Rheuma Management, Ausgabe Nov. / Dez. 2015 by Rheuma Management

heuma

Nov./Dez. 2015

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

Ein berufspolitischer R端ckblick auf 2015 Staffel端bergabe an der BDRh-Spitze Biosimilars in der Rheumatologie

ACR-Kongress 2015 Highlights aus San Francisco

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Inhalt

Berufspolitischer Rückblick auf das Jahr 2015

Biosimilars in der Rheumatologie: 28 Der aktuelle Stand

Edmund Edelmann – 18 Jahre Vorsitzender des Berufsverbandes

RheumaPreis 2015 Drei Berufstätige mit Rheuma ausgezeichnet

3, 14

Sie fragen – Experten antworten Fachgleiches MVZ

Ein Rückblick und eine Würdigung von Dr. Thomas Karger

Berufsverband Deutscher Rheumatologen Berufspolitischer Rückblick auf das Jahr 2015

RA Christian Koller

Dr. Edmund Edelmann

TK-Versorgungsvertrag nach §140 ff Integrierte Versorgung aus Sicht des Kinderrheumatologen

Biosimilars in der Rheumatologie Gegenwärtige Perspektiven und mögliche Fallstricke

Rheumatoide Arthritis Aktuelle Phase-III-Studien zu Biosimilars

Rheumatoide Arthritis Neue Erkenntnisse aus der RETRO-Studie

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Rheumatoide Arthritis mit interdigitaler Bursitis

Prof. Dr. Gerd Horneff

Rheumatologische Fachassistenz Der Fachverband stellt sich vor

Rheumastiftung Ideenwettbewerb 2015: Gezielte Förderung neuer Forschungsprojekte

ACR-Kongress 2015 in San Francisco

Prof. Dr. Herbert Kellner

40-59

Rheumatoide Arthritis Mehrere JAK-Inhibitoren im Blickpunkt

Rheumatoide Arthritis Neue Therapieoptionen im Fokus

Rheumatoide Arthritis Biosimilars: Update vom ACR-Kongress

Rheumatoide Arthritis Treat-to-target im Fokus: Wie gut muss das Ansprechen bis Monat 3 sein?

Rheumatoide Arthritis Welche Strategie nach Versagen auf ersten TNFα-Inhibitor einschlagen?

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Inhalt

ACR-Kongress 2015: Die neuesten Studien aus San Francisco

ab 40

Rheumatoide Arthritis Neue ACR-Leitlinie 2015 vorgestellt

Juvenile idiopathische Arthritis Adalimumab plus MTX effektiv bei JIAassoziierter Uveitis

Psoriasis-Arthritis IL-17A-Inhibitoren auf dem Vormarsch

Psoriasis-Arthritis Neue GRAPPA-Empfehlungen zur PsA-Therapie vorgestellt

Axiale Spondyloarthritis Neues zu Tofacitinib und ein Update zu Secukinumab

Psoriasis-Arthritis Mit Apremilast Enthesitis und Daktylitis zurückdrängen

Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis Secukinumab neu zugelassen: Update vom ACR 2015

Psoriasis-Arthritis: Update der GRAPPA-Empfehlungen im Überblick Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Langzeitdaten zu Etanercept und Golimumab

Systemischer Lupus erythematodes Aktuelle Therapiestudien zu Biologika

Systemischer Lupus erythematodes Neuen Therapieansätzen auf der Spur

Riesenzell-Arteriitis Vielversprechende Studiendaten zu Biologika

ACR-Kongress 2015 in San Francisco

40-59

Systemischer Lupus erythematodes Subkutane Belimumab-Gabe erfolgreich

Axiale Spondyloarthritis Frühe Therapie kann Verknöcherungen aufhalten

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Rheumatoide Arthritis Psychosoziale Faktoren beeinflussen Adhärenz

Impressum

Rheumatoide Arthritis Tocilizumab als Erstbiologikum gut wirksam

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Berufspolitischer Rückblick auf das Jahr 2015 und mein Dank an die Mitglieder des BDRh und die politischen Weggefährten Auch wenn viele Patienten und Kolleginnen/Kollegen hieran vorerst noch nicht partizipieren können, war und ist das Jahr 2015 ein außerordentlich erfolgreiches Jahr für die rheumatologische Versorgung, für die Rheumatologie.

Als einziger Fachärzteverband hatte der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) Ende 2014 gemeinsam mit dem Hausärzteverband einen flächendeckenden Integrierten Vollversorgungsvertrag zur Versorgung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Rheumaformen mit der Techniker Krankenkasse (TK) auf den Weg gebracht.

Integrierter Vollversorgungsvertrag mit der TK Vertragspartner sind die Versorgungslandschaft Rheuma GmbH (VLR GmbH) und die TK. Der Vertrag war beim Start durch die Vorgabe behindert, dass ausschließlich Hausärzte die TK-Patienten in den Vertrag einschreiben konnten. Diese Einschränkung wurde ab dem 01.04.2015 aufgehoben. Mit der Einschreibemöglichkeit durch Rheumatologen nahm der Vertrag zunächst in Bayern und inzwischen auch in Nordrhein erheblich an Fahrt auf. Mittlerweile sind mehr als 3.000 TK-Patienten und in den beiden Bundesländern 50 bis 60 % aller fachärztlichen internistischen Rheumatologen, mehr als 500 Hausärzte sowie fünf Rheuma-Kliniken, darunter zwei große pädiatrische Rheumakliniken, in diesen sektoren-übergreifenden Vertrag eingeschrieben. Die Tendenz zu einer umfassenden Versorgung für alle Rheuma-Patienten der TK in diesen Bundesländern ist deutlich steigend. Für die Patienten bedeutet die Förderung des früheren Zugangs zum Rheumatologen, die vielfältige Förderung von Qualität im Vertrag, eine erheblich bessere Versorgung. Abrechnungszahlen des 1. Quartales zeigen, dass der Vertrag sich auch wirtschaftlich für die teilnehmenden Rheumatologen rechnet. Die Bereinigung beschränkt sich in Bayern auf den bisherigen Fallwert für ärztliche Leistungen und liegt damit in Bayern im Bereich der Grundpauschale des TK-Vertrages. Sämtliche im Vertrag ansonsten erbrachten ärztlichen Leistungen sind ein Vergütungsplus. In Nordrhein ist die Bereinigung noch im Schiedsverfahren. Des Weiteren wurden dank der engagierten Mitarbeit einer Expertengruppe von Hausärzten und Rheumatologen so-

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Dr. med. Edmund Edelmann wie eines pädiatrischen Rheumatologen innerhalb weniger Monate sechs Fortbildungsmodule für Hausärzte auf den Weg gebracht. Diese sollen in sogenannten Integrierte Versorgung (IV)-Foren die Zusammenarbeit zwischen den Hausärzten und den regionalen Rheumatologen bzw. den pädiatrischen Rheumatologen fördern und den rheumatologischen Kenntnisstand der Hausärzte verbessern.

Top-on IV-Vertrag zwischen BARMER GEK und VLR GmbH Nach konstruktiven und letztlich sehr einvernehmlich ablaufenden Verhandlungsrunden wurde Mitte des Jahres ein Top-on IV-Vertrag zwischen der BARMER GEK und der Versorgungslandschaft Rheuma GmbH abgeschlossen. Das initiale Roll-out betrifft seit dem 01.10.2015 die Bundesländer Hessen, Mecklenburg-Vorpommern und Sachsen. Die medizinischen Vertragsinhalte entsprechen weitgehend dem TK-Vertrag. Als zusätzliche Leistung wurden eine Notfallpauschale und eine Vergütung der therapeutischen Gelenkinjektion aufgenommen. Die ermächtigten Ambulanzen können an diesem Vertrag vollumfänglich teilnehmen. Der stationäre Versorgungsbereich ist jedoch im Gegensatz zum IV-Vollversorgungsvertrag mit der TK nicht miteinbezogen. Die Einschreibung der Patienten in den Vertrag erfolgt ausschließlich durch die Rheumatologen und pädiatrischen

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Rheumatologen. Die nicht-budgetierte Zusatzvergütung erfolgt als Add-on-Vergütung zur bestehenden Vergütung der Regelversorgung in der jeweiligen Kassenärztlichen Vereinigung (KV). Der Vertrag wird ebenso wie der TK-Vertrag über die Abrechnungsgesellschaft VSA abgerechnet, die von der VLR GmbH beauftragt wurde. Vertragsverhandlungen mit einer weiteren Kassenorganisation für einen IV-Vollversorgungsvertrag wurden bis Redaktionsschluss noch nicht abgeschlossen. Unserem Ziel, ein bundesweite Roll-out der IV-Verträge zu erreichen, sind wir beim TK-Vertrag schon ein Stück näher gerückt. Das bundesweite Roll-out setzt einen Erfolg, eine Akzeptanz bei den Patienten, den Rheumatologen, den Hausärzten und vor allem einen wirtschaftlichen Erfolg bei den Krankenkassen voraus.

Bundesweiter Arzneimittelvertrag Eine diesbezüglich wichtige Voraussetzung beim TK-Vollversorgungsvertrag ist die aktive Teilnahme der Rheumatologen am Arzneimittelvertrag. Mittlerweile erfreut sich der bundesweite Arzneimittelvertrag zwischen dem BDRh und mittlerweile 50 Krankenkassen (= knapp 40 % der GKV-Patienten) einer zunehmenden Akzeptanz bei den Rheumatologen. Mehr als 100 Rheumatologen nehmen inzwischen am Vertrag teil und haben bisher mehr als 1.000 Patienten eingeschlossen. Ziel des Vertrages ist eine bessere Versorgung über eine Treat-to-target-Dokumentation nach DAS28 und BASDAI von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), axialen Spondyloarthritiden und Psoriasis-Arthritis unter Biologika und eine aus der Sicht der Krankenkassen wirtschaftliche Verordnung von rabattierten Biologika. Bei mittlerweile sechs Präparaten im grünen Bereich sollte die Einhaltung einer Quote von 60 % (grün/gelb) bei Neuverordnungen ohne eine Einschränkung der Therapiefreiheit möglich sein. Bei Einhaltung der Verordnungsziele besteht Regressschutz für diese Verordnungen. Die Vergütung des Vertrages deckt den Mehraufwand der Dokumentation und einer qualitätsorientierten Behandlung.

Update Facharzt-EBM und Honorarentwicklung Im KV-System mahlen die Mühlen leider etwas langsamer als bei den Selektivverträgen. Der schon für letztes Jahr angekündigte neue Facharzt-EBM wird jetzt schrittweise für die einzelnen Fachgruppen durchdekliniert und soll in Zusammenarbeit der Berufsverbände mit der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) entwickelt werden. Ein Start des neuen Facharzt-EBM ist allerdings nicht vor Mitte des Jahres 2017 vorgesehen. Der BDRh hat einen in der Mitgliederversammlung im September in Bremen vorgestellten Vorschlag

mit zehn neuen Leistungspositionen Anfang Oktober bei der KBV eingereicht. Dieser BDRh-Vorschlag sieht mit Blick auf die künftige EBM-basierte Abrechnung in der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) mehr Einzelleistungen, mehr qualitätsorientierte Leistungen vor. Ansonsten zeigen Zahlen der KBV, dass die Honorarentwicklung bei den Rheumatologen trotz zunehmender Fallzahlen in den Jahren 2000 bis 2014 rückläufig ist. In Anbetracht der Benachteiligung unserer Fachgruppe beim EBM 2008, der Benachteiligung bei der fachärztlichen Grundpauschale und in den einzelnen Honorarverteilungsmaßstäben der KVen ist diese Abkoppelung vom – moderaten – Honorarplus anderer Fachgruppen nicht unerwartet und wird sich absehbar in diesem und in den nächsten Jahren fortsetzen. Auf Bundesebene ist die gewollte Honorarumverteilung von den vermeintlichen Spitzenverdienern der Gruppe der Schwerpunktinternisten zu den Organfachärzten der Motor dieser Entwicklung. Unsere Fachgruppe, die mit einem durchschnittlichen Fallwert der ärztlichen Leistungen z. B. ein Drittel unter dem durchschnittlichen bundesweiten Fallwert von 60 € der Hausärzte liegt, erleidet hier einen Kollateralschaden. Das fachgebietsbezogene Labor, das ca. 70 bis 80 % der niedergelassenen Rheumatologen selbst erbringen, weist bei steigenden Personal- und Reagenzienkosten und einer über die Jahre degressiven, quotierten Vergütung im KV-Bereich, einen zunehmenden Kostenblock auf, der den Gewinnanteil auf ca. 10 % schmelzen lässt. Dem KV-Honorar (= Umsatz) steht in unserer Fachgruppe damit ein Kostenanteil gegenüber, der im Mittel deutlich über den durchschnittlich ca. 55 bis 60 % der Fachärzte liegen dürfte.

Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung Bei der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) waren und sind wir in engem Kontakt mit der KBV, mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und im Schulterschluss mit dem Verband Rheumatologischer Akutkliniken (VRA). Die Behandlung der rheumatologischen Anlage im Unterausschuss des G-BA hat sich leider durch die Gesetzgebung ab dem 01.08.2015 mit dem Wegfall der schweren Verlaufsformen onkologischer und rheumatischer Erkrankungen nachhaltig verzögert und wurde jetzt, allerdings erst Anfang Dezember, wieder aufgenommen. Für die Umsetzung der rheumatologischen ASV ist diese Neuregelung bezüglich der schweren Verlaufsformen ein Vorteil. Diese Gesetzesänderung haben wir in erster Linie der nachhaltigen Unterstützung aus der Politik, insbeson-

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dere durch Mitglieder des Gesundheitsausschusses des Bundestages, zu verdanken. Die nächsten Monate werden zeigen, ob wir unser Ziel, eine möglichst bürokratiearme, von Rheumatologen in Klinik und Praxis gut umzusetzende ASV erreichen werden, um damit die Grundlage für ein flächendeckendes Roll-out der rheumatologischen ASV ab dem 3. Quartal 2016 zu legen.

Update DMP für RA und neue GOÄ 2014 stellten der BDRh und die Deutsche Rheuma-Liga einen Antrag auf ein Disease Management Programm (DMP) Rheumatoide Arthritis. Vom G-BA wurde aus einer Vielzahl von Anträgen ein DMP RA an die erste Stelle gesetzt. Das darf als Erfolg der fundierten, umfassenden, mehrseitigen Anträge gesehen werden. Durch die gesetzliche Vorgabe im Versorgungsstärkungsgesetz ab dem 01.08.2015, als erstes ein DMP Rückenschmerz und Depression auszuarbeiten, wird das DMP RA erst nachrangig bearbeitet werden. Damit wird sich der Beginn eines DMP RA leider bis in das Jahr 2018/2019 verzögern. Offen ist derzeit, ob die neue GOÄ im Jahr 2017, wie es die Bundesärztekammer (BÄK) angekündigt hat, verabschiedet wird. Bekanntgewordene Einzelheiten der neuen GOÄ, insbesondere der Paragrafenteil, der die weitere Gestaltung der GOÄ aus der bisherigen ärztlichen Hand an ein geheim tagendes Gremium aus PKV und BÄK übereignet, und einen robusten, nur in festgelegten Ausnahmefällen veränderbaren Einfachsatz vorsieht, stieß in den vergangen Wochen auf den geballten Widerstand aller großen Verbände, auch des Berufsverbandes Deutscher Internisten (BDI), des Spitzenverbandes des Fachärzte (SpiFa) und damit auch des BDRh, und einzelner Landesärztekammern. Die Facharztverbände werden ebenso wie der BDRh seit dem Jahre 2010 von der BÄK im Unklaren gelassen, inwieweit damals gemachte Eingaben für Leistungsziffern, für Bewertungen, in den Verhandlungen mit der PKV umgesetzt wurden. Dies trug und trägt nicht zur Vertrauensbildung bei. Seitens des damaligen BDRh-Vorstandes wurden Inhalte wie eigene Leistungsziffern für die Versorgung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Rheumaformen, für die Befundung von z. B. Fremdaufnahmen, für das Assessment von Krankheitsaktivität und Funktionskapazität, eine Höherbewertung der Gelenksonografie, von Gutachten, des Arztbriefes etc. eingebracht. Diese wurden auf der Arbeitsebene der BÄK ebenso akzeptiert wie eine höhere Bewertung von nicht maschinell erbringbaren Laborleistungen wie Immunfluoreszenz-Testverfahren, PCR-Verfahren (HLA-B27) und Synovia-Analyse. Auf der Vergütungsebene sollte daher

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die neue GOÄ, abgesehen von der gesetzten Abwertung von maschinell erbringbaren Laborleistungen, nicht zum Nachteil unseres Fachgebietes sein; aber durch die letztlich schädliche Geheimniskrämerei der BÄK tappen wir diesbezüglich wie alle anderen Verbände im Dunkeln. Insgesamt wurde jedoch gerade im Jahr 2015 in mehrfacher Hinsicht der Grundstein für eine positive Weiterentwicklung unseres Fachgebietes gelegt. Mit den Versorgungsverträgen der Versorgungslandschaft Rheuma haben wir im Gegensatz zum KV-System die Zukunft der rheumatologischen Versorgung, die Zukunft unseres Fachgebietes selbst in der Hand. Mit der ASV rheumatische Erkrankungen könnte sich eine weitere große Chance für eine nachhaltige, bessere, nicht-budgetierte Versorgung ergeben.

Staffelübergabe an der BDRh-Spitze Nach 18 langen Jahren Vorsitz des Berufsverbandes habe ich mich entschlossen, mich nicht mehr zur Neuwahl für das Amt des 1. Vorsitzenden ab 01.01.2016 zur Verfügung zu stellen. Ich freue mich, dass mit Ludwig Kalthoff ein sehr engagiertes Vorstandsmitglied mit Organisationstalent bereit war, dieses schöne Ehrenamt, das aber nicht frei von Konflikten sein kann und wird, zu übernehmen, und dass die Mitglieder ihm ihr Vertrauen durch die Wahl im September ausgesprochen haben. Ich möchte mich an dieser Stelle bei allen Mitgliedern für das Vertrauen, das dem Vorstand und mir in diesen Jahren entgegengebracht wurde, sehr herzlich bedanken. Es ist mir ein großes Anliegen, allen Vorstandsmitgliedern der letzten fast zwei Jahrzehnte für ihr Engagement und die konstruktive Mitarbeit zu danken. Jeder bzw. jede hat hier in trefflicher Weise seine besonderen Fähigkeiten und seine Kompetenz eingebracht, sodass wir uns nicht nur zu einer schlagkräftigen Interessensvertretung der Rheumatologen entwickelt haben, sondern auch Vorreiter für qualitätsorientierte Projekte in der Fachärzteschaft wurden. Den jahrzehntelangen Mitstreitern Jörn Kekow, Ulrich von Hinüber und Wiegand Müller-Brodmann möchte ich besonders für ihre Loyalität danken. In zahlreichen gemeinsamen Verhandlungen haben sie die Interessen der Rheumatologie hervorragend vertreten. Ohne das Engagement von Jörn Kekow wäre der BDRh-Kongress nicht zur wichtigsten berufspolitischen Plattform der Rheumatologie geworden, und wir hätten nicht diesen konstruktiven Interessensausgleich zwischen Klinik und Praxis gefunden, die den BDRh seit vielen Jahren kennzeichnet. Mit Thomas Karger verbinden mich mehr als zwei Jahrzehnte enger berufspolitischer Austausch

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und eine gemeinsame, weitgehend identische berufspolitische Sichtweise. Für die Unterstützung und Loyalität in seiner Funktion als Sprecher der Sektion Rheumatologie im BDI war ich ihm stets sehr dankbar.

Ihre Arbeit für den BDRh, die zum 31.12.2015 endet, kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Nochmals vielen, vielen herzlichen Dank für ihre hervorragende jahrelange Arbeit!

Es war und ist mir immer eine besondere Freude mich mit Ekkehard Genth auszutauschen. Seine konstruktive, vielschichtige und immer ausgleichende Sichtweise sicherte über viele Jahre eine gedeihliche Zusammenarbeit von DGRh- und BDRh-Vorstand. Wichtige gemeinsame Projekte waren hierdurch möglich bzw. wurden durch ihn mit angestoßen, wie z. B. die Rheumatologische Fachassistenz oder StruPi-RA. Mit Jürgen Wollenhaupt verbinden mich in seiner langjährigen Funktion als Sprecher der Kommission Weiterbildung der DGRh viele gemeinsame, sehr konstruktive Treffen und die stets einvernehmliche Arbeit an Vorschlägen für die inzwischen alte Weiterbildungsordnung, die mit ihren Inhalten eine wichtige Grundlage für die heutige Rheumatologie darstellt. Vielen herzlichen Dank auch für das Engagement in der UEMS im Auftrag des BDRh.

Ein Blick in die Zukunft

Im Namen des Vorstandes und der Mitglieder möchte ich Brigitte Merk, der stets loyalen und präsenten Geschäftsstellenleiterin des BDRh, für ihre wertvolle Arbeit danken. Sie war nicht nur eine unschätzbare Hilfestellung bei der Organisation des BDRh, der BDRh-Kongresse, sondern auch immer eine stets aufmerksame und kompetente Ansprechpartnerin für zahllose Anfragen der Mitglieder des BDRh.

Meinerseits stehe ich dem Vorstand weiterhin als Vorstandsmitglied beratend in allen berufspolitischen Themen zur Verfügung. Im Rahmen der künftigen Aufgabenverteilung innerhalb des Vorstandes werde ich insbesondere für die Projekte IV-Selektivverträge und die ASV zuständig sein und dies mit dem klaren Ziel, diese rasch voranzubringen und erfolgreich und nachhaltig zu gestalten. Ich freue mich allerdings nach den vielen Jahren als Vorsitzender des BDRh darüber Verantwortung abgeben zu können und natürlich auf mehr Zeit im privaten Bereich, auf etwas mehr Raum für meine Interessen und Hobbys, auf eine besser planbare und ruhigere Praxistätigkeit und mehr Zeit für die sonstigen Aufgaben, die einem das Leben stellt. Ich wünsche allen ein besinnliche Weihnachtsfest und einen guten Start in das Jahr 2016!

Euer Edmund Edelmann

Danke für 18 Jahre

Prof. Dr. Jörn Kekow „Edmund – immer auf Achse. Doch per Handy oder Mail immer erreichbar. Er hat ein Ohr für alle, die rheumatologische Probleme haben, seien es Patienten, Kollegen oder Institutionen. An Wissen und Erfahrung mangelt es nicht, gern wird dies auch weitergegeben. Manchmal geht einiges zu schnell, zumindest für den Rest der Welt. Ruhepausen gibt es nicht. Das ist aber oft gut, denn sonst wäre so manches schon angebrannt. Ich bin froh, dass Edmund dem BDRh und der Rheumatologie weiter treu bleibt.“

Dr. Rüdiger de la Camp „Edmund Edelmann und ich gehörten Anfang der 1990er Jahre zu der kleinen Schar niedergelassener Rheumatologen in Bayern, die man an einer Hand abzählen konnte. Unser Fachgebiet war nicht etabliert, es gab keine angemessenen Honorierungen und widersinnige Kürzungen. Mit unglaublichem Einsatz hast du, lieber Edi, in langjähriger zäher Arbeit zunächst als Vorsitzender des bayerischen, später auch des Bundesberufsverbandes entscheidende Verbesserungen für die Existenzsicherung der rheumatologischen Schwerpunktpraxen und damit auch für die betreuten Patienten erreicht. Hierfür gilt dir unser Dank.“

Dr. Susanna Späthling-Mestekemper „Edmund Edelmann – sein Name ist Programm! 18 Jahre männliche berufspolitische Durchsetzungskraft fast im Alleingang und „edel“ im Stil. Von Herzen Danke!“

Dr. Regina Klakow-Franck „Ich habe Herrn Dr. Edelmann stets als jemanden erlebt, für den die Qualität der Patientenversorgung im Mittelpunkt steht. Sei es in meiner Zeit bei der Bundesärztekammer im Zusammenhang mit der Novellierung der GOÄ, oder jetzt, wo wir uns im G-BA um die dringend notwendige sektorenübergreifende Weiterentwicklung der Versorgungsstrukturen bemühen. Ärztliche Berufspolitik bedeutet nicht nur die Vertretung der eigenen Interessen, sondern vor allen Dingen die der Patientinnen und Patienten.“

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Prof. Dr. Jürgen Wasem „Dr. Edelmann hat schnell nach der Einführung des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs erkannt, dass eine adäquate Ausgestaltung dieses System für die Rheumatologie notwendig ist, wenn versorgungspolitische Akzente gesetzt werden sollen. Mit der ihm eigenen Mischung aus Hartnäckigkeit und Verbindlichkeit hat er sich für eine Weiterentwicklung des Morbi-RSA in diesem Bereich eingesetzt – letztlich mit Erfolg. Viele Grüße – Jürgen Wasem.“

Prof. Dr. Günter Neubauer „Dr. Edelmann hat in den 18 Jahren als Vorsitzender des Berufsverbandes der Deutschen Rheumatologen e.V. das medizinisch Mögliche mit dem ökonomisch Notwendigen verbunden. Sein Wirken wird auch nach seinem Ausscheiden von dem Amt weiterhin wegweisend sein.“

Prof. Dr. Jürgen Braun „Ich kenne Edmund Edelmann seit vielen Jahren als netten freundlichen Menschen mit vielen guten Kontakten, der dem BDRh in den letzten 18 Jahren ein klares Gesicht gegeben und den Verband insgesamt erfolgreich geführt hat. Edmund Edelmann hat immer alles ihm Mögliche getan, um die Interessen, vor allem der niedergelassenen rheumatologischen Fachärzte, wirksam zu vertreten – dafür gebührt ihm Lob und Anerkennung. Nichtsdestoweniger sind aus der Sicht von DGRh und VRA die Möglichkeiten, das ganze Fach Rheumatologie in der Öffentlichkeit noch besser und vor allem gemeinsam zu vertreten, aber noch bei weitem nicht ausgeschöpft.“

Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle „Der Bundesverband der Deutschen Rheuma-Liga dankt Herrn Dr. med. E. Edelmann für seine unermüdliche Tätigkeit zur Verbesserung der ambulanten Versorgung rheumakranker Menschen. In vielen Punkten hat er für die Rheumatologie wichtige Fortschritte erreicht, sei es bei den Versorgungsverträgen, die koordiniertes Zusammenarbeiten mit den anderen Arztgruppen verbessern sollen oder beim Honorar für die Rheumatologen.“

Prof. Dr. Angela Zink „Herrn Dr. Edelmann habe ich als einen außerordentlich gut informierten, strategisch denkenden Menschen kennengelernt. Dank seines politischen Geschicks sind Versorgungskonzepte Realität geworden, die auch in Zukunft wegweisend sein werden. Beeindruckt bin ich, wie gut es ihm gelingt, auch bei kurzzeitigen Begegnungen zu den unterschiedlichsten Menschen einen guten Kontakt aufzubauen.“

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TK-Versorgungsvertrag nach §140 ff

Integrierte Versorgung aus Sicht des Kinderrheumatologen Die Versorgungssituation von an entzündlich-rheumatischen Erkrankungen betroffenen Kindern und Jugendlichen in Deutschland ist als unbefriedigend einzustufen. Alleine ca. 16.000 Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren leiden hierzulande an einer juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), mindestens weitere 16.000 an anderen chronisch-entzündlichen Rheumaformen wie akuter Arthritis, SLE, juveniler Dermatomyositis, Vaskulitis oder anderen autoinflammatorischen Erkrankungen. Diesen Patienten stehen – bei sehr ungleichmäßiger Verteilung über das Land – zwar ca. 220 Kinderrheumatologen in 75 Einrichtungen gegenüber, oftmals kann aber aufgrund einer Neben- und Teilzeittätigkeit keine kontinuierliche Versorgung angeboten werden.

Oft ist allein schon der Weg bis zur korrekten Diagnosestellung vom Allgemein-/Hausarzt bzw. Pädiater bis zum kinderrheumatologischen Facharzt sehr lange mit vielfach negativer Rückkoppelung auf den langfristigen Krankheitsverlauf. Später stellt wiederum die Transition vom Kinderzum Erwachsenen-Rheumatologen eine große Herausforderung dar. Auf dem Weg zum erklärten Ziel einer besseren kinderrheumatologischen Versorgung, wofür alle Beteiligten an einem Strang ziehen müssen, können Verträge zur Integrierten ambulanten und stationären Versorgung wie der Techniker Krankenkasse (TK)-Versorgungsvertrag „Versorgungslandschaft Rheuma (VLR)“ nach §140 ff eine wertvolle Hilfestellung leisten. Teilnahmeberechtigt sind niedergelassene Kinderrheumatologen, ermächtigte Ambulanzen, Instituts- und Universitätsambulanzen sowie Krankenhäuser mit Rheuma-Abteilungen zur stationären Versorgung. Eingeschlossen werden können Patienten mit allen (bzw. v. a.) chronisch-entzündlichen Rheumaformen. Das Ziel besteht in einer verbesserten und frühzeitigen Versorgung mittels einem qualitätsorientierten Leistungsspektrum von der Verdachtsdiagnostik bis hin zur Treat-to-target (T2T)-Therapie mit engmaschiger Kontrolle des Behandlungsverlaufs (Tight-control). Vergütet werden auch die rheumatologische Fachassistenz, Patientenschulung und vor allem die Transition. Zu erwarten sind hiervon positive Effekte auf die Versorgungsqualität, die Vergütung von Patientenschulung, die Anerkennung und Vergütung auch nicht-ärztlicher Tätigkeit, eine deutlich bessere Gesamtvergütung und höhere Akzeptanz der kinderrheumatologischen Versorgung bei der Klinikleitung. Weitere Pluspunkte sind die vergütete Erstvorstellung und -Diagnostik und vor allem die vergütete Transition, die einen guten Startpunkt für den Beginn des Erwachsenenlebens rheumakranker Kinder und Jugendlicher bildet.

