Rheuma Management Ausgabe Nov./Dez. 2016

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heuma

Nov./Dez. 2016

MANAGEMENT

Offizielles Mitteilungsorgan

ACR-KONGRESS 2016

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3 Editorial

Rückblick auf ein ereignisreiches Jahr Nun ist es fast herum, das erste Jahr mit neuer Besetzung des Vorstands. Durch die weitere intensive Mitarbeit auch „alter“ Vorstandsmitglieder ist es jedoch zu keinem Stocken in der Arbeit gekommen. Nein, vielmehr ist die Arbeit durch die Aufgabenzuteilung im Vorstand effektiver geworden. Ludwig Kalthoff hat mit neuen Ideen für Tempo gesorgt. Das von ihm geforderte Netzwerk ist fühlbar geworden. Unsere Fachgruppe braucht sich im Vergleich nicht zu verstecken, auch wenn manchmal das Gefühl aufkommt, die Rheumatologie habe im Gesundheitswesen nicht den Stellenwert, der ihr eigentlich zusteht.

Neues wurde auch mit dem BDRh-Jahreskongress in die Hand genommen. Beispiele sind der Blick über die Grenze ins Gastland Schweiz oder die Beschäftigung mit neuen IT-Themen wie Apps oder „Big Data“. In unser Tagesgeschäft muss trotz Big Data aber das von unserem Kollegen de la Camp für den BDRh entwickelte Dokumentationsprogramm RheumaDok, das in seiner Art einzigartig ist, Einzug halten und darf nicht nur einmal im Jahr auf unserem Kongress „so mal“ vorgestellt werden. Die Selektivverträge haben sich unter der Ägide von Edmund Edelmann weiter gut entwickelt. Der TK-Vertrag wurde zur Blaupause für neue Verträge mit der BARMER GEK und spectrumK. Inzwischen ist das Projekt Versorgungslandschaft Rheuma (VLR) mit viel Leben gefüllt. Die weitere essenzielle Aufgabe heißt bundesweiter Ausbau!

Ende 2016 sollen die mit Spannung erwarteten Ausführungsbestimmungen für die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV, Version 2.0) vorliegen. Hier haben der BDRh und VRA wesentliche Vorarbeiten geleistet. Mit der ASV könnte eine neue Ära in der Versorgung von Rheumapatienten beginnen. Der BDRh-Vorstand hat mit vielfältiger Unterstützung aus der Politik Stolpersteine wie die Gefahr eines Zulassungsentzugs bei geringer KV-Tätigkeit im Rahmen der ASV, nach bisheriger Information, aus dem Weg räumen können.

Spannend wird die Umsetzung des VERO (Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren)-Projektes sein. Dieses wurde von der TK im Rahmen des Innovationsfonds beim G-BA eingereicht. Kooperationspartner sind der BDRh (unter Federführung von Dr. Edelmann), das Uniklinikum Erlangen (unter der medizinisch-wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Georg Schett), das Hamburg Center for Health Economics als Evaluator des Projekts (unter Federführung von Prof. Dr. Tom Stargardt) sowie einige Krankenkassen des bestehenden TKVertrags. Das Projekt will neue Erkenntnisse zur Möglichkeit der Medikamentenreduktion nach Erlangen einer Remission gewinnen. Dazu wurden jetzt rund 7 Millionen Euro bewilligt.

Herzlichen Glückwunsch!

In Sachen EBM und GOÄ gab es viele Pläne, die jedoch von den Verantwortlichen bei Kassen und Verbänden nicht weiter in die Hand genommen wurden. Vielleicht steht ja auch die Bundestagswahl zu dicht vor der Tür. Ein bisschen schmerzlich ist der Abschied vom HLA-B27. Tatsache ist jetzt: Eine Abrechnung der

Prof. Dr. Jörn Kekow GOP 32935 EBM darf aufgrund der Auffassung der KBV zukünftig von Rheumatologen nicht mehr erfolgen. Hingegen ist die GOP 32932 EBM weiterhin für Rheumatologen abrechenbar. Inwieweit die bislang erteilte Abrechnungsgenehmigung automatisch fort gilt oder neu beantragt werden muss, sollte mit der jeweiligen KV abgeklärt werden (siehe Rheuma Management 5/2016, RA Koller). Neben dem BDRh-Kongress gab es wie jedes Jahr den EULAR-, DGRh- und den ACR-Kongress.

Biosimilars und JAK-Inhibitoren standen auf den Kongressen besonders im Fokus. Große Baustellen in der Rheumatologie liegen in der Aus- und Weiterbildung. Hier ist der BDRh im Schulterschluss mit der DGRh bemüht, junge Mediziner für die Rheumatologie zu begeistern. Dass die Defizite schon an den Hochschulen zu finden sind, zeigt eindrucksvoll die Neuauflage der RISA-Studie (Z Rheumatol 2016; 5: 494-501).

Der gesamte Vorstand bedankt sich an dieser Stelle bei allen, die an der Weiterentwicklung unseres Verbands mitgewirkt haben. Die letzten zwölf Monate haben gezeigt, welche Defizite aufzuarbeiten sind, aber im Positiven auch, welche Chancen mit großen Herausforderungen für unsere Fachgruppe bestehen. Der Vorstand möchte in diesem Sinne motivieren, sich einzubringen mit Ideen und Dialog! Wir wünschen Ihnen, Ihren Familien und Ihren Teams ein gesegnetes Weihnachtsfest, einen guten Start ins Jahr 2017 und Gesundheit sowie Erfolg. m Ihr Jörn Kekow

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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Inhalt

BDRh: Update TK-Arzneimittelab 9 vertrag und VERO-Projekt

Editorial Rückblick auf ein ereignisreiches Jahr

3

Mitteilungen des BDRh

Prof. Dr. Jörn Kekow

Bildgebende Diagnostik: Brachy22 daktylie – ein besonderer Fall

Kolumne „Berlin intern“ Missachtung der ärztlichen Kompetenz

20

Dr. Erich Schröder

Spitzenverband Deutscher Fachärzte Europavertretung der Fachärzte neu geregelt

8

Aktueller Stand TK-Arzneimittelvertrag

9

Sie fragen – Experten antworten Nachbesetzung MVZ und Nachverfolgbarkeit von Arztbewertungen

21

RA Christian Koller Dr. Edmund Edelmann

Versorgungsprojekt zur Optimierung der Versorgung von Rheumapatienten (VERO) 11 Deeskalationsstrategien bei der rheumatoiden Arthritis Dr. Edmund Edelmann

Bildgebende Diagnostik Der besondere Fall: Brachydaktylie – wenn der Finger zu kurz ist …

22

Prof. Dr. Herbert Kellner

Rheumatoide Arthritis Aktuelle Studiendaten zu JAK-Inhibitoren im Überblick

24

Rheumatologische Fortbildungsakademie 14 Fit für die Zukunft: 10 Jahre Kursprogramm „Rheumatologische Fachassistenz“

Therapiestrategien bei früher rheumatoider Arthritis U-ACT-EARLY: Müssen Rheumatologen bei früher RA künftig umdenken?

Deutsche Rheuma-Liga Rotraut Schmale-Grede neue Präsidentin

16

Prof. Dr. Johannes W.J. Bijlsma

16

Rheumatoide Arthritis Welche Second-line-Strategie bei TNF-IR-Patienten?

28

Rheumatologie im Fokus Fortbildungshighlight 2017: Rheuma Update RheumaPreis 2016 Lösungen für ein Berufsleben mit Rheuma

18

Rheumatoide Arthritis Sicherheitsaspekte von Biologika im Fokus

29

26

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Inhalt

1

Gichtarthritis: Das Treat-totarget-Prinzip hält Einzug

30

ACR-Kongress 2016: Highlights aus Washington

ab 34

Gichtarthritis Treat-to-target-Empfehlungen im Fokus

30

Gichtarthritis Neuigkeiten zur Harnsäuresenkung

44

Primäres Sjögren-Syndrom ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016 vorgestellt

31

Periodische Fiebersyndrome Canakinumab überzeugt in Phase-III-Studie

45

Systemischer Lupus erythematodes Suche nach effektiven Therapien geht weiter

46

Systemische Sklerose Aktuelle Therapiestudien im Fokus

47

47

Systemische Sklerose Update 2016 der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie ACR-Kongress 2016 Washington, D.C.

32

S. 34-49

Rheumatoide Arthritis Neue Phase-III-Studien zu IL-6-Inhibitoren und mehr

34

Myositis Hoffnung auf neuen Antikörper wohl zerplatzt

48

Rheumatoide Arthritis Überraschende Ergebnisse der PRECISION-Studie

39

Riesenzellarteriitis GiACTA-Studie erfüllt hochgesteckte Erwartungen ANCA-assoziierte Vaskulitiden Neue Therapiestudien im Blickpunkt

49

Axiale SpA und Psoriasis-Arthritis Statine bieten deutliche Risikoreduktion

39

Axiale Spondyloarthritis Update zu Biologika und NSAR

40

Psoriasis-Arthritis Gute Phase-III-Ergebnisse für Tofacitinib

41

Industrie-Berichte

ab 50

Stellenangebote

59

Impressum

61

8 Spitzenverband Deutscher Fachärzte

Europavertretung der Fachärzte neu geregelt Der Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e.V. (SpiFa) übernimmt zum 1. Januar 2017 die Europavertretung der deutschen Fachärzte in der „Union européenne des médecins spécialistes“ (UEMS).

Im Rahmen der zurückliegenden Sitzung des Councils der UEMS am 21. und 22. Oktober 2016 in Brüssel wurde der Übergang der Europavertretung der deutschen Fachärzte in der UEMS einstimmig neu geregelt. Der Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e.V. (SpiFa) übernimmt diese Aufgabe zum 1. Januar 2017 von der Gemeinschaft fachärztlicher Berufsverbände e.V. (GFB), welche die bisherige Vertretung der deutschen Fachärzte für Deutschland organisiert und übernommen hat.

ob sie Mitglied des SpiFa sind oder nicht. Die UEMS ist die älteste medizinische Organisation in Europa. Sie vertritt und bündelt auf europäischer Ebene die Interessen der Fachärzte aus 37 europäischen Ländern und fördert deren gemeinsamen Meinungsaustausch sowie eine gemeinsame Willensbildung gegenüber den europäischen Instanzen. „Wir danken in diesem Zusammenhang insbesondere Herrn Dr. Rüggeberg als Präsidenten der GFB, der diesen Prozess konstruktiv begleitet hat.“

Zur Entscheidung der UEMS erklärte der SpiFaHauptgeschäftsführer, Lars F. Lindemann, in Berlin: „Der SpiFa hat für die Organisation der Vertretung der deutschen Fachärzte in Europa unter dem Dach des SpiFa einen Europaausschuss gebildet. Alle interessierten fachärztlichen Berufsverbände sind hier zur Mitwirkung und Mitarbeit herzlich willkommen. Egal,

Informationen zur UEMS gibt es unter www.uems. eu und zum Europaausschuss des SpiFa unter www. spifa.de/spitzenverband-fachaerzte/ausschuesse.php# top. m Quelle: Pressemitteilung des SpiFa, 26. Oktober 2016

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BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Aktueller Stand TK-Arzneimittelvertrag Der TK-Arzneimittelvertrag ist der erste bundesweite Arzneimittelvertrag zwischen einem Berufsverband und einer bzw. mehreren Kassen. Der Vertrag wurde initial zwischen dem BDRh und der Techniker Krankenkasse (TK) abgeschlossen.

Nach etwa einem Jahr traten die meisten Ersatzkassen und etwas über 40 Betriebskrankenkassen (BKKs) dem Vertrag bei. Die teilnehmenden Krankenkassen umfassen derzeit nahezu 40 % der GKV (Tab. 1). Inzwischen umfasst der Vertrag die Indikationen rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) und axiale Spondyloarthritis (axSpA). Patienten können bei Neueinstellung auf ein Biologikum, bei Therapieumstellung eines Biologikums und bei Deeskalation (Basistherapiereduktion unter stabiler Remission) eines synthetischen (=cs) oder biologischen (=b) DMARDs in den Vertrag eingeschrieben werden.

Die Intention des Vertrags ist die bestmögliche und kostengünstige Versorgung der Patienten mit den o. g. Indikationen. Erreicht werden soll dieses Ziel über eine Leitlinien-orientierte Behandlung, eine Treat-to-target-Therapie, die sich nach dem DAS28 (RA und partiell PsA) und dem BASDAI (axSpA) orientiert. Die Deeskalation nach frühestens einem halben Jahr stabiler Remission soll immer mit dem Ziel erfolgen, ein Rezidiv zu vermeiden bzw. bei einem Rezidiv so schnell wie möglich die ursprünglich ausreichende Medikation wiederherzustellen. Die Verordnungen sollen insgesamt unter Beachtung einer hohen Rate (>60 %) an rabattierten Medikamenten erfolgen.

Dies ist problemfrei möglich. Inzwischen, das ist ein weiterer Erfolg der Vertragspartner, besteht für alle TNFα-Blocker,

Dr. Edmund Edelmann Originalpräparate wie Biosimilars, sowie für Ustekinumab und Secukinumab mit den o. g. Krankenkassen ein Rabattvertrag, d. h. mehr als 90 % des Verordnungsvolumens von Biologika sind im grünen Bereich (Tab. 2). Für Rituximab besteht zwar kein Rabattvertrag, jedoch wird es aufgrund der im Vergleich zu allen Biologika niedrigeren Jahrestherapiekosten nicht im roten Bereich aufgelistet. 

actimonda krankenkasse

BKK Linde

BKK Voralb

KKH

BIG direkt gesund

BKK MAHLE

BKK Werra-Meissner

mhplus BKK

BKK advita

BKK Melitta Plus

BKK Wirtschaft & Finanzen

Novitas BKK

BKK Aesculap

BKK Miele

Brandenburgische BKK

PronovaBKK

BKK Akzo Nobel Bayern

BKK Mobil Oil

Continentale BKK

R+V Betriebskrankenkasse

BKK Braun-Gillette

BKK Pfalz

DAK-Gesundheit

SBK

BKK Deutsche Bank AG

BKK ProVita

Debeka BKK

TBK – Thüringer BKK

BKK Freudenberg

BKK Publik

Deutsche BKK

TK

BKK Gildem. Seidensticker

BKK RWE

Die Schwenninger BKK

TUI BKK

BKK Henschel Plus

BKK Salzgitter

energie-BKK

VIACTIV (ehem. BKK vor Ort)

BKK Herkules

BKK Technoform

HEK

BKK HMR

BKK VBU

hkk

BKK KBA

BKK VDN

IKK Brandenburg & Berlin

Tab. 1: Am TK-Arzneimittelvertrag teilnehmende Krankenkassen

www.bdrh.de

10

Die Vergütung von 40 € pro Quartal erfolgt für den Mehraufwand einer Medikamentenreduktion bei stabiler Remission, für die Dokumentation nach DAS28 bzw. BASDAI, für die fortlaufende Medikamentendokumentation und den Datentransfer. Die o. g. Dokumentation sollte in der Regel über RheumaDok erfolgen, damit der pseudonymisierte Datentransfer auch sehr einfach über E-Mail an die Auswertestelle des BDRh (Nils Körber) erfolgen kann. Alternativ steht eine deutlich zeitaufwendigere Papierversion zur Dokumentation zur Verfügung.

Verordnungen im grünen Bereich im Rahmen des TKArzneimittelvertrages mit den o. g. Krankenkassen sind aktiver Regressschutz!

Bei Verordnung von rabattierten Biologika innerhalb des Vertrags erfolgt eine Absenkung der Lauertaxe um 30 %.

Das heißt: Um diesen Prozentsatz wird bei der Bewertung der Höhe der Arzneimittelverordnungen der Listenpreis des jeweiligen Arzneimittels abgesenkt. Im Folgenden die Antwort auf häufig bestehende Fragen: Welche Patienten können am Vertrag teilnehmen?

Nach entsprechender Information und Unterschrift unter eine Teilnahmeerklärung können alle RA-, PsA- und axSpAPatienten teilnehmen, bei denen eine: – Neueinstellung auf ein Biologikum erfolgt.

Wirkstoff

Präparat

Hersteller

Abatacept

Orencia

®

Medicopharm

Adalimumab

®

Humira

AbbVie

Certolizumab

Cimzia

Etanercept

Benepali

Biogen

Etanercept

Enbrel

Pfizer Pharma

Golimumab

Simponi

MSD

Infliximab

Flixabi®

Biogen

Infliximab

Inflectra

Infliximab

Remicade

MSD

Infliximab

®

Remsima

Mundipharma

Secukinumab

®

Cosentyx

Novartis

Ustekinumab

Stelara

Janssen-Cilag

Abatacept

Orencia®

Tocilizumab

RoActemra

UCB

® ®

® ®

Pfizer Pharma PFE

® ®

®

BMS ®

= min. 30 % = max. 30 % = max. 40 % Tab. 2: Ampel-Regelung im TK-Vertrag

www.bdrh.de

Roche/Chugai

– Deeskalation = Medikamentenreduktion unter stabiler Remission (½ Jahr) und bestehender Biologika-Therapie entweder mit einem csDMARD oder einem Biologikum erfolgt. Auch Patienten, die bereits in Deeskalation und stabiler Remission sind, können eingeschrieben werden.

– Umstellung der Biologika-Therapie durchgeführt wird.

Welche Rheumatologen können am Vertrag teilnehmen?

– Alle ambulant tätigen internistischen Rheumatologen, unabhängig davon, ob sie in der Klinik tätig oder niedergelassen sind, unabhängig davon, ob sie Mitglied des BDRh sind.

– Alle pädiatrischen Rheumatologen.

Lohnt sich der Aufwand für die Implementation des Vertrags überhaupt?

In den ersten beiden Quartalen ist bei der Einschreibung von vergleichsweise noch wenigen infrage kommenden Patienten der Aufwand insgesamt vermutlich höher als die Vergütung von 40 €/Quartal und teilnehmendem Patient. Bereits nach 3 bis 4 Quartalen dürfte sich das erheblich zugunsten der Vertragsteilnahme ändern. Es ist davon auszugehen, dass nach 2 Jahren ein Großteil der Biologika-Patienten der Vertragskassen (s. o., ca. 40 % der GKV-Patienten unter Biologika) im Vertrag sein können. Wir sprechen dann über einen 5-stelligen Vergütungsbetrag pro Jahr.

Haben die Krankenkassen überhaupt genügend Geld für diesen Vertrag vorgesehen?

Ja, es sind 2 Mio. € Vergütung für bis Ende 2017 für die teilnehmenden Rheumatologen bereit gestellt, die bei weitem noch nicht ausgeschöpft sind.

Ist das der einzige entsprechende Arzneimittelvertrag eines Berufsverbandes mit einer Krankenkasse?

Nein, aber es war der erste entsprechende Vertrag. Inzwischen hat die TK einen analogen Vertrag mit dem Berufsverband der Gastroenterologen zur Arzneimittelversorgung bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen abgeschlossen.

Wie ist die rechtliche Situation? Kann darauf vertraut werden, dass der Vertrag den Vorgaben des SGB V entspricht?

Der Vertrag wurde vom Bundesversicherungsamt (BVA) eingehend geprüft und für gesetzeskonform beurteilt.

Wie ist die Vertragsdauer?

Der Vertrag ist nicht befristet, kann aber von den Vertragspartnern gekündigt werden. Die Patienten können bis dato jeweils nur 2 Jahre in den Vertrag eingeschrieben werden.

Der Vertrag ist allerdings, wie bereits die vielfältigen im Kon-

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sens erfolgten Änderungen und Ergänzungen in den ersten beiden Jahren zeigten, als weiterentwicklungsfähiges, lernendes System angelegt. Wir werden uns seitens des BDRhVorstands für eine Verlängerung der Teilnahmezeit des einzelnen Patienten einsetzen.

Fazit für die Praxis: Der TK-Arzneimittelvertrag ist: – Aktiver Regressschutz.

– Steht allen internistischen und pädiatrischen Rheumatologen offen.

– Fördert das Treat-to-target-Konzept mit einer qualitätsorientierten Dokumentation und Datenzusammenführung möglichst auf IT-Basis.

– Ist eine Voraussetzung für die Teilnahme am TK-Vollversorgungsvertrag der Versorgungslandschaft Rheuma (aktuell in Bayern und Nordrhein, mit dem Ziel eines bundesweiten Roll-out).

– Garantierte Therapiefreiheit: Mehr als 90 % der Biologika sind im grünen Bereich (= mit Rabattvertrag).

– Deeskalation bedeutet nicht Absetzen einer hoch wirksamen Therapie, sondern Erhalt der Remission mit der hierfür notwendigen Dosierung des csDMARDs oder auch des bDMARDs.

– Die Vergütung von 40 € steht für den Mehraufwand des Treat-to-target-Konzepts in der Arzneimitteltherapie einschließlich der hierfür erforderlichen Dokumentation.

Ende Oktober wurde vom Innovationsfonds ein umfangreiches Versorgungsprojekt zur Deeskalation bei RA bewilligt.

Das Versorgungsprojekt (VERO) wurde gemeinsam von der TK (Herr Steimle, Dr. Verheyen), der Universität Erlangen (Prof. Schett), dem BDRh (Dr. Edelmann) und dem Hamburg Center for Health Economics, Universität Hamburg (Prof.

Staargardt) entwickelt und von diesen 4 Konsortialpartnern und weiteren 14 Krankenkassen eingereicht. Das Projekt basiert auf dem TK-Arzneimittelvertrag und den Erkenntnissen aus der RETRO-Studie von Prof. Schett. Detaillierte Informationen zum VERO-Projekt können dem nachfolgenden Beitrag auf Seite 11 und 12 entnommen werden. Absehbar wird die Teilnahme am TK-Arzneimittelvertrag eine Voraussetzung für die Teilnahme am VERO-Projekt sein.

Nutzen Sie Ihre Möglichkeiten, nehmen Sie am Arzneimittelvertrag des BDRh teil!

Dr. Edmund Edelmann

Versorgungsprojekt zur Optimierung der Versorgung von Rheumapatienten (VERO)

Deeskalationsstrategien bei der rheumatoiden Arthritis Die Idee für das Versorgungsprojekt VERO (Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren), das die Evaluation verschiedener Formen der Deeskalation unter einer Biologika-Therapie der rheumatoiden Arthritis zum Ziel hat, kam im Rahmen der Ausschreibung des Innovationsfonds von Mitarbeitern der Techniker Krankenkasse (TK).

Zweifellos basiert die Motivation, ein größeres Versorgungsprojekt auf den Weg zu bringen, auf den positiven ersten Erfahrungen mit dem TK-Arzneimittelvertrag zwischen dem BDRh und der TK sowie nachfolgend knapp 50 weiteren Krankenkassen. Dieser erste bundesweite Arzneimittelvertrag zwischen einer Krankenkasse und einem Berufsverband wurde im Jahr 2013 zwischen dem BDRh und der TK abgeschlossen und beinhaltet die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) und peripheren und axialen Spondyloarthritiden (SpA) unter Deeskalation einer Basistherapie mit Biologika, nach Neueinstellung und nach Umstellung auf Biologika unter einem Treat-to-target-Konzept.

Einen weiteren wissenschaftlich basierten Anstoß für die Antragsstellung beim Innovationsfonds gaben mehrere kleine Veröffentlichungen zur Thematik Deeskalation in den letzten Jahren und v. a. die vom Team um Prof. Dr. Georg Schett, Universität Erlangen, publizierte RETRO-Studie. Auf dieser bisherigen wissenschaftlichen Basis wurden in wechselseitiger Abstimmung zwischen den Konsortialpartnern TK (Herr Steimle, Dr. Verheyen), dem BDRh (Dr. Edelmann, Dr. Kalthoff), der Universität Erlangen (Prof. Schett als wissenschaftlich Verantwortlicher) und dem Hamburg Center for Health Economics, Universität Hamburg (Prof. Stargardt für die Evaluation zuständig), ein Antrag an den Innovations fonds gestellt.

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12

Von insgesamt 120 Anträgen an den Innovationsfonds für ein Versorgungsprojekt wurden 29 Anträge bewilligt, darunter auch das VERO-Projekt. Das bewilligte Fördervolumen beträgt 7,1 Millionen Euro. Durch diese Förderhöhe und die Beteiligung von 15 Krankenkassen (bei denen ca.

25 % der GKV-Mitglieder versichert sind) bestehen die Voraussetzungen, dass VERO mit Abstand das weltweit größte Versorgungsprojekt zur Deeskalation wird.

Die Einschreibung der Rheumatologen in das Projekt kann nach dem 01.07.2017 erfolgen, das genaue Datum ist noch nicht festgelegt. Die Patienteneinschreibung und das Rollout werden ab 01.01.2018 beginnen.

Hierüber werden Sie über die Konsortialpartner (s. o.) in den nächsten Ausgaben der Zeitschrift Rheuma Management detaillierter informiert werden. Vorab jedoch die Projektskizze in Kürze: Es sind drei Versorgungsarme geplant: 1. Patienten mit RA in stabiler Remission (≥6 Monate und ohne Kortikosteroide) mit Medikamentenreduktion des synthetischen und biologischen DMARDs, 2. RA-Patienten, die bereits unter Deekalation sind und 3. RA-Patienten unter stabiler Remission, bei denen keine Deeskalation erfolgt (= Kontrollgruppe).

Die Deeskalationsvorgaben werden verschiedene Möglichkeiten des Beginns einer Medikamentenreduktion zuerst mit einem Biologikum oder mit einem synthetischen Basistherapeutikum bzw. vice versa enthalten. In den einzelnen 3-monatigen Intervallen soll zunächst die jeweilige Basistherapie halbiert und nachfolgend unter der Voraussetzung einer anhaltenden Remission ganz abgesetzt werden. Zusätzlich wird in einem freien Protokoll die Möglichkeit vorgegeben, individuell mit dem Patienten abgestimmt die jeweilige Basistherapie in kleinen, vorsichtigen Schritten zu reduzieren.

Teilnahmevoraussetzung ist die Facharztbezeichnung Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie unabhängig von der Versorgungsebene (hausärztlicher, fachärztlicher oder stationärer Versorgungsbereich/Ambulanz) und die Teilnahme am TK-Arzneimittelvertrag. Das Versorgungprojekt geht über 39 Monate. Pro Rheumatologe sollten idealerweise insgesamt 25 Patienten eingeschlossen werden. Ziel ist die Teilnahme von mehr als 200 rheumatologischen Einrichtungen.

www.bdrh.de

Im VERO-Projekt werden Daten zur Medikation, zu Arzneimittelnebenwirkungen, zu Assessment-Parametern der Krankheitsaktivität, der Funktionskapazität, der Depression, der Lebensqualität und der Patientenzufriedenheit erhoben sowie die Häufigkeit von Arbeitsunfähigkeit, Frühberentung, von stationärer Versorgung und der Relapse-Rate ermittelt.

