Rheuma Management Ausgabe Juli/August 2016

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heuma

Juli/Aug. 2016

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

EULAR 2016

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3 Rückblick auf den EULAR 2016 in London

Ein weiterer Sprung für die Rheumatologie Vom 8. bis 11. Juni 2016 trafen sich im ExCel-Kongresszentrum in London erneut gut 14.000 Teilnehmer aus über 100 Ländern zur Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR). Vorgestellt wurden über 4.000 Abstracts, ca. 300 orale und 2.000 Poster- bzw. Abstract-Präsentationen. Mit weit über 150 wissenschaftlichen Sitzungen, 700 Vorträgen und 45 Poster-Touren kann auch der diesjährige EULAR als großer Erfolg für die europäische Rheumatologie gewertet werden. Einen Meilenstein stellte die Rekordzahl neuer oder Aktualisierungen bestehender EULAR-Empfehlungen dar.

Thematisch adressiert wurden neben der Grundlagenund klinischen Forschung in der Rheumatologie auch die Immunologie, Osteologie und überschneidende internistische Fachgebiete, was den Kongress gleichermaßen für Rheumatologen, Forscher und Ärzte der Primärversorgung attraktiv gestaltete. Einen guten Überblick zu den neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen boten die gut besuchten Abstract und Clinical Sessions sowie die bewährten HOT (How to Treat)- und WIN (What is New)-Sessions.

Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden einerseits aktuelle Phase-III-Daten zu dem neuen IL-6-Inhibitor Sirukumab vorgestellt und andererseits vielversprechende Phase-II-Daten zu zwei spezifischen oralen JAK-Inhibitoren, die nach der beantragten Zulassung von Tofacitinib und Baricitinib in Europa den Einsatz dieser neuen Therapieform in den EU-Ländern erwarten lassen. Für die Zukunft interessant könnten bioabbaubare, mit einem Peptid eingehüllte Nanopartikel werden, mit denen sich Wirkstoffe gezielt an das entzündete Gelenk transportieren lassen. Für die gegenwärtige Praxis noch relevanter waren diverse Strategiestudien zur RA, die sich mit einem Therapieabbau nach anhaltender Remission und der Relevanz der Bildgebung in diesem Kontext befassten.

Sowohl im Bereich der Psoriasis-Arthritis (PsA) als auch der axialen Spondyloarthritis (axSpA) wurde die Bedeutung der IL-17-Inhibition weiter untermauert mit neuen Phase-II-Daten zu Ixekizumab und sehr interessanten (aber noch frühen) Ergebnissen aus Phase-I zu Bimekizumab zur PsA. In beiden Indikationen, insbesondere der PsA, scheint die orale JAK-Inhibition eine mögliche Option für die nähere Zukunft zu sein.

Zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) gab es neue Phase-III bzw- II-Studiendaten zu dem BLyS-spezifischen Inhibitor Belimumab und IFNα-Antikörper Anifrolumab, zur diffus-kutanen systemischen Sklerose wurden interessante Phase-II-Daten zu dem oralen 5-HT-2-Rezeptorinhibitor Tergurid präsentiert.

Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester Jenseits wichtiger Studien und Forschungsarbeiten zu anderen rheumatologischen Indikationen war der Kongress aber insbesondere von einer noch nie dagewesenen Anzahl neuer EULAR-Empfehlungen geprägt, so zur Früharthritis, dem Management der RA, einer gemeinsam mit der ASAS erstellten Leitlinie zur axSpA, einem Update zu ANCA-assoziierten Vaskulitiden, zum Morbus Behçet, zur Fibromyalgie und Frakturprävention bei Osteoporose. Einen erheblichen Beitrag zum Erfolg des Kongresses steuerten auch in diesem Jahr zum einen die europäische Patientenorganisation PARE („People with Arthritis and Rheumatism in Europe“) und zum anderen der Zusammenschluss nicht-ärztlicher Fachkräfte der „Health Professionals in Rheumatology“ (HPR) bei.

Kurzum: die Rheumatologie ist und bleibt spannend.

Achten Sie auch auf die neu gegründete EULAR School of Rheumatology! Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 14.-17. Juni 2017 in m Madrid, dem 70. Geburtstag der EULAR!

Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester Präsident der EULAR Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin

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Inhalt

1

EULAR 2016

ab 25

Spitzenverband Fachärzte Deutschlands Diskussion zu Grundsatzpapier „Facharzt 2020“ Mitteilung des BDRh Praxismanagement für Rheumatologen RheumaDok – Pros und Kontras der Computer-gestützten Dokumentation

8

Plausibilitätsprüfungen Die Abrechenbarkeit der GOP 01510 EBM

33

16

RA Christian Koller

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Medizinrecht Ist ein Praxisvertreter ein angestellter Arzt?

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RA Jörg Hohmann

Nils Körber

Medizinrecht Praxisabgabe bzw. -übernahme im Lichte der neuesten Rechtsprechung des Bundessozialgerichts

EULAR 2016: Neuigkeiten zur RA-Therapie

Schwangerschaftsregister Rhekiss Rege Teilnahme erwünscht

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Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Fingerpolyarthrose versus polyartikuläre PsA

23

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RA Andrea Mangold

Prof. Dr. Herbert Kellner

EULAR-Kongress 2016

Bildgebung in der Rheumatologie Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2016

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Rheumatoide Arthritis Ein erster Ausblick auf die neuen EULAREmpfehlungen 2016 zum RA-Management

30

Rheumatoide Arthritis Neue Therapiestudien vom EULAR-Kongress

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Frühe Arthritis Aktualisierung der EULAR-Empfehlungen

32

28

Rheumatoide Arthritis Viel Neues zur medikamentösen Therapie und Komorbiditäten

33

Rheumatoide Arthritis Update zu Therapiestrategien: Was ist neu?

Prof. Dr. Herbert Kellner

Prof. Dr. Klaus Krüger

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Inhalt

1

EULAR 2016: Highlights zur SpA und PsA

41

Axiale Spondyloarthritis Erster Ausblick auf das 2016er-Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen

36

Axiale Spondyloarthritis Update zu Phase-II- und III-Studien

38

Psoriasis-Arthritis IL-17-Inhibition bleibt weiter im Fokus Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis Ausgewählte Highlights vom EULAR 2016

EULAR 2016: Update zu Kollagenosen

46

ANCA-assoziierte Vaskulitiden Neue EULAR-Empfehlungen vorgestellt

50

Neue EULAR-Empfehlungen Morbus Behçet und Fibromyalgie im Fokus

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Rheumatoide Arthritis Mit Abatacept gezielter therapieren

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Rheumatoide Arthritis Baricitinib überzeugt auch langfristig

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Prof. Dr. Joachim Sieper

Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis Secukinumab bringt Therapie nach vorne

Systemischer Lupus erythematodes Update zu Belimumab und Anifrolumab

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Kollagenosen Highlights vom EULAR-Kongress 2016

46

Frühe rheumatoide Arthritis Tocilizumab überzeugt in Klinik und Praxis

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Systemische Sklerose Startschuss für Phase-III-Studie TERGISS mit Tergurid

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Nicht-infektiose Uveitis Adalimumab als neue Therapieoption zugelassen

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Psoriasis-Arthritis Tofacitinib: Zweite positive Phase-III-Studie

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Stellenanzeigen

69

Kleinanzeige

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Impressum

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Prof. Dr. Christof Specker

Riesenzell-Arteriitis Phase-III-Studie: Tocilizumab hält steroidfreie Remission aufrecht

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8 Spitzenverband Fachärzte Deutschlands

Diskussion zu Grundsatzpapier „Facharzt 2020“ Der Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e.V. (SpiFa) diskutiert mit seinen 27 Mitgliedsverbänden ständig die Herausforderungen bei der Gestaltung eines auch in der Zukunft gut funktionierenden Gesundheitssystems und hat mit Blick auf das Wahljahr 2017 seine Forderungen und Positionen in einem Grundsatzpapier „Facharzt 2020“ zusammengefasst.

Gemeinsam mit Ihrem Verband, aber auch allen anderen gestaltenden Verbänden und Institutionen des Gesundheitswesens, die bereit sind, mit uns in einen konstruktiven Dialog zu gehen, wollen wir diese in dem Papier zusammengefassten Positionen und Forderungen diskutieren und bitten auch als Mitglieder Ihres im SpiFa e.V. organisierten Berufsverbandes um Ihr Feedback. Die Inhalte in Kurzform: Freiberufliche Tätigkeit und der freie Beruf „Arzt“ – Die freiberufliche Tätigkeit ist das Kernelement eines dem Patienten und dem Allgemeinwohl verpflichteten Arztberufs. In einer digitalen, von technischen Syste-

men begleiteten Medizin stehen der Mensch und insbesondere die vertrauliche Arzt-Patient-Beziehung im Zentrum, unabhängig davon, ob der Arzt angestellt oder selbstständig tätig ist.

Niederlassungsfreiheit für Fachärzte – Zur Stärkung des freien Berufs und unternehmerischer Verantwortung im Rahmen der Sicherstellung ausreichender medizinischer Versorgung. Die bisherige Bedarfsplanung fördert lediglich bürokratische Strukturen.

Bekenntnis zur gemeinsamen fachärztlichen Versorgung im gestuften Versorgungssystem – Eine

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9 verantwortungsbewusste sektorenübergreifende Verteilung fachärztlicher Ressourcen. Gemeinsame fachärztliche Versorgung zur Überwindung sektoraler Abgrenzungen.

Wahlfreiheit für den Versicherten durch Dualität – Patienten sollen sowohl die Versicherungs- als auch die Versorgungsart weiterhin selbst wählen. Das duale System muss sich jedoch insofern wandeln, als dass Innovationshemmnisse abgebaut und mehr persönliche Verantwortung der Patienten implementiert werden.

Kombination von Kollektiv- und Selektivverträgen zur Versorgungsverbesserung – Die Kombination beider Säulen einer Versorgung, Chancengleichheit und Sicherheit im Kollektivvertrag einerseits und Innovationsdynamik durch den Selektivvertrag andererseits, sichert Fortschritt in und Stabilität der gesamten Versorgung.

Etablierung einer liberalen Wettbewerbsordnung – Selektive Versorgungsformen müssen ebenso wie die kollektivvertragliche Versorgung diskriminierungsfrei in Anspruch genommen werden können.

Stärkung einer sektorenübergreifenden Verbundweiterbildung – Die Nachwuchsförderung muss noch weiter in den Mittelpunkt gerückt werden.

Der Ausbau der Weiterbildungsstätten muss weiter vorangetrieben werden. Die Finanzierung ist durch die gesetzlichen Krankenkassen sicherzustellen.

Sinnvolle Steuerung der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen – Gemeinsame Verantwortungsübernahme für die vorhandenen Ressourcen: Neben der solidarischen Finanzierung muss ebenso die solidarische Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen durch den Patienten geregelt werden.

Das Angebot einer geeigneten Tarifvielfalt durch die gesetzlichen Krankenkassen gibt dem Patienten die Möglichkeit einer verantwortungsbewussten Entscheidungsfindung.

Neuordnung der Sektorengrenzen im Gesundheitswesen – Das deutsche Gesundheitswesen benötigt einen vollständig permeablen Übergang an der Schnittstelle ambulanter und stationärer Versorgung.

Dazu müssen durchlässige, bürokratiearme Qualitäts-, Zulassungs- und Vergütungssysteme geschaffen werden.

Sicherung der Innovationsfähigkeit im Gesundheitswesen – Ein schneller Innovationszugang kann durch einen Verbotsvorbehalt für alle fachärztlichen Versorgungsbereiche verbessert werden.

Ausbau von IT-Strukturen und arztunterstützender digitaler Prozesse – Die technischen Entwicklungen und der Digitalisierungsprozess sind aus dem Gesundheitssystem nicht wegzudenken. IT-Strukturen im Gesundheitswesen müssen nachhaltig an den realen Anforderungen und Herausforderungen sowie den Bedürfnissen der Patienten und der Fachärzte in Klinik und Praxis ausgerichtet werden.

Notwendigkeit einer Referenzgebührenordnung für Ärzte (GOÄ) – Die Vertrauensbeziehung zwischen Arzt und Patient muss durch eine zeitgemäße, aktuelle Referenzgebührenordnung Verlässlichkeit für beide Seiten gewährleisten.

Reform der ärztlichen Selbstverwaltung in den Kassenärztlichen Vereinigungen und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung – Es bedarf einer grundlegenden Reform des Systems der Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) durch den Gesetzgeber. Eine Reform muss die ärztliche Basisvertretung in den KVen und das implizite Interesse aller niedergelassenen Ärzte als konstitutives Element stärken. Die Vorstände der KVen müssen ein anderes Rollenverständnis im Rahmen ihrer Interessenvertretung entwickeln und das Verhältnis zwischen der hauptamtlichen Amtsführung als Vorstand sowie der Aufsicht über den Vorstand einer KV einhalten.

Auf unserer Homepage finden Sie unter www.spi fa.de/spitzenverband-fachaerzte/positionen_. php#ctext1734 das vollständige Papier auch in elektronischer Form. Gleichzeitig wollen wir Sie noch einmal auf den Medizinisch Ökonomischen Fußabdruck der Fachärzte in Deutschland hinweisen, den der SpiFa im Jahr 2016 erstmals veröffentlicht hat. Die Veröffentlichung finden Sie unter www.spifa.de/ spitzenverband-fachaerzte/medizinisch-oekonomischer-fussabdruck.php?log=1#top gleichfalls auf unserer Internetseite. Wir senden Ihnen gerne auf Wunsch auch gedruckte Exemplare zu. Auch damit wollen wir einen Beitrag zu einer sachlichen und einer der gesamtwirtschaftlichen Bedeutung der fachärztlichen Berufsausübung in Deutschland angemessenen Diskussion über die Erwartungen der Fachärzteschaft in Deutschland an die Politik leisten. Wir würden uns freuen, wenn Sie dies ebenso in Ihre Diskussionen aufm nehmen.

Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e. V. (SpiFa) Straße des 17. Juni 106 -108, 10623 Berlin Tel. 030/400096-31, Fax 030/400096-32 Presse@spifa.de

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Praxismanagement für Rheumatologen

RheumaDok – Pros und Kontras der Computergestützten Dokumentation Der Einsatz der im Auftrag des BDRh erstellten Dokumentationssoftware RheumaDok will, wie jede andere Änderung im Praxisbetrieb, wohl überlegt sein. Was erwartet Sie, wenn Sie RheumaDok einführen wollen?

Kontras: Fangen wir mit dem Aufwand an!

Wie bei jeder Software müssen Sie auch für RheumaDok Aufwand für Installation und Pflege einplanen. Sie benötigen an jedem RheumaDok-Arbeitsplatz Microsoft Access als Ablaufumgebung. Dabei reicht die kostenfrei auf den Microsoft-Webseiten im Internet erhältliche „Runtime“-Version völlig aus. Die Anforderungen an die Arbeitsplatz-Rechner sind die gleichen wie für andere Microsoft Office-Programme, z. B. Word (Textverarbeitung), Excel (Tabellenkalkulation) oder PowerPoint (Präsentation). Die Installation selbst ist ebenfalls vergleichbar einfach wie die der anderen Office-Programme.

ren. Ein wichtiger Vertreter der Arztmodule ist „DAS28/Weitere Befunde“, mit dem Sie bei Bedarf sogar den Gelenkstatus aller 80 bzw. 78 Gelenke gemäß den EULAR-Vorgaben erfassen können.

Pros: Was bekommen Sie als Gegenwert für Ihre Mühe?

Zunächst haben Sie die Möglichkeit, sich mit dem „Armaturenbrett“ einen schnellen Überblick über die dokumentierten Daten des aktuellen Besuchs eines Patienten zu verschaffen, sowie über die Daten der zwei vorherigen Besuche. Dazu zeigt RheumaDok auf Knopfdruck die entsprechenden Scorewerte, Medikamente usw. als übersichtliche Tabelle an.

Zusätzlich benötigen Sie eine einzige RheumaDok-Datenbankdatei zentral im Praxisnetzwerk, am besten auf Ihrem Praxisserver. Diese Datenbankdatei enthält sowohl das Programm als später auch Ihre Daten, die durch die Dokumentation entstehen. Stellen Sie sich die Datenbankdatei einfach wie ein anderes Office-Dokument vor, nur etwas größer als andere Dateien, und mit programmierten Teilen darin.

Der Pflegeaufwand besteht darin, diese programmierten Teile von RheumaDok von Zeit zu Zeit auf eine neue Version zu aktualisieren. Es gibt etwa zwei neue Versionen pro Jahr, z. B. wegen Änderungen bei den Selektivverträgen.

Der Versionsübergang ist nicht schwierig und wird von einer Administratorfunktion in der RheumaDok-Oberfläche unterstützt.

Der größere Aufwand ist, die Daten in RheumaDok einzupflegen. Irgendjemand muss die Angaben aus den Patientenbögen, wie „FFbH“ oder „HAQ“, in RheumaDok eingeben. Um das möglichst leicht zu machen, sehen die Formulare in RheumaDok genauso aus wie die Papierfragebögen. Wenn Sie einen Arbeitsplatz-PC dafür bereitstellen, können Ihre Patienten die Eingabe übrigens auch selber übernehmen.

Anders bei den Arztmodulen: Hier müssen der Arzt oder die Helferin die Eingabe in jedem Falle selber durchfüh-

www.bdrh.de

Als Nächstes übernimmt RheumaDok nach den Eingaben der Daten aus den Fragebögen die Scoreberechnung für Sie. Ein Beispiel ist der DAS28-Score auf Basis der BSG, der mit der Formel Score = 0,56*WURZEL(TJC) + 0,28*WURZEL(SJC) + 0,7*LN(BSG) + 0,014*Akt berechnet wird. Die Berechnungen der Scorewerte DAS28 auf Basis des CRP, CDAI und SDAI sind ähnlich kompliziert. Hier ist es eine große Arbeitserleichterung, dass RheumaDok die Scorewerte auf Knopfdruck selbst berechnet.

RheumaDok richtet sich dabei in Formulierung und Berechnung nach den validierten deutschen Fragenbogen-Versionen, soweit solche vorhanden sind.

RheumaDok bietet Ihnen mit der Auswertung „Graphik Scorewerte“ die Möglichkeit, Medikation und Scorewerte eines Patienten im zeitlichen Zusammenhang zu sehen, quasi als „Fieberkurven“. Diese Auswertung ist in ihrer Zusammenstellung Diagnose-abhängig.

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

nert, wenn bei einem Vertragspatienten die vertragsgemäße Dokumentation für das Quartal (oder das Kalenderjahr) noch nicht erfolgt ist.

Mit der weiteren Auswertung „Befundtexte“ können Sie aus allen dokumentierten Daten eines Patientenbesuchs, also aus Scorewerten, Medikamenten, Laborwerten, Gelenkbefunden usw., Textbausteine generieren.

Diese Textbausteine können Sie dann mit Kopieren & Einfügen bequem in eine andere Windows-Anwendung übertragen, z. B. zum Erstellen eines Arztbriefs.

Fazit: Es ist sicher richtig, dass die Computer-gestützte Dokumentation Aufwand kostet.

Richtig ist aber sicher auch, dass Ihnen die Computer-gestützte Dokumentation viele Vorteile bietet. Sie können übrigens den Aufwand durch technische Vorkehrungen, z. B. durch Nutzung der GDT-Schnittstelle oder durch zusätzliche Geräte zur mobilen Erfassung, weiter verringern. Doch dazu bei anderer Gelegenheit mehr.

Dr. Rüdiger de la Camp, selbst niedergelassener Rheumatologe, hat viel konzeptionelle Arbeit investiert, um RheumaDok zu einem wertvollen Hilfsmittel für die rheumatologische Praxis zu machen. Das zahlt sich heute, nach 12 Jahren RheumaDokBreiteneinsatz, immer noch und immer wieder aus. Probieren Sie es doch selber einmal!

Nils Körber Entwickler von RheumaDok, entwickelt im Auftrag des BDRh Bezugsquellen: Sie erhalten RheumaDok als kostenlosen Download im Mitgliederbereich auf www.bdrh.de Die kostenlose Microsoft Access Runtime 2007, 2010 oder 2013 in der 32 Bit-Version erhalten Sie unter www.microsoft.de

Mit der Auswertung „Studien“ haben Sie die Möglichkeit, Modul-weise die erfassten Daten aller Patienten tabellarisch anzuzeigen oder zu exportieren. Diese Daten sind anonymisiert (genauer: pseudonymisiert), können aber auch durch Patienten-Stammdaten angereichert werden. Damit sind dann z. B. Datenanalysen für wissenschaftliche Arbeiten möglich.

RheumaDok unterstützt Sie mit administrativen Funktionen zur Datenübergabe bei der Teilnahme an Verträgen, wie z. B. dem Arzneimittelvertrag oder den Verträgen zur integrierten Versorgung. Sie können damit die Daten aller Vertragspatienten prüfen und exportieren.

Zusätzlich gibt es im Hauptformular auch einen „Farbumschlag“ zwischen Rot und Grün, der Sie daran erin-

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12 Medizinrecht

Praxisabgabe bzw. -übernahme im Lichte der neuesten BSG-Rechtsprechung Das Bundessozialgericht (BSG) hat jüngst mehrere, höchst brisante Entscheidungen getroffen, die für die Gestaltung einer Praxisabgabe bzw. -übernahme von nicht zu unterschätzender Bedeutung sind.

Grundsätzlich stehen im gesperrten Zulassungsbereich für eine Praxisübertragung zwei Wege alternativ zur Verfügung: Nachbesetzungsverfahren einschließlich der Ausschreibung des Versorgungsauftrages oder Verzicht auf den Versorgungsauftrag zugunsten einer Anstellung bei einem anderen Vertragsarzt oder Medizinischem Versorgungszentrum (MVZ).

1. Die letztgenannte Möglichkeit (Verzicht zugunsten einer Anstellung) wurde seit deren Einführung durch das Vertragsarztrechts-Änderungsgesetz 2007 verstärkt angewendet, um den mit einem Nachbesetzungsverfahren verbundenen Risiken in Bezug auf die Ausschreibung des Versorgungsauftrages zu entgehen und frühzeitig Planungssicherheit zu haben.

Durch das Urteil des 6. Senats des Bundessozialgerichts ergeben sich hierzu nun gravierende Änderungen.

Das Urteil liegt bislang nicht in vollständig abgefasster Form vor, sondern lediglich der Terminbericht des BSG Nr. 19/16 zu Angelegenheiten der Vertragsärzte.

In diesem Bericht heißt es zu diesem Verfahren mit dem Aktenzeichen B 6 KA21/ 15R folgendermaßen: „Die Nachbesetzung der Stelle in einem MVZ kann nur dann und nur insoweit erfolgen wie der Vertragsarzt tatsächlich als angestellter Arzt im MVZ tätig geworden ist. Damit wird auch verhindert, dass die Entscheidungen, die die Zulassungsgremien bei der Nachbesetzung im Falle der Beendigung der vertragsärztlichen Tätigkeit zu treffen haben, umgangen werden, indem ein Arzt zwar zunächst erklärt, auf seine Zulassung zu verzichten „um in einem MVZ tätig zu werden“, die Tätigkeit dort tatsächlich aber nicht antritt um dem MVZ zugleich die „Nachbesetzung“ durch einen selbstgewählten Angestellten zu ermöglichen.

Die zu fordernde Absicht des (ehemaligen) Vertragsarztes, im MVZ tätig zu werden, wird sich – wie das BSG für die Zukunft darstellt – grund-

RA Andrea Mangold sätzlich auf eine Tätigkeitsdauer im MVZ von drei Jahren beziehen müssen, wobei die schrittweise Reduzierung des Tätigkeitsumfanges um eine ¼ – Stelle in Abständen von einem Jahr unschädlich ist. Bereits bestandskräftig erteilte Anstellungsgenehmigungen bleiben davon unberührt und können auch Grundlage einer späteren Stellennachbesetzung werden …“ Zu diesen Ausführungen ist anzumerken, dass diese zunächst nur für MVZ gelten. Allerdings ist auch eine Anwendung auf Vertragsärzte zu befürchten, da insoweit MVZ und Vertragsärzte sozialrechtlich regelmäßig gleichgestellt werden.

Dieses Urteil hat vor allen Dingen für die Erwerberseite, also den Vertragsarzt oder das MVZ, zu dessen Gunsten der Praxisabgeber auf seine Zulassung verzichtet hat, erhebliche Risiken zur Folge. So trifft die Erwerberseite das Risiko, ob und wann die mit dem bislang angestellten Praxisabgeber besetzte Stelle durch einen anderen Arzt nachbesetzt werden kann.

Diese Frage wird vermutlich in der Spruchpraxis der Zulassungsausschüsse unterschiedlich beurteilt werden, je nachdem, ob der Praxisabgeber und damit angestellte Arzt plötzlich verstirbt oder schwer erkrankt oder ob er „einfach“ kündigt.

Nach dieser BSG-Rechtsprechung läuft der Erwerber Gefahr, je nach Fallgestaltung, die bislang mit dem Praxisabgeber als angestellten Arzt besetzte Stelle nicht nachbesetzen zu dürfen; möglicherweise wird

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Diese Rechtsprechung gilt auch für den Verzicht auf eine hälftige Zulassung. Mit einer Anwendung dieser Rechtsprechung auch auf die Fälle des Verzichtes eines Vertragsarztes zugunsten einer Anstellung bei einem anderen Vertragsarzt (nicht MVZ) ist zu rechnen.

2. Vor diesem Hintergrund ist mit einer verstärkten Entscheidung der Praxisabgeber für das nachstehend geschilderte Nachbesetzungsverfahren zu rechnen.

Auch dieses hat in letzter Zeit durch das GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (GKV-VSG), welches zum 01.08.2015 in Kraft getreten ist, schwerwiegende Änderungen erfahren: Nachbesetzungsverfahren bedeutet, dass der Praxisabgeber bei dem zuständigen Zulassungsausschuss einen Antrag auf Durchführung eines Nachbesetzungsverfahrens hinsichtlich seines ganzen (oder auch hälftigen) Versorgungsauftrages stellt. In diesem ersten Schritt entscheidet der Zulassungsausschuss, ob der Versorgungsauftrag überhaupt nachbesetzt wird.

Gibt der Zulassungsausschuss diesem Antrag auf Durchführung eines Nachbesetzungsverfahrens statt, erfolgt die Ausschreibung des Versorgungsauftrages im Staatsanzeiger durch die jeweilige Kassenärztliche Vereinigung (KV). Diese erstellt eine Liste der eingehenden Bewerbungen und gibt dem jeweiligen Praxisabgeber die Möglichkeit, sich mit den Bewerbern in Verbindung zu setzten. In einem gesonderten Schritt müssen dann die jeweiligen Bewerber den Zulassungsantrag beim Zulassungsausschuss stellen.

Durch das GKV-VSG haben sich jedoch mit Wirkung zum 01.08.2015 auch an dieser Stelle gravierende Änderungen ergeben. So sieht der Gesetzgeber nunmehr vor, dass die Zulassungsausschüsse den Antrag des Praxisabgebers auf Durchführung eines Nachbesetzungsverfahrens ablehnen „sollen“, wenn der Versorgungsauftrag im betreffenden Planungsbereich bei 140 % oder höher liegt. Eine Ausnahme hierzu gilt, wonach das Nachbesetzungsverfahren durchzuführen ist, wenn die Praxis versorgungsrelevant ist. Dies wird regelmäßig angenommen, wenn die Praxis entsprechende Fallzahlen abrechnet oder Stunden leistet.

Ebenso ist regelmäßig ein Nachbesetzungsverfahren durchzuführen, wenn die Praxis auf einen Ehegatten, Lebenspartner oder Kind oder auf einen Arzt übertragen werden soll, mit dem der Praxisabgeber sich für mindestens drei Jahre in einer Berufsausübungsge-

meinschaft (BAG) befand oder diesen für mindestens drei Jahre bei sich angestellt hatte.

In den allermeisten Fällen bejahen die Zulassungsausschüsse die Versorgungsrelevanz der Praxis, sodass ein Nachbesetzungsverfahren durchgeführt wird. Dies bedeutet, dass der Zulassungsausschuss das Verfahren an die KV abgibt und diese den Versorgungsauftrag durch Veröffentlichung im Staatsanzeiger des jeweiligen Bundeslandes ausschreibt. Auf diese Ausschreibung hin können sich Bewerber schriftlich formlos bewerben. Die Bewerbungen werden bei der jeweiligen KV gesammelt und dann sowohl an den Praxisabgeber als auch an den Zulassungsausschuss weitergeleitet.

Der Praxisabgeber hat dann die Möglichkeit, sich mit den einzelnen, auf der Liste aufgeführten Bewerbern in Verbindung zu setzen und Verträge zu schließen.

Die eigentliche Entscheidung darüber, wer den Vertragsarztsitz erhält, fällt dann in der sich daran anschließenden Zulassungsausschusssitzung. Der Zulassungsausschuss entscheidet nach Anhörung der verschiedenen Bewerber, die auch einen Zulassungsantrag gestellt haben müssen, im Rahmen einer Sitzung nach pflichtgemäßen Ermessen.

Bei Ausübung dieses „pflichtgemäßen Ermessens“ hat der Zulassungsausschuss entsprechend den gesetzlichen Vorgaben verschiedene Kriterien zu beachten, wie Approbationsalter, berufliche Qualifikation und Versorgungskontinuität. Die Aufzählung dieser Kriterien im Gesetz ist nicht abschließend. Zu berücksichtigen ist an dieser Stelle ebenfalls, ob es sich bei dem Bewerber um einen Ehegatten, Lebenspartner, Kinder oder Arzt handelt, mit dem der Praxisabgeber für mindestens drei Jahre in gemeinsamer Berufsausübung verbunden war oder der für mindestens drei Jahre bei ihm angestellt war. m

Fazit ist auf jeden Fall, dass sich durch die in jüngster Zeit hierzu ergangene BSG-Rechtsprechung der Planungshorizont für eine etwaige Praxisabgabe verlängert und auch die Anforderungen an die Vertragsgestaltung weiter steigen.

Rechtsanwältin Andrea Mangold Fachanwältin für Medizinrecht Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel · Hohmann · Mangold & Partner Nymphenburger Str. 14, 80335 München

Kompakt

auch das Ruhen der Zulassung nicht genehmigt, sodass im schlimmsten Fall der Verfall der Zulassung (trotz Kaufpreiszahlung!) droht.

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16 Plausibilitätsprüfungen

Die Abrechenbarkeit der GOP 01510 EBM Die Abrechenbarkeit der Gebührenordnungsposition (GOP) 01510 EBM steht immer wieder im Fokus von Plausibilitätsprüfungen. Hintergrund ist die restriktive Auslegung in einigen KV-Bezirken. Es handelt sich hierbei um eine Zusatzpauschale für die praxisklinische Betreuung. In der Rheumatologie kommt diese GOP bei der Verabreichung monoklonaler Antikörper, wie z. B. Rituximab per Infusion, zum Ansatz.

Voraussetzung für die Abrechenbarkeit ist nach der Leistungslegende die Beobachtung und Betreuung eines Kranken in einer Arztpraxis oder praxisklinischen Einrichtung gemäß § 115 Abs. 2 SGB V unter parenteraler intravasaler Behandlung mit Zytostatika und/oder monoklonalen Antikörpern bei einer Dauer von mehr als 2 Stunden.

Im Rahmen von Plausibilitätsprüfungen wird dabei vor allem durch die Kassenärztliche Vereinigung (KV) untersucht, ob die angegebene Zeitdauer von 2 Stunden eingehalten wurde. Ergibt sich aus der Dokumentation nicht, dass der Beobachtungs- und Betreuungszeitraum mindestens 121 Minuten (!) betrug, ist die Leistungslegende nicht erfüllt. Infolgedessen kann die Gebührenordnungsposition nicht in Ansatz gebracht werden. Für den abrechnenden Arzt ist somit die Dokumentation der Behandlungsdauer entscheidend.

Streitig in den Plausibilitätsprüfungen ist dabei häufig die Frage, ab welchem Zeitpunkt die Betreuung und Beobachtung des Patienten rund um die Infusion beginnt und endet. Daran schließt sich die weitere Frage an, welche Leistungen noch als Betreuungsleistungen im Sinne der Ziffer 01510 EBM anzusehen sind.

Unstreitig ist dabei, dass die Ausstellung von Rezepten für die Infusion oder die Terminvergabe für die nächste Infusion nicht angerechnet werden kann. Ebenso wenig liegt eine Betreuung für den Zeitraum vor, in dem der Patient auf seine Laborergebnisse oder nach Abschluss der Behandlung auf ein Taxi oder einen Krankentransport wartet.

Was gilt jedoch für Maßnahmen, die nur vorbereitender Natur, jedoch für die Applikation der Medikation zwingend sind? Fallen auch Leistungen unter die Betreuungszeit, wenn die eigentliche Infusion bereits beendet ist?

Zunächst ist festzuhalten, dass es sich bei der GOP 01510 EBM nicht um eine reine Infusionsziffer handelt. Der Wortlaut der Leistungslegende „unter parenteraler intravasaler Behandlung“ bedeutet nicht, dass die Ziffer 01510 EBM zeitlich allein auf die Infusionsdauer beschränkt ist. Anderenfalls hätte der

RA Christian Koller Normgeber die Formulierung „während“ einer parenteralen intravasalen Behandlung wählen müssen.

