Rheuma Management Ausgabe Jan./Febr. 2016

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Jan./Feb. 2016

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

Bewegung ist alles, * die Richtung entscheidet Ausblick auf das Programm des BDRh-Kongresses 2016

Neue Therapieempfehlungen f端r Psoriasis-Arthritis

Nachlese zum ACR-Kongress 2015 in San Francisco

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3 Editorial

Sehr geehrte Kollegin, sehr geehrter Kollege, Sie haben es unserem Mitteilungsorgan oder der BDRh-Internetseite entnommen oder im September letzten Jahres miterlebt, seit dem 1. Januar 2016 ist der Vorstand ein Team, das sich im positiven Sinne „runderneuert“ hat. Meine Person übernimmt vom Kollegen Edmund Edelmann den Vorsitz und wir konnten zwei neue Kollegen gewinnen, um auf den für unser Fachgebiet wichtigen Feldern weiterhin viel zu bewegen, nämlich Kirsten Karberg und Michael Rühmann. Dieses neue Team sagt „Grüezi“ in einem der wohl aktivsten Berufsverbände in Deutschland.

Ein paar Worte zu der jetzigen Struktur des Vorstands, in der wir Aufgabenstellungen klar geregelt haben wollen. In Stichworten mit „Ladies first“ beginnend, Silke Zinke: RheumaDok; Kirsten Karberg: StrupPi und Rheumapreis; Jörg Kekow: Kontakt zur Rheumaakademie und zur Fachgesellschaft; Florian Schuch: BÄK und WBO; Wiegand Müller-Brodmann: Kontakt zu Schwerpunktinternisten; Edmund Edelmann: Versorgungsverträge, ASV und GOÄ. Meine Person ist verantwortlich für Öffentlichkeitsarbeit/Politik-Lobbyismus, KBV, SpiFa, DMP und DGRh-Beirat. Diese Vorstellung also im Schnelldurchlauf. Auf dem diesjährigen BDRh-Kongress wird es eine persönliche und detaillierte Präsentation geben.

Mir persönlich ist sehr wichtig, dass Vorstand, Landesverbandsvorstände, Kolleginnen und Kollegen draußen in der Praxis und Klinik in einem funktionierendem Netzwerk – was wir schnellstmöglich aufbauen müssen – schnell und sachlich kommunizieren, Projekte anstoßen und Probleme unkonventionell lösen können! Eine Voraussetzung dafür sind Plattformen und Foren, die natürlich auf moderner, auch digitaler Technik beruhen, sowie persönlicher Meinungsaustausch auf Kongressen, national und regional. Es muss uns gelingen, dass nicht nur ein paar gewählte Personen bestimmen, sondern dass Politik ebenso von unten nach oben möglich ist. Unsere Fachgruppe will ihre Zukunft aktiv gestalten und hierzu sind alle aufgefordert!

Die Verpflichtung zu allem – und daraus ziehen wir unsere Motivation – sind Rheumapatienten in unseren Praxen, Ambulanzen und Kliniken. Wir kümmern uns um Früherkennung, wir planen interdisziplinäre Eingriffe, wir erstellen Langzeitkonzepte mit klassischen und biologischen Basismedikamenten, wir setzen auf Fortschritt in der Therapie, wir arbeiten mit Ergo-, Physio- und Schmerztherapeuten zusammen, wir setzen uns für eine patientenorientierte Versorgungslandschaft ein. Wir arbeiten vernetzt! „The same procedure as every year“ – mit Bewährtem, jedoch auch mit neuen Schwerpunkten über den

Tellerrand schauend, planen wir unseren 11.

Kongress! Wenn ich sage „unseren“, dann meine ich, dass es den Mitgliedern des Berufsverbands eigentlich eine angenehme Verpflichtung sein könnte, auf dieser Plattform Meinungen zu essenziellen berufspolitischen Themen und Projekten auszutauschen, um eine breite Meinungsbildung zu kreieren.

Dr. med. Ludwig Kalthoff

Erstmalig wird es ein Partnerland geben: die Schweiz.

In den Bereichen Gesundheitssystem, Versorgung der Rheumapatienten und beruflicher Alltag werden wir voneinander lernen können.

Einen Aufruf möchte zum Thema Kongress noch tätigen: Die Fachassistenten und -tinnen, wichtige Partner in unseren Praxen und Kliniken, sind herzlichst zu diesem Event und zu den entsprechenden Seminaren eingeladen, wobei die Praxisinhaber eine wohlwollende Entscheidung zur Teilnahme treffen möchten.

Ich weiß von meinem Vorgänger Edmund Edelmann um die anspruchsvolle und (zeit-)intensive Herausforderung an den ersten Vorsitzenden dieses Berufsverbands. Eines kann ich Ihnen in dem Wissen darum versichern, meine Kraft, mein Engagement, meine Zeit und mein Wissen sowie meine Erfahrung nicht nur dem Erfolg des BDRh, sondern im Besonderen der zukünftigen Sicherung unseres Berufs und unserer Berufung in den Fokus meines Handelns zu stellen! m

Mit herzlichen Grüßen Ludwig Kalthoff

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

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Deutscher Rheumatologen

Inhalt

Aktuelles zur Gesundheitspolitik

BERLIN, 29. und 30. April 2016, bcc Berlin Congress Center

Az_210x280+3mm_1.indd 1

Ausblick auf den BDRh-Kongress 2016 in Berlin ab 10 Schirmherrschaft:

Bildgebende Diagnostik: GZG-Arthrose

29

Partnerland www.rheumaakademie.de

BDRh-Kongress 2016 Eine Vorschau auf das Programm an den beiden Berliner Kongresstagen

10

Spitzenverband Fachärzte Deutschlands SpiFa: Der größte Dachverband der Fachärzte im Porträt

15

Fachverband Rheumatologische Fachassistenz 5. Fortbildungsveranstaltung im Rahmen des 11. BDRh-Kongresses in Berlin Medizinrecht Der Antikorruptionstatbestand im Gesundheitswesen – a never-ending story?

16

DGRh-Kongress 2016 Call for Abstracts

24

Initiative RheumaPreis „Call to Action“: Berufliche Integration von Rheuma-Patienten verbessern!

26

Termine 2016 Fortbildungen und Kongresse

27

Frühe rheumatoide Arthritis T-Zell-Abnormitäten gehen entzündlicher Arthritis voraus

28

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Großzehengrundgelenksarthrose

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RA Christian Koller

Medizinrecht Können Prüfgremien den Begriff Praxisbesonderheiten einschränken?

23

RA Christian Koller 28.01.16 16:24

RA Andrea Mangold

Medizinrecht Das neue Entlassmanagement – Herausforderung für das Krankenhaus

Sie fragen – Experten antworten Kündigung ohne Abmahnung

Prof. Dr. med. Herbert Kellner

21

Rheumatoide Arthritis Aktuelle Studiendaten zu Tocilizumab im Überblick

30

Rheumatoide Arthritis Neue Studienergebnisse zu JAK-Inhibitoren

32

RA Rainer Kuhlen

Ein Zwischenruf Zerlegt die KBV sich gerade selbst?

Dr. med. Erich Schröder

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Inhalt

1

Nachlese zum ACR-Kongress 2015

Psoriasis-Arthritis: Neue Empfehlungen von EULAR und GRAPPA

ab 34

Psoriasis-Arthritis Update der EULAR-Therapieempfehlungen

34

Psoriasis-Arthritis Therapieempfehlungen der GRAPPA-Gruppe publiziert

36

Ankylosierende Spondylitis Secukinumab überzeugt in Phase-III-Studien

38

Systemische Sklerose Erste Ergebnisse des DeSScipher-Projekts vorgestellt

40

Rheumatoide Arthritis ACR 2015: Neue Therapien und Strategien vorgestellt

42

Rheumatoide Arthritis Aktuelle Daten zum oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib

Prof. Dr. med. Christof Specker

55

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46

Rheumatoide Arthritis Tocilizumab im Biologika-Vergleich

57

Biosimilars in der Rheumatologie Viele Fragen bedürfen noch der Klärung

58

Rheumatoide Arthritis Positive Langzeitdaten zu Rituximab

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Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis Secukinumab als neuer Therapiebaustein

60

Stellenanzeigen

62

Impressum

63

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

Kollagenosen Neues vom ACR-Kongress 2015

54

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen 56 Erstes Etanercept-Biosimilar in EU zugelassen

Prof. Dr. med. Herbert Kellner

Spondyloarthritiden Ausgewählte Studien vom ACR-Kongress 2015 in San Francisco

ab 42

Ein Jahr Erfahrungen mit InfliximabBiosimilar in der Rheumatologie Bewährt bei Neueinstellung und Umstellung

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Sonografie in der Rheumatologie Ein Update vom ACR-Kongress 2015

Nachlese zum ACR-Kongress 2015 in San Francisco

48 Bitte beachten Sie die Beilage „Rheuma best practice“ der Celgene GmbH

8 DGRh-Kongress 2016

Call for Abstracts: „Der besondere Fall“ Die Rheumatologie ist spannend und lehrreich, viele Fälle sind garniert mit exzeptionellen Diagnosen und besonderen Verläufen. Alle Rheumatologen betreuen Patienten, deren Diagnose oder Verlauf durch ihre Seltenheit, die besondere Präsentation des Krankheitsfalles, ihren überraschenden Ausgang oder ihre innovative Therapieform besticht.

Dieser Tatsache Rechnung tragend will das Programmkomitee der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) für den kommenden Kongress in Frankfurt/ M. das Forum „Der besondere Fall“ fortführen, das in den letzten Jahren großen Anklang gefunden hat.

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Im Forum „Der besondere Fall“ sollen Fälle aus dem vielfältigen Repertoire rheumatologischer Krankheitsbilder den zuvor geschilderten Besonderheiten präsentiert werden. Die sechs spannendsten Fälle werden ausgewählt und während eines eigenen Symposiums präsentiert. Ein solches Symposium kann nur durch aktive Teilnahme gelingen: Somit sind alle Teilnehmer eingeladen, ihre exzeptionellen Fälle in Abstract-Form zu beschreiben und einzureichen. Die Abstracts sollten gegliedert sein in:

Im Titel soll die letztendliche Diagnose nicht genannt sein, um die Spannung zu erhalten. Die Fälle können im Rahmen des Abstract-Verfahrens der DGRh bis zum 31. März 2016 online eingereicht werden – Details hierzu können z. B. dem „Call for Abstracts“ in dieser Ausgabe auf Seite 24 entnommen werden. m

Vorgeschichte Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation Diagnostik Therapie weiterer Verlauf

Quelle: Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 15. Januar 2016

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Kongress-Programm Freitag 29.04.2016 12.15 - 13.30 Uhr

Satellitensymposium Lilly Deutschland GmbH Von der Klassik zur Moderne – RA-Therapie neu definieren Vorsitz: Prof. Dr. med. Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern Einer für alle - Warum neue Rheumamedikamente?

Prof. Dr. med. Torsten Witte, Hannover

11. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

Patient reported Outcomes (PROs) in der Rheumatologie – Welche Rolle spielen die „PROs“ in der täglichen Praxis?

Dr. med. Rieke Alten, Berlin 12.15 - 13.30 Uhr

Satellitensyposium Berlin-Chemie AG

14.00 Uhr

Eröffnung Vorsitz: Dr. med. Ludwig Kalthoff, Bochum Prof. Dr. med. Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern

14.10 - 15.00 Uhr

Kollektivverträge: Gegenwart und Zukunft im Spannungsfeld der Bedarfsplanung Prof. Dr. soz. wiss. Josef Hilbert, Gelsenkirchen Dr. rer. soc. Thomas Kriedel, Dortmund

15.30 - 16.30 Uhr

Selektivverträge: aktuelle Situation und Perspektiven Vorsitz: Dr. med. Florian Schuch, Erlangen Dr. med. Silke Zinke, Berlin Selektivverträge: Was wurde erreicht?

Dr. med. Edmund Edelmann, Bad Aibling Praktische Umsetzung des TK-Vertrages Nicole Richter, Köln

17.00 - 18.15 Uhr

big data, small solutions in der Rheumatologie Moderation: Tobias Meixner, Berlin big data: Ängste & Chancen der Digitalisierung Prof. Dr. Ralf Kutsche, Köln Podiumsdiskussion: Apps im rheumatologischen Alltag Dirk Albers, Köln Dr. med. Peer M. Aries, Hamburg Sean Monks, München Dr. med. Martin Welcker, Planegg Gerlinde Bendzuck, Bonn/Berlin

18.30 - 19.30 Uhr

Mitgliederversammlung

19.30 Uhr

Get together im bcc

Kongress-Programm Samstag 30.04.2016 07.30 - 08.15 Uhr

Expertengespräche (parallel) Selektivverträge Dr. med. Edmund Edelmann, Bad Aibling Neue Sicht auf den Patienten und sich selbst (DISG-Persönlichkeits-Test) Carla Ujma, Essen Versorgungsforschung für Versorger – Das DIFA (Deutsches Institut für Fachärztliche Versorgungsforschung) bahnt den Weg Dr. Jörg Cornelius, Berlin

08.30 - 09.45 Uhr

Satellitensymposium Pfizer Pharma GmbH Praktische Aspekte für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis

08.30 - 09.45 Uhr

Satellitensymposium AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

10.15 - 10.45 Uhr

Alternative Therapien: Die Osteopathie Vorsitz: Dr. med. Silke Zinke, Berlin Prof. Dr. med. Christoph G. O. Baerwald, Leipzig Dr. med. Uwe Preuße, Essen

11.00 - 12.00 Uhr

Gesundheitsökonomie, besser verstehen, vom Nachbarn lernen Vorsitz: Dr. med. Florian Schuch, Erlangen Dr. med. Ludwig Kalthoff, Bochum Zahlen, Daten, Fakten: Die Entwicklungen im deutschen Gesundheitssystem Peter Schlögell, Düsseldorf Der Schweizer Weg in der Gesundheitspolitik Dr. med. Walter Kaiser, Thalwil, Schweiz (Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie SGR)

11.00 - 12.00 Uhr

State of the Art Lectures – Biologicals in der Praxis Vorsitz: Prof. Dr. med. Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern Dr. med. Wiegand Müller-Brodmann, Marburg Daten aus RABBIT Prof. Dr. rer. pol. Angela Zink, Berlin Wildwest-Studie Dr. med. Dipl.-Biol. Elmar Schmitz-Bortz, Hattingen

12.30 - 14.00 Uhr

ASV Vorsitz: Dr. med. Ludwig Kalthoff, Bochum Dr. med. Silke Zinke, Berlin Podiumsgespräch mit Anna Maria Raskop (angefragt), Berlin Dr. med. Axel Munte, München RA Lars Lindemann, Berlin Dr. med. Edmund Edelmann, Bad Aibling

Anmeldung Die Anmeldungen zum Kongress erbitten wir über das Online-Anmeldeformular auf der Internet-Seite www.rheumaakademie.de/bdrh.html. Sollte Ihnen kein Internetzugang zur Verfügung stehen, wenden Sie sich bitte an die Kongressorganisation.

Teilnahmegebühren inkl. MwSt. (Preise in Klammern bei Buchung bis 01. März 2016) als Normalteilnehmer 150,00 (120,00) Euro als BDRh- oder BDI-Mitglied 100,00 (80,00) Euro als Arzt in Ausbildung (gegen Nachweis)* 50,00 (40,00) Euro als Medizinstudent (gegen Nachweis)* kostenfrei als Fachassistent/in (gegen Nachweis)* kostenfrei Die Gebühr der Kongressteilnahme beinhaltet die Kongressunterlagen, den Zutritt zu den wissenschaftlichen Veranstaltungen sowie zur Fachausstellung. *Bitte beachten Sie, dass die entsprechenden Nachweise zusammen mit der Anmeldung vorgelegt werden müssen.

Get together Am Ende des ersten Kongresstages am 29. April 2016 laden wir Sie ab 19.30 Uhr ganz herzlich zum Get together im Foyer des bcc Berlin Congress Center ein.

Seminare Begleitend zum Kongress-Programm finden Seminare, veranstaltet von der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH und dem Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V., statt.

Freitag 29.04.2016 14.00 - 18.00 Uhr

5. Fortbildungsveranstaltung des Fachverbandes Rheumatologische Fachassistenz e. V. Ulrike Erstling, Bergisch-Gladbach Veranstaltet durch: Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V.

Zum 5. Mal findet im Rahmen des BDRh-Kongresses vom 29. bis 30. April 2016 eine Fortbildungsveranstaltung für Rheumatologische Fachkräfte am Freitag Nachmittag statt. Sie sind herzlich eingeladen. Freuen Sie sich auf interessante Themen aus der Rheumatologie, die Ihnen in der täglichen Arbeit begegnen. Die Fachkompetenz der Rheumatologischen Fachkräfte als Schnittstelle zur Arzt-Patientenbeziehung trägt nachweislich zu einer verbesserten Versorgungssituation der Patienten bei. Selbstredend besteht ein kontinuierlicher Bedarf an Fortbildungsveranstaltungen, die wir mit diesem Treffen anbieten möchten. Profitieren Sie von dem Erfahrungsaustausch untereinander und um Gleichgesinnte kennenzulernen oder wieder zu treffen. Wir sind sicher, dass die ausgewählten Themen Anklang bei Ihnen finden und freuen uns auf Ihre Teilnahme. Bei Interesse wenden Sie sich bitte an den Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V., E-Mail: u.erstling@forum-rheumanum.de Das 5. Fortbildungstreffen wird ermöglicht durch finanzielle Unterstützung von: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG (1.000 Euro), Chugai Pharma Europe Ltd. (1.000 Euro), Lilly Deutschland GmbH (1.000 Euro), Hexal AG (1.000 Euro), Hospira Deutschland GmbH (1.000 Euro) und Novartis Pharma GmbH (1.000 Euro).

Samstag 30.04.2016 09.30 - 18.00 Uhr

Train-the-Trainer-Seminar: StruPI RA Dipl.-Päd. Antje Kathrin Lielich-Wolf, München veranstaltet durch: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH

StruPI steht für strukturierte Patienteninformation und ist ein modulares Konzept zur Durchführung von Informationsveranstaltungen in Praxen und Ambulanzen. Es wurde von Autoren der AGRZ, dem BDRh und der Deutschen RheumaLiga entwickelt, damit Patienten mit neuer Diagnose grundlegende Informationen zu ihrer Krankheit erhalten. StruPI gibt es zunächst für das Krankheitsbild RA und besteht aus drei Modulen (Krankheitsbild & Diagnose/Therapie/ Krankheitsbewältigung). Das Seminar zeigt, wie die Module und die dazugehörigen Medien (Vortragspräsentation, Curriculum, Patientenbroschüre) einzusetzen sind und geht dabei auch auf die Do´s and Dont´s der Vortragsgestaltung sowie auf pädagogische Hinweise ein. Bei Interesse schreiben Sie uns eine E-Mail an info@rheumaakademie.de.

Die Veranstaltung wird ohne Einfluss auf das Programm und den Ablauf von der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG mit einem Sponsoringbetrag in Höhe von 9.000 Euro zzgl. MwSt. unterstützt.

09.00 - 16.00 Uhr

Rheumatologie zum Kennenlernen Prof. Dr. med. Klaus Krüger, München, Dr. med. Florian Schuch, Erlangen veranstaltet durch: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH

Die Rheumatologische Fortbildungsakademie bietet für rheumatologisches Assistenzpersonal, aber auch für Mitarbeiter der Rheumatologie nahestehenden Industrie eine eintägige Veranstaltung, die in die Rheumatologie einführen soll. Die Autoren dieses Curriculums möchten die Grundzüge rheumatologischer Erkrankungen aufzeigen und einen Überblick über die Entstehungsursachen, die Häufigkeit der Erkrankungen, ihre Diagnostik und Therapie geben.

Der Kurs soll die Teilnehmer befähigen, mehr Verständnis für die Zusammenhänge in der Rheumatologie zu entwickeln.

Die Grundzüge der wichtigsten rheumatischen Krankheitsbilder werden vermittelt. Der Kurs ist für alle medizinischen Assistenzberufe geeignet, da ein globales Verständnis der Rheumatologie für alle notwendig ist, die sich mit dem rheumakranken Menschen beschäftigen. Wir laden Sie herzlich zu dieser Veranstaltung ein, in der wir auch sehr gern Ihre besonderen Fragen berücksichtigen werden. Bei Interesse schreiben Sie uns eine E-Mail an info@rheumaakademie.de.

14.30 - 17.00 Uhr

Informationsveranstaltung zu den Selektivverträgen

Allgemeine Hinweise zum Veranstaltungsort Veranstaltungsort bcc Berlin Congress Center GmbH Alexanderstr. 11 10178 Berlin Anreise Das bcc befindet sich in unmittelbarer Nähe des Fernsehturms am Alexanderplatz, zentral in BerlinMitte. Die hervorragende Anbindung an verschiedene öffentliche Verkehrsmittel erleichtert die Anreise und verkürzt die Reisezeit. Die Anreise ist bequem und schnell mit dem öffentlichen Nahverkehr oder dem Taxi möglich.

Anreise mit den öffentlichen Verkehrsmitteln U-Bahn: U2, U5, U8 S-Bahn: S5, S7, S75 Bus: TXL (Flughafen), 100, 200, 248, N5, N65, N8, M48, N92 Tram: M2, M4, M5, M6 Anreise mit dem Auto Fahren Sie in Richtung „Zentrum/Mitte“ bis Sie auf die Alexanderstr. kommen.

Das bcc befindet sich an der Alexanderstr. 11, 10178 Berlin.

Folgende Parkhäuser sind fußläufig erreichbar: Alexa Shopping Centre (P1), Rathauspassagen (P2) und Q-Park am Alexanderplatz (P3)

Anreise mit dem Flugzeug Ab Flughafen Tegel: mit dem TXL Bus fahren Sie vom Flughafen bis zur „Mollstraße/Alexanderplatz“ Ab Flughafen Schönefeld: mit den Regionalbahnen RB14, RE7 oder RB10 fahren Sie bis „Alexanderplatz“ oder mit der S-Bahn S9 Richtung Pankow bis „Ostkreuz“, ab Ostkreuz können Sie mit allen S-Bahnlinien in westliche Richtung (S5 Westkreuz / S7 Potsdam Hbf / S75 Spandau) bis zum „Alexanderplatz“ fahren Anreise mit dem Zug Hauptbahnhof / Zoologischer Garten: Alle S-BahnLinien in östlicher Richtung (S5 Strausberg Nord / S7 Ahrensfelde / S75 Wartenberg) fahren bis „Alexanderplatz“ Ostbahnhof: Alle S-Bahn Linien in westlicher Richtung (S5 Westkreuz / S7 Potsdam Hbf, S75 Spandau) fahren bis „Alexanderplatz“ Grüner geht´s nicht: Mit der Bahn ab 99€ mit 100% Ökostrom zum 11. BDRh-Kongress 2016 in Berlin.

Mit dem Kooperationsangebot der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH und der Deutschen Bahn reisen Sie entspannt und komfortabel zum 11. BDRhKongress. Der Preis für Ihr Veranstaltungsticket zur Hinund Rückfahrt beträgt: 2. Klasse 99,00 Euro, 1. Klasse 159,00 Euro. Alle weiteren Informationen finden Sie auf der Kongresshomepage unter www.rheumaakademie.de/ bdrh.html. Öffnungszeiten Registrierungscounter: Freitag, 29. April 2016 10.00 - 19.30 Uhr Samstag, 30. April 2016 07.00 - 14.00 Uhr

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Hotelzimmer Die Rheumatologische Fortbildungsakademie hat ein Zimmerkontingent im RAMADA Hotel BerlinAlexanderplatz reserviert. Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 01. April 2016, direkt im Hotel unter dem Stichwort "BDRh 2016" vor. Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 99,00 Euro inkl. Frühstück. Die Stornierungsgebühren finden Sie unter www.rheumaakademie.de/bdrh.html.

RAMADA Hotel Berlin-Alexanderplatz Tel: +49 (0)30/30104117-50 Fax: +49 (0)30/30104117-59 reservierung.alexanderplatz@ramada.de

15 Spitzenverband Fachärzte Deutschlands

SpiFa: Der größte Dachverband der Fachärzte im Porträt Der Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e. V. (SpiFa) wurde ursprünglich 2005/2006 als informeller Gesprächskreis unter dem Namen „Potsdamer Runde" ins Leben gerufen. In diesem Rahmen begann der Austausch unter den angeschlossenen Berufsverbänden zu den Anliegen der Fachärzte. Anlass dafür war eine Unzufriedenheit über die unzureichende und ineffiziente Interessenvertretung für die fachärztlichen Belange gegenüber Politik und KV. Im Juli 2012 benannte sich die „Potsdamer Runde“ in Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e. V. (SpiFa) um.

Seitdem ist der SpiFa kontinuierlich gewachsen. Derzeit sind 27 Berufsverbände mit über 90.000 Mitgliedern im SpiFa zusammengeschlossen, die mittlerweile praktisch die gesamte Bandbreite der fachärztlichen Tätigkeit abdecken. Der SpiFa ist Deutschlands größter Facharztdachverband.

Zu den Grundsätzen der Arbeit des SpiFa zählt, dass die Mitgliedsverbände weiterhin selbstständig für die Belange der eigenen Fachgruppenpolitik verantwortlich sind. Der SpiFa achtet die Autonomie der Mitgliedsverbände in ihren eigenen spezifischen Angelegenheiten und konzentriert sich auf die Formulierung und Durchsetzung fachübergreifender fachärztlicher Positionen. Er sucht und transportiert sozusagen den größtmöglichen gemeinsamen Nenner der Fachärzteschaft in Klinik und Praxis. Daraus hat sich mittlerweile eine gute und reibungsarme innerverbandliche Zusammenarbeit entwickelt.

Der SpiFa ist in den Dialog mit den politischen Entscheidern eingetreten. Er hat in den letzten 2½ Jahren durch seine Entwicklung und Professionalisierung eine Durchsetzungsfähigkeit erreicht, die einen Meinungsaustausch zu den Herausforderungen der Versorgungsorganisation der Zukunft auf Augenhöhe ermöglicht. Dieser Dialog soll auf Sektoren-verbindenden, patientenorientierten Konzepten basieren.

Der SpiFa sieht seine Aufgabe u. a. in der Erarbeitung eigener, neuer Versorgungskonzepte, die beispielsweise besondere Bedingungen in ländlichen Regionen und die absehbare demografische Entwicklung berücksichtigen. Über seine dauerhaften Ausschüsse (Schnittstellenausschüsse ambulant/stationär und Hausarzt/Facharzt, methodenorientierte Fächer und Europaausschuss) und temporären Arbeitsgemeinschaften (ASV) definiert der SpiFa diese Versorgungsstrukturen und damit die Tätigkeitsfelder der Fachärzte. Im Jahr 2016 werden diese Ausschüsse, an denen

sich jeder Mitgliedsverband beteiligen kann, im Vorfeld der Bundestagswahl 2017 Positionen zum Thema „Facharzt 2020“ definieren. Über die eigentliche Verbandsarbeit hinaus ist dem SpiFa die Sanakey-Gruppe angegliedert, die sich aus Wirtschaftsplattform und Thinktank, Beratungs- und IT-Dienstleister, Vertragsdienstleister sowie Beratungsund Projektentwicklungsgesellschaft zusammensetzt.

Damit werden durch organisatorische Elemente (z. B. Abrechnungsportal, interne und externe IT-Sicherheitschecks für Arztpraxen, Netzwerküberwachungen) Kompetenzen für die Fachärzteschaft entwickelt und aufgebaut. Auf diese Weise werden Know-how, Beratung und infrastrukturelle Einrichtungen für die Fachärzteschaft zur Verfügung gestellt.

Ein Baustein in der Sanakey-Gruppe ist etwa das neu gegründete Deutsche Institut für fachärztliche Versorgungsforschung (DIFA). Da der Bedarf an der Gewinnung umfassender Erkenntnisse über den Alltag der Versorgung, über die Entwicklung epidemiologischer Tendenzen, über Zusammenhänge von diagnostischen und therapeutischen Ansätzen, vorhandenen Ressourcen, bestehenden Versorgungsstrukturen und -prozessen und ihrer Wirksamkeit so hoch wie nie zuvor ist, hat sich der SpiFa zur Gründung des DIFA entschlossen. Zukünftige DIFA-Projekte werden sich an den Besonderheiten der fachärztlichen Versorgung ausrichten und somit einen wesentlichen Beitrag zur Sicherstellung der außerordentlich hohen Qualität im m deutschen Gesundheitswesen leisten.

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

5. Fortbildungsveranstaltung des Fachverbandes Rheumatologische Fachassistenz e. V.

Zum 5. Mal findet im Rahmen des BDRh-Kongresses vom 29. bis 30. April 2016 im bcc Berlin Congress Center eine Fortbildungsveranstaltung für Rheumato­logische Fachkräfte am Freitag Nachmittag von 14:00 Uhr bis 18:00 Uhr statt. Sie sind hierzu herzlich eingeladen. Freuen Sie sich auf interessante Themen aus der Rheumatologie, die Ihnen in der täglichen Arbeit begegnen.