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Prof. Dr. med. Gerd Horneff

Der Leistungskatalog des IV-Vertrags umfasst im Einzelnen – Zuschlag bei Vorliegen einer rheumatologisch-bedingen Folge- oder Begleiterkrankung (10 Euro). – Zuschlag bei Vorliegen von mindestens 2 rheumatologisch bedingten Folge- oder Begleiterkrankungen (27 Euro). – Zuschlag für die strukturierte Patientenbetreuung über die rheumatologische Fachassistenz (5 Euro). – Tight-control 5-10 Kontakte (50 Euro), Tight-control >10 Kontakte (100 Euro). – Dokumentation der Qualitätssicherung (15 Euro). – Gelenksonografie (12 Euro).

und als spezielle Abrechnungen – Erstvorstellung (90 Euro). – Transition (100 Euro).

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Die vorhergehende Mindestzeitdauer der Betreuung durch den Kinderrheumatologen vor dem Transitionsprozess beträgt 12 Monate, abrechenbar bei Parallelbetreuung innerhalb von drei Monaten durch Kinder- und Jugendrheumatologen und Rheumatologen, einmalig. Noch offene Abrechnungsfragen bestehen bei nicht 1:1 auf die Kinderrheumatologie übertragbaren Punkten wie der Patientenschulung nach dem für Erwachsene konzipierten Programm STRUPI (strukturierte Patienteninformation), der osteologischen Diagnostik (DEXA) und Therapie sowie den Laboruntersuchungen. Auch fehlt noch eine explizite Benennung der T2T-Therapieziele Remission bzw. niedrige Krankheitsaktivität und zu welchem Zeitpunkt diese zu erreichen sind. Mögliche Targets wären eine JADAS-Remission ≤1 und JADAS minimale Krankheitsaktivität ≤2 (Oligoarthritis) bzw. ≤3,8 (Polyarthritis, systemische JIA). Schwierig ist auch noch die adäquate Vergütung von Infusionsleistungen (max. 60 Euro/Quartal), wenn z. B. bei systemischer JIA sechs Tocilizumab-Infusionen in einem Quartal anfallen. Weitere offene Fragen, die es in Gesprächen mit den Kassen noch zu klären gilt, betreffen die ambulante Gelenkpunktion in Sedierung mit Überwachung, die Abrechnung des Labors durch den Facharzt, Honorarpositionen Labor für die Versorgungslandschaft Rheuma, die zwar der Rheumatologe, nicht aber der Kinderrheumatologe in Anspruch nimmt, und die noch fehlende, für die JIA zu definierende Liste relevanter Komorbiditäten, i. e. Uveitis, Kleinwuchs, Diabetes, Kontrakturen und Schmerzsyndrome.

Folgende Unterlagen/Inhalte sind vom Facharzt, Kinder- und Jugendrheumatologen, den Ambulanzen bzw. Krankenhaus an den Versicherten für den Hausarzt zu übergeben: – Diagnosesicherung – neue bzw. ergänzende Diagnosen – Antwort auf Fragestellung – Therapieempfehlung – relevante Untersuchungsbefunde

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Eigene Erfahrungen In der Kinderrheumatologie der Asklepios Klinik Sankt Augustin nehmen seit Mai 2015 bereits 58 TK-Patienten an der Integrierten Versorgung nach §140 ff teil. Die ersten Erfahrungen sind durchweg positiv, auch wenn es sich als nicht einfach erwiesen hat, bei der Krankenhausaufnahme speziell die TK-Patienten unter den Patienten zu identifizieren. So wurde bislang nur ein neuer Patient eingeschrieben; alle anderen waren „Altfälle“. In fast allen Fällen war es wenig problematisch, die Eltern der TK-Patienten von den Vorteilen ihrer Einwilligung zu einem IV-Vertrag zu überzeugen. Das in einigen Kliniken gegebene Problem, dass zwar das Krankenhausinformationssystem, nicht aber eine Qualitätssicherungs-Software wie z. B. RheumaDok vorhanden ist, lässt sich – wie in unserem Fall – mit gutem Willen und in Kooperation mit der TK überwinden. Organisatorische Hürden sind zwar vorhanden, eine umfassende Dokumentation inklusive qualifiziertem Arztbrief (Tab.) zu verfassen und zunächst das Vertragswerk sorgfältig zu studieren, jedoch rechtfertigen die Vorteile aus meiner Sicht eindeutig diesen z. T. nur initialen zeitlichen Aufwand. Aus einer Leistungsübersicht zu bisher 24 unserer TK-Patienten berechnet sich ein durchschnittlicher bzw. maximaler Fallwert von 96,10 respektive 148,70 Euro.

Zusammenfassung Die Vorteile einer Teilnahme von Kinderrheumatologen am TK IV-Vertrag liegen auf der Hand: eine höhere und leistungsabhängige Vergütung, eine 90 Euro Pauschale vs. KV-Entgelt bei Erstvorstellung, feste Preise, die unmittelbare Abrechnung, die Versorgung außerhalb der KV-Ermächtigung und unabhängig von der KV (Regress!) und keine Budgetierung von Leistungen und Fallzahl. Klare Pluspunkte sind eine qualitätsorientierte Versorgung (Frühdiagnostik, Treat-to-target und Tight-control) sowie zu erwartende bessere Transition. Offene Fragen bezüglich eines besseren Zuschnitts des IV-Vertrags auf die spezifischen Belange der Kinderrheumatologie gilt es jetzt noch mit den Vertragspartnern abzuklären, die hierzu erkennbare Diskussionsbereitschaft stimmt mich aber positiv, auch auf diesen Feldern weiter voranzukommen.

– Wiedervorstellungstermin mit Begründung – ggf. Krankheitsaktivitäts- und Funktionsparameter (Krankheitsassessment, z. B. CHAQ, JADAS) – Hinweis zur körperlichen Belastbarkeit (z. B. Arbeitsfähigkeit, Fahrtauglichkeit) Tab.: Qualifizierter Arztbrief

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Prof. Dr. med. Gerd Horneff Direktor und Chefarzt der Asklepios Klinik Sankt Augustin Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Arnold-Janssen-Straße 29 53757 Sankt Augustin

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20 Rheumatologische Fachassistenz

Der Fachverband stellt sich vor Der Beruf der klassischen Arzthelferin hat sich in den letzten Jahren stark weiterentwickelt und verändert. Das Arbeitsfeld ist umfangreicher geworden. Es ist mehr als nur dem Arzt assistierend zur Seite zu stehen. Die erste Anerkennung dieser erweiterten Arbeitsleistung bekam der Beruf 2006, als die Berufsbezeichnung „Arzthelferin“ in „Medizinische Fachangestellte“ umbenannt wurde. Im selben Jahr hat die Rheumatologische Fortbildungsakademie, Berlin, eine berufliche Weiterbildung für Medizinische Fachangestellte ins Leben gerufen: Ein Curriculum mit dem Abschluss „Rheumatologische Fachassistenz BDRh/DGRh“. Seit dem 17. März 2010 ist der Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e.V. im Kölner Vereinsregister eingetragen.

Vorrangig wendet sich der Fachverband an Absolventen der Weiterbildung „Rheumatologische Fachassistenz", des Weiteren an das gesamte medizinische Fachpersonal in der Rheumatologie, welches bereits Erfahrung im rheumatologischen Fachbereich hat und interessiert an Neuerungen in der Rheumatologie und an kommunikativem Austausch ist. Hierzu gehören auch Studynurses, Krankenschwestern/Krankenpfleger und MTA‘s, die in rheumatologischen Fachpraxen und Kliniken tätig sind. Natürlich will der Fachverband mit seinen Mitgliedern fachkompetenter Partner der rheumatologischen Fachärzte sein. Ärzte erwarten zunehmend selbstständige Arbeit in der Patientenversorgung, sei es z. B. bei der Therapiedurchführung, der regelmäßigen Dokumentation, der Durchführung von rheumatologischen Assessments oder telefonische Beurteilung der Beschwerdesymptomatik bei der Terminvergabe. Gerade in den Selektivverträgen, die zur Optimierung der Versorgungssituation und leistungsgerechten Abrechnung vereinbart wurden, findet die Fachangestellte ein wichtiges Arbeitsgebiet. Die Ärzte können entlastet werden, indem Patienten gezielt einbestellt und

Arbeitsabläufe individuell angepasst optimiert werden. Es bleibt mehr Zeit für Neuvorstellungen oder für intensiveren Gesprächs- oder Untersuchungsbedarf. Diese Möglichkeit der Delegation von ärztlichen Leistungen wird vom Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) begrüßt und als zielführend erachtet. Vorrangiges Ziel ist es, das erlernte, fachspezifische Wissen auch weiterhin auf aktuellem Stand zu halten und sich aktiv um neue Informationen aus Wissenschaft und Praxismanagement zu bemühen. Der Bereich Rheumatologie entwickelt sich rasch weiter; hier gilt es, den aktuellen medizinischen Kenntnisstand auch dem Fachpersonal zukommen zu lassen. Ebenso wichtig ist es, die Weiterbildung der Fachassistenten kontinuierlich und zielorientiert zu fördern. Aus diesem Grunde ist eine assoziative und operationale Kooperation mit dem BDRh wünschens- und erstrebenswert! m Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e.V. Kontakt und weitere Informationen: Tel.: 0176/84070669 E-Mail: info@forum-rheumanum.de

Der amtierende Vorstand

Ulrike Erstling 1. Vorsitzende

Patricia Steffens-Korbanka 2. Vorsitzende

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Gabriele Müller Schriftführerin

Petra Frey Kassenwart

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22 Rheumastiftung

Ideenwettbewerb 2015: Neue Forschungsprojekte gefördert Ein neuer Therapieansatz bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) und ein Projekt zur Verbesserung der Krankheitsbewältigung bei Rheuma – das sind die Sieger des diesjährigen Ideenwettbewerbs der Rheumastiftung, der mit je 2.500 Euro dotiert ist. Die Ehrung der Preisträger Dr. Tobias Alexander und PD Dr. Bimba Franziska Hoyer aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité Berlin sowie Anna Lena Walther und PD Dr. Ruth Deck vom Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie der Universität Lübeck, fand am 13. November 2015 in Berlin statt.

Rheuma heilbar machen ●

Die erste Idee zielt auf die Auslöschung des Krankheitsgedächtnisses ab, das für die Aufrechterhaltung der Lupus-Erkrankung verantwortlich ist. Bei schweren SLE-Formen können auch innere Organe und das Nervensystem betroffen sein. Dr. Tobias Alexander und PD Dr. Bimba Franziska Hoyer wollen die Erkrankung mit einem neuartigen Ansatz bekämpfen, der die Autoimmunreaktion dauerhaft unterbinden soll. Dazu müssen sowohl die Gedächtniszellen des Immunsystems, die autoreaktiven Plasmazellen, als auch deren Vorläufer-B-Zellen gezielt und vollständig ausgeschaltet werden. Eine Kombination von zwei unterschiedlichen Therapieprinzipien soll dies erreichen. Die neue Therapie soll zunächst im Mausmodell und später an Ihr Kontakt: SLE-Patienten, die auf herkömmliche Behandlungen nicht ansprechen, erprobt werden und könnte eine Rheumastiftung neue der Therapie von Erkrankungen eröffnen, fon: 030 – 24Ära 04 84in81 fax: 030 – 24 04 84 79 die durch Autoantikörper vermittelt werden.

Köpenicker Straße 48/49 10179 Berlin Die zweite Idee soll Barrieren und fördernde Faktoren info@rheumastiftung.org der sozialen Teilhabe bei Patienten mit rheumatoider www.rheumastiftung.org

Arthritis (RA) und ankylosierender Spondylitis (AS)

Ihr Spendenkonto: identifizieren. Welche Faktoren schränken die soziale Rheumastiftung Teilhabe von Patienten mit diesen Erkrankungen ein? Berliner Volksbank AG Welche Ansätze können eine aktive Teilnahme am BLZ 100 900 00 gesellschaftlichen Leben fördern? Mit diesen Fragen Konto 21 37 48 70 07 beschäftigen sich Anna Lena Walther und PD Dr. Ruth Swift Code / BIC BEVODEBB An0000 erster Stelle ihrer Forschungsarbeit stehen IBAN Deck. DE801009 2137 4870 07

eine schriftliche Befragung und Gesprächsgruppen mit Betroffenen. Eine Expertengruppe soll die Ergebnisse analysieren und dabei Betroffene mit einbeziehen. Ziel ist es, daraus Strategien für den Abbau von Hürden abzuleiten und Maßnahmen zu entwickeln, die die Zielgruppe gezielt unterstützen. Diese Erweiterung der Behandlungsziele in Richtung soziale TeilRheuma Management · Nov./Dez. 2015

Rheuma heilbar

Bild: Preisverleihung zum Stiftungspreis mit den Gewinnern des Ideenwettbewerbs 2015 und Gratulan● Kirsten Kofahl ten aus der Rheumastiftung. Foto

machen

habe gilt als Schlüssel, um die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig zu verbessern – sozusagen von „treat-to-target“ zu „treat-to-participation“.

Über die Rheumastiftung Die Rheumastiftung wurde von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und der Deutschen Rheuma-Liga gegründet. Sie ist die erste gemeinnützige Stiftung in Deutschland, die gemeinsam von der wissenschaftlichen Fachgesellschaft und der Patientenselbsthilfeorganisation getragen wird und die sich das Motto „Rheuma heilbar machen“ auf die Fahnen geschrieben hat. Die Rheumastiftung finanziert mit Erbschaftsgeldern der Deutschen Rheuma-Liga eine Stiftungsprofessur für Versorgungsforschung, fördert Forschungsprojekte und schreibt regelmäßig Ideenwettbewerbe für neue Forschungsideen aus, für die dann gezielt Mittel eingeworben werden. Weitere Informationen zur Rheumastiftung: Tel.: 030/24048481, Fax: 030/24048479, E-Mail: info@rheumastiftung.org, Internet: www.rheumastiftung.org. m

Quelle: Pressemitteilung der Rheumastiftung, 16. November 2015

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24 RheumaPreis 2015

Drei Berufstätige mit Rheuma ausgezeichnet Große Auszeichnung am 12. Oktober – dem Welt-Rheuma-Tag – für drei Berufstätige mit Rheuma: Bei einer feierlichen Preisverleihung in Berlin erhielten die an Rheumatoider Arthritis (RA) erkrankte Controllerin Bettina Wittmann, die Personalsachbearbeiterin Lisa Nysen sowie der freiberufliche Fotograf Benedikt Ziegler, der seit seiner Kindheit an einer juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) leidet, den RheumaPreis 2015 für ihren beispielhaften Weg, mit ihrer Erkrankung im Arbeitsleben umzugehen und ihre Arbeitsfähigkeit zu erhalten. Gemeinsam mit ihnen wurden ihre Arbeitgeber von der Eisengießerei Dossmann GmbH und der Spedition Meyer logistics GmbH für ihr Engagement für Arbeitnehmer mit Rheuma gewürdigt.

Der Schirmherr für den RheumaPreis 2015, Bundesgesundheitsminister Hermann Gröhe, würdigte die Leistung der Prämierten, die ihren Arbeitsalltag mit chronischer Erkrankung vorbildlich meistern: „Die Preisträger geben ein herausragendes Beispiel dafür, dass eine rheumatische Erkrankung kein Hindernis sein muss, um weiter im Beruf zu bleiben. Ich hoffe, dass die ermutigenden Beispiele viele Nachahmer finden.“

Blickwinkel verändern – Potenziale in den Mittelpunkt stellen Die Arbeitsfähigkeit von Menschen mit chronischen Erkrankungen wie Rheuma zu erhalten ist – gerade vor dem Hintergrund des zunehmenden Fachkräftemangels – eine dringliche gesellschaftliche Aufgabe. Die Initiative RheumaPreis, bei der sich zwölf Organisationen und eine Patientenvertreterin engagieren, macht daher seit 2009 mit der Verleihung des RheumaPreises vorbildliche Beispiele beruflicher Eingliederung von Menschen mit Rheuma öffentlich, um Anregung zum Nachahmen zu geben. In diesem Jahr stand die Preisverleihung unter dem Motto: „Blickwinkel verändern – Umgang mit chronisch erkrankten Menschen neu denken“. Die Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga und Partnerin der Initiative RheumaPreis, Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, erläuterte dazu: „Es gilt in der Arbeitswelt die Fähigkeiten und das Potenzial von Menschen mit Rheuma in den Mittelpunkt zu stellen, anstelle von möglichen Einschränkungen.“ Um ein Umdenken beim Thema Rheuma in der Arbeitswelt anzustoßen, hat die Initiative RheumaPreis im Rahmen der Preisverleihung einen „Call to Action“ formuliert, der Politiker, Unternehmer, Mediziner und weitere Akteure im Gesundheitswesen dazu aufruft, die Bedingungen für Menschen mit Rheuma in der Arbeitswelt zu verbessern. Der Aufruf beinhaltet zehn konkrete Forderungen für Maßnahmen, die ArRheuma Management · Nov./Dez. 2015

Bild: Die RheumaPreis-Träger/innen 2015 v.l.n.r. Bettina Wittmann, Benedikt Ziegler, Lisa Nysen; Quelle: RheumaPreis/Mario Andreya beitnehmer mit Rheuma dabei unterstützen können, erfolgreich berufstätig zu sein. Dr. Patrick Horber, Geschäftsführer von AbbVie Deutschland, das sich ebenfalls bei der Initiative RheumaPreis engagiert, erklärte: „In unserem Unternehmen haben wir zum Beispiel ein Programm gestartet, das speziell Menschen mit chronischen Erkrankungen ermöglicht, über ein Praktikum ihren beruflichen Weg zu finden. Unsere Erfahrungen sind bisher durchweg positiv.“ Auch die RheumaPreisTräger und ihre Arbeitgeber haben mit ihrer partnerschaftlichen Zusammenarbeit gute Erfahrungen gemacht. Mit ihrer besonderen Herangehensweise, passende Lösungen für auftretende Herausforderungen im beruflichen Alltag zu entwickeln, haben sie die RheumaPreis-Jury beeindruckt. Der RheumaPreis wird im kommenden Jahr erneut ausgeschrieben. Informationen und Bewerbungsunterlagen sind ab Januar 2016 erhältlich unter www. rheumapreis.de. m

Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 12. Oktober 2015

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26 Steuerrecht

Neues Reisekostenrecht Das neue Reisekostenrecht unterscheidet jetzt neue Abrechnungsversionen: Werden dem Arbeitnehmer von seinem Arbeitgeber oder auf dessen Veranlassung von einem Dritten bei einer Auswärtstätigkeit unentgeltlich eine oder mehrere Mahlzeiten zur Verfügung gestellt, sind die Verpflegungspauschalen zu kürzen, und zwar um 4,80 Euro für ein Frühstück und um 9,60 Euro für ein Mittag- oder Abendessen. Gleiche Kürzungen gelten, wenn der Arbeitnehmer während einer Auswärtstätigkeit an einem vom Arbeitgeber veranstalteten Geschäftsessen mit Geschäftspartnern, Kunden usw. teilnimmt. Grundsätzlich muss es sich um eine „übliche“ Mahlzeit handeln, d. h. wenn der Preis (inkl. Mehrwertsteuer) für die Speisen und Getränke nicht mehr als 60 Euro beträgt. Liegt der

Preis höher, muss der tatsächliche Betrag sozialversicherungspflichtig versteuert werden. Eine Kürzung erfolgt dann nicht. Hat dagegen der Geschäftspartner des Arbeitgebers das Essen veranstaltet und bezahlt, wird die Verpflegungspauschale nicht gekürzt; für den Arbeitnehmer stellt die Mahlzeit auch keinen Arbeitslohn dar. Ob die gereichten Speisen und Getränke überhaupt als „Mahlzeit“ anzusehen sind, hat der Arbeitgeber anhand des Umfangs, des Anlasses und der Tageszeit zu beurteilen. Kleine Snacks wie Chips, Salzgebäck, Schokowaffeln und vergleichbare Knabbereien, aber auch ein Stück Kuchen anlässlich des Nachmittagskaffees, erfüllen nicht die Kriterien für eine Mahlzeit. m

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Fachgleiches MVZ

Ein Service für BDRh-Mitglieder

Frage: Wir sind eine rein rheumatologische Berufsausübungsgemeinschaft mit drei Berufsträgern in Bayern. Können wir uns in ein Medizinisches Versorgungszentrum umwandeln? Wenn ja, welche Vorteile bringt uns das? Antwort: Bislang war ein fachgleiches Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) nicht möglich. Dies hat sich jedoch durch das GKV-Versorgungsstärkungsgesetz geändert. Die Voraussetzung der Fachübergreiflichkeit in § 95 Absatz 1 Satz 2 SGB V wurde gestrichen. MVZ sind somit ärztlich geleitete Einrichtungen, in denen Ärzte, die in das Arztregister eingetragen sind, als Angestellte oder Vertragsärzte tätig sind. Sie können damit Ihre Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) problemlos in ein MVZ umwandeln. Gerade in Bayern verfügt das MVZ über den Vorteil, dass es in der Rechtsform einer GmbH geführt werden darf. Dies ist einer BAG

in Bayern verwehrt. Darüber hinaus können Angestelltensitze besser verwaltet werden, da sie nicht perRA Christian Koller sonengebunden sind, sondern dem MVZ zugehörig sind. Gründen Sie ein weiteres MVZ in selber Trägerschaft, bietet der Gesetzgeber nun auch die Möglichkeit, dass Angestelltensitze zwischen den MVZs untereinander verlegt werden können. m

Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de. Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

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28 Biosimilars in der Rheumatologie

Gegenwärtige Perspektiven und mögliche Fallstricke Mit dem in absehbarer Zeit auslaufenden Patentschutz häufig verordneter Biologika wie Adalimumab oder Etanercept dürfte das Thema Biosimilars für Rheumatologen wieder verstärkt in den Fokus rücken. Die derzeitige und künftige Situation hinsichtlich des Einsatzes von Biosimilars in der Rheumatologie beleuchteten Thomas Dörner, Berlin, und Jonathan Kay, Boston (USA), in einem aktuellen Übersichtsartikel.

In den kommenden Jahren ist eine erhebliche Umwälzung der rheumatologischen Therapie zu erwarten mit einer stark zunehmenden Zahl von Biosimilars – nicht nur generell, sondern auch bezogen auf das jeweilige Original-Biologikum nach Ablauf des Patentschutzes. Noch ist davon auszugehen, dass Biosimilars vorrangig bei de-novo-Patienten eingesetzt werden, hitziger dürfte die Debatte werden, sollte in Zukunft – ein positiver Ausgang entsprechender Studien wie NORSWITCH zur Austauschbarkeit von Infliximab und dessen Biosimilar CT-P13 vorausgesetzt – ein wohl auch seitens der Politik und Kassen aus Kostenaspekten avisierter, nicht-medizinisch begründeter „Switch“ zwischen Originatoren und Biosimilars ins Spiel kommen. Anders als etwa in den USA wird dies in Europa von der European Medicines Agency (EMA) bislang nicht propagiert – die diesbezügliche Verantwortlichkeit jedoch letztlich auf die nationalen Regulatoren verlagert. Seitens der Fachgesellschaften wie der EULAR wird die Möglichkeit einer „automatischen Substitution“ strikt abgelehnt, da eine zu große Gefahr in puncto Immunogenität und deren Folgen auf Effektivität und Sicherheit gesehen wird.

Biosimilars sind keine Biomimics Definitionsgemäß müssen Biosimilars laut EMA dem Referenzprodukt basierend auf umfassenden Vergleichbarkeitstests im Hinblick auf Qualitätscharakteristika, biologische Aktivität, Sicherheit und Effektivität hinreichend ähnlich sein. Davon zu unterscheiden sind „Biomimics“ (oftmals nicht-regulierte „Biokopien“), die weder einer stringenten Regulierung noch einem strengen Zulassungsverfahren unterworden sind. In einigen Ländern sind bereits Biomimics für die rheumatologische Therapie zugelassen worden, so z. B. mit Etanar® und Infinitam® zwei Etanercept- und mit Kikuzubam® auch ein Rituximab-Biomimic, obwohl für diese eine gegenüber den Originatoren jeweils höhere Rate unerwünschter Ereignisse und schlechtere Verträglichkeit nachgewiesen wurde. Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Hingegen wird für die Zulassung von Biosimilars durch z. B. die EMA ein umfangreiches Dossier mit auf analytischen, präklinischen, pharmakokinetischen und -dynamischen sowie klinischen Daten beruhendem Nachweis einer „similaren“, also ähnlichen (aber nicht identischen!) Effektivität und Sicherheit im Vergleich zum Originator eingefordert (Abb.). Die Zulassung von Biosimilars erfolgt jedoch in einem in Relation zum Originator reduzierten klinischen Studienprogramm mit nur einer Phase-III-Studie in einer Indikation – und sieht (zumindest seitens der EMA) vor, dass die klinischen Ergebnisse aus Phase-III in einer „sensitiven“ Indikation, wie z. B. der rheumatoiden Arthritis (RA), auf andere, und somit auch nicht-rheumatologische Indikationen extrapoliert werden können, ohne dass zwingend eine zusätzliche (Phase-III-)Studie durchzuführen ist. Eine similare Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber dem Referenzprodukt wird von der EMA somit in allen Indikationen angenommen, eine Sichtweise, die, wie im Fall des als Inflectra® und Remsima® vermarkteten ersten Infliximab-Biosimilars CT-P13, jedoch nicht in allen Ländern nachvollzogen wird. So erlaubt z. B. Kanada nicht die Extrapolation auf alle acht Infliximab-Indikationen.

Extrapolation und Nachverfolgbarkeit Theoretisch, so sehen es die Autoren und auch internationale Expertengruppen, wäre die Durchführung von Phase-III-Studien für jede Indikation wünschenswert, auch um Vorbehalte hinsichtlich der Verordnung von Biosimilars auf ärztlicher Seite abzubauen. So mögen Rheumatologen im Fall von CT-P13 noch damit leben können, die Studienergebnisse zu RA und Ankylosierender Spondylitis (AS) auf Psoriasis-Arthritis (PsA) zu übertragen, während sich Dermatologen oder Gastroenterologen sehr unwohl fühlen dürften, dies für Psoriasis vulgaris bzw. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) zu tun. Praktisch gesehen ist jenseits dieser eher hypothetischen Erwägungen aber wohl nur darauf zu hoffen, dass mit steigender Erfahrung im Umgang mit

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30 Biosimilars künftig angemessenere klinische Studienprogramme aufgelegt werden, die basierend auf valideren Daten eine solche Extrapolation zwischen Indikationen auf eine medizinisch-wissenschaftlich solide Grundlage stellen. Doch zurück zu CT-P13: Dieses Infliximab-Biosimilar war basierend auf der Phase-I-Studie PLANETAS bei 250 AS-Patienten und der Phase-III-Studie PLANETRA zu 606 RA-Patienten auf Methotrexat (MTX) und darauf ungenügendem Ansprechen für alle acht (Europa) oder – je nach Land – nur selektierte InfliximabIndikationen zugelassen worden. In PLANETAS war eine gegenüber Infliximab vergleichbare Pharmakokinetik nachgewiesen worden (primärer Endpunkt nach 30 Wochen) und in sekundären Endpunkten eine vergleichbare Effektivität (ASAS20/40-Ansprechen) und auch Sicherheit. Auch in PLANETRA zeigte sich im primären Endpunkt (ACR20-Response zu Woche 30) eine zum Originator vergleichbare Effektivität (so z. B. auch im ACR50/70) und Sicherheit (unerwünschte Ereignisse, Infusionsreaktionen). In diesem Kontext weisen die Autoren jedoch darauf hin, dass beide CT-P13-Studien nicht ausreichend gepowert waren, um signifikante Unterschiede beim Auftreten unerwünschter Ereignisse nachweisen zu können. Neben dem genannten CT-P13 und dem in Indien nach erfolgreicher Phase-III-Prüfung bei aktiver RA bereits zugelassenen BOW015 (Infimab®) befinden sich derzeit noch fünf weitere Infliximab-Biosimilars in (meist) klinischen Studien, so z. B. SB2, zu dem aktuell eine Phase-III-Studie bei RA publiziert wurde, sowie PF-06438179 und NI-071, die derzeit bei RA noch in Phase-III geprüft werden. Künftig dürfte sich also die Auswahl noch erheblich vergrößern, mit allen Konsequenzen für die spätere Langzeitbeobachtung in „Biologika“-Registerstudien wie z. B. RABBIT, für die vor allem unter Sicherheitsaspekten eine eindeutige Nachverfolgbarkeit für jedes einzelne Biosimilar (zur

Qualität

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Weitere Indikationen

Originalpräparat

Biosimilar

Vollständige Prüfung

Vollständige Prüfung und Vergleich zum Referenzprodukt

Präklinische und klinische Studien Phase I-III

Reduziertes Studienprogramm, direkter Vergleich zum Referenzprodukt

Phase II- und III-Studien

Extrapolation* ohne klinische Studien möglich

* je nach produktspezifischen Guidelines

Abb.: Prüfung von Originator-Biologika versus Biosimilars Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Unterscheidung sowohl vom Originator als auch weiteren Biosimilars) zu fordern ist. Ein allgemeiner Konsens besteht darin, dass der „International Nonproprietary Name“ (INN) hierzu alleine nicht ausreicht, ein nach Ansicht der Autoren dringend benötigtes international standardisiertes Nomenklatursystem für Biosimilars konnte bislang jedoch nicht etabliert werden.