Zudem würde dies dem Tatbestandsmerkmal der „Betreuung“ widersprechen. Hierunter sind in Abgrenzung zu dem Tatbestandsmerkmal „Behandlung“ alle Leistungen mit Betreuungscharakter zu verstehen, die unmittelbar vor oder nach der Infusionsbehandlung durchgeführt werden. Voraussetzung ist, dass sie im engen zeitlichen und sachlichen Zusammenhang mit der Infusion stehen.

Dabei ist eine weite Auslegung angebracht, da die Ziffer 01510 EBM auch den Mehraufwand der Betreuung vergüten soll, der in Arztpraxen dadurch anfällt. Dies ergibt sich aus der landessozialgerichtlichen Rechtsprechung. Sowohl das Landessozialgericht (LSG) Hessen (Urteil vom 19.12.2013, Aktenzeichen: L 8 KR 328/12) als auch das LSG Hamburg (Urteil vom 26.03.2015, Aktenzeichen: L 1 KR 11/13) stellen fest, dass zur Sicherstellung einer wohnortnahen, qualifizierten ambulanten Behandlung durch niedergelassene Ärzte eine bessere Vergütung der niedergelassenen Vertragsärzte gegenüber Krankenhäusern gerechtfertigt sei.

Das LSG Nordrhein-Westfalen greift diesen Gedanken auf und überträgt es auf den Anwendungsbereich der Gebührenordnungsposition 01510 EBM. Das Gericht so wörtlich: „Für den Vertragsarzt hingegen bedeutet die Leistungserbringung nach den Ziffern 01510 - 01512 EBM-Ä eine vermehrte zeitliche, personelle und räumliche Belastung, also die Er-

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Dies spricht für eine weite Auslegung hinsichtlich der Leistungen, die unter das Begriffspaar der Leistungslegende „Beobachtung und Betreuung“ fallen. Damit sind nach hier vertretener Auffassung nicht nur die Applikation von Antiallergika oder Medikamenten gegen Übelkeit vor oder nach der Infusion, Nachläufe der Infusion oder die erforderliche Nachbeobachtung nach Beendigung der Infusion abrechnungsrelevante Betreuungsleistungen im Sinne der GOP 01510 EBM, sondern auch Voruntersuchungen, wie z. B. das Blutdruckmessen vor der Infusion oder Vorgespräche mit dem Arzt über akut eingetretene Kontraindikationen, wie z. B. eine frische Infektion, oder das Anlegen des venösen Zugangs.

Letztlich dürfte aber auch die Zubereitung der Infusion nach diesem Verständnis unter die Betreuungszeit fallen, da gerade diese Tätigkeit einen zeitlichen und personellen Mehraufwand bedingt. Dies wiede-

rum hat zur Konsequenz, dass ihr zeitlicher Aufwand ebenfalls auf die geforderte Mindestzeit von 2 Stunden anzurechnen ist.

Diesbezüglich ist jedoch Vorsicht geboten, da es bislang noch keine konkrete Rechtsprechung zu dieser Fragestellung gibt. Gegebenenfalls sollte dies mit der jeweiligen KV abgeklärt werden. m

Letztlich ist die Dokumentation entscheidend. Diese wird im Rahmen einer Plausibilitätsprüfung von der KV zumindest auszugsweise angefordert. Es wird deshalb dringend empfohlen, nicht nur die reine Infusionszeit zu notieren, sondern auch den Zeitraum aller entsprechenden vor- und nachbereitenden Tätigkeiten.

Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft Rindermarkt 3 und 4 80331 München

Steuern

Kindergeld: Masterstudium als Erstausbildung Die Zahlung von Kindergeld und die steuerliche Berücksichtigung von volljährigen Kindern ist insbesondere dann möglich, wenn sie sich in einer Berufsausbildung befinden und das 25. Lebensjahr noch nicht vollendet haben. Nach Abschluss einer erstmaligen Ausbildung oder eines Erststudiums können diese Vergünstigungen nur in Anspruch genommen werden, wenn das Kind (nebenbei) keiner Erwerbstätigkeit mit einer regelmäßigen wöchentlichen Arbeitszeit von mehr als 20 Stunden nachgeht; die Höhe der daraus erzielten Einkünfte des Kindes spielt seit 2012 keine Rolle mehr.

Nachdem der Bundesfinanzhof ein sog. duales Studium insgesamt als einheitliche Erstausbildung angesehen hatte, hat er seine Rechtsprechung weiterentwickelt. In einem neueren Urteil hat das Gericht entschieden, dass auch ein Masterstudium noch Bestandteil einer einheitlichen erstmaligen Berufsausbildung sein kann, und damit der Auffassung der Finanzverwaltung widersprochen. Voraussetzung ist dabei, dass das Masterstudium zeitlich und inhaltlich auf den vorangegangenen Bachelorstudiengang abgestimmt ist und das angestrebte Berufsziel erst darüber erreicht werden kann.

Andererseits ist zu beachten, dass die Finanzverwaltung ein Masterstudium im Hinblick auf den Werbungskostenabzug beim Kind als weiteres Studium ansieht. Das bedeutet, dass das Kind die im Zusammenhang mit dem Masterstudium entstandenen Aufwendungen als (vorweggenommene) Werbungskosten geltend machen kann, während die Aufwendungen für ein vorangegangenes Bachelorstudium als Erststudium nur als Sonderausgaben abgezogen werden dürfen. m Quelle: Steuerberaterrundschreiben MNT

Kompakt

füllung von Voraussetzungen, die er im Rahmen seiner üblichen Tätigkeit – die im Wesentlichen im Arzt-Patienten-Kontakt besteht – nicht erbringt.“

18 Medizinrecht

Ist ein Praxisvertreter ein angestellter Arzt?

Für ärztliche Partner einer Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) drohen Überraschungen, wenn sie sich kurzzeitig im Urlaub oder im Krankheitsfall vertreten lassen: Die Deutsche Rentenversicherung (DRV) vertritt neuerdings die Auffassung, dass Ärzte, die in einer BAG als Vertreter tätig sind, Angestellte im Sinne des § 7 SGB IV sind und damit der Sozialversicherungspflicht unterliegen.

Die Auffassung der DRV Die DRV vertritt die Auffassung, dass Ärzte in ihren eigentlichen ärztlichen Tätigkeiten keinen Weisungen unterliegen. Daher käme es für die sozialversicherungsrechtliche Beurteilung entscheidend darauf an, inwieweit der Arzt in eine fremde Arbeitsorganisation eingegliedert ist. Diese Eingliederung könne nach ständiger Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (BSG) insbesondere bei Diensten höherer Art – wie ärztlichen Tätigkeiten – zur funktionsgerecht dienenden Teilhabe am Arbeitsprozess des Arbeitgebers verfeinert sein (BSG vom 29.03.1962 – 3 RK 74/57; vom 29.08.1963 – 3 RK 86/59). Die weiteren Gesellschafter der BAG seien Arbeitgeber für die Praxisvertretung, sie tragen im vollen Umfang das Unternehmerrisiko.

Die Vertretung indes nutze kostenlos die (fremde) Praxiseinrichtung, das zur Verfügung gestellte Material und das Praxispersonal. Eine Vertretung setze regelmäßig kein eigenes Kapital mit Verlustrisiko ein und trage insoweit kein wesentliches unternehmerisches Risiko. Nach Gesamtwürdigung aller Umstände würden deshalb die Merkmale eines abhängigen Beschäftigungsverhältnisses überwiegen.

Vertreter würden nach höchstrichterlicher Rechtsprechung (BSG vom 27.05.1959 - 3 RK 18/55) nur dann nicht in einem abhängigen Beschäftigungsverhältnis zum Praxisinhaber stehen, wenn sie nicht dessen Weisungen unterliegen und allein die Verantwortung für die sachgerechte Fortführung der anvertrauten Praxis tragen. Dabei sei die Tätigkeit eines Vertreters nicht schon deshalb als selbstständig anzusehen, weil er über die ärztliche Behandlung frei entscheiden könne. Ein solches Recht könne auch dem leitenden Arzt eines Krankenhauses, der Angestellter sei, vertraglich eingeräumt sein; wesentlich sei vielmehr, dass der Vertreter darüber hinaus auch bei der Einteilung und Ausführung aller ihm obliegenden Arbeiten grundsätzlich nicht den Weisungen des Praxisinhabers unterworfen sei, sondern die Praxis in eigener Verantwortung führe. Der Arztvertreter nehme für die Dauer seiner Tätigkeit die Stelle des Praxisinhabers ein und erfülle, soweit in der Arztpraxis Arbeitnehmer tätig seien, zeitweilig selbst dessen Arbeitgeberfunktionen.

RA Jörg Hohmann Die DRV sieht einen maßgeblichen Unterschied zwischen und Einzel- und Gruppenpraxis: Im Gegensatz zur Einzelpraxis könne eine BAG auch bei längerer Abwesenheit eines Praxispartners als Betrieb durch die anderen Gesellschafter/Arbeitgeber fortgeführt und die ärztlichen Leistungen gegenüber der KV weiterhin abgerechnet werden, ohne dass der fehlende Praxispartner als Arbeitgeber „von außen“ ersetzt werden müsse. Übernehmen externe Ärzte die Sprechstunden eines abwesenden Praxispartners, sei dies nur im Rahmen einer fremden Betriebsorganisation möglich.

Der Vertreter sei insoweit weisungsgebunden in eine fremde Praxisorganisation eingebunden und unterscheide sich in keiner Weise von angestellten Ärzten.

Bewertung der Rechtsauffassung der DRV Die Auffassung der DRV ist – bei allem Verständnis für die Suche nach neuen Geldquellen – nicht nachvollziehbar. Soweit der Praxisvertreter als Angestellter angesehen würde, müsste er durch den Zulassungsausschuss genehmigt werden. Nach § 95 Absatz 9 und 9a SGB V ist es unzulässig, ohne Genehmigung des Zulassungsausschusses einen Arzt in einer BAG zu beschäftigen, weiter sind die Regelungen des § 32b Ärzte-ZV und des Bundesmantelvertrages zu beachten.

Soweit die DRV nun über 50 Jahre alte Urteile des BSG herauskramt, so müssen diese auch im Lichte der neuen Regelungen gesehen werden. Die Urteile können keine Gültigkeit mehr beanspruchen, soweit

19 die Sachverhalte inzwischen neu geregelt sind. Zudem wurde in der Entscheidung des BSG vom 15.12.1959 – 2 RU 141/56 die Rolle des Praxisvertreters zutreffend als freiberufliche Tätigkeit bewertet. Die Stellung eines Praxisvertreters entspricht der eines selbstverantwortlich handelnden Arztes, der in der ärztlichen Behandlung der Patienten frei ist und nicht der Überwachung oder Weisung des Praxisinhabers unterliegt.

Der Selbstständigkeit eines Praxisvertreters steht nicht entgegen, dass dieser sich in die unter dem Namen des Praxisinhabers geführte Praxis einordnet. Auch das Abhalten der festgelegten Sprechstunden und die Nutzung der vorhandenen Hilfskräfte und Geräte sowie das Abrechnen im Namen und für Rechnung des Praxisinhabers gegenüber der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) spricht nicht gegen eine selbstständige Tätigkeit (BSG wie zuvor, Rdnr. 14).

Die ärztliche Tätigkeit des Praxisvertreters wird auch nicht durch die Anweisungen des Praxisinhabers eingeschränkt, in bestimmten medizinischen Fragestellungen die Behandlung einzustellen oder den kollegialen Rat anderer Mediziner einzuholen. Die Einholung von kollegialen Ratschlägen entspricht ärztlicher Gepflogenheit und ist kein Merkmal für eine abhängige Beschäftigung (BSG wie zuvor, Rdnr. 15).

Wesentlich für die Rolle des Praxisvertreters ist, dass dieser die gesamte Praxis in eigener Verantwortung führt. Dass der Praxisvertreter in der Regel verpflichtet ist, die Praxis wie gewohnt weiterzuführen und die vertraglichen Verpflichtungen gegenüber der KV einzuhalten, stellt eine vertragliche Pflicht dar, die kein Weisungsrecht des Praxisinhabers begründet. Die Tätigkeit des Praxisvertreters bleibt insoweit weiterhin selbstständig (BSG wie zuvor, Rdnr. 14).

Die Unterscheidung danach, ob in einer BAG oder Einzelpraxis vertreten wird, ist nicht nachvollziehbar.

Die Organisation einer Praxis als BAG ist lediglich eine Kooperation zwischen Vertragsärzten, die über die gemeinsame Nutzung von Praxisräumen und Praxiseinrichtung hinaus die vertragsärztliche Tätigkeit gemeinsam ausüben. Die Praxisvertretung erfolgt auch in einer BAG ausschließlich unter den Voraussetzungen des § 32 Absatz 1 Satz 1 Ärzte-ZV. Sie erfolgt nur für einen Vertragsarzt als Mitglied einer BAG und ist daher nicht anders zu bewerten als die Vertretung eines Vertragsarztes in einer Einzelpraxis.

Anders als ein angestellter Arzt trägt der Praxisvertreter die Verantwortung für die Behandlung der Patienten und die sachgemäße Fortführung der Praxis. Dieses gilt unabhängig davon, ob er in Einzelpraxis oder in einer BAG vertritt. Zudem unterliegt der Vertreter nicht dem für ein Beschäftigungsverhältnis

wesentlichen Direktionsrecht des Praxisinhabers. Er ist auch keinen Beschränkungen unterworfen, die über eine Verpflichtung zur Nutzung der Praxisräume und der Einhaltung der Sprechstunden hinausgehen (vgl.

BSG vom 27.05.1955 - 3 RK 18/55 sowie 3 RK 46/57).

Auf das Vorliegen eines unternehmerischen Risikos kommt es dabei nach Auffassung des BSG nicht an.

Der Niederlassungsbereich ist inzwischen auch hinsichtlich der Vertretungsmöglichkeiten durchreguliert.

Soweit ein Arzt angestellt würde (auch kurzzeitig), ginge dies: – im Rahmen eines Job-Sharing (mit der Folge einer Leistungsbegrenzung) – als Sicherstellungsassistent (wenn der Praxisinhaber aus bestimmten Gründen vorübergehend nicht in der Lage ist, seinem Versorgungsauftrag in vollem Umfang nachzukommen; die Genehmigung zur Anstellung muss zuvor bei der KV beantragt werden) – als Angestellter zum Zwecke der Praxisvertretung nach § 95 Absatz 9 SGB V (immer nur unter Beachtung der Bedarfsplanung, nur mit Leistungsbegrenzung im Rahmen des Job-Sharing möglich).

Durch die sehr differenzierten Vorgaben des Gesetzgebers sind die Zulassungsausschüsse stark ausgelastet, die Bearbeitungsdauer für Anträge für eine Anstellung liegt inzwischen bei 9 bis 12 Monaten. Das heißt, dass eine kurzfristige Vertretung nicht mehr möglich ist, weil der Zulassungsausschuss so kurzfristig nicht entscheidet. Die Patientenversorgung bliebe dann auf der Strecke. Hierzu trägt die DRV bislang vor, diese Umstände könnten für die sozialversicherungsrechtliche Beurteilung nicht relevant sein. Dagegen spricht, dass nach dem Grundsatz der Einheitlichkeit der Rechtsordnung eine isolierte Regulierung eines Sachverhalts systemfremd ist, Entscheidungen müs-

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20 sen sich stets in das Rechtsgefüge eingliedern. Auch die DRV ist als Körperschaft des öffentlichen Rechts verpflichtet, alle weiteren maßgeblichen Regelungen zu beachten. Sie ist kein rechtsstaatlicher Monolith, sondern Teil eines Sozialversicherungsgefüges, deren Entscheidungen stets im Zusammenspiel mit anderen Regelungen des Sozialversicherungsrechts zu ergehen haben.

Es dürfen keine unmöglichen Hürden abverlangt werden, wenn ein wegen Krankheit ausgewählter Vertreter zunächst durch den Zulassungsausschuss zu genehmigen wäre und die Genehmigung in zeitlicher Hinsicht nicht erfolgen kann. Nach dem Grundsatz „ultra posse nemo obligatur“ (über das Können hinaus wird niemand verpflichtet, vgl. auch § 275 BGB) kann von einem Vertragsarzt eine entsprechende Handlung nicht verlangt werden, wenn diese objektiv unmöglich ist.

Die Handlungsweise der DRV erinnert insoweit an die Ausnutzung staatlicher Machtbefugnisse, durch die jemandem unnötig Schwierigkeiten bereitet werden.

Im deutschen Recht ist die Ausübung eines Rechts un-

zulässig, wenn dies lediglich den Zweck hat, einem anderen Schaden zuzufügen (Schikaneverbot § 226 BGB).

Im Übrigen ist das Risiko einer selbstständigen Tätigkeit beim Praxisvertreter auch in der Eigenverantwortlichkeit der Behandlung der Patienten zu sehen, für diese Tätigkeit hält er eine eigene Haftpflichtversicherung vor. Auf das Unternehmerrisiko kommt es hingegen nicht an und das Weisungsrecht gegenüber nachgeordneten Mitarbeitern ist in dem Vertretungsvertrag einfach zu regeln. Schließlich ist auch nicht jeder selbstständige Pharmareferent oder Handwerker, der die Praxis oder die Räumlichkeiten kostenlos nutzt, in der Praxis abhängig beschäftigt. m Rechtsanwalt Jörg Hohmann Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel Hohmann Mangold und Partner Rechtsanwalt Jörg Hohmann Paul-Nevermann-Platz 5, 22765 Hamburg Tel. 040/3910697-0 Fax 040/3910697-10 www.gesundheitsrecht.com

Steuern

Zuwendungen als „steuerfreie“ Aufmerksamkeiten Aufwendungen für Sachzuwendungen oder Geschenke an Arbeitnehmer können als Betriebsausgaben geltend gemacht werden. Beim Arbeitnehmer ist der Wert der Zuwendung grundsätzlich lohnsteuer- und sozialversicherungspflichtig. Hiervon gibt es jedoch Ausnahmen: Handelt es sich z. B. um Zuwendungen aus einem besonderen persönlichen Anlass, beispielsweise Blumen, Wein oder ein Buch zum Geburtstag oder zur (Silber-) Hochzeit des Mitarbeiters, bleiben diese als sogenannte Aufmerksamkeiten beim Arbeitnehmer lohnsteuerfrei, wenn der Wert des Geschenks 60 Euro (einschließlich Umsatzsteuer) je Anlass nicht übersteigt.

Sachzuwendungen bzw. Geschenke an Geschäftsfreunde oder Kunden sind bei einem im Inland einkommensteuerpflichtigen Empfänger bislang steuerpflichtig; der zuwendende Unternehmer kann die Einkommensteuer für den Geschäftspartner/Kunden pauschal in Höhe von 30 % des Werts der Zuwendung übernehmen. Die Finanzverwaltung wendet die Regelung zu den Aufmerksamkeiten jetzt auch auf Geschäftsfreunde an. Das bedeutet, dass Geschenke bis zu einem Wert von 60 Euro an Geschäftspartner oder Kunden einkommensteuerfrei bleiben, wenn die Zuwendung aus Anlass eines besonderen persönlichen Ereignisses erfolgt.

Die 60 Euro-Grenze gilt je Anlass und kann daher gegebenenfalls mehrfach im Jahr bzw. Monat genutzt werden. Übersteigt jedoch der Betrag die Grenze von 60 Euro, liegt keine „Aufmerksamkeit“ vor; für die gesamte Zuwendung kommt eine Pauschalversteuerung (§ 37b EStG) in Betracht. Beim Zuwendenden scheidet ein Betriebsausgabenabzug wegen Überschreitens der 35 Euro-Grenze für Geschenke in diesem Fall aus. m Quelle: Steuerberaterrundschreiben MNT

Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir laden Sie ein, am Schwangerschaftsregister Rhekiss teilzunehmen.

Was ist Rhekiss?

Rhekiss ist ein bundesweites Register zur Erfassung von Schwangerschaften bei Patientinnen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Warum dieses Register?

Frauen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erfüllen sich seltener ihren Kinderwunsch als andere Frauen. Dies liegt auch an dem unzureichenden Wissen über die Risiken von Schwangerschaft und medikamentöser Therapie für Mutter und Kind.

Wer kann in Rhekiss eingeschlossen werden?

Frauen mit gesicherter Diagnose und Kinderwunsch oder schwangere Patientinnen. Rheumatologen und Patientinnen dokumentieren Daten zu Krankheit und Therapie, den Verlauf der Schwangerschaft und die Kindesentwicklung.

Der Einschluss erfolgt unabhängig von einer medikamentösen Therapie und soll nach Möglichkeit bereits bei Äußerung eines konkreten Kinderwunsches oder während des 1.

Trimenons der Schwangerschaft erfolgen. Die Beobachtung dauert bis zum Ende des zweiten Lebensjahres des Kindes.

Später soll das Register auch auf männliche Patienten mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung ausgedehnt werden, deren Partnerin schwanger ist.

Welche Krankheitsbilder werden beobachtet?

■ Rheumatoide Arthritis ■ Psoriasis-Arthritis ■ Spondyloarthritiden ■ Juvenile idiopathische Arthritiden ■ Autoinflammatorische Syndrome ■ Kollagenosen ■ Vaskulitiden Machen Sie mit bei Rhekiss!

Rhekiss soll zu einer höheren Sicherheit in der Betreuung von Kinderwunsch- und schwangeren Patientinnen beitragen und die Aufklärung dieser Patientinnen erleichtern – sowohl in Bezug auf die Planung von Schwangerschaften als auch zu Risiken bei ungeplant eingetretenen Schwangerschaften.

Das Register wird nur dann aussagefähige Ergebnisse erbringen, wenn viele Rheumatologinnen und Rheumatologen aktiv daran teilnehmen.

Wenn Sie Patientinnen mit Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft betreuen, bitten wir Sie, am Register teilzunehmen und sich anzumelden.

Studienleitung Dr. med. Anja Strangfeld, Berlin PD Dr. med. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf

Anmeldung zu Rhekiss E-Mail: rhekiss@drfz.de Fax: 030-28460 790 Ich möchte am Schwangerschaftsregister Rhekiss teilnehmen. Bitte nehmen Sie Kontakt mit mir auf.

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22 Deutsche Kinderrheuma-Stiftung

Der Münchner Flughafen will „Jungen Menschen Zukunft schenken“ „Ein unglaublich wichtiger Beitrag, um rheumakranke Kinder und ihre Familien in schwierigen Zeiten zu stützen – wir sind sehr dankbar!“, freut sich Rosi Mittermaier, Schirmherrin der Deutschen Kinderrheuma-Stiftung, über das Engagement der Flughafen München GmbH (FMG) als neu gewonnenem Sponsoring-Partner.

Rosi Mittermaier und Christian Neureuther setzen sich seit vielen Jahren für die Stiftung ein und haben vielen rheumakranken Kindern therapeutische Sportarten ermöglicht und bundesweit Hilfe geleistet. Nun steht ihnen dabei die FMG zur Seite. „Das ist großartig und sichert vielen Kindern die so wichtigen Therapien“, so Rosi Mittermaier. Neben Reit- und Schwimmtherapie unterstützt die Stiftung z. B. auch Erholungszeiten nach langen Therapiezeiten. „Allein in Deutschland gibt es 40.000 betroffene Kinder, die an Rheuma in unterschiedlichster Form erkrankt sind. 20.000 davon sind chronisch krank und leiden nicht nur an erheblichen Schmerzen, sondern auch an der Unwissenheit ihrer Umwelt. Kinderrheuma ist in der Öffentlichkeit größtenteils unbekannt. Wir wollen diesen Kindern und ihren Familien helfen“, so Thomas Weyer, FMG

Geschäftsführer für Finanzen und Infrastruktur. Der Flughafen München wird die Stiftung drei Jahre bundesweit in den Bereichen Aufklärung, Forschung und Therapie unterstützen, um die Lebensqualität rheumakranker Kinder und ihrer Familien zu verbessern. „Jungen Menschen Zukunft schenken“, ist nun auch das Motto des Münchner Flughafens und eng verbunden mit dem Gedanken an Bewegung, Sport und Motivation. Diese Kooperation zeigt, dass Krankheit kein unveränderbares Schicksal, sondern eine Herausforderung ist, die nur gemeinsam gemeistert werden kann. m Quelle: Pressemeldung Deutsche KinderrheumaStiftung, 9. Juni 2016

Carol-Nachman-Preis 2016

Auszeichnung für renommierte Rheumatologen Am 1. Juli 2016 hat Wiesbadens Oberbürgermeister Sven Gerich den Carol-Nachman-Preis an Prof. Dr. Maxime Dougados, Paris (Frankreich), und an Prof. Dr. George C. Tsokos, Boston (USA), übergeben. Der bundesweit höchstdotierte Preis auf dem Gebiet der Rheumatologie, der zu gleichen Teilen an die beiden Wissenschaftler geht, wird in Anerkennung hervorragender innovativer Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet verliehen. Die Carol-Nachman-Medaille ging in diesem Jahr an Prof. Dr. Angela Zink, Berlin.

Das zwölfköpfige Kuratorium des Carol-Nachman-Preises würdigte Prof. Dougados für seine Verdienste um die Erforschung der Spondyloarthritiden (SpA). Er wirkte an entscheidender Stelle an den SpA-Klassifikationskriterien (ESSG und ASAS) und forschte zum Verlauf, der Therapie und Komorbiditäten verschiedener rheumatischer Erkrankungen. Nicht zuletzt entwickelte er spezielle Methoden, um bei SpA-Patienten die Funktion, Krankheitsaktivität und Remission sowie das Therapieansprechen zu messen. Er war Gründungsmitglied von OMERACT und ASAS sowie der EULAR-Präsident von 2011-2013. Prof. Tsokos wurde für die Aufdeckung molekularer immunpathogenetischer Mechanismen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) geehrt, die für künftige effektive Therapien bedeutsam sind. Mit der Carol-Nachman-Medaille wurde Prof. Zink ausgezeichnet, die sich in vielfältiger Weise um die Versorgungsforschung zu rheumatischen Erkrankungen verdient gemacht hat. Seit 1972 wurde der von der Spielbank Wiesbaden gestiftete Carol-Nachman-Preis an 74 international anerkannte Wissenschaftler/innen vergeben. Das Unternehmen AbbVie Deutschland unterstützt mit dem von der RheumaAkademie veranstalteten Carol-Nachman-Symposium und dem Patiententag der Rheuma-Liga Hessen das Rahmenprogramm der Preisverleihung. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 6. Juli 2016

23 Bildgebende Diagnostik

Anamnese: Der 64-jährige Patient stellte sich mit seit 10 Jahren zunehmenden Gelenkbeschwerden im Bereich der Finger zur rheumatologischen Abklärung vor. Er berichtete über eine vermehrte Steifigkeit mit sich verschlechternder Gelenkfunktion der Fingermittelgelenke (FMG) und zunehmenden Fehlstellungen an den Fingerendgelenken (FEG). Bei Kälte und Wetterwechsel seien die Gelenkschmerzen und die Steifigkeit besonders ausgeprägt. Wärme würde die Beschwerden lindern, ebenso die Einnahme von Ibuprofen. Die Mutter des Patienten litt im Alter an „Gichtknoten“. Beim Vater wurde zu Lebzeiten eine Schuppenflechte diagnostiziert.

Aktuell medikamentöse Therapie mit Ibuprofen 600 mg bei Bedarf (bis 3x/Tag).

Klinischer Befund: 176 cm, 95 kg, RR 160/100, HF 64/min.; Gelenkstatus: Bewegungsabhängiger Schmerz im Bereich der FMG D II-V beidseits mit derben, nicht synovitischen Schwellungen. Fehlstellungen und Heberdenknoten an den FEG. Labor: CRP <5 mg/l, BKS 8/h, Harnsäure 5,4 mg/dl, RF- und ccP-Antikörper negativ, ANA 1:100 Röntgen (Abb.): Im Bereich des linken Daumensattelgelenks zeigt sich die für eine Rhizarthrose typische Gelenkspaltverschmälerung (A). Als Ausdruck einer häufig gleichzeitig vorkommenden STT-Arthrose ist eine Gelenkspaltverschmälerung (Hinweis auf Knorpelverschleiß) zwischen den am Gelenkaufbau beteiligten Handwurzelknochen Os scaphoideum, trapezium und trapezoideum dargestellt (B). An den FMG lassen sich Gelenkspaltverschmälerungen, subchondrale Sklerosierungen, ostophytäre Ausziehungen und Geröllzysten als Ausdruck einer destruierenden FMG-Arthrose (Bouchard-Arthrose) nachweisen (C). An den FEG lassen sich ähnliche osteodestruktive Veränderungen wie an den FMG nachweisen mit z. T. völlig aufgebrauchtem Gelenkspalt (Heberden-Arthrose) (D).

Diagnose: Destruierende Fingerpolyarthrose mit radiologischem Nachweis einer Rhiz-, STT-, Bouchard- und Heberden-Arthrose.

Kommentar: Der klinisch und insbesondere radiologische Befund sprechen im vorliegenden Fall für eine Fingerpolyarthrose. Das Gelenkbefallsmuster mit Beteiligung des STT- und Daumensattelgelenks sowie der FMG und FEG ist einzig mit dieser Differentialdiagnose vereinbar. Bei einer Psoriasis-Arthritis (PsA) mit Befall des Handskelettes ist typischerweise entweder ein Transversalbefall der FEG oder ein Strahlbefall (Daktylitis) einzelner Finger zu beobachten.

Ferner fehlt der radiologische Nachweis von neben den beschriebenen destruierenden Veränderungen gleichzeitig bei einer PsA vorkommenden typischen proliferativen Gelenkveränderungen. Typische Befunde einer Arthritis versus einer Arthrose sind als Tab. dargestellt.

Arthritis Arthrose Therapie und Verlauf: Mit dem Patienten wurde GeWeichteilschwellung + (-) lenkschutzmaßnahmen besprochen und eine Orthese zur Erguss + (+) Entlastung des Daumensattelgelenkes angeboten. Eine Ergotherapie und bedarfsorientierte analgetische/antiGelenknahe Osteoporose + phlogistische Therapie mit NSAR (Ibuprofen 600 mg zu 4x Gelenkspaltverschmälerung + + täglich) wurde empfohlen. m Usuren + Subchondrale Sklerose

(-)

+

Zysten

+

+

Osteophyten

-

+

Syndesmophyten

+

-

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Der besondere Fall

Der besondere Fall: Fingerpolyarthrose versus polyartikuläre PsA

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EULAR-Kongress 2016 – London

25 Bildgebung in der Rheumatologie

Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2016 Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress 2016 in London war die Bildgebung in der Rheumatologie erneut ein wichtiges Schwerpunktthema. Im Abstractband finden sich allein unter dem Suchbegriff „Imaging“ 391 Einzelbeiträge, insbesondere der Ultraschall (US) spielte eine große Rolle.

E.A. Haavardsholm et al. (EULAR 2016; OP0177) untersuchten im Rahmen der ARTIC-Studie, ob neben der klinischen Therapieerfolgskontrolle (Klinik, Labor) eine regelmäßige zusätzliche sonografische Untersuchung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) im frühen Krankheitsstadium einen Einfluss auf das Erreichen der Therapieziele Remission, Gelenkschwellungen und radiologische Progression ausübt. 238 Patienten wurden randomisiert. Nach 16 bzw. 24 Monaten erreichten in beiden Studiengruppen ca. 20 % aller behandelten Patienten die gesetzten Therapieziele. Aufgrund dieser Studienergebnisse lässt sich bislang der intensive Einsatz der Ultraschalldiagnostik zur Therapiekontrolle bei früher RA nicht rechtfertigen.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner an den untersuchten Gelenken nachweisbar. In 84 % aller SLE- und 82 % aller SS-Patienten führten die per US erzielten Ergebnisse zu einer Intensivierung der medikamentösen Therapie. Die schlechte Korrelation mit dem klinischen Funktionsindex BILAG weist nach Meinung der Autoren auf eine zusätzliche diagnostische Wertigkeit der Sonografie bei SLE und SS hin.

J. Sieper et al. (EULAR 2016; SAT0399) werteten retrospektiv Subgruppen der GO-AHEAD-Studie hinsichtlich prädiktiver Parameter für den Therapieerfolg aus. Bei 197 behandelten Patienten (Golimumab n=97; Placebo n=100) zeigte sich, dass bei früher nicht-radiologisch manifester axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) ein MRT-Nachweis einer Sakroiliitis (SI) und/ oder ein erhöhter CRP-Wert zu Therapiebeginn Prädiktoren für ein besseres therapeutisches Ansprechen darstellen. Die axSpA-Patienten ohne SI oder erhöhtes CRP profitieren nicht oder kaum von Golimumab. M. Dougados et al. (EULAR 2016; SAT0405) berichteten über eine Hemmung der radiologischen Progression der ISG-Arthritis bei Patienten mit früher nr-axSpA unter Etanercept. 169 von 215 eingeschlossenen Patienten erreichten das Studienende nach 104 Wochen, 160 konnten ausgewertet werden. Bei keinem der Patienten war nach Studienende radiologisch eine ISG-Arthritis (modifizierte New York-Kriterien) nachweisbar. Dies könnte auf eine progressionshemmende Wirkung der Anti-TNF-Therapie bei früher manifester nr-axSpA schließen lassen.