Eine wichtige Vorgabe ist die Einbindung der Patienten in Form einer intensiven Aufklärung über das Projekt, einer Teilnahmeerklärung (§ 140a-Vertrag) und der Einhaltung einer Shared-decision in allen Phasen der Deeskalation oder Nicht-Deeskalation. Die Patienten-seitige Dokumentation soll über eine geeignete Patienten-App erfolgen.

Die Dokumentation durch die Rheumatologen soll vorzugsweise über das entsprechend für VERO programmierte RheumaDok erfolgen. Um auch Ambulanzen einzubinden, die ggf. keine externe Software verwenden dürfen, ist auch die sicher deutlich zeitaufwendigere Möglichkeit einer Erfassung der o. g. Parameter über eine Papierversion vorgesehen.

Zentren, die über eine entsprechende technische Ausstattung und Kompetenz verfügen, sollen zu jedem Untersuchungszeitpunkt eine Ultraschalluntersuchung der Gelenke mit Power-Doppler und Scoring durchführen. Das Scoring wird über RheumaDok unterstützt. Welche Gelenke für das Scoring geschallt werden sollen, ist noch in Abstimmung.

Die jeweiligen Ergebnisse der Ultraschalluntersuchung sollen in dem Treat-to-target-Konzept des Versorgungsprojektes berücksichtigt werden. In einer Subgruppe ist eine jährliche MRT-Verlaufskontrolle der dominanten Hand unter Erfassung des RAMRIS (Rheumatoid Arthritis MRI Scoring; OMERACT-Gruppe der EULAR) vorgesehen. Der Vergleich des Stillstandes bzw. der Progression von MRT-Erosionen, Synovitis etc. zwischen der Kontrollgruppe und RA-Patienten unter Deeskalation ist das Ziel.

In den Folgeausgaben der Rheuma Management erscheinen weitere Informationen zum VERO-Projekt.

Inhalte des Versorgungsprojektes werden natürlich auch auf dem BDRh-Kongress 2017 Anfang Mai und in regionalen Veranstaltungen vorgestellt werden.

Dr. Edmund Edelmann

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14 Rheumatologische Fortbildungsakademie

Fit für die Zukunft: 10 Jahre Kursprogramm „Rheumatologische Fachassistenz“ Seit zehn Jahren bietet die Rheumatologische Fortbildungsakademie ein Kursprogramm zur Qualifizierung medizinischer FachassistentInnen und PflegerInnen in der Rheumatologie nach den Standards der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh). Fast 2.000 Teilnehmer haben die Kurse bisher absolviert und stehen den Rheumatologen in Klinik und Praxis als kompetente Partner zur Verfügung.

Eine Arbeitsgruppe aus engagierten Rheumatologen, die frühzeitig die Notwendigkeit der Delegation an qualifizierte Mitarbeiter erkannte, hat das Kursprogramm für die Rheumatologische Fachassistenz erfunden und stetig weiterentwickelt. Zu ihnen zählen Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden, Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Berlin, Prof. Dr. Peter Kern, Fulda, Dr. Stefan Kleinert, Erlangen, Dipl.-Med. Gabi Kreher, Nürnberg, Prof. Dr. Klaus Krüger, München, Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln, Dr. Florian Schuch, Erlangen, und Dr. Jörg Wendler, Erlangen. Bereits im Jahr 2013 wurde die ursprüngliche Entwicklergruppe dafür mit der Kussmaul-Medaille der DGRh ausgezeichnet Das 10-jährige Jubiläum des Kursprogramms wurde in Berlin Ende Oktober im Rahmen eines wissenschaftlichen Symposiums, bei dem die Referenten die erfolgreiche Entwicklung noch einmal Revue passieren ließen, gefeiert. Die Kurse umfassen Anfänger-, Grund-, Aufbau- und Refresherkurse, die in unterschiedlichen Tiefen rheumatologisches Wissen und praktische Fertigkeiten wie einfache Untersuchungen, das Erheben von Assessments, die Grundlagen von Infusionstherapie und Wundmanagement oder den Umgang mit schwierigen Patienten vermitteln. Die

Abb. 1: Die Kursreferenten (von links): Gabi Kreher, Jörg Wendler, Peter Kern, Florian Schuch, Andrea Rubbert-Roth, Klaus Krüger, Erika Gromnica-Ihle (Foto: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH)

Ausbildung ist curriculär angelegt und folgt definierten Lernzielen. Die Kurse finden seit 2006 unter dem Dach der Rheumatologischen Fortbildungsakademie statt und werden mit einem Zertifikat abgeschlossen.

Der Grundkurs beispielsweise erstreckt sich über vier Wochenenden, an deren Ende jeweils eine Prüfung erfolgt. In umfänglichen Evaluationen wurden die Kurse sowohl von den Teilnehmern als auch von den Ärzten sehr positiv bewertet. Inzwischen wurden fast 2.000 FachassistentInnen und PflegerInnen geschult.

Diese zusätzliche Qualifikation hat wesentlich zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung in der ambulanten und stationären Versorgung beigetragen und bietet die Grundlage für eine qualifizierte Delegation bestimmter Aufgaben an die FachassistentInnen.

Durch die Einbindung in ambulante Patientenschulungsprogramme können Krankheitsverständnis und Therapietreue verbessert werden. Die Aufgaben und die Verantwortungsbereiche der rheumatologischen Fachassistentinnen werden in Zukunft noch deutlich m steigen.

Quelle: Pressemitteilung Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), November 2016

Abb. 2: Kursreferenten und FachassistentInnen (Foto: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH)

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16 Deutsche Rheuma-Liga

Rotraut Schmale-Grede neue Präsidentin Die Delegiertenversammlung der Deutschen Rheuma-Liga hat am 12. November 2016 Rotraut Schmale-Grede zur Präsidentin der größten deutschen Selbsthilfeorganisation gewählt. Sie folgt auf Prof. Dr. Erika GromnicaIhle, die das Amt acht Jahre innehatte und zur Ehrenpräsidentin ernannt wurde.

sorgung. Hausärzte, internistische Rheumatologen, orthopädische Rheumatologen, Krankenhäuser und Reha-Einrichtungen müssen besser und schneller zusammenarbeiten. Als Selbsthilfeorganisation werden wir uns aktiv einbringen, um Verbesserungen zu erreichen. Der Patient muss tatsächlich im Mittelpunkt stehen, Lippenbekenntnisse reichen nicht mehr aus“, betont Schmale-Grede.

Rotraut Schmale-Grede (li.) mit dem neu gewählten Vorstand Rotraut Schmale-Grede ist seit 37 Jahren in der Deutschen Rheuma-Liga aktiv, zuletzt als Vizepräsidentin des Bundesverbandes. Darüber hinaus bleibt sie Vizepräsidentin des Landesverbandes BadenWürttemberg. Für sie ist eine bessere Versorgung rheumakranker Menschen von zentraler Bedeutung: „Wir brauchen einen schnelleren Zugang zur Fachver-

Vizepräsidenten der Deutschen Rheuma-Liga wurden Marion Rink und Dieter Wiek. Schatzmeister Claus Heckmann bleibt in seinem Amt, ebenso Schriftführerin Helga Jäniche. Gudrun Baseler, Werner Dau, Insa Ruth Köhler, Prof. Stefan Schewe und Dr. Matthias SchmidtOhlemann komplettieren als Beisitzer den Vorstand.

Als Vertreterin der Deutschen Rentenversicherung wurde Annegret Kruse, als Vertreter der Krankenversicherung Dr. Rolf-Ulrich Schlenker bestätigt. m Quelle: Pressemitteilung Deutsche Rheuma-Liga, 16. November 2016

Rheumatologie im Fokus

Fortbildungshighlight 2017: Rheuma Update Mit fast 700 Teilnehmern ist das Rheuma Update eine der führenden deutschsprachigen Fortbildungsveranstaltungen im Fachgebiet Rheumatologie. Am 17. und 18. März 2017 stellt das Referententeam des UpdateSeminars erneut die wichtigsten praxisrelevanten Publikationen der letzten 12 Monate auf den Prüfstand.

Unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, und Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, werden die aktuellen Daten wieder kompetent analysiert und mit konkreten Hinweisen für die sich ergebenden Konsequenzen im klinischen und praktischen Handeln versehen. Neben den Basisthemen haben in diesem Jahr zwei Hot Topics Ein-

gang in das Programm gefunden: „Rheuma & Schwangerschaft“ sowie das aktuell besonders spannende Thema „Migration & rheumatische Erkrankungen“.

Das gewohnt wissensstarke, für viele mittlerweile unverzichtbare und exklusiv nur für Update-Teilnehmer erhältliche Handbuch zum Seminar ist wahlweise wieder als eBook oder gedruckte Ausgabe erhältlich.

Gemeinsame Schirmherren des Rheuma Updates sind die Rheumatologische Fortbildungsakademie und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin.

Weitere Informationen zu Anmeldung, Programm und Referenten: www.rheuma-update.com. m

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18 RheumaPreis 2016

Lösungen für ein Berufsleben mit Rheuma Sie haben Vorbildcharakter über ihre Branche und ihren Standort hinaus: Am 11. Oktober wurde in Berlin der RheumaPreis 2016 an drei Arbeitnehmerinnen und Arbeitnehmer sowie an ihre Arbeitgeber verliehen. Damit wurden herausragende Lösungsansätze für die langfristige Einbindung von Menschen mit chronisch-entzündlichem Rheuma ins Berufsleben geehrt.

„Für uns steht die Qualifikation und Leistung unserer Mitarbeiter im Vordergrund. Für alles andere finden wir eine Lösung“, erklärte Thomas Schröder, Standortleiter bei Arvato Bertelsmann, der den RheumaPreis gemeinsam mit seiner Mitarbeiterin, der Verwaltungsangestellten Petra Heim erhielt. Dieser Leitgedanke ist in der Arbeitswelt Deutschlands aber keine Selbstverständlichkeit. So kommt der Initiative RheumaPreis auch im achten Jahr seiner Verleihung eine hohe gesellschaftspolitische Bedeutung zu: Die Initiative zeichnet vorbildliche Lösungen für eine langfristige berufliche Einbindung von Menschen mit Rheuma aus und ermutigt zur Entwicklung von Perspektiven trotz Rheuma – ob bei der Karriere oder den ersten beruflichen Schritten wie Ausbildung und Studium.

Ebenfalls ausgezeichnet wurden Luisa Mota-Vogel und die Arbeiterwohlfahrt Unterbezirk Dortmund sowie Matthias Harms und die PCK Raffinerie GmbH in Schwedt. Sie alle haben partnerschaftliche Lösungen gefunden, indem sie durch Bereitstellung und Nutzung von Weiterbildung, adaptierte Ausstattungen des Arbeitsplatzes oder Flexibilisierung der Arbeitszeiten den Verbleib im Berufsleben ermöglichen. Die Voraussetzung dafür bringt Fachingenieur Matthias Harms auf den Punkt: „Ich kann nur jedem empfehlen, das Gespräch mit dem Vorgesetzten zu suchen, um gemeinsam eine Lösung zu finden. Man bekommt

„Die diesjährigen Preisträger sind Vorbilder einer Arbeitskultur, die sich auf die Stärken von Menschen mit Rheuma fokussiert. Diese Arbeitskultur stellt ihnen Hilfsmittel bereit, um erkrankungsbedingte Schwächen auszugleichen. Als Gründungspartner der Initiative RheumaPreis leben wir im Unternehmen dieselben Werte und wünschen uns, dass sie durchgängig in die Arbeitswelt in Deutschland Einzug halten mögen“, rief Dr. Patrick Horber, Geschäftsführer des Unternehmens AbbVie Deutschland, andere Unternehmen auf. Mehr Informationen gibt es unter www.rheumapreis.de.

Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 12. Oktober 2016

Ausblick

Die Träger des RheumaPreises 2016 v.l.n.r: Petra Heim, Thomas Schröder (beide Arvato Bertelsmann), Luisa Mota-Vogel, Annette Sieberg (beide AWO Dortmund), Matthias Harms, Jens Haselow (beide PCK Raffinerie GmbH)

nur Unterstützung, wenn der Arbeitgeber auch weiß, dass sie gebraucht wird.“ 12 % der Erwerbstätigen mit rheumatoider Arthritis scheiden gegenwärtig innerhalb der ersten fünf Jahre ihrer Erkrankung aus dem Berufsleben aus. Dabei können bereits kleinere Änderungen der Organisationsabläufe oder Ausstattung der Arbeitsplätze ausreichen, um die weitere Erwerbstätigkeit zu erleichtern. „Nur wenige Entscheider wissen, dass für Unternehmen vielfältige Angebote bereitstehen, wenn sie unterstützende Maßnahmen für den Verbleib von Arbeitnehmern mit einer chronischen Erkrankung in der Firma ergreifen wollen“, klärte Christian Vedder als Vertreter der Bundesarbeitsgemeinschaft der Integrationsämter und Hauptfürsorgestellen (BIH) auf. Sowohl die Integrationsämter als auch die Bundesagentur für Arbeit und die Rehabilitationsträger unterstützen Unternehmen finanziell und durch Beratungsangebote. „Wir schnüren für jeden Mitarbeiter und jede Mitarbeiterin ein individuell angepasstes Paket, egal ob chronisch krank oder gesund. Sie machen alle einen super Job und bringen vielfältige Talente in die Firma ein. Es wäre schade, wenn wir dieses Potential nicht nutzen würden oder es uns verloren ginge“, ergänzte Thomas m Schröder die Unternehmenssicht.

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20 Kolumne „Berlin intern“

Missachtung der ärztlichen Kompetenz Das traditionelle Arztbild gerät ins Wanken. Mit zahllosen, teils recht fragwürdigen Regelungen über Qualität, Wirtschaftlichkeit und Korruption übernehmen Bürokratien die Kontrolle über ärztliche Entscheidungen. Für immer weniger junge Mediziner ist diese Vorstellung ein Traumberuf. Sie fehlen uns nun, immer mehr. Krankenkassen und Politik sind daran nicht unschuldig. Eine Fehlentwicklung – letztlich zu Lasten des Patienten!

Es begann vor etwa 25 Jahren mit der Wirtschaftlich- schaftlichkeitsprüfung. Am Ende steht der Regress, denn keitsprüfung. Die Abrechnungsdaten und Arzneimittel- letztlich geht es wieder einmal um Kosteneinsparung. verordnungen von Ärzten wurden statistisch ausgewertet und mit dem sog. Fachgruppendurchschnitt verglichen. Die Indikationsstellung für eine apparative Untersuchung Lag der Arzt signifikant über diesem Durchschnitt, dann oder Therapie ist eine originäre ärztliche Aufgabe, dafür drohte ihm eine Honorarkürzung bzw. ein Arzneimittel- hat ein Facharzt über zehn Jahre studiert und Erfahrunregress. Das Verfahren ist allerdings statistisch unsauber, gen gesammelt. Basis der „Qualitätsprüfung“ ist dageda es eine einigermaßen homogene Durchschnittsklien- gen das exakte Befolgen von Leit- und Richtlinien, die tel nur bei wenigen spezialisierten Facharztgruppen gibt, nicht von Gott geschrieben sind und auch nicht jeden Einzelfall hinreichend erfassen keinesfalls aber in der Allgemeinund berücksichtigen können. medizin. Abweichungen von dieDie ärztliche Kompetenz und Erser mutmaßlichen Einheitsklienfahrung wird somit beiseite getel (Praxisbesonderheiten) muss stellt. Der ideale GKV-Arzt wäre der Arzt in einem aufwändigen demnach ein Computer, der alle Prozess nachweisen. Trotz aller Leitlinien kennt und bei seinen statistischen und rechtlichen BeEntscheidungen strikt befolgt. denken haben die SozialgerichMit dem Berufsideal des erfahte dieses Verfahren weitgehend renen Arztes hat dies allerdings mitgetragen, als Begründung ebenso wenig gemeinsam wie wurde meist die Finanzierbarmit der Behandlungsqualität und keit der gesetzlichen Krankendem Nutzen für den Patienten. versicherung als höherwertiges Lieber einmal mehr ein unschädRechtsgut vorgetragen. Das Verliches MRT bei einem unklaren fahren wurde inzwischen vielfach Befund (wo es nach der Richtlinie modifiziert und teilweise auch Dr. med. Erich Schröder gerade nicht indiziert ist) als unentschärft, grundsätzlich findet Arzt und Journalist, Geschäftsführer der nötige Strahlenbelastung durch es aber heute noch Anwendung.

Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft vergebliche billigere RöntgenaufmbH und des Kollegiums Medizin und nahmen – so würde es wohl der Da die zunehmende ÖkonomiRecht sowie Gastwissenschaftler an der Patient sehen, ebenso der versierung der Medizin inzwischen Charité Universitätsmedizin Berlin. antwortungsbewusste Arzt. eher kritisch gesehen wird, heißt die gesundheitspolitische Maxime heute Qualität. Fieberhaft sucht der G-BA nach ge- Von den meisten Patienten erfährt der Arzt auch heute eigneten Qualitätsindikatoren. Dabei ist ihm der GKV- noch Anerkennung und Respekt für seine Ausbildung Spitzenverband (GKV-SV) gern behilflich – allerdings mit und Erfahrung. Seitens der gesetzlichen Krankenkassen den gleichen statistischen Methoden von vorgestern, die schlägt ihm dagegen blankes Misstrauen entgegen: Er sich so gut zur Kosteneinsparung bewährt haben. Allen mache unnötige und zu teure Untersuchungen, zu viele Ernstes wurde auf der 8. Qualitätskonferenz des G-BA Fehler, er verordne unnötige und zu teure Arzneimittel vorgetragen, die teure MRT-Untersuchung so auf die und wahrscheinlich sei er auch korrupt. Die derart lautenQualität der Indikation zu überprüfen: Alle Ärzte, die ein den regelmäßigen Schlagzeilen entstammen meist dem MRT veranlassen oder durchführen und dabei überdurch- Hause des GKV-SV. Und die Politik spielt mit, die Gesundschnittlich viele Untersuchungen zählen, werden in einer heitsgesetzgebung der letzten 25 Jahre macht dies überGesamtheit zusammengefasst, aus der die KV dann Stich- deutlich. Warum wollen sich eigentlich junge Ärztinnen proben für eine „Qualitätsprüfung“ zieht. Diese unter- und Ärzte kaum noch in eigener Praxis niederlassen? Ist m scheidet sich allerdings praktisch nicht von der o. g. Wirt- das wirklich noch eine Frage?

21

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Nachbesetzung MVZ Frage: Wie streng ist die 3-Jahresregel auszulegen, die das Bundessozialgericht (BSG) nun veranschlagt, wenn ein Vertragsarzt zugunsten eines MVZ auf seine Zulassung verzichtet, sich dort anstellen lässt, um anschließend Platz für einen anderen Arzt zu machen?

Thema: Nachverfolgbarkeit von Arztbewertungen Frage: Habe ich einen Anspruch gegen einen Internetportalbetreiber eines Arztbewertungsdienstes darüber, um wen es sich bei dem Bewertenden handelt?

Antwort: Ein solcher Anspruch besteht nicht. Allerdings muss der Portalbetreiber Behörden Auskunft über Bestands-, Nutzungs- und auf Abrechnungsdaten erteilen, soweit dies zum Zwecke einer Strafverfolgung erforderlich ist. Somit können betroffene Ärzte über eine Strafanzeige

RA Christian Koller Jahre, wenn z. B. der Arzt im Zuge des Verzichts auf die Zulassung und der Beantragung der Anstellungsgenehmigung durch das MVZ schon konkrete Pläne für das alsbaldige Beenden seiner Tätigkeit entwickelt hat, oder wenn das MVZ zu diesem Zeitpunkt schon Verhandlungen mit einem an der Nachbesetzung der betroffenen Arztstelle interessierten anderen Arzt geführt hat, die sich auf die unmittelbare Zukunft und nicht auf einen erst in 3 Jahren beginnenden Zeitraum beziehen. m

– z. B. wegen übler Nachrede oder Verleumdung – gegen Unbekannt und anwaltliche Einsichtnahme in die Ermittlungsakten die begehrte Auskunft erhalten. Allerdings kann es mehrere Monate dauern, bis eine Akteneinsicht erfolgt, sodass dieser Weg im Hinblick auf die Eilbedürfm tigkeit wenig praktikabel erscheint.

Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Ein Service für BDRh-Mitglieder

Antwort: In seiner Entscheidung vom 04.05.2016 (B 6 KA 21/15 R) stellt das BSG fest, dass eine Nachbesetzung nur dann erfolgen kann, wenn die Anstellung für mindestens 3 Jahre erfolgt. Endet die Tätigkeit des Arztes, der unter Umwandlung seiner Zulassung in eine Anstellung bei einem MVZ tätig werden wollte, vor Ablauf von 3 Jahren, ist zu prüfen, ob nach den Umständen davon ausgegangen werden kann, dass der ursprünglich zugelassene Arzt zunächst tatsächlich zumindest 3 Jahre im MVZ tätig werden wollte, er diese Absicht aber aufgrund von Umständen, die ihm zum Zeitpunkt des Verzichts auf die Zulassung noch nicht bekannt waren, nicht mehr realisieren konnte.

Das kann nach den Entscheidungsgründen des BSG etwa dann der Fall sein, wenn er erkrankt oder aus zwingenden Gründen seine Berufs- oder Lebensplanung ändern musste. Hingegen spricht es gegen den Willen zur Fortsetzung der vertragsärztlichen Tätigkeit im MVZ für zumindest 3

22 Bildgebende Diagnostik

Brachydaktylie – wenn der Finger zu kurz ist …

Anamnese: Der 43-jährige Patient stellte sich mit seit mehreren Jahren bestehenden polyartikulären Gelenkbeschwerden einzelner Fingergrundgelenke (FGG D II und III) beidseits sowie der Knie- und Schultergelenke zur Einholung einer Zweitmeinung vor. 2013 Diagnose einer seropositiven rheumatoiden Arthritis. Seither Basistherapie mit MTX 15 mg/ Woche und symptomatische Therapie mit Diclofenac 75 mg/Tag. Klinischer Befund: 182 cm, 84 kg, RR 130/80, Puls 68/Min., Gelenkstatus: keine peripheren synovitischen Schwellungen, insbesondere im Bereich des Handskeletts. Faustschluss beidseits möglich. D V erscheint in Proportion zu den übrigen Fingern verkürzt (Abb. 1).

Röntgenbefund: Hände beidseits dv (Abb. 2): Die Mittelphalanx an D V der Hände beidseits verkürzt. Kleine zystische Aufhellungen in den Metacarpaleköpfchen D I beidseits sowie carpal bei bekannter rheumatoider Arthritis.

Diagnose: Brachydaktylie D V beidseits (Brachydaktylie A3) Kommentar: Der Terminus Brachydaktylie („kurze Finger“) bezieht sich allgemein auf unproportioniert kurze Finger und Zehen in der Gruppe der Gliedmaßenfehlbildungen mit knöcherner Dysostose. Mit Ausnahme der Typen A3 (Fingermittelglied D V) und D (Fingerendglied D I) sind die einzelnen Brachydaktylie-Typen selten. Brachydaktylie tritt in der Regel seitensymmetrisch auf. Es handelt sich insgesamt um ein eher seltenes Phänomen, das mit einer Häufigkeit von etwa 1:200.000 auftritt. Die Brachydaktylie kann als isolierte Fehlbildung oder als Symptom im Rahmen eines komplexen Fehlbildungssyndroms auftreten. Man nimmt an, dass der autosomal-dominante Erbgang für alle Typen der Kurzfingrigkeit zutrifft.

Prognose: In wenigen Fällen kann es zu Präarthrosen und Gelenkfunktionseinschränkungen kommen. Eine spezielle Prophylaxe oder Therapie ist nicht bekannt. m

Der besondere Fall

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin, Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 1

Abb. 2

Typ

Genlocus

Beschreibung

Typ A1, BDA1

5p13.3-p13.2, 2q33-q35

Brachydaktylie Typ A1 oder Farabee-Typ der Brachydaktylie

Typ A2, BDA2

20q11.2, 4q23-q24

Brachydaktylie Typ A2, Brachymesophalangie II oder Brachydaktylie vom Mohr-Wriedt-Ty

Typ A3, BDA3

Brachydyktalie Typ A3, Brachymesophalangie V oder Brachydaktylie-Clinodaktylie

Typ A4, BDA4

Brachydaktylie Typ A4, Brachymesophalangie II und V oder Brachydaktylie vom Temtamy-Typ

Typ A5, BDA5

Brachydaktylie Typ A5

Typ A6, BDA6

Brachydaktylie Typ A6 oder Osebold-Remondini-Syndrom

Typ A7, BDA7

Brachydaktylie Typ A7 oder Typ Smorgasbord

Typ B, BDB (or BDB1)

9q22

Brachydaktylie Typ B.

Typ C, BDC

20q11.2

Brachydaktylie Typ C oder Brachydaktylie von Haws-Typ

Typ D, BDD

2q31-q32

Brachydaktylie Typ D, häufigste Form, ausschließlich Verkürzung des Daumen-Endgliedes

Typ E, BDE

2q31-q32

Brachydaktylie Typ E, Verkürzung eines Mittelfußknochens als Brachymetatarsie oder eines Mittelhandknochens als Brachymetacarpie, kann mit Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1A oder Typ 1B assoziiert sein.

Typ B und E

9q22, 2q31-q32

Brachydaktylie kombinierter Typ B und E, Ballard-Syndrom oder Pitt-Williams-Brachydaktylie

Typ A1B, BDA1B

5p13.3-p13.2

Brachydaktylie Typ A1, B

Tab.: Formen der Brachydaktylie

Rheuma

Jan./Feb. 2016

Offizielles Mitteilungsorgan

Rheuma MANAGEMENT

MANAGEMENT

März/Apr. 2016

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MANAGEMENT

Mai/Juni 2016

If not now, when?

Bewegung ist alles, die Richtung entscheidet* Neue Therapieempfehlungen für Psoriasis-Arthritis

Offizielles Mitteilungsorgan

IM BDRH RUCH AUFB

Versorgungslandschaft Rheuma

Ausblick auf das Programm des BDRh-Kongresses 2016

Rheuma

Nachlese zum ACR-Kongress 2015 in San Francisco

„Allen Lesern, den Kolleginnen und Kollegen in Klinik und Praxis wünschen wir ein erfolgreiches Jahr 2017!"

Herausgeber, Redakt ion und Team der Rheuma Management

Rheuma MANAGEMENT

Juli/Aug. 2016

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Rheuma MANAGEMENT

Sept./Okt. 2016

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Rheuma MANAGEMENT

Nov./Dez. 2016

Offizielles Mitteilungsorgan

EULAR 2016 Highlights 2016

BDRh Aktuell – WICHTIG! Änderungen bei der Abrechnung gendiagnostischer Laborziffern

ACR-KONGRESS 2016

24 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Studiendaten zu JAK-Inhibitoren im Überblick Wohl Anfang 2017 ist in Europa mit der Zulassung der beiden oralen JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib zu rechnen, die die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) als Alternative zu Biologika speziell nach dem Versagen von csDMARDs (insbesondere Methotrexat, MTX) erheblich beflügeln dürften. Zu Baricitinib erfolgte jetzt die Online-Vollpublikation der beiden Phase-III-Studien RA-BUILD (csDMARD-IR-Patienten) und RA-BEGIN (DMARD-naive Patienten) und zu Tofacitinib wurde eine Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie ORAL-Scan vorgestellt, die erneut belegt, dass die Höhe der MTX-Dosis für dessen Effektivität kaum eine Rolle spielt.