Etanercept und Adalimumab-Biosimilars im Fokus Dass hier rasche Schritte vonnöten wären, zeigt ein Blick auf die Pipeline zu Etanercept und Adalimumab mit neun respektive 12 Biosimilars in der präklinischen oder klinischen Prüfung. In Südkorea bereits zugelassen wurde auf Basis der Phase-III-Studie HERA zu Patienten mir aktiver RA das Etanercept-Biosimilar HD203 (DavictrelTM), nachdem sich versus Etanercept weder im primären (ACR20-Ansprechen zu Woche 12) noch sekundären Endpunkten wie z. B. ACR50/70 oder DAS28-Remission signifikante Unterschiede gezeigt hatten. Bei einem zum Originator vergleichbaren pharmakokinetischen Profil (Phase-I) waren auch bezüglich der Rate unerwünschter Ereignisse sowie der Immunogenität keine signifikanten Differenzen erkennbar. Bereits bei der EMA eingereicht wurde der Zulassungsantrag zu SB4, zu dem kürzlich eine Phase-III-Studie bei aktiver RA präsentiert wurde. Bei vergleichbarer Effektivität und Sicherheit zeigte sich hier etwas überraschend eine versus Etanercept signifikant geringere Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) und Rate von Reaktionen an der Einstichstelle. Mit GP2015C (Phase-III bei Psoriasis abgeschlossen), CHS-0214 (Phase-III bei RA und Psoriasis), ENIA11 und LBEC0101 (beide Phase-III bei RA) sind vier weitere Biosimilar-Kandidaten zu Etanercept bereits in einem weit fortgeschrittenen Entwicklungsstadium. Bislang gibt es lediglich ein nur in Indien zugelassenes Adallimumab-Biosimilar namens ZRC-1397 (ExemptiaTM). In einer klinischen Studie, die nur auf der Webseite des Herstellers einsehbar ist und in keinem Peer-Review-Journal veröffentlicht wurde, war bei 120 Patienten mit aktiver RA eine vergleichbare Effektivität, Sicherheit und Immunogenität festgestellt worden, ohne dass der primäre Endpunkt oder andere relevante Informationen (z. B. mit oder ohne MTX) mitgeliefert wurden. Zu dem Adalimumab-Biosimilar ABP 501 wurden Phase-III-Studien zur RA und Psoriasis abgeschlossen, jene zur RA mit 526 Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf MTX wurde inzwischen auf dem ACR-Kongress 2015 als Abstract präsentiert. Im primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen zu Woche 24) zeigten sich ebenso keine signifikanten Unterschiede wie in sekundären Endpunkten (ACR50/70, unerwünschte Ereignisse, Immunogenität).

31 Gleiches gilt für das Adalimumab-Biosimilar SB5, für das ebenfalls auf dem ACR als Late breaking-Abstract aktuelle Phase-III-Daten zur RA vorgelegt wurden, die in den für ABP 501 genannten Kriterien wiederum eine Äquivalenz mit dem Originator nachwiesen. Mit BI695501 (Phase-III bei RA) sowie GP2017 (Phase-III bei Psoriasis) befinden sich zwei weitere Kandidaten in einem fortgeschrittenen Entwicklungsstadium, hinzu kommen sechs Adalimumab-Biosimilars in Phase-I und zwei in präklinischen Studien. Auch zu weiteren Biologika wie Rituximab und Tocilizumab werden Biosimilars entwickelt, wobei es sich im Falle von Tocilizumab um zwei Kandidaten in der präklinischen Phase handelt. Weiter fortgediehen ist die Entwicklung beim Rituximab mit sieben Kandidaten in der klinischen Studienphase, wobei BCD-020 und CT-P10 bereits in Phase-III bei RA getestet werden. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang aber auch, dass die Phase-I bzw. -III-Studien zu den Rituximab-Biosimilars SAIT101 und TL011 vorzeitig abgebrochen wurden – offenbar weil bestimmte von der FDA bzw. EMA geforderte Kriterien nicht eingehalten worden sind.

Viele Fragen bleiben noch offen Biosimilars stellen eine große Chance dar, biologischen Therapien in der Rheumatologie zu einem weiteren Durchbruch zu verhelfen. Ungeachtet dessen bleiben derzeit aber noch viele Fragen zu Biosimilars unbeantwortet, so bezüglich der Extrapolation von Indikationen, dem „Switching“ und der Austauschbarkeit, der Nomenklatur und damit Nachverfolgbarkeit sowie deren Langzeitsicherheit. Weitere Studien,

einschließlich der in Biologika-Registern zu generierenden Post-Marketing-Langzeitdaten unter Praxisbedingungen, sind erforderlich, um das Vertrauen in diese neuen kostengünstigen Therapien zu stärken. Die Vergleichsstudien von Biosimilars mit ihrem jeweiligen Referenzprodukt werden in Zukunft sicher noch wichtige Informationen auch zu den Original-Biologika liefern, insbesondere in puncto Immunogenität und der Relevanz neutralisierender ADA anhand immer sensitiverer Testverfahren. Dringlich zu fordern ist, betonen die Autoren, dass Ärzte die volle Kontrolle darüber behalten, welche biologische Therapie (Biologika oder Biosimilar) sie beim individuellen Patienten verordnen. m

Quelle: Nat Rev Rheumatol 2015; 11(12): 713-724

Stichwort: Immunogenität → Das Thema Immunogenität wurde durch die Entwicklung von Biosimilars entscheidend nach vorne gebracht, sowohl für diese selbst als auch die Original-Biologika. So zeigten sich in den Studien zu CT-P13 vs. Infliximab zwar vergleichbare ADA-Raten, jedoch waren diese generell bei RA (trotz MTX-Therapie) deutlich höher als bei AS. → Neuere, sensitivere Testverfahren verdeutlichen, dass die Entwicklung von ADA (auch beim Referenzprodukt) häufiger als bisher vermutet vorkommt und das Therapieansprechen negativ beeinflussen kann. → In aller Regel zeigten sich in den bisherigen Vergleichsstudien über den überblickten Zeitraum keine Unterschiede in der Immunogenität, die neben Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in der klinischen Phase zu den drei entscheidenden von der EMA im Zulassungsprozess geforderten Äquivalenz-Kriterien gehört. → Künftige Studien dürften noch genauere Einblicke liefern, wie ADAs auch in Relation zum erreichten Wirkspiegel die Therapieeffektivität beeinflussen.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

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33 Rheumatoide Arthritis

Etanercept-Biosimilar auf dem Prüfstand Mit dem anstehenden Ablauf des Patentschutzes für die beiden meistverordneten TNFα-Inhibitoren Adalimumab und Etanercept tritt die Diskussion um Biosimilars in der Rheumatologie in die nächste Phase. Von Paul Emery, Leeds (Großbritannien), und Kollegen aktuell vorgestellt wurde eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie der Phase-III zum Vergleich der Effektivität und Sicherheit des Etanercept-Biosimilars SB4 mit dem Referenzprodukt bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) trotz bestehender Methotrexat (MTX)-Therapie.

In der multizentrischen Studie wurden 596 RA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX auf eine wöchentliche s.c.-Dosis von 50 mg SB4 (n=299) oder 50 mg Etanercept (n=297) randomisiert – jeweils kombiniert mit einer stabilen MTX-Dosis (10-25 mg/Woche). Als primärer Endpunkt war das ACR20Ansprechen zu Woche 24 definiert worden, weitere wichtige Endpunkte waren Sicherheit, Immunogenität und pharmakokinetische Parameter. In der Per-Protokoll-Analyse betrug die ACR20-Ansprechrate zu Woche 24 78,1 % unter SB4 und 80,3 % unter Etanercept. Das 95 %-Konfidenzintervall der adjustierten Therapiedifferenz bewegte sich zwischen -9,41 und +4,98 %, was der vordefinierten Äquivalenzmarge von -15 bis +15 % entsprach und somit eine therapeutische Gleichwertigkeit von SB4 mit dem Originator Etanercept anzeigte. Auch im ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigte sich SB4 nach 24 Wochen Etanercept als nicht unterlegen (46,8 vs. 42,3 % bzw. 25,5 vs. 22,6 %). Von absolut etwas niedrigeren Ansprechraten abgesehen, bestätigten sich diese Ergebnisse auch in der ITT-Analyse. Auch bezüglich

anderer Effektivitäts-Endpunkte (niedrige Krankheitsaktivität oder Remission gemäß DAS28: 31,4 vs. 27,6 % bzw. 16,7 vs. 16,2 %) sowie in der Pharmakokinetik zeigten sich keine relevanten Unterschiede. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse unter SB4 und Etanercept war vergleichbar (55,2 vs, 58,2 %), zu einer transienten Bildung von (nicht-neutralisierenden) Anti-Drug-Antikörpern (ADA) kam es unter dem Biosimilar mit 0,7 vs. 13,1 % jedoch ebenso seltener wie zu Reaktionen an der Einstichstelle (3,7 vs. 17,2 %). Diese beiden eher unerwarteten Befunde lassen sich derzeit noch nicht abschließend erklären. In puncto Effektivität und Sicherheitsprofil nach 24 Wochen erwies sich SB4 in Phase-III bei RA-Patienten nach MTX-Versagen äquivalent zu Etanercept. Etwas überraschend zeigte das Biosimilar, mit dessen Zulassung in der EU Anfang 2016 zu rechnen ist, eine geringere Immunogenität, deren Ursachen es noch weiter zu untersuchen gilt. m Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi:10.1136/ annrheumdis-2015-207588

Phase-III-Studie zu neuem Infliximab-Biosimilar Kürzlich von einer internationalen Expertengruppe um Josef S. Smolen, Wien (Österreich), publiziert wurde zudem eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich des Infliximab-Biosimilars SB2 mit dem Referenzprodukt bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA trotz MTX-Therapie.

Insgesamt 584 Patienten waren im Verhältnis 1:1 auf SB2 oder Infliximab 3 mg/kg randomisiert worden. Für den primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 30) zeigte sich in der Per-Protokoll-Analyse mit 64,1 vs. 66,0 % unter SB2 respektive Infliximab (adjustierte Differenz -1,88 % (95% CI -10,26 bis +6,51 %) eine vergleichbare Effektivität innerhalb der erlaubten Äquivalenzmarge von ±15 %. Auch das ACR50/70-, DAS28- und EULAR-Ansprechen waren unter SB2 und Infliximab nicht signifikant verschieden, ebenso die Inzidenz unerwünschter Ereignisse mit 57,6 vs. 58,0 %

oder das Auftreten von ADA bis Woche 30 (55,1 vs. 49,7 %). Das pharmakokinetische Profil von SB2 und Infliximab war vergleichbar und auch in den analysierten ADASubgruppen zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen Biosimilar und Referenzprodukt in puncto Effektivität, Sicherheit und Pharmakokinetik. m Quelle: Ann Rheum Dis doi:10.1136/ annrheumdis-2015-207764

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

34 Rheumatoide Arthritis

Unter der Lupe: Tocilizumab als Monotherapie Zwar wird eine biologische Monotherapie in den Leitlinien nicht empfohlen, jedoch erhalten fast ein Drittel aller mit einem Biologikum behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) dieses im Verlauf ohne Methotrexat (MTX) oder ein anderes DMARD. Die wohl beste Evidenz besteht hier für den IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab, dessen langfristige Effektivität mit und ohne DMARDs in einer gemeinschaftlichen Analyse verschiedener europäischer Beobachtungsstudien von Cem Gabay, Genf (Schweiz), und Kollegen untersucht wurde.

Insgesamt wurden 2.057 mit Tocilizumab behandelte RA-Patienten (plus MTX, n=1.011; Monotherapie, n=577; plus alternatives DMARD, n=285; plus MTX und ≥1 weiteres DMARD, n=184) aus neun europäischen Registerstudien mit entsprechenden Baselineund Verlaufsdaten eingeschlossen. Als primäre Outcome-Parameter waren der Verlauf des CDAI und das Verbleiben auf Tocilizumab festgelegt worden.

zwischen Tocilizumab als Monotherapie oder kombiniert mit MTX und/oder anderen DMARDs, wenngleich zu den meisten Zeitpunkten (im Detail über bis zu 24 Monate erfasst) ein allerdings nur geringfügiger Vorteil zugunsten der Kombination erkennbar war.

In auf mehrere Kofaktoren adjustierten Analysen waren über 60 Monate hinweg der Verlauf der Krankheitsaktivität im CDAI (Abb.) sowie die Wahrscheinlichkeit für eine Remission nicht signifikant verschieden

Deutlicher war die Differenz hinsichtlich der Retentionsrate, die sich in einer nicht-adjustierten Analyse auf 2,3 Jahre unter einer alleinigen Tocilizumab-Therapie, aber auf 3,7 Jahre unter Tocilizumab in Kombination mit MTX oder/und anderen DMARDs belief. In einer multivariaten Analyse war die TocilizumabRetention im Fall einer Monotherapie gleichfalls reduziert, und zwar mit zunehmender Differenz zwischen Mono- und Kombinationstherapie über die Zeit nach 1,5 Jahren (p=0,002).

TCZ-Monotherapie TCZ + MTX TCZ + MTX + DMARD TCZ + andere(s) DMARD(s)

CDAI-Ansprechen

Vergleichbares Ansprechen, niedrigere Persistenz

Bei vergleichbar gutem Ansprechen ist die Tocilizumab-Monotherapie also gegenüber dessen Einsatz in Kombination mit MTX und/oder weiteren DMARDs zumindest langfristig mit einer abnehmenden Retentionsrate assoziiert, konstatieren die Autoren. m

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12 18 24 30 36 42 48 54 Zeit seit Beginn der Tocilizumab-Therapie (Monate)

Abb.: Zeitlicher Verlauf des CDAI-Ansprechens auf Tocilizumab mit und ohne MTX oder anderen DMARDs

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207760

Aktuelle Studiendaten zu neuem JAK-3-Inhibitor Während sich der orale JAK-1/3-Inhibitor Tofacitinib bezüglich seiner Zulassung in Europa noch unverändert im Wartestand befindet, werden derzeit Zug um Zug die Ergebnisse aus Phase-III-Studien zum JAK-1/2-Hemmer Baricitinib vorgestellt. Aktuell geprüft werden zusätzlich zwei andere Kinase-Inhibitoren, darunter das selektiv an JAK-3 ansetzende Decernotinib, zu dem jetzt von einer Studiengruppe um Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), die Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie präsentiert wurden.

In der 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-IIb-Studie war die Effektivität und Sicherheit des oralen, selektiven JAK-3-Hemmers Decernotinib in Kombination mit Methotrexat Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

(MTX) bei 358 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) nach zuvor inadäquatem Ansprechen auf MTX untersucht worden. In den fünf Studienarmen hatten die Teilnehmer Decernotinib 100 mg/Tag

35 (n=71), 150 mg/Tag (n=72), 200 mg/Tag (n=72), 2x 100 mg/Tag (n=72) oder Placebo (n=71) erhalten. Als koprimäre Outcome-Parameter waren das ACR20Ansprechen und die Abnahme des DAS28-CRP ab Baseline zu Woche 12 festgelegt worden. Zu diesem Zeitpunkt belief sich das ACR20-Ansprechen unter Decernotinib auf 46,5 % (100 mg/Tag), 66,7 % (150 mg/Tag), 56,9 % (200 mg/Tag) und 68,1 % (2x 100 mg/Tag) versus 18,3 % für Placebo (je p<0,001). Auch die Veränderung im DAS28-CRP von Studienbeginn bis Woche 12 fiel unter allen Decernotinib-Dosierungen signifikant größer aus (je p<0,0001). Die bis Woche 12 gezeigten Verbesserungen im ACR20/50/70 und DAS28-CRP blieben bis Woche 24 bestehen. Als häufigste Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen (8,7 %) und erhöhte Spiegel

von Transaminasen, Lipoproteinen und Kreatinin beobachtet. Selten kam es auch zu dann oft mit Infektionen assoziierten Neutropenien (unter der höheren Dosis in bis zu 1,4 % der Patienten), was vermuten lässt, dass doch auch der JAK-1-Signalweg partiell mit inhibiert wird. Bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil wurde somit bei RA-Patienten nach MTX-Versagen eine gute Wirksamkeit von Decernotinib in Kombination mit MTX nachgewiesen. Dass Decernotinib in Phase-III weiter entwickelt wird, scheint nach derzeitigem Kenntnisstand (bzw. entsprechenden Verlautbarungen des Herstellers) dennoch eher fraglich zu sein. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/ art.39473

Das Treat-to-target-Konzept weiter optimieren Nachdem erst in diesem Frühjahr ein Update der Treat-to-target (T2T)-Empfehlungen für rheumatoide Arthritis (RA) seitens einer europäisch-amerikanischen Task Force, der T2T-Initiative, vorgelegt wurde, beschäftigten sich österreichische Rheumatologen um Daniel Alateha, Wien, jetzt mit der Frage, wie das als kritisch geltende Ansprechen nach drei Monaten das weitere Vorgehen beeinflussen sollte.

Um eine zumindest 80%-ige Sensitivität für das Erreichen des Ziels einer LDA zu Monat 6 zu erlangen, muss demnach zu Monat 3 eine Abnahme des initialen SDAI oder CDAI von 58 % erreicht sein, für eine Spezifität von 80 % eine Verbesserung im SDAI bzw. CDAI von sogar 65 %. Für die Prädiktion einer Remission zu Monat 6 bedarf es in Monat 3 einer Verbesserung im SDAI und CDAI um 70 % (identisch für 80 % Sensitivität und Spezifität), für den DAS28 müsste diese 34 % (80 % Sensitivität) bzw. 43 % (80 % Spezifität) betragen. Das Nicht-Erreichen eines „minoren“ SDAI-Ansprechens von 50 % ist mit sehr niedrigen, negativen Likelihood Ratios (LRs) von 0,28 für

eine LDA und 0,07 für Remission nach jeweils sechs Monaten verbunden. Ein „majores” SDAI-Ansprechen von 85 % resultierte hingegen in substanziell positiven LRs von 9,2 für das Erreichen einer LDA und 6,2 für das Erreichen einer Remission nach sechs Monaten. In einer logistischen Regressionsanalyse bestätigte sich, dass das Therapieansprechen zu Monat 3 signifikant mit dem Erreichen des T2T-Ziels in Monat 6 assoziiert ist. m

Der 3-Monats-Zeitpunkt ist entscheidend für das Erreichen der Therapieziele nach sechs Monaten und darüber hinaus, konstatieren die Autoren. Wird nach drei Monaten kein klinisch relevantes Ansprechen erzielt, ist das Erreichen von LDA oder gar Remission zu Monat 6 höchst unwahrscheinlich. Umgekehrt ist das Erreichen eines guten Ansprechens in Monat 3 hoch prädiktiv für das Erreichen der T2T-Behandlungsziele nach sechs Monaten.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208324

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Kompakt

Bei der Umsetzung des T2T-Konzepts bei RA war bislang nicht genau geklärt, welche Patienten zu dem wichtigen Zeitpunkt drei Monate nach Therapieeinleitung – die Remission zur 6-Monats-Marke im Blick – mehr von einer Fortführung der bisherigen Medikation oder deren Intensivierung profitieren. Zu diesem Zweck wurde eine gepoolte Analyse klinischer Zulassungsstudien (ASPIRE, ERA, PREMIER und IMAGE bei früher und ATTRACT, DE019 sowie GO-FORWARD bei etablierter RA) durchgeführt, in der bestimmt wurde, welcher Grad des Ansprechens nach drei Monaten erforderlich ist, um nach sechs Monaten das erklärte Therapieziel Remission oder niedrige Krankheitsaktivität (LDA) zu erreichen.

36 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse aus der RETRO-Studie Vor einiger Zeit hatte die deutsche Strategiestudie RETRO wichtige Anhaltspunkte zur Reduktion konventioneller und biologischer DMARDs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in anhaltender klinischer Remission geliefert. Eine aktuelle Analyse von Georg Schett, Erlangen, und Kollegen verdeutlicht nun, dass sich das bei einem Teil der Patienten mit diesem Therapieabbau ansteigende Rezidivrisiko mit einem Multi-Biomarker-Krankheitsaktivitäts-Score (engl. MBDA) in Kombination mit einer ACPA-Bestimmung besser als mit dem DAS28 vorhersagen lässt.

Rezidivrisiko bei Therapieabbau mit MBDA besser einschätzbar Das in RETRO angewendete Multi-Biomarker-Panel (MBDA) liefert ein umfassenderes Bild zum Entzündungsstatus als etwa das CRP alleine, da es neben Akut-Phase-Reaktanten, wie z. B. CRP oder IL-6, auch Elemente der lokalen Inflammation, wie z. B. den TNFRezeptor 1 oder EGF, und Marker für das lokale Remodeling von Synovium und Knorpel, wie etwa MMP 1 und 3, umfasst. Im Ergebnis prädizierte der MBDA-Score in Kombination mit ACPA in mehr als 80 % der Patienten in stabiler Remission ein Rezidiv. Insgesamt wiesen zwar 33 % der Patienten mäßig bis hohe MBDA-Scores auf, jedoch hatten signifikant mehr der später rezidivierenden Patienten (58 %) einen höheren MBDA-Score als jene, die in Remission blieben (21 %) (p<0,0001). Eine multivariate Regressionsanalyse identifizierte den MBDA-Score in Addition zum ACPA-Status als unabhängigen Prädiktor für ein RA-Rezidiv. Nicht unerwartet schwankten die Rezidivraten über das Spektrum der doppelnegativen und doppelpositiven Patienten. Am niedrigsten waren sie in zugleich MBDA- und ACPARheuma Management · Nov./Dez. 2015

negativen Patienten (13 %), moderat in MBDA-positiven, aber ACPA-negativen Patienten (33,3 %) und MBDA-negativen, aber ACPA-positiven Patienten (31,8 %) und am höchsten in gleichzeitig MBDAund ACPA-positiven Patienten (76,4 %). Die höhere Prävalenz von Rezidiven in Fällen eines erhöhten MBDA-Scores könnte eine subklinische Entzündung im Zielgewebe wie etwa eine residuale Synovitis oder Osteitis widerspiegeln, vermuten die Autoren. Es liegt auf der Hand, dass in einer Subgruppe von Patienten in stabiler Remission, deren Entzündung durch DMARDs auf der klinischen Ebene effektiv unterdrückt aber nicht gänzlich aufgelöst wird, der Therapieabbau von DMARDs das erneute Aufflammen der Entzündung fördern und in der Folge zu einem damit assoziierten RA-Rezidiv führen kann. Gemäß den aktuellen RETRO-Daten scheinen MBDA-Scores deutlich besser als übliche klinische Scores der Krankheitsaktivität ein erhöhtes Rezidivrisiko anzuzeigen. So wurde keine Assoziation des Baseline-DAS28 mit dem Rezidivrisiko gefunden, wobei freilich der generell in der RETROStudie sehr niedrige DAS28 die Diskriminierung zwischen remittierten RA-Patienten mit und ohne subklinischer Inflammation erschwert haben dürfte. m

Nachdem bislang noch kein konklusiver Beweis für einen Nutzen der Sonografie für eine bessere Identifizierung von RAPatienten mit erhöhtem Rezidivrisiko bei in stabiler Remission geplantem Therapieabbau vorliegen, wäre eine weitere Evaluation von MBDA-Scores zum Anzeigen einer residualen Inflammation und damit subsequent bestehender Rezidivgefahr in solchen Kollektiven zu begrüßen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2015; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207900

Kompakt

In der dreiarmigen, prospekltiven RETRO-Studie wurde eine residuale Inflammation bei 94 RA-Patienten, die sich seit ≥6 Monaten in einer stabilen Remission befanden, mit einem standardisierten Panel von 12 Biomarkern erfasst. Die Patienten (darunter 56,9 % Frauen) waren im Mittel 55 Jahre alt und wiesen im Schnitt eine Remissionsdauer von 12 Monaten auf. 84 % der Teilnehmer waren auf Methotrexat (MTX) eingestellt, 37 % auf Biologika, zumeist TNFα-Inhibitoren. Die RA-Patienten waren für 12 Monate entweder auf eine Fortführung ihrer bestehenden Therapie in voller Dosis (n=35), eine Dosisreduktion aller DMARDs um 50 % (n=32) oder eine Dosisreduktion um 50 % für sechs Monate mit nachfolgendem kompletten Absetzen (n=27) randomisiert worden. Nach einem Jahr blieben 53 Patienten in Remission, 31 erlitten ein Rezidiv.

37 Bildgebende Diagnostik

Der besondere Fall: Rheumatoide Arthritis mit interdigitaler Bursitis Anamnese: Die 37-jährige Patientin stellte sich erstmals 10/2014 zur rheumatologischen Abklärung vor. Seit ca. einem Jahr bestanden polytope Gelenkbeschwerden im Bereich des Hand- und Fußskeletts. Seit 8/2014 bemerkte die Patientin eine deutliche Beschwerdezunahme. 9/2013 erfolgte bereits eine rheumatologische Abklärung mit Nachweis eines positiven Rheumafaktors sowie positiver ccP-Antikörper. Es wurde die Verdachtsdiagnose einer initialen rheumatoiden Arthritis gestellt. Bislang erfolgte nur eine symptomatische Therapie mit Diclofenac 1-2x 75 mg/Tag. Klinischer Befund: 175 cm, 60 kg. Gelenkstatus: synovitische Schwellungen im Bereich der Handgelenke sowie einzelner Fingergelenke, z. B. Fingermittelgelenk D2 links. Der Faustschluss war beidseits möglich. Es fiel ferner ein Kompressionsschmerz im Vorfußbereich auf. Labor: Hb 13,6 g/dl, CRP 12,47 mg/l (neg.), BSG 55/h, RF 345,9 IU, ANA 1:320, ccP-Ak 9,6 (Normbereich <1). Röntgen Hände und Vorfüße beidseits in zwei Ebenen: Unauffälliger Befund des Hand- und Fußskeletts ohne entzündliche Gelenkveränderungen. Diagnose: Es wurde eine Basistherapie mit Methotrexat (MTX) 15 mg/Woche sowie eine Steroidtherapie mit initial 15 mg Prednisolon/Tag eingeleitet. Innerhalb von drei Monaten kam es zu einer vollständigen Rückbildung der Gelenkschwellungen und der erhöhten Entzündungsparameter (CRP <5 mg/l). Nach Absetzen der Steroidtherapie klagte die Patientin jedoch über beim Auftreten persistierende Schmerzen im Vorfußbereich. Zur weiteren Abklärung und bei Verdacht auf Morton Neurom wurde eine MRT des linken Vorfußes durchgeführt.

Diagnose: Interdigitale Vorfußbursitis bei rheumatoider Arthritis

Bildgebung: Klinisch kann nur schwer zwischen einem Morton Neurom und einer interdigitalen Bursitis differenziert werden. Das MRT ermöglicht eine differenzialdiagnostische Zuordnung. Dies ist mit Hinblick auf mögliche und notwendige therapeutische Maßnahmen zwingend erforderlich. Bei einer interdigitalen Bursitis kommen neben der Beseitigung mechanischer Ursachen (z. B. zu enges Schuhwerk) vor allem eine lokale antientzündliche Behandlung (Steroidinjektionen) infrage, als Ultima Ratio auch eine operative Therapie. m

MRT linker Vorfuß: links: coronar, fettunterdrückte T1 Sequenz; rechts: axial, fettunterdrückte T1 Sequenz (mit KM)

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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Der besondere Fall

Vorfußschmerzen: Differenzialdiagnose Interdigitale Bursitis, Morton Neurom Das Morton Neurom ist eine häufige Ursache persistierender Schmerzen im Vorfußbereich – bevorzugt bei Frauen. Ursächlich hierfür können die individuelle Anatomie des Vorfußes oder aber auch prädisponierendes Schuhwerk sein. Eine seltene Ursache chronischer Vorfußschmerzen kann, wie im vorliegenden Fall, eine interdigitale Bursitis sein. Diese tritt am häufigsten (ca. 50 %) im 3. Metatarsalefach (zwischen den MT-Köpfchen II und IV) auf. Neben mechanischen Ursachen kommen hier auch entzündliche Gelenkerkrankungen als Ursache infrage. Beide Befunde können in Einzelfällen gemeinsam auftreten. Sie müssen nicht immer symptomatisch sein.