E. Maman et al. (EULAR 2016; AB0949) gingen der Frage nach, inwieweit eine im US nachgewiesene Enthesitis spezifisch für die Diagnose seronegative Spondyloarthritis ist. Es wurde an sieben verschiedenen Untersuchungspunkten der unteren Extremität bei 30 Patienten mit RA und 41 mit SpA eine US-Untersuchung der Enthesen durchgeführt. Bei 17 % der SpAund 14 % der RA-Patienten fand sich klinisch eine Enthesitis. Diese konnte bei 6,3 % aller SpA- und bei 5,8 % aller RA-Patienten im US bestätigt werden. Die Autoren ziehen die Schlussfolgerung, dass der Nachweis einer Enthesitis im Bereich der unteren Extremität entgegen bisheriger Annahmen weder klinisch noch sonografisch häufiger bei der SpA im Vergleich zu anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vorm kommt.

E. Ntatsaki et al. (EULAR 2016; AB0947) untersuchten den Stellenwert der Sonografie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom.

(SS). In einem 2-Jahres-Zeitraum wurden 604 Patienten mit einer Arthritis, davon 19 mit SLE und 17 mit SS mittels US untersucht. Verglichen zu den klinischen Untersuchungsergebnissen waren im US (inkl. PD-US) deutlich mehr entzündliche Veränderungen (SLE > SS)

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München Tel.: 089/13959100 Fax: 089/13959102 E-Mail: hk@prof-dr-kellner.de

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

26 Rheumatoide Arthritis

Neue Therapiestudien vom EULAR-Kongress Der seit Jahren zu beobachtende Trend, Phase-III-Studien erst im Herbst auf dem ACR zu präsentieren, setzte sich bedauerlicherweise in diesem Jahr ungebremst fort – so auch hinsichtlich der rheumatoiden Arthritis (RA).

Selbst die im Grunde einzigen neuen Phase-III-Daten zur RA überhaupt, in diesem Fall zu dem IL-6-Inhibitor Sirukumab, wurden nicht etwa auf einer Abstract-Session, sondern als Poster präsentiert. Somit gibt es zu Biologika, zumal die bi-spezifischen Antikörper noch in einem relativ frühen Entwicklungsstadium sind, nicht allzu viel Neues zu berichten. Als weiterer, diesmal aber positiver Trend, wurde die Szenerie von neuen Studien zu oralen JAK-Inhibitoren beherrscht.

Auf dem EULAR-Kongress von Prof. Dr. Tsutomo Takeuchi, Tokio (Japan), präsentiert wurden 1-JahresDaten der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie SIRROUND-D zu zwei s.c.-Dosierungen des IL-6-Inhibitors Sirukumab (50 mg alle 4 oder 100 mg alle 2 Wochen) bei 1.670 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs. Die beiden ko-primären Endpunkte eines ACR20-Ansprechens in Woche 16 und der radiologische Progression im mTSS zu Woche 52 wurden signifikant erreicht. So zeigte sich in Woche 16 mit 54,8 bzw. 53,5 % signifikant häufiger ein ACR20-Ansprechen als unter Placebo mit 26,4 % (je p<0,001). Mit +0,50 und +0,46 gab es überdies eine vs. Placebo (+3,69) signifikant geringere Veränderung im mTSS ab Studienbeginn bis Woche 52 (je p<0,001). Bei 59,0 bzw. 64,2 % der Patienten wurde bis Woche 52 keine radiologische Progression verzeichnet. Auch weitere wichtige sekundäre Endpunkte wurden mit beiden Sirukumab-Dosierungen im Vergleich zu Placebo signifikant erreicht (alle p<0,001). So betrug z. B. die mittlere Verbesserung des HAQ-DI-Werts bis Woche 24 unter Sirukumab 50 bzw. 100 mg -0,43 und -0,46 vs. -0,22, ein ACR501x tgl.

2x tgl.

Woche 12

Placebo (n=86)

50 mg (n=82)

100 mg (n=85)

200 mg (n=86)

25 mg (n=86)

50 mg (n=85)

100 mg (n=84)

ACR20 (%)

44

56

64

69

57

60

79

ACR50 (%)

15

33

38

43

28

34

55

ACR70 (%)

8

16

21

24

14

19

31

ACR20 (%)

42

55

61

73

56

60

80

ACR50 (%)

16

35

47

50

35

35

55

ACR70 (%)

9

22

33

29

21

24

39

Woche 24

Abb.: DARWIN-1-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen (NRI) auf Filgotinib nach 12 und 24 Wochen Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Ansprechen bzw. eine DAS28-Remission zu Woche 24 erreichten 30 bzw. 33 vs. 12 % bzw. je 26 vs. 6 % der Patienten. Das Kriterium eines ACR70-Ansprechens zu Woche 52, das sechs Monate bestehen musste, erfüllten mit s.c. Sirukumab 50 und 100 mg 5 bzw. 9 vs. 2 % der Patienten. Das Sicherheitsprofil war mit jenem anderer IL-6-Hemmer vergleichbar. (1)

Zwei selektive JAK-1-Inhibitoren überzeugen in Phase-II-Studien Positive Ergebnisse zu dem oralen selektiven JAK-1-Inhibitor ABT-494 bei Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) als stabile Basistherapie, generierte eine von Prof. Dr. Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), vorgestellte 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie, in der 299 Patienten entweder Placebo oder ABT-494 (3, 6, 12, 18 mg 2x tgl. oder 24 mg 1x tgl.) erhielten. Im Ergebnis zeigte sich für den primären Endpunkt eines ACR20Ansprechens in Woche 12 eine versus Placebo (46 %) signifikante Überlegenheit ab der 6 mg-Dosis (68 %) mit dem größten Therapienutzen für die 12 mg-Dosis (80 %) sowie der 1x tgl. 24 mg-Dosis (76 %). Beim ACR50/70-Ansprechen (bis zu 50 bzw. 28 %) und der Veränderung im DAS28-CRP ab Baseline (bis zu -2,6) zeigten sich alle ABT-494-Dosen versus Placebo signifikant überlegen (außer 12 mg beim ACR70).

Eine DAS28-CRP-Remission <2,6 nach 12 Wochen erreichten bis zu 40 % der mit ABT-494 behandelten Patienten (außer für 24 mg 1x tgl. alle Vergleiche statistisch signifikant). Das Sicherheitsprofil war recht gut mit einem tendenziell Dosis-abhängigen Anstieg von Nebenwirkungen, die mit anderer JAK-Inhibitoren (nur eine schwere Infektion, drei Fälle mit leichtem Herpes zoster) vergleichbar waren. Auffällig war ein Hb-Anstieg in niedrigen und leichter -Abfall in hohen Dosierungen. Trotz der guten Ergebnisse bleibt in Anbetracht der nicht vollständig klaren Dosis-Wirkungs-

EULAR-Kongress 2016 – London

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Im Anschluss stellte Prof. Dr. Rene Westhovens, Leuven (Belgien), die Ergebnisse der 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie DARWIN-1 zu dem gleichfalls selektiven JAK-1-Inhibitor Filgotinib (GLPG0634) bei 594 Patienten mit wiederum mäßig bis schwer aktiver RA (mittlere Krankheitsdauer 7-10 Jahre, Baseline-DAS28-CRP 6,0-6,2) und unzureichendem Ansprechen auf MTX in Kombination mit diesem als stabile Basistherapie vor. Die Patienten waren auf Placebo oder 1x tgl. 50, 100 oder 200 mg oder 2x tgl. 25, 50 oder 100 mg Filgotinib randomisiert worden; ab Woche 12 erfolgte bei einem SJC/TJC-Ansprechen ≤20 % ein Wechsel von Placebo bzw. 50 mg Filgotinib auf 1x tgl. 100 mg Filgotinib. Primärer Endpunkt war erneut das ACR20Ansprechen in Woche 12. Zu diesem Zeitpunkt zeigten sich signifikant und Dosis-abhängig höhere Ansprechraten im ACR20/50/70 sowie DAS28-CRP und CDAI versus Placebo. So betrug unter 2x 100 mg/ Tag Filgotinib das ACR20/50/70-Ansprechen 79, 55 und 31 % vs. 44, 15 und 8 % (Abb.). Bis Woche 24 wurden diese Ergebnisse aufrechterhalten oder sogar noch leicht verbessert. Schwere Nebenwirkungen bzw. schwere Infektionen waren unter Filgotinib nicht gehäuft, auch traten keine opportunistischen Infektionen auf. Auch in hoher Dosierung kam es nicht zu einer Anämie, die Laborwerte blieben ab Woche 12 weitgehend stabil. Bei einem auch hier durchaus guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil zeigte sich unter Filgotinib eine rasche und anhaltende Wirksamkeit. Auch wenn das relativ beste Ansprechen unter

1

2x 100 mg/Tag beobachtet wurde, scheint hier die 1x tägliche Gabe (200 mg) eine realistische und fast ebenso gut wirksame Option für die Evaluierung in weiteren Studien zu sein. (3)

Erste Ergebnisse aus einem Mausmodell zur Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) lassen darauf hoffen, dass es künftig mithilfe bioabbaubarer Nanopartikel, die von einem Peptid eingehüllt werden, dass ausschließlich direkt am entzündeten Gelenk wirksam wird, gelingen könnte, therapieassoziierte Nebenwirkungen zu minimieren und die Wirksamkeit zu steigern. Am Beispiel von MTX ist dies exemplarisch gelungen, berichtete Dr. Paolo Macor, Triest (Italien).

Während im CIA-Modell injiziertes „freies“ MTX ohne Wirkung blieb, konnte mit dem direkt per Nanopartikel zum Gelenk transportierten MTX in gleicher Dosis die Entzündung völlig eliminiert werden, ohne dass es zu toxischen Effekten kam. Künftig könnte dieser Ansatz auch dazu genutzt werden, systemisch zu toxische Substanzen zu applizieren. (4)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 717 (SAT0145) 2 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 141 (OP0223) 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 142 (OP0224) 4 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 61 (OP0023)

1

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Ausblick

Beziehung ab 2x 6 mg/Tag abzuwarten, in welcher(n) Dosierung(en) ABT-494 weiter geprüft wird. (2)

EULAR-Kongress 2016 – London

28 Rheumatoide Arthritis

Update zu Therapiestrategien: Was ist neu?

Während kaum Studien zu neuen Therapien bei rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt wurden, gab es an solchen zu verschiedenen Therapiestrategien keinen Mangel. Viel Aufmerksamkeit erregte vor allem die PRAIRI-Studie zur Prävention einer RA mithilfe einer Rituximab-Infusion bei Patienten mit Arthralgie und hohem RA-Risiko, deren Ergebnisse unterschiedlich interpretiert werden können. Positive Ultraschall-Befunde einer Synovitis scheinen bei einer Treat-to-target (T2T)-Strategie eher von untergeordneter Bedeutung zu sein, anders hingegen bei der Entscheidung für oder gegen eine Therapiedeeskalation im Fall einer klinischen Remission.

Zunächst zu der von Prof. Dr. Danielle M. Gerlag, Amsterdam (Niederlande), präsentierten PRAIRI-Studie. Hierin sollte bei 81 Teilnehmern mit Arthralgie und erhöhtem Risiko für die spätere Entwicklung einer RA (RF- und ACPA-positiv, CRP ≥3 mg/l und/oder subklinische Synovitis im Ultraschall [US] oder MRT der Hände) randomisiert und placebokontrolliert untersucht werden, ob nach einer Prämedikation mit Methylprednisolon 100 mg durch eine Infusion von Rituximab 1.000 mg (versus Placebo) präventiv das Risiko für eine RA gesenkt oder deren Manifestation zumindest hinausgezögert werden kann.

PRAIRI-Studie: Zwiespältige Ergebnisse zur RA-Prävention Das mediane Follow-up der prospektiven Studie betrug 27 Monate; eine manifeste Arthritis entwickelten 40 % unter Placebo und 34 % unter dem gut verträglichen Rituximab nach im Median 11,5 vs. 16,5 Monaten. Nach einem Follow-up von 18 Monaten zeigte sich unter Rituximab eine Reduktion des Risikos für die Entwicklung einer manifesten Arthritis um 53 % (Hazard ratio, HR 0,475) (Abb. 1). In einer 25 %-Quartile des kumulativen Arthritis-freien Überlebens wurde eine Verzögerung des Krankheitsbe-

Teilnehmer ohne Arthritis (%)

100 80 60 40 20 0

Placebo Rituximab 0

6

12

18 24 30 36 Monate nach der Therapie

42

48

Abb. 1: Follow-up-Ergebnisse der PRAIRI-Studie bis Monat 48 Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

ginns um ein Jahr (12 vs. 24 Monate) festgestellt.

Wie nicht anders zu erwarten, schwächte sich dieser Effekt im weiteren Verlauf ab. In einem proportionalen Cox-Regressionsmodell über die Therapiezeit war der Vorteil von Rituximab hinsichtlich der Verzögerung einer Arthritis statistisch signifikant (p<0,0001). Die Studie wirft dennoch mehrere Fragen auf: War Rituximab das „ideale“ Medikament und hätte nicht ein zweiter Behandlungszyklus Sinn gemacht, um noch bessere Resultate zu erzielen. Auch bleibt festzustellen, dass die Rekrutierung von „Patienten“ für die Studie alles andere als einfach war und in der Praxis viele Rheumatologen vor dem präventiven Einsatz eines Biologikums wohl eher zurückschrecken dürften.

Trotz des sehr positiven Fazits der Autoren bedarf es hier wahrscheinlich noch erheblicher Anstrengungen, um wirklich valide Daten zu generieren. (1)

ARCTIC-Studie: Bei sehr früher RA reicht klinische Evaluation Die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten ARCTIC-Studie stellte Prof. Dr. Espen A. Haavardsholm, Oslo (Norwegen), vor. Bei 238 neu diagnostizierten, DMARD-naiven RA-Patienten, wurde hierin untersucht, ob eine additiv auf Ultraschall (US)-Befunden basierende gegenüber einer konventionellen, auf Klinik und Laborparametern beruhenden Festlegung der Therapiestrategie zu einem besseren Outcome führt. Im Einzelnen wurde im Verhältnis 1:1 eine US-Tight-control (UTC)-Strategie mit dem Ziel einer klinischen und US-Remission (kein US-PD-Signal) mit einer konventionellen (CTC)-Strategie mit dem Ziel „lediglich“ einer klinischen Remission über zwei Jahre verglichen. In beiden Therapiearmen wurde die gleiche DMARD-Eskalationsstrategie verfolgt, jeweils beginnend mit MTX, gefolgt von einer Triple-DMARDTherapie (MTX, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin) und einem Biologikum, wenn das Behandlungsziel darunter nicht erreicht wurde. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer Kombination aus einer

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POET- und DRESS-Studie: Therapiereduktion des TNFα-Inhibitors Ein höherer Stellenwert kommt dem US offenbar bei der Entscheidung für oder gegen ein Absetzen einer Anti-TNF-Therapie nach Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität (DAS28 <3,2) für >6 Monate unter einer Kombination aus TNFα-Inhibitor und csDMARD zu. In der holländischen POET-Studie wurde bei 251 Patienten die Anti-TNF-Therapie gestoppt und untersucht, ob ein positiver US-Befund (20 Gelenke, GSund PD-US) zu Baseline, definiert als GS-US >1 und/ oder PD-US >0, das Risiko für einen Flare, definiert als DAS28 <3,2 oder Anstieg um >0,6 ab Baseline, steigert. Tatsächlich war eine Arthritis im US auch nach Adjustierung auf klinische Faktoren nach 12 Monaten mit einem signifikant höheren Flare-Risiko (HR 1,69; p≤0,05) assoziiert. Jedoch gab Dr. Femke B.G. LamersKarnebeek, Nijmegen, zu bedenken, dass der prädiktive Wert des US nicht so hoch war, dass er beim individuellen Patienten eine valide Aussage zulässt. (3) Aus der von Dr. Chantal A.M. Bouman, Utrecht (Niederlande), vorgestellten DRESS-Studie geht wiederum hervor, dass das Risiko für eine radiologische Progression nach einer in diesem Fall nur Dosisreduktion einer Anti-TNF-Therapie (Adalimumab oder Etanercept) weniger von Flares, sondern der Krankheitsaktivität über die Zeit getrieben wird. Nach 18 Monaten zeigte sich bei 175 Patienten bei einem Tapering gegenüber einer fortgesetzten Anti-TNF-Therapie im Mittel ein ΔSvdH ab Baseline von 0,75 vs. 0,15 und eine minimale radiologische Progression (ΔSvdH >0,5) bei 32 vs. 15 % der Patienten (je p<0,05). Der mittlere DAS28-CRP und die kumulative Inzidenz (schwerer) Flares beliefen sich auf 2,3 vs. 2,1 bzw. 73 vs. 27 % (p<0,05). Trotz des scheinbar nur geringen Unterschieds war nur der Zeit-gewichtete DAS28-CRP, nicht hingegen die Anzahl von Flares, unabhängig mit der radiologischen Progression assoziiert (p=0,01). Bei dosisreduzierter Anti-TNF-Therapie sollte daher die Krankheitsaktivität möglichst niedrig gehalten und die radiologische Progression im Auge behalten werden. (4)

Erfreuliche 5-Jahres-Daten aus der IMPROVED-Studie Kurz erwähnt seien noch die Langzeitdaten aus der holländischen IMPROVED-Studie zu 610 Patienten mit sehr früher RA oder undifferenzierter Arthritis (UA), in der nach einer aggressiven, an einem DAS28 <1,6 ausgerichteten T2T-Therapie mit zunächst MTX plus hoch dosiertem Prednison erreichter früher DAS28Remission ein Tapering (zunächst Prednison, dann MTX) versucht wurde. Die anderen gemäß einem strukturierten Protokoll behandelten Patienten erhielten eine Triple-DMARD-Therapie oder Kombination aus MTX und Adalimumab. Im Fall eines DAS28 <1,6 wurde auch bei diesen ein Tapering versucht und bei einem DAS ≥1,6 die Therapie wieder intensiviert.

Nach fünf Jahren waren 48 % der Patienten in Remission: 57 % jener mit früher Remission und je 37 % in den beiden Therapiearmen ohne eine solche (Abb. 2).

Der langfristige Erhalt der Remission war besser bei Patienten, die eine frühe Remission erreicht hatten und eine kürzere Krankheitsdauer aufwiesen, während zwischen RA und UA ebenso wenig ein Unterschied erkennbar war wie für die gewählte Therapie oder den RF- bzw. ACPA-Status. Eine medikamentenfreie Remission (DFR) erreichten 22 % der Patienten (27 % bei früher Remission sowie 11 und 15 % mit Triple-DMARD- bzw. MTX/Adalimumab-Therapie). Die Wahrscheinlichkeit für eine DFR war etwas größer für UA- bzw. seronegative RA-Patienten, berichtete Dr. Gülsah Akdemir, Leiden. (5) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 125 (OP0182) 2 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 123 (OP0177) 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 125 (OP0181) 4 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 122 (OP0175) 5 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 122 (OP0176)

100 80 Patienten (%)

DAS28-Remission <1,6, einem SJC44 <1 und einem ΔvdHSS <0,5 zwischen Monat 16 und 24. Im Ergebnis zeigte sich nur ein minimaler Vorteil der UTC-Strategie (22,0 vs. 18,8 %; p=0,54). Auch für Komponenten des primären Endpunkts sowie eine Reihe sekundärer Endpunkte zeigten sich keine signifikanten Vorteile der UTC-Strategie, die allerdings eine signifikant häufigere Verordnung von Biologika (28,8 vs. 17,0 %; p=0,03) mit sich brachte. Bei früher RA, so das Fazit der Autoren, kann im Rahmen einer aggressiven T2TStrategie auf den routinemäßigen US-Einsatz verzichtet werden. (2)

60 40 frühe Remission Triple-DMARD-Therapie MTX+Adalimumab

20 0 0

1

2

3

4

5

Zeit (Jahre)

Abb. 2: IMPROVED-Studie: Hoher Anteil von Patienten mit DAS28Remission über 5 Jahre Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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30 Rheumatoide Arthritis

Ein erster Ausblick auf die neuen EULAREmpfehlungen 2016 zum RA-Management Fast zum Abschluss des diesjährigen EULAR-Kongresses gewährte Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien (Österreich), im Rahmen einer Clinical Session, in der gleich mehrere Leitlinien-Updates präsentiert wurden, einen ersten Einblick in die neuen Empfehlungen zum RA-Management. Diese sind zumindest in puncto Wortwahl im Therapiealgorithmus noch nicht als final zu betrachteten – kleinere Änderungen bis zum Erscheinen einer Vollpublikation sind also durchaus noch denkbar.

Den Empfehlungen vorangestellt werden nunmehr vier statt drei übergreifende Prinzipen: (A) Die Behandlung von RA-Patienten sollte auf eine bestmögliche Versorgung abzielen und muss auf einer „shared decision“ von Patient und Arzt basieren. (B) Neu: Die Therapieentscheidungen basieren auf der Krankheitsaktivität und anderen Faktoren wie der Progression struktureller Schäden, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekten. (C) Für die Versorgung von RA-Patienten sind Rheumatologen die primär zuständigen Spezialisten. (D) Die RA verursacht hohe individuelle, medizinische und gesellschaftliche Kosten, die beim Management durch den behandelnden Rheumatologen berücksichtigt werden sollten.

Übersicht der 12 neuen Empfehlungen zum RA-Management Im Vergleich zur den EULAR-Empfehlungen aus 2013 gibt es durchaus Unterschiede im Sinne einer geänderten Anzahl, Reihung und Aussage der Empfehlungen, die im Folgenden kurz dargestellt werden.

Unverändert soll (1) eine csDMARD-Therapie gestartet werden, sobald eine RA diagnostiziert wurde.

Die Therapie soll (2) auf das Erreichen des Ziels einer anhaltenden (dies ist neu) Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität bei jedem Patienten abzielen. Weiterhin wird (3) gefordert, eine Verlaufskontrolle bei aktiver RA regelmäßig (alle 1-3 Monate) durchzuführen; stellt sich spätestens drei Monate nach Therapiebeginn keine Besserung ein oder wird das Therapieziel nach sechs Monaten verfehlt, sollte die Therapie angepasst werden. Nur leicht änderte sich Empfehlung (4), wonach weiterhin Methotrexat (MTX) Bestandteil der ersten Therapiestrategie sein sollte. Gleiches gilt für Empfehlung (5), nach der bei Patienten mit Kontraindikation oder früher Intoleranz gegen MTX Leflunomid (LEF) oder Sulfasalazin (SSZ) als Bestandteil der (ersten) Therapiestrategie erwogen werden sollten.

Offener formuliert wurde Empfehlung (6), der zufolge Glukokortikoide kurzzeitig beim Start oder der Anpassung (dies ist neu) einer csDMARD-Therapie erwogen Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

werden sollten und zwar in/auf verschiedenen Dosierungen/Administrationswegen; ein „Tapering“ sollte sobald klinisch möglich erfolgen (zuvor wurden 6 Monate empfohlen). Wird das Behandlungsziel mit der ersten csDMARD-Strategie nicht erreicht, sollten (7) bei Abwesenheit von negativen prognostischen Faktoren andere csDMARDs erwogen werden.

Update 2016: Deutliches Aufrücken der JAK-Inhibitoren Wird das Therapieziel mit der ersten csDMARD-Strategie verfehlt und liegen zugleich negative prognostische Faktoren vor, sollte (8) die Beifügung eines bDMARD (bzw. von der EMA zugelassenen Biosimilars) oder neu eines tsDMARDs (sprich JAK-Inhibitor, sobald zugelassen) erwogen werden; nach der derzeitigen Praxis würde dies den Start mit einem bDMARD bedeuten. Die Begründung für diese dennoch faktische Gleichstellung ist, dass sich im Vergleich zum letzten Update aus 2013 die Datenbasis für Tofacitinib durch mehrere Langzeitextensionen zu Phase-III-Studien erweitert hat, ohne dass neue Sicherheitsaspekte gesehen wurden und zugleich auch Baricitinib als zweiter JAK-Inhibitor in mehreren Phase-III-Studien eine signifikante Effektivität (auch gegen einen TNFα-Inhibitor) zeigte, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten.

Sowohl bDMARDs als auch tsDMARDs sollten (9) mit einem csDMARD kombiniert werden; bei Patienten, bei denen csDMARDs als Komedikation nicht möglich sind, werden (erstmals so deutlich formuliert) einige Vorteile für IL-6-Inhbitoren und (neu) tsDMARDs im Vergleich zu bDMARDs gesehen. Entsprechend neu formuliert wurde auch Empfehlung (10), gemäß der nach Versagen eines bDMARDs oder tsDMARDs die Behandlung mit einem anderen bDMARD oder tsDMARD erwogen werden sollte; nach dem Versagen auf einen TNFα-Inhibitor können Patienten auf eine zweite Anti-TNF-Therapie oder ein Medikament mit anderem Wirkmechanismus eingestellt werden. Ist ein Patient nach GK-Tapering in anhaltender Remission, kann (11) das Tapering eines bDMARDs erwogen

EULAR-Kongress 2016 – London

31 werden, vor allem wenn dieses mit einem csDMARD kombiniert wird. Ist ein Patient in anhaltender Remission, kann (12) (auch) ein Tapering des csDMARDs erwogen werden. Angesichts der hierzu noch fehlenden Erfahrungen wurden keine entsprechenden Aussagen zu tsDMARDs getroffen. Zur Übersicht wurde wie gewohnt ein Therapiealgorithmus entwickelt, der jedoch noch als vorläufig zu betrachten ist (Abb.).

Fazit Die Empfehlungen des auf drei systematischen Literaturreviews und auf Expertenmeinung basierenden

2016er-Updates zum RA-Management geben gut den aktuellen Wissensstand wieder, was sich bei jeweils hohen Evidenzgraden auch an hohen Übereinstimmungsraten ablesen lässt. Gegenüber dem ACRUpdate 2015 äußert sich das EULAR-Pendant etwas klarer zu Glukokortikoiden, empfiehlt bDMARDs und auch die hochgestuften tsDMARDs präferenziell in Kombination mit csDMARDs (MTX), differenziert nicht nach der Krankheitsdauer (frühe vs. etablierte RA), sondern der Behandlungsphase (csDMARD-naiv/ erfahren, bDMARD-erfahren) und nützt prognostische Faktoren zur Stratifikation. Generell ist jedoch eine Annäherung beider „Leitlinien“ zu konstatieren. m

Phase I keine Kontraindikation für MTX

Mit MTX starten

+

Versagen Phase I: Gehe zu Phase II

Nein

Kontraindikation für MTX

Klinische Diagnose einer RA

Mit Glukokortikoiden kurzzeitig kombinieren

Erreiche Ziel binnen 6 Monaten

+

Mit LEF oder SSZ starten

Ja

Fortführen

Phase II Prognostisch ungünstige Faktoren z. B. RF/ACPA, v. a. bei hohen Spiegeln, sehr hohe Krankheitsaktivität, frühe Gelenkschäden

Kombinieren mit bDMARD (derzeitige Praxis) oder JAKInhibitor

Nein

Versagen Phase II: Gehe zu Phase III

Nein

Versagen aufgrund unzureichender Effektivität und/oder Toxizität in Phase I

Erreiche Ziel binnen 6 Monaten

Keine prognostisch ungünstigen Faktoren

Wechseln auf oder kombinieren mit einem zweiten csDMARD: LEF, SSZ, MTX alleine oder in Kombination (idealerweise mit GK, s.o.)

Erreiche Ziel binnen 6 Monaten

Ja

Fortführen

Phase III Versagen aufgrund unzureichender Effektivität und/oder Toxizität in Phase II

Wechsel des bDMARDs Jedes erste bDMARD durch anderes bDMARD ersetzen (Abatacept oder IL-6-Inhibitor oder Rituximab oder zweiter TNFa-Inhibitor) oder einen JAK-Inhibitor einsetzen Anderes bDMARD oder tsDMARD

Erreiche Ziel binnen 6 Monaten

Nein

Abb.: Vorläufiger Entwurf für Therapiealgorithmus der EULAR-Empfehlungen zum RA-Management 2016 Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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32 Frühe Arthritis

Aktualisierung der EULAR-Empfehlungen Sozusagen im Tandem mit den neuen Empfehlungen zum RA-Management wurde am letzten Tag des EULARKongresses stellvertretend von Prof. Dr. Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), die 2016er-Neufassung der EULAR-Empfehlungen zum Management der frühen Arthritis skizziert.

Frühe Arthritis: die Empfehlungen im Überblick Patienten mit Arthritis (jegliche mit Schmerzen bzw.

Steifigkeit assoziierte Gelenkschwellung) sollten (1) binnen sechs Wochen nach Symptombeginn an einen Rheumatologen überwiesen und von diesem untersucht werden. Diagnostisch wird (2) die klinische Untersuchung als das Verfahren der Wahl betrachtet; der Befund kann bei Bedarf sonografisch bestätigt werden. Kann eine definitive Diagnose nicht gestellt werden, sollten (3) bei Patienten mit vorliegender früher undifferenzierter Arthritis Risikofaktoren für einen persistierenden und/oder erosiven Verlauf (inkl. der Anzahl geschwollener Gelenke, Akut-Phase-Reaktanten, RF+, ACPA+ und Bildgebung) für deren Management berücksichtigt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine persistierende Arthritis sollte (4) so früh wie möglich (idealerweise binnen drei Monaten) eine DMARD-Therapie gestartet werden, auch wenn diese nicht die Klassifikationskriterien für eine entzündlich-rheumatische Erkrankung erfüllen. In Sachen DMARDs wird (5) Methotrexat (MTX) als Ankermedikament betrachtet, das, wenn nicht kontraindiziert, Teil der ersten Therapiestrategie bei diesen Patienten sein sollte. NSAR sind (6) zwar symptomatisch effektiv, sollten aber in minimal wirksamer Dosis nur so kurz wie möglich nach Evaluation der gastrointestinalen, renalen und kardiovaskulären Risiken eingesetzt werden. Systemische Glukokortikoide (GK) reduzieren Schmerzen, Schwellungen und die strukurelle Progression, sollten aber (7) im Hinblick auf ihre kumulativen Nebenwirkungen nur in mögRheuma Management · Juli/Aug. 2016

lichst niedriger Dosis und vorübergehend (<6 Monate) als Begleittherapie eingesetzt werden. Zur Linderung lokaler Symptome bzw. Entzündungen sollten i.a. GKInjektionen erwogen werden.

Das Hauptziel der DMARD-Therapie ist (8) das Erreichen einer klinischen Remission. Eine regelmäßige Verlaufskontrolle der Krankheitsaktivität, unerwünschter Ereignisse und von Komorbididtäten sollte die Therapieentscheidung sowie deren Abänderung zum Erreichen dieses Ziels leiten. Die Kontrolle der Krankheitsaktivität sollte (9) die Bestimmung von SJC/ TJC, PGA/PhGA und BSG/CRP, üblicherweise durch die Anwendung eines Komposit-Scores, beinhalten. Die Aktivität der Arthritis sollte bis zum Erreichen des Therapieziels in Intervallen von 1-3 Monaten erfasst werden. Unterstützend können hierzu röntgenologische Befunde sowie PROs (z. B. HAQ-DI) herangezogen werden. Nicht-pharmakologische Interventionen, wie z. B. physikalische oder Ergotherapie, sollten (10) begleitend bei Patienten mit früher Arthritis in Betracht gezogen werden. Gleichfalls gehören (11) ein Rauchstopp, dentale Versorgung, Gewichtskontrolle, Überprüfung des Impfstatus und das Management von Komorbiditäten zur umfassenden Versorgung dieser Patienten. Betont wird (12) auch die Bedeutung einer Aufklärung der Patienten über ihre Erkrankung, deren Outcome (inkl. Komorbiditäten) und Behandlung.

Schulungsprogramme zum Umgang mit Schmerzen und funktionellen Einschränkungen, dem Erhalt der Arbeitsfähigkeit und sozialen Teilhabe können begleitend erwogen werden. m

Jenseits einer sinnvolleren Reihenfolge der wie in der Vorversion aus 2007 wiederum 12 Empfehlungen beschränken sich die Veränderungen im Wesentlichen auf Präzisierungen (Definition der Früharthritis mit Risiko für persistierenden/erosiven Verlauf) und Wortwahl. Verschärft wurden vor allem die Empfehlungen zum Einsatz von NSAR und oralen GK.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 44 (SP0183)

Kompakt

Im Zuge der Erarbeitung der EULAR-Empfehlungen zum Management der frühen Arthritis wurden zunächst sieben Kriterien für eine Arthralgie mit dem Risiko für die Entwicklung einer RA definiert. Dazu zählen anamnestisch neu einsetzende Gelenksymptome (< 12 Monate), Symptome, die in den MCP-Gelenken lokalisiert sind, eine Dauer der Morgensteifigkeit ≥60 Minuten, eine Präsentation der schwersten Symptome am frühen Morgen, ein Verwandter ersten Grades mit RA sowie bei der körperlichen Untersuchung Schwierigkeiten beim Faustschluss und ein positiver „Squeeze“-Test der MCP-Gelenke.