Die Fachkompetenz der Rheumatologischen Fachkräfte als Schnittstelle zur Arzt-Patientenbeziehung trägt nachweislich zu einer verbesserten Versorgungs­situation der Patienten bei.

Selbstredend besteht ein kontinuierlicher Bedarf an Fortbildungsveranstaltungen, die wir mit diesem Treffen anbieten möchten. Profitieren Sie von dem Erfahrungsaustausch untereinander und davon, Gleichgesinnte kennenzulernen oder wieder zu treffen.

Wir sind sicher, dass die ausgewählten Themen Anklang bei Ihnen finden und freuen uns auf Ihre Teilnahme.

Haben Sie Interesse an der Teilnahme, dann melden Sie sich bitte per E-Mail: info@forumrheumanum.de oder telefonisch unter 0176/84070559. Die Einladung, ein Anmeldeformular und das Programm werden auf unserer Homepage: www.forum-rheumanum.de in Kürze veröffentlicht.

Der Vorstand Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. Geschäftsstelle: c/o Ulrike Erstling Dombach-Sander-Str. 87a 51465 Bergisch Gladbach

17 Medizinrecht

Der Antikorruptionstatbestand im Gesundheitswesen – a never-ending story?

Mit seiner Grundsatzentscheidung vom 29.03.2012 hat der Große Senat für Strafsachen des Bundesgerichtshofes (GSSt 2/11) festgestellt, dass in Bezug auf die niedergelassenen Ärzte eine Strafbarkeitslücke besteht, da diese keine Amtsträger sind und sich somit nicht der Vorteilsnahme nach § 331 StGB strafbar machen können.

Aktueller Stand In der Folge wurden diverse Gesetzentwürfe vorgelegt (u. a. ein Entwurf des Bayerischen Justizministeriums, der dann über den Bundesrat zur Beratung eingebracht wurde) und heiß diskutiert, ob die Schaffung eines neuen Straftatbestands für niedergelassene Ärzte überhaupt erforderlich ist. In der letzten Legislaturperiode geschah dies noch unter dem seinerzeit federführenden Ausschuss für Gesundheit des Deutschen Bundestags.

RA Andrea Mangold Berufs- und sozialrechtlich waren und sind derartige Fallgestaltungen ja schon lange verboten (§§ 30 ff Muster-BO; §§ 73 Abs. 7 u. 128 SGB V). Trotz der damit in Zusammenhang stehenden, teilweise sehr empfindlichen Sanktionen wurde dies jedoch von den Regierungsparteien als nicht ausreichend erachtet und entsprechend im Koalitionsvertrag 2013 die Verabschiedung eines Antikorruptionstatbestands für das Gesundheitswesen vereinbart. Begründet wird dies insbesondere auch damit, dass die niedergelassenen Ärzte vom Gesetzgeber ganz bewusst in eine sogenannte „Gatekeeper“-Position gesetzt wurden, aus der heraus sie durch ihr Verordnungs- und Überweisungsverhalten die Patientenströme bzw. Medikationen steuern können.

Der seinerzeitige Gesetzentwurf des Bundesrats aus der vorigen Legislaturperiode ist zwar der Diskontinuität des Gesetzgebers anheimgefallen, die Ergebnisse aus den Diskussionen sind jedoch in den Gesetzentwurf des Bundesjustizministeriums, der mit Änderungen von der Bundesregierung übernommen wurde (BT-Drs. 18/6446), eingeflossen. Dieser Entwurf wird nunmehr unter der Federführung des Rechtsausschusses im Bundestag beraten; der Gesundheitsausschuss ist lediglich beigezogen. Die erste Lesung im Bundestag hierzu fand dann am 15.11.2015 statt. Es folgte eine öffentliche Anhörung vor dem Ausschuss für Recht- und Verbraucherschutz des Deutschen Bundestages am 02.12.2015. Derzeit werden noch etwaige Änderungen diskutiert. Ein Zeitpunkt für die nächsten Lesungen steht noch nicht fest.

Damit gilt bis dato nach wie vor die bisherige Gesetzeslage, wonach korruptive Verhaltensweisen sowohl sozial- als auch berufsrechtlich verboten sind, jedoch eben etwaige Täter sich (noch) nicht einer Straftat schuldig machen.

Dennoch muss im Hinblick auf die anstehende Verabschiedung des Gesetzentwurfs sowie vor dem Hintergrund der bestehenden sozial- und berufsrechtlichen Verbote (mit u. U. empfindlichen Sanktionen bis hin zum Entzug der KV-Zulassung bzw. Approbation) dringend angeraten werden, sorgsam mit derartigen Konstellationen umzugehen und diese gegebenenfalls beizeiten zu prüfen und zu ändern. Andernfalls droht bei Bejahung eines Anfangsverdachts ein staatsanwaltschaftliches Ermittlungsverfahren, mit dem gesamten Repertoire an Maßnahmen, welche dieser Behörde zur Verfügung stehen.

Wie seitens der Exekutive die Situation im Gesundheitsbereich eingeschätzt wird, zeigt sich daran, dass u. a. zuletzt in Bayern bereits verschiedene Schwerpunktstaatsanwaltschaften eingerichtet wurden. Dies ist einerseits zu begrüßen, weil hier spezifisches Know-how gebündelt wird; andererseits ist auch mit dem entsprechend energischen Durchgreifen der Behörden zu rechnen.

Soweit an dieser Stelle mit Zahlenmaterial über korruptionsbedingte Schäden jongliert und damit die Einführung eines derartigen Tatbestandes gerechtfertigt  Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

18 wird, so ist zu sagen, dass diesem mit großer Vorsicht zu begegnen ist. Schätzungen, wonach der jährliche Schaden sich auf 5 bis 17 Milliarden Euro belaufen würde, ist mit Skepsis zu begegnen, da diese nur sehr allgemein und pauschal anhand von Schätzungen von Transparency International für andere Staaten ermittelt und auf das deutsche Gesundheitswesen übertragen wurden. Unklar ist auch, was unter den schillernden Begriff der „Korruption“ tatsächlich zu subsumieren ist; eine gesetzliche Definition gibt es hierzu nicht. Teilweise werden hierunter auch Betrug und Untreue subsumiert und dergestalt etwaige Schadenssummen in die Höhe getrieben.

Denkbare Fallgestaltungen Kritisch unter diesen Aspekten sind beispielsweise Konstellationen zwischen Zuweisern und Zuweisungsempfängern zu sehen, bei denen der Zuweiser vom Zuweisenden einen Vorteil erhält und hierfür Einfluss auf die Patientenentscheidung nimmt, z. B. im Zusammenhang mit einer Weiterüberweisung eines Patienten an andere Ärzte, Krankenhäuser oder auch Sanitätshäuser etc.

Zu überprüfen sind auch Konstellationen der sektorenübergreifenden Zusammenarbeit, z. B. sogenannte Honorararztverhältnisse, bei denen Honorarärzte eigene Patienten in dem Krankenhaus, in dem sie auch stationär tätig sind, behandeln: – Sehr häufig erfolgt dabei die Vergütung des Honorararztes anteilig aus den DRG. Wenn man sich nun vor Augen hält, dass der ärztliche Leistungsanteil in der DRG laut InEK mit ca. 10 % bewertet wird, dann könnte ein deutlich höherer Anteil von Seiten der Strafverfolgungsbehörden für unangemessen hoch eingestuft werden.

– Zu ähnlichen Ergebnissen (Unangemessenheit der Vergütung) gelangt man, wenn man die im Falle von belegärztlicher Tätigkeit zugunsten des Krankenhauses anfallende DRG mit der DRG einer Hauptabteilung vergleicht. Der Differenzbetrag aus beiden ist ein Indikator für die Angemessenheit des ärztlichen Leistungsanteils.

Letztlich ist der jeweilige Einzelfall entscheidend.

So kann auch bei den vorgenannten Fallkonstellationen die Vergütung im Hinblick auf Spezialisierung und Tätigkeitsumfang im Krankenhaus angemessen sein.

sowohl Bestechlichkeit im Gesundheitswesen als auch die aktive Bestechung im Gesundheitswesen unter Strafe zu stellen.

Nachfolgend der Wortlaut des aktuellen Gesetzentwurfs zu § 299 a StGB (Hervorhebungen stammen von der Verfasserin): „§ 299 a – Bestechlichkeit im Gesundheitswesen (1) Wer als Angehöriger eines Heilberufs, der für die Berufsausübung oder die Führung der Berufsbezeichnung eine staatlich geregelte Ausbildung erfordert, im Zusammenhang mit der Ausübung seines Berufs einen Vorteil für sich oder einen Dritten als Gegenleistung fordert, sich versprechen lässt oder annimmt, dass er bei der Verordnung oder der Abgabe von Arznei-, Heil- oder Hilfsmitteln oder von Medizinprodukten oder bei der Zuführung von Patienten oder Untersuchungsmaterial 1. einen anderen im inländischen oder ausländischen Wettbewerb in unlauterer Weise bevorzugt oder 2. seine berufsrechtliche Pflicht zur Wahrung der heilberuflichen Unabhängigkeit verletze, wird mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe bestraft …“ In § 299 b StGB wird dann spiegelbildlich der Schwestertatbestand der Bestechung unter Strafe gestellt.

Einzelheiten zu diesem Tatbestand: Als Täter kommt nur ein Angehöriger eines Heilberufs in Betracht, für den eine staatlich geregelte Ausbildung vorgesehen ist. Beispielsweise also neben Ärzten auch Logopäden oder Physiotherapeuten, nicht aber Heilpraktiker, deren Tätigkeit nach § 1 HPG unter Erlaubnisvorbehalt steht, jedoch nicht staatlich geregelt ist.

Des Weiteren ist wesentlich, dass die Erfüllung des Tatbestandes im Zusammenhang mit der Ausübung des Berufes stehen muss.

Nächstes Element des Tatbestandes ist dann das Fordern, Sichversprechenlassen oder Annehmen eines Vorteils. Hierbei ist zu beachten, dass dies jedwede Art von Vorteilen erfasst, auch immaterielle Vorteile (z. B. Annahme von Ehrenämtern) oder Vorteile tatsächlicher Art (z. B. Geld, Mietnachlass, Naturalrabatte).

Der Gesetzentwurf Der Gesetzentwurf sieht bekanntlich vor, dass nach § 299 StGB weitere Paragraphen als §§ 299 a ff. StGB in das Strafgesetzbuch eingefügt werden, um damit

Diesbezüglich ist keinerlei Geringfügigkeitsgrenze vorgesehen, sodass auch die Annahme eines Vorteils von unter Euro 500,00 den Tatbestand erfüllt und damit unter Umständen eine strafrechtliche Verfolgung

19 nach sich zieht. Häufig wird behauptet, der jeweilige Vorteil sei doch nur „ganz gering“. Tatsächlich ist diese Argumentation irrelevant und man sollte sich wohl eher fragen, ob ein derart geringer Betrag das Risiko einer Strafverfolgung aufwiegt.

In diesem Zusammenhang werden häufig die spezifischen Vorgaben des Gesundheitswesens verkannt. In aller Regel handelt es sich bei Fällen, die die vorgenannten Tatbestandsvoraussetzungen erfüllen, nicht um spontane Einzeltaten, sondern um langfristig angelegte, strukturelle Fallgestaltungen, die eine Vielzahl von Betroffenen erfassen, woraus dann letztlich insgesamt durchaus ein erheblicher Schaden resultiert.

Dies lässt sich deutlich am Vorgehen der Staatsanwaltschaft im sogenannten Labor-Skandal ablesen. Hier wurde sowohl gegen die Labore ermittelt, als auch gegen die zuweisenden Praxen. Nachdem zunächst nur einzelne Praxen überprüft worden waren, wurden immer weitergehende Hundertschaften von betroffenen Ärzten aufgegriffen und jeweils Ermittlungsverfahren eingeleitet. Dabei wurden zunächst diejenigen Zuweiserpraxen aufgegriffen, bei denen erhebliche Schadensbeträge im Raum standen. Im Laufe des Ermittlungsverfahrens wurde dieses sodann schrittweise auf weitere (in Bezug auf das Auftragsvolumen immer kleinere) Zuweiserpraxen ausgedehnt. Hierbei handelt es sich um Großverfahren, die nach festen Schemata ablaufen, um eine derartige reihenweise Erfassung von Verdächtigen abzusichern.

Des Weiteren muss eine sogenannte Unrechtsvereinbarung vorliegen. Hierzu gibt es zwei Tatbestandsalternativen. Die Unrechtsvereinbarung kann sich einmal darauf beziehen, dass durch das Sichversprechenlassen, Fordern oder Annehmen eines Vorteils als Gegenleistung für ein bestimmtes Verordnungs- oder Überweisungsverhalten ein anderer in unlauterer Weise bevorzugt wird.

Alternativ kann diese Unrechtsvereinbarung auch darin liegen, dass durch das Sichversprechenlassen, Fordern oder Annehmen eines Vorteils als Gegenleistung für ein bestimmtes Verordnungs- oder Überweisungsverhalten zugunsten eines anderen gegen Berufspflichten verstoßen wird. Konkret geht es also darum, dass Vorteilsgeber und Vorteilsnehmer übereinkommen, aufgrund des Vorteils eine sachfremde Entscheidung zu treffen, also nicht orientiert am Heilauftrag zu handeln.

Gerade die zweitgenannte Tatbestandsalternative, also wenn sich ein Angehöriger eines Heilberufes einen Vorteil versprechen lässt, fordert oder annimmt und dadurch gegen seine berufsrechtliche Pflicht

zur Wahrung der heilberuflichen Unabhängigkeit verstößt, ist derzeit nach der Sachverständigenanhörung vom 02.12.2015 in Diskussion. So wird im Hinblick darauf, dass es sich bei dem Berufsrecht der Ärzte um Landesrecht handelt, auf diesem Weg eine Zersplitterung der Rechtslandschaft in Kauf genommen. Nicht zuletzt würde man dadurch ebenfalls gegen das verfassungsrechtlich gesicherte Bestimmtheitsgebot aus Artikel 103 Grundgesetz verstoßen.

Was tun: abwarten oder handeln?

Vor dem Hintergrund der vorstehenden Ausführungen, die nur ein grobes Raster für eine Überprüfung bieten können, kann betroffenen Ärzten nur empfohlen werden, Konstellationen, bei der sie in Zusammenhang mit der Ausübung ihres Berufes und ihrem Verordnungs- bzw. Überweisungsverhalten Vorteile erhalten und/oder Sichversprechenlassen, kritisch zu überprüfen.

Ein verbindlicher Maßstab, was im Einzelfall angemessen ist und was nicht, kann derzeit nicht gegeben werden. Wesentliche Aspekte sind, ob ein adäquates Leistungs-/Gegenleistungsverhältnis besteht und ob in Bezug auf etwaige Verordnungs- und Überweisungsentscheidungen die ärztliche Unabhängigkeit gewahrt bleibt. Entscheidend ist dabei der zugrunde liegende Lebenssachverhalt, nicht was formal auf Papier formuliert wird. Es ist also unerheblich, ob rein formaliter ein der Rechtslage angepasster Vertrag vereinbart wird, solange dieser nicht auch vollständig so in allen Konsequenzen gelebt wird. Wird tatsächlich ein Sachverhalt gelebt, der den strafrechtlichen Vorschriften zuwider läuft, so ist dies entscheidend, und nicht irgendwelche Worthülsen in Vertragsform.

Eine derartige Prüfung lohnt sich, vergegenwärtigt man sich die mit der Einleitung eines staatsanwaltschaftlichen Ermittlungsverfahrens zu befürchtenden Folgen wie Durchsuchung im laufenden Praxisbetrieb, Beschlagnahme von Server und Unterlagen sowie Vermögensbeschlagnahme. Regelmäßig kann man in derartigen Fällen erst ex post mit den Aufräumarbeiten beginnen, wenn der erhebliche Schaden für den m Ruf bereits entstanden ist.

Andrea Mangold Rechtsanwältin, Fachanwältin für Medizinrecht Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel, Hohmann, Mangold & Partner Nymphenburger Str. 14 80335 München

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

20 Medizinrecht

Das neue Entlassmanagement – Herausforderung für das Krankenhaus Nach Einschätzung des Gesetzgebers bestehen Versorgungsdefizite bei Entlassung aus der stationären Versorgung. Aus diesem Grunde regelt das GKV-Versorgungsstärkungsgesetz das Entlassmanagement neu. Hierbei kommt es insbesondere in der Arzneimittelversorgung zu neuen Konflikten an der stationär-ambulanten Schnittstelle.

Der Patient erhält nun einen Rechtsanspruch gegenüber seiner Krankenkasse auf ergänzende Unterstützung durch ein Entlassmanagement. Diese Unterstützung besteht darin, gemeinsam mit dem Krankenhaus rechtzeitig vor der Entlassung die für die Umsetzung des Entlassplans erforderliche Versorgung zu organisieren, wie etwa die notwendigen Beteiligten zu kontaktieren (z. B. Vertragsärzte, Rehabilitationseinrichtungen, Pflegedienste) und für deren zeitgerechten Einsatz zu sorgen. Dabei bleibt das mit der Einwilligung des Patienten durchzuführende Entlassmanagement Teil der Krankenhausbehandlung.

Das Krankenhaus muss in einem Entlassplan medizinisch unmittelbar erforderliche Anschlussleistungen festlegen (§ 39 Abs. 1a SGB V). Dabei können Krankenhäuser nicht nur die Arbeitsunfähigkeit feststellen oder für einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen Leistungen wie häusliche Krankenpflege und Heilmittel verordnen. Sie erhalten zu diesem Zwecke auch ein eingeschränktes Verordnungsrecht der jeweils kleinsten Packungsgröße für Arzneimittel.

Bislang hatten die Krankenhäuser nur das Recht, dem Patienten eine sog. Überbrückungsmedikation mitzugeben. Folgte auf die Entlassung ein Wochenende oder ein Feiertag, wurden die für die Versorgung erforderlichen Arzneimittel aus der Krankenhausapotheke mitgegeben. Mit dem nun übertragenen Verordnungsrecht beginnt bereits der Krankenhausarzt die eigentliche ambulante poststationäre Versorgung.

Ihm obliegen dabei drei Pflichten.

Zum einen muss das Krankenhaus vor einer Verordnung von Arzneimitteln regelhaft die Erforderlichkeit dieser Entlassverordnung prüfen, da eine solche nicht in jedem Fall vorgesehen ist. Die Prüfung der Erforderlichkeit umfasst nicht nur medizinische, sondern auch organisatorische Aspekte. Hierbei soll insbesondere berücksichtigt werden, ob der Patient in der Lage ist, einen weiterbehandelnden Arzt rechtzeitig zu erreichen sowie, ob bereits bekannte oder geplante Arzttermine nach der Entlassung bestehen. In Abhän-

gigkeit von der Gesamtsituation kann dies z. B. durch Befragung des Patienten oder durch Kontaktaufnahme mit dem weiterbehandelnden Arzt erfolgen. Zum anderen unterliegt der Krankenhausarzt bei seiner Verordnung dem Wirtschaftlichkeitsgebot (§ 12 SGB V). Stellt er ein Rezept aus, muss das Arzneimittel für die Behandlung des Patienten ausreichend, notwendig und wirtschaftlich sein. Erfüllt er diese Vorgaben nicht, drohen ihm bzw. dem Krankenhausträger Wirtschaftlichkeitsprüfungen und gegebenenfalls Regresse.

Zudem müssen die wesentlichen Informationen ausgetauscht werden. Hierbei können Stichpunkte ausreichen, um für die Weiterbehandlung notwendige Informationen bereitzustellen (z. B. Hinweise auf eine Neuverordnung wegen einer Diagnose im Krankenhaus oder auf das Absetzen einer Medikation im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes).

Letztlich müssen Krankenhausärzte bedenken, dass sie mit einer Verordnung auch den Patienten maßgeblich beeinflussen. Erhält er noch im Krankenhaus ein Rezept und löst dieses in der Apotheke ein, bevor er seinen weiterbehandelnden Haus- oder Facharzt konsultiert, ist er bereits auf ein bestimmtes Arzneimittel eingestellt. Benötigt der Patient eine Fortführung der medikamentösen Behandlung, wird er in der Regel das gleiche Präparat wünschen. Handelt es sich hierbei um ein innovatives und damit sehr teures Präparat, muss der weiterbehandelnde Arzt genau prüfen, inwieweit eine Umstellung auf ein anderes, kostengünstigeres Präparat möglich ist und sich entsprechend mit dem Patienten auseinandersetzen. Dies kann zu einer entsprechenden Mehrbelastung führen. Sollte also ein Krankenhausarzt von seinem Verordnungsrecht im Rahmen des Entlassmanagement Gebrauch machen, muss er auch diesen Aspekt, der potenzielle Zuweiser betrifft, in seine Überlegungen miteinbeziehen. m RA Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft Am Rindermarkt 3 und 4 80331 München

21 Medizinrecht

Können Prüfgremien den Begriff Praxisbesonderheiten einschränken?

Es ist gefestigte Rechtsprechung der Sozialgerichte, das Ärzte gegenüber den Prüfgremien im Rahmen von Richtgrößen- oder Wirtschaftlichkeitsprüfverfahren umfangreich ihre Praxisbesonderheiten darstellen und erläutern müssen. In einigen Bundesländern wurden Praxisbesonderheiten in den letzten Jahren jedoch oftmals in den entsprechenden Bescheiden nicht berücksichtigt. Vielmehr wurde lediglich von den Prüfgremien darauf verwiesen, dass die dargestellten Praxisbesonderheiten unter Hinweis auf die Richtgrößenvereinbarung nicht berücksichtigt werden können.

So wurde den betroffenen Ärzte z. B. im Bereich der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) Nordrhein von den Prüfgremien in letzter Zeit mehrfach mitgeteilt, dass z. B. bei einem Facharzt für Allgemeinmedizin nur fachgruppenuntypische Erkrankungen, wie z. B. die Verordnung von Augentropfen, als Praxisbesonderheit anerkannt werden können und dies aber auch nur dann, wenn in diesem Bereich überhaupt Mehrkosten im Verhältnis zu der Vergleichsgruppe entstanden sind.

Neues Urteil schafft mehr Klarheit zu Richtgrößenprüfungen Insoweit verwiesen die Prüfgremien im Bereich der KV Nordrhein stets auf die in den letzten Jahren gleichlautende Regelung in § 5 Abs. 4 der Richtgrößenvereinbarung. Dort wird ausgeführt, dass neben den von Amts wegen zu berücksichtigenden Praxisbesonderheiten andere Praxisbesonderheiten nur dann zu berücksichtigen sind, wenn der Arzt nachweist, dass er der Art und der Anzahl nach besondere von der Arztgruppentypik abweichende Erkrankungen behandelt hat und hierdurch notwendige Mehrkosten entstanden sind.

Die Prüfgremien legten diese Regelung einschränkend dahingehend aus, dass die Mindestvoraussetzung für die Anerkennung einer Praxisbesonderheit wäre, dass die behandelte Indikation nicht fachgruppentypisch wäre. Ein nur der Anzahl nach erhöhter Versorgungsbereich wurde per se nicht anerkannt, weil es an der Voraussetzung „der Art nach von der Arztgruppentypik abweichende Erkrankung“ fehle.

Diese Vorgehensweise beanstandete nun das Landessozialgericht Nordrhein-Westfalen (LSG NRW). Denn das LSG NRW hat mit Urteil vom 15.04.2015 (Az.: L 11 KA 116/13) klargestellt, dass dem Vertragspartner in einer Richtgrößenvereinbarung die Rechtsmacht fehlt, den Begriff „Praxisbesonderheiten“ abweichend von den durch die Rechtsprechung präzisierten Vorgaben des § 106 SGB V zu definieren. Denn – so

erläuterten die Richter – mit nur untergesetzlichen Vorschriften kann der Inhalt des gesetzlichen Begriffs „Praxisbesonderheiten“ nicht verändert, sondern lediglich klarstellend näher umschrieben werden. Nach der höchstrichterlichen Rechtsprechung zeichnen sich Praxisbesonderheiten entweder durch eine der Art oder der Häufigkeit nach von der Arztpraxis der Vergleichsgruppe abweichenden Leistungserbringung aus. So formulierte bereits das Bundessozialgericht (BSG) in seiner Entscheidung vom 12.10.1993 (Az.: 6 R KA 6/93) ganz grundsätzlich zu Praxisbesonderheiten das Folgende: „Vielmehr müssen die in Rede stehenden Leistungen entweder für die Arztpraxen der Vergleichsgruppe atypisch sein oder von ihrer Häufigkeit her so wesentlich über dem Anteil in den Praxen der Vergleichsgruppe liegen, das allein ihre große Zahl im Ergebnis ein spezifisches Qualitätsmerkmal der betreffenden Arztpraxis darstellt“.

Folglich können – entgegen der Vorgehensweise einiger Prüfgremien wie z. B. im Bereich der KV Nordrhein – nach der Rechtsprechung des BSG auch fachgruppentypische Leistungen als Praxisbesonderheiten gewertet werden. Durch das zu begrüßende Urteil des LSG NRW werden den Prüfgremien klar die Grenzen aufgezeigt. Vom Gesetzgeber zugunsten des Arztes definierte entlastende Umstände, die einen Regress entweder beseitigen oder zumindest minimieren, dürfen nicht zu Lasten des Arztes durch untergesetzliche Regelungen eingeschränkt werden. Ärzte, die im Rahmen von Richtgrößen- oder Wirtschaftlichkeitsprüfungen mit vergleichbaren einschränkenden Auslegungen belastet wurden, sollten daher – unter Hinweis auf die aktuelle Rechtsprechung des LSG NRW – Rechtsmittel gegen Regressentscheidungen einlegen. m RA Rainer Kuhlen Fachanwalt für Medizinrecht Rathausplatz 4 34246 Vellmar

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

22 Ein Zwischenruf

Zerlegt die KBV sich gerade selbst?

Die Streitereien und Machtkämpfe innerhalb der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) werden immer skurriler. Mit ihren ständigen internen Streitereien und Machtkämpfen hat sich die KBV inzwischen zur gefühlt peinlichsten Institution im Gesundheitswesen entwickelt. In der Politik mehren sich die Fragen, wofür diese KBV überhaupt noch nützlich sein soll.

Im höchsten Entscheidungsgremium der KBV, der Vertreterversammlung (VV), tobt ein Macht- und Verteilungskampf, VV-Sitzungen gleichen einem Kriegsschauplatz. Strategische Scharmützel unterschiedlicher Gruppen innerhalb der VV verhindern jegliche sachgerechte Diskussion und notwendige Entscheidungen. KBV-Chef Dr. Andreas Gassen ist mit seinem Versuch, durch einige Personalentscheidungen die Situation zu bereinigen, gescheitert. Die KBV ist nicht einmal mehr in der Lage, ihre eigenen Streitigkeiten auch intern zu lösen; nach einigen gegenseitigen Strafanzeigen werden jetzt wohl auch Gerichte entscheiden müssen.

verwaltung. Wichtige Aufgaben bleiben unerledigt liegen. Erst jetzt bemerken KBV (und auch BÄK) offenbar, dass sie das Thema Behandlungsqualität in der öffentlichen Diskussion nicht allein der GKV überlassen sollten. Denn die besetzt dieses wichtige Thema schon seit Jahren mit ihren populistischen Forderungen bis hin zum Gesetzgeber. Während die KBV sich aber nun darauf beschränkt, in einer Pressemitteilung Anfang Januar die Qualität der ambulanten Medizin öffentlich zu preisen, geht die BÄK immerhin daran, in ihren Akademien konkrete Qualitätsmaßstäbe zu erarbeiten, die „kluge Entscheidungen“ in Diagnostik und Therapie ermöglichen.

Das wäre der richtige Weg, er wird nur – zumindest für die Öffentlichkeit – erst sehr spät erkennbar, hoffentlich nicht zu spät!

Die kassenärztliche Selbstverwaltung wird darüber hinaus derzeit von mehreren Finanzaffären erschüttert. So muss sich z. B. der Ganz „vergessen“ hat die KBV Vorstand der KV Berlin des Vorwurfs wohl auch einen gesetzlichen Aufder Untreue über eine Summe von trag, in ihrer Vertreterversammlung 183.000 Euro ebenfalls vor Gericht Hausärzte und Fachärzte paritäerwehren. Und auch die großzügi- Dr. med. Erich Schröder gen Bezüge des früheren KV-Chefs Arzt und Journalist, Geschäftsfüh- tisch zu berücksichtigen. HausärzDr. Andreas Köhler wurden von der rer der Gesundheitspolitik.de Ver- te und Fachärzte mit paritätischer Aufsicht beanstandet. *Anfang Fe- lagsgesellschaft mbH und des Kol- Stimmenverteilung im höchsten bruar wurde schließlich bekannt, legiums Medizin und Recht sowie kassenärztlichen Gremium – das dass die Berliner Staatsanwaltschaft Gastwissenschaftler an der Charité mutet irgendwie logisch an. In dem Bestreben, die Hausarztmedizin gedie Büroräume der KBV durchsu- Universitätsmedizin Berlin. genüber der überbordenden Fachchen ließ und gegen elf Personen wegen des Verdachts der Untreue in Millionenhöhe arztmedizin gleichzustellen, hat der Bundestag dies im Zusammenhang mit dem Bau und der Finanzie- sogar in ein Gesetz geschrieben. Dass die KBV sich nun wie ein trotziges Kind beharrlich weigert, dieses rung von Immobilien ermittelt (*Anm. d. Red.).

