Patienten. Erhöht war sowohl die allgemeine, als auch die kardiovaskuläre Mortalität. Dieses Ergebnis unterstreicht erneut den Erfolg der Treat-to-target (T2T)-Strategie (EULAR 2015; OP0183). (4) Die positive Botschaft der Sitzung zur Prognose der RA war, dass sich die Lebenserwartung der RA-Patienten in der letzten Dekade verbessert hat. Während eine kanadische Kohorte der Jahre 1999-2006 noch eine Mortalitätsrate von 23,8 pro 1.000 Personenjahre (PJ) aufgewiesen hatte, betrug sie in der Kohorte der Jahre 2006-2012 nunmehr 15,7 pro 1.000 PJ. Die Lebenserwartung der Vergleichskohorte war im selben Zeitraum nur von 14,1 auf 11,1 Fälle pro 1.000 PJ gesunken.

Dieser Anstieg der Lebenserwartung scheint ganz maßgeblich auf die neuen Medikamente, die T2TStrategie und das bessere Management der Komorbiditäten zurückzuführen zu sein, so die Einschätzung von Dr. Leo Lu, Boston (USA) (EULAR 2015; OP0176).

(5) (wk) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S173 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S138-139 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S140 4 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S140-141 5 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S137-138

EULAR-Kongress 2015 – Rom

37 Bildgebung in der Rheumatologie

EULAR 2015: Möglichkeiten der Sonografie Zahlreiche Beiträge auf dem 16th Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) in Rom waren erneut dem klinisch wichtigen Thema Bildgebung gewidmet. Von den mehr als 50 publizierten wissenschaftlichen Abstracts beschäftigten sich über ein Drittel mit sonografischen Fragestellungen. An dieser Stelle sollen einige ausgewählte Studien zu Diagnostik und Monitoring vor allem bei Rheumatoider Arthritis (RA) dargelegt werden.

Eine japanische Arbeitsgruppe um Ryusuke Yoshimi aus Yokohama untersuchte bei 406 RA-Patienten die diagnostische Wertigkeit der Power-Doppler (PD)-Sonografie eines einzelnen symptomatischen Gelenks im Vergleich zur standardisierten Untersuchung vorher definierter acht Gelenke. Die Ergebnisse dieser praxisrelevanten Studie zeigten, dass eine hohe Korrelation (rs=0,54, p<0,0001) zwischen dem Ergebnis der PDSonografie am klinisch aktivsten Gelenk verglichen mit der standardisierten PD-Untersuchung mehrerer Gelenke erzielt werden konnte. Die Autoren schließen daraus, dass im klinischen Alltag bei RA-Patienten die Power-Doppler-Sonografie des am meisten symptomatischen Gelenkes eine hohe diagnostische Aussagekraft hinsichtlich der Beurteilung der Krankheitsaktivität besitzt (EULAR 2015; FRI0561).

Norwegische und dänische Rheumatologen um Hilde Berner Hammer, Oslo, untersuchten bei 157 Patienten mit langjähriger RA (und neu eingeleiteter BiologikaTherapie) mithilfe der konventionellen Graustufen (GS)- und Power-Doppler-Sonografie die Häufigkeit einer Tenosynovitis der Musculus extensor carpi ulnaris und der Tibialis posterior-Sehne. Es konnte gezeigt werden, dass bei mehr als 50 % der Patienten mittels GS-Sonografie und bei ca. einem Drittel aller RA-Patienten auch in der PD-Sonografie eine entsprechende Sehnenbeteiligung vorlag. Für die unter einer Behandlung mit TNFα-Inhibitoren, Rituximab, Tocilizumab und Abatacept erzielte klinische Besserung (DAS28, CRP) wurde eine enge Korrelation mit rückläufigen GS- und PD-Sonografie-Summenscores gezeigt (EULAR 2015; FRI0566).

Eine spanische Arbeitsgruppe um Eugenio de Miguel, Madrid, verglich bei insgesamt 127 RA-Patienten die Vorhersagekraft für eine radiologische Progression zwischen klinischen Krankheitsindices und der PowerDoppler-Sonografie. Die mit DAS28-ESR, DAS28-CRP, SDAI, CDAI und den ACR/EULAR-Remissionskriterien erzielten Ergebnisse korrelierten nach 12 Monaten nicht signifikant mit der radiologischen Progression der Erkrankung gemäß dem SvdH-Score. Mit der PDSonografie erhaltene Untersuchungsergebnisse >1 zu Dokumentationsbeginn und persistierend nach sechs

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Monaten hatten hingegen einen hohen und statistisch signifikanten prädiktiven Wert für die Entwicklung einer radiologischen Progression (Odds ratio, OR 5,067 [KI 95% 1,162-21,576; p=0,017] respektive OR 7,474 [KI 95% 2,644-21,123; p<0,0005]). Die Autoren schlussfolgern aus ihren Daten, dass die PowerDoppler-Sonografie in der Zukunft ein Bestandteil der ACR/EULAR-Remissionskriterien werden könnte (EULAR 2015; FRI0586).

Britische Rheumatologen um Ilfita Sahbudin aus Birmingham führten bei 26 Rheuma-Patienten ultraschallgestützte Steroidinjektionen peripherer Gelenke (intraartikulär/Weichteile) durch, bei denen die Patienten die Punktion am Bildschirm miterleben konnten. 68 % der Patienten, die zuvor eine nicht ultraschallgestützte Gelenkinjektion erlebten, gaben an, dass sie ultraschallgestützte Punktionen im Vergleich als wirkungsvoller empfanden und besser tolerierten.

Negative Erfahrungen durch die sonografische Visualisierung der Injektion wurden von den Patienten nicht berichtet. Im Gegenteil: Die Sonografie erzielte auf diese Weise beim Patienten ein besseres Verständnis für die durchgeführte diagnostische bzw. therapeutische Maßnahme (EULAR 2015; FRI0590). m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

38 Axiale Spondyloarthritis

Aktuelle Therapiestudien vom EULAR Bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) ist eine frühzeitige medikamentöse Intervention entscheidend, um strukturelle Schäden im Verlauf zu limitieren. Es verdichten sich die Hinweise, dass dies mit der frühen Gabe von TNFα-Inhibitoren gelingen kann, weniger klar sind die Effekte von NSAR. Zu dieser Fragestellung wurden ebenso neue Studien vorgestellt wie weitere Phase-III-Daten zu dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab, der auch in der MEASURE 2-Studie über 52 Wochen überzeugende Daten lieferte.

Bereits auf dem ACR-Kongress waren die Daten der MEASURE 1- (bis Woche 52) bzw. 2-Studie (bis Woche 16) zu Secukinumab bei Patienten mit trotz NSAR-Therapie aktiver AS präsentiert worden. Zur letztgenannten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit durchgehender s.c.-Therapie (also mit s.c.-Sättigungs-Dosis und nachfolgender s.c.-Erhaltungstherapie) wurden in Rom von Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin, jetzt die 52-Wochen-Daten zu 181 Teilnehmern präsentiert (EULAR 2015; OP0168). (1)

ASAS20-Ansprechen

Im Ergebnis hatten mit Secukinumab 150 mg alle 4 Wochen mit 61,1 vs. 28,4 % (p=0,0001) signifikant mehr Patienten als unter Placebo den primären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens zu Woche 16 erreicht – ein Ergebnis, dass sich durchaus auf Augenhöhe mit den TNFa-Inhibitoren bewegt. Eine signifikante Besserung war auch bei den sekundären Endpunkten hsCRP, ASAS40, BASDAI, SF-36 PCS and ASQoL in Woche 16 für die 150 mg-Dosis (nicht aber 75 mg) gezeigt worden. Die unter Secukinumab 150 mg bis Woche 52 beobachteten Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen mit einem ASAS20/40Ansprechen von 73,8 (s. Abb.) bzw. 57,4 %. Selbiges galt auch für alle anderen Parameter wie z. B. den ASAS5/6 (62,3 %), ASAS-PR (26,2 %) oder die Verbesserung im BASDAI ab Baseline (-3,14). Dabei war das ASAS20-Ansprechen zu Woche 52 mit 82,1 vs.

80

Primärer Endpunkt

70

61,1 %

73,8 %

63,9 %

60 50 40

41,1 %

30 28,4 %

20

Secukinumab 150 mg s.c.

Secukinumab 75 mg s.c.

Placebo

10 0

0

4

8

12

16

20

24 28 Wochen

32

36

40

44

48

52

Abb.: MEASURE 2-Studie: Anhaltend gutes ASAS20-Ansprechen auf Secukinumab 150 mg bis Woche 52 Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

59,1 % bei Anti-TNF-naiven Patienten etwas höher.

Die Verträglichkeit war gut und Studienabbrüche sehr selten. Die adjustierte Rate aller unerwünschter Ereignisse (UE) als auch schwerer UE war mit 214,1 (150 mg), 211,7 (75 mg) und 443,2 (Placebo) pro 100 Patientenjahre (PJ) bzw. 6,6, 7,7 und 14,0/100 PJ unter Placebo sogar höher. Häufigste schwere UE waren Infektionen, mit der IL-17-Inhibition assoziierte Candida-Infektionen oder Neutropenien waren die Ausnahme. Laut Sieper führte Secukinumab über 52 Wochen hinweg zu einer anhaltenden Verbesserung von klinischem Ansprechen, Entzündung, körperlicher Funktion und Lebensqualität. Mit einer Zulassung für AS-Patienten als erster Biologika-Alternative zu den TNFα-Inhibitoren dürfte in Bälde zu rechnen sein. In der Praxis dürfte dann bevorzugt die durchgehende s.c.-Therapie zum Tragen kommen, die verglichen mit den Daten aus MEASURE 1 (erst i.v.-Bolus, dann s.c.Therapie) eine vergleichbare Wirksamkeit zeigte.

Update zu NSAR und TNFα-Inhibition Ebenfalls von Prof. Sieper vorgestellt wurde die prospektive ENRADAS-Studie, in der über zwei Jahre hinweg 122 AS-Patienten zur Reduktion der radiologischen Progression entweder eine kontinuierliche NSAR-Therapie mit Diclofenac (≥50 % der 150 mgDosis) oder nur bei Bedarf erhielten (ASAS NSARIndex 75 vs. 44). Entgegen den Ergebnissen zweier früherer Studien führte weder die kontinuierliche noch Bedarfstherapie zu einer Hemmung der radiologischen Progression, wobei im Trend der Anstieg im mSASS-Score bei kontinuierlicher Diclofenac-Therapie sogar höher ausfiel (1,28 vs. 0,79). Daran änderte sich auch nichts, wenn separat Risikopatienten für eine radiologische Progression mit hohem CRP oder Syndesmophyten zu Baseline analysiert wurden. Da 73 % der Patienten bis zum Studienende auf Diclofenac blieben, ist offen, ob andere NSAR oder ein Coxib zu abweichenden Resultaten geführt hätten (EULAR 2015; OP0145). (2) Zu den Effekten der TNFα-Inhibition auf die radiologische Progression stellte Prof. Dr. Walter P. Maksym-

EULAR-Kongress 2015 – Rom

39 owych, Edmonton (Kanada), die Ergebnisse eines im Mittel 3,3-jährigen Follow-up von 384 AS-Patienten der FORCAST-Kohorte vor, die entweder TNFa-Hemmer (n=236) oder eine Standardtherapie mit NSAR erhalten hatten. Wie in der ENRADAS-Studie erwies sich lediglich der mSASS-Score zu Baseline als unabhängiger Prädiktor für die radiologische Progression (p=0,022), nicht jedoch eine Therapie mit TNFαInhibitoren oder NSAR. In einer weiteren adjustierten Analyse mit aber nur noch kleinen Fallzahlen zeigte sich schließlich – frühere Daten bestätigend – eine signifikant niedrigere radiologische Progression im mSASS-Score bei Patienten mit einer Anti-TNF-Therapie binnen fünf Jahren nach Krankheitsbeginn im Vergleich zu solchen, die erst nach zehn Jahren einen TNFα-Hemmer erhielten und solchen unter einer Standardtherapie (je p=0,01). Dies verdeutlicht erneut das Dilemma, dass AS-Patienten oft zu spät diagnostiziert und mit TNFa-Inhibitoren behandelt werden (EULAR 2015; OP0144). (3)

was die Befürchtung nährte, dass die Anti-TNF-Therapie selbst die Knochenneubildung bei axialer SpA befördern könnte. Nach einer von Dr. Denis Poddubnyy, Berlin, vorgelegten Analyse der INFAST-Studie zum Vergleich einer alleinigen NSAR-Therapie mit Naproxen mit der Kombination aus Naproxen und Infliximab über 28 Wochen bei 156 Patienten mit früher axSpA, kann dieser Verdacht wohl ad acta gelegt werden. In beiden Gruppen war die Rate neuer FL im MRT fast identisch. Fast immer entstanden diese an zuvor von der Entzündung betroffenen Stellen. Letztlich war die erfolgreiche Eliminierung der Inflammation in beiden Therapiearmen mit der subsequenten Bildung neuer FL im SI-Gelenk und an der Wirbelsäule assoziiert. Damit scheint es sich bei der FL-Bildung um einen nach abgeklungener Entzündung universellen pathogenetischen Mechanismus bei axSpA zu handeln und nicht um einen direkten Effekt der Anti-TNF-Therapie (EULAR 2015; OP0172). (4) m

In mehreren Studien zu TNFα-Inhibitoren hatte sich gezeigt, dass die hierunter erreichte Unterdrückung der Entzündung mit einem Anstieg von Fettanlagerungen („fatty lesions“, FL) des Knochenmarks im Achsenskelett (SI-Gelenke, Wirbelsäule) im MRT assoziiert war,

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S132-133 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S123 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S123 4 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S135

Psoriasis-Arthritis

Neue Erkenntnisse zur PsA-Therapie Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es derzeit die meisten Neuerungen zu vermelden. Kurz vor der Zulassung steht der Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab, zu dem bereits auf dem ACR-Kongress positive Daten aus zwei Phase-III-Studien präsentiert wurden. Trotz guter Effektivität weniger klar ist die Zukunft des am IL-17-Rezeptor ansetzenden Antikörpers Brodalumab. Erweiterte Phase-III-Daten wurden zu dem IL-12/23-Inihibitor Ustekinumab und PDE-4-Inhibitor Apremilast vorgestellt. Überdies wurde in der Strategiestudie TICOPA erneut der Stellenwert von Methotrexat (MTX) bei PsA ins Visier genommen.

Dass das Therapieprinzip der IL-12/23-Inhibition bei PsA gut greift, haben die Phase-III PSUMMIT-1- und -2-Studien zu Ustekinumab unter Beweis gestellt. Zugleich lassen die Daten der Pilotstudie TOPAS auch auf eine gute Effektivität bei axialer Spondyloarthritis schließen. Da die PSUMMIT-1-Studie auch 168 aktive PsA-Patienten mit Spondylitis und peripherer Gelenkbeteiligung umfasste, wurden diese nun separat von Prof. Dr. Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), und Kollegen bis Woche 108 ausgewertet (EULAR 2015; OP0174). (1) Die mit NSAR und DMARDs vortherapierten Patienten waren mit 45 oder 90 mg Ustekinumab oder Placebo (plus MTX) behandelt worden.

Nach 24 Wochen erreichten mit Ustekinumab 45 und 90 mg (kombiniert) signifikant mehr Patienten als un-

ter Placebo ein ACR20/50/70-, HAQ-DI-, PASI75 und BASDAI20/50/70-Ansprechen – diese Verbesserungen wurden jeweils bis Woche 100 aufrechterhalten und waren vergleichbar mit den Ergebnissen in der gesamten Studiengruppe. Auch zeigten beide Ustekinumab-Gruppen nach 24 Wochen und nach zwei Jahren weniger periphere strukturelle Gelenkschäden im Gesamt-vdHS-Score. Erneut bestätigt wurde die auch langfristig sehr gute Wirksamkeit auf Enthesitis/Daktylitis und Haut. In puncto Sicherheit wurden keine neuen Signale gesehen, die Verträglichkeit war auch über zwei Jahre gut.

Anders als Secukinumab setzt Brodalumab direkt am IL-17-Rezeptor an, was Unterschiede bei der Si-  Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

40 cherheit erklären könnte. Derzeit liegt das Phase-IIIProgramm zu Brodalumab auf Eis, nachdem gehäuft Suizidgedanken aufgetreten waren. Ein solcher Fall trat auch in der von Prof. Dr. Philip Mease, Seattle (USA), präsentierten 2-Jahres-Analyse der Verlängerung einer placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Brodalumab auf, die ansonsten dessen gute Effektivität bestätigte (EULAR 2015; OP0175). (2) Eingesetzt wurde Brodalumab bei 104 Patienten mit aktiver PsA (zu 50 % Biologika-erfahren) in Dosierungen von 140 oder 280 mg, wobei letztere Dosis später auf 210 mg reduziert wurde. In puncto Sicherheit betrug die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (SUE) 13,5/100 Patientenjahre, in 2,9 % der Fälle führten diese zu einem Studienabbruch. Als häufigste UE wurden Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege verzeichnet. Nicht unerwartet kam es zu leicht bis mäßig ausgeprägten Candida-Infektionen (8-9 %) und Neutropenien. Die Effektivität ist zweifelsfrei gut.

Nach 108 Wochen erreichten 50-60 % bzw. 26-44 % der Patienten ein ACR20- bzw. -50-Ansprechen. Auch andere Wirksamkeitsparameter wie der DAS28, CDAI und HAQ-DI wurden über zwei Jahre hinweg konsistent gebessert.

Die 2-Jahres-Ergebnisse einer gepoolten Analyse zu dem in den Phase-III-Studien PALACE 1-3 geprüften oralen PDE-4-Inihibitor Apremilast mit dem Fokus auf die bei schwerer PsA häufigen und nicht einfach behandelbaren Manifestationen Enthesitis und Daktylitis stellte Prof. Dr. Dafna Gladman, Toronto (Kanada), vor.

Zu 703 mit DMARDs und/oder Biologika vorbehandelten Patienten mit aktiver PsA, die täglich 2x 20 oder 2x 30 mg Apremilast erhielten, lagen Daten über 52 Wochen, zu 562 Teilnehmern sogar über 104 Wochen vor (EULAR 2015; OP0169). (3) Im Ergebnis betrug nach zwei Jahren die mittlere Abnahme der Enthesitis im MASES-Score -55,1 bzw. -57,5 % für Patienten unter Apremilast 20 oder 30 mg. Die Abnahme

der Daktylitis belief sich nach 104 Wochen auf -75,8 und -80 %. Zu Beginn schwankte der MASES-Score (0-13) zwischen 4,3 und 4,6, der Daktylitis-Score (020) zwischen 3,2 und 3,4. Zu Woche 52 erreichten 41,1 bzw. 37,7 % der Patienten unter Apremilast 20 und 30 mg einen MASES-Score von Null, bei Daktylitis wurde ein Rückgang auf Null bei 66,7 und 67,5 % der Teilnehmer verzeichnet. Nach zwei Jahren kam es unter Apremilast 20 bzw. 30 mg bei 51,5 bzw. 48,7 % der Patienten zu einem MASES-Score von Null, frei von Daktylitis wurden 72,9 bzw. 77,5 % der Teilnehmer. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen; es traten keine ernsten kardiovaskulären Ereignisse, Malignitäten oder opportunistische Infektionen auf. Die Daten bestätigen die Wirksamkeit auf Enthesitis/Daktylitis sowie das vorteilhafte Sicherheitsprofil des oralen PDE4-Inhibitors.