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33 Rheumatoide Arthritis

Viel Neues zur medikamentösen Therapie und Komorbiditäten Auf dem EULAR-Kongress in London wurden neben den 2016er-Updates zu den Therapieempfehlungen bei Früharthritis und rheumatoider Arthritis (RA) eine ganze Reihe für den Praxisalltag relevanter Studien- und Registerdaten vorgestellt, die hier in kompakter Form dargestellt werden.

Neuigkeiten zur DMARD- und Biologika-Therapie Ein Vorteil der initialen subkutanen (s.c.) Gabe von Methotrexat (MTX) ist bereits in vielen Studien gezeigt worden, belegt sind u. a. eine bessere Bioverfügbarkeit der Substanz, die Vermeidung unzureichender intestinaler Resorption sowie bessere Adhärenz der Patienten und ein längeres Drug-Survival. In London wurde mittels einer Untersuchung aus dem kanadischen CATCH-Register zusätzlich belegt, dass die s.c.Gabe im Vergleich zur oralen Applikation signifikant den Wechsel zur Biologika-Therapie verzögert und verringert (Gottheil S et al., OP0179). Nach Adjustierung benötigten Patienten mit s.c.-Gabe nur halb so oft ein Biologikum wie bei oraler Gabe, wobei eine MTX-Monotherapie und -kombination (O'Dell-Schema) sich nicht unterschieden.

Eine weitere Möglichkeit, die Effektivität der MTXTherapie zu verbessern, scheint in einer beschleunigten Aufsättigung zu bestehen: In einer russischen Studie konnte die Rate von Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (LDA) durch eine schnelle Aufsättigung (Start 15 mg, +5 mg alle 1-2 Wochen, max.

20-30 mg in Woche 2-4) im Vergleich zu einer langsamen Aufsättigung (Start 10 mg, +2,5-5 mg alle 2-4 Wochen, max. Dosis 20-30 mg nach Woche 8-12) verdoppelt werden (Luchikhina E et al., THU0171).

Nach 12 Monaten benötigten nur 51 vs. 75 % der Patienten ein Biologikum.

Ein systematisches Review mit Metaanalyse wertete 28 randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) mit 8.602 Patienten aus und verglich eine MTX-Monotherapie mit einer Biologika-Monotherapie (Tarp S et al., THU0635). Unter allen mit ausreichender Fallzahl eingesetzten Biologika bot Tocilizumab mit einer Odds Ratio (OR) von 9,83 für ein ACR50-Ansprechen die besten monotherapeutischen Ergebnisse, gefolgt von Etanercept (OR 8,36). MTX, Abatacept, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab zeigten sich mit ORs zwischen 4,18 und 5,56 in ähnlichen Dimensionen, nur Infliximab und Anakinra schnitten schlechter ab.

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Die Versorgung deutscher RA-Patienten mit Biologika bessert sich langsam, ist aber immer noch rätselhaft defizitär. Bei Auswertung der Daten von 9.513 Patienten aus dem RABBIT-Register wurden zwei Kohorten aus der Anfangszeit der Biologika-Therapie (20012003) und der jüngsten Zeit (2008-2015) verglichen (Richter A et al., SAT0568). Die mittlere Krankheitsdauer bei Ersteinsatz eines Biologikums ging von 11,9 auf 9,1 Jahre zurück, was jedoch immer noch einem unglaublich langen Zeitraum mit reiner konventioneller (cs)DMARD-Therapie entspricht. Rückläufig war auch der mittlere DAS28 bei Beginn, er sank von 6,0 auf 5,0. Auch dies erscheint noch hoch, bedenkt man, dass eine Therapieeskalation bei Verfehlen des Therapieziels Remission (oder allenfalls LDA) erfolgen sollte.

Eindrucksvolle Ergebnisse lieferte die U-ACT-EARLYStudie, in die Patienten mit einer sehr kurzen mittleren Krankheitsdauer von nur 24-27 Tagen eingeschlossen wurden. Diese zweijährige randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) wurde – eine weitere Besonderheit – komplett ohne Kortikoide durchgeführt; verglichen wurden die drei Gruppen Tocilizumab + MTX, Tocilizumab + Placebo und MTX + Placebo. In der ersten Studienphase (Bijlsma JWJ et al., Lancet 2016; doi: 10.1016/S0140-6736(16)30363-4) erreichten 86 vs. 84 vs. 44 % eine persistierende Remission, Tocilizumab alleine war hier ebenso effektiv wie in Kombination mit MTX. In der zweiten Studienphase (Teitsma XM et al., FRI0203) wurden bei anhaltender Remission (erreicht bei 35 vs. 27 vs. 11 %) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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34 die Medikamente abgesetzt. Die Remission hielt danach im Schnitt 44 vs. 32 vs. 28 Wochen an – in dieser Phase bot die Kombi- somit etwas günstigere Ergebnisse als die Monotherapie. Prädiktoren für das Gelingen einer medikamentenfreien Remission waren neben der Tocilizumab-Gabe ein niedrigerer HAQ zu Beginn sowie Seronegativität.

Einen spannenden experimentellen Ansatz bot die PRAIRI-Studie (Gerlag D et al., OP0182). 81 Patienten mit Seropositivität, Arthralgien (ohne manifeste Arthritis) sowie erhöhtem CRP und/oder bildgebend einer subklinischen Synovitis wurde randomisiert einmalig 1.000 mg Rituximab oder Placebo (jeweils ohne MTX) verabreicht. 30 Patienten entwickelten eine klinisch manifeste Arthritis, darunter 34 % nach Rituximab und 40 % nach Placebo. Die Latenz bis zum Auftreten betrug im Median 16,5 vs. 11,5 Monate. Es bleibt zunächst offen, ob der Aufwand durch diesen Vorteil gerechtfertigt ist, weitere Studien müssen diese Frage klären.

Die Erstvorstellung von Ergebnissen der deutschen AMARA-Studie (Behrens F et al., FRI0199) lieferte eine weltweite Premiere: Erstmals wurde Leflunomid unter kontrollierten Bedingungen als Kombinationspartner für Biologika erprobt – ein wichtiges Signal für die Kostenträger hierzulande, die bisher leider regelhaft Rheumatologen für die Verwendung von Leflunomid als Kombinationspartner in Regress genommen haben. Die Ergebnisse sprechen für sich: Rituximab + Leflunomid zeigte im Vergleich zu Placebo + Leflunomid nach 24 Wochen ein ACR20/50-Ansprechen von 46,2/27,0 vs. 27,6/14,9 %, der DAS28 sank von 5,57 auf 3,69 vs. 4,51. Die Verträglichkeit war insgesamt gut, es gab keine neuen Sicherheitssignale.

Bildgebung als Helfer für das Therapiemanagement Inwieweit kann die Bildgebung unser strategisches Vorgehen im Therapieablauf beeinflussen bzw. unterstützen? Sowohl für den Power Doppler-Ultraschall (PD-US) als auch für die MRT ist in Publikationen der jüngeren Zeit gezeigt worden, dass hierdurch im Stadium der Gelenkschmerzen ohne klinisch wahrnehmbare Synovitis bei ACPA-positiven Patienten eine beginnende RA mit hoher Treffsicherheit vorausgesagt werden kann (siehe z. B. Nam JL et al., Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208235 und Krabben A et al., Ann Rheum Dis 2013; 72: 1540-1544).

In London wurden weitere Daten zur bereits beim ACR-Kongress 2015 gezeigten ARCTIC-Studie vorgestellt (Haavardsholm EA et al., OP0177). Hier Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

wurde bei 230 Patienten über 16-24 Monate randomisiert untersucht, ob der Outcome im Vergleich zur konventionellen „Tight-control“ (klinische und LaborÜberwachung) durch zusätzlichen Einsatz des PD-US verbessert wird. Das Ergebnis war für den überblickten Zeitraum eindeutig: Der zusätzliche US-Einsatz – ja immerhin mit einigem Aufwand verbunden – brachte keinerlei Vorteile. Es zeigte sich aber ein interessantes zusätzliches Ergebnis: Patienten mit zusätzlicher USKontrolle erhielten mit 28,8 % signifikant häufiger Biologika als Patienten mit konventioneller Überwachung (17,0 %). Das sieht auf den ersten Blick nach Übertherapie aufgrund von bildgebenden Signalen ohne klinisches Korrelat aus – eine Schlussfolgerung, die aber möglicherweise voreilig ist: Denn auch wenn der Outcome in den Mittelwerten in beiden Gruppen gleich war, könnte der PD-US einzelne Patienten identifiziert haben, für die eine intensivere Behandlung sinnvoll war.

Unbestritten scheint nach einer Reihe von Untersuchungen der Wert der Bildgebung als Prädiktor für das Gelingen bzw. Scheitern eines Therapieabbaus zu sein. In London bestätigten dies die Ergebnisse der holländischen POET-Studie, in der randomisiert im Stadium der LDA die Fortsetzung und das Absetzen der laufenden TNFα-Inhibitor-Therapie verglichen wurden (Lamers-Karnebeek FGB et al., OP0181). Unter den 251 Patienten mit Therapiestopp, die zu 49,6 % im Überwachungszeitraum einen „Flare“ entwickelten, wurde nach Prädiktoren für das Flare-Auftreten gesucht. Als einziger signifikanter Prädiktor erwies sich mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,69 der sonografische Nachweis einer Rest-Entzündung zum Zeitpunkt des Absetzens. Flares traten bei diesen Patienten nicht nur häufiger, sondern auch früher auf. Schlussfolgerung: Für die Entscheidung zum Therapieabbau sollte man sich nicht nur auf den relativ unzuverlässigen messtechnischen Nachweis einer LDA oder (besser) Remission verlassen, sondern auch die Bildgebung mit berücksichtigen.

Update zu Komorbiditäten bei der RA Die Bedeutung von Komorbiditäten für RA-Patienten war auch in London ein in vielen Beiträgen herausgestelltes Thema. Nach aktuell verfügbaren Daten der Kerndokumentation des DRFZ von 2014 weisen 82 % aller RA-Patienten eine oder mehrere Komorbiditäten auf. In einer Auswertung der belgischen CareRA-Studie wurde dieser Anteil bei Patienten mit früher DMARD-naiver RA berechnet und lag mit 69,1 % nur unwesentlich niedriger (Stouten V et al., SAT0612). Kardiovaskuläre Begleiterkrankungen waren mit rund 35 % am häufigsten vertreten. Aus dieser Untersuchung lässt sich entnehmen, dass das

EULAR-Kongress 2016 – London

35 Screening auf Komorbiditäten beim RA-Patienten bereits unmittelbar nach Diagnosestellung und nicht erst irgendwann im Verlauf erfolgen sollte.

Das wird auch durch eine eingebettete Fall-Kontrollstudie aus dem deutschen RABBIT-Register unterstrichen (Meissner Y et al., THU0077). Der wichtigste Prädiktor für ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko war hier mit einer HR von 4,27 eine unbehandelte kardiovaskuläre Begleiterkrankung, gefolgt von einer Hospitalisierung wegen schwerer unerwünschter Ereignisse in den sechs Monaten vor dem Apoplex (HR 2,42).

Die Depression war lange die große Unbekannte unter den RA-Komorbiditäten, da nach ihr gar nicht gesucht wurde. Zwei Untersuchungen aus deutschen RA-Kohorten (Englbrecht M et al., FRI0141; Kleinert S et al., FRI0150) mit insgesamt fast 1.800 RAPatienten bestätigen jetzt, dass 21 % der Patienten an einer moderaten oder schweren Depression leiden – deutlich mehr als in der Normalbevölkerung. Nur 10 % dieser Patienten sind adäquat antidepressiv behandelt, in einer der Kohorten war die HR für Mortalität um mehr als das 6-Fache im Vergleich zu RAPatienten ohne Depression erhöht, beide Kohorten zeigten eine Korrelation zur Aktivität der Grunderkrankung.

Die Erkennung der Depression und ihre Behandlung ist u. a. auch deshalb wichtig, weil die Therapieadhärenz

bei depressiven RA-Patienten deutlich erniedrigt ist – möglicherweise einer der Gründe dafür, dass diese ein schlechteres Ansprechen auf eine RA-Therapie bieten: In einer Untersuchung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register zu 4.064 Patienten mit Beginn einer Anti-TNF-Therapie erreichten nach sechs Monaten nur 29 % der Patienten mit Depression, aber 39 % ohne Depression eine LDA, der DAS28 besserte sich um 1,4 vs. 2,2 Punkte (Parenti D et al., THU0130).

Die Auswirkung einer Abatacept-Therapie auf die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) im Rahmen einer RA – eine Komorbidität mit nach wie vor schlechter Prognose – wurde in einer prospektiven spanischen 1-Jahres-Studie bei 34 Patienten untersucht (Fernandez-Diaz C et al., SAT0156). Dyspnoe, forcierte Vitalkapazität, Diffusionskapazität und der Befund im HRCT blieben in den meisten Fällen stabil und besserten sich bei 20-30 % der Patienten, nur in wenigen Fällen ergab sich eine Progression. Neben Rituximab (mit positiven Daten beim letzten ACR-Kongress) scheint somit auch Abatacept ein bei RA-ILD gut einsetzbares Biologikum zu sein. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Kommission Pharmakotherapie der DGRh Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

1 1

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

36 Axiale Spondyloarthritis

Erster Ausblick auf das 2016er-Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen Am letzten Tag des EULAR-Kongresses gab Prof. Dr. Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), eine erste Übersicht zu den gemeinsam von der ASAS und EULAR getragenen Empfehlungen zur axialen Spondyloarthritis (axiale SpA einschließlich des nicht-röntgenologischen Stadiums der nr-axSpA), die nicht nur ein Update der Empfehlungen aus 2014 darstellen, sondern in die auch die bisherigen ASAS-Empfehlungen zur Therapie mit TNFα-Inhibitoren integriert wurden. Ein wichtiger neuer Baustein ist die Aufnahme des IL-17A-Inhibitors Secukinumab in den Therapiealgorithmus.

Ausgehend von zwei systematischen Literaturreviews wurden seitens einer ASAS/EULAR-Task Force in mehreren Abstimmungsrunden fünf übergreifende Prinzipien definiert und 13 spezifische Empfehlungen ausgesprochen. Die ersteren beinhalten u. a. (1) die Forderung eines – von einem Rheumatologen koordinierten – multidisziplinären Managements, (2) die Maximierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch eine suffiziente Kontrolle von Symptomen und Entzündung sowie Prävention struktureller Schäden, (3) die Kombination nicht-pharmakologischer und pharmakologischer Behandlungsansätze zur Optimierung der Therapie, die (4) auf einer „shared decision“ von Arzt/Patient beruhen sollte und (5) die Berücksichtigung individueller, medizinischer und gesellschaftlicher Kosten beim Therapiemanagement.

Die 13 Empfehlungen im Überblick Die Behandlung von axSpA-Patienten sollte (1) individualisiert anhand der aktuellen Zeichen und Symptome der Erkrankung (axial, peripher, extra-artikuläre Manifestationen) und Patientencharakteristika inklusive Komorbiditäten und psychosozialer Faktoren festgelegt werden. Die Krankheitskontrolle sollte (2)

PROs, klinische Befunde, Laborwerte und die Bildgebung beinhalten und die Kontrollfrequenz individuell in Abhängigkeit von Symptomen, Schweregrad und Therapie festgelegt werden. Die Therapie sollte sich (3) an einem definierten Behandlungsziel orientieren.

Die Patienten sollten (4) über ihre Erkrankung aufgeklärt und zu regelmäßiger körperlicher Aktivität sowie einem Rauchstopp ermuntert werden; zu erwägen ist eine physikalische Therapie.

Als First-line-Therapie bei Patienten mit Schmerzen und Steifigkeit werden (5) unter Berücksichtigung des Nutzens und Risikos unverändert NSAR bis hin zur maximalen Dosis empfohlen, die bei gutem Ansprechen vorzugsweise kontinuierlich eingenommen werden sollten. Analgetika, z. B. Paracetamol oder Opiode, können (6) bei Restschmerzen nach Versagen auf, Kontraindikation gegen oder schlechter Verträglichkeit empfohlener Therapien erwogen werden. Lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen an der entzündeten Stelle können (7) in Betracht gezogen werden, bei axialer Erkrankung sollten systemische GK nicht als Langzeittherapie gegeben werden. Nach wie vor gilt, dass (8) Patienten mit rein axialer Erkrankung für gewöhnlich nicht mit csDMARDs behandelt werden sollten, im Fall einer peripheren Arthritis kann Sulfasalazin (SSZ) erwogen werden.

Biologika (bDMARDs) sollten (9) erwogen werden bei Patienten mit einer persistierend hohen Krankheitsaktivität trotz konventioneller Behandlung; derzeitige Praxis ist der Beginn mit einem TNFα-Inhibitor. Hierfür sollten folgende Bedingungen erfüllt sein: Eine axSpADiagnose durch einen Rheumatologen plus erhöhtes CRP und/oder positives MRT und/oder röntgenologische Sakroiliitis plus Versagen auf zwei NSAR über 4 Wochen (bzw. bei primär peripherer Manifestation nach einer lokalen GK-Injektion bzw. Therapieversuch mit SSZ) plus hohe Krankheitsaktivität (ASDAS ≥2,1 oder BASDAI ≥4) und plus eine „positive Opinion“ eines Rheumatologen. Eine fortgesetzte Gabe des

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

bDMARDs sollte erwogen werden, wenn nach ≥12 Wochen eine Verbesserung im ASDAS ≥1,1 oder BASDAI ≥2 erreicht wurde und der Rheumatologe die Fortführung der Therapie befürwortet. Im Fall eines Versagens einer Anti-TNF-Therapie wird (10) der Wechsel auf einen zweiten TNFα-Inhibitor oder (mit höherem Evidenzgrad) einen IL-17-Inhibitor vorgeschlagen (Abb.). Ist ein Patient in anhaltender Remission, kann (11) ein „Tapering“ des bDMARDs erwogen werden.

Eine Hüft-TEP sollte (12) bei Patienten mit refraktären Schmerzen, Behinderung und Nachweis struktureller Schäden im Röntgen unabhängig vom Alter erwogen werden; bei schweren behindernden Deformierungen kann eine Korrekturosteotomie erwogen werden. Bei einer signifikanten Änderung des Krankheitsverlaufs sollten (13) auch Ursachen jenseits der Entzündung, z. B. Frakturen an der Wirbelsäule, erwogen und (inkl.

Bildgebung) evaluiert werden. m

Die nunmehr neben der ankylosierenden Spondylitis (AS) auch die nr-axSpA adressierenden Empfehlungen sehen weiter Firstline NSAR vor, zuzüglich eines Biologikums (primär einen TNFα-Inhibitor und neu einen IL-17A-Inhibitor) bei trotz NSAR-Therapie weiterhin hoher Krankheitsaktivität im ASDAS bzw. BASDAI als den hierfür maßgeblichen Scores. Nach dem Versagen auf eine Anti-TNF-Therapie ist jetzt auch der Wechsel auf neues Therapieprinzip (AntiIL-17) möglich. Erstmals wird auch eine Dosisreduktion bei anhaltender Remission aufgeführt. Weitere Details sind dann der in Bälde zu erwartenden Vollpublikation der finalen Fassung der ASAS/EULAR-Empfehlungen zu entnehmen.

Phase I für alle Patienten

Klinische Diagnose einer axialen SpA

wenn symptomatisch physikalische Therapie

Versagen Phase I: Gehe zu Phase II

Schulung, regelmäßige Bewegung, Rauchstopp mindestens 2 Versuche

NSAR in maximal tolerierbarer Dosis starten

unzureichendes Ansprechen

Evaluation binnen 2-4 Wochen

ausreichendes Ansprechen

Fortführen

Phase II primär periphere Symptomatik

rein axiale Erkrankung

Unzureichende Effektivität oder Toxizität in Phase I ASDAS ≥2,1 oder BASDAI ≥4 und Befürwortung durch Rheumatologen

Lokale GK-Injektion erwägen SSZ erwägen Versagen Phase II: Gehe zu Phase III

Mit bDMARD starten; nach derzeitiger Praxis TNFa-Inhibitor

falls kontraindiziert oder ineffektiv ∆ ASDAS <1,1 ∆ BASDAI <2

Evaluation nach mindestens 12 Wochen

∆ ASDAS ≥1,1 ∆ BASDAI ≥2

Fortführen

Phase III Unzureichende Effektivität oder Toxizität in Phase II

Wechsel auf einen anderen TNFa-Inhibitor oder einen IL-17-Inhibitor ∆ ASDAS <1,1 ∆ BASDAI <2

Evaluation nach mindestens 12 Wochen

ASDAS ≥2,1 oder BASDAI ≥4 und Befürwortung durch Rheumatologen

∆ ASDAS ≥1,1 ∆ BASDAI ≥2

Fortführen

Abb.: Entwurf für neuen EULAR-Therapiealgorithmus für die axiale Spondyloarthritis Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Kompakt

37

EULAR-Kongress 2016 – London

38 Axiale Spondyloarthritis

Update zu Phase-II- und III-Studien Jenseits des Updates der ASAS/EULAR-Empfehlungen zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) hielten sich die diesbezüglichen Neuigkeiten aus Therapiestudien in Grenzen. Die MEASURE-1-Daten zu Secukinumab, die auf eine Hemmung der Röntgenprogression bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) nach zwei Jahren hinweisen, waren schon zuvor auf dem ACR-Kongress gezeigt worden. Recht interessant war eine Phase-II-Studie zum JAK-Inhibitor Tofacitinib, zu dem in Bälde positive Phase-III-Ergebnisse zur Psoriasis-Arthritis präsentiert werden (wohl auf dem ACR), der aber auch bei AS seine Wirksamkeit unter Beweis stellte.

In der Phase-III-Studie MEASURE-1, deren 104-Wochen-Daten Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, vorstellte, waren 1.371 Patienten mit aktiver AS zunächst für 16 bzw. 24 Wochen auf den IL-17A-Inhibitor Secukinumab (10 mg/kg i.v.-Aufladung in Woche 0, 2 und 4, ab Woche 8 150 bzw. 75 mg s.c. alle 4 Wochen) oder Placebo randomisiert worden.

Kaum Röntgenprogression unter Secukinumab Für die Analyse herangezogen wurden nun 168 mit Secukinumab behandelte Patienten, für die zu Baseline und Woche 104 angefertigte Röntgenaufnahmen (Hals/Lendenwirbelsäule) mit Auswertung gemäß dem mSASSS vorlagen. Zu Baseline hatten 62 % dieser Patienten Syndesmophyten, 63 % ein erhöhtes CRP (>5 mg/L), 25 % waren Raucher, 73 % Männer.

In einer gepoolten Analyse zu beiden SecukinumabDosierungen kam es ausgehend von einem mSASSS von 10,22 nur zu einem minimalen Anstieg um +0,30 nach 104 Wochen. Ca. 80 % der Patienten zeigten keine Röntgenprogression (ΔmSASSS ≤0) bis Woche 104. Neue Syndesmophyten zeigten sich nur bei 5 % der Patienten ohne solche zu Baseline und ca. 70 % jener mit Syndesmophyten zu Studienbeginn entwickelten keine zusätzlichen. Sowohl der mSASSS zu Studienbeginn als auch der mittlere mSASSS-Anstieg bis Woche 104 war bei Männern (+0,38 vs. +0,08 bei Frauen), Patienten mit Syndesmophyten zu Baseline (+0,47 vs. +0,02 ohne solche) und initial erhöhtem CRP (+0,47 vs. +0,02) höher. Während sich keine größeren Unterschiede zwischen durchgehend und ab Woche 16 bzw. 24 mit dem IL-17A-Inhibitor behandelten Patienten zeigten, hatten TNF-erfahrene gegenüber TNF-naiven zwar einen höheren mSASSS zu Baseline (11,37 vs. 9,79), bis Woche 104 dann aber einen sogar geringeren ΔmSASSS (+0,13 vs. +0,36).

Im indirekten Vergleich zu TNFα-Inhibitoren scheint die röntgenologische Progression unter Secukinumab nach zwei Jahren nur sehr gering zu sein, jedoch bedarf es noch eines Vergleichs mit historischen KontrolRheuma Management · Juli/Aug. 2016

len oder besser einer Head-to-head-Studie, um hierzu valide Aussagen treffen zu können, betonte Braun. (1)

Zwei indirekte Vergleiche im Fokus Kurz erwähnt seien zwei indirekte Vergleiche, sog.

Matching-adjusted indirect comparisons (MAICs), mit überaus komplexen Analyseverfahren (75 % der Vortragszeit musste zu deren Erklärung aufgewendet werden) zur Effektivität von Secukinumab und Adalimumab bei aktiver AS in Phase-III-Studien, die für kontroverse Diskussionen sorgten. Verkürzt dargestellt sah eine Arbeit Vorteile für Secukinumab (Woche 24/52), die andere eine vergleichbare Wirksamkeit (Woche 12/16). (2, 3) Die meisten Experten vertraten die Ansicht, dass MAICs trotz des enormen Aufwands genauere Rückschlüsse nicht zulassen, jedoch z. B. zur Festlegung des Designs einer klärenden Head-to-head-Studie genutzt werden könnten.

Positive Phase-II-Ergebnisse zu Tofacitinib Zu den Highlights in Sachen axiale SpA zählte eine randomisierte, placebokontrollierte, 16-wöchige Phase-II-Dosisfindungsstudie zu dem JAK-Inhibitor Tofacitinib mit 207 erwachsenen Patienten mit aktiver AS, die im Verhältnis 1:1:1:1 Placebo oder Tofacitinib 2x 2, 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag für 12 Wochen erhielten (plus 4-wöchiges Follow-up). Wie Prof. Dr. Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), berichtete, waren 87 % der Teilnehmer HLA-B27-positiv, 69 % Männer, das durchschnittliche Alter betrug 42 Jahre, die Krankheitsdauer 6,3 Jahre und der BASDAI 6,7.

In einem Bayesian-ASAS20 Emax-Modell, dem primären Endpunkt, zeigte sich für die 2x 5 mg/Tag-Dosis (die generell ähnlich gut abschnitt wie die höhere 2x 10 mg-Dosis) eine ASAS20-Ansprechrate in Woche 12 von 63 % (Differenz zu Placebo 22,9 %), das absolute ASAS20-Ansprechen betrug 80,8 % (Differenz zu Placebo 39,6 %). Für die 5 und 10 mg-Dosen zeigte sich eine gegenüber Placebo größere klinische Effektivität beim ASAS40-, ASDAS- und BASDAI50-Ansprechen sowie der Verbesserung im SPARCC MRT-Score

EULAR-Kongress 2016 – London

39 (SI-Gelenke, Wirbelsäule) bis Woche 12. Wie gleichfalls zuvor auf dem ACR-Kongress 2015 berichtet, waren die Sicherheit und Verträglichkeit gut, die Erfahrungen mit Tofacitinib aus Phase-III in der rheumatoiden Arthritis widerspiegelnd. (4) Ob vor dem Hintergrund der zahlreichen in Entwicklung befindlichen JAK-Inhibitoren das bei Psoriasis-Arthritis offenbar mit guten Phase-III-Daten aufwartende Tofacitinib auch in der Indikation AS in Phase-III weiterentwickelt wird, scheint derzeit aber noch fraglich.

DMARDs bei Anti-TNF-Therapie verzichtbar Nachdem mehrere Beobachtungsstudien widersprüchliche Daten zu den Effekten einer begleitenden csDMARD-Gabe auf die Retentionsraten von AntiTNF-Therapien bei axialer SpA geliefert haben, stellte Dr. Alexandre Sepriano, Lissabon (Portugal), hierzu eine Analyse zu 954 Patienten mit axialer SpA aus dem prospektiven Rheuma.pt-Register vor, die alle zwischen 2001 und 2014 neu auf einen ersten TNFαInhibitor eingestellt worden waren. Zu 41 % hatten

diese zu Baseline begleitend ein csDMARD erhalten.

In der Studie wurde mit mehreren Modellen versucht, potenziell das Ergebnis beeinflussende Faktoren so gut wie möglich zu eliminieren. Im Ergebnis brachen 30,3 % der Patienten ihre erste Anti-TNF-Therapie nach im Median 2,5 Jahren ab. Häufigster Grund hierfür war Ineffektivität (55,7 %), gefolgt von unerwünschten Ereignissen (31,1 %). In einer multivariaten Analyse hatten csDMARDs weder in einem BaselineModell (Hazard ratio, HR 0,83) noch in einem Zeit-adjustierten Modell (HR 1,13) einen signifikanten Einfluss auf die Anti-TNF-Retentionsrate. Auch nach Propensity Score-Adjustierung war kein relevanter Effekt einer csDMARD-Komedikation nachweisbar, weshalb die Autoren zu dem Schluss kommen, dass auf eine solche im Regelfall verzichtet werden kann. (5) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 52 (OP0001) 2 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 98 (OP0114) 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 98 (OP0115) 4 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 52 (OP0002) 5 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 97 (OP0112)

Psoriasis-Arthritis

IL-17-Inhibition bleibt weiter im Fokus Im Hinblick auf die Psoriasis-Arthritis (PsA) stand auch auf dem EULAR 2016 das neue Therapieprinzip der IL-17-Hemmung ganz im Vordergrund. Am meisten Aufmerksamkeit erregten erste, sehr vielversprechende Phase-I-Daten zu dem IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab. Zu Ixekizumab wurden weitere Phase-III-Ergebnisse aus der SPIRIT-P1-Studie vorgestellt, während neue Langzeitdaten das gute Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Secukinumab untermauern.

Bimekizumab lässt in Phase-I aufhorchen Zu Studienbeginn wiesen die Patienten einen mittleren SJC66 von 12,6 und TJC68 von 29,6 auf sowie ei-

nen CRP-Wert von 12,5 mg/l. Bei den 23 Teilnehmern mit einer Hautbeteiligung >3 % der Körperoberfläche wurde ein PASI von 15,9 dokumentiert. Für die drei → 100

ACR20-Ansprechen (%)

Geradezu leuchtende Augen rief bei nicht wenigen Rheumatologen die Präsentation einer Phase-Ib Proofof-concept-Studie zu dem monoklonalen, sowohl gegen IL-17A als auch IL-17F gerichteten Antikörper Bimekizumab hervor. Hierin wurde nach Aussage von Prof. Dr. Dominique Baeten, Amsterdam (Niederlande), bei 52 Patienten mit aktiver PsA und inadäquatem Ansprechen auf mindestens ein DMARD und/oder ein Biologikum die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Effektivität von vier i.v. Bimekizumab-Dosierungen (als initiale Aufladungsdosis 80-560 mg in Woche 0, danach 40-320 mg in Woche 3 und 6; n=38) versus Placebo (n=14) geprüft. (1)

Placebo (n=12) Top 3 Bimekizumab-Dosen (n=30)

80 60 40 20 i.v.-Applikation 0

0 1 2 3

4

6

8

10 Wochen

12

16

20

Abb. 1: ACR20-Ansprechen auf Bimekizumab in Phase-Ib-Studie Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

40 höchsten Bimekizumab-Dosen wurde versus Placebo ein starkes und frühes Ansprechen auf Gelenke und Haut in Woche 8 gezeigt mit einem ACR20-Ansprechen bei 80 vs. 17 % (Abb. 1) sowie einem PASI90 bei 87 vs. 0 % der Patienten. Auch weitere Parameter wie der ACR50 (40 vs. 8 %), DAS28-CRP (3,1 vs. 3,9) und mittlere PASI (0,2 vs. 14,1) unterstreichen dies.

Nach der letzten Infusion in Woche 6 blieben die Therapievorteile bis Woche 20 auf fast gleichem Niveau bestehen. Eine Bayesian-Analyse deutet an, dass die Vorteile im ACR20 jene für andere Biologika inklusive IL-17A-Inhibitoren berichteten „wahrscheinlich“ übersteigen. Alle Bimekizumab-Dosen wurden gut vertragen und es wurden keine Studienabbrüche aufgrund von therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (UE) oder schweren UE beobachtet. Auch wenn man von weitergehenden Schlüssen angesichts „nur“ einer Phase-I-Studie Abstand nehmen sollte, ist ein ACR20 von 80 % nach nur 8 Wochen fraglos beeindruckend und nährt die Hoffnung, dass – positive Sicherheitsdaten vorausgesetzt – mit der kombinierten IL-17A/F-Inhibition die Effekte von z. B. Secukinumab sogar noch übertroffen werden könnten.

Weitere Phase-III-Daten zu Ixekizumab Bereits deutlich weiter gediehen ist die Entwicklung des selektiven IL-17A-Inhibitors Ixekizumab, zu dem von Philip J. Mease, Seattle (USA), die 1-Jahres-Daten aus der Phase-III-Studie SPIRIT-P1 referiert wurden.

Nachdem bereits nach 24 Wochen bei 417 Biologikanaiven Patienten mit aktiver PsA eine gegenüber Placebo signifikante Überlegenheit von Ixekizumab s.c.