38 Psoriasis-Arthritis

Metaanalyse: Biologika im indirekten Vergleich Bislang gibt es mangels direkter Vergleichsstudien kaum Daten zur relativen Effektivität verschiedener Biologika bei Psoriasis-Arthritis (PsA). US-amerikanische Experten um John M. Davis, Rochester, verglichen nun in einer Metaanalyse über 12 randomisierte, klinische Studien bei PsA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen NSAR und DMARDs das Risk Ratio (RR) für ein ACR20-Ansprechen nach 12-24 Wochen auf TNFα-Hemmer, den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab, IL-17A-Inhibitor Secukinumab und – obwohl eigentlich ein orales DMARD – den PDE-4-Inhibitor Apremilast.

Die Wahrscheinlichkeit für ein frühes ACR20-Ansprechen unter „älteren“ TNFα-Inhibitoren war signifikant größer im Vergleich zu Apremilast 30 mg (RR 2,42), Ustekinumab 45 mg (RR 2,38) und 90 mg (RR 2,08) sowie Certolizumab (RR 2,20). Kein signifikant besseres ACR20-Ansprechen zeigte sich versus Secukinumab 150 mg (RR 1,10) oder 300 mg (RR 1,21). Im ACR20Ansprechen zeigten sich wiederum für Secukinumab (150 mg und 300 mg) Vorteile gegenüber Apremilast, Ustekinumab und Certolizumab, auch wenn nicht alle Vergleiche statistisch signifikant waren. Nicht signifikant verschieden war das ACR20-Ansprechen unter Apremilast, Ustekinumab und Certolizumab. Alle älteren TNFα-Inhibitoren führten gegenüber diesen drei Substanzen mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit zu einem ACR20-Ansprechen mit Ausnahme von Adalimumab, das Certolizumab und Ustekinumab nicht signifikant überlegen war. Eine Sensitivitätsanalyse bestätigte die Robustheit der Ergebnisse bezüg-

lich der Überlegenheit älterer TNFα-Hemmer im Vergleich zu Apremilast, Ustekinumab und Certolizumab (p<0,001). Ob die in dieser Metaanalyse gezeigte Überlegenheit der älteren TNFα-Blocker tatsächlich auf eine höhere Effektivität zurückzuführen ist, oder z. B. einer in neueren Studien besseren Hintergrundtherapie oder sich doch unterscheidenden Patientenkollektiven geschuldet ist, bleibt in diesem lediglich indirekten Vergleich aber offen. Überdies wurde mit dem ACR20 nur ein Wirksamkeitsparameter (z. B. keine Aussage zu PASI, Enthesitis, Daktylitis) zu einem relativ frühen Zeitpunkt (Woche 12-24) analysiert, sodass die Studie bestenfalls Anhaltspunkte für Therapieunterschiede liefern kann, räumen auch die Autoren ein. m Quelle: Sem Arthritis Rheum 2015; doi: 10.1016/ j.semarthrit.2015.09.004

Axiale Spondyloarthritis

Neue Therapieempfehlungen in den USA Gemeinsam haben das American College of Rheumatology (ACR), die Spondylitis Association of America und das SpondyloArthritis Research and Treatment Netwok (SPARTAN) ihre aktualisierten 2015er-Empfehlungen für die Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (AS) und nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) vorgelegt. Indirekt akzeptiert die von Michael M. Ward, Bethesda (USA), und Kollegen präsentierte Guidance die von der ASAS vorgenommene und in Europa etablierte Klassifikation der axialen SpA.

Basierend auf einem umfassenden Literaturreview bis zum Jahr 2014 wurden 57 die Therapie der axialen SpA betreffende Fragen untersucht und die jeweiligen Empfehlungen hinsichtlich ihrer Aussagekraft eingestuft. Bei aktiver AS gibt es eine starke Empfehlung für NSAR, für TNFa-Inhibitoren bei persistierender Krankheitsaktivität trotz NSAR, gegen systemische Glukokortikoide, für die physikalische Therapie und den Einsatz der Hüftarthroplastie bei fortgeschrittener Hüftarthritis. Zu den konditionalen Empfehlungen zählt, dass keine Präferenz für einen spezifischen Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

TNFα-Inhibitor ausgesprochen wird; bei begleitender CED oder rezidivierender Iritis sollten explizit monoklonale TNFα-Antikörper eingesetzt werden. Für Patienten mit aktiver nr-axSpA trotz NSAR gibt es die konditionale Empfehlung für TNFα-Inhibitoren (in den USA in dieser Indikation nicht explizit zugelassen). Andere Empfehlungen für nr-axSpA-Patienten basieren auf indirekter Evidenz und entsprechen jenen für AS. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/ art.39298

39 Gichtarthritis

Neue ACR/EULAR-Klassifikationskriterien im Fokus Nachdem die bislang vorliegenden Klassifikationskriterien für Gicht eine nur suboptimale Sensitivität und/oder Spezifität hatten und aus einer Zeit stammten, in der fortschrittliche Bildgebungsverfahren wie die DECT noch nicht verfügbar waren, entwickelte eine gemeinsame ACR/EULAR-Initiative um Tuhina Neogi, Boston (USA), nun die neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für Gicht 2015.

Basierend auf einem systematischen Literaturreview zu modernen Bildgebungsverfahren für Gicht, einer diagnostischen Studie, in der das Vorliegen von Mononatrium-Urat (MSU)-Kristallen in Synovialflüssigkeit oder Tophi der Goldstandard war, spezifisch gerankten Patientenfällen und einer MultikriterienEntscheidungs-Analyse wurden zunächst die neuen Klassifikationskriterien entwickelt und nachfolgend in unabhängigen Datensätzen getestet. Als Eingangskriterium der neuen Klassifikationskriterien ist das Auftreten mindestens einer Episode von Schwellung, Schmerz oder Druckschmerzhaftigkeit in peripherem Gelenk oder Bursa gefordert (Schritt 1). Das Vorliegen von MSU-Kristallen in einem symptomatischen Gelenk/Bursa (i.e. in der Synovialflüssigkeit) oder in einem Tophus ist ein ausreichendes Kriterium für die Gicht-Klassifikation eines Patienten und erfordert kein weiteres Scoring (Schritt 2). In Schritt 3 umfassen die Domänen der neuen Klassifikationskriterien die Klinik (Muster der Gelenk- bzw.- Bursa-

Beteiligung, Charakteristika und zeitlicher Verlauf symptomatischer Episoden), das Labor (Serum-Harnsäure, MSU-negatives Aspirat der Synovialflüssigkeit) und die Bildgebung (Doppelkontur-Zeichen im Ultraschall, Harnsäure-Ablagerung in DECT, radiografische Gicht-assoziierte Erosion). Maximal erreichbar ist ein Score von 23 Punkten, als Cut-off für das Vorliegen einer Gicht wurde ein Wert ≥8 definiert. Die Sensitivität und Spezifität der Kriterien waren mit 92 bzw. 89 % hoch. Die der aktuellen State-of-the-Art-Evidenz entsprechenden, gemeinsam von ACR und EULAR entwickelten Gicht-Klassifikationskriterien sind als großer Fortschritt zu bezeichnen und können durch die Nutzung eines praktischen Online-Kalkulators auf den Webseiten der Fachgesellschaften gut in der täglichen Praxis implementiert werden. m Quellen: Ann Rheum Dis 2015; 74(10): 1789-1798; Arthritis Rheumatol 2015; 67(10): 2557–2568

Auf dem Weg zu ersten Remissionskriterien Eine internationale Gruppe von Gichtexperten um Hugh de Lautour, Auckland (Neuseeland), hat die Entwicklung potenzieller Remissionskriterien für Gichtarthritis zur Anwendung in klinischen Studien in Angriff genommen.

Weltweit 88 Experten wurden zur Teilnahme an der webbasierten Studie eingeladen und drei Delphi-Runden durchgeführt. Ziel war die Identifizierung relevanter Domänen für Remission, Definitionen für diese Domänen und des Zeitrahmens, über den eine Remission definiert werden sollte. Bei eher mäßiger Beteiligung (57-90 %) an der Expertenrunde wurde ein Konsens erreicht in Bezug auf den Einschluss der Serum-Harnsäure (98 % Zustimmung), von Schüben (96 %), Tophi (92 %), Schmerzen (83 %) und auch eines „Patient Global Assessments“ (PGA) der Krankheitsaktivität (93 %) als Parameter der zu bestimmenden Domänen der vorläufigen Remissionskriterien. Ebenfalls ein Konsens erzielt wurde für deren Definition, so z. B. für Serum-Harnsäure (<6 mg/dl), Schmerz (<2 auf einer 10-Punktskala) und PGA (<2 auf einer 10-Punktskala).

Diese Parameter sollten alle mindestens zweimal in einem noch zu bestimmenden Zeitintervall bestimmt werden. Dies weist bereits darauf hin, dass bezüglich des Zeitrahmens, in dem eine Remission bestehen muss, um als solche zu gelten, noch keine definitive Einigung erzielt wurde (6 vs. 12 Monate), obwohl eine Präferenz für die 12-Monatsmarke bestand. Die in diesem Konsensverfahren identifizierten Domänen und vorläufigen Definitionen für mögliche GichtRemissionskriterien (Serum-Harnsäure, akute Schübe, Tophi, Schmerz und PGA) gilt es nun in klinischen Datensätzen zu testen und weiterzuentwickeln. m

Quelle: Arthritis Care Res 2015; doi: 10.1002/acr.22741

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

40 Rheumatoide Arthritis

Neue JAK-Inhibitoren im Blickpunkt Nachdem auf dem EULAR-Kongress bereits zwei Phase-III-Studien zu dem oralen JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib vorgestellt wurden, folgten nun auf der ACR-Jahrestagung in San Francisco zwei zusätzliche Phase-III-Studien zu anderen Patientenkollektiven mit rheumatoider Arthritis (RA). Überdies wurden Phase-IIb-Studien zu den beiden selektiven JAK-1-Inhibitoren Filgotinib und ABT-494 präsentiert.

In früheren Phase-III-Studien hatte Baricitinib bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und zuvor unzureichendem Ansprechen auf einerseits konventionelle und andererseits biologische DMARDs bei akzeptablem Sicherheitsprofil zu einer signifikanten Verbesserung der Krankheitsaktivität geführt. Eine internationale Studiengruppe um Peter C. Taylor, Oxford (Großbritannien), stellte nun die 24-WochenErgebnisse einer auf insgesamt 52 Wochen angelegten randomisierten, dopppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie zu 1.305 trotz einer stabilen Methotrexat (MTX)-Therapie aktiven RAPatienten vor. Diese wurden im Verhältnis 3:3:2 auf Placebo, Baricitinib 4 mg/Tag p.o. oder Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen (Q2W) randomisiert. Zu Woche 16 war bei Non-Respondern ein „early rescue“ vorgesehen, das bei 26, 7 und 12 % der Teilnehmer zum Tragen kam. Ab Woche 24 wechselten die Placebo-Patienten dann auf Baricitinib. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen versus Placebo in Woche 12, wichtige sekundäre Endpunkte der ACR20 und DAS28-CRP-Verlauf bis Woche 12 im Vergleich zu Adalimumab als aktiver Kontrolle.

Positive Phase-III-Daten zu Baricitinib Im Ergebnis zeigte sich im primären Endpunkt mit 70 vs. 40 % (p<0,001) eine signifikant höhere ACR20Response in Woche 12 für Baricitinib gegenüber Placebo – signifikant überlegen war der JAK-1/2-Inhibitor in Woche 12 und 24 auch im ACR50/70- und HAQDI-Ansprechen sowie den DAS28-, CDAI- und SDAIRemissionsraten, oftmals bereits ab Woche 1. Doch Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

auch gegenüber Adalimumab erwies sich Baricitinb in Woche 12 etwa beim ACR20/50/70-Ansprechen mit 70 vs. 61 % (p<0,05), 45 vs. 35 % (p<0,01) und 19 vs. 13 % (p<0,05) sowie bezüglich der Reduktion des DAS28-CRP ab Studienbeginn mit -2,2 vs. -1,9 (p<0,001) signifikant überlegen – zu Woche 24 zeigte sich immer noch ein positiver Trend oder eine schwache Signifikanz zugunsten von Baricitinib. Die Rate therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE), einschließlich Infektionen, war unter Baricitinib und Adalimumab höher als unter Placebo, schwere UE traten unter Baricitinib und Placebo ähnlich häufig auf, waren aber seltener unter Adalimumab. Schwere Infektionen waren in allen drei Gruppen gleichmäßig verteilt. Bei insgesamt akzeptablem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil führte die 1x tägliche Einnahme von Baricitinib 4 mg somit gegenüber Placebo, aber partiell auch versus Adalimumab, zu signifikanten klinischen Verbesserungen bei RA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX. (1) In einer weiteren randomisierten, dopppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie verglich eine internationale Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA), bei 584 Patienten mit aktiver RA, die entweder DMARD-naiv waren oder ≤3 Dosen MTX erhalten hatten, im Verhältnis 4:3:4 eine MTXMonotherapie (initial 10 mg/Woche, Eskalation auf 20 mg binnen 8 Wochen) als aktive Kontrolle, Baricitinib-Monotherapie (4 mg/Tag) und die Kombination aus Baricitinib und MTX über 52 Wochen. Bis Woche 24 (Zeitpunkt für alle primären und sekundären Endpunkte) war keine Rescue-Therapie erlaubt, Hauptziel war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Baricitinib versus MTX im ACR20-Ansprechen zu Woche 24. Tatsächlich war dieses unter Baricitinib gegenüber MTX sogar signifikant höher (77 vs. 62 %; p<0,01), gleiches galt für den ACR50/70 (60 vs. 43 bzw. 42 vs. 21 %; p<0,01) und andere Effektivitätsparameter. Im Vergleich zu Baricitinib alleine führte die Kombination mit MTX nicht zu einer weiteren Steigerung des Ansprechens (z. B. ACR20/50/70: 78, 63, 40 %). Dies galt auch für die Remissionsraten gemäß DAS28-CRP, CDAI und SDAI, die jeweils im Vergleich zur MTXMonotherapie nach 24 Wochen signifikant höher wa-

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

Zwei Phase-IIb-Studien zum neuen JAK-1-Inhibitor Filgotinib Die Effektivität und Sicherheit des selektiven JAK1-Inhibitors Filgotinib untersuchte eine internationale Studiengruppe um Rene Westhovens, Leuven (Belgien), in DARWIN, einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie (50, 100 und 200 mg 1x oder 2x täglich) mit 594 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA unter stabiler MTXDosis über 12 Wochen. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens zu Woche 12 erreichten unter Filgotinib 200 mg (1x 200 mg: 69 %; 2x 100 mg: 80 %) signifikant mehr Patienten als unter Placebo (45 %), gleiches galt für den ACR50 (bis zu 55 %), ACR70 (bis 31 %), DAS28-CRP, CDAI und SDAI. Zwischen der ein- und zweimal täglichen Gabe gab es keine signifikanten Unterschiede, jedoch einen positiven Trend für die 2x tägliche (BID)-Einnahme. Neben einer in Kombination mit MTX hohen und raschen Wirksamkeit (ab Woche 1) zeigte Filgotinib ein insgesamt vorteilhaftes Sicherheitsprofil. (3) In der von einer internationalen Studiengruppe um Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), präsentierten DARWIN-2-Studie war im Unterschied zur vorherigen Studie Filgotinib als Monotherapie (50, 100 oder 200 mg 1x täglich) versus Placebo bei 283 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und einem inadäquaten Ansprechen auf MTX geprüft worden. Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 wurde mit allen drei Dosierungen signifikant (p<0,001) öfter als unter Placebo erreicht (mit 200 mg: 73 vs. 31 %). Auch für andere Endpunkte (ACR50, ACR-N, DAS28-CRP, CDAI und SDAI) wurde für alle drei Dosen eine signifikante Überlegenheit gezeigt mit den überwiegend stärksten Effekten unter der 200 mg-Dosis und einem jeweils raschen Wirkeintritt ab Woche 1. (4)

Erste Phase-IIb-Daten zum neuen JAK-1-Inhibitor ABT-494 Die Sicherheit, Effektivität und Dosierung des oralen selektiven JAK-1-Inhibitors ABT-494 prüfte eine inter-

nationale Studiengruppe um Joel M. Kremer, Albany (USA), in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie mit 276 Patienten mit aktiver RA trotz stabiler MTX-Therapie und nach Versagen auf oder Intoleranz gegen ≥1 Biologikum (zu 80 % TNFα-Inhibitoren). Zusätzlich zu MTX wurde ABT-494 in Dosen von 3, 6, 12 oder 18 mg 2x täglich (BID) oder Placebo gegeben, primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12. Dieser wurde mit allen ABT-494-Dosen gegen Placebo signifikant erreicht (für 12 mg BID max. 71 vs. 34 %; p<0,001) mit klarer Dosis-Wirkungs-Beziehung bis hin zur 12 mg BID-Dosis, die generell die größte Effektivität zeigte. Das ACR50/70-Ansprechen war signifikant besser ab Dosen ≥6 mg BID (max. 12 mg BID: 42 bzw. 22 %). Eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission gemäß DAS-CRP wurde mit der 12 mg BID-Dosis signifikant öfter erreicht (49 vs. 25 % bzw. 33 vs. 13 %). Durchweg zeigte sich ein rascher Wirkeintritt unter ABT-494, das ein akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufwies. Genauere Aussagen zur Sicherheit sind erst bei größeren Patientenzahlen möglich, eine gute klinische Effektivität – hier handelte es sich ja um bereits mit Biologika vorbehandelte RA-Patienten – ist auf jeden Fall gegeben. (5) m

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen des in Deutschland noch nicht zugelassenen JAKInhibitors Tofacitinib zählt Herpes zoster. US-amerikanische und britische Rheumatologen um Kevin Winthrop IV, Portland (USA), wiesen jetzt in einer Studie mit 50 RA-Patienten unter MTX nach, dass wenn Tofacitinib 2-3 Wochen nach einer LebendZoster-Impfung (LZV) mit Zostavax® gestartet wurde, die Teilnehmer darauf ähnliche VZV-spezifische humorale und zell-mediierte Immunantworten zeigten, wie nur mit Placebo behandelte Patienten. Gemäß der als „Late breaker“ erfolgten Präsentation scheint die Lebend-Vakzinierung auch bei kurz darauf mit Tofacitinib behandelten RA-Patienten sicher zu sein. (6)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L2 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #1045 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #1048 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #1049 5 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L14 6 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L12

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Ausblick

ren. Die Raten therapieassoziierter UE und schwerer UE waren in allen Gruppen vergleichbar, zu Drop-outs kam es am häufigsten im Kombinationsarm. Im Vergleich zu MTX als auch zur Kombination traten Laborwertveränderungen unter Baricitinib seltener auf. Bei früher RA führte Baricitinib bei akzeptabler Sicherheit somit gegenüber MTX öfter zu einem besseren Ansprechen und Remission, während die Kombination dessen Efektivität nicht steigerte, jedoch vermehrt UE zur Folge hatte. (2)

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

42 Rheumatoide Arthritis

Neue Therapieoptionen im Fokus Auf dem ACR-Kongress wurden mehrere Studien zu potenziellen Therapiekandidaten bei rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt. Am weitesten vorangeschritten ist dabei die Entwicklung des neuen IL-6-Rezeptorinihibitors Sarilumab, zu dem aktuelle Phase-III-Daten präsentiert wurden. Eine wichtige Rolle in der RA-Therapie der Zukunft könnten auch Anti-GM-CSF-Antikörper spielen, während frühe Studien zu einigen weiteren Therapiekonzepten zumeist ernüchternde Ergebnisse produzierten.

Die Effektivität und Sicherheit von Sarilumab in Kombination mit DMARDs bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen ≥1 Anti-TNF-Therapie untersuchte eine internationale Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA), in der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie SARIL-RA-TARGET. Zuvor hatte die Phase-III-Studie SARIL-RA-MOBILITY bereits vielversprechende Daten zu Sarilumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) nach vorherigem MTX-Versagen geliefert.

Sarilumab im Blickpunkt Insgesamt 546 RA-Patienten wurden für 24 Wochen auf Placebo (n=181), Sarilumab 150 mg (n=181) oder Sarilumab 200 mg s.c. alle 2 Wochen (Q2W) in Kombination mit DMARDs randomisiert. Bei unzureichendem Ansprechen erfolgte ab Woche 12 ein „early escape“ auf Sarilumab 200 mg Q2W. Koprimäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen in Woche 24 und die Besserung im HAQ-DI von Studienbeginn bis Woche 12. Das ACR20-Kriterium zu Woche 24 erfüllten signifikant mehr Patienten unter 200 bzw. 150 mg Sarilumab als unter Placebo (61 und 56 % vs. 34 %; je p<0,0001), ebenso wie eine stärkere Reduktion des HAQ-DI (-0,49 und -0,50 vs. -0,29; je p<0,001). Auch im ACR50/70- sowie im HAQ-DI-Ansprechen nach 24 Wochen erwies sich der IL-6-Rezeptorinihibitor als signifikant überlegen. Bezüglich therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE) zeigte sich mit 65 und 66 % vs. 50 % eine höhere Rate als unter Placebo, nur partiell galt dies auch für schwere UE (5,4 und 3,3 vs. 3,3 %) – zumeist Infektionen. Die Nebenwirkungen waren für die IL-6-Inhibition typisch, neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Im Ergebnis zeigte Sarilumab bei RA-Patienten nach vorheriger Anti-TNF-Therapie eine gute Wirksamkeit, schwere UE waren vor allem mit der 200 mg-Dosis assoziiert. (1)

Update zu Anti-GM-CSF-Antikörpern Die 74-Wochen-Langzeitdaten einer offenen Verlängerung (48 Wochen) der beiden Phase-IIb-Studien Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

EARTH EXPLORER 1 und 2 zur Effektivität und Sicherheit des gegen den GM-CSF-Rezeptor-α gerichteten monoklonalen Antikörper Mavrilimumab (30, 100 oder 150 mg s.c. Q2W) bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA stellte eine internationale Studiengruppe um Gerd R. Burmester, Berlin, vor. Es zeigte sich unter Mavrilimumab 100 mg s.c. Q2W eine anhaltende Wirksamkeit mit Raten für den DAS28-CRP <3,2 bzw. <2,6 von 57,3 und 38,5 %. 68 % der RA-Patienten hatten nach 74 Wochen keine radiologische Progression (ΔmTSS <0,5 ab Baseline) – und dies, obwohl die 150 mg-Dosis sich inzwischen als die wohl optimale Dosierung herauskristallisiert hat. Die Sicherheit (alle drei Dosierungen; n=440) war auch über diesen Zeitraum akzeptabel, vor allem wurden keine signifikanten pulmonalen Signale verzeichnet – eine weitere Entwicklung des Therapieprinzips erscheint daher sinnvoll. (2) Noch ganz am Anfang der klinischen Entwicklung steht dagegen Namilumab, ein weiterer monoklonaler Anti-GM-CSF-Antikörper. Nach den von einer internationalen Studiengruppe um Tom W. J. Huizinga, Leiden (Niederlande), präsentierten Phase-Ib-Daten aus der 12-wöchigen randomisierten, kontrollierten PRIORA-Studie mit 24 leicht bis mäßig aktiven RAPatienten zeigte Namilumab 150 und 300 mg (s.c. Q2W bis Woche 4) in Kombination mit MTX eine versus Placebo bessere Wirksamkeit auf den DAS28-CRP. Diesen ersten Daten zufolge war die Verträglichkeit recht gut, mit NEXUS und TELLUS sind bereits zwei Phase-II-Studien an Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA angelaufen. (3)

Innovative Ansätze, enttäuschte Hoffnungen Über eine randomisierte, kontrollierte Phase-IIb-Studie zu dem monoklonalen Anti-CD4-Antikörper („Treg“) Tregalizumab mit 321 Patienten mit aktiver RA trotz MTX berichtete eine internationale Studiengruppe um Ronald F. van Vollenhoven, Stockholm (Schweden). Weder beim primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 12: maximal 47 % vs. 35 % unter Placebo)

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43 noch anderen Endpunkten zeigte sich nach 12 und 24 Wochen ein signifikanter Vorteil des in drei Dosierungen (wöchentlich 25, 100, 250 mg s.c.) gegebenen Tregalizumab, dessen Entwicklung trotz akzeptabler Verträglichkeit wohl nicht weiterverfolgt werden wird. (4) Gleiches dürfte für den oralen dualen Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-δ,γ-Inhibitor Duvelisib gelten, der in einer von Richard Leff, Cambridge (USA), und seinen internationalen Kollegen präsentierten randomisierten, kontrollierten 12-wöchigen Phase-II-Studie mit 322 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA in Dosierungen von 0,5, 1 und 5 mg BID im Vergleich zu Placebo beim ACR20-Ansprechen zu Woche 12 (maximal 51,9 vs. 46,3 %) keinen signifikanten Vorteil und beim ΔDAS28-CRP nur partiell und mit dann geringem absoluten Unterschied zeigte. (5)

Neue Therapiekandidaten im Überblick Bessere Resultate wurden in der von einer internationalen Studiengruppe um Debra Zack, San Diego (USA), referierten Phase-Ib/IIa-Studie zu dem AntiCD19-Antikörper XmAb®5871 (0,3-10 mg/kg i.v. Q2W) bei 57 Patienten mit aktiver RA unter stabiler DMARD-Therapie nachgewiesen. Bei guter Verträglichkeit, dem Hauptaugenmerk der Studie, zeigte sich nach 85 Tagen eine zugleich bemerkenswert hohe Effektivität von XmAb®5871 10 mg/kg i.v. Q2W (ACR20/50/70: 86, 40, 20 %) und ein versus Placebo besseres DAS28-CRP- und EULAR-Ansprechen. Auch wenn die Studie nicht für den Nachweis einer Signifikanz gegenüber Placebo gepowert war, ist mit einer

weiteren Evaluation dieser Anti-B-Zell-Therapie sicher zu rechnen. (6) Als „Late breaker“ stellten japanische Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, eine erste Open-label Phase-I/II-Studie zu dem monoklonalen Anti-Fraktalkin (FKN)-Antikörper E6011 vor. Eingeschlossen wurden 27 RA-Patienten mit Versagen auf MTX oder TNFαInhibitoren, die sieben konsekutive Dosen E6011 100 oder 200 mg s.c. in Woche 0, 1 und 2, dann Q2W) erhielten. Die Therapie erwies sich als gut verträglich mit einer Inzidenz aller, therapieassoziierter und schwerer UE von 59,3, 29,6 und 7,4 %. Das ACR20/50/70Ansprechen zu Woche 12 betrug 75,0, 33,3 und 8,3 % (100 mg) bzw. 80,0, 26,7 und 20,0 % (200 mg). In Woche 12 erreichten unter beiden Dosierungen 33,3 % der Teilnehmer eine DAS28-CRP-Remission, 16,7 und 20,0 % eine SDAI-Remission sowie 8,3 und 26,7 % eine Boolean-Remission unter 100 und 200 mg E6011 Q2W. Auch dieses neue, gegen die FKNCX3CR1-Interaktion gerichtete Biologikum zeigte somit eine vielversprechende Effektivität bei vortherapierten RA-Patienten, die es nun in größeren klinischen Studien genauer zu untersuchen gilt. (7) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #970 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3111 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #969 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #972 5 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2138 6 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2139 7 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L13

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44 Rheumatoide Arthritis

Biosimilars: Update vom ACR-Kongress Zu Biosimilars wurden auf dem ACR-Kongress vor allem zwei Phase-III-Studien zu den Adalimumab-Biosimilars ABP 501 und SB5 präsentiert. Nach der kurz vor der Tagung in San Francisco erfolgten Online-Publikation von Phase-III-Studien zu den Biosimilars SB4 (Etanercept) und SB2 (Infliximab) wurden dort deren 1-Jahres-Daten vorgestellt. Besonders interessant war eine Studie, die ergab, dass unter Infliximab gebildete Anti-Drug-Antikörper (ADA) eine Kreuzreaktivität mit dem Infliximab-Biosimilar CT-P13 zeigen.