Obgleich Baricitinib in der Phase-III-Studie RA-BEACON seine Wirksamkeit auch nach dem Versagen auf Biologika unter Beweis gestellt hatte, dürfte es – wie Tofacitinib – in der Praxis wohl auch direkt nach unzureichender Effektivität von MTX oder anderen csDMARDs zum Einsatz kommen. In dieser Situation, hier bei 684 Biologika-naiven Patienten mit aktiver RA nach Versagen auf ≥1 csDMARD, wurde der JAK-1/2Inhibitor (1x täglich 2 oder 4 mg) in der doppelblinden, 24-wöchigen Phase-III-Studie RA-BUILD im Verhältnis 1:1:1 gegen Placebo geprüft.

Laut Maxime Dougados, Paris (Frankreich), und Kollegen erreichten unter Baricitinib 1x 4 mg/Tag im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten (80 % Frauen, mittleres Alter und Krankheitsdauer 52 bzw.

8 Jahre) ein ACR20-Ansprechen in Woche 12 (62 vs.

39 %; p<0,001) als primären Endpunkt. Gleiches galt auch für sekundäre Endpunkte wie z. B. den DAS28, SDAI, HAQ-DI, Morgensteifigkeit, Schmerzen und Fatigue, wobei generell ein etwas besseres Abschneiden der 4 mg-Dosis zu konstatieren war. (1) Überdies zeigte sich für beide Baricitinib-Dosierungen eine nach 24 Wochen geringere radiologische Pro2

gression, wobei eine signifikante Verringerung im modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS), dessen Einzelkomponenten (Erosionen, Gelenkspaltverschmälerung) und auch Reduktion des Anteils von progredienten Patienten (ΔmTSS >0,5) nur mit der 4 mg-Dosis erzielt wurde. Im Verbund mit der stärkeren und auch rascher eintretenden Reduktion der Krankheitsaktivität sehen die Autoren trotz der Effektivität beider Dosierungen doch relevante Vorteile für die 4 mg-Dosis.

Für das Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen (SUE) einschließlich Infektionen waren unter Baricitinib 4 mg und Placebo (je 5 %) keine relevanten Unterschiede erkennbar. Weitere Erkenntnisse zur Anwendung von Baricitinib in der Praxis wird die Openlabel-Extensionsstudie RA-BEYOND liefern.

Neues zu Baricitinib: RA-BUILD und RA-BEGIN Dass das Prinzip der JAK-Inhibition eine ernstzunehmende Konkurrenz für Biologika sein wird, lässt sich auch an der gegenüber MTX höheren Effektivität ablesen, die in dieser Form für TNFα-Inhibitoren nicht nachgewiesen wurde. Auch wenn z. B. Baricitinib bevorzugt nach MTX-Ineffektivität oder nach DMARDund Biologika-Versagen eingesetzt werden wird, sind die Ergebnisse einer weiteren randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, RA-BEGIN, die 588 aktive RA-Patienten ohne (oder mit nur limitierter) Vorbehandlung mit csDMARDs und keiner bDMARD-Vortherapie einschloss. Laut den Autoren um Roy Fleischmann, Dallas (USA), wurden diese im Verhältnis 4:3:4 für 52 Wochen auf MTX, Baricitinib 4 mg (1x tgl.) oder MTX in Kombination mit Baricitinib 4 mg (1x tgl.) randomisiert. Primärer Endpunkt war der Nachweis einer Nichtunterlegenheit der Baricitinib-Monotherapie gegenüber MTX im ACR20-Ansprechen in Woche 24. (2) Die Studie erreichte nicht nur ihren primären Endpunkt, sondern demonstrierte zusätzlich eine signifikante Überlegenheit der Baricitinib-Monotherapie

25

Zusammengefasst wurde für Baricitinib alleine oder in Kombination mit MTX bei vergleichbarer Sicherheit eine überlegene Effektivität gegenüber MTX als Starttherapie bei RA nachgewiesen. Obgleich ein solches Vorgehen derzeit explizit nicht empfohlen wird, zeigt sich doch als interessantes Begleitergebnis, dass Baricitinib (ähnlich wie Tofacitinib und unter den Biologika IL-6-Inhibitoren wie Tocilizumab) im Einklang mit der neuesten EULAR-Leitlinie zur RA bei MTX-Unverträglichkeit auch als Monotherapie gut vertretbar ist, auch wenn die Kombination wohl Vorteile bei der Hemmung der radiologischen Progression aufweist.

ORAL Scan-Studie: Update zu Tofacitinib Hinweise darauf, dass auch Tofacitinib ohne eine MTXKomedikation gut wirksam ist, hatte das ORAL-PhaseIII-Studienprogramm einschließlich dessen LangzeitExtensionsstudien geliefert. Dass bei der laut Leitlinien aber dennoch anzustrebenden Kombinationstherapie aus Tofacitinib und MTX die Höhe der MTX-Dosis keine relevante Rolle spielt, unterstreicht eine gleichfalls von Roy Fleischmann als Hauptautor vorgelegte Posthoc-Analyse der 24-monatigen Phase-III-Studie ORAL Scan mit 797 RA-Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf eine MTX-Monotherapie. Die Patienten erhielten darin 2x tgl. 5 oder 10 mg Tofacitinib oder Placebo plus MTX in niedriger (<12,5 mg/Woche; 30 %), mittlerer (12,5-17,5 mg/Woche; 42 %) oder hoher Dosis (>17,5 mg/Woche; 28 %). Höhere MTX-Dosen waren mit einem hohen SJC/TJC sowie hohen CDAI-Score zu Studienbeginn korreliert. Zu den Wirksamkeitsendpunkten zählten das ACR20/50/70Ansprechen in Monat 3 und 6 sowie Änderungen im CDAI, DAS28-ESR, HAQ-DI und mTSS. (3) Im Ergebnis betrug z. B. das ACR20-Ansprechen nach drei Monaten unter Tofacitinib 5 oder 10 mg 61 bzw.

68,9 % in Kombination mit niedrig dosiertem MTX (vs.

28,9 % unter Placebo; je p<0,05), 54,4 bzw. 64,8 % in Kombination mit mittelhoch dosiertem MTX (vs.

29 % unter Placebo; je p<0,05) und 53,6 bzw. 66 % in Kombination mit hoch dosiertem MTX (vs. 22,5 % unter Placebo; je p<0,05). Ein ähnliches Bild zeigte sich beim ACR50 nach sechs Monaten (35 und 44,4 % vs. 31,2 und 42,4 % sowie 31 und 44,7 % für Tofacitinib 5 und 10 mg plus niedrig, mittel und hoch dosiertem MTX; alle p<0,05 vs. Placebo). Einen CDAIScore <10 in Monat 6 erreichten unter Tofacitinib 10 mg mit niedrig, mittel und hoch dosiertem MTX 52,2, 41,1 und 39,4 % der Patienten, eine CDAI-Remission <2,8 13,3, 13,7 und 16 %. Auch beim HAQ-DI oder der radiologischen Progression zeigte sich keine Abhängigkeit der Effektivität von Tofacitinib von der Höhe der MTX-Dosis. Dies wurde für Adalimumab in ähnlicher Form in der CONCERTO-Studie (vergleichbare Effekte von 10 und 20 mg MTX) belegt, während andere Studien zu TNFα-Inhibitoren doch auf einen Nutzen einer höheren MTX-Dosis hinweisen.

Im Gegensatz zu den Anti-TNF-Therapien, wo Immunogenität eine wichtige Rolle spielt und die Ko-Therapie mit MTX daher besonders sinnvoll ist, kann bei Tofacitinib (und auch Baricitinib) auf eine höhere MTXDosis wohl mit guter Evidenz verzichtet werden. m

Eher ernüchternde Daten ermittelten USamerikanische Rheumatologen um Alan J. Kivitz, Duncansville, zu dem 1x täglich einzunehmenden oralen JAK-3-Inhibitor Peficitinib. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIIb-Dosisfindungsstudie mit 378 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX zeigte sich nach 12 Wochen beim primären Endpunkt ACR20 nur für die 50 mg-Dosis ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo (61,5 vs. 44,4 %; p<0,05). Es war keinerlei DosisWirkungs-Beziehung erkennbar (4), sodass trotz gutem Sicherheitsprofil die Weiterentwicklung dieses tsDMARDs fraglich erscheint.

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/annrheum dis-2016-210094 2 Arthritis Rheumatol 2016; doi: 10.1002/art.39953 3 Clin Rheumatol 2016; doi: 10.1007/s10067-016 3436-1 4 Arthritis Rheumatol 2016; doi: 10.1002/art.39955

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Ausblick

gegenüber Placebo im ACR20 nach 24 Wochen (77 vs. 62 %; p≤0,01). Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich mit 78 % auch für die Baricitinib/MTX-Kombination.

Auch für eine Reihe sekundärer Endpunkte wurde eine im Vergleich signifikant höhere Wirksamkeit von Baricitinib und Baricitinib plus MTX gegenüber MTX festgestellt, so nach 24 Wochen beim ACR50/70 (60 und 63 vs. 43 % bzw. 42 und 40 vs. 21 %) oder einer DAS28-CRP-Remission <2,6 mit 40 und 41 vs. 24 %.

Im Vergleich zu MTX zeigte sich in beiden BaricitinibGruppen eine reduzierte radiologische Progression, unter Baricitinib plus MTX erreichte diese Differenz eine statistische Signifikanz. Die drei Therapieregime waren vergleichbar sicher, einige therapieassoziierte SUE sowie Infektionen traten gehäuft unter der Kombination auf.

26 Therapiestrategien bei früher rheumatoider Arthritis

U-ACT-EARLY: Müssen Rheumatologen bei früher RA künftig umdenken?

In der Behandlung von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) ist das rasche Erreichen einer Remission wichtig für die langfristige Prognose. Die multizentrische, randomisierte Strategiestudie U-ACT-EARLY untersuchte bei therapienaiven RA-Patienten den Einsatz des IL-6-Rezeptor-Inhibitors Tocilizumab (TCZ) im Vergleich zu Methotrexat (MTX). Deren 2-Jahres-Ergebnisse verdeutlichen, dass eine frühzeitige und intensive Therapie mit einem effektiven Biologikum wie Tocilizumab (mit und ohne begleitendes MTX) zu einer schnelleren und länger anhaltenden Remission führt als mit MTX. Im Interview erläutert der Studienleiter, Prof. Dr. Johannes W.J. Bijlsma vom University Medical Center Utrecht (Niederlande), seine Sicht auf die Studie und die Therapie der frühen RA.

Herr Prof. Bijlsma, was war die Rationale, die U-ACT-EARLY-Studie aufzusetzen?

Mit der herkömmlichen Starttherapie bei früher RA, der Kombination eines csDMARDs, in der Regel MTX, mit einem Glukokortikoid, lässt sich im Rahmen einer Treat-to-target (T2T)-Strategie bei vielen Patienten zwar eine Remission erreichen, was jedoch oft eine gewisse Zeit benötigt. Vor dem Hintergrund des „Window of opportunity“ sollte in U-ACT-EARLY der Versuch unternommen werden, mit der initialen Tocilizumab-Gabe allein oder kombiniert mit MTX im Sinne einer „Hit hard & early-Strategie“ mit höherer Effektivität eine sowohl frühe als auch anhaltende Remission zu erreichen.

Wie bewerten Sie die Studienergebnisse der U-ACT-EARLY-Studie?

Das Studienziel wurde überzeugend erreicht: Mit einer Tocilizumab-Monotherapie oder in Kombination mit MTX erreichten in den zwei Jahren der Studie über 80 % der Patienten eine anhaltende Remission (Abb.), bei 50 % trat eine DAS28-Remission früh nach nur 10-12 Wochen ein. Bei jenen RA-Patienten mit über 6-monatiger Remission konnte die Therapie vielfach ohne Verlust der Remission sukzessive abgebaut werden. Nach zwei Jahren waren 35 % der Patienten mit der initialen TCZ/MTX-Kombination in einer medikamentenfreien Remission, unter TCZ bzw. MTX alleine als Starttherapie waren es 27 respektive 11 %. Somit wurde mit beiden TCZ-Starttherapien sehr häufig eine frühe und anhaltende Reduktion der Krankheitsaktivität sowie Remission erzielt, die vielfach auch nach einer Deeskalation der Therapie bestehen blieb.

Gibt es aus Ihrer Sicht hinreichend Evidenz für den frühzeitigen Einsatz von Biologika als Starttherapie bei früher RA? Trotz der äußerst ermutigenden 2-Jahres-Daten aus UACT-EARLY ist es für eine definitive Bewertung noch

Prof. Dr. Johannes W.J. Bijlsma zu früh. Geplant ist, die Studie noch für weitere drei Jahre fortzuführen. Sollten sich auch nach dann insgesamt fünf Jahren die bis dato gezeigten hohen Raten für eine anhaltende Remission bestätigen, wäre dies – vor allem wenn die Befunde durch weitere solche Studien erhärtet werden können – ein klares Argument für den sehr frühen Einsatz von Biologika auch bei noch therapienaiven RA-Patienten. Zuvor ist überdies noch zu klären, welche Patienten in erster Linie von einer Hit hard & early-Strategie mit der frühen Gabe eines Biologikums wie Tocilizumab profitieren würden.

Welche Patienten wären Ihrer Einschätzung nach Kandidaten für Tocilizumab und ggf. auch für eine Monotherapie mit diesem?

Nach der bisherigen Studienlage und ensprechend den Leitlinien-Empfehlungen sollten zum Erreichen

27

Bei Betrachtung der 2-Jahres-Daten aus U-ACT-EARLY sehe ich ungeachtet dessen aber Vorteile für die Kombination aus Tocilizumab und MTX, so hinsichtlich der höheren Rate von frühen RA-Patienten mit einer anhaltenden medikamentenfreien Remission und einer im Vergleich zur TCZ-Monotherapie auch etwas geringeren radiologischen Progression. Derzeit rate ich meinen Patienten eher zur Kombination, wobei die Monotherapie bei MTX-Intoleranz aber zweifellos eine fast ebenso effektive Therapiealternative darstellt.

Bei welchen Patienten mit früher RA könnte das „Hit hard & early“-Konzept zielführender sein als der T2T-Ansatz – spielen dabei negative prognostische Faktoren eine wichtige Rolle?

Die Schwierigkeit besteht darin, dass – bei Berücksichtigung aller negativer prognostischer Faktoren wie hoher Krankheitsaktivität, ACPA/RF-Positivität, Erosionen und weiblichem Geschlecht – fast 80 % der Patienten in ein solches Risikokollektiv einzuordnen wären. Noch fehlt es hier an Kriterien mit einer höheren Trennschärfe. Aus heutiger Sicht erscheint ein Hit hard & early-Ansatz vor allem bei frühen RA-Patienten mit hohem DAS28 sinnvoll, die auch nach drei Monaten nur in sehr geringem Maß auf MTX ansprechen.

Umso mehr gilt dies, wenn zusätzliche Faktoren für eine schlechte Prognose hinzukommen. Ein früherer Einsatz von Biologika, wie Tocilizumab, als bisher in Leitlinien vorgesehen, muss jedoch noch durch entsprechende Ergebnisse aus zusätzlichen prospektiven Studien gestützt werden.

Inwiefern gibt die niederländische Leitlinie im Vergleich zur deutschen andere Empfehlungen zum frühen Einsatz von Biologika? Ähnlich wie in Deutschland orientiert sich auch die niederländische Leitlinie sehr eng an den EULAR-Empfehlungen, wonach zunächst ein T2T-Ansatz mit MTX (oder alternativem csDMARD) plus Glukokortikoid verfolgt wird. Bei Verfehlen des Therapieziels nach sechs Monaten sollte im Falle ungünstiger prognostischer Faktoren MTX mit einem Biologikum kombiniert werden. Kurzfristig erwarte ich keine Änderung dieser Empfehlungen zum Einsatz von Biologika – positive Langzeitdaten aus U-ACT-EARLY und eine bessere Definition von Patienten, die für eine Hit hard & early-

Strategie geeignet erscheinen, würden jedoch ein Umdenken erforderlich machen.

Was müsste sich in der rheumatologischen Versorgung ändern, um mehr Patienten mit früher RA die Chance auf eine anhaltende Remission, wie in der U-ACT-EARLY-Studie zu sehen, zu ermöglichen?

Der wichtigste Faktor hierfür ist die frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung, was den Zugang zu einer adäquaten rheumatologischen Versorgung voraussetzt. Im Vergleich zu den Niederlanden ist die Anzahl von Rheumatologen in Deutschland gerade im ländlichen Raum deutlich geringer, was eine engmaschige Therapieanpassung („Tight-control“) erschwert, aber sowohl für eine erfolgreich durchzuführende T2T- als auch Hit hard & early-Strategie unerlässlich ist. Auch für die in U-ACT-EARLY erreichten hohen Remissionsraten war das konsequente Verfolgen eines Tight-control-Protokolls unabdingbar. Um mehr RA-Patienten in eine frühe und anhaltende Remission zu bringen, bedarf es daher vor allem einer möglichst hohen Versorgungsdichte an Rheumatologen.

Ein weiterer Faktor ist überdies der noch zu optimierende Einsatz von Biologika, die insgesamt eher zu selten und mitunter zu spät im Krankheitsverlauf eingesetzt werden. Auch eine noch konsequentere Umsetzung der T2T-Strategie im Praxisalltag mit einer leitliniengerechten Eskalation auf ein Biologikum nach sechs Monaten bei dafür geeigneten Patienten könnte die Remissionsraten weiter steigern. m Herr Prof. Bijlsma, haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

Literatur: Lancet 2016; 388(10042): 343-355

100 Patienten mit anhaltender Remission (%)

eines auch langfristig optimalen Outcomes bei RA generell alle Biologika mit MTX kombiniert werden.

Kommt aber eine Ko-Medikation mit MTX aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht in Frage, liegt im Einklang auch mit der in diesem Jahr aktualisierten, noch nicht publizierten EULAR-Leitlinie in Bezug auf die Biologika die höchste Evidenz für eine Monotherapie für die IL-6-Inhibition mit Tocilizumab vor.

80 60 40 TCZ + MTX TCZ-Monotherapie MTX-Monotherapie

20 0 0

20

40 60 Follow-up (Wochen)

80

100

Abb.: Nach zwei Jahren häufiger anhaltende Remission unter Tocilizumab-basierter Starttherapie Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

28 Rheumatoide Arthritis

Welche Second-line-Strategie bei TNF-IR-Patienten?

Obgleich inzwischen eine große Auswahl an Biologika (und künftig JAK-Inhibitoren) nach Versagen auf csDMARDs wie Methotrexat verfügbar ist, wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in aller Regel ein TNFα-Inhibitor als First-line-Biologikum eingesetzt. Bei jenem Drittel der Patienten, bei denen dieser keine ausreichende Effektivität zeigt (TNF-IR), stellt sich weiter die Frage, ob danach auf eine zweite Anti-TNF-Therapie oder ein alternatives Biologikum gewechselt werden sollte. Im Einklang mit früheren Daten bestätigt eine von französischen Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg, durchgeführte randomisierte klinische Studie, dass der Switch auf ein Nicht-TNF-Biologikum aussichtsreicher erscheint.

In der vom französischen Netzwerk IMIDIATE durchgeführten 52-wöchigen Open-label-Studie wurde ein praxisnahes Design angelegt. Eingeschlossen wurden 300 RA-Patienten (83 % Frauen, mittleres Alter 57 Jahre) mit persistierender Krankheitsaktivität (DAS28ESR ≥3,2; im Mittel 5,1) trotz einer Anti-TNF-Therapie, die im Verhältnis 1:1 auf den Wechsel auf einen zweiten TNFα-Inhibitor oder ein alternatives Biologikum (Abatacept, Rituximab oder Tocilizumab) randomisiert wurden. Die jeweilige Wahl des Biologikums in beiden Gruppen blieb dem Arzt überlassen. Primärer Endpunkt war ein gutes oder mäßiges Ansprechen der Patienten nach den EULAR-Kriterien in Woche 24, als sekundäre Endpunkte dienten u. a. das EULAR-Ansprechen in Woche 12, 24 und 52 sowie ein DAS28ESR ≤3,2 oder ≤2,6.

mer gewechselt hatten im Vergleich zu 52 %, die auf eine zweite Anti-TNF-Therapie geswitcht wurden (Odds ratio, OR 2,06; 95% CI 1,27-3,37; p=0,004).

Absolut ergab sich eine Differenz von 17,2 % zugunsten des Wechsels auf ein Nicht-TNF-Biologikum.

Ein signifikanter Vorteil dieser Strategie war auch im Hinblick auf den DAS28-ESR-Score mit −0,43 Punkten (p=0,004) ersichtlich. In den Wochen 24 und 52 erreichten überdies auch mehr Patienten in der NichtTNF-Gruppe eine niedrige Krankheitsaktivität (45 vs.

28 % in Woche 24; OR 2,09; p=0,004 und 41 vs. 23 % in Woche 52; OR 2.26; p=0,003). Auch wenn in der Nicht-TNF-Gruppe etwas häufiger schwere unerwünschte Wirkungen auftraten (11 vs. 5 %) spricht die Studie bei TNF-IR-Patienten eher für den Wechsel auf ein Biologikum mit anderem Wirkansatz. m

Den primären Endpunkt hatten nach 24 Wochen 69 % der Patienten erreicht, die auf einen Nicht-TNF-Hem-

Quelle: JAMA 2016; 316(11): 1172-1180

Biologika und T2T-Strategien: Mortalität rückläufig Über die vergangene Dekade hinweg ist nach den Ergebnissen einer Bevölkerungs-basierten Fall-Kontroll-Studie die Überlebensrate für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) stärker gestigen als jene der Allgemeinbevölkerung, auch wenn die absolute Lebenserwartung von RA-Patienten weiterhin substanziell verkürzt ist.

Die Studie von Yuqing Zhang, Boston (USA), und Kollegen, für die Daten von über 10 Millionen britischen Bürgern aus dem Health Improvement Network ausgewertet wurden (je 1 RA-Patient vs. 5 gematchte Kontrollen), zeigte beim adjustierten Vergleich zweier Kohorten der Jahre 1999-2006 und 2007-2014, dass die Geschlechts- und Zeit-gematchte Hazard ratio (HR) für die Gesamtsterblichkeit bei RA 1,66 (95% CI 1,541,79) in der früheren Kohorte gegenüber 1,35 (95% CI 1,23-1,48) in der späteren betrug. Beim Vergleich von RA-Patienten vs. Kontrollen zeigte sich für erstere in der früheren Kohorte eine markant höhere Sterberate (29,1 vs. 18,0/1.000 Patientenjahre, PJ), während die Differenz in der späteren Kohorte deutlich gerin-

ger ausfiel (17,0 vs. 12,9/1.000 PJ). Die jeweilige HR für die Exzess-Mortalität bei RA belief sich auf 1,56 und 1,29 (p für Interaktion je <0,01).

Nach Auffassung der Autoren spiegeln die Ergebnisse die Biologika-Ära mit verbessertem Management der RA im Sinne von Treat-to-target (T2T) mit konsequenterem Einsatz von cs- und bDMARDs auch in Kombination wider. Zugleich bedeutet der heute raschere Zugang zu einer adäquaten Therapie eine früher einsetzende kardiovaskuläre Prävention. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-209058

29 Rheumatoide Arthritis

Sicherheitsaspekte von Biologika im Fokus Für Biologika wurde seit deren Einführung ein gutes Sicherheitsprofil gezeigt, wobei in Anbetracht der bevorstehenden Zulassung der ersten JAK-Inhibitoren solchen Aspekten – erinnert sei hier z. B. an Herpes zoster – auch im Vergleich zu Biologika wieder vermehrt Aufmerksamkeit zuteilwird. US-amerikanische Experten um Jeffrey R. Curtis nahmen hierzu nun die Risiken für die zwar sehr seltenen, aber mitunter lebensbedrohlichen gastrointestinalen (GI)-Perforationen genauer unter die Lupe.

Auf Basis von Health Plan-Daten der Jahre 2006-2014 wurden 167.109 RA-Patienten ohne frühere GI-Perforation identifiziert, denen neu Tofacitinib, Tocilizumab oder andere Biologika verordnet wurden. Insgesamt 4.755 Patienten waren auf Tofacitinib, 11.705 auf Tocilizumab, 115.044 auf Anti-TNF-Therapien, 31.214 auf Abatacept und 4.391 auf Rituximab eingestellt worden. Im Vergleich zu den Patienten der Anti-TNFund Tocilizumab-Gruppen waren jene unter Abatacept im Schnitt älter und jene unter Tofacitinib und Rituximab jünger. Wie nicht anders zu erwarten, waren die Nicht-TNF- im Vergleich zu den Anti-TNF-Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bereits mit einem Biologikum vorbehandelt.

Im Vergleich betrug die Inzidenz von GI-Perforationen pro 1.000 Patientenjahre (PJ) 1,29 unter Tofacitinib, 1,55 unter Tocilizumab, 1,10 unter Abatacept, 0,73 unter Rituximab und 0,84 unter TNFα-Inhibitoren, wobei die meisten Perforationen im unteren GI-Trakt auftraten; hier betrugen die Inzidenzraten/1.000 PJ 1,29 für Tofacitinib, 1,26 für Tocilizumab, 0,76 für Abata-

cept, 0,73 für Rituximab und nur 0,46 für die TNFαInhibitoren. Das Risiko für Perforationen im unteren GI-Trakt war sowohl für Tocilizumab als auch Tofacitinib versus Anti-TNF-Therapien signifikant erhöht. Die adjustierten Hazard ratios (HRs) betrugen 2,55 (95% CI 1,33-4,88) für Tocilizumab und 3,24 (95% CI 1,0510,04) für Tofacitinib. Ein höheres Alter (HR 1,16 pro 5 Jahre), Divertikulitis oder andere GI-Beschwerden (HR 3,25) und eine Prednison-Dosis >7,5 mg/Tag (HR 2,24) waren prädiktiv für das Auftreten von Perforationen im unteren GI-Trakt.