80 mg alle 2 oder alle 4 Wochen (Startdosis je 160 mg) im primären Endpunkt ACR20-Ansprechen gezeigt werden konnte, wurden 381 Teilnehmer in einer Extension von Woche 24-52 offen weitergeführt. Die initial auf Ixekizumab randomisierten Patienten behielten ihre Dosis bei, jene ursprünglich auf Placebo und Adalimumab randomisierten wechselten in WoIxekizumab Q4W (n=191) Ixekizumab Q2W (n=190)

80 70

67

67

Patienten (%)

60

53

50

49

40

34

35

30

che 16 bzw. 24 auf eine der beiden Ixekizumab-Dosen (im Fall von Adalimumab nach 8-wöchiger AuswaschPhase).

Bei den 304 nach 52 Wochen auswertbaren Patienten zeigte sich ein gepooltes ACR20/50/70-Ansprechen auf Ixekizumab 80 mg alle 4 bzw. 2 Wochen von je ca. 67, 50 und 34 % (Abb. 2), das bei durchgehender Therapie ab Woche 0 sogar noch minimal höher ausfiel. Auch im HAQ-DI, DAS 28-CRP, PASI75/90/100, Leeds Enthesitis Index (LEI) und Leeds Daktylitis IndexBasic (LDI-B) wurde ein gutes Ansprechen über ein Jahr hinweg beobachtet bzw. aufrechterhalten mit insgesamt ähnlicher Effektivität beider Dosierungsintervalle. Gegenüber der randomisierten Phase bis Woche 24 blieb die Rate therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE) stabil, zumeist waren die UE nur mild oder mäßig stark ausgeprägt mit Ausnahme von schweren UE bei 12 Patienten. (2) Insgesamt zeigte Ixekizumab auch über 52 Wochen eine signifikante Besserung der PsA-Manifestation einschließlich Arthritis, Haut, Daktylitis und Enthesitis. Derzeit spricht viel dafür, dass Ixekizumab in Zukunft das Therapiearsenal bei PsA erweitern wird.

Neue Sicherheitsdaten zu Secukinumab Zu dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab waren die relevanten Langzeitdaten aus der FUTURE-1 und -2-Studie bereits 2015 auf dem ACR-Kongress präsentiert worden. Einer der Vorteile von Secukinumab ist dessen im Vergleich zu TNFa-Inhibitoren vorteilhaftes Sicherheitsprofil. Dass auch die berichteten Fälle von zumeist Exazerbationen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) kein relevantes Problem darstellen, zeigt eine große Metaanalyse über Phase-II und -III-Studien zu fast 3.000 Patienten mit PsA, Psoriasis und AS. Weder für die Exazerbation noch Neuentwicklung eines Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa zeigte sich auch über längere Zeiträume eine signifikante Assoziation mit Secukinumab, berichtete Prof. Dr. Stefan Schreiber, Kiel. Die adjustierten Inzidenzraten bewegten sich auf dem bei diesen Krankheitsbildern typischen Niveau, die sehr wenigen Fälle meist einer Exazerbation der CED traten bei Patienten mit ohnehin erhöhtem Risiko (anamnestische CED, Rauchen und NSAR-Einnahme) auf, sodass bei einer stabil eingestellten CED nichts gegen die Anwendung von Secukinumab zu sprechen scheint. (3) m

20 10 0 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: ACR20/50/70-Ansprechen auf Ixekizumab nach 52 Wochen Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 95 (OP0108) 2 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 96 (OP0109) 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 97 (OP0113)

EULAR-Kongress 2016 – London

41 Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Ausgewählte Highlights vom EULAR 2016 Auf dem EULAR-Kongress in London wurde neben der Erstpräsentation der neuen ASAS/EULAR-Empfehlungen zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) noch eine Reihe interessanter Studien und Analysen vorgestellt, so zum TNFα-Inhibitor Golimumab bei peripherer SpA und indirekte Vergleiche der TNFα- und IL-17-Inhibiton bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA).

Für die Indikation periphere Spondyloarthritis (SpA) wurden mit Ausnahme solcher zu Patienten mit polyartikulärer Psoriasis-Arthritis (PsA) bisher nur sehr wenige klinische Studien durchgeführt. Zur peripheren SpA gab es bisher nur zwei Studien mit Adalimumab (hier ist vor allem die ABILITY-2-Studie zu nennen), bei denen sich eine signifikant stärkere Besserung der Krankheitsaktivität im Vergleich zur Placebo-Gruppe fand.

Golimumab effektiv bei sehr früher peripherer Spondyloarthritis

Nach 12 Wochen hatten in der Golimumab-Gruppe 70 % der Patienten eine Remission erreicht gegenüber 15 % in der Placebo-Gruppe und nach 24 Wochen 75 versus 20 % (je p<0,001), was ein sehr gutes Ergebnis darstellt (Abb. 1). Auch bei der Daktylitis, der Enthesitis, der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke und hinsichtlich der allgemeinen Patienten- und auch Arzt-Einschätzung zeigte sich eine klare Reduktion der Aktivität im Vergleich zur Placebo-Gruppe, in der sich jeweils kaum Veränderungen zeigten. Damit wurden wichtige zusätzliche Daten zur Effektivität von TNFα-Inhibitoren bei peripherer SpA präsentiert. Es bleibt zu hoffen, dass zukünftig auch Phase-III-Studien durchgeführt werden mit dem Ziel

Prof. Dr. med. Joachim Sieper der Zulassung von TNFα-Inhibitoren auch in dieser Indikation. (1)

Vergleich von IL-17-Inhibitoren und TNFαBlockern bei Spondyloarthritiden Secukinumab hat sich in Phase-III-Studien als effektive Substanz in der Behandlung sowohl der PsA als auch AS dargestellt. Auf dem EULAR gab es dazu mehrere Präsentationen, die versucht haben, die Effektivität von Secukinumab und TNFα-Blockern bei der Indikation AS zu vergleichen. Die einzige Head-to-headStudie liegt derzeit für die PsA vor. Hier wurde mit Ixe80 70

70 Klinische Remission (%)

Für die monozentrische randomisierte, placebokontrollierte CRESPA-Studie mit Golimumab wurden Patienten mit einer peripheren SpA entsprechend den leicht modifizierten ASAS-Kriterien für diese Klassifikation mit einer Krankheitsdauer von weniger als drei Monaten eingeschlossen. Die Patienten wurden mit 50 mg Golimumab alle 4 Wochen oder mit Placebo für insgesamt 24 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die klinische Remission, definiert als das Nichtvorhandensein von Arthritis, Enthesitis und Daktylitis bei der klinischen Untersuchung. In die GolimumabGruppe wurden 40 Patienten eingeschlossen, in die Placebo-Gruppe 20. Das mittlere Alter der Patienten betrug ca. 40 Jahre, 50-65 % waren HLA-B27-positiv und 65 % männlich. Etwa 40 % der Teilnehmer hatten eine Psoriasis und 10-15 % eine vorausgegangene Infektion im Sinne einer reaktiven Arthritis.

Placebo Golimumab

→

75

60 50 40 30 20

15

20

10 0 Woche 12

Woche 24

Abb. 1: Periphere SpA: Patienten in klinischer Remission unter Golimumab versus Placebo in Woche 12 und 24 (1) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

42 kizumab ein anderer, zurzeit noch nicht für PsA oder AS zugelassener IL-17-Inhibitor, in einer Dosis von 80 mg alle 4 oder 2 Wochen s.c. versus Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen verglichen. (2) Nach 24 Wochen erreichten – diese Zahlen waren bereits auf dem ACR 2015 gezeigt worden – in der Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen-Gruppe 62 % der Patienten ein ACR20Ansprechen gegenüber 50,4 % im Adalimumab-Arm, beim ACR50-Ansprechen waren es 46,6 im Vergleich zu 38,6 %. Beide Biologika zeigten sich Placebo als signifikant überlegen. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schließen, dass eine ähnliche Effektivität für TNFα-Inhibitoren im Vergleich zu IL-17-Inhibitoren bei PsA vorliegt. Auf dem EULAR wurden nun zusätzlich 52-Wochen-Daten für Ixekizumab bei PsA präsentiert mit einem ACR50-Ansprechen von ca. 50 % und einen PASI75 von 70 %. (3) Für die AS wurden verschiedene Analysen vorgestellt.

So zeigte eine Netzwerk-Metaanalyse auf Basis der bisher publizierten Daten, dass Secukinumab in einer Dosis von 150 mg alle 4 Wochen mit einem ASAS20Ansprechen von 58,4 % nach 12 Wochen etwa in der Größenordnung der zuvor berichteten Ergebnisse für die verschiedenen TNFα-Blocker liegt (keine Head-tohead-Studien!) (Abb. 2). (4)

Indirekter Vergleich: MAICs zu Secukinumab versus Adalimumab bei aktiver AS Leicht differierende Resultate lieferten von der Firma Novartis (Secukinumab) respektive von der Firma AbbVie (Adalimumab) unterstützte Präsentationen, die das Ansprechen auf Adalimumab und Secukinumab bei AS-Patienten in dieser Indikation in Phase-III-Stu-

70,7

INF 5 mg

66,1

GOL 100 mg

64,9

ADA 40 mg

62,0

GOL 50 mg

58,4

SEC 150 mg

56,3

ETA 50 mg 26,9

Placebo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ASAS20-Ansprechen zu Woche 12 (%)

Abb. 2: Netzwerk-Metaanalyse über Phase-III-Studien bei aktiver AS: nach 12 Wochen vergleichbare Effektivität von TNFα-Inhibitoren und Secukinumab (4) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

dien indirekt verglichen haben. Hierbei wurde jeweils die Methode der „Matching-adjusted indirect comparison“ (MAIC) verwendet, mit der versucht wird, nur Patienten einzubeziehen, die sich im Hinblick auf Baseline-Charakteristika (z. B. bezüglich Alter, Geschlecht, HLA-B27-Status und/oder Vortherapie mit einem TNFα-Blocker) vergleichen lassen. Auch wird die womöglich unterschiedliche Placebo-Antwort in diese Art von Analyse mit einbezogen.

Hier fand sich in einer ersten MAIC nach 12 respektive 16 Wochen eine ähnliche Effektivität der beiden Substanzen für das ASAS20- (Differenz 2,3 % zugunsten von Adalimumab) und ASAS40-Ansprechen (Differenz 0,4 % zugunsten von Secukinumab). (5) Die zweite MAIC ergab im ASAS20/40-Ansprechen hingegen zumindest zu Woche 24 signifikante Vorteile für Secukinumab. (6) Letztlich belegen die aufgeführten Studien in der Gesamtschau recht gut, dass bei PsA und AS mit einem ähnlich guten Ansprechen auf diese beiden Wirkprinzipien zu rechnen ist. Für die Zukunft bleibt abzuwarten, ob es gelingt, Patienten zu identifizieren, die auf das eine oder andere Biologikum besser ansprechen.

Neue ASAS/EULAR-Empfehlungen für die Therapie der axialen SpA Auf dem EULAR wurden erstmals die neuen Therapieempfehlungen für die axiale SpA präsentiert. (7) Im Folgenden werden kurz die wichtigsten Veränderungen aufgeführt. Bei der Indikationsstellung für die Behandlung mit biologischen DMARDs (Biologika) wird zunächst von einem Rheumatologen die Diagnose axiale SpA gestellt. Dies schließt gemäß der ASASKlassifikation für die axiale SpA sowohl Patienten mit nicht-radiologischer SpA (nr-axSpA) als auch Patienten mit einer AS ein. Als Zeichen für eine augenblickliche oder auch in der Vergangenheit aufgetretene Aktivität, die den Einsatz eines Biologikums rechtfertigt, werden ein erhöhter CRP-Wert oder eine aktive entzündliche Veränderung in der MRT-Untersuchung (Sakroiliakalgelenke oder Wirbelsäule) und/oder das Vorliegen einer röntgenologischen Sakroiliitis gefordert.

Hiermit sind dann entsprechend der vorliegenden Zulassung für die Therapie mit TNFα-Blockern in Europa sowohl Patienten mit einer AS als auch einer nr-axSpA gemeint. Bei letzterer Diagnose muss zusätzlich ein erhöhtes CRP oder positives MRT vorliegen. Die Patienten müssen weiterhin Versager auf eine vorausgegangene NSAR-Therapie sein. Eine Vorbehandlung mit konventionellen DMARDs wird weiterhin nicht gefordert, weil für die axiale SpA hier keine Effektivität vorliegt. Überdies wird ein BASDAI ≥4 verlangt oder eine erhöhte Krankheitsaktivität, gemessen nach dem ASDAS, mit einem Wert von ≥2,1.

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Zurzeit wird empfohlen, mit einer TNFα-Therapie zu beginnen, weil für eine solche die meisten Erfahrungen vorliegen. Sollte jedoch eine Kontraindikation vorliegen, kann auch mit dem IL-17-Inhibitor begonnen werden (gemäß Zulassung ist eine vorausgegangene TNFα-Blocker-Therapie vor Secukimumab nicht erforderlich). Bei fehlender Effektivität der ersten Biologika-Therapie oder einer Toxizität soll dann auf einen anderen TNFα-Inhibitor oder auf einen IL-17-Inhibitor gewechselt werden.

Die Beurteilung der Therapieeffektivität wurde auch leicht verändert. Nach 12 Wochen Therapie sollte entschieden werden, ob die Behandlung fortgesetzt wird (Abb. 3). m

Literatur: 1 Carron P et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 802 (SAT0373) 2 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67 (S10): Abstr. 977 3 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 96 (OP0109) 4 Baeten D et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 809 (SAT0390) 5 Betts KA et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 98-99 (OP0115) 6 Maksymowych W et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 98 (OP0114) 7 van der Heijde D et al., EULAR-Kongress 2016, HOT Session 11 Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin, Med. Klinik I, Rheumatologie Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

Als wesentliche Veränderung in den Empfehlungen ist die Biologika-Therapie entsprechend dem Zulassungsstatus der TNFαBlocker auf die Gesamtgruppe der axialen SpA ausgedehnt und um den IL-17-Inhibitor (zurzeit nur Secukinumab) ergänzt worden. Die Zulassung zum jetzigen Zeitpunkt besteht für Secukinumab nur für die Indikation ankylosierende Spondylitis, Studien für die Indikation der nicht-röntgenologischen axialen SpA laufen, sodass auch hier mit einer Erweiterung in Zukunft rechnen ist.

Kompakt

43

Diagnose einer axialen SpA durch Rheumatologen und Erhöhtes CRP und/oder positives MRT und/oder radiologische Sakroiliitis und Versagen auf Standardtherapie – Alle Patienten: mindestens 2 NSAR über 4 Wochen; bei primär peripherer Manifestation lokale Steroidinjektion (falls angemessen) bzw. Therapieversuch mit SSZ und Hohe Krankheitsaktivität: ASDAS ≥2,1 oder BASDAI ≥4 und Positive Meinung eines Rheumatologen

Starte b(iologisches) DMARD; nach derzeitiger Praxis TNFa-Inhibitor

Fortführung des bDMARDs erwägen falls nach mindestens 12 Wochen:

ASDAS-Verbesserung ≥1 oder BASDAI-Verbesserung ≥2

Mangelnde Effektivität oder Toxizität: Wechsle auf anderen TNFa-Inhibitor oder IL-17-Inhibitor

Ansprechen auf Therapie nach 12 Wochen erfassen

und

Positive RheumatologenMeinung für Fortführung

Abb. 3: Entwurf für neue ASAS/EULAR-Empfehlungen zur Therapie der axialen SpA: Kriterien für die Verordnung von Biologika (nach 7)

1

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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44 Systemischer Lupus erythematodes

Update zu Belimumab und Anifrolumab Zur Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) wurden vergleichsweise wenig neue Studien präsentiert. Zu den Höhepunkten auf dem EULAR-Kongress zählten sicherlich neue Daten aus der Phase-III BLISS-SCStudie zu einer subkutanen Applikation des BLyS-spezifischen Inhibitors Belimumab und zusätzliche Phase-IIDaten zu dem neuen, gegen den Interferon (IFN)a-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab.

Bereits auf dem ACR 2015 war die Phase-III BLISSSC-Studie zu einer subkutanen Applikation von Belimumab (200 mg s.c., 1x wöchentlich) präsentiert worden. Ein SRI-4-Ansprechen nach 52 Wochen als primärer Endpunkt hatten mit 61,4 vs. 48,4 % (p=0,0006) signifikant mehr mit Belimumab s.c. plus einer Standardtherapie (SoC; n=556) als mit Placebo plus SoC (n=280) behandelte Teilnehmer mit mäßig bis schwer aktivem SLE erreicht.

Neue Analyse zur BLISS-SC-Studie In einer jetzt von Prof. Dr. Andrea Doria, Padua (Italien), neu vorgestellten Subgruppenanalyse wurden jene 356 Patienten (96 % Frauen, Alter 34 Jahre, Krankheitsdauer 4-5 Jahre, SELENA-SLEDAI ca. 11,5) ausgewertet, die zusätzlich serologisch aktiv waren mit niedrigem C3/C4 und/oder positiver Anti-dsDNA. Nach 52 Wochen erreichten unter Belimumab plus SoC (n=248) gegenüber Placebo plus SoC mit 64,6 vs. 47,2 % (p=0,0014) signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen (Abb.), wobei der Therapieeffekt bei diesen klinisch und serologisch aktiven Patienten erwartungsgemäß noch größer als in der gesamten Studienpopulation war (Odds ratio 2,23 vs. 1,68).

Ein ähnliches Bild zeigte sich bei schweren Schüben gemäß dem modifizierten SLE Flare Index (SFI), die bei mit Belimumab behandelten Patienten mit 14,1 vs. 31,5 % unter Placebo signifikant seltener auftraSubgruppe (C3/C4↓, Anti-dsDNA+) Endpunkte SRI-4-Ansprechen in Woche 52 (%)

Placebo (n=108)

Belimumab (n=248)

Placebo (n=280)

Belimumab (n=556)

47,2

64,6

48,4

61,4

Hazard ratio p-Wert (vs. Placebo)

Dass sich mit Belimumab in Kombination mit Standardtherapien die Krankheitskontrolle im Praxisalltag langfristig verbessern und Schubrate signifikant senken lässt, zeigen von Karen Costenbader, Boston (USA), vorgestellte US-amerikanische Versicherungsdaten zu 1.835 in den Jahren 2010 bis 2014 neu auf Belimumab eingestellten SLE-Patienten. Nach 12 Monaten belief sich die Schubreduktion im Vergleich zu dem 6-monatigen Behandlungszeitraum vor Start der i.v.-Belimumab-Therapie auf ca. 30 % Über drei Jahre hinweg zeigte sich eine anhaltende und signifikante Reduktion mäßiger und schwerer Schübe (p<0,001).

Genauere Aussagen lässt das Design der Studie (z. B. keine Adjustierung auf Steroide/Immunsuppressiva) allerdings nicht zu. Kritisch zu sehen ist auch die hohe Dropout-Rate, deren Gründen es noch genauer zu untersuchen gilt. (2)

Erweitertes Update zur MUSE-Studie

Odds ratio p-Wert (vs. Placebo) Patienten mit schwerem Flare (%)

Gesamtpopulation

ten (p<0,0001). Dies entsprach einer Reduktion der Schubrate um beachtliche 62 %, wobei jedoch (anders als in der Gesamtstudie) die Zeit bis zum ersten Flare unter Belimumab kürzer war. Mit 20,7 vs. 11,4 % (p=0,0844) gelang unter Belimumab bei deutlich mehr Patienten eine Reduktion der Steroiddosis, auch wenn dies statistisch nicht signifikant war. Sowohl in puncto Effektivität als auch Sicherheit und Verträglichkeit waren die Ergebnisse zur s.c.-Gabe von Belimumab konsistent mit jenen der BLISS-Studien zur i.v.-Applikation, betonte Doria. (1) Vor dem Hintergrund der Vielzahl gescheiterter Phase-III-Studien zu anderen Biologika bei SLE sind diese Daten sicherlich positiv zu sehen.

2,23 0,0014

31,5

1,68 0,0006

14,1

0,38 <0,0001

18,2

10,6

0,51 0,0004

Abb.: SRI-4-Ansprechen und schwere Schübe (SFI) unter Belimumab 200 mg s.c. in BLISS-SC-Subgruppenanalyse Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Große Hoffnungen setzen Lupologen derzeit auf den IFNa-Rezeptorblocker Anifrolumab, der bereits auf dem ACR 2015 ansprechende Daten geliefert hatte und zu dem nun auf dem EULAR weitere Daten aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb MUSE-Studie von Richard Furie, Great Neck (USA), vorgestellt wurden. In dieser waren 305 Patienten mit mäßig bis schwer aktivem SLE für 48 Wochen auf i.v. Anifrolumab (300 oder 1.000 mg) oder Placebo (jeweils plus SoC) randomisiert wor-

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45 den mit Stratifikation nach dem SLEDAI-2K (<10 vs. ≥10), der Prednison-Dosis (<10 vs. ≥10 mg/Tag) und IFN-Gensignatur (hoch vs. niedrig). Den primären Endpunkt, ein SRI-4-Ansprechen an Tag 169 mit fortgesetzter Steroidreduktion (<10 mg/Tag und ≤Dosis an Tag 1 von Tag 85 bis 169), erreichten versus Placebo mehr mit 300 oder 1.000 mg Anifrolumab behandelte Patienten (17,6 vs. 34,3 vs. 28,8 %; p=0,014 bzw. p=0,063) mit größerer Effektstärke bei den 75 % Patienten mit hoher Baseline-IFN-Signatur (13,2 vs. 36,0 vs. 28,2 %; p=0,004 bzw. p=0,029).

An Tag 365 zeigten sich beim reinen SRI-4-Ansprechen Vorteile insbesondere der 300 mg AnifrolumabDosierung (62,6 vs. 40,2 % unter Placebo; p<0,001), ebenso im BICLA (53,5 vs. 25,7 %; p<0,001), SRI-6 (49,5 vs. 28,4 %; p=0,002) und SLEDAI-2K ≤2 (35,4 vs. 17,6 %; p=0,004). BILAG A-Flares waren unter Anifrolumab 300 mg mit 9,1 vs. 16,7 % unter Placebo deutlich seltener. Von den Patienten mit Haut(CLASI ≥10) bzw. Gelenkbeteiligung (SJC/TJC je ≥8) zu Studienbeginn erreichten an Tag 365 63,0 vs.

30,8 % (p=0,013) bzw. 69,6 vs. 48,6 % (p=0,038) eine Reduktion um >50 %. Eine Steroidreduktion auf

≤7,5 mg/Tag an Tag 365 wurde von 56,4 vs. 26,6 % der Patienten erreicht. Generell waren die Ergebnisse der 300 mg-Dosis besser (meist waren nur diese signifikant), wobei die Vorteile vor allem durch die Hoch-IFN-Subgruppe getrieben wurden. Jenseits des erhöhten Risikos für Herpes zoster (vor allem) in der 1.000 mg-Gruppe war die Verträglichkeit von Anifrolumab gut und (schwere) unerwünschte Ereignisse relativ gleichmäßig über alle drei Studienarme verteilt.

(3) Ob sich die Einschätzung Furies zu den „besten je bei SLE gesehenen Resultaten“ in Phase-III wirklich bewahrheitet, bleibt trotz der bislang sehr positiven Daten aber noch fraglich. Anders als bei Sifalimumab konnte eine Abhängigkeit der Effekte vom IFN-Status gezeigt werden, wobei aber unklar ist, warum mit der 300 mg-Dosis die besseren Resultate erzielt wurden.

Auf künftige Phase-III-Daten kann man auf jeden Fall sehr gespannt sein. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 70 (LB0001) 2 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 68 (OP0039) 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 168 (OP0291)

Systemische Sklerose

Neues Therapieprinzip überzeugt in Phase-II Präklinische Studien hatten auf eine Schlüsselrolle von Serotonin (5-HT) und speziell des 5-HT-2B-Rezeptors bei der Entwicklung der Hautfibrose hingewiesen. Nachdem der oral verfügbare 5-HT-2-Rezeptorinhibitor Tergurid in mehreren Tiermodellen positive Effekte auf die systemische Sklerose (SSc) ausübte, untersuchten Schweizer und deutsche Rheumatologen um Oliver Distler, Zürich, in einer Proof-of-concept-Studie der Phase-II dessen Potenzial in der Therapie der Fibrose bei Patienten mit diffus-kutaner Erkrankung (dcSSc).

In die Studie eingeschlossen wurden 18 die ACRKlassifikationskriterien für dcSSc erfüllende Patienten ohne schwere Organbeteiligung oder eine Therapie mit DMARDs einschließlich Immunsuppressiva. Die Therapie erfolgte über drei Monate mit Tergurid (bis zu 3 mg/Tag p.o.; n=12) oder einer Standardtherapie (SoC, Post-hoc-Kontrolle; n=6).

Arm gegenüber stabilen Werten in der Kontrollgruppe (p<0,05). Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich im Hinblick auf Parameter der Lungenfunktion.

Die Sicherheit und Verträglichkeit des 5-HT-2-Rezeptorinhibitors war gut mit überwiegend nur leichten bis mäßigen Nebenwirkungen. Am häufigsten kam es zu Übelkeit und Erbrechen (9 bzw. 13 %).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte, vorab definierte Hautbiopsie-Biomarker, zeigten unter Tergurid im Vergleich zu den Kontrollen eine konsistente und signifikante Down-Regulierung der Hautdicke, Myofibroblastenzahl und mRNA-Spiegel von Col1a1, Col 1a2 und des Lafyatis 4-Gen-Biomarker-Sets (COMP, THSP-1, SIGLEC-1, IFI-44). In Bezug auf die sekundären Endpunkte wurde dies begleitet von einer signifikanten Reduktion im modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS) um -32,3 % ab Studienbeginn im Tergurid-

In puncto Therapie der SSc war diese Open-label Phase-II-Studie sicher eines der Highlights des diesjährigen EULAR-Kongresses. Tergurid zeigte durchweg positive Effekte auf die Haut mit einer signifikanten Verbesserung des mRSS bei dcSSc-Patienten. Folgerichtig läuft in Kürze mit TERGISS eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu diesem vielversprechenden Therapiekandidaten an. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 66 (OP0034)

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46 Kollagenosen

Highlights vom EULAR-Kongress 2016 Entgegen den sonstigen großen rheumatologischen Kongressen stand auf dem diesjährigen EULAR in London einmal nicht der systemische Lupus erythematodes (SLE) im Mittelpunkt bei den Kollagenosen. Hierzu gab es ungewöhnlich wenig Neues. Mehr wurde dafür zur systemischen Sklerose (SSc) berichtet. Auch wenn man bei diesem Krankheitsbild sicher immer noch von einem therapeutischen Durchbruch entfernt ist, deuten sich hier bessere Erkenntnisse und eventuell endlich auch neue Therapien an.

Systemische Sklerose: Mortalität und Risikofaktoren Nach wie vor sind vergleichsweise hohe Mortalitätsraten der SSc ein Dilemma in der Rheumatologie und selbst die grundsätzlich prognostisch eher „benigne“ (kutan) limitierte Verlaufsform (CREST-Syndrom) kann bei Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) einen von hoher Morbidität und Mortalität geprägten Verlauf annehmen.

Zur Frage, welche Risikofaktoren zur Mortalität bei der SSc beitragen, wurde auf dem EULAR eine Auswertung der EUSTAR-Kohorte vorgestellt, um krankheitsbedingte und -unabhängige Risikofaktoren für vorzeitiges Versterben zu identifizieren. (1) Bis Ende 2014 waren 11.194 SSc-Patienten in der EUSTARDatenbank erfasst. Zu 86 % handelte es sich um Frauen, eine diffuse Form (dcSSc) wiesen 31 % auf, die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 5,9 Jahren. Die hohe Mortalität der SSc spiegelt sich in 1.072 Todesfällen (9,6 %) innerhalb eines mittleren Erfassungszeitraum von 27 (±33) Monaten wider. 58 % (617/1.072) sind an Manifestationen und Folgen der SSc verstorben, 25 % (n=270) an nicht SSc-assoziierten Todesursachen und bei 17 % (n=185) war dies nicht klar zu unterscheiden.

Hauptursachen für die SSc-assoziierte Mortalität waren eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD; Lungenfibrose) mit 14,7 %, PAH mit 12,9 % und Herzbeteiligung (v. a. Endomyokardfibrose) mit 10,5 %.

Krankheitsunabhängig waren die häufigsten Todesursachen hauptsächlich Neoplasien mit 11,5 %, Infektionen mit 8 % und Arteriosklerose (kardiovaskuläre Ereignisse) mit 4,8 %. Hauptrisikofaktoren waren dabei männliches Geschlecht, eine Beteiligung des oberen Gastrointestinaltraktes, eine Proteinurie, eine eingeschränkte Pumpfunktion des Herzens (LVEF <50 %) und eingeschränkte CO-Diffusionskapazität (DLCO <60 %).

Die diffus-kutane SSc (dcSSc) hatte dabei eine höhere Mortalität als die lokalisierte Form (lcSSc) mit aber Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Prof. Dr. med. Christof Specker nur (leicht) unterschiedlichen Haupttodesursachen.

In beiden Fällen imponiert die hohe Rate an kardiopulmonalen Manifestationen. Während bei der dcSSc die Lungenfibrose an erster (19 %), die kardiale Beteiligung (13 %) an zweiter und die (dann meist im Rahmen einer ILD sekundäre) PAH (6 %) an dritter Stelle rangiert, ist die PAH mit 18 % bei der lcSSc (dann meist ohne ILD) die häufigste Todesursache. Bei den krankheitsunabhängigen Todesursachen bestehen kaum Unterschiede zwischen der diffusen und limitierten Form der SSc: Neoplasien und Infektionen stellen in beiden Formen die Hauptrisikofaktoren dar.

Eine renale Krise, welche früher als schwere akute Komplikation gefürchtet war, findet sich mit 1 % (lcSSc) bzw. 4 % (dcSSc) der Todesursachen inzwischen nur noch selten.

In dieser bislang größten Kohorte von SSc-Patienten (>11.000) mit Analyse von über tausend Todesfällen wird die vorherrschende Bedeutung einer Lungenfibrose (vor allem bei der diffusen Form der SSc), einer PAH (besonders bei der limitierten Form) und einer Herzbeteiligung (primär als Myokardfibrose, sekundär bei PAH) als häufigste, krankheits-assoziierte Todesursachen der systemischen Sklerose deutlich.

SSc: Die Scleroderma Lung Study II Eine erste prospektive Studie zur Behandlung einer frühen bzw. floriden ILD bei SSc, die Scleroderma Lung Study I (SLS I), konnte eine zwar schwache, aber

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47 messbare durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktionsparameter durch Cyclophosphamid (CYC) aufzeigen, insbesondere gegenüber der Verschlechterung aufgrund eines natürlichen Progresses der (unbehandelten) Lungenbeteiligung bei der SSc-ILD. (2) Leider ging dieser Effekt nach ca. 2 Jahren ohne weitere Therapie meist wieder verloren. Auf dem ACRKongress 2015 im vergangenen November wurde von der US-amerikanischen „Scleroderma Lung Study Research Group“, eine zweite prospektive, verblindetrandomisierte Studie, die sogenannte Scleroderma Lung Study II (SLS II) vorgestellt, welche die Wirkung von Mycophenolat Mofetil (MMF) auf eine SSc-ILD untersucht hat. (3) Auf dem EULAR wurden nun weitere drei Abstracts zu dieser SLS II-Studie vorgestellt. Bei den Patienten durfte zu Studienbeginn die SSc nicht länger als 7 Jahren bestehen (abgesehen von einem Raynaud-Phänomen), sie mussten eine zumindest moderate Belastungsdyspnoe aufweisen, die Vitalkapazität (FVC) durfte nicht unter 40 und nicht über 80 % des Solls, die DLCO musste (noch) über 40 % des Solls liegen.

Außerdem musste eine Milchglastrübung der Lunge im HRCT nachweisbar sein. Sinnvollerweise dienten diese Eingangskriterien dazu, auf der einen Seite zwar nur SSc-Patienten einzuschließen, die eine klinisch relevante pulmonale Beteiligung aufweisen, andererseits aber auch noch nicht schon so lange erkrankt waren, dass nur noch ein irreversibles Fibrosestadium der Lunge anzunehmen war.

Die insgesamt 142 Patienten mit SSc und ILD aus 14 US-Zentren erhielten entweder (n=73) ein Jahr CYC oral mit 2 mg/kg pro Tag und dann im 2. Jahr Placebo oder (n=69) von vorn herein über 2 Jahre MMF bis zu 2 x 1,5g/Tag, wobei die Charakteristika in beiden Gruppen zu Studienbeginn gleich bzw. sehr ähnlich waren. Es erfolgten über 2 Jahre alle 3 Monate eine körperliche Untersuchung (inkl. modifiziertem Rodnan-Skin-Score, mRSS) und eine Lungenfunktionsdiagnostik sowie die Erfassung von Patientenangaben (HAQ-DI, VAS, SF-36 und ein sog. Dyspnoe-Index). Es fällt auf, dass in der CYC-Gruppe mit n=35 signifikant mehr Patienten die Studie vorzeitig beendeten (48 %) als unter MMF mit n=20 (29 %).