Schon lange als First-line-DMARD gesetzt ist MTX, obwohl kaum randomisierte, kontrollierten Studien zu dessen Effektivität bei PsA vorlagen. Dies änderte sich mit der MIPA-Studie, die nach sechs Monaten jedoch keine signifikante Wirksamkeit von MTX aufzeigte, das hierin aber nur in einer Zieldosis von 15 mg/Woche eingesetzt wurde. In einer von britischen Rheumatologen um Laura C. Coates, Leeds, angestrengten Analyse der Strategiestudie TICOPA zu 188 Patienten mit früher PsA, die zu Woche 12 orales MTX in Dosen von ≥15 mg (n=175), ≥20 mg (n=122) und 25 mg (n=86) erhielten, erreichten 40,8, 18,8 und 8,6 % der Teilnehmer ein ACR20/50/70-Ansprechen und 22,4 % eine minimale Krankheitsaktivität (EULAR 2015; SAT0556). (4) 27,3 % der Patienten zeigten ein PASI75-Ansprechen, bei Nagelbeteiligung (n=117) kam es zu einer leichten Besserung im mNAPSI-Score nach 12 Wochen. Bei Patienten mit Enthesitis (n=148) kam es zu keiner Veränderung im Score, bei jenen mit Daktylitis (n=59) wurde ein Rückgang im MASES-Score verzeichnet. Somit zeigte sich für verschiedene PsAManifestationen ein moderates Ansprechen auf MTX. Der Anteil von Patienten mit ACR20-Ansprechen war mit 41 vs. 34 % etwas höher als in MIPA; für andere Outcomes war ein Vergleich nicht möglich. Im Trend erreichten Patienten unter MTX-Dosen >15 mg häufiger ein ACR20/50- und PASI75-Ansprechen. In Anbetracht des Open-label-Designs können aber Zweifel an der primär auf Expertenmeinung basierenden Empfehlung für MTX als erster Therapiestufe bei PsA nicht gänzlich ausgeräumt werden. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S136 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S136-137 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S133-134 4 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S861

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

41 Psoriasis-Arthritis

Update der EULAR-Empfehlungen zur Pharmakotherapie Auf dem Feld der Psoriasis-Arthritis (PsA) hat sich mit neuen Studien und vor allem der Einführung neuartiger Therapieprinzipien viel getan. Nicht umsonst überarbeiteten daher sowohl eine EULAR Task Force als auch die GRAPPA-Expertengruppe ihre Empfehlungen zur PsA-Therapie – mit einer Veröffentlichung ist jeweils in Bälde zu rechnen. Einen ersten Einblick in die präliminären neuen Empfehlungen der EULAR zur Pharmakotherapie der PsA gab in Rom Prof. Dr. Laure Gossec, Paris (Frankreich).

Nicht zuletzt die Verfügbarkeit des ersten IL-12/23Inhibitors Ustekinumab und des oralen tsDMARDs Apremilast hatten das Update erforderlich gemacht, zudem steht nach positiven Phase-III-Studien mit Secukinumab auch bereits der erste IL-17-Inhibitor unmittelbar vor der Zulassung zur PsA. Angestrengt wurde hierzu von Prof. Dr. Sofia Ramiro, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen ein umfassendes Literaturreview, das Arbeiten bis Dezember 2014 einschloss (EULAR 2015; THU0412). (1)

wird, extraartikuläre Manifestationen und vor allem ein metabolisches Syndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Komorbiditäten beim PsA-Management zu berücksichtigen (E).

Nach einem Konsensverfahren bleibt es wie in den PsA-Empfehlungen aus 2012 auch im 2015er-Update bei fünf übergeordneten Prinzipien und zehn spezifischen Empfehlungen – jeweils auch rheumatologischer Sicht, erläuterte Gossec auf einer HOT-Session (EULAR 2015; SP0035). (2) Eingeflossen sind hierin Aspekte der Effektivität und Sicherheit der Therapie, aber auch erklärtermaßen der damit verbundenden Kosten, räumte die Expertin der EULAR Task Force ein.

Die Behandlung sollte bei regelmäßigem Monitoring und konsequenter Therapieanpassung auf das Ziel Remission, oder alternativ eine minimale (bzw. niedrige) Krankheitsaktivität abzielen (1); wichtige Erkenntnisse zu einem solchen Vorgehen nach dem Treat-to-targetPrinzip hatte die TICOPA-Studie geliefert.

Fünf übergeordnete Prinzipien Die PsA ist eine heterogene und potenziell schwere Erkrankung, die ein multidisziplinäres Management erfordern kann (A). Die Behandlung sollte auf eine bestmögliche Versorgung abzielen und muss unter Berücksichtigung von Effektivität, Sicherheit und Kosten auf einer gemeinsamen Entscheidung zwischen dem Patienten und Rheumatologen basieren (B).

Rheumatologen sind die Ärzte, die primär muskuloskelettale PsA-Manifestationen versorgen sollten; bei einer signifikanten Hautbeteiligung sollten ein Rheumatologe und Dermatologe bei Diagnose und Therapie kooperieren (C).

Primäres Therapieziel ist die Maximierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch die Kontrolle von Symptomen, Prävention struktureller Schäden, Normalisierung von Funktion und sozialer Teilhabe; die vollständige Eliminierung der Entzündung ist hierbei eine wichtige Komponente (D). Stärker betont

Zehn Therapieempfehlungen…

…zur Behandlung mit csDMARDs Bei PsA-Patienten können NSAR zur Linderung muskuloskelettaler Zeichen und Symptome eingesetzt werden (2), wobei nach Gossec stets das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu beachten ist. Ingesamt wird das langfristig mit NSAR assoziierte kardiovaskuläre Risiko als eher gering eingestuft (wenn man es z. B. mit jenem unter Glukokortikoiden vergleicht).

Bei Patienten mit peripherer Arthritis, insbesondere solchen mit vielen geschwollenen Gelenken, strukturellen Schäden bei vorliegender Entzündung, hohem BSG/CRP und/oder relevanten extraartikulären Manifestationen, sollten früh csDMARDs erwogen werden, mit einer recht klaren Präferenz für Methotrexat (MTX) bei relevanter Hautbeteiligung (3). Aufgrund der positiven Praxiserfahrungen bleibt es trotz des Mangels signifikant positiver Effekte von MTX (PsARC, ACR20, DAS28) in der mit 121 Patienten größten randomi-  Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

42

Lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen sollten als begleitende Therapie erwogen werden; mit geringer Evidenz und Empfehlungsstärke können auch systemische GK mit Vorsicht in der niedrigsten effektiven Dosis eingesetzt werden (4).

…zur Behandlung mit bDMARDs Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD sollte eine Therapie mit einem bDMARD (=Biologikum), in der Regel einem TNFα-Inhibitor, verfolgt werden (5). Zu diesen liegen (auch in Kombination mit csDMARDs) überzeugende Daten zur Effektivität auf verschiedene PsA-Manifestationen vor, so auch zu den neueren TNFa-Inhibitoren Certolizumab Pegol und Golimumab. Die Empfehlung zu den Anti-TNF-Therapien als First-line-Biologika beruht nach Gossec auf Expertenmeinung. Mit ins Kalkül gezogen wurde hierbei auch die (baldige bzw. bereits gegebene) Verfügbarkeit von Anti-TNF-Biosimilars und die damit mögliche Kostenersparnis.

Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD, bei denen TNFα-Inhibitoren z. B. aufgrund von Komorbiditäten oder einer Kontraindikation ungeeignet sind, können basierend auf den jeweils positiven PhaseIII-Daten als alternative bDMARDs gleichrangig der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (basierend auf der PSUMMIT-1- und -2-Studie) oder der noch nicht zugelassene IL-17-Inhibitor Secukinumab (basierend auf der FUTURE-1- und -2-Studie) eingesetzt werden (6).

Indirekt zeigen sich für Secukinumab vs. Ustekinumab in Woche 24 leichte Vorteile im ACR-Ansprechen, bei jedoch zu diesem Zeitpunkt ähnlicher Effektivität im PASI75 und jeweils keiner radiologischen Progression.

Für beide bDMARDs ist insbesondere eine gute Effektivität auf Enthesitis und Daktylitis belegt.

…zur Behandlung mit tsDMARDs Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD, bei denen bDMARDs (Komorbiditäten oder Kontraindikation) ungeeignet sind, kann im nächsten Schritte als tsDMARD der PDE-4-Inhibitor Apremilast eingesetzt werden (7), zu dem gute klinische und radiologische Daten aus dem PALACE-Studienprogramm vorliegen, dessen Effektivität bei gutem Sicherheitsprofil (und ca.

30 % geringeren Therapiekosten) aber nicht ganz an die bDMARDs heranreicht.

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Neuer Therapiealgorithmus entwickelt Bei Patienten mit aktiver Enthesitis und/oder Daktylitis und unzureichendem Ansprechen auf NSAR oder lokale GK-Injektionen können im Therapiealgorithmus, da csDMARDs in dieser Situation weitgehend ineffektiv sind, direkt als bDMARDs TNFα-Inhibitoren oder alternativ IL-12/23- oder IL-17-Inhibitoren eingesetzt werden (8). Hierbei sind im Grunde alle bDMARDs gleichberechtigt einsetzbar, auch wenn die größten Erfahrungen zu den TNFα-Inhibitoren vorliegen.

Auch bei Patienten mit vorwiegend axialer Erkrankung und unzureichendem Ansprechen auf NSAR können csDMARDs übersprungen und direkt die Therapie mit einem bDMARD eingeleitet werden (9), gemäß der derzeitigen Praxis primär mit TNFα-Inhibitoren (oder deren Biosimilars). Die Präferenz für TNFa-Hemmer rührt auch daher, dass zum Zeitpunkt der Verabschiedung der PsA-Empfehlungen noch keine ausreichenden Daten zu den alternativen bDMARDs vorlagen.

Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf ein bDMARD sollte der Wechsel auf ein anderes bDMARD erwogen werden, einschließlich eines Wechsels zwischen TNFα-Inhibitoren (10). Nach einer vorherigen Anti-TNF-Therapie sind IL-12/23- oder IL-17-Inhibitoren etwas weniger effektiv, letztlich gilt dies aber auch für TNFa-Inhibitoren selbst, weshalb die EULAR keine Präferenz für die Reihung eines solchen Wechsels ausspricht. Im vierstufigen Therapiealgorithmus (s. Abb.) wird auch die Option eines Wechsels auf einen PDE4-Inhibitor eingeräumt. In allen Fällen ist eine Kombination mit einem csDMARD möglich. m

Die neuen Empfehlungen stellen einen deutlichen Fortschritt für die PsA-Therapie dar, da bei moderater bis schwerer PsA jetzt jenseits der Anti-TNF-Therapie die Möglichkeit einer Rotation zwischen verschiedenen Biologika und einem tsDMARD besteht. Erwartungsgemäß müssen sich in Anbetracht der langfristigen Erfahrungen mit TNFa-Inhibitoren in puncto Effektivität und Sicherheit Ustekinumab, Secukinumab und Apremilast im Therapiealgorithmus zunächst „weiter hinten“ einreihen.

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S346 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S9

Kompakt

sierten kontrollierten Studie zu MTX bei PsA (MIPA) bei der Empfehlung für MTX, erläuterte Gossec diesen kritisch beäugten Punkt.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

43 Phase I Negative prognostische Faktoren** (mit oder ohne größere Hautbeteiligung)

Starte NSAR +/- lokale Glukokortikoid-Injektionen

Gehe direkt zu Phase II

Versagen Phase I: Gehe zu Phase II

Größere Hautbeteiligung (ebenso in Phase II-IV)

Klinische Diagnose einer aktiven* Psoriasis-Arthritis

Nein

Konsultation eines Dermatologen erwägen

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Phase II Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase I (oder negative prognostische Faktoren)

Kontraindikation für Methotrexat

Starte Leflunomid oder Sulfasalazin (oder Cyclosporin-A)

Versagen Phase II: Gehe zu Phase III

Vorwiegend axiale Erkrankung oder schwere Enthesitis

Starte Methotrexat (angemessene Dosis erwägen)

Nein

Gehe direkt zu Phase III

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Phase III Arthritis mit negativen prognostischen Faktoren Starte ein Biologikum, in der Regel einen TNFa-Inhibitor; wenn dieser kontraindiziert ist, kann ein IL-12/23oder IL-17-Inhibitor§ eingesetzt werden; in speziellen Fällen§§ auch ein tsDMARD (+/- csDMARD)

Versagen Phase III: Gehe zu Phase IV

Nein

Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase II

Arthritis ohne negative prognostische Faktoren

Vorwiegend axiale Erkrankung oder Enthesitis

Nein

Starte ein zweites synthetisches DMARD: Leflunomid, Sulfasalazin, MTX oder Cyclosporin-A (oder Kombinationstherapie)

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Ja

Fortführen

Phase IV Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase III

Wechsele das Biologikum: Switche auf einen zweiten TNFa-Inhibitor oder einen anderen Wirkmechanismus oder ein tsDMARD (+/- csDMARD

Nein

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

*

Aufgrund der variablen Natur der Erkrankung können nicht alle Situationen in dieser Grafik abgebildet werden; daher ist es wichtig, den vollen Text der Empfehlungen zu lesen. Gestrichelte Linien beziehen sich auf Situationen, wo das Überspringen einer Phase empfohlen wird. ** Aktive Erkrankung: ≥1 druckschmerzhafte und entzündete Gelenke und/oder Enthesien und/oder Daktylitis-Stellen und/oder entzündlicher Rückenschmerz; negative prognostische Faktoren: ≥5 aktive Gelenke oder starke funktionelle Einschränkung aufgrund hoher Aktivität oder Schaden oder früher Glukokortikoid-Gebrauch. *** Das Behandlungsziel ist die klinische Remission oder, wenn diese wahrscheinlich nicht zu erreichen ist, zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität; klinische Remission bedeutet das Fehlen von Zeichen und Symptomen. § Für Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein csDMARD, für die TNFa-Inhibitoren unangemessen sind. Bei prädominant spinaler Beteiligung wird kein csDMARD benötigt – setze ein Biologikum, präferentiell einen TNFa-Inhibitor ein.

Bei aktiver Enthesitis und/oder Daktylitis wird kein csDMARD benötigt, setze einen TNFa-Inhibitor oder anderes Biologikum ein. §§ Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein csDMARD, für die Biologika nicht angemessen sind.

Abb.: Update der EULAR-Empfehlungen zur Pharmakotherapie der PsA Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

44 Axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Eine Auswahl wichtiger Studien vom EULAR 2015 Auf dem EULAR-Kongress 2015 in Rom wurden auf einer Clinical Session eine ganze Reihe interessanter Abstracts zur Therapie der axialen Spondyloarthritis (axSpA), von der nicht-röntgenologischen axialen SpA (nraxSpA) bis hin zur Ankylosierenden Spondylitis (AS), und Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt. Auf einige dieser Studien soll an dieser Stelle etwas näher eingegangen werden.

AS: ENRADAS-Studie im Fokus Eine Reihe von Voruntersuchungen sprechen dafür, dass NSAR bei AS-Patienten einen positiven Effekt auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule haben können. In der Vergangenheit wurde die beste kontrollierte Studie hierzu mit Celecoxib durchgeführt.

In der jetzt auf dem EULAR-Kongress präsentierten deutschen multizentrischen ENRADAS-Studie wurde eine ähnliche Fragestellung untersucht, nämlich ob die tägliche Dosis eines NSAR in mindestens der Hälfte der maximal zugelassenen Dosis solch einen Effekt über zwei Jahre auf die Röntgenveränderungen der Wirbelsäule ausüben kann im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die NSAR nur bei Bedarf eingenommen haben (EULAR 2015; OP0145). Die Studie wurde mit Diclofenac begonnen, ein Wechsel auf ein anderes NSAR war möglich, jedoch waren am Ende der Studie noch 77 % der Patienten auf der initialen DiclofenacTherapie. Zur Quantifizierung der NSAR-Einnahme wurde der ASAS-Score (0-100) verwendet. Ein ScoreWert von 100 wird erreicht bei Patienten, die die volle Dosis täglich über zwei Jahre eingenommen haben, im Falle von Diclofenac wären das 150 mg täglich gewesen. Im Ergebnis betrug letztlich der mittlere ASAS NSAR-Score für die kontinuierliche Behand-

Veränderung im mSASSS ab Baseline

14

NSAR-Therapie: kontinuierlich bei Bedarf

12 10 8 6 4 2

Prof. Dr. med. Joachim Sieper lungsgruppe 76, während sich der mittlere Score in der Bei-Bedarf-Gruppe auf 44 summierte. Die mithilfe des modifizierten SASS-Scores (mSASSS) ermittelte radiologische Progression ist vereinfacht ausgedrückt die Syndesmophytenbildung in der Wirbelsäule.

Etwas überraschend konnte in dieser über zweijährigen Studie über diesen Zeitraum kein positiver Effekt der kontinuierlichen NSAR-Gabe im Vergleich zur BeiBedarf-Gabe beobachtet werden (s. Abb. 1). Die nur bei Bedarf behandelten Patienten hatten sogar eine etwas geringere Progressionsrate im mSASSS (adjustiert auf den Baseline-Status 0,79 vs. 1,28; p=0,39).

Nach der Auswertung von Subgruppenanalysen fand sich auch bei Patienten, die zu Baseline CRP-positiv (>5 mg/l) waren (0,96 vs. 1,68; p=0,10) oder zu Beginn bereits Syndesmophyten aufwiesen (0,95 vs.

2,11; p=0,10), beides bekannte Risikofaktoren für eine raschere Röntgenprogression, kein besserer, sondern im Trend eher schlechterer Effekt der kontinuierlichen NSAR-Therapie.

0 -2 -4 -6 -8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)

Abb. 1: ENRADAS-Studie: Radiologische Progression (mSASSS) bei kontinuierlicher und Bei-Bedarf-NSAR-Therapie Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Auf Grundlage dieser Daten schlussfolgerten die Autoren, dass Diclofenac keinen Effekt auf die röntgenologische Progression bei Patienten mit einer AS hat.

Ob dies spezifisch für Diclofenac ist oder die Gesamtgruppe der NSAR gilt, muss noch weiter untersucht werden. Es könnte auch sein, dass der zuvor in der Celecoxib-Studie beobachtete Effekt entweder Celecoxib- oder COX-2-selektiv war, obwohl es hierzu bis-

EULAR-Kongress 2015 – Rom

45

AS: 1-Jahres-Daten aus MEASURE 2-Studie Zu den Highlights des diesjährigen EULAR-Kongresses gehörte sicherlich die Präsentation der 1-Jahres-Ergebnisse aus der MEASURE 2-Studie zu dem gegen IL-17A gerichteten monoklonalen Antikörper Secukinumab (EULAR 2015; OP0168). In dieser Studie wurden Patienten mit AS in den ersten vier Wochen entweder mit 150 mg oder 75 mg Secukinumab oder Placebo subkutan (s.c.) wöchentlich behandelt (s.c.Aufsättigung) und danach die gleiche Dosierung alle vier Wochen bis zu Woche 16 gegeben. Nach Woche 16 wurden die Patienten aus der Placebo-Gruppe dann erneut auf entweder 150 mg oder 75 mg Secukinumab s.c. randomisiert. Zu betonen ist, dass in dieser Studie anders als in der auf dem letzten ACRKongress berichteten MEASURE 1-Studie mit intravenöser Aufsättigung von vornherein eine subkutane Applikation gewählt wurde.