Das mit Tocilizumab und Tofacitinib assoziierte Risiko für Perforationen im unteren GI-Trakt ist – bei jedoch absolut sehr geringen Fallzahlen – mehr als doppelt so hoch wie unter TNFα-Inhibitoren. Ebenso wie für NSAR scheint gerade bei älteren, komorbiden Patienten unter einer höher dosierten Steroidtherapie erhöhte Vorsicht angeraten. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68(11): 2612-2617

Kein erhöhtes Melanom-Risiko durch Biologika Nachdem einige Studien auf eine mögliche Assoziation zwischen der Anwendung von TNFα-Inhibitoren und einem erhöhten Risiko für maligne Melanome hingewiesen hatten, gingen Joachim Listing, Berlin, und seine Kollegen in einem elf europäische Biologika-Register aus neun Ländern umfassenden Forschungsverbund dem Einfluss von TNFα-Inhibitoren und anderen Biologika auf das Melanom-Risiko auf den Grund.

Für die umfangreiche Analyse konnten 130.315 RAPatienten mit einem durchschnittlichen Alter von 58 Jahren und insgesamt 579.983 Personenjahren herangezogen werden. Von den Teilnehmern entwickelten 287 ein erstes malignes Melanom. Die gepoolten standardisierten Inzidenz-Raten (SIRs) für Biologikanaive, Anti-TNF- und Rituximab-exponierte Patienten betrugen 1,1 (95% CI 0,9-1,4), 1,2 (95% CI 1,0-1,6) und 1,3 (95% CI 0,6-2,6). Auch die Inzidenzraten für Tocilizumab- oder Abatacept-exponierte RA-Patienten waren nicht signifikant erhöht. Das InzidenzratenVerhältnis (IRR) im Vergleich zu Biologika-naiven, also

nur mit csDMARDs behandelten Patienten, betrug 1,1 (95% CI 0,8-1,6) für solche unter einer Anti-TNF-Therapie und 1,2 (95% CI 0,5-2,9) unter Rituximab. Die große europäische Kollaboration demonstriert somit weder ein insgesamt erhöhtes Risiko für Melanome unter TNFα-Inhibitoren noch (trotz etwas schmalerer Datenbasis) unter anderen Biologika. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209285

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

30 Gichtarthritis

Treat-to-target-Empfehlungen im Fokus Eine internationale Expertengruppe um Jürgen Braun, Herne, hat erstmals auch für Gicht eine Reihe von Treatto-target (T2T)-Empfehlungen publiziert. Hervorgehoben wird die große Bedeutung des dauerhaften Erreichens niedriger Serumharnsäure-Spiegel durch eine konsequente Dosisadjustierung der Medikation, die unverzügliche Behandlung akuter Gichtanfälle und Sicherstellung einer effektiven sowie sicheren Anfallsprophylaxe.

Die Empfehlungen im Überblick Die übergeordneten Prinzipien besagen, dass 1) Gicht eine chronische Erkrankung ist, die mit einer verringerten Lebenserwartung assoziiert ist, aber effektiv behandelt werden kann, 2) die Serumharnsäure dauerhaft unter einen spezifischen Zielwert gesenkt werden soll, 3) die Schulung von Patienten und deren Beteiligung an Therapieentscheidungen essenziell ist und 4) die Adhärenz von harnsäuresenkenden Therapien wichtig für ein langfristig gutes Therapieergebnis ist. Zu den neun T2T-Empfehlungen zählt, dass Serumharnsäure-Spiegel regelmäßig erfasst und dauerhaft auf den Zielwert <6 mg/dl eingestellt werden sollen. Bei schwerer Gicht (hohe Tophuslast, häufige Anfälle) sollte sogar ein Zielwert <5 mg/dl anvisiert werden. Zusätzlich sollte sofort eine antientzündliche Therapie bei akuten Gichtanfällen eingeleitet und dabei Sicherheitsaspekte berücksichtigt werden.

Nach dem Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie sollte eine Anfallsprophylaxe für ≥6 Monate erfolgen. Wichtig sind auch ein regelmäßiges Monitoring der Nierenfunktion, Erfassung und Management von Komorbiditäten sowie Risikofaktoren und eine gute Aufklärung der Patienten über die Gicht und deren Therapie.

Zu den wichtigsten offen Fragen der Forschungsagenda gehört jene nach dem optimalen SerumharnsäureZielwert, da die Festlegung auf 6 und 5 mg/dl nicht durch Studiendaten unterlegt ist. Ein validierter, ver-

lässlicher Cut-off würde den T2T-Ansatz bei Gicht aufwerten, denn bislang erfolgt zu selten die Einstellung auf Zielwerte, obwohl dies mit hochdosiertem Allopurinol oder Febuxostat oft möglich wäre.

Kontrovers wird diskutiert, ob nach der ersten (oder erst zweiten) Gichtattacke eine harnsäuresenkende Therapie eingeleitet werden sollte; ebenso ob diese bei Risikopatienten schon bei asymptomatischer Hyperurikämie ansetzen sollte – noch fehlt hier die Evidenz aus Studien. Fraglich ist auch die erforderliche Frequenz der Harnsäure-Bestimmung, die für Ärzte realistisch durchführbar sein muss und weder zu einer Unter- oder Übererfassung führen sollte. Bislang fehlt es auch hier an Studiendaten zu den Effekten einer Tight-control- bzw. T2T-Strategie bei Gichtpatienten. Um eine solche im Praxisalltag implementieren zu können, müsste auch die Krankheitsaktivität bzw.

-schwere klar definiert sein, da hierbei zahlreiche Parameter (Frequenz der Gichtanfälle, Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl und Größe von Tophi, Komorbiditäten) zu gewichten sind. Offen ist zudem das ideale Therapiemonitoring von Tophi mittels Ultraschall und CT. Auch fehlen Studien zum Vergleich von Therapiestrategien, z. B. zur Abfolge antientzündlicher Medikamente. m

Unstrittig ist, dass das Management von Gichtpatienten auch in der rheumatologischen Praxis suboptimal ist. Die Etablierung des T2T-Prinzips könnte die Versorgungssituation verbessern helfen, jedoch müsste eine solche Strategie in einer klinischen Studie gegen die derzeitige Standardversorgung geprüft werden, geben die Autoren zu bedenken.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209467

Kompakt

Für viele rheumatologische Indikationen wie die rheumatoide Arthritis, axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis wurden bereits T2T-Empfehlungen entwickelt. Die Gicht wurde davon bislang weitgehend ausgenommen, obgleich z. B. EULAR und DGRh in ihren Leitlinien über die propagierten Serumharnsäure-Zielwerte dieses Prinzip faktisch bereits einforderten. Um das T2T-Konzept jetzt auch bei Gicht zu etablieren, definierte ein Panel aus Rheumatologen gemeinsam mit einem Kardiologen, Nephrologen, Allgemeinarzt und Patientenvertreter eine Reihe übergeordneter Prinzipien, spezifischer Empfehlungen sowie eine Forschungsagenda.

31 Systemischer Lupus erythematodes

Anhaltende Remission bleibt eine Ausnahme Im Rahmen des internationalen DORIS-Projekts wurden kürzlich vier unterschiedlich strenge Remissionskriterien für Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) vorgeschlagen. Unabhängig davon, welches Kriterium angelegt wurde, erreichten in einer von Michelle Petri, Baltimore (USA), und Kollegen evaluierten Kohorte von SLE-Patienten zwar viele eine Remission, die jedoch meist von nur kurzer Dauer war.

Um die Kriterien für eine klinische Remission oder komplette Remission ohne/unter Therapie zu erfüllen, waren ein SLEDAI 0 und PGA <0,5 gefordert. Nicht erlaubt war Prednison, für die „unter Therapie“-Remissionskriterien durfte dessen Dosis ≤5 mg/Tag betragen. Für letztere Kriterien waren Immunsuppressiva (IS) gestattet. Für eine komplette Remission ohne/unter Therapie wurde eine anti-dsDNA-Negativität und normales Komplement (C3/C4) gefordert, für die klinische Remission (mit/ohne Therapie) war dies nicht erforderlich. Eine klinische oder komplette Remission bzw. klinische oder komplette Remission unter Therapie wurde bei den 2.307 Teilnehmern (92 % Frauen, 34 % <30 Jahre alt) nach im Median 8,7, 11,0, 1,8 bzw. 3,1 Jahren erreicht. Die mediane Dauer für eine Remission betrug drei Monate. Nach einem Jahr erfüllten nur 13,2 % jener Patienten, die das Kriterium für eine klinische Remission erfüllt hatten, dieses weiterhin, nach 5 und 10 Jahren waren es nur noch

1,2 bzw. 0,4 %. Jene Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (PGA <1, SLEDAI <3) und nur geringer Therapie (Prednison <5 mg/Tag, keine IS) erreichten rascher und mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Remission als solche mit hoher Krankheitsaktivität und intensiver Therapie (nach z. B. einem Jahr 42 vs. 3 % in klinischer Remission). Ein niedriges Baseline-C3 war ein wichtiger Prädiktor für das Nicht-Erreichen einer Remission unabhängig von der gewählten Definition.

Die meisten SLE-Patienten erreichten somit keine Remission, und wenn, war diese meist nicht von langer Dauer, resümieren die Autoren. Gerade bei schwerem SLE gilt es, die vorhandenen Medikamente konsequenter einzusetzen und generell ambitioniertere Behandlungsziele auszugeben. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209489

Primäres Sjögren-Syndrom

ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2016 vorgestellt Ein gemeinsames Expertenpanel von ACR und EULAR um Caroline H. Shiboski, San Francisco (USA), hat basierend auf den Leitlinien der beiden Fachgesellschaften neue, Daten-getriebene Klassifikationskriterien für das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) entwickelt und in drei großen internationalen Patientenkohorten validiert.

Nachdem die ACR/EULAR-Experten eine präliminäre Gewichtung von konsentierten Kandidatenkriterien vorgenommen hatten, wurden diese anhand existierender Daten aus Kohorten mit pSS-Fällen und NichtpSS-Kontrollen (Abgrenzung von Fall-/kein Fall-Status durch klinische Bewertung von Experten) getestet und adaptiert. Im Anschluss erfolgte die Validierung der Klassifikationskriterien in einer separaten Kohorte von Patienten.

Die finalen Klassifikationskriterien basieren auf der gewichteten Summe von fünf Elementen mit einer erreichbaren Gesamtpunktzahl von neun: Eine Anti-SSA/Ro-Antikörper-Positivität und fokale lymphozytische Sialadenitis mit einem Fokus-Score ≥1

Fokus/4 mm2 werden mit je drei Punkten gewertet, ein abnormer Ocular Staining-Score (OSS) ≥5 (oder van Bijsterveld-Score ≥4), ein Schirmer-Test-Ergebnis ≤5 mm/5 min. sowie ein unstimulierter Speichelfluss ≤0,1 ml/min. mit je einem Punkt. Bei Patienten mit V. a. ein pSS bedeutet ein Score-Wert ≥4 für die fünf Elemente, dass das festgelegte Kriterium für pSS erfüllt ist. Die Sensitivität und Spezifität gegenüber dem Experten-basierten Fall-/kein Fall-Status in der finalen Validationskohorte war mit 96,5 % (95% CI 92-98 %) respektive 95 % (95% CI 92- 97 %) hoch. m Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210571

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

32 Systemische Sklerose

Update 2016 der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie Die EULAR-Empfehlungen zur Therapie der systemischen Sklerose (SSc) aus 2009 hatten bereits zu einer deutlichen Verbesserung der Patientenversorgung geführt. Nachdem inzwischen eine Reihe neuer Medikamente Einzug in das SSc-Management gehalten haben, initiierte die europäische Studiengruppe EUSTAR um Prof. Dr. Otylia Kowal-Bielecka, Byalistok (Polen), ein Update der EULAR-Empfehlungen mit einem speziellen Fokus auf die neu verfügbaren Therapieoptionen. Vor Kurzem wurden die erstmals auf dem EULAR-Kongress 2015 in Rom von Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, präsentierten SSc-Empfehlungen online vollpubliziert.

Die zur Überarbeitung einberufene Task Force setzte sich zusammen aus 32 SSc-Experten aus Europa und den USA, zwei Vertretern der pan-europäischen SScPatientenorganisation FESCA, einem klinischen Epidemiologen und zwei wissenschaftlichen Mitarbeitern.

Alle EUSTAR-Zentren waren eingeladen worden, gezielte klinische Fragen zur Therapie der SSc einzureichen, die in einem Delphi-Verfahren selektiert wurden.

Heraus kamen 46 Fragen zu 26 verschiedenen therapeutischen Interventionen, die einem umfassenden Literatur-Review zugeführt wurden. Basierend auf der sich hieraus ergebenden Evidenz wurden im Rahmen eines Konsensusverfahrens bei einem abschließenden Experten- und Patientenmeeting 16 Empfehlungen (zuvor 14) zu sechs SSc-Kategorien (Raynaud-Phänomen, digitale Ulzera, pulmonal-arterielle Hypertonie,

Haut-/Lungenbeteiligung, sklerodermale renale Krise und gastrointestinale Manifestationen) ausgesprochen.

Zu den wichtigsten Neuerungen des 2016er-Updates im Vergleich zur Vorgängerversion zählt die Berücksichtigung von PDE-5-Inhibitoren für das RaynaudPhänomen (RP) und digitale Ulzera (DU) sowie des sGC-Stimulators Riociguat und neuer Aspekte der Therapie mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, Prostazyklin-Analoga und PDE-5-Inhibitoren bei SSC-assoziierter pulmonaler Hypertonie (PAH). Neue Empfehlungen gibt es auch für Fluoxetin bei SSc-assoziiertem RP sowie für die hämatopoetische Stammzelltransplantation bei ausgewählten SSc-Patienten mit einem rasch-progredienten Verlauf (Abb.).

Kategorie Empfehlungen 2009

Empfehlungen 2016

SSc-RP

Calciumantagonisten (DHP-Typ) i.v. Iloprost (oder andere i.v. Prostanoide)

Calciumantagonisten (DHP-Typ) i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Fluoxetin

SSc-DU

i.v. Prostanoide (i.e. Iloprost)

i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Bosentan

Bosentan SSc-PAH

Bosentan Sitaxentan Sildenafil Epoprostenol i.v.

ERA (Ambrisentan, Bosentan, Macicentan) PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) Riociguat i.v. Epoprostenol Andere Prostazyklin-Analoga (Iloprost, Treprostinil)

SSc Haut/ Lunge

MTX (Haut) Cyclophosphamid (ILD)

MTX (Haut) Cyclophosphamid (ILD) HSCT

SRC

ACE-Hemmer Steroide

ACE-Hemmer Steroide

SSc-GI

Protonenpumpen-Inhibitoren Prokinetika Antibiotika

Protonenpumpen-Inhibitoren Prokinetika Antibiotika

Abb.: Vergleich der EULAR-Empfehlungen zur SSc aus 2009 und dem Update 2016

33

Zur Therapie des Raynaud-Phänomen bei SSc (SSc-RP) werden Calciumantagonisten vom DihydropyridinTyp, in der Regel orales Nifedipin, als First-line-Therapie betrachtet; auch PDE-5-Inhibitoren können in Betracht gezogen werden. (1) In mehreren Metaanalysen über randomisierte klinische Studien (RCTs) wurden für diese Substanzgruppen jeweils eine Reduktion der Häufigkeit und Schwere der Anfälle gezeigt. Bei schwerem SSc-RP sollte nach oraler Therapie entsprechend der Daten einer Metaanalyse über RCTs i.v. Iloprost erwogen werden. (2) Eine schwächere Evidenz aus einer kleinen Studie besteht für Fluoxetin, das ebenfalls bei SSc-RP erwogen werden kann. (3) Zur Therapie digitaler Ulzera (DU) bei SSc (SSc-DU) sollte basierend auf den positiven Daten zweier RCTs i.v. Iloprost erwogen werden. (4) Gleiches gilt gemäß z. B. einer Metaanalyse über RCTs für die PDE-5-Inhibitoren; zudem lieferte eine kleinere RCT über die Abheilung von DU hinaus Hinweise auf eine Prävention neuer DU. (5) Bosentan sollte auf der Basis zweier hochwertiger RCTs erwogen werden zur Reduktion der Anzahl neuer DU bei SSc, vor allem gilt dies für Patienten mit zahlreichen DU trotz einer Therapie mit Calciumantagonisten, PDE-5-Inhibitoren oder i.v. Iloprost. (6) Zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie bei SSc (SSc-PAH) sollten basierend auf entsprechenden hochwertigen RCTs Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA; Ambrisentan, Bosentan und Macicentan), PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) und der sGCStimulator Riociguat erwogen werden. (7) Bei schwerer SSc-PAH (Klasse III-IV) sollte eine Therapie mit i.v.

Epoprostenol erwogen werden (eine hochwertige RCT zu kontinuierlicher i.v.-Therapie). Mit insgesamt schwächerer Evidenz (hochwertige RCTs mit heterogenen Populationen) sollten bei SSc-PAH auch andere Prostazyklin-Analoga (i.e. Iloprost, Treprostinil) erwogen werden. (8) Bezüglich der Therapie von Haut- und Lungenmanifestationen bei SSc wird für die Behandlung von Hautmanifestationen bei früher diffuser SSc Methotrexat empfohlen. (9) Bei SSC mit interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) wird Cyclophosphamid empfohlen.

(10) Für selektierte Patienten mit rasch-progredienter SSc und hohem Risiko für Organversagen sollte eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht gezogen werden. (11) Zwei RCTs hatten eine Besserung der Haut und Stabilisierung der Lungenfunktion demonstriert, eine RCT ein höheres Ereignisfreies Überleben versus Cyclophosphamid.

Bei SSc-Patienten mit renaler Krise (SRC) empfehlen Experten den sofortigen Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern (12), nachdem mehrere Kohortenstudien auf einen Vorteil in puncto Überleben hindeuten.

Da retrospektive Studien auf ein unter Glukokortikoiden (GK) erhöhtes SRC-Risiko hinweisen, sollten bei SSc-Patienten mit einer GK-Therapie sowohl der Blutdruck als auch die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. (13) Bei SSc-assoziierten gastrointestinalen Erkrankungen (SSc-GI) empfehlen die Experten trotz des Mangels an großen RCTs Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) für die Therapie von SSc-bezogenem gastro-ösophagealem Reflux und zur Prävention ösophagealer Ulzera und Strikturen. (14) Trotz fehlender RCTs sprechen sich die Experten ferner dafür aus, bei SSc-assoziierten symptomatischen Motilitätsstörungen Prokinetika einzusetzen. (15) Ebenfalls als Expertenmeinung wird trotz fehlender RCTs bei SSc-Patienten zum rotierenden Einsatz von Antibiotika bei symptomatischem, überschießenden Befall mit Darmbakterien geraten. (16)

Ausblick Jenseits der jetzt von den EULAR-Experten ausgesprochenen 16 Empfehlungen wurden überdies Kommentare zu einigen anderen Therapieformen (als Beispiel sei hier der Einsatz von Biologika, i. e. Rituximab erwähnt) abgegeben, die zuvor in den klinischen Fragestellungen adressiert worden waren und Vorschläge für die zukünftige Forschungsagenda bei SSc unterbreitet. m

Das 2016er-Update der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie mit dem Einschluss der neu verfügbaren Pharmakotherapien sollte auf Grundlage der aktuell verfügbaren Evidenz eine weitere Verbesserung des Patientenmanagements in der täglichen rheumatologischen Praxis beflügeln und zugleich die Richtung für die weitere klinische Forschung bei SSc weisen – der Aufholbedarf im Vergleich zu anderen rheumatologischen Indikationen ist, auch ablesbar am Mangel einsetzbarer Biologika-Therapien, derzeit noch erheblich.

Quelle: Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209909

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Kompakt

Die 16 neuen Empfehlungen im Überblick

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

34 Rheumatoide Arthritis

Neue Phase-III-Studien zu IL-6-Inhibitoren und mehr Nachdem zuletzt bei der rheumatoiden Arthritis (RA) vor allem die JAK-Inhibitoren das beherrschende Thema waren, standen auf dem ACR-Kongress aktuelle Phase-III-Daten zur IL-6-Inhibition im Fokus, insbesondere zu Sirukumab, aber auch zu Sarilumab und zur kardiovaskulären Sicherheit von Tocilizumab. Für den bi-spezifischen TNF- und IL-17-Hemmer ABT-122 ergab eine Phase-II-Studie kein klares Signal für eine gegenüber Adalimumab überlegene Wirksamkeit. Letzteres trifft auch für eine der wenigen Head-to-head-Studien zwischen verschiedenen Biologika zu, in der sich Certolizumab pegol und Adalimumab ein „totes Rennen“ lieferten.

Zunächst zur Head-to-head-Studie EXXELERATE, in der über zwei Jahre hinweg erstmals sowohl die kurz- als auch langfristige (Woche 12 und 104) Effektivität und Sicherheit von zwei TNFα-Inhibitoren bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) miteinander verglichen wurde. Über die Ergebnisse der randomisierten, für die Studienärzte verblindete, auf Überlegenheit angelegte Parallelgruppenstudie berichtete eine internationale Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA). In der Studie wurden 915 RA-Patienten im Verhältnis 1:1 jeweils auf dem Boden einer stabilen, oralen MTX-Dosis (15-25 mg/Woche) auf Certolizumab pegol (CZP 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen) oder Adalimumab (ADA 40 mg alle 2 Wochen) randomisiert.

EXXELERATE: Certolizumab und Adalimumab gleichwertig In Woche 12 wurden die Patienten als Responder (DAS28-ESR ≤3,2 oder Reduktion des DAS28-ESR ab Baseline bis Woche 12 um ≥1,2) oder als Non-Responder eingestuft; ein solches Ansprechen wurde unter CZP bzw. ADA plus MTX von 78,6 respektive 80,6 % der Teilnehmer erreicht. Non-Responder wechselten auf die jeweils andere Anti-TNF-Therapie und wurden in Woche 24 bei weiterem Nicht-Ansprechen aus der Studie ausgeschlossen. Als primäre Endpunkte festgelegt waren die prozentualen Anteile von Patienten mit einem ACR20-Ansprechen in Woche 12 und einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA; DAS28-ESR ≤3,2) in Woche 104. Weder für das frühe Ansprechen, also das ACR20-Kriterium in Woche 12 (69,2 vs. 71,4 %; Odds ratio, OR 0,90), noch das langfristige Ansprechen in Form einer DAS28-ESR-LDA in Woche 104 (35,5 vs. 33,5 %; OR 1,09), war ein signifikanter Unterschied zwischen CZP plus MTX und ADA plus MTX auszumachen. Selbiges galt auch für sämtliche sekundäre Endpunkte in Woche 12 (z. B. ACR50/70, DAS28/ CDAI-Remission bzw. -LDA) sowie die Anzahl aller bzw. schwerer therapieassoziierter unerwünschter Er-

eignisse (UE) inklusive Infektionen (75,4 vs. 73,8 % bzw. 13,0 vs. 11,1 %). (1) Während somit kein relevanter Unterschied zwischen beiden TNFα-Inhibitoren erkennbar war, zeigte eine Analyse jener 122 Patienten, die nach 12 Wochen unzureichend auf eines der beiden Anti-TNFs angesprochen hatten, erstmals unter kontrollierten Bedingungen, dass der direkte Switch (ohne „Washout“-Phase) auf eine zweite Anti-TNF-Therapie sicher und oftmals auch effektiv ist. Bei 55,9 % der 57 von ADA auf CZP bzw. 60,6 % der 65 von CZP auf ADA gewechselten Patienten wurde nach 12 Wochen (in Woche 24) ein sekundäres Ansprechen (DAS28-ESR ≤3,2 oder Reduktion des DAS28-ESR ab Baseline bis Woche 12 um ≥1,2) dokumentiert. Im weiteren Verlauf bis Woche 104 zeigte sich in beiden Gruppen mit sekundärem Ansprechen oft eine weitere Reduktion der Krankheitsaktivität (ACR20/50/70, DAS28/CDAI-Remission/ LDA), die jedoch nicht das Ausmaß jener Patienten mit primärem Ansprechen auf CZP bzw. ADA erreichte.

Unmittelbar nach dem Switch bzw. bis zu 70 Tage danach auftretende UE hielten sich mit 40,7 vs. 45,5 % die Waage, zu schweren Infektionen kam es nicht. (2) Obgleich es Anhaltspunkte gibt, dass nach primärem Anti-TNF-Versagen der Wechsel auf ein alternatives Biologikum Vorteile bietet, bestätigt EXXELERATE, dass der Switch auf ein zweites Anti-TNF ebenfalls eine valide Therapieoption darstellt.

SARIL-RA-MONARCH: Sarilumab übertrifft Adalimumab Dass bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen MTX die IL-6-Inhibition als Monotherapie bessere Therapieergebnisse als eine Anti-TNF-Therapie liefert, hatte vor Jahren bereits die Phase-IV-Studie ADACTA (Tocilizumab vs.

Adalimumab) unter Beweis gestellt. Die von Gerd R. Burmester, Berlin, und Kollegen präsentierte rando-

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

35 misierte, doppelblinde Phase-III-Überlegenheitsstudie SARIL-RA-MONARCH zu dem IL-6α-Rezeptor-Hemmer Sarilumab erhärtet diesen Eindruck. 369 erwachsene Patienten mit aktiver RA und Intoleranz gegen MTX oder unzureichendem Ansprechen (MTX-IR) wurden in dieser Studie für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf eine Monotherapie mit s.c. Sarilumab (200 mg alle 2 Wochen) oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) randomisiert.

Der primäre Endpunkt, eine Abnahme des DAS28ESR ab Studienbeginn bis Woche 24, wurde unter Sarilumab gegenüber Adalimumab signifikant erreicht (-3,3 vs. -2,2 auf 3,5 vs. 4,5; je p<0,0001). Auch bezüglich einer DAS28- (26,6 vs. 7,0 %; p<0,0001) respektive CDAI-Remission (7,1 vs. 2,7 %; p<0,05), der Veränderung im HAQ-DI bis Woche 24 (-0,6 vs.

-0,4; p<0,001) sowie im ACR20/50/70-Ansprechen nach 24 Wochen (Abb. 1) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Sarilumab-Monotherapie versus Adalimumab, obwohl für dieses ab Woche 16 bei Nicht-Ansprechen eine Eskalation auf 40 mg/Woche erlaubt war. Sowohl UE (je 64 %), schwere UE (5 vs.

7 %) als auch alle bzw. schwere Infektionen (29 vs.