In einem ersten Abstract wurde der Einfluss von MMF bzw. CYC auf die Hautfibrose, bestimmt anhand des mRSS, ausgewertet. (4) Beide Therapien verbesserten den mRSS um 6,3-8 Punkte bei der diffusen Hautbeteiligung nach 24 Monaten ohne relevantem Unterschied zwischen MMF und CYC (Tab. 1). Bei der limitierten Form (lcSSc) fand sich (wie nicht anders zu erwarten) kaum ein Effekt auf die Hautsklerose. Die durchschnittliche Änderung im mRSS glich in der SLS

II-Studie jener in der CYC-Gruppe aus SLS I und war besser als in der Placebo-Gruppe der SLS I-Studie.

In einem zweiten Abstract wurde bei insgesamt 126 Patienten die Auswirkung der Therapie mit MMF im Vergleich zu CYC auf die Lungenfibrose über ein Follow-up von mindestens 3 Monaten untersucht.

(5) Die FVC verbesserte sich in beiden Gruppen um 2-3 Prozentpunkte, was angesichts einer unbehandelt fast regelhaften Verschlechterung einer SSc-ILD nach 2 Jahren für beide Substanzen einen gewissen Wirksamkeitsnachweis bedeutet (Tab. 2). Auch der (subjektive) Dyspnoe-Index (PRO) zeigte signifikante Verbesserungen in beiden Gruppen und im LungenHRCT war eine Besserung der Milchglastrübungen zu verzeichnen. Die Safety-Analyse zeigte deutlich mehr therapiebedingte Nebenwirkungen und auch mehr Todesfälle unter CYC. In einem dritten Abstract wurden die Prognosefaktoren für Mortalität aus SLS II untersucht. (6) Alle 142 Teilnehmer wurden nach durchschnittlich 3,3 Jahren kontaktiert (Studienzentrum, Patienten, Familie, Arzt), wobei die Daten zu 125 Patienten (88 %) erhoben → CYC

MMF

mRSS zu Baseline

14,0

15,3

dcSSc (58,5% aller Patienten): – Verbesserung nach 24 Monaten

8,0

6,3

lcSSc (42,5% aller Patienten): – Verbesserung nach 24 Monaten

1,4

2,0

Tab. 1: Änderung der Hautfibrose in der Scleroderma Lung Study II über 24 Monate (4) MMF

CYC

Patienten (n)

63

63

Frühzeitiger Abbruch

20

32

Fehlgeschlagene Behandlung

0

2

Zeit bis Behandlungsabbruch

p-Wert

kürzer

0,019° 0,24°

Adj. FVC% > prädiziert nach 24 Monaten

2,17 (p<0,01)*

2,86 (p<0,001)*

Todesfälle (meist infolge SSc)

5

11

*p-Wert gegenüber dem Ausgangsbefund, °p-Wert von MMF vs. CYC

Tab. 2: Forcierte Vitalkapazität und Mortalität in der Scleroderma Lung Study II nach 24 Monaten (5) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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48 werden konnten. Es war zu 16 Todesfällen während der Studie (2 Jahre), 5 unter MMF und 11 unter CYC, und zu 11 Todesfällen nach der Studie (6 aus der MMF-, 5 aus der CYC-Gruppe) gekommen, wobei eine pulmonale Ursache in 44 % vorlag. Ein erhöhtes Sterberisiko war in der univariaten Analyse für männliches Geschlecht (Hazard ratio, HR 2,2; p=0,04), höheres Alter (HR 1,1; p<0,001), eine kürzere Krankheitsdauer (HR 0,7; p=0,02) und eine niedrigere DLCO zu Baseline (HR 0,9; p=0,02) zu finden. Auch in der multivariaten Analyse waren Alter, Krankheitsdauer und Lungenbeteiligung (alleine und in Kombination) Risikofaktoren hierfür.

Die Bedeutung dieser Studie muss als recht hoch eingeschätzt werden. Es handelt sich angesichts des Krankheitsbildes (SSc) und der Problemstellung (ILD) um eine sehr große und prospektive, doppelblindrandomisierte Studie, welche Hinweise für eine leichte Verbesserung, vor allem aber auch fehlende Verschlechterung der FVC für MMF und CYC in vergleichbarem Umfang belegt und einen (moderaten) Effekt auf den Hautbefund (mRSS) bei der diffusen Woche 48

Woche 96

mRSS Verbesserung – PBO → TCZ (OLE) – TCZ → TCZ (OLE)

-3,1 -9,4

-5,6 -9,1

PRO Verbesserung – HAQ-DI – globale VAS – FACIT-Fatigue

0,2 -4,0 1,4

-0,3 -23,8 11,3

Tab. 3: Mittlere Änderung des mRSS unter Tocilizumab (TCZ) und Placebo (PBO) in Woche 48 (Ende der placebokontrollierten Studie) und Woche 96 in der faSScinate-Studie (9)

TCZ (n=41)

PBO (n=43)

Pattienten mit Abnahme der FVC (%/n)

Pattienten mit Abnahme der FVC ≥10 % (%/n)

Woche 24

Woche 48

Woche 24

Woche 48

43 % n=30

57 % n=30

3% n=30

10 % n=30

69 % n=36

84 % n=31

19 % n=36

23 % n=31

Tab. 4: Abnahme der FVC unter Tocilizumab (TCZ) oder Placebo (PBO) nach 24 und 48 Wochen (9) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

Form der SSc. Da unter MMF deutlich weniger Therapieabbrüche, weniger therapiebedingte Nebenwirkungen und weniger Todesfälle zu verzeichnen waren und diese Therapie relativ problemlos dauerhaft gegeben werden kann (im Gegensatz zu CYC), spricht die Studie für einen Einsatz von MMF (off-label) bei aktiver Lungenbeteiligung der SSc. Entscheidend für den Erfolg dürfte dabei auch die richtige Patientenselektion gewesen sein.

Tocilizumab als neue Therapie bei SSc? Nachdem eine IL-6-Inhibition in einem SSc-Mausmodell eine antifibrotische Wirkung zeigte (7), wundert es nicht, dass Tocilizumab (TCZ) als verfügbare Substanz auch bei der SSc ausprobiert wurde. Erste Ergebnisse einer multizentrischen, US-amerikanischen und europäischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden schon auf dem letzten ACR-Meeting vorgestellt. 87 Patienten erhielten über insgesamt 48 Wochen TCZ (162 mg s.c. wöchentlich) oder Placebo, wobei der primäre Endpunkt die Veränderung der Hautsklerose gemäß dem mRSS zu Woche 24 war. (8) Einschlusskriterien waren die Diagnose einer SSc, eine Krankheitsdauer von maximal 5 Jahren, ein mRSS ≥15 und ≤40 Punkte und eine erhöhte Akute-Phase-Reaktion.

Auf dem EULAR wurden jetzt die Ergebnisse einer Open-label-Extension (OLE) der faSScinate-Studie bis Woche 96 vorgestellt. (9) Eine sowohl nach 24 als auch nach 48 Wochen festzustellende Abnahme des mittleren mRSS, die allerdings nicht ganz das Signifikanzniveau erreichte, setzte sich in der OLE fort (TCZGruppe) bzw. zeigte sich nun auch in der Gruppe, welche von Placebo auf TCZ wechselte (Tab. 3).

Die Untersuchungen zur Lungenfunktion ergaben eine deutlich geringere Rate an Patienten mit einer Abnahme der FVC unter TCZ als unter Placebo nach 24 und nach 48 Wochen. Eine klinisch relevante Abnahme der FVC von mindestens 10 % war unter Placebo mehr als doppelt zu häufig zu verzeichnen als unter Tocilizumab (Tab. 4). In der OLE-Studie war es unter TCZ bei keinem Patienten („Completer“) bis Woche 96 zu einer FVC-Abnahme von >10 % gekommen.

Die Infektionsraten waren bei Patienten, die von Placebo auf TCZ wechselten erhöht (wie schwerere Infektionen unter TCZ in der placebokontrollierten Phase), nicht mehr jedoch bei denen, die schon zuvor TCZ erhielten. Dies könnte für ein höheres Infektionsrisiko nur bzw. vor allem in der frühen Behandlungsphase mit TCZ sprechen, wie wir dies von anderen Biologika bei anderen Erkrankungen aus Registerdaten auch schon kennen.

EULAR-Kongress 2016 – London

49 Es zeigte sich in dieser prospektiven, randomisierten Studie eine positive Tendenz in Bezug auf eine Besserung der Hautsklerose unter Tocilizumab, das auch günstige Effekte auf eine ILD bei der SSc haben könnte. Die Open-label-Verlängerung (Woche 48-96) der faSScinate-Studie bestätigt diese Trends. Es ist nun eine große Phase-III-Studie („focuSSed“, NCT02453256) mit über 200 SSc-Patienten im Gange.

Systemischer Lupus erythematodes: Neuigkeiten kurz und kompakt Zur Therapie des SLE gab es bei dem EULAR in London kaum Neuigkeiten. Es wird immer mehr eine Behandlung des SLE ganz ohne Dauertherapie mit Glukokortikoiden diskutiert (10) und über Einzelfälle einer intensivierten oder potenteren Anti-B-Zell-Therapie mit Ofatunumab (11) oder Obinutuzumab (12), ohne dass bislang „harte“ klinische Outcomes berichtet werden konnten.

Erwähnenswert scheint eine Untersuchung an einem Lupus-Mausmodell, bei dem ein Inhibitor der Bruton’schen Tyrosinkinase (BTK) getestet wurde. (13) Die BTK wird vor allem in B-Zellen exprimiert und ist wichtig für deren Entwicklung und bei der Vermittlung des B-Zell-Rezeptor-Signals ins Zellinnere. Eine Mutation im BTK-Gen hat bei der Maus (Xid-Mäuse) und beim Menschen (Bruton‘sche Agammaglobulinämie) schwere Immundefekte zur Folge.

Mit BI-BTK-1 wurde ein neuer potenter BTK-Inhibitor entwickelt, der nun in weiblichen 129X1/SvJ-Mäusen getestet wurde, welche im Alter von ca. 10 Wochen spontan ein SLE-ähnliches Krankheitsbild mit Glomerulonephritis (GN) entwickeln.

Nach einer Prä-Immunisierung mit Kaninchen-IgG an Tag 0 erhielten diese „Lupus-Mäuse“ an Tag 5 ein nephrotoxisches Serum vom Kaninchen mit Anti-MausGlomerula-Antikörpern, welches regelhaft zu einer schweren Immunkomplex (IC)-Glomerulonephritis führt. Es erfolgte die tägliche orale Gabe von BI-BTK-1 in unterschiedlichen Dosierungen (0,3/1/3/10 mg/kg, je 16 Mäuse) oder Placebo ab Tag 4 in prophylaktischer bzw. nach Entwicklung einer (großen) Proteinurie in therapeutischer Intention.

Mit BI-BTK-1 behandelte Mäuse zeigten einen signifikanten und dosisabhängigen Schutz vor einer Nephritis in den Dosen 3 und 10 mg/kg, der einem Befund bei gesunden Kontrollmäusen gleichkam. Eine Therapie mit 3 mg/kg BI-BTK-1 nach bereits eingetretener Proteinurie konnte diese normalisieren. Ebenfalls zeigten sich (deutliche) Effekte durch BI-BTK-1 auf die renale Nierenpathologie und hierunter normalisierten

sich auch hochregulierte Gene der glomerulären Inflammation.

Auch wenn es sich nur um ein Mausmodell handelt, sind die Ergebnisse beachtenswert. Eine selektive Inhibierung der Bruton’schen Tyrosinkinase mit BIBTK-1 zeigte eine dosisabhängige Wirkung auf die Entwicklung (Prophylaxe) oder eine Besserung (Therapie) einer schweren IC-Glomerulonephritis, sodass die Bruton-Tyrosinkinase ein potenzielles Target für neue Therapien des SLE bzw. der Lupus nephritis darstellen könnte. Da andere BTK-Inhibitoren in der Onkologie (CLL, Mantelzell-Lymphom, multiples Myelom) bereits zugelassen sind und mit Erfolg eingesetzt werden, besteht zumindest die grundsätzliche Möglichkeit zu einem Einsatz beim SLE.

Literatur 1 Elhai M et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 64 (OP0030) 2 Tashkin DP et al., N Engl J Med 2006; 354(25): 2655-2666 3 Clements PJ et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67 (Suppl10): Abstr. 1075 4 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 525 (FRI0252) 5 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 531 (FRI0267) 6 Volkmann E et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 534 (FRI0274) 7 Kitaba S et al., Am J Pathol 2012; 180(1): 165-176 8 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(Suppl2): 87 (OP0054) 9 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 531 (FRI0268) 10 Tani C et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 290 (THU0287) 11 Yusof MY et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 69 (OP0042) 12 Reddy V et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 116 (OP0159) 13 Chalmers SA et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 117 (OP0164) Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Krankenhaus St. Josef Universitätsklinikum Essen Propsteistraße 2, 45239 Essen

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50 ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Neue EULAR-Empfehlungen vorgestellt Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurden in London vor allem die neuen EULAR/ERA-EDTA-Empfehlungen in ihren Grundzügen vorgestellt, die wie erwartet in Sachen Therapie eine Aufwertung von Rituximab beinhalteten. Von großem Interesse war überdies die multizentrische, randomisierte, doppelblinde CHUSPAN 2-Studie mit Azathioprin zur Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie bei Niedrigrisiko-Patienten mit einer systemischen nekrotisierenden Vaskulitis.

Zunächst zum von Dr. Chetan Mukhtyar, Norwich (Großbritannien), stellvertretend für eine sich aus 22 Experten der EULAR, ERA-EDTA und EUVAS zusammensetzenden Task Force vorgestellten Update der aus dem Jahr 2009 stammenden AAV-Empfehlungen, das in einem Delphi-Verfahren basierend auf einer systematischen Literaturrecherche mit 82 identifizierten Studien erarbeitet wurde. Insgesamt gibt es 15 Empfehlungen, beginnend damit, dass AAV-Patienten in enger Abstimmung mit oder in spezialisierten Zentren betreut werden sollten.

Die wichtigsten Empfehlungen im Überblick Zum Stützen der Diagnose (oder nach einem Rezidiv) wird zur Biopisie geraten, wobei eine negative Histologie eine AAV nicht ausschließt. Zur Remissionsinduktion wird bei neuer oder einer organbedrohenden AAV (GPA/MPA bzw. EGPA) nun gleichrangig die Kombination aus einem Glukokortikoid (GK) und Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab (RTX) empfohlen, bei nicht organbedrohender AAV ein GK plus Methotrexat (MTX) oder Mycophenolat Mofetil (MMF).

Binnen 3 bzw. 5 Monaten soll eine GK-Reduktion auf 7,5-10 mg/Tag erfolgen. Bei einem Lebens- oder or-

gangefährdenden Rezidiv werden GK in Kombination mit CYC oder RTX empfohlen, bei refraktärer AAV ein Wechsel von CYC auf RTX oder vice versa. Im Fall einer neuen oder rezidivierenden AAV sollte bei einem Serum-Kreatinin >5,7 mg/dl aufgrund einer rasch progredienten Glomerulonephritis (RPGN) oder bei schweren diffusen alveolären Blutungen ein Plasmaaustausch erwogen werden.

Für die AAV-Erhaltungstherapie (GPA/MPA) werden niedrig dosierte GK plus Azathioprin (auch für EGPA) oder Rituximab sowie etwas schwächer in Kombination mit MTX bzw. MMF empfohlen. Nach dem Erreichen einer anhaltenden Remission sollte diese über mindestens zwei Jahre fortgeführt werden. Bei rezidivierender AAV wird wie bei einer Neuerkrankung die Kombination aus GK und CYC oder RTX angeraten.

In einer Reihe weiterer Empfehlungen wird sich u. a. dafür ausgesprochen, dass für die Entscheidung zu einem Therapiewechsel eine strukturierte klinische Untersuchung relevanter sei als die nicht näher definierte ANCA-Testung, dass bei Patienten mit früherer CYC-Exposition persistierenden Hämaturien unklarer Ursache nachgegangen werden sollte, dass vor jedem RTX-Zyklus der Serum-Ig-Spiegel bestimmt werden sollte und zu einer regelmäßigen Erfassung

Neue Diagnose einer AAV Nicht Organ- oder lebensbedrohende Erkrankung

Organ- oder lebensbedrohende Erkrankung

RPGN/schwere alveoläre Blutungen

MTX oder MMF plus GK

CYC oder RTX plus GK

Plasmaaustausch erwägen

Remission

AZA oder MTX oder RTX Fortführung des GK-Tapering

Refraktär – Experten hinzuziehen – Diagnose reevaluieren – Therapie optimieren – Andere Medikamente erwägen

Rezidiv (s. Text)

Nach 2 Jahren AZA oder MTX tapern, RTX stoppen

Abb.: Update des Therapiealgorithmus zum Management von ANCA-assoziierten Vaskulitiden Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

51 des kardiovaskulären Risikos von AAV-Patienten aufgefordert. Neben einer umfassenden Aufklärung der Patienten zu ihrer Erkrankung wird nach der Remissionsinduktion eine gezielte Erfassung von mit der AAV assoziierten Komorbiditäten angeraten. (1) Weitere Details der aktualisierten AAV-Empfehlungen sind der zwei Wochen nach dem EULAR-Kongress erschienenen Online-Vollpublikation zu entnehmen. (2)

Therapiestudie mit eindeutigem Ergebnis?

Für die French Vasculitis Goup stellte Xavier Puéchal, Paris, mit der ersten randomisierten, doppelblinden Studie zur Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie bei Patienten mit systemischen nekrotisierenden Vaskulitiden ohne negative prognostische Faktoren ein weiteres Highlight in Sachen AAV vor. Zwar lässt sich bei solchen Patienten mit GK meistens eine Remission gemäß einem FF-Score (FFS=0) erreichen, jedoch kommt es vor allem in den ersten Jahren in über einem Drittel der Fälle zum Rezidiv. Bei 95 Patienten mit einer neu diagnostizierten EGPA (n=51), MPA (n=25) oder Polyarteriitis nodosa (PAN; n=19) wurde „on top“ von GK (initial 1 mg/kg/Tag, danach sukzessives Tapering über 12 Monate) untersucht, ob sich durch die 12-monatige Gabe von Azathioprin (AZA; 2 mg/kg/Tag; n=46) gegenüber Placebo (n=49) das Outcome ohne gleichzeitigem Anstieg unerwünschter Ereignisse (UE) verbessern lässt. Primärer Endpunkt war die Remissionsrate ohne subsequente Rezidive in Monat 24. In Monat 24 war beim primären Endpunkt kein signifikanter Vorteil von AZA versus Placebo festzustellen

(52,2 vs. 51,0 %; Odds ratio [OR] 0,93), gleiches galt auch für die sekundären Endpunkte Remissionsrate (95,7 vs. 87,8 %) und Anzahl der Patienten mit leichtem (30,2 vs. 28,5 %) oder schwerem Rezidiv (11,6 vs. 11,9 %). Auch bezüglich der mittleren GK-Dosen zeigte sich kein relevanter Unterschied. Zu mindestens einem schweren therapieassoziierten unerwünschten Ereignis kam es häufiger im AZA-Arm (17,4 vs.

6,1 %; OR 3,23). In einer Subgruppenanalyse zu den EGPA-Patienten zeigte sich für den primären Endpunkt gleichfalls kein Unterschied (48 vs. 46 %) und auch die Anzahl von Patienten mit Asthma- oder Sinusitis-Exazerbationen war mit 24 vs. 19 % auf vergleichbarem Niveau.

Als Ergebnis bleibt festzuhalten, dass Azathioprin weder das primäre Outcome verbesserte, noch steroidsparende Effekte ausübte oder zu weniger Exazerbationen bei EGPA führte. Obwohl die Studie sehr zu begrüßen ist, sind die Patientenauswahl (drei verschiedene Vaskulitis-Formen) und die nicht den EULAR-Empfehlungen entsprechende Therapiedauer (AZA-Anwendung mit 12 Monaten zu kurz, die GKTherapie jedoch länger als empfohlen) durchaus kritisch anzumerken. (3) m

Quelle: 1 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 24, 74 (SP0095, OP0053) 2 Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133 3 Ann Rheum Dis 2016; 75(Suppl2): 77 (LB0002)

Gicht: Neue EULAR-Leitlinie ante portas?

Ein klarer Schwerpunkt des EULAR-Kongresses lag auf der Präsentation neuer Leitlinien. Dass sich deren finale Abstimmung auf europäischer Ebene sehr schwierig und zäh gestalten kann, beweist die EULAR-Leitlinie zur Gicht 2016. Eigentlich schon vor zwei Jahren erstmals auf dem EULAR in Paris vorgestellt, ist diese noch immer nicht publiziert und wurde auch in London nur partiell auf einem Symposium vorgestellt, obwohl dessen Titel eigentlich explizit deren ausführliche Präsentation suggeriert hatte.

In nicht unerheblicher Diskrepanz zu den Worten von Dr. Eliseo Pascual Gomez, Alicante (Spanien), der ein flammendes Plädoyer hielt, die Gicht endlich adäquat zu diagnostizieren und therapieren, kommt man nicht umhin zu konstatieren, dass sich die EULAR mit dieser erneuten Verzögerung keinen Gefallen getan und sich nicht unbedingt „mit Ruhm bekleckert“ hat. Bei allem Verständnis für die Schwierigkeiten (offenbar ohne Delphi-Prozess) einen für alle europäischen Experten tragfähigen Konsens herzustellen, hätte wohl nichts mehr als eine überzeugende Präsentation des Leitlinien-Updates (hierfür waren ja über zwei Jahre Zeit) Gomez' überzeugende Ansprache wirklich glaubwürdig gemacht. Zu hoffen ist jetzt, dass deren Veröffentlichung ohne weitere Hängepartie tatsächlich noch in diesem Jahr erfolgt. Aus deutscher Sicht ist immerhin tröstlich, dass derweil die S2-Leitlinie der DGRh zur Gicht online verfügbar ist. m

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52 Neue EULAR-Empfehlungen

Morbus Behçet und Fibromyalgie im Fokus Beim diesjährigen EULAR-Kongress gab es so viele Aktualisierungen von Therapieempfehlungen wie nie zuvor, darunter beispielsweise jene zum Management des Morbus Behçet und der Fibromyalgie, die auf einer gesonderten Leitlinien-Session vorgestellt wurden. Auf die Darstellung der gleichfalls präsentierten EULAR/EFORTEmpfehlungen zu Prävention und Management osteoporotischer Frakturen sei an dieser Stelle unter Verweis auf die für deutsche Rheumatologen wohl relevantere DVO-Leitlinie verzichtet.

Empfehlungen zum Morbus Behçet Beim Morbus Behçet ist der Hauptunterschied zur Vorgängerversion der Leitlinie die Gliederung nach Manifestationslokalisationen. Dies ist durch neue Evidenz, insbesondere zur Behandlung gastrointestinaler und vaskulärer Manifestationen, zu operativen und interventionellen Verfahren sowie zu Biologika möglich geworden, berichtete Dr. Gülem Hatemi, Istanbul (Türkei).

Die Therapie einer assoziierten Uveitis soll gemeinsam mit einem Ophthalmologen das Ziel Remission verfolgen. Bei Befall des posterioren Segments wird ein Therapieversuch mit Azathioprin (AZA), Cyclosporin A (CsA), Interferon (IFN)α oder TNFα-Inhibitoren empfohlen; für das anteriore Segment sind systemische Immunsuppressiva (IS) die Therapie der Wahl. Systemische Steroide werden nur noch in Kombination mit AZA oder systemischen IS empfohlen, bei drohendem Visusverlust in Kombination mit Infliximab oder IFNα.

Bei gastrointestinaler Beteiligung mit endoskopischer Bestätigung sollen nach Ausschluss von NSAR-Ulkus, CED und Tuberkulose akute Exazerbationen mit Steroiden plus 5-Aminosalicylsäure (ASA) oder AZA, schwere bzw. therapierefraktäre Verläufe mit TNFαInhibitoren und/oder Thalidomid behandelt werden.

Bei schweren Blutungen, Perforationen und Obstruktionen rät die Leitlinie zur Zusammenarbeit mit einem Chirurgen.

Bei akuter tiefer Venenthrombose (TVT) werden weiterhin hochdosierte Steroide und Immunsuppressiva (AZA, Cyclophosphamid [CYC], CsA) empfohlen, bei therapierefraktärer TVT TNFα-Inhibitoren. Neu ist, dass bei geringem Blutungsrisiko und nach Ausschluss eines Aneurysmas von Pulmonalarterien nun zu Antikoagulanzien geraten wird. Auch zu interventionellen Verfahren gibt es nun eine differenzierte Empfehlung: Besteht ein Risiko für schwere Blutungen, ist die Embolisation gegenüber der offenen Operation zu bevorzugen. Bei symptomatischen Aneurysmata sollten vor der zügigen Versorgung mit einem Stent CYC und Steroide verabreicht werden. Bei akuter Arthritis Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

rät die Leitlinie zu Colchicin, bei monoartikulären Formen zu Steroidinjektionen, bei wiederkehrenden oder chronischen Gelenkbeschwerden zu AZA, IFNα oder TNFα-Inhibitoren. In Bezug auf eine mukokutane Beteiligung sollen orale und genitale Ulzera mit lokalen Steroiden behandelt und das Auftreten erneuter Läsionen durch Colchicin verhindert werden. Für Akneartige Läsionen wird das bei Akne übliche Vorgehen empfohlen. Bei Beinulzera sollte ein Dermatologe oder Gefäßchirurg hinzugezogen und ggf. mit AZA, Thalidomid, IFNα oder TNFα-Inhibitoren oder Apremilast behandelt werden. Zuletzt zum Nervensystem: Ist das Parenchym akut betroffen, wird zu AZA plus hochdosierten Steroiden geraten, die dann langsam auszuschleichen sind; TNFα-Inhibitoren sollten schweren bzw. therapierefraktären Fällen vorbehalten bleiben, CsA ganz vermieden werden. Eine erste zerebrale Venenthrombose sollte mit hochdosierten Steroiden behandelt und diese langsam ausgeschlichen werden.

Eine kurzzeitige zusätzliche Gabe von Antikoagulanzien kann sinnvoll sein.

Empfehlungen zur Fibromyalgie In puncto Fibromyalgie hat sich inhaltlich nicht viel gegenüber der Leitlinie aus dem Jahr 2005 geändert. Sie basiert nun aber auf Evidenz statt Eminenz, betonte Prof. Dr. Gary Macfarlane, Aberdeen (Großbritannien). Als komplexes und heterogenes Krankheitsbild erfordert die Fibromyalgie eine individuell angepasste Therapie, oft im multidisziplinären Team. Dabei sollten nicht-pharmakologische Interventionen, insbesondere aerobe Übungen und Krafttraining, am Anfang stehen. Reicht dies nicht aus, können bei schmerzbedingter Depression, Ängstlichkeit oder Neigung zur Katastrophisierung psychologische Therapien hinzukommen. Eine pharmakologische Therapie wird bei starken Schmerzen (Duloxetin, Pregabalin und Tramadol ggf. in Kombination mit Paracetamol) und starken Schlafstörungen (niedrig dosiertes Amytriptilin, Cyclobenzaprin und Pregabalin zur Nacht) empfohlen. Stehen starke Funktionseinschränkungen und Fehlen am Arbeitsplatz im Vordergrund, sollte eine multimodale Rehabilitation initiiert werden. (wk) m

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53 Rheumatoide Arthritis

Mit Abatacept gezielter therapieren Nach dem Versagen auf konventionelle DMARDs stellt sich die Frage, auf welches Biologikum Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) idealerweise eingestellt werden sollten. Dass hierbei eine vorliegende Seropositivität, vor allem wenn neben dem RF- auch ACPA-Antikörper bestimmt wurden, Einfluss nicht nur auf den Krankheitsverlauf sondern auch das Ansprechen auf unterschiedliche Biologika nimmt, ist inzwischen überzeugend nachgewiesen worden. Gemäß Daten aus beispielsweise der AMPLE- oder AVERT- Studie scheint der T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept gerade bei hoch seropositiven RA-Patienten eine besonders gute Wirksamkeit zu entfalten.

Dass seropositive RA-Patienten ein erhöhtes Risiko für einen progressiven Krankheitsverlauf mit früher Entwicklung struktureller Gelenkschädigungen aufweisen, ist schon seit Längerem bekannt. Entsprechend bedürfen solche Patienten nach unzureichender Effektivität einer DMARD-Therapie, in der Regel Methotrexat (MTX), oftmals einer raschen Eskalation auf ein Biologikum, erläuterte Prof. Dr. Tom Huizinga, Leiden (Niederlande). Noch recht neu ist die Erkenntnis, dass nach einer aktuell in London vorgestellten Analyse nur die ACPA-, nicht aber RF-Positivität ein unabhängiger Prädiktor für einen erosiven RA-Verlauf ist (EULAR 2016; THU0090). Aus den Daten einer Anfang 2016 publizierten Metaanalyse geht überdies hervor, dass eine ACPA-Positivität bei früher RA das Risiko für kardiovaskulären Tod signifikant steigert, während die RF-Positivität signifikant mit der Tumorbzw. respiratorisch-assoziierten und Gesamtmortalität verknüpft ist (Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208579).

Nicht alle Biologika gleich effektiv bei seropositiver RA Nachdem für Rituximab der Zusammenhang zwischen Seropositivität und einem besonders guten Ansprechen bereits gut etabliert ist, verdichtet sich im Gefolge von Analysen sowohl der AVERT- als auch AMPLE-Studie die Evidenz dafür, dass auch Abatacept (Orencia®) bei solchen Patienten ein überproportional gutes Therapieansprechen verspricht. So ergab eine Post-hoc-Analyse der Head-to-head-Studie AMPLE, dass in Kombination mit MTX jene mit Abatacept behandelten Patienten mit den höchsten gegenüber jenen mit den niedrigsten ACPA-Titern ein signifikant besseres klinisches Ansprechen aufwiesen, während sich im Fall des TNFα-Inhibitors Adalimumab hierfür nur ein schwacher Trend zeigte, führte Huizinga weiter aus (Ann Rheum Dis 2016; 75(4): 709-714).

Neu auf dem EULAR vorgestellte Daten aus dem USamerikanischen CORRONA-Register bestätigen dies:

Sechs Monate nach der Neueinstellung auf Abatacept erreichten ACPA- und RF-positive im Vergleich zu ACPA- und RF-negativen RA-Patienten jeweils signifikant häufiger eine niedrige Krankheitsaktivität (Odds ratio, OR 2,39) und Remission gemäß CDAI (OR 3,93; je p<0,001). Bei mit TNFα-Inhibitoren behandelten RA-Patienten waren solche Unterschiede nicht erkennbar (OR 1,14 bzw. 1,17; p=n.s.) (EULAR 2016; FRI0205). Auch für Tocilizumab ist laut Huizinga eine solche Assoziation nicht gezeigt worden. Bei Abatacept ist bei RF- und ACPA-Positivität aber nicht nur mit einem relativ besseren Ansprechen, sondern zudem auch mit einer über fünf Jahre hinweg höheren Retentionsrate zu rechnen, wie die gepoolten Daten aus neun europäischen RA-Registern nahelegen (Arthritis Rheumatol 2016; 68(6): 1346-1352).

Mit Serokonversion häufiger Remission erreichen Bereits die AVERT-Studie hatte Hinweise darauf geliefert, dass unter einer Therapie mit dem T-Zell-Costimulationsmodulator das Erreichen einer ACPA-Serokonversion die Chancen für eine klinische Remission deutlich erhöht, ergänzte Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, der in diesem Kontext das Konzept einer „immunologischen“ Remission neu ins Spiel brachte.

Eine aktuell von ihm vorgestellte Beobachtungsstudie unterstreicht, dass nur mit Rituximab und Abatacept eine signifikante Reduktion der ACPA-Titer (i. e. AntiCCP-2 IgM) bis hin zu einer Serokonversion gelingt, nicht hingegen unter einer Therapie mit MTX, TNFαInhibitoren oder Tocilizumab (EULAR 2016; FRI0075).

Gerade bei früher progressiver RA sollte der ACPAStatus künftig noch stärker die Wahl des Biologikums beeinflussen, resümierte Schett. m

Quelle: Satellitensymposium Bristol-Myers Squibb, EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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54 Rheumatoide Arthritis

Baricitinib überzeugt auch langfristig Über das komplette Phase-III-Studienprogramm hinweg konnte für den oralen JAK-1/-2-Inhibitor Baricitinib in verschiedenen Kollektiven von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ein gutes Ansprechen mit Erreichen der primären und sekundären Endpunkte nachgewiesen werden. Auf dem EULAR-Kongress wurden jetzt neue positive Daten aus RA-BEYOND, einer auf RA-BUILD aufbauenden Extensionsstudie, zur Hemmung der radiologischen Progression, sowie aus den Phase-III-Studien RA-BEGIN und RA-BEAM zur Besserung der körperlichen Funktion und Lebensqualität präsentiert.