Gesetz nun auch in die Realität umzusetzen, ist schon Die Hahnenkämpfe in der KBV schwächen deren Auf- ein starkes Stück. Mit Recht hat Minister Gröhe nun tritt in der Politik erheblich und können letztlich für mit einer Ersatzvornahme auf den Tisch gehauen und die Kassenärzte fatale Folgen haben. Schon lange gibt die Satzung der KBV per Aufsicht entsprechend geänes in der Politik Stimmen, die an dem Nutzen der kas- dert. Aber die deutlich Facharzt-lastige Kassenärztliche senärztlichen Vereinigungen (KVen) erhebliche Zwei- Bundesvereinigung will es einfach nicht akzeptieren! fel haben und den Sicherstellungsauftrag am liebsten Am 8. Januar hat sie eine Klage gegen diese Ersatzden gesetzlichen Krankenkassen übertragen würden. vornahme des Bundesgesundheitsministeriums beim Der Verlust des Sicherstellungsauftrags, den die KVen Landessozialgericht Berlin-Brandenburg eingereicht. bereits jetzt in manchen ländlichen Regionen nur noch mit Mühe erfüllen können, wäre das absehbare Ende Geht es eigentlich noch peinlicher? Der einfache niedieser Institutionen und damit der ärztlichen Selbst- dergelassene Arzt hat für diesen groben Unfug seiner

23 gewählten und aus seinem Honorarvolumen hochbezahlten Standesvertretung mit Sicherheit kein Verständnis mehr. Er wird sich eher für diese Repräsentanten schämen, die das Ansehen der Ärzteschaft in solcher Weise beschädigen. Die Ärzteschaft hat diese KBV nicht verdient! Wie konnte es dazu kommen? Die Gründe sind vielschichtig und haben sich über Jahre entwickelt. Viel zu wenig hat man sich als aktiver Gestalter der Gesundheitspolitik engagiert. Viel zu sehr war man in interne Detaildiskussionen, Personalien und persönliche Eitelkeiten verstrickt. So konnte man der deutlich erkennbaren Tendenz eines zunehmenden staatlichen Einflusses auf die Steuerung des Gesundheitswesens kaum Einhalt bieten. Die schleichende Entmachtung der traditionellen Selbstverwaltung von Ärzten, Kliniken und Kassen wird hingenommen.

Bestes Beispiel ist die außergewöhnliche Machtposition, die mittlerweile der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bei der Gestaltung der Versorgung hat.

Von gleichlangen Spießen der drei Trägerorganisationen kann hier kaum noch die Rede sein. Mit dem Antikorruptionsgesetz wurde sogar die ethische Kom-

petenz der Ärzteschaft öffentlich in Frage gestellt.

Qualitätsfragen werden zunehmend Institutionen wie dem neu geschaffenen Institut für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen (IQTIG) übertragen, die Kompetenz der Kammern als untergesetzlicher Normgeber wird umgangen.

Machtstreben der GKV und eine überbordende Regelungswut der Politik sind Treiber des Geschehens.

Aber mindestens ebenso gravierend ist ein Vertrauensverlust, den sich Körperschaften und Institutionen des Gesundheitswesens vorwiegend selbst zuzuschreiben haben, gerade auch die KBV mit ihren beschriebenen Affären. Taktische und ökonomische Entscheidungen werden nur allzu oft gefällt ohne das Interesse der Bürger/Patienten und den Nutzen für das System im Auge zu haben. Das Ergebnis ist Frust und Verweigerung. Verantwortung sieht anders aus. Die verfasste Ärzteschaft braucht den vielzitierten „Ruck“. Ärztliche Werte müssen wieder Priorität erhalten und auch kommuniziert werden, neues Vertrauen ist zu erarbeiten. Und Gesetze sind zu respektieren! m

Sie fragen – Experten antworten Thema: Kündigung ohne Abmahnung Frage: Eine jüngst in unserer Praxis angestellte Arzthelferin hat innerhalb von zwei Wochen drei Patienten beim Ziehen einer sogenannten Butterfly-Kanüle verletzt. Stellt dies einen Grund für eine fristlose Kündigung ohne vorherige Abmahnung dar?

Antwort: Eine außerordentliche Kündigung dürfte in diesem Fall ohne vorherige Abmahnung rechtswidrig sein. Zudem müssten Sie darlegen, dass Sie die Fähigkeit der Arzthelferin vorab kontrolliert und diese ggfs. instruiert haben. Auch wenn das Ziehen einer Kanüle grundsätzlich zum Handwerk-

zeug einer Arzthelferin gehört, müssen Sie im Rahmen der Delegation die Arzthelferin für die jeweiligen Tätigkeiten sorgfältig aussuchen. Stellen Sie fest, dass die Arzthelferin nicht in der Lage RA Christian Koller ist, diese Tätigkeit richtig durchzuführen, so ist sie entweder von Ihnen entsprechend anzuleiten oder aber mit anderen Tätigkeiten zu betrauen. Zuletzt sei angemerkt, dass die außerordentliche Kündigung schriftlich innerhalb von zwei Wochen nach Kenntniserlangung des wichtigen Grundes erfolgen muss. m Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

Ein Service für BDRh-Mitglieder

Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

CALL FOR ABSTRACTS

44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zusammen mit 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) und 18. Forum Experimentelle Rheumatologie (FER) 31. August bis 03. September 2016, Congress Frankfurt am Main Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir möchten Sie herzlich einladen, Ihre Abstracts für den 44. Kongress der DGRh einzureichen. Beiträge können zu allen Themenbereichen der klinischen und experimentellen Rheumatologie, der Kinderrheumatologie sowie zu rheumaorthopädischen Fragestellungen und zur Versorgungsforschung eingereicht werden.

Schwerpunkte des diesjährigen Kongresses sind    

Schwerpunktforschung: basiswissenschaftliche Leistungsfähigkeit

Moderne Medikamente: personalisierter und ökonomischer Therapieeinsatz Transition: Win-win für Patienten und Ärzte Vergessene rheumatische Erkrankungen

 Rheumatologie am Limit: Lösungen für „unlösbare“ Situationen Es ist vorgesehen, dass herausragende Beiträge zusätzlich als Vortrag präsentiert werden.

Ihre Abstracts

 sollten zwischen 250 und max. 350 Wörter enthalten und in deutscher oder englischer Sprache eingereicht werden - außer für das 18. Forum für Experimentelle Rheumatologie, dort bitte ausschließlich in englischer Sprache,

 werden in einem anonymisierten Verfahren durch das Abstract-Komitee begutachtet,

 können zusätzlich als Vortrag ausgewählt werden,

 können nur über die Internetseite www.dgrh-kongress.de angemeldet werden.

 Alle Hinweise zum Prozedere sowie die Regeln zu Inhalt, Gestaltung und Beurteilung finden Sie auf der Homepage unter www.dgrh-kongress.de.

 Einsendeschluss ist der 31. März 2016. (Bitte beachten Sie: Diese Frist wird nicht verlängert!)

Wir bitten Sie, diesen Aufruf an interessierte Kolleginnen und Kollegen weiterzuleiten. Das Vorprogramm wird voraussichtlich im April 2016 im Internet veröffentlicht.

Mit freundlichen Grüßen

Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner

DGRh-Kongresspräsident 2016

Prof. Dr. Stefan Rehart

DGORh-Kongresspräsident 2016

Dr. Christoph Rietschel

GKJR-Kongresspräsident 2016

Hier steht eine Anzeige.

26 Initiative RheumaPreis

„Call to Action“: Berufliche Integration von Rheuma-Patienten verbessern!

Die Beschäftigungsfähigkeit von Menschen mit Rheuma zu erhalten, muss ein zentrales Anliegen von Politik und Unternehmen werden. Mit dieser und neun weiteren Forderungen wenden sich die Mitglieder der Initiative RheumaPreis in einem „Call to Action“ an Akteure in Politik, Wirtschaft und Gesundheitswesen. Mit dem 10-Punkte-Plan wird das Ziel verfolgt, die Teilhabe am Arbeitsleben für Menschen mit chronisch-rheumatischen Erkrankungen zu erleichtern und einen nachhaltigen Wandel in der öffentlichen Wahrnehmung von Berufstätigen mit Rheuma anzustoßen.

10-Punkte-Plan vorgelegt Vor dem Hintergrund von demografischem Wandel und Fachkräftemangel gilt es, die Bedingungen für berufstätige Menschen mit Rheuma grundlegend zu verbessern und ein gesellschaftliches Umdenken zum Thema Rheuma in der Arbeitswelt anzustoßen. Ludwig Hammel, Geschäftsführer der Deutschen Vereinigung Morbus Bechterew und Partner der Initiative erklärt hierzu, dass dafür „bereits bei der Personalsuche in Unternehmen Barrieren im Kopf überwunden werden müssen.“ „Ziel sollte es sein, den Fokus primär auf die Fähigkeiten und das Know-how von chronisch Erkrankten zu richten“, ergänzt Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga und seit Jahren aktiv für die Initiative RheumaPreis.

Zwei wichtige Forderungen des „Call to Action“ sind deshalb der Ruf nach einer verbesserten Aufklärung über entzündlich-rheumatische Erkrankungen sowie das Anliegen, die zahlreichen existierenden Unterstützungsangebote bekannter zu machen. „Im Idealfall“, so erklärt Prof. Dr. Christof Specker von der Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren (AGRZ), ein weiterer Partner der Initiative, „definieren behandelnder Rheumatologe, Patient und Betriebsarzt oder Arbeitgeber gemeinsam die Einsatzmöglichkeiten des rheumakranken Arbeitnehmers im Unternehmen.“ Dass in Deutschland ein dringender Handlungsbedarf besteht, verdeutlichen aktuelle Zahlen. Demnach scheiden 5 % der Berufstätigen innerhalb der ersten

beiden Jahre nach der Diagnose aus dem Arbeitsleben aus. Innerhalb der ersten zwei bis fünf Jahre sind es bereits 10 %. Soll diese Bilanz nachhaltig verbessert werden, müssen von den entscheidenden Stellen gemeinsame Ansätze und Lösungen entwickelt werden.

RheumaPreis Aktiv mit Rheuma am Arbeitsplatz

CALL TO ACTION

Für Innovationen im Gesundheitswesen wünscht sich das Unternehmen AbbVie Deutschland eine Erweiterung des Nutzenbegriffs. Dr. Patrick Horber, Geschäftsführer des Unternehmens, das sich ebenfalls bei der Initiative engagiert, betont, es gelte zu prüfen, inwieweit Kriterien wie Vermeidung von Arbeitsunfähigkeit und Frühverrentung sowie weiteren Folgekosten für die Gesellschaft künftig bei der Nutzendefinition stärker berücksichtigt werden sollten. Neben gesetzlichen Regelungen ist es aber auch erforderlich, eine entsprechende praktische Basis zu schaffen. m

10 Punkte-Plan der Initiative RheumaPreis zur Verbesserung der beruflichen Situation von Menschen mit Rheuma

Die Initiative fordert darüber hinaus die DIE INITIATIVE RHEUMAPREIS Stärkung therapeutischer Berufe und höhere Investitionen in die Ausbildung von Rheumatologen, einen raschen Zugang zu einer rechtzeitigen und fachgerechten Therapie sowie die schnellere und unbürokratische Anerkennung einer Schwerbehinderung bei Menschen mit Rheuma.

Weitere Infos gibt es unter www.rheuma preis.de/call-to-action/.

Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 17. Dezember 2015

Ausblick

Die Initiative RheumaPreis hat auf ihrer Website www. rheumapreis.de einen zehn Punkte umfassenden „Call to Action“ veröffentlicht, der sich an Entscheider in Politik, Wirtschaft und Gesundheitswesen richtet.

Diese werden mit dem Forderungskatalog eindringlich dazu aufgerufen, sich stärker für eine Vereinbarkeit von Rheuma und Berufstätigkeit zu engagieren.

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Fortbildungen und Kongresse 12.03.2016 Bad Kreuznach Kapillarmikroskopie II

22.-25.06.2016 Düsseldorf Prüfungsvorbereitungskurs Rheumatologie

12.03.-26.06.2016 Berlin Rheumatologische Fachassistenz – Grundkurs

13.-16.07.2016 Potsdam Rheumatologische Sommerakademie

14.-16.04.2016 Dresden Intensivkurs Psoriasis und Psoriasis-Arthritis 16.04.2016 Kirchheim 3. Kirchheimer Frühjahrssymposium – Rheumatologie interdisziplinär: Seltene, neue und ungewöhnliche Erkrankungen in der Rheumatologie 29.-30.04.2016 Berlin 11. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen 30.04.2016 Berlin Rheumatologie zum Kennenlernen (im Rahmen des BDRh-Kongresses) 30.04.2016 Berlin Train-the-Trainer: StruPI RA – Strukturierte Patienteninformation rheumatoide Arthritis (im Rahmen des BDRh-Kongresses) 05.05.2016 Berlin Kapillarmikroskopie I 03.-05.06.2016 Berlin Weiterbildungswochenende 08.-11.06.2016 London Kongress der European League Against Rheumatism (EULAR) 18.-19.06.2016 Köln Rheumatologische Fachassistenz Refresh- und Updatekurs

27.08.-20.11.2016 Köln Rheumatologische Fachassistenz – Grundkurs 31.08.-03.09.2016 Frankfurt/M. 44. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinderund Jugendrheumatologie 07.-10.09.2016 Maurach Rheumatologische Sommerakademie 17.09.-11.12.2016 Hamburg Rheumatologische Fachassistenz – Grundkurs 07.-09.10.2016 Berlin Rheumatologische Fachassistenz – Aufbaukurs und interaktiver Workshop – praktische Rheumatologie in Klinik und Praxis 28.-29.10.2016 Berlin Fit für die Zukunft – 10 Jahre Rheumatologische Fachassistenz DGRh-BDRh 05.-06.11.2016 München Rheumatologische Fachassistenz Refresh-und Updatekurs 11.-16.11.2016 Washington, DC Kongress des American College of Rheumatology (ACR)

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

Termine 2016

19.03.2016, Sendenhorst 9. Workshop Intraartikuläre Injektionen

28 Frühe rheumatoide Arthritis

T-Zell-Abnormitäten gehen Arthritis voraus Mitunter schon Jahre vor dem Auftreten erster Symptome einer inflammatorischen Arthritis (IA) oder einer manifesten rheumatoiden Arthritis (RA) sind bei einem Teil der Betroffenen ACPA-Antikörper nachweisbar.

Inwieweit bestimmte T-Zell-Subsets in Relation zu bereits früher identifizierten klinischen Prädiktoren bei ACPApositiven Menschen das Risiko für eine Progression zu einer IA bzw. späteren RA erhöhen, untersuchten britische Rheumatologen um Paul Emery, Leeds.

In ihrer Studie wurden 103 ACPA-positive Individuen mit unspezifischen muskuloskelettalen Symptomen (aber ohne klinische Synovitis) zunächst in 3-MonatsIntervallen für 12 Monate überwacht, anschließend wenn klinisch angezeigt über bis zu 6,5 Jahre. Als Studienendpunkt war die Entwicklung einer IA festgelegt worden. Mittels Flusszytometrie wurden naive und regulatorische T-Zellen (Tregs) und entzündungsassoziierte Zellen (IRCs) quantifiziert und die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC) berechnet. Die Referenzwerte für die T-Zell-Subsets waren aus den Daten einer Vergleichsgruppe mit 106 gesunden Kontrollen generiert worden. Mit unterschiedlichen Risiko-Modellen (adjustierte logistische bzw. proportionale CoxRegression) wurde schließlich die Zeit bis zur Progression zu einer entzündlichen Arthritis kalkuliert.

Spezifische T-Zell-Risikoprofile bei ACPA-Positivität Im Vergleich zu gesunden Kontrollen (auf das Alter adjustiert) wiesen die ACPA-positiven Individuen weniger naive T-Zellen (22,1 % der Teilnehmer) und Tregs (35,8 %), dafür aber mehr IRCs (29,5 %) auf. In der ACPA-positiven Kohorte wurde bei knapp der Hälfte der Teilnehmer (46,6 %) eine Progression hin zu einer IA festgestellt, die in 62,5 % der Fälle bereits in den ersten 12 Monaten erfolgte. Gegenüber den gesunden Kontrollen hatte ein signifikant größerer Anteil der ACPA-positiven Probanden abnorme T-Tell-Werte (p<0,001 für alle drei Subsets). 37,9 % aus der Gruppe der ACPA-positiven Teilnehmer wies keine T-ZellAbnormitäten auf, 40,0 % in einem der drei Subsets und 18,9 % in zwei oder allen drei T-Zell-Subsets. Auf individueller Ebene waren die T-Zell-Subsets schwach prädiktiv (AUROC 0,63-0,66; p<0,03) für eine Progression zur IA, das Vorliegen von zwei oder drei Abnormitäten hatte jedoch eine höhere Spezifität. Hohe Werte für naive T-Zellen und Tregs waren protektiv, hohe IRC-Werte zeigten ein gesteigertes Progressionsrisiko an.

Bei einem nachfolgenden Vergleich verschiedener Risikomodelle schnitt jenes am besten ab, in dem nicht

2

nur entweder klinische Prädiktoren (AUC 0,62) oder T-Zell-Subsets (AUC 0,75), sondern kombiniert die klinischen und T-Zell-Daten herangezogen wurden (AUC 0,79; 95% CI 0,70-0,89). In diesem kombinierten Modell zeigten sich signifikante Unterschiede in der Zeit bis zur Progression zwischen Gruppen mit hohem, mäßigem und niedrigem Risiko (15,4 vs. 25,8 vs. 63,4 Monate; p=0,001). Bei Anwendung dieses Modells entwickelten 64 % der Teilnehmer aus der HochrisikoGruppe eine IA. Die Dysregulation von T-Zell-Subsets geht bei ACPApositiven Menschen oft dem Beginn einer entzündlichen Arthritis voraus, prädiziert das Risiko für eine (schnellere) Progression zu einer IA und verbessert zusätzlich zu klinischen Prädiktoren die Vorhersage einer solchen Progression. Im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe wiesen 2/3 der ACPA-positiven Teilnehmer ein oder mehrere T-Zell-Abnormitäten auf. Den Autoren zufolge gilt es, künftig möglichst frühzeitig ACPA-positive Menschen mit einem hohen klinischen und T-Zell-abgeleiteten Risikoprofil für die Progression zu IA bzw. RA zu identifizieren und dann gegebenenfalls rasch eine zielgerichtete Therapie einzuleiten. Vor einem solchen Schritt sind aber noch weitere Studien durchzuführen; auch dürfte die Umsetzung eines solchen Prozederes im rheumatologischen Praxisalltag bis auf Weiteres kaum realistisch sein. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207991

29 Bildgebende Diagnostik

Der besondere Fall: Großzehengrundgelenksarthrose Schwellung und neu aufgetretene Instabilität am Großzehengrundgelenk links Anamnese: Die 78-jährige Patientin stellte sich erstmals 1/2007 zur rheumatologischen Abklärung vor. Die damals 69-jährige Patientin litt an Schmerzen verschiedener Fingerendgelenke (FEG). Der klinische Befund ergab den typischen Befund einer Fingerpolyarthose vom Heberdentyp, der radiologisch bestätigt wurde. Im Labor war ein positiver RF bei negativen ccP-Ak nachweisbar. Die Diagnose Fingerpolyarthrose vom Heberdentyp wurde gestellt und der Patientin NSAR und Ergotherapie verordnet. Eine erneute Vorstellung erfolgte 1/2016 bei seit Monaten zunehmenden Schmerzen und Bewegungseinschränkungen am Großzehengrundgelenk links.

Auswärts war erneut ein positiver RF bestätigt worden.

Klinischer Befund: 160 cm, 57 kg, Gelenkstatus: Knötchenförmige Auftreibung am FEG D II links, weniger rechts. Keine synovitischen Schwellungen. Faustschluss beidseits möglich.

Instabilität und Crepitatio am Großzehengrundgelenk mit leichter nicht entzündlicher Schwellung links.

Labor: CRP <5mg/l (neg.), BKS 10/h, RF 45,3 IU/l, ccP-Ak 2,6 (Norm <1) Diagnose: DD destruierende Großzehengrundgelenksarthrose links (Pfropfarthritis bei positiver Rheumaserologie)

Abb. 1: Röntgen Vorfüße beidseits in einer Ebene: Leichte Hallux valgus-Fehlstellung links. Entzündlicherosive Veränderungen am MTP D 1 sowie der Basis der Grundphalanx D1 links

Therapie und Verlauf: Aufgrund der gering ausgeprägten Beschwerdesymptomatik der Patientin und dem monartikulären Befallsmuster wurde auf die Einleitung einer krankheitsmodifizierenden Therapie verzichtet. Punktuell wurden vorerst zur symptomatischen Therapie nur NSAR verordnet. Die Patientin wurde mit einer Abrollhilfe für das Großzehengrundgelenk versorgt. m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 2: MRT linker Vorfuß (T1, axial): destruiertes MTP D 1 mit Desintegration und entzündlichem Weichteilmantel

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

Der besondere Fall

Kommentar: Im vorliegenden Fall stand eine Instabilität und weniger der Gelenkschmerz klinisch im Vordergrund. In Zusammenschau mit der vordiagnostizierten Polyarthrose der Patientin ist primär an eine destruierend verlaufende Großzehengrundgelenksarthrose zu denken. Eine monartikuläre, asymmetrische Manifestation einer rheumatoiden Arthritis (im Alter), z. B. in Form einer Pfropfarthritis, erscheint trotz positiver rheumaserologischer Befunde als eher unwahrscheinlich, kann jedoch auch nicht gänzlich ausgeschlossen werden.

30 Rheumatoide Arthritis

OPERA-Studie im Blickpunkt In der randomisierten, doppelblinden, kontrollierten OPERA-Studie untersuchten dänische Rheumatologen um Kim Hørslev-Petersen, Gråsten, das klinische und radiologische Outcome einer Treat-to-target-Induktionsstrategie mit Methotrexat (MTX) und einem i.a.-Glukokortikoid mit und ohne zusätzliche Gabe eines TNFα-Inhibitors.

Veröffentlicht wurden jetzt die entsprechenden 1-Jahres-Daten nach dem Absetzen von Adalimumab aus diesem Schema bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA).

Zuvor DMARD-naive Patienten mit früher RA erhielten in OPERA zu Beginn MTX (20 mg/Woche) und i.a.

Triamcinolon (20 mg/ml) für insgesamt zwei Jahre.

Zusätzlich erfolgte für die ersten 12 Monate eine Randomisierung auf Placebo (n=91) oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (n=89). Bei nach drei Monaten anhaltend hoher Krankheitsaktivität konnten Sulfasalazin and Hydroxychloroquin zusätzlich gegeben werden. In Jahr 2 wurde lediglich die DMARD-Therapie fortgesetzt und Adalimumab nur bei reaktivierter RA re-initiiert.

Ein Jahr nach dem Absetzen von Adalimumab unterschieden sich das Therapieprofil und klinische Ansprechen nicht zwischen den beiden Gruppen. In der DMARD- bzw. der DMARD/Adalimumab-Gruppe betrug die mediane MTX-Dosis in den zwei Jahren je 20 mg/Woche (p=0,45) und die kumulative Triamcinolon-Dosis 160 respektive 120 mg (p=0,15). Eine Triple-DMARD-Therapie wurde bei 33 bzw. 27 Patienten initiiert (p=0,49) und Adalimumab musste bei je 12 Patienten erneut gegeben werden. Das Therapieziel eines DAS28-CRP ≤3,2 oder DAS28 >3,2 ohne geschwollene Gelenke wurde zu allen Visite-Zeitpunkten von ≥85 % der Patienten in Jahr 2 erreicht. Die Remissionsraten in den beiden Therapiegruppen wa-

ren für den DAS28-CRP <2,6 69 bzw. 66 %, für den CDAI ≤2,8 55 bzw. 57 % und für den SDAI <3,3 54 bzw. 49 % (p=0,66-1,00). Auch die radiologische Progression (ΔTSS/Jahr) war vergleichbar mit 1,31 bzw.

0,53 (p=0,12). Ein signifikanter Vorteil der Induktion mit Adalimumab zeigte sich im Erosions-Score (ΔES/ Jahr) sowohl nach Jahr 1 mit 0,06 vs. 0,57 (p=0,02) als auch Jahr 2 mit 0,05 vs. 0,38 (p=0,005). Der Anteil von Patienten ohne erosive Progression (ΔES≤0) war entsprechend unter Adalimumab sowohl in Jahr 1 (76 vs. 59 %; p=0,03) als auch Jahr 2 (79 vs. 64 %; p=0,04) signifikant höher.

Eine aggressive Treat-to-target-Strategie mit MTX (sowie bei Bedarf weiteren DMARDs) und i.a.-Triamcinolon (was in Deutschland in der rheumatologischen Praxis gerade bei größeren Patientenzahlen jedoch unrealistisch erscheint) ermöglichte unabhängig von einer Adalimumab-Induktion ein bei früher RA sehr gutes klinisches und radiologisches Outcome über zwei Jahre. Jedoch war Adalimumab seltener mit einer erosiven Progression assoziiert. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208166

FUNCTION: Tocilizumab punktet bei progressiver RA In der kürzlich von einer internationalen Arbeitsgruppe um Gerd R. Burmester, Berlin, online publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten FUNCTION-Studie wurde erstmals die Effektivität des IL-6Rezeptorantagonisten Tocilizumab in einer exklusiven Population von Patienten mit früher, fortschreitender rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.

In der FUNCTION-Studie wurden 1.162 Methotrexat (MTX)-naive Patienten mit früher, fortschreitender RA im Verhältnis 1:1:1:1 auf vier Behandlungsschemata randomisiert: 4 mg/kg Tocilizumab i.v. + MTX, 8 mg/ kg Tocilizumab i.v. + MTX, 8 mg/kg Tocilizumab i.v. + Placebo und MTX + Placebo als Vergleichsgruppe. Als primärer Endpunkt war das Erreichen einer DAS28ESR-Remission <2,6 zu Woche 24 definiert worden.

Zusätzlich erfasst wurden über bis Woche 52 die radiologische Progression (Veränderung des modifizierten Total Sharp-Score ab Baseline, mTSS) und die körperliche Funktion (HAQ-DI). In der ITT-Population von 1.157 Teilnehmern erreichten signifikant mehr RA-Patienten unter 8 mg/kg Tocilizumab i.v. + MTX und 8 mg/kg Tocilizumab i.v. + Placebo eine DAS28ESR-Remission in Woche 24 als in der mit MTX + Pla-

31 cebo behandelten Vergleichsgruppe (45 und 39 % vs. 15 %; p<0,0001). Die mit 8 mg/kg Toclilzumab i.v. + MTX behandelten Patienten erreichten darüber hinaus eine signifikant größere mittlere Hemmung der radiologischen Progression (ΔmTSS 0,08 vs. 1,14; p=0,0001) und Reduktion des HAQ-DI (-0,81 vs.

-0,64; p=0,0024) zu Woche 52 gegenüber der MTX + Placebo-Gruppe. Überdies wurde in den mit 8 mg/ kg Tocilizumab i.v. + Placebo und 4 mg/kg Tocilizumab i.v. + MTX behandelten Strata für diese beiden sekundären Endpunkte eine mit der MTX-Monotherapie mindestens vergleichbar gute klinische Effektivität de-

monstriert. Schwere unerwünschte Ereignisse traten in den Behandlungsgruppen in einer vergleichbaren Frequenz auf, zu einem vorzeitigen Studienabbruch infolge unerwünschter Ereignisse kam es bei 20 % der Patienten der 8 mg/kg Tocilizumab i.v. + MTX-Gruppe.

Im Ergebnis zeigt sich damit eine gute Effektivität von Tocilizumab sowohl in Kombination mit MTX als auch als Monotherapie bei früher, rasch fortschreitender RA. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207628

SURPRISE-Studie bestätigt frühere Erkenntnisse In der 2-jährigen randomisierten, kontrollierten SURPRISE-Studie verglichen japanische Rheumatologen um Tsutomu Takeuchi, Tokyo, bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) nach unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) ähnlich wie zuvor in der ACT-RAY-Studie die Effektivität und Sicherheit eines Wechsels („Switch“) von MTX auf den den IL-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab mit der in Leitlinien favorisierten Kombination („Add-on“) beider Substanzen.

Im Verhältnis 1:1 waren die Teilnehmer nach MTXVersagen auf Tocilizumab i.v. 8 mg/kg alle 4 Wochen gewechselt oder hatten dieses kombiniert mit MTX in einer sehr niedrigen mittleren Dosis von lediglich 8,5 mg/Woche erhalten. Als primärer Endpunkt der Studie war eine DAS28-Remission zu Woche 24 festgelegt worden, sekundäre Endpunkte waren eine Remission in Woche 52, der CRP-Spiegel im Verlauf bis Woche 52, die radiologische Progression gemäß dem modifizierten Total Sharp Score (mTSS) und die Sicherheit. Von den 223 Patienten schlossen 83 % das erste Studienjahr ab.