28 % bzw. je 1 %) waren gleich verteilt, Neutropenien und Reaktionen an der Einstichstelle traten unter Sarilumab etwas häufiger auf. Bei vergleichbar guter Verträglichkeit ergab die Head-to-head-Studie somit eindeutige Effektivitätsvorteile für eine Sarilumab- im Vergleich zu einer Adalimumab-Monotherapie bei RAPatienten, bei denen eine Fortsetzung der MTX-Therapie infolge Intoleranz oder fehlendem Ansprechen unangemessen erschien. (3)

SIRROUND-H: Vorteile für Sirukumab versus Adalimumab Während die Zulassung von Sarilumab wohl in Bälde bevorsteht, wird diese aufgrund der im Vergleich etwas späteren Vorstellung der Phase-III-Daten für den hochaffinen IL-6-Inhibitor Sirukumab noch etwas mehr Zeit in Anspruch nehmen. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, Phase-III-Parallelgruppenstudie SIRROUND-H stellten britische und US-amerikanische Rheumatologen um Peter C. Taylor, Oxford, vor. Bei 559 Biologika-naiven RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen MTX (für die eine weitere MTX-Therapie aus Sicherheitsgründen unangemessen erschien) erfolgte auch hier im Verhältnis 1:1:1 der direkte Vergleich einer Monotherapie mit s.c. Sirukumab 50 mg alle 4 Wochen, 100 mg alle 2 Wochen oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen über 24 Wochen. In Woche 16 wurden Patienten mit unzureichendem Ansprechen (<20 % Verbesserung im SJC und TJC) auf Adalimumab 40 mg/Woche oder im Falle von Sirukumab auf die hö-

here Dosis eskaliert. Ko-primäre Endpunkte waren die Veränderung im DAS28-ESR ab Studienbeginn bis Woche 24 sowie das ACR50-Ansprechen in Woche 24 mit einem primären Vergleich von Sirukumab 100 mg alle 2 Wochen mit Adalimumab.

Eine signifikante Überlegenheit der höher (und niedriger) dosierten Sarilumab-Monotherapie versus Adalimumab konnte für den ΔDAS28-ESR (-2,96 bzw. -2,58 vs. -2,19; p<0,001 bzw. p=0,013), nicht aber das ACR50-Ansprechen in Woche 24 (35,3 vs. 31,7 %) demonstriert werden. Ein relevanter Anteil von Patienten aller drei Gruppen erreichte die wichtigsten sekundären Endpunkte einer DAS28-ESR-Remission (für die höhere Dosis 20,3 vs. 7,5 % unter Adalimumab; p<0,001) und eines ACR20-Ansprechens (58,8 vs.

56,5 %; p>0,05) in Woche 24. Je nach Grund für die Nicht-Fortsetzung der MTX-Therapie zeigten sich z. T. numerische Vorteile für Sirukumab in einer Reihe weiterer Effektivitätsendpunkte. Der Anteil von Patienten mit ≥1 UE unter Sirukumab 100 alle 2 Wochen bzw.

50 mg alle 4 Wochen im Vergleich zu Adalimumab belief sich auf 63,6, 57,0 und 55,4 %, die Rate schwerer UE betrug 2,7, 7,0 und 4,3 %. Bei vergleichbarer Verträglichkeit ergeben sich somit zwar signifikante Vorteile der Sirukumab-Monotherapie beim DAS28ESR (LDA und auch Remission), nicht jedoch bezüglich des Ansprechens gemäß den ACR-Kriterien. (4)

SIRROUND-T: Sirukumab effektiv nach TNF-Versagen Für die in der Praxis häufigere Situation einer Kombination aus Sirukumab und csDMARD (meistens MTX) bei DMARD-IR-Patienten, hatten auf dem EULAR 2016 bereits die Daten der Phase-III-Studie SIRROUND-D eine versus Placebo signifikante Überlegenheit des IL-6-Inhibitors belegt. Dass dieser auch bei Biologikaerfahrenen Patienten eine gute Wirksamkeit entfaltet, zeigen die von einer internationalen Gruppe um Daniel Aletaha, Wien (Österreich), vorgelegten Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SIRROUND-T. In dieser waren 878 aktive RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen  Sarilumab

Adalimumab

p-Wert

ACR20-Ansprechen (%)

71,7

58,4

0,0074

ACR50-Ansprechen (%)

45,7

29,7

0,0017

ACR70-Ansprechen (%)

23,4

11,9

0,0036

Abb. 1: SARIL-RA-MONARCH: In Woche 24 höheres ACR-Ansprechen auf Sarilumab- vs. Adalimumab-Monotherapie Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

36 auf ≥1 Anti-TNF-Therapie oder Intoleranz gegen ≥2 TNFα-Inhibitoren (alle ≥1 Anti-TNF, je 39 % mit zwei Anti-TNFs oder einem anderen Biologikum, 75 % auf MTX) im Verhältnis 1:1:1 auf Sirukumab 50 mg alle 4 bzw. 100 mg alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert worden. Die Patienten der Placebo-Gruppe ohne ≥20 % Verbesserung im SJC/TJC wechselten in Woche 18 auf Sirukumab, alle anderen ab Woche 24 bis Woche 52.

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 16 erreichten mit 40,1 (50 mg) und 45,2 % (100 mg) jeweils mehr Patienten in den SirukumabArmen (24,1 % mit Placebo). Auch bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte nach 24 Wochen, dem ΔHAQ-DI (-0,31 bzw. -0,33 vs. -0,12), dem ACR50-Ansprechen (20,9 bzw. 21,6 vs. 8,8 %) und einer DAS28-CRP-Remission <2,6 (19,2 bzw. 21,6 vs.

8,2 %) zeigten sich jeweils signifikante Vorteile (alle p<0,001), die über 52 Wochen hinweg aufrechterhalten wurden. Bei Patienten mit ≥2 vorherigen Biologika ermöglichten beide Sirukumab-Dosierungen mit jeweils 42,5 % ebenfalls ein versus Placebo (21 %) überlegenes ACR20-Ansprechen. (5) Eine zusätzliche Analyse ergab, dass kein relevanter Unterschied der Effektivität von Sirukumab festzustellen war für Patienten, die nur mit TNFα-Hemmern vorbehandelt waren, oder solchen, die neben einer Anti-TNF-Therapie auch ein anderes Biologikum erhalten hatten. (6) In der placebokontrollierten Phase war die Inzidenz für UE unter Sirukumab 100 mg (68,2 %) numerisch höher als für Placebo (61,9 %) und Sirukumab 50 mg (61,5 %), schwere UE traten bei 7,6, 5,1 und 8,3 % der Patienten auf. Bis Woche 52 beliefen sich die Raten aller und schwerer UE auf jeweils etwa 80 bzw.

13,5 %. Auch in dieser stark vortherapierten Patientengruppe führt Sirukumab somit zu einer deutlichen Verbesserung der Krankheitsaktivität, körperlichen Funktion und Lebensqualität.

Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Tocilizumab In puncto IL-6-Inhibition von großem Interesse war fraglos auch eine von US-amerikanischen Rheumatologen um Jon T. Giles, New York, vorgestellte randomisierte, Parallelgruppen- und Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase IV, in der bei RA-Patienten mit kardiovaskulärem Risiko für Tocilizumab im direkten Vergleich mit Etanercept die Frage beantwortet werden sollte, ob sich die IL-6-bedingte Erhöhung des LDL-Cholesterins bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte langfristig negativ auswirkt. Im Verhältnis 1:1 wurden 3.080 Teilnehmer mit einer seropositiven RA (SJC≥8 und TJC ≥8 und CRP >3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD entweder auf

Tocilizumab i.v. 8 mg/kg/Monat oder wöchentlich Etanercept 50 mg randomisiert. Die Patienten mussten ≥50 Jahre alt sein mit ≥1 kardiovaskulären Risikofaktor, extraartikulären RA-Manifestationen oder es musste anamnestisch ein früheres kardiovaskuläres Ereignis vorliegen (im Mittel 61 Jahre, 29 % Raucher, 71 % Hypertonie, 18 % Typ-2-Diabetes, CRP 19,3 mg/l).

Nach einem Follow-up von durchschnittlich 3,2 Jahren kam es in der ITT-Analyse zu 161 schweren kardiovaskulären Ereignissen (primärer kombinierter Endpunkt MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall), wobei zwischen den mit Tocilizumab (83 MACE/4.900 Patientenjahre, PJ) und Etanercept (78 MACE/4.891 PJ) behandelten Teilnehmern letztlich kein klinisch relevanter Unterschied auszumachen war (Hazard ratio, HR 1,05). Auch bei der Aufschlüsselung der einzelnen kardiovaskulären Ereignisse zeigten sich ebenso keine signifikanten Differenzen wie z. B. für die Gesamtmortalität (HR 0,99). Am ehesten war noch ein Signal in puncto Schlaganfall (HR 1,55) bei dann allerdings schon recht geringer Fallzahl (26 vs. 16) zu erkennen. Bis Woche 4 kam es unter Tocilizumab im Median zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins um 12 % (vs. Etanercept 1 %), auch andere Lipidparameter zeigten sich signifikant erhöht und blieben dann bis zum Ende des Follow-up auf diesem Niveau. (7) In der Gesamtschau der als Late-breakingAbstract vorgestellten Studie scheinen sich die negativen und positiven Effekte von Tocilizumab (Lipid-Anstieg vs. starke antientzündliche Wirksamkeit) letztlich auszugleichen, zumal in der Praxis davon auszugehen ist, dass mit einem hohen kardiovaskulären Risiko behaftete Patienten ohnehin ein Statin erhalten.

Dualer Anti-TNF/IL-17-Inhibitor mit hoher Effektivität Die mit der bi-spezifischen Inhibition von TNF und IL-17 durch den neuen DVD-Ig ABT-122 verbundene Hoffnung, bei RA die Ansprechraten im Vergleich zu einer alleinigen Hemmung dieser Zytokine durch einen TNFα-Inhibitor (oder IL-17-Hemmer) zu steigern, scheint sich offenbar nur ansatzweise zu erfüllen. Dies ist zumindest das Ergebnis einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-II-Parallelgruppenstudie, die US-amerikanische Rheumatologen um Mark C. Genovese, Palo Alto, vorstellten. In die Studie eingeschlossen wurden 222 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX, die für 12 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 entweder auf s.c. ABT-122 60 mg alle 2 Wochen, ABT-122 120 mg alle 2 Wochen, wöchentlich ABT-122 120 mg oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert wurden (plus MTX in stabiler Dosierung). Primärer Endpunkt war das

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

37

Für ABT-122 zeigte sich eine Dosis-abhängige Effektivität mit dem besten Ansprechen auf 1x wöchentlich ABT-122 120 mg, das numerisch oft bessere Ergebnisse als Adalimumab lieferte, so z. B. beim ACR20-Ansprechen in Woche 12 (80,0 vs. 67,9 %) oder bezüglich der DAS28-CRP-Remission zu diesem Zeitpunkt (41,8 vs. 30, 4 %) (Abb. 2). Die mittlere Dosis (120 mg alle 2 Wochen) erbrachte eine mit Adalimumab vergleichbare Effektivität, während die niedrigste Dosis ein mitunter schwächeres Ansprechen zur Folge hatte. Keine relevanten Unterschiede – ein wichtiger Punkt bei der dualen Zytokin-Hemmung – gab es hinsichtlich des Auftretens therapieassoziierter, meist mild oder mäßig ausgeprägter UE. Gleiches gilt für schwere UE oder Studienabbrüche und auch die Infektionsraten waren vergleichbar, ohne dass es zu schweren Infektionen kam. Unter ABT-122 wurden auch keine systemischen Hypersensitivitätsreaktionen oder klinisch relevante Laborwertveränderungen beobachtet. (8) Bei guter Verträglichkeit kann ABT-122 eine nach 12 Wochen sehr gute Effektivität attestiert werden, die aber jene von Adalimumab nicht oder nur wenig übersteigt. Trotz der dennoch sehr vielverspre-

chenden Daten scheint derzeit offenbar keine Weiterentwicklung von ABT-122 geplant zu sein. m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2987 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 602 3 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3221 4 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3222 5 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3223 6 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3224 7 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3L 8 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 650

80,0

80 70 60 Patienten (%)

ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte das ACR50/70-Ansprechen sowie eine gemäß dem DAS28-hsCRP oder CDAI niedrige Krankheitsaktivität (LDA) bzw. klinische Remission.

75,0 67,9 61,8

ADA 40 mg/2 Wo. (n=56) ABT-122 60 mg/2 Wo. (n=55) ABT-122 120 mg/2 Wo. (n=56) ABT-122 120 mg/Wo. (n=55)

50 41,8

40

37,5 30,4

30

21,8

20 10 0

ACR20-Ansprechen

DAS28-Remission

Abb. 2: Hohes ACR-Ansprechen auf ABT-122 und Adalimumab (ADA) nach 12 Wochen

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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38 Rheumatoide Arthritis

Direkter Wechsel auf JAK-Hemmer möglich Obgleich die JAK-Inhibition auf dem ACR 2016 weniger im Fokus war, sind doch die von Peter C. Taylor, Oxford (Großbritannien), und Kollegen vorgestellten Daten der RA-BEAM-Studie bzw. RA-BEYOND-Langzeitextension (LTE) zur direkten Umstellung von Adalimumab auf Baricitinib ohne Washout-Phase von einigem Interesse.

Die 52-wöchige Phase-III-Studie RA-BEAM mit 1.305 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX ergab für den JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib eine versus Placebo und Adalimumab überlegene klinische Effektivität. In einer aktuellen Analyse wurden nun jene Patienten, die ab Woche 16 von Adalimumab auf Baricitinib 4 mg/Tag wechselten (Rescue-Therapie bei <20 % Besserung SJC/TJC), sowie Teilnehmer, bei denen dieser Schritt erst ab Woche 52 beim Übergang in die LTE RA-BEYOND vollzogen wurde, ausgewertet.

Insgesamt waren 51 Patienten in RA-BEAM vorzeitig auf Baricitinib gewechselt (Rescue), ein ACR20/5070Ansprechen erreichten nach 52 Wochen 67, 49 und 24 %. Für die ab Woche 52 beginnende LTE waren 24-Wochen-Daten zur Effektivität (=Woche 76) für 185 fortgesetzt mit Baricitinib behandelte und 108 von Adalimumab auf Baricitinib gewechselte Patienten verfügbar, in die Sicherheitsanalyse der LTE gingen 340 (durchgehend Baricitinib) bzw. 211 (Wechsel auf Baricitinib) Teilnehmer ein. Die in Woche 52 auf Baricitinib gewechselten Patienten zeigten nach

12 Wochen eine leicht bessere Krankheitskontrolle (ACR20/50/70) ohne Anzeichen einer Verschlechterung bis Woche 24 (=Woche 76). Im CDAI bzw. SDAI war die mit dem Switch erreichte Verbesserung bis Woche 24 signifikant (von 8,7 auf 7,3 bzw. von 9,3 auf 7,8; je p<0,05). Wichtiger aber noch war die Erkenntnis, dass die Raten für alle therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse (UE) einschließlich von Infektionen und schweren UE sich nicht zwischen den in der LTE kontinuierlich mit Baricitinib behandelten und neu darauf gewechselten Patienten unterschieden.

Ein Wechsel von Adalimumab auf Baricitinib ohne Washout-Phase ging somit mit einer im Trend besseren Krankheitskontrolle einher und führte nicht zu einem Anstieg therapieassoziierter UE. In Anbetracht ähnlicher Ergebnisse zur Umstellung von Adalimumab auf Tofacitinib scheint ein direkter Umstieg von einer Anti-TNF- auf eine JAK-Inhibitor-Therapie in der Praxis effektiv und sicher durchführbar zu sein. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1591

Rheumatoide Arthritis

Neue Therapien mit mäßiger Effektivität Während über die Vielzahl neuer Biosimilars z. B. auch zu Adalimumab und Rituximab erst in der nächsten Ausgabe ausführlich berichtet werden soll, sei hier kurz auf zwei neue Therapieprinzipien verwiesen, den BrutonTyrosinkinase (BTK)-Inhibitor CC-292 und antagonistischen Anti-CD40-Antikörper BI 655064.

In einer US-amerikanischen, 4-wöchigen, doppelblinden Proof-of-concept-Phase-IIa-Studie von Alan J. Kivitz, Duncansville, und Kollegen zum Einsatz des neuartigen, an der B-Zelle ansetzenden oralen BTKInhibitors CC-292 (ebenfalls ein „small molecule“) bei 47 Frauen mit aktiver seropositiver RA trotz MTX, führte dieser nach vier Wochen nur im Trend zu einer Verbesserung des primären Endpunkts ACR20 (42 vs.

22 % mit Placebo) sowie ACR50/70. In Anbetracht einer recht guten Verträglichkeit erscheint eine weitere Evaluation dennoch wahrscheinlich. (1) Für den AntiCD40-Antikörper BI 655064 wies eine internationale Gruppe um Sudha Visvanathan, Ridgefield (USA), in

einer randomisierten, doppelblinden Studie bei 67 RA-Patienten (erneut MTX-IR) bei guter Therapiesicherheit eine nach 12 Wochen eher moderate Effektivität (ACR20/50: 68,2/36,4 % vs. 45,5/18,2 % mit Placebo) mit einer z. B. reduzierten Aktivität einiger B-Zell-Subgruppen und erniedrigten RF-Produktion nach. Für genauere Aussagen zur potenziellen Wertigkeit dieses Antikörpers ist es auch in diesem Fall noch zu früh. (2) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1587 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1588

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39 Rheumatoide Arthritis

Überraschende Ergebnisse aus PRECISION-Studie In Anbetracht des mit NSAR und Coxiben assoziierten erhöhten kardiovaskulären Risikos sollte die randomisierte, doppelblinde PRECISION-Studie mit 24.081 kardiovaskulären Risikopatienten, davon 90 % mit einer Arthrose und 10 % mit rheumatoider Arthritis (RA), aufzeigen, inwiefern auf lange Sicht Unterschiede in der Anwendung von Naproxen, Ibuprofen und Celecoxib zu erwarten sind.

Auf dem ACR-Kongress stellte eine US-amerikanische Studiengruppe um M. Elaine Husni und Daniel H. Solomon, eine Subgruppenanalyse zu den RA-Patienten vor. Zur großen Überraschung war gegenüber Celecoxib die Gesamtmortalität unter Naproxen signifikant verdoppelt (15 vs. 30 Todesfälle; Hazard ratio, HR 0,47; p=0,02). Dies war nicht der Fall in der Gesamtkohorte und auch bei den Arthrose-Patienten war die Gesamtmortalität unter Celecoxib (2x 100-200 mg/ Tag), Naproxen (2x 375-500 mg/Tag) und Ibuprofen (3x 600-800 mg/Tag) vergleichbar (z. B. HR für Celecoxib vs. Naproxen 0,87; p=0,28).

Der primäre kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt der Nicht-Unterlegenheitsstudie war definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall binnen 18 Monaten. In

der primären Analyse konnte hier für Celecoxib eine Nicht-Unterlegenheit versus Naproxen und Ipuprofen gezeigt werden. Bei Arthrose war dieses Risiko mit Celecoxib gegenüber Ibuprofen geringer (HR 0,84; p=0,03), während bei den RA-Patienten keine Unterschiede im kardiovaskulären Outcome der drei Arme evident waren. Bezüglich des gastrointestinalen Outcomes zeigte sich Celecoxib beiden NSAR bei Arthrose signifikant (HR 0,68 bzw. 0,73; p=0,01 bzw. 0,04) und bei RA numerisch überlegen. Während für Celecoxib (in dieser Dosierung) die kardiovaskulären Bedenken weitgehend ausgeräumt sein dürften, bleibt das negative Ergebnis von Naproxen bei den immerhin gut 2.400 RA-Patienten vorerst rätselhaft. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1L

Axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Statine bieten deutliche Risikoreduktion Nicht nur die RA, sondern auch die ankylosierende Spondylitis (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA) sind mit einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamtmortalität assoziiert. Dass Statine über ihre Lipidsenkung und antientzündliche Aktivität diese Risiken bei AS- und PsA-Patienten reduzieren, wiesen US-amerikanische Experten um Amar Oza, Boston, in einer großen Bevölkerungs-basierten Kohortenstudie nach.

Ausgehend von einer Datenbank der britischen Allgemeinbevölkerung wurden in einem Zeitraum vom Jahr 2000 bis zum Jahr 2014 insgesamt 2.904 AS- und PsA-Patienten, bei denen eine Statin-Therapie begonnen wurde, mit einer Propensity-Score (50 Variable, z. B. Krankheitsdauer, sozio-ökonomischer Status, BMI, Lebensstil, Medikation) gematchten Kohorte von 2.904 AS- und PsA-Patienten verglichen, denen kein Statin verordnet wurde. Beide Gruppen waren bezüglich ihrer Baseline-Charakteristika gut miteinander vergleichbar. Nach einem mittleren Follow-up von 5,3 Jahren waren 271 Patienten mit und 376 ohne StatinEinnahme verstorben, woraus sich Inzidenzraten von 17,62 bzw. 25,14 pro 1.000 Personenjahre (PJ) ableiten. Während beim Vergleich der nicht-gematchten Kohorten zur Überprüfung des Propensity-Scores die

Statin-Anwender durch den Einfluss der Indikationsstellung zunächst ein um 44 % höheres Sterblichkeitsrisiko gegenüber den Nicht-Anwendern aufwiesen (Hazard ratio, HR 1,44; 95% CI 1,22-1,70), war im adjustierten Vergleich die Statingabe mit einer sogar höher als erwarteten Reduktion der Gesamtmortalität um 33 % verknüpft (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,81).

Wie bei der RA dürfte neben der Reduktion der Entzündung vor allem die positive Beeinflussung kardiovaskulärer Risiken durch Statine für dieses Ergebnis maßgeblich sein. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 910

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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40 Axiale Spondyloarthritis

Update zu Biologika und NSAR Stand auf den letzten Kongressen in puncto Ankylosierende Spondylitis (AS) vor allem der IL-17A-Inhibitor Secukinumab im Fokus, zu dem auf dem ACR weiterhin positive Langzeitdaten vorgestellt wurden, rückten jetzt wieder verstärkt die TNFα-Inhibitoren in den Vordergrund – verbunden mit der Frage, ob sich in Kombination mit NSAR die röntgenologische Progression verringern lässt. Nach positiven Phase-III-Daten könnte Golimumab bei AS künftig auch als i.v.-Applikation zugelassen werden.

Nachdem bislang die kombinierten Effekte von AntiTNF-Therapien und NSAR und deren Gewichtung bei AS-Patienten noch nicht systematisch erfasst wurden, initiierten nunmehr US-amerikanische Rheumatologen um Lianne S. Gensler, San Francisco, eine prospektive Querschnittstudie zu den direkten und indirekten Wirkungen von NSAR in unterschiedlich hohen Dosierungen und TNFα-Inhibitoren auf die röntgenologische Progression von 527, die modifizierten New York-Kriterien erfüllenden AS-Patienten (76 % Männer, mittleres Alter und Krankheitsdauer 42 bzw. 18 Jahre, mSASSS 5,36), für die ein ≥2-jähriges klinisches sowie radiologisches Follow-up gefordert war.

Bei 78,0 bzw. 58,4 % der über durchschnittlich 4,3 Jahre nachverfolgten AS-Patienten waren NSAR (38, 29 und 23 % mit einem NSAR-Index von 0, >0-<50 und >50) und Anti-TNF-Therapien eingesetzt worden. Als radiologische Progression war ein Anstieg im mSASS-Score um ≥2 Einheiten in 24 Monaten definiert worden.

Vorteile für Anti-TNF/ Hochdosis-NSAR-Kombination Im Ergebnis belegte eine multivariate Analyse eine signifikante Interaktion zwischen den TNFα-Inhibitoren und NSAR (p=0,034). Jedoch wurde eine signifikante Verringerung der röntgenologischen Progression nur für Anti-TNF-Anwender (im Vergleich zu Patienten ohne eine solche Therapie) nachgewiesen, bei denen dieses in Kombination mit hoch dosierten NSAR (Index >50) zum Einsatz kam (Odds ratio, OR 0,17, 95% CI 0,05-0,55; p=0,003). Im Fall eines NSAR-Index von 0 oder <50 zeigte sich kein relevanter Nutzen (OR 0,89 bzw. 0,94; je p>0,8). (1) Die Autoren kommen somit zu dem Schluss, dass zumindest der Einsatz hoch dosierter NSAR in Kombination mit einem TNFα-Inhibitor synergistische Effekte im Sinne einer Verlangsamung der Röntgenprogression bei AS ausübt. Genauere Daten zur Wirksamkeit des kombinierten Einsatzes von TNFa-Blockern und NSAR dürfte demnächst die vom BMBF geförderte,

über zwei Jahre laufende multizentrische, deutsche CONSUL-Studie liefern.

Intravenöses Golimumab überzeugt in Phase-III-Studie Während für viele zunächst nur i.v. verfügbare Biologika später eine s.c.-Applikation entwickelt wurde, geht man im Fall von Golimumab nun den umgekehrten Weg. Die Effektivität und Sicherheit von i.v. Golimumab (2 mg/kg in Woche 0 und 4, dann alle 8 Wochen) prüften US-amerikanische Rheumatologen um Atul A. Deodhar, Portland, in der 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie GO-ALIVE bei 208 erwachsenen Patienten mit aktiver AS (mittleres Alter bzw. Krankheitsdauer 39 und 5,5 Jahre, 6 % mit kompletter Ankylose der Wirbelsäule, 15 % mit einer Anti-TNF-Vortherapie).

Für den primären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens in Woche 16 (73,3 vs. 26,2 %) zeigte sich gegenüber Placebo eine ebenso signifikante Überlegenheit wie bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte wie dem ASAS40- (47,6 vs. 8,7 %) und BASDAI50-Ansprechen (41,0 vs. 14,6 %) sowie der Veränderung des BASFI ab Studienbeginn (-2,4 vs.

-0,5; alle p<0,001). Signifikante Vorteile zeigten sich auch für eine ASAS partielle Remission (16,2 vs. 3,9 %), die Veränderung im BASMI ab Baseline (-0,4 vs.- 0,1) und bezüglich der Lebensqualität (SF-36-PCS/MCS, ASQoL). Ein signifikantes Ansprechen im ASAS20 zeigte sich bereits in Woche 2, die positiven Effekte blieben auch über 28 Wochen bestehen. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit jenem anderer TNFαBlocker einschließlich Golimumab s.c. (2) In Anbetracht der sehr guten Ansprechraten dürfte eine künftige Zulassung auch der i.v.-Formulierung wohl eher Formsache sein. m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1956 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1043

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

41 Psoriasis-Arthritis

Gute Phase-III-Ergebnisse für Tofacitinib Erneut waren neue Studienergebnisse zur Psoriasis-Arthritis (PsA) ein Highlight des ACR-Kongresses. War der Fokus zuletzt stark auf den IL-17-Inhibitor Secukinumab gerichtet, zu dem in Washington D.C. vorteilhafte Langzeitdaten berichtet wurden, sorgten diesmal insbesondere die mit Spannung erwarteten Ergebnisse zweier Phase-III-Studien zu dem JAK-Inhibitor Tofacitinib für Aufsehen. Insgesamt positive Resultate lieferte eine PhaseIII-Studie zu Abatacept, große Hoffnungen weckt insbesondere eine erste Phase-II-Studie zu dem IL-23-Inhibitor Guselkumab. Gemischte Gefühle erzeugte eine Phase-II-Studie zu dem dualen Anti-TNF/IL-17-Antikörper ABT122, der zwar sehr gut wirksam und verträglich war, allerdings auch keine eindeutigen Vorteile gegenüber Adalimumab bot.