In die 24-wöchige Phase-III-Studie RA-BUILD waren 684 Biologika-naive RA-Patienten mit DMARD-Versagen eingeschlossen worden, die im Anschluss in RA-BEYOND für weitere 24 Wochen ihre vorherige Baricitinib-Dosis beibehielten (2 oder 4 mg/Tag) bzw. von Placebo auf die 4 mg Baricitinib-Dosis wechselten (EULAR 2016; THU0168). Die bereits in Woche 24 bei der Veränderung im mTSS-Score ab Studienbeginn verzeichneten signifikanten Vorteile von Baricitinib versus Placebo blieben auch nach 48 Wochen bestehen, wobei insbesondere für die 4 mg Baricitinib-Dosis ein robuster, signifikanter Effekt bezüglich der Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschädigungen nachweisbar war.

Gleich zwei Phase-III-Studien belegen für Baricitinib 4 mg/Tag signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktion und von Patient-reported Outcomes (PROs).

In der RA-BEGIN-Studie mit fast 600 noch DMARDund Biologika-naiven Patienten mit früher RA erreichten sowohl unter einer Baricitinib-Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat (MTX) signifikant mehr Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI (≥0,22) als mit einer MTX-Monotherapie (81 und 79 vs. 70 % in Woche 24 bzw. 68

und 72 vs. 57 % in Woche 52; je p<0,05). Zu beiden Zeitpunkten zeigte sich auch eine signifikant überlegene Besserung von Schmerzen, Fatigue und Lebensqualität im SF-36 (EULAR 2016; THU0623).

In der RA-BEAM-Studie war Baricitinib 4 mg/Tag bei auf 1.300 auf MTX versagenden RA-Patienten für 52 Wochen gegen Placebo und Adalimumab (jeweils plus oralem MTX) geprüft worden. Sowohl in Woche 24 als auch Woche 52 zeigte sich Barictinib dem TNFαInhibitor hinsichtlich einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des HAQ-DI als signifikant überlegen (73 vs. 64 % bzw. 68 vs. 58 %; p<0,05 bzw. p<0,01).

Auch bezüglich der PROs konnten Vorteile für den oralen JAK-Inhibitor gezeigt werden (EULAR 2016; THU0609). Eine über vier Phase-III-Studien zu Baricitinib reichende Analyse belegt zudem eine im Vergleich zu MTX und Adalimumab geringere Beeinträchtigung der Arbeitsproduktivität und Aktivitäten des täglichen Lebens im WPAI-RA-Fragebogen (EULAR 2016; THU0617). m Quelle: Posterpräsentationen und Satellitensymposium, unterstützt von Lilly Inc., EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Erkenntnisse zu subkutanem Methotrexat Welches sind die besten aktuellen Strategien für die Nutzung von subkutanem Methotrexat (MTX) in der rheumatoiden Arthritis (RA)? Hat sich der Stellenwert von MTX als Standardtherapie im Zeitalter der Biologika und Biosimilars verändert? Was weiß man über die Wirkungen und Mechanismen, die MTX auf das kardiovaskuläre System ausübt? Wie können Rheumatologen die Patientenadhärenz beeinflussen? Diese Themen diskutierten internationale Experten im Rahmen des EULAR-Kongresses.

Einleitend schilderte Dr. Stanley Cohen, Dallas (USA), seine positiven Erfahrungen mit subkutanem (s.c.)

Methotrexat im Praxisalltag. Es ist bereits bekannt, dass MTX häufig unterdosiert wird; gleichwohl wird das Potenzial der s.c.-Applikation von MTX z. B. mit Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

dem metex®-Fertigpen zur verbesserten RA-Therapie zunehmend erkannt und in der Praxis angewendet.

Dazu trug auch eine wegweisende randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie über sechs Monate bei, die zeigte, dass bei aktiver RA parenterales MTX ge-

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55 genüber der oralen Gabe signifikant effektiver ist.

Auch hinsichtlich der Verträglichkeit und Dosisoptimierung sind Vorteile der parenteralen Administration zu sehen. Unlängst war in der kanadischen CATCHStudie zudem nachgewiesen worden, dass auch die Therapiepersistenz für eine künftig noch häufigere Anwendung der s.c.-Gabe von MTX spricht, führte Cohen weiter aus.

Wichtige Aspekte der Therapieadhärenz bei RA und die Rolle des Rheumatologen hierbei beleuchtete Prof.

Dr. Johanna Hazes, Rotterdam (Niederlande). Ein gutes, vertrauensvolles Arzt-Patienten-Verhältnis kann ein offenes Gespräch über die Gründe von Nichtadhärenz z. B. in puncto MTX-Therapie ermöglichen und so dem Patienten helfen, sein Behandlungsziel zu erreichen.

Das Thema MTX im Zeitalter von Biosimilars und Biologika stellte Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, dar. Nach seinen Worten erhöht MTX die Effektivität und Persistenz fast aller bei RA eingesetzten Biologika. Auch in Kombination mit diesen ist auf eine ausreichende MTX-Dosis zu achten, wenngleich in der CONCERTOStudie in Kombination mit Adalimumab ab 10 mg MTX der zusätzliche Therapienutzen einer 20 mgDosis eher gering ausfiel. Das vorteilhafte KostenNutzen-Verhältnis von MTX bleibt laut Braun auch in Bezug auf Biosimilars erhalten, zumal MTX auch hier eine tragende Rolle aufgrund seiner positiven Effekte im Hinblick auf deren Immunogenität zufällt.

Über die kardioprotektiven Effekten von MTX berichtete im Anschluss Prof. Dr. Evgeny Nasonov, Moskau (Russland). Bekanntlich triggern die Entzündungsvorgänge ganz wesentlich das kardiovaskuläre Risiko bei RA. Auch wenn die Mechanismen, über die MTX seine kardioprotektiven Effekte entfaltet, noch nicht zur Gänze geklärt sind, haben zwei neue Metaanalysen erneut gezeigt, dass das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse unter MTX um bis zu 30 % signifikant verringert wird. m Quelle: Satellitensymposium medac, EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Rheumatology TODAY

EULAR-Highlights kompakt im Überblick Der Online-Informationsservice Rheumatology TODAY bietet Ärzten ausgewählte Studien-Highlights vom EULAR-Kongress in London. Sechs deutsche Rheumatologen besuchten die Vorträge, analysierten die wichtigsten Ergebnisse und präsentierten diese kurz und kompakt vor der Kamera. Insgesamt wurden 52 Abstracts aus mehr als 4.000 Studien zu verschiedenen Schwerpunkten der Rheumatologie ausgewählt, die auf www.rheumatology-today.de das ganze Jahr über kostenlos zur Verfügung stehen.

Bereits zum zweiten Mal fand in London ein deutschsprachiges Satellitensymposium zu den Kongresshöhepunkten statt. In dieser Talkrunde präsentierten die Referenten zunächst ihre persönlichen Highlights und diskutierten sie anschließend in einer erweiterten Runde mit vier Experten im Hinblick auf die deutsche Patientenversorgung. Im Fokus standen die axiale Spondyloarthritis (axiale SpA), RA-Monotherapie, Kollagenosen, Neues bei der RA-Therapie, PsoriasisArthritis (PsA) sowie Vaskulitiden. Rund 300 Fachärzte verfolgten das Live-Event.

Folgende Studien haben die Rheumatology TODAYExperten ausgewählt: Dr. Peer M. Aries, Hamburg, referierte eine klinische Studie zur zusätzlichen Gabe von Azathioprin zur Remissionsinduktion und Rezidivprävention bei Patienten mit systemischen nekrotischen Vaskulitiden ohne negativen prognostischen Faktoren. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne, besprach eine Studie zu CD74-Autoantikörpern, die spezifischer

als das HLA-B27 sind und bei früher axialer SpA diagnostisch genutzt werden könnten. Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., stellte eine Proof-of-concept-Studie zu dem gegen IL-17A und IL-17F gerichteten monoklonalen Antikörper Bimekizumab mit hohen Ansprechraten bei PsA vor. Über eine Phase-IV-Studie bei RA zum Ausschleichen von MTX im Vergleich zum Beibehalten der MTX-Dosis in Kombination mit Tocilizumab berichtete PD Dr. Christof Iking-Konert, Hamburg.

Eine Studie zur Blockade der Immunkomplex-vermittelten Glomerulonephritis mittels selektiver Inhibition der Bruton´s Tyrosinkinase wählte Prof. Dr. Christof Specker, Düsseldorf, im Hinblick auf die SLE-Therapie aus. Über die PRAIRI-Studie zur RA-Prävention durch eine Rituximab-Infusion noch vor der klinischen Manifestation der Erkrankung informierte Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover. m Quelle: Pressemitteilung Chugai Pharma Europe Ltd., 27. Juni 2016

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

56 Systemischer Lupus erythematodes

Neue Analyse zur BLISS-SC-Studie Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) noch zu selten eingesetzt wird Belimumab, das einzige Biologikum bei SLE, das konsistent in mittlerweile drei Phase-III-Studien signifikant die Krankheitskontrolle verbesserte und auch die Schubfrequenz reduzierte, verdeutlichte Prof. Dr. Andrea Doria, Padua (Italien).

Zur Erinnerung: Bereits eine gepoolte Analyse der Phase-III-Studien BLISS-52/-76 hatte gezeigt, dass mit Belimumab (Benylsta®) i.v. 10 mg/kg plus Standardtherapie (SoC) gegenüber Placebo plus SoC 50,6 vs.

38,8 % der Teilnehmer den primären Endpunkt eines SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechens erreichten (p<0,001). Noch deutlicher war die Differenz bei Patienten mit hoher serologischer bzw. klinischer Krankheitsaktivität (51,5 vs. 31,7 %; p<0,001), bei denen schwere Schübe signifikant um 39 % (p=0,004) und im Trend auch Steroide (p=0,15) reduziert wurden.

Im November 2015 wurde mit der BLISS-SC-Studie die dritte Phase-III-Zulassungsstudie präsentiert, diesmal mit einer noch nicht zugelassen s.c.-Applikation von Belimumab (200 mg, 1x wöchentlich). Auch diese erreichte ihren primären Endpunkt, betonte Doria.

Im Unterschied zu BLISS-52/-76 wurde als Eingangskriterium ein SELENA-SLEDAI-Score ≥8 gefordert, als primärer Endpunkt fungierte erneut das SRI-4-Ansprechen nach 52 Wochen. Dieses Kriterium erfüllten mit 61,4 vs. 48,4 % (p=0,0006) signifikant mehr mit Belimumab s.c. plus SoC (n=556) als mit Placebo plus SoC (n=280) behandelte Patienten. Erneut zeigte sich eine signifikante Reduktion schwerer Schübe im

modifizierten SLE Flare Index (SFI) um 49 % (10,6 vs.

18,2 %; p=0,0004) und tendenziell konnte bei mehr Patienten mit einer initialen Prednison-Dosis >7,5 mg/ Tag in Woche 40-52 eine Reduktion um ≥25 % auf ≤7,5 mg/Tag (18,2 vs. 11,9 %) erzielt werden. In einer auf dem EULAR von Prof. Doria neu vorgestellten BLISS-SC-Analyse wurde nun eine Subgruppe von 356 Patienten ausgewertet, die neben einer moderaten bis hohen klinischen Krankheitsaktivität zu Studienbeginn auch serologisch aktiv waren (niedriges C3/C4, AntidsDNA-positiv). Nach 52 Wochen erreichten unter Belimumab plus SoC (n=248) gegenüber Placebo plus SoC mit 64,6 vs. 47,2 % (p=0,0014) signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen, wobei der Therapieeffekt wie in BLISS-52/-76 bei diesen Patienten noch größer als in der Gesamtpopulation war (Odds ratio 2,23 vs. 1,68). Ein ähnliches Bild zeigte sich bei schweren SFI-Schüben, die unter Belimumab signifikant um 62 % reduziert wurden (14,1 vs. 31,5 %; p<0,0001).

Mit 20,7 vs. 11,4 % gelang auch häufiger eine Reduktion der Steroiddosis (EULAR 2016; LB0001). m Quellen: Abstract-Session und Satellitensymposium GlaxoSmithKline, EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Psoriasis-Arthritis

Aktuelle Langzeitdaten zu Apremilast Neu auf dem EULAR 2016 vorgestellte Analysen der Phase-III PALACE-Studien unterstreichen den hohen Stellenwert des selektiven oralen PDE4-Inhibitors Apremilast als wirksame und gut verträgliche Zweitlinientherapie der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) über bis zu drei Jahre.

Nachdem bereits 3-Jahres-Daten aus PALACE-1 vorgestellt worden waren, die die langfristige Effektivität von Apremilast (Otezla®) bei zugleich guter Sicherheit zeigten (EULAR 2016; FRI0447), standen auf dem EULAR nun entsprechende Ergebnisse der Phase-III-Studie PALACE-3 im Fokus, an der Patienten mit aktiver PsA teilnahmen, die trotz systemischer Vortherapie mindestens eine psoriatische Hautläsion ≥2 cm aufwiesen. In die Auswertung zu Woche 156 flossen Daten von 139 Patienten ein (EULAR 2016; Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

THU0435). Nachgewiesen wurde eine anhaltende Verbesserung relevanter PsA-Symptome unter einer durchgehenden Therapie mit Apremilast 2x 30 mg/ Tag. Im TJC und SJC zeigte sich im Vergleich zum Studienbeginn ein Rückgang um im Mittel 65 bzw. 78 %.

Ein ACR20/50/70-Ansprechen wiesen nach drei Jahren 65, 41 bzw. 21 % der Patienten auf. Damit einher ging eine Reduktion des HAQ-DI um im Mittel 0,4 Punkte. Zudem wurde die Hautsymptomatik anhaltend verbessert: Nach drei Jahren wurde ein

EULAR-Kongress 2016 – London

57 PASI50/75-Ansprechen bei 68 bzw. 49 % der Patienten dokumentiert. Gepoolte Daten der Studien PALACE-1 bis -3 über 104 Wochen belegen überdies, dass sich die Fatigue unter dem PDE4-Inhibitor deutlich und anhaltend bessert: Während der FACIT-F-Wert der Patienten initial bei 29,5 lag, stieg der mittlere Wert unter Apremilast 2x 30 mg/Tag bis Woche 104 um 45 % auf 35,0 an (EULAR 2016; THU0432).

Zur Sicherheit liegen gepoolte 3-Jahres-Daten aus PALACE-1 bis -3 vor. Nach 156 Wochen hatten 1.441 Patienten Apremilast in den Wochen 0 bis ≤52 erhalten (1.209 Patientenjahre, PJ), 1.028 in den Wochen >52 bis ≤104 (938 PJ) und 865 in den Wochen >104

bis ≤156 (790 PJ). Die Raten der häufigsten Nebenwirkungen (>5 % der Patienten) waren bei längerer Exposition niedriger oder unverändert zur Inzidenz zu Woche 52. Unter Apremilast 2x 30 mg/Tag betrugen die Inzidenzraten in Woche 0 bis 52 vs. Woche 104 bis 156 für Diarrhö 15,5 vs. 2,5 %, für Übelkeit 15,0 vs.

2,3 %, für Infektionen der oberen Atemwege 8,3 vs.

5,2 % und für Kopfschmerzen 10,4 vs. 2,7 %. Die meisten Fälle von Diarrhö und Übelkeit traten in den ersten Behandlungswochen auf und verschwanden meist binnen vier Wochen ohne medizinische Intervention (EULAR 2016; FRI0470). m Quelle: Pressemitteilung Celgene GmbH, 7. Juli 2016

Gichtarthritis

Effektive Therapien werden zu selten eingesetzt Bei rascher und konsequenter Therapie wäre die Gicht meist einfach in den Griff zu bekommen und hätte eine gute Prognose. Jedoch wird nur jeder zweite Patient mit symptomatischer Hyperurikämie adäquat behandelt und zwei von drei weisen trotz Therapie einen Serum-Harnsäurespiegel von über 6 mg/dl auf.

Ein wichtiger Grund hierfür ist, wie Prof. Dr. Monika Reuss-Borst, Bad Bocklet, betonte, dass die Gicht weder von Ärzten noch den Patienten ausreichend als dauerhaft behandlungsbedürftige Erkrankung wahrgenommen wird. So ergab eine Befragung von Gichtpatienten, dass diese ihre Erkrankung als physisch und psychisch belastend empfinden und in ständiger Angst vor neuen Gichtattacken leben. Sie machen in erster Linie aber – obwohl auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen – schlechte Lebens- und Essgewohnheiten und somit sich selbst für die Erkrankung verantwortlich (EULAR 2016; SAT0644-HPR).

Aus einer spanischen Studie geht wiederum hervor, dass sich durch ärztliche Fortbildung der Umgang mit Gicht verbessern lässt. So hielten vor der Schulung nur 22 % der Ärzte bei Gichtverdacht eine Gelenkpunktion für eine sinnvolle Maßnahme, danach waren es 47 %. Für eine harnsäuresenkende Therapie nach Abklingen eines akuten Gichtanfalles plädierten zu Beginn 65 % der Kursteilnehmer, im Anschluss waren es 86 % (EULAR 2016; THU0529).

Die ACR-Leitlinien empfehlen bei symptomatischer Hyperurikämie als Mittel der ersten Wahl Allopurinol oder Febuxostat (Adenuric®). Dabei sollte der SerumHarnsäurewert auf <6 mg/dl bzw. bei chronisch-tophöser Gicht auf <5 mg/dl gesenkt werden, um deren Folgen und Risiken zu reduzieren. Patienten mit anhaltend erhöhten Harnsäurewerten haben ein hohes Risiko, innerhalb eines Jahres neue Gichtanfälle zu

entwickeln, so Reuss-Borst. Für den selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat wurde in drei doppelblinden Phase-III-Studien mit 4.101 Gicht-Patienten gezeigt, dass die Harnsäuresenkung unter den Zielwert ≤6 mg/dl mit Febuxostat 80 mg nachweislich öfter erreicht wird als mit Allopurinol 300 mg. Damit konnte nicht nur die Inzidenz von Gichtanfällen deutlich reduziert, sondern auch Tophi größtenteils aufgelöst werden. Darüber hinaus weist Febuxostat ein minimales Wechselwirkungsprofil auf und kann ohne Dosisanpassung auch bei älteren Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz verordnet werden.

Die Ergebnisse einer retropektiven multizentrischen Studie (EULAR 2016; THU0526) belegen, dass sich Febuxostat auch für ältere Gicht-Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Grad 4/5) oder nach Nierentransplantation zu eignen scheint. Die 73 Teilnehmer hatten vor der Febuxostat-Therapie eine eGFR von im Schnitt 21,5 ml/min. und Serum-Harnsäurewerte von 9,9 mg/dl. Nach einem Follow-up von 64 Wochen war der Serum-Harnsäurespiegel auf im Mittel 5,1 mg/ dl gesunken. Zugleich zeigten sich die Nierenfunktionswerte bei 54 % der Patienten stabil oder gebessert.

Kardiovaskuläre Komplikationen waren während der gesamten Therapiedauer nicht aufgetreten. (bg) m

Quelle: Presseveranstaltung Berlin-Chemie AG, EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

58 Rheumatoide Arthritis

Langjährige Evidenz spricht für Tofacitinib Nachdem in den USA und weltweit gut 40 Ländern Rheumatologen seit geraumer Zeit und mit Erfolg den ersten oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib einsetzen, dürften nach der erhofften Zulassung durch die EMA ab 2017 wohl auch deutsche Rheumatologen auf dieses händeringend erwarte orale Therapieprinzip bei rheumatoider Arthritis (RA) zurückgreifen können. Positiv ist zu sehen, dass aufgrund der Langzeitextensionen zu sechs Phase-III-Studien und der langjährigen Erfahrung im Praxisalltag dann eines der am besten untersuchten RAMedikamente überhaupt verfügbar sein wird.

Den hohen Stellenwert der JAK-Inhibition unterstreicht die Tatsache, dass diese tsDMARDs in der neuen EULAR-Leitlinie zur RA trotz ausstehender EUZulassung bereits fast gleichrangig mit Biologika nach csDMARD-Versagen empfohlen werden. Ein wichtiger Beweggrund für diese Entscheidung dürfte neben der für Tofacitinib guten Datenlage aus dem ORAL-PhaseIII-Studienprogramm auch die langjährige praktische Erfahrung zu dessen Wirksamkeit und Sicherheit in verschiedenen RA-Kollektiven gewesen sein.

Dass Tofacitinib bei mäßig bis schwer aktiver RA bei hoher Effektivität der 2x 5 und 2x 10 mg/Tag-Dosis mit und ohne begleitende csDMARD-Therapie mit einem auch langfristig guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufwartet, lässt sich aus den 7-Jahres-Daten zweier offener Extensionsstudien (LTE) zu PhaseII- und III-Studien ablesen. Das mediane Drug-Survival unter Tofacitinib betrug weitgehend unabhängig von der Dosis und einer csDMARD-Therapie je knapp 5,5 Jahre, nach 2 und 5 Jahren waren über 75 bzw. 50 % der Patienten noch auf dem JAK-Inhibitor. Konsistent mit vorherigen Analysen fanden sich keine neuen Sicherheitssignale (EULAR 2016; THU0169).

Einen ähnlichen Befund lieferten zwei LTE, in die unter anderem 1.750 mit einer Tofacitinib-Monotherapie behandelte Patienten aus den Phase-III-Studien ORAL Solo (nach DMARD-Versagen) und ORAL Start (MTXnaiv) eingeschlossen wurden. 89 % der mit Tofacitinib allein behandelten Teilnehmer waren auch nach 96 Monaten noch auf der Monotherapie (2x 5 oder 10 mg), meist auf der initialen Dosis. Die Sicherheit und Verträglichkeit wurde auch über vier Jahre hinweg positiv beurteilt. Nach 60 Monaten betrug z. B. das ACR20/50-Ansprechen ohne nennenswertem Einfluss der Dosis ca. 80 bzw. 60 %, in einer CDAI-Remission befanden sich >25 % dieser Patienten (EULAR 2016; THU0202). Dass eine begleitende csDMARD-Therapie wohl keinen größeren Einfluss auf die mit Tofacitinib zu erzielende Effektstärke ausübt, kann aus einer Analyse der Phase-III ORAL Scan-Studie geschlossen werden, in der die Höhe der MTX-Dosis das Therapieansprechen auf Tofacitinib nur unwesentlich veränderte (EULAR 2016; THU0200). m

Quelle: Posterwalk der Pfizer Pharma GmbH, EULAR-Kongress, London, 10. Juni 2016

Rheumatoide Arthritis

Erste Phase-III-Daten zu neuem IL-6-Inhibitor Auf dem EULAR-Kongress erstmals vorgestellt wurden positive 1-Jahres-Daten der Phase-III-Studie SIRROUND-D zu zwei Dosierungen des neuen s.c. zu applizierenden IL-6-Inhibitors Sirukumab bei 1.670 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs. Die beiden primären Endpunkte, die radiologische Progression im mTSS zu Woche 52 und das ACR20-Ansprechen in Woche 16, wurden jeweils signifikant erreicht, erläuterte Prof. Dr. Josef S. Smolen, Wien (Österreich), die wichtigsten Studiendaten.

Bei den mit 50 mg alle vier oder 100 mg alle zwei Wochen Sirukumab behandelten Patienten war in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 0,50 und 0,46 eine gegenüber Placebo (3,69) signifikant geringere mittleren VeränRheuma Management · Juli/Aug. 2016

derung im mTSS ab dem Studienbeginn bis Woche 52 verzeichnet worden (je p<0,001). Bei Biologika-naiven und auch -erfahrenen RA-Patienten wurde die radiologische Progression deutlich gehemmt, was bereits ab Woche 24 erkennbar war (EULAR 2016; SAT0145,

EULAR-Kongress 2016 – London

59 SAT0158). In Woche 16 wurde auch der zweite primäre Endpunkt, ein ACR20-Ansprechen, mit 54,8 bzw. 53,5 % signifikant häufiger als unter Placebo mit 26,4 % erreicht (je p<0,001), so Smolen weiter.

Auch alle wichtigen sekundären Endpunkte wurden mit beiden Sirukumab-Dosierungen im Vergleich zu Placebo signifikant erreicht (alle p<0,001). So betrug die mittlere Verbesserung des HAQ-DI-Werts ab Baseline bis Woche 24 unter Sirukumab 50 bzw. 100 mg -0,43 und -0,46 vs. -0,22 unter Placebo. Ein ACR50Ansprechen in Woche 24 erreichten 30 bzw. 33 vs.

12 % der Teilnehmer, eine DAS28-Remission zu Woche 24 je 26 vs. 6 %. Ein zu Woche 52 starkes klinisches ACR70-Ansprechen, das sechs Monate bestehen musste, erreichten mit s.c. Sirukumab 50 und 100 mg 5 bzw. 9 vs. 2 % der Patienten (EULAR 2016; SAT0145).

In der kontrollierten Studienphase (bis Woche 18) war unter beiden Sirukumab-Regimen (50 mg alle 4 und 100 mg alle 2 Wochen) die Rate aller und schwerer unerwünschter Ereignisse mit 79,6 bzw. 11,0 % und 80,2 bzw. 9,8 % erwartungsgemäß höher als unter Placebo (65,5 bzw. 6,8 %). Häufigste Nebenwirkungen waren erhöhte Leberenzymwerte, Infektionen der oberen Atemwege, Hautrötungen an der Einstichstelle und Nasopharyngitis.

Sirukumab wird derzeit in vier weiteren Phase-IIIStudien im SIRROUND-Programm getestet, Daten zur langfristigen Effektivität und Sicherheit in verschiedenen RA-Kollektiven werden überdies in mehreren Extensionsstudien erhoben. m Quelle: Posterpräsentationen und Satellitensymposium Janssen LLC, EULAR-Kongress, London, 10. Juni 2016

Axiale Spondyloarthritis

Frühzeitig auf eine Uveitis achten Eine enge Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen und Ophthalmologen etwa in der Betreuung von Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) oder anderen rheumatologischen Erkrankungen ermöglicht nicht nur eine frühe Diagnosestellung, sondern bald auch effektive Therapie der Uveitis.

Bei Spondyloarthritiden oder anderen HLA-B27-assoziierten Erkrankungen kann die Uveitis der systemischen Manifestation vorausgehen oder ihr folgen. Die Mehrzahl der HLA-B27-positiven Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine nicht-infektiöse akute (zumeist anteriore) Uveitis, welche die Lebensqualität signifikant beeinträchtigt und die Sorge vor Erblindung weckt. Zudem ist sie mit einem schlechteren Outcome und einer stärkeren radiologischen Progression verbunden. Eine frühe und effektive Intervention ist daher geboten. Sie wird für einige Uveitis-Formen bald in Form des TNFa-Inhibitors Adalimumab (Humira®) zur Verfügung stehen, der bei Zulassung durch die EMA das erste Biologikum für diese Patientengruppe wäre (Anm. d. Red.: die Zulassung für nicht-infektiose, intermediäre, posteriore oder Panuveitis erfolgte zwischenzeitlich am 24. Juni).

Adalimumab als vielversprechende Therapieoption Für Adalimumab konnte in den Studien VISUAL-1 und -2 gezeigt werden, dass sich mit dieser zielgerichteten systemischen Therapie das Risiko eines Therapieversagens gegenüber Placebo halbieren lässt. Die Zeit bis zum Eintreten eines Therapieversagens wird ver-

doppelt. Während in VISUAL-1 Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser, intermediärer, posteriorer oder Panuveitis trotz hochdosierter Steroidtherapie umfasste, war die Uveitis der Patienten in der VISUAL-2-Studie unter einer hochdosierten Steroidtherapie seit ≥28 Tagen inaktiv gewesen. In den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien erhielten die Uveitis-Patienten jeweils eine 80 mg-Startdosis Adalimumab, gefolgt von s.c. 40 mg-Gaben alle zwei Wochen für bis zu 80 Wochen. Die Kortikosteroide wurden langsam ausgeschlichen und die Zeit bis zum Therapieversagen ermittelt. Als ein Therapieversagen galt das Auftreten eines der folgenden vier Kriterien in einem der Augen: neue Läsion, Zellen in der anterioren Kammer, Glaskörper-Schlieren und Sehschärfe.

Bei Patienten mit zu Studienbeginn aktiver Uveitis konnte die Zeit bis zum Therapieversagen unter Adalimumab von drei Monaten unter Placebo auf 5,6 Monate verlängert werden. Bei zu Beginn inaktiven Patienten betrug sie unter Placebo 8,3 Monate und konnte für Adalimumab nicht ermittelt werden, weil mehr als 50 % kein Therapieversagen entwickelten. (wk) m Quelle: Satellitensymposium AbbVie, EULAR-Kongress, London, 9. Juni 2016

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

60 Psoriasis-Arthritis und Ankylosierende Spondylitis

Secukinumab bringt Therapie nach vorne In der Pathogenese der Psoriasis-Arthritis (PsA) und Ankylosierenden Spondylitis (AS) spielt Interleukin (IL)-17A eine Schlüsselrolle. Mit Secukinumab steht seit Ende 2015 der erste IL-17A-Inhibitor für PsA- und AS-Patienten zur Verfügung. In je zwei klinischen Phase-III-Studien stellte Secukinumab in diesen Indikationen seine gute Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis. Bei PsA erweitert Secukinumab das Therapiespektrum der Biologika nach DMARD-Versagen, bei AS ist es die einzige Alternative zu den TNFα-Inhibitoren. Über neue Erkenntnisse zu dem vollhumanen monoklonalen Antikörper wurde beim EULAR-Kongress 2016 in London referiert.

Secukinumab (Cosentyx®) ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver PsA zugelassen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist; zudem auch bei erwachsenen Patienten mit aktiver AS, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. (1) Die Zulassung von Secukinumab bei PsA beruht auf den beiden doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien FUTURE-1 und -2. (2, 3) In den Studien waren über 1.000 Patienten mit DMARD- und/oder Anti-TNFa-Vortherapie eingeschlossen worden.

Aktive PsA: Symptomverbesserung auch langfristig In der FUTURE-2-Studie wurde nach s.c.-Aufdosierung über 4 Wochen und danach monatlicher s.c.Applikation (dem zugelassenen Schema) sowohl mit Secukinumab 300 mg als auch 150 mg der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 erreicht (54 bzw. 51 vs. 15 % unter Placebo; p<0,0001).

Besonders gut war das ACR20-Ansprechen in Woche 24 in der Subgruppe ohne Anti-TNFa-Vortherapie mit 58 bzw. 63 %. Nach 52 Wochen wurden in der Gesamtpopulation ACR20-Ansprechraten von über 70 % und

ASAS40-Ansprechen (%)

60

57,4

50 *

40

* **

**

36,1

30 † †

20

10,8

10 0

0

4

8

12

16

Secukinumab 150 mg Placebo 20

24 28 Wochen

32

36

40

44

48

52

150 mg 72 72 72 72 72 65 65 62 63 63 61 (n) Placebo 74 74 74 74 74 – – – – – – (n) *p<0,0001; **p<0,001, †p>0,01, ‡p<0,01 versus Placebo (p-Werte in Woche 16 auf Multiplizität adjustiert).

Fehlende Werte als Nicht-Ansprechen gewertet. Woche 20-52 „beobachtete Daten“ in der Analyse (beige Box).

SEC 150 mg (n): 72

72

72

72

72

65

65

62

63

63

61

Abb.: MEASURE-2-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 52 (5) Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

bei TNFa-naiven Patienten von 85 % erzielt (4), die sich mit jenen der TNFα-Hemmer messen lassen, erläuterte Prof. Dr. Klaus Krüger, München. Auch das ACR50Kriterium erreichten unter Secukinumab in Woche 24 beachtliche 38,8 % (300 mg) bzw. 44,4 % (150 mg) der TNFa-naiven Patienten, bis Woche 52 steigerte sich das ACR50-Ansprechen in diesem Kollektiv auf 85 % (300 mg) bzw. 53 % (150 mg) sowie auf ähnliche Werte in der Gesamtpopulation (data as observed). (4) Auch die Hautsymptomatik der PsA-Patienten konnte unter Secukinumab deutlich verbessert werden: In Woche 24 wiesen 63 % der TNFa-naiven Teilnehmer mit 300 mg ein PASI75-Ansprechen auf, 43 % erreichten ein PASI90-Ansprechen. Nach dem gleichen Zeitraum erreichten 53 % unter der 150 mg-Dosierung eine PASI75-Response und 39 % ein PASI90-Ansprechen. (4) Überdies lassen sich auch schwierig zu behandelnde PsA-Manifestationen wie Daktylitis und Enthesitis mit Secukinumab 300 und 150 mg gut therapieren. So wurde nach 52 Wochen bei 88 und 91 % der Patienten (data as observed) eine vollständige Abheilung der Daktylitis sowie in 72 und 69 % der Fälle der Enthesitis erreicht (3), betonte Krüger.

Vergleichbare Wirksamkeitsdaten stammen aus der FUTURE-1-Studie (mit i.v.-Aufdosierung über 4 Wochen), in der zusätzlich eine stark verringerte Progression struktureller Gelenkschädigungen belegt wurde.