Eine DAS28-Remission in Woche 24 erreichten mit 69,6 vs. 55,0 % (p=0,02) signifikant mehr Patienten der Add-on (Kombinations)- im Vergleich zur SwitchGruppe, wobei diese Vorteile in Woche 52 nur noch sehr gering waren (72,2 vs. 70,3 %; p=0,86). Die Raten für eine strukturelle Remission in Woche 52 (mTSS ≤0,5) unterschieden sich nur minimal (66 vs. 64 %; p=0,92). Jedoch war nach einem Jahr die Rate für eine klinisch relevante radiologische Progression (CRRP, mTSS ≥3) im Trend deutlich höher in der Switch- als in der Add-on-Gruppe (15 vs. 7 %; p=0,07). Signifikant höher in der Switch- gegenüber der Add-on-Gruppe war nach einem Jahr die mittlere Zunahme im mTSS bei den Patienten mit einer CRRP (9,0/Jahr vs. 5,0/ Jahr; p=0,04).

Eine Subgruppenanalyse zu Patienten, die in Woche 24 und/oder 52 in Remission oder nicht waren, ergab, dass insbesondere eine Nicht-Remission in Woche

24 mit einer raschen radiologischen Progression verknüpft war. Der Unterschied bezüglich des mittleren CRP-Spiegels bei den CRRP-Patienten war signifikant in den ersten 24 Wochen (1,56 vs. 0,49; p=0,001), nicht jedoch während den folgenden 28 Wochen (0,10 vs. 0,04; p=0,1). Passend zum vorherigen Befund scheint somit die mit der Kombination assoziierte raschere und effektivere Unterdrückung der Entzündung mit einer geringeren radiologischen Progression verbunden zu sein. Die Verträglichkeit war in beiden Armen gut, wenngleich in der Add-on-Gruppe die Rate von mindestens einem unerwünschten Ereignis (UE) (60 vs. 45 %; p=0,02) höher war, nicht jedoch jene für schwere UE (13,9 vs. 8,1 %; p=0,2).

Bei RA-Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf MTX führt die Kombination mit Tocilizumab als Add-on im Vergleich zu einem Switch zu einer rascheren Unterdrückung der Entzündung und mündet in einer zumindest tendenziell besseren klinischen Effektivität und Hemmung der radiologischen Progression nach 52 Wochen. Die Ergebnisse unterscheiden sich nicht prinzipiell von jenen aus der ACT-RAY-Studie.

Generell dürfte auch im Falle von Tocilizumab viel für die initiale und leitlinienkonforme Add-on-Strategie sprechen; gerade bei schlechter Verträglichkeit von MTX in der Kombination erscheint ein subsequentes Absetzen von MTX in einem zweiten Schritt sinnvoller m als dessen Weglassen von Beginn an.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208426

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

32 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse aus dem RABBIT-Register Den Einfluss einer Behandlung mit biologischen DMARDs auf das Risiko von Sepsis und Mortalität infolge schwerer Infektionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) untersuchten Adrian Richter, Berlin, und Kollegen anhand von Daten aus dem deutschen Biologika-Register RABBIT.

Bei 947 in das RABBIT-Register eingeschlossenen RAPatienten wurden die Outcomes nach schweren Infektionen erfasst, separat zum einen jene mit einer komplikationslosen Erholung, zweitens jene mit der Entwicklung einer Sepsis nach einer vorangegangenen schweren Infektion (innerhalb von 30 Tagen) und drittens jene mit Tod nach einer schweren Infektion ohne bekannte Sepsis (innerhalb von 90 Tagen).

Eine Sepsis binnen 30 Tagen nach schwerer Infektion trat bei 135 der Patienten auf, in 85 Fällen kam es zu einem tödlichen Verlauf. Insgesamt 53 Patienten verstarben innerhalb von 90 Tagen nach einer schwerwiegenden Infektion ohne Anzeichen einer Sepsis. Das adjustierte Risiko für eine Sepsis stieg mit zunehmendem Alter an und war erhöht bei jenen RAPatienten mit chronischen Nierenerkrankungen. Gegenüber konventionellen DMARDs zeigte sich unter einer Therapie mit biologischen DMARDs zum Zeitpunkt der schweren Infektion ein signifikant geringeres Risiko für eine Sepsis (Odds ratio, OR 0,56; 95% CI

0,38-0,81). Als Risikofaktoren für eine tödliche Sepsis erwiesen sich hohes Alter, der Einsatz von Glukokortikoiden in höherer Dosierung und eine bestehende Herzinsuffizienz. Sowohl mit biologischen DMARDs behandelte Patienten als auch solche mit einer besseren körperlichen Funktion hatten ein signifikant geringeres Mortalitätsrisiko.

Aus den aktuellen Ergebnissen des RABBIT-Registers kann geschlossen werden, dass Biologika positive Effekte im Sinne eines nach schwerer Infektion erniedrigten Risikos sowohl für eine Sepsis als auch einen fatalen Verlauf ausüben. Eine erfolgreiche Immunsuppression mit Biologika könnte nach Ansicht der Autoren eine überschießende Reaktion des Immunsystems auf die Infektion in Form einer Eskalation zu einer Sepsis verhüten, was es aber durch weitere Untersuchungen erst noch zu bestätigen gilt. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207838

Vergleichbares Infektionsrisiko unter Tofacitinib und Biologika Während sich zumindest Baricitinib mit der Veröffentlichung der jüngsten Phase-III-Daten schrittweise in Richtung Zulassung bewegt, befindet sich der erste JAK-Inhibitor Tofacitinib in Europa weiter im Wartestand, obwohl aus dessen Einsatz in den USA und anderen Ländern mittlerweile umfangreiche Daten auch zur langfristigen Sicherheit dieses „small molecules“ vorliegen. Neue Erkenntnisse zum Risiko für schwere Infektionen unter Tofacitinib liefert eine aktuelle Metaanalyse.

Ein systematisches Review einschließlich einer Metaanalyse über 66 randomisierte, kontrollierte Studien und 22 Langzeit-Extensions-Studien mit 40.512 RA-Patienten zum Infektionsrisiko unter dem JAKInhibitor Tofacitinib auch und gerade in Relation zu biologischen DMARDs strengte eine internationale Arbeitsgruppe um Vibeke Strand, Stanford (USA), an. Es erfolgte ein (in der Regel) indirekter Vergleich mit Daten aus 57 Studien zu TNFα-Inhibitoren, 11 zu Abatacept, 8 zu Rituximab und 13 zu Tocilizumab. Zur Erfassung des relativen Risikos für unerwünschte Ereignisse und insbesondere schwere Infektionen wur-

den 48 Studien zu RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs und 14 zu MTX-naiven Patienten herangezogen. In allen Studien wurde Teilnehmer mit mäßiger bis schwerer RA analysiert.

Die festgestellte Inzidenzrate für schwere Infektionen (pro 100 Patientenjahre) betrug 3,04 für Abatacept, 3,72 für Rituximab, 5,45 für Tocilizumab und 4,90 für TNFα-Inhibitoren. Im Vergleich dazu bewegten sich die Inzidenzraten für Tofacitinib 5 und 10 mg BID aus den Phase-III-Studien mit 3,02 und 3,00 am unteren Rand; in den Langzeitstudien wurden hierzu Ereignis-

33 raten von 2,50 und 3,19 ermittelt. Die Risikoraten für schwere Infektionen speziell bei RA-Patienten nach Versagen auf konventionelle DMARDs gegenüber Placebo beliefen sich für Tofacitinib 5 und 10 mg BID auf 2,21 und 2,02 (für TNFα-Hemmer 1,5).

Alles in Allem gelangen die Autoren trotz der mit solchen Metaanalysen immer verbundenen Limitationen zu der Schlussfolgerung, dass in Bezug auf das Risiko

für schwere Infektionen die Inzidenzraten und die relativen Risikoraten bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA nach inadäquatem Ansprechen auf konventionelle DMARDs keine signifikanten Unterschiede zwischen TNFα-Inhibitoren, anderen biologischen DMARDs und Tofacitinib aufzeigen. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2015; 17(12): 362

Neuer JAK-Inhibitor Peficitinib im Fokus Nachdem auf dem ACR-Kongress 2015 in San Francisco vor allem neue Phase-III-Studiendaten zu dem JAKInhibitor Baricitinib und mehrere Phase-II-Studien zu Filgotinib und ABT-494 vorgestellt wurden, folgte inzwischen die Veröffentlichung einer japanischen Phase-IIb-Studie zu Peficitinib als einem weiteren Vertreter dieser Substanzklasse.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-wöchigen Phase-IIb-Studie wurden 281 erwachsene RA-Patienten (im Mittel 53 Jahre, Krankheitsdauer 7 Jahre, 81 % Frauen, 90 % MTX-Vorbehandlung, 25 % Anti-TNF-Vortherapie) ohne eine begleitende DMARD-Therapie 1x täglich mit Placebo oder Peficitinib 25, 50, 100 und 150 mg behandelt.

Als primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12 festgelegt worden. Mit Peficitinib 25, 50, 100 und 150 mg bzw. Placebo erreichten 23,6, 31,6, 54,5 und 65,5 % vs. 10,7 % ein ACR20-Ansprechen.

Damit betrug die Differenz gegenüber Placebo in den vier Gruppen in aufsteigender Dosis 12,9 bzw. 20,9 % (p=0,021), 43,8 % (p<0,001) sowie 54,8 % (p<0,001) und war für Peficitinib 50, 100 und 150 mg signifikant mit dem Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Ein ACR50/70-Ansprechen erreichten mit den beiden höheren Dosierungen bis zu 31 bzw. 16 % der Teilnehmer (Abb.). Unter Peficitinib 1x tgl. 100 bzw. 150 mg erreichten überdies 38,2 bzw. 39,7 % (je p<0,01) der Patienten einen DAS28 <3,2 und 27,3 % (p<0,01) bzw. 20,7 % (p<0,05) eine DAS28-Remission <2,6.

Zu Therapie-assoziierten unerwünschten Ereignissen (UE) kam es unter Peficitinib (25, 50, 100, 150 mg) bei 70,9, 64,9, 52,7 und 67,2 % der Patienten versus

64,3 % unter Placebo, zu schweren UE bei 1,8, 3,5, 5,5 und 0 % vs. 1,8 %. Es traten keine schweren Infektionen oder Malignitäten auf, jedoch vier Fälle von Herpes zoster. Gegenüber Placebo gehäuft auftretende Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, erhöhte CK-Werte und Diarrhö.

Der JAK-Inihibitor Peficitinib zeigte bei japanischen Patienten mit mäßiger bis schwerer RA als 12-wöchige Monotherapie eine gute Effektivität und ein zumindest kurzfristig akzeptables Sicherheitsprofil, was die bereits angelaufene weitere Evaluation in zwei Phase-III-Studien sinnvoll erscheinen lässt. Für Vergleiche mit Baricitinib oder Tofacitinib ist es noch zu früh und sicher wird die Langzeitsicherheit bei diesem eher unspezifisch wirksamen JAK-Inhibitor genau zu beobm achten sein.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208279 80 70 ACR-Ansprechen (%)

Die klinische Effektivität, Sicherheit und das Dosierungsschema des neuen JAK-Inhibitors Peficitinib als Monotherapie untersuchten japanische Rheumatologen um Tsutomu Takeuchi, Tokyo, bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA). Im Gegensatz zu anderen Kinase-Inhibitoren wirkt Peficitinib relativ unspezifisch, inhibiert sowohl JAK-1, -2, -3 als auch die Tyrosin-Kinase und könnte bei einer Halbwertszeit von bis zu 13 h sogar eine nur 1x tägliche orale Einnahme erlauben.

65,5

60

54,5

50 40 30,9 29,3

30 20 10 0

16,4 10,7 5,4 ACR20 Placebo (n=56)

12,1

1,8 ACR50

100 mg täglich (n=55)

ACR70 150 mg täglich (n=58)

Abb.: ACR20/50/70-Ansprechen auf 1x 100 bzw. 150 mg Peficitinib/Tag nach 12 Wochen Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

34 Psoriasis-Arthritis

Update der EULAR-Therapieempfehlungen Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) hat sich mit neuen Studien und vor allem der Einführung neuartiger Therapieprinzipien viel getan. Nicht umsonst überarbeitete daher eine EULAR Task Force ihre Empfehlungen zur PsA-Therapie, die jetzt von Laure Gossec, Paris (Frankreich), und Kollegen vollumfänglich publiziert wurden.

Die Empfehlungen im Überblick Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD sollte eine Therapie mit einem biologischen DMARD (bDMARD), in der Regel einem TNFα-Inhibitor, verfolgt werden. Zu diesen liegen (auch in Kombination mit csDMARDs) gute Daten zur Effektivität auf verschiedene PsAManifestationen vor, so auch zu den neuen Anti-TNFs Certolizumab Pegol und Golimumab. Die Empfehlung zu TNFα-Blockern als First-line-Biologika beruht allein auf Expertenmeinung. Unter Kostenaspekten wurde hierbei sicher auch die steigende Verfügbarkeit von Anti-TNF-Biosimilars mit ins Kalkül gezogen. In Fällen, in denen TNFα-Inhibitoren aufgrund von Komorbiditäten oder Kontraindikation ungeeignet sind, können gleichrangig der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab oder der mittlerweile zugelassene IL-17-Inhibitor Secukinumab eingesetzt werden. Kommen bDMARDs aufgrund von Komorbiditäten oder Kontraindikation nicht in Frage, wird im nächsten Schritt als tsDMARD der PDE-4-Inhibitor Apremilast empfohlen.

Bei Enthesitis und/oder Daktylitis und unzureichendem Ansprechen auf NSAR oder lokale GK-In-

jektionen können, da csDMARDs hier ineffektiv sind, direkt TNFα-Inhibitoren oder alternativ IL-12/23- bzw.

IL-17-Inhibitoren eingesetzt werden. Im Grunde können hier alle bDMARDs gleichberechtigt eingesetzt werden, auch wenn die meisten Erfahrungen zu den TNFα-Inhibitoren vorliegen. Bei vorwiegend axialer Erkrankung und unzureichendem Ansprechen auf NSAR können csDMARds ebenfalls übersprungen und direkt die Therapie mit einem bDMARD eingeleitet werden, gemäß der derzeitigen Praxis primär mit TNFα-Inhibitoren, da zum Zeitpunkt der Leitlinien-Verabschiedung noch keine ausreichenden Daten zu den alternativen bDMARDs vorlagen.

Bei Versagen auf ein erstes bDMARD sollte der Wechsel auf ein anderes bDMARD erwogen werden, auch ein Wechsel zwischen TNFα-Inhibitoren. Nach vorheriger Anti-TNF-Therapie sind IL-12/23-, IL-17-, aber auch die TNFα-Inhibitoren selbst etwas weniger effektiv, weshalb keine Präferenz für die Reihung eines solchen Wechsels ausgesprochen wird. In dem von der EULAR vorgeschlagenen Therapiealgorithmus (Abb.) wird auch die Option eines Wechsels auf einen PDE4-Inhibitor eingeräumt. In allen Fällen ist die Kombination mit einem csDMARD möglich. m

Die neuen Empfehlungen stellen einen deutlichen Fortschritt dar, da jetzt jenseits der Anti-TNF-Therapie die Möglichkeit einer Rotation zwischen verschiedenen Biologika und einem tsDMARD besteht. Erwartungsgemäß reihen sich neuere Therapien wie die IL-12/23-, IL-17- und PDE-4-Inhibitoren im Therapiealgorithmus zunächst weiter hinten ein, obwohl Apremilast in der Praxis wohl eher früher eingesetzt werden dürfte und z. B. im Fall von Secukinumab von einer im Vergleich zu den Anti-TNFs mindestens gleich guten Effektivität und Sicherheit auszugehen ist.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208337

Kompakt

Wie in den PsA-Empfehlungen aus 2012 bleibt es auch im 2015er-Update bei fünf übergeordneten Prinzipien und zehn spezifischen Empfehlungen – jeweils auch rheumatologischer Sicht. Die erste der zehn Therapieempfehlungen besagt, dass die Behandlung bei regelmäßigem Monitoring und konsequenter Therapieanpassung auf das Ziel Remission, oder alternativ eine minimale (bzw. niedrige) Krankheitsaktivität abzielen sollte. Zur Linderung muskuloskelettaler Zeichen und Symptome können NSAR eingesetzt werden, wobei das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu beachten ist. Bei peripherer Arthritis, insbesondere bei hohem SJC/TJC bzw. BSG/CRP, strukturellen Schäden oder extraartikulären Manifestationen, sollten früh konventionelle (cs) DMARDs erwogen werden, mit Präferenz für Methotrexat (MTX) bei relevanter Hautbeteiligung. Begleitend sollten lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen erwogen werden; mit geringer Evidenz können auch systemische GK mit Vorsicht in der niedrigsten effektiven Dosis eingesetzt werden.

35 Phase I Negative prognostische Faktoren** (mit oder ohne größere Hautbeteiligung)

Starte NSAR +/- lokale Glukokortikoid-Injektionen

Gehe direkt zu Phase II

Versagen Phase I: Gehe zu Phase II

Größere Hautbeteiligung (ebenso in Phase II-IV)

Klinische Diagnose einer aktiven* Psoriasis-Arthritis

Nein

Konsultation eines Dermatologen erwägen

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Phase II Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase I (oder negative prognostische Faktoren)

Kontraindikation für Methotrexat

Starte Leflunomid oder Sulfasalazin (oder Cyclosporin-A)

Versagen Phase II: Gehe zu Phase III

Vorwiegend axiale Erkrankung oder schwere Enthesitis

Starte Methotrexat (angemessene Dosis erwägen)

Nein

Gehe direkt zu Phase III

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Phase III Arthritis mit negativen prognostischen Faktoren Starte ein Biologikum, in der Regel einen TNFa-Inhibitor; wenn dieser kontraindiziert ist, kann ein IL-12/23oder IL-17-Inhibitor§ eingesetzt werden; in speziellen Fällen§§ auch ein tsDMARD (+/- csDMARD)

Versagen Phase III: Gehe zu Phase IV

Nein

Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase II

Arthritis ohne negative prognostische Faktoren

Vorwiegend axiale Erkrankung oder Enthesitis

Nein

Starte ein zweites synthetisches DMARD: Leflunomid, Sulfasalazin, MTX oder Cyclosporin-A (oder Kombinationstherapie)

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

Ja

Fortführen

Ja

Fortführen

Phase IV Fehlende Effektivität und/oder Toxizität in Phase III

Wechsele das Biologikum: Switche auf einen zweiten TNFa-Inhibitor oder einen anderen Wirkmechanismus oder ein tsDMARD (+/- csDMARD

Nein

Erreiche Ziel*** binnen 3-6 Monaten

*

Aufgrund der variablen Natur der Erkrankung können nicht alle Situationen in dieser Grafik abgebildet werden; daher ist es wichtig, den vollen Text der Empfehlungen zu lesen. Gestrichelte Linien beziehen sich auf Situationen, wo das Überspringen einer Phase empfohlen wird. ** Aktive Erkrankung: ≥1 druckschmerzhafte und entzündete Gelenke und/oder Enthesien und/oder Daktylitis-Stellen und/oder entzündlicher Rückenschmerz; negative prognostische Faktoren: ≥5 aktive Gelenke oder starke funktionelle Einschränkung aufgrund hoher Aktivität oder Schaden oder früher Glukokortikoid-Gebrauch. *** Das Behandlungsziel ist die klinische Remission oder, wenn diese wahrscheinlich nicht zu erreichen ist, zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität; klinische Remission bedeutet das Fehlen von Zeichen und Symptomen. § Für Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein csDMARD, für die TNFa-Inhibitoren unangemessen sind. Bei prädominant spinaler Beteiligung wird kein csDMARD benötigt – setze ein Biologikum, präferentiell einen TNFa-Inhibitor ein.

Bei aktiver Enthesitis und/oder Daktylitis wird kein csDMARD benötigt, setze einen TNFa-Inhibitor oder anderes Biologikum ein. §§ Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein csDMARD, für die Biologika nicht angemessen sind.

Abb.: Update der EULAR-Empfehlungen zur Pharmakotherapie der PsA Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

36 Psoriasis-Arthritis

Therapieempfehlungen der GRAPPAGruppe publiziert Zuvor auf dem ACR-Kongress 2015 erstpräsentiert, veröffentlichte Laura Coates, Leeds (Großbritannien), für die internationale GRAPPA-Expertengruppe deren neue Empfehlungen zur Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA).

Sie unterscheiden sich von denen der EULAR weiterhin durch eine Untergliederung gemäß der dominierenden PsA-Manifestation, analog zu dieser wurde aber erstmals eine hierarchische Struktur eingefügt.

Das Update der alten GRAPPA-Empfehlung von 2009 wurde durch die Vielzahl der neuen, zum Teil allerdings noch nicht zugelassenen Therapieoptionen erforderlich. Es umfasst nun übergeordnete Therapieprinzipien und Evidenz-basierte Empfehlungen für die Therapie der unterschiedlichen Manifestationen der PsA sowie der begleitenden Komorbiditäten. Anders als bei den EULAR-Empfehlungen steht die periphere Arthritis nicht spezifisch im Fokus, sondern es werden alle Manifestationen – Arthritis, Spondylitis, Enthesitis, Daktylitis, Haut- und Nagelbefall – gleichwertig betrachtet, was auch daran liegt, das neben Rheumatologen auch Dermatologen und PsA-Patientengruppen an der Aktualisierung beteiligt waren.

Domäne ausrichten. Mit ins Kalkül gezogen werden sollten prognostische Faktoren, die Krankheitsaktivität und der Grad der Beeinträchtigung.

Spezifische Empfehlungen für sechs PsA-Hauptdomänen

Für periphere Arthritis liegt die beste Evidenz bei DMARD-naiven Patienten für DMARDs (Methotrexat [MTX], Sulfasalzin [SSZ], Leflunomid [LEF]) und TNFaInhibitoren vor, speziell bei schlechter Prognose und hoher Krankheitsaktivität. Bedingt empfohlen werden NSAR, orale und i.a. Kortikosteroide (jeweils mit Bedacht und letztere möglichst niedrig dosiert und kurz einzusetzen) und PDE-4-Inhibitoren (Apremilast). Für IL-12/23- (Ustekinumab) und IL-17-Inhibitoren (Secukinumab) lag zum Zeitpunkt der Verabschiedung in dieser Situation noch keine ausreichende Evidenz vor. Bei peripherer Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf DMARDs gibt es eine starke Empfehlung für TNFa-Inhibitoren, Ustekinumab und Apremilast. Bedingt empfohlen werden NSAR, orale und i.a. Kortikosteroide sowie IL-17-Inhibitoren. Bei Patienten mit peripherer Arthritis und inadäquatem Ansprechen auf Biologika erhielt nur (der Wechsel auf) TNFa-Inhibitoren eine starke Empfehlung, NSAR, orale und i.a. Steroide, IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren sowie PDE-4-Inhibitoren eine bedingte Empfehlung. Bei einer vorwiegend axialen Erkrankung erhielten für die initiale Therapie NSAR, Physiotherapie, Analgetika und TNFa-Inhibitoren eine starke Empfehlung, IL17-Inhibitoren, SIG-Injektionen mit Kortikosteroiden und Bisphosphonate sowie – weniger stark – IL-12/23Inhibitoren eine bedingte Empfehlung; für DMARDs liegt keine ausreichende Evidenz vor. Nach inadäquatem Ansprechen auf Biologika werden NSAR, Physiotherapie und Analgetika stark empfohlen, TNFaInhibitoren, IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren bedingt.

Da entsprechende Daten zur axialen PsA Mangelware sind, orientieren sich die Empfehlungen an jenen zur Ankylosierenden Spondylitis (AS).

Die Wahl des Therapieprinzips sollte sich generell daran orientieren, ob es möglichst viele der für die PsA typischen Manifestationen abdeckt – in der Praxis dürfte es sich an der individuell am stärksten betroffenen

Bei Enthesitis gibt es eine starke Empfehlung für TNFa- und IL-12/23-Inhibitoren, eine bedingte für NSAR, Physiotherapie, Kortikosteroid-Injektionen (mit extremer Vorsicht), PDE-4-Inhibitoren und IL-17-Inhi-

Als ein übergeordnetes Prinzip in der Therapie der PsA wird das Erreichen einer möglichst geringen Krankheitsaktivität bzw. eines Zustands der Remission in allen Domänen der PsA formuliert. Darüber hinaus sollen der funktionelle Status und die Lebensqualität optimiert und strukturelle Schäden so gering wie möglich gehalten werden. Betont wird die Bedeutung des umfassenden Assessments der Patienten, das alle PsA-Manifestationen, die Bewertung von Schmerz, Funktion und Lebensqualität sowie die Abklärung assoziierter Krankheitsbilder wie v. a. kardiovaskuläre Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Adipositas, metabolisches Syndrom, Gicht, Osteoporose, Lebererkrankungen, Depression/Angst sowie Uveitis und CED umfassen soll. Die Therapiewahl soll die Präferenzen des Patienten berücksichtigen und gemeinsam mit diesem getroffen werden. Als weiteres übergeordnetes Prinzip wird die engmaschige, durch die jeweiligen Spezialisten durchzuführende Reevaluation im Sinne eines Treat-to-target (T2T)-Ansatzes genannt.

37

Bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind auch vorliegende Komorbiditäten. Nicht zuletzt gilt dies für eine Herzinsuffizienz, wo Vorsicht mit NSAR,

Kortikosteroiden, den TNFa-Inhibitoren Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab und Golimumab und eventuell auch für Ustekinumab geboten ist; bei malignen Erkrankungen für dieselben TNFaInhibitoren und eventuell auch Ustekinumab. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B muss bei diesen Substanzen ein spezielles Monitoring erfolgen. m

Durch ihre auf die dominierenden PsA-Manifestationen bezogene Struktur bieten die GRAPPA-Empfehlungen durchaus gewisse Vorteile gegenüber ihrem EULAR-Pendant, haben jedoch derzeit den Nachteil, dass neuere Substanzen wie vor allem der IL-17A-Inhibitor Secukinumab (aber auch Ustekinumab oder Apremilast) trotz guter Datenlage aus formalen Gründen (fehlende Vollpublikation bzw. Zulassung bis zum Stichtag) vielfach nur konditional empfohlen werden.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; doi: 10.1002/art.39573

Welche PsA-Krankheitsdomänen sind involviert?

Axiale Erkrankung

Daktylitis

Enthesitis

Haut

NSAR

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-17-I oder *IL-12/23-I)

Keine direkt Evidenz bei axialer PsA, Empfehlungen basieren auf Literatur zu axialer SpA

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

DMARDs (MTX, LEF, SSZ), oder PDE4-I

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I)

Topika wie indiziert

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I oder IL-17-I)

TNF-I, IL-17-I oder *IL-12/23-I

Topika (Keratolytika, Steroide, Vit. D-Analoga, Rückfettung, Calcineurin-I)

NSAR

Physiotherapie

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

NSAR (nur)

GK-Injektionen wie indiziert

DMARDs (MTX, SSZ, LEF), TNF-I oder PDE4-I Physiotherapie und NSAR

NSAR und i.a. Glukokortikoide (GK) wie indiziert

Aktivität, Wirkung und prognostische Faktoren bestimmen

Periphere Arthritis

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

GK-Injektionen individuell unter Berücksichtung potenziell schwerer Nebenwirkungen erwägen (keine klare Evidenz für Effektivität)

Phototherapie oder DMARDs (MTX, CsA, Acitretin, Fumarsäureester) oder PDE4-I

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Vorherige Therapien, Patientenwunsch und Komorbiditäten berücksichtigen. Die gewählte Therapie sollte so viele PsA-Domänen wie möglich abdecken.

Nägel

Biologika (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Topisch oder prozedural oder DMARDs (CsA, LEF, MTX, Acitretin)

Wechsle Biologikum (TNF-I, IL-12/23-I, IL-17-I) oder PDE4-I

Behandeln, die Therapie in regelmäßigen Abständen reevaluieren und wenn erforderlich modifizieren.