Tofacitinib überzeugt in Phase-III-Studie OPAL Broaden Eingeschlossen wurden hierin 422 Patienten mit diagnostizierter PsA (≥6 Monate, die CASPAR-Kriterien erfüllend, aktive Arthritis: SJC/TJC je ≥3, aktive PlaquePsoriasis) und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD, aber ohne Vortherapie mit einem Biologikum. Im Verhältnis 2:2:2:1:1 erfolgte eine Randomisierung auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag (BID), Tofacitinib 10 mg BID, Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen, Placebo mit Wechsel auf Tofacitinib 5 mg BID in Monat 3 und Placebo mit Wechsel auf Tofacitinib 10 mg BID in Monat 3. Alle Patienten wurden zusätzlich mit einem csDMARD in stabiler Dosis (in der Regel Methotrexat, MTX) behandelt. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen und die Veränderung im HAQ-DI ab Studienbeginn in Monat 3.

Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr PsAPatienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (50,5 bzw.

60,6 % vs. 33,3 %) (Abb. 1) und ΔHAQ-DI (-0,38 bzw.

-0,40 vs. -0,18) als unter Placebo. Signifikante Effekte zeigten sich auch für sekundäre Endpunkte wie die ACR50/70-Response, den PASI75 (>40 %) sowie für Enthesitis und Daktylitis. Die Effektivität war vergleichbar mit jener von Adalimumab, mit z. T. numerischen Vorteilen der 10 mg-Dosis. Im weiteren Verlauf der Studie bis Monat 12 steigerte sich das Ansprechen noch, so für Tofacitinib 10 mg z. B. im ACR20/50/70Ansprechen auf 70, 48 und 31 % (vs. Adalimumab

mit 60, 41 und 29 %) oder im PASI75 (67 vs. 55 % mit Adalimumab). Keine relevanten Effekte zeigten sich in Monat 12 für die nur geringe radiologische Progression im mTSS, die numerisch unter Adalimumab niedriger war. Das Sicherheitsprofil von Tofacitinib entsprach jenem aus den RA- bzw. Psoriasis-Studien. (1) Insgesamt zeigte sich somit ein rasches (bereits ab Woche 2) und gutes Ansprechen der Gelenke auf dem Niveau von Anti-TNF-Therapien, gleiches gilt für die Besserung der Hautsymptomatik, wenngleich hier im indirekten Vergleich mit der IL-17-Inhibition höhere Ansprechraten zu erzielen sind.

Phase-III-Studie OPAL Beyond erweitert Evidenz für JAK-Inhibitor Als Late-breaking-Abstract präsentiert wurde zudem die OPAL Beyond-Studie von einer internationalen Studiengruppe um Dafna D. Gladman, Toronto (Kanada). Bei dieser handelt es sich gleichfalls um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die – bei ansonsten zu OPAL Broaden identischen Einschlusskriterien – den Einsatz von Tofacitinib bei mit mindestens einem TNFα-Blocker (Absetzen aufgrund

70 60,6

60 50,5

50



Placebo (n=105) Tofacitinib 5 mg (n=107) Tofacitinib 10 mg (n=104) Adalimumab 40 mg (n=106)

80

Patienten (%)

Dass der JAK-Inhibitor jenseits der rheumatoiden Arthritis (RA) eine hohe Effektivität auch bei PsA entfaltet, war bereits im April durch eine Vorabmeldung zur OPAL Broaden-Studie bekannt geworden. Über die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie berichtete für die internationale Studiengruppe Philip J. Mease, Seattle (USA).

51,9 42,7

44,3 39,0

40 33,3

30 20

14,6

10 0

ACR20

PASI75

Abb. 1: Gutes Ansprechen (ACR20, PASI75) auf Tofacitinib vs.

Adalimumab nach drei Monaten Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

42 Ineffektivität oder Intoleranz; TNF-IR) vorbehandelten PsA-Patienten untersuchte. In der 6-monatigen Studie wurden 395 aktive PsA-Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 auf Tofacitinib 5 mg BID, 10 mg BID oder Placebo (mit in Monat 3 Wechsel auf Tofacitinib 5 oder 10 mg BID) randomisiert. Auch hier erfolgte die Therapie in Kombination mit einem csDMARD, die primären Endpunkte entsprachen jenen in OPAL Broaden.

Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr PsAPatienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (65 bzw. 62 % vs. 31 %) und ΔHAQ-DI (-0,39 bzw. -0,35 vs. -0,14) als unter Placebo. Erneut stellte sich ein signifikantes ACR20-Ansprechen bereits nach zwei Wochen ein.

Ein signifikanter Vorteil zeigte sich auch im ACR50Ansprechen (je knapp 30 %) und für die 10 mg-Dosis im PASI75 (43 %), ebenso (5 und 10 mg) in puncto Enthesitis und Daktylitis. Die positiven Effekte setzten sich bis Monat 6 fort, mit z. B. einem ACR20/50Ansprechen von 60 und 38 %. Mit Ausnahme des PASI75 wurde – anders als in OPAL Broaden – die größere Effektstärke jeweils unter Tofacitinib 5 mg erzielt.

Die Verträglichkeit war gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (2) Erwartungsgemäß waren die Ansprechraten bei den bereits TNF-erfahrenen Patienten im Vergleich zu jenen aus OPAL Broaden (nur csDMARD-Vortherapie) etwas geringer (z. B. kein signifikanter Vorteil im ACR70), sodass im Falle einer Zulassung der Einsatz von Tofacitinib in einem hypothetischen Therapiealgorithmus wohl eher vor oder alternativ zu einem Biologikum sinnvoll wäre.

Abatacept: Moderate Effektivität in Phase-III-Studie ASTRAEA Auch der bei RA schon lange etablierte T-Zell-Kostimulationsmodulator Abatacept wurde nunmehr in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten ASTRAEA-Studie einer Phase-III-Prüfung bei Patienten mit aktiver PsA unterzogen. Nachdem bereits die Phase-II-Ergebnisse zu Abatacept i.v. 10 mg/kg auf eine recht gute Effektivität schließen ließen, bestätigten dies nun die wiederum von Philip J. Mease präsentierten Daten zu Abatacept s.c. 125 mg – wenn auch mit gewissen Einschränkungen. In ASTRAEA waren 424 PsA-Patienten (SJC/TJC ≥3, ≥2 cm Psoriasis-Läsion) mit csDMARD-Versagen im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf Abatacept s.c. 125 mg/ Woche oder Placebo randomisiert worden, ab Tag 113 (early escape) oder ab Woche 24 wechselten auch letztere auf Abatacept für bis zu 24 Monate. Über 60 % der Patienten waren Anti-TNF-erfahren. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Wo-

che 24 erreichten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr mit Abatacept behandelte Patienten (39,4 vs.

22,3 %; p<0,001). Etwas größer war dieser Unterschied mit 44,0 vs. 22,2 % in der Subgruppe TNFnaiver Patienten. Die Anzahl von Teilnehmern mit einem HAQ-Ansprechen in Woche 24 (31,0 vs. 23,7 %; p=0,097) war unter Abatacept nur numerisch höher, gleiches gilt für den PASI50 (26,7 vs. 16,7 %; p=0,137). Ein signifikanter Vorteil von Abatacept zeigte sich noch beim Anteil von Patienten ohne röntgenologische Progression (42,7 vs. 32,7 %; p=0,034).

Die Effektivität wurde über ein Jahr hinweg aufrechterhalten. (3) Ein Antrag für eine Erweiterung der Abatacept-Zulassung auf PsA-Patienten ist bereits eingereicht worden.

Ein Pluspunkt ist sicher die insgesamt gute Verträglichkeit, bei moderater bis guter Wirksamkeit auf die Gelenke scheint jedoch die relativ geringe Beeinflussung der Psoriasis eine gewisse Limitation von Abatacept bei PsA aufzuzeigen. Dennoch wäre die Verfügbarkeit eines weiteren Therapieprinzips bei PsA sehr zu begrüßen.

Guselkumab: IL-23-Inhbitor weckt Hoffnungen in Phase-II-Studie Uneingeschränkt positive Ergebnisse lieferte eine von Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie zu dem neuartigen, gegen die Untereinheit p19 gerichteten IL-23-Inhibitor Guselkumab, der wie andere Vertreter dieser Substanzklasse exzellente Behandlungsergebnisse bei Psoriasis vulgaris ermöglicht, die an jene der IL-17-Inhibitoren zumindest heranreichen.

In der Studie wurden 149 Patienten mit aktiver PsA und Plaque-Psoriasis (≥3 % Körperoberfläche, KOF) trotz einer Standardtherapie (csDMARDs, in 9 % TNFα-Inhibitor) im Verhältnis 2:1 auf Guselkumab 100 mg s.c. oder Placebo randomisiert (Woche 0, 4, dann alle 8 Wochen bis Woche 44; ab Woche 16 erfolgte bei inadäquatem Ansprechen ein early escape auf Open-label Ustekinumab). Ab Woche 24 wechselten schließlich alle Placebo-Patienten auf Guselkumab (ab Woche 28 alle 8 Wochen bis Woche 44).

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 erreichten mit 58,0 vs. 18,4 % (p<0,001) mehr Patienten unter Guselkumab; dieser Unterschied war bereits ab Woche 4 (21 vs. 0 %; p<0,001) statistisch signifikant mit einem maximalen Effekt in Woche 16 (60,0 vs. 16,3 %; p<0,001). Auch für alle sekundären Endpunkte wurde ein signifikanter Vorteil des IL-23-Inhibitors in Woche 24 nachgewiesen, so beim

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

43 ACR50 (34,0 vs. 10,2 %; p=0,002), im PASI75 (78,6 vs. 12,5 %; p<0,001), für Enthesitis und Daktylitis, die Lebensqualität im SF-36 (PCS/MCS) oder bezüglich des Anteils von Patienten mit einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) (je p<0,01). In puncto unerwünschter Ereignisse (UE ≥1) war die Differenz zwischen Placebo und Guselkumab mit 32,7 vs. 36,0 % nur gering, schwere UE waren sehr selten. (4) Dem IL-23-Inhibitor kann somit eine gute Verträglichkeit und Sicherheit sowie ein gutes Ansprechen nicht nur auf die Hautsymptomatik, sondern auch die Gelenke sowie andere typische PsA-Manifestationen wie Enthesitis und Daktylitis attestiert werden. Es ist davon auszugehen, dass Guselkumab und vermutlich auch andere IL-23-Inhibitoren demnächst in Phase-IIIStudien zur PsA geprüft werden.

ABT-122: Positive Ergebnisse aus erster Phase-II-Studie Die Hoffnung, durch die bi-spezifische Inhibition von TNF und IL-17 mit dem neuen DVD-Ig ABT-122 die Ansprechraten im Vergleich zu einer alleinigen Hemmung dieser Zytokine durch Anti-TNF-Therapien oder IL-17-Inhibitoren zu erhöhen, scheint sich wohl nur ansatzweise zu erfüllen.

Aktuell geprüft wurde ABT-122 in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-II-Studie von einer US-amerikanischen Studiengruppe um Philip J. Mease. Insgesamt 240 Patienten mit einer aktiven PsA und unzureichendem Ansprechen auf MTX wurden in Kombination mit diesem für 12 Wochen im Verhältnis 3:3:1:1 entweder auf ABT122 120 mg s.c. alle 2 Wochen, ABT-122 240 mg s.c. alle 2 Wochen, Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte waren der ACR50/70, eine gemäß DAS28CRP niedrige Krankheitsaktivität (LDA) oder klinische Remission sowie ein PASI75/90 bei Patienten mit einer Plaque-Psoriasis ≥3 % KOF zu Studienbeginn.

ABT-122-Dosierung festzustellen, mit im Trend unter 240 mg ABT-122 auch leichten Vorteilen im Vergleich zu Adalimumab (68,5 bzw. 52,1 % vs. 56,9 bzw.

40,3 %). Kein relevanter Unterschied der 120 und 240 mg-Dosis war beim PASI75/90 auszumachen (74,4 bzw. 77,6 % und 48,8 bzw. 46,9 %); die höhere Dosierung schnitt signifikant besser ab als Placebo, mit einer (nur im PAS75) auch numerisch etwas höheren Effektivität im Vergleich zu Adalimumab. Dieser Studie zufolge führt die parallele Hemmung von TNF und IL-17 zu keinem Anstieg schwerer oder aller UE einschließlich Infektionen, mit Ausnahme von Infektionen waren diese Raten nicht oder kaum höher als unter Placebo. Auch war in puncto Sicherheit nach 12 Wochen kein Unterschied zwischen ABT-122 und Adalimumab erkennbar. (5) Resümierend war somit bei guter Verträglichkeit ein sehr gutes Ansprechen auf ABT-122 gerade in höherer Dosierung zu konstatieren, jedoch ohne Nachweis eines markanten Vorteils gegenüber Adalimumab (zumindest bis Monat 3). Hinweise auf einen potenziellen Zusatznutzen gibt es am ehesten für die 240 mg-Dosis und beim Anlegen strengerer Kriterien, wie dem ACR50/70. Abzuwarten bliebe, ob sich bei längerer Beobachtungsdauer z. B. über 12 Monate nicht doch noch größere Therapieunterschiede offenbaren würden. Derzeit scheint jedoch eine weitere Evaluation von ABT-122 eher fraglich. m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2983 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 10L 3 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1041 4 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 4L 5 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 958

80 70

68,1

64,8

60 Patienten (%)

Das ACR20-Ansprechen in Woche 12 war unter beiden ABT-122-Dosierungen (120 bzw. 240 mg mit 64,8 bzw. 75,3 % gegenüber Placebo (25,1 %; p<0,0001) signifikant überlegen und vergleichbar mit jenem auf Adalimumab (68,1 %). Signifikant überlegen zeigte sich ABT-122 auch im ACR50/70-Ansprechen, insbesondere mit der 240 mg-Dosis (53,4 bzw.

36,6 %), die zumindest numerisch auch einen deutlichen Vorteil gegenüber Adalimumab auswies (37,5 bzw. 15,3 %) (Abb. 2). Bezüglich einer DAS28-CRPLDA respektive -Remission war in Woche 12 eine versus Placebo signifikante Überlegenheit der höheren

Placebo (n=24) Adalimumab 40 mg/2 Wo. (n=72) ABT-122 120 mg/2 Wo. (n=71) ABT-122 240 mg/2 Wo. (n=73)

75,3

53,4

50 40 30

37,5 36,6 31,5 25,0

22,5

20

0

15,3

12,5

10

4,2

ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: Hohe ACR20/50/70-Ansprechraten auf ABT-122 und Adalimumab (ADA) nach 12 Wochen Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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44 Gichtarthritis

Neuigkeiten zur Harnsäuresenkung Auf dem ACR-Kongress wurde eine Reihe von Studien zu den beiden Xanthinoxidase-Inhibitoren (XOI) Allopurinol und Febuxostat vorgestellt. Für Febuxostat gelang der Nachweis, bei früher Gicht langfristig das Risiko für neue Gichtanfälle zu reduzieren. Gemäß einer Phase-III-Studie kann dessen Effektivität durch eine neue Formulierung mit einer verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (XR) noch gesteigert werden. Im Fall von Allopurinol kann wiederum mit einem Eskalationsprotokoll die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen der SerumharnsäureZielwerte erhöht werden. Wie zuvor für Lesinurad gezeigt, ermöglicht bei therapierefraktären auch der URAT1-Inhibitor Verinurad in Kombination mit einem XOI häufig das Erreichen der Zielwerte <6 oder <5 mg/dl.

Eine Studiengruppe um Nicola Dalbeth, Auckland (Neuseeland), untersuchte in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie über zwei Jahre die Anfallsfrequenz bei 314 Patienten mit früher Gicht (≤2 Anfälle insgesamt, 1 Anfall in den vorangegangenen 12 Monaten, Serum-Harnsäure ≥7,0 mg/dl, eGFR ≥60 ml/min.). Zusätzlich zur Therapie des akuten Gichtanfalls und einer 6-monatigen Anfallsprophylaxe erhielten die Teilnehmer für bis zu zwei Jahre Placebo oder Febuxostat 40/80 mg; letzteres wurde bei einem Harnsäure-Wert >6 mg/dl in Monat 1 von 40 auf 80 mg eskaliert. Während sich in den ersten sechs Monaten ein unter Febuxostat höherer Anteil von Patienten mit ≥1 Anfall zeigte (p=n.s.), war dieser Anteil in den subsequenten Zeitintervallen (Monate 6-12, 12-18 und 18-24) konsistent und signifikant niedriger als unter Placebo (Abb.). Auch über das gesamte Follow-up hinweg erlitten signifikant weniger Febuxostat-Patienten ≥1 Anfall (29,3 vs. 41,4 %, p<0,05). Bereits bei früher Gicht kam es häufig zu wiederkehrenden Anfällen (>40 % in zwei Jahren). In der Studie wurde jetzt erstmals nachgewiesen, dass mit einer konsequent am Zielwert <6 mg/dl ausgerichteten Febuxostat-Therapie in einem frühen Kollektiv mit nur einem Gichtanfall weitere Schübe über zwei Jahre signifikant reduziert werden können. (1) Placebo Febuxostat

Patienten mit ≥1 Gichtanfall (%)

50 41,4

40

30

29,3*

27,9 Anfallsprophylaxe‡

20

21,7

17,2 13,4

16,5 13,5† 10,3*

10

0

5,9*

Gesamt

Monat 0-6

Monat 6-12

Monat 12-18

Monat 18-24

*p<0,05 and †p<0,01 für Febuxostat 40/80 mg/Tag versus Placebo

Abb.: Prozentualer Anteil von Patienten mit ≥1 Gichtanfall im jeweiligen Zeitintervall

Update zu Febuxostat und Allopurinol Dass gegenüber der herkömmlichen IR- eine neue XR-Formulierung von Febuxostat einen (kleinen) Wirksamkeitsvorteil bietet, wiesen US-amerikanische Rheumatologen um Kenneth Saag, Birmingham, in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1.783 Gichtpatienten (SerumHarnsäure ≥8,0 mg/dl, eGFR ≥15 ml/min., ≥1 Anfall in den letzten 12 Monaten) nach. Die Teilnehmer waren im Verhältnis 1:1:1:1:1 für drei Monate auf Placebo, Febuxostat XR 40 bzw. 80 mg und IR 40 bzw. 80 mg randomisiert worden. Den primären Endpunkt eines Serum-Harnsäure-Werts <5,0 mg/dl nach drei Monaten erreichten signifikant mehr Patienten unter Febuxostat XR 40 mg gegenüber IR 40 mg (25,9 vs. 15,7 %; p=0,001), beim Vergleich von XR gegen IR 80 mg zeigte sich nur ein positiver Trend (50,1 vs. 42,6 %).

Numerisch höher waren die Vorteile der XR-Formulierungen auch für den Zielwert <6,0 mg/dl, kein Unterschied war bei der Anfallshäufigkeit nach drei Monaten zu erkennen. Dies gilt auch für therapieassoziierte Nebenwirkungen, die nur vereinzelt auftraten. (2) Ohne dass dies zu Lasten der Therapiesicherheit ging, konnte in einer neuseeländischen offenen, randomisierten, kontrollierten Studie von Lisa K. Stamp, Christchurch, und Kollegen die Effektivität von Allopurinol, das zwar überwiegend als erster Harnsäuresenker eingesetzt wird, mit dem aber vielfach die Zielwerte verfehlt werden, mit einer gezielten Dosiseskalation gesteigert werden. 183 Patienten mit einer an die Kreatinin-Clearance (CrCl) angepassten Allopurinol-Dosis und einer Serum-Harnsäure >6,0 mg/dl (zu Studienbeginn im Mittel: CrCl 60 ml/min., SerumHarnsäure 7,2 mg/dl, Allopurinol-Dosis 269 mg/Tag) wurden im Verhältnis 1:1 für 12 Monate auf Allopurinol unter Beibehaltung der Dosis oder eine Dosiseskalation um 50-100 mg/Tag/Monat bis zum Erreichen eines Serum-Harnsäure <6 mg/dl randomisiert. Mit letzterer Strategie wurde nach 12 Monaten signifikant

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

45 stärker die Harnsäure gesenkt (5,7 vs. 6,7 mg/dl) und häufiger der Zielwert <6 mg/dl erreicht (69 vs. 32 %; je p<0,001). Keine Differenz ergab sich mit 54,3 vs.

58,9 % (p=0,58) hinsichtlich des Anteils von Patienten mit einem Gichtanfall. Obwohl auch Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz eingeschlossen wurden, waren schwere unerwünschte Ereignisse unter den höher als CrCl-basierten Dosen von Allopurinol nicht häufiger als in der Kontrollgruppe. (3)

Reduktion der Serum-Harnsäure unter Verinurad mit guten Effekten ab einer Dosis ≥5 mg/Tag. So kam es bei generell guter Therapiesicherheit zu einer stärkeren Harnsäurereduktion unter ≥5 mg/Tag Verinurad in Kombination mit 300 mg/Tag Allopurinol im Vergleich zu einer 600 mg-Allopurinol-Monotherapie, gleiches galt für den Vergleich von ≥5 mg/Tag Verinurad kombiniert mit 40 mg/Tag Febuxostat gegenüber einer alleinigen 80 mg-Febuxostat-Therapie. (4, 5) m

Erste Phase-II-Daten zu neuem URAT-1-Inhibitor Gleichfalls vorgestellt wurden zwei offene Phase-IIStudien, in denen der selektive URAT-1-Hemmer Verinurad jeweils in einem Dosisbereich von 2,5-20 mg entweder in Kombination mit 300 bzw. 600 mg Allopurinol oder 40 bzw. 80 mg Febuxostat eingesetzt wurde. Es zeigte sich eine jeweils dosisabhängige

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 7L 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 199 3 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 204 4 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 196 5 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 197

Periodische Fiebersyndrome

Canakinumab überzeugt in Phase-III-Studie Nachdem die Effektivität des selektiven Anti-IL-1-Antikörpers Canakinumab bereits bei Cryopyrin-assoziierten periodischen Symptomen (CAPS) unter Beweis gestellt wurde, erfolgte in der vierstufigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-CLUSTER-Studie durch eine internationale Studiengruppe um Fabrizio DeBenedetti, Rom (Italien), dessen Prüfung bei einer Reihe weiterer, sehr seltener, autoinflammatorischer periodischer Fiebersyndrome wie Colchicin-resistentem familiären Mittelmeerfieber (crFMF), Hyper-IgDSyndrom/Mevalonat-Kinase-Defizienz (HIDS/MKD) und TNF-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndromen (TRAPS).

Nachdem Open-label-Studien auf eine Effektivität von Canakinumab bei den genannten periodischen Fiebersyndromen hatten schließen lassen, wurden in die CLUSTER-Studie 181 solcher Patienten ≥2 Jahre (crFMF, n=63; HIDS/MKD, n=72; TRAPS, n=46) eingeschlossen. Die 4-phasige Studie unterteilt sich in 1. ein max. 12-wöchiges Screening, 2. 16-wöchige randomisierte Behandlungsphase, 3. randomisierte Absetzphase über 24 Wochen und 4. Open-label-Extension über 72 Wochen. Bei einem Schub in Phase 1 erfolgte in Phase 2 eine 1:1-Randomisierung auf Canakinumab 150 mg (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) s.c. alle 4 Wochen oder Placebo. Der primäre Endpunkt eines klinisch bedeutsamen Ansprechens, definiert als Rückbildung des Schubs bis Tag 15 und kein neuer Schub nach 16 Wochen, wurde mit Canakinumab signifikant erreicht (crFMF: 61,3 vs. 6,3 %; p<0,001; HIDS/MKD: 35,1 vs. 5,7 %; p=0,002; TRAPS: 45,5 vs.

8,3 %; p=0,005). In Woche 16 wiesen jeweils auch signifikant mehr Patienten einen PGA-Score <2, CRP ≤10 mg/l und SAA ≤10 mg/l auf. (1)

Jene 42 Patienten, die in Phase 2 auf Canakinumab ansprachen, wurden in Phase 3 1:1 auf Canakinumab 150 mg alle 8 Wochen oder Placebo re-randomisiert.

Unter Canakinumab erreichten numerisch mehr Patienten mit crFMF (77,8 vs. 30,0 %), HIDS/MKD (50,0 vs. 14,3 %) und TRAPS 75,0 vs. 40,0 %) den Endpunkt einer fortgesetzten Krankheitskontrolle, d. h. keinen Schub (PGA ≤2 und CRP ≤30 mg/l) von Woche 16-40. Ca. 50 % der crFMF/TRAPS- und ein Drittel der HIDS/MKD-Patienten blieb unter dem verlängerten Therapieintervall schubfrei, gerade bei letzteren war häufiger eine Hochdosierung auf 300 mg alle 4 Wochen erforderlich. Eine Zulassung von Canakinumab für diese Indikationen ist angesichts der sehr limitierten Therapieoptionen und keinen neuen Sicherheitssignalen sehr wahrscheinlich. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3205 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 9L

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

46 Systemischer Lupus erythematodes

Suche nach effektiven Therapien geht weiter Obgleich sich auf dem ACR-Kongress die zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) in puncto Therapiestudien zu berichtenden Neuigkeiten eher in Grenzen hielten, sei an dieser Stelle eine weitere Phase-IIb-Studie zu Atacicept erwähnt. Neue Daten gab es zum Vergleich von Mycophenolat und Azathioprin und bei therapierefraktärem SLE zu Rapamycin und niedrig-dosiertem IL-2. Bei aktiver Lupus nephritis überzeugte der neue Calcineurin-Inhibitor (CNI) Voclosporin in einer größeren Studie.

Mit am spannendsten war die von einem internationalen Expertenteam um Mary Anne Dooley, Chapel Hill (USA), vorgestellte AURA-Studie zu Voclosporin, das bei 265 aktiven Lupus nephritis (LN)-Patienten (Klasse III/V) in niedriger (23,7 mg BID) und hoher Dosierung (39,5 mg BID) zusätzlich zu MMF 2 g/Tag und Steroiden (initial 20-25 mg, Reduktion auf 5 mg in Woche 8 und 2,5 mg in Woche 16-24) geprüft wurde.

Den primären Endpunkt einer kompletten Remission in Woche 24, definiert als Protein/Kreatinin-Ratio im Urin ≤0,5 mg/mg und eGFR ≥60 ml/min. ohne Abfall um ≥20 %, erreichten unter niedrig-dosiertem Voclosporin signifikant mehr Patienten als im Kontrollarm (Odds ratio, OR 2,03; p=0,045). Mit beiden Dosierungen zeigte sich eine signifikante Verbesserung in der Zeit bis zu einer kompletten oder partiellen (Reduktion der Proteinurie um 50 %) Remission (p<0,01) sowie der Abnahme des Serum-Kreatinins (p<0,001).