Von den initial 72 Patienten in der 150 mg-Gruppe waren nach einem Jahr noch 61 in der Studie und in der 75 mg-Gruppe von zu Beginn 73 Patienten noch 63. Eine Verbesserung der Symptomatik gemessen mit dem ASAS40-Outcomekriterium wurde in der 150 mg-Gruppe nach einem Jahr in 57,4 % der Patienten und in der 75 mg-Gruppe in 41,0 % der Patienten erreicht. Wenn die konservativere NRI (Non-Responder-Imputation) gewählt wurde, bei der alle Patienten, die die Studie verlassen, als Therapieversager gewertet werden, zeigten nach 52 Wochen in der 150 mg-Gruppe 48,6 % der Patienten ein ASAS40Ansprechen, während dies in der 75 mg-Gruppe auf 34,2 % der Patienten zutraf (s. Abb. 2). Ca. 70 % der Patienten waren bei Studieneinschluss TNF-naiv, während 30 % zuvor schon eine Therapie mit mindestens einem TNFα-Blocker hatten. Deshalb konnte auch untersucht werden, inwiefern sich die Ansprechraten in den beiden Gruppen unterschieden. Wenn man in diesem Fall die ASAS20-Responserate zugrunde legt, wurde diese bei den TNF-naiven Patienten in der 150 mg-Gruppe in 82 % der Fälle erreicht, in der 75 mgGruppe von 71,4 % der Patienten. Interessanterweise zeigte sich auch ein gutes ASAS20-Ansprechen in der Patientengruppe, die schon vorher mit TNFα-Blockern therapiert worden war: 59,1 % in der 150 mg-Gruppe gegenüber 47,4 % in der 75 mg-Gruppe.

Damit konnte überzeugend demonstriert werden, dass die schon zuvor berichtete Wirksamkeit von Se-

cukinumab bei AS-Patienten über ein Jahr aufrecht erhalten wird, dieser Effekt in einer ähnlichen Größenordnung aufgetreten ist wie in der Vergangenheit unter einer TNFα-Blocker-Therapie und dass auch Patienten, die zuvor schon mit TNFα-Blocker behandelt wurden, auf Secukinumab gut ansprechen.

PsA: Neues aus den PALACE-Studien Der oral einzunehmende PDE-4-Inhibitor Apremilast hatte schon zuvor einen Effekt in der Therapie der PsA gezeigt und ist für diese Indikation in Europa zugelassen. Für die vorliegende Untersuchung wurden jetzt drei Studien aus dem PALACE-Studienprogramm gepoolt ausgewertet (EULAR 2015; OP0169). Analysiert wurde die Reduktion der Enthesitis- und der Daktylitis-Manifestation nach zwei Jahren. Unter Verwendung des MASES-Scores für die Enthesitis fand sich in der Apremilast 2x 30 mg/Tag-Gruppe (der zugelassenen Dosis) eine Reduktion um 57,5 % und in der Apremilast 2x 20 mg-Gruppe eine Reduktion um 55,1 % nach zwei Jahren. Der Daktylitis-Score wurde nach zwei Jahren in der 30 mg-Gruppe um 80 % reduziert und in der 20 mg-Gruppe um 75,8 %. In der Apremilast 30 mg-Gruppe konnte der Daktylitis-Score sogar in 77,5 % der Patienten auf 0 reduziert werden; bei Enthesitis wurde ein MASES-Score von 0 in 48,7 % der Fälle erreicht. Über die zweijährige Beobachtungszeit waren die Nebenwirkungen gering bzw. moderat ausgeprägt. Damit scheint Apremilast auch einen guten Effekt auf Enthesitis und Daktylitis auszuüben, obgleich es nach Abschluss des kontrollierten Studienteils über fast zwei Jahre keine Kontrollgruppe gegeben hat. m Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin, Med. Klinik I, Rheumatologie Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

60

150 mg-Gruppe 75 mg-Gruppe

57,4 48,6

50 ASAS40-Ansprechen (%)

her keine Hinweise gab. Von daher sollte die NSAR-Therapie zum jetzigen Zeitpunkt rein symptomorientiert durchgeführt werden, d. h. mit dem Ziel, die Krankheitsaktivität des Patienten, gemessen an Schmerzen, Steifigkeit und Funktion, effektiv zu unterdrücken.

41,0 40

34,2

30 20 10 0 NRI-Analyse

Abb. 2: MEASURE 2-Studie: ASAS40-Ansprechen auf Secukinumab 150 bzw. 75 mg s.c. nach 52 Wochen (rechts NRI-Analyse) Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

46 Systemischer Lupus erythematodes

Update zur Therapie mit Biologika Zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) wurden in Rom nur wenige neue Studien vorgestellt. Weiterhin ist mit dem BLyS-spezifischen Inhibitor Belimumab für den SLE nur eine biologische Therapie zugelassen, auf aktuelle Daten zu den neuen, vielversprechenden Anti-B-Zell-Therapien wie Epratuzumab, Atatcicept und Blisibimod muss noch gewartet werden, während Tabalumab nach eher durchwachsenen Phase-III-Daten wohl nicht weiterentwickelt wird.

Über die Ergebnisse zweier randomisierter, kontrollierter Phase-III-Studien zu dem gegen BAFF gerichteten monoklonalen IgG4-Antiköper Tabalumab berichtete Prof. Dr. Daniel Eisenberg, London (Großbritannien) (EULAR 2015; OP0184). (1) Bei über 2.000 Patienten mit aktivem, mäßigen bis schweren SLE (SELENA-SLEDAI >6) wurde Tabalumab s.c. (Bolus 240 mg; dann 120 mg alle 2 oder 4 Wochen) ähnlich wie Belimumab über 52 Wochen gegen Placebo plus Standardtherapie geprüft, jedoch mit dem strengeren SRI-5 als primärem Endpunkt. Dieser wurde nur in einer Studie erreicht (120 mg alle 2 Wochen; p=0,002). Nur numerische Vorteile zeigten sich auch bei wichtigen sekundären Endpunkten (Schubrate, Steroideinsparung, Fatigue), obwohl die Serologie (z. B. Rückgang der Anti-dsDNA-Ak-Titer, Anstieg von C3/C4) durchaus gebessert wurde. Trotz Hinweisen auf eine bessere Effektivität bei gößerer Krankheitslast (auch aus PhaseII) ist derzeit nicht mit einer weiteren Evaluation des Antikörpers zu rechnen, der sich damit in die bei SLE lange Reihe von Biologika wie z. B. Rituximab einreiht, die partiell auch am Studiendesign gescheitert sind.

Nach zumeist enttäuschenden Ergebnissen zur IL-6-Inhibition wird mit dem monoklonalen Anti-IL-6-Antikörper PF-04236921 ein neuer Anlauf genommen.

Erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit 183 Patien100

SDI zu Beginn =0 (n=241) SDI zu Beginn ≥1 (n=162)

87,6

Patienten (%)

80

81,5

60

40

20 10,0

13,6 2,1

0

SDI unverändert

SDI +1

4,9

SDI +2

0,4

0

SDI +3

Abb.: 5-Jahres-Daten aus BLISS-52/76: Nur sehr geringe Zunahme des SLICC Damage Index (SDI) unter Belimumab Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

ten mit aktivem SLE waren bereits vielversprechend, auch wenn weder mit der 10 mg- noch 50 mg-Dosis der primäre Endpunkt SRI-4 zu Woche 24 signifikant erreicht wurde. Nach einer jetzt von Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien (Österreich), vorgestellten Post-hocAnalyse gelang dies mit der 10 mg-Dosis hingegen signifikant bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (SLEDAI ≥10, Anti-dsDNA, niedriges C3/C4, Prednison ≥7,5 mg/Tag) mit einem Ansprechen bei 73,1 vs. 27,7 % der Patienten unter Placebo (p=0,004) (EULAR 2015; OP0185). (2) Signifikante Effekte zeigten sich auch beim BICLA-Ansprechen und im SF-36 PCS. Überdies wurde eine signifikante Reduktion der Anzahl schwerer Schübe im SELENA-SLEDAI Flare Index (SFI) nachgewiesen (p=0,004). Bei in niedriger Dosierung gutem Sicherheitsprofil scheint eine weitere Untersuchung des Anti-IL-6-Antikörpers bei hochaktiven SLE-Patienten Sinn zu machen.

Ermutigende Ergebnisse zu Belimumab, über die Prof.

Dr. Ian N. Bruce, Manchester (Großbritannien), berichtete, stammen von 998 SLE-Patienten zweier Openlabel-Verlängerungen der BLISS-52- und -76-Studien (EULAR 2015; OP0186). (3) Von diesen Patienten wiesen zu Beginn 41,2 % bereits einen SLICC Damage Index (SDI) von 1 und 17,6 % einen SDI ≥2 auf. Nach fünf Jahren zeigten 85,1 % der Teilnehmer keinen SDI-Anstieg, im Mittel betrug dieser lediglich +0,19.

Selbst bei Teilnehmern mit Vorschädigung (SDI 1 oder ≥2) kam es in 81,5 % der Fälle zu keiner weiteren Organschädigung und auch nur zu einem mittleren SDI-Anstieg um +0,23 (s. Abb.). Da vorbestehender Damage ein Prädiktor für weitere Organschäden ist, unterstützen die dauerhaft sehr niedrigen SDI-Raten (potenziell wohl auch auf steroidsparende Effekte zurückzuführend) das Konzept einer langfristigen Erhaltungstherapie mit Belimumab. Die Rate vorzeitiger Studienabbrüche war mit 8,8 % gering, auftretende Nebenwirkungen in der Regel gut beherrschbar. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S141 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S141-142 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S142

EULAR-Kongress 2015 – Rom

47 Systemischer Lupus erythematodes

Erstmals EULAR-Empfehlungen zur Frauengesundheit Von systemischem Lupus erythematodes (SLE) und/oder Antiphospholipid-Syndrom (APS) sind überproportional Frauen und oftmals schon in jungem Alter betroffen. Aus gutem Grund entwickelte daher eine EULAR Task Force um Dr. Laura Andreoli, Brescia (Italien), im Rahmen eines Konsensverfahrens evidenzbasierte, derzeit noch vorläufige Empfehlungen zur Frauengesundheit, Familienplanung, künstlichen Befruchtung, Schwangerschaft und Menopause bei SLE- bzw. APS-Patientinnen, die sich nicht nur an Rheumatologen, sondern an alle in die Versorgung eingebundenen Ärztegruppen richten (EULAR 2015; OP0086).

Gemäß den in Rom vorgestellten vorläufigen SLE/APSEmpfehlungen für Frauen, mit deren finalen Verabschiedung (eines vollen Satzes an Empfehlungen) und Publikation im Jahr 2016 zu rechnen ist, sind vor allem folgende Punkte zu beachten.

SLE- und/oder APS-Patientinnen mit geplanter Schwangerschaft sollten eingehend beraten und nach Risikostratifikation unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität (aktiver SLE mit Schüben, frühere Lupus nephritis oder vaskuläre/thrombotische Ereignisse), des serologischen Profils (C3/C4, Anti-dsDNA, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB und aPL-Antikörper), einer Hypertonie und medikamentösen Therapie (insbesondere Hydroxychloroquin [HCQ] und antithrombozytäre bzw. antikoagulative Therapie) gemanagt werden.

Frauen mit SLE und/oder APS können Kandidaten für empfängnisverhütende Maßnahmen sein, basierend auf ihrer Krankheitsaktivität und dem thrombotischen Risiko. In Betracht zu ziehen sind die Fertilität erhaltende Maßnahmen, wobei speziell GnRH-Analoga vor dem Einsatz alkylierender Substanzen zum Zuge kommen sollten. Methoden der künstlichen Befruchtung scheinen eine vergleichbare Effektivität wie in der Allgemeinbevölkerung aufzuweisen und können sicher angewendet werden bei Frauen mit stabiler/inaktiver Erkrankung; Patientinnen mit positivem aPL/APS sollten ausreichend antikoaguliert werden und niedrigdosiertes ASS erhalten.

ziert bei Verdacht auf fetale Rhythmusstörungen, vor allem bei Patientinnen mit positivem anti-Ro und/oder anti-La. HCQ, Glukokortikoide (oral/i.v.-Puls), Azathioprin, Cyclosporin-A, Tacrolimus und i.v.-Immunoglobuline können während der Schwangerschaft zur Prävention oder Behandlung von SLE-Schüben eingesetzt werden.

Bei stabiler/inaktiver Erkrankung und negativem aPL kann in der Menopause eine Hormonersatztherapie (HRT) bei schweren vasomotorischen Manifestationen verordnet werden. Das empfohlene Screening auf Malignitäten entspricht jenem in der Allgemeinbevölkerung mit besonderem Augenmerk auf zervikale prämaligne Läsionen unter einer immunsuppressiven Therapie. Ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung sollte bei Frauen mit stabiler/inaktiver Erkrankung eine HPV-Impfung erwogen werden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S101

5

Während der Schwangerschaft sollten sowohl die Krankheitsaktivität, serologische Marker als auch Parameter der renalen Funktion kontrolliert werden, um Krankheitsschübe zu erfassen und das Risiko potenzieller Geburtskomplikationen einzuschätzen zu können. Die fetale Überwachung ist vergleichbar mit jener bei Hochrisiko-Schwangerschaften einschließlich Doppler-Ultraschall, insbesondere nach 24-48 Schwangerschaftswochen, um eine Plazentainsuffizienz zu erkennen. Eine fetale Echokardiografie ist indiRheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

48 Kollagenosen

Neues zu SLE und systemischer Sklerose vom EULAR 2015 Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress in Rom wurden neben den typischen „State of the art”-Lectures (How to treat, What is new?) auch wieder einige neue, interessante Studien zum Lupus und anderen Kollagenosen vorgestellt, von denen hier auszugsweise berichtet werden soll. Interessant könnte dabei sein, dass eine Studie zum Einsatz von Tocilizumab bei der systemischen Sklerose eventuell zu einer bevorzugten Zulassung führt.

Update zum Systemischen Lupus erythematodes Eine weltweite, insgesamt vorwiegend europäisch besetzte Task Force („T2T/SLE“) von Rheumatologen, Nephrologen, Dermatologen, Internisten, klinischen Immunologen und einem Patientenvertreter entwickelte „Treat-to-target“-Empfehlungen zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) (1), wie wir dies schon von der Rheumatoiden Arthritis kennen. In der ersten der 11 Empfehlungen wird die Remission als Ziel definiert: „Behandlungsziel des SLE sollte die Remission der systemischen Symptome und Organmanifestationen oder – wenn eine Remission nicht zu erreichen ist – eine möglichst geringe Krankheitsaktivität sein, gemessen mit einem validierten Lupus-Aktivitätsindex und/oder anhand organspezifischer Marker.“

Remissionsdefinition für SLE Es gibt allerdings noch keine allgemein akzeptierte Definition für Remission beim SLE. Hierfür ein Gerüst Aussage

Zustimmung

1

Remission ist ein erstrebenswertes Ziel (Outcome) für SLE-Patienten

100 %

2

Remission schließt zumindest die Abwesenheit der Hauptsymptome und Krankheitszeichen des SLE ein

100 %

3

Remission bei SLE ist nicht dasselbe wie Heilung

100 %

4

Remission bei SLE und niedrige Krankheitsaktivität ist nicht dasselbe

93 %

5

Remission ist ein Zustand der, wenn erhalten, mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für ein ungünstiges Outcome assoziiert ist

100 %

6

„Serologische Aktivität“ bei SLE bezieht sich generell auf den Nachweis von Anti-dsDNA-Antikörpern und/oder Hypokomplementämie

100 %

7

Die Behandlung mit Anti-Malariamitteln schließt nicht aus, einen SLE-Patienten als in Remission zu werten

98 %

8

Die Behandlung mit moderaten oder hoch-dosierten Steroiden schließt aus, dass der Patient als in Remission gewertet werden kann

98 %

Tab. 1: 8 Schlüsselaussagen zur SLE-Remission von einer internationalen Expertengruppe Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Prof. Dr. med. Christof Specker zu liefern, hat sich die (weitgehend) selbe internationale Kommission mit 60 Mitgliedern (Rheumatologen, Nephrologen, Dermatologen, klinische Immunologen und Patientenvertreter) zum Ziel gesetzt, an der aus Deutschland Prof. Dr. Thomas Dörner und Prof.

Dr. Matthias Schneider beteiligt waren. Die ersten Ergebnisse hierzu wurden nun auf dem EULAR von Prof.

Dr. Ronald van Vollenhoven präsentiert. (2) Folgende acht Schlüsselaussagen zur Remission bei SLE fanden eine Übereinstimmung von über 90 % und wurden schon im Abstract zum Kongress veröffentlicht (s. Tab. 1).

Im Vortrag wurde das Definitionsgerüst dann genauer erläutert: Remission bei SLE ist ein dauerhafter Zustand gekennzeichnet durch Abwesenheit von Symptomen, Krankheitszeichen und pathologischem Routinelabor (wie Blutbild, klinische Chemie, Urinbefund). Ob auch serologische SLE-Aktivitätszeichen dafür fehlen müssen, wird noch untersucht und die Dauer, wie lange dieser Zustand andauern muss, um als Remission zu gelten, muss noch definiert werden.

Es wird unterschieden werden zwischen einer a) therapiefreien Remission (bei der nur Antimalariamittel erlaubt sind) und b) einer Remission unter Therapie mit stabilen Dosen von maximal 5 mg Prednison und/ oder einer Erhaltungstherapie mit konventionellen (Azathioprin, MMF, Methotrexat) oder biologischen (Belimumab) Immuntherapeutika.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

49

RORγt als neues Therapietarget bei SLE? T-Helfer-17-Zellen (Th17) und ihre Zytokine (IL-17, IL21, IL-22, IL-23R) spielen eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener Autoimmunkrankheiten, so auch beim SLE. Eine erhöhte Th17-Zytokin-Expression ist bei Lupus-Mäusen und Lupus-Patienten mit einer Aktivierung der Erkrankung assoziiert. Im Kern von Th17-Zellen befindet sich der Rezeptor RORγt (Retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor gamma), welcher spezifisch die Differenzierung, Funktion und Zytokinproduktion von Th17-Zellen reguliert.

Dieser RORγt-Rezeptor wird derzeit als Angriffspunkt für orale Immuntherapeutika („small molecules“) bei verschiedensten Autoimmunerkrankungen sehr hoch „gehandelt“. Ein solches small molecule ist INV-17, welches als „inverser Agonist“ die Wirkung von RORγt und damit die Aktivierung von Th17-Lymphozyten antagonisiert.

INV-17 zeigte pharmakologische in-vitro-Effekte gegen Th17-Zellen und deren Zytokine. Im Gegensatz zu einem monoklonalen Antikörper gegen IL-17 (den es schon als Therapeutikum für die Psoriasis und bald auch Spondylo- und Psoriasis-Arthritis gibt), blockiert INV-17 alle Th17-Zytokine (s. Abb. 1). INV-17 zeigte eine therapeutische Wirkung in Tiermodellen der RA und multiplen Sklerose (MS). Auf dem EULAR wurde nun eine erste Proof-of-concept-Studie am LupusTiermodell mit INV-17 vorgestellt. (3) Lupus MRL/lpr-Mäuse entwickeln zu 100 % ab der ca. 6. Lebenswoche ein SLE-ähnliches Krankheitsbild (einschließlich Glomerulonephritis, GN) und versterben in einem hohen Prozentsatz vorzeitig. Bei Auftreten einer deutlichen Proteinurie (+++) erhielten vier MRL/lpr-Mäuse randomisiert für sechs Wochen INV17 (oral, 2 mg/kg/Tag), während sieben Kontrollen nur mit dem Nahrungsvehikel („Placebo“) behandelt

wurden. Nach sechs Wochen hatten alle vier mit INV17 behandelten Mäuse überlebt, waren symptomfrei und wiesen auch keine Nephritis mehr auf gegenüber einer Überlebensrate von nur 57 % der mit Placebo (Vehikel) behandelten Mäuse (s. Abb. 2). Eine Verbesserung der Erkrankung trat bereits ab Tag 11 der Behandlung mit INV-17 auf mit einer signifikanten Abnahme der Proteinurie (Score im Mittel: 1,25 vs.

Kontrollen: 2,17; p=0,03). INV-17 wurde gut toleriert und hiermit behandelte Mäuse hatten eine normale körperliche Verfassung.