Abb.: Neuer Therapiealgorithmus für PsA der GRAPPA-Initiative (durchgezogene/gestrichelte Linie = standardmäßiger/beschleunigter Therapieweg; rote Schrift = konditionale Empfehlung, d. h. schwache Evidenz oder noch keine Zulassung oder nur Abstractdaten) Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

Kompakt

bitoren (zum Zeitpunkt der Leitlinien-Verabschiedung lagen nur Abstractdaten für Apremilast und Secukinumab vor). Für DMARDs fehlt bei Enthesistis jede Evidenz. Zur Therapie der Daktylitis gibt es eine starke Empfehlung wird für die TNFa-Inhibitoren Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab, eine bedingte für Steroid-Injektionen, DMARDs (MTX, LEF, SSZ), den TNFa-Inhibitor Etanercept, IL-12/23- und IL17-Inhibitoren sowie PDE-4-Inhibitoren. Zum Switch von Biologika gibt es bei diesen beiden Manifestationen nur limitierte Daten. Für die Psoriasis selbst gibt es die stärkste Evidenz und damit Empfehlung für topische Therapien, die Phototherapie, DMARDs (MTX, LEF und Ciclosporin [CsA]) sowie insbesondere bei unzureichendem Ansprechen darauf TNFa-, IL-12/23-, IL-17- und PDE-4-Inhibitoren. Bei Nagelbefall spricht die Evidenz für TNFa- und IL-12/23-Inhibitoren. Bedingte Evidenz liegt für topische Therapien, prozedurale Therapien, DMARDs (CsA, LEF, Acitretin, MTX) sowie IL-17- und PDE-4-Inhibitoren vor. Für die bei den PsA-Manifestationen gegebenen Empfehlungen wurde ein Therapiealgorithmus entwickelt (Abb.).

38 Axiale Spondyloarthritis

Secukinumab überzeugt in Phase-III-Studien bei AS Vor kurzem sowohl zur Therapie der Psoriasis-Arthritis als auch Ankylosierenden Spondylitis (AS) zugelassen, wurden zur letztgenannten Indikation aktuell die Phase-III-Daten aus den randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien MEASURE-1 und -2 zu dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab von den Studienleitern Dominique Baeten, Amsterdam (Niederlande), und Joachim Sieper, Berlin, vorgelegt.

In MEASURE-1 wurden 371 AS-Patienten nach einer i.v.-Aufsättigung (10 mg/kg KG) in Woche 0, 2 und 4 auf Secukinumab s.c. (150 oder 75 mg) oder Placebo alle 4 Wochen ab Woche 8 randomisiert. In MEASURE-2 erhielten 219 Patienten direkt Secukinumab s.c.

(150 oder 75 mg) oder Placebo, zunächst als s.c.-Aufsättigung zu Woche 1, 2 und 3 und dann alle 4 Wochen beginnend ab Woche 4. In Woche 16 wurden die Patienten der Placebogruppe jeweils auf Secukinumab s.c. 150 oder 75 mg re-randomisiert. Primärer Endpunkt in beiden Studien war das ASAS20-Ansprechen in Woche 16. In MEASURE-1 zeigten unter Secukinumab s.c. 150 und 75 mg bzw. Placebo 61 und 60 vs. 29 % der Patienten ein ASAS20-Ansprechen in Woche 16 (je p<0,001); in MEASURE-2 nach durchgehender s.c.-Applikation betrugen die entsprechenden Raten 61 und 41 vs. 28 % (p<0,001 bzw. p=0,10 für die 75 mg-Dosis). Die signifikanten Verbesserungen

auch anderer Ansprechkriterien wurden über 52 Wochen aufrechterhalten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren eine Nasopharyngitis, Dyslipidämie sowie Kopfschmerzen. Selten (<1/100 Patientenjahre) kam es zu Neutropenien (Grad 3/4), Infektionen (einschließlich Candida) oder Morbus Crohn (meist Exazerbation vorbestehender Erkrankung).

Mit Secukinumab wurde in der inzwischen zugelassenen, höheren 150 mg-Dosis eine signifikante, mit TNFa-Inhibitoren vergleichbare Reduktion der Krankheitsaktivität nach 16 und bis zu 52 Wochen erreicht. Da die i.v.-Aufsättigung keine zusätzlichen Vorteile brachte, wird künftig durchweg die s.c.-Applikation von Secukinumab angeboten und eingesetzt werden. m Quelle: N Engl J Med 2015; 373(26): 2534-2548

Neues zur nicht-röntgenologischen axialen SpA Zum langfristigen Outcome von Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) sind noch viele Fragen offen, insbesondere bezüglich der Progresssionsrate zu einer Ankylosierenden Spondylitis (AS). Genauer erfasst wurde diese jetzt von US-amerikanischen Experten um Michael M. Ward, Bethesda, anhand einer bevölkerungsbasierten Inzeptionskohorte mit nr-axSpA-Patienten.

Im langfristig angelegten Rochester Epidemiology Project (REP), in dem die Bewohner des Olmsted County in Minnesota beobachtet werden, wurde zwischen 1985 und 2010 auf der Basis von diagnostischen und therapeutischen Interventionen retrospektiv nach Patienten mit nr-axSpA gefahndet, diese vom Krankheitsbeginn bis zum 15. März 2015 nachverfolgt und die Progression zu einer AS bestimmt. Von den 83 so identifizierten Patienten mit neu eingetretener nr-axSpA entwickelten nach einem mittleren Follow-up von 10,6 Jahren 26 % eine AS. Die Wahrscheinlichkeit nach 5, 10 und 15 Jahren weiter als nr-axSpA klassifiziert zu werden betrug 93,6, 82,7 bzw. 73,6 %. Bei mittels MRT identifizierten nr-axSpA-Patienten (n=18) zeigte sich ein häufigeres und rascheres Fortschreiten zur AS als bei einer gemäß den klinischem Kriterien (n=65) erfolgten Einstufung (28 vs. 17 %; Hazard ratio [HR]

3,50; p=0,02). Bei aller Vorsicht angesichts des retrospektiven Studiendesigns scheinen im Ergebnis nur ca. 26 % der nr-axSpA-Patienten über bis zu 15 Jahre eine AS zu entwickeln, was die Autoren vermuten lässt, dass mit den bestehenden Kriterien für nr-axSpA vielfach Patienten mit geringem AS-Progressionsrisiko erfasst werden oder es sich bei der nr-axSpA um ein verlängertes Prodromalstadium handeln könnte.

Offenbar ist eine „prä-radiologische“ Sakroiliitis ein Prädiktor für eine Progression zur AS. Jedoch könnte bei nr-axSpA-Patienten die Progressionsrate zur AS durchaus höher sein als im REP, wenn man z. B. die potenziell aussagekräftigeren prospektiven Daten der deutschen GESPIC-Kohorte zugrundelegt. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; doi: 10.1002/art.39542

39 Juvenile idiopathische Arthritis

Adalimumab bewährt sich bei EAA-Subtyp Basierend auf Abstractdaten war bereits im Herbst 2014 als zweiter TNFa-Inhibitor Adalimumab zur Therapie der Enthesitis-assoziierten Arthritis (EAA) bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren zugelassen worden, die zuvor auf eine konventionelle Therapie mit NSAR und DMARDs nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Vollpublikation wurde jetzt von Ruben Burgos-Vargas, Mexico City (Mexico), und Kollegen nachgereicht.

In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie erhielten Patienten zwischen sechs und <18 Jahren mit aktiver EAA, die unzureichend auf ≥1 NSAR bzw. DMARD angesprochen haben (n=46) nach 2:1-Randomisierung alle zwei Wochen entweder Adalimumab s.c. (24 mg/m2; max. 40 mg; n=31) oder Placebo (n=15) für 12 Wochen. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Verlängerung (OL) über bis zu 192 Wochen. Zu Baseline betraug das mittlere Alter 12,9 Jahre, die Krankheitsdauer 2,6 Jahre, die Zahl der aktiven, geschwollenen und/oder druckschmerzhaften Gelenke (AJC) belief sich auf 7,8 und die Anzahl der Stellen mit Enthesitis 8,1.

Die durchschnittliche prozentuale Veränderung des AJC zu Woche 12 gegenüber Therapiebeginn, der primäre Endpunkt, war unter Adalimumab signifi-

kant höher im Vergleich zu Placebo (62,6 vs. 11,6 %; p=0,039). Die Verbesserung im AJC wurde während der OL-Phase bis Woche 52 aufrechterhalten. Die Mehrheit der Patienten zeigte eine klinische Verbesserung (jedoch nicht statistisch signifikant) bei den sekundären Endpunkten (Anzahl der Stellen mit Enthesitis, SJC, TJC, pedACR50- bzw. 70-Ansprechen) zu Woche 12 mit zunehmendem Therapieansprechen bis Woche 52. Neben der langfristig guten Wirksamkeit wurde auch ein sich mit den Erfahrungen aus der polyartikulären JIA deckendes positives Sicherheitsprofil festgestellt mit gegenüber Placebo vergleichbaren Raten aller unerwünschter Ereignisse (UE: 67,7 vs.

53,3 %), schwerer UE (3,2 vs. 0 %) und Infektionen (29,0 vs. 20,0 %). m Quelle: Arthritis Care Res 2015; 76(11): 1503-1512

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Therapieansprechen von ANCA-Subtyp beeinflusst Im Rahmen einer Analyse der RAVE -Studie untersuchten John H. Stone, Boston (USA) und Kollegen, inwieweit die Klassifikation von Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) entsprechend des ANCA-Subtyps mit Anti-Proteinase-3- (PR3) oder Anti-Myeloperoxidase-Antikörpern (MPO) prädiktiv für das Therapieansprechen ist.

Bei den Patienten der RAVE-Studie wurde das Outcome sowohl gemäß der AAV-Diagnose (GPA/MPA) und des ANCA-Subtyps (PR3-AAV/MPO-AAV) erfasst. Als komplette Remission (CR) waren ein Krankheitsaktivitäts-Score von 0 und ein erfolgreiches Ausschleichen von Prednison definiert. Im Ergebnis erreichten mit Rituximab behandelte PR3-AAV-Patienten nach sechs Monaten signifikant häufiger eine CR als unter Cyclophosphamid (CYC)/Azathioprin (AZA) (65 vs 48 %; p=0,04). Die auf Alter, Geschlecht und Krankheitsstatus (Neuerkrankung, Rezidiv) zu Baseline adjustierte Odds ratio (adj. OR) für eine CR nach sechs Monaten betrug für die mit Rituximab anstelle von CYC/AZA therapierten PR3-AAV-Patienten 2,11 (95% CI 1,044,30). PR3-AAV-Patienten mit einer rezidivierenden Erkrankung erreichten nach einer Rituximab-Therapie

häufiger eine CR nach sechs (OR 3,57; 95% CI 1,438,93), 12 (OR 4,32; 95% CI 1,53-12,15) und auch 18 Monaten (OR 3,06; 95% CI 1,05-8,97). Auffällig war, dass keine entsprechende Assoziation zwischen der Therapie und dem Eintreten einer CR bei MPO-AAVPatienten oder den gemäß der Diagnose (GPA/MPA) unterteilten Subgruppen nachgewiesen wurde.

Als Fazit ergibt sich daraus, dass Patienten mit einer PR3-AAV deutlich besser auf Rituximab als CYC/AZA ansprechen und eine auf dem ANCA-Subtyp basierende Klassifikation für die Wahl der immunsuppressiven Therapie bei AAV genutzt werden kann. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208073

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

40 Systemische Sklerose

Erste Ergebnisse des DeSScipher-Projekts vorgestellt Neue Einsichten in das optimale Therapiemanagement von Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) zu gewinnen, war und ist das erklärte Ziel des für drei Jahre von der EU geförderten internationalen „DeSScipher”Projekts, das nach der im November 2015 erfolgten Beendigung der EU-Finanzierung zumindest partiell von der EULAR-Initiative EUSTAR mit Hilfe von Geldern der World Scleroderma Foundation fortgeführt werden soll.

Obgleich zahlreiche Analysen zu den fünf fortdauernden Beobachtungsstudien noch ausstehen, wurden auf einem Meeting in Bad Nauheim erste Interims-Ergebnisse des von der Uniklinik Gießen unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner koordinierten Projekts vorgestellt.

Beim Therapiemanagement der vielfältigen Manifestationen der SSc gibt es derzeit noch viele Unklarheiten – nicht umsonst wurde das Projekt „DeSScipher“ getauft, was für „to decipher the optimal management of systemic sclerosis“ steht.

Fünf Beobachtungsstudien mit über 2.100 Teilnehmern Die Zahlen des insgesamt fünf prospektive Beobachtungsstudien umfassenden Projekts sind beeindruckend, betonte Müller-Ladner vor dem internationalen Expertengremium und zahlreichen Zuhören der europäischen SSc-Patientenorganisation FESCA: Über 2.400 Patienten wurden seit dem März 2013 gescreent, davon eingeschlossen wurden 2.125 Teilnehmer in 35 europäischen Studienzentren! In den fünf separaten Studien konnten – da Mehrfachteilnahmen möglich waren – über 4.500 SSc-Patienten prospektiv nachverfolgt werden.

Entscheidend komme es jetzt auf eine konsequente Auswahl der in den fünf Beobachtungsstudien identifizierten wichtigsten Therapieaspekte an, für die auch nach offiziellem Abschluss der EU-Förderung eine weitere Fortsetzung finanziell sicherzustellen ist, erläuterte Müller-Ladner. Geplant ist eine Fortführung des DeSScipher-Projektes über weitere zwei Jahre im Rahmen des zugrundeliegenden EUSTAR-Konsortiums. Erklärtes Projektziel ist es, dass die Ergebnisse nach ihrer Publikation auch Einzug in die Therapierichtlinien für SSc halten. Aus formalen Gründen – der Beendigung der EU-Förderung am 30. November 2015 – musste das Dissemination Meeting zu einem in Relation zum Auswertungsstand eigentlich zu frühen Zeitpunkt abgehalten werden. Dennoch sollen an dieser Stelle die ersten, aufgrund einer zu kurzen Beobachtungsdauer und noch vielfach ausstehenden Adjustierungen als vorläufig zu bewertenden Ergebnisse vorgestellt werden.

Digitale Ulzera: Prävention und Therapie In der ersten, von Prof. Dr. Marco Matucci Cerinic, Florenz (Italien) und Dr. Francesco del Galdo, Leeds (Großbritannien), geleiteten Beobachtungsstudie (OT1) wurde bei 1.394 Patienten mit sehr früher SSc (gemäß den VEDOSS-Kriterien) nach der besten Behandlungsstrategie (Bosentan, Sildenafil, Iloprost, andere vasodilatative Therapien) zur Prävention und Heilung digitaler Ulzera (DU) gefahndet.

Im Präventionsarm erwiesen sich bislang (n=268) frühere DU als ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung neuer DU (Odds ratio 3,15; p=0,021). Den vorläufigen Daten zufolge hatten im 6-monatigen Follow-up Patienten mit DU in den letzten 24 Wochen unter alleiniger Gabe von Calciumantagonist oder ACE-Hemmer gegenüber allen anderen Therapien ein 7-fach erhöhtes Risiko für neue DU (p=0,027). Noch sind diese Ergebnisse aufgrund des kurzen Followup und fehlender Adjustierung mit Vorsicht zu bewerten.

Die aufgrund fehlender Adjustierung auf die Krankheitsschwere vorläufigen 12- und 24-Monats-Daten (n=156) aus dem Heilungsarm weisen darauf hin, dass insbesondere mit Vasodilatatoren eine Reduktion der DU-Anzahl erreicht wird und Kombinationstherapien offenbar eine raschere Abheilung fördern.

In der zweiten, von Prof. Dr. László Czirják, Pecs (Ungarn), vorgestellten Beobachtungsstudie (OT2) mit 199 Teilnehmern stand die Besserung der Hand- und Fingerfunktion bei begleitender Arthritis (SJC/TJC ≥2) im Vordergrund. Aufgrund zu geringer Rekrutierung (nur 39 Patienten mit auswertbarem HAQ) und einer geringeren Inzidenz einer Handarthritis als erwartet, konnten keine validen Daten zu Prädiktoren hierfür oder mögliche Therapiestrategien erhoben werden.

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Die dritte Beobachtungsstudie (OT3) hatte sich zum Ziel gesetzt, bei SSc-Patienten mit im Röntgen/CT gesicherter interstitieller Lungenerkrankung (ILD) die derzeitige klinische Praxis in der Prävention und Therapie der Lungenfibrose zu erfassen und deren Effekte auf Lungenfunktion und Krankheitsprogression sowie potenzielle Prädiktoren für das Therapieansprechen zu bestimmen. Eingeschlossen wurden laut Aussage von Dr. Dörte Huscher, Berlin, 1.307 Patienten mit SSc-ILD, von denen die Mehrzahl (n=754) keine spezifische Therapie erhielten; bei den übrigen Teilnehmern wurde mit/ohne Prednison am häufigsten MMF, gefolgt von MTX, Azathioprin und CYC eingesetzt.

Obgleich beim primären Endpunkt (Zeit bis ≥10 % Abnahme der FVC) zu Monat 12 CYC und MMF am besten abschnitten, lässt sich zur Effektivität dieser immunsuppressiven Therapien erst nach Adjustierung auf die Schwere der Lungenfibrose eine verbindliche Aussage treffen.

In der vierten Beobachtungsstudie (OT4) wird bei bislang 334 SSc-Patienten mit hohem Risiko (Cochin-Risiko-Score ≥3) für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie (PH) der Frage nachgegangen, ob und inwieweit sich durch die medikamentöse Therapie mit Calciumantagonisten, i.v.-Prostanoiden, PDE-5-Hemmern oder Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) eine PH verzögern oder verhindern lässt. Aufgrund der langsamen Rekrutierung und eines noch zu kurzen Follow-up lassen sich hierzu aber noch keine Aussagen treffen, erläuterte Prof. Dr. Yannick Allanore, Paris (Frankreich).

Prävention schwerer Herzerkrankungen Der Fokus der fünften Beobachtungsstudie (OT5), präsentiert von Prof. Dr. Gabriele Valentini, Neapel (Italien), lag schließlich auf frühen Stadien schwerer Herzerkrankungen (SHD) bei SSc-Patienten und potenziellen medikamentösen Präventionsstrategien, wobei sowohl eine Subgruppe ohne als auch eine solche mit SHD-Risikofaktoren (z. B. Männer, DLCO/SB <80 %, systolischer PAP >30 mmHg, Synovitis, Gelenkkontrakturen, DU und/oder Proteinurie) untersucht wurde. Von 736 eingeschlossenen Patienten liegen zu bislang 406 Teilnehmern Follow-up-Daten vor.

Die Inzidenz für SHD (am häufigsten Herzrhythmusstörungen inkl. AV-Block, ventrikuläre Arrhythmien) beträgt ca. 8 %; eine detaillierte Auswertung der Subruppen steht noch aus. Als wichtiger Risikofaktor konnte die Lungenfibrose bestätigt werden, andere

Aspekte wie diastolische Dysfunktion, erhöhte CK, ESR >30 mm/h und Proteinurie werden derzeit eingehend analysiert. Die vorläufigen Daten liefern Hinweise darauf, dass die Kombination aus einem Calciumantagonist und ACE-Hemmer protektiv wirken könnte und die Inzidenz von Rhythmusstörungen über die Zeit reduziert – ein interessanter Befund, den es aber noch zu verifizieren gilt.

Körperliche Funktion und Lebensqualität Bevor Prof. Dr. Frank A. Wollheim, Lund (Schweden), das Meeting mit einem spannenden Übersichtsvortrag zur Genetik, Pathogenese, Diagnostik und Therapie der systemischen Sklerose im Jahr 2015 und in der Zukunft abschloss, wurden noch die Daten einer übergreifenden DeSScipher-Auswertung zu Prädiktoren für die Einschränkung von körperlicher Funktion und Lebensqualität bei SSc aus Patientensicht vorgestellt. Eingang in die von Dr. Veronika Jäger und Prof.

Dr. Ulrich Walker, beide Basel (Schweiz), angestrengte Analyse fanden 719 Teilnehmer aller fünf Studien mit vollständig ausgewertetem Scleroderma HAQ (SHAQ).

Ohne dass – dies war durchaus überraschend – relevante Unterschiede zwischen dem SHAQ und HAQ festzustellen waren, trugen Dyspnoe, Schmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Muskelschwäche am stärksten zur Funktionseinschränkung bei. Genauere Aussagen zum Einfluss auf die Lebensqualität sind derzeit nicht möglich, zumal Fatigue in dieser Analyse nicht spezifisch erfasst wurde. m

Mit Fug und Recht darf das DeSScipher-Projekt mit seinen auf internationaler Ebene über 2.100 eingeschlossenen SSc-Patienten – weit mehr als jedem anderen Register zu dieser seltenen Erkrankung – schon jetzt als großer Erfolg gewertet werden, auch wenn die meisten Analysen mit einer Adjustierung auf relevante Kofaktoren noch ausstehen und erst eine längere Beobachtungsdauer auf aussagekräftigere Resultate hoffen lässt. Für die Zukunft ist aber mit einer Vielzahl von potenziell auch künftige Leitlinien beeinflussenden Daten zu rechnen, die in Bälde auf dem EULAR-Kongress 2016 präsentiert und dann auch vollpubliziert werden dürften. Weitere Infos gibt es derweil unter www.desscipher.eu.

Quelle: „DeSScipher“ International Dissemination Meeting, Bad Nauheim, 28. November 2015

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

Kompakt

Interstitielle Lungenerkrankung und pulmonale Hypertonie: Prävention und Therapie

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

42 Rheumatoide Arthritis

ACR 2015: Neue Therapien und Strategien vorgestellt Besonders auffällig auf dem ACR-Kongress 2015 in San Francisco war, dass wieder eine Vielzahl neuer Therapien für die Rheumatoide Arthritis (RA) vorgestellt wurden. Trotz vorhandener erfolgreicher Therapieprinzipien hat die Industrie weiterhin den Eindruck, dass der Markt nicht gesättigt ist – und diese Ansicht wird von den meisten Rheumatologen geteilt, beispielsweise deshalb, weil es noch eine Reihe von Patienten gibt, für die die vorhandenen Möglichkeiten ausgeschöpft sind. Zwei Wirkprinzipien waren vor allem mit diversen neuen Substanzen vertreten: die Hemmung der Janus-Kinase (JAK) und des proinflammatorischen Zytokins Interleukin (IL)-6. Des Weiteren standen Strategiestudien zum Vergleich der Triple-DMARD- und Biologika-Kombination und dem Vorgehen nach Versagen des ersten TNFα-Inhibitors im Fokus.

Mehrere JAK-Inhibitoren im Blickpunkt Das Prinzip der JAK-Hemmung erscheint unter anderem deshalb für den Versorgungsalltag interessant, weil damit eine orale Applikation möglich ist. Der JAK-Hemmer Tofacitinib ist in einigen Ländern schon einige Jahre auf dem Markt (in der EU wird die Zulassung nunmehr für Anfang 2017 erwartet). Für diese Substanz wurden vor allem neue Sicherheitsdaten vorgestellt. Da Herpes zoster eine bekanntermaßen unter dieser Therapie vermehrt auftretende Komplikation ist, wurden in einer Gesamtauswertung gepoolte Daten aus 19 Studien vorgestellt und eine Inzidenzrate von 4,0 pro 100 Patientenjahre (PJ) ermittelt (ACR 2015; Abstr. 559). Die Begleittherapie spielte dabei eine wichtige Rolle. So lag für Tofacitinib 2x 5 mg als Monotherapie die Rate nur bei 0,6 pro 100 PJ. Als Prädiktoren für ein gehäuftes Auftreten eines Herpes zoster wurde in erster Linie eine Begleittherapie mit Glukokortikoiden (GK), in zweiter Linie mit Methotrexat (MTX) sowie die Verwendung der höheren Dosis von 2x 10 mg Tofacitinib identifiziert. In einer Auswertung der über sieben Jahre reichenden Langzeit-Extension-

ACR-Ansprechen in Woche 24 (%)

80

74

70

66

60 50 40

46

50

37 30

30 22

19

20

8

10 0

ACR20 Placebo

ACR50 Adalimumab

ACR70 Baricitinib

Abb.: ACR20/50/70-Ansprechen zu Woche 24 auf Barictinib vs.

Placebo und Adalimumab

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Studien (ACR 2015; Abstr. 1645) wurden in puncto Sicherheit bezogen auf 100 PJ folgende Ereignisraten ermittelt: schwere unerwünschte Ereignisse (SUE) 9,7, schwere Infektionen (SIE) 2,8, Malignome 1,0 – insgesamt ergaben sich somit keine neuen Signale im Vergleich zu den Daten aus den randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs).

Bei Baricitinib handelt es sich um einen weiteren vielversprechenden JAK-Hemmer, dessen Zulassung ebenfalls für 2017 zu erwarten ist und der wie Tofacitinib oral, aber nur 1x täglich verabreicht wird. In einer RCT zum Vergleich einer MTX- vs. Baricitinib-Monotherapie vs. der Kombination beider Substanzen zeigte sich Baricitinib gegenüber MTX überlegen, während die Kombination keine bessere Wirkung als die Monotherapie bot (ACR 2015; Abstr. 1045). Eine der am meisten Aufsehen erregenden Präsentationen lieferte der placebokontrollierte direkte Vergleich von Baricitinib mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab (jeweils in Kombination mit MTX): Baricitinib wies bezüglich der Wirksamkeit nach 12 bzw. 24 Wochen sogar Vorteile gegenüber Adalimumab auf (Abb.) (ACR 2015; Abstr.

L2). Überdies wurden Daten zu einem weiteren vielversprechenden JAK-Hemmer präsentiert: Für ABT-494 wurde in Kombination mit MTX eine RCT bei RA-Pati-

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

43 enten mit inadäquatem Ansprechen auf TNFα-Blocker präsentiert und eine signifikante Überlegenheit vs.

Placebo gezeigt. In der Dosis von 2x 6 mg/Tag resultiert ein ACR20/50/70-Ansprechen von 58/35/26 % in Woche 12 – ein ausgezeichnetes Ergebnis bei Berücksichtigung der behandelten Patientenpopulation (ACR 2015; Abstr. L14).

Update zur IL-6-Inhibition Unter verschiedenen neuen IL-6-Hemmern, deren Studien in San Francisco vorgestellt wurden, lieferte Sarilumab, ein vollhumaner IL-6-Rezeptor-Inhibitor, die meisten Daten. In einer placebokontrollierten RCT mit Patienten, die zuvor inadäquat auf TNFα-Inhibitoren angesprochen hatten, bot die Substanz, die nur alle zwei Wochen verabreicht werden muss, in Kombination mit konventionellen DMARDs ein vs. Placebo überlegenes ACR20/50/70-Ansprechen mit 56/37/20 % und liegt damit in einem ähnlichen Bereich wie z. B. das zuvor erwähnte Baricitinib (ACR 2015; Abstr.

970). In einem Single-Dose-Vergleich der Substanz mit Tocilizumab i.v. zeigte sich eine identische Verträglichkeit und Auswirkung auf die Laborwerte – eine ähnliche Vergleichbarkeit bot auch die Halbjahres-Studie ASCERTAIN (ACR 2015; Abstr. 971). In einer Posthoc-Subgruppenanalyse aus der bereits publizierten Phase-III-Studie MOBILITY zeigte sich, dass Faktoren wie Krankheitsdauer, Körpergewicht, Anzahl der DMARD-Vortherapien oder das Ausgangs-CRP keinen relevanten Einfluss auf das Studienergebnis ausübten (ACR 2015; Abstr. 2760).

Neben IL-6-Rezeptoren-Blockern wurden auch direkte IL-6-Antagonisten vorgestellt. Als Beispiel seien hier die Resultate mit Sirukumab, einem vollhumanen Anti-IL-6-Antikörper aufgeführt: Als Monotherapie erreichte diese Substanz in der Dosierung 50 mg alle 4 Wochen und 100 mg alle 2 Wochen eine vielversprechende ACR20/50/70-Response von 73,8/49,2/ 24,6 % bzw. 82,0/63,9/36,1 % nach 24 Wochen (ACR 2015; Abstr. 1672).

Aktuelle Daten zu Therapiestrategien: Triple-Therapie vs. MTX plus Anti-TNF Die Frage, ob eine konventionelle DMARD-Triple-Therapie (O'Dell-Schema) nicht eine gleichwertige (und kostengünstigere) Alternative zur Kombination aus TNFα-Blocker und MTX darstellt, ist viel diskutiert. In San Francisco haben neue Daten mehr Klarheit gebracht. In einer Metaanalyse wurden beide Kombinationen in verschiedenen Ausgangssituationen verglichen. Während sich bei MTX-naiven Patienten beide Prinzipien als gleichwertig erwiesen, galt dies bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

nicht mehr: In dieser Situation war die Kombination aus TNFα-Blocker und MTX der Triple-Therapie in fast allen Endpunkten signifikant überlegen (ACR 2015; Abstr. 1654; 1642).

Erneut konnte im Übrigen in einer Untersuchung aus dem US-amerikanischen Veteranen-Register auch gezeigt werden, dass die Kombination aus MTX und TNFa-Blocker unter Alltagsbedingungen mit einer jeweils signifikant besseren Therapiepersistenz und -adhärenz verbunden ist (ACR 2015; Abstr. 3197).

Nach Anti-TNF-Versagen: Wechsel des Wirkprinzips?

Während bei Unverträglichkeit des ersten TNFαBlockers in der Regel ein Switch zum zweiten erfolgt, geht bei primärem Wirkversagen mittlerweile der Trend immer mehr zum Wechsel des Wirkprinzips – strittig ist im Moment noch, ob bei sekundärem Wirkverlust des TNFα-Blockers nicht auch bereits das Wirkprinzip gewechselt werden sollte. Zumindest bei einer Monotherapie scheint die Frage geklärt, da hier Tocilizumab gegenüber den TNFα-Blockern ohnehin Vorteile aufweist. In einer Untersuchung aus skandinavischen Biologika-Datenbanken zeigte nun auch bei Biologika-Monotherapie ein Switch auf ein anderes Wirkprinzip signifikante Vorteile bezüglich der Adhärenz im Vergleich zum Switch auf einen zweiten TNFα-Blocker (ACR 2015; Abstr. 437).