Die Anzahl schwerer unerwünschter Ereignisse war mit 25-26 % höher als im Kontrollarm (16 %). Die Mortalität bewegte sich im Rahmen neuerer LNStudien (3,5-5 %), war aber unter niedrig-dosiertem Voclosporin etwas höher, wobei kein Todesfall dem CNI zugerechnet wurde. In Anbetracht des schnellen Ansprechens und der guten Effektivität soll Voclosporin als Zusatztherapie in weiteren Studien geprüft werden. (1)

Weitere SLE-Studien kurz und kompakt Nach der APRIL-SLE-Studie belegen auch die von Joan T. Merrill, Oklahoma City (USA), und Kollegen vorgestellten Daten der 24-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie ADDRESS II mit 306 aktiven, Autoantikörper-positiven SLE-Patienten eine gute Wirksamkeit des gegen BLyS/APRIL gerichteten Fusionsproteins Atacicept vor allem in Subgruppen mit hoher klinischer (SLEDAI-2K >10) und/ oder serologischer Krankheitsaktivität (dsDNA-positiv, niedriges C3/C4). In diesen wurde mit Atacicept 150 mg ein SRI-4- bzw. SRI-6-Ansprechen von 61-65 bzw.

46-55 % erreicht (alle p<0,05 vs. Placebo). Obwohl in dieser Studie nicht erhöht, bleibt das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse bzw. Infektionen dennoch die Achillesferse dieser Substanz. (2) Spanische Rheumatologen um Josefina CortésHernández, Barcelona, wiesen in einer 24-monatigen randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie eine vergleichbare Sicherheit, aber überlegene Effektivität von Mycophenolat-Natrium (Zieldosis 1.440 mg/Tag) vs. Azathioprin (Zieldosis 2 mg/kg) bei 240 Patienten mit mäßig-schwer aktivem, nicht-renalen SLE nach – jeweils „on top“ von Prednison und Antimalariamitteln. Eine komplette Remission (primärer Endpunkt) erreichten nach 3 und 24 Monaten 32,5 vs. 19,2 % (p=0,027) bzw. 71,2 vs. 48,3 % (p=0,0005). Die Zeit bis zur kompletten Remission war signifikant kürzer (HR 1,43; p=0,017), jene bis zu einem ersten bzw. einem neuen schweren Schub signifikant länger (HR 1,81; p=0,0004 bzw. HR 2,84; p=0,0029). (3) Bei 40 therapierefraktären SLE-Patienten punktete in einer US-amerikanischen Studie von Zhi-Wei Lai, Syracuse, und Kollegen die Gabe von Rapamycin 2 mg.

Nach 12 Monaten erreichten 55 % den primären Endpunkt (SLEDAI ≤4, BILAG ≤2), der SLEDAI- und BILAGScore gingen von 10,2 auf 4,8 bzw. 28,9 auf 17,4 zurück (je p<0,0001), ein SRI-Ansprechen erreichten 65 % der Patienten, die Prednison-Dosis konnte von 23,7 auf 7,2 mg/Tag (p=0,02) reduziert werden. (4) Bei therapierefraktärem SLE positive Daten zu einem guten Ansprechen auf niedrig-dosiertes IL-2 lieferte erneut eine deutsche Phase-Ib/II-Studie von Jens Humrich, Lübeck, und Kollegen. (5) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 5L 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 12L 3 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2011 4 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2008 5 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 13L

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

47 Systemische Sklerose

Aktuelle Therapiestudien im Fokus Zur systemischen Sklerose (SSc) wurde insbesondere die SCOT-Studie vorgestellt, in der sich bei schwerer diffuskutaner SSc mit Lungen- und/oder Nierenbeteiligung ein höherer Langzeitnutzen der myeloablativen, autologen Transplantation von CD34+ hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) versus einer 12-monatigen Cyclophosphamid (CYC)-Pulstherapie offenbarte. Bei schwerer SSc-assoziierter digitaler Vaskulopathie scheint das hierzulande eher selten eingesetzte Epoprostenol eine gute Option zu sein.

In der von US-amerikanischen Rheumatologen um Keith Sullivan, Durham, präsentierten SCOT-Studie waren 75 SSc-Patienten (mRSS 30, FVC 74 %, DLCO 53 %) randomisiert einer CYC-Pulstherapie (750 mg/ m2/Monat) oder Myeolablation (800 cGy, 120 mg/kg CYC und 90 mg/kg Antithymozytenglobulin) gefolgt von einer autologen HSCT zugeführt worden. Beim primären Endpunkt, den Tod, Ereignis-freies Überleben, FVC, SHAQ und mRSS abbildenden GRC-Score nach 54 Monaten, zeigte sich ein signifikanter Vorteil der HSCT (p=0,004). Dies galt ebenso für das Ereignisfreie und im Trend auch das Gesamtüberleben mit 79 vs. 50 % (p=0,021) bzw. 91 vs. 79 % (p=0,19). Im Verlauf mussten im HSCT-Arm weniger Patienten neu ein DMARD erhalten (9 vs. 44 %; p=0,001). Obwohl im HSCT-Arm sowohl die therapieassoziierte Mortalität leicht erhöht war (3 vs. 0 %) als auch die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen scheinen die langfristigen Vorteile dieses Verfahrens dessen Nach-

teile doch eindeutig zu übersteigen. (1) Kurz erwähnt sei noch eine gleichfalls als Late-breaking-Abstract vorgestellte retrospektive, monozentrische Studie von Sing Law, Boston (USA) und Kollegen, in der bei 35 Patienten mit schwerer SSc-assoziierter digitaler Vaskulopathie (digitale ischämische Ulzera, digitale Ischämie mit/ohne Gangrän) mit gutem Erfolg über einen zentralen Zugang kontinuierlich i.v. Epoprostenol (initial 2 ng/kg/min., alle 15 Minuten Steigerung auf max.

8 mg/kg/min. für 5 Tage, dann Reduzierung um 2 ng/ kg/min. alle 12 h) infundiert wurde. Vor dessen Absetzen wurde ein PDE-5-Inhibitor hinzugegeben. Dieses Vorgehen führte den Autoren zufolge bei akzeptabler Sicherheit in zwei Drittel der Fälle zu einer klinisch rem levanten Besserung. (2) Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 6L 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 14L

Myositis

Hoffnung auf neuen Antikörper wohl zerplatzt Die auf dem ACR-Kongress von einer internationalen Studiengruppe um Hector Chinoy, Manchester (Großbritannien), vorgestellten Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb/III-Studie RESILIENT zum Einsatz des am Activin-Typ-II-Rezeptor ansetzenden monoklonalen Antikörpers Bimagrumab bei Patienten mit sporadischer Einschlusskörpermyositis (sIBM) sind insgesamt eher enttäuschend.

In die Studie wurden 251 sIBM-Patienten (im Mittel 68 Jahre, Krankheitsdauer 4,6 Jahre, 64,5 % Männer) eingeschlossen und für ≥48 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 auf i.v. 1, 3 oder 10 mg/kg Bimagrumab alle 4 Wochen oder Placebo randomisiert. Im primären Endpunkt zeigten die Teilnehmer unter Placebo und der 1 mg/kg-Dosis von Studienbeginn bis Woche 52 eine Abnahme der 6-Minuten-Gehstrecke um 8,96 und 10,27 m, mit 3 bzw. 10 mg/kg Bimagrumab wurde ein Anstieg um 9,63 bzw. 8,63 m (p>0,1) verzeichnet. Beim Quadrizeps-Muskeltest war ebenfalls keine konsistente Verbesserung gegeben. Nur im sIFA-Fragebogen zur körperlichen Funktion zeigte sich in Wo-

che 52 eine geringere Verschlechterung unter der 10 mg/kg-Dosis (p=0,03), resultierend in einem klinisch relevanten Anstieg der Ansprechrate (55 vs. 30 %; p=0,0115) in diesem Therapiearm. Auch war ein Dosis-abhängiger Anstieg der Körper-Magermasse (3 und 10 mg/kg; p≤0,0001) evident. Trotz guter Verträglichkeit dürfte angesichts der fehlenden Verbesserung der Gehstrecke und Muskelstärke Bimagrumab zumindest in dieser Indikation wohl eher keine Zukunft haben. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 8L

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ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

48 Riesenzellarteriitis

GiACTA-Studie erfüllt hochgesteckte Erwartungen Nachdem eine Reihe kleinerer Studien bereits auf eine hohe Effektivität der IL-6-Inhibition mit Tocilizumab (TCZ) hingewiesen hatten, dürften die von John H. Stone, Boston (USA), und seinen internationalen Kollegen vorgestellten 52-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie GiACTA diesem Therapieprinzip in Kombination mit Glukokortikoiden zum endgültigen Durchbruch bei Riesenzellarteriitis (RZA) verhelfen.

Die in die Studie aufgenommenen 251 Patienten ≥50 Jahre (im Mittel 69 Jahre, 75 % Frauen) mit bioptisch oder bildgebend bestätigter, aktiver RZA und erhöhten Akut-Phase-Reaktanten wurden stratifiziert nach ihrer Prednison-Dosis (≤30 oder >30 mg/Tag) im Verhältnis 1:1:2:1 in vier Therapiearme randomisiert: Kurzzeit-Prednison (Tapering über 26 Wochen plus wöchentlich s.c. Placebo), Langzeit-Prednison (Tapering über 52 Wochen plus wöchentlich s.c. Placebo), TCZ wöchentlich s.c. 162 mg mit Prednison-Tapering über 26 Wochen oder alle zwei Wochen TCZ s.c. 162 mg mit Prednison-Tapering über 26 Wochen. Patienten mit einem Schub oder Abweichung vom TaperingProtokoll erhielten eine Open-label-Escape-Therapie mit Prednison. Eine anhaltende Remission in Woche 52 war definiert als Schubfreiheit und CRP-Normalisierung nach Woche 12 (und Adhärenz in Bezug auf das Prednison-Tapering-Protokoll). Der primäre und wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten in anhaltender Remission mit Vergleich beider TCZ-Strata mit der Kurz- und Langzeit-PrednisonGabe. Ein sekundärer Endpunkt war die kumulative Prednison-Dosis.

Im primären Vergleich erreichten 56,0 bzw. 53,1 % der Patienten mit wöchentlichem und 2-wöchentlichem TCZ eine anhaltende Remission nach 12 Monaten gegenüber nur 14,0 % in der Kurzzeit-Pred-

nison-Gruppe (p<0,0001). Auch für den sekundären Vergleich zeigte sich beim Anteil von Patienten mit anhaltender Remission eine signifikante Überlegenheit beider TCZ-Arme gegenüber der Langzeit-PrednisonGruppe (17,6 %; p≤0,0002). Die mediane kumulative Steroiddosis war in beiden TCZ-Armen mit je 1.862 mg nur halb so hoch wie in der Langzeit-PrednisonGruppe mit 3.817 mg. Die therapeutischen Vorteile der TCZ-Gabe wurden trotz einer geringfügig höheren Rate von Therapieabbrüchen nicht durch vermehrte unerwünschte Ereignisse einschließlich Infektionen erkauft.

Im Ergebnis war somit Tocilizumab mit einem Prednison-Tapering über 26 Wochen sowohl einem alleinigen Kurzzeit- als auch Langzeit-Tapering von Prednison im Erreichens einer anhaltenden Remission nach 52 Wochen signifikant überlegen und führte darüber hinaus zu einer substanziellen Reduktion der für die Kontrolle der RZA-Aktivität benötigten kumulativen Prednison-Dosis. Auf die Langzeitdaten der GiACTAStudie kann man bereits sehr gespannt sein, von einer Zulassungserweiterung für Tocilizumab zur RZA sowie einer Änderung der Leitlinie kann wohl bereits heute m ausgegangen werden.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 911

Update zu Tocilizumab aus Phase-II-Studie Dass Tocilizumab eine hocheffektive Therapieoption für die Remissionsinduktion und den Remissionserhalt bei RZA ist, hatte bereits eine hochrangig im Lancet publizierte randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie demonstriert. Nach 52 Wochen befanden sich alle 20 mit Tocilizumab (i.v. 8 mg/kg KG alle 4 Wochen) plus Prednison behandelten Patienten in anhaltender und vollständiger Remission, darunter 18 ohne PrednisonTherapie. Auf dem ACR berichteten Schweizer Rheumatologen um Sabine Adler, Bern, über das offene Followup der Studie nach dem Absetzen von TCZ.

Nach einem medianen Follow-up von 12,5 Monaten kam es bei 55 % der Patienten nach dem Absetzen von TCZ in Woche 52 zu einem Rezidiv, im Median

geschah dies nach fünf Monaten. Im ursprünglichen Placebo-Arm (nur Prednison) rezidivierten 90 % der Teilnehmer und/oder setzten die Steroid-Therapie

ACR-Kongress 2016 – Washington, D.C.

49 fort. Bei einem schweren respektive leichten Rezidiv erfolgte eine Steroidgabe von 1 mg/kg KG bzw. 20-40 mg/Tag. Bei keinem der Patienten kam es im Schub zu schweren vaskulären Komplikationen oder einer Erblindung. Bei 55 % (n=6) der Patienten der ehemaligen TCZ-Gruppe mit Schub wurde dieses erneut gegeben, in zwei Fällen kam es nach dessen erneutem Absetzen zu einer anhalten Remission, in einem Fall schloss sich nach darunter vorübergehender Remission aufgrund eines zweiten Schubs wiederum ein TCZZyklus an. Eine klinische und serologische Remission

unter Tocilizumab resultierte demzufolge „nur“ bei 45 % der Patienten in einem Schub-freien Überleben auch nach Beendigung der Therapie – hier gilt es sicher zu klären, und auch dazu wird die GiACTA-Studie Daten liefern – inwieweit und bei welchen Patienten zum dauerhaften Erhalt der Remission eine Erhaltungstherapie mit TCZ (ggf. in niedrigerer Dosierung oder größeren Therapieintervallen) sinnvoll ist. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 867

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Neue Therapiestudien im Blickpunkt Zur Therapie der ANC-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurden in Washington, D.C. unter anderem die Daten der CLASSIC-Studie zur Remissionsinduktion mit dem C5a-Rezeptorinhibitor CCX168 als Zusatztherapie sowie der MAINRITSAN2-Studie zur Remissionserhaltung mit zwei unterschiedlichen Rituximab-Regimen vorgestellt.

Für das „small molecule“ CCX168, einen oralen, selektiven Inhibitor des C5a-Rezeptors, war in der randomisierten, klinischen CLEAR-Studie in der Remissionsinduktion von AAV-Patienten eine gute Effektivität und Sicherheit nachgewiesen worden. Mit CCX168 konnte, zur Reduktion der Steroidlast, Prednison sicher und ohne Effektivitätsverlust substituiert werden.

CLASSIC-Studie: CCX168 plus Steroid eine neue Option?

In der von US-amerikanischen und kanadischen Experten um Peter A. Merkel, Philadelphia, präsentierten CLASSIC-Studie wurde nun bei 42 Patienten mit neuer oder rezidivierender AAV randomisiert, placebokontrolliert untersucht, ob 2x tgl. CCX168 (10 oder 30 mg) zur Verstärkung des Wirkeffekts auch sicher mit einer Standardtherapie (SoC) aus Volldosis-Glukokortikoiden plus Rituximab (RTX) oder Cyclophosphamid (CYC) kombiniert werden kann. Bei einer nach 12 Wochen ähnlichen Rate aller und schwerer Nebenwirkungen kann dies bejaht werden. Wenngleich nicht auf Effektivität gepowert, zeigte sich sowohl in Bezug auf das BVAS-Ansprechen als auch einer frühen BVASRemission (=0) in Woche 4 ein positiver Trend zugunsten der 30 mg-Dosis, die in weiteren Studien evaluiert werden sollte. (1) In puncto Remissionserhaltung hatte die MAINRITSANStudie eine Überlegenheit von RTX versus Azathioprin gezeigt mit 5 vs. 29 % schweren Rezidiven nach 28 Monaten. In der von französischen Rheumatologen um Pierre Charles, Paris, auf einer Late-breaking-

Abstract-Session präsentierten offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten MAINRITSAN2-Studie der Phase-III wurde nun bei 162 GPA- bzw. MPA-Patienten in Remission untersucht, ob eine sich an der Veränderung von ANCA-Status und/oder -Titer und/ oder Wiederkehr von zirkulierenden CD19 B-Zellen orientierende, maßgeschneiderte RTX-Therapie (500 mg an Tag 0, dann alle 3 Monate bis Monat 18) Vorteile gegenüber dem üblichen RTX-Schema (500 mg an Tag 0 und 14, dann in Monat 6, 12 und 18) aufweist.

MAINRITSAN2-Studie: Rituximab zur Remissionserhaltung Dies war nicht der Fall: Mit 17,3 vs. 9,9 % (p=0,20) zeigte sich nach 28 Monaten eine im experimentellen RTX-Arm im Trend sogar höhere Rezidivrate bei jedoch zugleich weniger RTX-Infusionen (3 vs. 5) und geringerer RTX-Gesamtdosis. (2) Eine Ausrichtung der remissionserhaltenden Therapie mit Rituximab an serologischen Parametern (erneute ANCA-Positivität, erhöhter ANCA-Titer, CD19 Lymphozyten wieder >0/ mm3) brachte somit gegenüber dem herkömmlichen RTX-Schema keine Vorteile. m

Quelle: 1 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 978 2 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 16L

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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Industrie-Bericht

51 Riesenzellarteriitis

ACR 2016: Positive Daten zu Tocilizumab Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA) erreichen mit dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab, der initial über 6 Monate mit Glukokortikoiden (GK) kombiniert wurde, signifikant häufiger eine anhaltende Remission als unter alleiniger Steroidtherapie. Das belegt eine Analyse der Phase-III-Studie GiACTA, die erstmals auf dem ACR-Kongress 2016 in Washington präsentiert wurde.

Die GiACTA-Studie ist die größte klinische Studie, die bisher bei RZA durchgeführt wurde: Mehr als 250 Patienten waren in die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie eingeschlossen. Im Rahmen der Studie erhielten sie entweder wöchentlich (QW) oder zweiwöchentlich (Q2W) Tocilizumab (RoActemra®) 162 mg s.c., das initial über 6 Monate mit GK kombiniert wurde, oder eine alleinige GK-Therapie über 6 oder 12 Monate. Aktuelle Daten einer auf dem ACR präsentierten Analyse der Phase-III-Studie zeigen, dass unter Tocilizumab mehr als die Hälfte der Patienten nach einem Jahr in einer anhaltenden Remission war (QW: 56 % bzw. Q2W: 53,1 %).

Im Vergleich dazu war dieser Anteil unter alleiniger GK-Therapie über 6 Monate (14 %; QW/Q2W je p<0,0001) bzw. 1 Jahr (17,6 %; QW: p<0,0001 bzw.

Q2W: p=0,0002) signifikant niedriger. Tocilizumab erwies sich als gut verträglich – das bekannte Sicherheitsprofil des IL-6-Inhibitors wurde bestätigt. Die aktuellen Erkenntnisse zu Tocilizumab stellen RZAPatienten den ersten therapeutischen Fortschritt seit mehr als 50 Jahren in Aussicht. Bislang sind langfristig

verabreichte, hoch dosierte Steroide die einzige Therapieoption. Damit lässt sich die Erkrankung jedoch nur unzureichend kontrollieren. Zudem entwickeln ca. 80 % der Patienten, die langfristig Steroide einnehmen, Begleiterkrankungen wie z. B. Grauen Star, Typ-2-Diabetes, Osteoporose oder Bluthochdruck. Der Einsatz von Tocilizumab könnte einen wichtigen Beitrag zur Reduktion von Steroiden leisten. So war die kumulative GK-Dosierung unter Tocilizumab nach 12 Monaten signifikant niedriger als unter der alleinigen Steroidtherapie über 6 oder 12 Monate (1.862 mg vs.

3.296 bzw. 3.818 mg; je p<0,0001).

Die GiACTA-Daten zu Tocilizumab in der Behandlung der Riesenzellarteriitis werden nun von den Zulassungsbehörden geprüft. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat Tocilizumab in dieser Therapiesituation bereits als Therapiedurchbruch („Breakthrough Therapy Designation“) bewertet. m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 16. November 2016

Systemischer Lupus erythematodes

Subkutane Belimumab-Formulierung auf dem Weg Das Unternehmen GSK kündigte am 26. September 2016 für Belimumab (Benlysta®) die Einreichungen zur Zulassung als subkutane (s.c.) Formulierung für Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischen Lupus erythematodes (SLE) in den USA und Europa an. Die Einreichungen zur Zulassung als s.c.-Formulierung in den USA und Europa basieren auf den Ergebnissen der BLISS-SC-Phase-III-Zulassungsstudie, in der Belimumab 200 mg wöchentlich als s.c.-Injektion plus Standardtherapie mit Placebo plus Standardtherapie bei Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem SLE verglichen wurde.

Die Einreichungen umfassen eine BLA (Biologics License Application) bei der FDA für s.c. Belimumab bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikör-

per-positivem SLE, die eine Standardtherapie (SoC) erhalten, und einen Erweiterungsantrag (Marketing Authorisation Application, MAA) bei der EMA für s.c.

Belimumab als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem SLE, die trotz SoC eine hohe Krankheitsaktivität (z. B. hohe Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) aufweisen.

Die BLA und der Erweiterungsantrag beantragen die Zulassung für Belimumab s.c. in zwei Darreichungsformen, als Einzeldosis-Fertigspritze und als Einzeldosis-Autoinjektor. m Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 6. Oktober 2016

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Industrie-Bericht

52 Lysosomale Speicherkrankheiten

Frühdiagnose von MPS I erfordert Spürsinn Rheumatologen sehen oft Patienten mit unklarer Diagnose in der Praxis, darunter auch solche mit lysosomalen Speicherkrankheiten wie Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I). Aufgrund der Seltenheit und häufig unspezifischen Symptome kann es Jahre bis zur richtigen Diagnosestellung dauern. Vielfach wird so die Chance verpasst, Patienten frühzeitig therapeutisch zu begleiten und irreversible Schäden zu vermeiden.

Gerade bei den beiden attenuierten Verlaufsformen Morbus Scheie und Morbus Hurler-Scheie treten die charakteristischen MPS I-Symptome meist recht spät und anfänglich nicht in vollem Umfang auf. Dennoch können bereits im frühen Krankheitsstadium Veränderungen auftreten, die den Rheumatologen stutzig machen sollten: Auffällig sind z. B. Symptome wie steife oder kontrakte Gelenke, die leicht zur Fehldiagnose einer JIA führen können, erklärte Prof. Dr. Johannes Haas, Garmisch-Partenkirchen, auf einem DGRh-Symposium. Beim Fehlen von Entzündungszeichen sollte daher auf weitere Frühsymptome geachtet werden, wie Karpaltunnelsyndrom, verkürzte und verdickte Phalangen, Wirbelsäulenveränderungen sowie rezidivierende Nabel- und Leistenbrüche. Ein Verdacht auf MPS I kann mit einem einfachen Trockenblutest (telef. zu bestellen unter 0800/1115200) bestätigt werden, was eine frühe Enzymersatztherapie (EET) mit Laronidase (Aldurazyme®) zur Behandlung nicht-neurologischer Symptome ermöglicht.

Welche Bedeutung eine frühzeitige Therapie hat, zeigt eine aktuelle Analyse der Daten von 20 Kindern mit Morbus Hurler-Scheie. In die Studie wurden Geschwister aus neun Familien eingebunden, wobei die älteren Kinder die Laronidase-EET nach dem Auftreten deutlicher klinischer Symptome erhielten. Zu dieser Zeit wurden auch die jüngeren Geschwister auf MPS I untersucht, wodurch die EET im Schnitt sechs Jahre früher begann. Bei den jüngeren Geschwistern waren bei Therapiestart noch keine oder nur abgeschwächte Symptome zu beobachten. Während der 6-8 Jahre andauernden Therapie entwickelten sich die jüngeren Geschwister altersgerechter als die älteren. Kardiologische, muskuloskelettale und kognitive Symptome traten in geringerem Umfang auf oder blieben ganz aus. m Quelle: Pressemittelung Sanofi Genzyme Deutschland, 29. September 2016

News vom ACR-Kongress 2016

Mit Rheumatology TODAY auf dem neuesten Stand Der wissenschaftliche Online-Service www.rheumatology-today.de präsentiert seit dem 14. November die Highlights vom ACR-Kongress. 13 deutsche Rheumatologen fassen für die Praxis zeitnah und kompakt die neuesten Entwicklungen in ihrem Fachbereich zusammen.

Unter der Moderation von Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, fand im Anschluss an den Kongress eine Diskussionsrunde zu den Kongress-Highlights mit den 13 deutschen Rheumatologen statt. Der Mitschnitt dieser Experten-Runde ist neben den Beiträgen aller Referenten ebenfalls auf Rheumatology TODAY verfügbar. Die Inhalte stehen als Videobeiträge kostenlos das ganze Jahr über zur Verfügung, alle Präsentationsfolien können als PDF heruntergeladen werden.

Der Zugang zu dem von Chugai Pharma präsentierten Service erfolgt über DocCheck. Die Themen und Referenten: PRO & Burden of Disease: Dr. Rieke Alten, Berlin; Monotherapie als Option: Dr. Christopher Amberger, Bad Neuenahr; Vaskulitiden: Dr. Peer M. Aries,

Hamburg; Axiale SpA: Dr. Xenofon Baraliakos, Herne; PsA: Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M.; Familienplanung und rheumatologische Erkrankungen: PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf; JIA: Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin; Komorbiditäten & RA: Dr. Stefan Kleinert, Erlangen; RA – Aktuelle Therapieoptionen: Prof.

Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim; Biologika-Safety: Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Köln; Kollagenosen: Prof. Dr. Christof Specker, Essen; Bildgebung: Prof. Dr. Johannes Strunk, Köln; RA – Neue Targets und Biomarker: Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover. m Quelle: Pressemitteilung Chugai Pharma Europe Ltd., 8. November 2016

Industrie-Bericht

53 Biosimilars in der Rheumatologie

NOR-SWITCH: Umstellung sicher und effektiv Nach Umstellung vom Originalpräparat zeigt sich eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit des ersten Infliximab-Biosimilars Remsima®. Dies belegen die von Prof. Dr. Tore Kvien, Oslo, erstmalig bei der United European Gastroenterology Week (UEGW) in Wien vorgestellten Ergebnisse der NOR-SWITCH-Studie.

In der von der norwegischen Regierung initiierten, randomisierten, doppelblinden NOR-SWITCH-Studie wurden erstmals die Wirksamkeit und Sicherheit nach der Umstellung vom Infliximab-Originator auf dessen Biosimilar Remsima® in allen zugelassenen Indikationen unter Praxisbedingungen untersucht. Seit Beginn der Studie wurden 481 Patienten aufgenommen, davon 248 mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (155 MC-und 93 CU-Patienten), 198 mit chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankungen (77 RA-, 91 AS- und 30 PsA-Patienten) sowie 35 mit Psoriasis.