Zwei Adalimumab-Biosimilars in Phase-III Die von einer Studiengruppe um Stanley B. Cohen, Dallas (USA), vorgestellte randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich des Biosimilars ABP 501 mit dem Originator Adalimumab (jeweils s.c. 40 mg alle zwei Wochen bis Woche 22) mit 526 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) trotz Methotrexat (MTX) ergab beim primären Endpunkt ACR20-Ansprechen zu Woche 24 mit 74,6 vs. 72,4 % eine vergleichbare Effektivität, die sich im 90 %-Konfidenzintervall bewegte und somit eine therapeutische Äquivalenz nachwies. Beim ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten sich mit 49,2 vs. 52,0 % bzw. 26,0 vs. 22,9 % ebenso keine statistisch relevanten Unterschiede wie im Hinblick auf schwere oder alle therapiebedingte Nebenwirkungen (3,8 vs. 5,0 % bzw. 50,0 vs. 54,6 %), schwere Infektionen (0,8 vs. 1,1 %) und vorzeitige Studienabbrüche infolge unerwünschter Ereignisse (1,9 vs. 0,8 %). Auch hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper schnitt ABP 501 (9,1 %) vergleichbar ab wie Adalimumab (11,1 %). (1) Zu SB5, einem weiteren Adalimumab-Biosimilar, stellte eine internationale Studiengruppe um Michael E. Weinblatt, Boston (USA), die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, 24-wöchigen Phase-III-

100

ACR20-Ansprechen (%)

80 60 40 20

SB5 (n=240) Adalimumab (n=236)

Studie zu 544 Patienten mit wiederum mäßiger bis schwerer aktiver RA trotz MTX-Therapie vor. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens erreichten in der als Late breaking-Abstract vorgelegten Per-Protokoll-Analyse 72,5 % der RA-Patienten unter SB5 und 72,0 % unter Adalimumab, was das vorgegebene Kriterium für therapeutische Äquivalenz in einem 95 %-Konfidenzintervall erfüllte. Die Äquivalenz im ACR20 zeigte sich auch im zeitlichen Verlauf (Abb.) und in einer ITT-Analyse. Auch das ACR50/70Ansprechen nach 24 Wochen war unter SB5 und Adalimumab mit 38,3 vs. 39,8 % bzw. 19,2 vs. 20,3 % vergleichbar. Beim Sicherheitsprofil (schwere bzw. alle therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse bei 1,1 vs. 2,6 % und 35,8 vs. 40,3 %) zeigten sich ebenso keine Unterschiede wie hinsichtlich der Inzidenz von AntiDrug-Antikörpern bis Woche 24 (32,8 vs. 31,7 %). (2)

Weitere neue Biosimilars im Fokus Aus einer aktuellen Veröffentlichung zu einer PhaseIII-Studie zu dem Etanercept-Biosimilar SB4 (jeweils s.c. 50 mg/Woche) ging nach Abschluss der kontrollierten Phase nach 24 Wochen eine Äquivalenz mit dem Originator in puncto Effektivität (ACR20-Ansprechen) bei RA-Patienten nach MTX-Versagen hervor. Die von der Studiengruppe um Jiri Vencovsky, Prag (Tschechien), jetzt dargelegten 52-Wochen-Daten zu 505 Teilnehmern bestätigen dies: So betrug das ACR20-Ansprechen unter SB4 und Etanercept dann (Per-Protokoll-Analyse) 80,8 vs. 81,5 %. Keine Differenz zeigte sich auch bei den ACR50/70-Kriterien und der radiologischen Progression im mTSS. Bei ansonsten vergleichbarem Sicherheitsprofil bestätigten sich nach einem Jahr die bereits zu Woche 24 gesehenen signifikanten Vorteile (beide p<0,001) von SB4 im Vergleich zu Etanercept bezüglich Reaktionen an der Einstichstelle (3,7 vs. 17,5 %) und der Inzidenz von ADA (1,0 vs. 13,2 %). (3)

0 0

12 16 Zeit (Wochen)

Abb.: ACR20-Ansprechen unter SB5 versus Adalimumab im zeitlichen Verlauf bis Woche 24 (Per-Protokoll-Analyse) Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Eine weitere Phase-III-Studie hatte kürzlich die Äquivalenz des Infliximab-Biosimilars SB2 mit dem Originator (je 3 mg/kg i.v.) bei RA-Patienten nach MTX-Versagen im ACR20-Ansprechen zu Woche 30 nachgewiesen.

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Die jetzt von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), vorgestellten 54-Wochen-Daten (nach Woche 30 war eine Dosiseskalation auf bis zu 7,5 mg/kg erlaubt) zu 452 Teilnehmern belegen ein wiederum vergleichbares ACR20/50/70-Ansprechen (ITT-Analyse) von 50,7 vs. 52,6 %, 32,1 vs. 29,7 % und 18,3 vs. 17,7 % und eine fast identische Hemmung der radiologischen Progression gemäß der Veränderung im mTSS (ab Baseline 0,38 vs. 0,37). Keine signifikanten Unterschiede waren auch bezüglich der Sicherheit oder der ADABildung (62,4 vs. 57,5 %) auszumachen. (4) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2054 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L8 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2055 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2056 5 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2057

Von allen Biologika ist bei Infliximab die Immunogenität und somit Gefahr eines sekundären Wirkverlustes am stärksten ausgeprägt. Spanische Rheumatologen um Daniel Nagore, Deria (Spanien), wiesen jetzt an Proben von 256 Patienten mit RA und ankylosierender Spondylitis (AS) erstmals nach, dass ADA von mit dem Infliximab-Originator behandelten Patienten eine immunogene Kreuzreaktivität mit den beiden Infliximab-Biosimilars Inflectra und Remsima aufweisen. Bei ADA-Nachweis unter Infliximab (Remicade) sollte demnach kein Switch auf das Biosimilar oder vice versa erfolgen. (5)

Ausblick

ARCTIC-Studie: Treat-to-target im Fokus In Anbetracht einer zunehmenden Anwendung des Gelenk-Ultraschalls (US) in der rheumatologischen Praxis verglichen norwegische Rheumatologen um Espen A. Haavardsholm, Oslo, in der randomisierten, kontrollierten ARCTIC-Studie, ob im Rahmen einer auf Remission abzielenden Treat-to-target (T2T)-Therapie das strukturierte Einbeziehen des US bei de-novo-Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) das klinische und radiologische Outcome gegenüber einer konventionellen, rein auf Klinik und Labor fußenden Strategie verbessert.

Den primären Endpunkt erreichten nur im Trend mehr Patienten im UTC- als im CTC-Arm (22,0 vs. 18,8 %;

p=0,54). Auch in den sekundären Endpunkten, wie dem SJC-44 <1 (52,5 vs. 54,5 %; p=0,77), dem DAS28 <1,6 (54,2 vs. 51,8 %; p=0,71) und ΔvdHSS<0,5 (41,5 vs. 34,8 %; p=0,30), zeigte sich kein signifikanter Vorteil der UTC-Strategie, ebenso wie bei der Remission gemäß DAS28, SDAI oder CDAI und den (meisten) radiologischen Outcomes zu Monat 24. m

Mit den beiden, jeweils sehr effektiven TCStrategien mit und ohne US-Information bestand unter einer T2T-Therapie kein klarer Unterschied bezüglich der Wahrscheinlichkeit, nach zwei Jahren eine anhaltende klinische Remission und einen Stopp der radiologischen Progression zu erreichen. Zumindest der flächendeckende Einsatz des US im Follow-up von Patienten mit früher RA scheint – konsequentes TC und T2T-Therapie vorausgesetzt – basierend auf den Ergebnissen der ARCTIC-Studie nicht gerechtfertigt zu sein.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L10

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Kompakt

In die Studie eingeschlossen wurden 238 DMARDnaive Patienten mit früher RA gemäß den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien (Krankheitsdauer <2 Jahre), die im Rahmen eines Tight-control (TC)-Regimes (13 Visiten über zwei Jahre) 1:1 auf eine erweiterte US-Tight-control-Strategie (UTC) mit Ziel DAS <1,6, kein geschwollenes Gelenk und kein Power-Doppler (PD)-Signal in jedem Gelenk oder eine konventionelle Tight-control-Strategie (CTC) mit Ziel DAS<1,6 und keinem geschwollenen Gelenk randomisiert wurden. Der US wurde mit einem semi-quantitativen Score (0-3) für Graustufen (GS) und PD in 32 Gelenken beurteilt. In beiden Armen wurde die gleiche T2T-Therapiestrategie mit Step-up-Eskalation verfolgt, beginnend mit MTX, gefolgt von einer Triple-Therapie (MTX/SSZ/ HCQ) und bei Bedarf zusätzlich einem Biologikum. Primärer Endpunkt war der Anteil Patienten, die alle drei folgenden Kriterien erfüllten: 1) anhaltende klinische Remission gemäß DAS<1,6 zu Monat 16, 20 und 24, 2) kein geschwollenes Gelenk in Monat 16, 20 und 24 (im SJC-44) und 3) keine Progression (<0,5 Einheiten) im vdH-modifzierten Sharp-Score (vdHSS) zwischen Monat 16 und 24.

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46 Rheumatoide Arthritis

Welche Strategie nach Versagen auf ersten TNFα-Inhibitor einschlagen? Bei jenem guten Drittel von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die auf einen ersten TNFα-Inhibitor nur unzureichend ansprechen, stellt sich die Frage, ob man auf einen zweiten TNFα-Hemmer oder ein Nicht-TNFBiologikum wechselt. Nach den Ergebnissen der randomisierten, kontrollierten „Rotation or Change“(ROC)Studie scheint der Wechsel auf ein alternatives Biologikum in der Mehrzahl der Fälle die besseren Resultate zu liefern, wobei für die Therapieentscheidung auch das Vorliegen von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bei Absetzen der ersten Anti-TNF-Therapie zu berücksichtigen ist.

Französische Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg, hatten in die multizentrische Openlabel-Studie ROC 292 RA-Patienten mit Versagen auf eine erste Anti-TNF-Therapie (nach im Durchschnitt ca. 20 Monaten) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf einen zweiten TNFα-Inhibitor oder ein alternatives Biologikum randomisiert. Sowohl die Wahl des individuellen Biologikums als auch begleitender DMARDs lagen im Ermessen des Arztes.

Alternatives Biologikum meist die bessere Wahl In Woche 12 wiesen signifikant mehr der auf ein NichtTNF-Biologikum als auf einen zweiten TNFα-Hemmer randomisierten Patienten ein gutes oder moderates EULAR-Ansprechen auf (64,2 vs.47,8 %, Odds ratio [OR] 2,01; p=0,005). Ein ähnlicher Vorteil für die auf eine Nicht-Anti-TNF-Therapie gewechselten Patienten zeigte sich beim guten oder moderaten EULARAnsprechen auch in Woche 24 (69,7 vs. 47,8 %, OR 2,12; p=0,003) sowie Woche 48 (60,0 vs. 43,2 %, OR 1,97; p=0,007). Auch der DAS28 war in Woche 24 in der Nicht-TNF-Gruppe signifikant niedriger mit einer auf den Baseline-DAS28 adjustierten Differenz von -0,43 (p=0,004) und signifikant mehr dieser RAPatienten erreichten eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß einem DAS28 <3,2 (44,6 vs. 27,9 %, OR 2,09; p=0,004). In Woche 48 gelangten überdies signifikant mehr der auf ein alternatives Biologikum gewechselten Patienten in eine DAS28-Remission <2,6 (26,9 vs. 13,6 %, OR 2,34; p=0,009). (1) Die nach dem ersten TNF-Versagen zu jedem Zeitpunkt klare Überlegenheit gegenüber einem zweiten TNFa-Blocker spricht den Autoren zufolge eindeutig dafür, in dieser Situation eher den Wechsel auf ein alternatives Biologikum zu vollziehen. Da aber weitere Biomarker zur Entscheidungshilfe wünschenswert wären, evaluierten Gottenberg und Kollegen in einer zweiten Analyse, ob und inwieweit das Vorliegen von Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

ADA, mit deren Entwicklung bei ca. 25 % der Patienten unter einem ersten monoklonalen Anti-TNFαAntikörper zu rechnen ist, das Ansprechen auf das zweite Biologikum (vor allen einen zweiten TNFa-Blocker) beeinflusst. Hypothetisch wäre davon auszugehen, dass neutralisierende ADAs eine immunologische Begründung für ein Versagen auf das erste Anti-TNF, aber auch einen Nachweis für dessen potenzielle Wirksamkeit und damit ein Argument für die Gabe eines zweiten Anti-TNF liefern würden, während bei einem TNF-Versagen ohne klare immunologische Ursache (d. h. ohne ADA-Entwicklung) die Effektivität einer Anti-TNF-Therapie eher fraglich und daher der Wechsel auf ein anderes Wirkprinzip sinnvoller wäre.

Anti-Drug-Antikörper im Fokus Genau dies bestätigte sich in der zweiten Analyse, in der bei 32 von 278 Patienten aus der ROC-Studie ADA detektiert wurden. In all diesen ADA-positiven Patienten waren die Blutspiegel des ersten Anti-TNF sehr niedrig oder nicht detektierbar – potenziell aufgrund einer Neutralisierung durch die Bindung des Anti-TNF an dessen ADA. Während sich in den ADA-positiven Patienten das Ansprechen auf einen zweiten TNFαBlocker im DAS28 zu Monat 6 nicht von jenem auf ein Nicht-Biologikum unterschied (je -0,45; p=0,96), war bei den ADA-negativen Patienten das DAS28-Ansprechen zu Monat 6 auf einen zweiten TNFα-Inhhibitor signifikant niedriger als auf ein Nicht-Biologikum (-0,22 vs. -0,36; p=0,003). Nach einem Wirkverlust der ersten Anti-TNF-Therapie könnte die Bestimmung von Anti-Drug-Antikörpern damit durchaus hilfreich für die Festlegung der biologischen Zweittherapie sein, betonten die Experten. (2) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3110 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3113

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47 Rheumatoide Arthritis

Neue ACR-Leitlinie 2015 vorgestellt Auf dem ACR-Kongress in San Francisco von Jasvinder Singh, Birmingham (USA), neu vorgestellt und zeitgleich publiziert wurde die final beschlossene ACR-Leitlinie zum Management der rheumatoiden Arthritis (RA) 2015. Im Wesentlichen bleibt es wie in der Vorversion aus 2012 bei separaten Algorithmen für frühe und etablierte RA (< vs. >6 Monate Krankheitsdauer). Im Mittelpunkt der Empfehlungen steht unabhängig von der Krankheitsaktivität das Treat-to-target (T2T)-Konzept mit dem Ziel Remission oder niedrige Krankheitsaktivität mit einer Fokussierung auf typische RA-Patientengruppen.

Die Empfehlungen im Überblick Komplexer sind die Empfehlungen für etablierte RA, wo bei zuvor therapienaiven Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität wiederum eine DMARD-Monotherapie mit vorzugsweise MTX (gegenüber einem TNFαInhibitor) präferiert wird. Ähnliches gilt für Patienten mit initial mäßiger bis hoher Krankheitsaktivität, für die es eine konditionale Empfehlung zugunsten der DMARD-Monotherapie (i.e. MTX) versus DMARDKombination bzw. Tofacitinib gibt. Wenn eine moderate bis hohe Krankheitsaktivität persistiert, wird erneut Wahlfreiheit gelassen zwischen einer DMARD-Kombination, TNFa-Inhibitoren, Nicht-TNF-Biologika oder Tofacitinib (jeweils mit oder ohne MTX). Bei auch darunter persistierender mäßiger oder hoher Krankheitsaktivität folgen verschiedene konditionale Empfehlungen zum sequenziellen Einsatz von Anti-TNF-Therapien und Nicht-TNF-Biologika, Tofacitinib und Glukokortikoiden. Ist ein Patient in Remission, kann unter engmaschiger Kontrolle ein sukzessives Tapering im Sinne

einer Dosis- bzw. Frequenzreduktion von DMARDs, Biologika und Tofacitinib in Angriff genommen werden. Zwei starke Empfehlungen gibt es schließlich dafür, bei niedriger Krankheitsaktivität die genannten Therapien präferenziell fortzuführen und bei Remission keinesfalls alle Medikamente abzusetzen. Spezifische Empfehlungen gibt es für Patienten mit Hochrisiko-Komorbiditäten. Bei kürzlich behandelten/ noch unbehandelten Hautkrebs-Patienten (mit/ohne Melanom) wird DMARDs generell ein Vorrang gegenüber Biologika und Tofacitinib eingeräumt. Bei kürzlich aufgrund eines Lymphoms behandelten Patienten gibt es eine starke Empfehlung für Rituximab (vs. AntiTNFs) und eine schwächere für DMARD-Kombinationen, Abatacept und Tocilizumab gegenüber TNFαHemmern. Keine Unterschiede werden bei soliden Tumoren gemacht. Bei Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C mit effektiver antiviraler Therapie können DMARDs, TNFα-Inhibitoren, Nicht-TNF-Biologika oder Tofacitinib eingesetzt werden. Bei Patienten mit etablierter RA und Herzinsuffizienz werden DMARDKombinationen, Nicht-TNF-Biologika und Tofacitinib gegenüber TNFα-Hemmern präferiert, ebenso bei verschlechterter Herzinsuffizienz unter einer Anti-TNFTherapie. Bei vorherigen schweren Infektionen wird DMARD-Kombinationen oder Abatacept ein Vorrang vor TNFα-Hemmern gegeben. m

Trotz einiger interessanter Aspekte in Bezug auf RA-Patienten mit Hochrisiko-Komorbiditäten scheinen die ACR-Leitlinien gegenüber jenen der EULAR mit einem Blick auf den jeweiligen Therapiealgorithmus insgesamt weniger konklusiv zu sein. Inwieweit es sinnvoll ist, in dieser Form zwischen früher und etablierter RA zu unterscheiden, bleibt weiter fraglich.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/ art.39480

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Kompakt

Bei früher (DMARD-naiver) RA wird als Ersttherapie auch aus Gründen einer besseren Akzeptanz eine DMARD-Monotherapie, vorzugsweise mit Methotrexat (MTX), gegenüber einer DMARD-Kombination favorisiert, sowohl bei niedriger als auch moderater bis hoher Krankheitsaktivität (hier mit schwächerem Empfehlungsgrad). Bleibt die Krankheitsaktivität unter einer DMARD-Monotherapie (mit oder ohne Glukokortikoid) mäßig oder hoch, wird – ohne spezifische Reihenfolge oder Präferenz – eine DMARD-Kombination oder der Beginn einer Biologika-Therapie (TNFαInhibitor oder Nicht-TNF-Biologikum) mit oder ohne MTX empfohlen. Wird auch darunter das T2T-Ziel verfehlt, wird auf das entsprechende Vorgehen bei etablierter RA verwiesen. Im Gegensatz zu diesen „starken“ Empfehlungen gibt es auch konditionale, wie z. B. bei persistierender Krankheitsaktivität die Präferenz eines TNFα-Inhibitors gegenüber Tofacitinib (mit oder ohne MTX) und der Einsatz von Glukokortikoiden in der niedrigsten möglichen Dosis über den kürzesten möglichen Zeitraum.

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48 Juvenile idiopathische Arthritis

Adalimumab plus MTX effektiv bei JIAassoziierter Uveitis Bei mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)-assoziierter Uveitis kommt es trotz Screening und Standardtherapien bei ca. 10-15 % der betroffenen Kinder zu einer bilateralen Visusminderung. In Anbetracht bislang fehlender kontrollierter Biologika-Studien zur JIA-assoziierten Uveitis untersuchten jetzt britische Rheumatologen um Athimalaipet V. Ramanan, Bristol, erstmals randomisiert die Effektivität und Sicherheit des TNFα-Inhibitors Adalimumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) in solch einem Patientenkollektiv.

In der in San Francisco als Late breaking-Abstract vorgestellten Studie wurden 2-18-jährige Patienten mit aktiver JIA-assoziierter Uveitis trotz stabiler MTXTherapie (über mindestens 12 Wochen) für bis zu 18 Monate im Verhältnis 2:1 on top von MTX auf Adalimumab (s.c. 20 mg für Patienten mit <30 mg KG bzw. 40 mg bei ≥30 kg KG alle 2 Wochen) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Therapieversagen gemäß den SUN-Kriterien. Die Studie wurde nach Einschluss von 90 Patienten vorzeitig gestoppt, nachdem eine Interimsanalyse einen klaren Vorteil zugunsten von Adalimumab gezeigt hatte. In der finalen Analyse erwies sich Adalimumab in Kombination mit MTX beim primären Endpunkt gegenüber der MTX-Monotherapie als signifikant

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überlegen (Hazard ratio, HR 0,27; p<0,0001). Zu unerwünschten Ereignissen (UE) kam es bei 88,3 % der Patienten unter Adalimumab (n=687) – diese entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil – und 90 % in der Placebogruppe (n=144). Bei 21,7 % der Adalimumab-Patienten (n=13) kam es zu 15 schweren UE, meist Infektionen (n=10), die aber nur in drei Fällen zu einem Drop-out führten. Die bislang größte randomisierte, kontrollierte Studie zur JIA-assoziierten Uveitis liefert im Ergebnis eine klare Evidenz für die Kombination von MTX mit Adalimumab in dieser Patientenpopulation, fassen die Autoren zusammen. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L3

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49 Psoriasis-Arthritis

IL-17A-Inhibitoren auf dem Vormarsch Dass der IL-17A-Inhibition bei Psoriasis-Arthritis (PsA) künftig eine wichtige Rolle im Therapiemanagement zukommen wird, war nach Veröffentlichung der Phase-III-Daten aus FUTURE-1 und -2 zu Secukinumab klar abzulesen. Zwei aktuell auf dem ACR vorgestellte Analysen über 24 bzw. 12 Monate bestätigen nun auch die langfristige Effektivität und Sicherheit des von der EMA wenige Wochen nach dem ACR-Kongress zugelassenen Anti-IL-17A-Antikörpers. Das neue Therapieprinzip bei PsA weiter bestätigend, lieferte jetzt auch Ixekizumab als weiterer Vertreter dieser Substanzklasse überzeugende Phase-III-Ergebnisse ab.

Den humanisierten Anti-IL-17A-IgG4-monoklonalen Antikörper Ixekizumab, der in Phase-III-Studien zur Psoriasis bereits vielversprechende Ergebnisse geliefert hatte, prüfte nunmehr eine internationale Studiengruppe um Philip J. Mease, Seattle (USA), in der randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie SPIRIT-P1 bei 417 zuvor Biologika-naiven Patienten mit aktiver PsA. Diese wurden für 24 Wochen auf Placebo (n=106), Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen (Q2W) als aktive Kontrolle (n=101) und Ixekizumab 80 mg s.c. Q2W (n=103) bzw. Q4W (n=107) nach einer initialen Aufsättigung mit einer 160 mg-Dosis zu Woche 0 randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen, weitere Endpunkte waren der ACR50/70, DAS28-CRP, PASI75/90/100, Leeds Daktylitis Index (LDI-B) und Enthesitis Index (LEI), HAQ-DI und van der Heijde-modifizierte Total Sharp (mTSS)-Score in Woche 12 und 24.

Ixekizumab neuer Therapiekandidat Nach 24 Wochen zeigten sich Ixekizumab 80 mg Q2W und Q4W im ACR20-Ansprechen gegenüber Placebo mit 62,1 bzw. 57,9 % vs. 30,2 % signifikant überlegen (je p<0,001); mit Adalimumab (57,4 %) wurde eine vergleichbare Ansprechrate erzielt. Signifikante Vorteile nach 12 und 24 Wochen wurden auch beim ACR50/70- und PASI75/90/100-Ansprechen ermittelt (p<0,01). Mit beiden Dosierungen wurde eine signifikant größere Reduktion der Daktylitis, nicht jedoch der Enthesitis erreicht. Der DAS28-CRP und HAQ-DI verbesserten sich und auch eine Hemmung der radiologischen Progression im mTSS konnte für beide Ixekizumab-Regime versus Placebo demonstriert werden (p<0,025). Gegenüber Adalimumab zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit, zumindest im Trend deutliche Vorteile konnten beim PASI-Ansprechen ausgemacht werden. (1) Eine zusätzliche Analyse von SPIRIT-P1 durch Alice B. Gottlieb, Boston (USA), und Kollegen ergab darüber hinaus eine unter Ixekizumab versus Placebo in den

Wochen 12 und 24 signifikante Verbesserung der Lebensqualität (SF-36, EQ-5D) und Arbeitsfähigkeit bzw. -produktivität (WPAI-SHP). (2) Im Vergleich zu Placebo wurde nach 24 Wochen eine höhere Inzidenz therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE) (p<0,05) und im Trend auch schwerer UE festgestellt – sowohl für Ixekizumab als auch Adalimumab. (1) Bei Biologika-naiven Patienten mit aktiver PsA wurde somit für Ixekizumab eine klinisch relevante Besserung fast aller PsA-Manifestationen über 24 Wochen nachgewiesen, ohne dass sich neue Sicherheitssignale zeigten.

Update zu Secukinumab bei PsA Gemäß den von Arthur Kavanaugh, San Diego (USA) und Kollegen vorgestellten 52-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie FUTURE-2 mit durchgehender s.c.Therapie (Q4W) wurden die mit Secukinumab nach 24 Wochen erreichten Vorteile gehalten oder ausgebaut. Mit der 300 bzw. 150 mg-Dosis erreichten nach 52 Wochen ca. 70-80/50/25 % der TNF-naiven Patienten ein ACR20/50/70- und ca. 60-75 bzw. 4560 % ein PASI75/90-Ansprechen. Vor allem TNF-Versager profitierten stärker von der 300 mg-Dosis mit einem ACR20/50/70- bzw. PASI75/90-Ansprechen von ca. 40-55/25/15 % bzw. 50-65 und 40-45 % nach einem Jahr. (3) Dass neben der anhaltenden Effektivität auf Arthritis und Haut auch über zwei Jahre hinweg strukturelle Gelenkschäden gehemmt und die physische Funktion und Lebensqualität unter Secukinumab verbessert werden, untermauern die von Philip J. Mease, Seattle (USA), vorgelegten 2-Jahres-Daten aus der FUTURE1-Studie (i.v.-Aufsättigung, s.c.-Erhaltungstherapie), die zugleich das auch langfristig gute Sicherheitsprofil dieses IL-17A-Inhibitors bestätigen. (4) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #977 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2145 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2146 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2148

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50 Psoriasis-Arthritis

Neue GRAPPA-Empfehlungen zur PsA-Therapie vorgestellt Im Rahmen der Late breaking Abstract-Session auf dem ACR-Kongress 2015 in San Francisco stellte Laura Coates, Leeds (Großbritannien), stellvertretend für die internationale GRAPPA-Expertengruppe (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) deren neue Empfehlungen zur Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA) vor. Sie unterscheiden sich von denen der EULAR-Leitlinie durch eine Untergliederung in Abhängigkeit von der dominierenden PsA-Manifestation.

Das Update der alten GRAPPA-Empfehlung von 2009 wurde durch die Vielzahl der neuen verfügbaren Therapieoptionen erforderlich. Es umfasst nun übergeordnete Therapieprinzipien und Evidenz-basierte Empfehlungen für die Therapie der unterschiedlichen Manifestationen der PsA sowie der begleitenden Komorbiditäten. Im Unterschied zu den EULAR-Empfehlungen von diesem Sommer steht die periphere Arthritis seitens der GRAPPA nicht spezifisch im Fokus, sondern es werden alle Manifestationen – Arthritis, Spondylitis, Enthesitis, Daktylitis, Haut- und Nagelbefall – gleichwertig betrachtet, was laut Coates auch daran liegt, dass außer den Rheumatologen und Patientengruppen auch Dermatologen an der Aktualisierung beteiligt waren.

Übergeordnete Ziele Das erste übergeordnete Prinzip in der Therapie der PsA soll das Erreichen einer möglichst geringen Krankheitsaktivität bzw. eines Zustands der Remission in allen Domänen der PsA sein. Darüber hinaus sollen der funktionelle Status und die Lebensqualität optimiert und der strukturelle Schaden so gering wie möglich gehalten werden. Das zweite übergeordnete Prinzip betont die Bedeutung des umfassenden Assessments des Patienten. Es soll alle Krankheitsmanifestationen, die Bewertung des Einflusses der PsA auf Schmerz, Funktion und Lebensqualität sowie die Abklärung assoziierter Erkrankungen umfassen; insbesondere sollte sich das Augenmerk auf kardiovaskuläre Erkrankungen, Uveitis und entzündliche Darmerkrankungen (CED) richten. Zum klinischen Assessment sollen zudem Patient Reported Outcomes (PROs) und die Bildgebung sowie die systematische Erfassung und Dokumentation von Übergewicht, metabolischem Syndrom, Gicht, Diabetes, Lebererkrankungen, Depression und Angst gehören. Die Therapieentscheidung soll die Präferenzen des Patienten berücksichtigen und gemeinsam mit ihm getroffen werden. Als weiteres übergeordnetes Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Prinzip wird die engmaschige und regelmäßige, durch die jeweiligen Spezialisten durchzuführende Reevaluation im Sinne eines Treat-to-Target (T2T)-Ansatzes genannt.