Inwieweit trifft dies aber auch bei einer Kombinationstherapie zu? In San Francisco wurden die 1-JahresDaten der französischen ROC-Studie vorgestellt, der ersten Studie, die unter RCT-Bedingungen bei 292 Patienten den Switch auf zweiten TNFα-Blocker mit einem Wechsel des Wirkprinzips verglich (ACR 2015; Abstr. 3110). Im gesamten Verlauf bot der Wechsel des Wirkprinzips Vorteile: Nach 12 Wochen zeigten 13,2 % vs. 27,7 %, nach 24 Wochen 21,1 % vs.

39,4 % und nach 48 Wochen 21,2 % vs. 37,7 % der Patienten eine gute EULAR-Response. Der Anteil an Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (LDA) betrug nach 24 Wochen 27,9 % vs. 44,6 % und nach 48 Wochen 23,5 % vs. 40,8 %. Eine DAS28-Remission wiesen nach 48 Wochen 13,6 % vs. 26,9 % auf. Nach diesen kontrollierten Daten scheint der Switch auf ein anderes Wirkprinzip sinnvoller, allerdings gibt es (zumindest bisher) keine Subgruppenanalyse mit differenzierter Betrachtung der Switch-Ursache.

Deeskalation des Biologikums bei anhaltender Remission Gibt es realistische Chancen, dass bei Patienten im Status der anhaltenden Remission Biologika abge-  Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

44 setzt werden können? Auch diese Frage wird viel und heiß diskutiert. Beim ACR-Kongress konnte gezeigt werden, dass die Chancen dann am besten sind, wenn zuvor eine Induktionstherapie mit einem TNFαBlocker plus MTX durchgeführt wurde. In einer Metaanalyse aus vier nach diesem Prinzip mit der Kombination Adalimumab plus MTX durchgeführten Studien (GUEPARD, HIT HARD, OPTIMA, OPERA) ergab die Auswertung, dass das relative Risiko (RR) für den Erhalt der Remission nach Absetzen von Adalimumab signifikant von 37 % auf 56 % verbessert wurde, wenn die Induktionstherapie am Anfang stand (ACR 2015; Abstr. 556).

Im rheumatologischen Alltag wird das Absetzen des Biologikums aber immer nur in einem Teil der Fälle gelingen. Dies belegen auch die Daten einer kontrollierten holländischen Praxisstudie mit 817 Patienten, von denen randomisiert bei zwei Dritteln im Status einer anhaltend niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) der TNFα-Inhibitor abgesetzt wurde (ACR 2015; Abstr.

1042). Nach sechs Monaten betrug die Flare-Rate in der Absetz- im Vergleich zur Fortsetzgruppe 31,5 % vs. 9,8 %, nach zwölf Monaten 50,3 % vs. 18,2 %.

Insgesamt 84,6 % der Patienten mit einem Flare konnten bei Wiederbeginn der Anti-TNF-Therapie jedoch innerhalb von 12 Wochen den Status der LDA wieder erreichen. Im Alltag wird der Rheumatologe aber ohnehin den TNFα-Blocker bei anhaltender Remission oder LDA nicht sofort komplett absetzen, sondern zunächst die Dosis reduzieren oder Intervalle verlängern,

was die Chancen für eine Biologika-Einsparung sicher noch erheblich vergrößert.

Und auch das war noch interessant Auch ohne eine Veränderung der Medikation kann man übrigens das Ansprechen und den Outcome erheblich verbessern: Eine Gewichtsreduktion um im Schnitt 6,7 kg über sechs Monate bei adipösen RAPatienten verbesserte in einer US-amerikanischen Untersuchung ohne Veränderung der medikamentösen Therapie den DAS28 um 0,8 und sorgte in 35 % der Fälle (vs. 9 % bei Patienten, bei denen die Reduktion nicht gelang) für das Erreichen einer DAS28-Remission, bei einer Reduktion >10 % stieg der Anteil sogar auf 55,6 % (ACR 2015; Abstr. 1586). Überdies wirkt sich eine verbesserte Zahnhygiene offenbar förderlich aus: In der Untersuchung einer Arbeitsgruppe um James O'Dell war der Anteil der RA-Patienten mit dem Erreichen einer LDA vierfach höher, wenn Zahnärzte aufgesucht wurden – umgekehrt reduzierte das Vorhandensein einer Paradontitis die Rate fast auf die Hälfte (ACR 2015; Abstr. 1577). Regelmäßige Zahnhygiene und Normalgewichtigkeit sind unseren Patienten also dringend zu empfehlen. m Prof. Dr. med. Klaus Krüger Kommission Pharmakotherapie der DGRh Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Sonografie in der Rheumatologie

Ein Update vom ACR-Kongress 2015 Die Ultraschall (US)-Diagnostik nimmt in allen Bereichen der Rheumatologie einen zunehmenden Stellenwert ein. So beschäftigten sich beim ACR-Kongress 2015 in San Francisco allein 413 Beiträge mit dem Thema Ultraschall. Im Folgenden soll ein kurzer Überblick zu neuen US-Untersuchungen bei Gicht, rheumatoider Arthritis (RA), Enthesitis bei Spondyloarthritis (SpA) und Riesenzell-Arteriitis (RZA) gegeben werden.

Jennifer Lee et al. (ACR 2015; Abstr. 239) verglichen bei 74 Patienten mit akuter Gicht die diagnostischen Ergebnisse zwischen US (mit z. T. US-gestützter Gelenkpunktion) und Dual Energy CT (DECT). Bei 60 Patienten konnten für eine Arthritis urica typische USBefunde nachgewiesen werden, wohingegen durch DECT nur bei 28 Patienten ein solcher Nachweis möglich war. Bei 26 dieser Patienten fanden sich übereinstimmende Ergebnisse bei US und DECT. Bei kurzer Krankheitsdauer und erhöhtem BMI war die DECT der US-Diagnostik unterlegen.

Takanori Fujimura et al. (ACR 2015; Abstr. 441) untersuchten den prädiktiven diagnostischen Stellenwert von US (einschließlich Powerdoppler, PD) bei 17 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), bei denen eine Therapie mit Certolizumab eingeleitet wurde.

US-Untersuchungen wurden zum Therapiezeitpunkt Woche 0, 2, 4 und 12 mit klinischen Parametern (DAS28) verglichen. Alle Responder zu Woche 12 (DAS28 ≤2,6) zeigten zu diesem Zeitpunkt eine signifikante Verbesserung des US-Befundes. Bei 75 % der Responder war das therapeutische Ansprechen sono-

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

45 grafisch bereits nach zwei Wochen nachweisbar. Nur bei einem Patienten folgte der sonografisch in Woche 2 gemessenen Verbesserung zu Woche 12 keine klinische Remission. Mit diesen Ergebnissen wird der frühe prädiktive Wert der US-Diagnostik bei Einleitung einer Anti-TNF-Therapie unterstrichen.

Toby Garrood et al. (ACR 2015; Abstr. 188) verglichen die diagnostischen Möglichkeiten des Graustufen- bzw. Powerdoppler-US (US/PDUS) mit einer 99mTcLabelled RGD Peptid-Szintigrafie (SG) im Vergleich zur klinischen Untersuchung bei RA. Bei fünf RA-Patienten wurde innerhalb von 24 Stunden eine US/PDUS und eine SG durchgeführt. Szintigrafische Messungen fanden verteilt über einen Zeitraum von drei Stunden statt. Insgesamt wurden pro Patient 38 Gelenke ausgewertet. Es fand sich eine schlechte Korrelation zwischen dem klinischen Index DAS28 und der US/PDUS. Dagegen konnte eine gute Korrelation zwischen der Ganzkörper-SG und dem PDUS (r2=93 %) und auch zum GS-US (r2=79 %) nachgewiesen werden. Die besten szintigrafischen Messergebnisse konnten nach zwei Stunden erzielt werden. Die 99mTc-Labelled RGD Peptid-Ganzkörperszintigrafie bietet sich damit als zeitsparende, jedoch strahlenbelastete Alternative zum US/PDUS an.

Rodrigo Aguila Maldonado et al. (ACR 2015; Abstr.

927) untersuchten bei 160 Patienten mit Fersenenthesitis die Übereinstimmung der diagnostischen Ergebnisse von konventionellem Röntgen (CR), US und MRT. Bei 40 Patienten mit axialer oder peripherer Spondyloarthritis (SpA) wurde am gleichen Untersuchungstag ein US (Schallfrequenz 6-18 MHz), eine MRT (1,5 Tesla) und ein CR durchgeführt. US und MRT zeigten einen hohen Korrelationsfaktor (>90 %) beim Nachweis von enthesitistypischen strukturellen Veränderungen an der Ferse (Sehnenverdickung, vermehrte Vaskularisation, Knochenmarködem etc.). Im Vergleich zum CR waren US und MRT vergleichbar aussagekräftig hinsichtlich des Nachweises von Enthesiophyten (90,6 bzw. 91,2 %), zeigten aber eine geringere Korrelation bei Erosionen (79,5 bzw. 76,9 %).

Damit unterstreicht die US-Diagnostik ihre Bedeutung

Prof. Dr. med. Herbert Kellner für den im klinischen Alltag einfachen Nachweis einer Enthesitis bei SpA. Cristina Ponte et al. (ACR 2015; Abstr. 1954) gingen in ihrer Studie der Frage nach, wie US bei der Diagnose und in der Therapieüberwachung von Patienten mit Riesenzell-Arteriitis (RZA) eingesetzt werden kann.

In einer retrospektiven Analyse an 89 RZA-Patienten, von denen bereits 60 % unter Steroidtherapie standen, konnte in 32 Fällen ein vaskulitistypischer Befund erhoben werden. In 4/9 biopsierten Fällen war eine Arteriitis temporalis (AT) nachweisbar. In 50 Fällen mit negativem US-Befund war nur in 1/20 biopsierten Fällen eine AT nachweisbar. In diesem Falle wurde die US-Untersuchung erst 20 Tage nach dem Beginn der Steroidtherapie durchgeführt. Dies weist daraufhin, dass die US-Diagnostik zum frühestmöglichen Zeitpunkt eingesetzt werden sollte, um einen falsch negativen Befund auszuschließen. Bei der Therapieüberwachung wurde bei 48 Patienten mit gesicherter AT das US-Ergebnis (Nachweis oder Ausschluss einer floriden AT) in die Therapieentscheidung zur Steigerung oder Reduktion der Steroiddosis miteinbezogen.

Damit war eine bessere Anpassung der Steroiddosis an den klinischen Verlauf möglich. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

46 Spondyloarthritiden

Ausgewählte Studien vom ACR-Kongress 2015 in San Francisco Auf der ACR-Jahrestagung 2015 in San Francisco gab es wieder eine Vielzahl interessanter Studien zu den Spondyloarthritiden (SpA), über die an dieser Stelle auszugsweise berichtet werden soll. Zur Psoriasis-Arthritis (PsA) wurde eine Phase-III-Studie zu dem Interleukin (IL)-17-Inhibitor Ixekizumab vorgestellt. Inzwischen bereits zugelassen ist mit Secukinumab ein anderer Vertreter dieser Substanzklasse, zu dem neuen insbesondere vielversprechende Phase-III-Studiendaten bei Ankylosierender Spondylitis (AS) gezeigt wurden. Noch in Phase-II befindet sich in dieser Indikation der orale Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib, zu dem gleichfalls interessante Daten präsentiert wurden.

Ixekizumab: Phase-III-Studie bei Psoriasis-Arthritis Der monoklonale, gegen das Zytokin IL-17 gerichtete Antikörper Ixekizumab wurde in einer doppelblinden, prospektiven Phase-III-Studie bei Biologika-naiven, aktiven PsA-Patienten über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen verglichen mit Placebo und dem TNFα-Inhibitor Adalimumab als aktiver Kontrolle. Adalimumab wurde in einer Dosis von 40 mg alle 2 Wochen appliziert, Ixekizumab nach einer initialen Aufsättigungsdosis von 160 mg entweder in einer Dosis von 80 mg alle 2 Wochen oder in einer Dosis von 80 mg alle 4 Wochen. Insgesamt erreichten 382 Patienten Woche 24 der Studie, verteilt auf die verschiedenen Arme. (1) Sowohl im ACR20- aber auch den strengeren Kriterien wie dem ACR50- und 70-Ansprechen wurde eine gute Wirksamkeit des IL-17-Inhibitors von bis zu 62, 46 bzw. 30 % in Woche 24 nachgewiesen. So wurde zu Woche 24 z. B. ein ACR50-Ansprechen von 15,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe, in 38,6 % der

Veränderung im mSASS-Score

12 10

Δ 0,30 10,22

10,52

Δ 0,54 10,63 10,09

8 6 4

Patienten in der Adalimumab-Gruppe, in 40,2 % der Patienten in der Ixekizumab 80 mg alle 4 WochenGruppe, und in 46,0 % der Patienten in der Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen-Gruppe erreicht. Die Unterschiede im Vergleich zur Placebo-Gruppe waren für beide untersuchten Biologika signifikant, das Ansprechen in der 80 mg Ixekizumab alle 2 Wochen-Gruppe war numerisch, aber nicht statistisch signifikant höher im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe. Die Hautmanifestation, gemessen mit dem PASI, zeigte ebenfalls eine deutliche Besserung, insbesondere in den beiden Ixekizumab-Gruppen, beginnend bereits zu Woche 12. Mit der höchsten Ixekizumab-Dosierung wurde zu Woche 24 z. B. ein PASI75/90/100-Ansprechen von 80, 68 und 52 % erzielt. Damit zeigte sich, dass Ixekizumab im Vergleich zu einer Standardtherapie mit einem TNFα-Blocker bei Patienten mit aktiver PsA eine sehr gute klinische Effektivität aufweist.

Secukinumab: Phase-III-Studie bei Ankylosierender Spondylitis

2 0

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

Secukinumab

Placebo/Secukinumab Baseline

Woche 104

Abb. 1: MEASURE-1-Studie: Durchschnittliche Veränderung im mSASSS von Baseline bis Woche 104 bei durchgehend oder ab Woche 16 mit Secukinumab behandelten AS-Patienten

Interessante Ergebnisse zur Indikation AS wurden auch für den bereits zugelassenen IL-17A-Antikörper Secukinumab präsentiert. Schon zuvor waren die Phase-III-Daten aus der MEASURE-1 und -2-Studie berichtet worden, aus denen hervorging, dass Secukinumab

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

47

Auf dem ACR-Kongress wurden nun aktuell die Daten der röntgenologischen Progression gemessen in der Wirbelsäule unter einer 2-jährigen Therapie mit Secukinumab aus der erwähnten MEASURE-1-Studie berichtet. (3) Als Outcome-Parameter wurde der mSASS-Score gewählt, der, vereinfacht ausgedrückt, vorwiegend die Syndesmophytenbildung in der Wirbelsäule quantifiziert, auf einer Skala von 0-72.

Die Progression war mit 0,3 bis 0,54 Punkten (Abb. 1) nur sehr gering. In anderen Beobachtungsstudien oder in Therapiestudien mit TNFα-Blockern lag die Progression über 2 Jahre bei ca. 0,8 bis 1,0. Allerdings ist einschränkend zu dieser hier berichteten Studie zu erwähnen, dass beim Auswerten der Röntgenbilder keine Kontrollgruppe untergemischt wurde, die nicht mit Secukinumab behandelt worden ist. Die Quantifizierung der röntgenologischen Progression wurde zwar von zwei unabhängigen Auswertern durchgeführt, die verblindet waren für den Zeitpunkt der Untersuchung. Trotzdem könnten die Auswerter beeinflusst worden sein durch das Wissen, dass alle Patienten mit diesem Medikament über die 2 Jahre behandelt worden sind. Diese Ergebnisse sollten bestätigt werden unter Einbeziehung entweder einer historischen Kontrollgruppe oder im Idealfall durch eine Head-to-head-Studie mit einem TNFα-Blocker.

tern nicht zu sehen. Hingegen zeigt sich eine Dosisabhängige Abnahme der Entzündung im MRT sowohl in den SI-Gelenken als auch in der Wirbelsäule, jeweils bewertet anhand des SPARCC-Scores (Abb. 3). Der in dieser eher kleinen Gruppe von AS-Patienten beobachtete Effekt sollte zunächst in weiteren Studien bestätigt werden, möglicherweise auch durch andere JAK-Inhibitoren. m Literatur 1 Mease P et al., ACR-Kongress 2015, Abstr. 977 2 Baeten D et al., N Engl J Med 2015; 373(26): 25342548 3 Baraliakos X et al., ACR-Kongress 2015, Abstr. 6L 4 Van der Heijde D et al., ACR-Kongress 2015, Abstr. 5L

Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin, Med. Klinik I, Rheumatologie Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

100 80,8

80 Ansprechen (%)

eine gute Effektivität auf die klinischen Symptome bei AS im Vergleich zu Placebo zu Woche 16 gezeigt hat, die in einer offenen Therapiefortführung bis Woche 52 aufrechterhalten wurde. (2)

Tofacitinib: Phase-II-Studie bei Patienten mit aktiver AS

60

40

46,2 38,5

19,6

20

ASAS20 Placebo

ASAS40 2 mg BID

5 mg BID

10 mg BID

Abb. 2: Phase-II-Studie: ASAS20/40-Ansprechen (sekundäre Endpunkte) auf Tofacitinib versus Placebo nach 12 Wochen SI-Gelenk

0

Wirbelsäule -0,1

Veränderung im SPARCC-Score

Die ASAS20-Ansprechrate war mit Tofacitinib 2x 5 mg pro Tag signifikant höher im Vergleich zur PlaceboGruppe, aber auch im Vergleich zu den mit 2x 2 mg oder 2x 10 mg Tofacitinib behandelten Gruppen. Die Abb. 2 zeigt die (sekundären) ASAS20- und ASAS40Outcomedaten. Auch hier wurde in der mit 2x 5 mg Tofacitinib behandelten Gruppe das im Vergleich beste Ansprechen erreicht, ein klarer Dosis-abhängiger Effekt ist jedoch bei den klinischen Outcome-Parame-

42,3

41,2

0

Schließlich soll über eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit dem oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib bei Patienten mit aktiver AS berichtet werden. In einer relativ kleinen Studie, die nur über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen durchgeführt wurde, wurden AS-Patienten entweder mit Placebo, 2x 2, 2x 5 oder 2x 10 mg Tofacitinib pro Tag therapiert. Als primärer Zielparameter wurde ein komplexes statistisches Modell mit dem ASAS20-Ansprechen gewählt. (4)

55,8

51,9

-1 -2

-0,8 -1,7

-3 -3,2

-4

-3,1

-3,6

-5 -5,5

-6

-6,6

-7 -8

Placebo

2 mg BID

5 mg BID

10 mg BID

Abb. 3: Phase-II-Studie: Reduktion der Entzündung im MRT (SPARCCScore) unter Tofacitinib nach 12 Wochen

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

48 Kollagenosen

Neues vom ACR-Kongress 2015 Beim ACR-Kongress in San Francisco wurden wieder frühe Studien zu neuen Substanzen in der Therapie des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) vorgestellt, welche aufgrund vielversprechender Ergebnisse in weiteren, größeren Studien geprüft werden sollen. Es wurde aber auch deutlich, dass einige der in den Vorjahren als aussichtsreich berichteten Substanzen nun doch gescheitert sind. So wurde bei Vorstellung einer ersten Studie zu einem neuen monoklonalen Antikörper, der gegen den Interferon (IFN)-a-Rezeptor gerichtet ist, klar, dass der vom selben Hersteller zuvor als vielversprechend eingestufte, direkte Anti-IFNa-Antikörper Sifalimumab, aufgrund wohl doch nicht so überzeugender Ergebnisse einer großen, zuvor auf dem ACR 2014 präsentierten Phase-II-Studie nicht weiter verfolgt wird.

Es muss also bei der Beurteilung erster Ergebnisse zu neuen Substanzen immer abgewartet werden, ob sich diese dann auch in den zulassungsrelevanten Studien bestätigen. Besonders deutlich wurde dies auf der jetzigen ACR-Jahrestagung im Hinblick auf die Studien zu Epratuzumab. Da es in San Francisco zudem wichtige Studien zum primären Sjögren-Syndrom und zur Systemischen Sklerose gab, sollen auch diese hier berichtet werden.

Anti-B-Zell-Therapie beim Sjögren-Syndrom?

Das primäre Sjögren-Syndrom (PSS) ist wie der mit diesem ja auch eng „verwandte“ SLE durch eine oft ausgeprägte B-Zellhyperaktivität gekennzeichnet. Insofern scheint es naheliegend, eine Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab (RTX) zu erproben. Als Rheumatologe, der PSS-Patienten betreut, muss man sich aber fragen, welche Symptome dieser an sich ja nicht mit schwerwiegenden klinischen Manifestationen einhergehenden Kollagenose überhaupt gebessert werden sollen oder können. Ob RTX die Symptome eines PSS positiv beeinflussen kann, wurde schon einmal in der TEARStudie geprüft, die 2014 veröffentlicht wurde. (1) Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie, welche als primären Endpunkt die Besserung von ≥2 von vier visuellen Analogskalen (VAS) um ≥30/100 mm nach 24 Wochen erforderte, in denen die Patientin ihre allgemeine Krankheitsaktivität, Schmerzen, Müdigkeit und Mund- oder Augentrockenheit angeben mussten. Bei 120 eingeschlossenen PSS-Patienten war unter RTX gegenüber Placebo kein Unterschied im primären Endpunkt nach 24 Wochen zu finden.

Auf dem Kongress in San Francisco wurde als Latebreaking Abstract nun die ähnliche, sogar doppelblinde randomisierte TRACTISS-Studie vorgestellt, in der ein Effekt von RTX mit 2x 2 Gaben im Abstand von sechs Monaten beim Sjögren-Syndrom untersucht

Prof. Dr. med. Christof Specker wurde. (2) Hierin gefordert wurde eine ≥30 %ige Verbesserung von Müdigkeit oder Mundtrockenheit zu Woche 48, wieder bestimmt mittels VAS. Von 133 Patienten haben 109 (82 %) die Studie mit 4 RTXInfusionen beendet. Unter RTX haben 39,3 % den primären Endpunkt erreicht, unter Placebo 37,5 %. Die Autoren kommen, wie jene der TEAR-Studie, zu dem Fazit, dass eine Anti-B-Zelltherapie beim PSS keinen Einfluss auf die Sicca-Symptomatik und Fatigue hat.

Dem kann man sicher zustimmen, muss sich jedoch fragen, was man hätte erwarten können. Dass man bei symptomatischem Sjögren-Syndrom mit Mundund Augentrockenheit, bedingt durch eine Atrophie der entsprechenden exokrinen Drüsen, durch RTX hierauf noch irgendeinen Einfluss nehmen kann, muss als sehr optimistisch bezeichnet werden und dass sich ein so schwierig zu fassendes Allgemeinsymptom wie Müdigkeit unter solch einer Therapie bessern sollte als geradezu naiv.

MMF bei Systemischer Sklerose mit Lungenbeteiligung?

Eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD), welche nach einer entzündlichen, „alveolitischen“ Phase meist langsam progredient in eine Fibrosierung über-

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

49 geht, ist bei der diffusen Form der systemischen Sklerose (SSc) der Hauptrisikofaktor für Tod. Aufgrund der fließenden Übergänge von entzündlichen zu irreversiblen Lungenveränderungen sind hierbei sowohl die Aktivität und Prognose als auch das Ansprechen auf eine antiinflammatorische Therapie schlecht abzuschätzen.

schlechterung der SSc-ILD nach zwei Jahren für beide Therapien einen gewissen Wirksamkeitsnachweis bedeutet (Tab. 1).

Eine erste prospektive Studie konnte die Wirkung von Cyclophosphamid (CYC) bei der SSc-ILD belegen (3), wobei dieser Effekt nach ca. zwei Jahren ohne Therapie meist wieder verloren ging. Jetzt wurde von der „Scleroderma Lung Study Research Group“ eine zweite prospektive, verblindet-randomisierte Studie, die „Scleroderma Lung Study II“ vorgestellt, welche die Wirkung von Mycophenolat Mofetil (MMF) auf eine ILD bei SSc untersucht hat. (4) Die Patienten mussten die ACR-Kriterien von 1980 erfüllen, ≥18 Jahre alt sein und zumindest eine moderate Belastungsdyspnoe (2°) aufweisen. Außerdem durfte der SSc-Symptombeginn nicht mehr als sieben Jahre zurückliegen (Raynaud-Phänomen durfte länger bestehen), die forcierte Vitalkapazität (FVC) zwischen 40 und 80 %, die Diffusionskapazität (DLCO) über 40 % liegen und es musste eine sog. Milchglastrübung der Lunge im HRCT nachweisbar sein. Diese auf den ersten Blick komplexen Eingangskriterien dienten sinnvollerweise dazu, auf der einen Seite zwar nur SSc-Patienten einzuschließen, die auch eine klinisch relevante pulmonale Beteiligung aufweisen, andererseits aber auch noch nicht schon so lange erkrankt waren, dass nur noch ein irreversibles Fibrosestadium der Lunge anzunehmen war.

Die Bedeutung dieser Studie muss als recht hoch eingeschätzt werden. Es handelt sich angesichts des Krankheitsbildes (SSc) und der Problemstellung (ILD) um eine sehr große und dann noch prospektive, doppelblind-randomisierte Studie, welche deutliche Hinweise für eine leichte Verbesserung, vor allem aber auch fehlende Verschlechterung der FVC für MMF und CYC in vergleichbarem Umfang belegt, wobei sich der Hautbefund (mRSS) unter CYC deutlicher gebessert hat (Ø 6 Punkte) als unter MMF (Ø 3 Punkte).

Da unter MMF aber deutlich weniger Therapieabbrüche, weniger therapiebedingte Nebenwirkungen und weniger Todesfälle zu verzeichnen waren und diese Therapie nach Erfahrungen aus der Transplantationsmedizin relativ problemlos dauerhaft gegeben werden kann (im Gegensatz zu CYC), spricht diese Studie für einen Einsatz von MMF (off-label) bei aktiver Lungenbeteiligung der SSc. Entscheidend für den Erfolg dürfte dabei auch die richtige Patientenselektion gewesen sein. 

Die 142 Patienten mit SSc und ILD aus 14 US-Zentren erhielten entweder (n=73) ein Jahr CYC oral mit 2 mg/ kg pro Tag und dann im 2. Jahr Placebo oder (n=69) von vornherein über zwei Jahre MMF bis zu 2 x 1,5g/ Tag, wobei die Charakteristika in beiden Gruppen zu Studienbeginn gleich bzw. sehr ähnlich waren. Es erfolgten über zwei Jahre alle drei Monate eine körperliche Untersuchung einschließlich dem modifizierten Rodnan-Skin-Score (mRSS) und eine Lungenfunktionsdiagnostik sowie die Erfassung von Patientenangaben (HAQ-DI, VAS, SD-36 und Dyspnoe-Index). Der primäre Endpunkt war die Änderung der FVC% nach 24 Monaten. In dieser ersten, noch präliminären Analyse fiel schon auf, dass in der CYC-Gruppe mit n=35 signifikant mehr Patienten die Studie vorzeitig beendeten (48 %) als unter MMF mit n=20 (29 %). Eine als klinisch relevante Änderung des mRSS angesetzte Besserung der Hautsklerose um ≥5 Punkte war nach zwei Jahren unter MMF mit 68 % gegenüber 58 % unter CYC tendenziell besser und die FVC verbesserte sich in beiden Gruppen um ca. 4 Prozentpunkte, was angesichts einer unbehandelt fast regelhaften Ver-

Die Safety-Analyse zeigte deutlich mehr therapiebedingte Nebenwirkungen und auch mehr Todesfälle unter Cyclophosphamid (Tab. 2). (5)

SSc-ILD (n=142)

MMF (n=69)

CYC (n=73)

p

mRSS zu Baseline

15,3

14,1

n.s.

Dyspnoe-Index 

1,86

2,24

n.s.

ΔFVC %-Punkte

4,0

4,4

n.s.

mRSS ≥5 Punkte (%)

68

58

n.s.

Abbruch (n)

20

35

0,019

nach 24 Monaten:

Tab. 1: Ergebnisse der Scleroderma Lung Study II (4) Ernste Nebenwirkungen

CYC

MMF

Gesamtanzahl von sAEs

36

42

therapiebedingt (%)

22,2

7,1

krankheitsbedingt (%)

44,4

38,1

anderer Grund (%)

31,6

52,4

bisher nicht untersucht (%)

2,8

2,4

Todesfälle ( n, %)

11 (15)

5 (7)

Tab. 2: Safety-Analyse der Scleroderma Lung Study II (5) Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

50 Epratuzumab bei SLE ein weiterer gescheiterter Antikörper

terten Biologika (CD40-Ligand, Rituximab, Abatacept, Infliximab, Tabalumab, Ocrelizumab etc.) einreiht.