Die seit ≥6 Monaten mit dem Originator behandelten Patienten erhielten randomisiert weiter das Originalpräparat oder wurden auf Remsima® geswitcht und wurden in der Studie über 52 Wochen beobachtet.

Der primäre Endpunkt einer Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf eine Verschlechterung der Krankheitsaktivität (für RA und PsA ΔDAS28 ≥1,2, für AS ΔASDAS

≥1,1 seit Randomisierung) wurde mit 26,2 (Originator) vs. 29,6 % unter Remsima® erreicht. Die Zeit bis zur Krankheitsverschlechterung, Entwicklung der Krankheitsaktivität, Talspiegel der Infliximab-Serumkonzentration, CRP- und Calprotectin-Werte sowie Anti-Drug-Antikörper waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die Anzahl unerwünschter Wirkungen (UE) unter dem Originator und Remsima® (69,7 vs. 68,3 %) sowie der Therapieabbrüche aufgrund UE (3,7 vs.

3,3 %) unterschieden sich ebenfalls nicht. Die Studie bestätigt laut Kvien unter Praxisbedingungen, dass Remsima® vergleichbar gut wie das Originalpräparat auf die Krankheitsaktivität wirkt und eine Umstellung vom Originator auf dieses Infliximab-Biosimilar auch aus nicht-medizinischen Gründen möglich ist. m Quelle: Pressemitteilung Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, 20. Oktober 2016

Rheumatoide Arthritis

ACR 2016: Neues zu Abatacept Auf dem ACR 2016 in Washington wurden zur rheumatoiden Arthritis (RA) Real-World-Daten vorgestellt, in denen die Rolle von prognostisch ungünstigen Faktoren bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA untersucht wurde. Der Fokus lag dabei auf Anti-CCP (ACPA)-Antikörpern.

Eine Analyse aus dem Corrona-RA-Register zeigte eine signifikante Assoziation zwischen prognostisch ungünstigen Faktoren für RA und dem Beschäftigungsverhältnis über 12 Monate. Patienten mit den meisten prognostisch ungünstigen Faktoren gingen seltener einer Teilzeit- oder Vollzeitbeschäftigung nach als solche mit einer besseren RA-Prognose. Dennoch zeigte sich in einer zweiten Analyse keine signifikante Assoziation zwischen dem Vorliegen von 0-1, 2 oder ≥3 prognostisch ungünstigen Faktoren und der Einleitung einer Biologika-Therapie über 12 Monate.

Dies legt den Schluss nahe, dass ein schlechter Prognosestatus derzeit keinen Einfluss auf die Therapieentscheidung bei der RA hat. Überdies wurden neue Daten der nicht-interventionellen Studie ACTION präsentiert, der ersten internationalen, prospektiven

Langzeitstudie zur Abatacept (Orencia®)-Retention im Praxisalltag. In einer Interimsanalyse zum Einfluss des BMI auf die Retention bei Biologika-naiven RAPatienten, die zu Studienbeginn doppelt seropositiv für Rheumafaktor (RF) und ACPA waren, betrug die 12-Monats-Retentionsrate unter Abatacept 78,1 %.

Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Abatacept-Retention bei Patienten mit ungünstiger Prognose. Überdies weisen die Interimsdaten darauf hin, dass ein doppelt positiver Serostatus für RF und ACPA prädiktiv für eine verbesserte Abatacept-Retention bei Biologika-naiven Patienten ist, insbesondere bei solchen mit Gelenkerosionen. m Quelle: Pressemitteilung Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, 21. November 2016

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Industrie-Bericht

54 Psoriasis-Arthritis

Secukinumab über drei Jahre effektiv und sicher Aktuell auf dem ACR-Kongress 2016 vorgestellte Daten zu Secukinumab zeigen, dass der IL-17A-Antikörper zu anhaltenden Verbesserungen der Krankheitssymptome der Psoriasis-Arthritis (PsA) über drei Jahre führen kann. Überdies wurde auch über diesen Zeitraum das vorteilhafte Sicherheitsprofil bestätigt.

Secukinumab (Cosentyx®) ist der erste und einzige zugelassene IL-17A-Inhibitor, dessen Wirksamkeit über drei Jahre bei Patienten mit PsA gezeigt werden konnte. Darüber hinaus ist Secukinumab auch für die Behandlung der Plaque-Psoriasis indiziert. Dies ist insofern von Bedeutung, da bei bis zu acht von zehn diagnostizierten PsA-Patienten bereits eine PlaquePsoriasis besteht, erläuterte Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops, München. Bei einer vergleichbar guten Wirksamkeit auf die Gelenksymptomatik ist Secukinumab vor allem für PsA-Patienten mit ausgeprägter Psoriasis, Enthesitis und Daktylitis eine sehr gute Option, die an dieser Stelle gegenüber Anti-TNF-Therapien Vorteile aufweist, die in Zukunft noch stärker in Leitlinien berücksichtigt werden dürften.

Die auf dem ACR 2016 vorgestellten neuen Daten belegen die lang anhaltende Wirkung von Secukinumab, wobei die Ansprechraten zwischen dem ersten und dritten Jahr gleichmäßig hoch waren. Im ersten Jahr der dreijährigen unverblindeten Extension der 2-Jahres-Studie FUTURE-1 erreichten nach insgesamt 156 Wochen 77, 55 und 33 % % der PsA-Patienten mit und ohne Anti-TNF-Vortherapie ein ACR20/50/70-Ansprechen und 76 % einen PASI75 unter Secukinumab 150 mg. Besonders erfreulich ist nach Schulze-Koops, dass mit dieser Secukinumab-Dosierung nach drei Jahren bei 88 bzw. 75 % eine vollständige Remissi-

on der Daktylitis und Enthesitis erzielt wurde. Noch besser waren die Ergebnisse bei alleiniger Sicht auf die TNFα-naiven Patienten, von denen unter Secukinumab 150 mg nach drei Jahren z. B. 81 bzw. 63 % ein ACR20/50-Ansprechen erreichten. Dass 95 % der Patienten das erste Jahr der Extension abschlossen, spiegelt die gute Adhärenz unter Secukinumab wider.

Neben der hohen Wirksamkeit spielt hier auch das gute Sicherheitsprofil eine wichtige Rolle. So waren Therapieabbrüche sehr selten und schwere Infektionen bzw. Infestationen (1,7 %) scheinen im indirekten Vergleich zu Anti-TNF-Therapien eher seltener aufzutreten. Auch das mit der IL-17-Inhibition assoziierte Risiko für Candida-Infektionen (1,4 %) war über drei Jahre hinweg vernachlässigbar. Nicht bestätigt hat sich auch die anfängliche Befürchtung in Bezug auf neue Fälle von Morbus Crohn oder deren Exazerbation, sodass Schulze-Kopps zu dem Schluss kam, dass Secukinumab angesichts der guten Verträglichkeit und Effektivität gerade bei PsA-Patienten mit vorbestehender Psoriasis und weniger gut auf TNFa-Blocker ansprechenden Manifestationen wie Daktylitis und Enthesitis noch früher eingesetzt werden sollte. m Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, München, 23. November 2016

Rheumatoide Arthritis

Erfolgreiche Behandlung ist Teamwork Trotz Fortschritten in der Therapie ist bei vielen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) die Erkrankung nicht unter Kontrolle und häufig fehlt der offene Dialog zwischen Arzt und Patient. Das sind Ergebnisse der weltweit durchgeführten RA narRAtive-Erhebung, die für Deutschland den Optimierungsbedarf bei der Versorgung von RA-Patienten aufzeigt. Im Rahmen einer Podiumsdiskussion diskutierten u. a. Prof. Dr. Jörn Kekow, VogelsangGommern, Dr. Anja Strangfeld, Berlin, und Dr. Johannes Wimmer, Hamburg, über Möglichkeiten der konkreten Umsetzung.

Bei der RA bilden der offene Dialog und die gemeinsame Entscheidung für eine Therapie den Grundstein einer vertrauensvollen, partnerschaftlichen Arzt-Patienten-Beziehung. Den offenen Dialog mit dem Arzt

scheuen in Deutschland aber 60 % der Betroffenen und 34 % fürchten sogar, als schwieriger Patient zu gelten, wenn sie zu viele Fragen stellen. Obwohl das Prinzip der gemeinsamen Entscheidungsfindung in

Industrie-Bericht

55 Leitlinien verankert ist, haben nur 40 bzw. 34 % der Patienten gemeinsam mit ihrem Arzt Behandlungsziele definiert bzw. mit ihm besprochen, wie die Therapie zu deren Erreichen beiträgt. Überdies zeigte sich, dass Ärzte und Patienten den Therapieerfolg unterschiedlich definieren. Während Ärzte eine klinische Remission gemäß DAS28 erreichen wollen, ist für 77 bzw. 73 % der Patienten ein konkreter Erfolg bei Reduktion der Gelenkschmerzen und -schwellung bzw. besserer Lebensqualität gegeben. Die abstrakte Kontrolle der Krankheitsprogression wurde von 31 % der Patienten als weniger wichtig erachtet. 77 % der Ärzte gaben an, dass Patienten weniger adhärent sind, wenn sie nicht in die Entscheidungsfindung einbezogen wurden. Nur 24 % der Patienten bezeichnet den eigenen Gesundheitszustand als gut oder sehr gut. 49 % können bestimmten Aktivitäten nicht mehr nachgehen und 30 % haben aufgrund ihrer Erkrankung den Arbeitsplatz gewechselt oder mit dem Job aufgehört.

Dennoch geben 81 % an, mit ihrer Medikation zu-

frieden zu sein, obwohl 41 % die Medikamente nicht gemäß der ärztlichen Verordnung einnehmen. Ein Ansatzpunkt: 71 % wünschen sich eine Reduktion der Medikamentenzahl, Monotherapien und Alternativen zur s.c.-Injektion. 57 % der Ärzte stellen fest, dass sich ihre Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA zu oft mit einem „ganz gut“ zufriedengeben. Oft würden Patienten anhaltende Schmerzen und Einschränkungen bei den täglichen Aktivitäten als Teil ihres Lebens mit RA betrachten, meinen 55 % der Ärzte.

Für die Optimierung des Arzt-Patienten-Gesprächs ist es daher wichtig, medizinische Begriffe besser zu erläutern, dass die Kommunikation auf Augenhöhe stattfindet und Ärzte aktiv auf ihre Patienten zur Festlegung der Therapie und Behandlungsziele zugehen. m Quelle: Podiumsdiskussion Pfizer Pharma GmbH, Berlin, 4. Oktober 2017

Autoimmunerkrankungen

Neues Fachbuch zu Methotrexat Ab sofort ist in Fachbuchhandlungen das Nachschlagewerk „Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen – Moderne Therapiekonzepte in der Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie“ erhältlich. In zehn Kapiteln geben anerkannte Autoren ihr Wissen und klinische Erfahrung rund um den Wirkstoff Methotrexat (MTX) in kompakter Form an die Leser weiter.

MTX ist Eckpfeiler in der Therapie von chronisch-entzündlichen Erkrankungen in Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie. Es ist der Klassiker unter den Basistherapeutika und wird in nationalen und internationalen Leitlinien für die Monotherapie und in der Kombinationstherapie empfohlen. Folgerichtig traten die Herausgeber Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner und Prof. Dr. Rolf Rau an das Pharmaunternehmen Medac heran, um bei dem weltweiten Marktführer von parenteralem MTX Unterstützung für die Aktualisierung des Vorläufer-Werks von 2008 anzufragen. Dr. Andreas Brandt, Leiter Autoimmun Deutschland bei Medac, griff die Initiative umgehend auf: „Die Geschichte von MTX zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen ist noch lange nicht zu Ende erzählt, ständig wächst unsere Erkenntnis zu diesem erstaunlichen Wirkstoff.

Durch die Markteintritte von biologischen Wirkstoffen ist die Bedeutung von MTX eher noch gestiegen.“ Erfahrenen Ärzten als auch gerade dem Nachwuchs will das Buch die neuesten Entwicklungen und den bestmöglichen Einsatz dieses Wirkstoffs kompakt und kompetent vermitteln. Neben der Pharmakolo-

gie und Entwicklung der Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit MTX werden aktuelle Therapiekonzepte in der Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie ausführlich beschrieben. Ein eigener Artikel wird Rheumapatienten im Kindes- und Jugendalter und den Besonderheiten bei der Behandlung gewidmet. Mögliche Nebenwirkungen werden im Schlusskapitel detailliert besprochen. Aktuelle Übersichtstabellen, farblich markierte Infokästen und Fazits erleichtern den Lesefluss und lassen den Leser Schlüsselinformationen leicht auffinden. Die vorliegende Monografie fasst den heutigen Wissensstand zur modernen MTX-Therapie als hochaktuelles und übersichtliches Kompendium zusammen. „Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen“ ist im Fachbuchhandel für 4,95 € erhältlich und im Uni-Med Verlag erschienen. m Quelle: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, 30. November 2016

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Industrie-Bericht

56 Biosimilars in der Rheumatologie

Ärztliche Therapiefreiheit nicht in Frage stellen Mit der Zulassung von Biosimilars verstärkt sich die Debatte um die Wirtschaftlichkeit der Biologika-Therapien.

Dabei darf das Wohl der Patienten nicht in den Hintergrund rücken. Im Fokus eines von AbbVie moderierten Workshops standen die Erfassung von Langzeitdaten bei Biosimilars sowie der Erhalt der ärztlichen Therapiefreiheit mit Blick auf die individuelle Patientensituation und medizinische Kriterien.

Durch die verschiedenen Herstellungsprozesse und Ausgangszelllinien sind Biosimilars keine exakten Kopien ihrer Referenzprodukte, sondern diesen lediglich ähnlich. Diese Unterschiede sollten laut Prof.

Dr. Franz Hartmann, Frankfurt/M., beim Einsatz von Biologika berücksichtigt werden: „Sind Patienten gut eingestellt, sollten sie auch stabil auf ihrer Therapie bleiben.“ Denn jeder Therapiewechsel, etwa zwischen Original-Biologikum und Biosimilar, kann die Immunogenität steigern und Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit haben. „Eine Umstellung aus Kostengründen kann die stabile Einstellung eines Patienten beeinflussen – ohne medizinischen Mehrwert“, so Hartmann. „Um die langfristige Wirkung und die Nebenwirkungen einer Therapie mit Biosimilars auch nach Marktzulassung untersuchen zu können, sollten diese in bestehenden Biologika-Registern dokumentiert werden“, sagte Dr. Anja Strangfeld, DRFZ Berlin. Jedoch braucht dies seine Zeit und die Anzahl dokumentierter Therapien muss ausreichend hoch sein, um eine solide Datengrundlage für Analysen zu schaffen. Derzeit sind z. B. valide Aussagen aus dem RABBIT-Register noch nicht möglich, da darin aktuell nur 94 Patienten mit einer Biosimilar-Therapie erfasst sind. „Die Verant-

wortung für die Langzeitbeobachtung aller Biologika sowie Biosimilars sollte nicht nur bei den Ärzten liegen. Auch Krankenkassen könnten sich engagieren und die Mitarbeit von Ärzten an großen, nicht substanzspezifischen Registern finanziell unterstützen, schlug Strangfeld vor.

Aktueller Diskussionspunkt im Hinblick auf die Sicherheit und mögliche Haftungsfragen ist auch die eindeutige Zuordnung von Nebenwirkungen. Diese ist durch die gleichen internationalen Freinamen (INN), die Original-Biologikum wie Biosimilars meistens erhalten, nicht gegeben. Daher fordert Dr. Martin Weiser, Hauptgeschäftsführer des Bundesverbandes der Arzneimittel-Hersteller (BAH): „Aus unserer Sicht ist eine exakte Dokumentation von Nebenwirkungen, z. B. durch Angabe von Handelsname, Pharmazentralnummer und Chargennummer zusätzlich zur INN sowie eine verpflichtende Verordnung durch Angabe des Handelsnamens notwendig, um Zuordnungsprobleme zu vermeiden.“ m Quelle: Workshop mit Unterstützung von AbbVie Deutschland, 5. Jahrestagung House of Pharma & Healthcare, Frankfurt/M., 13. September 2016

Aktualisierte Webseite bietet umfassende Infos Die Webseite www.biologika-info.de informiert Ärzte, Patienten und Entscheider im Gesundheitswesen umfassend über die Herstellung, Entwicklung und Anwendung von Biologika, inklusive Biosimilars. Ab jetzt bietet das Online-Portal zusätzliche Inhalte und greift regelmäßig aktuelle Themen über gesundheitspolitische Entwicklungen, den Wert von Biologika-Therapien sowie deren Rahmenbedingungen auf.

Um aktuelle Themen und Diskussionen rund um den Einsatz von Biologika, einschließlich Biosimilars, noch besser abbilden zu können, wurde die Startseite des Online-Portals neu gestaltet. Auf dieser finden Nutzer ab jetzt Artikel zu aktuellen Diskussionen sowie zu den unterschiedlichen Forderungen und Positionen von Fachgesellschaften, aber auch Statements aus Wissenschaft, Medizin, Forschung und Entwicklung.

Neu ist auch die Rubrik „Schon gewusst?“, in der re-

gelmäßig Zahlen, Daten und Fakten rund um Biologika in Form von Infografiken, Abbildungen und Videos aufbereitet werden. Im neuen Mediencenter stehen nun Pressemitteilungen, Videos und Infografiken zum Download zur Verfügung. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 18. Oktober 2016

Industrie-Bericht

57 Psoriasis-Arthritis

Apremilast möglichst frühzeitig einsetzen Um den Gesundheitszustand und die Lebensqualität von Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) zu erhalten bzw. zu verbessern, müssen die vielfältigen Symptome wie Gelenkschmerzen, Daktylitiden, Enthesitiden sowie die psoriatische Hautbeteiligung umfassend behandelt werden. Hierfür steht die orale Therapie mit dem PDE4-Inhibitor Apremilast zur Verfügung.

Aus der Phase-III-Studie PALACE-1 liegen inzwischen Daten zu Apremilast (Otezla®) über bis zu drei Jahre vor. Diese zeigen eine anhaltende Wirkung auf die Gelenksymptomatik: Nach 156 Wochen wiesen 65 % der PsA-Patienten ein ACR20-Ansprechen auf (ACR50/70: 41 bzw. 23 %). „Betrachtet man die ACR20-Ansprechraten der Patienten, die zu Beginn angesprochen haben, nach 100 Wochen Therapie, so haben diese eine ähnliche Wahrscheinlichkeit, im weiteren Verlauf unter dieser Therapie ein Ansprechen zu zeigen, wie unter etablierten und neuen Biologika“, erläuterte Dr. Frank Behrens, FrankfurtM., auf einem DGRh-Symposium. Auch die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit hält an: Nach einem Jahr betrug die Reduktion des HAQ-DI im Mittel 0,31, nach drei Jahren 0,37 Punkte. „In puncto Wirksamkeit bietet sich der Einsatz von Apremilast vor allem bei Biologika-naiven Patienten an, da hier eine höhere Effektivität als bei Biologika-

erfahrenen Patienten beobachtet wurde“, so Dr. Michael Zänker, Bernau. Dies untermauern erste RealLife-Daten zu 16 Patienten des Rheumazentrums Nord-Brandenburg: Die sechs Patienten seiner Kohorte, die noch kein Biologikum erhalten hatten, führten die Therapie mit Apremilast in den ersten sechs Monaten fort, es kam bei ihnen also nicht zu Therapieabbrüchen aufgrund von unzureichender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen. Bei zehn Biologika-Versagern lag diese Rate im Vergleich bei 40 %. „Apremilast eignet sich insbesondere für Biologika-naive Patienten mit mäßig aktiver PsA und einer persistierenden Arthritis, die parallel auch eine Daktylitis, eine Enthesitis sowie eine psoriatische Hautbeteiligung haben können“, resümierte Zänker. Seine Praxisdaten stützen den frühzeitigen Einsatz von Apremilast nach Versam gen einer ersten systemischen Basistherapie.

Quelle: Pressemitteilung Celgene GmbH, 4. November 2016

Psoriasis-Arthritis

Positive Phase-III-Daten zu Abatacept Im Rahmen der ACR-Jahrestagung in Washington wurden erste Phase-III-Ergebnisse aus der ASTRAEA-Studie zum Einsatz von Abatacept bei erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt, die Hoffnung auf eine Erweiterung der Zulassung machen.

In der internationalen, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie ASTRAEA wurde eine Therapie mit Abatacept (Orencia®) gegenüber Placebo bei 424 Patienten mit einer aktiven PsA untersucht. Die Patienten wurden 1:1 auf s.c. Abatacept 125 mg wöchentlich oder Placebo über 24 Wochen randomisiert.

Die Behandlung mit Abatacept zeigte in Woche 24 einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des ACR20-Ansprechens (primärer Endpunkt) im Vergleich mit Placebo (p<0,001) bei anhaltender Wirksamkeit nach einem Jahr und unabhängig von einer Vortherapie mit einem TNFα-Inhibitor. Über 60 % der Patienten waren zuvor mit einem solchen behandelt worden. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Aba-

tacept ein ähnliches Verträglichkeitsprofil wie Placebo hatte.

Auf Grundlage dieser Daten hat Bristol-Myers Squibb in den USA bei der Food and Drug Administration (FDA) eine ergänzende Biologics License Application (sBLA) eingereicht sowie bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einen Änderungsantrag (Variation Application, VA) gestellt, um die Indikation für Abatacept auf die Therapie der PsA bei Erwachsenen zu erweitern. m Quelle: Pressemitteilung Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, 21. November 2016

Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Industrie-Bericht

58 Rheumatoide Arthritis

ACR 2016: Sarilumab als Monotherapie überlegen Auf dem ACR-Kongress 2016 in Washington, D.C., vorgestellte Ergebnisse der Phase-III-Studie SARIL-RA-MONARCH belegen, dass der IL-6-Rezeptorantagonist Sarilumab als Monotherapie einer solchen mit Adalimumab in der Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome einer rheumatoiden Arthritis (RA) überlegen ist.

Etwa 30 % aller RA-Patienten erhalten Biologika als Monotherapie, meistens weil sie Methotrexat (MTX) nicht vertragen, so Prof. Dr. Gerd R. Burmester, Berlin, Hauptautor der Studie.

An SARIL-RA-MONARCH nahmen 369 Patienten mit aktiver RA teil, die auf MTX nicht ausreichend angesprochen hatten, dieses nicht vertrugen oder sich aus anderen Gründen nicht dafür eigneten. Die Patienten erhielten randomisiert eine Monotherapie mit s.c. Sarilumab (200 mg alle 2 Wochen) oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen); bei unzureichendem Ansprechen auf Adalimumab konnte auf eine 1x wöchentliche Applikation eskaliert werden.

besserung des HAQ-DI nach 24 Wochen beobachtet (-0,61 vs. -0,43; p=0,0037). Numerisch besser war die Veränderung im CDAI nach 24 Wochen (-28,9 vs.

-25,2); auch wurden unter Sarilumab höhere CDAIRemissionsraten (7 vs. 2 %) beobachtet. Unter Sarilumab waren außerdem stärkere Verbesserungen hinsichtlich funktioneller Behinderung, Schmerzen und Fatigue zu beobachten (im SF-36-PCS bzw.- MCS und FACIT-F).

Der primärer Endpunkt der Studie, die Veränderung des DAS28-ESR nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, fiel statistisch signifikant zugunsten von Sarilumab aus (-3,28 vs. -2,20 unter Adalimumab; p<0,0001). In der Studie wurden weitere wichtige Endpunkte unter Sarilumab erreicht: Im Vergleich zu Adalimumab wurde signifikant häufiger ein ACR20- (72 vs. 58 %; p<0,01), ACR50- (45 vs. 29 %; p=0,0017) und ACR70-Ansprechen (23 vs. 11 %; p=0,0036) erzielt. Auch eine DAS28-ESR-Remission <2,6 wurde unter Sarilumab öfter erreicht (26 vs. 7 %; p<0,0001). Zudem wurde eine im Vergleich zu Adalimumab gegenüber dem Ausgangswert stärkere Ver-

Unerwünschte Ereignisse (UE; 64 % in beiden Gruppen) und schwere UE (5 % unter Sarilumab vs. 7 % unter Adalimumab), Infektionen (29 vs. 28 %) und schwere Infektionen (je 1 %) traten in beiden Gruppen mehr oder weniger vergleichbar häufig auf. Nicht mit Infektionen assoziierte Neutropenien waren unter Sarilumab häufiger (14 vs. 1 %); dies entspricht den Beobachtungen in früheren Studien mit IL-6-Inhibitoren. Hautrötungen an der Injektionsstelle (8 vs. 3 %) traten unter Sarilumab ebenfalls häufiger auf. m Quelle: Pressemitteilung Sanofi Genzyme Deutschland, 24. November 2016

Ankylosierende Spondylitis

Weiter positive Daten zu Secukinumab Bei Psoriasis-Arthritis (PsA), vor allem aber auch ankylosierender Spondylitis (AS), hat der IL-17A-Inhibitor Secukinumab das Spektrum verfügbarer biologischer Therapien stark erweitert.

Laut Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München, standen Rheumatologen bei AS-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Anti-TNF-Therapien vor einem Dilemma, dass durch die ein Jahr zurückliegende Zulassung von Secukinumab (Cosentyx®) erheblich entschärft wurde. Ausgehend vom indirekten Vergleich der Phase-III-Studien scheint der IL-17AInhibitor in puncto Effektivität mit TNFα-Inhibitoren auf Augenhöhe zu sein – und dies auch langfristig.

Bisherige Daten zur Therapie der AS mit Secukinumab zeigten, dass 79 % der Patienten ein ASAS20-Anspre-

chen nach zwei Jahren erreichten. Bis zu 80 % der mit dem IL-17A-Inhibitor behandelten AS-Patienten – bei PsA sogar 84 % – wiesen nach zwei Jahren keine weitere radiologische Progression der Wirbelkörper- bzw.

Gelenkschädigungen auf. Die 2-Jahres-Daten der MEASURE-Studie bestätigen überdies auch langfristig das gute Sicherheitsprofil von Secukinumab, betonte Schulze-Koops. m Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, München, 23. November 2016

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Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

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Rheuma Management · Nov./Dez. 2016

Ausblick

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Bildquellen: Titelseite: ©lisakolbasa/Fotolia.com, 1 – ©SPL, 2 – ©Monkey Business/Fotolia.com, Bilder ACR-Kongress – ©Dr. Wiebke Kathmann

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Ludwig Kalthoff, Prof. Dr. Jörn Kekow, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff Grafik: Inken Pöhlmann, www.coast-design.de Druck: Druckerei Chmielorz, Wiesbaden

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof.

Dr. Günter Neubauer, München Beirat des BDRh: Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Silke Zinke, Berlin · Prof. Dr. Christoph Baerwald, Leipzig · Dr. Wiegand Müller-Brodmann, Marburg · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen

Jahrgang 8 · 6-2016 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar.

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