Die Empfehlungen für die jeweiligen PsA-Manifestationen Die Wahl des Therapieprinzips sollte sich laut Coates generell daran orientieren, ob es möglichst viele der für die PsA typischen Manifestationen abdeckt. Darüber hinaus sollten Prognosefaktoren und die Intensität der Krankheitsaktivität und der Beeinträchtigung berücksichtigt werden. Für die bei den jeweiligen PsA-Manifestationen gegebenen Empfehlungen zur Behandlung wurde ein stufenweise gegliederter Therapiealgorithmus entwickelt (Abb.). Periphere Arthritis: Die beste Evidenz liegt bei DMARD-naiven Patienten für DMARDs (Methotrexat [MTX], Sulfasalazin [SSZ], Leflunomid [LEF]) sowie TNFa-Inhibitoren vor. Bedingt empfohlen werden NSAR, orale Kortikosteroide, intraartikuläre (i.a.) Kortikosteroide und PDE-4-Inhibitoren (i. e. Apremilast). Für die IL-12/23- (i. e. Ustekinumab) und IL-17-Inhibitoren (i. e. Secukinumab) liegt laut GRAPPA in dieser Situation keine ausreichende Evidenz vor. Bei Patienten mit peripherer Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf DMARDs gibt es eine starke Empfehlung für TNFa-Inhibitoren, Ustekinumab und Apremilast. Bedingt empfohlen werden NSAR, orale und i.a. Kortikosteroide sowie IL-17-Inhibitoren. Bei Patienten mit peripherer Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf Biologika erhielten nur TNFa-Inhibitoren eine starke Empfehlung, NSAR, orale und i.a. Kortikosteroide sowie IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren und auch PDE4-Inhibitoren eine bedingte Empfehlung. Axiale Manifestation: Für die Biologika-naive axiale PsA erhielten NSAR, Physiotherapie, Analgetika und TNFa-Inhibitoren eine starke Empfehlung, IL17-Inhibitoren, SIG-Injektionen mit Kortikosteroiden, Bisphosphonate sowie – weniger stark – IL-12/23-

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51 Inhibitoren eine bedingte Empfehlung. Liegt ein inadäquates Ansprechen auf Biologika vor, werden NSAR, Physiotherapie und Analgetika stark empfohlen, TNFa-Inhibitoren, IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren bedingt. Enthesitis: Eine starke Empfehlung wird für TNFaund IL-12/23-Inhibitoren gegeben, eine bedingte für NSAR, Physiotherapie, Kortikosteroid-Injektionen (mit extremer Vorsicht), PDE-4-Inhibitoren und IL-17-Inhibitoren. Für den Einsatz von DMARDs bei dieser Manifestation fehlt jede Evidenz. Daktylitis: Eine starke Empfehlung wird für die TNFaInhibitoren Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab ausgesprochen. Bedingt empfohlen werden Kortikosteroid-Injektionen, DMARDs (MTX, LEF, SSZ), der TNFa-Inhibitor Etanercept, IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren sowie PDE-4-Inhibitoren. Psoriasis: Die stärkste Evidenz und damit Empfehlung gibt es für topische Therapien, die Phototherapie, DMARDs (MTX, LEF und Ciclosporin [CsA]) sowie TNFa-, IL-12/23-, IL-17- und PDE-4-Inhibitoren. Nagelbefall: Hier spricht die Evidenz für TNFa- und IL-12/23-Inhibitoren. Bedingte Evidenz liegt für topische Therapien, prozedurale Therapien, DMARDs (CsA, LEF, Acitretin, MTX) sowie IL-17- und PDE-4-Inhibitoren vor.

Komorbiditäten berücksichtigen Bei so mancher Komorbidität gibt es Anlass zur Vorsicht. Dies gilt insbesondere für eine Herzinsuffizienz, wo Vorsicht mit NSAR, Kortikosteroiden, den TNFaInhibitoren Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab und Golimumab und eventuell auch für Ustekinumab geboten ist; bei malignen Erkrankungen für dieselben TNFa-Inhibitoren und eventuell auch Ustekinumab. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B muss bei diesen Substanzen ein spezielles Monitoring erfolgen.

Fazit für die Praxis Durch ihre auf die dominierenden PsA-Manifestationen bezogene Struktur bieten die GRAPPA-Empfehlungen praxisrelevante Vorteile gegenüber der EULAR-Leitlinie, haben jedoch derzeit den gewissen Nachteil, dass neuere Substanzen, und hier vor allem der IL-17A-Inhibitor Secukinumab, trotz überzeugender Datenlage aus formalen Gründen (fehlende Vollpublikation bzw. Zulassung bis zum Stichtag) vielfach nur konditional empfohlen werden. (wk) m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L7

Welche PsA-Krankheitsdomänen sind involviert?

Axiale Erkrankung

Daktylitis

Enthesitis

Haut

NSAR

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-17-I oder *IL-12/23-I)

Keine direkt Evidenz bei axialer PsA, Empfehlungen basieren auf Literatur zu axialer SpA

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

DMARDs (MTX, LEF, SSZ), oder PDE4-I

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I)

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

GK-Injektionen individuell unter Berücksichtung potenziell schwerer Nebenwirkungen erwägen (keine klare Evidenz für Effektivität)

Topika wie indiziert

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I oder IL-17-I)

TNF-I, IL-17-I oder *IL-12/23-I

Topika (Keratolytika, Steroide, Vit. D-Analoga, Rückfettung, Calcineurin-I)

NSAR

Physiotherapie

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

NSAR (nur)

GK-Injektionen wie indiziert

DMARDs (MTX, SSZ, LEF), TNF-I oder PDE4-I Physiotherapie und NSAR

NSAR und i.a. Glukokortikoide (GK) wie indiziert

Aktivität, Wirkung und prognostische Faktoren bestimmen

Periphere Arthritis

Phototherapie oder DMARDs (MTX, CsA, Acitretin, Fumarsäureester) oder PDE4-I

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Vorherige Therapien, Patientenwunsch und Komorbiditäten berücksichtigen. Die gewählte Therapie sollte so viele PsA-Domänen wie möglich abdecken.

Nägel

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Topisch oder prozedural oder DMARDs (CsA, LEF, MTX, Acitretin)

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Behandeln, die Therapie in regelmäßigen Abständen reevaluieren und wenn erforderlich modifizieren.

Abb.: Neuer Therapiealgorithmus für PsA der GRAPPA-Initiative (durchgezogene/gestrichelte Linie = standardmäßiger/beschleunigter Therapieweg; rote Schrift = konditionale Empfehlung, d. h. schwache Evidenz oder noch keine Zulassung oder nur Abstractdaten) Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

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52 Axiale Spondyloarthritis

Neues zu Tofacitinib und ein Update zu Secukinumab Zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) oder genauer ankylosierenden Spondylitis (AS) wurde auf dem ACR-Kongress eine neue Phase-II-Studie zu dem oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib als Late breaking-Abstract vorgestellt. Abgesehen davon wurden im Zuge der mittlerweile erfolgten Zulassung des IL-17A-Inhibitors Secukinumab zu diesem neben den gepoolten Sicherheitsdaten aus den beiden Phase-III-Studien MEASURE-1 (i.v.-Aufsättigung, s.c.-Erhaltungstherapie) und -2 (durchgehende s.c.-Therapie) vor allem überaus positive radiologische Langzeitdaten aus MEASURE-1 über zwei Jahre gezeigt.

Den JAK-Inhibitor Tofacitinib prüfte eine internationale Studiengruppe um Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), bei 208 AS-Patienten in einer 16-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Phase-II-Studie. Im Verhältnis 1:1:1:1 wurden die modifizierten New York-Kriterien erfüllende AS-Patienten (87,4 % HLA-B27-positiv, 69,1 % Männer, mittleres Alter 42 Jahre, Krankheitsdauer 6,3 Jahre, BASDAI 6,7) für 12 Wochen (plus 4 Wochen Follow-up) auf Tofacitinib 2x täglich 2 mg, 5 mg oder 10 mg oder Placebo randomisiert.

Erste Phase-II-Studie zu Tofacitinib bei AS vorgestellt

∆mSASSS ab Baseline bis Woche 104

Beim primären Endpunkt, der gemäß dem Bayesian Emax-Modell berechneten ASAS20-Ansprechrate zu Woche 12, zeigte sich in aufsteigender Dosierung eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit (56,0, 63,0 und 67,4 % vs. 40,1 %). Bei den meisten sekundären Effektivitäts-Parametern schnitt in der „as observed“-Analyse die 2x 5 mg Tofacitinib-Dosis im Vergleich zu Placebo am besten ab, so in Woche 12 beim ASAS20-Ansprechen mit 80,8 vs. 41,2 % (p<0,001) und der ASAS40-Response mit 46,2 vs.

-5

Secukinumab 150 mg (n=86) Secukinumab 75 mg (n=82) 0

40 60 80 Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)

100

Abb.: Kumulative Wahrscheinlichkeit für Veränderung des mSASSS unter Secukinumab bis Woche 104 Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

19,6 % (p<0,01). Sowohl unter 2x 5 als auch 2x 10 mg Tofacitinib zeigte sich eine signifikante Reduktion im ASADAS von Baseline bis Woche 12 von -1,4 (vs. -0,7; je p<0,001). Ebenso wie beim ASAS40 und ASDAS waren auch im BASDAI50-Ansprechen die Therapieeffekte der drei Dosierungen ähnlich. Sowohl im SPARCC MRT-Score für SIG als auch Wirbelsäule zu Woche 12 wurde (nur) für die 2x 5 und 2x 10 mgDosis eine jeweils signifikante Überlegenheit versus Placebo dokumentiert. Die beiden höheren Tofacitinib-Dosierungen zeigten eine gute und gegenüber Placebo zu diesem frühen Zeitpunkt überlegene klinische und radiologische Effektivität bei Patienten mit aktiver AS, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten, fassten die Autoren zusammen. (1)

Secukinumab scheint radiologische Progression zu hemmen Nachdem in den Phase-III-Studien MEASURE- 1und -2 keine relevanten Unterschiede in der Effektivität von Secukinumab s.c. nach i.v.- oder s.c.-Aufsättigung gesehen wurden, wird die durchgehende s.c.-Therapie künftig die einzige Applikationsform darstellen. Dennoch lieferte gerade die MEASURE-1-Studie erste wichtige Daten zur radiologischen Progression. Aktuelle 2-Jahres-Daten hierzu stellten Xenofon Baraliakos, Herne, und Kollegen ebenfalls als Late breaking-Abstract vor. Zu Studienbeginn lagen in der ab Woche 4 durchgehend mit Secukinumab 75 oder 150 mg s.c behandelten Gruppe (gepoolte Auswertung) bei 62 % der Patienten Syndesmophyten vor, 63 % hatten einen erhöhten CRP-Spiegel (>5 mg/l) und der mittlere mSASS-Score betrug 10,22. Die mittlere Veränderung im mSASSS bis Woche 104 belief sich auf lediglich +0,30, wobei keine relevanten Unterschiede zu den erst nach der kontrollierten Studienphase von Placebo auf Secukinumab gewechselten AS-Pati-

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53 enten ausgemacht wurden. Ca. 80 % der zu Beginn auf Secukinumab randomisierten Teilnehmer wiesen nach zwei Jahren keine radiologische Progression auf (ΔmSASSS ≤0) (Abb.). Zu Woche 104 entwickelten unter Secukinumab neue Syndesmophyten nur 5 % der Teilnehmer ohne solche zu Baseline. Ein höheres Risiko für einen mSASSS-Anstieg zu Woche 104 hatten Männer (0,38 vs. 0,08 bei Frauen), Patienten mit Syndesmophyten zu Baseline (0,47 vs. 0,02 bei Patienten ohne Syndesmophyten) und solche mit erhöhtem CRP (0,47 vs. 0,02 bei normalem CRP-Spiegel). Alles in Allem scheint, so betonen auch die Experten, die unter Secukinumab beobachtete Zunahme im mSASS-Score geringer zu sein als in früheren interventionellen und Beobachtungsstudien mit AS-Patienten. (2) Die zusätzlich zu MEASURE-1 von Dominique Baeten, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen vorgestellten 104-Wochen-Daten bestätigen die langfristig hohe Effektivität des IL-17A-Inhibitors: Bei durchgehender Secukinumab-Therapie erreichten unter der höheren, inzwischen zugelassenen 150 mg-Dosis nach zwei Jahren 79,3 und 64,4 % ein ASAS20- bzw. 40-Ansprechen und 64,4 und 32,2 % das ASAS5/6-Kriterium bzw. eine partielle Remission (ASAS PR). Zusätzlich zu einer anhaltenden Verbesserung im BASDAI (-3,41 ab Baseline) zeigte sich auch eine wesentlich verbesserte Lebensqualität im SF-36-PCS und ASQoL. (3)

Langfristige Effektivität und Sicherheit Dass ähnlich wie vom Einsatz eines zweiten oder dritten TNFα-Inhibitors bekannt, die Wirksamkeit von Secukinumab nach Anti-TNF-Vortherapie etwas geringer ausfällt, bestätigt eine Analyse der 52-Wochen-Daten

zu MEASURE-1 und -2, in denen 73 bzw. 61 % der Teilnehmer Anti-TNF-naiv waren. Ein ASAS20/40Ansprechen unter Secukinumab 150 mg s.c. nach 12 Monaten erreichten 78,5 und 67,1 % (MEASURE-1) bzw. 82,1 und 64,1 % (MEASURE-2) der TNF-naiven Patienten; jedoch erlangten auch TNF-Versager mit 70,8 und 45,8 % (MEASURE-1) bzw. 59,1 und 45,5 % (MEASURE-2) einen guten Therapieerfolg. Ähnliche Verhältnisse zeigten sich auch beim BASDAI. (4) Eine gepoolte Analyse beider Phase-III-Studien bis Woche 52 zu 571 Patienten über 691,1 Patientenjahre (PJ) belegt nach Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen das gute Sicherheitsprofil von Secukinumab mit 7,9 bzw. 206,8 schweren bzw. allen unerwünschten Ereignissen (UE) pro 100 PJ. Nur 4,7 % der Secukinumab-Patienten brachen die Studien vorzeitig ab. Die Inzidenz von CED, Candida-Infektionen, schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und Malignitäten war überaus gering; vor allem wurden im Gegensatz zu Brodalumab keine Probleme hinsichtlich eines erhöhten Suizidrisikos festgestellt. Das sehr seltene Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern (0,3 %) war nicht mit einem Wirkverlust assoziiert. Insgesamt wurde Secukinumab gut vertragen und zeigt bei einer relativ geringen UE-Rate eine gegenüber anderen Biologika mindestens gleichwertige Sicherheit. (5) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L5 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L6 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2896 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2890 5 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2887

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54 Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Langzeitdaten zu Etanercept und Golimumab Die beiden Phase-III-Studien EMBARK und GO-AHEAD hatten jeweils zur Zulassung der TNFa-Inhibitoren Etanercept und zuletzt Golimumab auch bei Patienten mit schwerer früher, nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) und objektiven Entzündungszeichen (hohes CRP, Sakroiliitis im MRT) nach Versagen auf NSAR geführt. Auf dem ACR-Kongress in San Francisco wurden jetzt die jeweiligen Langzeitdaten über 104 bzw. 60 Wochen vorgelegt.

Über die 2-Jahres-Daten der randomisierten, placebokontrollierten EMBARK-Studie (12-wöchige, doppelblinde Phase-III-Studie, gefolgt von einer 92-wöchigen offenen Weiterbehandlung, OLE) zu Etanercept, berichteten Maxime Dougados, Paris (Frankreich), und Kollegen. Von den ursprünglich 215 Teilnehmern (nraxSpA gemäß ASAS-Kriterien, Versagen auf ≥2 NSAR; Etanercept oder Placebo 50 mg/Woche) nahmen 205 an der OLE teil (fortgeführte Etanercept-Therapie oder Switch von Placebo auf Etanercept) und 168 schlossen diese nach 104 Wochen ab. (1)

p<0,05) dokumentiert worden, bis Woche 104 kam es zu einer Abnahme dieser Scores um -5,4 und -3,5 (SIG) sowie -1,9 und -0,8 (Wirbelsäule) nach fortgesetzter Therapie mit Etanercept oder dem Switch auf Etanercept nach Woche 12. Über zwei Jahre hinweg wurden bei 8 bzw. 7 % der Patienten schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet, ohne dass neue Sicherheitssignale gesehen wurden. Auch langfristig bestätigen sich somit die Effektivität und Sicherheit von Etanercept bei Patienten mit früher, aktiver nraxSpA.

Aktuelles Update zu EMBARK und GO-AHEAD

Die 60-Wochen-Daten der randomisierten, placebokontrollierten GO-AHEAD-Studie (mit 16-wöchiger doppelblinder Phase, gefolgt von einer 44-wöchigen Open-label-Extension mit 36-wöchiger GolimumabTherapie) stellten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen vor. Von den 197 Patienten der kontrollierten Studienphase (Golimumab 50 mg alle 4 Wochen vs. Placebo) gingen 189 in die OLE ein; 174 schlossen diese ab.

Bei Beendigung der doppelblinden Phase zu Woche 12 hatten unter Etanercept versus Placebo 33 und 15 % der Patienten ein ASAS40-Ansprechen gezeigt (p<0,01), nach 104 Wochen erreichten bei durchgehender Etanercept-Therapie bzw. nach dem Wechsel von Placebo auf Etanercept 49 und 51 % der Patienten dieses Kriterium. Nach 104 Wochen erfüllten überdies 51 bzw. 58 % der Patienten das Kriterium für eine anhaltende ASDAS-Remission (ASDAS inaktive Erkrankung <1,3 für 24 konsekutive Wochen). Bis Woche 12 waren unter Etanercept gegenüber Placebo signifikant größere Reduktionen im SPARCC-Score (SIG: -3,8 vs. -0,8; p<0,001; Wirbelsäule: -2,1 vs. -1,2;

Bezüglich der Häufigkeit (12,9 vs. 16,7 %), Art und Schwere therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse bestanden keine relevanten Unterschiede zwischen den durchgehend oder ab Woche 16 mit Golimumab behandelten Patienten. Sowohl in puncto klinischer Effektivität (ASAS20/40-Ansprechen, BASDAI50, ASAS partielle Remission, ASDAS-CRP) als auch Lebensqualität (EQ-5D) und Arbeitsfähigkeit (WPAI) zeigten sich erhebliche Verbesserungen nach dem Wechsel von Placebo auf Golimumab, wenngleich die Gesamtergebnisse in der Kohorte der von Anfang an mit Golimumab behandelten Patienten über den Studienverlauf (meist) besser blieben. Insgesamt bestätigen die Daten somit sowohl die langfristig gute Verträglichkeit als auch Effektivität des zuletzt für die nr-axSpA zugelassenen TNFα-Inhibitors. (2) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #713 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2854

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55 Systemischer Lupus erythematodes

Aktuelle Therapiestudien zu Biologika Nach dem Scheitern von Tabalumab und zuletzt Epratuzumab in Phase-III-Studien zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) und dem Warten auf neue Studiendaten zu anderen interessanten biologischen Therapiekandidaten wie Atacicept und Blisibimod richtet sich der Blick wieder verstärkt auf das bei SLE zugelassene Belimumab, für das in der BLISS-SC-Studie erfolgreich eine subkutane Applikation geprüft wurde.

Subkutane Belimumab-Therapie punktet Die Effektivität und Sicherheit von Belimumab s.c. zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) untersuchte die internationale BLISS-SC-Studiengruppe um William Stohl, Los Angeles (USA), in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie über 52 Wochen. Insgesamt wurden 839 erwachsene Patienten mit aktivem SLE (im Mittel 39 Jahre, Krankheitsdauer 4,5 Jahre, SELENA-SLEDAI-Score 10,4) unter einer stabilen Standardtherapie im Verhältnis 2:1 auf wöchentlich Belimumab 200 mg s.c. oder Placebo randomisiert. Den primären Endpunkt eines SLE Responder Index (SRI)-4-Anprechens zu Woche 52 erreichten mit 61,4 vs. 48,7 % signifikant mehr Patienten unter Belimumab versus Placebo (Odds ratio, OR 1,65; p=0,0009), wobei für jede Einzelkomponente des SRI eine jeweils signifikante Überlegenheit gezeigt wurde (alle p≤0,0247). Für die SRI-4-Response zeigte sich dabei bereits ab Woche 16 eine signifikante Überlegenheit von Belimumab, die dann bis Woche 52 bestehen blieb. Eine signifikante Überlegenheit zugunsten von Belimumab wurde auch für das strengere Kriterium eines SRI-5-Ansprechens ab Woche 12 sowie für eine SRI6/7/8-Response ab Woche 8 festgestellt und konnte wiederum für alle diese SRI-Kriterien bis Woche 52 aufrecht erhalten werden (p≤0,0002 zu Woche 52). Unter Belimumab wurde zudem das Risiko für einen schweren Schub signifikant um 50 % reduziert (p=0,0003) und es gelang im Trend auch bei mehr Patienten die Steroiddosis um ≥25 % auf ≤7,5 mg/ Tag während der Wochen 40-52 abzusenken (18,2 vs. 11,9 %, OR 1,65; p=0,0732). Mit ≥96 % zeigte sich in beiden Behandlungsgruppen eine gute Therapieadhärenz. In der Belimumab-Gruppe kam es jedoch seltener zu Studienabbrüchen (16,7 vs. 23,6 %) aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE: 7,2 vs. 8,9 %) oder fehlender Effektivität (2,7 vs. 3,6 %). Bei guter Sicherheit und Verträglichkeit führte Belimumab 200 mg s.c. 1x wöchentlich in der kontrollierten BLISS-SC-Studie zusätzlich zu einer Standard-

therapie zu einer signifikanten Verbesserung des SRI-Ansprechens und Reduktion der Schubhäufigkeit, so das Fazit der Autoren. Mit einer Zulassung der s.c.Applikationsform dürfte damit in absehbarer Zeit zu rechnen sein. (1)

Negative Phase-III-Daten zu Epratuzumab Nachdem hierzu zunächst nur eine Vorab-Pressemeldung des Herstellers vorlag, stellte eine internationale Studiengruppe um Caroline Gordon, Birmingham (Großbritannien), nun die Ergebnisse der beiden randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien EMBODY-1 und -2 zu dem Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab (i.v. 600 mg wöchentlich oder 1.200 mg alle 2 Wochen für 4 Wochen zu Beginn jedes, jeweils 12-wöchigen Behandlungszyklus) on top einer Standardtherapie bei je knapp 800 Patienten mit mäßigem bis schwerem aktiven SLE vor. In keiner der beiden Studien wurde der primäre Endpunkt, das BICLA-Ansprechen zu Woche 48, definiert als Verbesserung von BILAG A zu B/C/D, von BILAG B zu C/D, kein neuer BILAG A und ≤1 neuer BILAG B, keine Verschlechterung der Krankheitsaktivität im SLEDAI-Score und im Physician's Global Assessment (PhGA) sowie keine unerlaubte Steigerung der Standardtherapie, erreicht (EMBODY-1: 37,5 und 39,8 % vs. 34,1 % unter Placebo; EMBODY-2: 35,2 und 34,1 vs. 33,5 %). Auch in sämtlichen sekundären Endpunkten (BILAG, SLEDAI-2K, PhGA, Steroiddosis) wurde der Nachweis einer signifikanten Besserung in beiden Epratuzumab-Gruppen klar verfehlt. Trotz eines in Relation zu Placebo relativ günstigen Sicherheitsprofils stellen die Phase-III-Daten – zumal nach den zuvor positiven Phase-II-Ergebnissen aus der EMBLEM-Studie – doch eine erhebliche Enttäuschung dar und dürften wohl das Aus für den Antikörper zumindest in dieser Indikation bedeuten. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3218 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L4

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

56 Systemischer Lupus erythematodes

Neuen Therapieansätzen auf der Spur Auf dem ACR-Kongress wurden einige Studien zu möglichen Therapiekandidaten beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) vorgestellt, die sich jedoch zumeist noch in einem frühen Stadium der klinischen Entwicklung befinden. Vielversprechend erscheint nicht zuletzt der IFNα-Antagonist Anifrolumab.

Über den Beobachtungszeitraum hinweg führten die Depot-ACTH-Injektionen zu einer meist signifikanten Reduktion der Krankheitsaktivität. Mit der ACTHTherapie (gepoolte Analyse) gelang zu Woche 8 eine Reduktion des hSLEDAI um -3,8 (p=0,008), des BILAG um -8,6 (p=0,001), des CLASI um -3,1 (p=0,047) und TJC/SJC (p=n.s.). Bei einer zugleich guten Sicherheit zeigten sich somit rasch eintretende Therapieeffekte, die es sich in weiteren Studien genauer zu untersuchen lohnen dürfte. Die Verträglichkeit, steroidsparende Effekte und langfristige Krankheitskontrolle mit den Depot-ACTH-Injektionen werden derweil in einer fortlaufenden Open-label-Extension dieser Studie weiterverfolgt. (1)

Gute Effektivität von Anifrolumab in erster Phase-II-Studie Die Effektivität und Sicherheit des gegen den Interferon (IFN)α-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörpers Anifrolumab untersuchte eine internationale Studiengruppe um Richard Furie, New York (USA). In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIDoppelblind-Studie erhielten 305 Patienten mit seropositivem, mäßigem bis schwerem aktiven SLE trotz Standardtherapie i.v. Anifrolumab 300 oder 1.000 mg oder Placebo alle 4 Wochen für 48 Wochen. Beim primären kombinierten Endpunkt (SRI-4-Ansprechen an Tag 169 mit anhaltender Reduktion der SteroidRheuma Management · Nov./Dez. 2015

dosis zwischen Tag 85 und 169) zeigte sich ebenso eine signifikante Überlegenheit der 300 mg-Dosis versus Placebo (34,3 vs. 17,6 %; p=0,014) wie bei den sekundären Endpunkten SRI-4-Ansprechen und Steropidtapering nach 12 Monaten (51,5 vs. 25,5 %; p=0,001) und Steroidreduktion auf ≤7,5 mg/Tag (von initial ≥10 mg/Tag) bis Tag 365 (56,4 vs. 26,6 %; p=0,001). Auch bei anderen Endpunkten (SRI-4, SRI5, SRI-7, BICLA, Reduktion des CLASI und SJC/TJC um 50 %) wurde nach 52 Wochen eine signifikante Überlegenheit von Anifrolumab 300 mg festgestellt, mit den größten Effekten bei Teilnehmern mit hoher IFN-Genexpression. Schwere unerwünschte Ereignisse waren unter Placebo sogar häufiger (18,8 vs. 16,7 %), am ehesten fiel unter Anifrolumab eine erhöhte Herpes zoster-Rate auf (300 mg: 5,1 %; 1.000 mg: 9,5 % vs. Placebo: 2,0 %). Eine weitere Entwicklung dieses Antikörpers erscheint in Anbetracht dieser vielversprem chenden Daten sicher sinnvoll. (2)

Noch ganz am Anfang stehen zwei weitere Substanzen. So offenbarte sich in einer 20-wöchigen Phase-I/IIa Proof-of-conceptStudie mit 11 Patienten mit leicht bis mäßig aktivem SLE unter dem in der Hämatologie eingesetzten Arsentrioxid ein zumeist akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil und eine klinische Wirksamkeit mit Rückgang des SLEDAI von 8 auf 4 sowie steroidsparenden Effekten nach vier Monaten. (3) In einer 32-wöchigen Phase-I-Studie mit 24 Patienten mit leicht bis mäßig aktivem SLE zeigte sich unter dem PEGylierten Anti-CD40-Ligand-Fragment Dapirolizumab eine zumindest mäßige Aktivität (SRI-4, BICLA) nach 28 Wochen bei recht guter Verträglichkeit. (4)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #727 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3223 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3219 4 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #3222

Ausblick

US-amerikanische Lupologen um Richard Furie, New York, berichteten über eine 8-wöchige randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der nach vielversprechenden Daten im Tiermodell 38 Patienten mit persistierend aktivem SLE (Hybrid [h]-SLEDAI im Mittel ca. 10 mit Arthritis und/oder Hautbeteiligung und BILAG A und B in diesen Systemen) trotz Steroidtherapie (Prednison ≥7,5 bis 30 mg/Tag) auf subkutane Depot-Kortikotropin (ACTH)-Injektionen (40 U/Tag oder 80 U alle 2 Tage) oder Placebo-Injektionen randomisiert wurden. Die Therapie wurde über 4 Wochen gegeben, danach folgte ein Tapering über 4 Wochen hin zu einer 2x wöchentlichen Anwendung. Primärer klinischer Endpunkt war die Veränderung ab Baseline im hSLEDAI (Woche 2, 4, 6, 8) sekundäre Endpunkte der BILAG, CLASI und TJC/SJC-28.

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

57 Primäres Sjögren-Syndrom

Ernüchternde Daten zu Rituximab Nach positive Ergebnissen aus Open-label- und Beobachtungsstudien leitete sich eine gute Evidenz für den Einsatz einer Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) ab. In der randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie TRACTISS evaluierten nun britische Rheumatologen um Simon Bowman, Birmingham, die Effektivität von Rituximab bei der Verbesserung typischer PSS-Symptome wie Fatigue und Mundtrockenheit.

Zwischen 2012 und 2014 wurden 133 PSS-Patienten (im Mittel 54 Jahre, 93 % Frauen, ESSDAI 5,7, Krankheitsdauer 5,7 Jahre) in die multizentrische Studie eingeschlossen und erhielten in den Wochen 0, 2, 24 und 26 vor und nach der Infusion Kortikosteroide sowie randomisiert entweder i.v. Rituximab 1.000 mg oder i.v. Placebo. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer 30 %-igen Reduktion von Fatigue oder Mundtrockenheit zu Woche 48 auf einer VAS. Sekundäre Endpunkte waren Fatigue, Mundtrockenheit, globale Einschätzung der PSS-Aktivität und ESSDAI, Schmerzen, Augentrockenheit, die Raten von Speichel- und Tränenfluss, die Lebensqualität und der ESSPRI. Nach der bisher vorliegenden, vorläufigen Datenanalyse zeigte sich nach 48 Wochen mit Ansprechraten

im primären Endpunkt von 39,8 vs. 36,8 % kein signifikanter Vorteil für Rituximab (adjustierte Odds ratio, OR 1,13; 95% CI 0,50-2,55). Auch bei den anderen Endpunkten waren keine signifikanten Unterschiede zugunsten der Anti-B-Zell-Therapie erkennbar mit Ausnahme des unsimulierten Speichelflusses nach 24 und 48 Wochen. Unter Rituximab kam es häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE; n=325 vs. 275), während schwere UE (je 10) in beiden Therapiearmen gleich selten waren. Die Autoren betonen, dass es sich bei TRACTISS um die bislang größte randomisierte Biologika-Studie bei PSS handelt. Im Gegensatz etwa zur TEARS-Studie wurde abgesehen von einem mäßigen Effekt auf den Speichelfluss keine Wirksamkeit von Rituximab auf die PSS-Symptomatik gesehen. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L11

Systemische Sklerose

CYC und MMF gleichauf bei SSc-assoziierter ILD US-amerikanische Rheumatologen um Philip J. Clements, Los Angeles, wollten in der randomisierten, klinischen Scleroderma Lung Study II (SLS II) den Nachweis antreten, dass bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) orales Mycophenolat Mofetil (MMF) gegenüber oralem Cyclophosphamid (CYC) Vorteile beim Verlauf der forcierten Vitalkapazität (FVC) mit sich bringt – heraus kam letztlich eine vergleichbar gute Wirksamkeit beider Ansätze.