Diese Pilotstudie liefert einen ersten Hinweis auf das Potenzial einer Anti-RORγt-Therapie beim SLE. Auch wenn es sich hierbei noch um sehr präliminäre Daten handelt, erstaunt doch der berichtete, deutliche Unterschied mit einer 100 %-„Heilungsquote“ dieses innovativen Therapieprinzips. Eine weitere Untersuchung mit mehr MRL/lpr-Mäusen sei nun bei dem New Yorker Biotechunternehmen (Innovimmune Biotherapeutics Inc.) im Gange. →

Abb. 1: RORγt in Th17-Zellen als Angriffspunkt von INV-17 100

80

Überleben (%)

Die Abwesenheit von Symptomen und Krankheitszeichen muss anhand eines validierten Index definiert werden: der sog. Clinical-SLEDAI und ECLAM muss 0 betragen, im BILAG dürfen nur D- (stabil) und E- (nicht beteiligt) Klassifikationen vorliegen, die Arzteinschätzung der Krankheitsaktivität (Physician’s Global, 0-3) muss unter 0,5 liegen und das Routinelabor unauffällig sein (z. B. ohne Anämie). Die am besten geeigneten Outcome-Parameter (abhängige Variablen), um die Validität der potenziellen Definitionen zu überprüfen sind Tod, Krankheitsschaden („Damage“), Schübe und Maße der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Anhand longitudinaler Fall-Daten soll jedes klinische Kriterium, mit und ohne Lupus-Serologie sowie mit und ohne Therapie im Hinblick auf die Outcome-Parameter überprüft werden.

60

40

20

0

Placebo INV-17 0

5

10

15

20

25

Alter (Wochen)

Abb. 2: Überlebensrate von vier mit INV-17 und sieben mit Placebo behandelten „Lupus-Mäusen“ Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

50 Update zu Systemischer Sklerose Die positiven Entwicklungen, welche die Rheumatologie in den letzten ca. 10 Jahren durch die Einführung neuer, zielgerichteter Therapien erfahren hat, sind leider an dem Krankheitsbild der systemischen Sklerose (SSc) vorbei gegangen. Der „medical need“ scheint bei dieser Kollagenose inzwischen am größten und die Schwierigkeit ihrer Behandlung spiegelt sich in vielfältigen Versuchen wider, bei anderen entzündlich-rheumatischen oder auch hämato-onkologischen Erkrankungen wirksame Substanzen bei SSc „auszuprobieren“. Leider waren diese Versuche bislang noch von keinem durchgreifenden Erfolg gekrönt.

Tocilizumab als neue SSc-Therapie?

Nachdem eine IL-6-Inhibition in einem SSc-Mausmodell eine antifibrotische Wirkung zeigte, wundert es nicht, dass Tocilizumab (TCZ) als verfügbare Substanz auch bei SSc ausprobiert wurde. In der multizentrischen, US-amerikanischen und europäischen, Δ mRSS

TCZ (n=41)

Δ mRSS 24 Wochen

Δ mRSS 48 Wochen

-3,9

-6,3

≥20 %

≥40 %

≥60 %

40 %

21 %

12 %

PBO (n=43)

-1,2

-2,8

27 %

7%

0%

p-Wert

0,09

0,06

n.s.

n.s.

n.s.

Tab. 2: Mittlere Änderung des mRSS ab Baseline unter Tocilizumab (TCZ) vs. Placebo (PBO) in der faSScinate-Studie Patienten mit Abnahme der FVC (%)

Patienten mit Abnahme der FVC ≥10 % (%)

24 Wo.

48 Wo.

24 Wo.

48 Wo.

TCZ (n=41)

43 % n=30

57 % n=30

3% n=30

10 % n=30

PBO (n=43)

69 % n=36

84 % n=31

19 % n=36

23 % n=31

Tab. 3: Abnahme der FVC unter Tocilizumab (TCZ) vs. Placebo (PBO) in der faSScinate-Studie nach 24 und 48 Wochen Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie faSScinate erhielten 87 SSc-Patienten über insgesamt 48 Wochen Tocilizumab (162 mg s.c. wöchentlich) oder Placebo, wobei der primäre Endpunkt die mit dem modifizierten Rodnan-Skin-Score (mRSS) bestimmte Veränderung der Hautsklerose zu Woche 24 war und sekundäre Endpunkte der mRSS zu Woche 48, die Lungenfunktion (FVC, DLCO) zu Woche 48 und Patient-reported-Outcomes (PROs).

(4) Einschlusskriterien waren: eine SSc nach den ACRKriterien von 1980, eine Krankheitsdauer von maximal 5 Jahren, ein mRSS ≥15 und ≤40 Punkte und eine erhöhte Akute-Phase-Reaktion.

Sowohl nach 24 Wochen (diese Daten wurden schon auf dem letzten ACR-Kongress in Boston vorgestellt) als auch nach 48 Wochen war unter Tocilizumab gegenüber Placebo eine Abnahme des mittleren mRSS zu verzeichnen, die allerdings nicht ganz das Signifikanzniveau erreichte (s.Tab. 2).

Die Untersuchungen zur Lungenfunktion ergaben eine deutlich geringere Rate an Patienten mit einer Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) unter Tocilizumab als unter Placebo nach 24 und 48 Wochen.

Eine klinisch relevante Abnahme der FVC von mindestens 10 % war unter Placebo mehr als doppelt zu häufig zu verzeichnen als unter Tocilizumab (s. Tab. 3).

Es zeigte sich in dieser prospektiven, randomisierten Studie eine positive Tendenz in Bezug auf eine Besserung der Hautsklerose unter Tocilizumab bis Woche 48 und der IL-6-Rezeptor-Antagonist könnte auch günstige Effekte auf eine Lungenbeteiligung (ILD) bei der SSc haben. Eine Open-label-Verlängerung (Woche 48 bis 96) der faSScinate-Studie ist jetzt noch im Gange, sodass mit weiteren Daten und größeren Patientenzahlen zu rechnen ist. Außerdem ist eine große Phase-III-Studie („focuSSed“) mit über 200 SSc-Patienten geplant.

Auch wenn die Ergebnisse keine statistische Signifikanz erreichten, hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA aufgrund dieser Studie noch während des EULAR-Kongresses dem Einsatz von Tocilizumab bei der SSc den Status einer „breakthrough therapy“ („bahnbrechende Therapie“) verliehen, da es sich bei der SSc um eine „potenziell lebensbedrohliche Erkrankung handelt, für die es keine zugelassene Therapie gibt.“ (5) Diese „breakthrough therapy designation“ ist ein neuer, offizieller Weg der FDA, um die Zulassung vielversprechender Therapien zu beschleunigen.

Es kann also durchaus sein, dass nach der Vollpublikation dieser Daten schon eine Zulassung von Tocilizumab zur Behandlung der SSc (eventuell unter Einschränkungen oder Auflagen) erfolgt.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

51 100

80

Überleben der Patienten (%)

Anteil von Patienten ohne klinische Verschlechterung (%)

100

60

40 ERA PDE-5-Inhibitor orale Kombination (ERA/PDE-5-Inhibitor)

20

80

60

40 ERA PDE-5-Inhibitor orale Kombination (ERA/PDE-5-Inhibitor)

20

p=0,0001

p=0,004

0

0 0

1

Jahre

2

3

0

1

Jahre

2

3

Abb. 3: Prozentualer Anteil der Patienten aus der PHAROS-Kohorte (PAH bei SSc) ohne klinischer Verschlechterung ihrer PAH über drei Jahre. ERA (n=24); PDE-5 (n=59); orale Kombinationstherapie ERA/PDE-5 (n=15)

Abb. 4: Überleben von SSc-Patienten in der PHAROSKohorte in Abhängigkeit von der initialen PAH-Therapie mit ERA oder PDE-5-Inhibitor: Überlebensrate nach drei Jahren: ERA 53 %; PDE-5 91,5 %; orale Kombinationstherapie ERA/PDE-5 93 %

Neue Daten zur Behandlung der PAH

Studie abzuwarten, um dieses Ergebnis interpretieren zu können. m

Aufsehen erregte auch eine weitere, prospektive Kohortenuntersuchung zur Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) bei SSc namens PHAROS (Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma). (6) Bei insgesamt 98 SSc-Patienten mit neu (≤6 Monate) diagnostizierter PAH fiel auf, dass Patienten, die primär mit einem PDE-5-Hemmer (meist Sildenafil) behandelt wurden (n=59), deutlich besser verliefen (s. Abb. 3) als solche, die einen Endothelin-1-Rezeptorantagonisten (ERA) erhielten (n=24). Auch wenn dieses Ergebnis schwer zu erklären und die Studie noch nicht voll publiziert ist, wundert einen der doch deutliche Unterschied, gerade auch im Hinblick auf die Mortalitätsdaten innerhalb von drei Jahren (s. Abb. 4).

Es wurde von den Autoren überlegt, ob sich unter ERA eventuell eine vermehrte kardiale „Vorlast“ ungünstig auswirkt. Letztlich bleibt die volle Publikation dieser

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Krankenhaus St. Josef, Universitätsklinikum Essen Propsteistraße 2, 45239 Essen Literatur 1 van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 958-967 2 van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S103 (OP0092) 3 Gaweco A et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S120 (OP0137) 4 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S87 (OP0054) 5 Walker T. Modern Medicine Network, 11. Juni 2015. www.modernmedicine.com/tag/fasscinate-study 6 Lammi MR et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S828 (SAT0463)

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

52 Systemische Sklerose

Neue EULAR-Empfehlungen zur Therapie Die EULAR-Empfehlungen zur Therapie der systemischen Sklerose (SSc) aus 2009 hatten bereits zu einer deutlichen Verbesserung der Patientenversorgung geführt. Aufgrund inzwischen neu verfügbarer Medikamente initiierte die EUSTAR-Studiengruppe um Dr. Otylia Kowal-Bielecka, Byalstok (Polen), ein Update dieser Recommendations mit einem speziellen Fokus auf neuen Therapieoptionen (EULAR 2015; OP0061).

Die zur Überarbeitung einberufene Task Force setzte sich zusammen aus 30 SSc-Experten aus Europa und den USA, einem klinischen Epidemiologen und zwei Patientenvertretern. Im Rahmen eines Konsensverfahrens wurden nach einem umfassenden LiteraturReview und mehreren Treffen schließlich im Oktober 2014 in Bad Nauheim bei einem abschließenden Expertenmeeting 16 vorläufige Empfehlungen (zuvor 14) zu sechs Kategorien ausgesprochen, die sich an einigen Stellen von der Vorversion unterscheiden (s. Abb.).

Zur Therapie des Raynaud-Phänomen bei SSc (SScRP) werden Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ, in der Regel orales Nifedipin, als First-lineTherapie betrachtet; auch PDE-5-Inhibitoren können in Betracht gezogen werden. (1) In Metaanalysen über RCTs wurden für diese Substanzgruppen jeweils eine Reduktion der Häufigkeit und Schwere der Anfälle gezeigt. Bei schwerer SSc-RP sollte nach oraler Therapie entsprechend der Daten einer Metaanalyse über RCTs i.v. Iloprost erwogen werden. (2) Eine schwächere Evidenz aus einer kleinen Studie besteht für Fluoxetin, das ebenfalls eine Option bei SSc-RP darstellt. (3) Zur Therapie digitaler Ulzera bei SSc (SSc-DU) sollte basierend auf positiven Daten zweier RCTs i.v. Iloprost erwogen werden. (4) Gleiches gilt gemäß einer Metaanalyse über RCTs für PDE-5-Inhibitoren; zudem lieferte eine kleinere RCT über die Abheilung von DU Kategorie

Empfehlungen 2009

Empfehlungen 2015

SSc-RP

Calciumantagonisten (DHP-Typ) i.v. Iloprost (oder andere i.v.

Prostanoide)

Calciumantagonisten (DHP-Typ) i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Fluoxetin

SSc-DU

i.v. Prostanoide (i.e. Iloprost)

i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Bosentan

Bosentan SSc-PAH

Bosentan Sitaxentan Sildenafil Epoprostenol i.v.

ERA (Ambrisentan, Bosentan, Macicentan) PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) Riociguat Epoprostenol i.v.

Andere Prostazyklin-Analoga (Iloprost, Treprostinil)

SSc Haut/ Lunge

MTX (Haut) Cyclophosphamid (ILD)

MTX (Haut) Cyclophosphamid (ILD) HSCT

SRC

ACE-Hemmer Steroide

ACE-Hemmer Steroide

SSc-GI

Protonenpumpen-Inhibitoren Prokinetika Antibiotika

Protonenpumpen-Inhibitoren Prokinetika Antibiotika

Abb.: Vergleich der EULAR-Empfehlungen 2009 und 2015 Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

hinaus Hinweise auf eine Prävention neuer DU. (5) Bosentan sollte auf der Basis zweier hochwertiger RCTs erwogen werden zur Reduktion der Anzahl neuer DU bei SSc, vor allem bei Patienten mit zahlreichen DU trotz einer Therapie mit Calciumantagonisten, PDE5-Inhibitoren oder Iloprost. (6) Zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie bei SSc (SSc-PAH) sollten basierend auf entsprechenden hochwertigen RCTs Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA; Ambrisentan, Bosentan und Macicentan), PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) und Riociguat erwogen werden. (7) Bei schwerer SSc-PAH (Klasse IIIIV) sollte eine Therapie mit i.v. Epoprostenol erwogen werden (eine hochwertige RCT zu kontinuierlicher i.v.Therapie). Mit etwas schwächerer Evidenz (hochwertige RCTs mit heterogenen Populationen) können bei SSc-PAH auch andere Prostazyklin-Analoga (Iloprost, Treprostinil) eingesetzt werden. (8) Bezüglich der Therapie von Haut- und Lungenmanifestationen bei SSc wird für die Behandlung von Hautmanifestationen bei früher diffuser SSc Methotrexat empfohlen. (9) Bei SSc mit interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) wird Cyclophosphamid empfohlen. (10) Für ausgewählte Patienten mit rasch-progredienter SSc und hohem Risiko für Organversagen sollte eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht gezogen werden. (11) Zwei RCTs hatten eine Besserung der Haut und Stabilisierung der Lungenfunktion demonstriert, eine RCT ein besseres Ereignis-freies Überleben versus Cyclophosphamid.

Bei SSc-Patienten mit renaler Krise (SRC) empfehlen Experten den sofortigen Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern (12), nachdem mehrere Kohortenstudien auf einen Vorteil in puncto Überleben hindeuten.

Da retrospektive Studien auf ein unter Glukokortikoiden (GK) erhöhtes SRC-Risiko hinweisen, sollten unter einer solchen Therapie der Blutdruck und die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. (13) Bei SSc-assoziierten gastrointestinalen Erkrankungen (SSc-GI) empfehlen die Experten trotz des Mangels an großen RCTs Protonenpumpen-Inhibitoren

EULAR-Kongress 2015 – Rom

53 (PPI) für die Therapie von SSc-bezogenem gastroösophagealem Reflux und zur Prävention ösophagealer Ulzera und Strikturen. (14) Trotz fehlender RCTs sprechen sich die Experten ferner dafür aus, bei SScassoziierten symptomatischen Motilitätsstörungen Prokinetika einzusetzen. (15) Ebenfalls als Expertenmeinung wird zum rotierenden Einsatz von Antibiotika bei symptomatischem überschießenden Befall mit Darmbakterien geraten. (16)

Das in Bälde zur Publikation anstehende Update der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie mit dem Einschluss der neu verfügbaren Pharmakotherapien sollte eine weitere Verbesserung des Patientenmanagements in der täglichen rheumatologischen Praxis beflügeln und zugleich die Richtung für die weitere klinische Forschung bei SSc weisen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S90-91

Neue Therapiestudien im Überblick Auf dem EULAR-Kongress in Rom wurden auf einer Clinical Session eine Reihe von Studien zur Behandlung der systemischen Sklerose (SSc) präsentiert: die faSScinate-Studie zu dem IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab, zu mit SSc assoziierten digitalen Ulzera (DU) die DUAL-1- und -2-Studie zu dem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) Macicentan sowie die SEDUCE-Studie zu dem PDE-5-Inhibitor Sildenafil.

Insgesamt enttäuschende Ergebnisse brachten die beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien DUAL-1 und -2 zur Reduktion neuer DU mit dem ERA Macicentan (EULAR 2015; OP0056) (2), die stellvertretend Prof. Dr. Christopher P. Denton, London (Großbritannien), präsentierte. In DUAL-1 waren 289, in die vorzeitig abgebrochene DUAL-2-Studie 265 SSc-Patienten eingeschlossen worden. In beiden Studien war mit beiden Macicentan-Dosen (3 bzw. 10 mg/Tag) der primäre Endpunkt (kumulative Anzahl neuer DU in Woche 16) verfehlt worden. In DUAL-1 hatten 67,0, 64,1 und 63,0 % der Patienten unter Placebo, Macicentan 3 oder 10 mg keine neuen DUs, in DUAL-2 waren es 59,8, 56,0 und 54,8 %. Anders als Bosentan zeigte dieser ERA bei guter Verträglichkeit keine Effektivität bei SSc-Patienten mit digitalen Ulzera.

Etwas besser sind die Daten der randomisierten, placebokontrollierten SEDUCE-Studie zur Abheilung von DU unter dem PDE-5-Inhibitor Sildenafil, die französische Rheumatologen um Dr. Eric Hachulla, Lille, präsentierten (EULAR 2015; OP0058). (3) Die ITT-Analyse umfasste 83 SSc-Patienten, die für 12 Wochen 3x 20 mg Sildenafil/Tag oder Placebo erhalten hatten. Mit einer auf die DU-Last zu Baseline adjustierten Hazard ratio (HR) für die DU-Heilung von 1,33 vs. 1,25 (p=0,25) zeigte sich nur ein numerischer Vorteil des PDE-5-Inhibitors, der jedoch zu Woche 8 und 12 eine signifikante Abnahme der Anzahl von DU herbeiführte (p=0,01 bzw. p=0,03) und dem somit durchaus eine Wirksamkeit bescheinigt werden kann. m

Zur mit SSc assoziierten pulmonalen-arteriellen Hypertonie (PAH) wurden schließlich noch positive Daten einer Subgruppenanalyse zu den Phase-III-Studien PATENT-1 und -2 zu dem sGC-Stimulator Riociguat zu 111 Patienten vorgestellt, die über zwei Jahre hinweg auch bei SSc-PAH eine verbesserte Belastungsfähigkeit und höhere Überlebensraten zeigen (EULAR 2015; FRI0445).

Erste Daten weisen auch auf eine mögliche Effektivität von Riociguat bei SSc-Patienten mit Raynaud-Phänomen hin (EULAR 2015; FRI0444).

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S87-88 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S88-89 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S89

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Ausblick

Gemischte Ergebnisse lieferten die von Dr. Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), vorgestellten 48-WochenDaten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II Proof-of-concept-Studie faSScinate zu Tocilizumab (EULAR 2015; OP0054). (1) Im Verhältnis 1:1 waren 87 Patienten mit langjähriger aktiver SSc (mRSS im Mittel 26) auf Tocilizumab oder Placebo randomisiert worden. Beim primären Endpunkt, dem mRSS zu Woche 24, zeigte sich kein signifikanter Vorteil von Tocilizumab (-3,9 vs. -1,2; p=0,09); nach 48 Wochen war wiederum ein positiver, konsistenter Trend erkennbar (-6,3 vs. -2,8; p=0,06). Zusätzlich zur Besserung der Haut wurde zu Woche 48 eine numerisch größere Besserung von PROs (HAQ-DI, PtGA, FACIT-Fatigue) und der Lungenfunktion (FVC) gesehen. Angesichts einer positiven Nutzen/Risiko-Bilanz erscheint eine weitere Evaluierung von Tocilizumab in Phase-III durchaus sinnvoll.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

54 Arthritis urica

Effektive Harnsäuresenkung im Fokus Trotz einer Reihe verfügbarer und zukünftiger neuer Therapieoptionen bleibt das Erreichen der auch in der neuen, immer noch nicht publizierten EULAR-Leitlinie zur Gicht geforderten Serum-Harnsäure-Zielwerte von <6 mg/dl oder bei schwerer tophöser Gicht <5 mg/dl mit einer harnsäuresenkenden Therapie in der Praxis ein Problem. Am häufigsten eingesetzt wird Allopurinol, deutlich effektiver ist mit Febuxostat ein zweiter, aber spezifischer Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI). Eine neue Option könnte der Harnsäure-Reabsorptions-Inhibitor (SURI) Lesinurad darstellen, erste Daten gibt es jetzt auch zu dem URAT-1-Inhibitor Arhalofenat.