Bei Epratuzumab (EPZ) handelt es sich um einen humanisierten Anti-CD22- Antikörper, der nicht so stark B-Zell-depletierend wirkt wie Rituximab. Zwei erste, doppelblinde Phase-IIb-Studien (ALLEVIATE-1 und -2) mussten vorzeitig wegen fehlender Verfügbarkeit der Prüfsubstanz unterbrochen werden, zeigten aber bereits in Woche 12 eine Besserung der Krankheitsaktivität gegenüber einer Standardtherapie. (6) Auch die Phase-IIb-Studie EMBLEM zeigte im kombinierten Responder-Index BICLA als Endpunkt (ähnlich dem SRI) mit über 40 % der Patienten unter EPZ (600 mg/Woche bzw. 1.200 mg alle 2 Wochen) signifikant häufiger ein Ansprechen als unter Placebo mit 21%. (7) Eine später veröffentlichte offene Verlängerung dieser ersten Studien (EMBLEM OLE mit 203 Patienten; ALLEVIATE OLE mit 288 Patienten) sprachen auch für eine Wirksamkeit von EPZ bei SLE (8-10): Die schon in der verblindeten Phase über 12 Wochen gezeigten Verbesserungen im BILAG-Score setzten sich in der OLE (bis Woche 108) fort. Es fand sich eine Abnahme des Gesamt-BILAG-Aktivitätsscore gegenüber Baseline um 64 %. Dabei war auch der Steroidbedarf zurückgegangen. Gepoolte Safety-Daten aller OLEStudien von 488 SLE-Patienten unter EPZ zeigten mit Ausnahme von Infusionsreaktionen keine gehäuften unerwünschten Wirkungen (~4/100 Patientenjahre).

Somit wurden an den Einsatz von Epratuzumab bei SLE hohe Erwartungen geknüpft und die Daten zu den großen Phase-III-Zulassungsstudien EMBODY 1 und 2 mit Spannung erwartet. Diese wurden nun in San Francisco als Late-breaking Abstract vorgestellt. (11)

Erfolgreiche Studie zu Belimumab als subkutane Applikation

Eingeschlossen wurden jeweils über 790 (!) mittelgradig aktive SLE-Patienten (ANA+, DNS-Ak+, SLEDAI-2K ≥ 6, 1 BILAG-A oder 2 BILAG-B Manifestationen) ohne aktive Nieren- oder ZNS-Beteiligung, die 1:1:1 randomisiert Placebo, EPZ 600 mg/Woche oder 1.200 mg/2 Wochen zusätzlich zu einer laufenden Standardtherapie (SoC) erhielten. Primärer Endpunkt war (wieder) der BICLA-Responderindex in Woche 48. In beiden Studien fiel eine mit 33 % relativ hohe Abbruchrate auf. Gründe für vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie waren in den beiden Placebo- sowie den vier EPZ-Gruppen ohne Unterschiede unerwünschte Ereignisse mit 5-10 % und unzureichende Effektivität mit 12-18 %. Dies war schon ein Hinweis auf eine fehlende Wirkung der Prüfsubstanz, was sich im BICLAResponderindex auch bestätigte. Dieser wurde in den Placebogruppen zu 33-34 % erreicht, in den 4 EPZ-Gruppen in 34-40 % der Fälle. Nach diesen enttäuschenden Ergebnissen wurde die klinische Weiterentwicklung von EPZ bei SLE unverzüglich gestoppt, womit es sich in die Gruppe der vielen bei SLE geschei-

Belimumab (BEL) ist als einziges Biologikum zur Behandlung des SLE zugelassen, steht aber bislang nur als i.v.-Therapie (monatliche Infusionen) zur Verfügung. Die nun auf dem ACR vorgestellte doppelblinde, placebokontrollierte, prospektive Phase-III-Studie BLISS-SC prüfte die Anwendung von BEL in subkutaner Form. (12) Moderat aktive SLE-Patienten mit einem SELENA-SLEDAI (SS) von ≥8 Punkten (in den BLISS-Studien zur i.v.-Therapie waren nur ≥6 Punkte gefordert) und stabiler Standardtherapie (SoC) seit mindestens 30 Tagen erhielten 2:1 randomisiert BEL 200 mg s.c. pro Woche oder Placebo neben einer Fortführung der SoC. Endpunkt war der aus den i.v.BLISS-Studien bekannte SLE-Responderindex (SRI) mit einer Besserung im SLEDAI von mindestens vier Punkten (SRI-4). (13) Es wurden 839 Patienten (mittleres Alter 38-39 Jahre, Krankheitsdauer ca. 4,5 Jahre, SS ca. 10,4) eingeschlossen, von denen 836 (ITT) behandelt wurden, davon 556 mit BEL. Bis zum Studienende nach 52 Wochen verblieben unter BEL 436 Teilnehmer (83,3 %) und unter Placebo 214 (76,4 %) auf ihrer Therapie.

Unter BEL war das Ansprechen im SRI-4 gegenüber Placebo ab Woche 16, im SRI-5 ab Woche 12 und im SRI-6-8 ab Woche 8 signifikant besser, was bis zum Studienende (Woche 52) anhielt. Die Wahrscheinlichkeit für einen schweren Krankheitsschub war unter BEL s.c. nur halb so hoch wie in der Placebo-Gruppe (HR=0,50; p=0,0003) und die durchschnittliche Zeit bis zu einem SLE-Schub betrug 170 Tage unter BEL gegenüber 117 Tage unter Placebo. Es war auch eine Steroideinsparung unter BEL gegenüber Placebo zu verzeichnen, die aber statistisch nicht signifikant war (Tab. 3). Wenn man nur Lupus-Patienten mit einem S-SLEDAI von 9 und weniger zu Beginn auswertete, war das Ansprechen auf BEL gegenüber PBO übrigens nicht unterschiedlich, was darauf hinweist, dass nur bei entsprechend gesteigerter SLE-Aktivität ein Effekt von Belimumab zu erwarten ist. Die Safety-Analyse ergab auch keine bzw. keine neuen Sicherheitssignale zu Belimumab (Tab. 4).

Zusammengefasst kann diese Studie zum subkutanen Einsatz von Belimumab wie auch die i.v.-Studien als (rares) Beispiel für eine erfolgreiche SLE-Studie dienen. Belimumab wirkt auch positiv auf die Krankheitsaktivität und die Schubfrequenz des SLE, wenn es subkutan (200 mg 1x pro Woche) gegeben wird.

Je aktiver die Patienten sind, umso eher scheinen sie

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

51 zu profitieren, was für eine spezifische Wirkung dieser Substanz spricht. Man muss nur daran denken, dass Belimumab bei Patienten mit schweren Organmanifestationen, wie einer floriden Nieren- oder ZNS-Beteiligung keinen (akuten) Stellenwert besitzt, da solche Patienten wie zuvor in den BLISS-i.v.-Studien auch in dieser s.c.-Studie ausgeschlossen waren. Damit dürfte Belimumab im nächsten Jahr auch für eine subkutane Gabe zugelassen werden.

Anti-Interferon-α (IFNα) bei SLE? Interferon-a (IFNa) korreliert sowohl mit der Neigung einen SLE zu entwickeln als auch mit dessen Krankheitsaktivität. Im Tiermodell weisen NZB/W-Mäuse ohne IFNa-Rezeptor weniger Symptome eines murinen SLE auf und unter Therapie mit IFNa kommt es zu Auto-Antikörpern und Lupus-ähnlichen Autoimmunphänomenen. (14) SLE-Patienten haben häufiger erhöhte IFNa-Spiegel und eine IFNa-Gensignatur mit gesteigerter Genexpression und dies auch in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität. (15, 16) IFNa ist somit ein potenziell vielversprechender Angriffspunkt für eine gezielte SLE-Therapie.

Eine erste Substanz, welche gezielt IFNa blockiert, war der monoklonale IFNa-Antikörper Sifalimumab (SFL), zu dem eine große Phase-II-Studie auf dem ACR-Kongress 2014 als Late-breaking Abstract präsentiert wurde. (17) In jene Studie wurden 431 Patienten mit trotz Standardbehandlung mittelschwerem bis schwerem SLE eingeschlossen. Die Patienten erhielten (1:1:1:1) randomisiert monatlich SFL (200, 600, 1.200 mg i.v.) oder Placebo für 12 Monate. Einschlusskriterien waren ein SLEDAI-2K von ≥6 Punkten, 1 BILAG A- oder 2 BILAG B-Manifestationen und eine globale Arzteinschätzung (PGA) von ≥1. Eine aktive, schwere Lupusnephritis oder eine aktive neuropsychiatrische Beteiligung war auch in dieser Studie ein Ausschlusskriterium. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der aus den BLISS-Studien bekannte SRI-4. (13) Dieser SRI-4 wurde nur in der höchsten Dosierung von SFL gegenüber PBO erreicht, wobei der Unterschied (in Prozentpunkten) größer und eindeutiger wurde, wenn man eine größere Besserung im SLEDAI für den SRI (nicht 4, sondern 6 oder 8 Punkte) ansetzte. Eine Verbesserung der Hautbeteiligung im CLASI-Index (zu Beginn >10 Punkte) um mindestens 4 Punkte konnte bei 48,6 % der Patienten unter Placebo gegenüber 73,1 % unter SFL 1.200 mg erreicht werden. Auch wurde auch eine Besserung von Gelenkschmerzen und Fatigue berichtet. Jedoch wurde keine Normalisierung von erniedrigtem C3 oder erhöhten dsDNAAk unter der Anti-IFNa-Therapie beobachtet. Ein Trend zu einem besseren Ansprechen bei positiver

IFN-Gensignatur war nicht signifikant aufgrund zu wenigen SLE-Patienten, welche diese Gensignatur aufwiesen. Ernste unerwünschten Wirkungen waren mit 18,3 % unter SFL und 17,6 % unter Placebo nicht unterschiedlich häufig. Es kam zu 6 Todesfällen (4 in allen 3 SFL-Gruppen, 2 unter Placebo). An Infektionen fiel nur (naturgemäß) Herpes zoster auf mit 4,6 % unter SFL 200 mg, 3,7 % unter SFL 600 mg und 8,4 % unter SFL 1.200 mg versus nur 0,9 % unter PBO. Diese Ergebnisse wurden seinerzeit als vielversprechend eingestuft und an dieser Stelle vor einem Jahr auch schon auf die fehlende Beeinflussung der serologischen Aktivitätsparameter hingewiesen. Dass diese erste Studie zu dem neuen Wirkprinzip bei SLE über ein Jahr später noch immer nicht vollveröffentlicht ist, spricht dafür, dass die Ergebnisse doch nicht als so gut eingestuft wurden. Der Hersteller hatte dann auch im April 2015 verkündet, dass Sifalimumab bei SLE nicht mehr weiter verfolgt wird. Dabei hatte dieser eventuell eine andere, auch gegen IFNa gerichtete Substanz, nämlich Anifrolumab (ANIFR) im Sinn. Dabei handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der nicht direkt gegen IFNa gerichtet ist, sondern gegen den  BEL

PBO

OR

95% CI

p

SRI-4 (Woche 52), %

61,4

48,7

1,65

1,23-2,22

0,0009*

Steroide ≥25%** (%)

18,2

11,9

1,65

0,95-2,84

0,0732

*jede SRI-Komponente p≤0,0247

**≤7,5mg/Tag in Woche 40-52

Tab. 3: Ansprechen im SRI-4 Endpunkt unter Belimumab s.c. gegenüber Placebo in BLISS-SC-Studie (12) Safety-Analyse

BEL

PBO

Studienabbruch (%)

16,7

23,6

Nebenwirkungen (%)

7,2

8,9

Patientenwunsch (%)

2,2

5,4

mangelnde Wirkung (%)

2,7

3,6

schwere Nebenwirkungen (%)

10,8

15,7

Infektionen (%)

4,1

5,4

renal/Urin (%)

1,4

2,5

neurologisch (%)

1,4

2,1

Depression/Suizid/Selbstverletzung (%)

3,1

3,6

Todesfälle (n, %)

3 (0,5 %)

2 (0,7 %)

Tab. 4: Safety-Analyse der BLISS-SC-Studie (12) Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

52 Rezeptor für IFNa (IFNAR1). Hierdurch könnte man sich noch andere Effekte als bei direkter IFNa-Hemmung vorstellen (ohne diese zu kennen).

Auf dem ACR in San Francisco wurden drei Abstracts (davon einer als Vortrag) zu einer Phase-IIb-Doppelblind-Studie (RCT) mit ANIFR bei SLE vorgestellt: einmal zu Pharmakokinetik und -dynamik, auch im Hinblick auf eine Suppression der IFN-Gensignatur, einmal zu Serum-Proteinmarkern und pathophysiologischen Signalwegen und einmal zu Wirksamkeit und Sicherheit. (18-20) Das Studiendesign sah eine „stratifizierte“ 1:1:1 Randomisierung von 305 Patienten mit moderatem bis schwerem SLE auf Placebo und ANIFR in zwei verschiedenen Dosierungen (300 bzw. 1.000 mg monatlich i.v.) plus SoC für 48 Wochen vor. Die Stratifizierung erfolgte nach SLEDAI, Steroidbedarf und IFNa-Genprofil. Der primäre Endpunkt war der bekannte SRI-4 nach sechs Monaten bei gleichzeitigem Bedarf an Kortikosteroiden (CS) <10 mg/Tag, wobei auch keine Anhebung der CS-Dosis über den Ausgangswert in den letzten drei Monaten zuvor erfolgt sein durfte. Sekundäre Endpunkte nach einem Jahr waren zum einen der gleiche wie nach sechs Monaten und eine CS-Reduktion auf ≤7,5mg/Tag bei Patienten, die mit ≥10mg/Tag bei Studieneinschluss begonnen hatten.

Unter ANIFR war eine 85-90 %ige Unterdrückung von 21 getesteten IFN-regulierten Genen für beide Dosen zu verzeichnen. Unter ANIFR wurden 15 Serumproteine, davon 10 IFN-induzierbar, nahezu komplett unterdrückt. Die Suppression dieser Proteine führte zu einer verminderten Aktivierung von T-Zellen, B-Zellen, Monozyten sowie des Komplementsystems. Klinisch wurde der primäre Endpunkt, SRI-4 und CS-Reduktion nach sechs Monaten, nur unter der niedrigeren Dosis von ANIFR erreicht; wenn man nur SLE-Patienten mit Outcome

n

positiver IFNa-Gensignatur auswertete (75 %), war dies aber für beide Dosierungen der Fall. Der SRI-4 und die CS-Reduktion nach einem Jahr (2° Endpunkt) wurde unter beiden Dosierungen erreicht, eine signifikante Reduktion der CS auf max. 7,5 mg/Tag aber wieder nur unter der niedrigen Dosierung (Tab. 5).

Ernste unerwünschte Wirkungen waren mit 19 % in der Placebogruppe und 17 % in den kombinierten ANIFR-Gruppen nicht unterschiedlich. Ein viraler Infekt der oberen Luftwege war unter beiden ANIFRDosierungen mit 6 bzw. 7,6 % deutlich häufiger als unter Placebo mit 1,0 %. Für einen Herpes zoster zeigte sich dabei auch ein Dosisinfekt: 9,5 bzw. 5,1 % unter 1.000 mg bzw. 300 mg ANIFR/Monat gegenüber 2,0 % unter Placebo. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Anifrolumab biologische (Biomarker) und klinische (Krankheitsaktivität, Steroidbedarf) Wirkungen zeigt, die weitere Studien rechtfertigen. Das Fehlen einer Dosis-Wirkungsbeziehung wurde durch die in beiden Dosierungen nahezu vollständige Suppression (~90 %) von IFN-Gensignatur-Produkten begründet. Das kann zwar erklären, warum die höhere Dosis nicht besser wirksam war als die niedrigere, aber nicht, wieso diese sogar weniger wirksam zu sein scheint.

Co-Stimulationsblockade bei SLE über CD40-CD40-Ligand?

Die Bedeutung von CD40-Ligand (CD154) wurde beim SLE schon früh erkannt. Es handelt sich um einen T-Zell-Liganden, der mit CD40 auf B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, APCs und anderen Zellen interagiert und verstärkt exprimiert wird auf aktivierten Th-Zellen (CD4+), Mastzellen und auch auf aktivierten Blutplättchen (!). CD40 ist überexprimiert bei Autoimmunerkrankungen (murine Modelle, Primaten, Mensch).

PBO

ANIFR 300 mg

ANIFR 1.000 mg

n (%)

n (%)

OR (95% CI)

p

n (%)

OR (95% CI)

p

Primäre Endpunkte (Tag 169) SRI4 mit CS

305

18 (17,6)

34 (34,3)

2,38 (1,33-4,26)

0,014

30 (28,8)

1,94 (1,08-3,49)

0,063

IFN-Gensignatur (75%)

229

10 (13,2)

27 (36,0)

3,55 (1,72-7,32)

0,004

22 (28,2)

2,65 (1,27-5,53)

0,029

IFN-Gensignatur (25%)

76

8 (30,8)

7 (29,2)

0,96 (0,34-2,74)

0,946

8 (30,8)

1,04 (0,37-2,88)

0,953

Sekundäre Endpunkte (Tag 365) SRI4 mit CS

305

26 (25,5)

51 (51,5)

3,08 (1,86-5,09)

<0,001

40 (38,5)

1,84 (1,11-3,04)

0,048

CS ≤7,5 mg

182

17 (56,4)

31 (56,4)

3,59 (1,87-6,89)

0,001

20 (31,7)

1,23 (0,64-2,37)

0,595

Tab. 5: Wirksamkeit des IFNa-Rezeptor-Antikörpers Anifrolumab bei SLE (20)

ACR-Kongress 2015 – San Francisco

53 Eine erste Studie mit einem CD40L-mAk aus den frühen 2000er Jahren zeigte zwar Hinweise für eine Wirksamkeit bei SLE, musste aber wegen ernster thromboembolischer Ereignisse rasch abgebrochen werden. (21) Später konnte man zeigen, dass diese Begünstigung von Thrombosen wahrscheinlich durch Interaktion des Fc-Teils des mab mit dem FCa-Rezeptor der Thrombozyten bedingt ist. Nun wurde mit Dapirolizumab Pegol (DZP) ein PEGyliertes Anti-CD40L-FabFragment (ohne Fc-Teil) in einer ersten Phase-I-Studie geprüft (22), deren Ergebnisse von Prof. Dr. Falk. Hiepe, Charité Berlin, in San Francisco berichtet wurden.

24 SLE-Patienten

BICLA

SRI-4

Woche 12

Woche 28

PBO

DZP

PBO

DZP

n

7

11

6

10

Responder, n (%)

1 (14,3)

5 (45,5)

1 (16,7)

3 (30,0)

n

7

12

6

11

Responder, n (%)

1 (14,3)

5 (41,7)

1 (16,7)

4 (36,4)

Tab. 6: Wirksamkeit des CD40-Ligand-Antikörpers Dapirolizumab Pegol (22) Es fanden sich für beide SLE-Responderindizes, den SRI-4 (bekannt aus den BLISS-Studien zu Belimumab) und den BICLA-Responderindex (bekannt aus den Epratuzumab-Studien), gewisse Hinweise für einen Effekt dieser Therapie gegenüber Placebo (Tab. 6), wobei allein schon aufgrund der geringen Fallzahl Vorsicht geboten ist in der Interpretation dieser ersten Ergebnisse. Weitere Studien zu dieser Substanz sollen aber nun folgen. m

Es handelt sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie, welche primär Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit von DZP bei SLE liefern sollte und nur sekundär erste Daten zu einer eventuellen Wirksamkeit. Es wurden insgesamt 24 SLEPatienten mit einem SELENA-SLEDAI von ≥4 Punkten eingeschlossen, die keine Lupusnephritis in den letzten sechs Monaten und keine Thrombembolie im letzten Jahr gehabt haben durften. Sie erhielten 2:1 randomisiert DZP (1 x 30 mg/kg  5 x 15 mg/kg alle 2 Wochen) bzw. Placebo und wurden noch weitere 18 Wochen nachbeobachtet (Studiendauer insgesamt 32 Wochen). Es wurden keine ernsten therapiebedingten Nebenwirkungen (TEAE), vor allem keine thrombembolischen Ereignisse und keine Todesfälle verzeichnet.

Eine Nasopharyngitis war die häufigste TEAE bei 6 Patienten unter DZP gegenüber keinem unter Placebo.

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Krankenhaus St. Josef Universitätsklinikum Essen Propsteistraße 2, 45239 Essen

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Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

54 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Daten zum oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib In die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (RA) kommt Bewegung: Aktuelle Daten vom ACR-Kongress 2015 in San Francisco zeigen, welcher Stellenwert dem ersten oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib zukommen könnte, erläuterte PD Dr. Eugen Feist, Berlin.

Trotz Biologika gibt es bei RA einen dringenden Bedarf für weitere Therapieoptionen. Neue Perspektiven ergeben sich durch den oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib, der gut verträglich und auch ohne Kombination mit Methotrexat (MTX) langfristig wirksam ist, wie aktuelle Daten vom ACR zeigen, so Feist. Tofacitinib ist in 43 Ländern zur RA-Therapie zugelassen, ein Zulassungsantrag bei der EMA ist für Anfang 2017 geplant.

Gepoolte Daten aus zwei offenen langfristigen Erweiterungsstudien mit 4.867 Patienten (14.926 Patientenjahre) aus dem klinischen Tofacitinib-Studienprogramm, die 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag Tofacitinib als Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs erhalten hatten, zeigten ein gutes Sicherheitsprofil und eine anhaltende Wirksamkeit über sieben Jahre (ACR 2015; Abstr. #1645). Über die gesamte Studiendauer brachen 21,6 % der Patienten die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen ab, lediglich 3,1 % beendeten sie wegen unzureichendem Ansprechen.

Das ACR20/50/70-Ansprechen verbesserte sich von im Monat 1 73,8, 49,8 und 29,3 % auf 79,4, 66,7 und 46,0 % in Monat 84. Verbesserungen zeigten sich auch im DAS28, der von 6,29 im Monat 1 auf 3,74 und 3,2 in Monat 84 abfiel, sowie im HAQ-DI. Das bei 1.099 Patienten über 12 Monate ermittelte

Fortschreiten der radiologischen Progression gemäß der Veränderung im mTSS gegenüber Baseline betrug 0,3 in Monat 6 und 0,2 in Monat 12 und war somit nur minimal.

Die Effektivität von Tofacitinib scheint überdies kaum von MTX abzuhängen. In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie ORAL Scan mit 797 RA-Patienten mit Versagen auf MTX, die dieses additiv niedrig (≤12,5 mg/Woche), mittel (12,5-17,5 mg/Woche) oder hoch dosiert (≥17,5 mg/Woche) erhielten, war Tofacitinib nach sechs Monaten Placebo über alle MTX-Dosierungen hinweg in allen Endpunkten (z. B. ACR20/50/70) gleichbleibend überlegen (ACR 2015; Abstr. #1640).

Hinweise darauf, dass Tofacitinib auch als Monotherapie eine wirksame Option ist, lieferte laut Feist eine Post-hoc-Analyse mit gepoolten Daten aus drei Phase-III-Studien des ORAL-Studienprogramms zum Vergleich einer Tofacitinib-Monotherapie mit einer Kombination mit DMARDs, in der sich nach drei Monaten eine vergleichbare Wirksamkeit bei zugleich besserer Verträglichkeit der Tofacitinib-Monotherapie zeigte (ACR 2015; Abstr. #2742). m Quelle: Pressemitteilung Pfizer Pharma GmbH, 20. Januar 2016

Certolizumab jetzt auch als First-line-Therapie zugelassen Die Europäische Kommission folgte der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und erteilte die Zulassungserweiterung von Certolizumab Pegol in der EU zur Behandlung von schwerer, aktiver und progressiver rheumatoider Arthritis (RA) bei zuvor DMARD-naiven erwachsenen Patienten.

Ausschlaggebend für die Zulassungserweiterung von Certolizumab Pegol (Cimzia®) waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie C-EARLY™ mit 879 DMARD-naiven Patienten mit früher, meist schwerer aktiver RA, in der nachgewiesen wurde, dass die Kombination von Methotrexat (MTX) in optimierter Dosis mit Certolizumab Pegol gegenüber einer MTX-Monotherapie signifikant häufiger eine anhaltende DAS28-Remission <2,6, Besserung der Krankheitsaktivität (DAS28, ACR)

und körperlichen Funktion (HAQ-DI) und vor allem auch Inhibition der mTSS-Progression in Woche 52 erlaubte. Überdies zeigten sich unter Certolizumab Pegol größere Verbesserungen von Schmerzen, Fatigue und gesundheitsbezogener Lebensqualität. m Quelle: Pressemitteilung UCB GmbH, 14. Januar 2016

55 Ein Jahr Erfahrungen mit Infliximab-Biosimilar in der Rheumatologie

Bewährt bei Neueinstellung und Umstellung Seit Februar 2015 haben Rheumatologen die Möglichkeit, mit Remsima® das erste Biosimilar des TNFα-Blockers Infliximab zu verordnen. (1) Das Biosimilar ist in über 50 Ländern zugelassen; weltweit wurden bereits Erfahrungen von mehr als 16.000 Patientenjahren mit dem Biosimilar gesammelt. (2) Die rheumatologischen Zulassungsstudien, PLANETAS und PLANETRA (3, 4), sowie erste Real-Life-Daten belegen die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Remsima® bei Neueinstellungen sowie Umstellungen vom Originalprodukt.

Bereits seit zehn Jahren werden Biosimilars erfolgreich in verschiedenen Indikationen eingesetzt. „In diesem Zeitraum gab es keine einzige Meldung mit unerwarteten Ereignissen, die nicht auch beim Original aufgetreten sind“, erläuterte Prof. Dr. Theo Dingermann, Frankfurt/M., beim DGRh-Kongress 2015. „Ein Biosimilar ist ein Molekül, das analog zum Referenzwirkstoff ist und sich dadurch auch nicht klinisch relevant von diesem unterscheidet.“ Auch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), das biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in Deutschland prüft und bewertet, stellt in seinem Positionspapier zur Austauschbarkeit von Biosimilar und Referenzprodukt fest (5): „Biosimilars können nach ihrer Zulassung genauso eingesetzt werden wie die Referenzprodukte – auch bei der Umstellung von Patienten auf ein Biosimilar, die zuvor das Originalprodukt erhalten haben.“ Aktuelle Daten bestätigen, dass bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) und Ankylosierender Spondylitis (AS) die Umstellung vom Referenzprodukt auf Remsima® unbedenklich ist: In der Studie wurden 39 RA- und AS-Patienten nach im Schnitt 4,1 Jahren Therapie mit dem Referenz-Infliximab auf das Biosimilar umgestellt und durchschnittlich 11 Monate nach der ersten Biosimilar-Gabe das Symptomniveau der Patienten und die Krankheitsaktivität klinisch beurteilt. Die Effektivität von Remsima® war bei Patienten, die umgestellt wurden, vergleichbar mit dem Referenzprodukt. (6) Die Studie bestätigt damit die Empfehlung der deutschen Arzneimittelbehörde.

Erste Ergebnisse aus der Praxis zur Therapieumstellung auf Remsima® bei Psoriasis-Arthritis (PsA) präsentierte Dr. Kåre Steinar Tveit, Bergen (Norwegen), beim DGRh-Kongress 2015. Unter den 52 PsA-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, waren 27, die von Beginn an mit Remsima® und drei, die im Verlauf der Infliximab-Therapie auf Remsima® umgestellt wurden. „Sowohl die Krankheitssymptome als auch die Lebensqualität der Patienten verbesserten und stabilisierten sich nach circa einem Jahr Therapie enorm, so

Tveit. Es gebe keine Anzeichen für Unterschiede zwischen den Medikamenten. Aus der „NOR-SWITCH“Studie werden noch in diesem Jahr weitere Daten zum Wechsel auf das Biosimilar zur Verfügung stehen. (7)

Patienten sicher umstellen Bereits die beiden Zulassungsstudien zum ersten Infliximab-Biosimilar (3, 4) zeigen, dass Remsima® so wirksam und sicher wie das Referenzprodukt ist – auch bei den Patienten, die im Verlauf der Therapie von der Referenzarznei auf das Biosimilar umgestellt wurden. (8) Dies bestätigt auch eine retrospektive Analyse der Daten, in der 852 RA- und AS-Patienten untersucht wurden. Es konnte kein immunogener Unterschied zwischen Biosimilar und Originalprodukt festgestellt werden. (9) Das Biosimilar bietet darüber hinaus mit einer Einsparung der Jahrestherapiekosten von bis zu 5.480 Euro* im Vergleich zum Originator die Möglichkeit, mehr Patienten zu behandeln. m Quellen: 1 Fachinformation Remsima®, Stand März 2015 2 Data on file, Celltrion: PBRER (22. September 2015) 3 Park W et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(10): 1605-12 4 Yoo DH et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(10): 1613-20 5 www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-mono klonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/zusatz/position-pei-interchangebility-biosimilars-inhalt. html; letzter Zugriff: 2.2.2016 6 Nikiphorou E et al., Expert Opin Biol Ther 2015; 15(12): 1677-83 7 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02148640; letzter Zugriff: 2.2.2016 8 Park W et al., ACR 2013; Abstr. L15 9 Braun J et al., EULAR 2015; Poster FRI0119 *AVP, Berechnung der Jahrestherapiekosten (am Beispiel von AS) für die empfohlene Dosierung, Annahme 70-80 kg Patient.