In der zweijährigen Studie waren 142 SSc-Patienten (Krankheitsdauer ≤7 Jahre, mäßige Dyspnoe, FVC 45-80 %) auf orales CYC (2 mg/kg/Tag für 12 Monate, dann Placebo) oder MMF (bis zu 1.500 mg 2x täglich für zwei Jahre) randomisiert worden. Bei den 106 Patienten mit 2-Jahres-Daten zeigte sich in ersten Analysen eine vergleichbare Besserung der %FVC nach 24 Monaten mit einem etwas rascheren Anstieg zwischen Monat 3 und 15 im MMF-Arm. Im Trend stärkere Verbesserungen unter CYC vs. MMF wurden sowohl im Dyspnoe-Index (TDI) mit einem Anstieg von 2,24 vs. 1,86 als auch bei der Haut mit einer Abnahme um 6,1 vs. 2,9 Einheiten im mRSS verzeichnet. Auf der anderen Seite kam es im CYC-Arm signifikant öfter zu

einem vorzeitigen Abbruch der Therapie (n=36 vs. 20; p=0,019); die CYC-Abbrecher (23 %) wurden dann zumeist mit MMF, oder aber i.v. CYC bzw. Tocilizumab weiterbehandelt, jene mit MMF-Suspendierung (4 %) erhielten in der Folge CYC p.o. oder i.v. Auch Gewichtsverlust (p=n.s.) and Leukopenie bzw. Thrombozytopenie (p<0,05) traten häufiger im CYC-Arm auf. Die Experten attestieren sowohl CYC als auch MMF eine gute Wirksamkeit bei SSc-ILD mit leichten Vorteilen für orales CYC in der Effektivität und MMF bei der Verträglichkeit. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #1075

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

58 Riesenzell-Arteriitis

Vielversprechende Studiendaten zu Biologika Patienten mit Riesenzell-Arteriitis (RZA) bedürfen einer gerade zu Beginn hoch dosierten Glukokortikoid (GK)Therapie, die aufgrund häufiger Rezidive mitunter lange fortgeführt werden muss und aufgrund dessen das Risiko für Nebenwirkungen sukzessive erhöht. In Anbetracht des bestehenden Mangels an Therapiealternativen werden derzeit mehrere Biologika bei RZA geprüft, so vor allem der IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab in PhaseIII in der GIACTA-Studie. Vorab auf dem ACR-Kongress in San Francisco vorgestellt wurde neben einer kleineren randomisierten, kontrollierten Studie zu Tocilizumab auch eine solche zu dem T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept und eine Pilotstudie zu dem Anti-IL-12/23-Antikörper Ustekinumab.

Überzeugende Daten zu Tocilizumab

kante Überlegenheit von Tocilizumab (85 vs. 20 %; p=0,008), entsprechend einer Hazard ratio (HR) von 0,05 (95% CI 0,01-0,47) (Abb.).

Die Effektivität und Sicherheit des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab in der Induktion und Erhaltung einer Remission bei 30 neu diagnostizierten (~75 %) oder rezidivierenden RZA-Patienten (~25 %) prüften Schweizer Rheumatologen um Sabine Adler, Bern, in einer auf dem ACR als Late breaking-Abstract vorgestellten monozentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie. Im Verhältnis 2:1 erhielten die Teilnehmer zusätzlich zu einem oralen Glukokortikoid (zu Beginn 1 mg/kg/Tag mit sukzessivem Tapering auf 0,1 mg/kg/Tag binnen 12 Wochen und danach monatlich um 1 mg/Tag bis Null) für 52 Wochen Tocilizumab (8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen) oder Placebo. Den primären Endpunkt einer kompletten Remission zu Woche 12 (mit einer GK-Dosis von 0,1 mg/kg/ Tag) erreichten unter Tocilizumab und Placebo 85 vs. 40 % der Patienten (p=0,03). Vor allem beim sekundären Endpunkt, dem Anteil von Rezidiv-freien Patienten nach 52 Wochen bei erfolgtem GK-Tapering („Rezidiv-freies Überleben“), zeigte sich eine signifi-

Im Ergebnis demonstriert die Studie eine gute Wirksamkeit von Tocilizumab als Induktions- und Erhaltungstherapie bei de novo- und rezidivierenden RZAPatienten im Kontext eines raschen Ausschleichens des oralen Steroids. Schon jetzt kann man auf die Ergebnisse der größeren Phase-III-Studie GIACTA zu Tocilizumab bei RZA sehr gespannt sein. (1)

Auch Abatacept eine mögliche Option Von kanadischen und US-amerikanischen Rheumatologen um Carol A. Langford, Cleveland (USA), gleichfalls als Late breaking-Abstract präsentiert wurde eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie zur Effektivität und Sicherheit des T-Zell-Costimulationsmodulators Abatacept (10 mg/kg i.v. an Tag 1, 15, 29 und Woche 8) in Kombination mit oralem Prednison (mit sukzessivem Absetzen bis Woche 28) bei 41 Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierender RZA. Zu Woche 12 erfolgte bei Patienten in Remission eine erneute Randomisierung auf weiterhin 1x monatlich Abatacept oder Placebo.

Rezidiv-freies Überleben (%)

100

25 HR=0,05 p=0,008

Tocilizumab Placebo

0 0

100

150

200 Zeit (Tage)

250

300

350

Abb.: Rezidiv-freies Überleben nach Remissionsinduktion unter Tocilizumab vs. Placebo bis Woche 52 Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Den primären Endpunkt einer anhaltenden Remission, d. h. Rezidiv-freies Überleben nach 12 Monaten, erreichten 48 % unter Abatacept und 31 % unter Placebo (p=0,049). Mit 9,9 vs. 3,9 Monaten wurde unter Abatacept eine im Schnitt gegenüber Placebo länger andauernde Remission erzielt. Im Hinblick auf die Frequenz oder Schwere unerwünschter Ereignisse einschließlich Infektionen zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapiearmen. Die Studie liefert erstmals einen eindeutigen Beleg für eine Wirksamkeit von Abatacept bei RZA. Bei neu diagnostizierten RZA-Patienten oder solchen im Rezidiv

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

59 führte die Zugabe von Abatacept zu einer GK-Standardtherapie zu einem reduzierten Rezidivrisiko, ohne dass es zu einer im Vergleich zu Prednison alleine erhöhten Therapietoxizität kam. (2)

Ustekinumab effektiv bei refraktärer RZA Ebenso wie offenbar die T-Zell-Aktivierung und vor allem IL-6 scheinen auch IL-12 und -23 eine Rolle in der RZA-Pathogenese zu spielen. Daher prüften irische Rheumatologen um Richard Conway, Dublin, den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab jetzt auch bei refraktärer RZA. In einer prospektiven Open-label-Studie mit 12 Patienten mit refraktärer RZA (gescheitertes GKTapering, median ≥1 Immunsuppressivum und drei frühere Rezidive, 83 % mit signifikanten GK-Nebenwirkungen) wurde Ustekinumab in einer Dosis von 90 mg s.c. zu Woche 1 und 4 und dann alle 12 Wochen gegeben. Über das mittlere Follow-up von acht Monaten benötigten drei Patienten eine Verkürzung des Dosisintervalls auf acht Wochen.

Im Ergebnis kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Krankheitsaktivität im BVAS auf gleich Null (p=0,018) und Reduktion der Steroiddosis von 23 auf 5 mg/Tag (p=0,003). Bei keinem der Patienten kam es unter Ustekinumab zu einem Rezidiv. Trotz insgesamt guter Verträglichkeit setzten drei Teilnehmer den IL-12/23-Hemmer ab, was dann in zwei Fällen zu einem Rezidiv führte. Im Verbund mit der erzielten Einsparung von GK und auch anderen Immunsuppressiva zeigte Ustekinumab eine gute Effektivität bei refraktärer RZA und sollte, so das Fazit der Studiengruppe, in einer randomisierten, klinischen Studie geprüft werden. (3) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L1 2 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #L9 3 Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #2161

Polymyalgia rheumatica

First-line-Therapie mit Tocilizumab als neuer Hoffnungsträger Ebenso wie bei der Riesenzell-Arteriitis stellen auch für die Polymyalgia rheumatica (PMR) Glukokortikoide (GK) die mit Abstand wichtigste Therapie dar, die aber auch bei dieser Großgefäß-Vaskulitis mit auf Dauer erheblichen Nebenwirkungen assoziiert ist. Französische Rheumatologen um Valerie Devauchelle, Brest, untersuchten in einer prospektiven Open-label-Studie den Einsatz des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab, der gegenwärtig bereits bei RZA in der GIACTA-Studie geprüft wird, nun auch als eine First-line-Therapie bei PMR.

In der Studie erhielten 20 noch GK-naive Patienten mit aktiver PMR (PMR-AS >10) mit einer Krankheitsdauer <12 Monate und ohne V. a. RZA Tocilizumab i.v. (Woche 0, 4 und 8) ohne GKs (Phase 1) und dann orale GKs von Woche 12 bis 24 entsprechend ihrem PMR-AS zu Woche 12 (≤10: 0,15 mg/kg; >10: 0,30 mg/kg). Als primärer Endpunkt war das PMR-AS-Ansprechen (≤10) auf Tocilizumab zu Woche 12 festgelegt worden, sekundäre Parameter waren das PMRAS-Ansprechen bis Woche 24 sowie GK-einsparende Effekte. Ausgehend von einem medianen PMR-AS von 36,6 bei Studienbeginn erreichten in Woche 12 alle Teilnehmer den primären Endpunkt und wurden daraufhin der Low-dose-GK-Gruppe zugeordnet. Im Median betrug der PMR-AS in den Wochen 12 und 24 4,5 (p<0,001) bzw. 0,95 (p<0,001). In keinem Fall war

eine Rescue-Therapie erforderlich. In der Bildgebung (Ultraschall, MRT und TEP-CT) war eine mäßige Verbesserung erkennbar. Positiv war ein GK-sparender Effekt durch Tocilizumab i.v. von 70,2 %. Die häufigsten Nebenwirkungen waren transiente Neutropenien und Leukopenien (3 bzw. 5 Fälle). Die im Gegensatz zur bei systemischen Erkrankungen üblicherweise praktizierten 2- statt 4-wöchentlichen Tocilizumab-Infusionen könnten das im Vergleich zu GK eher langsamere Ansprechen erklären. Dennoch zeigte die initiale Tocilizumab-Monotherapie eine insgesamt sehr gute Effektivität mit einer im Verlauf klinisch relevanten GK-Einsparung und sollte daher in einer größeren klinischen Studie weiter evaluiert werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2015; 67(S10): #1987

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

60 Rheumatoide Arthritis

Sarilumab überzeugt in Phase-III-Studie Auf dem ACR-Kongress 2015 in San Francisco wurden positive Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit dem gegen den IL-6-Rezeptor gerichteten humanen Antikörper Sarilumab bei rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt.

An der randomisierten, placebokontrollierten SARILRA-TARGET-Studie nahmen 546 RA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von TNFα-Inhibitoren teil (TNF-IR). Diese wurden „on top“ konventioneller (cs) DMARDs auf s.c. Sarilumab 200 oder 150 mg (Q2W) oder Placebo randomisiert. In beiden Sarilumab-Gruppen wurden die ko-primären Endpunkte signifikant erreicht: So verbesserte sich der HAQ-DI ab Baseline bis zu Woche 12 unter Sarilumab 200 mg um -0,49 (p=0,0004), unter Sarilumab 150 mg um -0,50 (p=0,0007) und um -0,29 unter Placebo. Zugleich erreichten unter Sarilumab nach 24 Wochen 61 bzw. 56 % (je p<0,0001) der Patienten ein ACR20Ansprechen gegenüber 34 % in der Placebogruppe. Signifikante Vorteile zeigten sich auch bei sekundären Endpunkten wie dem ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 mit 41 bzw. 37 vs. 18 % (p<0,0001), respektive 16 (p=0,0056) bzw. 20 (p=0,0002) vs. 7 %, der Veränderung im DAS28-CRP ab Studienbeginn

bis Woche 24 mit -2,82, -2,35 und -1,38, dem Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 24 (29 bzw. 25 vs. 7 %) und Reduktion des HAQ-DI in Woche 24 seit Studienbeginn um -0,58, -0,52 und -0,34 unter Sarilumab 200 bzw. 150 mg oder Placebo. Unerwünschte Ereignisse (UE) waren in den Sarilumab-Gruppen häufiger (65 bzw. 66 vs. 50 %), schwere UE wurden bei 5, 3 und 3 % der Teilnehmer verzeichnet. Häufigste UE waren Infektionen (30 bzw. 22 vs. 27 %). Am häufigsten zu einem Therapieabbruch führten Infektionen und Neutropenien. Die Nebenwirkungen und Veränderungen der Laborwerte stimmten mit den Beobachtungen aus der SARIL-RAMOBILITY-Studie und dem Wirkmechanismus von Sarilumab überein. Der Zulassungsantrag für Sarilumab m wurde vor kurzem bei der FDA eingereicht. Quelle: Pressemitteilung Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 8. November 2015

Zulassungserweiterung für Certolizumab empfohlen Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) gab eine positive Empfehlung für die Zulassungserweiterung von Certolizumab Pegol in der EU zur Behandlung von schwerer, aktiver und progressiver rheumatoider Arthritis (RA) bei zuvor DMARD-naiven erwachsenen Patienten. Die Entscheidung der Europäischen Kommission wird für das 1. Quartal 2016 erwartet.

Die positive Stellungnahme des CHMP beruht auf den Ergebnissen der ersten Periode der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie C-EARLY™ mit 879 DMARD-naiven Patienten mit früher, meist schwerer aktiver RA (Krankheitsdauer <1 Jahr, 95 % mit DAS28 >5,1). In der Studie wurde nachgewiesen, dass die zusätzliche Gabe des PEGylierten Anti-TNF Certolizumab Pegol (Cimzia®) zu Methotrexat (MTX) in optimierter Dosis (Aufdosierung von initial 10 mg auf max. 25 mg/ Woche bis Woche 8, danach stabile Dosis bis Woche 52) gegenüber einer MTX-Monotherapie signifikant häufiger zu einer anhaltenden DAS28(ESR)-Remission <2,6 (in Woche 40 und 52), dem primären Endpunkt, Besserung der Krankheitsaktivität und körperlichen Funktion (ACR50-Ansprechen/HAQ-DI) sowie InhibiRheuma Management · Nov./Dez. 2015

tion der mTSS-Progression in Woche 52 führte (ACR 2015; Abstr. #968). Zu den sekundären Ergebnissen der C-EARLYTM-Studie zählte, dass bei mit Certolizumab Pegol plus MTX behandelten Patienten nach 52 Wochen auch größere Verbesserungen bezüglich von Schmerzen, Fatigue und gesundheitsbezogener Lebensqualität beobachtet wurden, sowie eine höhere Produktivität am Arbeitsplatz und im häuslichen Bereich sowie eine geringere Abhängigkeit von Hilfe bei normalen Aktivitäten im Vergleich zu Patienten, die lediglich optimiertes MTX erhielten (ACR 2015; Abstr. #2736; EULAR 2015; Poster #SAT0165). m Quelle: Pressemitteilung UCB Pharma GmbH, 23. November 2015

61 Psoriasis-Arthritis

Mit Apremilast Enthesitis und Daktylitis zurückdrängen Seit Mitte Januar 2015 erweitert Apremilast die systemischen Therapieoptionen bei Psoriasis-Arthritis (PsA). Der oral einzunehmende, selektive Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibitor konnte in den Phase-III-Zulassungsstudien PALACE-1,-2 und -3 und in deren offenen Fortführungen die PsA-Symptomatik über bis zu zwei Jahre markant lindern. Eine aktuelle Analyse der offenen Langzeit- und Sicherheitsphase der drei PALACE-Studien belegt, dass Apremilast über 104 Wochen auch die PsA-typischen, belastenden, und schwer behandelbaren Manifestationen Enthesitis und Daktylitis verbesserte und ein überzeugendes Sicherheitsprofil aufweist.

Bei PsA besteht ein großer Bedarf an wirksamen Therapien, da konventionelle DMARDs wie Methothrexat (MTX) in dieser Indikation eine geringere Wirksamkeit entfalten und gerade bei Enthesitis und Daktylitis an ihre Grenzen stoßen. Eine wichtige Bereicherung der Therapie bietet Apremilast (Otezla®). Indiziert ist der PDE-4-Inhibitor zur Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten, die auf DMARDs unzureichend angesprochen oder sie nicht vertragen haben. (1) Dass das neue Wirkprinzip bei PsA greift, konnte in den drei Phase-III-Studien PALACE-1, -2 und -3 bei 1.493 Teilnehmern nachgewiesen werden, darunter auch solchen mit zurückliegender DMARD- und/oder Biologika- bzw. einer begleitenden DMARD-Therapie. Für Apremilast wurde in Woche 16 eine versus Placebo signifikante Besserung des ACR20-Ansprechens sowie ein rascher Rückgang der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke (SJC/TJC), der Plaque-Psoriasis (PASI) als auch der körperlichen Funktion (HAQ-DI) gezeigt. (1) Die erzielten Verbesserungen konnten in einer offenen Beobachtung über 52 Wochen erhalten oder weiter ausgebaut werden. Besonders bedeutsam ist, dass auch Enthesitis und Daktylitis, die bislang nur unzureichend mit DMARDs behandelbaren Krankheitsaspekte der PsA, gut auf Apremilast ansprachen. (1)

104 Wochen erhalten. So reduzierte sich bei Enthesitis zu Baseline der mittlere MASES-Wert bis Woche 52 um 43,5 % (n=377) und bis Woche 104 um 57,5 % (n=302). Ein Wert von 0, also Symptomfreiheit an den beurteilten Körperregionen, wurde in Woche 52 von 37,7 % und in Woche 104 von 48,7 % der Patienten erzielt (Abb.). Überdies führte Apremilast nach 52 Wochen zu einer Reduktion der Daktylitis-Werte um im Mittel 67,9 % (n=249) und nach 104 Wochen um 80,0 % (n=200). Ein Daktylitis-Wert von 0, also keine Anzeichen von Daktylitis, wurde in Woche 52 von 67,5 % und in Woche 104 von 77,5 % der Patienten erzielt. (2) Für das gut verträgliche Apremilast zeigte sich auch über 104 Wochen keine Zunahme der Inzidenz oder Schwere unerwünschter Ereignisse. (2) Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Natur, leicht bis moderat und in der Regel temporär. (1) Eine Notwendigkeit für ein TBC-Prescreening und ein Labormonitoring besteht nicht. m Literatur: 1 Fachinformation Otezla®, Stand Januar 2015 2 EULAR-Kongress 2015, Rom, Gladman D et al., OP0169 Report mit freundlicher Unterstützung der Celgene GmbH

Markante Besserung über zwei Jahre Patienten mit MASES-Wert 0 (%)

Dass Apremilast auch langfristig zu einer klinisch relevanten Verbesserung von Enthesitis und Daktylitis führt, belegt eine Analyse gepoolter Daten der drei PALACE-Studien über 104 Wochen zu Patienten, die zu Studienbeginn an diesen häufigen PsA-Manifestationen litten. (2) Von den Patienten, die nach Ende der randomisierten, kontrollierten Phase ab Woche 24 Apremilast 30 mg zweimal täglich (die zugelassene Dosierung) erhielten, wiesen zu Beginn ca. 63 respektive 42 % eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf. Unter Apremilast blieben die Verbesserungen der Enthesitis oder Daktylitis bis Woche 52 und sogar über

48,7%

20 Apremilast 30 mg BID 0 0 16 24

78 Studienwoche

104

Abb.: Prozentualer Anteil der Patienten mit Enthesitis zu Baseline mit einem MASES-Wert von 0 nach 104 Wochen (mod. nach 2) Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

62 Rheumatoide Arthritis

Problemfall neutralisierende Antikörper Etwa 30 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) sprechen nicht auf eine Therapie mit einem TNFαInhibitor an. Bei rund der Hälfte ist dies auf ein sekundäres Therapieversagen zurückzuführen, das oft durch die Bildung von neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern (ADA) verursacht wird und laut PD Dr. Eugen Feist, Berlin, ein relevantes Problem in der Praxis darstellt.

„Das Thema Immunogenität ist längst in der rheumatologischen Praxis angekommen. Die Kollegen sind sich des Problems zunehmend bewusst. Allerdings sind die Testmöglichkeiten zur Messung der Serumspiegel von Biologika oder ADA sehr eingeschränkt, zum anderen die Auswirkungen der Ergebnisse auf den weiteren Krankheitsverlauf noch nicht ausreichend evaluiert worden“, erläuterte Feist. Hinweise auf einen sekundären Wirkverlust ergeben sich laut Feist prinzipiell durch die klinischen Symptome. Jedoch muss angesichts des schubförmigen Verlaufs der RA eine stärkere Krankheitsaktivität nicht zwingend auf das Vorliegen von ADA hinweisen. Einen Anhaltspunkt für die Bildung von ADA können auch Nebenwirkungen wie Infusionsreaktionen liefern. Bei anhaltender Verschlechterung sollte die Therapie auf einen anderen TNFα-Inhibitor oder ein Biologikum mit anderem Therapieprinzip umgestellt werden. „Eine Testung auf Anti-Drug-Antikörper und Drug-level würde ich dann durchführen, wenn gut evaluierte

Nachweismöglichkeiten verfügbar sind und ein unklarer Wirkverlust eintritt“, so Feist. Nach seinen Angaben beeinflusst die unterschiedliche Immunogenität der Biologika immer mehr die Therapieentscheidung. In der Regel sei die Kombination aus Biologikum und Methotrexat (MTX) einer BiologikaMonotherapie vorzuziehen, weil damit bessere Ergebnisse erzielt werden können. In Fällen mit einer Kontraindikation gegen MTX oder schlechter Verträglichkeit können einige Biologika aber auch als Monotherapie gegeben werden. Spezifische Vorteile in dieser Situation bietet dann Etanercept (Enbrel®) als das einzige humane lösliche TNFα-Rezeptorfusionsprotein, für das parallel zur Abwesenheit klinisch relevanter ADA ein auch im Vergleich zu anderen Biologika längeres Drug-Survival beobachtet wurde. m Quelle: Pressemitteilung Pfizer Deutschland GmbH, 11. August 2015

Symptomatische Hyperurikämie

Febuxostat überzeugt im Praxisalltag Symptomatische Hyperurikämie ist die häufigste entzündliche arthritische Erkrankung mit einer steigenden Prävalenz. Der für die Therapie der Gichtarthritis in den Leitlinien empfohlene Zielwert von <6 mg/dl kann mit dem Nicht-Purin-Xanthinoxidasehemmer Febuxostat effektiver erreicht werden als mit Allopurinol.

Inzwischen hat sich die gute Wirksamkeit von Febuxostat (Adenuric®) auch in der täglichen Praxis gezeigt: Die von Dr. Anne-Kathrin Tausche, Dresden, und Kollegen publizierte prospektive Beobachtungsstudie FORTE untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Febuxostat im Praxisalltag bei 5.592 Gichtpatienten aus 1.690 deutschen Praxen. Zu Beginn der Studie wurden Harnsäurewerte von durchschnittlich 8,9 mg/dl gemessen. Bei zwei Drittel der Patienten lagen diese bereits nach einer vierwöchigen Behandlung mit Febuxostat im Mittel bei 6,2 mg/dl. Das entspricht einer durchschnittlichen Harnsäuresenkung von 2,4 mg/dl. Dabei erreichten viele Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

der Patienten entweder ihren individuellen Zielwert (42,5 %) oder sie übertrafen ihn sogar (24,7 %). Als Grund für die Wahl von Febuxostat als Therapeutikum gaben 75,1 % der Ärzte eine ungenügende Wirksamkeit des vorherigen Medikaments – überwiegend Allopurinol – an. Hinzu kommt, dass unter Febuxostat keine Dosisänderung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung notwendig ist. Im Gegensatz dazu muss die tägliche Dosis von Allopurinol entsprechend der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden. m Quelle: Pressemitteilung Berlin-Chemie AG, 7. August 2015

63 Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis

Update zu Secukinumab vom ACR 2015 Auf der ACR-Jahrestagung in San Francisco vorgestellte 2-Jahres-Daten zu dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab aus den Phase-III-Studien FUTURE-1 zur Psoriasis-Arthritis (PsA) und MEASURE-1 zur ankylosierender Spondylitis (AS) belegen ein fortgesetzt gutes Therapieansprechen, das sich vor dem Hintergrund eines zugleich guten Sicherheitsprofils in sehr hohen Retentionsraten von 80 % widerspiegelt. Über einen Zeitraum von zwei Jahren zeigte sich unter dem aktuell von der European Medicines Agency (EMA) für beide Indikationen zugelassenen Secukinumab keine radiologische Progression der strukturellen Schäden an Gelenken bzw. der Wirbelsäule bei der Mehrzahl der Patienten mit PsA und AS, betonte Dr. Xenofon Baraliakos, Herne.

Secukinumab neu bei aktiver PsA und AS zugelassen Kurz nach dem ACR-Kongress erfolgte seitens der EMA die Zulassung von Secukinumab (Cosentyx®) allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs und für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver AS, die nicht adäquat auf NSAR angesprochen haben. Basierend auf den Ergebnissen der beiden Phase-III-Studien FUTURE-2 und MEASURE-2 erteilte die EMA für Patienten mit PsA oder AS die Zulassung von Secukinumab in einer Dosierung von 150 mg s.c., mit einer initialen Aufladungsdosis zu Therapiebeginn und nach der 1., 2. und 3. Woche. Ab Woche 4 erfolgt die Gabe der monatlichen s.c.-Erhaltungsdosis. Für PsA-Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis oder unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Blocker wird eine Dosis von 300 mg empfohlen. In den beiden Studien mit durchgehender s.c.-Applikation wurde eine über 52 Wochen anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab gezeigt.

PsA: 2-Jahres-Daten aus FUTURE-1 Im Fokus auf dem ACR waren zunächst noch die aktuellen Daten aus FUTURE-1 und MEASURE-1 mit dem nicht weiter verfolgten Ansatz einer initialen i.v.-Aufsättigung, deren Ergebnisse sich nach 52 Wochen aber nicht von jenen mit durchgehender s.c.Applikation unterschieden, erläuterte Baraliakos. Von besonderem Interesse sind diese beiden Studien, da hierzu inzwischen 2-Jahres-Daten auch zur radiologischen Progression verfügbar sind. So zeigte sich in FUTURE-1 nach 104 Wochen keine weitere Progression der Gelenkschäden im mTSS bei 84 % der mit Secukinumab 150 mg s.c. behandelten PsA-Patienten. Darüber hinaus wurde unter Secukinumab 150 mg s.c. das Ansprechen bezogen auf Gelenke (ACR20/50/70: 66,8, 39,0 bzw. 22,4 %), Haut (PASI75/90: 74,6 bzw.

61,0 %), Enthesitis und Daktiylitis sowie körperliche Funktion und Lebensqualität über zwei Jahre beibehalten oder verbessert. Bei sehr guter Verträglichkeit und Retention (>80 %) bewegt sich Secukinumab in puncto Effektivität mindestens auf Augenhöhe mit den TNFα-Inhibitoren, so Baraliakos. Bei auch nach Anti-TNF-Vortherapie guter Wirksamkeit sticht dennoch das besonders hohe Ansprechen TNF-naiver Patienten heraus (ACR20: 48,0 bzw. 75,2 % in Woche 104). Eine begleitende MTX-Therapie wirkte sich nicht auf das Ansprechen aus.