Fortschritte durch neue Therapiekandidaten?

Auch wenn Lesinurad nach der Zulassung wohl primär bei unter XOI therapierefraktären Patienten zum Zuge kommen dürfte, könnte es nach den Ergebnissen der auf dem EULAR in Rom von Dr. Ann-Kathrin-Tausche, Dresden, präsentierten internationalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie LIGHT auch bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen XOI eingesetzt werden (EULAR 2015; SAT0307). (4) In der Studie waren 214 langjährige Gicht-Patienten (mittlere Serum-Harnsäure 9,3 mg/dl), für die eine Therapie mit XOI nicht möglich war, im Verhältnis 1:1 für sechs Monate auf Lesinurad (1x 400 mg/Tag oral) oder Placebo randomisiert worden. Nach einem halben Jahr erreichten in einer ITTAnalyse unter der Lesinurad-Monotherapie immerhin fast ein Drittel der Patienten den primären Endpunkt des Serum-Harnsäure-Zielwerts <6 mg/dl (29,9 vs.

1,9 % unter Placebo; p<0,0001). Unter Lesinurad wurde jedoch eine doppelt so hohe Therapieabbruchrate verzeichnet (32,7 vs. 15,9 %), häufigste Nebenwirkungen waren unerwünschte renale Ereignisse.

Eine US-amerikanische Open-label Phase-II-Studie mit 32 Gicht-Patienten (mittlere Serum-Harnsäure 9,3 mg/dl) wurde zu dem Urikosurikum Arhalofenat in Kombination mit Febuxostat vorgestellt (EULAR 2015; FRI0329). (5) Nach sechs Wochen erwies sich die Kombination als sicher und gut verträglich. Bei Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Anwendung von Arhalofenat 800 mg in der Kombination erreichten 100 bzw. 93 % der Patienten die Serum-Harnsäure-Zielwerte von <6 bzw. <5 mg/dl und damit häufiger als unter Febuxostat 80 mg alleine, mit dem diese Zielwerte jedoch auch zu 93 bzw. 71 % erreicht wurden. Derzeit befindet sich der URAT1-Blocker aber noch in einem frühen Stadium der Entwicklung, weitere Ergebnisse auch zur Monotherapie sind zunächst abzuwarten. m

Dass im Frühstadium der Gicht eine noch frühzeitigere Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie als in Leitlinien gefordert sinnvoll sein könnte, demonstriert eine randomisierte, doppelblinde Phase-IIStudie mit 314 Patienten mit früher Gicht (≤2 Anfälle, ≤1 Anfall in letzten 12 Monaten; Serum-Harnsäure im Mittel 8,8 mg/dl), die zuvor noch keine harnsäuresenkende Therapie erhalten hatten und dann für zwei Jahre Febuxostat oder Placebo bekamen. Nach Prof. Dr. Nicola Dalbeth, Auckland (Neuseeland), und Kollegen zeigten sich zwar beim primären Endpunkt, der Entwicklung von Erosionen im modifizierten SvdH-Score ab Therapiebeginn, keine Unterschiede, jedoch profitierten die Patienten im Febuxostat-Arm von einer signifikanten Reduktion der Synovitis über 24 Monate (EULAR 2015; FRI0328). (6)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S778 2 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S540 3 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S545 4 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S769 5 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S543-544 6 Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S543

Kompakt

Dass sich mit einer Kombination aus einem XOI und Lesinurad bei den meisten Patienten mit Gichtarthritis die geforderten Zielwerte erreichen lassen, hatten bereits mehrere Phase-III-Studien ergeben, so insbesondere die CRYSTAL-Studie (EULAR 2015; SAT0329) (1) zur hocheffektiven Kombination aus Febuxostat und Lesinurad (6 mg/dl; bis zu ca. 80 %), aber auch, mit etwas geringeren Ansprechraten (6 mg/dl; bis ca.

65 %), die Kombination aus Allopurinol und Lesinurad in der CLEAR-1- und 2-Studie (EULAR 2015; FRI0320, FRI0333). (2, 3)

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EULAR-Kongress 2015 – Rom

56 EULAR-Kongress 2015

Etablierte und neue Therapien – ein Update Ein zielorientiertes Management der Rheumatoiden Arthritis (RA) bedeutet, dass alle Beteiligten an der Erkrankung aktiv mitarbeiten. Dabei ist eine gute Datenlage wichtig für die Vertrauensbasis zwischen Arzt und Patient.

Das klinische Profil von Etanercept als dem einzigen humanen löslichen TNFα-Rezeptorfusionsprotein ist – inzwischen 15 Jahre nach der Markteinführung – bereits umfangreich dokumentiert, auf dem EULAR 2015 noch weiterhin hoch aktuell. Vorgestellt wurden zudem neue Daten zu dem Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib.

Monotherapie mit Etanercept Die Einnahmedauer von Methotrexat (MTX) als Basistherapie der RA und anderer rheumatischer Erkrankungen ist aufgrund von Akzeptanzproblemen – unzureichendes Ansprechen und Unverträglichkeit – nicht selten limitiert. Die nationalen Patientenregister geben übereinstimmend an, dass rund ein Drittel der registrierten RA-Patienten eine Monotherapie mit biologischen DMARDs (bDMARDs) ohne konventionelle DMARDs (cDMARDs) erhalten (1, 2). In einer Subgruppenanalyse der COMET-Studie verglichen Emery et al.

(3) die Auswirkung einer Etanercept-Monotherapie (ETN) mit einer Kombinationstherapie aus Etanercept (Enbrel®) und MTX (ETN+MTX) nach Erreichen einer Remission. Dazu wurden Patienten, die nach 52 Wochen Behandlung unter ETN+MTX eine Remission zeigten, entweder 52 weitere Wochen mit ETN+MTX (ETN+MTX/ETN+MTX) oder nur mit ETN (ETN+MTX/ ETN) behandelt. Die Baseline-Kriterien nach 52 Wochen zeigten keine signifikanten Unterschiede, mit der Ausnahme, dass mehr Männer als Frauen eine DAS28-Remission im Vergleich zu einer fehlenden Remission zeigten (48 % gegenüber 29 % bei Männern bzw. 52 % gegenüber 71 % bei Frauen unter ETN+MTX/ETN+MTX bzw. ETN+MTX/ETN; p=0,029).

Die Remission wurde definiert gemäß der DAS28-Kriterien sowie der strengeren ACR/EULAR-Kriterien für klinische Studien (Boolean Remission). In beiden Gruppen unterschied sich der Anteil weiterhin remittierter Patienten nach 104 Wochen nicht signifikant: DAS28ETN+MTX/ETN+MTX: 85,2%; DAS28-ETN+MTX/ETN: 69,8 %; p=0,077 bzw. Boolean Remission: 78,3 vs.

71,4 %; p=0,749 (3). cDMARDs werden auch bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) als Basistherapie eingesetzt, wenngleich sie dort nicht vergleichbar wirksam sind wie bei der RA. Bisher gibt es noch keine Daten aus randomisierten, klinischen Studien (RCT) zur Überlegenheit von MTX + TNFα-Inhibitoren vs. TNFα-Inhibitoren allein. Eine prospektive nicht-interventionelle Multicenterstudie Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

mit 1.431 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver PsA untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept über eine Therapiedauer von 52 Wochen. Eine aktuelle Subgruppenanalyse verglich jetzt Etanercept als Monotherapie oder in Kombination mit cDMARDs bei 1.431 Patienten, von denen 576 ausschließlich eine periphere Arthritis hatten. Beide Gruppen waren demografisch und klinisch vergleichbar, allerdings hatte die Gruppe mit Etanercept-Monotherapie eine größere Hautbeteiligung als die Patienten mit einer Kombinationstherapie (16,5 % vs. 7,0 % Körperoberfläche [BSA]). Nach 52 Wochen zeigen beide Gruppen eine vergleichbare Verringerung der BSA und der Krankheitsaktivität im DAS28. Insgesamt 37,5 % der Patienten mit ausschließlich peripherer Arthritis erreichten unter einer Etanercept-Monotherapie eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) vs. 32,6 % unter der Kombinationstherapie (4). Auch in dieser Studie konnte sowohl in der Gesamtgruppe als auch bei den Patienten ausschließlich mit peripherer Arthritis kein zusätzlicher Effekt der cDMARDs auf die klinische Wirksamkeit festgestellt werden.

Fazit für die Praxis Bei RA-Patienten, die unter der Kombination Etanercept + MTX eine Remission erreicht haben, lohnt ein Auslassversuch von MTX bei Patienten, die MTX schlecht vertragen oder ablehnen. Damit wurde erneut bestätigt, dass Etanercept ein flexibles Therapiemanagement erlaubt, da es sowohl in der Kombinations- als auch in der Monotherapie wirksam ist.

Eine Monotherapie mit Etanercept scheint auch bei Patienten mit PsA einer Kombinationstherapie nicht unterlegen zu sein. Dies erhöht für den Arzt die Sicherheit der Gabe von Etanercept als Monotherapie in verschiedenen Indikationen.

Behandlung der RA: Wie geht es weiter?

Mit den Inhibitoren der Janus-Kinase (JAK) haben neue orale DMARDs Eingang in die immunmodulierende

EULAR-Kongress 2015 – Rom

57 Therapie der RA gefunden. Der JAK-Inhibitor Tofacitinib als erster Vertreter dieser Gruppe ist unter anderem in den USA, Schweiz und Japan zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer RA zugelassen. Auf dem EULAR 2015 wurden neue Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorgestellt.

Eine Analyse untersuchte 27 systematische Reviews mit insgesamt 30 klinischen, in den vergangenen fünf Jahren publizierten Studien mit bDMARDs und Tofacitinib bei RA-Patienten mit unzureichender MTX-Response. Der indirekte Vergleich anhand der ACR20/50/70-Responseraten und der Verbesserung der HAQ-Scores ergab eine vergleichbare Wirksamkeit von Tofacitinib und bDMARDs. Lediglich Certolizumab zeigte eine bessere ACR20-Response nach 12 Wochen (Odds Ratio [OR] 0,373; 95% KI 0,2010,615) (5). Eine entsprechende Auswertung zur Safety ergab darüber hinaus für Tofacitinib ein ähnliches Sicherheitsprofil wie für die Vergleichs-bDMARDs (Adalimumab, Certolizumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab, Tocilizumab, Rituximab und Abatacept) sowohl hinsichtlich schwerer Nebenwirkungen als auch schwerer Infektionen. Das bDMARD mit dem geringsten Abbruchrisiko aufgrund unerwünschter Ereignisse war Etanercept (OR 2,21; 95% KI 1,02-4,03 vs. Tofacitinib). Alle anderen untersuchten bDMARDs hatten ein mit Tofacitinib vergleichbares Abbruchrisiko aufgrund unerwünschter Ereignisse (6). Auch die radiologische Progression konnte durch Tofacitinib 5 und 10 mg BID bei Patienten mit RA, die ein unzureichendes Ansprechen auf MTX zeigten oder die MTXnaiv waren, konsistent gehemmt werden (7).

Die Interimsdaten von zwei offenen Verlängerungsstudien mit einer Therapiedauer von bis zu 72 Monaten weisen für Tofacitinib 5 und 10 mg BID ein konsistentes Sicherheitsprofil und eine anhaltende Wirksamkeit auch bei langfristiger Gabe aus. Basis dieser Analyse war die Auswertung von insgesamt 12.359 Patientenjahren, denen 4.858 RA-Patienten zugrunde lagen. Insgesamt 36 % der Patienten beendeten die Verlängerungsstudien, darunter 18,2 % wegen unerwünschter Ereignisse und 2,7 % wegen mangelnder Wirksamkeit. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 23,0 % der Patienten mit einer Inzidenzrate von 9,9/100 Patientenjahre (95% KI; 9,4; 10,5) und schwere Infektionen bei 7,2 % der Patienten mit einer Inzidenzrate von 2,9/100 Patientenjahre (95% KI; 2,6; 3,2) auf. Tumoren (ausschließlich NMSC) traten mit einer Inzidenzrate von 1,0 pro 100 Patientenjahre auf. Die ACR20/50/70-Responseraten für Tofacitinib nach 72 Monaten wurden mit 80,8 % bzw. 61,5 % bzw. 35,9 % errechnet. Der mittlere DAS28-4(ESR) betrug 6,29 bei Baseline und sank in den Erweiterungsstudien auf 3,74 in Monat 1

und blieb mit 3,32 bis in Monat 72 stabil. Der mittlere HAQ-DI-Score sank von 1,42 bei Baseline auf 0,81 in Monat 1 bzw. 0,77 in Monat 72 (8).

Adhärenz im Fokus Die Darreichungsform und Anzahl der Medikamente beeinflusst auch bei Patienten mit RA ganz entscheidend die Akzeptanz einer Pharmakotherapie. Bislang ist eine Kombinationsbehandlung nach Versagen einer Monotherapie mit einem cDMARD die Therapie der Wahl. Allerdings würden 43 % der Befragten eher eine Monotherapie präferieren.

Dies ergab eine aktuelle Befragung von 1.588 Patienten (74 % Frauen, 45 % zwischen 50 und 64 Jahren, 56 % mit einer Krankheitsdauer <10 Jahre) in 40 rheumatologischen Praxen in Deutschland. Die Teilnehmer sollten in zwei Befragungen aus jeweils acht Medikamentenprofilen die jeweils beste und schlechteste Option wählen, woraus die Präferenzen bzw.

Ablehnungen errechnet wurden. Am wichtigsten ist den Patienten die Applikationsform. Die meisten (49 %) wünschen sich eine orale Darreichung, die Infusion schnitt am schlechtesten ab (in 46 % als negativste Option). Als weitere wichtige Punkte wurden Häufigkeit der Anwendung, Nebenwirkungen und Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung genannt (9).

Fazit für die Praxis Die Befragung unterstreicht die hohe Bedeutung einer anwendungsfreundlichen Pharmakotherapie zur Unterstützung der Adhärenz. Dies sollte bei der Entwicklung innovativer Medikamente verstärkt berücksichtigt werden. m Dr. Alexander Kretzschmar Quelle: EULAR-Jahrestagung, Rom (Italien), 10.-13. Juni 2015 Literatur: 1. Listing J et al., Arthritis Res Ther 2006; 8(3): R66 2. Mariette X et al., Rheumatology 2011; 50(1): 222229 3. Emery P et al., EULAR 2015; FRI0130 4. Lorentz HM et al., EULAR 2015; THU0415 5. Reyes Sanchez JM et al., EULAR 2015; AB0496 6. Reyes Sanchez JM et al., EULAR 2015; THU0186 7. van der Heijde D et al., EULAR 2015; SAT0220 8. Wollenhaupt J et al., EULAR 2015; THU0179 9. Krüger K et al., EULAR 2015; THU0350 Report mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

58 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen

Switch bleibt kritischer Punkt bei Biosimilars Sowohl hinsichtlich der Sicherheit als auch Wirksamkeit der durch die EMA zugelassenen Biosimilars äußerten Experten im Rahmen des EULAR-Kongresses in Rom keine Bedenken – zumindest in der geprüften Indikation.

Anders bei den Themen Extrapolation, Switch und Immunogenität.

Die erzielte Krankheitskontrolle sollte nicht durch einen nicht medizinisch begründeten Switch auf ein Biosimilar gefährdet werden, betonte Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (Großbritannien). Dass ein Wirkverlust möglich ist, zeigt aktuell die Auswertung einer USamerikanischen Datenbank, in der das Ansprechen von „Switchern“ mit dem von „Nicht-Switchern“ ein Jahr nach einem Wechsel aus anderen als medizinischen Gründen verglichen wurde. Es handelte sich um Patienten, die wegen einer RA, AS, PsA, Psoriasis oder CED einen TNFα-Inhibitor erhalten hatten und darunter ≥6 Monate stabil gewesen waren. Mit 46,9 vs. 88,1 % war bei Switchern die Krankheitsaktivität nach einem Jahr signifikant seltener gut kontrolliert; bei 11,1 % war sie nicht mehr kontrolliert. Zudem wurden Switcher häufiger hospitalisiert oder kamen in die Notaufnahme.

Solange die Unbedenklichkeit des Switches nicht durch Studiendaten mit ausreichend langer Laufzeit, um den Verlust des Ansprechens und die Immunogenität zu beurteilen, belegt ist, rieten die Experten dazu, einen Switch aus nicht-medizinischen Gründen zu vermeiden. Derzeit läuft in Norwegen eine erste Studie zum Switch vom Originator auf ein biosimilares Infliximab, deren Ergebnisse Ende 2016 erwartet

werden. Zu bedenken ist laut Emery zudem, dass die Situation zukünftig noch komplexer werden wird – dann nämlich, wenn diverse Biosimilars zur Verfügung stehen, die jeweils nur gegen den Originator geprüft wurden. Die klinischen Konsequenzen vielfältiger Wechsel seien nicht absehbar.

Entscheidend für immunologische Phänomene wie die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern sind vor allem posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung, Deamidierung, Oxidation von Methionin-Resten sowie die Anbringung von C-terminalen Lysin-Resten und Variationen im Mannosegehalt. Sie können die Bindung an das Zielmolekül beeinflussen, aber auch die Effektorfunktionen eines TNFa-Inhibitors. Daher die Aussage, dass bei hochkomplexen Biomolekülen der Prozess das Produkt ist. Die Konsistenz der Produktqualität ist daher von großer Bedeutung. Für Adalimumab (Humira®) ist für die Jahre 2001 bis 2013 eine sehr konsistente Produktqualität belegt. Laut Emery wird die „Batch-to-batch“-Variabilität von Adalimumab von Experten als die beste für diese Biologika-Klasse bewertet. (wk) m Quelle: Symposium AbbVie, EULAR-Kongress, Rom (Italien), 12. Juni 2015

Psoriasis-Arthritis

Apremilast bessert Enthesitis und Daktylitis Auf dem EULAR-Kongress 2015 wurden die 2-Jahres-Ergebnisse von gepoolten Daten aus dem Phase-III-Studienprogramm PALACE zu dem oral einzunehmenden PDE-4-Inibitor Apremilast bei aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt, die eine langfristige Besserung von Enthesitis und Daktylitis unter Beweis stellen.

„Daktylitis und Enthesitis sind häufige, schmerzhafte Manifestationen der PsA, die schwer zu behandeln sein können“, so Prof. Dr. Dafna Gladman, Toronto (Kanada). Dass Apremilast (Otezla®) zu klinisch relevanten Verbesserungen dieser PsA-Manifestationen führen kann, belegt die in Rom präsentierte Posthoc-Analyse gepoolter Daten aus den drei Phase-IIIStudien PALACE-1, -2 und -3 über 104 Wochen zu PsA-Patienten, die zu Studienbeginn an diesen häuRheuma Management · Juli/Aug. 2015

figen PsA-Manifestationen litten. Von 1.493 Studienteilnehmern, die nach Ende der randomisierten, kontrollierten Phase ab Woche 24 alle Apremilast 2x 20 bzw. 30 mg/Tag erhielten, wiesen zu Beginn ca. 63 % eine vorbestehende Enthesitis und ca. 42 % eine vorbestehende Daktylitis auf (EULAR 2015; OP0169).