(2) Nach zwei Jahren hatten 84 % der PsA-Patienten unter Secukinumab 150 mg keine weitere Progression der Gelenkschäden. Die Verbesserungen der Gelenke, Haut, Daktylitis und Enthesitis blieben ebenso wie jene der körperlichen Funktionsfähigkeit und Lebensqualität über zwei Jahre erhalten. (4)

Weniger Krankheitsaktivität gemessen bei aktiver AS Basis der Zulassung von Secukinumab 150 mg s.c. zur Therapie der aktiven AS waren die beiden doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIIStudien MEASURE-1 und -2 mit 590 Patienten, die

EULAR-Kongress 2016 – London

61 zum Teil bereits TNFa-erfahren waren. (5) Die MEASURE-2-Studie hatte das gleiche Applikationsintervall wie FUTURE-2. Secukinumab 150 mg erreichte den primären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens in Woche 16 (61 vs. 28,4 % unter Placebo; p<0,001), in Woche 52 belief sich dieses sogar auf 73,8 %. Noch größer war in Woche 16 die Differenz beim ASAS20 in der TNFanaiven Subgruppe mit 68,2 vs. 31,1 % (p<0,001), in Woche 52 sprachen sogar 82,1 % dieser Patienten an (data as obeserved). (6) Das Kriterium eines ASAS40Ansprechens erreichten in Woche 16 mit Secukinumab 150 mg gegenüber Placebo 43,2 vs. 17,8 % der TNFa-naiven Patienten, bis Woche 52 stieg diese Rate weiter auf 64,1 % an. In der Gesamtpopulation erhöhte sich das ASAS40-Ansprechen von 36,1 % in Woche 16 auf 57,4 % nach einem Jahr (Abb.). (6) Überdies wurden auch weitere sekundäre Endpunkte des klinischen Ansprechens (ASAS 5/6), der körperlichen Funktion (BASDAI, SF-36-PCS) sowie der Lebensqualität (AS-QoL) nach 16 Wochen signifikant verbessert. Auch diese Verbesserungen wurden über ein Jahr aufrechterhalten. (5) Eine ebenso gute Wirksamkeit entfaltete Secukinumab 150 mg in MEASURE-1 nach initialer i.v.-Induktion. So konnte nach zwei Jahren ein ASAS20-Ansprechen von ca. 80 % in der Gesamtgruppe der AS-Patienten aufrechterhalten werden. Gleiches gilt für das Therapieansprechen bezüglich der sekundären Endpunkte. (5) Da für TNFaInhibitoren bisher keine eindeutige Hemmung der ra-

Direkte Vergleichsstudie bei AS geplant Auf dem EULAR wurden darüber hinaus zwei sogenannte „Matching-adjusted indirect comparisons“ (MAICs) als indirekter Vergleich zwischen Secukinumab und Adalimumab bei Patienten mit aktiver AS vorgestellt, mit denen versucht wurde, das Ansprechen in den jeweiligen Phase-IIIStudien (MEASURE-2 und ATLAS) auf relevante Ausgangskriterien zu adjustieren. In Woche 12 und 16 wurde kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen den Präparaten festgestellt. Die MAIC gibt erste Anhaltspunkte für eine mögliche Überlegenheit von Secukinumab versus Adalimumab. Nach 24 Wochen zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Secukinumab und eine numerische Überlegenheit nach einem Jahr (ASAS20/40-Ansprechen). (7)

diologischen Progression nachweisbar war, ist es laut Krüger besonders bemerkenswert, dass 80 % der Patienten der MEASURE-1-Gesamtpopulation nach zwei Jahren keine radiologische Progression in der Wirbelsäule hatten. Der mittlere Anstieg im mSASS-Score in diesem Zeitraum belief sich unter durchgehender Secukinumab-Therapie auf nur 0,30 Punkte. Damit war die Progression auf einer Skala mit Werten von 0-72 sehr gering. (8)

Vorteilhaftes Sicherheitsprofil Das Sicherheitsprofil von Secukinumab bewerte Krüger als positiv. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen der oberen Atemwege und Erkältungen. (2, 3, 5) Es zeigte sich eine nur niedrige Rate schwerer Infektionen (bei Psoriasis/PsA 1,7/100 Patientenjahre). Auch wurden bisher keine schwerwiegenden opportunistischen Infektionen verzeichnet. Zu beobachten sind (meist orale) Candida-Infektionen bei ca. 2 % der Patienten, die aber in der Regel keinen Therapieabbruch erfordern. In einer neuen Analyse der Phase-II und III-Studien fanden sich auch keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für die Neuentwicklung oder Exazerbation eines Morbus Crohn oder von Colitis ulcerosa. (9) Da bei PsA und AS viele Patienten nicht ausreichend auf TNFα-Blocker ansprechen, bedeutet die Einführung von Secukinumab eine wichtige Erweiterung des gerade bei AS sehr limitierten Therapiespektrums. Mit Secukinumab gibt es eine neue Therapieoption, die sich in Studien als stark, schnell und dauerhaft wirksam erwies – auch über zwei Jahre hinweg, resümierte Prof. Krüger. m Literatur: 1 Fachinformation Cosentyx®. Stand: April 2016 2 Mease PJ et al., N Engl J Med 2015; 373(14): 13291339 3 McInnes IB et al., Lancet 2015; 386(9999): 11371146 4 Kavanaugh A et al., EULAR 2016; FRI0448 5 Baeten D et al., N Engl J Med 2015; 373(26): 25342548 6 Marzo-Ortega H et al., EULAR 2016; SAT0396 7 Maksymowych W et al., EULAR 2016; OP0114 8 Braun J et al., EULAR 2016; OP0001 9 Schreiber P et al., EULAR 2016; OP0113 Quelle: EULAR Update-Pressekonferenz Novartis Pharma GmbH, London (Großbritannien), 9. Juni 2016

Report mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

EULAR-Kongress 2016 – London

62 Frühe rheumatoide Arthritis

Tocilizumab überzeugt in Klinik und Praxis Eine frühzeitige, intensive Therapie mit Tocilizumab (TCZ) führt bei therapienaiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) schneller und häufiger zu einer länger anhaltenden medikamentenfreien Remission als mit Methotrexat (MTX) alleine. Dies trifft sowohl für die TCZ-Monotherapie wie auch für die Kombination mit MTX zu, wie eine auf dem EULAR präsentierte Post-hoc-Analyse der U-ACT-EARLY-Strategiestudie zeigte. Des Weiteren bestätigen aktuelle Ergebnisse der Phase-IV-Studie TOZURA die hohe Wirksamkeit von s.c. Tocilizumab als Monotherapie und in Kombination mit DMARDs im Praxisalltag.

Die zweijährige Phase-III-Studie U-ACT-EARLY untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tocilizumab (RoActemra®) als Monotherapie oder als Kombination mit MTX im Vergleich zu MTX alleine bei DMARD-naiven Patienten, die durchschnittlich 25 Tage erkrankt waren. Primärer Endpunkt der kürzlich im Lancet publizierten Studie war eine anhaltende DAS28-Remission <2,6 bei maximal vier geschwollenen Gelenken über ≥24 Wochen (SR). Das Ergebnis der Analyse: Sowohl unter TCZ mono als auch unter TCZ plus MTX erreichten etwa doppelt so viele Patienten eine SR als unter MTX alleine (84 bzw. 86 % vs.

44 %; je p<0,0001 vs. MTX). (1) Nach Erreichen einer SR wurde die jeweilige Therapie stufenweise abgesetzt. Patienten, die sich nach mehr als drei therapiefreien Monaten noch immer in Remission befanden, hatten den Endpunkt einer anhaltenden medikamentenfreien Remission (sDFR) erzielt. Eine aktuell auf dem EULAR-Kongress vorgestellte Post-hoc-Analyse ergab, dass Patienten in den TCZ-Armen mit 27 % (TCZ mono) bzw. 35 % (TCZ plus MTX) signifikant häufiger eine sDFR aufwiesen als die nur mit MTX behandelten (11 %; je p<0,01). Die sDFR hielt in beiden Tocilizumab-Armen im Mittel zudem länger an (32 bzw. 44 %) als in der MTX-Gruppe (26 %). Mit im Median 48 bzw. 52 Wochen wurde die sDFR in beiden Tocilizumab-Gruppen überdies früher erreicht als im MTX-Arm (60 Wochen), was jedoch nur für den Vergleich mit TCZ plus MTX statistisch signifikant war (p=0,02). (2)

Gute Ergebnisse im Praxisalltag aus Phase-IV-Studie TOZURA Die gleichfalls auf dem EULAR präsentierte multinationale Phase-IV-Studie TOZURA untersuchte erstmals die Wirksamkeit und Sicherheit der s.c.-Applikation von Tocilizumab im Praxisalltag. Die ersten Interimsergebnisse bestätigen die Gleichwertigkeit von TCZ Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

als Mono- oder Kombinationstherapie: Sowohl bei den Patienten, die mit TCZ alleine behandelt worden waren als auch bei den Patienten unter TCZ/DMARDKombinationen zeigten sich signifikante Verringerungen im DAS28 auf 2,54 bzw. 2,41 nach 24 Wochen (je p<0,001). Dabei traten zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede auf (p=0,788). Vergleichbar war auch der Anteil der Patienten mit einer DAS28Remission unter TCZ mono und einer TCZ/DMARDKombination (56,5 und 60,1 %), mit CDAI-Remission (27,2 vs. 25,5 %) sowie mit einem ACR20/50/70/ 90-Ansprechen. Hinsichtlich der Verträglichkeit wurde ein vergleichbares Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (SUE) beobachtet und die Rate schwerer Infektionen lag mit 3,0 bzw. 2,0/100 Patientenjahren m auf niedrigem Niveau.. (3)

Die U-ACT-EARLY-Studie belegt erstmals, dass bei Patienten mit früher RA eine frühzeitige, effektive Therapie mit einem biologischen DMARD wie Tocilizumab zu besseren Ergebnissen führt als der herkömmliche Therapiestart mit einer alleinigen MTXTherapie. Zudem stärken die aktuell präsentierten Real-life-Daten aus TOZURA zur s.c.-Applikation die Evidenzbasis von Tocilizumab und liefern weitere Belege für dessen hohe Wirksamkeit auch ohne Kombination mit einem synthetischen DMARD.

Literatur: 1 Bijlsma JW et al., Lancet 2016; doi: 10.1016/S01406736(16)30363-4 2 Teitsma XM et al., EULAR 2016; Poster FRI0203 3 Choy E et al., EULAR 2016; Poster FRI0215 Quelle: Pressemitteilung Chugai Pharma Europe Ltd., Roche Pharma AG, 6. Juli 2016

Kompakt

Aktuelle Daten aus der U-ACT-EARLY-Studie

Hier steht eine Anzeige.

64 Systemische Sklerose

Startschuss für Phase-III-Studie TERGISS mit Tergurid In Bälde startet eine internationale, multizentrische, pivotale Phase-III-Studie mit dem Serotonin-Antagonisten Tergurid zur Therapie der systemischen Sklerose. Untersucht werden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tergurid im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit diffus-kutaner systemischer Sklerose (dcSSc).

Der Studienstart von TERGISS ist für August 2016 geplant. Innerhalb der multizentrischen Untersuchung soll die orale Gabe von Tergurid in mehr als 50 Prüfzentren in 10 Ländern in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 52 Wochen getestet werden. Dabei wird die Effektivität von Tergurid auf die fibrotischen Veränderungen in der Haut und anderen Organen untersucht und der Behandlungserfolg am modifizierten Rodnan-Skin-Score (mRSS) gemessen. Der Langzeiteffekt von Tergurid soll im Anschluss in einer Open-label-Phase über weitere 52 Wochen geprüft werden.

Prof. Dr. Oliver Distler, Zürich (Schweiz), Studienleiter von TERGISS: „Für Patienten mit diffuser kutaner systemischer Sklerose gibt es kein zugelassenes Medikament, das einen nachhaltigen Einfluss auf die Krankheitsprogression belegen konnte. Wir hoffen,

dass die TERGISS-Studie diese krankheitsmodulierende Wirksamkeit für Tergurid nachweisen wird. Denn bisherige Daten deuten darauf hin, dass Tergurid eine große Therapielücke schließen könnte.“ Tergurid ist ein Serotonin-Antagonist, der gezielt die Rezeptoren 5-HT2A und 5-HT2B blockiert und auf diese Weise die Serotonin-vermittelte Signaltransduktion hemmt, der eine Schlüsselrolle für die Entstehung von fibrotischem Umbau und vaskulärem Remodelling in verschiedenen Organen bei der SSc zugeschrieben wird. Diese antifibrotische Wirkung von Tergurid wurde erst kürzlich entdeckt und in einer Pilotstudie mit dcSSc-Patienten bestätigt. m

Quelle: Pressemittleilung medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, 3. Juni 2016

Psoriasis-Arthritis

Tofacitinib: Zweite positive Phase-III-Studie Das Unternehmen Pfizer gab positive Top-line-Ergebnisse der zweiten Phase-III-Studie OPAL Beyond mit 2x täglich 5 mg und 10 mg Tofacitinib (BID) bei erwachsenen Patienten mit einer aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) und unzureichendem klinischen Ansprechen auf mindestens einen TNFα-Inhibitor bekannt. Dies ist die erste Studie zur PsA, in die ausschließlich mit einem TNFα-Inhibitor vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, auf sechs Monate angelegte Phase-III-Studie OPAL Beyond mit 395 PsA-Patienten mit Versagen auf eine Anti-TNF-Therapie erreichte auf dem Boden einer stabilen Therapie mit einem konventionellen DMARD nach drei Monaten den primären Wirksamkeitsendpunkt und zeigte im ACR20-Ansprechen sowie der Veränderung im HAQ-DI eine statistisch signifikante Verbesserung (p<0,0001) unter Tofacitinib 5 und 10 mg BID im Vergleich zu Placebo. „Die positiven Ergebnisse aus den beiden Phase-III PsA-Studien – OPAL Broaden bei Patienten, die auf konventionelle DMARDs nicht angesprochen haben, sowie OPAL Beyond bei Non-Respondern auf TNFαInhibitoren, zeigen, dass Tofacitinib im Falle einer Zu-

lassung eine weitere wichtige Behandlungsoption für PsA-Patienten darstellen könnte“, sagte PD Dr. PeterAndreas Löschmann, Medizinischer Direktor Pfizer Deutschland.

Das Phase-III-Programm OPAL zur PsA umfasst neben OPAL Broaden und Beyond auch die langfristige Erweiterungsstudie OPAL Balance. Diese drei Studien werden voraussichtlich die Basis für die Einreichung möglicher Zulassungsanträge bilden. Detaillierte Ergebnisse aus OPAL Broaden und OPAL Beyond sollen im Rahmen künftiger wissenschaftlicher Kongresse präsentiert werden. m Quelle: Pressemitteilung Pfizer Deutschland GmbH, 16. Juni 2016

65 Riesenzell-Arteriitis

Phase-III-Studie: Tocilizumab hält steroidfreie Remission aufrecht Die Phase-III-Studie GiACTA, die größte bisher bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) durchgeführte klinische Studie, hat die Kriterien für den primären und wichtige sekundäre Endpunkte erfüllt. Seit über 50 Jahren hat es keine neuen Medikamente mehr für RZA gegeben. Die Resultate werden bei Zulassungsbehörden weltweit eingereicht mit dem Ziel, RZA-Patienten mit Tocilizumab eine neue Therapieoption zur Verfügung zu stellen.

Die Phase-III-Studie GiACTA zur Beurteilung von Tocilizumab (RoActemra®) bei RZA-Patienten erfüllte die Kriterien für ihren primären und wichtige sekundäre Endpunkte und zeigte, dass der IL-6-Rezeptorinhibitor, der zu Beginn der Behandlung sechs Monate mit einem Glukokortikoid kombiniert wurde, die Remission über ein Jahr wirksamer aufrechterhielt als eine alleinige 6- oder 12-monatige Steroidtherapie. Die Studienpatienten hatten eine neu diagnostizierte RZA oder einen Rückfall der Erkrankung. Bis zum Zeitpunkt der Analyse wurden in der Studie keine neuen Sicherheitssignale unter Tocilizumab beobachtet. Die Nebenwirkungen waren mit denen in früheren Studien vergleichbar.

Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab als neue Behandlungsoption für Riesenzell-Arteriitis. Es ist die größte bisher bei RZA durchgeführte klinische Studie und die erste, in der verblindete Therapieschemen mit Steroiden in variabler Dosis und variabler Dauer verwendet wurden.

Bei GiACTA handelt es sich um eine weltweite randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, 6. Juni 206

Die Multizenterstudie wurde mit 251 Patienten an 76 Studienzentren in 14 Ländern durchgeführt. Die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie wurden nach 52 Wochen beurteilt. Die Daten der GiACTA-Studie werden auf dem ACR-Kongress 2016 vorgestellt und bei Zulassungsbehörden weltweit zur Prüfung einer Zulassung eingereicht. m

Rheumatologie

Neues Biosimilar von Infliximab zugelassen Nach der vorherigen Empfehlung des CHMP der EMA im März 2016 wurde Flixabi®, eine Biosimilar-Version von Remicade® (Infliximab), von der Europäischen Kommission nun die Zulassung erteilt. Es kann bei Erwachsenen zur Therapie von rheumatoider Arthritis (RA), ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis sowie Psoriasis, Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) eingesetzt werden. Zusätzlich steht es Patienten im Alter zwischen sechs und 17 Jahren bei schweren, aktiven MC- sowie CU-Fällen zur Verfügung.

Die Zulassung basiert auf umfangreichen analytischen Daten, nicht-klinischen Studien sowie klinischen Phase-I und III-Studien, in denen die Biosimilarität von Flixabi® zum Infliximab-Originator untersucht wurde. In einer 54-wöchigen Phase-III-Studie mit 584 Patienten, die trotz Methotrexat-Therapie an mittelschwerer bis schwerer RA litten, zeigte sich für das Biosimilar eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit. So betrug die ACR20Ansprechrate in Wochen 54 65,3 % im Flixabi®-Arm gegenüber 69,2 % im Remicade®-Arm, was die Studienergebnisse nach 30 Wochen von 64,1 bzw. 66,0 % vollständig unterstützt (Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207764).

Das Biosimilar wurde gut vertragen und war in Bezug auf die Sicherheit, die Pharmakokinetik und die Immunogenität mit dem Originator vergleichbar. Das Biosimilar wurde von Samsung Bioepis entwickelt – einem Joint Venture von Samsung Biologics und Biogen. m Quelle: Pressemitteilung Biogen GmbH, 20. Juni 2016

66 Rheumatoide Arthritis

Neue Post-hoc-Analyse der AMPLE-Studie Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) reduziert Abatacept die Aktivität der RA unabhängig von der Krankheitsdauer. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse von 2-Jahres-Daten der AMPLE-Studie zeigte, dass Patienten, die erst bis zu sechs Monate an RA erkrankt waren, ebenso schnell und dauerhaft auf die Therapie ansprachen wie Patienten, deren Therapie erst später eingeleitet wurde. Auch erbrachte die Headto-head-Studie den Nachweis keiner Unterlegenheit der Wirksamkeit versus Adalimumab.

In der Post-hoc-Analyse der randomisierten, Prüfarztverblindeten, multinationalen Phase-IIIb-Studie AMPLE zum Vergleich von Abatacept (Orencia®) und Adalimumab (jeweils kombiniert mit Methotrexat) über 24 Monate bei 646 Biologika-naiven Patienten wurde das Ansprechen in Abhängigkeit von der Krankheitsdauer zu Studienbeginn untersucht (RMD Open 2016; 2: e000210). Die Intent-to-treat (ITT)-Population wurde in zwei separaten Gruppen analysiert: frühe RA, definiert als Krankheitsdauer bis zu sechs Monate, und späte RA, definiert als eine fortgeschrittene Erkrankung von mehr als sechs Monaten.

In beiden Behandlungsgruppen (Abatacept, n=318; Adalimumab, n=328) wurden vergleichbare Ansprechraten (DAS28-CRP-, CDAI-, SDAI- und BooleanRemission bzw. niedrige Krankheitsaktivität [LDA]) bei früher und später RA beobachtet, sowohl bezogen auf den Wirkeintritt als auch auf die Nachhaltigkeit des Ansprechens über die Studiendauer von zwei Jahren. Auch Patienten mit einer Krankheitsdauer von bis zu fünf Jahren konnten von der Therapie mit einem Biologikum profitieren. Der selektive T-Zell-Costimula-

tionsmodulator Abatacept (125 mg s.c. jede Woche) zeigte über ein breites Spektrum klinischer Parameter hinweg eine vergleichbare Wirksamkeit wie der TNFαInhibitor Adalimumab (40 mg s.c. jede zweite Woche).

Nach zwei Jahren zeigten sich unabhängig von einer Krankheitsdauer ≤6 oder >6 Monate keine relevanten Unterschiede bei den prozentualen Anteilen von Patienten in Remission oder mit LDA unter Abatacept und Adalimumab (jeweils plus MTX). So erreichten z. B. unter Abatacept gegenüber Adalimumab eine CDAIRemission ≤2,8 22,2 vs. 18,4 % der Patienten bei einer Krankheitsdauer ≤6 Monate und 34,7 vs. 33,3 % bei einer Krankheitsdauer >6 Monate. Nach 24 Monaten waren die Daten zur Verträglichkeit in beiden Gruppen vergleichbar, so bei der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (92,8 bzw. 91,5 %), schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (13,8 bzw. 16,5 %) und von Malignomen (2,2 bzw. 2,1 %) im Abatacept- respektive Adalimumab-Regime. m Quelle: Pressemitteilung Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, 10. Juni 2016

Rheumatoide Arthritis

Rückblick auf 10 Jahre Rituximab-Therapie Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) heute fest etabliert.

Anlässlich der Zulassung vor zehn Jahren wurde auf einem von Roche initiierten deutschen Experten-Meeting dessen Rolle bei RA näher beleuchtet. Im Mittelpunkt standen dabei die auch langfristig guten Sicherheitsdaten, die überlegene Wirksamkeit nach Versagen des ersten TNFα-Hemmers, die lange Therapieverweildauer sowie Einsatzmöglichkeit bei Patienten mit Tumoranamnese.

Im Zuge der nunmehr über 10-jährigen Erfahrung zeigte sich, dass der Wechsel auf die B-Zell-Therapie nach Versagen des ersten TNFα-Hemmers effektiver ist als ein zweiter TNFα-Blocker. Dies ging nach Prof.

Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln, erstmals aus Daten der nicht-interventionellen Studie (NIS) SWITCHRA hervor, in der RA-Patienten nach Versagen oder Unverträglichkeit eines ersten TNFα-Inhibitors Ritu-

ximab (RTX) oder einen zweiten TNFα-Hemmer erhielten. Nach sechs Monaten wurde eine signifikant höhere Abnahme der Krankheitsaktivität unter RTX gegenüber der zweiten Anti-TNF-Therapie evident (ΔDAS28-ESR -1,5 vs. -1,1; p=0,007). Dies war vor allem für Patienten mit seropositiver RA nach Versagen des ersten TNFα-Blockers zu sehen. Bestätigt werden diese Befunde z. B. durch aktuelle Daten des kana-

67 dischen Rhumadata®-Registers. So zeigte sich unter Rituximab als zweiter Therapieoption eine signifikant höhere 6-Jahres-Retentionsrate als unter einem weiteren TNFα-Hemmer (6-Jahres-Retentionsrate 80,1 vs.

19,1 %). Auch im RABBIT-Register lag die Retentionsrate nach drei Jahren bei bis zu 70 %, ergänzte Prof.

Dr. Harald Burkhardt, Frankfurt/M., der dies sowohl auf die verlässlich lang anhaltende Wirksamkeit von RTX als auch die patientenfreundlichen langen Therapieintervalle von sechs Monaten zurückführte.

Zur Langzeitanwendung von RTX liegen mittlerweile 11-Jahres-Daten von 3.595 Patienten mit 14.816 Patientenjahren (PJ) vor. Abgesehen von infusionsbedingten Reaktionen zeigte sich ein mit der gepoolten Placebopopulation vergleichbares Sicherheitsprofil. So war die Rate schwerer Infektionen vergleichbar mit der nach Placebo-Gabe (im Schnitt 3,76 vs. 3,79/100

PJ). Die gute Verträglichkeit von RTX wird auch durch RABBIT-Daten bestätigt, berichtete Prof. Dr. Angela Zink, Berlin, die zugleich an dessen besondere Bedeutung bei Patienten mit Tumoranamnese erinnerte. In der praxisrelevanten GERINIS-Studie, die einen Zeitraum von sechs Jahren überblickt, ergaben sich unter RTX signifikante Verbesserungen in klinischen und patientenbezogenen Outcome-Parametern, erläuterte Dr. Jörg Wendler, Erlangen: Bei TNF-Versagern zeigte sich eine absolute Verbesserung im mittleren DAS28 nach einem ersten Infusionskurs von -1,4. Zudem wird RTX inzwischen bereits bei Patienten mit deutlich weniger aktiver RA gegeben und auch die Zeit bis zu einer erneuten Behandlung habe sich seit Beginn der NIS verkürzt. m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, 28. Juni 2016

Nicht-infektiöse Uveitis

Adalimumab als neue Therapieoption zugelassen Der TNFα-Inhibitor Adalimumab wurde am 24. Juni 2016 als erstes Biologikum zur Behandlung der nichtinfektiösen Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis bei erwachsenen Patienten zugelassen, die nur unzureichend auf Kortikosteroide angesprochen haben, eine Kortikosteroid-sparende Behandlung benötigen oder für die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nicht geeignet ist. Patienten mit Uveitis profitieren von einer engen Zusammenarbeit zwischen einem spezialisierten Uveitis-Zentrum und einem in der Biologika-Therapie erfahrenen Rheumatologen.

Die nicht-infektiöse Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Entzündung der Uvea gekennzeichnet sind und oftmals mit systemischen, also auch rheumatologischen Grunderkrankungen assoziiert sein können. Im Verlauf kann die Sehfähigkeit beeinträchtigt werden. Die Ersttherapie basiert fast stets auf oralen Kortikosteroiden, deren Anwendung aufgrund systemischer Nebenwirkungen jedoch auf 3-6 Monate limitiert sein sollte. Abgesehen von Steroiden waren bisher nur Cyclosporin A und bei Uveitis posterior ein intraokuläres Dexamethason-Implantat explizit zur Behandlung zugelassen. Die Zulassung von Adalimumab (Humira®) für die Therapie der nicht-infektiösen Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis eröffnet sowohl die Möglichkeit, Kortikosteroide einzusparen als auch das Sehvermögen der Patienten langfristig zu erhalten, so der Ophthalmologe Prof. Dr. Arnd Heiligenhaus, Münster. Fällt die Therapieentscheidung auf Adalimumab, sollte die Behandlung möglichst in Zusammenarbeit mit einem in der Biologika-Therapie erfahrenen Rheumatologen fortgeführt werden, ergänzte Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Zu dessen

Aufgaben zählt nach Ausschluss von Kontraindikationen vor allem die gezielte Suche nach systemischen Komorbiditäten wie z. B. einer axialen Spondyloarthritis.

Der Zulassung für Adalimumab liegen die Ergebnisse der Phase-III-Studien VISUAL-I und -II zugrunde. Sie belegen dessen gutes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil sowohl bei Patienten mit aktiver als auch kontrollierter, steroidabhängiger, nicht-infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis. In der Studie VISUAL-I blieben mehr als ein Drittel der Patienten mit trotz hoher Steroiddosis aktiver Uveitis unter Adalimumab bis zum Studienende in Woche 80 gut kontrolliert (vs. 10 % unter Placebo). Im Schnitt konnte eine 11 Wochen längere Krankheitskontrolle erzielt werden. In VISUAL-II war mehr als die Hälfte der Patienten mit inaktiver Uveitis und anhaltender Steroidtherapie mit Adalimumab nach 80 Wochen unter Kontrolle – verglichen mit 27 % unter Placebo. m

Quelle: Launch-Pressekonferenz AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, 28. Juni 2016

68 Symptomatische Hyperurikämie

Mit früherer Diagnose chronische Gicht vermeiden Obwohl es effektive Behandlungsoptionen für die Harnsäuresenkung bei Gicht gibt, werden die Patienten oft nicht rechtzeitig und ausreichend therapiert. Dabei sind mit Sonografie und der Dual Energy-CT (DECT) zwei nicht-invasive Verfahren verfügbar, die eine frühzeitige Sicherung der Diagnose ermöglichen.

Wesentlich zur Sicherung der Diagnose ist der direkte Nachweis von Harnsäurekristallen an betroffenen Stellen. Goldstandard sei lange Zeit die Gelenkpunktion mit anschließender Visualisierung der Kristalle im Polarisationsmikroskop gewesen, sagte Prof. Dr. Wolfgang Schmidt, Berlin. Die Methode werde jedoch von Allgemeinmedizinern selten angewendet, vorrangig wegen der Punktion und fehlender Erfahrung von Laboren. Röntgenaufnahmen sind für die Diagnosesicherung nicht sensitiv genug. Deutlich besser geeignet ist hier die Arthrosonografie, bei der Harnsäureablagerungen durch das typische Doppelkonturzeichen am Gelenkspalt nachweisbar sind. Modernstes Instrument zu deren Nachweis ist die DECT, die im Gegensatz zur CT mit zwei um 90 Grad versetzten rotierenden Elektronenquellen unterschiedlicher Energie (80 bzw. 140 kV) arbeitet. Die beiden hierbei erzeugten Bilder werden durch eine Software miteinander verglichen, die dann die Natriumurat-Ablagerungen farblich hervorhebt. Diese sehr spezifische Methode

ermögliche es, nicht nur die Verteilung der Tophi zu beurteilen, sondern auch ihr Volumen zu bestimmen, führte Schmidt weiter aus.

Bei diagnostizierter Gicht sollte gemäß den ACR- und EULAR-Empfehlungen eine Harnsäuresenkung auf den Zielwert von <6 mg/dl bzw. in schweren Fällen auf <5 mg/dl erfolgen. Hierbei erwies sich der selektive Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat (Adenuric®) als effektiver gegenüber Allopurinol. Im Gegensatz zu diesem kann er überdies auch bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung ohne Dosisanpassung eingesetzt werden. Zudem ist Febuxostat Allopurinol im Hinblick auf die Reduktion von oxidativem Stress und Entzündungen überlegen und übt zugleich einen positiven Einfluss auf die Nierenfunktion und die Gefäße aus. m Quelle: Pressemitteilung Berlin-Chemie AG, 20. Mai 2016

Rheumatoide Arthritis

Golimumab langfristig wirksam und verträglich Die kürzlich publizierten 5-Jahres-Ergebnisse der GO-FORWARD-Studie zeigten, dass Wirksamkeit, klinischer Nutzen und Verträglichkeit von Golimumab bei Patienten, die trotz Methotrexat (MTX) eine aktive rheumatoide Arthritis (RA) mit Krankheitsdauer ≥ 3 Monate aufwiesen, über eine Dauer von fünf Jahren anhielten.

Nach fünf Jahren erreichten 63,1, 40,8 bzw. 24,1 % der 444 Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen ohne relevanten Unterschieden zwischen den ursprünglichen Therapiearmen mit 50 oder 100 mg Golimumab (Simponi®) mit oder ohne MTX. 78,2 % der Patienten zeigten im Hinblick auf den DAS28-CRP ein gutes oder mäßiges Ansprechen, 36,5 % erreichten nach fünf Jahren eine DAS28-CRP-Remission <2,6. Während der 5-jährigen Studiendauer setzten 70,5 % der Patienten die Golimumab-Therapie bis zur letzten Dosis in Woche 252 fort. Bei 61 % der Patienten kam es zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung im HAQDI (≥0,25), 36,3 % erreichten bis Woche 256 eine normale körperliche Funktion (HAQ-DI ≤0,5), die zu Studienbeginn nur 12,6 % aufwiesen. Die Hälfte der

Patienten (50,9 %), die in der finalen radiologischen Analyse erfasst wurden, zeigten im SvdH-Gesamtscore eine Veränderung versus Baseline von ≤0, d. h. eine radiologische Progression, wie sie bei einer aktiven RA zu erwarten wäre, blieb nach fünf Jahren nahezu aus. Unerwünschte Ereignisse während der 5-jährigen Studiendauer waren konsistent mit früheren Publikationen zur GO-FORWARD-Studie. Im zeitlichen Verlauf wurde kein offenkundig erhöhtes Risiko beobachtet.

Die Ergebnisse zur Sicherheit waren konsistent mit Daten aus Studien zu anderen TNFα-Blockern bei RAPatienten (J Rheumatol 2016; 43(2): 298-306). m Quelle: Pressemitteilung MSD Sharp & Dohme GmbH, 29. Juni 2016

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Stellenanzeigen Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie (gerne auch Teilzeit) im Rheumazentrum Essen-Altenessen ab sofort zu besetzen.

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Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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Rheuma Management · Juli/Aug. 2016

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Ausblick

44. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh) 26. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

31. August bis 3. September 2016 Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2016 Lesen Sie in der nächsten Ausgabe alles Wissenswerte rund um die DGRh-Jahrestagung in Frankfurt/M.

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Jahrgang 8 · 4-2016 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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