Quelle: Lauertaxe, Stand 01.02.2016

Report mit freundlicher Unterstützung der Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

56 Symptomatische Hyperurikämie

Zielsicher Gicht in Remission bringen Symptomatische Hyperurikämie ist mit einer Prävalenz von 1,4 % in Deutschland die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung. Unbehandelt kommt es zu wiederholten akuten Gichtanfällen und chronischen Gelenkschädigungen. Darüber hinaus ist sie ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, Herzinfarkt und chronische Nierenerkrankungen. Diese Folgen lassen sich durch eine konsequente Harnsauresenkung auf unter 6 mg/dl reduzieren, erläuterten Experten auf einem DGIM-Symposium.

Bleibt bei Patienten mit Gicht der Harnsäurespiegel im Blut dauerhaft erhöht (>6 mg/dl), kann dies nicht nur zu einem akuten Gichtanfall führen, sondern es können sich auch Uratkristalle im Körper – z. B. an Händen, Ohren, Nieren oder in den Augen – ablagern und das Risiko für Folgeerkrankungen erhöhen. Deshalb ist nicht nur die Behandlung des akuten Gichtanfalls wichtig, vielmehr erscheint gemäß der ACR- und EULAR-Leitlinie eine Harnsäuresenkung auf einen Zielwert unter 6 mg/dl als Voraussetzung für eine Remission. In schweren Fällen wird sogar ein Zielwert von ≤5 mg/dl propagiert. Die neue EULAR-Leitlinie rät, bereits nach dem ersten Gichtanfall die Harnsäuresenkung mit einem Xanthinoxidase-Hemmer einzuleiten. Febuxostat (Adenuric®) wird als hoch wirksam eingestuft, insbesondere bei Patienten mit Allopurinol-Unverträglichkeit und eingeschränkter Nierenfunktion.

Wie wichtig es ist, dass bei der Therapie der Zielwert von 6 mg/dl und nicht der oft darüber liegende Normwert der Labore angestrebt wird, betonte Prof. Dr. Monika Reuss-Borst, Bad Kissingen: „Nur durch eine konsequente, langfristige Therapie kann die Gicht

in eine Remission gebracht werden. Deshalb ist das Treat-to-target-Prinzip bei der Behandlung der symptomatischen Hyperurikämie so wichtig.“ Dass dieses womöglich früher angewendet werden müsste, verdeutlichte sie anhand der neuen Stadieneinteilung der Gicht. Ihr zufolge liegt im Stadium A eine asymptomatische Hyperurikämie vor, noch ohne Ablagerungen von Uratkristallen oder Gicht-Symptome. Stadium B ist gekennzeichnet durch Hyperurikämie, noch fehlende Gicht-Symptome, aber in der Bildgebung nachweisbare Harnsäure-Ablagerungen. Reuss-Borst plädierte dafür, bereits in diesem Stadium auf den Zielwert von 6 mg/dl zu therapieren. In dem durch symptomatische Hyperurikämie und Gichtanfälle charakterisierten Stadium C sowie im zusätzlich von Komorbiditäten begleiteten Stadium D sei dies imperativ.

Bei symptomatischer Hyperurikämie mit Tophibildung sei zudem häufig eine Mindesttherapiedauer von fünf Jahren angezeigt, um bestehende Harnsäurekristalle auflösen zu können, unterstrich Reuss-Borst. m Quelle: Pressemitteilung Berlin-Chemie AG, 1. Dezember 2015

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen

Erstes Etanercept-Biosimilar in EU zugelassen Mit dem von Biogen und Samsung Bioepis entwickelten Benepali® erhielt Mitte Januar das erste Biosimilar zu dem TNFα-Inhibitor Etanercept die europäische Zulassung für die Therapie erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA), axialer Spondyloarthritis (SpA) und Plaque-Psoriasis. Das von Biogen vertriebene Etanercept-Biosimilar ist seit Mitte Februar verfügbar.

Die EU-Zulassung für Benepali® basiert auf präklinischen und klinischen Phase-I und -III-Studien zum Nachweis einer mit Etanercept äquivalenten Pharmakodynamik und -kinetik, Wirksamkeit und Sicherheit.

In einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, in über 70 Zentren in 10 Ländern durchgeführten Phase-III-Studie hatten 596 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA trotz Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1 Benepali® oder Etanercept (Enbrel®) erhal-

ten. Für den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens zu Woche 24, den 78,1 vs. 80,3 % der Patienten erreichten, konnte der Nachweis einer äquivalenten Effektivität geführt und nach 52 Wochen bestätigt werden (80,8 vs. 81,5 %). Über die Studie hinweg zeigte sich für Benepali® ein mindestens vergleichbar gutes Sicherheits- und Immunogenitätsprofil. m Quelle: Pressemitteilung Biogen GmbH, 16. Januar 2016

57 Rheumatoide Arthritis

Tocilizumab im Biologika-Vergleich Der Einsatz des IL-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab direkt nach Versagen konventioneller DMARDs führt zu besseren klinischen Ergebnissen als eine Therapie mit TNFa-Inhibitoren. Dies belegen aktuelle Ergebnisse der ACT-iON-Studie, die auf dem ACR-Kongress 2015 präsentiert wurden. Eine weitere Analyse zeigt, dass die Reduktion von Glukokortikoiden durch den Einsatz von Tocilizumab in größerem Umfang möglich ist als mit anderen Biologika.

In die globale, multizentrische Beobachtungsstudie ACT-iON waren 1.216 Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) eingeschlossen worden, die nach Versagen konventioneller DMARDs entweder Tocilizumab (RoActemra®) oder einen TNFαInhibitor als Erstbiologikum erhielten. (1)

ACT-iON-Studie belegt höhere Wirksamkeit Die auf dem ACR-Kongress präsentierte Analyse belegt die Überlegenheit der Therapiestrategie mit Tocilizumab: In der Tocilizumab-Gruppe (n=390) war zu Woche 24 eine um 0,9 Punkte signifikant stärkere DAS28(ESR)-Reduktion als in der TNFα-InhibitorGruppe (n=693) festzustellen (-2,8 vs. -1,9 Punkte; p<0,001). Auch zum Studienende nach 52 Wochen blieb diese Differenz in der DAS28(ESR)-Reduktion erhalten (–3,0 vs. –2,1 Punkte; p<0,001). Zudem wiesen deutlich mehr Patienten unter Tocilizumab eine DAS28(ESR)-Remission nach 24 Wochen auf (44,7 vs.

29,7 %; p<0,001). Hinsichtlich CDAI und HAQ-DI waren die Verbesserungen unter Tocilizumab ebenfalls signifikant stärker ausgeprägt. Darüber hinaus war die Therapieverweildauer unter Tocilizumab höher: Nach 52 Wochen erhielten weiterhin 85 % der Patienten den IL-6-Rezeptorantagonisten, während nur noch 73 % mit einem TNFα-Hemmer behandelt wurden (p<0,001). Die Verträglichkeit war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die ACT-iON-Studie verbreitert die Evidenzbasis zu Tocilizumab durch Daten aus dem klinischen Alltag, die eine Überlegenheit gegenüber TNFα-Inhibitoren im Einsatz direkt nach DMARD-Versagen aufzeigen.

Dabei erhielten in der Tocilizumab-Gruppe mehr Patienten das Biologikum als initiale Monotherapie im Vergleich zur TNFα-Inhibitor-Gruppe (28,1 vs. 16,0 %; p<0,001). Die hohe Wirksamkeit von Tocilizumab als Monotherapie ist aus früheren klinischen Studien bekannt. Beispielsweise hatte die Phase-IV-Vergleichsstudie ADACTA die signifikante Überlegenheit der First-Line-Monotherapie mit Tocilizumab gegenüber einer Adalimumab-Monotherapie belegt.

In einer auf US-Krankenversicherungsdaten basierenden retrospektiven Kohortenstudie wurde überdies das Einsparpotenzial für orale Glukokortikoide (GK) durch Tocilizumab im Vergleich zu anderen Biologika in der Zweitlinientherapie untersucht. Die Studienpopulation umfasste 10.402 RA-Patienten; davon wurden 2.604 mit Tocilizumab und 8.209 mit anderen Biologika behandelt. (2) In der Studie zeigte sich, dass orale GK unter Tocilizumab gegenüber anderen Biologika in größerem Umfang abgesetzt werden konnten. In der Tocilizumab-Gruppe konnte die mittlere GK-Dosis von 4,6 mg/Tag in den ersten drei Monaten um 74 % auf 1,2 mg/Tag in den Monaten 27-30 reduziert werden. Unter der Therapie mit anderen Biologika sank die mittlere GK-Dosis im gleichen Zeitraum von 3,3 mg/Tag auf 1,4 mg/Tag, enstprechend einer Reduktion um 58 %.

Durch eine Tocilizumab-Monotherapie war die GKReduktion noch stärker ausgeprägt.

Größeres Glukokortikoid-Einsparpotenzial bestätigt Diese Daten untermauern die Erkenntnisse einer Interimsanalyse der deutschen nicht-interventionellen Studie ICHIBAN: Hier beobachtete man ebenfalls hohe GK-Einspareffekte unter Tocilizumab, die für die Mono- und Kombinationstherapie vergleichbar hoch waren. Die Reduktion der Komedikation mit Glukokortikoiden kann die RA-Therapie sicherer machen, da das GK-bedingte Infektionsrisiko vermindert werden kann. Zudem können Komorbiditäten wie Osteoporose, Typ-2-Diabetes oder kardiovaskuläre Erkrankungen, die durch den GK-Einsatz entstehen können, vermieden werden. m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Europe Marketing Ltd., 14. Dezember 2015

Literatur: 1 Choy EH et al., ACR-Kongress 2015, Abstract #3198 2 Arnieri B et al., ACR-Kongress 2015, Poster #1651

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

58 Biosimilars in der Rheumatologie

Viele Fragen bedürfen noch der Klärung Biologika haben die Behandlungsmöglichkeiten und Therapieerfolge gerade in der Rheumatologie revolutioniert. Nach Ablauf des Patentschutzes zahlreicher Biologika steht mit der Einführung von Biosimilars eine große Umwälzung an, die zahlreiche Fragen aufwirft. Denn anders als Generika sind Biosimilars aufgrund der Komplexität der Antikörper und deren überaus aufwändigem Herstellungsprozess dem Originator-Biologikum zwar sehr ähnlich, aber nie mit ihm identisch.

Letztes Jahr kamen in der Rheumatologie die ersten neu zugelassenen Biosimilars zu dem TNFα-Inhibitor Infliximab auf den deutschen Markt – eine Reihe weiterer zu Infliximab, aber auch Etancercept, Adalimumab (Humira®) oder Rituximab werden in absehbarer Zeit folgen. Zu den besonders kritischen, von den Zulassungsbehörden jedoch uneinheitlich gehandhabten Aspekten gehört die vorgesehene Möglichkeit der Extrapolation von Indikationen analog dem Originator auch ohne eigene Zulassungsstudien in jeder einzelnen Indikation – so wurden im Falle des ersten Infliximab-Biosimilars CT-P13 z. B. die PhaseIII-Ergebnisse aus der rheumatoiden Arthritis von der EMA auf alle Indikationen, also nicht nur Ankylosierende Spondylitis und Psoriasis-Arthritis, sondern auch nicht-rheumatologische Indikationen wie Psoriasis vulgaris, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa übertragen.

Probleme bei Extrapolation, Nachverfolgbarkeit und Substitution Ein weiteres Problemfeld ist die zwingend erforderliche, konsequente Langzeitbeobachtung der Effektivität, Sicherheit und Immunogenität von Biosimilars in großen Patientenregistern, was aber eine eindeutige Nachverfolgbarkeit für jedes einzelne Biosimilar voraussetzt. Ein nicht nur nach Auffassung von Prof.

Transition Originator Biosimilar Substitution (Einzel-Switch) Originator Biosimilar freie Austauschbarkeit (multipler Switch) Originator Biosimilar

Dr. Partha Roy, Pittsburgh (USA), dringend benötigtes international standardisiertes Nomenklatursystem für Biosimilars, zu dem derzeit diverse Vorschläge vorliegen, konnte bislang nicht etabliert werden. Ein allgemeiner Konsens der Experten besteht dahingehend, dass der „International Nonproprietary Name“ (INN) hierzu alleine nicht ausreicht.

Aus Gründen der Kostensenkung im Gesundheitssystem gibt es Bestrebungen, die Umstellung von Patienten von einem Biologikum auf dessen Biosimilar zu forcieren. Genau ein solcher Wechsel vom Originator auf ein Biosimilar aus nicht-medizinischen Gründen aber berührt den für Ärzte sicherlich sensibelsten Punkt in der Handhabung von Biosimilars. Vor allem wird befürchtet, bei einer analog zu Generika praktizierten freien Austauschbarkeit das Risiko für Immunogenität zu erhöhen, die sich ihrerseits negativ auf die Effektivität – subsequenter Verlust der Wirksamkeit durch Bildung neutralisierender Anti-Drug-Antikörper (ADA) – aber auch Sicherheit – Stichwort: Hypersensitivitätsreaktionen – auswirken kann, erläuterte Prof. Dr. Timothy Radstake, Utrecht (Niederlande).

Vor allem aber fehlt es für Wechsel aus nicht-medizinischen Gründen bislang an wissenschaftlicher Evidenz.

Zu einem solchen Wechsel läuft derzeit die norwegische NOR-SWITCH-Studie, in der nach sechs Monaten Infliximab-Therapie die Hälfte der 500 Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen auf das Infliximab-Biosimilar (CT-P13) „geswitcht“ werden. Rückschlüsse auf eine Austauschbarkeit sind von dieser reinen „Transitionsstudie“ jedoch nicht zu erwarten, warnte Dr. Vipul Jairath, Oxford (Großbritannien). Um wirklich valide Aussagen zu einer Austauschbarkeit zwischen Biologikum und Biosimilar und vice versa treffen zu können, bedürfte es größerer, echter „Austauschbarkeitsstudien“ mit mindestens drei Wechseln. Bis dahin sollten nicht-medizinisch begründete Wechsel ausschließlich dem Arzt in enger Absprache mit dem Patienten vorbehalten sein. m

Quelle: Nat Rev Rheumatol 2015; 11(12): 713-724

Abb.: Designs klinischer Studien zum Wechsel zwischen Biologikum (Originator) und Biosimilar sowie vice versa

Quelle: Internationaler Presseworkshop AbbVie Inc., Dublin (Irland), 24./25. November 2015

59 Rheumatoide Arthritis

Positive Langzeitdaten zu Rituximab Aktuelle Registerdaten belegen die gute Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). So zeigen die bei der ACR-Jahrestagung 2015 präsentierten Daten des RHUMADATA®-Registers, dass nach TNF-Versagen etwa acht von zehn Patienten auch nach sechs Jahren weiter mit Rituximab als Zweitbiologikum behandelt werden. Eine aktuelle Auswertung des CORRONA-Registers belegt zudem, dass bei knapp der Hälfte der Patienten, die unter Rituximab eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreicht hatten, diese nach 12 Monaten weiterhin aufrechterhalten werden konnte.

In der Auswertung des französischen, prospektiven RHUMADATA-Registers (n=231) wurde der Anteil der Patienten, die nach sechs Jahren weiterhin mit Rituximab (MabThera®) oder TNFα-Inhibitoren (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) behandelt wurden, verglichen. Dabei wurde unterschieden zwischen dem Einsatz als Zweit- oder Drittlinientherapie, je nachdem, ob die Patienten bereits unzureichend auf einen oder zwei TNFa-Inhibitoren angesprochen hatten. (1)

tuximab behandelt wurden, im Vergleich zur TNFαInhibitor-Gruppe signifikant stärker reduziert werden konnte (ΔDAS28 -1,5 vs. -1,1; p=0,007).

Als zweites Biologikum nach TNF-Versagen empfehlenswert

Insgesamt 306 der Patienten mit moderater oder hoher Krankheitsaktivität (CDAI >10) erreichten eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission (CDAI ≤10) innerhalb von zwölf Monaten nach ihrer letzten Rituximab-Infusion. 84,6 % der Patienten waren zuvor mit mindestens zwei Biologika behandelt worden. 34 % der 306 Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität oder Remission innerhalb von 12 Monaten erhielten eine erneute Rituximab-Therapie.

Die aktuelle Analyse zeigt, dass 80,1 % der Patienten auf Rituximab als zweitem Biologikum verbleiben und damit signifikant mehr als auf einem zweiten TNFαBlocker (19,1 %; p<0,0001). Auch bei Patienten, die bereits mit zwei TNFα-Inhibitoren unzureichend behandelt worden waren, war eine deutlich höhere Verbleibrate zugunsten von Rituximab im Vergleich zu TNFα-Inhibitoren festzustellen (53,6 vs. 37,2 %; p=0,0473). Die hohe Rate von Patienten mit langer Verweildauer auf Rituximab kann als ein weiterer Beleg für das günstige Wirksamkeits-/Verträglichkeitsverhältnis im Langzeitverlauf gewertet werden.

Beim Vergleich der Verbleibraten von Rituximab als Zweit- oder Drittlinientherapie zeigte sich eine numerische wie auch signifikante Überlegenheit für den Einsatz von Rituximab als zweites Biologikum gegenüber dem Drittlinieneinsatz (80,1 vs. 53,6 %; p=0,0029).

Die Autoren der Analyse schlussfolgern daher, dass Rituximab als zweites Biologikum nach TNF-Versagen die bessere Behandlungsstrategie ist. Damit stützen die „real-life“-Daten aus RHUMADATA dessen Einsatz direkt nach Versagen des ersten TNFα-Hemmers. Frühere klinische Studien hatten erwiesen, dass die Rituximab-Therapie nach TNF-Versagen gegenüber der Therapie mit einem zweiten TNFα-Inhibitor überlegen ist. So hatte die prospektive Vergleichsstudie SWITCHRA gezeigt, dass die Krankheitsaktivität bei Patienten, die nach Versagen des ersten TNFα-Blockers mit Ri-

Die beim ACR-Kongress 2015 präsentierte Analyse des US-amerikanischen, prospektiven CORRONARegisters untersuchte Faktoren, die mit einem anhaltenden Therapieansprechen bei 1.184 mit Rituximab behandelten RA-Patienten in Verbindung stehen. (2)

Die Analyse ergab, dass fast die Hälfte der Patienten (49,2 %) nach zwölf Monaten ein anhaltendes Ansprechen unter Rituximab aufwies. Dabei war die ReTherapie mit Rituximab mit einer signifikant erhöhten Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden Ansprechens assoziiert. Die Ergebnisse aus dem CORRONA-Register bestätigen somit frühere klinische Daten zu einer anhaltend guten Wirksamkeit von Rituximab: In einer Post-hoc-Analyse der 5-Jahres-Daten der Zulassungsstudie REFLEX sowie deren offener Verlängerungsstudie nahm der Anteil der Patienten mit gutem ACRAnsprechen über die Dauer der Therapiefortführung mit Rituximab zu. m

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, 14. Dezember 2015 Literatur: 1 Choquette D et al., ACR-Kongress 2015; Abstract #428 2 Harrold L et al., ACR-Kongress 2015; Abstract #565

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

60 Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis

Secukinumab als neuer Therapiebaustein Mit der Ende 2015 erfolgten Zulassung des Interleukin (IL)-17A-Inhibitors Secukinumab werden die biologischen Behandlungsmöglichkeiten von sowohl Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) als auch Ankylosierender Spondylitis (AS) um eine stark und anhaltend wirksame Therapieoption erweitert, die zugleich über ein auch im Vergleich zu TNFa-Inhibitoren vorteilhaftes Sicherheitsprofil verfügt.

Gleichwertiges Biologikum in Erst- und Zweitlinientherapie Sowohl bei PsA als auch AS sprechen bis zu 40 % der Patienten nicht ausreichend auf TNFa-Inhibitoren an. Bei mäßiger bis schwerer PsA stellt Secukinumab neben Ustekinumab die einzige biologische Therapiealternative dar, die auch bereits in der EULAR-Leitlinie 2015 gewürdigt wird. In den Phase-III-Studien zeigte sich nach Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, ein rasches und starkes ACR20-Ansprechen (50 % nach 24 Wochen; in Woche 52 69,5 %). Neben diesem primären wurden auch alle sekundären Endpunkte einschließlich klinischer Verbesserungen der Gelenkfunktion (HAQ-DI), Haut (PASI75), Enthesitis und Daktylitis sowie eine geringere Progression struktureller Gelenkschädigungen (mTSS) erfüllt. Nach zwei Jahren Secukinumab wurde bei 84 % der PsA-Patienten keine Progression der Gelenkschäden festgestellt (ACR 2015; Abstr. #2148), betonte Schett. Angesichts seiner mit TNFα-Blockern vergleichbaren Effektivität kommt Secukinumab bei PsA sowohl als biologische Erst- als auch Zweitlinientherapie nach Versagen eines ersten TNFα-Hemmers in Frage. Wenngleich viele

Rheumatologen bei erforderlicher Eskalation auf ein Biologikum wohl zunächst eine Anti-TNF-Therapie anstreben dürften, sollte Secukinumab nach Ansicht von Schett gerade bei PsA-Patienten mit stärker ausgeprägter Psoriasis und zu erwartendem höherem Infektionsrisiko auch First-line erwogen werden.

Nachdem bei AS lediglich TNFα-Inhibitoren für die Biologika-Therapie zugelassen waren, ist die Verfügbarkeit von Secukinumab von größter Bedeutung und wird in der Aktualisierung der ASAS-Empfehlungen eine zentrale Rolle spielen, äußerste sich Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne. Denn auch bei AS befindet sich Secukinumab mit TNFα-Hemmern auf Augenhöhe.

So wurde z. B. in MEASURE-1 der primäre Endpunkt, das ASAS20-Ansprechen in Woche 16, von 60,8 % der Patienten erreicht, in Woche 52 von 80 %. Auch sekundäre Endpunkte wie der ASAS40 oder BASDAI zeigten sich signifikant verbessert. Neuesten Daten zufolge, so betonte Braun, zeigten bis zu 80 % der mit Secukinumab behandelten AS-Patienten nach zwei Jahren keine Progression der Wirbelsäulenschädigung im mSASS-Score (ACR 2015; Abstr. #6L). Obgleich der Anstieg im mSASSS mit ca. 0,3 vs. 1,0 Punkten im indirekten Vergleich zu TNFα-Blockern zu diesem Zeitpunkt geringer ausfiel, ist es für weitergehende Rückschlüsse noch zu früh. Analog zur PsA kann Secukinumab sowohl als Second- als auch First-line-Biologikum eingesetzt werden, letzteres bietet sich nach Braun vor allem bei Patienten mit begleitender Psoriasis oder solchen mit höherem Infektionsrisiko an. m

Bei mit TNFa-Blockern vergleichbar guter Wirksamkeit auf die Gelenke und im Trend besserer auf die Haut ist als relevanter Vorteil von Secukinumab dessen relativ geringes Infektionsrisiko zu sehen. Ein wichtiges Argument düfte auch sein, dass sich die Jahrestherapiekosten derzeit unterhalb jener der Anti-TNF-Biosimilars bewegen.

Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, Düsseldorf, 20. Januar 2016

Kompakt

Zugelassen wurde Secukinumab (Cosentyx®) allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Therapie der aktiven PsA bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs und bei aktiver AS nach inadäquatem Ansprechen auf NSAR. Basierend auf den Phase-III-Studien FUTURE-2 und MEASURE-2 wird eine Dosierung von 150 mg s.c. Secukimumab empfohlen mit initialer Aufsättigung zu Therapiebeginn und nach der 1., 2. und 3. Woche. Ab Woche 4 erfolgt die Gabe der monatlichen s.c.-Erhaltungsdosis. Für PsA-Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis oder Versagen auf TNFα-Blocker wird eine Dosis von 300 mg empfohlen. Die eine anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab belegenden 52-WochenDaten der Phase-III-Studien zur PsA, FUTURE-1 (N Engl J Med 2015; 373: 1329-1339), FUTURE-2 (Lancet 2015; 386: 1137-1146), und zuletzt MEASURE-1 und -2 (N Engl J Med 2015; 373: 2534-2548) zur AS wurden hochrangig publiziert; über 2-Jahres-Daten wurde unlängst auf dem ACR-Kongress berichtet.

61 Rheumatoide Arthritis

Phase-III-Programm für JAK-1-Hemmer ABT-494 gestartet Nach positiven Ergebnissen der BALANCE-Phase-II-Studien wird ABT-494 seit Dezember 2015 in klinischen Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) geprüft. Bei ABT-494 handelt es sich um einen oralen selektiven JAK-1-Hemmer der zweiten Generation. In fünf Phase-III-Studien werden über 4.000 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA untersucht.

Die im November 2015 auf dem ACR-Kongress in San Francisco als Late-breaking-Abstract veröffentlichten Daten der klinischen Phase-II-Studien BALANCE I und BALANCE II zu ABT-494 zeigten dessen Wirksamkeit in den Dosierungen 6, 12 und 18 mg zweimal täglich sowie 24 mg einmal täglich bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit einem TNFα-Hemmer oder Methotrexat (MTX) (Arthritis Rheumatol 2015; 67(Suppl.10): Abstr. 14L).

In den USA wurde nun mit der Aufnahme von Studienteilnehmern für die ersten beiden von insgesamt fünf doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zu ABT-494 begonnen. Die SELECT-COMPARE-Studie untersucht über 48 Wochen hinweg ABT-494 in Kombination mit MTX bei geplant 1.500 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf eine MTX-Vorbehandlung angesprochen haben. Dabei wird Adalimumab (Humira®)

als aktive Kontrolle eingesetzt. Die SELECT-NEXT-Studie, in der zwei unterschiedlichen ABT-494-Dosierungen (15 mg bzw. 30 mg 1x täglich) in Kombination mit konventionellen DMARDs getestet werden, soll 600 Patienten einschließen, die unzureichend auf DMARDs angesprochen oder diese nicht vertragen haben. In beiden Studien werden Sicherheit und Verträglichkeit sowie wesentliche Parameter zur Wirksamkeit untersucht, einschließlich ACR-Ansprechen und Krankheitsaktivität.

Die Aufnahme von Patienten in drei weitere Phase-IIIStudien ist für das erste Halbjahr 2016 geplant. Hier sollen Studienteilnehmer untersucht werden, die nicht ausreichend auf Biologika angesprochen haben bzw. noch nicht mit MTX behandelt wurden. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 28. Januar 2016

Gichtarthritis

CHMP-Zulassungsempfehlung für Lesinurad Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat kürzlich die Empfehlung ausgesprochen, Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI) für die Behandlung der Hyperurikämie von erwachsenen Patienten mit Gicht (mit und ohne Tophi) zuzulassen, bei denen mit einem XOI in ausreichender Dosierung allein keine ausreichende Senkung der Harnsäurespiegel erreicht werden konnte.

Bei Lesinurad (Zurampic®; 200 mg Filmtabletten) handelt es sich um den ersten selektiven Harnsäure-Reabsorptionshemmer (SURI), der den Urat-Transporter URAT1 hemmt, der primär für die renale Rückresorption von Harnsäure verantwortlich ist. Durch die Hemmung von URAT1 erhöht Lesinurad die Harnsäureausscheidung und senkt den Harnsäurespiegel im Serum.

Darüber hinaus hemmt Lesinurad den organischen Anionentransporter OAT4, ein Harnsäuretransporter, der bei der Diuretika-induzierten Hyperurikämie eine Rolle spielt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Influenza, erhöhtes Serum-Kreatinin und MagenReflux. Die auf den Phase-III-Studien CLEAR-1/-2 und CRYSTAL (Kombinationen mit Allopurinol bzw. Febuxostat) basierende Empfehlung zur Zulassung von Lesinurad erfolgte am 18. Dezember 2015. Inzwischen hat am 22.12.2015 die FDA Lesinurad in dieser Indikation die Zulassung in den USA erteilt. m Quelle: Pressemitteilung AstraZeneca AB, 18. Dezember 2015

Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

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Rheumapraxis in Braunschweig sucht eine/n Nachfolger/in Für eine internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Braunschweig wird eine Nachfolgerin/ein Nachfolger für einen Praxissitz gesucht. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist grundsätzlich möglich, eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor.

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Rheuma Management · Jan./Feb. 2016

2016

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RheumaUpdate 2016

Osteologie 2016

Wie gewohnt bietet das RheumaUpdate in Wiesbaden einen Überblick zu den wichtigsten Studien des vergangengen Jahres.

Lesen Sie in der nächsten „Rheuma Management“-Ausgabe alles Wissenswerte vom DVO-Kongress in Essen.

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II. Quartal 2015

Jahrgang 8 · 1-2016 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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