Die auf einer Clinical Session als Abstract gezeigte Analyse belegt, dass die Therapie mit Apremilast 30

EULAR-Kongress 2015 – Rom

59 mg zweimal täglich, also der bei aktiver PsA zugelassenen Dosierung, bei Patienten mit vorbestehender Enthesitis oder Daktylitis bis Woche 52 zu Verbesserungen dieser Symptome führte und diese Verbesserungen auch über die Dauer von 104 Wochen erhalten blieben. Bei Patienten, die Apremilast 2x 30 mg/Tag einnahmen, reduzierte sich der mittlere MASES-Score bis Woche 52 um 43,5 % (n=377) und bis Woche 104 um 57,5 % (n=302). Ein Wert von 0, also Schmerzfreiheit an den beurteilten Körperregionen, wurde in Woche 52 von 37,7 % und in Woche 104 von 48,7 % der Patienten erzielt. Die Gabe von Apremilast in einer Dosierung von 2x 30 mg/Tag führte nach 52 Wochen zudem zu einer mittleren Reduktion der Daktylitis-Werte von 67,9 % (n=249) und nach 104 Wochen zu einer Reduktion um 80,0 % (n=200). Ein

Daktylitis-Wert von 0, also keine erkennbaren Anzeichen von Daktylitis, wurde in Woche 52 von 67,5 % und in Woche 104 von 77,5 % der Patienten erzielt.

Die Raten von häufigen unerwünschten Ereignissen wie Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen zwischen Woche 52 und 104 betrugen 6,5, 5,8, 2,9, 1,8 und 3,0 %. Es zeigten sich keine neuen Sicherheitsbedenken und auch bei der längeren Apremilast-Exposition keine Zunahme der Inzidenz oder Schwere unerwünschter Ereignisse. m

Quelle: Pressemitteilung Celgene, EULAR-Kongress, Rom (Italien), 10. Juni 2015

Gichtarthritis

Konsequente Harnsäuresenkung lohnt sich Immer noch wird mitunter das Management von Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie vernachlässigt und trotz einschlägiger Leitlinienempfehlungen und verfügbaren effektiven Therapieoptionen wie dem selektiven Xanthinoxidase-Inhibitor Febuxostat die dauerhafte Einstellung von Gicht-Patienten auf SerumharnsäureWerte von <6 mg/dl oder zeitweise sogar <5 mg/dl nicht konsequent genug betrieben.

Dass die symptomatische Hyperurikämie nicht nur für die Gelenke problematisch ist, betonte Prof. Dr. Fernando Perez-Ruiz, Vizcaya (Spanien). Ist die Hyperurikämie schon per se mit einem erhöhten Risiko für die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität assoziiert, gilt dies umso mehr für Gicht-Patienten, die infolge der persistierenden subklinischen Entzündung gerade bei schwerer Gicht und hoher Tophuslast besonders gefährdet sind.

Wie Prof. Dr. Geraldine McCarthy, Dublin (Irland), erläuterte, besteht das erklärte der Ziel der harnsäuresenkenden Therapie im Erreichen des von der EULAR empfohlenen Zielwerts von <6 mg/dl. Nur wenn dies dauerhaft gelingt, werden effektiv sämtliche Uratablagerungen und vor allem Tophi reduziert bzw. ganz eliminiert und somit das Risiko wiederkehrender akuter Gichtattacken gesenkt und strukturelle Gelenkschäden verhindert. Insbesondere bei einer schweren tophösen Gicht gilt es, die Werte temporär sogar auf <5 mg/dl zu senken, um einen raschen Therapieerfolg zu gewährleisten.

Zumeist wird der unspezifische XanthinoxidaseHemmer Allopurinol als erstes harnsäuresenkendes Medikament eingesetzt, kann aber vielfach nicht ausreichend – bis zum Erreichen des Serumharnsäure-

Zielwerts – hochdosiert werden. So muss insbesondere im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion, was bei Gicht keineswegs selten ist, die Allopurinol-Dosis reduziert werden. Nicht erforderlich ist eine solche Dosisreduktion im Falle von Febuxostat (Adenuric®), das gegenüber Allopurinol zudem – dies zeigten eine Reihe von Studien – den Vorteil einer höheren Effektivität beim Erreichen des wichtigen <6 mg/dl-Zielwerts hat.

Beispielhaft verwies McCarthy auf die CONFIRMS-Studie, in der unter Febuxostat (80 mg) und Allopurinol 67 vs. 42 % (p<0,001) dieses Zielkriterium erfüllten.

Neues vom EULAR-Kongress 2015 Dass Febuxostat selbst bei Gicht-Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30) bei guter Therapiesicherheit zur Reduktion der Serumharnsäure-Werte und wiederholter Gichtattacken effektiv einsetzbar ist, belegt eine aktuelle spanische Studie (EULAR 2015; FRI0327). Dies gilt nach den Daten einer südkoreanischen Untersuchung sogar für dialysepflichtige (Stadium 4-5; eGFR ≤15), Allopurinol-refraktäre Gicht-Patienten (EULAR 2015; FRI0315). m

Quelle: Symposium Menarini (Berlin-Chemie), EULAR-Kongress, Rom (Italien), 12. Juni 2015

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

60 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Studiendaten zu Abatacept Auf dem EULAR-Kongress 2015 wurden aufschlussreiche neue Daten aus den beiden Phase-IIIb-Studien AVERT und AMPLE zu dem inzwischen in Leitlinien fest als First-line-Biologikum bei Rheumatoider Arthritis (RA) verankerten Abatacept vorgestellt. Eine besonders gute Wirksamkeit wird dem T-Zell-Kostimulationsmodulator hierin bei (hoch) ACPA-positiven Patienten mit früher mäßig bis schwer aktiver RA und somit ungünstiger Prognose attestiert.

Besonders gutes Ansprechen von ACPA-seropositiven Patienten In einer Post-hoc-Analyse der AVERT-Studie wurde nun bei 342 Patienten der Einfluss von Abatacept plus MTX auf verschiedene ACPA-Typen und eine mögliche Assoziation mit dem klinischen Ansprechen untersucht (EULAR 2015; THU0114). Die in Rom präsentierten Daten weisen darauf hin, dass Abatacept plus MTX bei zu Studienbeginn ACPA-lgM-positiven Patienten (n=200) nach 12 Monaten eine höhere klinische Wirksamkeit erreicht als bei diesbezüglich seronegativen Patienten. Erstere zeigten im Verlauf die größten Verbesserungen im DAS28-CRP und HAQ-DI und erreichten auch höhere Raten einer CDAI-, SDAI-, Boolean- und DAS28-CRP-Remission. Dasselbe gilt für Patienten, deren ACPA-lgM-Status zu Studienbeginn positiv und nach 12 Monaten negativ war im Vergleich zu Patienten ohne Serokonversion: 61,5 vs.

41,2 % erreichten eine Boolean-Remission. Dies weist nach den Worten Krügers darauf hin, dass das Vorliegen von bzw. der Einfluss auf ACPA-lgM mit einem klar besseren Ansprechen und somit klinischen Nutzen für RA-Patienten verbunden ist.

Weitere Erkenntnisse lieferte die Head-to-Head-Studie AMPLE, die bei Biologika-naiven RA-Patienten in Kombination mit MTX über zwei Jahre ein klinisch und radiologisch vergleichbar gutes Ansprechen auf Abatacept und den TNFα-Inhibitor Adalimumab bewiesen hatte. Aus einer Post-hoc-Analyse der AMPLEStudie geht jetzt hervor, dass höhere ACPA-Serumlevel zu Therapiebeginn mit einem besseren klinischen Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Ansprechen unter Abatacept plus MTX im Vergleich zu Adalimumab plus MTX korrelieren (EULAR 2015; SAT0074). Bei Einteilung der Patienten in vier gleich große Gruppen (Quartilen; je n=97) basierend auf den ACPA-IgG-Titern zu Therapiebeginn, wurden bei den PROs (Schmerzen, Lebensqualität, Funktion) und klinischen Parametern signifikante Unterschiede im Ansprechen zwischen Patienten in der Gruppe mit dem höchsten Titer (Q4) versus Q1-Q3 unter Abatacept beobachtet, so für den DAS28-CRP und HAQDI (p=0,003 bzw. p=0,021). Im Gegensatz dazu nicht signifikant waren die Unterschiede im Ansprechen zwischen Q4 und Q1-3 unter Adalimumab (p=0,358 bzw. p=0,735).

Aus den neuen Ergebnissen sollte explizit nicht geschlossen werden, dass Abatacept bei seronegativen Patienten nicht effektiv ist, betonte Krüger. Ähnlich wie für Rituximab, aber so noch nicht für TNFa-Inhibitoren oder Tocilizumab gezeigt, scheint es aber bei ACPA-seropositiven Patiententen eine besonders hohe Wirksamkeit zu entfalten. m

Aktuelle Post-hoc-Analysen vom EULAR liefern neue Erkenntnisse, bei welchen RA-Patientengruppen eine besonders gute Wirksamkeit von Abatacept zu erwarten ist. Die Daten der AVERT-Studie weisen bei früh mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten auf ein potenziell schnelleres Ansprechen und höhere Remissionsraten bei vorliegender ACPA-Positivität oder erreichter Serokonversion hin. Die Daten der AMPLE-Studie lassen zudem bei Patienten mit (sehr) hohen ACPA-Werten zu Studienbeginn auf ein besseres Ansprechen unter der Therapie mit Abatacept als unter Adalimumab schließen.

Quelle: Pressegespräch EULAR-Update, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München, 24. Juni 2015

Kompakt

In der AVERT-Studie bei zuvor noch DMARD- und Biologika-naiven Patienten mit früher RA hatte die Kombination aus Abatacept (Orencia®) und Methotrexat (MTX) in Monat 12 signifikant öfter das Erreichen einer DAS28-Remission <2,6 als MTX alleine ermöglicht (60,9 vs. 45,2 %; p=0,01). Nach Absetzen aller Medikamente wurde nach weiteren sechs Monaten in immerhin 18,5 % der Fälle eine medikamentenfreie DAS28-Remission aufrechterhalten, rief Prof. Dr. Klaus Krüger, München, in Erinnerung.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

61 Frühe axiale Spondyloarthritis

Langfristig gutes Ansprechen auf Etanercept Rund ein Jahr nach der Zulassungserweiterung von Etanercept für die Behandlung der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) wurden auf dem EULAR in Rom die aktuellen 6-Jahres-Daten der ESTHERStudie präsentiert. Diese zeigen, dass die Therapie mit dem TNFα-Rezeptorfusionsprotein bei Patienten mit früher axSpA, sowohl bei nr-axSpA als auch bei ankylosierender Spondylitis (AS), den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen kann und langfristig wirksam ist.

Bereits die 3-Jahres-Daten der ESTHER-Studie bestätigen die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etanercept (Enbrel®) bei früher axSpA. Einbezogen waren Patienten mit einer Symptomdauer <5 Jahre sowie einer aktiven Entzündung in der Wirbelsäule und/oder den Sakroiliakalgelenken im GanzkörperMRT. Im 1. Jahr der Studie erhielten die Patienten Etanercept (n=40) oder Sulfasalazin (n=36), ab dem 2. Jahr wurden alle verbliebenen Teilnehmer (n=61) nur noch mit Etanercept behandelt. Insgesamt 34 Patienten (je 17 mit nr-axSpA bzw. AS) vollendeten das 6. Studienjahr. In beiden Gruppen wurde ein konstantes und vergleichbares Ansprechen auf Etanercept beobachtet, die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant: Mehr als die Hälfte der Patienten beider Gruppen erreichte eine partielle Remission

(ASAS-PR), welche bei nr-axSpA etwas höher ausfiel als bei AS (64,7 vs. 53,3 %). Die ASAS40-Werte lagen parallel dazu bei 80 % (AS) und 82,4 % (nr-axSpA), der BASDAI50 bei 86,7 % bzw. 82,4 %. Der BASDAI lag im Mittel bei 1,8 bei AS versus 1,5 bei nr-axSpA, der BASFI bewegte sich bei 1,3 bzw. 1,1 und das CRP betrug 3,4 mg/l bzw. 1,7 mg/l (Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): S267). Die Autoren folgern, dass das gute klinische Ansprechen in beiden Patientengruppen darauf hindeutet, dass das Vorhandensein oder die Abwesenheit einer radiografischen Sakroiliitis nicht mit dem klinischen Langzeitansprechen auf eine Anti-TNFα-Therapie korreliert. m Quelle: Pressemitteilung Pfizer Pharma GmbH, 21. Juli 2015

Rheumatoide Arthritis

Initial mit 25 mg MTX subkutan einsteigen?

Methotrexat (MTX) ist in der großen Mehrheit der Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) das Medikament der ersten Wahl, und zwar nicht nur initial, wie Prof. Dr. James O’Dell, Omaha (USA), betonte. Es verbessere auch die Wirkung aller Biologika.

In etwa einem Drittel aller RA-Patienten kontrolliert MTX bei oraler Gabe von 20 mg/Tag die Krankheit ausreichend (DAS28 <3,2). Das belegt neben der BeSt- und Swefot-Studie auch zuletzt die TEAR-Studie, in der 28 % der Patienten nach 102 Wochen unter MTX ein sehr gutes klinisches Ergebnis und keine radiologische Progression aufwiesen.

(durchschnittlich 22,3 mg) bei Patienten mit früher RA (<1 Jahr). Bei 75 % der Patienten war die RA laut O’Dell gut kontrolliert; nur weniger als 10 % benötigten im Verlauf eines Jahres ein Biologikum. Therapiewechsel waren unter der s.c.-Gabe seltener, der erzielte DAS28 niedriger. Die Verträglichkeit war mit der bei oraler Anwendung vergleichbar.

Mehr könne erreicht werden, wenn die Dosis maximal ausgereizt und auf den subkutanen Weg gewechselt werde. Diese Optimierung der MTX-Therapie finde in der Praxis aber leider nicht immer statt, bemängelte O’Dell. Für eine Dosis jenseits von 25 mg/Tag gäbe es jedoch bisher nur wenige Daten. Eine Ausnahme sei die kanadische CATCH-Studie. Sie verglich die Effektivität und Verträglichkeit der initialen MTX-Therapie als orale (durchschnittlich 17,2 mg) versus s.c.-Gabe

Die hochdosierte subkutane Gabe ist nicht nur hocheffektiv, sondern entspricht auch der Patientenpräferenz. Wie Studien zur Adhärenz zeigen, bevorzugen Patienten die subkutane Applikation, vor allem den MTX-Autoinjektor (metex®, metoject®), der eine sichere und einfache Anwendung gewährleistet. (wk) m Quelle: Symposium medac, EULAR-Kongress, Rom (Italien), 11. Juni 2015

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

62 Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Überzeugende Phase-III-Daten zu Secukinumab In je zwei großen Phase-III-Studien zu Ankylosierender Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA) stellte der bei Psoriasis vulgaris bereits zugelassene IL-17A-Inhibitor Secukinumab seine gute Wirksamkeit in diesen Indikationen auch bei mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelten Patienten unter Beweis. Auf dem EULAR neu vorgestellt wurden jetzt die 1-Jahres-Daten aus der MEASURE 2-Studie, die ebenso wie für weitere Outcome-Parameter ein anhaltend gutes ASAS20-Ansprechen aufzeigen.

AS: 1-Jahres-Ergebnisse aus MEASURE 2 Einen echten Fortschritt insbesondere bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen TNFα-Hemmer wird in Bälde der s.c. zu applizierende IL-17-Inhibitor Secukinumab bieten, der in Phase-III erfolgreich in der MEASURE 1- und 2-Studie nach initialer i.v.- bzw. s.c.-Aufsättigung geprüft wurde. Da in der Praxis vieles für eine durchgehende s.c.Therapie spricht, dürfte dieser in MEASURE 2 getestete Applikationsweg die bevorzugte Variante sein, die sich in der 150 mg-Dosis (alle 4 Wochen) nach 16 Wochen mit einem ASAS20-Ansprechen von 61,1 % (vs.

28,4 % unter Placebo; p<0,001) als nicht nur ebenso wirksam wie nach vorheriger i.v.-Aufsättigung erwies, sondern damit eine auch mit Anti-TNFs vergleichbare Effektivität zeigte (EULAR 2015; OP0168). Eine signifikante Überlegenheit war ebenso beim ASAS40, ASAS 5/6, BASDAI, SF-36 PCS und der ASQoL gegeben. Nach 52 Wochen erreichten 73,8 % der Patienten unter Secukinumab 150 mg ein ASAS20Ansprechen sowie anhaltende Verbesserungen von körperlicher Funktion und Lebensqualität. Erfreulich ist nach Baeten, dass bei TNF-naiven Patienten das ASAS20-Ansprechen nach 16 und 52 Wochen zwar etwas höher bei als TNF-erfahrenen Patienten ausfiel, der Unterschied aber doch relativ gering war.

Etwas reichhaltiger als bei axialer Spondyloarthritis ist inzwischen die Therapielandschaft bei PsA, erläuterte Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

Prof. Dr. Ian B. McInnes, Glasgow (Schottland). Mit TNFα-Inhibitoren lässt sich hier nach 12-14 Wochen ein ACR20-Ansprechen von knapp 60 % erzielen, mit Apremilast (Woche 16) eines von 40 % und mit dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab eines von bis zu 50 % (Woche 24). In den Phase-III-Studien FUTURE 1 und 2 wurde nach 24 Wochen mit Secukinumab 150 und 300 mg in 50-55 % der Fälle der ACR20 erreicht. TNF-naive Patienten sprachen etwas besser an (ACR20-Ansprechen 60 %), TNF-erfahrene Teilnehmer profitierten hier stärker von der 300 mg-Dosis.

Keinen zusätzlichen Nutzen entfaltete eine begleitende MTX-Therapie. Erwartungsgemäß zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen der Haut (im PASI75/90), nachdem, so betonte McInnes, für Secukinumab zuvor bei Psoriasis-Patienten bereits eine Überlegenheit gegenüber Etanercept und Ustekinumab bewiesen wurde.

Rasch gebessert wurden unter Secukinumab auch die körperliche Funktion (HAQ-DI) sowie Enthesitis und Daktylitis. Ebenso wie für Anti-TNFs und Ustekinumab wurde in den FUTURE-Studien eine Hemmung der radiologischen Progression nachgewiesen. m

In Anbetracht seines durchaus guten Sicherheitsprofils dürfte Secukinumab bei AS nach der zu erwartenden Zulassung eine sehr effektive Therapiealternative zur TNFα-Inhibition oder nach Versagen auf eine Anti-TNF-Therapie sein. Bei aktiver PsA ist es einerseits eine gute Option bei TNF-Versagern, aber gerade bei Patienten mit im Vordergrund stehender Hautbeteiligung und/oder Enthesitis/Daktylitis sicher auch gleichwertige Alternative zur AntiTNF-Therapie.