AS: 2-Jahres-Daten aus MEASURE-1 Die 104-Wochen-Daten aus MEASURE-1 zeigen, dass unter Secukinumab bis zu 80 % der AS-Patienten keine radiologische Progression an der Wirbelsäule aufwiesen. Die mittlere Veränderung im mSASS-Score ab Baseline betrug lediglich 0,30 und selbst bei Patienten mit zu Studienbeginn vorliegenden Syndesmophyten nur 0,47 Punkte. Damit wurde der unter einer AS-Therapie bislang niedrigste mSASSS-Anstieg zu diesem Zeitpunkt erreicht, betonte Baraliakos. Ob sich daraus Vorteile für Secukinumab versus TNFα-Inhibitoren ableiten lassen, kann aufgrund unterschiedlicher Patientenkollektive aber noch nicht beurteilt werden. Zusätzlich zeigte sich bei AS-Patienten unter Secukinumab 150 mg s.c. eine über zwei Jahre anhaltende Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung der Symptome (ASAS20/40-Ansprechen 79,3 und 64,4 %, ASAS-5/6 bzw. ASAS-PR 64,4 und 32,2 %), körperlichen Funktion (BASDAI -3,41 ab Baseline) und Lebensqualität. Erneut bestätigte sich die auch nach Anti-TNF-Vortherapie gute Effektivität. In Verbindung mit einer auch über zwei Jahre anhaltenden guten Verträglichkeit und Sicherheit ist mit Secukinumab endlich die erhoffte, mindestens gleichwertige biologische Alternative zu den TNFα-Inhibitoren verfügbar. m Quelle: Post-ACR-Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, Düsseldorf, 19. November 2015

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

64 Rheumatoide Arthritis

Psychosoziale Faktoren beeinflussen Adhärenz Non-Adhärenz kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) zu einem erhöhten Risiko für Flares (1), einer ungehinderten radiologischen Progression (2) sowie verringerten Lebensqualität (3) führen. Einer aktuellen Analyse von Krankenkassendaten zufolge beläuft sich die Non-Adhärenz bei Methotrexat (MTX) auf rund 20 %, zudem setzen 18,6 % der Patienten das DMARD im ersten Behandlungsjahr ab (4).

Auf einem Symposium im Rahmen des DGRh-Kongresses 2015* stellte der Onkologe und Psychotherapeut Primarius Prof. Dr. Alexander Gaiger, Medizinische Universität Wien, den Einfluss von psychosozialen Aspekten auf die Adhärenz vor, zu denen wir ihn in einem Interview befragt haben. Herr Prof. Gaiger, warum ist Non-Adhärenz bei chronischen Erkrankungen im Allgemeinen relativ hoch? Das hängt nicht notwendigerweise damit zusammen, dass Behandler etwas falsch machen. Aus neurobiologischer Sicht müsste man den Sachverhalt eigentlich andersherum betrachten – es ist eine enorme Leistung, dass durchschnittlich etwa die Hälfte der chronisch Erkrankten es schafft, die verordneten Medikamente wie empfohlen einzunehmen. Denn unsere neurobiologischen Denkgrundlagen ermöglichen es uns grundsätzlich nur in sehr begrenztem Umfang mit chronischen Erkrankungen und komplexen Prozessen umzugehen. Zudem fehlt uns ein angeborenes Sensorium für das Abschätzen von Risiken, insbesondere langfristigen Risiken. Das führt dazu, dass ein Patient bei der Einnahme eines Medikamentes eher die Nebenwirkungen spürt, nicht aber den Nutzen der Therapie – die statistische Risikoreduktion – wahrnehmen kann. Welche psychosozialen Faktoren beeinflussen die Adhärenz? Je nach sozialem Umfeld bzw. Milieu, in dem wir aufwachsen, entwickeln wir eine mehr oder weniger starke Resilienz. Je nach deren Ausmaß fällt es uns eher leicht oder schwer, mit Krisen und schwierigen Situationen – wie chronischen Erkrankungen – umzugehen. Der sozioökonomische Status ist ein weiterer Faktor, der das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko des Einzelnen wesentlich beeinflusst. Beispielsweise haben Untersuchungen aus der Onkologie gezeigt, dass ein hohes Bildungsniveau mit einer niedrigeren SterblichRheuma Management · Nov./Dez. 2015

Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Gaiger keit im Vergleich zu geringerer Bildung verbunden ist. Eine große Rolle spielen auch Gewohnheiten: Wir Ärzte erwarten, dass Menschen, die Jahrzehnte in einem bestimmten Umfeld gelebt haben, in einer Notsituation, in der sie krank bzw. geschwächt sind, völlig neue Wege gehen. Doch der Mensch neigt in Krisensituationen dazu, auf bewährte Verhaltensweisen zurückzugreifen. Weiterhin beeinflussen natürlich auch die Art der Erkrankung, das Wirkungsprofil des Arzneimittels sowie die Beziehung zwischen Arzt und Patient die Adhärenz. Welche Bedeutung hat die Wahl des Medikaments für die Adhärenz? Die tägliche Einnahme eines Arzneimittels stellt eine enorme Herausforderung für den Patienten dar. Ein ideales Medikament ist daher eines, das wirksam, aber nebenwirkungsarm ist und nicht täglich eingenommen werden muss. Darüber hinaus sollte der Patient durch Adhärenzprogramme begleitet und unterstützt werden.

65 Wie kann man als Arzt zu einer verbesserten Adhärenz beitragen? Hier kommt es im Wesentlichen auf die Kommunikation an: So kommt nicht immer das beim Patienten an, was der Arzt gesagt hat – der Patient interpretiert die Aussagen des Arztes, sodass es zu Missverständnissen kommen kann. Als Arzt sollte man daher milieukonforme Kommunikationsstrategien entwickeln und individuell auf den Patienten eingehen. Dazu muss man eine Beziehung mit dem Patienten aufbauen und sich im Gespräch immer wieder rückversichern, ob der Patient die getroffenen Aussagen verstanden hat. m

Haben Sie vielen Dank für das Gespräch! *Quelle: Symposium der Roche Pharma AG und Chugai Pharma Marketing Ltd., DGRh-Kongress, Bremen, 4. September 2015 Literatur: 1 Müller S et al., EULAR 2015; Poster FRI0148 2 Contreras-Yánez I et al., AJMS 2010; 340(4): 282-290 3 Waimann CA et al., Arthritis Rheum 2013; 65(6): 1421-1429 4 Kuipers JG et al., DGRh 2015; Poster EV.22

Rheumatoide Arthritis

Tocilizumab als Erstbiologikum schnell und nachhaltig wirksam Der IL-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab führt als erstes Biologikum nach DMARD-Versagen bereits innerhalb der ersten 16 Wochen zu einem schnellen Ansprechen und hohen Remissionsraten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Auch Patienten mit einer partiellen initialen Response profitierten von einer fortgesetzten Tocilizumab-Gabe, wie Daten der Phase-IIIb-Studie MIRAI belegen.

In der offenen, nicht-kontrollierten, zweiarmigen multizentrischen MIRAI-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer sequenziellen Therapie mit Tocilizumab (RoActemra®) und, im Fall eines initial unzureichenden Ansprechens, die anschließende Therapie mit Rituximab ermittelt. Eingeschlossen waren 519 Biologika-naive Patienten aus 77 Zentren mit moderater bis schwerer RA und inadäquatem Ansprechen auf mindestens ein DMARD. 217 Patienten (42,8 %) erreichten unter Tocilizumab den primären Endpunkt einer frühen DAS28-Remission <2,6 zu Woche 16. „Bereits zu Woche 4, also nach einer Tocilizumab-Gabe, war mit 21,5 % schon bei jedem fünften Patienten eine Remission zu verzeichnen“, betonte Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München, auf einem MIRAIStudientreffen im Rahmen des DGRh-Kongresses.

cilizumab, die bis Woche 16 am deutlichsten waren, so Dr. Rieke Alten, Berlin. Bei 61,1 % der Patienten verbesserte sich der HAQ-DI in klinisch relevanter Ausprägung (HAQ-DI ≥0,22) und die mittlere Schmerzintensität reduzierte sich zu Woche 16 um mehr als 50 %. Zudem ließen sich eine sehr schnelle Reduktion der Fatigue (FACIT-F) und Besserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36) nachweisen. Diese Daten sind laut Dr. Lothar Meier, Hofheim, insbesondere für den Praxisalltag relevant: „Zur Beurteilung des Therapieerfolges werden PROs immer wichtiger, denn schließlich steht der Patient im Mittelpunkt unseres Handelns.“ Auch die Verträglichkeit von Tocilizumab wurde allgemein als gut bewertet und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

Auch Patienten mit initial nur partiellem Ansprechen auf Tocilizumab (41 %) profitierten von einer fortgesetzten Behandlung: Mit 54,9 % erreichten zusätzlich mehr als die Hälfte dieser Patienten eine DAS28Remission zu Woche 32. Nur 5,2 % der Teilnehmer waren Non-Responder, eine für PD Dr. Christof IkingKonert, Hamburg, unerwartet niedrige Zahl.

Ein wesentlicher Vorteil einer Strategiestudie wie MIRAI ist nach Prof. Dr. Klaus Krüger, München, dass sie den Praxisalltag gut abbildet und auf lange Sicht Entscheidungshilfen liefere, die auch in der Erarbeitung von Leitlinien Eingang finden können. Die aktuellen Daten zeigen, dass die frühe Gabe von Tocilizumab als erstes Biologikum nach DMARD-Versagen eine Remission sehr wahrscheinlich macht, „und die Notwendigkeit eines Wechsels auf ein zweites Biologikum sehr niedrig sein kann“, resümierte Schulze-Koops. m

Begleitend zeigten sich auch schnelle Verbesserungen patientenbezogener Parameter (PROs) unter To-

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG und Chugai Pharma Marketing Ltd., 2. Oktober 2015

Zukunftsweisende Studie für RA-Therapie

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

66 Psoriasis-Arthritis

Mit Ustekinumab der Enthesitis begegnen Die Enthesitis bildet im Formenkreis der Spondyloarthritiden (SpA) – wie z. B. der Psoriasis-Arthritis (PsA) – eine zentrale Begleitmanifestation, die die Krankheitslast von PsA-Patienten zusätzlich erhöht. Daher stand die Enthesitis als eine bedeutende Begleitmanifestation der PsA, ihre Pathogenese, Prävalenz, Diagnose und wirksame Therapien im Fokus des DGRh-Kongresses in Bremen.

Prof. Dr. Dennis McGonagle, Leeds (Großbritannien), wies auf die hohe Bedeutung der Enthesitis im Rahmen arthritischer Erkrankungen hin. Sowohl experimentelle als auch empirische Daten deuten auf eine wichtige Rolle von IL-23 in der Pathogenese der Enthesitis hin. Auch konnte im in-vivo-Mausmodell gezeigt werden, dass eine IL-23-Überexpression an der Entwicklung von Enthesitis und enthesalen Knochenneubildungen bei SpA beteiligt ist. Aus diesen Gründen wird IL-23-blockierenden Substanzen bei PsA das Potenzial zugesprochen, sowohl die Entzündung als auch Knochenneubildung zu hemmen. Die Wirksamkeit einer IL-23-Inhibition mit Ustekinumab (Stelara®) wurde in randomisierten, placebokontrollierten Studien bei Enthesitis im Rahmen einer PsA belegt und in einem Review der GRAPPA Enthesitis Working Group bestätigt. Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf, setzte den Fokus auf die Bildgebung bei Enthesitis als wichtiges diagnostisches Mittel. Da 30-50 % der PsA-Patienten eine Enthesitis ausbilden und diese häufig das Erstsymptom darstellt, darf der Befund nicht übersehen werden, zumal deren hohe Prävalenz von Bedeutung ist. Dem Rechnung tragend, sei die Enthesitis 2006 als Teil der PsA-Klassifikationskriterien und 2009 der

ASAS-Klassifikationskriterien für axiale SpA aufgenommen worden. Problematisch sei, dass PsoriasisPatienten oft erst viele Jahre nach dem Auftreten von Gelenk- und Wirbelsäulensymptomen die PsA-Diagnose erhalten, zugleich aber binnen zwei Jahren nach Beginn der PsA bereits 47 % eine Erosion im konventionellen Röntgen aufweisen. Der behandelnde Arzt sei hier gefragt, rechtzeitig eine Enthesitis als frühes Anzeichen einer PsA zu erkennen. Dass die Enthesitis gerade bei PsA sehr häufig auftritt, untermauerten laut Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld, die Baseline-Daten der Phase-III-Studie PSUMMIT 1 zu Ustekinumab, in der bei Studienbeginn über 70 % der Teilnehmer davon betroffen waren. DMARDs seien für die Therapie der Enthesitis nicht wirksam, NSAR nur mäßig. Mit der Einführung der ersten Biologika gab es hier ab 2002 eine positive Wende: In placebokontrollierten Studien hätte sich inzwischen unter anderem Ustekinumab bewährt. Ergebnisse aus PSUMMIT 1 zeigen eine 87-100%ige mediane Verbesserung gegenüber Baseline in Woche 100 gemessen anhand des für PsA modifizierten MASES-Index. m Quelle: Pressemitteilung Janssen-Cilag GmbH, 15. Oktober 2015

Systemischer Lupus erythematodes

Subkutane Belimumab-Gabe überzeugt in Phase-III Auf dem ACR-Kongress 2015 wurden die Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie BLISS-SC zu Patienten mit aktivem Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) vorgestellt. Diese zeigen, dass der als i.v.-Applikation bei SLE bereits zugelassene BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab auch einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) 200 mg-Injektion zusätzlich zu einer Standardtherapie gegenüber Placebo eine signifikant größere Senkung der Krankheitsaktivität herbeiführte.

Bei der BLISS-SC-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 52-wöchige Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab s.c. (n=556) versus Placebo (n=280) bei 836 aktiven SLEPatienten unter einer Standardtherapie. Im primären Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Endpunkt, dem SLE Responder Index (SRI)-4 in Woche 52, zeigten signifikant mehr der zusätzlich mit Belimumab s.c. behandelten Patienten eine reduzierte Krankheitsaktivität (60,8 vs. 48,5 % unter Placebo; p=0,0011). Der SRI ist ein Komposit-Endpunkt, der schon im Phase III-Studienprogramm BLISS zu Beli-

67 mumab i.v. eingesetzt wurde und die Reduktion der Krankheitsaktivität, definiert als klinische Verbesserung (SELENA-SLEDAI) ohne signifikante Verschlechterung in einem beliebigen Organsystem (BILAG) und ohne Verschlechterung im Allgemeinzustand (PGA), beinhaltet. Bei den beiden sekundären Wirksamkeitsendpunkten zeigte die Studie, dass die Zeit bis zu einem schweren Schub unter Belimumab s.c. gegenüber Placebo plus Standardtherapie signifikant länger war (170 vs. 116,5 Tage; p=0,0003). Von den Patienten mit ≥7,5 mg Prednison/Tag (n=503) zu Baseline konnten außerdem mit Belimumab s.c. mit 18,2 % im Trend mehr ihre Steroiddosis in den Wochen 40-52 um ≥25 % auf ≤7,5 mg/Tag reduzieren gegenüber 11,9 % unter Placebo (p=0,0732). In der BLISS-SC-Studie war das globale Sicherheitsprofil von Belimumab konsistent mit dem, das in den beiden vorangegangenen BLISS-Studien (BLISS-52 und

BLISS-76) mit i.v.-Applikation beobachtet wurde. Die Inzidenz behandlungsassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE) betrug unter Belimumab s.c. 31,3 % gegenüber 26,1 % unter Placebo, am häufigsten waren Infektionen bzw. Infestationen (18,7 vs. 18,9 %). Die Häufigkeit von zum Absetzen führenden UE war unter Belimumab niedriger im Vergleich zu Placebo (7,2 vs. 8,9 %), ebenso der Anteil von Patienten mit einem schwerwiegenden UE (10,8 vs. 15,7 %). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung des BLySspezifischen Inihibitors Belimumab (Benlysta®) als effektive und gut verträgliche Therapiestrategie zur Senkung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit aktivem SLE. Auf Basis der jetzt generierten Phase-III-Daten zur s.c.-Applikation werden die Behörden über die Zulassung dieser neuen Darreichungsform von Belimumab entscheiden. m Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG,12. November 2015

Rheumatoide Arthritis

Praxisrelevante Aspekte zu Adalimumab Neue Studiendaten unterstreichen erneut den hohen Stellenwert der Kombination von TNFα-Blockern mit Methotrexat (MTX) für die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA). Wie eine Studie am Beispiel von Adalimumab nachwies, können bei gemeinsamer Gabe mit einem Biologikum 10 mg MTX bereits ausreichen, wodurch eine flexiblere Therapiegestaltung möglich wird. Überdies sollte bei unzureichendem Therapieerfolg unter MTX die Eskalation auf ein Biologikum nicht zu lange verzögert werden.

Laut Prof. Dr. Klaus Krüger, München, stellen RA-Patienten, die MTX nicht gut vertragen, immer wieder eine Herausforderung dar. Das gilt nicht nur für die Monotherapie, sondern auch für die Kombinationstherapie aus MTX und Biologikum. Denn auch wenn für einige Biologika eine Zulassung für die Monotherapie existiert, wird in den Leitlinien zur Behandlung der RA die gemeinsame Gabe mit MTX empfohlen. Aktuelle Daten bestätigen dies: Eine auf dem EULAR 2015 präsentierte Auswertung des dänischen Biologika-Registers DANBIO zeigt einen limitierten Erfolg der Monotherapie bei RA mit TNFα-Blockern. Patienten unter Kombinationstherapie schneiden deutlich besser ab. So ist die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines ACR50-Response bei Kombination mit MTX um 36 % höher als mit der Monotherapie. Aus den Ergebnissen der CONCERTO-Studie mit Adalimumab (Humira®) geht jedoch hervor, dass die Wirkung von 20 mg MTX der 10 mg-Dosierung sehr ähnlich ist. Vor diesem Hintergrund sollte auch bei Patienten, die z. B.

20 mg MTX pro Woche nicht vertragen, immer versucht werden, das Biologikum dann mit MTX in niedrigerer Dosierung zu kombinieren, betonte Krüger im Rahmen des DGRh-Kongresses in Bremen. Bei nicht zufriedenstellendem Therapieerfolg mit einer MTX-Monotherapie kann bei RA-Patienten unter bestimmten Voraussetzungen sofort auf die Kombination mit einem Biologikum eskaliert werden. Gemäß den aktuellen Leitlinien von EULAR und DGRh sind die nötigen Voraussetzungen dann gegeben, wenn eine hohe Krankheitsaktivität, insbesondere in Verbindung mit ungünstigen Prognosefaktoren, vorliegt. Dies gibt uns die Möglichkeit, bei Patienten mit hohem Leidensdruck eine rasche Therapieeskalation vorzunehmen und die Krankheitsaktivität schnellstmöglich einzudämmen, resümierte Krüger. m

Quellen: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 21. Oktober 2015

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

68 Axiale Spondyloarthritis

Frühe Therapie kann Verknöcherungen aufhalten Neue Erkenntnisse weisen auf die Existenz eines „Window of opportunity“ in der Therapie der axialen Spondyloarthritis (SpA) hin. In diesem Zeitfenster im frühen Verlauf der Erkrankung scheint es möglich, nicht nur die Krankheitsaktivität selbst, sondern auch die radiologische Progression positiv zu beeinflussen. Die Verbindung zwischen Entzündung und Verknöcherung und die Möglichkeiten zur Behandlung der axialen SpA mit TNFαBlockern wie Adalimumab erläuterte in einem Gespräch Dr. Xenofon Baraliakos, Herne.

Wo im Krankheitsverlauf der axialen SpA befindet sich das „Window of opportunity“ und wodurch ist es gekennzeichnet? Das „Window of opportunity“ ist das Stadium der axialen SpA, in dem durch die richtige Therapie nicht nur die klinische Krankheitsaktivität, sondern auch das Fortschreiten der Verknöcherung langfristig gebremst werden können. Wir gehen heute davon aus, dass sich als Folge der Entzündungen, die bei der axialen SpA entstehen, Fettmetaplasien bilden, die schließlich zur Verknöcherung führen. Diese Fettmetaplasien scheinen einen „Point of no return“ darzustellen, ab dem mit hoher Wahrscheinlichkeit die radiologische Progression voranschreitet. Der Zeitpunkt dieses „Point of no return“ ist für jeden Patienten und jede einzelne Verknöcherung individuell verschieden. Grundsätzlich gilt aber: Je früher die Behandlung begonnen wird, umso besser für den Patienten. Welchen Einfluss auf den Krankheitsverlauf der Patienten hat eine frühzeitige Therapieeskalation auf TNFα-Blocker? Bei frühem Einsatz von TNFα-Blockern zeigen nicht nur mehr Patienten ein klinisches Ansprechen auf die Therapie, das Ausmaß des Ansprechens ist auch höher. In der MRT sehen wir, dass je früher die Patienten therapiert werden, aber auch je besser das Ansprechen auf die Therapie ist, desto weniger Fettmetaplasien werden gebildet – was für uns bedeutet, dass das auch einen positiven Effekt auf die Knochenneubildung haben wird. Entscheidend für das Aufhalten der radiologischen Progression ist darüber hinaus die langfristige Therapie. Macht auch dann eine Therapie mit TNFα-Blockern noch Sinn, wenn das „Window of opportunity“ verpasst wurde? Auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium ist die Therapie mit TNFα-Blockern sinnvoll. Selbst Patienten mit kompletter Versteifung der Wirbelsäule können, was Schmerzen, Krankheitsaktivität und zum Teil auch die Funktion betrifft, von einer Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Dr. med. Xenofon Baraliakos Therapie profitieren. Bereits vorhandene Verknöcherungen können zwar nicht rückgängig gemacht, das Fortschreiten der Knochenneubildung kann aber gebremst werden. Wann werden TNFα-Blocker in der ärztlichen Praxis eingesetzt und welche Erfahrungen liegen zu Adalimumab (Humira®) vor? Grundvoraussetzung für die Einleitung einer adäquaten Therapie ist die frühzeitige Diagnosestellung. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn bedeutet für die Patienten eine bessere Funktion, bessere Beweglichkeit und damit einhergehend auch weniger Veränderungen im Röntgenbild. Als First-Line-Therapie wird die Behandlung mit NSAR empfohlen. Wenn das erste NSAR nicht gewirkt hat, sollte innerhalb von zwei bis vier Wochen ein zweites NSAR versucht werden. Ist die Behandlung auch dann nicht wirksam, wird die Therapieeskalation auf TNFα-Blocker empfohlen. In den Studien ABILITY-1 und ATLAS konnte sowohl für nicht röntgenologische axiale SpA als auch ankylosierende Spondylitis gezeigt werden, dass sich mit dem TNFα-Blocker Adalimumab die Krankheitsaktivität auch langfristig über mehrere Jahre reduzieren lässt. m Quelle: Post-EULAR-Talk der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 20. Juli 2015, Berlin

69 Pädiatrische Rheumatologie

Canakinumab effektiv bei CAPS und sJIA Bei Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) handelt es sich um seltene, oft schwer diagnostizierbare Erkrankungen, die bereits im Kindesalter auftreten und besonders umfassend behandelt werden müssen, damit sie im späteren Leben sowohl körperlich als auch psychosozial zu möglichst geringen Einschränkungen führen. In beiden Indikationen ist eine hohe Effektivität des Interleukin-1β (IL-1β)-Inhibitors Canakinumab überzeugend belegt.

Eine Schlüsselrolle bei CAPS und JIA spielt ein IL-1βÜberschuss, der in einer amplifizierenden Entzündungskaskade die Symptome verursacht. Während bei CAPS ein Gendefekt im NLRP3-Gen die IL-1βÜberproduktion verursacht, ist der Auslöser bei sJIA bisher nicht genau unbekannt, erläuterte Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin. Die überschießende IL-1βProduktion kann der vollständig humane, monoklonale IL-1β-Antikörper Canakinumab (Ilaris®) selektiv, schnell und anhaltend regulieren. So kam es in einer Phase-III-Zulassungsstudie mit 35 CAPS-Patienten in 97 % der Fälle zu einer Remission über bis zu 48 Wochen. Infolgedessen wurde Canakinumab s.c. alle acht Wochen bei CAPS bei Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren (≥7,5 kg KG) in der Erstlinientherapie zugelassen. In einer Phase-III-Studie zur sJIA erreichten nach vier Wochen 81 % der Patienten unter Canakinumab ein JIA-ACR30-Ansprechen; bei in einer zweiten Studie fortgeführter Canakinumab-Gabe zeigten je über 80 % langfristig ein JIA-ACR30/50/70-Ansprechen, während ein Absetzen das Schubrisiko signifikant erhöhte. Bei sJIA ist Canakinumab s.c. monatlich bei

Kindern ab zwei Jahren nach inadäquatem Ansprechen auf NSAR und Kortikosteroide zugelassen. Sowohl bei CAPS als auch sJIA schließt Canakinumab damit eine Versorgungslücke, so Horneff. Diplom-Pädagogin Gabriele Erbis, Tübingen, ergänzte, dass die Akzeptanz für die schubförmige Erkrankungssituation für Bekannte, Klassenkameraden und Lehrer meist schwierig ist. Aufgrund der wechselnden Symptomatik kommen aus dem Umfeld häufig Vorwürfe, dass die jungen Betroffenen ihre Krankheit nur vorspielen würden oder sie keine Lust auf Schule hätten. Genau diese Aussagen belasten die erkrankten Kinder und Jugendliche zusätzlich, erklärte Erbis. Ein umfassendes Behandlungskonzept sollte sich daher nicht nur auf die Therapie fokussieren, sondern auch die soziale Komponente und das seelische Wohlbefinden der Patienten berücksichtigen. m

Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, Dresden, 1. Oktober 2015

Psoriasis-Arthritis

Erste Erfahrungen mit Infliximab-Biosimilar Seit Februar 2015 haben Rheumatologen die Möglichkeit, ihren Patienten in den Indikationen Rheumatoide Arthritis (RA), Ankylosierende Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA) mit Remsima® das erste InfliximabBiosimilar zu verordnen.

In zwei randomisierten, doppelblinden Studien zu den beiden sensitivsten Indikationen (Phase-I bei AS und Phase-III bei RA) war die Äquivalenz von Remsima® zum Originator Remicade® hinsichtlich Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit belegt worden. Laut Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, überzeuge das Infliximab-Biosimilar überdies in puncto Immunogenität. Auch für die PsA gibt es nunmehr erste Erfahrungen zu 52 Patienten, die eine vergleichbare Wirksamkeit von Remsima® und dem Originator belegen, so Dr. Kåre Steinar Tveit, Bergen (Nowegen). Sowohl

die Krankheitssymptome als auch die Lebensqualität besserten und stabilisierten sich nach ca. einem Jahr. Es gebe keine Anzeichen für Unterschiede zwischen den Medikamenten auch bei jenen PsA-Patienten, die im Verlauf von der Referenzarznei auf das Biosimilar umgestellt wurde. Nach Abschluss der NOR-SWITCHStudie werden künftig noch genauere Daten zu einem Wechsel auf das Biosimilar zur Verfügung stehen. m Quelle: Pressemitteilung Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, 22. Oktober 2015

Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Stellenanzeigen Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie (gerne auch Teilzeit) in der Rheumapraxis Oberhausen ab sofort wieder zu besetzen Gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, z. B. mit zweitem Ultraschallgerät im eigenen Untersuchungszimmer, werden geboten. Weiterbildungsbefugnis für 18 Monate ist vorhanden. Das Spektrum der Patienten umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder. Dr. med. Ertan Saracbasi-Zender, Rheumapraxis Oberhausen Robert-Koch-Str. 19, 46145 Oberhausen-Sterkrade Tel.: 0208/74011891, Fax: 0208/74011892 saracbasi@rheumapraxis-oberhausen.de

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für meinen internistisch-rheumatologischen Vertragsarzt-Sitz in Bensheim/Bergstraße (SüdHessen) für Mitte/Ende 2016. Es handelt sich um eine Gemeinschaftspraxis (BAG) mit einer Ärztin für Allgemeinmedizin. Labor und Fachassistenz vorhanden. Dr. med. Axel Schirling Rückfragen telefonisch in der Praxis unter 06251/77067-13 oder per E-Mail: dr.a.schirling@gmx.de.

Gesucht wird FA/FÄ für Innere Medizin/Rheumatologie als Nachfolger(in) für die Rheumapraxis in 68165 Mannheim. Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor. Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor und Röntgen. Dr. med. Agnes Lotte Schrepler-Konya, Innere Medizin/Rheumatologie Augustaanlage 10, 68165 Mannheim Tel.: 06221/442022

schrepler-konya@hotmail.de

Rheumapraxis in Braunschweig sucht eine/n Nachfolger/in Für eine internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Braunschweig wird eine Nachfolgerin/ein Nachfolger für einen Praxissitz gesucht. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist grundsätzlich möglich, eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor. Dr. Helga Manschwetus / Dr. Axel Schröder Bohlweg 67/68, 38100 Braunschweig Tel. 0531/46727, Fax 0531/124452 rheumapraxis-bs@t-online.de Rheuma Management · Nov./Dez. 2015

Ausblick

Neues zur Gesundheitspolitik

Nachlese zum ACR-Kongress

Informieren Sie sich in der nächsten Ausgabe über neue Entwicklungen in der Gesundheitspolitik und insbesondere der Rheumatologie.

Einen Rückblick auf die wichtigsten Themen des US-Rheumatologenkongresses in San Francisco bieten Ihnen unsere Experten.

Bildquellen: Titelseite: ©Mariusz Blach/Fotolia.com, 1 – ©Ievgen Melamud/Fotolia.com, ACR-Kongress: ©Dr. Wiebke Kathmann Freie Autoren: Dr. Wiebke Kathmann (WK)

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net Druck: Druckerei Chmielorz, Wiesbaden

III. Quartal 2015

Jahrgang 7 · 6-2015 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

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