Quellen: Symposien Novartis, EULAR-Kongress, Rom (Italien), 10./12. Juni 2015

Ausblick

Bei AS-Patienten stellen nach NSAR-Versagen TNFαInhibitoren die bislang einzig verfügbare biologische Therapieoption dar, die in Phase-III-Studien nach 24 Wochen in ca. 60 % der Fälle ein ASAS20-Ansprechen ermöglichen. Je ein Drittel der Patienten zeigen auf diese ein gutes, mäßiges oder unzureichendes Ansprechen, so Prof. Dr. Dominique Baeten, Amsterdam (Niederlande). Der Bedarf an alternativen Biologika ist somit groß, zumal jenseits der sehr frühen Anti-TNFTherapie keine eindeutige Hemmung der radiologischen Progression nachweisbar ist.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

63 Systemischer Lupus erythematodes

Organschäden langfristig vermeiden Bei Patienten mit systemischem Lupus eythematodes (SLE) und hoher klinischer sowie serologischer Aktivität stellt der BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab eine effektive, gut verträgliche, aktiv Schüben entgegensteuernde Therapieoption dar, mit der sich das Treat-to-target (T2T)-Konzept auch im Praxisalltag verwirklichen lässt.

Aktuelle 5-Jahres-Daten zu Belimumab Dass auf diese Weise auch langfristig das Risiko akkumulierender Organschäden minimiert werden kann, geht aus gepoolten Interimsdaten zweier Open-labelVerlängerungsstudien hervor, die 998 SLE-Patienten aus BLISS-52- und -76 einschlossen. Bei Studienbeginn wiesen die Teilnehmer einen mittleren SELENASLEDAI-Score von 8,2 auf, der SLICC Damage Index (SDI) betrug 0,7. 41,2 % der Patienten hatten bereits inital eine Organschädigung, in 23,5 % der Fälle belief sich der SDI auf 1 und in 17,6 % auf ≥2. Nach fünf Jahren Belimumab summierte sich der mittlere Anstieg im SDI auf lediglich +0,19 und 85,1 % der Patienten wiesen keine Zunahme von Organschäden im SDI auf (s. Abb.). Nach Einschätzung von Bruce wäre in diesem Kollektiv von klinisch und serologisch aktiven SLEPatienten mit langjähriger Erkrankung und umfangreicher Vortherapie ein doppelt so hoher Anstieg des SDI zu erwarten gewesen.

Obwohl ein vorbestehender Damage mit dem Risiko weiterer Organschäden assoziiert ist, zeigten selbst Teilnehmer mit Vorschädigung (SDI 1 oder ≥2) zu 81,5 % keinen Anstieg im SDI. Mit einer mittleren SDI-Zunahme um +0,23 war die Progression bei diesen Patienten fast ebenso gering wie bei solchen ohne vorbestehenden Organschäden. Zu den positiven Effekten dürf-

ten laut Bruce die z. B. in der Praxisstudie „OBSErve Germany“ belegten steroidsparenden Effekte von Belimumab beigetragen haben. Erneut bestätigt wurde das gute Sicherheitsprofil von Belimumab mit einer Rate vorzeitiger Studienabbrüche von nur 8,8 %.

Anhand von Fallbeispielen skizzierte Prof. Dr. Andrea Doria , Padua (Italien), dass insbesondere Patienten mit mäßiger bis hoher Krankheitsaktivität (z. B. SELENASLEDAI-Score ≥10) und serologischer Aktivität (hohe Anti-dsDNA, niedriges C3/C4) sowie hohem Steroidbedarf von Belimumab profitieren. Einen hohen Stellenwert als stabilisierender Erhaltungstherapie sieht der Experte vor allem bei schubförmig-remittierendem Verlauf, aber auch – wenn früh im Krankheitsverlauf eingesetzt – bei chronisch-aktivem SLE. Vor allem Arthritis-, Haut- und Vaskulitis-Manifestationen werden unter Belimumab gebessert, wobei auch hier ein möglichst frühzeitiger Therapiebeginn empfehlenswert ist, da subakut-chronische und lange bestehende Organmanifestationen häufiger therapierefraktär sind. In diesem Kontext riefen Doria und Bruce in Erinnerung, dass Belimumab in üblicher Dosierung auch bei Patienten mit renaler Beteiligung gut und sicher einsetzbar ist. m Quelle: Symposium GlaxoSmithKline, EULAR-Kongress, Rom (Italien), 11. Juni 2015 SDI zu Beginn =0 (n=241) SDI zu Beginn ≥1 (n=162)

0,50 0,45 Mittlerer SDI-Anstieg ab Baseline

Dass durch eine langfristige Erhaltungstherapie mit Belimumab (Benlysta®) das Ziel einer optimalen medikamentöse Kontrolle der Krankheitsaktivität bis hin zur Remission bei zugleich geringstmöglicher Therapietoxizität realisierbar ist, demonstrieren von Prof. Dr. Ian N. Bruce, Manchester (Großbritannien), präsentierte Daten. Bereits in einer gepoolten Analyse der Phase-III-Studien BLISS-52 und -76 hatte Belimumab (10 mg/kg) zusätzlich zu einer immunsuppressiven Standardtherapie im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen bei Patienten mit hoher serologischer und klinischer Krankheitsaktivität zu einer signifikanten Verbesserung des Therapieansprechens (51,5 vs. 31,7 %; p<0,001) im SLE-Responder Index (SRI) geführt. Zusätzlich wurde nach einem Jahr unter Belimumab eine deutliche Reduktion der Schubrate bei zugleich vermindertem Steroidbedarf erreicht.

0,40 0,35 0,30 0,25

0,23 0,19

0,20

0,16

0,15

0,12

0,10

0,08

0,05

0,04

0,00

0,23

0-1

0,13

0,13

3-4

4-5

0,15

0,10

0,06

1-2

2-3

5-6

Studienjahr

Abb.: Unter Belimumab nur geringer SDI-Anstieg nach fünf Jahren Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

64 Axiale Spondyloarthritis

TNFα-Inhibitoren möglichst früh einsetzen Neue Erkenntnisse zum Verlauf der axialen Spondyloarthritis (axSpA) weisen auf die Existenz eines „Window of Opportunity“ hin, in dem es möglich scheint, nicht nur die Krankheitsaktivität selbst, sondern auch die radiologische Progression zu bremsen. Diskutiert werden hierbei positive Effekte einer frühzeitigen und langfristigen Therapie mit TNFα-Blockern. Für Adalimumab liegen sowohl Langzeitdaten zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (AS) über fünf als auch zur nicht-röntgenologischen axialen SpA (nr-axSpA) über drei Jahre vor.

Dass neben der Krankheitsaktivität auch die radiologische Progression durch den Einsatz von TNFα-Blockern wie Adalimumab (Humira®) beeinflusst werden kann, wurde bislang nur vermutet. Diskutiert wird heute, dass die strukturellen Veränderungen der Wirbelsäule durch Entzündungsprozesse bedingt sind. In der Folge kommt es zur Bildung von Fettmetaplasien und Syndesmophyten, was letztlich zur Ankylose führt. Laut Dr. Xenofon Baraliakos, Herne, kann eine Anti-TNFTherapie vor allem frühe Entzündungsprozesse effektiv reduzieren, während fortgeschrittene Prozesse häufig dennoch in einer Verknöcherung münden können. Daher sollte nach NSAR-Versagen die Therapie mit einem TNFα-Inhibitor so früh wie möglich – im Idealfall vor der Entwicklung von Fettmetaplasien und Syndesmophyten – gestartet und langfristig weitergeführt werden, um die Krankheitsaktivität nachhaltig abzusenken. Patienten mit spätem Therapiebeginn (>10 Jahre) profitieren nachweislich deutlich weniger von der Therapie, was aufgrund der vielfach späten Diagnosestellung leider nicht selten der Fall ist.

Studie zur Langzeittherapie an AS-Patienten mit TNFα-Blockern zeigt, dass die radiologische Progression besonders gering ist, wenn die Behandlung mit einem TNFα-Inhibitor innerhalb von fünf Jahren nach dem Auftreten der ersten Symptome begonnen wird bzw. die Therapiedauer gemessen an der Gesamtdauer der Erkrankung >50 % beträgt.

Ebenso wichtig wie der frühzeitige Beginn ist eine langfristige Anwendung der Anti-TNF-Therapie. Eine

Quelle: Post-EULAR-Talk, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Berlin, 20. Juli 2015

Für die Behandlung der nr-axSpA mit Adalimumab liegen Daten über drei Jahre aus der ABILITY-1-Studie vor, für die Behandlung der AS sogar 5-Jahres-Daten aus der ATLAS-Studie. Sowohl in ABILITY-1 als auch ATLAS konnten sieben von zehn Patienten, die nach drei bzw. fünf Jahren noch in der Studie verblieben waren, ein ASAS40-Ansprechen erzielen. Darüber hinaus konnte eine langanhaltende klinische Remission gezeigt werden. In der ABILITY-1-Studie befand sich knapp die Hälfte der Patienten (47 %), deren Ergebnisse nach 156 Wochen verfügbar waren, am Ende der Studie in Remission (ASDAS-ID <1,3). In der ATLAS-Studie wiesen 60 % nach fünf Jahren eine Remission auf. m

Frühe rheumatoide Arthritis

Schnelle, anhaltende Remission mit Tocilizumab Bei fast neun von zehn Patienten mit sehr früher rheumatoider Arthritis (RA), die noch nicht mit DMARDs behandelt waren, führte eine Therapie mit Tocilizumab (TCZ) zu einer anhaltenden Remission. Dabei war die Tocilizumab-Monotherapie gleichwertig mit der Kombination von Tocilizumab und Methotrexat (MTX). Beide Therapieregime führten zudem zu etwa doppelt so hohen Remissionsraten wie MTX alleine, wie die Ergebnisse der beim EULAR-Kongress präsentierten U-ACT-EARLY-Studie belegen.

Primärer Endpunkt von U-ACT-EARLY war das Erreichen einer anhaltenden Remission (sustained remission, SR), definiert als DAS28 <2,6 über mindestens 23 Wochen sowie nicht mehr als vier geschwollene Gelenke (EULAR 2015; OP0033). Eine SR erzielten etwa zweimal so viele Patienten mit früher RA mit Tocilizumab (RoActemra®) im Vergleich zu MTX Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

(44 %), und zwar sowohl unter einer TCZ-Monotherapie (84 %) als auch in Kombination mit MTX (86 %) (p<0,001 für TCZ+MTX vs. MTX und TCZ Mono vs.

MTX; p=0,62 für TCZ+MTX vs. TCZ Mono). Die Remission hielt über den zweijährigen Studienverlauf unter Tocilizumab plus MTX im Mittel 61 Wochen und unter der Tocilizumab-Monotherapie 65 Wochen an.

EULAR-Kongress 2015 – Rom

65 Dagegen betrug die Remissionsdauer für MTX 49 Wochen (p=0,008). Das Erreichen einer SR gelang in beiden Tocilizumab-Studienarmen nach 9,9 (TCZ+MTX) bzw. 12,7 (TCZ Mono) Wochen, im MTX-Arm war die Zeit bis zur SR nicht messbar (p<0,001). Wenn eine über 24 Wochen anhaltende Remission festgestellt werden konnte, wurden die Dosierungen der Studienmedikation stufenweise verringert, bis es zu einem Wiederanstieg der Krankheitsaktivität (DAS28 >2,6) kam oder eine Medikamenten-freie Remission erzielt wurde. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab war vergleichbar mit früheren Daten.

Im Hinblick auf die Therapieziele bei RA bewertet PD Dr. Christof Iking-Konert, Hamburg, die U-ACT-EARLY-Studie positiv, da eine „anhaltende“ Remission als Endpunkt gefordert war. Weiterhin sei Iking-Konert

zufolge neben der anhaltenden Remission natürlich eine schnelle Beschwerdefreiheit von großer Bedeutung für Patienten: „Hier spielt Tocilizumab gegenüber MTX natürlich seine volle Stärke aus, da es mehr als doppelt so schnell wirksam war.“ Zudem sieht Iking-Konert die Evidenzlage für die Effektivität der Tocilizumab-Monotherapie durch die Ergebnisse von U-ACT-EARLY gestärkt, wonach „viele Patienten, die gut auf Tocilizumab ansprechen, keine begleitende MTX-Therapie benötigen und wir mit gutem Gewissen darauf verzichten können, falls der Patient MTX nicht verträgt oder nicht wünscht bzw. möglichst wenig Medikamente einnehmen möchte.“ m

Quelle: Pressemitteilung Chugai Pharma Marketing Ltd., Roche Pharma AG, 17. Juli 2015

Psoriasis-Arthritis

Ustekinumab neu in den EULAR-Empfehlungen Mit dem neuesten Update wird Ustekinumab in den Empfehlungen der EULAR zur Behandlung der PsoriasisArthritis (PsA) aufgeführt. Der IL-12/23-Inhibitor bietet unter anderem jenen PsA-Patienten eine Therapiealternative, die unzureichend oder gar nicht auf TNFα-Inhibitoren ansprechen.

Wie auf dem EULAR-Kongress 2015 in Rom bekannt gegeben wurde, hat die EULAR den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) neu in die Empfehlungen zur PsA-Therapie aufgenommen. Hintergrund dieser Aktualisierung sind neue Daten zur PsA zu den Themen Therapiestrategie, Komorbiditäten und Patientenperspektive sowie zur Wirksamkeit und Sicherheit der schon aufgenommenen Therapien, die seit dem letzten Update der EULAR-Empfehlungen 2011 verfügbar sind. Überdies wurden seit 2011 neue Medikamente mit neuen Wirkansätzen auf den Markt gekommen oder für die PsA zugelassen und somit für die Therapie verfügbar – hierzu gehört z. B. seit 2013 der IL-12/23Inhibitor Ustekinumab, der allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten indiziert ist, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische DMARD-Therapie unzureichend gewesen ist.

Eine der zehn neuen Empfehlungen beinhaltet, dass für Patienten mit einer peripheren Arthritis auch biologische DMARDs (bDMARDS), die zu einer Inhibition des IL-12/23-Pathway führen, in Betracht gezogen werden können, wenn ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens eine vorherige konventionelle DMARD (csDMARD)-Therapie und TNFα-Inhibitoren vorliegt oder TNFα-Inhibitoren nicht in Frage kom-

men. Dies würde beispielsweise Patienten mit Komorbiditäten oder Infektionen in der Vorgeschichte einschließen, die gegen eine Anwendung von TNFαInhibitoren sprechen (EULAR 2015; SP0035).

Anhand der Daten der zulassungsrelevanten Phase-IIIStudien PSUMMIT 1 und 2 wurde für Ustekinumab folgendes Fazit gezogen: Neben der Effektivität bei PsA konnte ebenfalls eine gute Wirksamkeit bei Begleitmanifestationen wie Daktylitis und Enthesitis belegt werden. Es wurde nach 24 Wochen gegenüber Placebo ein signifikant besserer Rückgang der radiologischen Progressionsrate beobachtet. Nach vorangegangenem TNFα-Versagen wurde eine geringere Wirksamkeit als bei therapienaiven Patienten festgestellt. Es scheint keinen relevanten Unterschied im klinischen Ansprechen (ACR20) zu geben, unabhängig davon, ob Ustekinumab in Kombination mit MTX oder alleine eingesetzt wird. Die EULAR fasst zusammen, dass die neuen Medikamente einen Wechsel auf unterschiedliche Wirkmechanismen auch jenseits der Anti-TNF-Therapie ermöglichen, der letztlich den Patienten mit aktiver PsA zugutekommt. m

Quelle: Pressemitteilung Janssen-Cilag GmbH, 24. Juli 2015

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

EULAR-Kongress 2015 – Rom

66 Rheumatoide Arthritis

Therapieadhärenz nicht selten ein Problem Mehr als 18 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die erstmalig Methotrexat (MTX) als Basistherapeutikum verordnet bekommen haben, setzten das Medikament im ersten Jahr nach Behandlungsbeginn ab, weitere rund 20 % der Patienten führten die MTX-Therapie nicht wie verordnet fort.

Das belegt eine aktuelle Analyse von Daten einer deutschen Krankenversicherung von mehreren Tausend RA-Patienten aus den Jahren 2010-2013, die erstmals beim EULAR-Kongress veröffentlicht wurde. Wie Studienleiter Prof. Dr. Thomas Wilke, Wismar, erläuterte, untersuchte die jetzt durchgeführte Auswertung sowohl die Zeit von Beginn bis zum Absetzen einer MTXTherapie (Non-Persistenz) bei 1.211 RA-Patienten, die erstmals eine MTX-Behandlung (MTX-naiv, oral oder parenteral) verordnet bekamen, als auch das Ausmaß der MTX-Non-Adhärenz bei 7.146 RA-Patienten. NonPersistenz war definiert als Therapielücke von mehr als 12 oder 24 Wochen, Non-Adhärenz als eine durchschnittliche Medikamentenverfügbarkeit (Medication Possession Ratio, MPR) von unter 80 %.

Nach Wilke beträgt die Non-Persistenz (>12 Wochen) 18,6 % und die Non-Adhärenz 19,3 % (MPR <80 %) bei neu diagnostizierten RA-Patienten im ersten Jahr nach Verordnung von MTX. Stärker ausgeprägt war die Non-Adhärenz mit 24,2 % bei Patienten, die MTX in Kombination mit Biologika erhielten. In einem 12-Monats-Zeitraum nach einer MTX-Non-Persistenz

zeigte sich laut Wilke zudem, dass 22,5 bis 65 % der Patienten mit einer Therapielücke von mehr als 12 oder 24 Wochen im Folgejahr überhaupt keine Basistherapie erhielten (EULAR 2015; FRI0148).

Als Lehre aus dieser Studie empfahl Prof. Dr. Klaus Krüger, München, eine unzureichende Adhärenz bei der Behandlung von RA-Patienten stets einzukalkulieren und Non-Adhärenz stärker als Problem zu erkennen. So bedarf es nach Abklärung der individuellen Ursachen einer MTX-Non-Adhärenz bzw. -Non-Persistenz einer Therapielösung, die vom Patienten akzeptiert wird. So kann z. B. eine Umstellung auf ein einfacheres Therapieregime mit geringerer Dosierungshäufigkeit und Verzicht auf MTX eine Option bei MTX-Non-Adhärenz sein. Bei entsprechender Indikation kann auch ein Biologikum als Monotherapie verabreicht werden, wobei der Zulassungsstatus sowie die jeweiligen Monotherapie-Wirksamkeitsdaten des Biologikums zu beachten sind. m Quelle: Pressekonferenz Chugai Pharma Marketing Ltd., Roche Pharma AG, Frankfurt/M., 21. Juli 2015

Wechsel auf Infliximab-Biosimilar ist sicher Aktuelle Daten vom EULAR-Kongress 2015 in Rom bestätigen, dass bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) und Ankylosierender Spondylitis (AS) eine Umstellung (Switch) vom Referenzprodukt auf das InfliximabBiosimilar (Remsima®) unbedenklich ist. Bereits die Zulassungsstudien mit den ersten Switch-Daten hatten dessen vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zum Referenzprodukt (Remicade®) belegt.

In der Studie von Sokka et al. wurden 39 RA- und ASPatienten nach durchschnittlich 4,1 Jahren Behandlung mit dem Referenzprodukt auf das Biosimilar umgestellt. Im Mittel 11 Monate nach der ersten Gabe des Infliximab-Biosimilars wurden das Symptomniveau der Patienten (Schmerzen, Müdigkeit, allgemeiner Gesundheitszustand) und die Krankheitsaktivität (PhGA, HAQ, BSG und CRP) klinisch beurteilt. Die Effektivität von Remsima® war bei Patienten, die umgestellt wurden, vergleichbar dem Referenzprodukt und es wurden keine unmittelbaren Sicherheitssignale festgestellt (EULAR 2015; SAT0174). Eine retrospektive Analyse der beiden Zulassungsstudien (PLANETRA/ Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

PLANETAS) zu 852 RA- und AS-Patienten demonstrierte zudem vergleichbare Immunogenitätsraten (EULAR 2015; FRI0119). „In beiden Studien konnte kein immunogener Unterschied zwischen Biosimilar und Originalprodukt festgestellt werden", erklärte Prof.

Dr. Jürgen Braun, Herne, Hauptautor der Immunogenitäts-Studie. Die Studien zeigen damit, dass kein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko durch die Umstellung vom Referenzprodukt auf das Biosimilar besteht, so der Experte. m Quelle: Pressemitteilung Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, 1. Juli 2015

67 Symptomatische Hyperurikämie

Renale Komorbidität als Risikofaktor Chronische Nierenerkrankungen gehören zu den häufigsten Begleiterkrankungen einer symptomatischen Hyperurikämie, denn erhöhte Serumharnsäure-Spiegel fördern deren Entwicklung. Auch ohne symptomatische Hyperurikämie, also manifeste Gicht, ist die Nierenleistung von Patienten durch ständig erhöhte Serumharnsäure-Werte bedroht. Verschiedene epidemiologische Studien konnten einen Zusammenhang zwischen der Entstehung einer chronischen Niereninsuffizienz und hohen Serumharnsäure-Spiegeln zeigen.

Zur Rolle der Hyperurikämie bei der Progression der chronischen Niereninsuffizienz äußerte sich Prof. Dr. Jan Kielstein, Hannover. Nach seinen Worten weisen 16 % der Deutschen eine verminderte Nierenfunktion auf und zwei Drittel der Patienten über 80 Jahre haben eine GFR <60 ml/min. Das Therapieziel nicht nur bei Gicht-Patienten müsse dann sein, eine spätere Dialysepflicht oder Transplantationsbedarf zu vermeiden, zumindest aber hinauszuzögern. Kielstein warnte: „Je höher heute der Harnsäure-Spiegel, desto wahrscheinlicher wird eine spätere Dialysepflicht.“ Die Reduzierung der Serum-Harnsäure auf die bei Gichtarthritis empfohlenen Zielwerte von <6 mg/dl oder (zur rascheren Auflösung von Tophi in schweren Fällen) <5 mg/dl durch Xanthinoxidase-Hemmer wie Febuxostat (Adenuric®) führt, so Kielstein, zugleich zu einer Schonung der Niere. Denn es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen therapeutisch

gesenkten Harnsäure-Werten und einer verbesserten Nierenfunktion. Aber es gibt Unterschiede. So wirkt das überwiegend zur Harnsäuresenkung eingesetzte Allopurinol nicht spezifisch und die Dosierung muss an die Nierenfunktion angepasst werden. Dagegen senkt Febuxostat sehr spezifisch und hocheffektiv den Harnsäure-Spiegel, ohne dass eine Anpassung an die Nierenfunktion erforderlich ist. So kann Febuxostat auch bei bereits bestehender leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz in voller Dosis (80 mg/Tag) eingesetzt werden. Gegenüber Allopurinol erlaubt Febuxostat nach den Ergebnissen einer Metaanalyse über kontrollierte Studien (Clin Ther 2013; 35(2): 189-189) mit über 3-fach höherer Wahrscheinlichkeit (Odds ratio 3,27) das Erreichen des 6 mg/dl-Zielwertes. (js) m

Quelle: Interdisziplinärer Harnsäure-Gipfel, Berlin-Chemie AG, Berlin, 23. Juni 2015

Biologika versus Biosimilars

Neue Webseite liefert wichtige Infos Die neue AbbVie-Website www.biologika-info.de bietet Ärzten, Patienten und Entscheidern im Gesundheitswesen ausführliche und zielgerichtete Informationen zur Therapie mit Biologika und Biosimilars.

Die Rubrik „Wert der Biologika-Therapie“ zeigt, wie es durch die Entwicklung monoklonaler Antikörper möglich wurde, gezielt entzündlich-rheumatische Erkrankungen zu behandeln. Details zur deren aufwendigen Entwicklung und Herstellung werden in der Rubrik „Herstellungsprozess“ vorgestellt. Wie Behörden, Ärzte und Patienten Biosimilars bewerten, fasst die Rubrik „Biosimilars“ zusammen. So legt die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) für Biosimilars grundsätzlich andere Kriterien an als für Generika.

Sowohl die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) als auch die Deutsche Rheuma-Liga haben Positionspapiere veröffentlicht, die sich durchaus kritisch mit Biosimilars auseinandersetzen. Aus Sicht von AbbVie müssen bestimmte Rahmenbedingungen für

den qualitätsgesicherten Einsatz von Biologika, inklusive Biosimilars, gelten. Hierzu zählen eigene Wirkstoffnamen (INN) für Originalpräparat und Biosimilar, Transparenz in Produkt- und Gebrauchsinformationen in Bezug auf die durchgeführten Studien, Aufnahme von Biosimilars in bestehende Biologika-Register und der Ausschluss von Substitutionen in der Apotheke in diesem Bereich. Die Therapiefreiheit der Ärzte und die Therapievielfalt für die Patienten müssen erhalten bleiben. Diese Forderungen sind unter „Position AbbVie“ zusammengefasst. m

Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 19. Juni 2015

Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

68 Rheumatoide Arthritis

Verkürztes Infusionskonzept von Rituximab überzeugt durch Vorteile für Arzt, Patient und Fachassistenz Seit der Zulassungserweiterung im Sommer 2014 für eine verkürzte Folgeinfusion über 2 Stunden kann der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab deutlich schneller appliziert werden. Dies macht die B-Zell-gerichtete Therapie bei vergleichbarer Verträglichkeit praktikabler für den Praxisalltag. Welche Vorteile und Potenziale das verkürzte Infusionskonzept für alle Beteiligten bietet, erläutern Prof. Dr. Wolfgang Schmidt, Leitender Oberarzt der Klinik für Innere Medizin, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie am Immanuel Krankenhaus Berlin, sowie eine rheumatologische Fachassisstenz und eine betroffene Patientin im folgenden Gespräch.

Herr Prof. Schmidt, können Sie bitte kurz darstellen, warum Sie bei Frau D. M. Rituximab (MabThera®) eingesetzt haben?

Schmidt: Bei der 51 Jahre alten Patientin ist seit 20 Jahren eine seropositive rheumatoide Arthritis (RA) bekannt. Auf eine langjährige Therapie mit konventionellen Basistherapeutika sowie verschiedenen Biologika, darunter auch TNFα-Hemmer, hat Frau D. M. nur ungenügend angesprochen oder diese nicht vertragen.

Rituximab ist ein hoch wirksames Biologikum mit einer bestätigten Langzeitverträglichkeit über bis zu 11 Jahre (1) und bietet insbesondere für seropositive Patienten eine überlegene Therapieoption bereits nach dem ersten TNFα-Hemmer (2). Ein RituximabBehandlungszyklus besteht aus zwei i.v.-Infusionen zu je 1 g, verabreicht innerhalb von 2 Wochen (an Tag 1 und Tag 15). Zum Erhalt der Wirksamkeit führen wir die selektive B-Zell-Therapie in fixen Behandlungsintervallen alle 6 Monate durch. Das hat sich in Studien sowie im klinischen Alltag verglichen mit einer Therapie nach Bedarf als die optimale Behandlungsstrategie erwiesen (3, 4). Frau D. M. hat bisher insgesamt 9 Behandlungszyklen mit Rituximab erhalten. Damit ist die Erkrankung praktisch ruhig.

Frau D. M., können Sie bitte beschreiben, was sich durch die Behandlung mit Rituximab für Sie verändert hat?

Patientin Frau D. M.: Ich fühle mich insgesamt besser, die Gelenke sind viel freier, wodurch im täglichen Leben alles leichter geht. Mein Körper ist strukturierter, der Kopf ist klarer. Ein weiterer großer Vorteil ist die Tatsache, dass ich seit der Rituximab-Therapie viel weniger andere Medikamente nehmen muss, um überhaupt eine gewisse Grundfreiheit zu haben. Ich brauche keine Schmerz- oder Magenschutzmittel mehr, Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

und auch die Dosis von Prednisolon konnte ich nach 20 Jahren Einnahme endlich deutlich reduzieren, worüber ich sehr froh bin. Als angenehm empfinde ich auch die langen Therapieintervalle alle 6 Monate, so dass ich nur viermal im Jahr zur Infusionstherapie muss. Für mich ist Prof. Dr. Wolfgang das insgesamt ein guter Schmidt Weg. Herr Prof. Schmidt, wie sind Ihre Erfahrungen mit dem verkürzten Infusionskonzept über 2 Stunden?

Schmidt: Wenn ein Patient neu auf Rituximab eingestellt wird, führen wir die erste Infusion entsprechend der Fachinformation nach dem herkömmlichen Infusionsschema über 4 Stunden und 15 Minuten durch (5). Ab der zweiten, spätestens ab der dritten Infusion geben wir das verkürzte Schema mit einer Infusionszeit über 2 Stunden in 250 ml statt in 1000 ml physiologischer Kochsalzlösung.

Die Studienlage dazu ist klar: Die multizentrische offene RATE-RA-Studie hat gezeigt, dass im Anschluss an die erste Infusion weitere Infusionen über 2 Stunden mindestens so sicher und gut verträglich verabreicht werden können wie nach dem ursprünglichen Schema, sofern die erste Infusion gut vertragen wurde (6) (Abb.). Diese Studiendaten werden auch durch unsere Erfahrungen im klinischen Alltag bestätigt: Die Verträglichkeit ist mindestens genauso gut wie die herkömmliche Infusionsdauer, wir sehen praktisch gar keine Infusionsreaktionen.

69 Meiner Einschätzung und Beobachtung nach ist auch die geringere Flüssigkeitsmenge im verkürzten Infusionsschema von medizinischer Seite aus betrachtet allgemein günstiger. So treten weniger Blutdruckschwankungen auf, und insbesondere bei Begleiterkrankungen ist das geringere Volumen ein wichtiger Aspekt.

Frau T. C. und Frau D. M., können Sie dies aus Ihrer Erfahrung als rheumatologische Fachassistenz und aus Patientensicht bestätigen?

Fachassistenz Frau T. C.: Ja, absolut, der Blutdruck ist nicht mehr so schwankend, es treten in der Regel keine Kopfschmerzen und keine Müdigkeit auf. Alle Patienten sagen einhellig, dass die verkürzte Infusionszeit besser ist, auch wenn sie vorher eher skeptisch-ängstlich dem gegenüber standen.

Patientin Frau D. M.: Von den insgesamt 9 RituximabZyklen habe ich die letzten 2 mit der verkürzten Infusionszeit erhalten. Ich empfinde das verkürzte Schema als echten Gewinn, weil es mir außer der Zeitersparnis auch sofort danach sehr viel besser geht als bei dem längeren Zyklus. Ich kann nach der kurzen Beobachtungszeit von einer halben Stunde nach der Infusion aufstehen, fühle mich gut und kann Dinge erledigen.

Ich fahre immer selbst nach der Therapie nach Hause und brauche mich nicht länger hier in der Klinik aufzuhalten*, um wieder „in Gang zu kommen“, die Rückfahrt ist somit überhaupt kein Problem. Ich bin insgesamt sehr zufrieden, obwohl ich anfangs skeptisch war, weil ich nicht abschätzen konnte, wie ich die verkürzte Infusionszeit vertrage. Aber nun empfinde ich einen wirklich positiven Effekt.

nung und Kosten ein großer Vorteil ist. Ich denke, das ist auch für niedergelassene Kollegen ein interessanter Pluspunkt, da man durch die verkürzte Infusionszeit prinzipiell 2 „Rituximab-Schichten“ durchführen und die Patienten vormittags und nachmittags in die Praxis einbestellen könnte.

Fachassistenz Frau T. C.: Ein weiterer Vorteil aus meiner Sicht ist die leichtere, weil flexiblere Terminvergabe. Das war alles vorher ein bisschen eng, jetzt kann ich am Nachmittag einen Patienten einbestellen, der berufstätig ist. Theoretisch könnte man 2 „Schichten“ machen, wir denken gerade darüber organisatorisch nach. m * abhängig von der Prä- bzw. Begleitmedikation Literatur: 1. Van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(Suppl3): 625 2. Kekow J et al., Biologics 2012; 6: 191-199 3. Emery P et al., Rheumatology 2011; 50(12): 22232232 4. Chatzidionysiou K et al., Ann Rheum Dis 2014; 73 (Suppl 2) : S505 5. Fachinformation MabThera® i.v., Stand Mai 2014 6. Pritchard CH et al., BMC Musculoskeletal Disorders 2014; 15: 177

Report mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

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Das verkürzte Konzept ist schlichtweg praktischer und für die Patienten und auch für ihre Angehörigen natürlich viel angenehmer. Denn viele kommen von weiter her und werden von ihren Familienmitgliedern oder Freunden gefahren. Mit Anreise, Wartezeit und Rückfahrt musste mit der herkömmlichen Infusion ein ganzer Tag einkalkuliert werden, und das kann jetzt deutlich verkürzt werden, was die Patienten als sehr angenehm empfinden. Zudem kann die Infusionsschwester am Nachmittag andere Aufgaben übernehmen, so dass die 2-Stunden-Infusion eine effizientere Ressourcennutzung und optimierte Behandlungskapazität bietet und damit in Bezug auf die Personalpla-

Anteil der Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen (%)

20,7

Welche Vorteile bietet die verkürzte Infusionszeit aus organisatorischer Sicht?

Schmidt: Bei uns erfolgen jährlich etwa 700 Infusionen mit Rituximab bei RA-Patienten. Das macht pro Arbeitstag ca. 3 Infusionstermine. In der Regel behandeln wir jetzt alle Patienten im Verlauf mit dem verkürzten Infusionsschema.

16,2

20

15

11,5 8,1

10

6,5 5,9 5,0

5 0,7 0 Infusion 1

Infusion 2

Infusion 3

Infusion 4

Historische Kontrolle* (bisherige Infusionszeit) RATE-RA-Kontrolle (verkürzte Infusionszeit 2h ab der 2. Infusion) * Abgeleitet vom gewichteten Durchschnitt der Inzidenzen, wie sie in den historisch integrierten Daten der Phase II- und III-Studien sowie deren offen geführten Verlängerungsstudien bis September 2012 (n=3.595) berichtet wurden, basierend auf dem Anteil von Patienten mit 0, 1 oder 2 vorherigen Zyklen mit Rituximab

Abb.: RATE RA-Studie: Anteil der Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen (IRR) unter Rituximab in Abhängigkeit von der Infusionsgeschwindigkeit (mod. nach 6) Rheuma Management · Juli/Aug. 2015

70 Rheumatoide Arthritis

Positive Phase-III-Ergebnisse zu Sarilumab Die Unternehmen Sanofi und Regeneron gaben bekannt, dass in einer Phase-III-Studie mit dem gegen den IL-6-Rezeptor gerichteten voll humanen monoklonalen Antikörper Sarilumab beide primären Endpunkte bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) erreicht wurden.

In der Studie SARIL-RA-TARGET erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit zweier s.c.

Sarilumab-Dosen versus Placebo in Kombination mit DMARDs bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von TNFαInhibitoren (TNF-IR). Es wurden 546 TNF-IR-Patienten eingeschlossen und auf Sarilumab s.c (q2w) 150 oder 200 mg oder Placebo randomisiert. In beiden Sarilumab-Gruppen zeigte sich in beiden primären Endpunkten eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p<0,001): Das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen belief sich auf 61 und 56 % (200 bzw.

150 mg) versus 34 % unter Placebo. Ebenso zeigte sich eine Besserung der körperlichen Funktion gemäß HAQ-DI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen (30, 22 und 27 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (8, 7 und 1 %) in den Gruppen mit 200 oder 150 mg Sarilumab bzw. Placebo. Schwerwiegende Infektionen waren selten (1, 0,6 und 1 %).

Die häufigste Laborwert-Anomalie bestand in einer Verminderung der Neutrophilenzahl. Es ergaben sich keine unerwarteten Sicherheitsbefunde.

In zwei weiteren Phase-III-Studien, SARIL-RA-EASY und SARIL-RA-ASCERTAIN, wurden die primären Endpunkte ebenfalls erreicht: An SARIL-RA-EASY nahmen 217 RA-Patienten teil. Das Ziel bestand in der Beurteilung der technischen Leistungsfähigkeit und Handhabung des Sarilumab-Autoinjektors. In Verbindung mit dem Autoinjektor wurden keine technischen Produktfehler verzeichnet, was den primären Endpunkt der Studie darstellte.

Das Ziel der vergleichenden Sicherheitsstudie SARILRA-ASCERTAIN mit 202 Patienten lag in der Bewertung der Sicherheit zweier s.c-Dosen von Sarilumab versus Tocilizumab i.v. in Kombination mit DMARDs bei TNF-IR-Patienten. Zwischen den Behandlungsgruppen ergaben sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede im Hinblick auf schwere unerwünschte Ereignisse und schwere Infektionen. Die Ergebnisse aller drei SARIL-RA-Studien werden bei kommenden Kongressen ausführlich vorgestellt. m Quelle: Pressemitteilung Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 21. Mai 2015

Nicht-röntgenologische axiale SpA

Golimumab jetzt auch Option bei nr-axSpA Der TNFα-Inhibitor Golimumab ist seitens der European Medicines Agency (EMA) am 22. Juni 2015 in der Europäischen Union auf Basis der Phase-IIIb-Studie GO-AHEAD nun auch zur Therapie von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) und objektiven Zeichen einer Entzündung zugelassen worden, wenn NSAR keine ausreichende Wirksamkeit zeigen oder nicht vertragen werden.

In der zulassungsrelevanten GO-AHEAD-Studie hatten 197 Patienten (Alter 18-45 Jahre) mit aktiver nr-axSpA alle vier Wochen subkutane (s.c.) Injektionen mit Golimumab (Simponi®) 50 mg oder Placebo erhalten.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 den primären Studienendpunkt eines ASAS20Ansprechens erreichten, lag mit Golimumab bei 71 % im Vergleich zu 40 % unter Placebo, was eine statistisch signifikante Überlegenheit bedeutete. Ein ASAS40-Ansprechen zeigten 55 vs. 23 % der TeilnehRheuma Management · Juli/Aug. 2015

mer; noch deutlicher war der Vorteil von Golimumab im ASAS40-Ansprechen bei Patienten mit aktiver Sakroiliitis oder erhöhtem CRP mit 60 vs. 22 %. Das zuvor unter anderem bereits für Anyklosierende Spondylitis zugelassene Golimumab zeigte eine gute Verträglichkeit und ein im Allgemeinen günstiges Nutzen/RisikoProfil. m Quelle: Pressemitteilung MSD Sharp & Dohme GmbH, 26. Juni 2015

Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen

Autoinflammation Impfen

Dr. Ingo Arnold, Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen

Ausblick

Muskuloskelettale Interaktion Treat-to-target

Prof. Dr. Hans-Iko Huppertz, Klinikum Bremen Mitte

43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 29. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh) 25. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinderund Jugendrheumatologie (GKJR) Kongresspräsidenten:

Schwerpunkte:

Prof. Dr. Jens Gert Kuipers, Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen

Arthrose Autoinflammation

Dr. Ingo Arnold, Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen

Impfen Muskuloskelettale Interaktion Treat-to-target

Prof. Dr. Hans-Iko Huppertz, Klinikum Bremen Mitte

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2015

Congress Centrum Bremen, 2. - 5. September 2015

Lesen Sie in der nächsten Ausgabe alles Wissenswerte rund um die DGRh-Jahrestagung in Bremen.

www.dgrh-kongress.de Bildquellen: 1 – ©Monkey Business/Fotolia.com, 2 – ©virtua73/Fotolia.com, 3, 4, 5 – Pitopia DGRh_Az_A4+3mm.indd 1

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Verlag: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH, Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg, Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/ 59096-11, info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff DGRh_Az_A4+3mm.indd 1

CongressGrafik: Centrum Bremen, 2. - 5. September 2015 Inken Pöhlmann, www.ip-design.net www.dgrh-kongress.de

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II. Quartal 2013

Jahrgang 7 · 4-2015 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München

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